(57)【要約】【課題】  グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性および体内動態を有する、医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬が提供する。【解決手段】  下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。【化１】2010515663.tif 000384     すなわち、式中、置換基Ｒ６およびＲ７が一体化して、酸素原子を環の構成原子として含んでもよい環状構造を形成して、５−４、５−５、５−６等の縮合二環性の縮合ピロリジニル置換基を形成し、この置換基がＱであるピリドベンゾオキサジン構造を含むキノロン母核に結合した構造のキノロン誘導体。【選択図】  なし
2010515663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化１】
2010515663.tif 000370
式中、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基もしくは炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキルは、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わすが、このうち、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、そして、アルケニル基の場合は、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して、これらが結合している炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成し、この環状構造はピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成する部分構造を示し、このように形成された４員環から７員環の環状構造部分は、二重結合を含んでいてもよく、また酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６と一体化して３員環からなる環状縮合構造部分を形成してもよく、このようにして形成された環状構造はフューズ型環状（双環状）構造のほかの部位にあってもよく、上記のようにして形成された環状構造はフューズ型環状（双環状）構造のほかの部位にあってもよく、
以上のようにして形成された４員環から７員環の環状構造には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシイミノ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびヒドロキシイミノからなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有するか、あるいは炭素数２から５のポリメチレン鎖がスピロ環状構造を形成するように結合してもよく；
Ｑは、下記の式（II）：
【化２】
2010515663.tif 000371
式中、Ｒ８は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基、炭素数３から６の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし；
Ｒ９は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このＲ９と上記のＲ８とは、これらが結合している原子を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよく；
Ｒ１０は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタロジニル基、５−アルキル−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし；
Ｒ１１は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このうち、アミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよく；
Ｘ１は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし；
Ａ１は、窒素原子または式（III）
【化３】
2010515663.tif 000372
式中、Ｘ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このＸ２と上記のＲ８は一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。
で表わされる部分構造を表わし；
Ａ２およびＡ３は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、Ａ２およびＡ３とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造：
＞Ｃ＝Ｃ（−Ａ１＝）−Ｎ（−Ｒ８）−
または部分構造：
＞Ｎ−Ｃ（−Ａ１＝）＝Ｃ（−Ｒ８）−
を表わす。
【請求項２】
式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式
【化４】
2010515663.tif 000373
または下記式
【化５】
2010515663.tif 000374
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＱは、請求項１に記載の定義と同じ。
で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式
【化６】
2010515663.tif 000375
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＱは、請求項１に記載の定義と同じ。
で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）で表わされる化合物において、式（II）で示されるＱが、下記式
【化７】
2010515663.tif 000376
または下記式
【化８】
2010515663.tif 000377
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、およびＡ１は、請求項１に記載の定義と同じ。
で表わされる構造である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表わされる化合物において、式（II）で示されるＱが、下記式
【化９】
2010515663.tif 000378
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、およびＡ１は、請求項１に記載の定義と同じ。
で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物
【請求項６】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、水素原子である請求項１、２、または３に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロエチル基、シアノエチル基、シクロプロピル基、およびシクロブチル基から選ばれる基である請求項１、２、または３に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４が、各々、水素原子である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
式（Ｉ）において、Ｒ５が、水素原子、フッ素原子、クロル原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、フェニル基、またはオキサゾール−２−イル基である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、１または２以上の置換基を有していてもよい４員環構造である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、１または２以上の置換基を有していてもよい５員環または６員環構造である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、二重結合を構成構造として含む、１または２以上の置換基を有していてもよい５員環または６員環構造である請求項１から９、および１１のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が、一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、酸素原子を構成原子として含む５員環または６員環構造である、請求項１から９、および１１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１４】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環または６員環であり、ピロリジン環との縮合により、下記式：
【化１０】
2010515663.tif 000379
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＱは、請求項１に記載の定義と同じ。
で表わされる、シス−フューズ型双環構造である請求項１から９、および１１から１３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１５】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環または６員環であり、下記式：
【化１１】
2010515663.tif 000380
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＱは、請求項１に記載の定義と同じ。
で表わされる、ピロリジン環との縮合によりトランス−フューズ型双環構造である請求項１から９、および１１から１３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１６】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環または６員環であり、Ｒ５とＲ６が、一体化して二重結合部分構造を形成する下記式：
【化１２】
2010515663.tif 000381
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＱは、先の定義と同じ。
で表わされる構造である請求項１から９、および１１から１３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１７】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｘ１が、水素原子またはフッ素原子である請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１８】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｘ１が、フッ素原子である請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１９】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ａ１が、窒素原子である請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２０】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ａ１が、式（III）で表わされる部分構造である請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２１】
式（III）におけるＸ２が、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、または塩素原子である請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２２】
式（III）におけるＸ２が、メチル基またはメトキシ基である請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２３】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造の式（II）において、Ｒ８が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２４】
１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２５】
１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ,２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項２４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２６】
（１Ｒ,２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求項２５に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２７】
式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｑが、下記式：
【化１３】
2010515663.tif 000382
式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸ１は、請求項１に記載の定義と同じであり、Ｙ０は、メチル基またはフルオロメチル基である。
で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２８】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｒ９が、水素原子である請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２９】
式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｑが、下記の式（IV）
【化１４】
2010515663.tif 000383
式中、Ｒ１０、およびＸ１は、請求項１に記載の定義と同じであり、Ｙ０は、メチル基またはフルオロメチル基である。
で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３０】
式（IV）におけるＹ０が、メチル基である請求項２９に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３１】
式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｒ１０が、水素原子である請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３２】
式（Ｉ）で表される化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３３】
式（Ｉ）において、Ｑが以下の構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物：
７−カルボキシ−９−シクロプロピル−３−フルオロ−６（Ｈ）−６−オキソピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４（Ｈ）−４−オキソキノリジン−８−イル基；
５−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｒ）−メチル−６（Ｈ）−６−オキソピラノ［２，３，４−ｉｊ］キノリジン−１０−イル基；
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−キノリン−７−イル；
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−３−カルボキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−キノリン−７−イル基；
６−カルボキシ−９−フルオロ−３−（Ｒ）−フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−メチル−７（Ｈ）−７−オキソピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基；
６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７（Ｈ）−７−オキソピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基；
８−アミノ−６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７（Ｈ）−７−オキソピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基；
３−カルボキシ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−シアノ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基；
５−アミノ−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基；
５−アミノ−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−８−シアノ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基；
３−カルボキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基；
５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基；
５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基。
【請求項３４】
式（Ｉ）において、Ｑに結合している構造部分が以下の構造である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物：
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
スピロ［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６,１’−シクロプロパン］−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−１−アミノ−７−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−１−アミノ−７−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−７−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル基；
（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル基；
（１Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル基；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−４−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル基；
（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−３−イル基；
（１Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−５−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル基；
（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル基；
（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル基。
【請求項３５】
式（Ｉ）で表される以下の化合物、その塩、またはそれらの水和物：
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−クロロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−クロロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ）−１−アミノ−５−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサ−ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸。
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項３７】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
【請求項３８】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする感染症の治療薬。
【請求項３９】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与する疾病の治療方法。
【請求項４０】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与する感染症の治療方法。
【請求項４１】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合する医薬の生産方法。
【請求項４２】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合する抗菌薬の生産方法。
【請求項４３】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合する感染症治療薬の生産方法。
【請求項４４】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬の生産のための使用。
【請求項４５】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用。
【請求項４６】
請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノロン系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善されたキノロン系合成抗菌薬（ピリドベンズオキサジン骨格のものを含む）は、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くが臨床の場に供されている（特許文献１または２、非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対する低感受性菌が増加する傾向にある。例えば、β−ラクタム系抗生物質に低感受性の黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌：ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ペニシリン耐性肺炎球菌：ＰＲＳＰ）、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に低感受性の腸球菌（バンコマイシン耐性腸球菌：ＶＲＥ）等のグラム陽性球菌の如く、キノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、かつキノロン系合成抗菌剤にも低感受性となった菌、いわゆる多剤耐性菌も増加している。これらの耐性グラム陽性菌に起因する細菌感染症は、一般に重症（致死的）かつ難治化することが知られている。したがって臨床の場では、とりわけ、グラム陽性球菌に対する有効性がさらに高い薬剤が望まれている（非特許文献２参照）。
【０００４】
一方、近年創出されたキノロン系合成抗菌化合物は従来のものと比べて遥かに高い抗菌活性を備えるようになっている（特許文献３または４参照）。しかしながら、この様な高い抗菌活性を備えたキノロン化合物の多くは、従来のキノロン系合成抗菌薬では認められなかった生理作用・薬理作用に基づいた副作用を発現してしまうものが認められるようになっている。
【０００５】
キノロン系合成抗菌薬の副作用の例としては、従来から報告されている非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）との併用による痙攣の誘発、中枢作用（ふらつき、頭痛、不眠等の軽度の中枢神経障害、さらには致死性の痙攣発現等の重篤な副作用）、光毒性（光線過敏症）があり、そして最近の報告として、肝毒性（重篤なアレルギー性肝炎）、心毒性（致死的不整脈を誘発する心電図異常であり、ＱＴもしくはＱＴｃ延長作用として観察される異常）、遅延型薬疹（発疹）、そして血糖値異常が明らかとなっている（非特許文献５〜９参照）。
【０００６】
この様な副作用のうち、最近、特に臨床での発症が問題となっている特徴的なものとして心毒性がある。上市済のキノロン系合成抗菌薬の一部（グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ジェミフロキサシン等）において、明確なＱＴもしくはＱＴｃ延長作用が報告されており、一部には、重篤な症例（致死的不整脈を誘発する心電図異常）も報告された。この他、肝臓移植を伴うような重篤なアレルギー性肝炎の発症や（トロバフロキサシン：非特許文献８参照）、致死的な低血糖等の血糖値異常（ガチフロキサシン：非特許文献９参照）等の重篤な副作用が臨床で問題となった。さらに、キノロン薬の臨床試験の反復投与による遅延型薬疹（発疹）（ガチフロキサシン：非特許文献８参照）も報告されている。このような状況の中で、キノロン系合成抗菌薬の投与に制限が設けられる事例や、さらにはヒト医薬としての開発や使用が放棄される事態も発生している。すなわち、抗菌作用は強くとも副作用面からは医薬としての適性が十分ではないキノロン系合成抗菌薬が認められるようになってきた。
【０００７】
したがって、キノロン系合成抗菌薬をヒト医薬として使用するためには、従来からの副作用として知られている、非ステロイド系抗炎症剤との併用による痙攣の誘発、中枢作用、光毒性（光線過敏症）等に加え、最近、臨床において問題となっている、心毒性、肝毒性、遅延型薬疹（発疹）、血糖値異常等の副作用が弱い、より安全なキノロン系合成抗菌剤が希求されている。したがって、高い抗菌活性を備えていても副作用が発現して医薬とはなりえない事態を防ぐため、従来とは異なるコンセプトの化合物の開発が求められている。すなわち、強い抗菌活性と高い安全性のいずれをもを兼ね備えたキノロン化合物が求められている（非特許文献４参照）。
【０００８】
キノロン系合成抗菌剤の抗菌活性、体内動態、安全性には、キノロン骨格各位の置換基の構造が影響を及ぼすことが知られているが、特に、７位（ピリドベンズオキサジン骨格では１０位に相当する。）置換基の構造に大きく影響されることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００９】
本発明の特徴はキノロン母核の7位に、下記式
【００１０】
【化１】
2010515663.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１に記載の定義と同じ。］
で表わされる置換基を有していることである。すなわち、本発明化合物の７位置換基は、Ｒ６とＲ７が一体化して、これらが結合する炭素原子と共に形成される環状構造がピロリジン環と縮合して形成されるフューズ双環性アミン構造を有し、さらにこのフューズ双環性アミン構造の橋頭位にアミノ基を有する構造となっていることである。このような構造の７位置換基で置換されたキノロン誘導体に関連する化合物としては、以下のものが知られている。
【００１２】
例えば、特許文献５には、化２の一般式で表わされるピリドンカルボン酸誘導体が記載されている：
【００１３】
【化２】
2010515663.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいフェニル基を意味し；Ｘは窒素原子またはＣ−Ａを意味し、ここでＡは水素原子またはハロゲン原子を意味し；Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し；Ｚは化３で表わされる基を意味し：
【００１５】
【化３】
2010515663.tif 000005
【００１６】
ここでＲ１は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基を意味するか、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアシル基を意味し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちふたつが、直接または低級アルキル鎖を介して結合して環を形成し、残りの２個は水素原子を意味し；ｎは０または１を意味し、ただし、Ｒ２とＲ３が結合している場合は直接結合である。なお、化２に示す化合物の置換基等の定義は、同じ記号が使用してあっても本願発明化合物には適用されない。しかしながら、この特許文献５には、化３に示される式において、Ｒ４とＲ５が一体化して４から７員環を形成し、かつｎ＝０である本願発明に関わるキノロン化合物は具体的には開示されていない。
【００１７】
また、特許文献６には、化４の一般式で表わされるピリドンカルボン酸系抗菌剤が開示されている：
【００１８】
【化４】
2010515663.tif 000006
【００１９】
式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ハロゲン、または場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ４アルカノイルで置換されていてもよいアミノであり；Ｒ２はアジド、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、または場合によりＣ１−Ｃ４アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ４アルカノイルで置換されていてもよいアミノであり；Ａは化５で示されるキノロン構造：
【００２０】
【化５】
2010515663.tif 000007
【００２１】
であり；Ｒ３は水素またはカルボキシ保護基であり；Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モノ−またはジ−フルオロフェニル、または場合によりハロゲンおよび／またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロ環であり；Ｒ５は水素、アミノ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ６はハロゲンであり；ＸはＣＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｈ、またはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；ＺはＣＱまたはＮであり；Ｑは水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシアノであり；ｍは０または１の整数であり；ｎおよびｐはそれぞれ１〜３の整数である。しかしながら、本願発明化合物に関連する、ｍが０、ｐが１、かつ置換基Ｒ２が双環性アミンの橋頭位にあるアミノ基である具体的な化合物の開示は、下記の化６で表わされるキノロンカルボン酸誘導体のみである：
【００２２】
【化６】
2010515663.tif 000008
【００２３】
また、本願発明化合物の代表例である１位にハロゲノシクロプロピル基を有する化合物の開示もない。特許文献６に開示された化６に示される化合物の場合、その７位置換基の立体構造は、（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−配置である。この化合物はいわゆるシス−ラセミ体であって、光学異性体の抗菌活性に関する記述はない。さらに特許文献６には、開示された化合物の安全性に関する記述もない。ヒトの医薬としては、有効性と安全性の観点から立体化学的に単一な化合物であることが好ましい。さらに化６で示される化合物は、キノロン骨格の８位にフッ素原子を有することから、光毒性（光線過敏症）の発現が大きく推察される（例えば、非特許文献１０参照）。すなわち、化６で示される化合物は、ヒトにおいて有効で安全に使用する医薬としては、必ずしも十分とはいえないと考えられる。なお、非特許文献１１においても、特許文献６に準拠した内容が記述されているのみである。
【００２４】
一方、特許文献７には、二環性アミノ基で置換され、下記の化７の一般式で示されたピリドンカルボン酸系抗菌剤が開示されている：
【００２５】
【化７】
2010515663.tif 000009
【００２６】
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または相異なり、各々水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を意味し；Ｒ３およびＲ４は同一または相異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を意味し；ｎは０または１の整数を意味し；Ｒ５は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、複素環式基（これらの基は更に置換されていてもよい）を意味し；ＧはＣ−Ｅを意味し、ここでＥは水素原子を意味するか、あるいはＲ５と一緒になって−Ｓ−ＳＥ（ＣＨ３）−で表わされる架橋を形成し、ＴはＣ−Ｚまたは窒素原子を意味し、ここでＺは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味するか、あるいはＲ５と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表わされる架橋を形成し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、または保護されていてもよいアミノ基を意味し；ＤはＣ−Ｙを意味し、ここでＹは水素原子またはハロゲン原子を意味する。しかしながら、本願発明化合物に関連するキノロン誘導体の７位置換基において、ｎが０の二環性アミノ基の具体的な開示は、下記式の化８で示される、化７においてＲ３およびＲ４が各々水素原子である置換基のみである：
【００２７】
【化８】
2010515663.tif 000010
【００２８】
さらに、化７で示される化合物において、二環性アミン上の置換基Ｒ３およびＲ４のどちらか一方または双方が水素原子以外の置換基を有する、本願発明の特徴であるフューズ置換型アミノピロリジン誘導体（双環性アミン）の具体的な開示はない。
【００２９】
さらに、特許文献８には、化９で表わされるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドンカルボン酸誘導体が開示されている：
【００３０】
【化９】
2010515663.tif 000011
【００３１】
式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表わし；Ｘ２はハロゲン原子を表わし；Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、アルキル基またはアルコキシ基を表わし、Ｒ２は化１０で表される置換基を表し：
【００３２】
【化１０】
2010515663.tif 000012
【００３３】
式中、Ｒ３およびＲ４は、水素原子またはアルキル基を表し、ｎは１または２の整数を表わし；Ａは化１２の部分構造：
【００３４】
【化１１】
2010515663.tif 000013
【００３５】
式中、Ｘ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基、またはハロゲノメトキシ基を表し；Ｒは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、アルキル基、アルコキシメチル基、またはフェニル基を表わす。なお、これらに示す化合物の置換基等の定義は、同じ記号が使用してあっても本願発明化合物には適用されない。しかしながら、本願発明化合物に関連するキノロン誘導体の７位置換基において、ｎが２の２環性アミノ基の具体的な開示は、下記の化１２で示される化１０においてｎが２である置換基のキノロンが開示されるのみである：
【００３６】
【化１２】
2010515663.tif 000014
【００３７】
さらに、特許文献８には、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体において、双環上に水素原子以外の置換基を有する、本願発明の特徴の化合物は包含されていない。
【００３８】
一方、特許文献９には、化１３で表わされるキノロン−およびナフチリドンカルボン酸誘導体が開示されている：
【００３９】
【化１３】
2010515663.tif 000015
【００４０】
式中、Ｑは化１４で示されるキノロン骨格を示し：
【００４１】
【化１４】
2010515663.tif 000016
【００４２】
式中、Ｘ１はハロゲン又はニトロ；Ｘ２は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ等を；ＡならびにＤはＮ又はＣ−Ｒ７（但し、Ｒ７＝Ｈ，Ｆ，ＯＣＨ３等）；Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル等；Ｒ２はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ等；Ｒ９は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｒ１１は水素、メチル又はＣＨ２Ｆを；それぞれ表わし、Ｔは、化１５を表し：
【００４３】
【化１５】
2010515663.tif 000017
【００４４】
式中、Ｂはアミノ、ヒドロキシ等；Ｒ６は水素又はメチルを；それぞれ表わす。なお、これらに示す化合物の置換基等の定義は、同じ記号が使用してあっても本願発明化合物とは無関係である。しかしながら、特許文献９において、Ｂがアミノ基である場合、化１６で表わされる置換基の化合物が開示されているのみである：
【００４５】
【化１６】
2010515663.tif 000018
【００４６】
さらに、本願発明に関する具体的な化合物の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４７】
【特許文献１】特開昭６１−２８２３８２号公報
【特許文献２】特開昭６３−４５２６１号公報
【特許文献３】特開平２−２３１４７５号公報
【特許文献４】特開平３−９５１７６号公報
【特許文献５】特開昭６４−５６６７３号公報
【特許文献６】欧州特許出願公開第３４３５２４号明細書
【特許文献７】国際公開第９５／２１１６３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９６／２３７８２号パンフレット
【特許文献９】特開平８−２２５５６７号公報
【非特許文献】
【００４８】
【非特許文献１】クリニカル  ミクロバイオロジー  アンド  インフェクション，第１１巻，４号，２５６頁（２００５年）
【非特許文献２】ドラッグス，第６６巻，６号，７５１頁（２００５年）
【非特許文献３】クリニカル  インフェクシャス  ディジーシス，第４１巻，Ｓ１４４頁（２００５年）
【非特許文献４】薬史学雑誌，第３８巻，２号，１６１頁（２００３年）
【非特許文献５】小林  宏行  編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャナール社（２００１年）
【非特許文献６】ドラッグス，第６２巻，１号，１３頁（２００２年）
【非特許文献７】トキシコロジー  レターズ，第１２７巻，２６９頁（２００２年）
【非特許文献８】クリニカル  インフェクシャス  ディジーシス，第４１巻，１２６９頁（２００５年）
【非特許文献９】インターナショナル  ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  アージェンツ，第２３巻，５号，４２１頁（２００４年）
【非特許文献１０】ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  ケモセラピー，第３３巻，６８３頁（１９９４年）
【非特許文献１１】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー，第２６巻，８８９頁（１９９１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４９】
したがって、本発明は、キノロン低感受性を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範で、且つ、強力な抗菌活性を示し、しかも高い安全性を有するキノロン系合成抗菌薬および感染症治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００５０】
本発明者らは、キノロン化合物の７位または相当位（例えば、ピリドベンズオキサジン化合物の１０位）に３−アミノピロリジニル基を有する化合物について研究を行ってきた。本願発明者は、化１７で表わされるフューズ置換アミノピロリジニル基を有するキノロン誘導体：
【００５１】
【化１７】
2010515663.tif 000019
【００５２】
すなわち、３−アミノピロリジニル基において、この３位と４位の置換基がこれらが結合する炭素原子と共に４から７員環の環状構造を形成し、これらは二重結合や炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含んでもよく、そしてピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成した置換基のキノロン化合物であれば、キノロン耐性を含む多剤耐性肺炎球菌等の耐性グラム陽性球菌をはじめとする、グラム陽性菌からグラム陰性菌に対して幅広く、且つ、強力な抗菌力を示すことを見出した。さらにこれらのキノロン化合物は、この高い抗菌活性のみならず、キノロン系抗菌剤の副作用として従来から知られている痙攣誘発作用や光毒性（光線過敏症）、さらに臨床で最近報告されている心毒性（ＱＴ延長）、血糖値異常、および遅延型薬疹等の副作用を発現する可能性が低いことが、様々な前臨床評価から明らかとなった。そして、経口吸収性、臓器移行性にも優れていることが明らかとなった。これらの結果は、前述の特許文献に開示されている内容等からは全く予測し得なかった結果である。
【００５３】
かくして、本願発明者は後記式（Ｉ）で表わされるキノロン化合物、その塩、そしてそれらの水和物が優れた抗菌活性と優れた安全性を有し、そしてそれだけではなくさらに優れた体内動態をも兼ね備えた、医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬であることを見出した。本願発明はこれらによって完成されたものである。
【００５４】
すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供するものである。
【００５５】
【化１８】
2010515663.tif 000020
【００５６】
式中、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基もしくは炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、そしてシクロアルキルは、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わすが、このうち、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、さらに、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、そして、アルケニル基の場合は、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して、これらが結合している炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成し、この環状構造はピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成する部分構造を示し、このように形成された４員環から７員環の環状構造部分は、二重結合を含んでいてもよく、また酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６と一体化して３員環からなる環状縮合構造部分を形成してもよく、このようにして形成された環状構造はフューズ型環状（双環状）構造のほかの部位にあってもよく、上記のようにして形成された環状構造はフューズ型環状（双環状）構造のほかの部位にあってもよく、
以上のようにして形成された４員環から７員環の環状構造には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシイミノ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびヒドロキシイミノからなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有するか、あるいは炭素数２から５のポリメチレン鎖がスピロ環状構造を形成するように結合してもよく；
Ｑは、下記の式（II）：
【００５７】
【化１９】
2010515663.tif 000021
【００５８】
式中、Ｒ８は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基、炭素数３から６の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし；
Ｒ９は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このＲ９と上記のＲ８とは、これらが結合している原子を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよく；
Ｒ１０は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタロジニル基、５−アルキル−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わし；
Ｒ１１は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このうち、アミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよく；
Ｘ１は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし；
Ａ１は、窒素原子または式（III）
【００５９】
【化２０】
2010515663.tif 000022
【００６０】
式中、Ｘ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このＸ２と上記のＲ８は一体化して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。
で表わされる部分構造を表わし；
Ａ２およびＡ３は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、Ａ２およびＡ３とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造：
＞Ｃ＝Ｃ（−Ａ１＝）−Ｎ（−Ｒ８）−
または部分構造：
＞Ｎ−Ｃ（−Ａ１＝）＝Ｃ（−Ｒ８）−
を表わす。
【００６１】
また、本願発明は、上記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００６２】
また、本願発明は、上記式（Ｉ）で表わされる化合物を投与することを特徴とする疾病の治療方法を提供するものである。さらに本願発明は、上記（Ｉ）で表わされる化合物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００６３】
本願発明によれば、グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性および体内動態を有する医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】解析結果のＯＲＴＥＰ図を示す。
【図２】絶対配置既知不斉炭素から決定した絶対配置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基もしくは炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わす。アルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００６６】
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わす。アルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。シクロアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００６７】
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００６８】
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であって水酸基、アミノ基、またはシアノ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのが好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。シアノ基を有するアルキル基としては炭素数２から４までのものがよく、２−シアノエチル基、２−シアノ−２，２−ジメチルエチル基が好ましい。
【００６９】
Ｒ１またはＲ２がハロゲン原子を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。
【００７０】
Ｒ１またはＲ２がアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
【００７１】
Ｒ１またはＲ２がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。シクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基であればよい。具体的には、メチル基、エチル基、アミノ基、水酸基、フッ素原子、または塩素原子が置換基として好ましい。
【００７２】
Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子である場合である。より好ましいＲ１およびＲ２の組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、Ｒ２が水素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、Ｒ１およびＲ２のより好ましい組み合わせとしては、Ｒ１およびＲ２のいずれもが水素原子であるか、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基、エチル基、フルオロエチル基、またはシクロプロピル基となる場合である。
【００７３】
Ｒ１がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして有用である。この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とＲ１およびＲ２が結合したアミノ基との間に形成されるペプチド結合が生体内で切断されて遊離のアミン化合物を生成するものである。この様なプロドラッグを得るための置換カルボニル基としては、例えば、グリシン、アラニン、またはアスパラギン酸等のアミノ酸類；グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等の、グリシン、アラニン、またはアスパラギンで構成されるジペプチド類；さらには、グリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等の、グリシン、アラニン、またはアスパラギンで構成されたトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。
【００７４】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わす。アルキル基の場合は、ハロゲン原子、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００７５】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立にアルキル基である場合、アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
【００７６】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立にアルキル基である場合、置換基としては、ハロゲン原子、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基でよい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。また、炭素数１から６のアルコキシ基として好ましいものは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に置換アルキル基である場合、特に好ましいのは、フルオロメチル基である。
【００７７】
Ｒ３およびＲ４の組み合わせとして好ましいのは、一方が水素原子であり、他方がメチル基、フルオロメチル基となる場合である。さらに好ましいＲ３およびＲ４の組み合わせとしては、両方が水素原子である場合である。
【００７８】
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表わす。
【００７９】
Ｒ５が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であるときは、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよい。アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。アルケニル基の場合は、ハロゲン原子、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００８０】
Ｒ５が、ハロゲン原子である場合、フッ素原子または塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００８１】
Ｒ５が、炭素数１から６のアルキル基であるとき、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。
【００８２】
これらのアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００８３】
水酸基およびアミノ基がアルキル基の置換基であるとき、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。水酸基またはアミノ基を有するアルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
【００８４】
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、より好ましくはメチル基またはエチル基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、および２，２，２−トリフルオロエチル基を例示することができる。特にモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基がより好ましい。
【００８５】
アルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、またはアルキルチオエチル基好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から２までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から２までのものが好ましい。好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチルを挙げることができる。これらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
【００８６】
Ｒ５が、炭素数１から６のアルコキシ基である場合、炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００８７】
Ｒ５が、炭素数２から６のアルケニル基の場合、二重結合を１個含むものがよく、二重結合の位置は特に限定はないが、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基類が好ましく、特にビニル基がより好ましい。
【００８８】
これらのアルケニル基は、ハロゲン原子、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００８９】
ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。ハロゲン原子をアルケニル基の置換基として有する場合、アルケニル基は、炭素数２から３までのものが好ましく、より好ましくはビニル基の上にフッ素原子を有するものであり、特にフルオロビニル基が好ましい。
【００９０】
アルコキシ基を置換基として有する場合、アルキニル基は炭素数２から３までのものが好ましい。アルコキシ基を有するアルケニル基としてはアルコキシビニル基、アルコキシプロペニル基を例示することができ、具体的にはメトキシビニル基、エトキシビニル基を挙げることができる。特に好ましいのはメトキシビニル基である。
【００９１】
Ｒ５が、炭素数２から６のアルキニル基の場合、三重結合を１個含むものがよく、三重結合の位置はいずれの位置にあってもよい。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基類、ブチニル基類が好ましく、特にエチニル基がより好ましい。
【００９２】
Ｒ５が、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基の場合、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
【００９３】
シクロアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。具体的に置換基としては、メチル基、エチル基、フェニル基、フッ素原子、塩素原子が好ましく、メチル基とフッ素原子がより好ましい。
【００９４】
Ｒ５が、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である場合、このうちヘテロアリール基は、５員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個から４個含んでいてよく、これらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。このうち、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、およびアシル基は、ハロゲン原子、水酸基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【００９５】
アリール基およびヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数２から６のアルコキシカルボニル基が好ましい。
【００９６】
好ましい置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子がであり、フッ素原子がより好ましい。
【００９７】
好ましい置換基であるアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を例示することができ、メチル基またはエチル基がより好ましい。さらに、アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン置換アルキル基としてはフルオロメチル基、トリフルオロメチル基を例示することができる。
【００９８】
好ましい置換基であるアルコキシ基としては、炭素数１から３のアルコキシ基がより好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい。さらに、アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン置換アルコキシ基としてはトリフルオロメトキシ基を例示することができる。
【００９９】
好ましい置換基であるアルコキシカルボニル基としては、炭素数３までのものである。メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を好ましい例として挙げることができる。さらに、アルコキシカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。ハロゲン置換アルコキシカルボニル基としてはトリフルオロメトキシカルボニル基を例示することができる。
【０１００】
Ｒ６およびＲ７は、一体化して、各々が結合した炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成して、ピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成する。このように形成された４員環から７員環の環状構造部分は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよい。これらのフューズ型環状アミンは、次式で表わされる：  
【０１０１】
【化２１】
2010515663.tif 000023
【０１０２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１に記載の定義と同じであり；Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、およびＤ６は、置換基を有していてもよい炭素原子、酸素原子、または硫黄原子を表わすが、２またはそれ以上のＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、およびＤ６が酸素原子または硫黄原子の場合、隣接して酸素原子もしくは硫黄原子であることはなく、さらに硫黄原子の場合、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２の酸化状態であってもよく；Ｙは環上の置換基（後述）を表わし；ｎは０から３の整数を表わす。
【０１０３】
Ｒ６およびＲ７が一体化する場合、これらが結合する炭素原子を含んで４員環から６員環の環状構造を形成するのが好ましい。これらのフューズ型環状アミンで好ましいものを下記に列挙する：
【０１０４】
【化２２】
2010515663.tif 000024
【０１０５】
また、Ｒ６およびＲ７が一体化して、これらが結合する炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成する場合、形成された環は二重結合を構成構造として含んでいてもよいが、二重結合を構成構造として含む場合は、Ｒ６の一部（ピロリジン環状に置換した炭素原子）とＲ５が、一体化して、二重結合部分構造を形成して、Ｒ７と５から７員環の下記式で表わされる環状構造を形成してもよい：
【０１０６】
【化２３】
2010515663.tif 000025
【０１０７】
二重結合部分構造の５員環から６員環の環状構造を形成するのが好ましい。これらの双環状アミンで好ましいものを下記に列挙する。
【０１０８】
【化２４】
2010515663.tif 000026
【０１０９】
これらの４員環から７員環の環状構造部分には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいエキソメチレン基、置換基を有してもよいスピロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ヒドロキシイミノ基、および置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシイミノ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
【０１１０】
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、フッ素置換ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、メトキシメチル基、および２−メトキシエチル基等を具体例として挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、２−シアノエチル基、またはメトキシメチル基である。
【０１１１】
