(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のＰＫＡおよびＰＫＢキナーゼ阻害化合物を有する式（Ｉ）の化合物：2010513453.tif 000197またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、（１）ＧＰは基ＧＰ１である：2010513453.tif 000198（２）ＧＰは基ＧＰ２である：2010513453.tif 000199式中、ＨＥＴは、最大４個までのヘテロ原子環員を含む単環式または二環式ヘテロ環式基であり；環Ｖは、５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；ならびにＪ１、Ｊ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｑ２ａ、Ｇａ、ｘ，ｗおよびｆは請求項で定義のとおりである。
2010513453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010513453.tif 000188
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
［式中、（１）ＧＰは基ＧＰ１、
【化２】
2010513453.tif 000189
（式中、ｆは０または１であり、ｘは０、１、２または３であり、ＨＥＴは最大４個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１１に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれるか（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；ならびに
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる）であるか；あるいは
（２）ＧＰは基ＧＰ２、
【化３】
2010513453.tif 000190
である。（式中、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大４個までのヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。）］
【請求項２】
前記部分ＧＰが基ＧＰ２または基ＧＰ１である、請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれる（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）化合物。
【請求項３】
前記部分ＧＰが基ＧＰ１である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2010513453.tif 000191
［式中、ｆは０または１であり、ｘは０、１、２または３であり、ＨＥＴは最大４個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１１に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれるか（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる。］
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれる（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｆが０である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ｆが１である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項７】
ｘが０、１または２である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｘが０または１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが０である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＨＮＣ（ＣＯ）である、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔがであり、Ｊ１−Ｊ２がＨＣ＝Ｎである、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔがであり、Ｊ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ２ａが結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２または３である、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２ａが結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１または２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ａが１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＧａがＮＲ２Ｒ３である、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる（前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ＮＲ２Ｒ３の一部を形成している置換されていてもよいアルキル基が、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってＮＲ２Ｒ３が、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＮＲ２Ｒ３がメチルアミノ基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＲ２Ｒ３がジメチルアミノ基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
ＨＥＴが、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピラゾールまたはチオフェンであり、それぞれフッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項３〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＨＥＴが０、１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＨＥＴが０または１個の置換基で置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＨＥＴが非置換または、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびメチルから選ばれる１個以上の置換基により置換されている、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記置換基が塩素およびメチルから選ばれる、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＧＰが基ＧＰ２である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2010513453.tif 000192
［式中、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大４個までのヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］
【請求項３０】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＴがＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑ２ａが結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２または３である、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑ２ａが結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１または２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑ２ａが基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＧａがＮＲ２Ｒ３である、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる（前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記ＮＲ２Ｒ３の一部を形成している置換されていてもよいアルキル基が、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＮＲ２Ｒ３がメチルアミノ基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＮＲ２Ｒ３がジメチルアミノ基である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記環Ｖが、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員単環式ヘテロアリール基、あるいはＯ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個（より好ましくは１、２または３個、最も好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５・６縮合二環式ヘテロアリール基である、請求項２９〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記環Ｖが単環式である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記環Ｖが、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含む、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記環Ｖが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記環Ｖが、ピリジン（例えば、２、３または４−ピリジル）、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールまたはピラゾールである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記環Ｖが、ピリジン（例えば、２、３または４−ピリジル）、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，４−チアジアゾール）、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記環Ｖが二環式である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
前記二環式環が、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールまたはキノリン環である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記二環式環が、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記単環式および二環式環がそれぞれ少なくとも１個の窒素環員を含む、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記環Ｖが、ピリジン、ピラジン、イソオキサゾール、ピラゾールまたはベンゾチアゾール環である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記環Ｖが３−ピリジル環である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ｒが０、１または２である、請求項１、２および２９〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
ｒが０または１である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−ＲｂからなるＲ１０ａから選ばれる（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置換されていてもよく、
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる）、請求項２９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ｂから選ばれる（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃにより場合により置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない；ならびに
Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる）、請求項２９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１０が下記からなる基Ｒ１０ｃから選ばれる、請求項２９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１または２個は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
基Ｒａ−Ｒｂ
（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、
ならびにＲｂはさらに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃにより置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）；ならびに
Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【請求項６０】
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１１から選ばれる（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）、請求項２９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１０が、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびメチルからなる基Ｒ２４から選ばれる、請求項２９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2010513453.tif 000193
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
［式中、ｒは、０、１または２であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ１０は先行する請求項のいずれか１項で定義のとおりである。］
【請求項６４】
前記−（ＣＨ２）ｗ基がピリジン環の３位に結合する、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｊ１−Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝ＮおよびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表す、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｊ１−Ｊ２が、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨ、（Ｂｒ）Ｃ＝Ｎ、（Ｃｌ）Ｃ＝Ｎ、（Ｍｅ）Ｃ＝Ｎ、（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨ、（Ｃｌ）Ｃ＝ＣＨおよび（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表わす、請求項１〜１０、１４〜２９および３３〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
式（ＩＩＩ）で表わされる請求項６６に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【化７】
2010513453.tif 000194
（式中、Ｊ１ａは、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれる。）
【請求項６８】
式（ＩＶ）で表わされる請求項６５または６６に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【化８】
2010513453.tif 000195
（式中、Ｊ１ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれ；環Ｖ’’は（ｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか；または（ｉｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり；ここで（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。）
【請求項６９】
Ｊ１ａがＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ、Ｊ２ａがＮおよびＣＨから選ばれる、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｊ１ａ−Ｊ２ａがＮ＝ＣＨである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｊ１ａ−Ｊ２ａがＣＨ＝ＣＨである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
前記置換されていてもよいヘテロアリール環が、２−チエニル、５−イソオキサゾリル、２−インドリルおよび３−ピリジルから選ばれる、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
前記置換されていてもよいヘテロアリール環が、塩素、メチルまたは臭素により置換された２−チエニルである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
前記ヘテロアリール環が、(ｉ)非置換２−インドリルまたは（ｉｉ）メチル基により置換された２−チアゾリルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
式（ＩＶａ）で表わされる請求項６５または６６に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは互変異性体。
【化９】
2010513453.tif 000196
（式中、Ｊ１ａはＮ、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａはＮおよびＣＨから選ばれ；環Ｖ’’は（ｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか；または（ｉｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり；ここで（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。）
【請求項７６】
Ｊ１ａがＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ、Ｊ２ａがＮおよびＣＨから選ばれる、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｊ１ａ−Ｊ２ａがＮ＝ＣＨである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｊ１ａ−Ｊ２ａがＣＨ＝ＣＨである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
ＧＰが基ＧＰ１であり、ＨＥＴが１個以上の請求項１で定義される置換基Ｒ１１で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
ＨＥＴが、最大２個までがＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子である４〜７環員の単環式ヘテロ環式基である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
前記ヘテロ環式基ＨＥＴが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選ばれ、それぞれ１個以上の請求項１で定義されるＲ１１で置換されていてもよい、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記ヘテロ環式基ＨＥＴが、置換されていてもよいピペリジン基である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記置換されていてもよいピペリジン基が、４，４−ジメチルピペリジンである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）アミド；
４−アミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｃ−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［４−［３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
メチル−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミン；
［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール；
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−｛４−アミノメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
Ｃ−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ベンゾチアゾール，２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
６−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（４−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（４−（３−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（フラン−２−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−フラン−３−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；から選ばれる請求項１に記載の化合物；ならびにこれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【請求項８５】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の予防または治療で用いる請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８８】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
【請求項８９】
プロテインキナーゼＢの活性の阻害に有効な量の請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病または症状の治療方法。
【請求項９０】
プロテインキナーゼＢの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項１〜８５のいずれか１項に記載のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項９１】
請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる、細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【請求項９２】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の予防または治療で用いる請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９４】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
【請求項９５】
プロテインキナーゼＡの活性の阻害に有効な量の請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
【請求項９６】
プロテインキナーゼＡの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項１〜８５のいずれか１項に記載のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項９７】
請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【請求項９８】
異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止に起因する病態または症状の予防あるいは治療用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９９】
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
【請求項１００】
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むもしくはそれに起因する疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法。
【請求項１０１】
請求項１〜８５のいずれか１項に記載の新規化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０２】
薬剤として用いるための、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
本明細書で開示される病態または症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０４】
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書に開示される病態もしくは症状のいずれか１つの治療または予防方法。
【請求項１０５】
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示される病態もしくは症状の罹患率の減少または低減方法。
【請求項１０６】
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法。
【請求項１０７】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０８】
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法。
【請求項１０９】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１０】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡのモジュレータ（例えば、阻害剤）として用いるための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）用薬剤の製造のための請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１２】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）方法であって、前記プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを（例えば、細胞環境で、例えば、インビボで）請求項１〜８５のいずれか１項に記載の化合物に接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または修飾するプリン、プリノンおよびデアザプリンならびにデアザプリノン化合物またはそれらの構造異性体、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状の治療または予防における当該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよび／またはＰＫＡの阻害または修飾活性を有する新規な化合物に関する。また、当該化合物および新規な化学中間体を含有する医薬組成物が提供される。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Hardie, G.）およびハンクス（Hanks, S.）、１９９５年、「ザ・プロテインキナーゼ・ファクトブックＩ・アンド・ＩＩ（The Protein Kinase Facts Book, I and II）」アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、カリフォルニア）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Hanks, S.K.）、ハンター（Hunter, T.）、「米国実験生物学協会誌（FASEB J.）」、９：５７６−５９６、１９９５年；ナイトン（Knighton）ら、「サイエンス（Science）」、２５３：４０７−４１４、１９９１年；ハイルズ（Hiles）ら、「セル（Cell）」、７０：４１９−４２９、１９９２年；クンツ（Kunz）ら、「セル（Cell）」、７３：５８５〜５９６、１９９３年；ガルシア−ブストス（Garcia-Bustos）ら、「欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）」、１３：２３５２〜２３６１、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している可能性があり。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を修飾または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、および血管新生を含む、多くの疾病に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、癌を治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデータがある。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、増殖因子および生存因子の範囲（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびａｋｔとしてもまた公知であるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。ＰＫＢは、キナーゼドメインと、Ｎ−端末ＰＨドメインと、Ｃ−端末調節ドメインとを含むプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）自身は、ＰＤＫ１によってＴｈｒ３０８上でリン酸化され、ラパマイシン標的（ＴＯＲ）キナーゼおよびその関連するタンパク質ｒｉｃｔｏｒで構成されると考えられている「ＰＤＫ２」によってＳｅｒ４７３上でリン酸化される。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００７】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ−６（ＮＥＫ６）、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ−ＰＫ）および血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含む、少なくとも１０のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示唆されている。入手可能なデーターは、ＰＫＢの活性化を調節するために細胞における複数のシステムが使用されている可能性があることを示唆している。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、ＰＫＢの完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００８】
ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットであるＰＩＫ３ＣＡ内の体細胞変異は、結直腸癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、および重度の脳腫瘍において一般的に起こる（２５〜４０％）ことが近年報告されている。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、膀胱癌の初期段階で一般的に起こり得るものである。浸潤性乳癌の場合、ＰＩＫ３ＣＡ変異は、主に小葉腫瘍および乳管腫瘍において見られる。子宮内膜癌の場合、ＰＩ３Ｋ経路が盛んに活性化される。ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ変異の組合せは、これらの腫瘍の発生に重要な役割を果たしている可能性がある。ＰＩ３キナーゼの変異およびＰＴＥＮの損失によって活性化される腫瘍は、ＰＫＢの活性化を維持することになり、ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤による阻害に対して不均衡な感受性を有することになる。
【０００９】
活性化されたＰＫＢは、今度は、全般的な生存のための反応に寄与する様々な基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性の生存のための反応の仲介に関与する因子がすべて理解されているとは確信できないが、いくつかの重要な作用は、プロアポトーシス因子のＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、フォークヘッド転写因子（例えば、ＦＫＨＲ）の核からの排除をもたらすそれらの転写因子のリン酸化、およびカスケードの上流のキナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢ経路の活性化であると考えられる。
【００１０】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用および生存支持作用に加えて、上記酵素は細胞増殖の促進においてもまた重要な役割を果たす。この作用は、重ねていくつかの作用によって仲介されるようであり、それらのいくつかは、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびにｍＴＯＲ（細胞サイズ、増殖およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼ）のリン酸化および活性化であると考えられる。
【００１１】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化し不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常は作用する重要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における変異の最も一般的な標的の１つであるという観測から判断することができ、このホスファターゼにおける変異は、黒色腫（グルベル（Guldberg）ら、１９９７年、「キャンサーリサーチ（Cancer Research）」、５７、３６６０〜３６６３）および進行性前立腺癌（ケアンズ（Cairns）ら、１９９７年、「キャンサーリサーチ（Cancer Research）」、５７、４９９７）の〜５０％またはそれ以上において見出されている。これらの観測などから、広範囲の腫瘍タイプが増殖および生存のために増強されたＰＫＢ活性に依存しており、ＰＫＢの適切な阻害剤に治療上反応するだろうことが示唆される。
【００１２】
アルファ、ベータおよびガンマ（ＡＫＴ１、２、および３）と呼ばれるＰＫＢの３つの密接に関連したアイソフォームがあり、遺伝学的研究から、それらは異なるがオーバーラップする機能を有することが示唆されている。それらがすべてガンにおいて独立して役割を果すことができることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において、過剰発現または活性化されていることが見出され（ベラコサ（Bellacosa）ら、１９９５年、「インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Int. J. Cancer）」、６４、２８０〜２８５；チェン（Cheng）ら、１９９６年、「米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）」、９３、３６３６−３６４１；ユアン（Yuan）ら、２０００年、「オンコジーン（Oncogene）」、１９、２３２４〜２３３０）、ＰＫＢアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され（スタール（Staal）、１９８７年、「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」、８４、５０３４〜５０３７；ソン（Sun）ら、２００１年、「米国病理学会誌（Am. J. Pathol.）」、１５９、４３１−４３７）、ＰＫＢガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Nakatani）ら、１９９９年、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）」、２７４、２１５２８〜２１５３２）。
【００１３】
ＰＫＢ経路は、正常組織の増殖および生存においてもまた機能し、細胞および組織の機能を制御するために通常の生理機能の間に調節される可能性がある。したがって、正常な細胞および組織の不適当な増殖および生存に関連した疾患もまた、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上の利益を得る可能性がある。そのような疾患の例は、持続的またはアップレギュレートされた免疫反応をもたらす細胞集団の持続的増加および生存に関連した免疫細胞の疾患である。例えば、同種抗原またはインターフェロンガンマのような増殖因子に対するＴリンパ球およびＢリンパ球の反応は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫反応の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適当な自己抗原または異種抗原に対して反応している条件の下で、または他の異常が持続的活性化をもたらす条件の下で、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫反応が終結される正常なメカニズムを妨害する重要な生存シグナルに、ＰＫＢ経路は寄与する。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫の疾患の自己抗原に対して反応するリンパ球集団の増加を実証する、かなりの量の証拠がある。異種抗原に対して不適切に反応するリンパ球集団の増加は、アレルギー反応および喘息のような他のセットの症状の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害により、免疫疾患に有用な治療を提供することができる可能性がある。
【００１４】
ＰＫＢが役割を果たすであろう正常細胞の不適当な増加、成長、増殖、増生および生存の他の例としては、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化、心筋症および糸球体腎炎が挙げられる。
【００１５】
細胞の増殖および生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢアルファアイソフォームおよびＰＫＢベータアイソフォームを欠損するマウスからの入手可能な証拠は、この作用は主としてベータアイソフォームによって仲介されることを示唆する。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に機能疾患のある疾病において有用である可能性がある。
【００１６】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導度、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む、多くの細胞過程の調節に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＰＫＡホロ酵素は、不活性型においては、２つの調節サブユニットおよび２つの触媒サブユニットを含む四量体である。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質に仲介されるシグナル伝達事象、およびそれらが調節する細胞過程との間でリンクとして働く。グルカゴンのようなホルモンリガンドの膜貫通受容体への結合は、受容体共役Ｇタンパク質（ＧＴＰを結合し加水分解するタンパク質）を活性化する。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼに結合しそれを活性化し、それは次にＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換する。このように産生されたｃＡＭＰは次にＰＫＡの調節サブユニットに結合し、結合された触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニット（調節サブユニットを結合させた場合には不活性である）は、解離に際して活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１８】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、フォスフォリラーゼ（グルコースを放出するためのグリコーゲンの破壊に関与する酵素）のリン酸化に関わるキナーゼであるフォスフォリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および非活性化による血糖値の調節にも関わる。したがって、ＰＫＡ活性（そのモジュレーターはＰＫＡ活性を増加または減少させ得る）のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に関する機能疾患が存在する疾病の治療または管理に有用である可能性がある。
【００１９】
ＰＫＡは、Ｔ細胞活性化の急性阻害剤としてもまた確立されている。アンダール（Anndahl）らは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞ではｃＡＭＰのレベルが増加しており、正常なＴ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害に対してより敏感であるということに基づいて、ＨＩＶ誘導性Ｔ細胞機能疾患におけるＰＫＡタイプＩの奏し得る役割を調べた。彼らの研究から、ＰＫＡタイプＩの活性化の増加がＨＩＶ感染における進行性Ｔ細胞機能疾患の一因となり、したがってＰＫＡタイプＩが免疫賦活療法に関して可能性のある標的になり得ることが結論づけられた。アンダール（Aandahl, E.M.）、アウクルスト（Aukrust, P.）、スカルへグ（Skalhegg, B.S.）、ミュラー（Muller, F.）、フロランド（Froland, S.S.）、ハンション（Hansson, V.）、タスケン（Tasken, K.）、プロテインキナーゼＡタイプＩアンタゴニストは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞の免疫反応を回復させる（Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients）、「米国実験生物学協会誌（FASEB J.）」、１２、８５５〜８６２（１９９８年））。
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が、内分泌組織における過活性化をもたらし得ることもまた認識されている。
【００２０】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常反応は、正常ではない細胞成長および増殖のような、これに由来する様々なヒト疾患をもたらし得る（ストラタキス（Stratakis, C.A.）、チョ−チョン（Cho-Chung, Y.S.）；プロテインキナーゼＡおよびヒト疾病（Protein Kinase A and human diseases）、「トレンズ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Trends Endrocri. Metab.）」、２００２年、１３、５０〜５２）。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者からの細胞を含む様々なヒト癌細胞において観察されている。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療に対するアプローチとなるだろう（リ（Li, Q.）、シュー（Zhu, G-D.）；「カレントトピックス・イン・メディシナルケミストリー（Current Topics in Medicinal Chemistry）」、２００２年、２、９３９−９７１）。
【００２１】
ヒト疾病におけるＰＫＡの役割の総説については、例えば、「プロテインキナーゼＡおよびヒト疾患―ニューヨーク科学アカデミー年報（Protein Kinase A and Human Disease, Annals of the New York Academy of Sciences）」、コンスタンチンストラタキス（Constantine A. Stratakis）編、第９６８巻、２００２年、ＩＳＢＮ １−５７３３１−４１２−９を参照。
【００２２】
数種の化合物が、ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するものとして開示されている。
【００２３】
ＷＯ９９／６５９０９号（ファイザー（Pfizer））は、免疫抑制剤としての使用可能性を有する、プロテインチロシンキナーゼ活性を有するある種のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。
【００２４】
ＷＯ２００４／０７４２８７号（アストラゼネカ（Astra Zeneca））は、関節炎のような自己免疫疾患の治療に用いるピペラジニル−ピリジルアミドを開示している。上記化合物中のピペラジン基はプリン基に結合してもよい。
【００２５】
ＷＯ０２／１８３４８号（ホフマンラロシュ（F. Hoffman La Roche））は、アルファ−１アドレナリン拮抗薬として、ある種のアミノ−キナゾリン誘導体を開示している。アミノ−キナゾリン化合物の調製法はピペリジン等のｇｅｍ−二置換環式アミンの使用を伴い、ここでｇｅｍ−置換基の１つはアミノメチル基である。
【００２６】
ＷＯ０３／０８８９０８号（ブリストルマイヤーズスクイブ（Bristol Myers Squibb））は、カリウムチャンネル阻害剤として、Ｎ−ヘテロアリール−４，４−二置換ピペリジンを開示している。
【００２７】
ＷＯ０１／０７０５０号（シェリング（Schering））は、咳の治療に用いるノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストとして、置換ピペリジンを開示している。
【００２８】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（OSI）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン−およびピペリジン−置換プリンおよびプリンアナログを開示している。
【００２９】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（ハーバードカレッジ（Harvard College）他）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有するテクネチウムおよびレニウム標識造影剤を開示している。
【００３０】
ＷＯ９７／３８６６５号（メルク（Merck））は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ−二置換ピペリジン誘導体を開示している。
【００３１】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ（Eisai））は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３−ジヒドロイミダゾール縮合環化合物を開示している。上記化合物は、癌の治療を含む一連の使用可能性を有すると記載されている。
【００３２】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（双方ともカステラノ（Castelhano）ら）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩファーマシューティカルズ（OSI Pharmaceuticals））およびＷＯ９９／６２５１８号（カデュスファーマシューティカルコーポレーション（Cadus Pharmaceutical Corporation））はそれぞれ、４−アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成する、ある種の４−アミノデアザプリンを開示している。上記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
【００３３】
米国特許第６１６２８０４号（メルク（Merck））は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するある種のベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物を開示している。
【００３４】
ＷＯ２００５／０６１４６３号（アステックス（Astex））は、ＰＫＢおよびＰＫＡ阻害活性を有するピラゾール化合物を開示している。
【発明の概要】
【００３５】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害または修飾活性を有し、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状を予防あるいは治療するのに有用であろうと予想される化合物を提供する。
【００３６】
したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010513453.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
（１）ＧＰは基ＧＰ１、
【化２】
2010513453.tif 000004
（式中、ｆは０または１であり、ｘは０、１、２または３であり、ＨＥＴは最大４個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１１に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれるか（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；ならびに
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる）であるか；あるいは
（２）ＧＰは基ＧＰ２、
【化３】
2010513453.tif 000005
（式中、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大４個までのヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；
ｒは、０、１、２、３または４（例えば、ｒは０、１または２）であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）である。
【００３７】
本発明はまた以下のものを提供する。
・プロテインキナーゼＢにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療で用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼＢにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・プロテインキナーゼＢにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療に用いる、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用。
・哺乳類における異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループを、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは減少方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループを、プロテインキナーゼＢの活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＢの阻害に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼＢの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のキナーゼ阻害化合物またはその任意のサブグループに接触させることを含む方法。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループを用いてプロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
・プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループもしくは実施形態を、プロテインキナーゼＡの活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＡの阻害に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼＡの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のキナーゼ阻害化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態に接触させることを含む方法。
・本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
