(57)【要約】【課題】アゾールヌクレオシド、並びに、ＲＮＡ／ＤＮＡウイルスポリメラーゼ阻害剤としての使用。【解決手段】式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるアゾールヌクレオシド：［化１］2010502748.tif 000047［式中、Ａ＝Ｃ又はＮであり、Ｂ＝Ｃ又はＮであり、Ｘ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、Ｚ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、Ｅ＝（ＣＨ２）ＨＯＮＨＲ１であって、ｎは０〜６、より典型的には０〜３の整数であり、Ｒ１＝アリール又はヘテロシクロであり、Ｗ、Ｙ、Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；Ｏ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）からなる群より選択されるが、但し、Ｗ、Ｙ及びＲのうち少なくとも１つはＨ以外のものであって、Ｗ及びＹは共に結びついて＝Ｏとなっていてもよく、Ｄは、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｆｌ及びＨである］、薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、並びに、その混合物を提供する。本開示の化合物は、以下に限定されないが、例えばインフルエンザ、ハンターンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コクサッキーＡ及びＢ、ライノ、エコー、オルソポックスウイルス（痘瘡）、ＨＩＶ、エボラ、並びに、西ナイルウイルスのウイルスポリメラーゼ等のウイルスＲＮＡ／ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤として、特にオルソポックスウイルス、ＨＩＶ並びにＢ型肝炎といったウイルスＲＮＡ／ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤として有用である。【選択図】なし
2010502748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物：
【化１】
2010502748.tif 000046
［式中、Ａ＝Ｃ又はＮであり、
Ｂ＝Ｃ又はＮであり、
Ｘ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｚ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｅ＝（ＣＨ２）ｎＯＮＨＲ１であって、ｎは０〜６の整数であり、Ｒ１＝アリール又はヘテロシクロであり、
Ｗ、Ｙ、Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、Ｏ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）からなる群より選択されるが、但し、Ｗ、Ｙ及びＲのうち少なくとも１つはＨ及びＮＨ２以外のものであって、Ｗ及びＹは共に結びついて＝Ｏとなっていてもよく、
Ｄはそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｆｌ及びＨである］、
薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、及び、その混合物。
【請求項２】
Ｎ１−（３−フルオロフェニル）−イノシンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５−アミノ−４−Ｎ−３−フルオロフェニルカルボキサミド−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−エチニル−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
３−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される基剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を少なくとも１つ患者に投与することにより、当該患者においてＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項１２】
ＲＮＡウイルス感染患者を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
インフルエンザ患者を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ハンターンウイルス患者を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
クリミア・コンゴ出血熱ウイルス患者を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
ブニヤウイルス科ウイルス患者を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つを有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
ＲＮＡウイルスポリメラーゼを、その阻害を必要とする患者において阻害する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、並びに、
インターフェロン（ＩＦＮ）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロン（ＣＩＦＮ）、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−１２、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びグリシリジンからなる群より関連する（ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）さらに他の治療剤の少なくとも１つ
を有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＲＮＡウイルス感染患者を治療する方法であって、
請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、並びに、
インターフェロン（ＩＦＮ）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロン（ＣＩＦＮ）、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−１２、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びグリシリジンから選択されるさらに他の治療剤の少なくとも１つ
を有効量で当該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記ＲＮＡウイルス感染症は、インフルエンザ、ハンターンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、ＨＣＶ、ＨＢＶ、コクサッキーＡ、コクサッキーＢ、エコー、ライノウイルス感染症、痘瘡ウイルス感染症、エボラウイルス感染症、ポリオウイルス感染症、及び西ナイルウイルス感染症からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アゾール、とりわけ、ピラゾールやイミダゾール等のジアジン化合物、トリアジン化合物、及びプリン化合物に関する。これらの化合物は、以下に限定はされないが、インフルエンザ、ハンターンウイルス（ＨＴＮＶ）、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦ）、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コクサッキーＡ及びＢ、ライノ、エコー、オルソポックスウイルス（痘瘡）、ＨＩＶ、エボラ及び西ナイルウイルスの各ウイルスポリメラーゼ等のウイルスＲＮＡ／ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤として有用である。なかでも、インフルエンザ、並びに、ハンターンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス及びリフトバレー熱ウイルス等のブニヤウイルス科ウイルスのウイルスＲＮＡ／ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤として有用である。
【０００２】
本開示は、上記化合物を含む医薬組成物にも関する。本開示はまた、ウイルスＲＮＡ／ＤＮＡポリメラーゼを阻害する上で上記化合物を使用する方法、並びに、各種ＲＮＡ／ＤＮＡウイルス及び各種ガンに起因する疾患の患者を治療する方法に関する。
【０００３】
本開示はまた、本開示の化合物を調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
世界的に見て、ウイルス性疾患は死亡や経済的損失の主要な原因の一つである。各種ウイルス性疾患の中でも、インフルエンザ、ＨＩＶ、ＨＢＶ及びＨＣＶ感染はより深刻なものであり、多数の死者を出している。ＨＩＶに対する薬は幾つか存在し、ＨＢＶに対する薬もほんのわずか存在しているが、ＨＣＶに有効な薬は存在しない。Ｃ型肝炎はウイルス性の肝臓疾患であり、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染により発症する。世界の慢性ＨＣＶ感染患者数は約１億７０００万人であり、そのうちの約２７０万人がアメリカに在住している。ＨＣＶは肝硬変の主な原因であり、肝細胞癌の一般的な原因でもある。また、ＨＣＶは、アメリカで行われる肝臓移植の主な理由にもなっている。ＨＣＶの治療法として認可されているのは、今のところ、αインターフェロン単独療法、及びαインターフェロンとリバビリンとの併用療法だけである。
【０００５】
ＲＮＡ／ＤＮＡウイルスポリメラーゼ阻害剤の開発が望まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は特に、下記式で表される化合物：
【０００７】
【化１】
2010502748.tif 000003
［式中、Ａ＝Ｃ又はＮであり、
Ｂ＝Ｃ又はＮであり、
Ｘ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｚ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｅ＝（ＣＨ２）ｎＯＮＨＲ１であって、ｎは０〜６、より典型的には０〜３の整数であり、Ｒ１＝アリール又はヘテロシクロであり、
Ｗ、Ｙ、Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；Ｏ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）からなる群より選択されるが、但し、Ｗ、Ｙ及びＲのうち少なくとも１つはＨ及びＮＨ２以外のものであって、Ｗ及びＹは共に結びついて＝Ｏとなっていてもよく、
Ｄはそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｆｌ及びＨである］、
薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、及び、その混合物に関する。
【０００８】
本開示の別の態様は、上記化合物を少なくとも１つ含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
本開示のさらなる態様は、上記化合物の少なくとも１つを、ＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害するのに有効な量で患者に投与することにより、当該患者においてＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害する方法に関する。
【００１０】
本開示の更に別の態様は、ＲＮＡウイルス感染患者を治療する方法であって、上記化合物の少なくとも１つを有効量で当該患者に投与することを含む方法に関する。
【００１１】
以下の詳細な説明により、本開示の更に別の目的及び利点が当業者にとって容易に明らかとなるであろう。詳細な説明においては、単に考えられる最良の形態を示すことで好ましい実施形態を図示及び記載している。本開示に関して他の異なる実施形態も可能であることは明らかであり、いくつかの詳細については、本開示から逸脱することなく、各種の自明な点で変形が可能である。従って、本明細書は本質的に実施例を用いた説明的なものであり、これに限定されることはない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ＴＡ−１８がヒトのアデノシンキナーゼの基質であることを示すグラフである。
【図２】図２は、ヒトＣＥＭ細胞中でＴＡ−１８がリン酸化代謝物に変換されたことを示すグラフである。
【図３】図３は、ＴＡ−１８で処理することにより、ＧＴＰレベルが減少したことを示すグラフを表す。