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基としては、前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよく、炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【０１１２】
置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルケニル基としては、二重結合を１個含むものがよく、二重結合の位置に限定はない。例えば、ビニル基、プロペニル基類、ブテニル基類が好ましい。アルケニル基の置換基としては、ハロゲン原子とアルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。置換アルケニル基としては、例えば、フルオロビニル基、メトキシビニル基を挙げることができる。
【０１１３】
置換基を有していてもよい炭素数２から６のアルキニル基としては、三重結合を１個含むものがよく、三重結合の位置はいずれの位置にあってもよい。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基類、ブチニル基類が好ましい。これらのアルキニル基は、水素原子以外の置換基を有しない場合が好ましい。
【０１１４】
置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基およびシクロブチル基が好ましい。シクロアルキル基は炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有してもよい。具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
【０１１５】
置換基を有していてもよい炭素数３から６のヘテロシクロアルキル基としては、オキセタン−３−イル基、チオオキセタン−３−イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル基が好ましい。
【０１１６】
置換基を有していてもよいエキソメチレン基としては、水素原子以外の置換基を有しない場合が好ましい。水素原子以外の置換基としては、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、メチルチオ基、メトキシ基が好ましい。
【０１１７】
置換基を有してもよいスピロアルキル基は脂環式構造を有してスピロ環状構造を形成するものでよく、スピロシクロプロピル基、スピロシクロブチル基が好ましい。スピロアルキル基は、脂環式の構成要素を有し、そしてスピロ環状構造を形成する。スピロシクロアルキル基は、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基によって置換基されていてもよい、具体的には、メチル基、エチル基、フッ素原子、または塩素原子が置換基として好ましい。
【０１１８】
４員環から７員環の環状構造部分の置換基が、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール基は、５員環または６員環であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１個から４個含んでいてよい。アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、および炭素数２から５のアシル基（すなわち、炭素数２から５のアルキルカルボニル基であればよい。）からなる群の基から選ばれる１または２以上のの基を置換基として有していてもよい。アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、およびアシル基は、ハロゲン原子、水酸基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１またはそれ以上の基を置換基として有していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数２から６のアルコキシカルボニル基が好ましい。特に好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、およびエトキシカルボニル基を挙げることができる。
【０１１９】
ハロゲン原子が置換基である場合、フッ素原子または塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【０１２０】
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシイミノ基としては、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基を好ましい例として挙げることができる。
【０１２１】
上記の置換基として好ましいのは、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メトキシメチル基、シアノエチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、スピロシクロプロピル基、フェニル基、オキサゾール基、フッ素原子、水酸基、ヒドロキシイミノ基、およびメトキシイミノ基である。これらのうち特に好ましいのは、メチル基、フルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、フッ素原子、シアノエチル基、およびメトキシイミノ基である。
【０１２２】
スピロ環状構造を形成するように結合する炭素数２から５のポリメチレン鎖としては、炭素数２または３のものがよく、より好ましくは炭素数２のものである。
【０１２３】
また、Ｒ５がメチレン基であって、Ｒ６と一体化して３員環の縮合環状構造部分を形成することができるが、このような縮合環状構造によってＲ６とＲ７とから形成されるフューズ型環状（双環状）構造と三環性構造を形成することとなる。さらにこのＲ５とＲ６とから形成される環状構造部分はＲ６とＲ７とから導かれるフューズ型環状（双環状）構造の他の位置に存在することもできる。すなわち、７位のフューズ型環状（双環状）構造は、このフューズ型環状（双環状）構造のいずれかの位置にシクロプロパン環を組み込むことによって三環性環状構造をとることができる。
【０１２４】
Ｑは、下記式で表わされる部分構造を表わす：
【０１２５】
【化２５】
2010515663.tif 000027
【０１２６】
式中、Ａ２およびＡ３は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、Ａ２およびＡ３が結合しているＡ１、Ａ２、Ａ３Ｒ８およびこれらが結合している炭素原子は、部分構造：＞Ｃ＝Ｃ（−＝）−Ｎ（Ａ１−Ｒ８）−
または部分構造：
＞Ｎ−Ｃ（−Ａ１＝）＝Ｃ（−Ｒ８）−
ここで、『＞』は窒素原子または炭素原子への２つの結合あることを意味する（以下同様。）。
を形成するように結合する。
【０１２７】
Ｑの好ましい縮合複素環系部分構造は、式：
【０１２８】
【化２６】
2010515663.tif 000028
【０１２９】
または、式：
【０１３０】
【化２７】
2010515663.tif 000029
【０１３１】
で表わされる縮合複素環系の部分構造であり、
【０１３２】
式中、Ｒ８は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基、炭素数３から６の置換を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わす。
【０１３３】
ここで、Ｒ８が、炭素数１から６のアルキル基であるときは、直鎖上または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等をアルキル基の例として挙げることができる。これらのうちではエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【０１３４】
Ｒ８が、炭素数２から６のアルケニル基であるときは、直鎖上または分枝状のいずれでもよい。具体的には、ビニル基、およびイソプロペニル基をアルケニル基の好ましい例として挙げることができる。
【０１３５】
Ｒ８が、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は直鎖上または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等をアルキル部分の例として挙げることができる。これらのうちではエチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。アルキル基に置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロゲノ置換アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基、１−メチル−１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル基、１，１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロエチル基等を挙げることができる。これらのうちでは２−フルオロエチル基および１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基が好ましい。
【０１３６】
Ｒ８が、炭素数３から６の置換を有していてもよいシクロアルキル基であるとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を例示することができる。これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。シクロアルキル基に置換する基としては、ハロゲン原子、メチル基、およびフェニル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。置換する置換基の数は１または２でよいが、好ましくは１である。置換を有していてもよいシクロアルキル基としては、モノフルオロシクロプロピル基が好ましく、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピルがより好ましく、特に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基が好ましい。
【０１３７】
Ｒ８が、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基であるとき、ハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１または２が好ましい。ハロゲン置換フェニル基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基が好ましい。置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基としては、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−フルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基等を例示することができる。これらのなかでは２，４−ジフルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基が好ましい。
【０１３８】
Ｒ８が、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基であるとき、ヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる複素原子を１または２以上を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子１または２を含む５員環または６員環の含窒素芳香族複素環基である。ヘテロアリール基として具体的にはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、チアオゾリル基、オキサゾリル基等を挙げることができる。これらのうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の数は１から２が好ましい。ハロゲン置換ヘテロアリール基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基を好ましい例として挙げることができる。このような置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基としては、６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基が好ましい。
【０１３９】
Ｒ８が、炭素数１から６のアルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
【０１４０】
Ｒ８が、炭素数１から６のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基が好ましい。
【０１４１】
上記のＲ８としては、シクロプロピル基、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基が好ましく、より好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である。
【０１４２】
Ｒ９は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わす。このＲ９と上記のＲ８とは、母核の一部を含んで（Ｒ９の結合する炭素原子およびＡ２を含むようにして。以下同様。）環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でも、あるいは不飽和のいずれであってもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、下記に示すものを挙げることができる：
【０１４３】
【化２８】
2010515663.tif 000030
【０１４４】
Ｒ１０は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタロジニル基、５−アルキル−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす。
【０１４５】
Ｒ１０としては、水素原子が好ましい。
【０１４６】
Ｒ１１は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、または炭素数１から６のアルキル基を表わす。アミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよい。
【０１４７】
Ｒ１１が、炭素数１から６のアルキル基の場合、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、特にメチル基が好ましい。
【０１４８】
Ｒ１１が、ハロゲノメチル基である場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
【０１４９】
Ｒ１１が、アミノ基、水酸基、またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
【０１５０】
このような保護基の例として、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラリキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラノトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基、または（置換）アラルキル基；メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。これらの置換基によっては保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましい。
【０１５１】
上記のうち、Ｒ１１としては、水素原子、アミノ基、水酸基、およびメチル基が好ましく、水素原子、アミノ基が特に好ましい。
【０１５２】
Ｘ１は、ハロゲン原子または水素原子を表わす。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。Ｘ１としては、フッ素原子または水素原子が好ましい。
【０１５３】
Ａ１は、窒素原子、または、式（III）で表わされる部分構造を表わす：
【０１５４】
【化２９】
2010515663.tif 000031
式中、Ｘ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このＸ２と上記のＲ８は一体化して母核の一部を含んで（Ｘ２の結合する炭素原子、およびＡ２を含むようにして。）環状構造を形成してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換していてもよい。
【０１５５】
Ａ１が式（III）で表わされる部分構造であって、Ｘ２が、炭素数１から６のアルキルのとき、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
【０１５６】
Ｘ２が、炭素数１から６のアルコキシ基としては、前記アルキル基から導かれるアルコキシ基であればよい。アルコキシ基としては、炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。
【０１５７】
Ｘ２が、ハロゲン原子である場合、フッ素原子または塩素原子が好ましい。前記のＲ１１が、水素原子の場合は、Ｘ２として塩素原子が好ましく、Ｒ１１が、アミノ基、水酸基、およびメチル基の場合は、Ｘ２としてフッ素原子が好ましい。
【０１５８】
Ｘ２が、ハロゲン置換メチル基である場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。好ましいハロゲン置換メチル基の例として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を挙げることができる。
【０１５９】
Ｘ２が、ハロゲノメトキシ基である場合、上記と同様に、ハロゲン原子はフッ素原子が好ましい。ハロゲノメトキシ基として、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびトリフルオロメトキシ基を具体例として挙げることができる。これらのうちジフルオロメトキシ基がより好ましい。
【０１６０】
Ａ１が、式（III）で表わされる部分構造であるとき、Ｘ２とＲ８とがキノロン骨格の一部［Ｘ２が結合している炭素原子、Ｒ８が結合しているＡ２（Ａ２は、窒素原子または炭素原子である。）、炭素原子とＡ２が結合している核環の炭素原子。］を含んで環状構造を形成してもよい。ここで形成される環は、５から７員環の大きさが好ましく、環は飽和でも不飽和でもよい。この環状構造は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を含んでいてもよく、さらにＸ２で説明した炭素数１から６のアルキル基、またはハロゲノメチル基で置換されていてもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる：
【０１６１】
【化３０】
2010515663.tif 000032
【０１６２】
Ａ１が、式（III）で表わされる部分構造であって、置換基Ｘ２が、環状構造を形成しないときにＸ２として好ましいのは、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、および塩素原子であり、特に好ましいのはメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、およびシアノ基である。これらは、特にＱが次式で表わされる部分構造であるときに好ましい置換基である：
【０１６３】
【化３１】
2010515663.tif 000033
【０１６４】
さらに、これらの置換基は、Ｑが次式で表わされる部分構造１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸骨格であるときに、特に好ましい置換基である：
【０１６５】
【化３２】
2010515663.tif 000034
【０１６６】
Ａ１が、式（III）で表わされる部分構造であって、置換基Ｘ２が、環状構造を形成するときに好ましいのは、２，３−ジヒドロ−３−メチル（またはフルオロメチル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸骨格を形成する場合である。このうち、特に、次式で表わされる、３−（Ｓ）−メチルピリドベンズオキサジン骨格が好ましい：
【０１６７】
【化３３】
2010515663.tif 000035
【０１６８】
本願発明の化合物は、キノロン骨格の７位（またはその相当位）に次式で表わされる構造の置換基を有することが特徴である：
【０１６９】
【化３４】
2010515663.tif 000036
【０１７０】
すなわち、本発明の置換基としては、ピロリジニル基の３位に相当する位置にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子上の置換基Ｒ７とピロリジニル基の４位相当する位置の置換基Ｒ６とが一体化して、４員環から７員環の環状構造を形成している。すなわち、本発明の置換基は、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体であって、次式で表わされる様にピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成しており、その縮合環状構造の橋頭位がアミノ基で置換されている：
【０１７１】
【化３５】
2010515663.tif 000037
【０１７２】
また、本発明の置換基は、次式で表わされる環状構造であるが、置換基Ｒ６およびＲ７が、一体化して形成される環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環および６員環であり、Ｒ５とＲ６が、一体化して二重結合部分構造を形成している：
【０１７３】
【化３６】
2010515663.tif 000038
【０１７４】
この双環性アミノ基は、不斉炭素原子を含んでおり立体異性（光学異性）が生ずる。この立体異性について述べる。先ず次の２種がアミノ基が置換した橋頭位に関して存在する：
【０１７５】
【化３７】
2010515663.tif 000039
【０１７６】
ここで、アミノ基がβ−配位である次の構造が好ましい：
【０１７７】
【化３８】
2010515663.tif 000040
【０１７８】
さらに、置換基Ｒ５とＲ６が一体化して二重結合を形成しない場合、次の４種がＲ５が置換した不斉炭素原子に関して存在する：
【０１７９】
【化３９】
2010515663.tif 000041
【０１８０】
通常は２の構造のものより１が、４の構造のものより３が、各々好ましい；しかしながら、置換基Ｒ５がどのような構造の置換基であるかによっても、いずれかが好ましいかは変化する。また、通常、置換基Ｒ６とＲ７とが４員環を形成する場合は３の構造のものより１が、６員環を形成する場合は１の構造のものより３が、各々好ましい；しかしながら、置換基Ｒ６とＲ７により形成される環がどのような大きさかによっても、いずれかが好ましいかは変化する。本願発明には上記のいずれのタイプのものも含まれる。
【０１８１】
さらに、上記の置換基を７位（またはその相当位）に有するキノロンカルボン酸（またはピリドベンズオキサジンカルボン酸）基本骨格の例として、下記に好ましい母核を列挙する：
【０１８２】
【化４０】
2010515663.tif 000042
【０１８３】
下記に好ましい７位（またはその相当位）置換基の例を列挙する：
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル基；
スピロ［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６,１'−シクロプロパン］−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−１−アミノ−７−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−１−アミノ−７−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−７−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル基；
（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル基；
（１Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル基；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−４−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−５−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−５−イル基；
６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル基；
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル基；
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル基；
（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−３−イル基；（１Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−５−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル基；
（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル基；
（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル基。
【０１８４】
【化４１】
2010515663.tif 000043
【０１８５】
これらのうちさらに好ましい７位（またはその相当位）置換基の例を次に示す。
【０１８６】
【化４２】
2010515663.tif 000044
【０１８７】
したがって、本願発明化合物において、好ましい化合物類は、前記に例示したキノロンカルボン酸骨格に、上記に例示した７位置換基が置換された化合物類（例示した母核と例示した置換基の組み合わせ）である。上記式中、ピロリジン環上のアミノ基が置換した３位（相当位）の立体はβ−配位が好ましい。なお、３位（相当位）の絶対配置は、４位に置換した置換基の種類により、３Ｓまたは３Ｒのいずれかとなるが、そのいずれでもよい。また、本願発明の化合物は、立体的化学的に単一であるのが好ましい。
【０１８８】
本願発明化合物の好ましい例は次の通りであり、これらは塩または水和物となっていてもよい。
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ−６−フルオロビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−フルオロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−クロロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザ−５−クロロビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ）−１−アミノ−５−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸；
１０−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサ−ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸。
【０１８９】
次いで、本願発明の化合物に関わる、キノロン骨格の７位（またはその相当位）の置換基について述べる。すなわちこの置換基は、ピロリジニル基の３位に相当する位置にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子上の置換基Ｒ７とピロリジニル基の４位相当する位置の置換基Ｒ６とが一体化して、４員環から７員環の環状構造を形成している。具体的にはこの置換基は、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体であって、次式に示した様に、ピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造が形成されており、そしてフューズ型環状構造の橋頭位がアミノ基で置換されている置換基である：
【０１９０】
【化４３】
2010515663.tif 000045
【０１９１】
さらにこの置換基は、次式で表わされる環状構造であるフューズ置換型アミノピロリジニル置換基であるが、置換基Ｒ６およびＲ７が一体化して、これらが結合する炭素原子と共に５員環および６員環の環状構造を形成し、そしてＲ５とＲ６が、一体化して二重結合部分構造を形成している置換基である：
【０１９２】
【化４４】
2010515663.tif 000046
【０１９３】
塩または水和物となっていてもよい、本願発明化合物として好ましいものは以下のものである：
［１］  式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式：
【０１９４】
【化４５】
2010515663.tif 000047
または下記式で表わされる構造である化合物：
【０１９５】
【化４６】
2010515663.tif 000048
［２］  式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造である化合物：
【０１９６】
【化４７】
2010515663.tif 000049
［３］  式（Ｉ）で表わされる化合物において、式（II）で示されるＱが、下記式：
【０１９７】
【化４８】
2010515663.tif 000050
または下記式で表わされる構造である化合物：
【０１９８】
【化４９】
2010515663.tif 000051
［４］  式（Ｉ）で表わされる化合物において、式（II）で示されるＱが、下記式で表わされる構造である化合物：
【０１９９】
【化５０】
2010515663.tif 000052
［５］  式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、水素原子である化合物。
［６］  式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロエチル基、シアノエチル基、シクロプロピル基、およびシクロブチル基から選ばれる基である化合物。
［７］  式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４が、各々、水素原子である化合物。
［８］  式（Ｉ）において、Ｒ５が、水素原子、フッ素原子、クロル原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、フェニル基、またはオキサゾール−２−イル基である化合物。
［９］  式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、１または２以上の置換基を有していてもよい４員環構造である化合物。
［１０］  式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、１または２以上の置換基を有していてもよい５員環または６員環構造である化合物。
［１１］  式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、二重結合を構成構造として含む、１または２以上の置換基を有していてもよい５員環または６員環構造である化合物。
［１２］  式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が、一体化してこれらが結合する炭素原子を含んで形成する環状構造が、酸素原子を構成原子として含む５員環または６員環構造である化合物。
［１３］  式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環または６員環であり、ピロリジン環との縮合により、下記式で表わされる、シス−フューズ型双環構造である化合物：
【０２００】
【化５１】
2010515663.tif 000053
［１４］  式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環または６員環であり、下記式で表わされる、ピロリジン環との縮合によりトランス−フューズ型双環構造である化合物：
【０２０１】
【化５２】
2010515663.tif 000054
［１５］式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７が一体化して形成する環状構造が、これらが結合する炭素原子を含んで５員環または６員環であり、Ｒ５とＲ６が、一体化して二重結合部分構造を形成するで構造である化合物：
【０２０２】
【化５３】
2010515663.tif 000055
［１６］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｘ１が、水素原子またはフッ素原子である化合物。
［１７］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｘ１が、フッ素原子である化合物。
［１８］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ａ１が、窒素原子である化合物。
［１９］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ａ１が、式（III）で表わされる部分構造である化合物。
［２０］  式（III）におけるＸ２が、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、または塩素原子である化合物。
［２１］  式（III）におけるＸ２が、メチル基またはメトキシ基である化合物。
［２２］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造の式（II）において、Ｒ８が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
［２３］  １，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
［２４］  １，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ,２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である化合物。
［２５］  （１Ｒ,２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である化合物。
［２６］  式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｑが、下記式で表わされる構造である化合物：
【０２０３】
【化５４】
2010515663.tif 000056
［２７］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｒ９が、水素原子である化合物。
［２８］  式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｑが、下記の式（IV）で表わされる構造である化合物：
【０２０４】
【化５５】
2010515663.tif 000057
［２９］  式（IV）におけるＹが、メチル基である化合物。
［３０］  式（Ｉ）のＱで表される部分構造である式（II）において、Ｒ１０が、水素原子である化合物。
［３１］  式（Ｉ）で表わされる化合物が立体化学的に単一である化合物。
【０２０５】
この置換基をキノロン母核に導入するために必要なピロリジン化合物の合成に関して以下に述べる。これらフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成に関して幾つかの合成法が考えられる。以下に本願発明者が実施した代表的な合成法の概略を数例述べる（詳細は、実施例中の参考例に記載）。しかしながら、本願発明のフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成法はそれに限定されるものではない。
【０２０６】
本願発明者は、β−電子吸引性基置換−α，β−不飽和環状もしくは非環状化合物とアゾメチンイリドを反応素子とする下記式で表わされる１，３−双極子環化付加反応を用いて重要合成中間体を合成し、適宜な反応工程を経てフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成した：
【０２０７】
【化５６】
2010515663.tif 000058
【０２０８】
式中、ＥＷＧは電子吸引性基、ＰＧはアミノ基の保護基、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ６１、およびＲ７１は、水素原子または中間体として適宜な置換基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびｎは、先の定義と同じ。
【０２０９】
この反応に使用するβ−電子吸引性基置換−α，β−不飽和化合物は、環状もしくは非環状のいずれでもよい。環状化合物を用いた場合は、１工程にて双環型ピロリジン誘導体を合成することができる。非環状化合物を用いた場合は、適宜な合成中間体にて、適宜な環化もしくは閉環反応に付すことにより双環型ピロリジン誘導体に導くことができる；炭素陰イオン等の求核置換反応等による炭素−炭素結合形成反応および炭素−酸素（もしくは硫黄）結合形成反応；分子内光延反応等によるエーテル（もしくはチオエーテル）環形成反応；エステル化およびアミド化、いわゆる、環状ラクトンおよび環状ラクタム形成反応；アルドール縮合、ディークマン縮合、アシロイン縮合、ビィティック型縮合、およびリフォマツスキー反応等の分子内縮合型閉環反応；メタセシス閉環反応（ＲＣＭ）；ディールス−アルダー反応；マクマリー反応等の脱酸素カップリング環化反応；ラジカル環化反応；金属錯体を用いたカップリング閉環反応；光環化反応等である。
【０２１０】
さらに、上記の反応に使用するβ−電子吸引性基置換−α，β−不飽和化合物の電子求陰性基（ＥＷＧ）としては、後の工程にてアミノ基もしくは適宜な置換基で保護されたアミノ基へ１段階または数段階の工程を経て変換可能な基である。そのような基としては、エステル基、シアノ基、アシル基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニトロ基を挙げることができる。エステル基やシアノ基は加水分解によりカルボキシル基（カルボン酸）へ変換後のクルチウス転位反応にてアミン誘導体へ導くことができる。シアノ基やカルボキシル基はカルバモイル基へ変換後のホフマン転位反応によりアミン誘導体へ変換できる。アシル基はヒドロキシイミノ基へ変換後のベックマン転位反応等によりアミン誘導体へ導くことができる。また、ニトロ基は還元反応によりアミン誘導体へ変換できる。
【０２１１】
一方、この反応に使用する反応活性素子であるアゾメチンイリドを生成させる試薬および方法としては、例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミンに触媒量のトリフルオロ酢酸もしくは触媒量のフッ化銀を添加して生成させることができる［ジャーナル  オブ  オーガニックケミストリー，第５２巻，２号，２３５頁（１９８７年）参照］。前述の反応式におけるアゾメチンイリド中のＰＧは、適宜なアミノ基の保護基を表わす。上記のアゾメチンイリドを生成させる試薬においては保護基としてはベンジル基であるが、光学活性な１−フェニルエチル基も好ましい例として挙げることができる。このアミノ基の保護基（ＰＧ）と後の工程で電子吸引性基の変換により生成するアミノ基の保護基は、同一の保護基でも別の保護基でもよいが、各反応工程を阻害する等、反応に影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であれば、一般的に使用されるアミノ基の保護基から適宜選択した保護基でよい。
【０２１２】
次いで、光学活性体の合成に関して述べる。光学活性体の合成は、例えば、適宜な中間体での光学分割を用いて実施することができる。その具体例としては、適宜な中間体でのキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分割法およびジアステレオマー塩優先晶析法、または、適宜な中間体へキラル素子を結合させてジアステレオマーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィー等適宜な分離技術を用いてジアステレオマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法等を用いることができる。また、キラルビルディングブロックを出発原料として光学活性体を合成することもできる。すなわち、不斉素子（例えば、ｌ−メンチル基、（２’Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタム基、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン基等の不斉官能基）を有するｄｉｐｏｌａｒｏｐｈｉｌｅ（ダイポーラロフィル）を用いたエナンチオ選択的１，３−双極子環化付加反応；不斉素子（例えば、(１Ｒ)−１−フェニルエチル基）を分子内に有するアゾメチンイリドを用いたエナンチオ選択的１，３−双極子環化付加反応；もしくは、不斉ｄｉｐｏｌａｒｏｐｈｉｌｅ（ダイポーラロフィル）と不斉アゾメチンイリドの両方を用いたジアステレオ選択的１，３−双極子環化付加反応を行うことにより、光学活性な環化付加体を得ることができる［ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソシエティー  パーキン  トランサクション  １，１０７６頁（２００２年）参照］。さらに、不斉金属錯体や塩を触媒とする不斉１，３−双極子環化付加反応により、光学活性な環化付加体を得ることもできる［アンゲバンテ  ケミー  インターナショナル  エディション，第４４巻,６２７２頁（２００５年）参照］。
【０２１３】
下記に、本願発明者が実施したβ−電子吸引性基置換−α，β−不飽和化合物とアゾメチンイリドを反応素子とする１，３−双極子環化付加反応を鍵反応として用いたフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成に関し、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の合成を例とし、より具体的に説明する：
【０２１４】
【化５７】
2010515663.tif 000059
【０２１５】
式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表わすが、これらの置換基は同一もしくは別の一般的に使用されるアミノ基の保護基であってもよく；Ｒ１２は、炭素数１から６のアルキル基を表わす。
【０２１６】
工程１は、１−シクロペンテン−１−エステルとアゾメチンイリドを反応素子とする１，３−双極子環化付加反応を用いてフューズ置換ピロリジン誘導体である１−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体を合成する工程である。反応活性素子であるアゾメチンイリドを生成させる試薬および方法は、前述の如く、例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミンに触媒量のトリフルオロ酢酸もしくは触媒量のフッ化銀を添加して生成させる。反応溶媒は、アゾメチンイリドの生成および１，３−双極子環化付加反応を阻害しないものであれば、如何なる溶媒も用いることができるが、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンである。反応は−２０℃から溶媒が還流する温度で実施できるが、好ましくは、室温から溶媒が還流する温度である。
【０２１７】
工程２は、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環３位のベンジル基を保護基に変換する工程である。本工程を行う理由として、１位エステルの加水分解後に生成するカルボン酸誘導体を容易に抽出，単離，精製するために実施する（ベンジル基のままではアミノ酸誘導体となり、単離精製が難しくなる可能性がある。）。３位の保護基としては、一般に、１位カルボン酸の変換後に生成する１位のアミノ基の保護基と、脱保護工程で区別されるものが好ましいが、１位のアミノ基の保護基と同一であってもよい。３位の保護基として好ましいものは、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。このベンジルオキシカルボニル化反応は、通常、ジクロロメタン等の溶媒中、ベンジル  クロロホルメートを使用するｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ反応により直接変換する方法で行う；あるいは、パラジウム−炭素等の触媒を用いる接触加水素分解後、適宜な溶媒中、塩基存在下にてベンジル  クロロホルメートを作用させる方法で行う。
【０２１８】
工程３は、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環１位のエステルの加水分解工程である。エステルとしては炭素数１から６のアルキルエステルであり、好ましくは、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。加水分解反応は、通常の方法でよく、３位の保護基に影響するもの以外の条件であれば、塩基もしくは酸による加水分解を行う。メチルエステルおよびエチルエステルの加水分解は、エタノールもしくは水中にて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて反応後、３位の保護基に影響しない適宜な酸にて酸性にして単離精製する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解の場合は、エステルが溶解する適宜な溶媒中、酸性条件下もしくは酸触媒存在下にて行う。好ましい酸としては、塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等である。
【０２１９】
工程４は、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環１位のカルボン酸をアミンに変換する工程である。この工程は、通常、カルボン酸からアミンへの転位反応を用いて行う。例えば、転位反応としてクルチウス転位反応を行う場合、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等の試薬を用い、トルエン等の適宜な溶媒中にてカルボン酸を酸アジドとした後、反応液を加熱することでイソシアネートとし、塩酸等を用いた加水分解によりアミンへ変換させる。
【０２２０】
工程５は、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環１位のアミノ基を保護する工程である；しかしながら、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。１位アミノ基の保護基としては、通常に使用されるアミノ基保護基を用いることができるが、好ましくは、３位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であるが、本願発明者は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を選択した。
【０２２１】
なお、工程４と工程５は、転位反応を適宜な溶媒を用いて行うことで、１工程で実施できる。例えば、クルチウス転位反応をｔｅｒｔ−ブチルアルコール中、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を用いて行うことで、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とすることができる。
【０２２２】
工程６は、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の光学分割の工程である。この工程は、適宜なキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分割法により実施できる。本光学分割の結果、得られる１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の旋光度がプラスであるエナンチオマー由来のキノロンカルボン酸誘導体の方が、旋光度がマイナスのエナンチオマー由来のキノロンカルボン酸誘導より、抗菌活性に優れることが判明した（実施例参照）。本発明者は、１位のアミノ基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を選択した；しかしながら、１位のアミノ基が無保護もしくはアミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の基であっても光学分割は可能である。例えば、１位のアミノ基が無保護もしくはベンジル基やｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基で保護されている場合（この場合、保護のアミノ基は塩基性を有している）、適宜なキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分割法により光学分割の他に、適宜な光学活性な酸を用いてジアステレオマー塩に誘導後、優先晶析させる方法実施できる。この場合、優先晶析したジアステレオマー塩を用いて遊離塩基へ誘導すれば、光学活性な１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体が得られる。さらに、１位のアミノ基が無保護の場合、キラル素子を結合させてジアステレオマーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィー等、適宜な分離技術を用いてジアステレオマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法を用いることができる。
【０２２３】
なお、本願発明者は、本工程での光学分割に関して具体的な方法を述べたが、適宜な合成中間体での光学分割が可能である場合、適宜、中間体を選択して前述の如く光学分割を実施すればよい。
【０２２４】
工程７は、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン３位の脱保護の工程である。この脱保護の反応は、他の官能基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、１位の保護基はベンジルオキシカルボニル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、パラジウム−炭素等の触媒条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモニウムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の分子内に炭素−炭素不飽和結合を有する場合、炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、３位の保護基はベンジルオキシカルボニル基であるので、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環上の炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、強酸条件下（例えば、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸−トリフルオロ酢酸）、ナトリウム−液体アンモニア（バーチ還元条件）を用いる方法、水酸化バリウムを用いる方法等を挙げることができる。
【０２２５】
さらに、本願発明の化合物であるフューズ置換型アミノピロリジン誘導体に関して、キラルなピロリジン誘導体を出発原料として合成可能である。いわゆる、キラルビルディングブロックを用いる合成において用いる合成中間体としては、例えば、次に示すものを挙げることができる。なお、中間体として用いることができ得るキラルなピロリジン誘導体は、下記の化合物群に限定されることはない。
【０２２６】
【化５８】
2010515663.tif 000060
【０２２７】
［ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー，第３０巻，１０号，１１７１頁（１９８７年）；ＷＯ９４／１４７９４パンフレット；テトラへドロン，第６１巻，２３号，５４６５頁（２００年）；テトラへドロン  アシンメトリー，第１５巻，２０号，３２４９頁（２００４年）］
これらのキラルなピロリジン誘導体を用い、適宜な工程数にて本願発明の化合物である双環型ピロリジン誘導体へ導くことができる。例えば、ピロリジン環上の３位および４位に適宜な置換基を導入後、増炭反応や官能基変換を適宜行い、環化（閉環）反応を行い、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体へ導くことができる。その重要工程である環化（閉環）反応の例として、適宜な合成中間体にて、炭素陰イオン等の求核置換反応等による炭素−炭素結合形成反応および炭素−酸素（もしくは硫黄）結合形成反応；分子内光延反応等によるエーテル（もしくはチオエーテル）環形成反応；エステル化およびアミド化、いわゆる、環状ラクトンおよび環状ラクタム形成反応；アルドール縮合、ディークマン縮合、アシロイン縮合、ビィティック型縮合、およびリフォマツスキー反応等の分子内縮合型閉環反応；マクマリー反応なその脱酸素カップリング環化反応；メタセシス閉環反応（ＲＣＭ）；ディールス−アルダー反応；ラジカル環化反応；金属錯体を用いたカップリング閉環反応；光環化反応等を挙げることができる。
【０２２８】
本願発明者が実施したキラルなピロリジン誘導体を重要中間体として用いたフューズ置換型アミノピロリジン誘導体を合成に関し、（１Ｓ,５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の合成を例とし、より具体的に説明する。本願発明者は、１位のアミン部分の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を選択したが、１位のアミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基以外の基であっても、各反応工程を阻害する等、影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であればよく、また、３位と同一の保護基であってもよい。なお、下記の場合、１位の保護基は、（１Ｒ）−１−フェニルエチル基である：
【０２２９】
【化５９】
2010515663.tif 000061
式中、Ｂｏｃは、第三級ブトキシカルボニル基を表わす。
【０２３０】
工程８は、ピロリジン環３位（エステルのα位）をアリル化する工程である。工程８は、通常、アリルブロミド等のアリルハライドをアリル化剤として用い、塩基存在下にて実施する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応終了後、アリル化体のジアステレオマーはシリカゲルクロマトグラフィー等により分離精製することができる。本願発明者は、ピロリジン環３位のエステルとしてｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたが、他のエステル誘導体でも使用可能である。嵩高いｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた場合は、上記のジアステレオマー分離操作が容易である。
【０２３１】
工程９は、アリル基部分の末端オレフィンのヒドロホウ素化−酸化反応により、一級アルコール、すなわち、１−ヒドロキシプロピル基へ変換する工程である。このヒドロホウ素化反応は、通常、無水テトラヒドロフラン中、種々のボラン錯体（例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体）、モノアルキルボラン（例えば、テキシルボラン）、ジアルキルボラン（例えば、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジシクロヘキシルボラン、ジシアミルボラン）、クロロボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジクロロボラン・ジメチルスルフィド錯体、カテコールボラン等を試薬として行う。このヒドロホウ素化反応により生成する有機ホウ素化合物の酸化反応は、通常、水もしくはエタノール添加の水中、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ条件下にて過酸化水素水を用いて行う。
【０２３２】
本願発明者は、工程８および工程９に示した２工程にて、ピロリジン環３位に１−ヒドロキシプロピル基を導入した化合物を合成したが、本成績体は、別途の合成法にても合成可能である。例えば、市販の３−ヨードプロパノ−ルの水酸基部分を適宜な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）で保護した後、適宜な塩基存在下（例えば、工程８にて記述した塩基存在下）、３−置換オキシプロピル化した後、適宜な条件下にて脱保護することにより、合成することができる。さらに、上記の３−置換オキシプロピル化反応は、１，３−プロパンジオールの片方の水酸基を適宜な保護基で保護した後、もう一方の水酸基をハロゲンもしくは通常知られている脱離基へ変換後、実施することもできる。この場合、脱離基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
【０２３３】
工程１０は、水酸基をブロム化する工程である。このブロム化反応は、分子内にｔｅｒｔ−ブチルエステルを有するため、臭化水素酸−濃硫酸、臭化ナトリウム−硫酸等の通常行われる強酸性条件下の反応は不適である。適するブロム化反応としては、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中にてトリフェニルホスフィン−テトラブロモメタンを用いる反応、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてトリフェニルホスフィンジブロミドを用いる反応等がよい［ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソシエティー，第１２５巻，４３号，１３６２５頁（２００３年）参照］。さらに、このブロム化反応において使用可能な試剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にてテロラブチルアンモニウムブロミドやビルスマイヤー試薬［（クロロメチレン）ジメチルイミニウム  クロリド］を挙げることができる。また、水酸基部分を適宜な脱離基へ変換後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド中、臭化ナトリウム、臭化リチウム、または臭化カルシウム等の臭化剤を用いて実施することができる。この場合、脱離基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基を挙げることができる。
【０２３４】
本願発明者は、次の工程に付す化合物としてピロリジン環３位に１−ブロモプロピル基を導入した化合物を合成した。次の工程に使用可能なこれ以外の化合物としては、１−ヨード体、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を導入した化合物を挙げることができる。
【０２３５】
工程１１は、工程１０にて合成したブロム体のピロリジン環４位（アミド：ピロリドンのα位）に適宜な塩基により炭素陰イオンを発生させ、分子内求核置換反応より炭素−炭素結合を形成する反応（分子内閉環反応）である。通常、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。この分子内閉環反応により形成されるシクロペンタン環は、通常、ピロリジン環部分とシス−フューズ環（シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環）を形成する。本合成法は、３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン誘導体等のフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成に適用可能な方法であるが、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体のシスおよびトランス体が混ざって生成する場合がある。その場合は、シリカゲルクロマトグラフィー等適宜な分離精製操作により、必要な異性体を分離すればよい。
【０２３６】
工程１２は、加水分解もしくは脱保護してｔｅｒｔ−ブチルエステルをカルボン酸にする工程である。本願発明者は、エステルとしてｔｅｒｔ−ブチルエステルを選択したが、エステルとしては炭素数１から６のアルキルエステルであればよく、好ましくは、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解もしくは脱保護は、エステルが溶解する適宜な溶媒中、酸性条件下もしくは酸触媒存在下にて行う。好ましい酸としては、塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等を挙げることができる。メチルエステルおよびエチルエステルの加水分解は、エタノールもしくは水中にて水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて反応後、３位の保護基に影響しない適宜な酸にて酸性にして単離精製する。
【０２３７】
工程１３は、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環１位のカルボン酸をアミンに変換する工程である。この工程は、通常、カルボン酸からアミンへの転位反応を用いて行う。例えば、転位反応としてクルチウス転位反応を行う場合、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等の試薬を用い、トルエン等の適宜な溶媒中にてカルボン酸を酸アジドとした後、反応液を加熱することでイソシアネートとし、塩酸等を用いた加水分解によりアミンへ変換させる。
【０２３８】
工程１４は、１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン環１位のアミノ基を保護する工程であるが、保護をせず、次工程以降を実施することも可能である。３位アミノ基の保護基としては、通常に使用されるアミノ基保護基を用いることができるが、好ましくは、３位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であるが、本願発明者は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を選択した。
【０２３９】
なお、工程１３と工程１４は、転位反応を適宜な溶媒を用いて行うことで、１工程で実施できる。例えば、クルチウス転位反応をｔｅｒｔ−ブチルアルコール中、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を用いて行うことで、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とすることができる。
【０２４０】
工程１５は、ピロリドンのカルボニル基、いわゆる、アミドを還元する工程である。還元試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いて行う。溶媒として、通常、トルエンもしくはテトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒を用いる。通常、−７８℃から１００℃の温度にて反応を行う。
【０２４１】
工程１６は、ピロリジン環１位の脱保護の工程である。脱保護の反応は、他の官能基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、１位の保護基は（１Ｒ）−１−フェニルエチル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、パラジウム−炭素等の触媒条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモニウムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、分子内に炭素−炭素不飽和結合を置換基として有する場合、炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、１位の保護基は（１Ｒ）−１−フェニルエチル基であるので、分子内の炭素−炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、ナトリウム−液体アンモニア（バーチ還元条件）を用いる方法を挙げることができる。また、１位の（１Ｒ）−１−フェニルエチル基を、通常、ジクロロメタン等の溶媒中、ベンジル  クロルホルメートを使用するｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ反応によりベンジルオキシカルボニル基へ変換後、上記に記載の方法により脱保護することができる。
【０２４２】