・異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、もしくはそれから生じる病態または症状の予防あるいは治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で定義される新規な式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその任意のサブグループと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
・医薬に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・本明細書で開示される病態もしくは症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で開示される病態または症状のいずれか１つの治療あるいは予防方法であって、患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む方法。
・本明細書で開示される病態または症状の罹患率の緩和あるいは減少方法であって、患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む方法。
・（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＢ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループを前記患者に投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＡ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を前記患者に投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡのモジュレーター（例えば、阻害剤）として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）方法であって、前記プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを（例えば、細胞環境で、例えば、インビボで）本明細書で定義される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態に接触させることを含む方法。
【発明の具体的説明】
【００３８】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物へのいかなる言及も、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の範囲の化合物の種々のサブグループおよびその任意の実施形態もしくは例にも言及していると解釈される。
【００３９】
本明細書では、「修飾」なる語は、キナーゼの活性に対して適用される場合、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。したがって、修飾は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、修飾は「阻害」として記載されてもよい。修飾は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムによりならびに任意の生理的なレベルで仲介されてもよい、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルに直接的または間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子発現のレベルが挙げられる。したがって、修飾は、転写効果による遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および／または増加した発現または減少した発現を含むキナーゼの増加した発現／抑制された発現または過剰発現もしくは低発現に加えて、変異による（（脱）活性化を含む）プロテインキナーゼの過剰活性（または低活性）および（脱）活性化を意味してもよい。「修飾された」、「修飾している」および「修飾する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００４０】
本明細書では、例えば、本明細書で記載される（および、例えば、様々な生理的な過程、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは介入に対して適用される）ような、キナーゼと共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾病、状態、症状、治療および介入はキナーゼが生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾病、状態または症状に対して適用される場合において、キナーゼにより果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、状態または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、キナーゼ活性（特に異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼ活性過剰発現）は、必ずしも疾病、状態または症状の近因である必要がなく、むしろ前記キナーゼに仲介される疾病、状態または症状は、問題となるキナーゼが部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または介入に対して適用される場合において、前記キナーゼにより果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、あるいは、治療、予防または介入の成果のために必要および／または十分であってもよい。したがって、キナーゼが仲介する病態または症状は、ある特定の抗癌剤あるいは治療に対する耐性の発生を含む。
【００４１】
本明細書において、「二環式基」への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に言及すると解釈される。
【化４】
2010513453.tif 000006
上記式（Ｉ）の化合物の定義において、また以下で使用される「ヒドロカルビル」なる語は、特に断りのない限り、全炭素骨格を有し、炭素および水素原子からなる、脂肪族基および脂環式基を含む包括的な用語である。
【００４２】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１個以上の炭素原子は特定の原子または原子群で置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルケニルアルキルが挙げられる。以下で示される例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに関する種々の置換基の定義において言及されるヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００４３】
一般に、例えば、前記ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、最大５個までの炭素原子を有することができる。１〜５個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセットの範囲内で、特定例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【００４４】
「飽和ヒドロカルビル」なる語は、単独または「オキシ」のような接尾語（例えば、「ヒドロカルビルオキシ」のように）と一緒に用いられていても、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃなどの多重結合を有しない非芳香族炭化水素基を意味する。
【００４５】
特定のヒドロカルビル基としては、本明細書で定義されるアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和ヒドロカルビル基である。
【００４６】
本明細書では「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチルおよび３−メチルブチルならびにその異性体が挙げられる。１〜５個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットの範囲内で、具体例としてはＣ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などが挙げられる。
【００４７】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロペンタンから由来するものがある。
【００４８】
アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニルおよびペンテニルが挙げられる。アルケニル基のサブセットの範囲内で、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【００４９】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニルおよびシクロペンテニルが挙げられる。
【００５０】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。２〜５個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセットの範囲内で、具体例としてはＣ２−４アルキニル基が挙げられる。
【００５１】
シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロブチルメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５２】
本明細書ではＣ１−８ヒドロカルビルなる語は、炭素および水素原子から成り、１〜８個の炭素原子を有する基を指す。この語は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−８ヒドロカルビル基は、１〜６個の炭素原子（例えば、最大５個または最大４個までまたは最大３個までの炭素原子）のアルキル基、３〜７個（より好ましくは３〜６個）の炭素原子のシクロアルキル基、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基であり、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１サブセットは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基そして特にＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる。
【００５３】
Ｃ１−５ヒドロカルビルなる語は、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１サブセットを定義し、炭素および水素原子から成り、１〜５個の炭素原子を有する基を指す。この語は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルケニル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−５ヒドロカルビル基は、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−５シクロアルキル基である。Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−５シクロアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【００５４】
Ｃ１−４ヒドロカルビルなる語は、Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１サブセットを定義し、炭素および水素原子から成り、１〜４個の炭素原子を有する基を指す。この語は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびＣ３−４シクロアルケニル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−４ヒドロカルビル基はＣ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【００５５】
本明細書で定義されるような特定の場合、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で場合により置換されていてもよく、前記Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである（但しヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残っている）と記載される。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置換されたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置換されたＣ）、アミン（ＮＲｃで置換されたＣ）ならびに尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【００５６】
本明細書ではＣ１−４アシルなる語は（個別の部分としても、また、アシルアミノまたはアシルオキシ基など別の基の一部としても）最大４個までの炭素原子を含み次式で表される基を指す。
【化５】
2010513453.tif 000007
式中、星印は、分子の残りの部分への結合部位を表し、「炭化水素」は１〜３個の炭素原子の炭化水素基である。炭化水素基は飽和または不飽和であり得、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはシクロプロピル環であり得る。ある一般的な実施形態では、炭化水素基はアルキルまたはシクロプロピル基である。別の一般的な実施形態では、炭化水素基はアルキル基である。
【００５７】
具体的なＣ１−４アシル基としては、アセチル、プロパノイルおよびイソプロパノイルである。
【００５８】
本明細書では「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書では「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子とによりそれぞれ置換されたシクロアルキル基を意味する。
【００５９】
本明細書では定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義される通りである）から選ばれる化合物が含まれる。
【００６０】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは上記で定義されたように、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であってもよい。ヒドロカルビルの例は上記で示した通りである。
【００６１】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−５ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−５アルコキシ、より通常はエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシなどのＣ３−５シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシ）などの飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【００６２】
記載されている場合、前記ヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基）で置換されていてもよい。
【００６３】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−５ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基が挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−５アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【００６４】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビル基であってもよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基が挙げられる。
【００６５】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としてはメチルスルホニルが挙げられる。
【００６６】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビル基であってもよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ）が挙げられる。
【００６７】
本明細書において「炭素環式」および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解する場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常は５〜１０環員を含んでいてもよい。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常は３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常は９または１０環員を含むものがある。
【００６８】
炭素環式基またはヘテロ環式基は５〜１２環員、より通常は５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」なる語は、芳香性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」なる語は、芳香性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」なる語は、１個以上の環が非芳香性であるが、少なくとも１つの環が芳香性である多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換であっても、１個以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００６９】
非芳香族基とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系およびヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」なる語は、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」なる語は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００７０】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常は５〜１０環員を含む単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選ばれる最大約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個までのヘテロ原子、より通常は最大２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含むこととなる。一実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満となる。
【００７１】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００７２】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００７３】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
【００７４】
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソオキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００７５】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００７６】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００７７】
芳香環と非芳香環とを含む多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００７８】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００７９】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より通常は５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基が挙げられる。このような基は、例えば、単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、３、または４個のヘテロ原子環員）を典型的に有している。
【００８０】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−として存在し得る。
【００８１】
前記ヘテロ環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状チオ尿素部分、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびこれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【００８２】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、５、６および７員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００８３】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００８４】
好ましい非芳香族炭素環式基は、単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００８５】
典型例としては、３、４、５および６員飽和炭素環式環、例えば、置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【００８６】
非芳香族炭素環式基の１サブセットとしては、非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
【００８７】
非芳香族環式基のさらなる例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は一般的に好ましさが劣る。「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する、例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１３１−１３３、１９９２年を参照。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００８８】
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式環は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０により置換されており、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００８９】
置換基Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換であってもよいし、またはそれ自体、１個以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１サブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【００９０】
置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個以下の非水素原子を含むように選ばれてもよい。
【００９１】
置換基Ｒ１０の１サブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ａにより表され、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置換されていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【００９２】
置換基Ｒ１０の別のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ｂにより表され、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃにより場合により置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００９３】
置換基Ｒ１０のさらなるサブグループは、下記から選ばれる置換基からなるＲ１０ｃにより表される：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１または２個は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
基Ｒａ−Ｒｂ、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、
またＲｂはさらに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃにより場合により置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００９４】
前記炭素環式およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２個の置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては下記のものが挙げられる。
【化６】
2010513453.tif 000008
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００９５】
ＧＰ１、ＧＰ２、ＨＥＴ、Ｑ２ａ、Ｇａ、Ｖ、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１１の具体的実施形態および好ましい選択肢
式（Ｉ）では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれる。ある一般的実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００９６】
ＧＰ１
一実施形態では、ＧＰは基ＧＰ１である。
【化７】
2010513453.tif 000009
式中、ｆは０または１であり、ｘは０、１、２または３であり、ＨＥＴは最大４個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１１に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、およびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる。
【００９７】
化合物の１グループでは、ｆは０である。
【００９８】
化合物の別のグループでは、ｆは１である。
【００９９】
化合物の１サブグループでは、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝ＮおよびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表わす。
【０１００】
ＧＰ１では、Ｔは、窒素またはＣＨであり得、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｎ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表わし得る。したがって前記二環式基は、例えば、以下の形態をとり得る：
・プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである）、
・３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである）、
・７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝ＣＨである）、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝ＣＨである）、
・５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
・３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である）、
・１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝Ｎである）、または
・ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝Ｎである）。
【０１０１】
化合物の１サブグループでは、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＮＣ（ＣＯ）である。
【０１０２】
化合物の別のサブグループでは、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである。
【０１０３】
化合物のさらなるサブグループでは、Ｔはであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝Ｎである。
【０１０４】
化合物の別のサブグループでは、ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝ＣＨである。
【０１０５】
化合物の別のサブグループでは、Ｊ１−Ｊ２は、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨ、（Ｂｒ）Ｃ＝Ｎ、（Ｃｌ）Ｃ＝Ｎ、（Ｍｅ）Ｃ＝Ｎ、（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨ、（Ｃｌ）Ｃ＝ＣＨおよび（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表わす。
【０１０６】
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基である。この飽和非環式炭化水素リンカー基は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり得る。化合物の１サブグループでは、Ｑ２ａは結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２または３である。好ましくは、Ｑ２ａは結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１または２、より好ましくは１である。Ｑ２ａは、結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２である。
【０１０７】
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨである。好ましくは、ＧａはＮＲ２Ｒ３である。
【０１０８】
化合物の１グループでは、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ、ここで前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０９】
化合物の好ましい１グループでは、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選ばれ、ここで前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１１０】
より好ましくは、ＮＲ２Ｒ３の一部を形成している置換されていてもよいアルキル基は、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。
【０１１１】
化合物の具体的なサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基になり得る。
【０１１２】
一実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。別の具体的な実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。さらなる具体的な実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はジメチルアミノ基である。
【０１１３】
別の実施形態では、ＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し、ここで前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい。好ましくは、前記ヘテロ環式環は４〜６員環であり、より好ましくは、前記ヘテロ環式環は５〜６員環である。このようなヘテロ環式環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシドがあげられる。一具体的ヘテロ環式環はピロリジンである。
【０１１４】
基ＨＥＴが結合するベンゼン環は、基ＨＥＴに加え、０、１、２または３個の置換基Ｒ７を有し得る。好ましくは、０、１または２個のそのような置換基が存在し、より好ましくは０または１個が存在する。一実施形態では、ｘは０である。別の実施形態では、ｘは１である。
【０１１５】
基ＨＥＴは、最大４個までのヘテロ原子環員を含み、１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基である。このヘテロ環式基は、芳香族性（ヘテロアリール）または非芳香族性であり得る。
【０１１６】
一実施形態では、基ＨＥＴは最大３個までのヘテロ原子環員を含み、１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基である。そのためそれ自体、５〜１２環員、より通常は５〜１０環員を含んでいてもよい。単環式基の例としては、５および６環員を含む基が挙げられる。二環式基の例としては、９および１０環員を含むものが挙げられる。
【０１１７】
本明細書において「ヘテロアリール」なる語は、芳香性を有するヘテロ環式基を表し、一方の環が非芳香性であるが他方の環が芳香性である二環式基を包含する。このような基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。
【０１１８】
ヘテロアリール基の例としては、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選ばれる最大約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個までのヘテロ原子、より通常は最大２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含むこととなる。一実施態様では、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め５個未満となる。
【０１１９】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０１２０】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０１２１】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
【０１２２】
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソオキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【０１２３】
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【０１２４】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１２５】
芳香環と非芳香環とを含むヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフランおよびインドリンが挙げられる。
【０１２６】
ヘテロアリール基の１サブセットは、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピラゾールおよびチオフェンからなり、それぞれ１個以上の本明細書で定義される置換基Ｒ１１またはそのサブグループのサブセットにより置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は置換されている。
【０１２７】
ヘテロアリール基の別のサブセットは、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾールおよびチオフェンからなり、それぞれ１個以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい。
【０１２８】
基ＨＥＴは、１個以上の本明細書で定義される置換基Ｒ１１またはそのサブグループのサブセットにより置換されていてもよい。
【０１２９】
ＨＥＴがヘテロアリール基である場合、より典型的には前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａａ−Ｒｂｂからなる基Ｒ１１ａから選ばれ、ここでＲａａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｃｃおよびＮＲｃｃＳＯ２であり、Ｒｂｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、カルボキシ、アミノ、およびモノまたはジ−Ｃ１−２ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−４ヒドロカルビル基の１個の炭素原子は、ＯまたはＳにより場合により置換されていてもよく、Ｒｃｃは水素およびＣ１−３アルキルから選ばれる。
【０１３０】
ＨＥＴがヘテロアリール基である場合、より好ましくは、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、基Ｒａａａ−Ｒｂｂｂから選ばれる基Ｒ１１ｂから選ばれ、ここでＲａａａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｃｃおよびＮＲｃｃＳＯ２であり、Ｒｂｂｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、およびモノまたはジ−Ｃ１−２アルキルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基から選ばれ、Ｒｃｃは水素またはＣ１−３アルキルから選ばれる。
【０１３１】
具体的な置換基Ｒ１１は、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【０１３２】
好ましくは、０、１または２個の置換基が存在し、より具体的には０または１個の置換基が存在する。
【０１３３】
好ましい置換基Ｒ１１は、フッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびメチルである。
【０１３４】
より好ましい置換基は、（ｉ）フッ素、塩素およびメチル、または（ｉｉ）塩素およびメチルである。
【０１３５】
あるいは基ＨＥＴは、非芳香族ヘテロ環式基であってもよい。非芳香族基の例としては、１〜１０環員を含み、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大３個までのヘテロ原子を含む単環式および二環式ヘテロ環式基がある。より具体的には基ＨＥＴは、４〜７環員がありそのうちの最大２個までがＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子である単環式ヘテロ環式基である。例えば、単環式ヘテロ環式基は、窒素ヘテロ原子環員ならびにＯ、ＮおよびＳから選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含み得る。このようなヘテロ環式基の具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。好ましい１ヘテロ環式基はピペリジンである。非芳香族ヘテロ環式基ＨＥＴの上記定義のそれぞれにおいて、ヘテロ環式環は、本明細書で定義される基Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂならびにそのサブセットから選ばれてもよい１個以上の置換基により置換されていてもよい。具体的な置換基としては、メチルなどのＣ１−４アルキルが挙げられる。非芳香族基ＨＥＴの１具体例は４，４−ジメチルピペリジンである。
【０１３６】
ＧＰ２
別の実施形態では、ＧＰは基ＧＰ２である。
【化８】
2010513453.tif 000010
式中、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大４個までのヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；
ｒは、０、１、２、３または４（例えば、ｒは０、１または２）であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１３７】
一実施形態では、部分ｒは０、１または２である；すなわち、環Ｖに結合する０、１または２個の置換基Ｒ１０が存在する。
【０１３８】
化合物の１サブグループでは、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝ＮおよびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表わす。
【０１３９】
化合物の別のサブグループでは、Ｊ１−Ｊ２は、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨ、（Ｂｒ）Ｃ＝Ｎ、（Ｃｌ）Ｃ＝Ｎ、（Ｍｅ）Ｃ＝Ｎ、（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨ、（Ｃｌ）Ｃ＝ＣＨおよび（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表わす。
【０１４０】
ＧＰ２では、Ｔは、窒素またはＣＨであり得、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、Ｎ＝Ｎ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）およびＨＣ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し得る。したがって前記二環式基は、例えば、以下の形態をとり得る：
・プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである）、
・３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである）、
・７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝ＣＨである）、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝ＣＨである）、
・５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
・３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＮ−Ｃ（Ｏ）である）、
・１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝Ｎである）、または
・ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝Ｎである）。
【０１４１】
具体的な二環式の基は、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
【０１４２】
化合物の１サブグループでは、二環式基は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンである。
【０１４３】
化合物の別のサブグループでは、二環式基は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。
【０１４４】
化合物のさらなるサブグループでは、二環式基はプリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである）である。
【０１４５】
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基である。この飽和非環式炭化水素リンカー基は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり得る。化合物の１サブグループでは、Ｑ２ａは結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１または２、好ましくは１である。
【０１４６】
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨである。好ましくは、ＧａはＮＲ２Ｒ３である。
【０１４７】
化合物の１グループでは、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選ばれ、ここで前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１４８】
より好ましくは、ＮＲ２Ｒ３の一部を形成している置換されていてもよいアルキル基は、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。
【０１４９】
化合物の具体的なサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基になり得る。
【０１５０】
一実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。別の具体的な実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。さらなる具体的な実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はジメチルアミノ基である。
【０１５１】
前記ヘテロアリール環Ｖは、上記の一般的な好ましい選択肢および定義の節で記載された任意の単環式および二環式ヘテロアリール基であり得る。
【０１５２】
したがって、例えば、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２または３個（より好ましくは１または２個）のヘテロ原子環員を含む５または６員ヘテロアリール基あるいはＯ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個（より好ましくは、１、２または３個、最も好ましくは、１または２個）のヘテロ原子を含む５・６縮合二環式ヘテロアリール基であり得る。
【０１５３】
一実施形態では、環Ｖは単環である。環Ｖは好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含む。
【０１５４】
一実施形態では、環Ｖは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である。
【０１５５】
具体的な単環式環は、ピリジン（例えば、２、３または４−ピリジル）、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールおよびピラゾールである。
【０１５６】
別の実施形態では、環Ｖは二環式である。
【０１５７】
二環式環の１サブセットは、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびキノリンから成る。
【０１５８】
具体的な二環式環は、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンである。
【０１５９】
好ましい一実施形態では、前記単環式および二環式環はそれぞれ少なくとも１個の窒素環員を含む。
【０１６０】
単環式および二環式環Ｖの好ましい１グループは、ピリジン、ピラジン、イソオキサゾール、ピラゾールおよびベンゾチアゾールから成る。
【０１６１】
特に好ましい１単環式環は、３−ピリジル環である。
【０１６２】
前記ヘテロ環Ｖのそれぞれは、非置換でもよいし、１または２個の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい。
【０１６３】
具体的な置換基Ｒ１０は、上記の一般的な好ましい選択肢および定義の節に記載の置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃの群である。
【０１６４】
一実施形態では、置換基Ｒ１０はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１１から選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１６５】
より具体的には、各置換基は、本明細書で定義される置換基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの群から選ばれてもよい。
【０１６６】
例えば、置換基Ｒ１０はそれぞれ、フッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから成る基Ｒ２４から選ばれてもよい。
【０１６７】
より好ましくは、Ｒ２４はフッ素；塩素；メトキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびメチルから選ばれる。
【０１６８】
ＧＰが基ＧＰ２である式（Ｉ）の化合物の１サブグループは、式（ＩＩ）により表わされる。
【化９】
2010513453.tif 000011
式中、ｒは、０、１または２であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝ＮおよびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ１０は本明細書で定義のとおりである。
【０１６９】
本発明の化合物の別のサブグループは、式（ＩＩＩ）で表わされる：
【化１０】
2010513453.tif 000012
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、Ｊ１ａは、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれる。
【０１７０】
本発明の化合物のさらなるサブグループは、式（ＩＶ）で表わされる：
【化１１】
2010513453.tif 000013
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、Ｊ１ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれ；環Ｖ’’は（ｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか；または（ｉｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり；ここで（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。
【０１７１】
式（ＩＶ）の範囲内では、化合物の１サブセットは、Ｊ１ａがＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ、Ｊ２ａがＮおよびＣＨから選ばれる化合物からなる。
【０１７２】
本発明の化合物の別のサブグループは、式（ＩＶａ）で表わされる：
【化１２】
2010513453.tif 000014
Fまたはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、Ｊ１ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれ；環Ｖ’’は（ｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか；または（ｉｉ）チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり；ここで（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。
【０１７３】
式（ＩＶａ）の範囲内では、化合物の１サブセットは、Ｊ１ａがＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ、Ｊ２ａがＮおよびＣＨから選ばれる化合物からなる。
【０１７４】
式（ＩＶ）および（ＩＶａ）のそれぞれでは、好ましくは、前記置換されていてもよいヘテロアリール環は、２−チエニル、５−イソオキサゾリル、２−インドリルおよび３−ピリジルから選ばれる。例えば、前記置換されていてもよいヘテロアリール環は、塩素、メチルおよび臭素により置換された２−チエニルであり得る。あるいは、前記ヘテロアリール環は非置換２−インドリルであってもよい。さらには、前記ヘテロアリール環は、メチルで置換された２−イソチアゾリル（例えば、４−メチルチアゾール−２−イルおよび５−メチルチアゾール−２−イル）であってもよい。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、前記化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０１７６】
本発明の具体的な化合物は、下記実施例において記載されるとおり、また下記に列挙されるとおりである。
【０１７７】
４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）アミド；
４−アミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｃ−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［４−［３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
メチル−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミン；
［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール；
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−｛４−アミノメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
Ｃ−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ベンゾチアゾール，２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
