(57)【要約】  本発明の目的は、式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体及びラセミ体、前記化合物の調製、それらを含んでなる医薬品及びその製造、並びに病気、例えば癌の抑制又は予防における前記化合物の使用である。
2010502666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010502666.tif 000015
（式中、
Ｒ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ3は、
ａ）未置換の、又は、アルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＨＦ2もしくは−ＯＣＨＦ2により１から３回置換されているフェニル；
ｂ）未置換の又はアルキルにより１から３回置換されているピリジル；又は
ｃ）未置換の又はアルキルにより１から３回置換されている複素環であり；
Ｒは、水素又はアルキルである）、
及び全ての医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、塩素、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が、フッ素又は塩素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、Ｎである、
請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ＣＨである、
請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項５】
６−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（１，５−ジオキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
６−（１，５−ジオキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
医薬的に許容可能な担体と共に請求項１〜５のいずれか1項に記載の１又は複数の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍増殖の阻害のための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍増殖の阻害のための、対応する医薬組成物の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌の治療のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式Ｖの化合物。
【化２】
2010502666.tif 000016
（式中、Ｒ3は請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
を式IVの化合物
【化３】
2010502666.tif 000017
（式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
と反応させることにより式Ｉの化合物
【化４】
2010502666.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
を得る工程を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環ピリジルスルホンアミド誘導体、これらの製造方法、これらを含んでなる医薬組成物、およびこれらの製造法、並びにこれらの化合物の医薬活性剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療とは、医療において非常に重要なものである。患者に適しており、標的指向型の治療を達成するため、有効な癌治療に対する世界的なニーズが存在している。これは、応用腫瘍学及び癌治療関連の基礎的な研究の分野において近年現れた、科学的研究の多さからも見て取れる。
【０００３】
腫瘍阻害剤の効果を引き起こすメカニズムは非常に広範に及び、知られているものはその一部にすぎない。既知の腫瘍薬物が、新規な作用機序を有することが発見されることも珍しくない。これは本発明に係る当該化合物の場合においても期待されることである。多くの腫瘍薬物が作用する機序としては、例えば細胞における細胞分裂メカニズムを遮断し、腫瘍への栄養や酸素の補給を予防し（抗血管新生）、転移予防し、腫瘍細胞への増殖シグナルの受信又は次なる送信を防止し、又は腫瘍細胞に細胞死をプログラムさせる（アポトーシス）が挙げられる。
【０００４】
臨床的に適切な細胞増殖抑制剤は、異なる作用機序、例えば異なる細胞内標的との相互作用を有しているので、相乗的な治療効果を達成するため、組み合わせによる投与がなされる場合が多い。
【０００５】
Delarge, J. and Ghys, A., Ann. Pharm. Fr. 41 (1983) 55-60 では、脂質低下特性を有するいくつかの４−フェニルチオピリジン−３−スルホアミドについて記載している。
米国特許第4,018,929号は、炎症阻害剤又は利尿薬としてのピリジンスルホアミドに関するものである。Owa, T., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 2097-2100 は、抗腫瘍剤としてのＮ−（７−インドイル）−３−ピリジンスルホンアミド誘導体に関するものである。
【０００６】
国際公開第2003/035629号は、抗腫瘍剤としてのチオフェン−及びチアゾールスルホンアミドに関するものである。国際公開第02/098848号及び国際公開第2004/048329号は、抗腫瘍剤としてのベンゾイルスルホンアミドに関するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2010502666.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ3は、
ａ）未置換の、又は、アルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＨＦ2もしくは−ＯＣＨＦ2により１から３回置換されているフェニル；
ｂ）未置換の又はアルキルにより１から３回置換されているピリジル；又は
ｃ）未置換の又はアルキルにより１から３回置換されている複素環であり；
Ｒは、水素又はアルキルである）
の複素環ピリジルスルホンアミド、及び全ての医薬的に許容可能なその塩に関する。
【０００８】
本発明に係る化合物は、抗増殖活性を示し、インビトロ（in vitro）及びインビボ（in vivo）における腫瘍細胞の増殖を抑制する。本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの互変異性体、医薬的に許容可能な塩、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体及びラセミ体、腫瘍増殖の抑制のためのそれらの使用、上記化合物の調製、それらを含んでなる医薬品及びそれらの製造、並びに病気、特に癌、例えば結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽腫、頸部癌、腎臓又は腎性の癌、白血病、リンパ腫の抑制又は予防における、又は対応する医薬品の製造における上記化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