【図４】図４は、ヨードツベルシジンを用いてアデノシンキナーゼ活性を阻害すると、ヒト細胞内におけるＴＡ−１８の代謝が阻害されたことを示すグラフである。
【図５】図５は、ヨードツベルシジンを用いてアデノシンキナーゼ活性を阻害すると、ＴＡ−１８が引き起こすＧＴＰレベルの減少もまた抑制されたことを示すグラフである。
【図６】図６は、リバビリンからよりもＴＡ−１８からの方が形成される細胞内代謝物がはるかに少ないことを示すグラフである。
【図７】図７は、リバビリンで処理することによっても、ヒト細胞内におけるＧＴＰレベルが減少したことを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、とりわけ、下記式で表される化合物：
【００１４】
【化２】
2010502748.tif 000004
［式中、Ａ＝Ｃ又はＮであり、
Ｂ＝Ｃ又はＮであり、
Ｘ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｚ＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）であり、
Ｅ＝（ＣＨ２）ｎＯＮＨＲ１であって、ｎは０〜６、より典型的には０〜３の整数であり、Ｒ１＝アリール又はヘテロシクロであり、
Ｗ、Ｙ、Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン；Ｏ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロ）からなる群より選択されるが、但し、Ｗ、Ｙ及びＲのうち少なくとも１つはＨ及びＮＨ２以外のものであって、Ｗ及びＹは共に結びついて＝Ｏとなっていてもよく、
Ｄはそれぞれ独立して、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、Ｆｌ及びＨである］、
薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、及び、その混合物に関する。
【００１５】
これらの化合物の置換基の立体化学構造は、置換位置において（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれであってもよい。当然、異なる立体異性体同士の混合物も考えられる。
【００１６】
以下、本発明の説明に使用される各用語の定義を列挙する。これらの定義は、それそのものとして又はより大きなまとまりの一部として、特定の場合を除き、本明細書全体を通じて用いられるよう各用語に適用される。
【００１７】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖状の非置換炭化水素基を表し、典型的には１〜６個の、より典型的には１〜３個の炭素原子を有している。
【００１８】
アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル及びプロピルが挙げられる。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
【００１９】
シクロアルキル基は、典型的には３〜６個の炭素原子を有しており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００２０】
ハロ基の例としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩが挙げられる。
【００２１】
アルケニル基は、典型的には２〜６個の炭素原子を有しており、エテニル、プロペニル及びブテニルを包含する。
【００２２】
シクロアルケニル基は、典型的には３〜６個の炭素原子を有しており、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを包含する。
【００２３】
アルキニル基は、典型的には２〜６個の炭素原子を有しており、アセチレニル及びプロピニルを包含する。
【００２４】
「アリール」という用語は、単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を表し、典型的には６〜１４個の炭素原子を環部分に有している。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル及びジフェニル基が挙げられ、それぞれ置換されていてもよい。
【００２５】
「ヘテロシクロ」という用語は、飽和又は不飽和の単環基又は多環基を表す。
【００２６】
多環式芳香族（不飽和）複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）基の例としては、２−キノリニル、３−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、３−シンノリル（ｃｉｎｎｏｌｙｌ）、６−シンノリル、７−シンノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、１−フタラオニル（ｐｈｔｈａｌａｏｎｙｌ）、６−フタラジニル、１−５−ナフチリジン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−７−イル、１，７−ナフチリジン−３−イル、１，７−ナフチリジン−６−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、２，６−ナフチリジン−６−イル、２，７−ナフチリジン−３−イル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、及び、プテリジニルが挙げられる。
【００２７】
単環式複素環基の例としては、ピロリル、ピラニル、オキサゾリル、チアゾイル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピリミジニル及び２−ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、及び、イソオキサゾリルが挙げられる。
【００２８】
飽和複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルが挙げられる。
【００２９】
複素環基は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳを含み、典型的には５〜１０個の原子を環構造内に有し、また典型的には１、２又は３個のヘテロ原子（例えば、−Ｎ、Ｏ及びＳ）を環構造内に有している。
【００３０】
必要に応じて、上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクロ基は置換されていてもよい。置換されている場合、これらの基は典型的には、ハロゲン、及び／又は、アルキル置換基、及び／又は、（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２（式中、ｎは０〜６、より典型的には０〜３の整数である）で置換されている。本開示の化合物は、分子内の考え得る各種原子における全ての光学異性体及び立体異性体に関するということが当然ながら理解されよう。
【００３１】
本開示に係る化合物は、アルコキシ基、アミノ酸基等をプロドラッグ形成部として使用して、ヒドロキシル又はアミノ官能基でプロドラッグを形成してもよい。例えば、ヒドロキシメチル部がモノ−、ジ−又はトリホスフェートを形成し、さらにこれらのホスフェートがプロドラッグを形成してもよい。ヒドロキシ及びヒドロキシメチル基を、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２に、さらにこのホスホネートのプロドラッグに変換してもよい。ヒドロキシメチルの酸素原子をＣＨ２に変換し、その後ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２に、さらにそのプロドラッグに変換してもよい。
【００３２】
各種の窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミド等）を有する化合物のプロドラッグ形態としては、以下に示すような誘導体が挙げられる。
（ａ）カルボキサミド：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
（ｂ）カルバメート：−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（ｃ）（アシルオキシ）アルキルカルバメート：ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ｄ）エナミン：−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒ）又は−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲ２）
（ｅ）シッフ塩基：−Ｎ＝ＣＲ２
（ｆ）マンニッヒ塩基（カルボキシイミド化合物由来）：ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
上記式中、Ｒ基はそれぞれ独立して、上記で定義されるような、水素、置換又は非置換のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環基、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、又は、シクロアルケニル基であってもよい。
【００３３】
このようなプロドラッグ誘導体の調製については、各種文献で考察されている（例えば、ＡｌｅｘａｎｄｅｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−ＭａｒｔｉｎらによるＰＣＴ  ＷＯ  ｐｐ／４１５３１のｐ．３０）。本開示の化合物の窒素原子のうちの１つ（又は１つ以上）は、これらの誘導体の調製において変換される窒素官能基である。
【００３４】
本開示の、カルボキシル含有化合物のプロドラッグ形態はエステル（−ＣＯ２Ｒ）を含む。上記式中、Ｒ基は、酵素又は加水分解プロセスによって薬学的に許容される程度に体内で放出される任意のアルコールに相当する。本開示のカルボン酸形態に由来する別のプロドラッグは、ＢｏｄｏｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，４６９に記載されている構造からなる以下のような第四級塩型であってもよい。
【００３５】
【化３】
2010502748.tif 000005
【００３６】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機酸又は有機酸由来のものが挙げられる。好ましい酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。適当な塩基に由来する塩は、ナトリウム及びアンモニア等のアルカリ類を含む。
【００３７】
本開示の範囲内である化合物の幾つかは、以下の化学式によって表される。
【００３８】
【化４】
2010502748.tif 000006
【００３９】
【化５】
2010502748.tif 000007
【００４０】
【化６】
2010502748.tif 000008
【００４１】
【化７】
2010502748.tif 000009
【００４２】
【化８】
2010502748.tif 000010
【００４３】
【化９】
2010502748.tif 000011
【００４４】
Ｎ−アリールカルボキサミドアゾールリボシドの代表例としては、以下のものが挙げられる。
【００４５】
【化１０】
2010502748.tif 000012
【００４６】
本開示に係る炭素置換アゾールリボシドの代表例としては以下のものが挙げられる。
【００４７】
【化１１】
2010502748.tif 000013
【００４８】
【化１２】
2010502748.tif 000014
【００４９】
抗ウイルス薬スクリーニングにおいて合成された、代表的な新規１−β−Ｄ−リボフラノシル化合物の構造は、以下のように示される。
【００５０】
【化１３】
2010502748.tif 000015
【００５１】
化合物の合成
本開示の化合物は、以下のスキームに従って調製できる。
【００５２】
［ＩＡ−３］Ｎ１−（３−フルオロフェニル）−イノシン
ＴＢＳ−ＩＡ−３及びＩＡ−３を合成するための反応スキーム
【００５３】
【化１４】
2010502748.tif 000016
（ｉ）ＴＢＳ−Ｃｌ、イミダゾール、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ  室温  ２４時間
（ｉｉ）３−フルオロフェニルボロン酸、Ｃｕ２（ＯＡｃ）２、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ＣＨ２Ｃｌ２、粉末モレキュラーシーブ４Å、Ｏ２
（ｉｉｉ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、−１０℃
【００５４】
［ＲＮ−３］５−アミノ−４−Ｎ−３−フルオロフェニルカルボキサミド−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−イミダゾール
ＲＮ−３を合成するための反応スキーム
【００５５】
【化１５】
2010502748.tif 000017