６−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（４−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（４−（３−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（フラン−２−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−フラン−３−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
ならびにこれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【０１７８】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０１７９】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩で存在し得る。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の既出の節のように、式（Ｉ）に対する全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、そのすべてのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０１８０】
塩の形態は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」、ハインリヒスタール（P. Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G. Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月に記載の方法に従い、選択および製造されてもよい。例えば、ある塩形態が不溶性または難溶性である有機溶媒に遊離塩基を溶解し、次いで必要な酸を適切な溶媒に添加して溶液から塩を析出させることで、酸付加塩を調製してもよい。
【０１８１】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選ばれる酸と、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂と形成された塩が挙げられる。
【０１８２】
酸付加塩の具体的な１グループは、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸と形成された塩を含む。このグループの塩の範囲内では、塩のサブセットは、塩酸または酢酸と形成された塩を含む。
【０１８３】
酸付加塩の別のグループは、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸で形成された塩を含む。
【０１８４】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在してもよい。より強い酸において、ＮＲ２Ｒ３基中の窒素原子だけでなく塩基性であるピラゾールの窒素も塩生成に関与してもよい。例えば、酸のｐＫａが約３未満である場合（例えば、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸の場合）、本発明の化合物は、典型的には２モル当量の酸と塩を形成する。
【０１８５】
例えば、化合物がアニオン性であるかまたはアニオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオンならびにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋がある。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物はアミン官能基を含む場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。このような四級アンモニウム化合物は式（Ｉ）の範囲内である。
【０１８７】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、「薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として調製してから、薬学上許容される塩へ変換してもよい。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば、本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部分を形成する。
【０１８８】
アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はまたＮ−オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物に対する本明細書での言及にはＮ−オキシドも含まれる。
【０１８９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子の、Ｎ−オキシドである。
【０１９０】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる、例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ページ、参照。より具体的にはＮ−オキシドは、デディー（L.W. Deady）（「シンセティックコミュニケーションズ（Syn. Comm.）」、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により調製することができ、この方法ではアミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在する可能性があり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために記載すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体形態の１つで存在し得、１つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式（Ｉ）に含まれる。
【０１９２】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、前記二環式基に関して互変異性体ＡおよびＢが可能である。
【化１３】
2010513453.tif 000015
Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−ＣＯである場合、前記二環式基に関して互変異性体Ｃ、ＤおよびＥが可能である。
【化１４】
2010513453.tif 000016
全てのこのような互変異性体が式（Ｉ）に包含される。
【０１９３】
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体の対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロのようなケト−、エノール−およびエノラート形態が挙げられる。
【化１５】
2010513453.tif 000017
式（Ｉ）の化合物は１個以上のキラル中心を含み、２個以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミまたはスカレミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオアイソマー）を含む。
【０１９４】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはカーン（Cahn）、インゴールド（Ingold）およびプレログ（Prelog）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられてもよい、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ参照、およびカーン、インゴールド＆プレログ（Cahn、 Ingold & Prelog）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Angew. Chem. Int. Ed.）、Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５、３８５〜４１５参照。
【０１９５】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）を含めた多くの技術により分離でき、このような技術は当業者において周知である。
【０１９６】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸などのキラル酸でジアステレオアイソマー塩を形成し、優先的結晶化によりジアステレオアイソマーを分離し、次いで塩を解離させて、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって、光学異性体を分離することができる。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオアイソマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在している１個以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。１つの一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在していてもよい。
【０１９８】
本発明の化合物は、１個以上の同位体置換を有する化合物を包含し、特定の元素に対する言及はその範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に対する言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素に対する言及はそれらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０１９９】
これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施態様では、前記化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、化合物は１個以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０２００】
ヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルなどのエステルも式（Ｉ）に包含される。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）はその範囲内にヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２０１】
また、式（Ｉ）には、化合物の任意の多形相、溶媒和物（例えば、水和物）、化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、あるいは金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０２０２】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるいずれかのヒドロキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成でき、適宜、親化合物中に存在する他のいずれの反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２０３】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０２０４】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この節では、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、本明細書で定義されるその各サブグループを含む。
【０２０６】
さらなる態様では、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物（ここでＴはＮであり、Ｈａｌは塩素またはフッ素（より通常は塩素）である）と式（ＸＶＩＩ）の化合物（ここでＲ’およびＲ’’は基ＧＰの残基を表す）またはその保護された誘導体との反応により調製することができる。
【化１６】
2010513453.tif 000018
反応は典型的には、アルコール（例えば、エタノール、プロパノールまたはｎ−ブタノール）などの極性溶媒中で高温、例えば、９０℃〜から１６０℃までの範囲の温度で、任意にトリエチルアミンなどの非干渉アミンの存在下で行なわれる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合シールドチューブ中で行なわれてもよい。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃の範囲の温度で行なわれるが、ＴがＣＨである場合、より高温度、例えば、最大約１６０℃が必要である可能性があり、したがってジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの高沸点溶媒を使用してもよい。一般に、反応混合物中に過剰の求核性アミンを使用することになる、かつ／またはトリエチルアミンなどの追加の非反応性塩基が含まれることになる。反応混合物の加熱は、通常の手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
【０２０８】
ＴがＣＨである式（Ｉ）の化合物を調製するため、基ＣＨの水素原子を、アミン（ＸＶＩＩ）による塩素原子の求核置換を促進するために活性基と置換してもよい。活性基は典型的には求核置換反応に続いて除去することができるものである。このような活性基の１つとしては、加水分解および脱カルボキシル反応により除去することができるエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルなどのエステル基がある。カルボン酸に対するエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基の加水分解は典型的には、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用いて行なわれ、脱カルボキシル反応工程は典型的には、高温（例えば、１５０℃〜１９０℃）に加熱することにより行なわれる。
【０２０９】
式（ＸＶＩ）の化合物は市販されており、また当業者に周知の方法により調製することができる。
【０２１０】
市販されている式（ＸＶＩ）の化合物としては、６−クロロ−９Ｈ−プリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−メチルチオ−６−クロロプリン、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−クロロ−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６−クロロ−２−メトキシ−７−デアザプリン、６−クロロ−７−デアザグアニン、４−クロロ−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミン、７−クロロ−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、４−フルオロ−７−アザインドール、４−クロロ−７−アザインドール、３−ブロモ−４−クロロ−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６−ブロモ−４−クロロ−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−９ｈ−プリンが挙げられる。
【０２１１】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２が（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨまたは（Ｃｌ）Ｃ＝ＣＨである式（ＸＶＩ）の化合物は、それぞれＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）との反応によってＪ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである対応する化合物から調製することができる。反応は典型的には、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、好ましくは窒素下で行なわれる。Ｊ１−Ｊ２が（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨである化合物は、アルキルリチウム化合物でのリチウム化、その後ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルとの反応により、Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝ＣＨ（ここで、Ｒ７はメチルなどのアルキル基）である対応する化合物に変換することができる。
【０２１２】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（ＸＶＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤との反応により、対応するヒドロキシ化合物から製造できる。Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−Ｃ（Ｏ）である式（ＸＶＩ）の化合物は、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）のオルト−ジアミノ化合物とカルボニルジ−イミダゾールとを反応させることにより調製することができる。
【化１７】
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ＴがＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２がＨ２Ｃ＝ＣＨ２である式（ＸＶＩ）の化合物は、高温、例えば、ＰＯＣｌ３の還流温度でオキシ塩化リンとの反応により対応する式（ＸＩＸ）のＮ−オキシドから調製することができる。
【０２１３】
Ｒ’が置換フェニル基（例えば、置換基ＨＥＴを有するフェニル基）でありＲ’’がＣＨ２ＮＨ２基である式（ＸＶＩＩ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物においてＧＰがＧＰ１である場合）は、スキーム３で示される一連の行程を用いて調製することができる。
【化１８】
2010513453.tif 000020
スキーム１
スキーム１に示されるように、Ｒ’が置換フェニル基であるニトリル（ＸＸＶ）と塩基およびＮ−保護（Ｐ＝保護基）ビス−（２−クロロエチル）アミンと反応させて、ピペリジンニトリル（ＸＸＶＩ）を得、次いでこれをラネーニッケルを用いて還元することができ、得られたアミン（ＸＸＶＩＩ）を次いで脱保護（例えば、保護基が酸に不安定な場合ＨＣｌを用いて）アミン（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。
【０２１４】
Ｒ’が置換フェニル基でありＲ’’がＮＨ２基である式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示される反応シーケンスにより調製することができる。
【化１９】
2010513453.tif 000021
スキーム２
スキーム２に示されるように、チタンテトラエトキシドの存在下ＴＨＦなど無水極性溶媒中でＰがＢｏｃなどの保護基である保護４−ピペリドン（ＸＸＩＸ）とｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドとを反応させスルフィンイミン（ＸＸＸ）を得る。反応は典型的には加熱して（例えば、溶媒の還流温度まで）行なわれる。このスルフィンイミン（ＸＸＸ）を次いで、部分Ｒ’の導入に適した有機金属試薬、例えば、置換フェニルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬と反応させてスルフィンアミド（ＸＸＸＩ）が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基は次いで塩酸／ジオキサン／メタノール混合物中で加水分解により除去することができアミン（ＸＸＩＶ）が得られる。次いでアミン（ＸＸＩＶ）とクロロ−ヘテロ環式化合物（ＸＶＩ）とを上記の条件下で反応させることができ生成物（ＸＸＸＩ）が得られる。
【０２１５】
ＧＰがＧＰ２である式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム３に示される一連の反応により表される。
【化２０】
2010513453.tif 000022
スキーム３
スキーム３において、標準的なアミド形成条件を用いてｂｏｃ保護ピペリジンアミノ酸（ＸＸＸＩＶ）とヘテロアリールアミンＡｒＣＨ２ＮＨ２（ここで「Ａｒ」は置換されていてもよいピリジル基である）とを反応させる。したがって、例えば、この反応は好ましくは、ペプチド結合の形成において通常用いられる種類の試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Sheehan）ら、「米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）」、１９５５年、７７、１０６７)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれる）（シーハン（Sheehan）ら、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９６１年、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Castro）ら、「テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters）」、１９９０年、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（L. A. Carpino）、「米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）」、１９９３年、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Konig）ら、「ケミシェベリヒテ（Chem. Ber.）」、１０３、７０８、２０２４〜２０３４）と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２１６】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または任意に１種以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で行われる。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適宜温度を上げて行うことができる（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足のアニリンの場合）。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０２１７】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は典型的には、ピリジンなどの塩基の存在下、室温で前記アミンと無水物とを撹拌することによって達成される。
【０２１８】
ＴがＣＨであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示される手順に従って調製することができる。
【化２１】
2010513453.tif 000023
スキーム４
スキーム４で示される一連の反応において、出発物質は、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリックケミストリー（J. Heterocycl. Chem.）」１９７２年、２３５および「バイオオーガニック＆メディシナルケミストリーレターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）２００３年、２４０５に記載の方法とほぼ類似の方法により調製することができ、続いて、必要に応じて不要な保護基を除去した塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）である。式（ＸＬＩＩＩ）では、ＡｌｋＯは、アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシなどのＣ１−３アルコキシ基である（特にエトキシ）。
【０２１９】
必要に応じて適宜保護された置換ピペリジン化合物（ＸＬＩＩ）と塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）とを反応させて式（ＸＬＩＶ）のエステル中間体が得られる。この反応は、トリエチルアミンなど非干渉性塩基の存在下で高温（例えば、９０℃〜１３０℃、より典型的には１００℃〜１２０℃）で、高沸点アルコール（例えば、ｎ−ブタノール）などの極性溶媒中で行なわれてもよい。加熱はマイクロ波ヒーターにより行うことができる。
【０２２０】
塩素化カルボキシエステル化合物（ＸＬＩＩＩ）中のカルボキシエステル基は活性基として機能し、塩素原子の求核置換に対する感受性を高くする。一旦求核置換反応が起こると、カルボキシエステル基はその目的を果たし、除去され得る。したがって、カルボン酸（ＸＬＶ）へのエステル中間体（ＸＬＩＶ）の加水分解は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物水溶液を用いて、必要に応じて加熱して行なわれる。次いでこのカルボン酸（ＸＬＶ）を、１００℃を超える温度、例えば、約１２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で高温まで加熱することにより脱カルボキシル化して、生成物（ＸＬＶＩ）が得られる。
【０２２１】
ＧＰが基ＧＰ１である化合物はまた、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物と、基ＨＥＴの導入に適切なボロン酸またはボロン酸塩との反応により調製することができる。
【化２２】
2010513453.tif 000024
この反応はパラジウム触媒および塩基の存在下スズキカップリング条件下で行なわれる。本発明の化合物の調製での使用に適した多くのボロン酸塩は、例えば、オーストラリアノーブルパークのボロンモレキュラーリミテッド（Boron Molecular Limited）社から、またはアメリカサンディエゴのコンビ−ブロックス（Combi-Blocks）社から市販されている。ボロン酸塩が市販されていない場合、当該技術分野で公知の、例えば、ミヤウラ（N. Miyaura）およびスズキ（A. Suzuki）、「ケミカルリビューズ（Chem.Rev.）」、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。したがって、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより、ボロン酸塩を製造できる。得られたボロン酸エステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸が得られる。
【０２２２】
あるいは、ＧＰが基ＧＰ１である化合物は、上記のように、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物とＴがＮでありＨａｌが塩素またはフッ素（より通常は塩素）である式（ＸＶＩ）の化合物との求核置換反応により調製することができる。
【化２３】
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式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＬＩＸ）：
【化２４】
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の化合物またはその保護形態と、基ＨＥＴの導入に適切なボロン酸またはボロン酸塩との上記のスズキカップリング条件下での反応により調製することができる。
【０２２３】
一旦形成すると、式（Ｉ）の多くの化合物は標準的な官能基相互変換法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。
【０２２４】
官能基相互変換の例ならびにこのような変換を行うための試薬および条件は、例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；「フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis）」，第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー（Mary Fieser）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）；および「有機合成（Organic Syntheses）」、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０２２５】
保護基
上記の反応の多くにおいて、分子上の望まない位置で反応が起こらないように１個以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基ならびに官能基を保護および脱保護する方法の例は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（グリーン（T. Green）およびワッツ（P. Wuts）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０２２６】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；あるいはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護されてもよい。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第１級アルコールとの反応により、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されてもよい（ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）はジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されている）。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護されてもよい。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基に関する他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護されてもよい。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護されてもよい。
【０２２７】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する分取液体クロマトグラフィーである。
【０２２８】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物のような有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによる試料の検出の向上を提供するために変更が加えられてもよい。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶出剤および改質剤ならびに勾配の変更を伴うこととなる。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し次いでこの方法を化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知である。このような方法は、ローゼントレター（Rosentreter U）、フーバー（Huber U.）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適画分採取（Optimal fracion collecting in preparative LC/MS）；「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）」；２００４年；６（２）、１５９〜６４およびライスター（Leister W）、ストラウス（Strauss K）、ビスノスキ（Wisnoski D）、ジャオ（Zhao Z）、リンズリー（Lindsley C.）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー／質量分析計プラットフォームの開発（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）；「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）」；２００３年；５（３）；３２２〜９に記載されている。
【０２２９】
化学中間体
上記の化学中間体の多くはそれ自体新規であり、このような新規の中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２３０】
このような中間体の例としては、制限されるものではないが、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの保護形態、例えば、式（Ｉ’）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＬＶＩ）の化合物の保護形態、そして式（ＸＬＩＶ）および（ＸＬＶ）の化合物ならびにこれらの保護形態である。
【０２３１】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０２３２】
したがって本発明はさらに上記に定義の医薬組成物を提供し、ならびに本明細書に記載の１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または他の物質と共に上記に定義する少なくとも１種の活性化合物を混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【０２３３】
本明細書において「薬学上許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術にしたがって処方することができる。例えば、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、マックパブリッシング社（Mach Publishing Company）、イーストン、ペンシルベニア州、米国を参照。
【０２３５】
したがって、さらなる態様において、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０２３６】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適したいずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、点滴または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間点滴または長時間点滴によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または適切な輸液ポンプの利用を介したものでもよい。
【０２３７】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ活性成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含有していてもよい水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁剤の形態をとってもよい（ストライクリー（R.G. Strickly）、経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations）、ファーマシューティカルリサーチ（Pharmaceutical Research）、第２１巻２号、２００４年、２０１〜２３０ページ）。
【０２３８】
リポソームは外側の脂質二重膜および内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤は脂質二重膜の脂質部分に溶解される。
【０２３９】
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０２４０】
前記医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
【０２４１】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２４２】
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０２４３】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
【０２４４】
本発明の好ましい一実施形態では、上記医薬組成物は、例えば注射または点滴によるｉ．ｖ．投与に適当な形態である。静脈内投与には、上記溶液はそのまま投与でき、また投与前に（０．９％生理塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む）輸液バッグに注入することもできる。
【０２４５】
別の好ましい実施形態では、上記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０２４６】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
【０２４７】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）、および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデンプン（コーンスターチなど）とともに含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、本明細書において詳細に記載する必要はない。
【０２４８】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０２４９】
固形投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。前記コーティング（例えば、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０２５０】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、このマトリックス物質または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系において処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
【０２５１】
上記医薬組成物は、活性成分を約１％から約９５％まで、好ましくは約２０％から約９０％含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
【０２５２】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体とを組合せ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、上記経口投与用医薬組成物を、一定量の活性成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
【０２５３】
本発明の化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、２種以上の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１種である固溶体（分子的分散システム）は、製剤工学における使用のために周知であり（チオウ（Chiou）およびリーゲルマン（Riegelman）、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）」、６０、１２８１〜１３００（１９７１年）を参照）、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
【０２５４】
本発明は、上記の固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態は、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットを含んでいる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤に混合された固溶体を含むことができる。タブレットは、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤に混合された固溶体を含むことができる。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望であれば追加の甘味剤（人工甘味剤のような）、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含むことができる。
【０２５５】
上記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療用薬剤を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では通常見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０２５６】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０２５７】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０２５８】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物は一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０２６０】
経口投与に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０２６１】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０２６２】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、実施例において以下に説明されるアッセイを使用して測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルはＩＣ５０値によって規定することができる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、ＰＫＡと比較して、ＰＫＢの選択的阻害剤であり、すなわちＰＫＢに対するＩＣ５０値は、ＰＫＡに対するＩＣ５０値よりも５〜１０倍低く、より好ましくは１０倍以上低い。
【０２６４】
治療への使用
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。それゆえ前記化合物は新生物の増殖阻害または細胞死誘導の手段の提供において有用であることが期待される。したがって前記化合物は、癌などの増殖性疾患の治療または阻害において有用であることが証明されることとなる。特に、ＰＴＥＮにおける欠失もしくは不活性化変異、またはＰＴＥＮ発現の喪失、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子中のリアレンジメントをともなう腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。アップレギュレートされたＰＫＢ経路のシグナルをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。そのような異常の具体例としては、限定されるものではないが、１以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１以上のＰＫＢアイソフォームの過剰発現、または問題になっている酵素の基礎活性の増加をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢにおける変異、あるいは表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選ばれる増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションまたは過剰発現または変異による活性化が挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物は、例えばウイルス感染のような増殖または生存における疾患に起因する他の症状、および神経変性疾患の治療においてもまた有用であろうことが予想される。ＰＫＢは、免疫反応の間の免疫細胞の生存の維持において重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫の症状を含む免疫疾患において特に有用でありえる。
【０２６６】
したがってＰＫＢ阻害剤は、増殖、細胞死または分化の疾患が存在する疾病の治療において有用でありえる。
【０２６７】
ＰＫＢ阻害剤はまた、インシュリン抵抗性および非感受性に起因する疾病、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱に起因する疾病において有用である可能性がある。
【０２６８】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む、骨髄増殖性疾患（前癌状態であっても安定状態であっても）などの細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Burkett’s lymphoma）；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺瀘胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２６９】
阻害される可能性のある癌の１サブセットとしては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺瀘胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２７０】
したがって異常な細胞増殖を含む疾病または症状の治療のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態における異常な細胞増殖を含む疾病または症状は癌である。
【０２７１】
癌の特定のサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
【０２７２】
癌のさらなるサブセットは、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌およびグリオーマを含む。
【０２７３】
プロテインキナーゼＢ阻害剤のいくつかは、他の抗癌剤と併用可能である。例えば、細胞増殖を調節する異なるメカニズムを介して作用する他の薬剤と共に、細胞死を誘導する阻害剤を組み合わせることは有益である可能性があり、これにより癌の発達に特有の特徴の２つが治療される。このような組み合わせの具体例は以下に記載される。
【０２７４】
免疫障害
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益である可能性のある免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎および上気道疾患が挙げられる。
【０２７５】
他の治療上の使用
ＰＫＢは細胞死、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は、癌および免疫機能障害と関連した疾病以外の以下の疾病の治療において有用になり得る；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性障害に関連する心筋梗塞、卒中および再潅流障害、筋骨格系の変成疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病。
【０２７６】
本発明の化合物の利点
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、従来技術の化合物に対して利点を有する。
【０２７７】
特に、式（ＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は従来技術の化合物に対して利点を有する。
【０２７８】
本発明の化合物は、経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性がある。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物は、従来技術の化合物と比較して向上した経口の生物学的利用能を示すはずである。経口の生物学的利用能は、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で投与される場合の化合物の血漿暴露に対する、経口経路で投与される場合の化合物の血漿暴露の比（Ｆ）をパーセンテージで示したものとして定義することができる。
【０２８０】
経口の生物学的利用能（Ｆ値）が３０％より大きい、より好ましくは４０％より大きい化合物は、非経口投与よりもむしろ、または非経口投与と同じく経口投与もできるという点において特に有利である。
【０２８１】
さらに、本発明の化合物は、様々なキナーゼに対する活性において、より優れた効力およびより広い選択性の両方を備え、特にＰＫＢに対して増強された選択性および効力を示す。
【０２８２】
本発明の化合物はまた従来技術の化合物と比較して、Ｐ４５０酵素に対して異なる感受性を有すること、ならびに薬物代謝および薬物速度論的特性に関して向上した点を示すことにおいて有利である。
【０２８３】
さらに、本発明の化合物では必要となる投与量が低減されるはずである。
【０２８４】
本発明の化合物は、向上した熱力学的溶解度を有するため、向上した投与量、ひいては溶解度比およびリスク発生の低減に繋がる可能性があるという点において有利である。
【０２８５】
本発明の化合物はまた、増殖およびクローンアッセイにおいて向上した細胞活性を示すため、向上した抗癌活性を示す。
【０２８６】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも毒性が低い可能性がある。
【０２８７】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見つかったため米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルの遮断による不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）の変異体で同定された（ジャン（Jan，L．Y．）およびジャン（Jan，Y．N．）（１９９０年）「イオンチャネルのスーパーファミリー（A Superfamily of Ion Channels）」、ネイチャー（Nature）、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Sanguinetti，M．C．）、ジャン（Jiang，C．）、クラン（Curran，M．E．）およびキーティング（Keating，M．T．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel）」、セル（Cell）、８１：２９９〜３０７、ならびにトルードー（Trudeau，M．C．）、ウォームク（Warmke，J．W．）、ゲネツキー（Ganetzky，B．）、およびロバートソン（Robertson，G．A．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流（HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family）」、サイエンス（Science）、２６９：９２〜９５に記載されている。
【０２８８】
ｈＥＲＧ遮断活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
【０２８９】
特に式（Ｉ）の化合物は、低減された無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性を有するかｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性を有さない。
【０２９０】
治療方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療において有用となると予想される。そのような病状および症状の例は上記の通りである。
【０２９１】
前記化合物は、一般的にそのような投与を必要とする被験者（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０２９２】
前記化合物は、治療上または予防上有用であり一般的に毒性のない量で典型的に投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾病の場合には）、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ることがあり、この場合には化合物を毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられる可能性がある。
【０２９３】
前記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは前記化合物はパルス的または連続的方法で投与されてもよい。
【０２９４】
典型的な式（Ｉ）の化合物の１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、そしてより通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要であればより高用量またはより低用量で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、毎日、または、例えば、２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７もしくは１０もしくは１４もしくは２１もしくは２８日ごとに繰り返し投与することができる。
【０２９５】
本発明の化合物は、広範囲にわたる用量（例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、用量の具体例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる）で経口投与されてもよい。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間中、途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間中、ある期間（例えば、１週間）連続的に服用し、次にある期間（例えば、１週間）中止され、次に別の期間（例えば、１週間）連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を含む治療レジメンの例としては、１週間投与、１週間中止；または２週間投与、１週間中止；または３週間投与、１週間中止；または２週間投与、２週間中止；または４週間投与、２週間中止；または１週間投与、３週間中止のサイクルで、１回または複数回のサイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）で投与が行われるレジメンが挙げられる。