１．定義
本明細書中で使用される「アルキル」なる語は、炭素原子数が１〜６、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜３である直鎖状又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルである。
【００１０】
本明細書中で使用される「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素及び臭素であり、好ましくはフッ素又は塩素、さらに好ましくはフッ素を意味する。
【００１１】
本明細書中で使用される「複素環」なる語は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される、３以下の、好ましくは１又は２のヘテロ原子を含み、他の環原子が炭素である、５〜６員の飽和単環を意味する。前記飽和複素環の例としては、［１，３］ジオキサニル、［１，３］ジオキソラニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル等があり、好ましくは、［１，３］ジオキサニル、［１，３］ジオキソラニル、さらに好ましくは、［１，３］ジオキサニルが挙げられる。当該複素環基は未置換であることが好ましい。
【００１２】
本明細書中で使用される「ピリジル」なる語は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イルであり、好ましくは、ピリド−２−イルを意味する。当該ピリジルは未置換であることが好ましい。
【００１３】
本明細書中で使用される、「医薬的に許容可能な担体」とは、医薬投与に適合する任意の又は全ての物質を意味する。例えば、溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びにその他の医薬投与に適合する物質及び化合物が挙げられる。従来の媒体又は薬剤がいずれも活性化合物に適合しない場合を除き、本発明の組成物におけるその使用を考慮するものとする。補助的活性化合物を当該組成物に組み込んでもよい。
【００１４】
本明細書中で使用される、化合物の「治療有効量」なる語は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善し、又は治療される当該患者の生存期間を延長するために有効である、化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当業者の能力の範囲内である。
【００１５】
本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は、広範な値を取り得るが、当業界において既知の手法で決定することができる。当該用量は、個別具体的な事例における個々の条件に応じて調整する。かかる条件としては、例えばその投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者が挙げられる。一般的に、体重が約７０ｋｇの大人に対する、経口又は非経口投与の事例においては、一日用量は、約10 mgから10,000 mg、好ましくは、約200 mgから1,000 mgが適切であるが、指示された場合にはその上限を上回ってもよい。一日用量は、単回で投与しても分割して投与してもよく、非経口投与の場合には、持続注入してもよい。
【００１６】
２．詳細な説明
Ｒ1は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；好ましくは、塩素、臭素、メトキシ又はトリフルオロメチルであり、さらに好ましくは塩素、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【００１７】
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル又はトリフルオロメチルであり；好ましくは、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであり、さらに好ましくはフッ素又は塩素である。
【００１８】
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；好ましくはＮである。
【００１９】
Ｒ3は、ａ）未置換の、又は、アルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＨＦ2もしくは−ＯＣＨＦ2により、好ましくは、アルキル、−ＯＲ、又はハロゲン（好ましくはフッ素）により、１から３回、好ましくは１又は２回置換されているフェニル、
ｂ）未置換の、又は、アルキルにより、１から３回、好ましくは１又は２回置換されているピリジル、好適には未置換のピリジル；又は、
ｃ）未置換の、又は、アルキルにより１から３回、好ましくは１又は２回置換されている複素環、好適には未置換の複素環である。
【００２０】
Ｒは、水素又はアルキルであり；好ましくはアルキルである。
【００２１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ1は、塩素、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、フッ素又は塩素であり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ3は、
ａ）未置換の、又は、アルキル、−ＯＲ、もしくはハロゲン（好ましくはフッ素）により、１又は２回置換されているフェニル；
ｂ）未置換のピリジル；又は、
ｃ）未置換の複素環であり；及び、
Ｒは、アルキルである。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ1は、塩素、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、フッ素又は塩素である。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｙは、Ｎである。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ3は、
ａ）未置換の、又は、アルキル、−ＯＲ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3もしくは−ＯＣＦ3により、１又は２回置換されているフェニル；又は、
ｂ）未置換の、又は、１又は２回アルキルにより置換されているピリジルである。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ3は、未置換の、又は、アルキル、−ＯＲもしくはハロゲンにより、１又は２回置換されているフェニルである。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ3は、未置換の、又は、アルキル、−ＯＲもしくはハロゲンにより１又は２回置換されているフェニルである。