さらに、本願発明の化合物であるフューズ置換型アミノピロリジン誘導体に関して、下記式に示した如く、先に対応する複素環式化合物（重要合成中間体）を適宜合成後、一般的な合成法等によりピロリジン環を形成することが可能である。
【０２４３】
【化６０】
2010515663.tif 000062
【０２４４】
式中、Ｒ１３はアミノ基へ返還可能な炭素数２から７のエステル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、もしくは置換基を有していてもよいアミノ基；ＰＧはアミノ基の保護基；Ｒ１４およびＲ１５は、各々の置換基が一体化もしくは一体化後に適宜な反応を経由する、一般的に知られているピロリジン環を形成し得る適宜な置換基；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、およびｎは、先の定義と同じ。
【０２４５】
置換基Ｒ１３として炭素数２から７のエステル基および置換基を有していてもよいアミノ基が好ましいが、下記に列挙するピロリジン環形成反応の各反応工程にて安定であるものが特に好ましい。
【０２４６】
ここで、置換基Ｒ１４とＲ１５、およびそれらが一体化もしくは一体化後に適宜な反応を経由するピロリジン環構築法に関して述べる。
【０２４７】
置換基Ｒ１４とＲ１５がヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）の場合、直接もしくは水酸基部分をハロゲン原子または適宜な脱離基へ変換後、一級アミンのアルキル化反応によりピロリジン環を形成することができる。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、脱離基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【０２４８】
置換基Ｒ１４とＲ１５が、カルボキシル基、エステル基、酸ハライドのいずれかである場合、適宜な縮合反応により合成される酸無水物を経由するか、もしくは直接イミド誘導体を合成し、イミドの還元反応を経てピロリジン誘導体へ導くことができる。エステル基としては、炭素数２から７のものがよい。イミドの還元試薬としては、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いて行う。溶媒として、通常、テトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒を用いる。通常、−７８℃から１００℃の温度にて反応を行う。
【０２４９】
置換基Ｒ１４とＲ１５のいずれか一方がアミノメチル基（−ＣＨ２ＮＨ２）、他方がカルボキシル基またはエステル基の場合、適宜な縮合反応によりアミド誘導体（ラクタム誘導体）を合成後、アミドの還元反応を経てピロリジン誘導体へ導くことができる。エステル基としては、炭素数２から７のものがよい。アミド誘導体（ラクタム誘導体）の合成は、適宜な塩基存在下もしくは非存在下、アルコール溶媒中での加熱する方法が一般的に用いられる。アミドはリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いての還元される。溶媒として、通常、テトラヒドロフランに代表されるエーテル系溶媒を用いる。通常、−７８℃から１００℃の温度にて反応を行う。また、中間体であるアミド誘導体（ラクタム誘導体）の合成に用いられる有用な前駆体の置換基Ｒ１４もしくはＲ１５としては（この場合、一方の置換基はカルボキシル基またはエステル基である）、ニトロメチル基（−ＣＨ２ＮＯ２）、アジドメチル基（−ＣＨ２Ｎ３）、またはシアノ基（−ＣＮ）でもよく、還元工程を経てアミノメチル基（−ＣＨ２ＮＨ２）を変換後、縮合反応を経てアミド誘導体（ラクタム誘導体）へ導くことができる。この還元工程としては、接触水素還元；リチウムボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の金属水素化合物；ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の水素化ホウ素化合物を用いて行う。さらに、置換基Ｒ１４もしくはＲ１５のいずれか一方がヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）、ハロゲノメチル基、他方がカルボキシル基またはエステル基の場合、適宜な縮合反応によりラクトン誘導体を合成後、ラクラム誘導体へ導くこともできる。
【０２５０】
置換基Ｒ１４とＲ１５のいずれか一方がアミノメチル基（−ＣＨ２ＮＨ２）、他方がホルミル基である場合、このような中間体は、ピロリジン誘導体へ、適宜な縮合反応により環状イミン誘導体を合成し、そしてこのイミンを還元反応に付すことによって、すなわち還元的アミノ化反応、導くことができる。この合成中間体は、ピロリジン誘導体に、イミンを接触水素還元に付し、そして適宜な縮合反応によりアミド誘導体（ラクタム誘導体）を合成後、アミドの還元反応を経てピロリジン誘導体変換することができる。
【０２５１】
置換基Ｒ１４もしくはＲ１５のいずれか一方がメチル基、他方がＮ−ハロゲノアミノメチル基（例えば、−ＣＨ２ＮＣｌ−）の場合、ラジカル反応（ホフマン−ロエフラー−フレイタッグのピロリジン合成反応）により、ピロリジン環を形成することができる。
【０２５２】
上記に列挙した代表的なピロリジン環構築法の幾つかに関して、本願発明の代表化合物である１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の合成中間体である３−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体の合成を例に下記式に示す：
【０２５３】
【化６１】
2010515663.tif 000063
【０２５４】
以上、上記に例示したフューズ置換型アミノピロリジン誘導体の合成の各工程での反応は、当業者であればこれらを参考にして適宜修飾を加えて新たな合成法を見出すことができるのであり、これらは限定的に解釈されるものではない。
【０２５５】
本願発明に包含される化合物を、上記の如くして得られた、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体をキノロンカルボン酸母核（ピリドベンズオキサジンカルボン酸母核）の７位（１０位）置換基として導入して製造するには、次式で表わすキノロンカルボン酸母核化合物：
【０２５６】
【化６２】
2010515663.tif 000064
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｘ１およびＡ１は前記定義のとおりであり；Ｒ１０１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、ジハロゲノホウ素、またはジアシルオキシホウ素を表わし、Ｘは脱離基を表わす。
と、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンとを反応させることにより行うことができる。
【０２５７】
炭素数１から６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい例として挙げることができる。ホウ素置換基としては、ジハロゲノホウ素またはジアシルオキシホウ素を挙げることができる。ジハロゲノホウ素としては、ジフルオロホウ素（−ＢＦ２）が好ましい。ジアシルオキシホウ素としては、ジアセチルオキシホウ素［−Ｂ（ＯＡｃ）２］が好ましく、いずれも公知の方法に従って得ることができる。
【０２５８】
後記実施例１１の化合物を例にその製造を説明する。
【０２５９】
【化６３】
2010515663.tif 000065
【０２６０】
目的化合物は、キノロンカルボン酸母核化合物を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、７位置換基導入用化合物（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを反応させることにより得ることができる。７位置換基導入のための化合物のアミノ基は保護してもよく、保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）の他に、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使用できる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物塩；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルピペリジン等の含窒素複素環化合物を例示することができる。トリアルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、トリエチルアミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンが好ましく、特にジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドが好ましい。
【０２６１】
さらに、キノロンカルボン酸母核化合物がホウ素キレート化合物である場合には、ホウ素置換基部分を加水分解して切断し、次いでアミノ基の保護基を脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。ホウ素置換基の加水分解は、通常使用される条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等の含水アルコール溶媒中、塩基を作用させることにより実施できる。塩基としてはトリエチルアミンが好ましい。反応は氷冷下から９０℃の温度範囲にて行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できるが、例えば、上記加水分解物を濃塩酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応液を例えば水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、適宜な酸、例えば塩酸にて中和後、析出した結晶をろ取、もしくはクロロホルムにて抽出し、得られた化合物を適当な溶媒を用いた再結晶操作等、適宜精製して目的物を得ることができる。
【０２６２】
また、キノロンカルボン酸母核の８位がアルキル基、特にメチル基で置換されている本願のキノロン化合物を製造する場合、次式で表わされるキノロンカルボン酸母核化合物とフューズ置換型アミノピロリジン化合物とを、：
【０２６３】
【化６４】
2010515663.tif 000066
適当な触媒、配位子、および塩基の存在下において反応を実施することによって行うことができる。この反応は，配位子を用いなくてもよい。
【０２６４】
キノロンカルボン酸母核化合物のＲ１０１は、水素原子であるか、炭素数１から６のアルキル基である。炭素数１から６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を好ましい例として挙げることができる。Ｘはこの分野で汎用されている脱離基であれば特に限定されない。脱離基の例として、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基が好ましい。触媒は、この分野で汎用されている金属触媒であればこの反応に適用することができる。Ｐｄ触媒、Ｃｕ触媒およびＮｉ触媒が好ましく、特にＰｄ触媒およびＣｕ触媒が好ましい。これらの金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０），酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０），ニッケル（II）アセトアセナト、ヨウ化第一銅（Ｉ）、臭化第一銅（Ｉ）等として反応混合物中に添加すればよい。本反応に用いる配位子は、この分野で汎用されている単座配位または二座配位の配位子であれば特に限定されないが、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン、ＢＩＮＡＰが好ましい。塩基は、この分野で汎用されている塩基であれば本反応に適用できる。炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ土類金属やアルカリ金属の炭酸塩や、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムtert-ブトキサイド等のアルカリ金属のアルコキサイドが好ましい。
【０２６５】
下記に、本反応を説明する。
【０２６６】
【化６５】
2010515663.tif 000067
【０２６７】
本願発明の目的化合物は、キノロンカルボン酸母核化合物を適当な溶媒に溶解し、触媒、配位子（用いても用いなくても良い）、および塩基存在下、フューズ置換型アミノピロリジン誘導体を反応させることにより得ることができる。７位置換基導入のためのフューズ置換型アミノピロリジン化合物のアミノ基は保護基を有していてもよい。保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等アルコキシカルボニルオキシ基の他に、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基等のアシル基（アルキルカルボニル基）；ベンゾイル基、パラニトロベンゾイル基等の芳香族アシル基（アリールカルボニル基）；ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベンジル基等のアラルキル基；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等の置換シリル基等；を例示することができる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、燐酸塩または水酸化物塩，アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアルコキシド類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルピペリジン等の含窒素複素環化合物を例示することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば本反応に適用できる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンまたはＮ−メチルピロリドンが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジメトキシエタンが好ましい。
反応は均一系、不均一系、触媒系のいずれでも良い。反応は好ましくは触媒系として実施できる。反応は、１０分から７日の間で完結する。反応は，０から３００℃の温度範囲で実施すればよいが、より好ましくは、約３０℃から使用する溶媒の沸点程度の温度範囲である。触媒および配位子化合物は、触媒複合体を調製した後に反応液に加えてもよく、各々を反応液に加えて，反応液内で触媒の複合体を形成させてもよい。触媒の添加量は，触媒量から当モルの範囲で使用できるが、触媒量で反応を実施することが好ましい。
【０２６８】
さらに、キノロンカルボン酸母核化合物がアルキルエステル化合物である場合には、エステル置換基部分を通常使用される条件下で加水分解して切断してカルボキシ化合物を得ることができる。キノロン化合物は、アミノ基の保護基を脱保護することにより得ることができる。エステル置換基の加水分解は、キノロン化合物は保護基の除去後に単離して，得られた化合物をこの分野の公知の方法によって適当な溶媒を用いた再結晶操作等で精製して得ることができる。
【０２６９】
下記の２つの式で示される化合物は、各々、本願発明化合物（Ｉ）の製造中間体として有用である：
【０２７０】
【化６６】
2010515663.tif 000068
式中、Ｒ１１は、既に定義されたＲ１（水素原子、炭素数１から６のアルキル基もしくは炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基の場合は、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）であるかアミノ基の保護基である；
Ｒ２１は、既に定義されたＲ２（水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、さらにシクロアルキル基の場合は、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。）であるかアミノ基の保護基である；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、既に定義したものと同じである。
【０２７１】
ここで、Ｒ１１およびＲ２１が示すところのアミノ基の保護基について述べる。これらはこの分野で汎用されているものであれば特に限定されない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基、およびアリル基を挙げることができる。
【０２７２】
【化６７】
2010515663.tif 000069
【０２７３】
式中、Ｒ１６は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、既に定義したものと同じである。
【０２７４】
Ｒ１６が示す保護基は、この分野で汎用されているものであれば特に限定されない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類；ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類；メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基、およびアリル基を挙げることができる。
【０２７５】
Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ１６の２つ以上が保護基となるときにいずれの保護基を選択するかは、選択的に除去できるように、この分野の通常の知識に基づいて選択することができる。
【０２７６】
上記により得られる実施例Ｘの化合物に代表される本願発明のフューズ双環型アミノピロリジン誘導体がキノロンカルボン酸母核の７位（またはその相当位）に置換された化合物群は、後記試験例からも明らかなように、当該分野で汎用されているレボフロキサシンやシプロフロキサシンと比較して、強い抗菌活性、特に黄色ブドウ球菌や肺炎球菌等、グラム陽性菌に対して強力な抗菌力を示すことが判明した。その場合、７位置換基のアミノ基が置換した部位は不斉炭素であり、片方のエナンチオマー由来の７位置換基が置換されたキノロンカルボン酸の方が、高活性であり、且つ、優れた物性、体内動態、および安全性を示すことが確認された。そこで、高活性な７位置換基のＸ線構造結晶解析もしくはキラルプール法による各エナンチオマーの合成と抗菌活性測定の結果、７位のアミノ基は、下記式で示される配置である化合物であることが確認された：
【０２７７】
【化６８】
2010515663.tif 000070
【０２７８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＱは、既に定義したものと同じである。
【０２７９】
本願発明の化合物（Ｉ）は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物および魚類用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本願発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇ〜１ｇであり、１００〜５００ｍｇがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重１ｋｇ当たり１〜２００ｍｇであり、５〜１００ｍｇがより好ましい。この一日量を一日１回、または２〜４回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０２８０】
本願発明の化合物（Ｉ）は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防または軽減することができる。本願発明の化合物が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。
【０２８１】
これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創等の表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。
【０２８２】
さらに、本願発明の化合物（Ｉ）が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバクテリウム チュバクロシス、Ｍ. ボビウス、Ｍ. アフリカナム）、非定型抗酸菌群（Ｍ. カンサシイ、Ｍ. マライナム、Ｍ. スクロファセウム、Ｍ. アビウム、Ｍ. イントラセルラーレ、Ｍ. キセノビ、Ｍ. フォーチュイタム、Ｍ. チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。
【０２８３】
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
【０２８４】
本願発明の化合物（Ｉ）を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌性剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
【０２８５】
次に製剤処方例を示す。
【０２８６】
次に製剤処方例を示す。
製剤例１．    [カプセル剤]  ：
実施例１１の化合物                １００．０mg
コーンスターチ                      ２３．０mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム
２２．５mg
ヒドロキシメチルセルロース            ３．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg    
計                        １５０．０mg
【０２８７】
製剤例２．    [溶液製剤]  ：
実施例１１の化合物                    １〜１０g
酢酸または水酸化ナトリウム          ０．５〜２g
パラオキシ安息香酸エチル                ０．１g
精製水                      ８７．９〜９８．４g    
計                              １００g
【０２８８】
製剤例３．    [飼料混合用散剤]  ：
実施例１７の化合物                    １〜１０g
コーンスターチ              ８９．５〜９８．５g
軽質無水ケイ酸                          ０．５g    
計                              １００g
【実施例】
【０２８９】
以下に実施例を示して本願発明を具体的に説明する；しかしながら本願発明はこれらに限定されるものではなく、いかなる意味においても実施例は限定的に解釈されるべきではない。
【０２９０】
［参考例１］
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル
【０２９１】
【化６９】
2010515663.tif 000071
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル（１１．０ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にイミダゾール（１３．３ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４．２ｇ，９４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで２度抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して標記化合物２４ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７６−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．
【０２９２】
［参考例２］
（Ｅ）−（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペント−２−エン酸  メチルエステル
【０２９３】
【化７０】
2010515663.tif 000072
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル（２０ｇ，８６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍヘキサン溶液、８６ｍＬ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温しつつ攪拌した。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスホニリデン酢酸  メチルエステル（３２ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）を、氷冷下、加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物２５ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１０，１５．９０Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２０，１５．９０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４６（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０４（６Ｈ，ｓ）．
【０２９４】
［参考例３］
１−ベンジル−４−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル
【０２９５】
【化７１】
2010515663.tif 000073
（Ｅ）−（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペント−２−エン酸  メチルエステル（１４ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（１６．６ｍＬ，６５．０ｍｍｏｌ）を加え、微量のトリフルオロ酢酸を加えた。本混合物を３０分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物１４．６ｇ（６９％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
【０２９６】
［参考例４］
４−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル
【０２９７】
【化７２】
2010515663.tif 000074
１−ベンジル−４−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（１４．０ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（１０．２ｍＬ，７１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物１３．９ｇ（８９％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
【０２９８】
［参考例５］
４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル
【０２９９】
【化７３】
2010515663.tif 000075
４−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル（６．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にフッ化水素ピリジン（４ｍＬ）を、氷冷下、加えた後、混合物を室温にて１３時間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物４．１ｇ（９３％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
【０３００】
［参考例６］
４−［（Ｒ）−２−ヨード−１−（メチル）エチル］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル
【０３０１】
【化７４】
2010515663.tif 000076
４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル（４．１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．７ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）、メシルクロリド（１．２ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチル／１０％クエン酸水溶液の混合物に加え混和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（４．１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル−水の混合物に加え混和した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：０→７：３）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物５．０ｇ（８４％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８３−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０１（３Ｈ，ｍ）．
【０３０２】
［参考例７］
（Ｓ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル  １−メチルエステル
【０３０３】
【化７５】
2010515663.tif 000077
４−［（Ｒ）−２−ヨード−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル（５．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、カリウム  ヘキサメチルジシラジドの０．５Ｍトルエン溶液（２８ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０分間同温で攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：０→７：３）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物３．２ｇ（９１％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．１７，５．１４（２Ｈ，ｍ），３．９４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，１８．９２Ｈｚ），３．７６−３．６９（５Ｈ，ｍ），３．４６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ），３．３６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１０，１１．４７Ｈｚ），３．２５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１１．９６Ｈｚ），３．０６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），２．７３−２．６５（１．５Ｈ，ｍ），２．１３−２．０９（１．５Ｈ，ｍ），１．１１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３０４】
［参考例８］
（Ｓ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル
【０３０５】
【化７６】
2010515663.tif 000078
（Ｓ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル  １−メチルエステル（３．２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）の溶液に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物３．０ｇ（定量的）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを分離せずに次の工程に使用した。
【０３０６】
［参考例９］
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（光学異性体Ａ、光学異性体Ｂ）
【０３０７】
【化７７】
2010515663.tif 000079
（Ｓ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル（３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．９ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３．４ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃にて１５時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：０→８：２）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物（３．１ｇ）を無色油状物として得た。これをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２ｃｍ，ヘキサン−イソプロピルアルコール＝９２．５：７．５，ｆｌｏｗ：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離し、第一画分として無色油状物１．４８ｇ（４０％）（光学異性体Ａ）、第二画分として無色油状物１．３８ｇ（３７％）（光学異性体Ｂ）を得た。
光学異性体Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．７６（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７０Ｈｚ），３．６１−３．５３（３Ｈ，ｂｒｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）．
光学異性体Ｂ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．７３（１Ｈ，ｂｒｍ），３．８８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ），３．４３−３．２８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８９−２．７７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．６７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ），１．７６−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９５−０．９２（３Ｈ，ｍ）．
低極性異性体，高極性異性体との１Ｈ−ＮＭＲの比較から、光学異性体Ａは（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル、光学異性体Ｂは（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステルであると帰属した。
【０３０８】
［参考例１０］
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３０９】
【化７８】
2010515663.tif 000080
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（１．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を少量加え、水素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物０．８９ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４０，１１．２０Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），２．２７−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）．
【０３１０】
［参考例１１］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３１１】
【化７９】
2010515663.tif 000081
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（１．４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を少量加え、水素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物０．８５ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ），２．９６−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．３３（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１２．８０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）．
【０３１２】
［実施例１］
７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３１３】
【化８０】
2010515663.tif 000082
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（８７０ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１．２５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール（１４０ｍＬ）に溶解した。水（３０ｍＬ）トリエチルアミン（０．６４ｍＬ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸（２５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム−メタノール（９：１）にて８回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物５６２ｍｇ（３５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７０Ｈｚ），５．０３−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．００，８．８０Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）．Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５８．２５；Ｈ，  ５．８５；Ｆ，８．６１；Ｎ，  ９．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．２２；Ｈ，  ５．８４；Ｆ，８．４７；Ｎ，  ９．３７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
［実施例２］
７−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３１５】
【化８１】
2010515663.tif 000083
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（８２０ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１．１８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸（２５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム−メタノール（９：１）にて６回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物１．１ｇ（７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７０Ｈｚ），５．１０−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ），２．６８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｔ，１０．５Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１２．７０Ｈｚ），１．６３−１．４２（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５８．３８；Ｈ，  ５．６９；Ｆ，８．７９；Ｎ，  ９．７３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．２４；Ｈ，  ５．６９；Ｆ，８．５９；Ｎ，  ９．５２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１６】
［実施例３］
１０−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル｝−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
【０３１７】
【化８２】
2010515663.tif 000084
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５４６．３ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）に溶解し、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・ＢＦ２キレート（７９４．１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２２１ｍｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間攪拌した。反応液に９０％エタノール水（１３５ｍＬ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、８０℃で４．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。水層に０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（６９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１２２−１２４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），２．５８−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３３，８．４２Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４・Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５９．２５；Ｈ，  ５．９７；Ｎ，  １０．３６；Ｆ，４．６９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．４１；Ｈ，  ５．６５；Ｎ，  １０．３６；Ｆ，４．９７．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９５６，２９２９，２８６６，１７１６，１６１２，１５７９，１５２３，１４５０，１３８５，１３３５，１２９８，１２５５ｃｍ−１．
【０３１８】
［参考例１２］
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル
【０３１９】
【化８３】
2010515663.tif 000085
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル（５．０ｇ，４２．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にイミダゾール（６．４４ｇ，４２．８ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．０５ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで２度抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物９．３ｇ（９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７６−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．
【０３２０】
［参考例１３］
（Ｅ）−（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペント−２−エン酸  メチルエステル
【０３２１】
【化８４】
2010515663.tif 000086
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピオン酸  メチルエステル（４．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に‐７８℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍヘキサン溶液、１７．２ｍＬ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温しつつ攪拌した。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してアルデヒド体（３．５ｇ）を無色油状物として得た。このアルデヒドをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスホニリデン酢酸メチルエステル（７．０８ｇ，２０．７５ｍｍｏｌ）を、氷冷下、加えた後、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物３．８ｇ（８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１０，１５．９０Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２０，１５．９０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４６（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０４（６Ｈ，ｓ）．
【０３２２】
［参考例１４］
１−ベンジル−４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル
【０３２３】
【化８５】
2010515663.tif 000087
（Ｅ）−（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペント−２−エン酸  メチルエステル（２．５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（２．９７ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、微量のトリフルオロ酢酸を加えた。本混合物を３０分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物３．０ｇ（７８％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
【０３２４】
［参考例１５］
４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル
【０３２５】
【化８６】
2010515663.tif 000088
１−ベンジル−４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（２．９７ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（３．２５ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物３．１ｇ（９６％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
【０３２６】
［参考例１６］
４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル
【０３２７】
【化８７】
2010515663.tif 000089
４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル（６．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にフッ化水素ピリジン（２ｍＬ）を、氷冷下、加えた後、混合物を室温にて１３時間攪拌した。さらに２ｍＬのフッ化水素ピリジンを加えた後、混合物を２３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物４．５ｇ（定量的）を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８７−３．７５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．６６（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．８０Ｈｚ，ｂｒｍ）．
【０３２８】
［参考例１７］
４−［（Ｓ）−２−ヨード−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル
【０３２９】
【化８８】
2010515663.tif 000090
４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル（５．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）、メシルクロリド（１．５ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチル／１０％クエン酸水溶液の混合物に加え混和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去後、残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（４．８ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル−水の混合物に加え混和した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：０→７：３）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物６．５ｇ（９４％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３５（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８３−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）．
【０３３０】
［参考例１８］
（Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル  １−メチルエステル
【０３３１】
【化８９】
2010515663.tif 000091
４−［（Ｓ）−２−ヨード−１−（メチル）エチル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ベンジルエステル  ３−メチルエステル（６．４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて０．５Ｍカリウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液（３３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、同温度で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を室温まで昇温させた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：０→７：３）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物３．５ｇ（７８％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ）,５．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９７−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．７７−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１０，７．９０Ｈｚ），３．０８−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６０（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５１（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｂｒｓ）.
【０３３２】
［参考例１９］
（Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル
【０３３３】
【化９０】
2010515663.tif 000092
（Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル  １−メチルエステル（３．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してジアステレオ混合物の標記化合物３．４ｇ（定量的）を無色油状物として得た。ジアステレオマーは分離せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ）, ５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，７．８０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），２．８０−２．６６（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ）.
【０３３４】
［参考例２０］
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（光学異性体Ｃ、光学異性体Ｄ）
【０３３５】
【化９１】
2010515663.tif 000093
（Ｒ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１，３−ジカルボン酸  ３−ベンジルエステル（３．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３．７ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃にて１５時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：０→８：２）で精製し、ジアステレオ混合物の標記化合物３．５ｇを無色油状物として得た。これをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２ｃｍ，ヘキサン−イソプロピルアルコール＝９２．５：７．５，ｆｌｏｗ：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離し、第一画分として無色油状物１．７２ｇ（４２％）（光学異性体Ｃ）、第二画分として無色油状物１．６８ｇ（４１％）（光学異性体Ｄ）を得た。
光学異性体Ｃ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３０（５Ｈ，ｍ）, ５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８７−４．７３（１Ｈ，ｂｒｍ），３．８８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ），３．４３−３．２８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８９−２．７７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．６７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ），１．７６−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９５−０．９２（３Ｈ，ｍ）.
光学異性体Ｄ：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ）,５．１４（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．７６（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７０Ｈｚ），３．６１−３．５３（３Ｈ，ｂｒｍ），２．４３−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）.
ＮＯＥ試験の結果から、光学異性体Ｃは（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル、光学異性体Ｄは（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステルであると帰属した。
【０３３６】
［参考例２１］
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３３７】
【化９２】
2010515663.tif 000094
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（１８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を少量加え、水素雰囲気下、１時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物１１４ｍｇ（８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）,３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ），２．９６−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．３３（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８０，７．４０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）.
【０３３８】
［参考例２２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３３９】
【化９３】
2010515663.tif 000095
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸  ベンジルエステル（１．１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）を少量加え、水素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して標記化合物０．７０ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）,３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，５．４０Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），２．２７−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）.
【０３４０】
［実施例４］
７−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３４１】
【化９４】
2010515663.tif 000096
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（１１４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１５５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸（５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌後、反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム−メタノール（９：１）にて８回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物７０ｍｇ（３９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ）,７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），５．０２−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．５６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），２．６３−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１２．５７Ｈｚ），１．６９−１．４８（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）.
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏ・０．３ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５８．９０；Ｈ，  ５．８６；Ｆ，  ８．６３；Ｎ，  ９．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．８４；Ｈ，  ５．７８；Ｆ，  ８．６６；Ｎ，  ９．５１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
［実施例５］
７−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３４３】
【化９５】
2010515663.tif 000097
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（７０５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１．０７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応液を氷冷した後、水を加え、析出物を濾取、水洗、乾燥した。析出物をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解した。水（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物に濃塩酸（２５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液をクロロホルムにて洗浄した。水層に、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム−メタノール（９：１）にて８回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去して得られた粉末を減圧乾燥して標記化合物７４０ｍｇ（５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）,７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），５．０７−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ）,２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１２．２１Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），１．９５−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）.