【０２９６】
ある具体的な投薬スケジュールでは、患者は、毎日１時間最大１０日間までの期間（特に１週間で最大５日まで）で式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望の間隔（特に３週間ごとに）で繰り返される。
【０２９７】
より具体的には、患者は、毎日１時間５日間の期間で式（Ｉ）の化合物を点滴されてもよく、治療は３週間ごとに繰り返される。
【０２９８】
別の具体的な投薬スケジュールでは、患者は３０分〜１時間にわたって点滴され、可変的な期間（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴が後続する。
【０２９９】
さらなる具体的な投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日の期間、継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴が行なわれる。
【０３００】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、治療されている疾病または生理的な症状の性質に相応し、医師の裁量によることとなる。
【０３０１】
本明細書で定義の化合物は、単一の治療剤として投与可能であるし、特定の病態（例えば、上記で定義されたような癌などの新生物疾患）の治療のための１つ以上の他の化合物との組合せ療法において投与可能である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物とともに用いられてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療剤または治療の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化薬剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的化療法
・放射線療法、および、
・他の治療剤または予防薬；例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０３０２】
したがって、上述のように、上記に定義した抗癌治療は、単独の治療法として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、放射線療法または化学療法を伴ってもよい。抗癌治療はまた従来の外科手術を伴ってもよい。
【０３０３】
別の実施形態では、化学療法は、以下の種類の抗癌剤を１種以上含む可能性がある：
（ｉ）内科的腫瘍学において用いられるような他の抗増殖／抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドならびにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞静止剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびにフィナステリドなどの５α−リダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願番号ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；「ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）」、２００４年、４７、６６５８〜６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはへパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能および細胞シグナル伝達の阻害剤：例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子レセプター抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（登録商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびスターン(Stern)ら、「クリティカルリビューズ・イン・オンコロジー／ヘマトロジー（Critical reviews in oncology/haematology）」、２００５年、第５４巻、１１〜２９ページに開示の増殖因子または増殖因子レセプター抗体のいずれもが挙げられ；このような阻害剤としてはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インシュリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ（例えば、ＡＺＤ６２４４）および／またはＡＫＴキナーゼを通した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インシュリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生阻害剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））ならびに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願番号ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物、ならびに他のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤および血液造成阻害剤）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願番号ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（zibotentan）（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン））；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法剤（例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの上記の標的を対象とするもの）；
（ｉｘ）遺伝子療法的手法：例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するための手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、ならびに多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高める手法が挙げられる；ならびに
（ｘ）免疫療法的手法：例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための生体外および生体内手法、（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインとのトランスフェクション）、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる手法が挙げられる。
【０３０４】
本発明の組み合わせ中に存在する化合物のそれぞれは、個別に違った用量スケジュールで、かつ異なる経路を通じて投与されてもよい。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤（好ましくは１または２種、より好ましくは１種）との併用療法で投与される場合は、化合物は同時にまたは順次に投与できる。順次に投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合にはさらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療剤の特性に対応する。
【０３０６】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０３０７】
別の化学療法剤との併用療法における使用に関して、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、２、３、４種またはそれ以上の治療剤を含む投薬形態で一緒に製剤化することができる。あるいは個々の治療剤は、個別に製剤化されキットの形態で一緒に提供されてもよく、任意でそれらの使用説明書が添付される。
【０３０８】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび併用療法が分かるであろう。
【０３０９】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０３１０】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がＰＫＡおよび／またはＰＫＢアップレギュレーションまたは正常なＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性への経路の感作、あるいはまたはＰＫＢの場合では、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体、ＰＤＫ１およびＰＤＫ２などのＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流のシグナル伝達構成要素のアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを決定するために分析されてもよい。
【０３１１】
あるいは、患者から採取された生体サンプルは、ＰＴＥＮなどのＰＫＢ経路の負の調節因子またはサプレッサーの欠損に関して分析されてもよい。本文脈において、「欠損」なる語は、調節因子またはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断（例えば、変異による）、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化（例えば、点変異による）もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０３１２】
アップレギュレーションなる語には、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含む高発現または過剰発現、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化が包含される。したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションの特有のマーカーを検出するために、患者を診断検査に供してもよい。診断なる語はスクリーニングを含む。本発明者らはマーカーに、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定に関する遺伝マーカーも含める。マーカーなる語はまた、前述のタンパク質の酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化の有無）およびｍＲＮＡレベルを含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションならびに／あるいは関連経路のアップレギュレーションに繋がる他の因子に特徴的なマーカーを含む。
【０３１３】
上記の診断検査およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水、骨髄または尿から選ばれる生体サンプルに対して行なわれる。
【０３１４】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ中に変異、ＴＣＬ−１のリアレンジメント、またはＰＴＥＮ発現の欠損を有する個体の同定は、その患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適することを意味する可能性がある。腫瘍は、治療の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異の存在に関して優先的にスクリーニングされてもよい。このスクリーニング方法は典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。
【０３１５】
タンパク質の変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は、当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０３１６】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、該ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、該ｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）」、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Innis, M. A.）ら（編者）、「ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（PCR Protocols:a guide to methods and applications）」、１９９０年、アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Sambrook）ら、２００１年、第３版、モレキュラークローニング：レボラトリーマニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Cold Spring Harbor Laboratory Press）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモレキュラーバイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【０３１７】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Angerer）、１９８７年、「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol）」、１５２：６４９参照）。
【０３１８】
一般に、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるためそして非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするのに十分な長さ、例えば、約５０、１００または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）」、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、ならびにバートレット（John M. S. Bartlett）による「フルオレセンスｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：テクニカルオーバービュー（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview）」、「モレキュラーダイアグノシス・オブ・キャンサー、メソッズ・アンド・プロトコルズ（Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols）」、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７〜０８８ページ；「分子医学における手法シリーズ」（Series: Methods in Molecular Medicine）に記載されている。
【０３１９】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢのアップレギュレーションの検出またはＰＫＢの変異体の検出のためにこのような周知の技術は全て本件に適用可能であることを認識しているであろう。
【０３２０】
したがって、これらの技術はいずれも、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適した腫瘍を同定するために使用することができる。
【０３２１】
例えば、上述のように、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％においてアップレギュレートされることが分かっている（ベラコサ（Bellacosa）ら、１９９５年、「インターナショナルジャーナル・オブ・キャンサー（Int. J. Cancer）」６４、２８０−２８５；チェン（Cheng）ら、１９９６年、「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」９３、３６３６〜３６４１；ユアン（Yuan）ら、２０００年、「オンコジーン（Oncogene）」１９、２３２４〜２３３０）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢベータの阻害剤は、卵巣および膵臓癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０３２２】
ＰＫＢアルファはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される（スタール（Staal）１９８７年、「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」８４、５０３４〜５０３７；ソン（Sun）ら、２００１年、「米国病理学会誌（Am. J. Pathol.）」１５９、４３１〜４３７）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特にＰＫＢアルファの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０３２３】
ＰＫＢガンマ活性の増加は、ステロイド非依存性の乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Nakatani）ら、１９９９年、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）」２７４、２１５２８〜２１５３２）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【実施例】
【０３２４】
本発明を以下の手順および実施例に記載される具体的な実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０３２５】
これらの実施例では、次の省略形を用いる場合がある。
ＡｃＯＨ              酢酸
ＢＯＣ／Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｎＯＨ              ブタノール
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＷ９０          溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８
：３：２）
ＤＭＡＷ１２０        溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：
１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０        溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：
２０：３：２）
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ              ジエチルエーテル
ＦＭＯＣ／Ｆｍｏｃ    フルオレニルメトキシカルボニル
ＦＭＯＣ−ＰＩＰ（ＦＭＯＣ）ＯＨ
１−Ｆｍｏｃ−４−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−ピペリジン−４−
カルボン酸
ｈ                    時間
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＯＡｔ              １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ                イソプロパノール
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ．              分
Ｍｓ                  メシル
ＭｓＯ                メシラート
ＰＧ                  保護基
ｒ．ｔ．              室温
ＳｉＯ２              シリカ
ＴＢＴＵ              Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール
−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
【０３２６】
下記の各手順の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０３２７】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは特に断らない限り、４００．１３ＭＨｚで、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ中、２７℃で作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００機器に記録され、次のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（陽子数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として使用した。
【０３２８】
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および動作条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により性状決定した。塩素が存在する場合、化合物に対する質量は３５Ｃｌに関するものである。用いた動作条件を下記に記載する。
【０３２９】
下記実施例における化学構造図はＩＳＩＳ Ｄｒａｗを用いて作成された。場合によっては、例えば、以下の構造の場合のように水素原子は示されていない。
【化２５】
2010513453.tif 000027
図中、カルボン酸基、アミノ基およびプリンの９Ｈ位の水素原子は示されていない。
【０３３０】
ＬＣＴシステム１
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７ Ｄｕａｌλ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
【０３３１】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．５      １０  ９０
６．５      ９０  １０
１０        ９０  １０
１０．５    １０  ９０
１５        １０  ９０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム：スペルコディスカバリー（Supelco DISCOVERY）Ｃ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍｉ．ｄ．、５μｍ
【０３３２】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
コーン電圧：４０ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：＋ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（ロックスプレー（Lockspray：登録商標））
【０３３３】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７ Ｄｕａｌλ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
【０３３４】
分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．６      １０  ９０
１．０      ２０  ８０
７．５      ９０  １０
９          ９０  １０
９．５      １０  ９０
１０        １０  ９０
流速：１ｍｌ／分
カラム：スペルコディスカバリーＣ１８、５ｃｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．、５μｍ
【０３３５】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
コーン電圧：４０ｖ（＋ｖｅＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：＋ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（ロックスプレー（Lockspray：商標））
【０３３６】
ＬＣＴシステム３
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４７８ Ｄｕａｌλ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
【０３３７】
分析条件
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：０．１％ギ酸水溶液
勾配：
時間（分）    Ａ    Ｂ
０          １０  ９０
０．３      １０  ９０
０．６      ２０  ８０
４．５      ９０  １０
５．４      ９０  １０
５．７      １０  ９０
６．０      １０  ９０
流速：１ｍＬ／分
カラム：スペルコディスカバリーＣ１８、３ｃｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．、３μｍ
（ＭＳ条件は上記と同様）
【０３３８】
下記の実施例において、ＬＣＭＳ条件を識別するために次の凡例が用いられる。
【０３３９】
ＬＣＴ１  ＬＣＴシステム１−極性分析条件
ＬＣＴ２  ＬＣＴシステム２−極性分析条件
ＬＣＴ３  ＬＣＴシステム３−極性分析条件
【０３４０】
一般的方法
方法Ａ
Ｂｏｃ保護
適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中の保護アミンの溶液に、塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液または重炭酸ナトリウム水溶液、１当量〜過剰量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１当量〜過剰量）を加えた。この混合物を室温で３０分間〜１８時間撹拌し、水溶液で後処理した。場合により粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た。
【０３４１】
方法Ｂ
ボロン酸エステル形成
ジメチルスルホキシド中の保護ハロゲン化アリール（好ましくは、ヨウ化アリールまたは臭化アリール、１当量）とビス（ピナコラト）ジボロン（１当量）と酢酸カリウム（３当量）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）との混合物を、窒素の存在下で２〜１８時間８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、吸引ろ過した。生じた粗生成物を、トリチュレーションまたはシリカカラムクロマトグラフィー（典型的には、酢酸エチル／石油の混合物を用いる）で精製して、所望の化合物を固形物として得た。
【０３４２】
方法Ｃ１
スズキカップリング（マイクロ波照射）
エタノール／メタノール／トルエン／水（概ね同一の割合）中で塩化アリール、臭化アリールまたはヨウ化アリール（１当量）と無機塩基（典型的には、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、２〜６当量）と触媒（塩化アリールのカップリング用ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）；臭化アリールまたはヨウ化アリールのカップリング用テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１〜１．５当量）との混合物を８０〜１４５℃まで１５〜９０分間１００ワット以下の出力でＣＥＭエクスプローラ（CEM Explorer：登録商標）中でマイクロ波照射した。反応物を、真空濃縮あるいは酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨまたは水とで直接分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を数回塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この後処理中に生成物が析出する場合があり、析出物はろ過により回収された。この段階で残留している出発物質が多量に存在する場合、新たな反応剤および試薬を追加し、反応物を再び照射、後処理した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、またはジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）ならびに／あるいは分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た。
【０３４３】
方法Ｃ２
スズキカップリング（加熱下）
この方法において、方法Ｃ１で例示したスズキカップリングを、反応混合物を５０℃から還流温度まで３０分間〜１６時間加熱したこと以外は、Ｃ１で説明した通りに行なった。
【０３４４】
方法Ｃ３
スズキカップリング（マイクロ波照射ＩＩ）
エタノール／メタノール／トルエン／水（概ね同一の割合）中の６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（調製Ａ、１〜１．３当量）と無機塩基（典型的には炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、２〜６当量）と触媒（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））と保護ハロゲン化アリール（１当量）との混合物を、８０〜１４５℃まで１５〜３０分間１００ワット以下の出力でＣＥＭエクスプローラ（CEM Explorer：登録商標）中でマイクロ波照射した。反応物を、真空濃縮あるいは酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨまたは水とで直接分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を数回塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この後処理中に生成物が析出する場合があり、析出物はろ過により回収された。この段階で、残留している出発物質が多量に存在する場合、新たな反応剤および試薬を追加し、反応物を再び照射、後処理した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／Ｈ２Ｏ、または石油／酢酸エチルの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）ならびに／あるいは分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た。
【０３４５】
方法Ｄ
Ｂｏｃ脱保護
適切な有機溶媒（典型的には、ジクロロメタン）に場合によって溶解された前記保護アミンに、強い有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）または無機酸（例えば、１，４−ジオキサン中の塩酸）を加えた。この混合物を室温で１０分間〜１８時間撹拌して粗アミンを塩として得た。必要であれば、ジクロロメタンとメタノールと酢酸とＨ２Ｏとの混合物またはジクロロメタンとメタノールとアンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーおよび／またはイオン交換クロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣにより精製が行なわれてもよい。
【０３４６】
方法Ｅ
アセトニトリル添加
ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．２５当量）にＭｅＣＮ（１．２５当量）を−７８℃で加えた。この混合物を３０分間−７８℃で撹拌後、必要とされるベンゾフェノン（１．０当量）のＴＨＦ溶液を加えた。次いで混合物を室温まで３０分間に亘り暖めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで真空下で濃縮して所望の化合物を得、これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。
【０３４７】
方法Ｆ１
水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリル還元Ｉ
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．０当量）にニトリル（１．０当量）を−１０℃で加えた。この混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。その後この混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３当量）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２当量）を連続的に慎重に添加することにより反応停止した。さらに１０分間撹拌後、混合物をＴＨＦで希釈し、ろ過した。その後ろ液を真空下で濃縮し、ＤＭＡＷ９０で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して所望の化合物を得た。
【０３４８】
方法Ｆ２
水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリル還元ＩＩ
有機溶媒（典型的にはテトラヒドロフラン）中のニトリル溶液に、テトラヒドロフラン（２当量）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を室温で加えた。混合物を室温で１〜１６時間撹拌し、少量の水および水酸化ナトリウム溶液を慎重に加えて反応停止した。反応物を吸引ろ過し、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／酢酸／メタノール／水の混合物で溶出するシリカバイオタージ（Biotage）カラムで精製された。
【０３４９】
方法Ｆ３
ラネーニッケルを用いたニトリル還元
有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールおよび／またはテトラヒドロフラン）中の保護アミンとラネーニッケル（典型的には、水の懸濁液として用いられる）との混合物を、場合によって添加された塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液またはアンモニアのメタノール溶液とともに、大気圧かつ室温で１８〜９６時間水素化した。その際、完全に還元するために幾度か新たな触媒を補充する必要があった。必要な量の水素が消費されると、セライトパッドまたはガラス繊維ろ紙のいずれかを用いて反応物を吸引ろ過し、次いで濃縮を行なって所望の脱保護アミンを得た。この物質を、粗生成物のまま、またはジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
【０３５０】
方法Ｇ
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ法）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の酸またはナトリウム塩（１当量）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）と前記アミン（１〜１．２当量）と、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのいずれか（１．２〜２．２当量）と、次いでＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）とを加えた。反応混合物を室温で撹拌、または５０〜６０℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰量の水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。生成物を、粗生成物のまま、または（石油エーテル中の酢酸エチルの混合物で溶出する）シリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
【０３５１】
方法Ｈ１
水素化によるカルボキシベンジル（Ｚ）保護基の除去
有機溶媒（例えば、エタノール）中の保護アミンとパラジウム炭素（典型的には１０％、ウェット）との混合物を大気圧かつ室温で１８〜９６時間水素化した。その際、完全に還元するために幾度か新たな触媒を補充する必要があった。必要な量の水素が消費されると、セライトパッドまたはガラス繊維ろ紙のいずれかを用いて反応物を吸引ろ過し、次いで濃縮を行なって所望の脱保護アミンを得た。この物質を、粗生成物のまま、またはジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
【０３５２】
方法Ｈ２
ｉｎ ｓｉｔｕＢＯＣ保護を用いた水素化によるカルボキシベンジル（Ｚ）保護基の除去
上記Ｈ１に従って、過剰量のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて反応を行なった。後処理に際し、ＢＯＣ保護アミンを単離し、場合によって酢酸エチル／石油混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
【０３５３】
方法Ｈ３
酸性条件下におけるカルボキシベンジル（Ｚ）保護基の除去
前記保護アミンを、酢酸（４０％）中の臭化水素酸で溶解し、１〜１６時間撹拌した。その後、酸を真空下で除去し、場合により残渣をメタノールから再濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
【０３５４】
方法Ｉ
アミンのアルキル化
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアミンまたはＺ−保護アミンの溶液に、水素化ナトリウム（１．５当量）を少量ずつ加えた。１０分間の撹拌後、アルキルアミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル中のヨードメタン、１〜５当量）の溶液を加え、この混合物を室温まで暖めた。粗生成物を水抽出により単離し、場合によりシリカバイオタージカラムで精製した。
【０３５５】
方法Ｊ
マイクロ波照射下におけるピペリジン化合物によるハロ−二環式化合物の求核置換
ピペリジンとハロ二環式物質（例えば、６−クロロ−９Ｈ−プリン）とトリエチルアミン（２〜１０当量）と有機溶媒（典型的には、ｎ−ブタノールまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）との混合物を、密封したマイクロ波容器内において１００〜２００℃まで１〜５時間照射した。反応物を、典型的には吸引ろ過し、適切な有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン）で洗浄し、濃縮した。場合によって水溶液の後処理を行ない、酢酸エチル／石油、ジクロロメタン／酢酸／メタノール／水、またはジクロロメタン／メタノール性アンモニアで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物を得た。
【０３５６】
方法Ｋ
カルボキシベンジル（Ｚ）保護
前記アミンのテトラヒドロフラン溶液に、塩基を含む水溶液（例えば、炭酸ナトリウム）を加えた。反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジルを滴下した。反応物を６〜２４時間撹拌し、室温まで緩やかに暖めた。水を添加することにより反応物を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して無色の油を得た。粗生成物を、酢酸エチル／石油混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
【０３５７】
方法Ｌ
アミドを得るための一般的なＨＡＴＵカップリング方法
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の基材（０．５５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２８７ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）とアミンとの混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後ＬＣＭＳ分析は全ての場合において所望の生成物への完全な転換を示した。次いで反応混合物をＳＣＸにより後処理され、真空下で濃縮された。次いで乾燥混合物をＤＣＭ中のＴＦＡの１０％溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した。生成物を真空下で濃縮し、次いで分取ＬＣＭＳ（purification service）により精製した。
【０３５８】
方法ＹＹ１
アミドカップリング
Ｎ−メチルピロリジノン中のカルボン酸（１当量）とアミン（１．１当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）とトリエチルアミン（２．２当量（またはアミン塩酸塩を用いた場合３．３当量））との混合物に（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１当量）を加えた。この混合物を１６時間撹拌しながら６０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液次いで塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して粗アミド中間体を得た。この生成物を、ジエチルエーテルからのトリチュレーション、またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（典型的にはジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）で精製した。
【０３５９】
方法ＹＹ２
ＢＯＣ脱保護
適切な有機溶媒（典型的には、ジクロロメタン）に場合によって溶解された前記保護アミンに、強い有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）または無機酸（例えば、１，４−ジオキサン中の塩酸）を加えた。この混合物を室温で１０分間〜１８時間撹拌して粗アミンを塩として得た。必要であれば、ジクロロメタンとメタノールと酢酸とＨ２Ｏとの混合物、またはジクロロメタンとメタノールとアンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーおよび／またはイオン交換クロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣにより精製することができた。
【０３６０】
方法ＹＹ３
ＨＣｌ塩形成
前記アミン（１当量）をメタノールに溶解または懸濁させ、１，４−ジオキサン（１当量）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を栓で塞ぎ、２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレーションし、固形物を真空でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、固形物を真空オーブン中で乾燥させた。
【０３６１】
方法ＹＹ４
ニトリル還元
テトラヒドロフラン（２当量）中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムの溶液を、無水テトラヒドロフランでさらに希釈し、溶液を窒素の存在下で０℃まで冷却した。ニトリル（１当量）を無水テトラヒドロフランに溶解し、この溶液を窒素の存在下で水素化アルミニウムリチウム溶液に滴下した。生じた反応混合物を３０分間０℃、次いで、典型的には室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水を慎重に添加することにより停止させた。混合物を１時間撹拌し、真空下でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー、次いでジクロロメタン／メタノール混合物を溶出液とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３６２】
中間体化合物Ａ〜Ｇの調製
調製Ａ
５−ブロモ−４’−シアノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2010513453.tif 000028
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（３．６２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）とビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J. Chem. Soc.）」パーキン・トランザクションズ（Perkin Trans）１、２０００年、３４４４〜３４５０ページに記載の方法を用いて調製。４．０５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）との溶液に、水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素の存在下で６０℃まで加熱した。３時間後、さらに８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。さらに３時間後、反応物を冷却し、水を加え、反応物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、４０〜６５％ジエチルエーテル／石油で溶出するシリカバイオタージカラムで精製して、標題化合物を黄色の油（３．５５ｇ、５３％）として得た。
【０３６３】
調製Ｂ
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2010513453.tif 000029
Ｂ１．４−シアノ−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０）（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）とトルエン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物を窒素下９５℃まで一晩加熱した。この反応物を冷却し、水を加え、反応物を酢酸エチル（×２）中へ抽出した。有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を３０〜６０％酢酸エチル／石油で溶出するシリカバイオタージカラム上で精製した。生成物は油状物（１．１ｇ、９６％）として得られた。
【０３６４】
Ｂ２．４−アミノメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（２８０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の４−シアノ−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に水中のラネーニッケル（〜７ｇ）のスラリーと水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）とを加えた。この混合物を室温および室圧で４０時間水素化した。この反応物をセライトに通してろ過し、次いで濃縮した。この残渣を水で濡らし、次いで酢酸エチル（×３）中に抽出した。有機液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した（５．４ｇ、１００％）。
【０３６５】
Ｂ３．Ｃ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中の４−アミノメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｇ、２４ｍｌ中３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃まで冷却し、次いでクロロギ酸ベンジル（２．５ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を一晩撹拌し、室温までゆっくり暖めた。この反応物を水の添加により停止させ、次いで酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の油状物を得た。この粗物質を、４５〜６０％酢酸エチル石油で溶出するシリカバイオタージカラム上で精製し、生成物を白色の発泡体（６．７ｇ、９１％）として得た。
【０３６６】
調製Ｃ
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2010513453.tif 000030
水（２ｍｌ）中の４−シアノ−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製Ｂに関して合成、９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃硫酸（２ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃まで一晩加熱し、次いで室温まで冷却させた。この反応物を水（３６ｍｌ）で希釈し、次いでｐＨを氷上で反応物を冷却しながら固体の水酸化ナトリウムでｐＨ１３まで変化させた。次いでこの反応物にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．５ｇ）を加え、この混合物を５時間室温で急速に撹拌した。ｐＨを２Ｎ塩酸でｐＨ５まで変化させ、次いでこの混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、白色の固形物（１．０ｇ、１００％）を得た。
【０３６７】
調製Ｄ
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
【化２９】
2010513453.tif 000031
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に室温および窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ溶液、７２７ｕｌ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで３．５時間加熱し、次いで冷却させた。この反応物を、水（３３ｕｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％水溶液、３３ｕｌ）および水（９９ｕｌ）を逐次添加することにより停止させた。この混合物を濃縮しメタノールで湿らせた後、吸引ろ過した。固形物をテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄し、次いで真空下で濃縮させた。残渣を、３０分間トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中で撹拌することにより脱保護した後、真空下で濃縮し、メタノールから再濃縮した。残渣をＤＭＡＷ１２０〜ＤＭＡＷ９０で溶出するシリカバイオタージカラム上で精製し、標題化合物（６０ｍｇ、６１％）を得た。
【０３６８】
調製Ｅ
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【化３０】
2010513453.tif 000032
【０３６９】
Ｅ１．３，３−ジブロモ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中の４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（オーガニックレターズ（Org. Lett.）２００３年、５、５０２３−５０２６、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジントリブロミド（３．８ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水および酢酸エチルを加えた。この混合物を吸引ろ過し、有機層を分離した。水性画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機液を合わせ濃縮した。粗生成物を、石油／酢酸エチルで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物（３１２ｍｇ、２９％）を得た。
【０３７０】
Ｅ２．４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と酢酸（４．５ｍｌ）と亜鉛末（６５８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール（４．５ｍｌ）との混合物を室温で３時間撹拌した。塩水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物（１８４ｍｇ、４０％以下のｄｅｓ−フッ素化生成物含有）を得た。さらなる反応において使用した。
【０３７１】
調製Ｆ
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化３１】
2010513453.tif 000033
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、調製Ｅのプロトコルに従って調製した。
【０３７２】
調製Ｇ
Ｃ−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
【化３２】
2010513453.tif 000034
【０３７３】
Ｇ１．４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、メタノール（×２）から再濃縮した。この油に６−クロロ−９Ｈ−プリン（４６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびｎ−ブタノール（５ｍｌ）を加え、この混合物を密封管内でマイクロ波照射しながら１６０℃まで３時間加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、メタノールでトリチュレーションし、固形物を真空オーブン中で乾燥させた（６７２ｍｇ、６６％）。
【０３７４】