【００２７】
当該化合物は、例えば、
６−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び、
６−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
からなる群から選択されてもよい。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ3は、未置換のピリジルである。
【００２９】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ3は、未置換のピリジルである。
【００３０】
当該化合物は、例えば、
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び、
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
からなる群から選択されてもよい。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｙは、ＣＨである。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ3は、未置換の複素環である。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｙは、ＣＨであり；
Ｒ3は、未置換の複素環である。
【００３４】
当該化合物は、例えば、
６−（１，５−ジオキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；及び
６−（１，５−ジオキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−ピリジン−３−スルホン酸 ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなる群より選択されてもよい。
【００３５】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式Ｖの化合物。
【化２】
2010502666.tif 000004
（式中、Ｒ3は式Ｉにおける定義と同義である）
を式IVの化合物
【化３】
2010502666.tif 000005
（式中、Ｒ2及びＲ3は式Ｉにおける定義と同義である）
と反応させることにより式Ｉの化合物
【化４】
2010502666.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉにおける定義と同義である）
を得る工程を含んでなる方法である。
【００３６】
本発明の対象である、式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に応用できる既知の任意の手法で調製してもよい。当該手法を、式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を調製するために用いる場合について、以下の典型的なスキーム１及び２（及び実施例）により説明する。特にことわりがない限り、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書で前述した式Ｉにおける定義と同義である。必要な出発物質は、商業的に入手可能であるか又は有機化学の標準的手順で得ることができる。当該出発物質の調製は、例えば後述の実施例中、又はスキーム１に関して以下に引用された文献中に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の通常の知識の範囲内の、先に説明されたスキームと類似の手法で得ることもできる。
【００３７】
スキーム１：
本発明の化合物は、スキーム１により調製することができ、これらをＩと名づける：
【化５】
2010502666.tif 000007
【００３８】
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、上記式Ｉにおける定義と同義である。
【００３９】
ステップ１：
反応シークエンス（スキーム１）のステップ１は１段階プロセスであり、当業者に周知の手法、例えばジアゾ化とそれに続く求核置換法を用いることで、アミノピリジンを塩化ピリジンスルホニルに変換する。この反応は、典型的には溶媒、例えば酢酸、硫酸、塩酸、水及びこれらの混合物を用い、−78℃から100℃の間の温度で行う。
【００４０】
ステップ２：
反応シークエンス（スキーム１）のステップ２は１段階プロセスであり、当業者に周知の手法、例えばアンモニア分解法を用いることで、塩化ピリジンスルホニルをピリジンスルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物を用い、−78℃から30℃の間の温度で行う。
【００４１】
ステップ３：
反応シークエンス（スキーム１）のステップ３は１段階プロセスであり、当業者に周知の手法を用いることで、III のアシル化により式IVのアシルスルホンアミド誘導体を得る。この反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物中で、−10℃から100℃の間の温度で行う。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである。
【００４２】
ステップ４：
反応シークエンス（スキーム１）のステップ４は１段階プロセスであり、当業者に周知の手法を用いて、式Ｖの２−ピペリジン又は２−ピペラジン誘導体を用いた反応により、式IVの２−クロロピリジンスルホンアミドを、式Ｉの２−ピペリジン−又は２−ピペラジン−ピリジンスルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物の存在又は不存在下で、０℃から100℃の間の温度で行う。この反応は、塩基の存在又は不存在下で実施され、典型的な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである。
【００４３】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含んでもよく、ラセミ体、エナンチオ異性体又はジアステレオ異性体として存在してもよい。ラセミ体は既知の手法によりエナンチオマーに分離することができる。例えば、結晶化により分離可能なジアステレオメリック塩は、光学活性な酸、例えばＤ−又はＬ−カンファスルホン酸と共に反応させることで、ラセミ混合物から形成することができる。あるいは、エナンチオマーの分離は、商業的に入手可能なキラルＨＰＬＣ相でのクロマトグラフィを使用することでも達成できる。