（ｉ）５ＮのＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流４時間
ＴＢＳ−ＩＡ−３は上述の通りに調製される。
【００５６】
［ＴＢＳ−ＴＡ−８］（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド
ＴＢＳ−ＴＡ−８ａを合成するための反応スキーム
【００５７】
【化１６】
2010502748.tif 000018
ａ試薬及び条件：（ｉ）１ＭのＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、２時間；（ｉｉ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、１８時間；（ｉｉｉ）ＤＩＢＡＬＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、４時間
【００５８】
ＴＡ−１８：３−エチニル−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾール
ＴＡ−１８ａを合成するための反応スキーム
【００５９】
【化１７】
2010502748.tif 000019
ａ（ｉ）ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、２４時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、２時間
【００６０】
ＴＡ−１２：１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール
ＴＡ−１２ａを合成するための反応スキーム
【００６１】
【化１８】
2010502748.tif 000020
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃、３時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、２時間
【００６２】
ＴＡ−１３：１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
ＴＡ−１３ａを合成するための反応スキーム
【００６３】
【化１９】
2010502748.tif 000021
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、４時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、２時間
【００６４】
ＴＡ−１４：１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノール
ＴＡ−１４ａを合成するための反応スキーム
【００６５】
【化２０】
2010502748.tif 000022
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＰｈＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃、３時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、２時間
【００６６】
ＴＡ−１５：１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノン
ＴＡ−１５ａを合成するための反応スキーム
【００６７】
【化２１】
2010502748.tif 000023
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、４時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、２時間
【００６８】
ＴＡ−１７：３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール
ＴＡ−１７ａを合成するための反応スキーム
【００６９】
【化２２】
2010502748.tif 000024
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＤＡＳＴ、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、１２時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、２時間
【００７０】
ＴＡ−１９：１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＡ−１９ａを合成するための反応スキーム
【００７１】
【化２３】
2010502748.tif 000025
ａ試薬及び条件：（ｉ）ＣＦ３ＴＭＳ、ＫＯｔＢｕ、乾燥ＴＨＦ、０℃、３時間；（ｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、乾燥ＴＨＦ、室温、２．５時間
【００７２】
ＴＡ−２０：３−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド
ＴＡ−２０ａを合成するための反応スキーム
【００７３】
【化２４】
2010502748.tif 000026
ａ試薬及び条件：（ｉ）ブロモ酢酸エチル、Ｚｎ（金属）、ＴＨＦ、還流、４時間；（ｉｉ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、６０℃、２４時間；（ｉｉｉ）１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液、室温、４時間
【００７４】
各種化合物を、生物学的試験データと併せて以下に示す。
【００７５】
化合物及び抗ウイルス活性の概要
１−β−Ｄ−リボフラノシル−アゾール誘導体化合物、及び、Ａ（Ｈ３Ｎ２）型インフルエンザに対する抗ウイルス活性についてスクリーニングしたものを以下に示す。
【００７６】
【化２５】
2010502748.tif 000027
【００７７】
以下は、インフルエンザウイルスを例として用いた評価プロトコルの概要である。他の被験ウイルスに対しても同様のプロトコルが採用できると解される。
【００７８】
２．０  抗インフルエンザウイルス評価プロトコルの概要
抗ウイルス及び毒性アッセイ：
抗インフルエンザウイルス評価アッセイにより、所定の単回投与濃度とした化合物の効果を試験する。アッセイにおいては、メイディン・ダービー・イヌ腎臓（Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙ  ｃａｎｉｎｅ  ｋｉｄｎｅｙ：ＭＤＣＫ）細胞を用い、インフルエンザＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２の感染により誘発される細胞変性効果（ＣＰＥ）に対する、化合物の抑制効果を試験する。典型的なプレート配置を以下の表１に示す。
【００７９】
【表１】
2010502748.tif 000028
【００８０】
試験毎に、陽性対照化合物としてリバビリンを使用している。ＭＤＣＫ細胞のサブコンフルエント（Ｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）状態の培養物を３８４ウェルプレートで培養し、抗ウイルス活性（ＣＰＥ）を分析する。２４時間後、細胞に薬剤を加える。また、所定時間で、ＣＰＥウェルに組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）の１００倍のＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２を投入する。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて細胞生存度を求める。ウイルス誘発性ＣＰＥを５０％を超えて阻害する化合物を有効とする。
【００８１】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによる細胞生存度の検出アッセイ
インフルエンザ誘発性ＣＰＥは、代謝的に活性な細胞の指標であるＡＴＰを定量することで測定される。ＣＰＥアッセイには、市販のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ＜Ｒ＞  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｋｉｔ〔Ｐｒｏｍｅｇａ社（ウィスコンシン州、マディソン）〕を使用する。ＣＰＥアッセイは、培養物中の細胞毒性及び細胞増殖を測定する上で信頼性が高い方法である。この方法には、前もって培地で培養しておいたサブコンフルエントな細胞に１種類の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ＜Ｒ＞試薬）を直接添加する工程が含まれる。これによって細胞溶解が起こり、存在するＡＴＰ（生存度を示す生物マーカーである）の量に比例して、生物発光シグナルが生じる（細胞の種類によるが、半減期は５時間を越える）。
【００８２】
３．０  材料及び方法
３．１  材料
・細胞
ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃ＣＣＬ−３４
・ウイルス
Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２；Ｈ３Ｎ２；Ｐａｓｓａｇｅ＃２；１４ＯＣＴ０５
・エンドポイント試薬
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬＯ−Ｐｒｏｍｅｇａ
基質：Ｃａｔ＃Ｇ７５５Ｂ
バッファ：Ｃａｔ＃Ｇ７５６Ｂ
・対照薬
リバビリン−ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｔ＃１９６０６６
【００８３】
３．２  方法
第１日目：ＭＤＣＫ細胞が集密度９０％まで増殖したら、トリプシン処理、回収、遠心分離を行ってから、ＰＢＳで２回洗浄して残余血清を取り除く。その後、細胞を無血清ＤＭＥＭで希釈し、３８４ウェルプレートに分注し（２０μｌ／ウェル）、３７℃で１晩かけてプレートに定着させる。
【００８４】
第２日目：プレートから少量をランダムにサンプリングし、細胞の形態を目視観察する。試験する化合物（５μｌ）を各プレートウェルに添加し、最終濃度を１０μＭにし、ＤＭＳＯ濃度を０．５％未満とする。プレートは
【００８５】
評価プロトコルについては、ＮｏａｈらによるＡ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｓｓａｙ  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅｒｃｈ（２００６）〔ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ.ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２００６．０７．００６（オンライン上、ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍにてコピーを入手可能）〕に、さらに詳しい記載がみられる。この全開示内容を本願明細書に引用して援用する。
【００８６】
アデノシンキナーゼ及びＴＡ−１８に関する先行研究より、以下の結論が導かれる。
【００８７】
１．アデノシンキナーゼを用いた基質活性は、合成された幾つかのアナログを使用して測定された（表２参照）。
【００８８】
２．放射標識されたＴＡ−１８を用いて、ＴＡ−１８がヒトのアデノシンキナーゼの基質であることが確認された（図１参照）。次ページの表に示す結果における活性と、放射標識された化合物を用いた結果における活性とが一致していないのは、実験で用いた化合物の濃度が異なるためだと考えられる（表に示される結果では１００μＭを用い、他の全ての実験では１０μＭを用いた）。
【００８９】
３．ＴＡ−１８は、ヒト細胞内でリン酸化代謝物に変換された（図２参照）。
【００９０】
４．ＴＡ−１８で処理すると、ヒト細胞内でＧＴＰレベルが減少した（以下の表３及び図３参照）。
【００９１】
５．ヨードツベルシジンでアデノシンキナーゼの活性を阻害すると（図４参照）、ヒト細胞内でＴＡ−１８の代謝が阻害された。従って、この細胞系では、アデノシンキナーゼがＴＡ−１８の代謝に関与する主要酵素であることが示された。
【００９２】
６．ヨードツベルシジンでアデノシンキナーゼの活性を阻害すると（図５参照）、ＴＡ−１８が引き起こすＧＴＰレベルの減少もまた抑制された。従って、ＴＡ−１８で処理された細胞内で観察されたＧＴＰレベルの減少は、ＴＡ−１８の代謝物が原因であることが示された。
【００９３】
７．リバビリンで処理した場合も、ヒト細胞内でＧＴＰレベルが減少した（図７参照）。ＴＡ−１８から得られた細胞内代謝物の方が、リバビリンから得られた細胞内代謝物よりもはるかに少なかったため（図６参照）、リバビリン代謝物よりもＴＡ−１８代謝物の方がＧＴＰレベルの減少に効果があることがこの結果により示される。
【００９４】
８．これらの先行結果より、ＴＡ−１８の作用である抗ウイルスメカニズムは、細胞内ＧＴＰレベルの減少に起因していること、あるいはＩＭＰデヒドロゲナーゼ活性の阻害に起因していることが示唆される。
【００９５】
【表２】
2010502748.tif 000029
【００９６】