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・１．３Ｈ２Ｏ・０．６ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５２．６０；Ｈ，  ６．００；Ｃｌ，６．９９；Ｆ，  ７．５０；Ｎ，  ８．２９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５２．３５；Ｈ，  ５．７４；Ｃｌ，６．８４；Ｆ，  ７．５４；Ｎ，  ８．０１．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
［参考例２３］
（３Ｒ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（低極性異性体）
（３Ｓ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高極性異性体）
【０３４５】
【化９６】
2010515663.tif 000098
５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、臭化アリル（６２．７１ｇ，５１８ｍｍｏＬ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換した。氷冷下、ナトリウムヒドリド（５５％オイルディスパージョン、１１．３ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温にて５時間攪拌した。１０％酒石酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０→６５：３５）で分離精製し、第一画分（低極性異性体）として無色油状物１５．８ｇ（４６％）、第二画分（高極性異性体）として無色油状物１５．１ｇ（４４％）を得た。得られた高極性異性体は室温放置して結晶化した。
尚、各異性体の３位の絶対配置は、高極性異性体を用い、参考例２４に記載した成績体へ導いた後、そのＸ線結晶構造解析に基づき決定された。
低極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５２−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３０，１．００Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１０，１．２０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，６．８０Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，７．８０Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．．
高極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．７２−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５．１３−５．１０（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ），２．４８−２．３５（３Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ）
【０３４６】
［参考例２４］
（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高極性異性体由来）
【０３４７】
【化９７】
2010515663.tif 000099
（３Ｓ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高極性異性体）（５１．５ｇ，０．１５６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７８０ｍＬ）に溶解した。この後、窒素気流中、氷塩浴冷却撹拌下、内温０℃で９−ＢＢＮの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（３４５ｍＬ，０．１７３ｍｏｌ）を滴下ロートから滴下して加えた。滴下終了後、同温度で３０分間、続いて室温で１．５時間撹拌した。氷塩浴で再度冷却し、内温２℃で９−ＢＢＮの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５６ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を滴下ロートから滴下して加えた。滴下終了後、同温度で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。氷塩浴で再度冷却し、内温２℃で９−ＢＢＮの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下ロートから滴下して加えた。滴下終了後、同温度で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。氷塩浴で再度冷却し、内温０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７８０ｍＬを１５分間かけて滴下し（内温２℃以下）た。混合物を１０分間撹拌後、次いで内温４℃以下で３０％過酸化水素水溶液７８ｍＬを３０分間かけて滴下した。同温度で３０分間激しく撹拌した後、ジエチルエーテル１．６Ｌを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．６Ｌを加えた後に分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１：５０，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出した。目的物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮乾燥することにより、標記化合物４０．６１ｇ（７４．９％）を無色油として得た。さらに、標記化合物の一部を用い、ジエチルエーテルから再結晶精製して得られた針状晶をＸ線結晶構造解析に用いた。その結果、本成績体の３位の絶対配置は、（３Ｓ）−体と決定された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１．８８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
【０３４８】
【表１】
2010515663.tif 000100
上記の表に示した測定条件でデータ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。解析の結果、本化合物の相対配置は図１に示すＯＲＴＥＰ図の通りであった。なお、絶対配置既知の不斉炭素ａから不斉炭素ｂの絶対配置を決定した。この結果を図２に示した。
【０３４９】
［参考例２５］
（３Ｓ）−５−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−［（１Ｒ）−１―フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５０】
【化９８】
2010515663.tif 000101
（３Ｓ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に−７４℃でオゾンを吹き込んだ。反応液が青色になったところでオゾンの吹込みを止めて、次いで同温度で窒素を吹き込んだ。同温度で水素化ホウ素ナトリウム（５６８ｍｇ）を加えて−４０℃まで昇温しながら１．５時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に注いだ後、よく撹拌した。メタノール成分を留去した後、水層を酢酸エチルで（２００ｍＬ，１００ｍＬ）抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液をスラリー状になるまで減圧下で濃縮した。得られた残留物にヘキサンを加えてスラリー撹拌した。固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．７０ｇを白色固体として得た。濾液を濃縮し、得られた残留物にヘキサンを加えスラリー撹拌した。固体を濾取して標記化合物０．６６ｇを白色固体として得た。同様の操作を繰り返し、標記化合物０．３５ｇを白色固体として得た（合計収量：２．７１ｇ，８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
［参考例２６］
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５２】
【化９９】
2010515663.tif 000102
（３Ｓ）−５−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−［（１Ｒ）−１―フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７１ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に−４０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４６５ｍｇ）を加えた。室温まで昇温した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え混合物を撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）の混合物にあけて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１→０：１→酢酸エチル−メタノール１０：１）で精製して標記化合物２．２０ｇ（８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
［参考例２７］
（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５４】
【化１００】
2010515663.tif 000103
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート（２．５０ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１．５時間撹拌した。氷片を加えて撹拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ，１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製して標記化合物２．８４ｇ（８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ）
【０３５５】
［参考例２８］
（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５６】
【化１０１】
2010515663.tif 000104
（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−５−オキソ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルのテトラヒドロフラン溶液に窒素雰囲気下、−７３℃で、リチウムジイソプロピルアミドの１．８Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．１０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。同温度で１５分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．６３ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。同温度で３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）加え、０℃まで昇温した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１ｍｏｌ／ｍＬ塩酸（５０ｍＬ）の混合物に注いだ後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にジクロロメタンを加えスラリーとし、固体を濾去した。濾液を濃縮して得られた固体を濾去した。さらに濾液を濃縮して標記化合物の粗体３．４４ｇを淡黄色油状物質として得た。得られた組成生物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０３５７】
［参考例２９］
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５８】
【化１０２】
2010515663.tif 000105
（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗体（３．４４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気下、０℃で酢酸（０．６６ｍＬ，１１．５４ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．３ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物２．０６ｇ（９１％，２工程）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），３．７８−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
【０３５９】
［参考例３０］
（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６０】
【化１０３】
2010515663.tif 000106
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で四臭化炭素（１．８８ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．４９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温まで昇温した後、１時間撹拌して反応液をおよそ５ｍＬまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→へキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物２．１７ｇ（９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．７，１１．０Ｈｚ），３．３０−３．２３（３Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２，５．５，１１．０，１４．２Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５，１０．７，１４．２Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
【０３６１】
［参考例３１］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６２】
【化１０４】
2010515663.tif 000107
（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７２℃でリチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５．０２ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。混合物を同温度で１５分間撹拌した後に０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で反応をクエンチした後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）の混合物に注いだ。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１．４１ｇ（８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．７Ｈｚ），２．７６−２．５１（３Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
［参考例３２］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３６４】
【化１０５】
2010515663.tif 000108
（１Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を４時間撹拌した後、減圧下で溶媒を濃縮した。残留物にトルエン（４０ｍＬ）を加え留去することでトリフルオロ酢酸を除去した。減圧下で乾燥させてカルボン酸の粗体を淡黄色固体として得た。
上記で得られたカルボン酸のトルエン（１０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８９ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０．７５ｍＬ）を順に加えた。混合物を室温で２０分間、４０℃で１時間撹拌した後、さらに９０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製して標記化合物８１１ｍｇ（７３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ），２．９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．６６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｂｒ），１．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，９．０Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
［参考例３３］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３６６】
【化１０６】
2010515663.tif 000109
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（８１１ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で１．１６Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温して５時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。エタノール（９．０ｍＬ）−水（１．０ｍＬ）の混合液を注意深く滴下した。トリエチルアミン（３．０ｍＬ）を滴下した後、１時間過加熱還流した。反応液を濃縮し、析出した白色固体を、セライトを用いて濾去した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製して標記化合物５３０ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１８（５Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．  
【０３６７】
［参考例３４］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３６８】
【化１０７】
2010515663.tif 000110
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５３０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を５０℃で５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮しアミンの粗体３２１ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０７−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，９．０Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．２Ｈｚ）．
【０３６９】
［実施例６］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３７０】
【化１０８】
2010515663.tif 000111
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（粗体；３２１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５７７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６９９ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を４０℃で２４時間加熱攪拌した。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）を追加し、同温度でさらに１７時間撹拌した。次いで、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５８ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ）を追加した。さらにその６時間後と２４時間後に６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（４８０ｍｇ，２４０ｍｇ）と、トリエチルアミン（０．３８９ｍＬ，０．１９５ｍＬ）をそれぞれ追加した。最後の試薬追加から混合物を５．５時間撹拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合液（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ）を加えて混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物（８９０ｍｇ）を濃塩酸（４．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温にて１０分間撹拌した。反応液を６Ｍ塩酸（８ｍＬ）で薄めてクロロホルム（５ｍＬ×１５）で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１３．２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒に溶解してメンブランフィルターろ過した。濾液を減圧濃縮することにより黄褐色固体を得た。得られた固体をエタノール−アンモニア水から再結晶精製して標記化合物１９３ｍｇ（３３％）を薄黄色針状晶として得た。
ｍｐ：２３５℃（ｄｅｃ．）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５２（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４：Ｃ，  ５６．７４；Ｈ，  ４．７６；Ｆ，  １３．４６；Ｎ，  ９．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．６８；Ｈ，  ４．７１；Ｆ，  １３．１５；Ｎ，  ９．８６．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４．１４８４．Ｆｏｕｎｄ：４２４．１４７５．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３８，２８４２，１７２０，１６１６，１５４４，１５１１，１４５０，１４３６，１３６５，１３２４，１２７６，１２２２，１１８０，１１５９，１１３５，１０５２，１０１０，９３１ｃｍ−１．
【０３７１】
［参考例３５］
（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７２】
【化１０９】
2010515663.tif 000112
（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−５−オキソ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７２℃で１．８Ｍリチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン溶液（３．１０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。同温度で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．３４ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１５分間撹拌後、１０分間かけて−１０℃まで昇温した。この後、１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）とクエン酸（５０ｍＬ）の混合物に注いだ後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の残留物はこれ以上精製せず次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４６（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．７５（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４０（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０３（０．５Ｈ，ｍ），１．９２（０．５Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，７．２，１３．８Ｈｚ），１．８３（０．５Ｈ，ｍ），１．７１（０．５Ｈ，ｍ），１．５１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（４．５Ｈ，ｓ），１．３４（４．５Ｈ，ｓ），１．２１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８（２×４．５Ｈ，ｓ），０．０３（２×１．５Ｈ，ｓ），０．０２（１．５Ｈ，ｓ），０．０１（１．５Ｈ，ｓ）．
【０３７３】
［参考例３６］
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７４】
【化１１０】
2010515663.tif 000113
前述の（３Ｓ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この後、窒素雰囲気下、酢酸（０．５７２ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製してジアステレオ混合物の標記化合物１．５６ｇ（９０％，２工程）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４６（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７３−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．３５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．７８（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４２（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１３（０．５Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈｚ），２．００（０．５Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ），１．８４（０．５Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ），１．７１（０．５Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ），１．５２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７（４．５Ｈ，ｓ），１．３５（４．５Ｈ，ｓ），１．２２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０３７５】
［参考例３７］
（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７６】
【化１１１】
2010515663.tif 000114
（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で四臭化炭素（１．６４ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．３０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温まで昇温した後、１０分間撹拌して反応液をおよそ５ｍＬまで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→へキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１→１．５：１）で精製して、ジアステレオ混合物の標記化合物１．３０ｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．４７（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４６（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．１４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．１３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．８０（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３０（０．５Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．４，１３．９Ｈｚ），２．１９−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．５４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７（４．５Ｈ，ｓ），１．３６（４．５Ｈ，ｓ），１．２２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
［参考例３８］
（１Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７８】
【化１１２】
2010515663.tif 000115
（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−４−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７２℃でリチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．８ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を７分かけて滴下した。混合物を同温度で３０分撹拌した。−１０℃まで昇温して１．５時間撹拌した後、リチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を２分かけて追加し、０℃で２０時間撹拌した。同温度で１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）の混合物に注いだ。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、標記化合物０．８４５ｇ（８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１０．３，１１．９Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５，１１．９Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，９．５Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．７１（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
［参考例３９］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３８０】
【化１１３】
2010515663.tif 000116
（１Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を１５時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残留物にトルエン（３×４０ｍＬ）を加え留去することでトリフルオロ酢酸を除去した。減圧下で乾燥させてカルボン酸の粗体を白色固体として得た。
上記で得られたカルボン酸の粗体のトルエン（１０ｍＬ）−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．７８６ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０．６０８ｍＬ）を順に加えた。混合物を室温で１時間、８０℃で１０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝７：３→３：２）で精製して標記化合物５４８ｍｇ（６２％，２工程）を無色粘性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３０−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
［参考例４０］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３８２】
【化１１４】
2010515663.tif 000117
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５４８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１．０９Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（３．６ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。室温まで昇温して３時間撹拌した後、同温度で１．０９Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（３．６ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。エタノール（９．０ｍＬ）−水（１．０ｍＬ）の混合液を注意深く滴下した。トリエチルアミン（３．０ｍＬ）を滴下した後、１時間過加熱還流した。反応液を濃縮して析出した白色固体を、セライトを用いて濾去した。濾液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して標記化合物１８４ｍｇ（３５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１７（５Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．１４−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ）．
【０３８３】
［参考例４１］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０３８４】
【化１１５】
2010515663.tif 000118
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（１８４ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を４０℃で５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してアミンの粗体を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（１Ｈ，ｂｒ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｂｒｍ），１．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，９．８，１２．７Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ）．
【０３８５】
［実施例７］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０３８６】
【化１１６】
2010515663.tif 000119
前述の（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの粗体のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）溶液に６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２３１ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２７９ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を４０℃で５時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合液（７．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えて混合物を１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリル系）で精製して淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応液を６Ｍ塩酸（８ｍＬ）で薄めてクロロホルム（５ｍＬ）で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．４とし、次いで塩酸を加えｐＨ７．３に調整後、水（１０ｍＬ）で薄めてからクロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルム：メタノール＝１０：１の混合溶媒に溶解してメンブランフィルターで濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物６０ｍｇ（２６％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１２３−１２５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５７．５２；Ｈ，５．９５；Ｆ，８．４６；Ｎ，  ９．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．８０；Ｈ，５．７７；Ｆ，８．４１；Ｎ，  ９．４０．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．１７３５．Ｆｏｕｎｄ：４２０．１７３９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３１，２８４２，１７２７，１６１６，１５４０，１５０８，１４３６，１３４６，１３１５，１２７０，１２２６，１１８７，１１３３，１０９７，１０５１ｃｍ−１．
【０３８７】
［参考例４２］
（４Ｒ）−４−アリル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０３８８】
【化１１７】
2010515663.tif 000120
水素化ホウ素リチウム（４．９６ｇ，０．２２８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に懸濁させた。（３Ｒ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ，０．１５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）−エタノール（１７．７ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用いて１０分かけて加えた。混合物を４０℃まで加熱し１２時間撹拌した後、２０時間加熱還流した。０℃まで冷却してから飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を注意深く加えた。テトラヒドロフラン成分を減圧下で留去した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に注いだ後、酢酸エチル（１０００ｍＬ，７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィイー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：４）で精製して標記化合物２９．９ｇ（７６％）を無色粘性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．５９−５．４７（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
［参考例４３］
（４Ｒ）−４−アリル−４−ベンジルオキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０３９０】
【化１１８】
2010515663.tif 000121
（４Ｒ）−４−アリル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（３１．１ｇ，０．１２０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で臭化ベンジル（１７．１ｍＬ，０．１４４ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５５％ｉｎ液体パラフィン，６．２７ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を順に加えた。混合物を同温度で３０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を注意深く加えて気体の発生が収まるまで撹拌した。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル（１０００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１）で精製して標記化合物４１．３ｇ（９９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２３（１０Ｈ，ｍ），５．５２−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０３９１】
［参考例４４］
（４Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０３９２】
【化１１９】
2010515663.tif 000122
（４Ｒ）−４−アリル−４−ベンジルオキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（４．００ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に−７０℃でオゾンガスを吹き込み、同温度で１５分間撹拌した。反応液が濃青色になったらオゾンガスを止め、次いで反応液が無色になるまで窒素ガスを吹き込んだ。同温度で水素化ホウ素ナトリウム（４３４ｍｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）とメタノール（４０ｍＬ）を加え、３時間かけて室温まで昇温した。水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物にあけ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：２→１：９→０：１）で精製して標記化合物３．２２ｇ（７９％）を無色粘性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２３（１０Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．５４−３．４５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ），１．６９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０３９３】
［参考例４５］
（４Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−４−（２−ブロモエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０３９４】
【化１２０】
2010515663.tif 000123
（４Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（３．２２ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で四臭化炭素（３．１７ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．５１ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１５分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２）で精製して標記化合物３．１８ｇ（８４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２５（１０Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．１７−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．４，１４．０Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．６，１４．０Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０３９５】
［参考例４６］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル
【０３９６】
【化１２１】
2010515663.tif 000124
（４Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−４−（２−ブロモエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（２．７５ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（０．５４ｍＬ，６．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でリチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１４．５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで徐々に昇温しながら１２時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１）で精製して標記化合物２．１２ｇ（８２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２４（１０Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．５，１２．２Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．３，１２．２Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．５，１２．２Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，１０．５，１２．２Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
［参考例４７］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル
【０３９８】
【化１２２】
2010515663.tif 000125
（１Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル（１．８２ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、４０℃で２．５時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮して標記化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．８Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７３−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．１Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
［参考例４８］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル
【０４００】
【化１２３】
2010515663.tif 000126
（１Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル（１．３０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、室温でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．９８ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物にあけて酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝３：１→２：１→１．５：１）で精製して標記化合物１．２６ｇ（９６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４７．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．３，１２．５Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．５，１２．４Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
［参考例４９］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０４０２】
【化１２４】
2010515663.tif 000127
（１Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル（１．２６ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−メタノール（５．０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を１２時間撹拌した。６Ｍ塩酸で反応液のｐＨを２以下に調節し、減圧下でテトラヒドロフランとメタノール成分を留去した。残留物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してカルボン酸の粗体１．１７ｇ（９７％）を白色固体として得た。
カルボン酸の粗体（１．０２ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０３ｍｍｏｌ）の混合液に溶解し、窒素雰囲気下でジフェニルリン酸アジド（０．８３３ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した後に８０℃で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合物にあけて酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１）で精製して標記化合物７４６ｍｇ（５９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４７．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４７．３Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
［参考例５０］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロメチル−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０４０４】
【化１２５】
2010515663.tif 000128
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（７０７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、−１５℃で６５％Ｒｅｄ−ＡｌＴＭトルエン溶液（１．７６ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。混合物を室温まで昇温して１．５時間撹拌した後、０℃に冷却した。２５％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（１０ｍＬ）を、反応液の内温を１０℃以下に保ちながら注意深く加えた。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）の混合物にあけ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９：１→５：１→２：１）で精製して標記化合物５６７ｍｇ（８３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１８（５Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４７．９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，Ｊ＝９．８，４７．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．１８−２．１４（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
［実施例８］
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロメチル−３−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４０６】
【化１２６】
2010515663.tif 000129
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロメチル−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５６７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、５０℃で２．５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してアミンの粗体（３６４ｍｇ）を無色結晶として得た。
アミンの粗体をジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）と６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（６４２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を４０℃で２４時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝３：１混合液（２０．０ｍＬ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリル系）で精製して淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を濃塩酸（１．５ｍＬ）に溶解して、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応液を６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で薄めてクロロホルム（７ｍＬ）で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．４とし、次いで塩酸を加えｐＨ７．３に調整後、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。水層のｐＨを７．４に再調整した後、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルムに溶解した。溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエタノールに溶解させた後、ヘキサンを加えて再沈殿させた。得られた固体を濾取、乾燥して標記化合物２１９ｍｇ（３１％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１８６−１８８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４７．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４７．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．６１（５Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５６．９５；Ｈ，  ５．３３；Ｆ，  １２．５７；Ｎ，  ９．２７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．９４；Ｈ，  ５．１１；Ｆ，  １２．７４；Ｎ，  ９．２３．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１６４０６．Ｆｏｕｎｄ：４３８．１６７４３．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３８６，２９３５，１７１６，１６１６，１５４０，１５０８，１４４２，１４３６，１３５１，１３１９，１２７４，１２２８，１１８４，１１２２，１０５１ｃｍ−１．
【０４０７】
［参考例５１］
（４Ｒ）−４−アリル−４−メトキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０４０８】
【化１２７】
2010515663.tif 000130
（４Ｒ）−４−アリル−４−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（７．０９ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でヨウ化メチル（１．８７ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５５％ｉｎ液体パラフィン，１．３１ｇ，３０．１ｍｏｌ）を順に加えた。混合物を室温まで昇温して１時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を注意深く加えて気体の発生が収まるまで撹拌した。この後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合物にあけて酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１→１：１）で精製して標記化合物７．４２ｇ（９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．５４−５．４３（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．０５−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０４０９】
［参考例５２］
（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０４１０】
【化１２８】
2010515663.tif 000131
（４Ｒ）−４−アリル−４−メトキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（３．２８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）−ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−７０℃でオゾンガスを吹き込み、同温度で３０分間撹拌した。反応液が濃青色になったらオゾンガスを止め、次いで反応液が無色になるまで窒素ガスを吹き込んだ。同温度で水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間かけて室温まで昇温した。昇温後、水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を追加して２４時間撹拌した。この後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を追加して０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝１０：０→１０：１）で精製して標記化合物２．８５ｇ（８６％）を無色粘性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．  
【０４１１】
［参考例５３］
（４Ｓ）−４−（２−ブロモエチル）−４−メトキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
【０４１２】
【化１２９】
2010515663.tif 000132
（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシメチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（２．８５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で四臭化炭素（３．５８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．８３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を室温まで昇温して２４時間撹拌し、この後、反応液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→へキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２）で精製して標記化合物２．０７ｇ（５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．０３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０４１３】
［参考例５４］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル
【０４１４】
【化１３０】
2010515663.tif 000133
（４Ｓ）−４−（２−ブロモエチル）−４−メトキシメチル−１−［（４Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（２．０７ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（０．４９３ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃でリチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１３．４ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温まで徐々に昇温しながら１４時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却した。１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え混合物を１０分間撹拌した。この後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１→２：１）で精製して標記化合物１．５３ｇ（７９％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，１０．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，９．３，１２．２Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．５，１２．２Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
［参考例５５］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０４１６】
【化１３１】
2010515663.tif 000134
（１Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  メチルエステル（１．５３ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−メタノール（５．０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を９時間撹拌した。６Ｍ塩酸で反応液のｐＨを２以下に調節し、減圧下でテトラヒドロフランとメタノール成分を留去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、この後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してカルボン酸の粗体を淡黄色油状物として得た。
カルボン酸の粗体をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）の混合液に溶解し、窒素雰囲気下でジフェニルリン酸アジド（１．１４ｍＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２時間撹拌した後に８０℃で２０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製して標記化合物５９５ｍｇ（３３％，２工程）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．００（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０４１７】
［参考例５６］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシメチル−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０４１８】
【化１３２】
2010515663.tif 000135
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシメチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５９３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、窒素雰囲気下、０℃で６５％Ｒｅｄ−ＡｌＴＭトルエン溶液（１．４３ｍＬ，４．７５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温して２時間撹拌した後、０℃に冷却した。２０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（１０ｍＬ）を、反応液の内温を１０℃以下に保ちながら注意深く加えた。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝１９：１→９：１）で精製して標記化合物２４４ｍｇ（４３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１７（５Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．２３−２．０１（３Ｈ，ｂｒｍ），１．８４（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
［実施例９］
７−［（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４２０】
【化１３３】
2010515663.tif 000136
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシメチル−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（２４２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、５０℃で７時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮してアミンの粗体（１６４ｍｇ）を無色粘性油状物として得た。
アミンの粗体（１６４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）と６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２５４ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を４０℃で２３時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝５：１混合液（６．０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えて混合物を２時間加熱還流した。反応液中のエタノールとトリエチルアミン成分を減圧下で留去した後、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸水溶液−アセトニトリル系）で精製して淡黄色のアモルファスを得た。得られた淡黄色のアモルファスを濃塩酸（２．０ｍＬ）に溶解して、この溶液を室温で１０分間撹拌した。反応液を６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）で薄めてクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄した。氷冷下、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とし、次いで塩酸を加えｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（５０ｍＬ×２，３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下でよく乾燥させた後、クロロホルムに溶解した。溶液をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にヘキサンを加え結晶化させて、結晶を濾取、乾燥して標記化合物１８４ｍｇ（６１％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ：８６−８８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５８（７Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５８．０６；Ｈ，５．８５；Ｆ，８．１６；Ｎ，  ９．０３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．９２；Ｈ，５．８６；Ｆ，８．１６；Ｎ，  ９．０９．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０．１８４０５．Ｆｏｕｎｄ：４５０．１８３５８．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３１，２８２７，１７２４，１６１６，１５４６，１５０４，１４３４，１３９２，１３４８，１３１３，１２７４，１２２８，１１８４，１１０１，１０５１ｃｍ−１．
【０４２１】
［参考例５７］
（３Ｒ）−３−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
【０４２２】
【化１３４】
2010515663.tif 000137
１−［（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル［ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー，第４６巻，６号，１００５頁（２００３年）参照］（２．０３ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素リチウム（１．１７４ｇ，５３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃のオイルバス上、３０時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷冷した１０％クエン酸水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（８０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：２→１：１→２：１→１：０→クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、標記化合物１．３０ｇ（７４％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．０４−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．９Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．４３（４Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
［参考例５８］
（３Ｒ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オクソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
【０４２４】
【化１３５】
2010515663.tif 000138
（３Ｒ）−３−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２．３５ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（９２５ｍｇ，１３．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．８３ｍｌ，１０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）にて希釈し、水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：１９→１：９→１：４→１：１）にて精製し、標記化合物３．８８ｇ（８６％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．４６（１１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１８．４，９．６Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．９Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．４Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ），０．３３−０．３９（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
［参考例５９］
（３Ｒ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−イルカルボン酸  エチルステル
【０４２６】
【化１３６】
2010515663.tif 000139
（３Ｒ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２５８ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、０℃にてクロロギ酸エチル（０．０５９ｍＬ，０．６１７ｍｍｏｌ）、続いてリチウム  ヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．５７ｍＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を０℃にて３０分間攪拌後、室温にて３０分間攪拌し、さらにリチウム  ヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．５７ｍＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温にて２．５時間攪拌後、氷冷し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過ご、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：９→１：４→１：２）にて精製し、標記化合物２２７ｍｇ（７７％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．４５（１１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，１．８Ｈｚ），３．２９−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，８．５Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），０．３３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２７】
［参考例６０］
（３Ｒ）−３−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−イルカルボン酸  エチルエステル
【０４２８】
【化１３７】
2010515663.tif 000140
（３Ｒ）−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−イルカルボン酸  エチルエステル（２．８１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液へ、０℃にてフッ化水素・ピリジン複合体（１０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。混合物を室温にて２．５時間攪拌後、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）にて抽出した。得られた有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：２→１：１→２：１）にて精製し、標記化合物１．３７８ｇ（８４％）を淡黄色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１０．５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２０．８，８．９Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．３５−０．５０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２９】
［参考例６１］
（３Ｒ）−３−［１−（ヨードメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−イルカルボン酸  エチルエステル
【０４３０】
【化１３８】
2010515663.tif 000141
（３Ｒ）−３−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−イルカルボン酸  エチルエステル（１．３７８ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ、室温にてイミダゾール（７０８ｍｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７２７ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）、およびヨウ素（２．１１１ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を室温にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した。この後、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：９→１：４→１：２）にて精製し、標記化合物１．６０６ｇ（８８％）を淡黄色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１２（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８０−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
［参考例６２］
（１Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル
【０４３２】
【化１３９】
2010515663.tif 000142
（３Ｒ）−３−［１−（ヨードメチル）シクロプロパン−１−イル］−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−４−イルカルボン酸  エチルエステル（１．５１７ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液へ、塩氷冷下、カリウム  ヘキサメチルジシラジド／トルエン溶液（０．５Ｍ，８．９４ｍＬ，４．４７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を同温度にて１時間２０分攪拌した後、室温にて５．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチした後、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：９→１：４→１：２）にて精製し、標記化合物７１７ｍｇ（６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４−４．２８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０７（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，３．８Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．６２（２Ｈ，ｍ），０．４４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
［参考６３］
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−スピロシクロプロパン−２−チオキソ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル
【０４３４】
【化１４０】
2010515663.tif 000143
（１Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル（５９２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液へ、ローソン試薬（１．１４６ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、９０℃のオイルバス上、６．５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：１９→１：９→１：４）にて精製し、標記化合物０．５７ｇ（９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３５】
［参考例６４］
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル
【０４３６】
【化１４１】
2010515663.tif 000144
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−スピロシクロプロパン−２−チオキソ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル（０．５７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液へ、ラネーニッケル（４ｍＬ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した後、ショートシリカゲルカラムを用いて濾過した。濾液を減圧留去して５０３ｍｇ（９７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２２−７．４４（５Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．５１（１Ｈ，ｍ），０．３１−０．４０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
［参考例６５］
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル
【０４３８】
【化１４２】
2010515663.tif 000145
（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル（５０３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ、クロロギ酸ベンジル（０．７２ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：９→１：４→１：２）にて精製し、５０５ｍｇ（９１％）の標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．６，１２．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．４７−０．５８（３Ｈ，ｍ），０．３２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３９】
［参考例６６］
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０４４０】
【化１４３】
2010515663.tif 000146
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸  エチルエステル（５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ／２．３ｍＬ）溶液へ、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６０ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同温度にて１時間攪拌した。溶媒を減圧溜去後、残留物に１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。溶媒を減圧留去して（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸粗生成物（５０１ｍｇ）を無色透明ガム状固体として得た。
得られた（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−イルカルボン酸粗生成物（５０１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３８１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（７．５ｍＬ）溶液へ室温でジフェニルリン酸アジド（０．３９３ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温にて５分間、続いて９０℃のオイルバス上にて４０分間攪拌した。次に、反応液へｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）を加え、１２０℃のオイルバス上にて６時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：９→１：４→１：２）にて精製し、標記化合物３４７ｍｇ（２ステップ，６１％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．４１−３．５８（３Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．４６−０．５６（３Ｈ，ｍ），０．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋．
【０４４１】
［実施例１０］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４４２】
【化１４４】
2010515663.tif 000147
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（３４２ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（約５０％含水，１０３ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して無色透明ガム状固体として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン粗生成物（２３０ｍｇ）を得た。
得られた（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−スピロシクロプロパン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン粗生成物（２３０ｍｇ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３３１ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８４ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下室温にて１７時間攪拌した。続いて、反応液へエタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃のオイルバス上３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物へ１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を濃塩酸（２０ｍＬ）に溶解した。得られた酸性水溶液を分液ロートに移した後、クロロホルム（２０ｍＬ×８）にて洗浄した。水層に氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１２５ｍｇ（３２％）を微桃色粉末として得た。
ｍｐ：１８２−２０３℃（ｄｅｃ．）．
［α］Ｄ２３．５＝−１４．４°（ｃ＝０．１０４，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ），４．０３−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．４４−１．６６（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．５７（３Ｈ，ｍ），０．２９−０．３３（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ・０．２５ＨＣｌ：Ｃ，  ５８．１９；Ｈ，  ５．４９；Ｎ，  ９．２５；Ｆ，  ８．３７；Ｃｌ，  １．９５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．９３；Ｈ，  ５．４１；Ｎ，  ９．１５；Ｆ，  ８．４３；Ｃｌ，  ２．４４．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ：４３２．１７３５．Ｆｏｕｎｄ：４３２．１７１４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２８７１，２７６３，２７２１，２５７５，２５１７，１７２０，１６１２，１５６８，１５３５，１４９３，１４５６，１３６５，１３５０，１３２１，１２６７，１２０５，１１５７ｃｍ−１．
【０４４３】
［参考例６７］
（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル
【０４４４】
【化１４５】
2010515663.tif 000148
１−シクロペンテン−１−カルボン酸  メチルエステル（２．５２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（５．００ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液へ、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温にて１５．５時間攪拌した。反応液へジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）にて洗浄した。洗浄水層からジクロロメタン（５０ｍＬ）にてさらに抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９５：５→９０：１０→８０：２０）にて精製し、標記化合物４．２８ｇ（８３％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２１（５Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），２．０６−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４５】
［参考例６８］
（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル
【０４４６】
【化１４６】
2010515663.tif 000149
（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル（４．２７ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ、室温でクロロギ酸ベンジル（３．５３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃のオイルバス上にて２３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０→６７：３３）にて精製し、標記化合物２．２４ｇ（４５％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７１−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４７】
［参考例６９］
（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４４８】
【化１４７】
2010515663.tif 000150
（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル（２．２１ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）−テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）溶液へ、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残液へ３Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル（２００ｍＬ＋５０ｍＬ）にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去してカルボン酸体粗生成物を得た。得られたカルボン酸体粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリエチルアミン（２．０２ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド（２．０３ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３０分間、続いて９０℃のオイルバス上にて３．５時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）および飽和食塩水（８０ｍＬ）にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去してイソシアネート体粗生成物を得た。得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。この後、５０℃のオイルバス上にて０．５時間加熱攪拌した。反応液へ水、エタノールを加えて希釈した後、減圧濃縮し、その後エタノールを用いて共沸させた（２回）。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（５．０５ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（３．１７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて５時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて希釈し、水（８０ｍＬ）、および飽和食塩水（８０ｍＬ）にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル，９０：１０→８０：２０→６７：３３）にて精製することによって、標記化合物１．３２ｇ（３．６６ｍｍｏｌ，５１％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７４−３．５９（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４３（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋．
【０４４９】
［参考例７０］
（＋）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンおよび（−）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４５０】
【化１４８】
2010515663.tif 000151
前述の如く得られたラセミ体の（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１．３２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９０：１０，流速＝２０ｍＬ／ｍｉｎ，１回あたり５０ｍｇを分割）にて光学分割し、（＋）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（５８６ｍｇ，１．６２６ｍｍｏｌ，保持時間＝５．５ｍｉｎ，［α］Ｄ２５．１＝＋１９．３゜（ｃ＝０．１４５，クロロホルム））、および（−）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（５９０ｍｇ，１．６３７ｍｍｏｌ，保持時間＝６．９ｍｉｎ，［α］Ｄ２５．１＝−２０．０゜（ｃ＝０．１５５，クロロホルム）を得た。
【０４５１】
［実施例１１］
７−｛（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［７位置換基（＋）−光学異性体由来］
【０４５２】
【化１４９】
2010515663.tif 000152
（＋）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（５７５ｍｇ，１．５９５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（約５０％含水，１１５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して無色透明ガム状固体として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン粗生成物（３８８ｍｇ）を得た。
上記で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン粗生成物（３８８ｍｇ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５７６ｍｇ，１．５９５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６６７ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、溶液を３５−４０℃のオイルバス上にて１６時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて混合物を９０℃のオイルバス上にて３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（８０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×２）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解した。室温にて２０分間撹拌後、反応液をクロロホルム（３０ｍＬ×３）にて洗浄した。水層に、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整した。この後溶媒を減圧留去した。残留物をメタノールに懸濁、濾過した。濾液を減圧濃縮し（２回）、続いてクロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に懸濁してろ過した。母液を減圧濃縮することにより、塩化ナトリウムを除いた。得られた残留物をＰＴＬＣ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＴＬＣ；クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層溶媒）にて精製し、続いてエタノール−アンモニア水から再結晶精製して標記化合物１１１ｍｇ（１７％）を淡黄色粉末として得た。
ｍｐ：１６９−１７２℃．
［α］Ｄ２５．１＝＋１０３．５゜（ｃ＝０．２２８，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．０５−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．４７（７Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５ＥｔＯＨ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５８．１０；Ｈ，  ５．９０；Ｆ，  ８．５５；Ｎ，  ９．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．８７；Ｈ，  ５．５１；Ｆ，  ８．６０；Ｎ，  ９．１１．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９５２，２８７３，２８３１，２１７７，１７１２，１６１４，１５７７，１５３５，１４９８，１４６０，１３８９，１３６０，１３２３，１２７１，１２０５ｃｍ−１．
【０４５３】
［実施例１２］
７−［（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［７位置換基（−）−光学異性体由来］
【０４５４】
【化１５０】
2010515663.tif 000153
（−）−（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（５６９ｍｇ，１．５７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（約５０％含水，１１４ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して無色透明ガム状固体として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン粗生成物（３７３ｍｇ）を得た。
上記で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン粗生成物（３７３ｍｇ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５７０ｍｇ，１．５７９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６６０ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、溶液を３５−４０℃のオイルバス上にて１６時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて９０℃のオイルバス上にて３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（８０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×２）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解した。室温にて２０分間撹拌した後、反応液をクロロホルム（３０ｍＬ×３）にて洗浄した。水層に、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール：アンモニア水＝２０：１に懸濁、濾過した。濾液を減圧濃縮し（２回）、続いてクロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に懸濁してろ過した。母液を減圧濃縮することにより、塩化ナトリウムを除いた。得られた残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層溶媒）にて精製し、続いてエタノール−ジエチルエーテル中にて結晶化することにより、標記化合物３２ｍｇ（５％）を黄褐色粉末として得た。