【００４４】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物又は医薬品も本発明の目的である。また、それらの製造方法であって、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬的に許容可能な塩、及び、所望により１又は複数の他の治療的に価値ある物質を、１又は複数の医薬的に許容可能な担体と共に製剤的な投与形態にすることを含む方法も本発明の目的である。
【００４５】
本発明の一実施形態は、医薬的に許容可能な担体と共に、式Ｉによる１又は複数の化合物を含んでなる医薬組成物である。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉによる１又は複数の化合物を含んでなる、腫瘍増殖の阻害のための医薬組成物である。
【００４７】
本発明の他の実施形態は、式Ｉによる１又は複数の化合物を含んでなる、癌治療のための医薬組成物である。
【００４８】
本発明の他の実施形態は、医薬的に許容可能な担体と共に、式Ｉによる１又は複数の化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物であって、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、神経芽腫、頸部癌、腎臓もしくは腎性の癌、白血病又はリンパ腫の治療のための医薬組成物である。
【００４９】
本発明の他の実施形態は、腫瘍増殖の阻害用の医薬組成物の製造における、式Ｉによる１又は複数の化合物を含んでなる医薬組成物の使用である。
【００５０】
本発明の他の実施形態は、癌治療用の医薬組成物の製造における、式Ｉによる１又は複数の化合物を含んでなる医薬組成物の使用である。
【００５１】
本発明の他の実施形態は、抗増殖剤としての、式Ｉの化合物の使用である。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、癌治療のための、１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【００５３】
本発明による化合物は、医薬的に許容可能な塩の状態で存在してもよい。「医薬的に許容可能な塩」なる語は、従来の酸付加塩であって、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、適切な無毒性の有機もしくは無機塩、又は、式Ｉの化合物がＲ1に塩基性基を含む場合には有機もしくは無機酸から形成されるものである。塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水酸化第４級アンモニウム（例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド）であり、特にナトリウム由来のものが挙げられる。酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミ酸、リン酸及び硝酸等に由来する塩、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸等に由来する塩が挙げられる。医薬組成物（例えば薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善するための手法として、薬理化学者に周知である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich (2002), or Bastin, RJ., et al., OrganicProc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 を参照のこと。
【００５４】
薬理活性
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、貴重な薬理学的特性を有している。当該化合物は抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、癌などの病気の治療及び／又は予防において有用である。抗増殖活性剤としての当該化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより実証する：
【００５５】
ＨＣＴ １１６細胞における ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性試験（プロメガ）は、代謝活性細胞の存在を示す既存のＡＴＰの定量値に基づいて、培養液中の生存細胞数を決定する均質な手法である。
【００５６】
ＨＣＴ １１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）をＲＰＭＩ１６４０倍地中で、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）Ｉ （インビトロジェン, Ｃａｔ−Ｎｏ． ６１８７０−０１０）、５％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；100ユニット／ｍL ペニシリン ／ 100μ／ｍL ストレプトマイシン（＝ペニシリン／ストレプトマイシン はインビトロジェン Ｃａｔ．Ｎｏ． １５１４０から）と共に培養した。アッセイのために、３８４ウェルプレートに、１ウェル当たり1000細胞ずつ、前記培地中に播種した。試験の翌日、30μＭから0.0015μＭに渡る種々の濃度で、当該試験化合物を添加した（希釈率１：３で10濃度）。５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを製品の説明書に従い実施した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性試験、プロメガ）。簡単に説明すると、細胞プレートを室温で約３０分間平衡化し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を慎重に約１５分間混合し、細胞の溶解を誘導した。４５分後、Ｖｉｃｔｏｒ２，（スキャニングマルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ））で発光シグナルを測定した。
【００５７】
詳細：
第一日目：
培地：ＲＰＭＩ １６４０倍地に、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）Ｉ （インビトロジェン, Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０−０１０）、５％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１３５（ＦＢＳ））、ペニシリン／ストレプトマイシン（インビトロジェン、Ｃａｔ−Ｎｏ．１５１４０）を添加
ＨＣＴ １１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレートの１ウェル当たり６０μＬに1000細胞（Greiner 781098, マイクロクリア‐プレート白）
播種の後、プレートを37℃，５％ＣＯ2 条件下で２４時間インキュベート
【００５８】
第２日目：インダクション（化合物での処理、10濃度）：