ヒトのアデノシンキナーゼを、各化合物１００μＭ及びＡＴＰとインキュベートした。３７℃で所望時間インキュベートした後、反応を止め、５’−モノホスフェートに変換された各化合物をＨＰＬＣで測定した。
【００９７】
これらの化合物を試験する際、我々はこれら三種及びインフルエンザ間の阻害レベルの差を区別しなかった。本開示化合物の抗ウイルス活性試験において得られた結果を明らかにすると、以下の点となる。例えば、ハンターンウイルス（ＨＴＮＶ）、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦＶ）、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、及び、インフルエンザに対する抗ウイルス薬スクリーニングにより、ブニヤウイルス科内のウイルスにおいて本開示化合物が選択性を有することが示される。例えば、Ｉ８−０は、ＨＴＮＶ及びインフルエンザに対して抗ウイルス活性を示した。ＩＡ−３はＨＴＮＶに対して抗ウイルス活性を示し、ＩＭ−１８はインフルエンザに対して抗ウイルス活性を示した。ＰＺＡ−Ｏはインフルエンザに対して抗ウイルス活性を示した。ＲＣ−３は、ＨＴＮＶ及びインフルエンザに対して抗ウイルス活性を示し、ＲＮ−３はＨＴＮＶに対して活性を示した。ＴＡ−１はＣＣＨＦＶに対して抗ウイルス活性を示し、ＴＡ１２はＨＴＮＶに対して抗ウイルス活性を示し、ＴＡ−１４及び１６はＨＴＮＶに対して抗ウイルス活性を示し、ＴＡ１８はＨＴＮＶ、インフルエンザ及びＣＣＨＦＶに対して抗ウイルス活性を示し、ＴＡ−２３はＲＶＦＶに対して抗ウイルス活性を示した。Ｔ系化合物が好ましい。
【００９８】
本開示を更に説明するための実施例を以下に示すが、本開示はこれらに限定されない。
【００９９】
実施例１
【０１００】
【化２６】
2010502748.tif 000030
２’，３’，５’−トリス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−イノシン（ＴＢＳ−Ｉ）：
ＴＢＳ−Ｃｌ（１８．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を用いたイノシン（５．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の保護反応を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中にて室温下４８時間行った。減圧下で濃縮した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２００に希釈し、それぞれ１００ｍＬの水（４回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３回）、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。続いて、ＥｔＯＡｃ中で再結晶させて白色結晶固体（１０．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＦＴＩＲ（ＰＴＦＥカード、ｃｍ−１）１７０６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１３．３０（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、５．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）３．７５（１Ｈ、ｍ）、０．９２−０．７７（２７Ｈ、ｍｕｌｔ．ｓ）、０．１１−−０．２０（１８Ｈ、ｍｕｌｔ．ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１５９．３、１４８．８、１４５．３、１３８．８、１２４．８、８８．２、８５．２、７６．４、７１．５、６２．２、ＴＢＳ−は記載せず。
【０１０１】
実施例２
【０１０２】
【化２７】
2010502748.tif 000031
Ｎ１−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，５’−トリス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−イノシン（ＴＢＳ−ＩＡ−３）：
ＴＢＳ−Ｉ（２．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、無水Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８００．０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−Ｎ−オキシド（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブ４Å（約１ｇ）及び攪拌子を、乾燥器で乾燥させたシュレンク管に入れた。続いて、シュレンク管をゴムセプタムで密封し、排気後、酸素をフラッシュした。その後、乾燥ピリジン（６４７μＬ、８．０ｍｍｏｌ）、及び、モレキュラーシーブにより乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、室温下で２４時間、反応系を激しく攪拌した。続いて、ＭｅＯＨ中の飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ中に０．５ｍＬ）で反応をクエンチした後、ヘキサンで５００ｍＬに希釈した。有機分を、それぞれ２５０ｍＬの水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、１ＭのＮａＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。その後、有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として、中圧フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＧＲＡＤＵＡＴＥ）により全ての化合物を精製し、白色非晶質固体（式量＝７０５．１、１．９３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＦＴＩＲ（ＰＴＦＥカード、ｃｍ−１）１７１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１３（３Ｈ、ｍ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．９７（１Ｈ、ｍ）３．７７（１Ｈ、ｍ）、０．９３−０．８０（２７Ｈ、ｍｕｌｔ．ｓ）、０．１２−−０．１６（１８Ｈ、ｍｕｌｔ．ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１６２．６（Ｊ＝２４８．１Ｈｚ）、１５６．０、１４７．１、１４６．４、１３８．４（Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１３０．７（Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２４．７、１２３．０、１１６．３（Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、１１５．２（Ｊ＝２３．９Ｈｚ）、８８．１、８５．４、７６．７、７１．６、６２．３、ＴＢＳ−は記載せず；Ｃ３４Ｈ５７ＦＮ４Ｏ５Ｓｉ３としての元素分析計算値：Ｃ，５７．９２；Ｈ，８．１５；Ｎ，７．９５  実測値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，８．３６；Ｎ，７．８３。
【０１０３】
実施例３
【０１０４】
【化２８】
2010502748.tif 000032
Ｎ１−（３−フルオロフェニル）−イノシン（ＩＡ−３）：
ＴＢＳ３−ＩＡ−３（１．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）、及び攪拌子を丸底フラスコに入れ、−１０℃で攪拌した。ここに１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液を５．０ｍＬ加えた。１．５時間後（ＴＬＣにより完了が示されたとき）、アセトンを溶離液として、５ｃｍ径のシリカゲルオープンカラム（ｇｒａｖｉｔｙ  ｃｏｌｕｍｎ）（７０〜２３０メッシュの６０Åシリカゲルを約３５０ｍＬ）に溶液を直接充填し、テトラブチルアンモニウム塩の大半を取り除いた。その後、トルエン／ＥｔＯＨを溶離液とし、中圧フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＧＲＡＤＵＡＴＥ）にて固形分を精製し、白色非晶質固体（式量＝３６２．３、４６９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３３９４、２９３１、１６９９、１６０１、１５７８、１５４６、１４８９、１２２６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２６（３Ｈ、ｍ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．７５（１Ｈ、ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ１６４．１（Ｊ＝２４５．４Ｈｚ）、１５７．９、１４９．２、１４８．７、１４１．５、１３９．９（Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、１３２．１（Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１２５．３、１２４．８（Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１１７．４（Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、１１６．４（Ｊ＝２３．９Ｈｚ）、９０．４、８７．５、７６．３、７２．０、６２．９；Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ５［Ｍ＋１］＋としてのＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６３．１１ｍ／ｚ、実測値：３６３．２６ｍ／ｚ。
【０１０５】
実施例４
【０１０６】
【化２９】
2010502748.tif 000033
５−アミノ−４−Ｎ−３−フルオロフェニルカルボキサミド−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−イミダゾール（ＲＮ−３）：
ＴＢＳ−ＩＡ−３（１．４１ｇ、２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、攪拌下、沸騰させた。その後、この溶液に５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、４時間還流させた。フラスコを熱から下ろして室温まで冷やし、６ＮのＨＣｌで中和した（ｐＨ＝約７）。続いて、その水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。その後、固形分をＥｔＯＡｃ中で再結晶させ、淡桃色の結晶固体（式量＝３５２．３、４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＦＴＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３５５８、３５３６、３４８９、３４２６、３３６３、３３０２、３１１７、２９３８、２９２７、１６５１、１６０７、１５６４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．５７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｍ）、６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．２３（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．５９（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ１６４．８、１６４．３（Ｊ＝２４０．５Ｈｚ）、１４５．９、１４１．９（Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１３１．２、１３１．１（Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１１５．９２、１１３．６、１１０．５（Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、１０７．５（Ｊ＝２６．５Ｈｚ）、９０．７、８７．４、７４．０、７２．１、６２．５；Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５［Ｍ＋１］＋としてのＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５３．１３ｍ／ｚ、実測値：３５３．２５ｍ／ｚ。
【０１０７】
実施例５
【０１０８】
【化３０】
2010502748.tif 000034