ｍｐ：１７１−１７４℃．
［α］Ｄ２５．１＝＋５２．１゜（ｃ＝０．０７３，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．０２−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．３０（８Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５ＥｔＯＨ・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５６．８３；Ｈ，  ６．１８；Ｆ，  ８．１７；Ｎ，  ９．０４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．４１；Ｈ，  ５．６８；Ｆ，  ８．７６；Ｎ，  ８．６４．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９４８，２８７１，２５７６，２１６２，１７１２，１６１６，１５６６，１４９５，１４５６，１３９０，１３６３，１３１９，１２６９ｃｍ−１．
【０４５５】
［参考例７１］
（３Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５６】
【化１５１】
2010515663.tif 000154
（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｇ）およびイミダゾール（１１．９ｇ）をジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に溶解した。氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３．２ｇ）を加えたのち、混合物を室温で５９．５時間撹拌した。反応液をに１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２→２：１）に付し、標記化合物２９．７ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ），１．８６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．４９−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０３（６Ｈ，ｓ）．
【０４５７】
［参考例７２］
（３Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５８】
【化１５２】
2010515663.tif 000155
（３Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ）をテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換した。この後、−１５℃で、リチウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（７８．０ｍＬ）を滴下し、−５℃で３０分撹拌した。再び、−１５℃まで冷却し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２６．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解した液を滴下し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２）に付し、標記化合物８．１５ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．５３−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．７２Ｈｚ），３．６４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．１９（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０３（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４２１，２９７７，２９３５，２８７７，１６９８，１４５４，１３６９，１３０９，１２４９，１１５３，１０５８，１０３５，１００６，８４２ｃｍ−１．
【０４５９】
［参考例７３］
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６０】
【化１５３】
2010515663.tif 000156
（３Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、酢酸（２２．０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２５．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２１．５時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２→１：１）に付し、標記化合物５．７７ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．４８Ｈｚ），３．６９−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２１（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
【０４６１】
［参考例７４］
（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−１−プロピル）−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６２】
【化１５４】
2010515663.tif 000157
（３Ｓ）−４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．２０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド（９．０６ｍＬ）、トリエチルアミン（１０．７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．０４ｇ）を加え、混合物を室温で１２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を３０分撹拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→１：１）に付し、標記化合物１１．７ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９４−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．４８Ｈｚ），４．１０−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１５（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
【０４６３】
［参考例７５］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６４】
【化１５５】
2010515663.tif 000158
（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−１−プロピル）−４−フルオロ−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換した。この後、−１５℃下、カリウム  ヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液）（８６．５ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。−１０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水（１００ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：１）に付し、標記化合物４．３６ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．５８−５．４９（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ），２．６７−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）．
【０４６５】
［参考例７６］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４６６】
【化１５６】
2010515663.tif 000159
（１Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物にトルエンを加えて共沸し、カルボン酸体（３．７０ｇ）を得た。
得られたカルボン酸体をトルエンに溶解した。トリエチルアミン（３．５１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（２．９８ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した。この後、残留物に１，４−ジオキサン（１１０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（１１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで水層を２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１１．０５ｇ）を加え、混合物を７５℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）に付し、標記化合物３．６９ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），２．４９−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）．
【０４６７】
［参考例７７］
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４６８】
【化１５７】
2010515663.tif 000160
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（３．６９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。氷冷下、１．２０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（４２．４ｍＬ，５０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら混合物を２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に、氷冷下、９０％エタノール水（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて抽出した。この後、水層より目的物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）に付し、標記化合物３．３３ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１８（５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），２．９２−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．１２−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ）．
【０４６９】
［参考例７８］
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４７０】
【化１５８】
2010515663.tif 000161
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（１．０１ｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を５０℃で１５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２→９５：５）に付し、標記化合物４４６ｍｇを淡黄色固体として得た。
［α］Ｄ２３−１５°（ｃ＝０．１００，ＭｅＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．１５−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０４７１】
［実施例１３］
１０−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
【０４７２】
【化１５９】
2010515663.tif 000162
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１２９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２２２ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）および９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２０９ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１８．５時間攪拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６．５時間攪拌した。反応液にエタノール（６．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えて混合物を１．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１→９８：２）に付し、油状物（２６１ｇ）を得た。得られた油状物（２６１ｍｇ）を氷冷下、濃塩酸（２．４ｍｌ）に溶解後、溶液を室温で３時間撹拌した。反応液をクロロホルムで２回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に１０％メタノール−クロロホルムを加えた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノール−アンモニア水で再結晶精製して標記化合物１４５ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：２８５−２９３℃（ｄｅｃ．）．
［α］Ｄ２４−４０．３°（ｃ＝０．１００，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．６３−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４７（１Ｈ，ｍ），２．１８−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４：Ｃ，  ５９．２５；Ｈ，  ５．２２；Ｆ，  ９．３７；Ｎ，  １０．３７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．２２；Ｈ，  ５．１６；Ｆ，  ９．１６；Ｎ，  １０．２７．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３６５，２９３１，２８６１，１７０６，１６１９，１５２１，１４６１，１４４２，１４１５，１３９６，１２７８，１２３０，１１４１，１１３０，１０９３，１０４７，９８３，９６４，９００，８７９，８６３，８００ｃｍ−１．
【０４７３】
［実施例１４］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４７４】
【化１６０】
2010515663.tif 000163
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１４８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２７２ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）および８−シアノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸  エチルエステル（２４０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→３：７）に付し、７位置換基が置換したエチルエステル体（２３１ｍｇ）を得た。得られたエチルエステル体（２３１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）およびエタノール（６．０ｍＬ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後減圧下で溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（２．０ｍｌ）を加え混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応液をクロロホルムで２回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に１０％メタノール−クロロホルム液を加えて不溶物を濾去後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール−アンモニア水で再結晶精製して標記化合物１２８ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：２６８−２８０℃（ｄｅｃ．）．
［α］Ｄ２４−１．８°（ｃ＝０．１００，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），５．２９−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．００（３Ｈ，ｍ），３．９４−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．５６（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３：Ｃ，  ５８．３３；Ｈ，  ４．４３；Ｆ，  １３．１８；Ｎ，  １２．９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．２４；Ｈ，  ４．３６；Ｆ，  １３．１０；Ｎ，  １２．８４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３５９，３０３９，２２１３，１７２０，１６２３，１５５２，１４７７，１４５２，１４０５，１３７５，１３１１，１２５９，１２２６，１１７２，１１３７，１１１２，１０７４，１０５４，９９１，９３１，８８７，８０６ｃｍ−１．
【０４７５】
［実施例１５］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４７６】
【化１６１】
2010515663.tif 000164
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１．３２ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．３０ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２．９３ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１９時間攪拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン（１．７０ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１．００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間攪拌した。反応液にエタノール（４５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えて１．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）に付した。得られた油状物（３．３０ｇ）を氷冷下、濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解後、室温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで２回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加えた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで再結晶精製して標記化合物７６９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１９１−１９５℃（ｄｅｃ．）．
［α］Ｄ２４＋９７°（ｃ＝０．１００，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ），５．０７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．４６（４Ｈ，ｍ）．
．ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５５．９４；Ｈ，  ５．２５；Ｆ，  １２．６４；Ｎ，  ９．３２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．０３；Ｈ，  ５．５１；Ｆ，  １２．７９；Ｎ，  ９．６６．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９５８，２８７１，１７２４，１６２１，１５１３，１４５２，１３１９，１０５６，９２９，８０４ｃｍ−１．
【０４７７】
［実施例１６］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４７８】
【化１６２】
2010515663.tif 000165
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（２６０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４４７ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で１８．５時間攪拌した。反応液に、再びトリエチルアミン（０．２２４ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を７０〜８０℃で６日間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）加えて混合物を７０〜８０℃で１０日間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）に付した。油状物（３６９ｍｇ）を得た。得られた油状物（３６９ｍｇ）を氷冷下、濃塩酸（３．０ｍＬ）に溶解後、室温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで２回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製した。得られた分画を減圧濃縮して得られた残留物にイソプロパノールを加えて固化して標記化合物２１ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），５．１３−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．２５（３Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＩＰＡ：Ｃ，  ６１．１１；Ｈ，  ６．１３；Ｎ，  ９．８３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６１．１１；Ｈ，  ５．７２；Ｎ，  ９．７４．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９５６，２８７３，２８２３，１７０８，１６１０，１５０８，１４３２，１３５５，１３１３，１２５５，１１３３，９２９ｃｍ−１．
【０４７９】
［実施例１７］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４８０】
【化１６３】
2010515663.tif 000166
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（２５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５３０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７日間攪拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５３０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間攪拌した。反応液にさらにトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５３０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０日間攪拌した。反応液にエタノール（６．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）に付して得られた分画を減圧濃縮した。この後、残留物（３７４ｍｇ）を氷冷下、濃塩酸（３．５ｍＬ）に溶解後、室温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで５回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製した。得られた残留物にイソプロパノールを加えて固化して標記化合物７．１ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ），５．８０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．３４（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．２１−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．９７−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．２３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＩＰＡ：Ｃ，  ５８．６５；Ｈ，  ５．６６；Ｆ，  １２．８０；Ｎ，  ９．４３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．６３；Ｈ，  ５．３５；Ｆ，  １２．３５；Ｎ，  ９．２２．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９７１，２８５６，１７２２，１６１４，１４５０，１４３２，１３２２，１１３２，１０９７，９８７，９５４，９２９，８８７，８５６，８０４ｃｍ−１．
【０４８１】
［実施例１８］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４８２】
【化１６４】
2010515663.tif 000167
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１９３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピロリジン（０．２４６ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）および１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３０６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液に、再び１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（９２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに４．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）に付した。得られた油状物（４０９ｍｇ）を氷冷下、濃塩酸（３．０ｍＬ）に溶解後、室温で２．５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで２回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で留去して得られた残留物をエタノールより再結晶精製して標記化合物４７ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７９（１Ｈ，ｓ），８．０７−７．９０（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），３．８７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．５３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５０．７３；Ｈ，  ３．６８；Ｃｌ，  ６．８１；Ｆ，  １４．５９；Ｎ，  １３．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５０．７５；Ｈ，  ３．５８；Ｃｌ，  ６．５２；Ｆ，  １４．３１；Ｎ，  １３．０９．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４８０，３３４５，３０７０，２９５４，２８６５，１７２４，１６０６，１４８４，１４３８，１３８６，１３０７，１１１２ｃｍ−１．
【０４８３】
［参考例７９］
３−（オキシラン−２−イルメチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８４】
【化１６５】
2010515663.tif 000168
（３Ｓ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、ｍＣＰＢＡ（１０．３ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５時間攪拌後、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル−飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物に加え混和した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、無色油状物の標記化合物４．３３ｇを（８４％）をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを分離精製することなく、次工程に使用した。
【０４８５】
［参考例８０］
（１Ｓ，５Ｓ）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８６】
【化１６６】
2010515663.tif 000169
３−（オキシラン−２−イルメチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ，１２．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、−７８℃にてリチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ，１．５当量）を加え、混合物を除々に昇温した。反応温度が室温付近に達した時点にて塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１→１：１→１：２）で精製し、単一異性体の標記化合物１．０７ｇ（２６％）を無色油状物として得た。尚、原料を１．０ｇ（２４％）回収した。また、副生成物として４員環で閉環した化合物１．２０ｇ（２９％）をジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．３６−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），２．４４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８３，４．９４Ｈｚ），２．１６−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，５．２５Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ）．
【０４８７】
［参考例８１］
（１Ｒ，５Ｒ）−７−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８８】
【化１６７】
2010515663.tif 000170
（１Ｓ，５Ｓ）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。氷冷下、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＢＡＳＴ）（０．５９ｍＬ）を加え、混合物を同温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝１０：１→４：１→１：１）で精製し、標記化合物７１１ｍｇ（７１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．２，３．２Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．２６−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．
【０４８９】
［参考例８２］
（１Ｒ，５Ｒ）−７−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸
【０４９０】
【化１６８】
2010515663.tif 000171
（１Ｒ，５Ｒ）−７−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた後、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え再度減圧濃縮し、標記化合物を５９５ｍｇ（定量的）白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．１４（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．３２−５．１９（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），２．６４−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）．
【０４９１】
［参考例８３］
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４９２】
【化１６９】
2010515663.tif 000172
（１Ｒ，５Ｒ）−７−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸（５９０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（５６５μＬ，４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この後、ジフェニルリン酸アジド（５６７μＬ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。その後、反応液を１時間加熱還流し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加え混和した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃にて２時間加熱攪拌した。エーテルで洗浄後、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性とし、トルエンで５回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物４７６ｍｇ（９０％）を無色油状物として得た。尚、本成績体は精製せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．１６（５Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．７０，４．４０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ），２．５２−２．１９（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．５０，１５．００，４．１０Ｈｚ），１．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）．
【０４９３】
［参考例８４］
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４９４】
【化１７０】
2010515663.tif 000173
（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−７−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（５３７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、Ｒｅｄ−ＡｌＴＭ（６５％トルエン溶液）（２．５３ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、トルエンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（４７５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝９：１→８：２→７：３）で精製し、標記化合物４５０ｍｇ（７１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２０（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．００Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），２．４８−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．８０Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）．  
【０４９５】
［参考例８５］
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−ビシクロ［３．３．０］オクタン
【０４９６】
【化１７１】
2010515663.tif 000174
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（４５０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ．）を触媒量加え、水素雰囲気下、混合物を４０℃にて１２時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物３１６ｍｇ（定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７１Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｓ），３．４８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７７，１２．３３Ｈｚ），２．９３−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４４−２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
【０４９７】
［実施例１９］
７−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−７−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０４９８】
【化１７２】
2010515663.tif 000175
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（２９６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ），６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（４３７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０３μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて１日間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取、水洗、乾燥し、黄色粉末を得た。これをエタノール（３５ｍＬ）−水（９ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０２μＬ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を酢酸エチル−１０％クエン酸水溶液の混合物に加え混和した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧留去した。残留物に濃塩酸（９ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃塩酸で希釈後、分液ロートに移し、クロロホルムで３回洗浄した。この後、塩酸層を氷冷下、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２とした。さらに１Ｎ塩酸、０．０１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調節し、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。この後、再度水層のｐＨを７．４に調節し、抽出操作を行った。本操作を５回繰り返した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧留去した。残留物にエタノールを加え溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して標記化合物２２０ｍｇ（４２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７０Ｈｚ），５．４５−５．３１（１Ｈ，ｂｒｍ），５．０４−４．８６（１Ｈ，ｂｒｍ），４．０６−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ），３．７３−３．５１（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．１５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．４７（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ・０．４ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５５．２６；Ｈ，  ５．６２；Ｆ，  １２．０３；Ｎ，  ８．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５５．０５；Ｈ，  ５．３５；Ｆ，  １２．３２；Ｎ，  ８．７６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
［参考例８６］
（３Ｓ）−３−（２−メトキシカルボニル−１−エチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５００】
【化１７３】
2010515663.tif 000176
（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．２ｇ，０．１１０ｍｏｌ）に四塩化炭素（５５０ｍＬ）、アセトニトリル（５５０ｍＬ）、および水（５５０ｍＬ）を加えて溶解させ、塩化ルテニウム（III）水和物（４５６ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（９４．１ｇ，０．４４０ｍｏｌ）を加えた。１５℃の恒温循環装置付き水浴で内温を２０−２５℃に保ちながら２．５時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、内温１０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液（２．２Ｌ）を加えた後、クロロホルム２Ｌで抽出した。水層をクロロホルム（１Ｌ×３）で抽出した。この後、有機層を併せ飽和食塩水（２Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）に溶解させた。室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム（３７．９ｇ，０．４５１ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７０．７ｇ，０．４９８ｍｏｌ）を加え、混合物を３日間攪拌した。反応液を氷水（１．８Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１．８Ｌ，０．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られる固体を乾燥し、標記化合物３５．０ｇを淡黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．３４−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．１３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
【０５０１】
［参考例８７］
｛（１Ｓ，５Ｒ）−４，６−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０２】
【化１７４】
2010515663.tif 000177
（３Ｓ）−３−（２−メトキシカルボニル−１−エチル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５．０ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解した。窒素雰囲気下、内温−６９℃で２Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（１００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。同温度のまま１時間攪拌した後、反応液を氷浴した１Ｎ塩酸水溶液（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｌ，１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して析出した固体を濾取して標記化合物２２．２ｇを淡赤色結晶として得た。さらに濾液を濃縮して標記化合物２．８８ｇを淡赤色結晶として得た。濾液を減圧濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標記化合物２．０９ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５５−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
【０５０３】
［参考例８８］
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０４】
【化１７５】
2010515663.tif 000178
｛（１Ｓ，５Ｒ）−４，６−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下［ビス（２−メトキシメチル）アミノ］スルファートリフルオライド（１．７３ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応液を氷浴した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物である（６Ｒ）−フルオロ体７９７ｍｇおよび（６Ｓ）−フルオロ体１７０ｍｇを各々無色油状物として得た。
（６Ｒ）−フルオロ体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．７６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．７１Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），２．５７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（６Ｓ）−フルオロ体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．４９−５．４０（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２９．７６Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ），２．４６−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０５】
［参考例８９］
｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０６】
【化１７６】
2010515663.tif 000179
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．６３ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間後、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．６３ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を追加、１５時間後、さらに１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．６３ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後に、エタノール（１８ｍＬ），水（２ｍＬ），トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（１．０３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物３６７ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．４４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ），３．７７−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５０７】
［参考例９０］
｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０８】
【化１７７】
2010515663.tif 000180
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（５．７９ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．４７ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を追加し、１４時間後、さらに１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（３．４７ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間攪拌した後に、エタノール（１８ｍＬ），水（２ｍＬ），トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（１．０３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物３５９ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４９．８４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．１２，１１．５９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９５Ｈｚ），３．５８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．７１，１１．３４Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２５．３７Ｈｚ），２．２６−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．４３（９．０Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５０９】
［参考例９１］
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル
【０５１０】
【化１７８】
2010515663.tif 000181
｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残留物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ），ジフェニルホスホリルアジド（３３９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、ジオキサン（２０ｍＬ）、６Ｎ塩酸水（２０ｍＬ）を加えて混合物を４０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、エタノール共沸して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１０８７ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１２５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．９５−４．８０（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５１１】
［参考例９２］
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル
【０５１２】
【化１７９】
2010515663.tif 000182
｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロ−３−ビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、混合物を２１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１９７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３５９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）を加え、１００℃で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１３６ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５８．７７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４６Ｈｚ），３．７１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５１３】
［参考例９３］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン
【０５１４】
【化１８０】
2010515663.tif 000183
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−カーボン（Ｍ，ｗｅｔ）（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を３時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物７７．５ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
［参考例９４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン
【０５１６】
【化１８１】
2010515663.tif 000184
｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル（１３２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−カーボン（Ｍ，ｗｅｔ）（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を３時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物８５ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１７】
［実施例２０］
７−｛（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０５１８】
【化１８２】
2010515663.tif 000185
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン（７７．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１２０．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１８時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．５に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物９６ｍｇを無色固体として得た。
ｍｐ：１７９−１８１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），５．１０−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．００Ｈｚ），４．０７−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ），３．６８−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９７，１０．６２Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ），２．６３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．５１（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５６．５０；Ｈ，  ５．１９；Ｎ，  ９．４１；Ｆ，１２．７７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．２８；Ｈ，  ５．１７；Ｎ，  ９．０３；Ｆ，１２．４７．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３９０，２９４３，２８７２，１７２０，１６１８，１５１２，１４５２，１３６０，１３２１，１２７７，１２１３ｃｍ−１．
【０５１９】
［実施例２１］
７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０５２０】
【化１８３】
2010515663.tif 000186
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン（８５．２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１３２．２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１５時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．５に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物１０１ｍｇを無色固体として得た。
ｍｐ：１１７−１１９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．４１Ｈｚ），５．０７−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．６４（６Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ），２．５９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．０６（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４６（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５５．３８；  Ｈ，５．３１；Ｎ，  ９．２３；Ｆ，  １２．５１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５５．４３；Ｈ，  ５．４６；Ｎ，  ９．００；Ｆ，  １２．２１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６６，２８３９，１７２０，１６１４，１５７６，１５３７，１５０８，１４４６，１３６２，１３１９，１２７１，１２０７ｃｍ−１．
【０５２１】
［参考例９５］
｛（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  
【０５２２】
【化１８４】
2010515663.tif 000187
｛（１Ｓ，５Ｒ）−４，６−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、０℃で［ビス（２−メトキシメチル）アミノ］スルファートリフルオライド（９６６．３ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１７時間攪拌した。反応液を氷浴した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付した。得られた粗体をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（４．３７ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（４．３７ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を追加して混合物を９時間攪拌した。さらに１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（４．３７ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を追加して混合物を１６時間攪拌した。反応液にエタノール（４５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。この後、溶媒を減圧留去し、残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物３７５．８ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０４，７．０８Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），２．３９−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２３】
［参考例９６］
｛（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２４】
【化１８５】
2010515663.tif 000188
｛（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（８９８ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物３３８ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ），３．５４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．１１（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５２５】
［参考例９７］
｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル
【０５２６】
【化１８６】
2010515663.tif 000189
｛（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３２．０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を２３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１７６．２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３７０．４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、ジオキサン（１０ｍＬ）、６Ｎ塩酸水（１０ｍＬ）を加えて混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。減圧濃縮してエタノールで共沸後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカボネート（９４９．９ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物６７．０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．１７（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｓ），３．８４−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．０６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２７】
［参考例９８］
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン
【０５２８】
【化１８７】
2010515663.tif 000190
［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル］カルボン酸  ベンジルエステル（６５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−カーボン（５０％ｗｅｔ）（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を１時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物４３ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２９】
［実施例２２］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０５３０】
【化１８８】
2010515663.tif 000191
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３，３，０］オクタン（４３．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）に溶解した。６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（６２．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４９．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をエタノール−アンモニア水に溶解して加熱攪拌した。アンモニアが気化した後に析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物１５．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：２３９−２４１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），５．０７−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），２．６７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５１（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５４．８４；Ｈ，  ４．７１；Ｎ，  ９．１４；Ｆ，  １６．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５４．９７，Ｈ，  ４．５３；Ｎ，  ９．０９；Ｆ，  １６．５３．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３９２，３０３１，２８８３，１７１８，１６１８，１５１０，１４５０，１３６０，１３３３，１３０６，１２５０ｃｍ−１．
【０５３１】
［参考例９９］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４，６−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３２】
【化１８９】
2010515663.tif 000192
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１５２ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を加えた。氷冷下、この懸濁液に（１Ｓ，５Ｒ）−４，６−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。続けて氷冷下、ヨウ化メチル（０．２１７ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）に付し、標記化合物０．７９ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），２．６３−２．４０（３Ｈ，ｍ），１．９６−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ）．
【０５３３】
［参考例１００］
（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−エタンジイルジメルカプト−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル
【０５３４】
【化１９０】
2010515663.tif 000193
（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４，６−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）に溶解した。トルエンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびエタンジチオール（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）に付し、目的物の１位カルボン酸体（２８９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。このカルボン酸体（２８９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン（１．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）に付し、標記化合物２６７ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．４４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．７９−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０５３５】
［参考例１０１］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル
【０５３６】
【化１９１】
2010515663.tif 000194
（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−エタンジイルジメルカプト−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル（２６６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（２．０ｍＬ）を滴下し、混合物を５．５時間加熱還流した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）に付し、標記化合物１３３ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．５６−５．４４（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．０２−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ）．
【０５３７】
［参考例１０２］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０５３８】
【化１９２】
2010515663.tif 000195
（１Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  メチルエステル（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。この後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１５時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム（９３ｍｇ）を加えて混合物を室温で６時間撹拌した。再び水酸化ナトリウム（９０ｍｇ）を加えて混合物を室温で４時間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌した。反応液に塩酸を加えて弱酸性とし、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン、希塩酸を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（０．１１１ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および６Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで水層を２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン（３．０ｍＬ）を加え、Ｒｅｄ−ＡｌＴＭ（６５％トルエン溶液）（０．５０ｍＬ）を順に加え、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。氷冷下、反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）を加え溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（５６０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）に付して標記化合物７７ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１６（５Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１７−３．００（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ）．
【０５３９】
［参考例１０３］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０５４０】
【化１９３】
2010515663.tif 000196
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（７７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（６．０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（６９ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、４５℃で１９．５時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物５０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３６−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．００−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．４０−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ）．
【０５４１】
［実施例２３］
７−［（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザ−５−メチルビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０５４２】
【化１９４】
2010515663.tif 000197
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（５０．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９２ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（７９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で２４時間攪拌した。反応液にエタノール（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えて２．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去して得られた残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）に付した。得られた油状物（９２．５ｍｇ）を氷冷下、濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、室温で０．５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで２回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールで再結晶精製して標記化合物４７ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１０９−１１３℃（ｄｅｃ．）．
［α］Ｄ２４＋７８．２°（ｃ＝０．１３５，  ０．１ＮＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．４４（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．９３（７Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５６．２８；Ｈ，  ６．２３；Ｆ，  ８．０９；Ｎ，  ８．９５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．５７；Ｈ，  ６．２４；Ｆ，  ８．１９；Ｎ，  ９．０１．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９４２，２８７７，１６１２，１５７３，１４４８，１４３４，１３９２，１３４９，１３４２，１３１１，１３０１，１２９０，１２７２，８２１，８０４ｃｍ−１．
【０５４３】
［参考例１０４］
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４４】
【化１９５】
2010515663.tif 000198
５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ，１３．８２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（０．８３ｇ，２７．６５ｍｍｏｌ）を懸濁させた。室温で水素化ナトリウム（０．６０ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。この後、反応液を０℃の１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン→８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標記化合物１．０３ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，５．３７Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，７．８１Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，５．３７Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４５】
［参考例１０５］
（３Ｓ）−３−ホルミル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４６】
【化１９６】
2010515663.tif 000199
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。０℃でトリエチルアミン（６．３４ｇ，６２．６２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．９１ｇ，５０．０９ｍｍｏｌ）、ＳＯ３−ピリジン錯体（３．９９ｇ，２５．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物２．８５ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３３Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４７】
［参考例１０６］
（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ビニルピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４８】
【化１９７】
2010515663.tif 000200
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１８７．４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した。窒素雰囲気下、−７８℃で２．６２Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．１６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間攪拌した。０℃に昇温後、（３Ｓ）−３−ホルミル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を一時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物５４ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３３，１０．７４Ｈｚ），５．５２−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１７（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４９】
［参考例１０７］
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ビニルピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５０】
【化１９８】
2010515663.tif 000201
（３Ｒ）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ビニルピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３６．０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（２７１．６ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した。窒素雰囲気下、０℃で１Ｍ  リチウム  ヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１．１２ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物１３５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．９８−５．８２（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），５．２４−４．９７（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５１】
［参考例１０８］
［（１Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７―エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５２】
【化１９９】
2010515663.tif 000202
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ビニルピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をベンゼン（８ｍＬ）に溶解した。第２世代グラブス触媒（３１．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物９３．２ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．９４−５．９１（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．５９（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．３４−３．２４（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．７９（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５３】
［参考例１０９］
［（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−チオキソ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７―エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５４】
【化２００】
2010515663.tif 000203
［（１Ｓ，５Ｓ）−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７―エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。ローソン試薬（８１．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物９１．６ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．９５−５．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５−５．５４（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ），３．０２−２．９８（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５５】
［参考例１１０］
［（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７―エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５６】
【化２０１】
2010515663.tif 000204
［（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−チオキソ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７―エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解した。ラネーニッケルを加え、混合物を１時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物５５．４ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７２−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），２．５３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８５Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５７】
［参考例１１１］
［（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５８】
【化２０２】
2010515663.tif 000205
［（１Ｓ，５Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７―エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（１．０１ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物３８５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４４，６．２２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．５４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ；（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５５９】
［参考例１１２］
［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−イル］カルボン酸  ベンジルエステル
【０５６０】
【化２０３】
2010515663.tif 000206
［（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性として、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２２３．３ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ），ジフェニルホスホリルアジド（４６９．５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、６Ｎ塩酸水（１０ｍＬ）を加え、混合物を３日間攪拌した。減圧濃縮、エタノールにて共沸後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１２０４ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物９２．１ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，８．７９Ｈｚ），３．７９−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２１（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６１】
［参考例１１３］
［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン
【０５６２】
【化２０４】
2010515663.tif 000207
［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−イル］カルボン酸  ベンジルエステル（８５．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。−７８℃で液体アンモニア（２０ｍＬ）を吹き込んだ後、ナトリウム（１７．１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６滴）を加えた後、氷水浴でアンモニアを気化させた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物５２．９ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６３】
［実施例２４］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０５６４】
【化２０５】
2010515663.tif 000208
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン（５２．９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した。６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（８９．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２０時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去した後、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層に０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ８に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物５７．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：２０６−２０８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６０．７９Ｈｚ），４．０８−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｓ），３．５９−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ），１．６３−１．５５（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ・０．５ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５９．３９；Ｈ，  ５．５５；Ｎ，  ９．４４；Ｆ，  ８．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．３２；Ｈ，  ５．４４；Ｎ，  ９．５０；Ｆ，  ８．２８．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９２９，２８４８，２７５８，１７２６，１６１４，１５７７，１５３７，１５０４，１４３５，１３９２，１３５２，１３１５，１２６９ｃｍ−１．
【０５６５】
［参考例１１４］
（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
【０５６６】
【化２０６】
2010515663.tif 000209
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルアミン（４３．９ｇ，１８５ｍｍｏｌ）、γ−クロトノラクトン（１２．５ｇ，１７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン（１７６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（０．１３６ｍＬｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物３７．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．２６（５Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，３．５５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），３．０８−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），２．４９−２．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６７】
［参考例１１５］
１−アリル−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
【０５６８】
【化２０７】
2010515663.tif 000210
（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン（４．２５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９８ｍＬ）溶液に、塩氷冷攪拌下、アリルブロミド（２．４８ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷−アセトンで冷却下、リチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２３．５ｍＬｌ，２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を徐々に室温に昇温しながら２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物１．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．８０−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，３．５５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），２．７３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，６．６２Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４４，６．７４Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８５，８．２１Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６９】
［参考例１１６］
７−ベンジル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
【０５７０】
【化２０８】
2010515663.tif 000211
１−アリル−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン（１１．０ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４２ｍＬ）溶液を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、０．５Ｎの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−テトラヒドロフラン溶液（２６４ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。氷−アセトンで冷却し、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４２ｍＬ）、３０％過酸化水素水を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液の有機層を減圧濃縮し、クロロホルム（３００ｍＬ×１，２５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６６：３４→５０：５０→３４：６６→２０：８０）で精製し、標記化合物を含む残留物１２．９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，３．５５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），３．６８−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），１．９３−１．８２（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７１】
［参考例１１７］
７−ベンジル−３−オキサ−１−（３−オキソプロピル）−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
【０５７２】
【化２０９】
2010515663.tif 000212
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１１３ｍＬ）溶液をドライアイス−メタノールで冷却した。オキサリロクロリド（１１．２ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５．２ｍＬ，２１４ｍｍｏｌ）を加え、冷却下、混合物を３０分間攪拌した。７−ベンジル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンを含む残留物（１２．９ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加え、氷冷下、混合物を１時間攪拌した。氷冷下、トリエチルアミン（３５．８ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ）を加え、冷却下、混合物を１時間攪拌後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物を含む８．９１ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７７（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３１，３．６８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９９Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．８４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．７３−２．６２（２．０Ｈ，ｍ），２．５５−２．５１（２．０Ｈ，ｍ），２．０４−２．００（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７３】
［参考例１１８］
７−ベンジル−１−（３−ブテン−１−イル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
【０５７４】
【化２１０】
2010515663.tif 000213
窒素雰囲気下、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（６．１６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４５．７ｍＬ）を加えた。氷冷下、１．５７Ｎブチルリチウムのヘキサン溶液（１４．０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を１５分間攪拌した。これに、氷冷下、７−ベンジル−３−オキサ−１−（３−オキソプロピル）−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンを含む残留物（５．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５．７ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物１．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２２（１０．８Ｈ，ｍ），５．８３−５．７３（１Ｈ，ｍ），５．０７−４．９６（２．１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，３．５５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９９Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），２．７１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５６，６．６２Ｈｚ），２．２３−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７５】
［参考例１１９］
７−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ブテン−１−イル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