最高濃度である30μＭの終濃度については、3.5μＬの10ｍＭ化合物保存溶液を、163μＬの培地に直接添加し、その後、以下に述べる希釈工程のステップｅ）を続けて行うことにより得た。
【００５９】
二番目に高い濃度から最低濃度までについては、以下に述べる工程（ａ−ｅ）に従い、１：３の希釈段階を用いた連続希釈法を行うことにより得た。
【００６０】
ａ）２番目に高い濃度のために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）20μＬに、10ｍＭ化合物保存溶液を10μＬ添加
ｂ）このＤＭＳＯ希釈系列において、１：３（常に20μＬのＤＭＳＯに10μＬ）で８回希釈（3333.3μＭから0.51μＭの濃度で９ウェル得られる）
ｃ）各濃度を１：47.6で希釈（163μＬの培地に3.5μＬの化合物希釈液）
ｅ）細胞プレートにおける60μＬの培地に、各濃度10μＬずつ添加
ＤＭＳＯの終濃度は、各ウェルにおいて0.3％となる
また、化合物の終濃度は30μＭから0.0015μＭの範囲となる
各化合物は３重に試験する
37℃，５％ＣＯ2 条件下で１２０時間（５日間）インキュベート
【００６１】
分析：
１ウェル当たりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を30μＬ添加
室温で15分間振とう
さらに、振とうせずに45分間室温でインキュベート
【００６２】
測定：
Ｖｉｃｔｏｒ ２ スキャニングマルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード（0.5秒／読込、477ｎｍ）
非線形カーブフィット（ＸＬｆｉｔソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)）を用いてＩＣ50の決定
【００６３】
全ての化合物で、ＨＣＴ １１６細胞生存の顕著な阻害が検出された。これは、表１に示す化合物により例証される。
【表１】
2010502666.tif 000008
【００６４】
本発明に係る化合物及びその医薬的に許容可能な塩は、医薬品として、例えば医薬組成物の形態で使用してもよい。
【００６５】
医薬組成物は経口投与してもよく、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトのゼラチンカプセル、液状、乳状又は懸濁状の形態が挙げられる。但し、例えば座薬の形態による直腸投与や、又は、例えば注入液の形態による非経口投与でも投与可能である。
【００６６】
上記医薬組成物は、医薬的に許容可能な無機又は有機担体と共に、本発明に係る化合物を処理して得ることができる。乳糖、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルに使用できる。ソフトゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状及び液状のポリオール等である。但し、活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合通常担体は必要とされない。溶液及びシロップの製品のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬のために適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００６７】
医薬組成物は、さらに、防腐剤、流動化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。それらはさらに他の治療的に価値ある物質を含んでもよい。
【００６８】
医薬組成物は例えば以下のものを含んでなる：
【表２】
2010502666.tif 000009
【００６９】
製造方法：
１．項目１，２，３及び４を混合し精製水で造粒する。
２．顆粒を50℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機に通す。
４．項目５を添加し３分混合し、適切なプレスで圧縮する。
【００７０】
【表３】
2010502666.tif 000010
製造方法：
１．項目１，２及び３を適切な混合機で30分間混合する。
２．項目４及び５を添加し３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【００７１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供するものであり、真の範囲は添付した特許請求の範囲に記載の通りである。本発明の精神から逸脱しない限り、説明する当該手順に変更を加えてもよいと解すべきである。
【００７２】
実験手順：
ピリジンスルホン酸アミド物質の一般的調製方法
【００７３】
６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド
６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（６．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の、酢酸（５６ｍＬ）及び濃塩酸（９．９２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、１５℃未満の温度に維持し、亜硝酸ナトリウム（３．４５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を少しずつ添加した。二酸化硫黄（１７．２ｇ、０．２７ｍｏｌ）、塩化（第二）銅（1.85ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及び水（２．２ｍＬ）の、酢酸（３７ｍＬ）溶液を攪拌しながら、５℃で前記溶液を滴下添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、その後氷水中に注ぎ入れ、さらに１５分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した後に真空乾燥機で一晩乾燥することにより、６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（６．４１ｇ、収率６０．５％）を得た。（４００ＭＨｚ； ｄ6−ＤＭＳＯ）8.54 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.50 (1H, d)であった。
【００７４】
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸アミド
０．５Ｍアンモニアのジオキサン（１２５ｍＬ）溶液に、６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（５．０ｇ、０．００２４ｍｏｌ）を−５℃で溶解させた。混合物を室温になるまで放置し、その後約１時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して濾過し、ジオキサンで２回洗浄した後に減圧下で濃縮することにより、灰白色固体状の６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸アミド４．５５ｇ（収率９８％）を得た。ＬＣ ＠ＵＶ２１５ｎｍ；Ｒｔ１．０５：１００％, m/z （ＥＳ＋）：１９３／１９５（４００ＭＨｚ；ｄ6−ＤＭＳＯ） 8.79 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.75 (1H, d) 7.70 (2H, br S)であった。