（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボン酸メチルエステル：
メチル−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５．１３４５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１０．７８ｇ、１５８．３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５０ｍｇ）との乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．７４ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．６２）によって１種の生成物における出発材料の総変換率を示した。白色スラリーを、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）とからなる２層系に注入した。有機層を分離して、水相をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、減圧留去を行い、白色固体を得た。当該白色固体をヘキサンで再結晶させると、白色粉末状の目的生成物（式量：６０２．００、１０．０７ｇ、８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝４．９Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．２２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１７−４．０９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９８−３．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１１．９及びＪ５’ａ，４’＝３．７Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．８０−３．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１１．４及びＪ５’ｂ，４’＝２．５Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、０．９４（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、０．８５（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、０．１３（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、０．０８（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、０．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、及び、−０．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１０９】
実施例７
【０１１０】
【化３１】
2010502748.tif 000035
（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド［ＴＢＳ−ＴＡ−８］：
（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボン酸メチルエステル（４．２１４０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１７．５ｍＬ、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液）を、内部温度を−６５℃未満に保つようにしてゆっくり加えた。反応系を−７８℃で４時間攪拌させた後、低温（−７８℃）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）を、内部温度を−６５℃未満に保ちながらゆっくり加えて、反応をクエンチした。次に、得られた白色乳濁液を２時間にわたり旋回振とうさせて室温に戻した。続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加えて反応混合物を希釈し、０．５ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。更に、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、浅黄色の油状液体の粗生成物を得た。続いて、当該粗生成物をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色油状液体の精製物を得た。その精製物を減圧下で５日間乾燥させると、白色固体（式量：５７１．９７、３．１６６８ｇ、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝４．２Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．２５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１８−４．０９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．９５−３．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１１．９及びＪ５’ａ，４’＝３．７Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７９−３．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１１．５及びＪ５’ｂ，４’＝２．６Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、０．９２（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、０．８４（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、０．１０−−０．０９（ｍｕｌｔ．Ｓ、１８Ｈ）。
【０１１１】
実施例８
【０１１２】
【化３２】
2010502748.tif 000036
３−エチニル−１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール［ＴＢＳ−ＴＡ−１８］：
１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド［ＴＢＳ−ＴＡ−８］（５７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）との無水メタノール（５ｍｌ）溶液に攪拌下、無水Ｋ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた浅黄色の溶液を２４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌで４回）で抽出した。合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（飽和、１０ｍｌ）及びブライン（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を取り除いて得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％−２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、白色固体を得た。当該白色固体をヘキサンで再結晶させると、白色粉末状の目的生成物（式量：５６７．９８、４３５ｍｇ、７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝４．０３Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．２３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．９５−３．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１１．５及びＪ５’ａ，４’＝４．０３Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７９−３．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１１．３５及びＪ５’ｂ，４’＝２．９Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍｕｌｔ．ｓ、２７Ｈ）、０．１４−−０．０９（ｍｕｌｔ．ｓ、１８Ｈ）。Ｃ２７Ｈ５３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ３［Ｍ＋１］＋としてのＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値：５６８．３４ｍ／ｚ、実測値：５６８．２８ｍ／ｚ。ＨＰＬＣ  １００％ＣＨ３ＣＮ、室温６．６２分。
【０１１３】
実施例９
【０１１４】
【化３３】
2010502748.tif 000037
３−エチニル−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾール［ＴＡ−１８］：
３−エチニル−１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール［ＴＢＳ−ＴＡ−１８］（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に攪拌下、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により反応の完了が示されたら、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（５０％−アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で生成物を単離させ、白色固体を得た。当該白色固体を（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で再結晶させると、白色結晶粉末状の目的生成物（式量：２２５．２０、４１ｍｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝３．５Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．２９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．０９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．８３−３．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１２．３及びＪ５’ａ，４’＝３．３Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１２．９及びＪ５‘ｂ，４’＝４．７Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ１４８．４、１４５．６、９３．９、８６．９、８０．３、７５．０、７６．５、７１．６、６２．８。Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋１］＋としてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２６．０８ｍ／ｚ、実測値：２２５．２３ｍ／ｚ。
【０１１５】
実施例１０
【０１１６】
【化３４】
2010502748.tif 000038
１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール［ＴＢＳ−ＴＡ−１２］：
アルゴン（１．１４２０ｇ、２ｍｍｏｌ）下の（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド［ＴＢＳ−ＴＡ−８］のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＣＨ３ＭｇＣｌ（１．３５ｍＬ、３ＭのＴＨＦ中溶液）を滴下した。反応混合物を攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．３）により反応の進行度を確認した。３時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。続いて、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧留去を行って、無色油状液体を得た。これをシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、無色油状液体の生成物（式量：５８８．０２、１．０２１６ｇ、８７％）が得られた。
【０１１７】
実施例１１
【０１１８】
【化３５】
2010502748.tif 000039