Ｇ２．Ｃ−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（６７２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温かつ窒素の存在下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．９７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。析出物が生成されたのでさらに２０ｍｌの溶媒を加えた。一晩撹拌後、反応物を、水（２００μｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％、２００μｌ）次いで水（６００μｌ）で停止させた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで反応物を真空下で濃縮した。残渣をメタノールで濡らし、吸引ろ過した。有機液を、ＤＭＡＷ１２０〜ＤＭＡＷ９０で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製し別のバイオタージカラム上で再精製させて、白色の固形物（１３１ｍｇ、１９％）を得た。
【０３７５】
調製Ｈ
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３３】
2010513453.tif 000035
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．８４ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（無水、１２５ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）に窒素下２０℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた茶色の固形物を水でトリチュレーションして紫色の固形物を得、これをろ過により採取した。粗固形物を熱ＭｅＯＨでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取した。この高温のトリチュレーションを繰り返して、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．２３ｇ、６９．１％）をクリーム色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、１２．９５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２３２
【０３７６】
調製Ｉ
４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３４】
2010513453.tif 000036
Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７８ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（無水、１２５ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で少しずつ添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで還流まで５時間加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌しながら放置した。反応混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液をろ過し、粗生成物を灰色の固形物として得た。この固形物を熱メタノール中で懸濁させ、ろ過した。この固形物を次いで熱酢酸メチルに懸濁させ、ろ過して、４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．８７ｇ、８０％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、１２．８７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ １８８
【０３７７】
調製Ｊ
４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３５】
2010513453.tif 000037
ｎ−ブチルリチウム（４．０８ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃窒素下で５分間にわたりテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６８９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２９５ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度まで暖めた。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４４ｍｇ、４９．１％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４２（３Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、１２．２２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ １６８
【０３７８】
調製Ｐ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【０３７９】
Ｐ１．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2010513453.tif 000038
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ＊）をＮ−メチルピロリジノン（４１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）次いで４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．２７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素の存在下１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を６４時間放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水で３回洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、５０／５０酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の油として得た（９．７０ｇ、＞１００％）。
＊アスタテック（Astatech）より市販（カタログ番号：５５７４３）。
【０３８０】
Ｐ２．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化３７】
2010513453.tif 000039
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．２８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランとの１：１混合物（合計１００ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．８８ｇ、９７ｍｍｏｌ）溶液を調製し、これを４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの溶液に加えた。生じた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、氷で冷却しながら濃縮ＨＣｌでｐＨ４〜５まで慎重に酸性化した。毎回水層のｐＨが確実にｐＨ４〜５となるようにしながら水層を酢酸エチルで４回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して標題化合物を黄色のガム質として得た（７．３ｇ、＞１００％）。生成物をさらなる精製を行わないで使用した。
【０３８１】
調製Ｑ
３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニルアミン
【化３８】
2010513453.tif 000040
エタノール／メタノール／トルエン／水（各２ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（９００ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．６３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と（ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテルの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２）により精製して、所望の生成物（１．３ｇ、１００％）を得た。
【０３８２】
調製Ｒ
４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｒ１．４，４−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
【化３９】
2010513453.tif 000041
１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．４９ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルピペリジン（１．２０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、９０℃で１８時間加熱した。次いでこの反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２）によりさらに精製し、未反応の１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．９ｇ）と共に１：１混合物として所望の生成物を得た。これはさらなる精製を行わないで次の行程で使用された。
【０３８３】
Ｒ２．３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
【化４０】
2010513453.tif 000042
４，４−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１−フルオロ−３−ニトロベンゼンとの１：１混合物の２．５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。次いで反応混合物を大気圧かつ室温で４時間水素化した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２）によりさらに精製して、所望の生成物を油として得た。これは放置すると結晶化した（０．７５ｇ）。
【０３８４】
Ｒ３．４−［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化４１】
2010513453.tif 000043
３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（０．７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ−ＰＩＰ（ＦＭＯＣ）ＯＨ（ＢＡＣｈｅｍより市販（Ｂ−３１９５．０００５）、２．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．６３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し１８時間室温で撹拌した。次いでこの反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２）により精製して、所望の生成物（２．２ｇ、８３％）を得た。
【０３８５】
Ｒ４．４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド）
【化４２】
2010513453.tif 000044
４−［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、５０℃で４時間撹拌した。冷却し、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー（ＳｉＯ２）により精製して、所望の生成物（０．５ｇ、５３％）を得た。
【０３８６】
（実施例１）
４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
１Ａ．４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルカルバモイル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2010513453.tif 000045
５−アミノメチル−２−クロロピリジン（１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−シアノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．８６ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）との溶液に加え、アルゴン雰囲気下室温で撹拌する。１７時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分液する。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質を２５％酢酸エチル−石油で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製することができ、標題化合物が得られる。
【０３８７】
１Ｂ．４−シアノ−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化４４】
2010513453.tif 000046
メタノール（３０ｍｌ）中の実施例１Ａの生成物（０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でジオキサン（３０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加える。２０時間撹拌後、この溶液を濃縮して、脱保護されたアミンを塩酸塩として得る。粗生成物は、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上でさらに精製することができ、標題化合物が得られる。
【０３８８】
１Ｃ．４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化４５】
2010513453.tif 000047
４−シアノ−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（０．８０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７７μＬ、５．５７ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）との脱気された混合物をマイクロ波反応器中で１．５時間１００℃まで加熱する。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分液する。有機層は乾燥、ろ過、濃縮する。粗混合物は１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製することができ、標題化合物が得られる。
【０３８９】
１Ｄ．４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化４６】
2010513453.tif 000048
水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中の４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（０．３７ｍｍｏｌ）とＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に０℃で少量ずつゆっくり加える。１５分後、反応混合物を室温まで暖めさらに１７時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮ＨＣｌを加える（３７．３ｍｍｏｌ）。次いでこの混合物を還流まで１時間加熱する。冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣を、メタノール−ジクロロメタン中１０％２Ｍアンモニアで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製し、標題化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００／４０２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｔ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、４．３５（２Ｈ、ｄ）、４．３０−４．２３（２Ｈ、ｍ）、３．４５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｓ）、２．１２−２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．４３（２Ｈ、ｍ）
【０３９０】
（実施例２）
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド
２Ａ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2010513453.tif 000049
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルアミン（１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１．５２ｍｌ、８．７１ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に加え、アルゴン雰囲気下室温で撹拌する。１７時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分液する。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質は２５％酢酸エチル−石油で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製することができ、標題化合物が得られる。
【０３９１】
２Ｂ．４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド
【化４８】
2010513453.tif 000050
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に滴下する。この溶液を室温で４５分間撹拌する。溶媒を濃縮し、粗混合物を、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上で精製して、標題化合物が得られる。
【０３９２】
２Ｃ．５，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン
【化４９】
2010513453.tif 000051
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical））（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と濃縮アンモニア水溶液（２０ｍｌ）との混合物を、１８時間激しく撹拌しながら密封ガラス管内で１００℃まで加熱した。冷却された管に濃縮アンモニア水溶液（８ｍｌ）を再充填し、凝集物を粉砕し、混合物を１００℃までさらに２８時間再加熱した。混合物を蒸発乾固させ、固形物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて生成物を黄色の結晶体（１．７１ｇ、９７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ １．５９［Ｍ＋Ｈ］＋ １４７、１４５．
【０３９３】
２Ｄ．６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化５０】
2010513453.tif 000052
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の実施例６Ａの５，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（１．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．１３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンの存在下で４８時間還流した。溶液を茶色の油にまで濃縮し、油をジクロロメタンでトリチュレーションおよび洗浄してオフホワイト色の固形物（１．０２ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ ２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋ １７３、１７１．
【０３９４】
２Ｅ．４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド
【化５１】
2010513453.tif 000053
４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド（０．３２ｍｍｏｌ）と６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（５０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール（３ｍＬ）との脱気された混合物を１８時間１００℃で撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、粗物質を、メタノール次いで２Ｍアンモニア−メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上で精製して、標題化合物が得られる。
【０３９５】
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．１４−８．０７（１Ｈ、ｍ）、７．９５−７．７６（４Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｔ）、７．５１−７．３８（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．４８−３．３９（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｄ）．
【０３９６】
（実施例３）
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
３Ａ．４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化５２】
2010513453.tif 000054
３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルアミンの代わりに３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニルアミンを用いて実施例２Ａおよび２Ｂに記載の方法に従って標題化合物を調製する。
【０３９７】
３Ｂ．４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化５３】
2010513453.tif 000055
実施例２Ｃ〜２Ｅに記載の方法に従って標題化合物を調製する。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．２１−８．１３（２Ｈ、ｍ）、７．７５−７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、４．２６−４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｓ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．４２−２．３１（２Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｄ）．
【０３９８】
（実施例４）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）アミド
４Ａ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（６−クロロピリジン−３−イルメチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2010513453.tif 000056
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−アミノメチル−２−クロロピリジン（４ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物（１．３８ｇ、４ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（０．６４８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（０．９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とを室温で１８時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分液する。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得る。
【０３９９】
４Ｂ．４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸６−クロロピリジン−３−イルメチルアミド
【化５５】
2010513453.tif 000057
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（６−クロロピリジン−３−イルメチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｍＭ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）との混合物に溶解する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｇ ＳＣＸカートリッジに投入する。このカートリッジを、メタノール次いで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する。メタノール性アンモニア溶液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得る。
【０４００】
４Ｃ．４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）アミド
【化５６】
2010513453.tif 000058
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の４−アミノ−ピペリジン−４−カルボン酸６−クロロピリジン−３−イルメチルアミド（０．５ｍｍｏｌ）と６−クロロデアザプリン（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、４当量）とともに１２０℃で６６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｇ ＳＣＸカートリッジに投入する。このカートリッジを、メタノール次いで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する。メタノール性アンモニア溶液を減圧下で蒸発させて油を得る。この油をアセトニトリルでトリチュレーションし、生じた固形物をろ過により回収して標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６５（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｔ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、４．４０（２Ｈ、ｄ）、４．２９（２Ｈ、ｄ）、３．５４（２Ｈ、ｔ）、２．２１（２Ｈ、ｓ）、２．０３−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｄ）．
【０４０１】
（実施例５）
４−アミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化５７】
2010513453.tif 000059
標題化合物は、実施例４に記載の方法を用いて調製するが、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「オーガニックレターズ（Organic Letters）」２００３年、第５巻、第２６号、５０２３−５０２５）を使用する。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．３３（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、６．５７−６．４７（２Ｈ、ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、３．９３−３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．４９−３．３６（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．２６（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．５８（２Ｈ、ｍ）．
【０４０２】
（実施例６〜１３）
上記の方法および中間体を用いて、実施例６〜１３の化合物を調製した。
【表１】
2010513453.tif 000060
2010513453.tif 000061
2010513453.tif 000062
2010513453.tif 000063
2010513453.tif 000064
2010513453.tif 000065
2010513453.tif 000066
【０４０３】
（実施例２１）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
２１Ａ．４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2010513453.tif 000067
ピペリジン−４−カルボニトリル（９８ｇ、８８９．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２００ｍｌ）に溶解し、これに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０４ｇ、９３４．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を２５℃で１時間撹拌した後、蒸発乾固させた。粗ガム質をイソヘキサン（３００ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し、撹拌して、固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｇ、８３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０（９Ｈ、ｓ）、１．５９−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｑ）、３．１４−３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５７（２Ｈ、ｍ）
【０４０４】
２１Ｂ．４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
【化５９】
2010513453.tif 000068
ＬＤＡ（１０７ｍｌ、２１４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。エチルクロロホルメート（１６．３７ｍｌ、１７１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を撹拌し、室温まで暖めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）で停止し、ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物をオレンジ色の油として得た。この物質を、溶出勾配がイソヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２０．８０ｇ、５１．６％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３３（３Ｈ、ｔ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．９６−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０８（２Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｓ）、４．０９−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｑ）．
【０４０５】
２１Ｃ．４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
【化６０】
2010513453.tif 000069
酢酸（１００ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（０．７２４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（９ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下５バールかつ２５℃で１日間撹拌した。粗生成物をセライトに通してろ過し、ろ液をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（７．５９ｇ、８３％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２７−１．２８（３Ｈ、ｍ）、１．３０−１．３７（２Ｈ、ｍ）、１．４１（２Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、２．１０（２Ｈ、ｄ）、２．７８（２Ｈ、ｓ）、２．９１−２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｑ）．
【０４０６】
２１Ｄ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
【化６１】
2010513453.tif 000070
４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（７ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４．１０ｍＬ、２４．４４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．２６３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に加え、２５℃で３日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、イソヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（５．８６ｇ、５３．２％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２５（３Ｈ、ｔ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．１１−２．１４（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、３．７９−３．８１（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｑ）、７．１０−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５８（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４５１
【０４０７】
２１Ｅ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化６２】
2010513453.tif 000071
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１０．５２ｍｌ、４２．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．３７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレン−アミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．５３０ｇ、８３％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２６（３Ｈ、ｔ）、１．４５（２Ｈ、ｄ）、２．１２−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９１（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｑ）、７．１０−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６０（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３５１
【０４０８】
２１Ｆ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化６３】
2010513453.tif 000072
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．９８２ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．５３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６７０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗固形物をＭｅＯＨでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し真空下で乾燥させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．４４０ｇ、７０．５％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１８（３Ｈ、ｔ）、１．５６−１．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｄ）、３．３３−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ）、４．３０−４．３４（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．３５−７．５４（８Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４６８
【０４０９】
２１Ｇ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化６４】
2010513453.tif 000073
水（７．５０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（３０．０ｍＬ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．４４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム一水和物（０．６４６ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で７日間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．３２０ｇ、９８％）を黄色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４４０
【０４１０】
２１Ｈ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化６５】
2010513453.tif 000074
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレン−アミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６９９ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃でＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。この生成物を、ＩＰＡ（５．００ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびイソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１．６６９ｍｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。粗ガム質をＥｔ２Ｏでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１３４ｍｇ、２９．８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．７９（２Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ）、４．２８（２Ｈ、ｑ）、４．４２（２Ｈ、ｄ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｔ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４５１
【０４１１】
（実施例２２）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化６６】
2010513453.tif 000075
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例２１Ｇ）と（５−クロロチオフェン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６９９ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃でＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。この生成物をＩＰＡ（５．００ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）およびイソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１．６６９ｍｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。ガム質をＥｔ２Ｏでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１７ｍｇ、２８．９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｄ）、２．６６（２Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｄ）、４．４０−４．４１（２Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０５
【０４１２】
（実施例２３）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化６７】
2010513453.tif 000076
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例２１Ｇ）と（５−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミン（１２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５２５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃でＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。この生成物をＩＰＡ（５．００ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）およびイソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１．６６９ｍｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。ガム質をＥｔ２Ｏでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、２０．７８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．６６（２Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｓ）、３．３８−３．４５（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、６．５９−６．６０（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１６（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｔ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３８５
【０４１３】
（実施例２４）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
２４Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
【化６８】
2010513453.tif 000077
４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（７ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９０ｍｌ、２５．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に加え、２５℃で１日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、イソヘキサン中１５％ＭｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（８．５４ｇ、９０％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ、ｔ）、１．４４（１８Ｈ、ｄ）、２．０１−２．０６（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄ）、３．３０（２Ｈ、ｄ）、３．７５（２Ｈ、ｄ）、４．１９（４Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｓ）
【０４１４】
２４Ｂ．１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化６９】
2010513453.tif 000078
水酸化リチウム一水和物（４．６１ｇ、１０９．９７ｍｍｏｌ）を水（２０．００ｍｌ）、メタノール（８０ｍｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（８．５ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を３時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍクエン酸で酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて粗生成物である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．６５ｇ、５９．０％）を黄色のガム質として得、これを精製を行わないで次の工程で使用した。
【０４１５】
２４Ｃ．４−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチルカルバモイル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
2010513453.tif 000079
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１．９０９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（０．７１５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．３１７ｍｌ、１３．３９ｍｍｏｌ）に２０℃で１分間にわたって空気下で加えた。得られた溶液を２０℃で１日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチルカルバモイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５５ｇ、２０．４９％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９３（２Ｈ、ｍ）、３．２９−３．３４（４Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６４（２Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｓ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５１７
【０４１６】
２４Ｄ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化７１】
2010513453.tif 000080
イソプロパノール中の６Ｎ塩酸（２．２８７ｍｌ、１３．７２ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（２ｍｌ）中の４−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチルカルバモイル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１９６ｍｇ、９０％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｓ）、２．９２−２．９５（４Ｈ、ｍ）、４．５３−４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３１７
【０４１７】
２４Ｅ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化７２】
2010513453.tif 000081
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２９ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（２ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この生成物を、溶出勾配がＤＣＭ／アンモニア中０〜１５％のＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソオキサゾール−５−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１７ｍｇ、４３．６％）をジエチルエーテルでトリチュレーション後に白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４５−１．５２（４Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｄ）、４．２４−４．２９（２Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４３４
【０４１８】
（実施例２５）
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化７３】
2010513453.tif 000082
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（２ｍｌ）中の３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７３．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、この粗生成物を、溶出液として水（０．１％ＴＦＡ含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製し、次いで溶出液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて繰り返した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３６．０ｍｇ、２３．７０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５７−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｄ）、２．７８（２Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｄ）、４．５２（２Ｈ、ｄ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、６．９１−６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０３（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｔ）、１１．１５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８３
【０４１９】
（実施例２６）
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
２６Ａ．１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸
【化７４】
2010513453.tif 000083
水酸化リチウム（２１．２５ｍｌ、４２．５０ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＴＨＦ（４２．５ｍｌ）中の４−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（３ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、次いでクエン酸（１Ｎ、５０ｍＬ）で酸性化した。生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（２．７３ｇ、１０１％）を黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（９Ｈ、ｓ）、１．７８−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．０４（２Ｈ、ｄ）、２．９５（２Ｈ、ｔ）、３．９６（２Ｈ、ｄ）、１３．９（１Ｈ、ｓ）