【０５７６】
【化２１１】
2010515663.tif 000214
７−ベンジル−１−（３−ブテン−１−イル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン（１．０９ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル（１．７２ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物１．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．８２−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．００（４Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７７Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７７，８．３３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３７．７５Ｈｚ），２．９５−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０６，（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７７】
［参考例１２０］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブテン−１−イル）−４−フェニルセレニルメチルピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル
【０５７８】
【化２１２】
2010515663.tif 000215
窒素雰囲気下、ジフェニルジセレニド（９４６ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．３ｍＬ）を加えた。この後、液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気した（３回）。これに、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（２２９ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が終了するまで室温で攪拌した後、液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気（×３）して反応液Ａを調製した。
別途、７−ベンジルオキシカルボニル−１−（３−ブテン−１−イル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン（９５５ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０ｍＬ）溶液を液体窒素で冷却しながら真空減圧し凍結脱気（×３）して反応液Ｂを調製した。
反応液Ａに反応液Ｂを添加した後、混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１０〜２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２→９７：３→９６：４）で精製し、得られた残留物２．０８ｇをそのままエステル化の工程に使用した。この残留物２．０８ｇのメタノール（３０．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン（９．０９ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物４８５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．７３−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．０９（２Ｈ，ｍ），４．９８−４．９５（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．３３，１１．２８Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．０８，１０．９７，７．０５Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，３．０６Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ），２．３４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７９】
［参考例１２１］
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブテン−１−イル）−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル
【０５８０】
【化２１３】
2010515663.tif 000216
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブテン−１−イル）−４−フェニルセレニルメチルピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（４８５ｍｇ，０．９９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．９７ｍＬ）溶液に、０．５Ｎの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（４．９９ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌後、４０℃から５０℃で２４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物２８５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．７９−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１５（４Ｈ，ｍ），５．０３−４．９８（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．１３（３Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．４９，１１．４０Ｈｚ），２．１７−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８１】
［参考例１２２］
｛３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−１−イル｝カルボン酸  メチルエステル
【０５８２】
【化２１４】
2010515663.tif 000217
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（３−ブテン−１−イル）−４−メチレンピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（２８６ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．７１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、第２世代グラブス触媒（２９．６ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間後、ジクロロメタン（１７．４ｍＬ）加えた。４５℃で６時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→８７：１３→８５：１５→８３：１７→８０：２０→７５：２５→６６：３４）で精製し、標記化合物１８７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ），５．１７−５．１２（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７９，２．７０Ｈｚ），４．０４−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７９，７．１１Ｈｚ），２．９５−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８３】
［参考例１２３］
｛３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−１−イル｝カルボン酸
【０５８４】
【化２１５】
2010515663.tif 000218
｛３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−１−イル｝カルボン酸  メチルエステル（１８７ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）のメタノール（６．２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８６ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に氷冷下、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×１，８０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬｌ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物１８６ｍｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ），５．２１−５．１０（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，５．０２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．５３Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，７．７２Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６０−２．５４（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８５】
［参考例１２４］
３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ａ、光学異性体Ｂ）
【０５８６】
【化２１６】
2010515663.tif 000219
｛３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−１−イル｝カルボン酸（１８６ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．１８１ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルフォスフォリル（０．１８１ｍＬ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌後、１００℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸留去（×３）した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（１．６２ｍＬ）、６Ｎ塩酸（１．６２ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応液を水（６．５ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮により有機層を留去した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム（４０ｍＬ×１，３０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン（３．２３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２８３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物１２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），５．１７−５．１１（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．３７，１１．４０Ｈｚ），４．０２−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，８．８２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５５−２．５２（１．Ｈ，ｍ），２．３７（１．Ｈ，ｂｒｓ），１．９４−１．９１（１．Ｈ，ｍ），１．４３（９．Ｈ，ｓ）．
上記で得られたラセミ体の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（１０８ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９０：１０，流速＝２０ｍＬ／ｍｉｎ，１回あたり２０ｍｇを分割）で光学分割し、光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ａ）（５０．５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，保持時間＝８．０ｍｉｎ）、およびそのエナンチオマーである１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ｂ）（５５．６ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，保持時間＝１１．５ｍｉｎ）を得た。
【０５８７】
［参考例１２５］
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ａ由来）
【０５８８】
【化２１７】
2010515663.tif 000220
３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ａ）（５０．５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４１ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトンで冷却下、アンモニアガスを吹き込むことにより３０〜４０ｍＬの液体アンモニアを加えた。窒素雰囲気下、ナトリウム（１７．０ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液（３滴）加えて、混合物を室温で攪拌することによりアンモニアを留去した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．０ｍＬ）加え、クロロホルム（４０ｍＬ×１，２０ｍＬ×１）、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（４０ｍＬ×１，２０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物３３ｍｇ（定量的）に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７（３Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１４．３４，９．６８Ｈｚ），２．９６−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．４２，６．６２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８９】
［実施例２５］
７−［１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ａ由来）
【０５９０】
【化２１８】
2010515663.tif 000221
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ａ由来）（３３．０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．２８４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５９５ｍＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５１．２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間、４０℃で１４時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物６１．４ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（１５ｍＬ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（８０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に熱エタノール（５ｍＬ）、２８％アンモニア水溶液（１〜２ｍＬ）を加えて溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に減圧留去、さらにエタノール（３〜５ｍＬ）を加えてアンモニアを共沸留去（×１０）した。結晶が析出するまでエタノールを濃縮後、室温で１夜攪拌した。この後、析出した結晶を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルにて洗浄した後、６０℃で減圧乾燥して標記化合物９．６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｓ），５．１２−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ），４．０４−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．６０（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，９．３１Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｓ），２．６２−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３７（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５６．７５；Ｈ，  ５．４４；Ｎ，  ９９．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．５３；Ｈ，  ４．９６；Ｎ，  ９．０１．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３５，２８５２，２７５５，２６５７，２５７２，２１０３，１７１６，１６１４，１５６９，１５３１，１４９８，１４６３，１４５５，１３６１，１３２４，１１１６，１０４３，９４３，９１９，８０８ｃｍ−１．
【０５９１】
［参考例１２６］
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ｂ由来）
【０５９２】
【化２１９】
2010515663.tif 000222
３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ｂ）（５４．７ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５３ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトンで冷却下、アンモニアガスを吹き込むことにより３０〜４０ｍＬの液体アンモニアを加えた。窒素雰囲気下、ナトリウム（１８．４ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０滴）加え、混合物を室温で攪拌することによりアンモニアを留去した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３〜４ｍＬ）加え、混合物を減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール＝１０／１（１０〜２０ｍＬ）加えた。超音波処理後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することにより標記化合物を含む残留物１５０ｍｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９３】
［実施例２６］
７−［１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ｂ由来）
【０５９４】
【化２２０】
2010515663.tif 000223
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ｂ由来）を含む残留物（１５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．３０６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６４１ｍＬ，０．４６０ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５８．０ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（０．３０６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０６４１ｍＬｌ，０．４６０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を４０℃で１日間攪拌した。反応液に６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１７４ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１５時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物１９４ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（３０ｍＬ×５）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（８０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層）で精製した。得られた残留物にクロロホルム／メタノール＝１０／１）を加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にエタノール（１ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えて、析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、５０℃で減圧乾燥して標記化合物２．３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｓ），５．０５−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），３．００−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９５】
［参考例１２７］
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザ−トリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ａ由来）
【０５９６】
【化２２１】
2010515663.tif 000224
ジクロロメタン（３．５２ｍＬ）を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、１．０Ｍジエチル亜鉛のｎ−ヘキサン溶液（０．８８ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（０．０７１ｍＬ，０．８８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、冷却下、２０分間攪拌した。冷却下、３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ａ）（１２６ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。氷−アセトンで冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を朱色が消失するまで攪拌した。有機層をクロロホルム（５０ｍＬ×１，４０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物２１２ｍｇに窒素雰囲気下、アセトニトリル（７．０４ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（３８４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）順次加えた。室温で１９時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物９５．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１７−５．１１（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２１−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，６．７４Ｈｚ），３．３２−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．１６（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．７６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５９７】
［参考例１２８］
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ｂ由来）
【０５９８】
【化２２２】
2010515663.tif 000225
ジクロロメタン（４．１８ｍＬ）を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、１．０Ｍジエチル亜鉛のｎ−ヘキサン溶液（１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（０．０８４２ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、冷却下、混合物を２０分間攪拌した。冷却下、３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−５−エン（光学異性体Ｂ）（１５０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．１８ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。氷−アセトンで冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を朱色が消失するまで攪拌した。有機層をクロロホルム（６０ｍＬ×１，５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物２５６ｍｇに窒素雰囲気下、アセトニトリル（８．３６ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２７４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物１１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ），４．２３−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，６．６２Ｈｚ），３．２７−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．７７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５９９】
［参考例１２９］
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ａ由来）
【０６００】
【化２２３】
2010515663.tif 000226
８−ベンジルオキシカルボニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ａ由来）（９５．２ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（４７．６ｍｇ，５０ｗｔ％）を加えた。水素置換後、混合物を室温で１時間攪拌した。１０％パラジウム炭素触媒（２８．６ｍｇ，３０ｗｔ％）を追加し、水素置換後、混合物を室温で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して標記化合物５６．０ｍｇを黒色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６３（１Ｈ，ｓ），３．４６−３．４４（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３０．５２，１１．１５Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．００−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．８６−０．６９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０１】
［実施例２７］
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ａ由来）
【０６０２】
【化２２４】
2010515663.tif 000227
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ａ由来）５６．０ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．４７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９８４ｍＬ，０．７０５ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（８９．１ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で１９時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて１間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１）で精製した。得られた残留物８０．５ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（３０ｍＬ×４）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（６０ｍＬ×２）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層）で精製した。得られた残留物をクロロホルム／メタノール＝１０／１（１０ｍＬ）に溶解した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に熱エタノール（２０〜３０ｍｌ）を加え、溶解後、減圧濃縮、乾燥した。得られた残留物にエタノール（０．５ｍＬ）、ジエチエルエーテル（５ｍＬ）加え、超音波処理し、氷冷した。この後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。４５℃で減圧乾燥して標記化合物２１．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２２Ｈｚ），５．１２−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．０２−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６２，８．４６Ｈｚ），１．５８−１．２４（４Ｈ，ｍ），０．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２３．７８，５．８２Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４：Ｃ，  ５７．６４；Ｈ，  ５．７２；Ｆ，  ８．２９；Ｎ，  ９．１７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．７０；Ｈ，  ５．７７；Ｆ，  ８．５７；Ｎ，  ９．０９．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３５，２８６９，１７２５，１６１６，１４３２，１３６３，１３１９，１１８２，１１３７，１０４５，９４３，９２３，８０６ｃｍ−１．
【０６０３】
［参考例１３０］
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ｂ由来）
【０６０４】
【化２２５】
2010515663.tif 000228
８−ベンジルオキシカルボニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（光学異性体Ｂ由来）（９２．３ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（２７．７ｍｇ，３０ｗｔ％）を加えた。水素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。１０％パラジウム炭素触媒（１８．５ｍｇ，２０ｗｔ％）を追加し、水素雰囲気下、混合物を室温で２．５時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して標記化合物を含む残留物６４．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ），３．１４−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．１２，１１．２８Ｈｚ），２．４７−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１４，１０．１７Ｈｚ），１．０８−１．０４（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．６７（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０５】
［実施例２８］
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ｂ由来）
【０６０６】
【化２２６】
2010515663.tif 000229
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナンを含む６４．４ｍｇの残留物（０．２４８ｍｍｏｌ相当）のジメチルスルホキシド（０．４９６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４５ｍｍｏｌ）および１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（８９．５ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１７時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて１．５間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１）で精製した。得られた残留物７５．５ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（３０ｍＬ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍＬ×１，７０ｍＬ×１，５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に減圧留去した。この後、エタノール約０．５ｍＬになるまで濃縮し、室温に戻した。ジチルエーテル（５ｍＬ）を加え、混合物を氷冷した。この後、析出した結晶を濾取した、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で減圧乾燥して標記化合物２５．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７１Ｈｚ），４．９９−４．９３（Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３０，３．４３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，２．９４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．０１−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．２２，５．９４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５９．９９；Ｈ，  ５．４９；Ｆ，  ８．６３；Ｎ，  ９．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６０．２８；Ｈ，  ５．３４；Ｆ，  ８．５７；Ｎ，  ９．５２．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３７，２８６３，１７１６，１６１６，１５０８，１４３４，１３２１，１１８７，１１２０，１０５４，９３９，８８９，８０４ｃｍ−１．
【０６０７】
［参考例１３１］
［（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸  メチルエステル
【０６０８】
【化２２７】
2010515663.tif 000230
１−シクロヘキセン−１−カルボン酸  メチルエステル（２５．０ｇ，１７８ｍｍｏｌ）、およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（４６．６ｇ，１９６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１７８ｍＬ）溶液へ、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）加えて、クロロホルム（１５０ｍＬ×１，１００ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８５：１５→７５：２５）で精製し、標記化合物２１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２４（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．６５（５Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．７３−２．６８（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０１，４．８２Ｈｚ），１．７９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．２１（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０９】
［参考例１３２］
［（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸  メチルエステル
【０６１０】
【化２２８】
2010515663.tif 000231
［（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸  メチルエステル（２１．３ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル（３３．４ｍＬ，２３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物（５８．０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物１７．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１９Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，８．２１Ｈｚ），３．５２−３．２８（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２０．４１，５．２３Ｈｚ），１．６３−１．３８（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１１】
［参考例１３３］
［（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸
【０６１２】
【化２２９】
2010515663.tif 000232
［（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸  メチルエステル（７．５０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（７８．８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０．８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７８．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に氷冷下、３Ｎ塩酸（２８ｍＬ）を加えて酸性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物６．７０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，４．７８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１３】
［参考例１３４］
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６１４】
【化２３０】
2010515663.tif 000233
［（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸（６．７０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（６．１７ｍＬ，４４．２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルフォスフォリル（６．１９ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌後、９０℃で１時間攪拌した。室温で、反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（５５．０ｍＬ）、６Ｎ塩酸（５５．０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応液を水（５５．０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残留物にエタノールを加えて共沸乾燥（×５）をした。析出した白色固体（７．４１ｇ）にジクロロメタン（１１０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１５．４ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（９．６５ｇ，４４．２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８３：１７→６６：３４）で精製し、標記化合物６．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ），３．５８−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２１．３３，１０．６６，６．７４Ｈｚ），２．０３−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．４３（１７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１５】
［参考例１３５］
（１Ｒ，６Ｓ）−／（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ａ、光学異性体Ｂ）
【０６１６】
【化２３１】
2010515663.tif 000234
ラセミ体の（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（６．６５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール＝９５：５，流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割し、光学活性８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザ−ビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ａ）（４２７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，保持時間＝１４．２ｍｉｎ）、およびそのエナンチオマーである光学活性８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ｂ）（４１５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，保持時間＝１９．４ｍｉｎ）を得た。
【０６１７】
［参考例１３６］
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ａ由来）
【０６１８】
【化２３２】
2010515663.tif 000235
８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ａ）（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（８０．０ｍｇ，２０ｗｔ％）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して定量的に標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６６，６．７４Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５７−１．４３（８Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１９】
［実施例２９］
７−［１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ａ由来）
【０６２０】
【化２３３】
2010515663.tif 000236
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ａ由来）（２７７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．９４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４０７ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３５１ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１７時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物４５６ｍｇを氷冷下、濃塩酸（３．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１５分間撹拌した。反応液に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１３．６とし、塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１５０ｍＬ×１，１００ｍＬ×２）、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール（６７．５ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが１０ｍｌになるまで濃縮後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で減圧乾燥して標記化合物２７１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７１Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４９．７６，１７．８９Ｈｚ），４．０５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．４１（８Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５９．７２；Ｈ，  ５．９２；Ｆ，  ８．５９；Ｎ，  ９．５０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．９１；Ｈ，  ５．９７；Ｆ，  ８．６８；Ｎ，  ９．３９．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９２７，２８５６，１７２４，１６１６，１５０８，１４３０，１３２４，１２６８，１１８６，１１２０，１０４９，９２５，８７７，８０６ｃｍ−１．  
【０６２１】
［参考例１３７］
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ｂ由来）
【０６２２】
【化２３４】
2010515663.tif 000237
８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ｂ）（４１５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１１．１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（８３．０ｍｇ，２０ｗｔ％）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して定量的に標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１７−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．００（１Ｈ，ｓ），１．６３−１．３６（８Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２３】
［実施例３０］
７−［１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ｂ由来）
【０６２４】
【化２３５】
2010515663.tif 000238
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（光学異性体Ｂ由来）（２７３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．９４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４２２ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３６４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１７時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物５３６ｍｇを氷冷下、濃塩酸（３．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７に調整後、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１５０ｍＬ×１，１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール（６７．５ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが１０ｍｌになるまで濃縮後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で減圧乾燥して標記化合物３１５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ），５．０４−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，２．２１Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５９．１２；Ｈ，  ５．９８；Ｆ，  ８．５０；Ｎ，  ９．４０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．０５；Ｈ，  ６．１２；Ｆ，  ８．３６；Ｎ，  ９．２０．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９２７，２８５９，１７２４，１６１６，１５７３，１５０９，１４３２，１３６９，１３５５，１３１９，１２６７，１１１８，１０４９，９３３，８７９，８０４ｃｍ−１．
【０６２５】
［参考例１３８］
（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６２６】
【化２３６】
2010515663.tif 000239
（３Ｓ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１．０ｍＬ）溶液に、塩氷冷攪拌下、アリルブロミド（１．３６ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。塩氷冷攪拌下、１Ｍ  リチウム  ヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（１６．０ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、塩氷冷下混合物を１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×１，２０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８９：１１→８８：１２→８７：１３→８３：１７→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物２．０２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（５Ｈ，ｍ），５．７７−５．６２（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３６，１１．８９Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５２，２．７６Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３４，６．０１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，８．３３Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２７】
［参考例１３９］
［（１Ｓ，６Ｒ）−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６２８】
【化２３７】
2010515663.tif 000240
（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４．１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、第２世代グラブス触媒（９１．９ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８０：２０→７５：２５→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物１．６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，１０．０５Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４２，５．１５Ｈｚ），２．６２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．１８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２９】
［参考例１４０］
［（１Ｓ，６Ｒ）−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−１−イル］カルボン酸
【０６３０】
【化２３８】
2010515663.tif 000241
［（１Ｓ，６Ｒ）−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（１８．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸（×３）した。得られた残留物に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）加えてジエチルエーテル（４０ｍＬ×２）で洗浄した。氷冷下、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて酸性にした。この後、析出した結晶をろ取し、０．５Ｎ塩酸、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を５０℃で夜減圧乾燥して標記化合物１．４０ｇを白色結晶として得た。ろ液の水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物２５０ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（５Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，４．９０Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３１】
［参考例１４１］
（１Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
【０６３２】
【化２３９】
2010515663.tif 000242
［（１Ｓ，６Ｒ）−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−１−イル］カルボン酸（１．６５ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２８．９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（１．６１ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルフォスフォリル（１．６２ｍＬ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸（×３）した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（１４．４ｍＬ）、４Ｎ塩酸（１４．４ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応液を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５．０ｍＬ）加え、クロロホルム（１００ｍＬ×１，８０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物１．２４ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．８１−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，５．０２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３３】
［参考例１４２］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
【０６３４】
【化２４０】
2010515663.tif 000243
（１Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（６１２ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．９ｍＬ）溶液に、６５％ナトリウム  水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム／トルエン溶液（２．８７ｍＬ，９．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍｌ）加え、トルエン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（９０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物４５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．１９（５Ｈ，ｍ），５．７２−５．５９（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５６，８．０９Ｈｚ），２．５４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３５】
［参考例１４３］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
【０６３６】
【化２４１】
2010515663.tif 000244
（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（４５０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６８９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８０：２０→６６：３４→５０：５０→２５：７５→１６：８４）で精製し、標記化合物４５６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１８（５Ｈ，ｍ），５．６９−５．５９（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９５，７．２３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３８Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，９．３１Ｈｚ），２．２６−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３７】
［参考例１４４］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６３８】
【化２４２】
2010515663.tif 000245
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（４０６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（４０６ｍｇ，１００ｗｔ％）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を４０℃から５０℃で７時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して標記化合物を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０，７．６０Ｈｚ），２．６７−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ），１．７９−１．５３（９Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３９】
［実施例３１］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６４０】
【化２４３】
2010515663.tif 000246
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（３０１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．１４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４４９ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）および１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３８７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１５時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物５０６ｍｇを氷冷下、濃塩酸（３．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール（４５ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが１０ｍＬになるまで濃縮後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃から６０℃にて減圧乾燥して標記化合物１２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７１Ｈｚ），５．１５−４．９６（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２１，４．４７Ｈｚ），３．６７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），１．８７−１．２８（１１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ６０．３３；Ｈ，  ５．８７；Ｆ，  ８．６８；Ｎ，  ９．５９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６０．２７；Ｈ，  ５．８４；Ｆ，  ８．６０；Ｎ，  ９．５８．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９２９，２８５９，１７２２，１６１７，１５０８，１４３２，１３６３，１３１９，１０４５，９２５，８０４ｃｍ−１．
【０６４１】
［実施例３２］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６４２】
【化２４４】
2010515663.tif 000247
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（３０２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（４７８μＬ，３．４２ｍｍｏｌ）、８−シアノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸  エチルエステル（３８４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、その後４５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→５０：５０→４０：６０→３０：７０）で精製し、淡黄色アモルファスを得た。このアモルファス６４４ｍｇのエタノール（５．８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、テトラヒドロフラン（８．７０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×１，４０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物５５４ｍｇを氷冷下、濃塩酸（２．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１０分間攪拌した。溶液をクロロホルム（２５ｍＬ×２）で洗浄した。反応液に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．５とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物に熱エタノール（８０ｍＬ）、２８％アンモニア水（５ｍＬ）を加えた後、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールを数回加え、アンモニアを共沸除去した。溶液が約２０ｍＬになるまで濃縮後、室温で攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で一晩減圧乾燥して標記化合物３４１ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６６．６１，６．９２，４．４７Ｈｚ），４．０１−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ），１．９５−１．３２（１１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３・１．２５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５８．９１；Ｈ，  ５．７１；Ｆ，  ８．２８；Ｎ，  １２．２１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．７１；Ｈ，  ５．６６；Ｎ，  １１．９６．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３６２３，２９３８，２８８６，２２０２，１６４１，１６１０，１５５６，１５３５，１５１５，１４９０，１４６１，１３５３，１３４２，１３０１，１２６１ｃｍ−１．
【０６４３】
［実施例３３］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６４４】
【化２４５】
2010515663.tif 000248
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（１７５ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．３３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．２７７ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１８５ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１２日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈後、１０％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物２６０ｍｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）を氷冷下、濃塩酸（２．５ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１０分間撹拌した。クロロホルム（５０ｍＬ×２）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層で展開）で精製した。蛍光部分を採取後、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（７０ｍＬ）を加えた。超音波処理後、シリカゲルを濾別した。濾液を減圧濃縮した後に真空乾燥した。残留物にエタノール（１ｍＬ）、ジエチルエーテル、２−プロパノールを加えた。ジエチルエーテルを追加した。超音波処理、氷冷を数回繰り返した後、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。室温で２時間攪拌後、結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物８８．７ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），５．１７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，５．６４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．３６，１０．３０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．１９（１１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ６５．４１；Ｈ，  ６．６１；Ｆ，  ４．７０；Ｎ，  １０．４０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６５．１８；Ｈ，  ６．６０；Ｎ，  １０．４８．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３８０，２９２７，２８６３，１７１２，１６１４，１５０９，１４２８，１３９６，１３５９，１３４８，１３４０，１３１５，１３０１，１０３５，９２７ｃｍ−１．
【０６４５】
［実施例３４］
１０−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
【０６４６】
【化２４６】
2010515663.tif 000249
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（１２６ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．９９６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）および９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１６４ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１５時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。界面部分をクロロホルムで抽出した。有機層をそれぞれ水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物１６９ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物（１３０ｍｇ）にエタノール／２８％アンモニア水＝７／１（６０ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を加熱攪拌することにより、溶媒を徐々に留去した。エタノールを添加することを数回繰り返し、アンモニアを共沸除去した。溶液を１０ｍＬになるまで濃縮後、室温に戻した。析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥して標記化合物１０９ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），４．６２−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，２．０８Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，２．２１Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０５，３．４３Ｈｚ），３．７０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），１．８７−１．６３（５Ｈ，ｍ），１．５６−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ６２．１３；Ｈ，  ６．０８；Ｆ，  ４．６８；Ｎ，  １０．３５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ６２．０３；Ｈ，  ６．１０；Ｎ，  １０．３１．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３５９０，３２９５，３２２２，２９２９，２８８３，１６１４，１５５４，１４７１，１３４４，１３１１，１２５９，１２３４，１１１０，１０４１，９８５，８１５ｃｍ−１．
【０６４７】
［参考例１４５］
（１Ｓ，６Ｓ）−８−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
【０６４８】
【化２４７】
2010515663.tif 000250
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（４７９ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル（０．６００ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→７５：２５→６６：３４）で精製し、標記化合物４０１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．１８（５Ｈ，ｍ），５．７６−５．５８（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．０９（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０２，７．９７Ｈｚ），３．１７−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．３９−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０６４９】
［参考例１４６］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
【０６５０】
【化２４８】
2010515663.tif 000251
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３５ｍＬ）溶液に、ドライアイス−メタノールで冷却下、１０分間アンモニアガスを吹き込むことにより３０〜４０ｍＬの液体アンモニアを加えた。ナトリウム（１２８ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液（１５滴）加えて、混合物を室温で攪拌することによりアンモニアを留去した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）加え、クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層（３５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物１３６ｍｇを白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７４−５．６３（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９３，７．７２Ｈｚ），３．０２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ），２．１８−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５１】
［実施例３５］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６５２】
【化２４９】
2010515663.tif 000252
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（１３６ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）および１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１８７ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１６時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物２４２ｍｇを氷冷下、濃塩酸（２．０ｍＬ）に溶解後、溶液を室温で１０分間撹拌した。クロロホルム（２５ｍＬ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１５０ｍＬ×１，７５ｍＬ×１，５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱２−プロパノール（４０ｍｌ）に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。溶液が１０ｍｌになるまで濃縮した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、２−プロパノール、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥して標記化合物１２９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），５．８８−５．７２（２Ｈ，ｍ），５．１５−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．４８−１．９７（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．２９（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ・ｉＰｒＯＨ：Ｃ，  ５９．９９；Ｈ，  ６．４４；Ｆ，  ７．５９；Ｎ，  ８．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．９５；Ｈ，  ６．３０；Ｆ，  ７．６１；Ｎ，  ８．２５．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９６２，１７２５，１６１２，１４５０，１４３６，１３８６，１３５１，１３０９，１０３５，８１９ｃｍ−１．
【０６５３】
［参考例１４７］
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アリル−４−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−４−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５４】
【化２５０】
2010515663.tif 000253
（３Ｓ）−３−アリル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０３ｍＬ）溶液に、塩氷冷攪拌下、ベンジルクロロメチルエーテル（１１．０ｍｌ，７９．１ｍｍｏｌ）を加えた。塩氷冷攪拌下、リチウム  ヘキサメチルジシラジドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（７８．９ｍＬｌ，７８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、混合物を１０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８４：１６→７５：２５→６６：３４）で精製し、標記化合物、（３Ｓ，４Ｒ）−体９．８１ｇ、（３Ｒ，４Ｓ）−体６．７６ｇを各々得た。
（３Ｓ，４Ｒ）−体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２１（１０Ｈ，ｍ），５．７５−５．５９（１Ｈ，ｍ），５．５１−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０６−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．３１，１１．７７Ｈｚ），３．９７−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３７（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１１，４．６６Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），１．２８（９．Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（３Ｒ，４Ｓ）−体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−６．９６（１０Ｈ，ｍ），５．７６−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），５．１７−５．１２（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，６．３７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，８．０９Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５５】
［参考例１４８］
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシエチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５６】
【化２５１】
2010515663.tif 000254
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アリル−４−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．００ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１７７ｍＬ）溶液に１０分間酸素を吹き込んだ。ドライアイス−メタノールで冷攪拌下、３０分間オゾンを吹き込んだ後、窒素ガス吹き込みによりオゾンを除去した。氷−アセトンで冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）加え、冷却下、混合物を１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）加え、減圧濃縮でメタノールを留去した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×１，１５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物３．７９ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２８，１１．６４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０，４．４１Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０，２．４５Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４１，２．４５Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．５２，５．５８Ｈｚ），１．９９−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５７】
［参考例１４９］
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−３−メタンスルホニルオキシエチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５８】
【化２５２】
2010515663.tif 000255
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシエチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷−アセトンで冷却下、メタンスルホニルクロリド（１．１７ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５０ｍＬ×１，８０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物を含む残留物７．０９ｇを得、これ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２５（１０Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１６，１１．５２Ｈｚ），４．２３−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９３，４．２９Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９３，２．５７Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４１，２．４５Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５９】
［参考例１５０］
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニルオキシエチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６０】
【化２５３】
2010515663.tif 000256
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−３−メタンスルホニルオキシエチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０９ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（７．０９ｇ，１００ｗｔ％）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で１時間、５０℃で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮し、減圧乾燥することにより標記化合物を含む残留物４．４９ｇを得、これはこれ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），４．３０−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１１−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２６．７２，１０．５４Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３７（９．Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６１】
［参考例１５１］
（１Ｓ，６Ｒ）−｛４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６２】
【化２５４】
2010515663.tif 000257
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニルオキシエチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４９ｇ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→５０：５０→１０：９０）で精製し、標記化合物１．７５ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７７Ｈｚ），３．８３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，３．９２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０１，２．２１Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４３Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２２Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４４，１０．７９，３．１９Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６３】
［参考例１５２］
（１Ｓ，６Ｒ）−｛４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸
【０６６４】
【化２５５】
2010515663.tif 000258
（１Ｓ，６Ｒ）−｛４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６３ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．６３ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（６．６３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸（３回）した。得られた残留物に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）加えてジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。氷冷下、水層に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて酸性にした後に、酢酸エチル（６０ｍＬ×１，５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物６３７ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．８２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，３．６８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．１３，１．８８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４３Ｈｚ），２．０９−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６５】
［参考例１５３］
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６６６】
【化２５６】
2010515663.tif 000259
（１Ｓ，６Ｒ）−｛４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸（７４７ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．９ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（０．７２０ｍＬ，５．１６ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルフォスフォリル（０．７２３ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌後、１００℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸留去（×３）した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（６．４５ｍＬ）、６Ｎ塩酸（６．４５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応液を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン（１４．９ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（８１３ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→７５：２５→６０：４０→５０：５０）で精製し、標記化合物４７０ｍｇ（５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２６，１．７２Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５４，４．０９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２６，３．９２Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２６，１０．８５，３．６２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６７】
［参考例１５４］
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−チオキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６６８】
【化２５７】
2010515663.tif 000260
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（４７０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．１６ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８０：２０→７５：２５→６６：３４）で精製し、標記化合物を含む残留物を得、そのまま次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２９（５Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８３，４．６０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），３．８７−３．８２（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．５７（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０３−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６９】
［参考例１５５］
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６７０】
【化２５８】
2010515663.tif 000261
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７−チオキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（７００ｍｇ）のエタノール（２８．４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ラネーニッケル（１４．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間激しく攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して標記化合物４２３ｍｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５−３．４０（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），２．７８−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．２０−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７１】
［参考例１５６］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６７２】
【化２５９】
2010515663.tif 000262
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（２０５ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．９２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（２０５ｍｇ）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で４５分間、５０℃で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（５．９２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（２０５ｍｇ）を加えた。水素置換後、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（５．９２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（２０５ｍｇ）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を５０℃で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物１２８ｍｇを淡朱色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．００−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．１４−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７３】
［実施例３６］
７−［（１Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６７４】
【化２６０】
2010515663.tif 000263
（１Ｓ，６Ｒ）−８−アザ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン（１２６ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．９４８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９８ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１７１ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１６時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物１２５ｍｇのジクロロメタン（２．３１ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（０．６９４ｍＬ，３ｖ／ｗ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸（×３）した。得られた残留物に、氷冷下、ｐＨ１の塩酸（２０．０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍＬ×４）で洗浄した。水層に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、不溶物を濾去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した。エタノールが３〜４ｍｌになるまで濃縮後、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、６０℃にて減圧乾燥して標記化合物２０．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７１Ｈｚ），５．０８−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，６．１３Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，３．６８Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８５，８．９５Ｈｚ），３．７３−３．５８（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．４９（３Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５６．１８；Ｈ，  ５．５０；Ｎ，  ９．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．１５；Ｈ，  ５．４６；Ｎ，  ９．６５．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３７，２８９２，２８５６，１７２４，１６２５，１５１５，１４５４，１３２４，１１３７，１０９９，１０５４，９８５，９２７，８８７，８０２ｃｍ−１．
【０６７５】
［参考例１５７］
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７６】
【化２６１】
2010515663.tif 000264
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−４−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に５分間酸素を吹き込んだ。ドライアイス−メタノールで冷攪拌下、１．５時間オゾンを吹き込んだ後、窒素ガス吹き込みによりオゾンを除去した。冷却下、ジメチルスルフィド（５．６４ｍＬ，７６．８ｍｍｏｌ）加え、混合物を１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８０：２０→７５：２５→６６：３４→５０：５０）で精製し、標記化合物４．５８ｇを透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７４（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．１５（５Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０，３．６８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５６，６．６２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３７，３．６８Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７７】