１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール［ＴＢＳ−ＴＡ−１２］（３９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に攪拌下、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により反応の完了が示されたら、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（５０％−アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を単離させて、無色油状液体（式量：２４５．１０、１３０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝３．９１Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．８９（ｑ、１Ｈ、Ｊ’＝６．６４Ｈｚ）、４．４５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．３２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．０８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、 ３．８３−３．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１２．１及びＪ５’ａ，４’＝３．１Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７９−３．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１２．３０及びＪ５’ｂ，４’＝４．５Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、１．５２（ｄ、３Ｈ、Ｊ’＝６．６４Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ１６８．４、１４５．６、９３．４、８６．９、７６．４、７１．８、６４．８、６３．１、２２．５。Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋１］＋としてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２４６．１１ｍ／ｚ、実測値：２４６．２０ｍ／ｚ。
【０１１９】
実施例１２
【０１２０】
【化３６】
2010502748.tif 000040
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン［ＴＡ−１３］：
アルゴン下の１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール［ＴＢＳ−ＴＡ−１２］（１．７６４ｇ、３ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（０．３ｇ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液に、ＰＣＣ（０．９７０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．７）により反応の進行度を確認しながら室温下で攪拌した。４時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。その後、フルオロシル（ｆｌｕｏｒｏｓｉｌ）を通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧留去を行って、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を白色固体として単離させた（式量：５８６．００、１．１０２ｇ、６２％）。続いて、この生成物（２０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により反応の完了が示されたら、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（５０％−アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を単離させて、白色固体の目的生成物（式量：２４３．２２、６５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝３．３０Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．８８−３．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１２．１及びＪ５’ａ，４’＝３．３Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７４−３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１２．１０及びＪ５’ｂ，４’＝４．４Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋１］＋としてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２４４．０９ｍ／ｚ、実測値：２４４．２５ｍ／ｚ。
【０１２１】
実施例１３
【０１２２】
【化３７】
2010502748.tif 000041
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノール［ＴＡ−１４］：
アルゴン（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）下の（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド［ＴＢＳ−ＴＡ−８］のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液（０℃）に、ＰｈＭｇＣｌ（０．５６ｍＬ、２ＭのＴＨＦ中溶液）を滴下した。反応混合物を攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．３３）により反応の進行度を確認した。２時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。続いて、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧留去を行って、無色油状液体の粗生成物を得た。当該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、無色油状液体の１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノール［ＴＢＳ−ＴＡ−１４］（式量：６５０．０８、２６９ｍｇ、７４％）を得た。
【０１２３】
ＴＢＳ−ＴＡ−１４（１９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に攪拌下、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により反応の完了が示されたら、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（５０％−アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を単離させて、無色油状液体の生成物（式量：３０７．３０、６８ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ジアステレオマーの複合混合物）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．２３（ｍ、５Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝３．７１Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋１］＋としてのＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値：３０８．１２ｍ／ｚ、実測値：３０８．２４ｍ／ｚ。
【０１２４】
実施例１４
【０１２５】
【化３８】
2010502748.tif 000042
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノン［ＴＡ−１５］：
アルゴン下の１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルメタノール［ＴＢＳ−ＴＡ−１４］［ＴＢＳ−１４］（０．７４９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（０．２ｇ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、ＰＣＣ（０．３７３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．７５）により反応の進行度を確認しながら、室温下で攪拌した。４時間後、出発材料が完全に消失したのを確認した。その後、フルオロシルを通して反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。続いて、得られた残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧留去を行って、白色固体の粗生成物（式量：３０５．２９、０．５０２１ｇ、６７％）を得た。その後、この生成物（０．１９８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させ、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により反応の完了が示されたら、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（アセトン）により生成物を単離させて、白色固体の目的生成物（式量：３０５．２９、９０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝３．３０Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．６２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．４４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．８８−３．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１２．８２及びＪ５’ａ，４’＝３．３Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７４−３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１２．８２及びＪ５’ｂ，４’＝５．１Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋１］＋としてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０６．１１ｍ／ｚ、実測値：３０６．２９ｍ／ｚ。
【０１２６】
実施例１５
【０１２７】
【化３９】
2010502748.tif 000043
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール［ＴＡ−１７］：
１−（２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン［ＴＢＳ−ＴＡ−１３］（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｒｆ＝０．７）により反応の進行度を確認しながら、還流を行った。１２時間後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を滴下して反応混合物をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏ（２５ｍＬで３回）で洗浄した。続いて、有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧留去を行って、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体の生成物ＴＢＳ−ＴＡ−１７を単離させた（式量：６０８、３６．４ｍｇ、４２％）。
【０１２８】