【０４２０】
２６Ｂ．４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2010513453.tif 000084
ＨＡＴＵ（２２２４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（１３５２ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミン（９３３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．７９ｍｌ、１５．９６ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０ｍｇ、４５．７％）をクリーム色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、ｄ）、２．０６−２．１４（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．５６（２Ｈ、ｄ）、６．３８−６．３９（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３８１
【０４２１】
２６Ｃ．４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルカルバモイル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
2010513453.tif 000085
酢酸（３０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（５５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルカルバモイル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９１ｍｇ、９５％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４４−１．４５（９Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．７９−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．８８−２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄ）、３．６６−３．６９（２Ｈ、ｍ）、４．５２−４．５５（２Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）、７．０４−７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３８５
【０４２２】
２６Ｄ．Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化７７】
2010513453.tif 000086
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２００１μｌ、５７．６３ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルカルバモイル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６３９ｍｇ、９７％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３８−１．４５（２Ｈ、ｍ ＋Ｈ２Ｏ）、２．００−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｓ）、２．８６−２．８９（４Ｈ、ｍ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、７．０４−７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、９．３７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋  ２８７
【０４２３】
２６Ｅ．Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化７８】
2010513453.tif 000087
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１０９ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（２ｍｌ）中のＮ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７４．０ｍｇ、３５．０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４６−１．５３（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｄ）、２．７３（２Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｔ）、４．２７−４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｄ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、６．９１−６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．９８−７．０３（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、１１．１７（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋  ４０４
【０４２４】
（実施例２７）
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
２７Ａ．４−シアノ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
2010513453.tif 000088
ＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）と３−アミノメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３８５ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．１２ｍｌ、２３．６０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シアノ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６０ｇ、５４．３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．９２（２Ｈ、ｄ）、２．０６−２．１４（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．５７−４．５９（２Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．７９−７．８２（１Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｄ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ４１１
【０４２５】
２７Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
2010513453.tif 000089
酢酸（３０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（０．０９７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２００ｇ、６７．５％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ４１５
【０４２６】
２７Ｃ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化８１】
2010513453.tif 000090
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（５．７６ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（０．６７０ｇ、７３．５％）を黄色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３１７
【０４２７】
２７Ｄ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化８２】
2010513453.tif 000091
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．２６５ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加え、２５℃で１日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ次いでアンモニアを含むＤＣＭ中１０％メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３５２ｍｇ、４６．３％）を無色のドライフィルムとして得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８１
【０４２８】
２７Ｅ．４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化８３】
2010513453.tif 000092
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５３ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がアンモニアを含むＤＣＭ中２〜４％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを無色のガム質として得た。
４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（０．００μｇ）を、水（１ｍｌ）およびイソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１．２２１ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）に懸濁し、周囲温度で２４時間撹拌した。この粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶出勾配がアンモニアを含むＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（８７ｍｇ、２７．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７−１．５４（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｄ）、４．２５−４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｄ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｔ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４３４
【０４２９】
（実施例２８）
（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
２８Ａ．４−シアノ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2010513453.tif 000093
４−（３−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４９ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（３．１３ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１２．７７ｇ、６０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、７５℃で一晩加熱した。反応物を蒸発乾固させ、水（５０ｍＬ）で停止し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の固形物を得た。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シアノ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３２ｇ、７８％）をオレンジ色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４９（９Ｈ、ｄ）、１．９１−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｔ）、３．１９−３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、７．２９−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．７６−７．７６（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−ｔＢｕ）＋ ３１１
【０４３０】
２８Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2010513453.tif 000094
酢酸（５０ｍＬ）中の４−シアノ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）と酸化プラチナ（ＩＶ）（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下５バールかつ２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５０ｇ、８５％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４３（９Ｈ、ｄ）、１．６９−１．７６（２Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｄ）、２．７９（２Ｈ、ｓ）、３．０８−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｄ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、７．１５−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−ｔＢｕ）＋ ３１５
【０４３１】
２８Ｃ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2010513453.tif 000095
４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．０６０ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３２６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に加え、２５℃で１日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５０ｇ、７２．５％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４４（９Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｄ）、３．０９−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｄ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．６５−６．６８（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．４２（１０Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６２（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５３５
【０４３２】
２８Ｄ．Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化８７】
2010513453.tif 000096
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（９．１６ｍｌ、３６．６６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１．７９０ｇ、９０％）を黄色のドライフィルムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．０３−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｄ）、２．７８−２．８４（２Ｈ、ｍ）、２．９４−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．６５−６．６８（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３４（８Ｈ、ｍ）、７．２４−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６２（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４３５
【０４３３】
２８Ｅ．（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化８８】
2010513453.tif 000097
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（調製Ｈ）とＮ−（ジフェニルメチレン）−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を２０℃で４日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１−（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）メタンアミンを黄色のガム質として得た。この物質をＩＰＡ（４．００ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（０．９９７ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２０℃で１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。このガム質をＥｔ２Ｏでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１２８ｍｇ、４５．９％）をクリーム色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０２（２Ｈ、ｔ）、２．３２（２Ｈ、ｄ）、２．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８３（５、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４６６
【０４３４】
（実施例２９）
（１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化８９】
2010513453.tif 000098
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２０ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（調製Ｉ）とＮ−（ジフェニルメチレン）−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（実施例２８Ｄ）とに加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（０．９５９ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加え、１０分間加熱を継続した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８１ｍｇ、３３．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｓ）、２．７２（２Ｈ、ｓ）、３．８７（５Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４０−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．８７−７．８８（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２２
【０４３５】
（実施例３０）
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化９０】
2010513453.tif 000099
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２０ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（調製Ｊ）とＮ−（ジフェニルメチレン）−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（実施例２８Ｄ）とに加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（０．９５９ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加え、１０分間加熱を継続した。生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（４１．０ｍｇ、１７．７５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９５−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．３７（３Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｓ）、３．１９（２Ｈ、ｔ）、３．６７−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．８７−７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．１６（２Ｈ、ｄ）、１１．４４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０２
【０４３６】
（実施例３１）
（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化９１】
2010513453.tif 000100
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２０ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＮ−（ジフェニルメチレン）−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（実施例２８Ｄ）とに加えた。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した。イソプロパノール中の６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、反応物をさらに１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出した。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、純粋ではない生成物を黄色のガム質として得た。この粗生成物を、溶出勾配がアンモニアを含むＤＣＭ中５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。ジエチルエーテルでトリチュレーションして、（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（７８ｍｇ、２９．０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９６−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３２（２Ｈ、ｄ）、２．７４（２Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．０６−４．１０（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４６７
【０４３７】
（実施例３２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化９２】
2010513453.tif 000101
３２Ａ．（ＧＣ４）．４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（２．０１０ｍＬ、２６．９９ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ（上記調製Ｂ２）および酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで調整し、次いでＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し相間移動カップに通してろ過した。水層および有機層の双方をＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーに供した。この粗生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ、５５．３％）を無色のガム質として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９９。
【０４３８】
３２Ｂ．（ＧＣ５）．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８３ｍｇ、９３％）を無色のガム質として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ２９９。
【０４３９】
３２Ｃ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（４５．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（２ｍＬ）に溶解し、１００℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（６９ｍｇ、５９．６％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．０３（８Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、４．９５（２Ｈ、ｍ）、７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
【０４４０】
（実施例３３）
６−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリンの調製
【化９３】
2010513453.tif 000102
【０４４１】
３３Ａ．ＧＣ６．（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（４５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、上記調製Ｄに記載）、６−クロロプリン（２７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１６６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（１５ｍＬ）に溶解し、１００℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで蒸発乾固させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物にした。粗ガム質をＥｔ２Ｏでトリチュレーションし、固形物を得、これをろ過により採取し、高真空下６０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物を黄色の固形物（６２０ｍｇ、９５％）として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．８６（２Ｈ、ｍ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．５６（１Ｈ、ｍ）、４．７８（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．１０（２Ｈ、ｍ）、１２．８８（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３９０。
【０４４２】
３３Ｂ．（ＧＣ７）．４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド
デス・マーチンペルヨージナン（６９２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（４８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ８まで酸性化し、次いでＤＣＭ（２×５０ｍｌ）中に抽出し、次いで合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。不溶性物質はいずれもＭｅＯＨに溶解され、粗生成物に加えられ、次いで再度蒸発された。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１４４ｍｇ、２９．６％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．９９（２Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｍ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１２．９４（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８８。
【０４４３】
３３Ｃ．６−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン
ピロリジン（０．４１５ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を、４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に加え、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）とＥｔＯＨ（３ｍｌ）との混合物において３Ａ分子篩で乾燥させた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣に無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）続いて水素化ホウ素ナトリウム（２２．５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸で酸性化し、次いでＳＣＸカラムに入れた。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、次いで蒸発させた有機層合わせ、溶媒を再度蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、６−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン（５６．０ｍｇ、６３．７％）をベージュ色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４３（４Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．１７（６Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．６５（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．１１（２Ｈ、ｍ）、１２．４３（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４３。
【０４４４】
（実施例３４）
３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミンの調製
【化９４】
2010513453.tif 000103
【０４４５】
３４Ａ．ＧＣ８．４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ＴＦＡ（５ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−シアノ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、上記調製Ｂ１）に加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．７０８ｇ、９７％）を黄色のガム質として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３０８（ＭｅＣＮ付加物）。
【０４４６】
３４Ｂ．ＧＣ９．４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（７０８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２−ピラニル）プリン（６６６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８５３ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨである中性シリカ上のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（９３８ｍｇ、７５％）を淡黄色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．５３（２Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．１３（３Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、５．５８（３Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４６９。
【０４４７】
３４Ｃ．ＧＣ１０．４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ）（１５．８８ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１１５ｍＬ）中の４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３．４６ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下−７８℃で１５分間にわたり滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間次いで−４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）続いて飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で停止させて、室温まで一晩暖めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）およびＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄しながらセライトに通してろ過し、次いで蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に再溶解し、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１．８８０ｇ、５４．０％）を白色の固形物として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７２。
【０４４８】
３４Ｄ．ＧＣ１１．３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル
ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２５．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下周囲温度で滴下した。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を３時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で停止させ、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再抽出し、次いで有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中４０〜６０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル（１９２ｍｇ、７３．２％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．５２（２Ｈ、ｍ）、１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．１５（５Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｍ）、５．６６（１Ｈ、ｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４９５。
【０４４９】
３４Ｅ．ＧＣ１２．３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン
３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル（１９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびラネー（登録商標）ニッケルの５０％水スラリー（４ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中で水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１時間撹拌した。
【０４５０】
触媒をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜２０％メタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を蒸発乾固させて、３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン（１１８ｍｇ、６０．７％）を無色のガム質として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５０１。
【０４５１】
３４Ｆ．３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＳＣＸカラムに加えた。粗生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン（５５．０ｍｇ、５６．０％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ０．９５（２Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．２９（２Ｈ、ｍ）、３．７４（５Ｈ、ｍ）、４．５３（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．１０（２Ｈ、ｍ）プリンＮＨおよびＮＨ２は見当たらず；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１７。
【０４５２】
（実施例３５）
２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化９５】
2010513453.tif 000104
【０４５３】
３５Ａ．ＧＣ１３．４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセタミド）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、上記調製Ｂ２に記載）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセタミド）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、９９％）を黄色のガム質として得、これをさらなる精製を行わないで使用した；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５２８。
【０４５４】
３５Ｂ．ＧＣ１４．２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセタミド）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（９２ｍｇ、７４．１％）を無色のガム質として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３２８。
【０４５５】
３５Ｃ．２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（４５．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９６μｌ、１．４１ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（３ｍＬ）に溶解し、６０℃まで９０分間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望の２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（６９ｍｇ、５５．１％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．８１（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｄ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．６６（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．１２（２Ｈ、ｓ）プリンＮＨおよびＮＨ２は見当たらず；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４４６。
【０４５６】
（実施例３６）
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化９６】
2010513453.tif 000105
【０４５７】
３６Ａ．ＧＣ１５．４−（（２−（ジメチルアミノ）アセタミド）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（上記調製Ｂ２に記載）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（４７．４Ｍｇ、０．４６Ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００μｌ、１．１５μｍｏｌ）との撹拌溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−（（２−（ジメチルアミノ）アセタミド）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、１１５％）を黄色のガム質として得、これをさらなる精製を行わないで使用した；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４５６。
【０４５８】
３６Ｂ．ＧＣ１６．２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（（２−（ジメチルアミノ）アセタミド）メチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（１２１ｍｇ、７７％）を無色のガム質として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３５６。
【０４５９】
３６Ｃ．２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（５５．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（３ｍＬ）に溶解し１００℃まで９０分間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望の２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド（２２ｍｇ、１３．６５％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７９（２Ｈ、ｍ）、２．００（６Ｈ、ｓ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｓ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．６５（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．１２（２Ｈ、ｍ）、１２．８９（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４７４。
【０４６０】
（実施例３７）
４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【化９７】
2010513453.tif 000106
【０４６１】
３７Ａ．ＧＣ１７．４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
４−（３−ブロモフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、上記調製Ｇ１において４−（３−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルに関して記載の方法と同様の方法により調製）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１２ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）およびオルトリン酸トリ−カリウム（６００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／トルエン／水（１：１：１：１、８ｍｌ）の混合物に懸濁させ、窒素で５分間泡立てた。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９５℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカに前吸収させ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて、４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
（１２３ｍｇ、４１％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、１３．００（ｓ、１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ３８５。
【０４６２】
３７Ｂ．４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１１７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）に加え８０℃まで加熱した。水（５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９００μｌ）を加え、この混合物を１００℃まで２０時間加熱した。さらなる２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、この混合物さらに７２時間１００℃で撹拌するために放置した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒は蒸発させた。残渣を水（１０ｍｌ）に懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ６まで酸性化し、得られた白色の沈殿物をろ過により採取し、乾燥させて粗生成物を得、これを、溶離液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（４５ｍｇ、３７％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．８１（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、１２．９１（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４０３。
【０４６３】
（実施例３８）
４−（アミノメチル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
３８Ａ．４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
2010513453.tif 000107
ＨＡＴＵ（１．２５５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（０．７６３ｇ、３ｍｍｏｌ）と（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（０．４２８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５７２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）とに窒素下２５℃で一度に加えた。得られた溶液を６０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再溶解し、クエン酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を濃縮し、次いで溶出勾配がイソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させて、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５１ｇ、３９．７％）を無色のガム質として得、これは高真空下で乾燥させた際に凝固した。加えて、脱保護されたアミンであるＮ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−シアノピペリジン−４−カルボキサミド（０．２４０ｇ、２８．７％）も回収された。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（９Ｈ、ｓ）、１．８１−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄ）、２．９０−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｄ）、４．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．７２−７．７４（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．９４（１Ｈ、ｔ）．ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２７７．
【０４６４】
３８Ｂ．Ｎ（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−シアノピペリジン−４−カルボキサミド）
【化９９】
2010513453.tif 000108
標題化合物は実施例３８ＡのＢｏｃ誘導体の調合液から単離された。Ｂｏｃ誘導体の脱保護は塩酸と反応させることにより達成することもできる。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７６−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｄ）、２．６１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．９１−２．９８（２Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）、８．８７（１Ｈ、ｔ）．ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２７９．
【０４６５】
３８Ｃ．Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１００】
2010513453.tif 000109
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のＮ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−シアノピペリジン−４−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と６−クロロ−７−デアザプリン（１３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とに２５℃で加えた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６６．０％）。この生成物をさらなる精製を行わないで粗生成物のまま次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３９６．
【０４６６】
３８Ｄ．４−（アミノメチル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０１】
2010513453.tif 000110
Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−シアノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および２．０Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に加えた。７Ｎアンモニア／エタノール（１０ｍＬ）を加えた。これを水素風船下に置き４時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％アンモニア／ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６４．０ｍｇ、１８．６１％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４５−１．５２（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、４．２３−４．２９（２Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．６０（１Ｈ、ｔ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）．ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４００．
【０４６７】
（実施例３９〜４５）
（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミンの代わりに適切なヘテロアリールメチルアミンを用いたが上記方法Ｌに記載のＨＡＴＵアミドカップリング手法および実施例３８に記載の手法を使用して実施例３９〜４５の化合物を調製した。
【０４６８】
（実施例３９）
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０２】
2010513453.tif 000111
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４３（２Ｈ、ｄ）、１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｓ）、３．５１−３．５８（２Ｈ、ｍ）、４．３５−４．４１（４Ｈ、ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１７（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３９１．
【０４６９】
（実施例４０）
４−アミノ−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０３】
2010513453.tif 000112
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４８（２Ｈ、ｄ）、１．９６−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｄ）、３．５５−３．６２（２Ｈ、ｍ）、４．３８−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．５８−６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１７（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７２．
【０４７０】
（実施例４１）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０４】
2010513453.tif 000113
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４９（２Ｈ、ｄ）、１．９７−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｓ）、３．５３−３．６０（２Ｈ、ｍ）、４．４０−４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｄ）、６．５８−６．５９（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．７０−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．９４−７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｄ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０２．
【０４７１】
（実施例４２）
４−アミノ−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０５】
2010513453.tif 000114
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５０（２Ｈ、ｄ）、１．９８−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．２１（２Ｈ、ｓ）、３．５４−３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．４４（３Ｈ、ｄ）、６．５８−６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．４８−７．５２（３Ｈ、ｍ）、７．９２−７．９３（２Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４３４．
【０４７２】
（実施例４３）
４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０６】
2010513453.tif 000115
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５０（２Ｈ、ｄ）、１．９６−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｓ）、３．５３−３．６０（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｄ）、４．４０−４．４３（２Ｈ、ｍ）、６．５８−６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２４（２Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．４７−８．４９（２Ｈ、ｍ）、８．６２−８．６８（１Ｈ、ｍ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３５２．
【０４７３】
（実施例４４）
４−アミノ−Ｎ−［［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０７】
2010513453.tif 000116
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５０（２Ｈ、ｄ）、１．９５−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｓ）、３．５４−３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．３９−４．４２（２Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、６．５８−６．６０（１Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、７．１５−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８７−７．９０（２Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４５２．
【０４７４】
（実施例４５）
４−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１０８】
2010513453.tif 000117
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（２Ｈ、ｄ）、１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｄ）、４．３８−４．４２（２Ｈ、ｍ）、６．５７−６．５８（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３５５．５１．
【０４７５】
（実施例４６）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド
【化１０９】
2010513453.tif 000118
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃ−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メチルアミン（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、蒸発乾固させた。得られたガム質をアセトニトリル（５ｍＬ）に再溶解し、プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の６．０Ｎ ＨＣｌで処理し、６０℃で２時間加熱した。この反応物を２．０Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で停止し、ＤＣＭで抽出し（３×３０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、半固形物を得た。この固形物を熱アセトニトリルでトリチュレーションし、４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（２８ｍｇ、１２％）をオフホワイト色の固形物として得、これをろ過および乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３２／４３４．１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．５４−１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．８５（ｖｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．９４−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）．
【０４７６】
（実施例４７）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
【化１１０】
2010513453.tif 000119
Ｃ−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メチルアミンの代わりに（Ｃ−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン）を用いたが実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物である４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド（６５ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６９／３７１．１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．５６−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．４６（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）．
【０４７７】
（実施例４８）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
【化１１１】
2010513453.tif 000120
Ｃ−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メチルアミンの代わりに（Ｃ−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−メチルアミン）を用いたが実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物である４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド（６０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１９／４２１．１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４９−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５３（ｔ、２Ｈ）、４．４３−４．３７（ｍ、４Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｖｂｒｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｓ、１Ｈ）．
【０４７８】
（実施例４９）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
【化１１２】
2010513453.tif 000121
Ｃ−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メチルアミンの代わりに（Ｃ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチルアミン）を用いたが実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物（１５５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５４／３５６．１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４８−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３５（ｍ、４Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．５９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ、１Ｈ）．
【０４７９】
（実施例５０）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド
【化１１３】
2010513453.tif 000122
Ｃ−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メチルアミンの代わりに（Ｃ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メチルアミン）を用いたが実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物（５６ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８８／３９０．１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．４１（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ、１Ｈ）．
【０４８０】
（実施例５１）
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
５１Ａ．４−シアノ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１４】
2010513453.tif 000123
４−（３−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（０．８５４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２．３２５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、７５℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固させ、水（５０ｍＬ）で停止し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の固形物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シアノ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ、７４．８％）を白色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．３４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．５１（９Ｈ、ｓ）、２．０４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、３．３１−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、４．４４−４．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）。
【０４８１】
５１Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１５】
2010513453.tif 000124
実施例５１Ａの生成物を酸化白金触媒上の水素化に供し、得られた反応混合物をろ過し溶媒を蒸発乾固させてオレンジのガム質を得た。次いで反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で停止し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４０ｇ、８４％）黄色のガム質として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（２Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．７６−１．６９（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、３．１４−３．０７（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、７．１７−７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）。
【０４８２】
５１Ｃ．（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
【化１１６】
2010513453.tif 000125
４−（アミノメチル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に塩酸（１０ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物をろ過により採取し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、風乾させて、（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（０．４９０ｇ、８３％）を白色の固形物として得、これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．５０分。
【０４８３】
５１Ｄ．（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１１７】
2010513453.tif 000126
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（０．２００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−７−デアザプリン（０．０９８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４０３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、黄色の発泡体を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＡｃＯＨを含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．０４２ｇ、１８．６１％）を白色の発泡体として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．５３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．００−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｓ）、３．６６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、４．３９−４．３５（２Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。
【０４８４】
（実施例５２）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド
【化１１８】
2010513453.tif 000127
中間体２Ｂおよび６−クロロ−７−デアザプリンを実施例２Ｅに記載のようにカップリングさせた。精製は、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカバイオタージカラムを用いて行なった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．６１（１Ｈ、ｔ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．０４−８．００（１Ｈ、ｍ）、７．８７−７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．７８−７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．７４−７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．４７−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、４．６４−４．５６（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｔ）、２．３９−２．３２（２Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｄ）．Ｍ／ｚ：４５４
【０４８５】
（実施例５３）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化１１９】
2010513453.tif 000128
６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを６−クロロ−７−デアザプリンに代えたが実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｅに従って調製Ｑの生成物を反応させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ、ｓ）、８．９８（２Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）、７．１７（１Ｈ、ｔ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ、ｄ）、３．６０（２Ｈ、ｔ）、２．０３−２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｄ）．Ｍ／ｚ：４３３
【０４８６】
（実施例５４）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化１２０】
2010513453.tif 000129
中間体３Ａおよび６−クロロ−７−デアザプリンを実施例２Ｅに記載のようにカップリングさせた。０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカバイオタージカラムを用いる精製が必要であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．５０−８．４２（１Ｈ、ｍ）、８．２１−８．１４（２Ｈ、ｍ）、７．７６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、４．６６−４．５４（２Ｈ、ｍ）、３．７７−３．６３（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．４２（３Ｈ、ｍ）、２．４２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｄ）．Ｍ／ｚ：４２８
【０４８７】
（実施例５５）
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１２１】
2010513453.tif 000130
６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを６−クロロ−７−デアザプリンに代えたが実施例２Ｅに従って調製Ｒの生成物を反応させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６７（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．１４−７．００（２Ｈ、ｍ）、６．６２（２Ｈ、ｄ）、４．４７（２Ｈ、ｄ）、４．０９（１Ｈ、ｑ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、３．１８（２Ｈ、ｄ）、３．１２（４Ｈ、ｔ）、２．１７−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｄ）、１．４２（４Ｈ、ｔ）、０．９５（６Ｈ、ｓ）．Ｍ／ｚ：４４８
【０４８８】
（実施例５６）
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１２２】
2010513453.tif 000131
６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンを６−クロロプリンに代えたが実施例２Ｅに従って調製Ｒの生成物を反応させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．１５−７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、５．３０−４．９７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．０９（１Ｈ、ｑ）、３．６０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｄ）、３．１２（４Ｈ、ｔ）、２．１０−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｄ）、１．４２（４Ｈ、ｔ）、０．９５（６Ｈ、ｓ）．Ｍ／ｚ：４４９
【０４８９】
（実施例５７）
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド
【化１２３】
2010513453.tif 000132
中間体２Ｂおよび６−クロロプリンを実施例２Ｅに記載のようにカップリングさせた。精製は、ＤＭＡＷ９０で溶出するシリカバイオタージカラムを用いて行なった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０６−１２．９７（１Ｈ、ｍ）、８．７１（１Ｈ、ｔ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．９５−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．８４−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｔ）、７．４９−７．３９（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｓ）、２．１４−２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．９１（２Ｈ、ｓ）、１．６１（２Ｈ、ｄ）．Ｍ／ｚ：４５５
【０４９０】
（実施例５８）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１２４】
2010513453.tif 000133
ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（６６６μｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と４−メチルチアゾール−２−アミン（３０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とジ−イソプロピルエチルアミン（１４０μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）とに窒素下２５℃で一度に加えた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（７５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。次いでこれをＤＣＭ（６６６μｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させ、得られたガム質をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）で塩基性化した。有機相を採取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７．００ｍｇ、７．０％）をガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．５４−１．５９（２Ｈ、ｍ）、２．１１−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｄ）、３．６４−３．６９（２Ｈ、ｍ）、４．１５−４．１９（２Ｈ、ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｔ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、１１．６９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７２
【０４９１】
（実施例５９）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１２５】
2010513453.tif 000134
ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）とに一度に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。５−メチルチアゾール−２−アミン（９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。次いでこの物質をＤＣＭ（５．００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６１６ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１７ｍｇ、３９．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５３−１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｄ）、２．８７（２Ｈ、ｓ）、３．６５−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．１２−４．１８（２Ｈ、ｍ）、５．９５（２Ｈ、ｓ）、６．５８−６．５９（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．１８（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、１１．６８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７２
【０４９２】
（実施例６０）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
６０Ａ．４−シアノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
2010513453.tif 000135
ＨＡＴＵ（１１２１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（実施例２６Ａ）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで２−アミノ−５−フルオロピリジン（２６５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で６時間次いで２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−シアノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１１ｍｇ、８９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｓ）、４．０１−４．０５（２Ｈ、ｍ）、７．７８−７．８３（１Ｈ、ｍ）、８．００−８．０３（１Ｈ、ｍ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、１０．９８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３４７
【０４９３】
６０Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
2010513453.tif 000136
酢酸（１０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（３９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、９７％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３５３
【０４９４】
６０Ｃ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１２８】
2010513453.tif 000137
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２．１２８ｍｌ、８．５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３３０ｍｇ、７７％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ２５１
【０４９５】
６０Ｄ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１２９】
2010513453.tif 000138
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６８４ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。純粋でない生成物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し固形物を析出させ、これをろ過により採取し、メタノールで洗浄し、４０℃で一晩真空オーブンで乾燥させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６５．０ｍｇ、１３．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５１−１．５８（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｓ）、３．７８−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１１（２Ｈ、ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．７０−７．７５（１Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１５（２Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、１１．６７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７０
【０４９６】
（実施例６１）
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１３０】
2010513453.tif 000139
【０４９７】
６１Ａ．４−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
2010513453.tif 000140
ＨＡＴＵ（１１２１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（実施例２６Ａ）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で６時間および２０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５４ｍｇ、７０．７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、２．００−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｄ）、２．９７（２Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、８．１９−８．２７（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｔ）、１１．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３９７
【０４９８】
６１Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2010513453.tif 000141
酢酸（２０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（３１．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、８０％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ４０１
【０４９９】
６１Ｃ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１３３】
2010513453.tif 000142
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．３６７ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３５９ｍｇ、１０９％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３０３
【０５００】
６１Ｄ．４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１３４】
2010513453.tif 000143
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２１ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３５９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（０．１％ＴＦＡ含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分をＭＰ−炭酸塩と共に撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、メタノールでトリチュレーションし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１０９ｍｇ、２１．９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５４−１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｓ）、３．７６−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１８（１Ｈ、ｍ）、８．１３−８．１８（２Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｄ）、８．６７−８．６８（１Ｈ、ｍ）、１１．６８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２０
【０５０１】
（実施例６２）４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
６２Ａ．４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化１３５】
2010513453.tif 000144
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３３．２ｍｌ、１３２．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（実施例２１Ｃ）（７．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．３４ｇ、６７．６％）を黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２３−１．３０（３Ｈ、ｍ）、１．２６−１．３７（２Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｄ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｓ）、２．９４−２．９９（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｑ）．
【０５０２】
６２Ｂ．４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化１３６】
2010513453.tif 000145
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．７０ｍｌ、２１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（実施例６２Ａ）（３．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび（２．７２ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（５．０８ｇ、９５％）ベージュ色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２２（３Ｈ、ｔ）、１．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．６７（２Ｈ、ｄ）、３．２３−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｑ）、４．３９−４．４４（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｔ）、７．１６−７．１７（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、１１．６７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３０４．
【０５０３】
６２Ｃ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化１３７】
2010513453.tif 000146
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（実施例６２Ｂ）（６５３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３００ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４６８ｍｇ、５３．９％）を無色の油状物質として得、これは放置すると凝固した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２２（３Ｈ、ｔ）、１．３６−１．３８（９Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４９（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄ）、３．１３（２Ｈ、ｄ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、４．０９−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．４５（２Ｈ、ｄ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｔ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０４．
【０５０４】
６２Ｄ．４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１３８】
2010513453.tif 000147
水酸化リチウム一水和物（０．５５６ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を、水（６．２５ｍｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびエタノール（２５．００ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（実施例６２Ｃ）（１．０７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で１日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍクエン酸溶液でｐＨ５まで調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物である４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．６２８ｇ、６３．１％）を白色の発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３６（９Ｈ、ｓ）、１．４４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０４（２Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｄ）、３．２５（２Ｈ、ｓ）、４．４３−４．４６（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．８２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７６．
【０５０５】
６２Ｅ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１３９】
2010513453.tif 000148
ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）とに一度に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この粗生成物をＤＣＭ（５．００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１０ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６１．０ｍｇ、２８．１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５５−１．６２（２Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｓ）、２．８７（２Ｈ、ｓ）、３．６４−３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２６（２Ｈ、ｍ）、６．５９−６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６４（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０８
【０５０６】
（実施例６３）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１４０】
2010513453.tif 000149
ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例６２Ｄ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）とに一度に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、次いでこの物質をＤＣＭ（５．００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１０ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
（５４．０ｍｇ、２４．８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５６−１．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｓ）、３．７３−３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．１３−４．１７（２Ｈ、ｍ）、６．５９−６．６１（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８９−７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、１１．６８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０８
【０５０７】
（実施例６４）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１４１】
2010513453.tif 000150
ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例６２Ｄ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）とに一度に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（６１．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。次いでこれをＤＣＭ（４．００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１０ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（ａｘｉａ）カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、１０．１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５４−１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．９７（２Ｈ、ｓ）、３．６９−３．７４（２Ｈ、ｍ）、４．１３−４．１７（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７３
【０５０８】
（実施例６５）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１４２】
2010513453.tif 000151
ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例６２Ｄ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）とに一度に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗（４−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この粗生成物をＤＣＭ（５．００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１０ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（ａｘｉａ）カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（４８．０ｍｇ、１８．６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５８−１．６２（３Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｓ）、３．０３（２Ｈ、ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．８０−３．８５（２Ｈ、ｍ）、４．１１−４．１５（２Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．７７−７．８０（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８６
【０５０９】
（実施例６６）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１４３】
2010513453.tif 000152
ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例６２Ｄ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）とに一度に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。この粗生成物をＤＣＭ（５．００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１０ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６．００ｍｇ、２．６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５８−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｓ）、３．６９−３．７４（２Ｈ、ｍ）、４．１５−４．２２（２Ｈ、ｍ）、６．５９−６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．２２−８．２５（１Ｈ、ｍ）、８．５１−８．５２（１Ｈ、ｍ）、９．１２（１Ｈ、ｄ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４３５
【０５１０】
（実施例６７）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
６７Ａ．４−シアノ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
2010513453.tif 000153