［参考例１５８］
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−３−カルボキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７８】
【化２６２】
2010515663.tif 000265
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５．２ｍＬ）溶液に、氷冷下、２−メチル−２−ブテンを加え、混合物を攪拌した。別途、リン酸二水素ナトリウム二水和物（４．１０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の水（２０．２ｍＬ）溶液に亜塩素酸ナトリウム（２．２９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた水溶液を調製した。先の溶液に、氷冷下、この溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水およびヘキサンで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより標記化合物３．９３ｇを白色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１４（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６８，３．５５Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５６，６．１３Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１３，３．６８Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７９】
［参考例１５９］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−カルボキシメチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８０】
【化２６３】
2010515663.tif 000266
（３Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−３−カルボキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９３ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（８４．０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（３．９３ｇ）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を室温で３日間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮して標記化合物２．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，７．６０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，５．３９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３５，５．３９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８１】
［参考例１６０］
｛（１Ｓ，６Ｓ）−４−オキサ−３，７−ジオキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８２】
【化２６４】
2010515663.tif 000267
（３Ｓ，４Ｓ）−３−カルボキシメチル−４−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４．８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１．１６ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、トルエン（１７９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８０：２０→６６：３４→５０：５０→３４：６６→２５：７５）で精製し、標記化合物２．０６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），４．７６−４．７２（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．２０（３Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４２，７．９７Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８３】
［参考例１６１］
｛（１Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８４】
【化２６５】
2010515663.tif 000268
｛（１Ｓ，６Ｓ）−４−オキサ−３，７−ジオキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．９５ｍＬ）溶液に、ドライアイス−メタノールで冷攪拌下、０．９７Ｎジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液（１．６５ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却下、１時間攪拌攪拌後、０．９７Ｎジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液（０．７１６ｍＬ，０．６９５ｍｍｏｌ）加えた。冷却下、２時間攪拌攪拌後、ピリジン（０．３３８ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液、無水酢酸（０．５２６ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液を加えた。冷却下、混合物を１時間攪拌攪拌後、氷冷し、飽和テトラアンモニウムクロリド溶液（２０ｍＬ）加えた。氷冷下、３０分間攪拌後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ×１，４０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を１０％クエン酸（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→６０：４０→５０：５０）で精製し、標記化合物３５０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３５，４．１７Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．８４，１０．４２Ｈｚ），４．２９−４．１４（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６２，７．２３Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８５】
［参考例１６２］
（１Ｓ，５Ｓ）−３−アザ−４，１０−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジオキサトリシクロ［６．２．０１，５］ウンデカン
【０６８６】
【化２６６】
2010515663.tif 000269
｛（１Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−７−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．２０ｍＬ）溶液を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、トリエチルシラン（０．７８７ｍｌ，４．９３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフラート（０．５９５ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を加え、冷却下、混合物を１５分間攪拌した。反液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×１，６０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８０：２０→７５：２５→６６：３４→５０：５０→３４：６６）で精製し、標記化合物４１３ｍｇを透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１７（５Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２８，４．１７Ｈｚ），４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６６，４．２９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６２，４．６６Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
【０６８７】
［参考例１６３］
｛（１Ｓ，６Ｓ）−４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル｝カルボン酸
【０６８８】
【化２６７】
2010515663.tif 000270
（１Ｓ，５Ｓ）−３−アザ−４，１０−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７，９−ジオキサトリシクロ［６．２．１．０１，５］ウンデカン（４１３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２０ｍＬ）溶液をドライアイス−メタノールで冷却した。窒素雰囲気下、トリエチルシラン（０．６９０ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）、１．０Ｎテトラクロロチタンのジクロロメタン溶液（２．８８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、冷却下、混合物を３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水層に６Ｎ塩酸、１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルム（１００ｍＬ×１，６０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、標記化合物２３５ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，４．４１Ｈｚ），３．９７−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．２４（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６６，４．２９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ），１．８５−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８９】
［参考例１６４］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６９０】
【化２６８】
2010515663.tif 000271
［（１Ｓ，６Ｓ）−４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル］カルボン酸（３４０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．９０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（０．３３０ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルフォスフォリル（０．３３０ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌後、１００℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸留去（×３）した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（２．９５ｍＬ）、６Ｎ塩酸（２．９５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応液を水（９．０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム（８０ｍＬ×１，６０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物にジクロロメタン（５．９０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（７７３ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間、５０℃で７時間攪拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（５１５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１７時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→８０：２０→６６：３４→６０：４０）で精製し、標記化合物３２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１６−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，３．８０Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１４．８３，６．３７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，４．４１Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６８，４．９８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９１】
［参考例１６５］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６９２】
【化２６９】
2010515663.tif 000272
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（３３１ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を氷−アセトンで冷却した。窒素雰囲気下、１．２Ｎボラン−テトラヒドロフラン溶液（３．８３ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。氷−アセトンで冷却した後、窒素雰囲気下、１．２Ｎボラン−テトラヒドロフラン溶液（３．８３ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。次いで、エタノール：水＝４：１の混合溶液（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×１，４０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６０：４０→５０：５０→３４：６６→２５：７５→１６：８４→１０：９０→５：９５→２：９８→０：１００）で精製し、標記化合物２５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２１（５Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２２．４３，１１．６４，４．０４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９５，２．３７Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），２．５５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），１．５６−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９３】
［参考例１６６］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−ビシクロ［４．３．０］ノナン
【０６９４】
【化２７０】
2010515663.tif 000273
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（２６２ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム炭素触媒（２６２ｍｇ）を加えた。水素置換後、水素雰囲気下、混合物を４５℃で２．５時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物１８３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，４．２９Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，４．６６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），３．６２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６４Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９３，７．９７Ｈｚ），２．６８−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９３，４．７４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９５】
［実施例３７］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６９６】
【化２７１】
2010515663.tif 000274
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（１４２ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．７８７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６５ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（１４２ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１の混合溶液（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物１７４ｍｇのジクロロメタン（３．２５ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（０．９７５ｍＬ，３ｖ／ｗ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸（×３）した。得られた残留物に、氷冷下、１Ｎ塩酸（２５．０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×５）で洗浄した。水層に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×１，５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を熱クロロホルム／メタノール＝１０／１に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、熱エタノールに溶解した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した後、エタノールが約１０ｍｌになるまで濃縮し、室温で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で一晩減圧乾燥して標記化合物５５．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），５．１５−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．７１，１１．０３，４．５３Ｈｚ），３．８４−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），２．３２−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．２７（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５７．３３；Ｈ，  ５．３８；Ｎ，  ９．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．５５；Ｈ，  ５．４０；Ｎ，  ９．４７．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０５２，２９２７，２８６９，１７２７，１６１４，１５９４，１５０８，１４４６，１４２８，１３６３，１３２２，１１１０，１０７８，１０４３，９８９，９４８，９１０，８０９ｃｍ−１．
【０６９７】
［実施例３８］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−８−シアノ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０６９８】
【化２７２】
2010515663.tif 000275
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（１５１ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．２６３ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）、エチル  ８−シアノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（２１１ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６０：４０→５０：５０→３４：６６→２５：７５→１６：８４）で精製した。得られた残留物のエタノール（２．４２ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×１，３０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物２４３ｍｇのジクロロメタン（４．５８ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（１．３８ｍｌ，３ｖ／ｗ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、得られた残留物に、氷冷下、ｐＨ１の塩酸を加え、クロロホルム（４０ｍＬ×３）で洗浄した。水層に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×１，７０ｍＬ×１，５０ｍＬ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。水層を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルム／メタノール＝１０／１に溶解し不溶物を濾去した（×２）。有機層、水層から得られた残留物をそれぞれＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層）で精製した。これらを合わせてジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、エタノールを加えてジクロロメタンを共沸除去した（３回）。得られた残留物にエタノール（５ｍＬ）を加えて超音波処理した後に、冷却した。析出した固体を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥して標記化合物１２２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６３．２４，３．４３Ｈｚ），４．０６−３．９７（５Ｈ，ｍ），３．８１−３．７４（３Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．３３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．４９（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５８．００；Ｈ，  ４．７５；Ｆ，  ８．７４；Ｎ，  １２．８８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．０７；Ｈ，  ４．６０；Ｆ，  ８．７０；Ｎ，  １２．７４．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０８１，２９６０，２８７３，２２１１，１７２５，１６２９，１４４６，１４００，１３０７，１２６１，９２７，９１２，８０４ｃｍ−１．
【０６９９】
［実施例３９］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７００】
【化２７３】
2010515663.tif 000276
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ（４２．２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．３５２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０７３７ｍｌ，０．５２８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４９．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２日間撹拌した。反応液にジメチルスルホキシド（０．３５２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）加え、７５℃で４日間撹拌した。反応液にジメチルスルホキシド（０．３５２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１４７ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）加え、７５℃で２日間撹拌した。反応液に７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２４．６ｍｇ，０．０８８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）加えて５日間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈後、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。さらに、１０％クエン酸水溶液洗浄液および水洗液から酢酸エチル（４０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物６７．５ｍｇのジクロロメタン（１．３２ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（０．４０２ｍＬ，３ｖ／ｗ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸（×３）した。得られた残留物に、氷冷下、６Ｎ塩酸を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×５）で洗浄した。水層に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍＬ×２）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール／水＝７／３／１の下層）で精製し、減圧濃縮した。得られた残留物を熱エタノールに溶解し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、熱エタノール（１ｍＬ）に溶解し、超音波処理、氷水で冷却した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えてスラリー洗浄した。室温で一晩攪拌後、析出した結晶を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥して標記化合物１２．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），５．１６−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．９５（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９１Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３２，８．７０Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．２１（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５８．８７；Ｈ，  ６．３５；Ｎ，  ９．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．９７；Ｈ，  ５．９８；Ｎ，  ９．４０．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３７，２８６５，１７１０，１６０８，１５０８，１４２８，１３８８，１３４９，１３１５，１２５７，７９４ｃｍ−１．
【０７０１】
［参考例１６７］
（３Ｓ）−３−エトキシカルボニルメトキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０２】
【化２７４】
2010515663.tif 000277
（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（２．０９ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。０℃で水素化ナトリウム（０．３３ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。０℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物１．７４ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（５Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０３】
［参考例１６８］
｛（１Ｓ）−３−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０４】
【化２７５】
2010515663.tif 000278
（３Ｓ）−３−エトキシカルボニルメトキシメチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３１ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、０℃で１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（６４．７ｍＬ）を滴下し、混合物を１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ，３３．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付した。濃縮物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．６９ｍＬ，４１．０２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃でメタンスルホニルクロリド（１．９０ｍＬ，２４．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１２．２４ｍＬ，８２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物３．２８ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２９（５Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．５０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５５，２．４４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０５】
［参考例１６９］
｛（１Ｓ，６Ｓ）−３−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（１Ｓ，６Ｒ）−３−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０６】
【化２７６】
2010515663.tif 000279
｛（１Ｓ）−３−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した。１０％パラジウム−カーボン（５０％ｗｅｔ）（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を４時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％）で精製し、標記化合物、（１Ｓ，６Ｓ）−体を１８７ｍｇ、および（１Ｓ，６Ｒ）−体を４４ｍｇ、各々無色固体として得た。
（１Ｓ，６Ｓ）−体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９８，４．３９Ｈｚ），３．３８−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，６Ｒ）−体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ），３．８２−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２９，１０．２４Ｈｚ），２．０３−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０７】
［参考例１７０］
［（１Ｓ，６Ｓ）−３−オキサ−８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０８】
【化２７７】
2010515663.tif 000280
［（１Ｓ，６Ｓ）−３−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３６ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（４８．６３ｍＬ）を滴下した。３日間攪拌後、反応液に９０％エタノール水（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付した。得られた粗体を１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（３．４０ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物２．３９ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．６３，１１．８４Ｈｚ），３．７７−３．５４（６Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），３．４１−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７０（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０７０９】
［参考例１７１］
｛（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキサ−８−アザシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７１０】
【化２７８】
2010515663.tif 000281
｛（１Ｓ，６Ｒ）−３−オキサ−７−オキソ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（１０．２６ｍＬ）を滴下した。３日間攪拌後、反応液に９０％エタノール水（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付した。得られた分画を減圧濃縮後、残留物を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（７８８ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物４３５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．７５，１０．５０Ｈｚ），４．１０−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０５，１１．１１Ｈｚ），３．６２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６６，２．７７Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５０，６．８４Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，３．４２Ｈｚ），２．２４−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０７１１】
［参考例１７２］
［（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］カルボン酸  ベンジルエステル
【０７１２】
【化２７９】
2010515663.tif 000282
｛（１Ｓ，６Ｓ）−８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、０℃で１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１．５５ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌後、アンモニアガスを室温で吹き込んだ。酢酸エチル、水を加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した。得られた粗体をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解した。四酢酸鉛（３．９８ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を８０℃で一時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（３．５２ｇ，４１．８６ｍｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、セライト濾過した。この後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１．７０ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），３．８６−３．５７（７Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２３．０１，５．４５Ｈｚ），２．６３−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０７１３】
［参考例１７３］
｛（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル
【０７１４】
【化２８０】
2010515663.tif 000283
｛（１Ｓ，６Ｒ）−８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキサ−８−ビシクロ［４，３，０］ノナン−１−イル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、混合物を１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（４０６ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７４０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。この後、ジオキサン（２０ｍＬ）、６Ｎ塩酸水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。減圧濃縮して、エタノール共沸後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２１８９ｍｇ，１０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物６２３ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．５１，１１．２２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ），４．１３−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０９（３Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０７１５】
［参考例１７４］
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン
【０７１６】
【化２８１】
2010515663.tif 000284
［（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］カルボン酸  ベンジルエステル（４０１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−カーボン（５０％ｗｅｔ）（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を２．５時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物２５６ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１７】
［実施例４０］
７−［（１Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７１８】
【化２８２】
2010515663.tif 000285
（１Ｓ，６Ｒ）−８−アザ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン（２５２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（４５０．６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１５．７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１７時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層に０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ８に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物３０２ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１３２−１３４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６３．９０Ｈｚ），４．０４−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ），３．６８−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ），２．２３−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．４７（３Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５・０．５Ｈ２Ｏ０．４ＣＨＣｌ３：Ｃ，  ５５．４２；Ｈ，  ５．３０；Ｎ，  ９．０６；Ｆ，  ８．１９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５５．１９；Ｈ，  ５．１９；Ｎ，  ９．０９；Ｆ，  ８．３２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９４３，２８８７，２８４５，１７２０，１６２２，１５１６，１４５２，１３４６，１３２３，１２７５ｃｍ−１．
【０７１９】
［実施例４１］
７−［（１Ｓ，６Ｒ）−１−アミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７２０】
【化２８３】
2010515663.tif 000286
（１Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン（１８７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３１６．５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４日間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（１８ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去した。この後、ＰＴＬＣ精製（５％メタノール／クロロホルム）に付して得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで２回洗浄した。水層に０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．９に調整後、５％メタノール／クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物５１ｍｇを無色結晶として得た。
ｍｐ：１５８−１６０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１６Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．９４Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９３，４．４６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ），３．９５−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ），３．６２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．１９（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＨ：Ｃ，  ５８．１０；Ｈ，  ５．９０；Ｎ，  ９．４５；Ｆ，  ８．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５８．３５；Ｈ，  ５．８６；Ｎ，  ９．１９；Ｆ，  ８．５３．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３６５，２９４５，２８３９，１７１６，１６１６，１５１０，１４６６，１４５４，１４３１，１３４２，１３１１，１２６５，１２１５ｃｍ−１．
【０７２１】
［参考例１７５］
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン
【０７２２】
【化２８４】
2010515663.tif 000287
｛（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル｝カルボン酸  ベンジルエステル（６１０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム−カーボン（５０％ｗｅｔ）（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を３時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して標記化合物３６２ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２３】
［実施例４２］
１０−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−（Ｓ）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
【０７２４】
【化２８５】
2010515663.tif 000288
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン（１４７．７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に溶解し、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２１１．３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８５．７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１８時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（３３ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−アンモニア水に溶解し、加熱攪拌した。アンモニアを気化させた後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物１８０ｍｇを無色結晶として得た。
ｍｐ：＞３００℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３４，１．８３Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，３．６６Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，３．０５Ｈｚ），３．７５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ），３．４９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ），２．０４−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５５．８１；Ｈ，  ５．８５；Ｎ，  ９．７６；Ｆ，  ４．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５５．８０；Ｈ，  ５．８９；Ｎ，  ９．７４；Ｆ，  ４．３４．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４９８，３４０７，３２２４，３０４５，２９５６，２８７７，１６１６，１５７３，１５２３，１４７３，１３７９，１３５２，１３０６，１２６１ｃｍ−１．
【０７２５】
［実施例４３］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−８−アザ−３−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７２６】
【化２８６】
2010515663.tif 000289
（１Ｓ，６Ｓ）−８−アザ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン（１０８．８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解した。６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２１０．７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３６．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１８時間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた粗体を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１２１ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：１９０−１９２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６４．０９，３．５４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，４．０３Ｈｚ），４．０２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．５１（８Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），２．１４−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．３２（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５７．３３；Ｈ，  ５．３８；Ｎ，  ９．５５；Ｆ，  ８．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．２８；Ｈ，  ５．３９；Ｎ，  ９．２７；Ｆ，  ８．４８．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３５０２，３３７４，３０９１，２９４８，２８８１，２８５０，１７１６，１６１７，１５１３，１４５０，１３６５，１３２１，１３０９，１２６８，１２２３ｃｍ−１．
【０７２７】
［実施例４４］
７−［（１Ｓ，６Ｓ）−１−アミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７２８】
【化２８７】
2010515663.tif 000290
（１Ｓ，６Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−８−アザビシクロ［４，３，０］ノナン（１８４．７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解した。６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２８９．４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１５．７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７日間攪拌した。この後、反応液に９０％エタノール水（２２ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた画分を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層を０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．５に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−アンモニア水に溶解し、加熱攪拌した。アンモニアを気化させた後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥して標記化合物９４．７ｍｇを無色結晶として得た。
ｍｐ：１５９−１６１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６０．２４Ｈｚ），４．１０−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２６．１０Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５７．０７；Ｈ，５．８２；Ｎ，  ９．５１；Ｆ，８．６０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．８７；Ｈ，５．９９；Ｎ，  ９．４９；Ｆ，８．４３．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３５１８，３２５１，３０５９，２９３５，２８８５，１７２０，１６１４，１５４０，１５０８，１４４１，１３８７，１３５８，１３２５，１３０６，１２７３ｃｍ−１．
【０７２９】
［参考例１７６］
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホネート
【０７３０】
【化２８８】
2010515663.tif 000291
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（２５．５１ｇ，１９３ｍｍｏｌ）［シンレット，第５号，５３３頁（１９９７年）参照］、およびトリエチルアミン（４０．４ｍＬ，２９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液へ、塩氷冷下、塩化メタンスルホニル（１７．９ｍＬ，２３２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。同温度にて２時間攪拌後、トリエチルアミン（１８．８ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（７．５ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。反応液へ水（３００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１．５Ｌ）にて抽出した。得られた有機層を水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた標記化合物粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
【０７３１】
［参考例１７７］
２−アジドメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン
【０７３２】
【化２８９】
2010515663.tif 000292
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  メタンスルホネート粗生成物（約１９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）溶液へ、水（３５ｍＬ）、およびアジ化ナトリウム（１５．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応液へ水（３００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１．５Ｌ）にて抽出した。得られた有機層を水（３×２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、約３００ｍＬになるまで溶媒を減圧留去した。得られた標記化合物粗生成物溶液は精製せずに次の反応に用いた。
【０７３３】
［参考例１７８］
２−アミノメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン
【０７３４】
【化２９０】
2010515663.tif 000293
２−アジドメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン粗生成物（約１９３ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３５．４ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を６０℃のオイルバス上２時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸エチル（１Ｌ）を加え、水層を除いた。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた標記化合物粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０７３５】
［参考例１７９］
２−（トリチルアミノ）メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン
【０７３６】
【化２９１】
2010515663.tif 000294
２−アミノメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン粗生成物（約１９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（３７．７ｍＬ，２７０ｍｍｏｌ）、および塩化トリチル（４１．４ｇ，１４９ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を室温で１１時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（５００ｍＬ）にて希釈し、水（２×５００ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去した。この後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝５：９５→１０：９０）にて精製し、標記化合物２２．２ｇ（４ステップ，３２％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１６−７．４９（１５Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８２（２Ｈ，ｍ）．
【０７３７】
［参考例１８０］
２−（トリチルアミノ）メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０７３８】
【化２９２】
2010515663.tif 000295
２−（トリチルアミノ）メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン（２２．２ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液へ、室温にてボラン・テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１８７ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。室温にて２．５時間攪拌した後、反応液を氷冷し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０８ｍＬ，６２４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。続いて、同温度にて３１％過酸化水素水溶液（６９ｍＬ，６２９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、その後室温にて混合物を１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）にて抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。溶媒を減圧留去後、残留物をジクロロメタン／へキサンの混合溶媒（１：１，８０ｍＬ）に懸濁した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧留去して標記化合物１８．５４ｇ（８０％）を淡黄色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．７Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ）．
【０７３９】
［参考例１８１］
２−（トリチルアミノ）メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
【０７４０】
【化２９３】
2010515663.tif 000296
２−（トリチルアミノ）メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１８．５４ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４５ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液へ、窒素雰囲気下、室温にて三酸化硫黄・ピリジン錯体（２３．７ｇ，１４９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を同温度にて１０時間攪拌した。反応液を氷水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１Ｌ）にて抽出した。この後、有機層を合わせ、水（２×１Ｌ）、飽和食塩水（１Ｌ）にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝５：９５→１０：９０→２０：８０）にて精製し、標記化合物９．５６ｇ（５２％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（９Ｈ，ｍ），３．９３−４．００（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．６１（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．２０（２Ｈ，ｍ）．
【０７４１】
［参考例１８２］
６−（トリチルアミノ）メチル−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０７４２】
【化２９４】
2010515663.tif 000297
２−（トリチルアミノ）メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（９．５６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２．５２ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．７５ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１０．１８ｇ，１２８．７ｍｍｏｌ）、濃アンモニア水（５０ｍＬ）、およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃のオイルバス上で４．５時間攪拌した。炭酸アンモニウム（１０．１８ｇ，１２８．７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を同温度にてさらに１９．５時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ，１００ｍＬ）にて抽出した。この後、有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去して標記化合物１１．３５ｇ（定量的）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（９Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ），２．１８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ）．
【０７４３】
［参考例１８３］
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
【０７４４】
【化２９５】
2010515663.tif 000298
６−（トリチルアミノ）メチル−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１０．６９ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を１５分間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。この後、残留物に水（２００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）にて洗浄した。
得られた水溶液（約２５０ｍＬ）へ、水酸化ナトリウム（４０ｇ，１．０ｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃のオイルバス上で１６時間加熱還流した。反応液を氷冷後、濃塩酸を徐々に加えてｐＨ７．０とし、溶媒を減圧留去した。
得られた残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に懸濁した。室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（５２．８ｇ，２４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度にて５日間攪拌した。溶媒を減圧留去した。この後、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエーテル（３×３００ｍＬ）にて洗浄した。得られた水層へ、氷冷下、濃塩酸を徐々に加えてｐＨ７．０とした。溶媒を減圧溜去した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁後、濾過により大部分の塩化ナトリウムを取り除いた（２回）。この後、イオン交換樹脂ＨＰ−２０（メタノールにて溶出）を用いて精製し、標記化合物１．２１ｇ（３ステップ，１８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０７４５】
［参考例１８４］
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸
【０７４６】
【化２９６】
2010515663.tif 000299
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．０９ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ，７．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．４９ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝２：９８→５：９５）にて精製した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）にて洗浄することにより、除ききれなかったベンジルアルコールを除去した。得られた水層へ濃塩酸を加えてｐＨ１〜２とし、ジクロロメタン（２×８０ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去して標記化合物１．０８ｇ（６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７−５．２０（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３０９（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋．
【０７４７】
［参考例１８５］
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０７４８】
【化２９７】
2010515663.tif 000300
室温で、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１．０８ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液に溶解した。混合物を同温度にて２０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にジオキサンを加えて共沸し（２回）、残留物９２１ｍｇ（定量的）を得た。
得られた残留物６９１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。室温にて塩化ビス（２−オクソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニル（１．０２ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１８時間攪拌した。反応液へクロロホルム（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１規定塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、および飽和食塩水（３０ｍＬ）にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。この後、溶媒を室温で減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝２：９８→５：９５）にて精製し、標記化合物８３４ｍｇ（定量的）を淡褐色ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ），３．５５−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７４９】
［参考例１８６］
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０７５０】
【化２９８】
2010515663.tif 000301
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（８１８ｍｇ，約１．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％ミネラルオイルディスパージョン，１１１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度にて２０分間攪拌した。次に、臭化ベンジル（０．３０４ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。得られた有機層を水（２×３０ｍＬ）、および飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝５０：５０→メタノール：クロロホルム＝１：９９→２：９８）にて精製し、標記化合物２２４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ，３ステップ，３０％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１６−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９−５．２０（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ），３．５０−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．５６（１Ｈ，ｍ），
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７５１】
［参考例１８７］
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−オキサ−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０７５２】
【化２９９】
2010515663.tif 000302
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液へ、１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１４３ｍｇ（定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ），３．４０−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０４−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７５３】
［参考例１８８］
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０７５４】
【化３００】
2010515663.tif 000303
（１Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−オキサ−７−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（１４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液へ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（６５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分攪拌した。反応液を氷冷した。水（０．０６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６ｍＬ）、水（０．１８ｍＬ）を順次注意深く加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、無水硫酸マグネシウムを加え、混合物を１０分間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２５２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、この後、得られた残留物をＰＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝２：９８）にて精製し、標記化合物５０ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ，２ステップ，２６％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４８−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７５５】
［実施例４５］
７−［（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−アミノ−２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７５６】
【化３０１】
2010515663.tif 000304
（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（５０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン４５ｍｇを得た。
得られた（１Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン（４５ｍｇ）、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（５７２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）の混合物を４０℃のオイルバス上１９時間攪拌した。続いて、反応液へエタノール（１６ｍＬ）、水（４ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、１１０℃のオイルバス上２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物へ１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を室温で濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解した。得られた酸性水溶液を分液ロートに移した後、クロロホルム（５×３０ｍＬ，３×５０ｍＬ）にて洗浄した。水層に氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノールに懸濁して濾過し、濾液を減圧留去した。この後、残留物を再びメタノールに懸濁して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１下層溶媒）にて精製し、さらにジエチルエーテルを用いて結晶化、精製して標記化合物１０ｍｇ（１６％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．６０−４．２０（５Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（３Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．３５（３Ｈ，ｍ），０．８１（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ・０．２５Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，  ５９．９９；Ｈ，  ６．１８；Ｎ，  ９．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５９．９４；Ｈ，  ５．９４；Ｎ，  ９．１２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５：４１７．１７００．Ｆｏｕｎｄ：４１７．１６９５．
【０７５７】
［実施例４６］
（３Ｓ）−１０−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸
【０７５８】
【化３０２】
2010515663.tif 000305
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０  １，３］ノナン（１６０ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．２７ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２６６ｍｌ，１．９１ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２０９ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１６時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合溶液（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えて２．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物に１０％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。界面部分をクロロホルムで抽出した。有機層をそれぞれ水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９．５：０．５→９９：１→９８：２→９６：４→９２：８）で精製した。得られた残留物２２４ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．５ｍｌ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。水層をクロロホルム（２５ｍｌ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍｌ×３、６０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物（１９０ｍｇ）に熱エタノール（約１００ｍｌ）に溶解し、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。ろ液を加熱攪拌することにより溶媒を徐々に留去した。溶液が約１０〜２０ｍｌになるまで濃縮後、室温で一終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。６０℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物１２０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ），４．６１−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５２，１．９６Ｈｚ），４．３２−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５４，２．７０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），１．９５−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，８．５８Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），１．３１−１．１７（３Ｈ，ｍ），０．８２−０．７６（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．５５；Ｆ，４．７６；Ｎ，１０．５２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９４；Ｈ，５．５３；Ｆ，４．６２；Ｎ，１０．４０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３７０，２９３３，２８７７，１７０８，１６１８，１５２３，１４６３，１４４４，１３９６，１３５３，１３１１，１２７４，１２２８，１１４５，１０８５，１０４５，９８５，９７０，９５６，８６０，８３１，８００ｃｍ−１．
【０７５９】
［参考例１８９］
（３Ｓ）−３−（３−オキソ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６０】
【化３０３】
2010515663.tif 000306
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（３５ｍｌ）をドライアイス−メタノールで冷却した。オキサリロクロリド（３．４５ｍｌ，３９．５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４．６８ｍｌ，６６．０ｍｍｏｌ）を加え、冷却下、混合物を１５分間攪拌した。（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液を加えて、冷却下、混合物を１時間攪拌した。冷却下、トリエチルアミン（１１．１ｍｌ，７９．５ｍｍｏｌ）を加え、冷却下、１時間攪拌後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ×１，８０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→６０：４０→５０：５０→４０：６０→３４：６６→２５：７５）で精製し、標記化合物４．５９ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５２，４．７２Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），２．１２−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６１】
［参考例１９０］
（３Ｓ）−３−（３−オキソ−２−メチレン−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６２】
【化３０４】
2010515663.tif 000307
（３Ｓ）−３−（３−オキソ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（８８．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．１７ｍｌ，１４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｓｈｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（３．６６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。この後、Ｅｓｈｃｈｅｎｍｏｓｅｒ塩（１．２２ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ×１，１５０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→６０：４０→５０：５０→３４：６６）で精製し、標記化合物３．１４ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５１（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２４（５Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ），２．７５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６３】
［参考例１９１］
（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチレン−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６４】
【化３０５】
2010515663.tif 000308
水素化ホウ素ナトリウム（６４４ｍｇ，１７．０ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、エタノール（４３．９ｍｌ）を加えて、氷−アセトンで冷却した。冷却下、塩化セリウム７水和物（６．５５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−（３−オキソ−２−メチレン−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１４ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却下、混合物を１時間攪拌後、塩化セリウム７水和物（１．６４ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却下、混合物を３０分間攪拌後、氷冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を減圧濃縮し、エタノールを除去した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×１，１００ｍｌ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０→６６：３４→５０：５０→３４：６６→２５：７５→１７：８３→５：９５）で精製し、標記化合物２．８３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６５】
［参考例１９２］
（３Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−メチレン−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６６】
【化３０６】
2010515663.tif 000309
（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチレン−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（１１３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷水冷却し、四臭化炭素（３．２４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（２．５７ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。氷水冷却下、混合物を１５分間攪拌後、減圧濃縮することにより溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８０：２０→７５：２５→６６：３４）で精製し、標記化合物３．２２ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９１Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋）．
【０７６７】
［参考例１９３］
［（１Ｓ，５Ｓ）−７−メチレン−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６８】
【化３０７】
2010515663.tif 000310
（３Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−メチレン−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２２ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７６．２ｍｌ）溶液に、氷−アセトンで冷却下、窒素雰囲気中、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液（９．１５ｍｌ，９．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（１２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８３：１７→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物２．４７ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２３（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７６９】
［参考例１９４］
［（１Ｓ，５Ｓ）−７−メチレン−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル］カルボン酸
【０７７０】
【化３０８】
2010515663.tif 000311
［（１Ｓ，５Ｓ）−７−メチレン−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル］カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４７ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６．０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸（２６．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリフルオロ酢酸を共沸（×３）した。得られた残留物に、氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍｌ）加え、混合物をジエチルエーテル（６０ｍｌ×２）で洗浄した。氷冷下、６ｍｏｌ／ｌ塩酸（４ｍｌ）を加えて酸性にし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物２．１５ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４８，４．７８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７１】
［参考例１９５］
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−７−メチレン−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０７７２】
【化３０９】
2010515663.tif 000312
［（１Ｓ，５Ｓ）−７−メチレン−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イル］カルボン酸（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（８．７５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（０．４８９ｍｌ，３．５０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルフォスフォリル（０．４９１ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌後、１００℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンを共沸（×３）した。得られた残留物に１，４−ジオキサン（４．３７ｍｌ）、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．３７ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応液を水（１８．０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（６０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液加えアルカリ性とし、クロロホルム（８０ｍｌ×１，７０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を水（８０ｍｌ）、飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮して標記化合物２３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ），２．７９−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４４，４．０４Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３５．１７，１５．５７Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７３】
［参考例１９６］
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−７−メチレン−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０７７４】
【化３１０】
2010515663.tif 000313
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−７−メチレン−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１１５ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２４ｍｌ）溶液に、６５％ナトリウム  水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム／トルエン溶液（０．５３９ｍｌ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間、８０℃で３０分間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍｌ）加え、トルエン（３０ｍｌ×１，２０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合物１０６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．１９（５Ｈ，ｍ），４．８０−４．７８（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），２．６５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７１Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ），２．１３−２．０６（３Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７５】
［参考例１９７］
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチレン−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０７７６】
【化３１１】
2010515663.tif 000314
（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−７−メチレン−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１０６ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１８ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１９１ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→→８８：１２→８４：１６→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物２０３ｍｇを透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ），２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），２．６７−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ），２．０８−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７７】
［参考例１９８］
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチレン−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０７７８】
【化３１２】
2010515663.tif 000315
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチレン−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを含む残留物（２００ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン（１．９４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、クロロギ酸ベンジル（０．２５０ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間、４０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８７：１３→８６：１４→８３：１７→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物９５．１ｍｇを透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．３０（７Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７４−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７７Ｈｚ），３．２７−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７９】
［参考例１９９］
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスピロ（３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン
【０７８０】
【化３１３】
2010515663.tif 000316
４０％水酸化カリウム水溶液（１８ｍｌ）、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）の二層溶液に氷水冷却下、開放系でＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（５０％水混合物、６ｇ）を加えて、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を調製した。
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−メチレン−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（１７５ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．６９ｍｌ）に、氷冷下、開放系で酢酸パラジウム（５．２６ｍｇ，０．０２３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に氷冷下、先に調製したジアゾメタン−ジエチル溶液（２０ｍｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。セライトろ過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→８８：１２→８７：１３→８６：１４→８５：１５→８３：１７→８０：２０→７５：２５）で精製し、標記化合物１３８ｍｇを透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ），３．７７−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．３５（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓ），２．０５−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｓ），１．４３（１０Ｈ，ｓ），０．４７−０．４６（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８１】
［参考例２００］
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスピロ（３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン
【０７８２】
【化３１４】
2010515663.tif 000317