ＴＢＳ−ＴＡ−１７（３６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により反応の完了が示されたら、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（５０％−アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を単離させて、白色固体の目的生成物（式量：２６５．２１、１２ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１’，２’＝３．５２Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．４６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．３２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、３．８８−３．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１２．１及びＪ５’ａ，４’＝３．５Ｈｚ、Ｈ−５ａ）、３．７４−３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１２．１及びＪ５’ｂ，４’＝４．７Ｈｚ、Ｈ−５ｂ）、２．６１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）。
【０１２９】
実施例１６
【０１３０】
【化４０】
2010502748.tif 000044
１−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール［ＴＡ−１９］：
（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド［ＴＢＳ−ＴＡ−８］（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液（０℃）に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及び触媒ＫＯｔＢｕ（１ｍｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下、この温度で４．５時間、反応系を攪拌した。反応混合物に対し室温で溶媒留去を行い、油状残留物をエーテル（４ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：ヘキサン中酢酸エチル勾配１０％−２０％）で精製し、無色油状液体の精製物ＴＢＳ−ＴＡ−１９（９４ｍｇ、８６％）を得た。ＦＴ−ＩＲ（ＮａＣｌ、ｃｍ−１）２９５５、２９３１、１４７３、１２５８、１１７２、１１３６、８３７、７７９。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．１６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４９−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、１８Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．６９、１４４．３４、１２３．４８（ｑ、Ｊ＝２８２Ｈｚ）、９１．９１、８６．１７、７６．１０、７１．９０、６７．６３（ｑ、Ｊ＝３４Ｈｚ）、６２．４７、２５．９７（３Ｃ）、２５．７８（３Ｃ）、２５．６１（３Ｃ）、１８．４３、１８．０１、１７．８９、−４．５１、−４．６９（２Ｃ）、−５．４０、−５．５１（２Ｃ）。
【０１３１】
ＴＢＳ−ＴＡ−１９（４３４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に攪拌下、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチした。減圧下で溶媒を取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン７０％ヘキサン）により生成物を単離させ、油状液体の目的生成物（９５ｍｇ、４７％）を得た。ＦＴ−ＩＲ（ＮａＣｌ、ｃｍ−１）３３５０、１６６０、１５２４、１２７０、１１８３、１１３４、８６７。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、５．２４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．９Ｈｚ、Ｊ１＝３．３Ｈｚ）、３．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．９Ｈｚ、Ｊ１＝３．３Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．１１、１４５．５５、１２５．１０（ｑ、Ｊ＝２８２Ｈｚ）、９３．２９、８６．９４、７６．４１、７１．５９、６８．０８（ｑ、Ｊ＝３３Ｈｚ）、６２．７５。
【０１３２】
実施例１７
【０１３３】
【化４１】
2010502748.tif 000045
３−（１−β−Ｄ−リボフラノシル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド［ＴＡ−２０］：
金属亜鉛をＥｔＯＨ、アセトン及びエーテルで洗浄し、乾燥させた。続いて、（１−［２’，３’，５’−トリス（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−カルボキシアルデヒド［ＴＢＳ−ＴＡ−８］（５７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（０．３５ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（１３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３．５時間還流させた。その後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油状液体をシリカゲルカラム（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、精製物３−（２’，３’，５’−Ｏ−トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（式量：６６０．０８、４５５ｍｇ、６９％）を得た。この材料は次のステップで使用した。
【０１３４】
耐圧管中で、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を気体のＮＨ３で飽和させ、この溶液に３−（２’，３’，５’−Ｏ−トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（３０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で２４時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗生成物を精製し、３−（２’，３’，５’−Ｏ−トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド（式量：６３１．０４、２４０ｍｇ、８８％）を得た。この材料は、次のステップで使用した。
【０１３５】
３−（２’，３’，５’−Ｏ−トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル）−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中で合わせて、室温で４時間攪拌した。５ｍｌのＭｅＯＨで反応をクエンチして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＨ／トルエン）により粗生成物を精製した（式量：２８８．２６、２４ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、δ５．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７、Ｈ−１’）、δ５．１６（ｍ、１Ｈ）、δ４．４５、１Ｈ、Ｈ−２’）、δ４．３３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、δ４．０９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−４’）、δ３．７７−３．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ａ，４’＝２．９、Ｊ５’ａ，５’ｂ＝１２．１、Ｈ−５’ａ）、δ３．６３−３．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ５’ｂ，４’＝４．８、Ｊ５’ｂ，５’ａ＝１２．８、Ｈ−５ｂ’）δ２．７５−２．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３６】
剤形
本開示の化合物は、医薬品と共に使用することが可能な任意の従来手段によって投与することができ、それぞれ単一の治療剤としてもよく、又は他の治療剤と組み合わせてもよい。本開示の化合物は単独で投与してもよいが、一般的には医薬基剤と共に投与される。当該医薬基剤は、選択される投与経路と医薬分野の標準的な慣行とに基づいて選択される。上記化合物はまた、インターフェロン（ＩＦＮ）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサス・インターフェロン（ＣＩＦＮ）、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、インターロイキン−１２、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びグリシリジン等の他の治療剤と共に投与してもよい。
【０１３７】
本明細書で説明する薬学的に許容される基剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤又は希釈剤などは、当業者に周知である。一般的に、薬学的に許容される基剤は活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下において有害な副作用又は毒性を持つことはない。薬学的に許容される基剤としては、ポリマー及びポリマーマトリックスも含まれる。
【０１３８】
本開示の化合物は、医薬品と共に使用することが可能な任意の従来手段によって投与することができ、それぞれ単一の治療剤としてもよく、又は他の治療剤と組み合わせてもよい。
【０１３９】
投与量は当然ながら、薬剤の種類及びその投与の形態や経路といった薬力学的特徴；受容者の年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療頻度；並びに、所望の効果などの既知の要因に応じて異なるであろう。有効成分の１日当たりの投与量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）であると予想され、好ましくは０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【０１４０】
投与形態（投与に適した組成物）には、１単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分が含まれている。これらの医薬組成物には、通常、当該組成物の全重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量の有効成分が含まれるであろう。
【０１４１】
有効成分は、カプセル、錠剤及び散剤などの固形剤として経口投与されてもよく、あるいは、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤などの液剤として経口投与されてもよい。また、無菌液の投与形態で非経口投与してもよい。有効成分は、鼻腔内に投与してもよく（点鼻薬）、あるいは、薬剤パウダーミストの吸入によって投与してもよい。パッチ型や軟膏による経皮投与などの他の投与形態も可能な場合がある。
【０１４２】
経口投与に適した剤形は、（ａ）水、塩水、又はオレンジジュース等の希釈液に有効量の化合物を溶解させた液状溶液、（ｂ）所望量の有効成分を固形物又は顆粒として含有しているカプセル、サシェ剤、錠剤、薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）及びトローチ剤、（ｃ）散剤、（ｄ）適当な液体との懸濁剤、及び、（ｅ）好適な乳剤から成っていてもよい。液剤の場合、水、並びに、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレンアルコール等のアルコール類などといった希釈剤が含まれてもよく、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されていても、いなくてもよい。カプセル形態の場合、例えば、界面活性剤、滑沢剤、並びに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の不活性充填剤を含有している通常のハードシェルゼラチン型又はソフトシェルゼラチン型であってもよい。錠剤の場合、以下のものを１つ以上含んでいてもよい：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存料、フレーバー付与剤、及び、薬理学的に適合した基剤。薬用ドロップ形態の場合、一般的にはスクロース、アラビアゴム又はトラガカントゴム等であるフレーバー中に有効成分を含んでいてもよく、香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）の場合も同様に、ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム（ａｃａｄｉａ）、乳液、並びに、ゲル等の不活性な主材料中に有効成分を含んでいてもよく、この主材料中に有効成分に加えて当該技術分野で公知であるような基剤を含有していてもよい。