【００７５】
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミドナトリウム塩
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４ｇ、０．０２０７ｍｏｌ）の、ジオキサン（７５ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（ミネラルオイルにおける６０％ｖ分散，２．５ｇ，０．０６２ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、全体を１時間攪拌した。２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（５．２ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濾過し、得られた固体をジオキサン（２００ｍＬ）で２回洗浄した。この固体を熱アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた。アセトニトリルを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、白色固体状のスルホンアミド６．７ｇを得た（収率８８％）。ＬＣ ＠ＵＶ２１５ｎｍ；Ｒｔ１．９２：９８％, m/z （ＥＳ＋）：３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）δH（４００ＭＨｚ；ｄ6−ＤＭＳＯ）8.65 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.41-7.38 (2H, m), 7.25 (1H, dd)であった。
【００７６】
最終生成物
ナトリウム塩形成
【００７７】
ワークアップ手順すなわちＨＰＬＣ精製条件によって、下記（実施例１−１から１−２０）の最終生成物は、直接的にスルホンアミドナトリウム塩（中性ＨＰＬＣ条件、例えば水溶性溶出液は、水（ｐＨ７）／アセトニトリル＝９：１であり、有機性溶出液はアセトニトリルである）として得られるか、あるいは当初はスルホンアミドアンモニウム塩（塩基性ＨＰＬＣ条件、例えばｐＨ１０の緩衝液として炭酸アンモニウム）として、又は遊離形態のスルホンアミド（酸性ＨＰＬＣ条件、例えば水溶性溶出液は酢酸０．２％添加の水であり、有機性溶出液は、酢酸０．２％添加のアセトニトリル）として得られた。
【００７８】
得られたスルホンアミド又はスルホンアミドアンモニウム塩は、以下の方法を用いてナトリウム塩型に変換した。またかかる方法によりナトリウム塩型に変換される。
【００７９】
スルホンアミド又はスルホンアミドのアンモニウム塩（１等量、例えば１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（例えば10ｍＬ）溶液に、１等量（例えば１ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、残存物をジエチルエーテル（例えば５０から１００ｍＬ）で懸濁し、１時間加熱還流し、室温まで冷却し、濾別してから乾燥させた。
【００８０】
実施例１−１
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピペラジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩
６−クロロ−ピペリジン−３−スルホン酸 ２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミドナトリウム塩（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら室温で添加した。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成固体をアセトニトリル 水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解し、調製用のＨＰＬＣで精製し（ｐＨ１０の緩衝液として炭酸アンモニウム、塩基性ＨＰＬＣ条件）、最終生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２／４９４（Ｍ＋Ｈ)であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）： 3.66 (t, 4H), 3.84 (t, 4H), 6.69 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.62 (d, 1H)
【００８１】
実施例１−２から１−２０
以下の実施例は、適切な出発物質を使用し、実施例１−１について説明したのと同様の手法で調製した。
【表４】
2010502666.tif 000011
【表５】
2010502666.tif 000012
【表６】
2010502666.tif 000013
【表７】
2010502666.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月10日(2009.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式Ｖの化合物。
【化２】
2010502666.tif 000019
（式中、Ｒ3は式Ｉにおける定義と同義である）
を式IVの化合物
【化３】
2010502666.tif 000020
（式中、Ｒ1及びＲ2は式Ｉにおける定義と同義である）
と反応させることにより式Ｉの化合物
【化４】
2010502666.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉにおける定義と同義である）
を得る工程を含んでなる方法である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式Ｖの化合物。
【化２】
2010502666.tif 000022
（式中、Ｒ3は請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
を式IVの化合物
【化３】
2010502666.tif 000023
（式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
と反応させることにより式Ｉの化合物
【化４】
2010502666.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
を得る工程を含んでなる方法。
【国際調査報告】
2010502666.tif 000025
2010502666.tif 000026