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスピロ（３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン（１５２ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．９３ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素触媒（４５．６ｍｇ，３０ｗｔ％）を加えた。水素置換後、混合物を室温で３０分間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮して標記化合物９７．９ｍｇを透明油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８３】
［実施例４７］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノスピロ（３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン）−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０７８４】
【化３１５】
2010515663.tif 000318
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノスピロ（３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン（９７．９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．７７６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６２ｍｌ，０．３８８ｍｍｏｌ）及び１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ２キレート（１４０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃で１４時間攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合溶液（１０．０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ）を加えて１間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製した。得られた残留物１６５ｍｇを氷冷下、濃塩酸（１．０ｍｌ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（２５ｍｌ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍｌ×５）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（６０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を熱エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。ろ液を加熱攪拌することにより溶媒を徐々に留去した。溶液が約５ｍｌになるまで濃縮後、室温で一終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物８６．０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ），５．０６−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ），３．５３−３．４９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．４６（３Ｈ，ｍ），０．５７−０．４５（４Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．７７；Ｆ，８．３６；Ｎ，９．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．７３；Ｆ，８．１７；Ｎ，９．２３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９３１，２８５０，１７２５，１６１６，１５０８，１４３４，１３４２，１３１５，１２７０，１２０９，１１８６，１１２０，１０５２，１０１４，９８７，９２７，８８１，８５０，８０６，７４６ｃｍ−１．
【０７８５】
［実施例４８］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０７８６】
【化３１６】
2010515663.tif 000319
（＋）−（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（３６３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．１ｍｌ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，約５０％含水，７２．６ｍｇ）を加え、ゴム風船中の水素下、混合物を室温で４５分間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを含む残留物２２９ｍｇを無色透明ガム状固体として得た。
上記で得られた（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンを含む残留物（２２９ｍｇ）のアセトニトリル（３．８４ｍｌ）溶液に  窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．４２３ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２７２ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。反応液を氷冷後、析出した結晶をろ取し、アセトニトリル、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を５０℃で一終夜減圧乾燥した。得られた残留物（４１０ｍｇ）を氷冷下濃塩酸（３ｍｌ）に溶解後、溶液を室温で１５分間撹拌した。クロロホルム（４０ｍｌ×３）で洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（８０ｍｌ×２）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（１００ｍｌ×６）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に熱エタノール（１５０ｍｌ）、２８％アンモニア水（３〜５ｍｌ）を加えて、ひだ折りろ紙で不溶物をろ去した。加熱攪拌しながら溶媒を徐々に留去した、エタノールを数回に分けて加えて、アンモニアを共沸除去した。溶液が約１０ｍｌになるまで濃縮後、室温で４時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。結晶を４５℃で一終夜減圧乾燥して標記化合物２８９ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ），３．９７−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），２．３１−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２０．４３，７．４８Ｈｚ），１．９０−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），１．０７（２Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．６３；Ｆ，９．４３；Ｎ，１０．４３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．６９；Ｈ，５．５８；Ｆ，９．３１；Ｎ，１０．３５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９５６，１６１２，１５７３，１５４２，１５０８，１４５９，１４０２，１３５１，１３１７，１２７４，１２０１，１１６６，１１０６，１０３１，９７９，８１７，７３２ｃｍ−１．
【０７８７】
［参考例２０１］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
【０７８８】
【化３１７】
2010515663.tif 000320
（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（３３３．５ｇ，１．００ｍｏｌ）および臭化アリル（９０．９ｍＬ，１．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．１０Ｌ）に溶解した。−１５℃で、リチウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．１０Ｌ，１．１０ｍｏｌ）を滴下し、混合物を‐５℃で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）に付し、標記化合物３２７ｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．９３−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２２−５．１２（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ），３．４８−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ），２．６５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．００（６Ｈ，ｓ）．
【０７８９】
［参考例２０２］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン
【０７９０】
【化３１８】
2010515663.tif 000321
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（３２７ｇ，８７５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５００ｍＬ）に窒素雰囲気下，Ｒｅｄ−ＡｌＴＭ６５％トルエン溶液（７８８ｍＬ，２．６３ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を４５℃で５時間撹拌した後、０℃に冷却し、２０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（２．００Ｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）で精製して標記化合物２１３ｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．１０（５Ｈ，ｍ），５．７３−５．６３（１Ｈ，ｍ），４．９７−４．８７（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．２０−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
【０７９１】
［参考例２０３］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピロリジン
【０７９２】
【化３１９】
2010515663.tif 000322
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン（２１３ｇ，５９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４２０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸ベンジル（１６９．２ｍＬ，１．１９ｍｏｌ）を滴下した。混合物を５５℃で１０時間撹拌した後、室温で１４時間撹拌した。さらに反応液に１Ｍ塩酸エタノール溶液（２５０ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製し、標記化合物１４０ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１３−５．０２（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０３（３Ｈ，ｍ）．
【０７９３】
［参考例２０４］
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９４】
【化３２０】
2010515663.tif 000323
二塩化オキサリル（４８．０ｍＬ，５５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解した。−７０℃でジメチルスルホキシド（３９．７ｍＬ，５５９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。反応液に（３Ｓ，４Ｓ）−３−アリル−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピロリジン（１４０ｇ，５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を５０分間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（３５４ｍＬ，２．５４ｍｏｌ）を滴下後、混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。２−メチル−２−ブテン（５３８ｍＬ，５．０８ｍｏｌ）を加えた後、０℃で亜塩素酸ナトリウム（６０．３ｇ，５３３ｍｍｏｌ）とりん酸二水素ナトリウム二水和物（２３８ｇ，１．５２ｍｏｌ）の水（２５０ｍｌ）懸濁液を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、１規定塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ‘−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルイソウレア（５０９ｇ，２．５４ｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃で４時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、標記化合物１２６ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．８１−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．０６−５．００（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３６−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０７９５】
［参考例２０５］
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ホルミルビニル）ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９６】
【化３２１】
2010515663.tif 000324
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０．０ｇ，２０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）と水（３５０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８６．７ｇ，４０６ｍｍｏｌ）を加えた後、四酸化オスミウム（触媒量）を順に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解した。ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム（５６．３ｇ，３０５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（３３．４ｍＬ，２２３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で５９時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→４：１）で精製し、標記化合物５６．７ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８９−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３０．０，９．７Ｈｚ），３．１５−３．０７（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
【０７９７】
［参考例２０６］
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９８】
【化３２２】
2010515663.tif 000325
塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（５７．０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）をエタノール（７００ｍＬ）に溶解した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５．７９ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応液に０℃で（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ホルミルビニル）ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液と水、及び酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→２：１）で精製し、標記化合物４２．２ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１６−４．０９（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．１８−２．９８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０７９９】
［参考例２０７］
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（ブロモメチル）ビニル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８００】
【化３２３】
2010515663.tif 000326
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２３．２ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２９．４ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。この後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→１：１）で精製し、標記化合物２６．９ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｓ），５．１６−５．１２（３Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．９１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０８−２．９６（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．  
【０８０１】
［参考例２０８］
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−メチレン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０２】
【化３２４】
2010515663.tif 000327
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（ブロモメチル）ビニル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．８ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）  および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１９．５ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）とトルエン（２２０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。−７８℃で、リチウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（８０．６ｍＬ，８０．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を室温で５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１→２：１）に付し、標記化合物８．３４ｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２４（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９８−４．８８（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．４，２．６Ｈｚ），２．６７−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【０８０３】
［参考例２０９］
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−／（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０４】
【化３２５】
2010515663.tif 000328
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−メチレン−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン，ダイマー（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１７．５ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を２時間撹拌した。反応液に０℃で３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．４９ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水（２．４７ｍＬ）を滴下した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→１：２）に付し、標記化合物の異性体Ａ（低極性異性体）１．５８ｇ及び標記化合物の異性体Ｂ（高極性異性体）５０．０ｍｇを無色シロップとして得た。
異性体Ａ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．７５−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．７４−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
異性体Ｂ；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ），２．８５−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０８０５】
［参考例２１０］
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ａ由来）
【０８０６】
【化３２６】
2010515663.tif 000329
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ａ）（１．５１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。０℃でトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２０ｍｍｏｌ）および塩化クロロメチルスルホニル（７４６μＬ，８．３６ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を１５分間撹拌した。０℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１６．７ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→１：１）に付し、標記化合物１．０１ｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．４８−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
【０８０７】
［参考例２１１］
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ｂ由来）
【０８０８】
【化３２７】
2010515663.tif 000330
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ｂ）（１８０ｍｇ，４９８μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。０℃でトリエチルアミン（１５３μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）および塩化クロロメチルスルホニル（８９．０μＬ，９９６μｍｏｌ）を滴下した後、混合物を１５分間撹拌した。０℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．９９ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→１：１）に付し、標記化合物８０．６ｍｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．３１（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．６Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【０８０９】
［参考例２１２］
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ａ由来）
【０８１０】
【化３２８】
2010515663.tif 000331
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ａ由来）（８８７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物に、氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液をジエチルエーテルで洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸を加えｐＨ２〜３とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（５９４ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応液にアンモニアガスを１．５時間導入した。この後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１６ｍＬ）溶液に、四酢酸鉛（２．１６ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５分間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム（２．５０ｇ）及びジエチルエーテルを加え、混合物を氷冷下で３０分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→１：１）で精製し、標記化合物７５４ｍｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８９−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５１−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．００−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０８１１】
［参考例２１３］
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ｂ由来）
【０８１２】
【化３２９】
2010515663.tif 000332
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ｂ由来）（６６０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液をジエチルエーテルで洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸を加えｐＨ２〜３とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（４４３ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応液にアンモニアガスを１．５時間導入した。この後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残留物のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２ｍＬ）溶液に、四酢酸鉛（１．６１ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５分間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム（２．００ｇ）及びジエチルエーテルを加え、混合物を氷冷下で３０分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１→１：１）で精製し、標記化合物５９０ｍｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．８９−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７６−３．４６（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．８Ｈｚ），２．１９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０８１３】
［参考例２１４］
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ａ由来）
【０８１４】
【化３３０】
2010515663.tif 000333
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ａ由来）（６２５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を１時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残留物に、氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記化合物４０３ｍｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８９−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．３９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０７−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【０８１５】
［参考例２１５］
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ｂ由来）
【０８１６】
【化３３１】
2010515663.tif 000334
（１Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ｂ由来）（３０５ｍｇ，８０６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、混合物を１時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残留物に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記化合物１９６ｍｇを無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５８−４．３９（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１１．７Ｈｚ），２．６５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．２７−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
【０８１７】
［実施例４９］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ由来）
【０８１８】
【化３３２】
2010515663.tif 000335
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ａ由来）（２０９ｍｇ，８５５μｍｏｌ）のスルホラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４３μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３０９ｍｇ，８５５μｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で８７時間撹拌した。反応液にエタノール（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９：１）に付した。得られた油状物（１．０２ｇ）を氷冷下、濃塩酸（５ｍｌ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。反応液をクロロホルムで５回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層を展開溶媒として用いた）で精製後、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた残留物をエタノールで再結晶して標記化合物１２０ｍｇを白色固体として得た。
ｍｐ：１２２−１２５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．５Ｈｚ），４．７０−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．５４（６Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．０２−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ），１．６７−１．４１（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４・２．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５２．２８；Ｈ，  ５．６４；Ｎ，  ８．７１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５２．０３；Ｈ，  ５．５０；Ｎ，  ８．４７．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０４，２９６３，１７３１，１６１９，１５７９，１５４１，１４５２，１３９２，１３６０，１３２０，１２９３，１２７０，１０５３ｃｍ−１．
【０８１９】
［実施例５０］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ由来）
【０８２０】
【化３３３】
2010515663.tif 000336
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ｂ由来）（１９６ｍｇ，８０６μｍｏｌ）のスルホラン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３５μＬ，９６７μｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（２９１ｍｇ，８０６μｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で１１１時間撹拌した。反応液にエタノール（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて混合物を１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。この後、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９：１）に付した。得られた油状物（５１５ｍｇ）を氷冷下、濃塩酸（５ｍｌ）に溶解後、室温で１５分間撹拌した。反応液をクロロホルムで５回洗浄後、水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１とした。塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層を展開溶媒として用いた）で精製後、得られた画分を減圧下濃縮した。得られた残留物をエタノールで再結晶して標記化合物１２５ｍｇを白色固体として得た。
ｍｐ：１９３−１９５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６５．２Ｈｚ），４．６８−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６７（５Ｈ，ｍ），３．５８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．４６−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．４４（２Ｈ，ｍ）．  
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４：Ｃ，  ５７．６６；Ｈ，  ５．０７；Ｆ，  １３．０３；Ｎ，  ９．６１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５７．４２；Ｈ，  ５．０７；Ｆ，  １２．９８；Ｎ，  ９．５３．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３９３，３０８６，３０６３，３０３４，２９５４，２９３０，２８９７，２８７２，１７２０，１６２１，１５１４，１４５２，１３９５，１３６５，１３４４，１３１８，１２８８，１２７３，１１８６，１１２３，１１０８，１０６０，１０３８，１０２０ｃｍ−１．
【０８２１】
［実施例５１］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ由来）
【０８２２】
【化３３４】
2010515663.tif 000337
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロメチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（異性体Ａ由来）（１５７ｍｇ，６４３μｍｏｌ）、７−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２２６ｍｇ，６４３μｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホフィノ）−１，１‘−ジナフチル（２７３ｍｇ，４３８μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１３４ｍｇ，１４６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．００ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→酢酸エチル）に付した。
得られた淡黄色泡状物質のエタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２１ｍＬ）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応液に０℃で１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残留物を０℃で濃塩酸（５ｍＬ）に溶解した。混合物を１５分間撹拌後、クロロホルムで５回洗浄した。水層を０℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層を展開溶媒として用いた）で精製した。この後、得られた画分をエタノールで再結晶し標記化合物２８．５ｍｇを白色固体として得た。
ｍｐ：１３０−１３３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．２Ｈｚ），４．７８−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．９９−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．１６（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・２．２５Ｈ２Ｏ・０．２５ＩＰＡ：Ｃ，  ５４．７７；Ｈ，  ６．０２；Ｆ，  １１．９５；Ｎ，  ８．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５４．８２，Ｈ，  ５．７１；Ｆ，  １１．８４；Ｎ，  ８．８５．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４，２９７０，１７２３，１６１６，１５８０，１５４６，１５０８，１４５８，１４３４，１３９４，１３６３，１３２０，１１０３，１０２３ｃｍ−１．
【０８２３】
［参考例２１６］
エチル  ２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリレート
【０８２４】
【化３３５】
2010515663.tif 000338
２，５−ジフルオロ−４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０．７ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解した。チオニルクロリド（５．００ｍＬ，６３．９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物にテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。エチル  ３−ジメチルアミノアクリレート（７．３０ｍｌ，５０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６０ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物にジクロロメタンおよび水を加え分液した。この後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２）に付し、標記化合物（１１．３５ｇ）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．１６（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０８２５】
［参考例２１７］
エチル  ７−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
【０８２６】
【化３３６】
2010515663.tif 000339
エチル  ２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリレート（１１．４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン・トシル酸塩（８．２４ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２５℃まで冷却した。−２５℃下で、反応液にトリエチルアミン（６．６０ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−１５℃で１時間、０℃で２時間半撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、アミノアクリレート体を黄色オイルとして得た。得られたアミノアクリレート体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１９．８ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１→１：２）に付し、標記化合物（２．９８ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９８−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１−３．８２（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０８２７】
［参考例２１８］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０８２８】
【化３３７】
2010515663.tif 000340
（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（３１８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４２６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８３ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１０１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．５１ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間、１００℃で１１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびクロロホルム（×３）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０→３３：６７→酢酸エチル）で精製し、標記化合物４３６ｍｇを淡黄色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．４９−３．４１（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４−１．２１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８２９】
［参考例２１９］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８３０】
【化３３８】
2010515663.tif 000341
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４３６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。さらに、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、エタノールを減圧下留去した。残留物を水で希釈後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１→１：１→１：２→酢酸エチル）で精製し、表題化合物３４２ｍｇを無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．９８（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．０３−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．６４（２Ｈ  ｍ），３．５７−３．４９（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．２６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８３１】
［実施例５２］
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８３２】
【化３３９】
2010515663.tif 000342
７−［（１Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４１４ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を０℃で濃塩酸（４ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水層をクロロホルム（×３）で洗浄した。水層を０℃で飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸でｐＨ７．４に中和した。溶液をクロロホルム（×５）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノールより再結晶し、標記化合物２１９ｍｇを白色固体として得た。
ｍｐ：２１１−２１２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．５２−８．４６（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．６７（１Ｈ，ｍ），５．１２−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．１７（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５６．９３；Ｈ，  ４．８７；Ｎ，  ９．４９；Ｆ，  １７．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ５６．９１，Ｈ，  ４．８３；Ｎ，  ９．４７；Ｆ，  １７．５５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３９１，３０６１，２９６２，２８７１，１７１４，１６１５，１５１０，１４６０，１４３４，１３５６，１３３６，１３０１，１２３５，１２０７，１１７７，１１５７，１１４０，１０７５，１０６１，１０４５，１０１５ｃｍ−１．
【０８３３】
［参考例２２０］
（３Ｓ）−４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８３４】
【化３４０】
2010515663.tif 000343
窒素ガス雰囲気下、（３Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピル］−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リチウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２．２９ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で、３０分撹拌した。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（３３３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、１時間−６０℃で攪拌した後、０℃でさらに１０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを反応液に加えた。分離した有機層を水、飽和食塩水洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて酢酸（０．２４ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（４．１６ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。分離した有機層を水、飽和食塩水（各４０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、標記化合物５０６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．４９−５．４０（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），３．６８−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．２４（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．１４（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ）．
【０８３５】
［参考例２２１］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８３６】
【化３４１】
2010515663.tif 000344
（３Ｓ）−４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、四臭化炭素（４３４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した後、四臭化炭素（１４３ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を混合物に追加した。２時間撹拌後、さらに四臭化炭素（７１．５ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７．０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を混合物に追加して１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、無色油状物を得た。窒素ガス雰囲気下、得られた油状物のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶液に、−７８℃で、リチウム  ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．４６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を２時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と、酢酸エチルを加えた。分離した有機層を水、飽和食塩水（各４０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物３３７ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．７６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０８３７】
［参考例２２２］
（１Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸
【０８３８】
【化３４２】
2010515663.tif 000345
（１Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３２ｍｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を室温で１４．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２４５ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．７８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０８３９】
［参考例２２３］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０８４０】
【化３４３】
2010515663.tif 000346
（１Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−１−イルカルボン酸（２３９ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（０．１８４ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を８０℃で３０分撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液をクロロホルムで二回抽出して合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物とジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（８４７ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（２２２ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
【０８４１】
［参考例２２４］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０８４２】
【化３４４】
2010515663.tif 000347
窒素ガス雰囲気下、（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（２１７ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温にて１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（１．７２ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。１４時間撹拌した。１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（０．８６ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１８時間撹拌した。混合物にさらに１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（０．８６ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に水（１ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。分液した有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）に付し、標記化合物６７．３ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７・１９（５Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．８２−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０８４３】
［参考例２２５］
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
【０８４４】
【化３４５】
2010515663.tif 000348
水素雰囲気下、（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（６３．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，Ｍ）（３２ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）にの混合物を室温で４時間、４０℃で１９時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
［実施例５３］
７−［（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−クロロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８４６】
【化３４６】
2010515663.tif 000349
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（４５．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（６２．３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５９８ｍＬ，０．４７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）混合物を、４０℃で４５時間攪拌した。反応液にエタノール（９ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えて、８０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。分液した有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＴＬＣ精製（５％メタノール／クロロホルム）に付し、４８．０ｍｇのＮ−Ｂｏｃ保護化合物を黄色油状物として得た。この油状物に塩酸を加えて室温で３０分撹拌した。この混合物を氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とし、塩酸水でｐＨ７．８に中和した。溶液をクロロホルムで二回抽出した。合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を減圧下に乾燥し、３３．９ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１６１−１６３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．７６−３．６３（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４・０．６ＥｔＯＨ：Ｃ，５５．３８；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．７３；Ｆ，７．８９；Ｃｌ，７．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．２４；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．８５；Ｆ，８．２７；Ｃｌ，６．９２．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３８４，３０７５，２８８０，１７２８，１６２１，１５１３，１４５３，１３６０，１３１８，１１８８，１１３６，１１２０，１１０３，１０５６ｃｍ−１．
【０８４７】
［実施例５４］
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ａ由来）
【０８４８】
【化３４７】
2010515663.tif 000350
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（３３２ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン（４６２ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．０６ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、７−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（２１６ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２２時間撹拌した。反応液を水（８０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（９０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、濃縮した。得られた残留物（１．３２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製し、淡黄色の固体を得た。この固体のエタノール（３．３２ｍｌ）溶液に、氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．５０ｍｌ）を加え、有機層を濃縮した。水層に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸（１．０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（２５ｍｌ×３）で洗浄した。水層を、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とし、塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整した。溶液をクロロホルム（１２０ｍｌ×１，８０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物をエタノールより再結晶し、標記化合物６８．１ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：１４５−１４９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．１２−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１２−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．０８−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１９（３Ｈ，ｍ），０．８４−０．７６（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．７２；Ｈ，５．９２；Ｆ，８．５９；Ｎ，９．５０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．７２；Ｈ，５．６５；Ｆ，９．０８；Ｎ，９．４７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：２９３９，２８６７，１７１９，１６１２，１５４２，１５０７，１４６０，１４２８，１３５４，１３１４，１２８４，１１８４，１１３６，１０２４，９６７，９２１，８８４，８０６ｃｍ−１．
【０８４９】
［実施例５５］
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（７位置換基：光学異性体Ａ由来）
【０８５０】
【化３４８】
2010515663.tif 000351
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン（２９０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．４２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．５０７ｍｌ，３．６３ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（３３７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を７５℃で１３日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２→９５：５）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸（１．０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（３０ｍｌ×５）で洗浄した。水層に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とし、塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整した。溶液をクロロホルム（８０ｍｌ×４）、クロロホルム／メタノール＝１０／１（８０ｍｌ×１，５０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物をエタノールより再結晶し、標記化合物１３８ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：＞２５４℃（ｄｅｃｏｍｐ.）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１３−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１０−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１７（３Ｈ，ｍ），０．８６−０．７７（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．１４；Ｆ，４．７３；Ｎ，１０．４５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．２８；Ｆ，５．００；Ｎ，１０．４１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３７６，３０３０，２９８９，２９２９，２８５８，１７０３，１６１４，１５４７，１５１０，１４５０，１４３０，１３８７，１３５４，１３３７，１３１３，１２９５，１２６６，１２３０，１１８９，１１７７，１１５３，１１３８，１０９０，１０７９，１０５４，１０２２，９９８，９９０，９２３ｃｍ−１．
【０８５１】
［実施例５６］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８５２】
【化３４９】
2010515663.tif 000352
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（４１４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン（５２２ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍｌ）溶液に、７−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１．２８ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（６９３ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９６ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を９５℃で１４時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物（２．７７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５→９０：１０→７５：２５→５：９５→０：１００）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体のエタノール（１５．９ｍｌ）溶液に、氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．９８ｍｌ）を加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。反応液に氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（５．９８ｍｌ）を加え、減圧下、エタノールを濃縮した。水層を水（８０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×１、８０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物（１．２５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９：１→９８：２→９７：３→９６：４→９５：５→９４：６→９３：７）で精製し、淡黄色固体（１．０９ｇ）を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸（３．０ｍｌ）に溶解し、クロロホルム（４０ｍｌ×４）で洗浄した。水層に、氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とし、塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整した。溶液をクロロホルム（２５０ｍｌ×４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物をエタノールより再結晶し、標記化合物６９０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ｍｐ：＞２７２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），５．０８−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．５４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１９（１Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３：Ｃ，５８．９６；Ｈ，４．９５；Ｆ，１３．９９；Ｎ，１０．３１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．７６；Ｈ，４．８８；Ｆ，１４．１１；Ｎ，１０．２８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０８９，２９８０，２９３６，２８６２，２８３７，１７１９，１６１４，１５４４，１５０６，１４７４，１４５４，１４３２，１３５０，１３１８，１２６８，１２３１，１２１３，１１８１，１１５９，１１４０，１０９３，１０５８，１０４７，１０２１，１００９，９７７，９６２，９３０，８９８，８６４，８３７，８０５ｃｍ−１．
【０８５３】
［実施例５７］
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・メシル酸塩
【０８５４】
【化３５０】
2010515663.tif 000353
７−［６−アミノ−８−アザトリシクロ［４．３．０．０１，３］ノナン−８−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２．２４ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（４８．２ｍｌ）懸濁液に、メタンスルホン酸（０．３１６ｍｌ，４．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加え、減圧下、濃縮した。残留物に２−プロパノール（２０ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。析出晶をろ取した。固体を過剰量の２−プロパノールで洗浄し標記化合物２．４１ｇ（９５％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ：２０２−２０４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ  ＮａＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０９−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．５Ｈｚ），１．５６−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．１７−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．７４（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．４９；Ｈ，５．２６；Ｆ，７．０８；Ｎ，７．８３；Ｓ，５．９８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．２１；Ｈ，５．２０；Ｆ，７．４４；Ｎ，７．８２；Ｓ，６．００．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４１２，２９４４，２８７８，１６９４，１６１７，１５９７，１５３６，１５１３，１４３７，１３６１，１３３０，１３１５，１２９７，１２７３，１２１９，１１６７，１１３５，１１０９，１０４０，９５２，９２５，８８３，８０５ｃｍ−１．
【０８５５】
［実施例５８］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸  メタンスルホン酸塩
【０８５６】
【化３５１】
2010515663.tif 000354
（７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４．５０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホン酸（０．６９５ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、溶媒を留去した。残留物を、イソプロパノールを加えてスラリーとして精製し、標記化合物４．９６ｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．１１−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．３１（３Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．１６−１．９８（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・１．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ４８．１３；Ｈ，  ５．４２；Ｆ，  １０．３８；Ｎ，  ７．６５；Ｓ，  ５．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，  ４７．８１；Ｈ，  ５．０９；Ｆ，  １０．４３；Ｎ，  ７．６３；Ｓ，  ５．７５．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３４４２，２８７１，１７０９，１６１５，１５０９，１４３２，１３７０，１３１９，１２６５，１１６１，１０３８，９７１，９２９，８９２，８５３，８０６ｃｍ−１．
【０８５７】
［参考例２２６］
（３ａＳ）−１−ヒドロキシ−６−オキソ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］テトラヒドロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８５８】
【化３５２】
2010515663.tif 000355
（３ａＳ，７ａＳ）−１−オキサ−２−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．９５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（触媒量）の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色の油状物（４．４ｇ）を得た。粗体（２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に溶解し、メタ過ヨウ素ナトリウム（２．６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去した。得られた残留物をエタノール−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ；１７：３）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌後、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧下溶媒を濃縮後、残留物を水と加え酢酸エチルにて分配し、水層を抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１．１０ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６６−５．４４（１Ｈ，ｍ），４．９６（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２５（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．００（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６４（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３８−３．２４（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．３８（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８５９】
［参考例２２７］
（３Ｓ）−３，４−ビスヒドロキシメチル−５−オキソ−１−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]ピロリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６０】
【化３５３】
2010515663.tif 000356
冷却（−２０℃）した（３ａＳ）−１−ヒドロキシ−６−オキサ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］テトラヒドロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン―エタノール（１０ｍｌ，４：１）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を同温にて５．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１５３ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１９−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．０５（５Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６１】
［参考例２２８］
（３ａＳ）−６−オキサ−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６２】
【化３５４】
2010515663.tif 000357
冷却した（０℃）（３Ｓ）−３，４−ビスヒドロキシメチル−５−オキソ−１−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（１．０６ｍｌ，２．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温させて６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物４３５ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９７−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３７−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６３】
［参考例２２９］
［（３ａＳ）−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０８６４】
【化３５５】
2010515663.tif 000358
（Ｓ）−６−オキサ−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して乾固して、白色固体（６８０ｍｇ）を得た。
得られた粗体（５４０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（４８０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間撹拌して、室温に昇温した。反応混合物に室温にてアンモニアガスを３０分間吹き込み、溶媒を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンにて抽出して１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下、濃縮して白色固体（５３６ｍｇ）を得た。
白色固体（５３６ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、四酢酸鉛（１．７３ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（３ｇ）、を加えた。３０分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンにて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。粗体を白色固体（６２０ｍｇ）として得た。
本粗体（２００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧乾固した。これを以下の工程に使用した。
この固体のトルエン（６ｍＬ）溶液に、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％トルエン溶液，６９０μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を６０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエンにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた粗体（５４０ｍｇ）はこのままジ工程にて使用した。
粗体のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（５８９ｍｇ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），４．０９−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７８−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６５】
［参考例２３０］
（３ａＳ）−（テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６６】
【化３５６】
2010515663.tif 000359
［（３ａＳ）−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]テトラヒドロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３５５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（ｗｅｔ）を加た。混合物を、水素雰囲気下４０℃にて２４時間激しく撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（２４３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６７】
［実施例５９］
７−［（３ａＳ）−３ａ−アミノテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８６８】
【化３５７】
2010515663.tif 000360
（Ｓ）−（テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（４２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１７時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮後９０％エタノール水（１５０ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付した。得られた分画を濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した。０℃で水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をプレパラにて精製し、さらにエタノールに懸濁してろ取後、減圧下乾燥して標記化合物２２０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ｍｐ：２０１−２０２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．９２−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３Ｈｚ），３．９３−３．５７（１１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．４７（２Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ；ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５・Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．６７；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．５６；Ｆ，８．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５２；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．５８；Ｆ，８．７３．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３０１，２９７４，２８４７，１７２２，１６１４，１５８０，１５１６，１４４７，１４０３，１３７８，１３６５，１３５５，１３４０，１３１６，１２８９，１２６５ｃｍ−１．
【０８６９】
［実施例６０］
７−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８７０】
【化３５８】
2010515663.tif 000361
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（７．７５ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン（１４．７ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシラート（１４．２ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン（６．９０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３４５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１８．４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２３時間撹拌した。反応液を水（４００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（６００ｍｌ×１,２５０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９９．５：０．５→９９．２５：０．７５→９９：１）で精製し固体を得た。得られた固体のエタノール（２７３ｍｌ）溶液に、氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６８．２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に、エタノール（３２７ｍｌ）と、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７．３ｍｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。この溶液に、氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ塩酸（９５．５ｍｌ）を加え、減圧下、有機層を濃縮した。水層を水（１５０ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（２５０ｍｌ×１，１５０ｍｌ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残留物（１９．１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２：１→１：１→１：１．５→１：１．７→１：１．８５→１：２．１→１：３→１：５→１：９→０：１００）で精製し、淡黄色固体を得た。得られた固体を氷冷下、濃塩酸（３０ｍｌ）に溶解後、水溶液をクロロホルム（１００ｍｌ×５）で洗浄した。水層に、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした。溶液に水（１．８ｌ）を加えた後、塩基性の水溶液を塩酸でｐＨ７．４に調整した。溶液をクロロホルム（１．５ｌ×１，８００ｍｌ×１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物を２−プロパノール／メタノール＝１０／１より再結晶し、標記化合物６．１４ｇを淡黄色固体として得た。なお、本化合物の機器データは実施例１７で得られた化合物のそれと全て一致した。
【０８７１】
［参考例２３１］
（３ａＳ）−６−オキソ−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７２】
【化３５９】
2010515663.tif 000362
（３ａＳ）−１−ヒドロキシ−６−オキサ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］テトラヒドロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．８ｍＬ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）溶液に、−１０℃にてメタンスルホニル  クロリド（３．１３ｍＬ，０．０４０ｍｏｌ）を滴下し、同温にて１．５時間、さらに同温度でトリエチルアミン（７．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃にて５日間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン；４０：６０：０．５）で精製し、標記化合物２．５６ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８７３】
［参考例２３２］
（Ｓ）−６−オキソ−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]テトラヒドロ−２−オキサ−５−アザシクロプロパ［ｃ］ペンタレン−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７４】
【化３６０】
2010515663.tif 000363
ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液）（２２．３ｍｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、−１０℃でジヨードメタン（１．７９ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温にて１５分撹拌した。（３ａＳ）−６−オキソ−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４４ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を−１０℃にて滴下後、反応液を室温で８時間撹拌した。氷冷下、１０％クエン酸水溶液でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１．９６ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．７３−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８７５】
［参考例２３３］
［（Ｓ）−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル）テトラヒドロ−２−オキサ−５−アザシクロペンタ［ｃ］ペンタレン−３ａ−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７６】
【化３６１】
2010515663.tif 000364
（Ｓ）−６−オキソ−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）テトラヒドロ−２−オキサー５−アザシクロプロパ［ｃ］ペンタレン−３ａ−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８０ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌのジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し白色固体（８００ｍｇ）を得た。
得られた白色固体（８００ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（６７７ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で１時間撹拌し、室温に昇温させた。室温でアンモニアガスを３０分導入し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンにて抽出し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下に濃縮して白色固体（７５０ｍｇ）を得た。
白色固体（１２０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）懸濁液に、四酢酸鉛（５５８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温にまで放冷後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下留去し、残留物をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。この組成生物は生成することなく使用した。
本粗体のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し乾固した。これはこのまま使用した。
このもののトルエン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％トルエン溶液，６００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで放冷後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１時間撹拌した。水層を分離して水層をトルエンにて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。この粗体はさらには生成することなく使用した。
得られた粗体のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１６３ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物１４０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．１９（５Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９８−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．８１−２．６２（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８７７】
［参考例２３４］
（Ｓ）−（テトラヒドロ−２−オキサ−５−アザシクロペンタ［ｃ］ペンタレン−３ａ−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７８】
【化３６２】
2010515663.tif 000365
［（Ｓ）−５−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]テトラヒドロ−２−オキサ−５−アザシクロペンタ［ｃ］ペンタレン−３ａ−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，触媒量）を加えた。混合物を、水素雰囲気下、３日間室温で激しく撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物の粗体を白色固体（２８０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８７９】
［実施例６１］
７−［（３ａＳ）−３ａ−アミノ−５−アザ−２−オキサテトラヒドロシクロ
ペンタレン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【０８８０】
【化３６３】
2010515663.tif 000366
６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（３６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、［（Ｓ）−テトラヒドロ−２−オキサ−５−アザシクロペンタ［ｃ］ペンタレン−３ａ−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、濃縮物に９０％エタノール−水（３０ｍＬ）の混合物を加えた。トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた後、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、濃縮物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）で精製した後、得られた残留物を、氷冷下、濃塩酸に溶解し、クロロホルムで洗浄した（５０ｍｌ×３）。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ１２とし、塩基性水溶液を塩酸にてｐＨ７．４に調整した。溶液をクロロホルム（１００ｍｌ×６）にて抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をプレパラティブＴＬＣにて精製後、さらにエタノールから再結晶し、次いで減圧下乾燥して標記化合物（１３５ｍｇ）を淡黄色針状晶として得た。
ｍｐ：１８９−１９１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ＮＮａＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．１３−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．０１（４Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．４７（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ；ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ５・１．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．２２；Ｆ，８．３３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．００；Ｆ，８．６１．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３３５８，３０７６，２９４１，２８７９，１７２１，１６２０，１５１３，１４３７，１３６７，１３２３，１２７４ｃｍ−１．
【０８８１】
[試験例１]
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をMIC（μg/mL）で示した（表２）。
尚、本発明化合物のMIC値の比較として、国際公開WO 02/40478号パンフレットに記載されている7-［3-(R)-（1-アミノシクロプロピル）ピロリジン-1-イル］-8-シアノ-1-［2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル］-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（対照薬1：下記式）、レボフロキサシン（LVFX）、シプロフロキサシン（CPFX）及びモキシフロキサシン（MFLX）のMIC値を併せて示す。
【０８８２】
なお、背景技術に記載した特許文献６に具体的に例示されている下記式
【０８８３】
【化３６４】
2010515663.tif 000367
【０８８４】
で表わされる化合物に関して、その７位置換基には２種の光学異性体が存在するが、高活性な異性体である（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル基を７位置換基として有する下記式
【０８８５】
【化３６５】
2010515663.tif 000368
【０８８６】
で表わされる化合物を本願発明者は合成した。この化合物は、マウス静脈内投与骨髄小核試験において、小核誘発作用陽性であることが確認された。すなわち、遺伝毒性を示すことが示唆された。さらに、マウス静脈内投与光毒性試験において光毒性陽性であることが判明した。一方、本願発明の代表化合物である実施例１１に記載の化合物は、上記の２試験において陰性であることが判明した。すなわち、遺伝毒性が弱く、且つ、光毒性を示さないことが判明し、ヒト医薬として安全性に優れていることが示唆された。
【０８８７】
【表２】
2010515663.tif 000369
【図１】
2010515663.tif 000385
【図２】
2010515663.tif 000386
【国際調査報告】
2010515663.tif 000387
2010515663.tif 000388
2010515663.tif 000389
2010515663.tif 000390