【０１４３】
本開示の化合物は、単独で、又は、他の好適な成分と組み合わせて、吸入投与用のエアロゾル剤形に調剤されてもよい。これらのエアロゾル剤形は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素などの許容される高圧噴射剤としてもよい。また、これらのエアロゾル剤形は、ネブライザー又はアトマイザー等といった非加圧式調剤用の医薬品に調剤されてもよい。
【０１４４】
非経口投与に適した剤形としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を対象受容者の血液と等張にする溶質を含む、水性及び非水性の等張無菌注射液；並びに、懸濁化剤、溶解剤、増粘剤、安定剤、及び保存料を含む、水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。化合物は、医薬基剤中の生理学的に許容される希釈剤に含ませて投与してもよい。この生理学的に許容される希釈剤の例としては、無菌の液体又は液体混合物が挙げられ、水；塩水；デキストロース水溶液及び関連する糖液；エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等のアルコール；プロピレングリコール、又は、例えばポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコールなどといったグリコール類；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセロールケタル類；エーテル；オイル；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいは、アセチル化脂肪酸グリセリドが含まれる。これらには、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸又は洗浄剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース等）、又は乳化剤、並びに、他の医薬アジュバントが添加されていても、いなくてもよい。
【０１４５】
非経口剤形で使用されるオイルとしては、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられる。オイルの具体例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱物油が挙げられる。非経口剤形に使用される好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルの例としては、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。非経口剤形に使用される好適な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属塩、脂肪酸アンモニウム塩、及び脂肪酸トリエタノールアミン塩が挙げられる。好適な洗浄剤としては、（ａ）例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン性洗浄剤、（ｂ）例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート、並びに、スルホサクシネート等のアニオン性洗浄剤、（ｃ）例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体などの非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えばアルキルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【０１４６】
非経口剤形は、一般的に約０．５〜約２５重量％の有効成分を溶液中に含有している。このような剤形には、適当な保存料及び緩衝剤を使用してもよい。注射箇所への刺激を最小限に抑えるか、又は除くために、このような組成物には、親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を１つ以上含有させてもよい。このような剤形における界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、モノオレイン酸ソルビタン、及び、疎水性塩基を用いた、その高分子量エチレンオキシド付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される）などのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１４７】
薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知である。賦形剤は、化合物の種類や組成物の投与に使用される具体的な方法を幾分考慮して選択されるであろう。従って、本開示の医薬組成物においては、好適な剤形が多数考えられる。以下の方法及び賦形剤は単なる例示に過ぎず、これらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤としては、有効成分の作用を阻害せず、不都合な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な基剤及び賦形剤としては、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶媒、固体の吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤結合剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｂｉｎｄｅｒｓ）、滑沢剤、フレーバー、並びに、着色剤が挙げられる。
【０１４８】
剤形は、単回投与用又は反復投与用として封をした容器（アンプル及びバイアル等）に封入してもよい。また、使用直前に水などの無菌液体賦形剤を添加するだけで注射可能となるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。無菌粉末、顆粒及び錠剤から、用時調製注射液及び懸濁液を調製してもよい。注射用組成物には有効な医薬基剤が必要であることは、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及び、ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照のこと。
【０１４９】
局所投与に適した剤形としては、一般的にはスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムといったフレーバー中に有効成分を含んでいる薬用ドロップ；ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等の不活性な主材料中に有効成分を含んでいる香錠；並びに、好適な液体基剤中に有効成分を含んでいる口内洗浄剤；さらに、有効成分に加えて当該技術分野で公知であるような基剤を含有しているクリーム、乳剤及びゲル剤が挙げられる。
【０１５０】
さらに、直腸投与に適した剤形を、乳化性の主材料又は水溶性の主材料などといった種々の主材料と混合することで坐薬として調製してもよい。膣投与に適した剤形を、有効成分に加えて当業者に公知の適当な基剤を含有させた膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又は、スプレー式剤形として調製してもよい。
【０１５１】
好適な医薬基剤については、当該分野の標準的な参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１５２】
本開示において、動物、とりわけヒトへの投与量は、適度な期間にわたって体内で治療反応を引き起こすのに十分な量であるのが望ましい。投与量が、動物の体調や体重、さらには、治療される症状の重症度や段階などの種々の要因によって決定されることは当業者の解するところであろう。
【０１５３】
好適な投与量は、患者体内の活性物質の濃度に関して所望の反応を起こすとして知られている濃度をもたらす量である。扱いにくい副作用を起こすことなく、治療される症状を最大限抑制することとなる投与量が好ましい。
【０１５４】
投与量は、投与の経路、タイミング及び頻度、さらに、化合物の投与に伴って生じる何らかの不都合な副作用の有無、性質及び程度や所望の生理学的効果によっても決定される。
【０１５５】
本開示に係る化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態は、以下のように説明される。
【０１５６】
ハードシェルカプセル
標準的な２ピース（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）ハードゼラチンカプセル毎に、粉末状の有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及び、ステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填して、多数のカプセル単位を調製する。
【０１５７】
ソフトゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化可能なオイル中に有効成分を含ませて混合物を調製し、それを容積移送式ポンプで、溶かしたゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールとの混合物に有効成分を溶解させ、水混和性の混合薬を調製してもよい。
【０１５８】
錠剤
有効成分１００ｍｇ、コロイド二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、及び、ラクトース９８．８ｍｇを含む投与単位となるように、従来の手順で多数の錠剤を調製する。嗜好性を増加させ、外観及び安定性を向上させるため、又は、吸収を遅らせるために適当な水性及び非水性コーティングを施してもよい。
【０１５９】
速放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）錠剤／カプセル
従来のプロセスや新規のプロセスで調製される、経口投与用の固体投与形態である。これらの投与単位は、すぐに溶解して薬物を送達するので、水無しで経口的に摂取される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、フリーズドライ技術や固体状態で抽出する技術によって固体の錠剤又はカプレットへと固体化する。薬剤化合物を、粘弾性及び熱弾性の糖やポリマーあるいは起泡性成分と共に圧縮して、水無しで即時放出されるような多孔質マトリックスを調製してもよい。
【０１６０】
また、本開示の化合物は、点鼻薬、又は、定量吸入器や鼻腔用若しくは口腔用吸入器の形態で投与してもよい。薬剤は、細かい霧状の点鼻液、あるいはエアロゾル状の粉末によって送達してもよい。
【０１６１】
ここまで、本開示について例示し、説明した。また、本明細書では好ましい実施形態しか開示していないが、上述の通り、上記教示、及び／又は、関連技術の技術若しくは知識に相応する範囲において、様々な他の組み合わせ例、変形例及び環境のもとで本開示を用いることができ、本明細書に示した概念の範囲内であれば変更又は改変も可能であると解されるべきである。
【０１６２】
本明細書中、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及びその文法上の活用形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という包括的な意味で用いられ、「のみから成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｏｆ）」という限定的な意味では用いられない。本明細書中、「１つの（ａ）」（不定冠詞）及び「その（ｔｈｅ）」（定冠詞）という用語は、単数と共に複数をも包含すると解される。
【０１６３】
さらに、上記実施形態は、実施するために現段階で分かっている最良の形態を説明することを意図したものであり、このような実施形態として、又は、別の実施形態として、さらには、具体的に適用若しくは使用するにあたって必要とされる各種の改変を施して、当業者が本開示を利用できるよう意図したものである。従って、本明細書に開示された形態に限定する意図はない。また、添付した特許請求の範囲は、代替の実施形態をも含むと解されるものである。
【０１６４】
本明細書に引用した全ての刊行物、特許文献及び特許出願文献は、各刊行物、特許文献又は特許出願文献をそれぞれ具体的に且つ個別に提示し、引用して援用するように、本明細書に引用され、任意のあらゆる目的に援用される。矛盾が生じる場合、本明細書が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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