ＨＡＴＵ（１１２１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（実施例２６Ａ）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで２−アミノピリジン（２２２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間、次いで２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−シアノ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３５ｍｇ、８２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｓ）、４．０２−４．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．８２−７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．９７−８．００（１Ｈ、ｍ）、８．３８−８．４０（１Ｈ、ｍ）、１０．８５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３２９
【０５１１】
６７Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４５】
2010513453.tif 000154
酢酸（２０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（３６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。反応混合物をろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、９２％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３３５
【０５１２】
６７Ｃ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【化１４６】
2010513453.tif 000155
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．８６９ｍｌ、７．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、５７．１％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２３５
【０５１３】
６７Ｄ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【化１４７】
2010513453.tif 000156
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４４６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５００ｍＬ）および飽和塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ（ａｘｉａ）カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１７．０ｍｇ、５．７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５２−１．５９（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｄ）、３．７５−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、７．０６−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．７４−７．７８（１Ｈ、ｍ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２８−８．３０（１Ｈ、ｍ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３５２
【０５１４】
（実施例６８）
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
６８Ａ．４−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４８】
2010513453.tif 000157
ＨＡＴＵ（１１２１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（実施例２６Ａ）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間、次いで２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６９ｍｇ、７２．６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９９−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｓ）、４．０２−４．０６（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．６８−８．６９（１Ｈ、ｍ）、１１．３９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３９７
【０５１５】
６８Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４９】
2010513453.tif 000158
酢酸（２０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（３２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６４ｍｇ、８１％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ４０１
【０５１６】
６８Ｃ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2010513453.tif 000159
４−（アミノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１９３ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５９．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加え、２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６７ｍｇ、５６．２％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４３（９Ｈ、ｓ）、２．１３−２．１９（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５０（６Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３９−７．５３（６Ｈ、ｍ）、７．７９−７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、１１．５４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５６７
【０５１７】
６８Ｄ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５１】
2010513453.tif 000160
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．２３２ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２７８ｍｇ、９７％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１２−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７３−２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．９２−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｓ）、７．１５−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５２（７Ｈ、ｍ）、７．７８−７．８１（２Ｈ、ｍ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、１１．３６（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４６７
【０５１８】
６８Ｅ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５２】
2010513453.tif 000161
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３１１ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（３ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレン−アミノ）メチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４７ｍｇ、７１．０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５８−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３４（２Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６７（４Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．１４−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５３（５Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５７（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｄ）、１１．０９（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５８４
【０５１９】
６８Ｆ．４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５３】
2010513453.tif 000162
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．８４６ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１８ｍｇ、６６．５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５５−１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｓ）、３．７６−３．８３（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１５（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．４４−７．４５（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２０．
【０５２０】
（実施例６９）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
６９Ａ．４−シアノ−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2010513453.tif 000163
ＨＡＴＵ（１１２１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで５−メチルピリジン−２−アミン（２１３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間、次いで２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−シアノ−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０８ｍｇ、７５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３８−１．４７（９Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．９６−３．００（２Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、７．６４−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．２２−８．２３（１Ｈ、ｍ）、１０．７５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ３４３
【０５２１】
６９Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2010513453.tif 000164
酢酸（２０ｍｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（３３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で１日間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７９ｍｇ、９３％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３４９
【０５２２】
６９Ｃ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2010513453.tif 000165
４−（アミノメチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．２３１ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（７１．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に加え、２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で停止し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３５ｍｇ、６１．７％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４３（９Ｈ、ｓ）、２．１４−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．４７−３．５０（８Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．７７−７．８０（２Ｈ、ｍ）、８．１０−８．１５（２Ｈ、ｍ）、１０．８０（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５１３
【０５２３】
６９Ｄ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５７】
2010513453.tif 000166
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．６９７ｍｌ、６．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３１０ｍｇ、８９％）を黄色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４６−１．５２（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｓ）、２．１３−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．７４−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．９０−２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、７．１３−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．７７−７．８０（２Ｈ、ｍ）、８．１３−８．１５（２Ｈ、ｍ）、１０．５９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４１３
【０５２４】
６９Ｅ．４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５８】
2010513453.tif 000167
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３９３ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（３ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２９６ｍｇ、７４．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５６−１．６３（２Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３１（５Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６５（４Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５３（６Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６３（３Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．１８−８．１９（１Ｈ、ｍ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５３０
【０５２５】
６９Ｆ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１５９】
2010513453.tif 000168
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．１１８ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の４−（（ジフェニルメチレンアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、７３．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５２−１．５９（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．８７（２Ｈ、ｓ）、３．７４−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１５（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．５７−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、８．１２−８．１３（２Ｈ、ｍ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３６６
【０５２６】
実施例７０
（４−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
７０Ａ．４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６０】
2010513453.tif 000169
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２．７８ｇ、６９．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３８ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）と２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．１３ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）とに窒素下で少量ずつ加えた。得られた混合物を６５〜７０℃で１時間次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷／水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を、水に続いて飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空下で蒸発させて、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８３ｇ、４１．７％）を薄茶色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４９（９Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０９（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．２８（２Ｈ、ｍ）、４．２０−４．４０（２Ｈ、ｂｓ）、７．１３−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）
【０５２７】
７０Ｂ．（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１６１】
2010513453.tif 000170
ボランテトラヒドロフラン錯体（２７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）に窒素下５分間にわたり加え、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）で停止し、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、この混合物を３時間還流状態で撹拌した。この混合物を冷却し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を真空下で蒸発乾固させて、（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１．１７０ｇ、７４．３％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．７０−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．３０（２Ｈ、ｂｓ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｓ）、２．９０−２．９６（２Ｈ、ｍ）、６．９５−６．９９（１Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｍ）．
【０５２８】
７０Ｃ．（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１６２】
2010513453.tif 000171
ＤＩＰＥＡ（０．９３７ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４１２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．７７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とに加え、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールでトリチュレーションして、（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（４６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４３．１％）を白色の固形物として得た。このメタノール溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレーションして、（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１５．７％）の別の一塊を白色の固形物として得た。
【０５２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３０（２Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４８（２Ｈ、ｍ）、４．２３−４．２６（２Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．５０−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．７０−７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、１１．６９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０４、４０６
【０５３０】
７０Ｄ．（４−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１６３】
2010513453.tif 000172
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７．６６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）とエタノール（６．００ｍＬ）と水（３．００ｍＬ）との混合物中の（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．１０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と三塩基性リン酸カリウム（０．１８６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）との慎重に脱気した溶液に窒素下２５℃で一度に加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、この画分を蒸発乾固させて、この粗生成物を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．０７６ｇ、７５％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０４（２Ｈ、ｂｓ）、１．８６−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｓ）、３．４５−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．２１−４．２４（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．０３−７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｂｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０６
【０５３１】
（実施例７１）
（４−（３−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１６４】
2010513453.tif 000173
【０５３２】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７．６６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）とエタノール（６．００ｍＬ）と水（３．００ｍＬ）との混合物中の（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．１０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と三塩基性リン酸カリウム（０．１８６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）との慎重に脱気した溶液に窒素下２５℃で一度に加えた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。反応は不完全であり、さらなる３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．１８６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリＴ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７．６６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃でさらに７時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、この画分を蒸発乾固させた。この残渣を、溶離液として水（１％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（３−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．０２２ｇ、２０．６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（７００．０３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１５（２Ｈ、ｓ）、１．９０−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｓ）、３．４７−３．５１（２Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２６（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．１６−８．１８（１Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．８８（１Ｈ、ｔ）、１１．６１（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２１
【０５３３】
（実施例７２）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１６５】
2010513453.tif 000174
【０５３４】
ＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２６５７μｌ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）メチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸＊（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と５−メチルチアゾール−２−アミン（６０．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２７８μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）とに窒素下２５℃で一度に加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。次いで粗反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した（５ｇ ＳＣＸ−２カラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２０％７Ｍ ＮＨ３溶出液）。次いでＮＨ３画分を蒸発乾固させた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌して、ＤＣＭ（５ｍｌ）中でトリフルオロ酢酸（１２３μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させることによりＢＯＣ基を除去した。再び５ｇ ＳＣＸ−２カラムおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２０％７Ｍ ＮＨ３溶出液を用いて、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。上記のようにＮＨ３画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１６１ｍｇ、８１％）を白色の微細な固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） １．５９−１．６６（２Ｈ、ｔｄ）、２．２９（２Ｈ、ｄ）、２．３２−２．３３（１Ｈ、ｄ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．９９（２Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｂｒ）、４．９９（２Ｈ、ｂｒ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３７３・３７
【０５３５】
＊４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いたが４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例６２Ｄ）に関する手順に従って合成された。
【０５３６】
（実施例７３）
［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン
７３Ａ．（４−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩
【化１６６】
2010513453.tif 000175
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（２３３ｍｌ、２３２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ）（シンテック（Syntech）社から市販）の撹拌溶液に窒素下２５℃で１０分間にわたって加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール（２５０ｍＬ）に続いてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を慎重に滴下することにより停止させた。この混合物を還流状態で６時間加熱し、次いで２５℃で一晩撹拌した。この生成物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に懸濁させた。（４−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（１４．７５ｇ、９３％）は、ろ過により白色の固形物として回収された。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６９；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０９−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．７４−２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２１（２Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｔ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、８．００（２Ｈ、ｓ）、９．２５−９．３２（２Ｈ、ｍ）．
【０５３７】
７３Ｂ．（４−（３−ブロモフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１６７】
2010513453.tif 000176
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．４６ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ（２５．００ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７６８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と（４−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（１．７１１ｇ、５ｍｍｏｌ）とに加えた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％アンモニア／メタノールであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（３−ブロモフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１．０１０ｇ、５２．３％）を発泡体として得、これを真空下で凝固して白色の固形物を得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．７８（２Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．２９−２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｓ）、３．５４−３．６０（２Ｈ、ｍ）、４．３１−４．３７（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、１０．６６（１Ｈ、ｓ）．
【０５３８】
７３Ｃ．［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン
【化１６８】
2010513453.tif 000177
［４−（３−ブロモフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス−（トリ−ｔ−ブチル）ホスフィンパラジウム（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピラゾール−４−ボロン酸をガラス管中で合わせた。この管に、数回排気および窒素の再充填をした。トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で撹拌し、再び、排気および窒素の再充填を繰り返すことにより脱気した。次いでこの混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却し、水およびＤＣＭに分液した。ＤＣＭ層を分離し、ＳＣＸカラムを用いてさらに精製した。この生成物を７Ｎメタノール性アンモニアを用いてＳＣＸカラムから回収し、次いでこれを真空下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９×１０ｍｍ、５μＣ１８。調節剤＝水／アセトニトリル中１％０．８８０アンモニア）により精製し、標題化合物（８４ｍｇ、４５％）を固形物として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４９（２Ｈ、ｍ）、４．２１−４．２８（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、７．１５−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）、１２．９３（１Ｈ、ｓ）．
【０５３９】
（実施例７４〜８０）
［４−（３−ブロモフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（実施例７３Ｂ）を、実施例７３Ｃに関して記載の手順を用いて適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させて実施例７４〜８０の化合物を得た。
【表２】
2010513453.tif 000178
2010513453.tif 000179
実施例７４〜８０に関するＬＣＭＳ保持時間データは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μカラム（５０×２ｍｍ、１．１ｍＬ／分の流量で）と共にＷａｔｅｒｓ２７９０または２７９５ＬＣＭＳシステムを用いて、２．５〜９７．５％アセトニトリル水溶液（極性の調節剤として０．０５％水酸化アンモニウムを含む）の勾配を５分間行って作成された。
【０５４０】
（実施例８１）
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
８１Ａ．４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６９】
2010513453.tif 000180
ＨＡＴＵ（８２２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と５−クロロピリジン−２−アミン（２５３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０３０ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、４７．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｄ）、２．９６（２Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、７．９６−８．０４（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、１１．０７（１Ｈ、ｓ） １Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｄ）、２．９６（２Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、７．９６−８．０４（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、１１．０７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３６３
【０５４１】
８１Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
2010513453.tif 000181
酢酸（５２０８μｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（２３．６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜２０％３．５Ｍメタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、１３％）をガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３６７
【０５４２】
８１Ｃ．４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１７１】
2010513453.tif 000182
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１０００μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３９μｌ）中の４−（アミノメチル）−４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて白色の固形物を得た。これにブタン−１−オール（３３９μｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０．８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５９．０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で５時間加熱した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（５％アンモニア含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（４．５０ｍｇ、８．６０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．５２−１．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｓ）、３．７５−３．８１（２Ｈ、ｍ）、４．０６−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．５８−６．５９（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、１１．６８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３８６
【０５４３】
（実施例８２）
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
８２Ａ．４−シアノ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７２】
2010513453.tif 000183
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（９８３２μｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８２２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０３０μｌ、５．９０ｍｍｏｌ）とに窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および飽和塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シアノ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、４２．１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｄ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．３４−８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．９７（１Ｈ、ｄ）、１０．７２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３９７
【０５４４】
８２Ｂ．４−（アミノメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７３】
2010513453.tif 000184
酢酸（５５２２μｌ）中の酸化プラチナ（ＩＶ）（２５．０８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と４−シアノ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とを水素雰囲気下１気圧かつ２５℃で７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、次いで粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜２０％７Ｍメタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、３６．０％）を無色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０１
【０５４５】
８２Ｃ．４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１７４】
2010513453.tif 000185
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１０００μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９９４μｌ）中の４−（アミノメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、中間体である脱保護された出発物質を白色の固形物として得た。これにブタン−１−オール（９９４μｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６１．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７３μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で５時間加熱した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水（５％アンモニア含有）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３１．０ｍｇ、１８．６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．５５−１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｓ）、３．５７−３．６４（２Ｈ、ｍ）、４．２３−４．２７（２Ｈ、ｍ）、６．５９−６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄｄ）、８．９３（１Ｈ、ｄ）、１１．６７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２０
【０５４６】
生物学的活性
（実施例８３）
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物のＰＫ阻害活性は、アップステートバイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）社製のＰＫＡ触媒ドメイン（＃１４−４４０）および基質としてアップステートバイオテクノロジー社製の９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）（＃１２−２５７）を用いて検査可能である。最終濃度が１ｎＭの酵素を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、４０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび５０ｍＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に加える。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性を停止させる。次いで取り込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポア（Millipore）ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化タンパク質から分離される。このプレートを洗浄し、シンチラントを加え、パッカードトップカウント（Packard Topcount）でプレートのカウントを行なう。
【０５４７】
ＰＫＡ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＡ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０５４８】
（実施例８４）
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
アンジェルコビッチ（Andjelkovic）ら（「モレキュラー・アンド・セルラーバイオロジー（Mol. Cell. Biol.）」、１９、５０６１−５０７２（１９９９年））の記載に基本的に従い、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載されヤン（Yang）ら（「ネイチャー・ストラクチュアルバイオロジー（Nature Structural Biology）」、９、９４０−９４４（２００２年））により詳細に記載されている融合タンパク質を用いて、化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害を求めることが可能である。ヤンらにより記載されているようにタンパク質は精製されＰＤＫ１で活性化される。カルビオケム（Calbiochem）社から入手のペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ（Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ）（＃１２３９００）を基質として用いる。最終濃度が０．６ｎＭの酵素を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、３０μＭのＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで化合物をＤＭＳＯ溶液に添加する。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止させる。反応混合物をリン酸セルロースフィルタープレートに移す。このプレート上でペプチドが結合し、用いられなかったＡＴＰが洗浄されて除去される。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれている活性をシンチレーションカウントにより測定する。
【０５４９】
ＰＫＢ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０５５０】
上記のプロトコルに従って、実施例１、２、３、４、５、８、９、１０、１３〜２０および５２〜５７の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが分かった。
【０５５１】
（実施例８５）
細胞外ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌ＧＳＫ−３リン酸化アッセイ
このアッセイは、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ蛍光プレートリーダー技術を使用して評価される、細胞のＰＫＢ（Ａｋｔ）活性の代理マーカーとしての、試験化合物のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）におけるセリン−９残基のリン酸化阻害能を測定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（ＬＧＣプロモケム（LGC Promochem)社、テディントン、ミドルセックス、英国、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；シグマ（Sigma）社、プール、ドーセット、英国、カタログ番号Ｆ０３９２）と１％Ｌ−グルタミン（ギブコ（Gibco）社、カタログ番号２５０３０−０２４）とを含むダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロゲン社（Invitrogen Limited）、ペイズリー、英国、カタログ番号１１９６６−０２５）中３７℃５％ＣＯ２で最大７０〜９０％の密集度まで通例通りに維持した。
【０５５２】
リン酸化アッセイのため、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（インビトロゲン社（Invitrogen Limited）、カタログ番号２５３００−０６２）を用いて培養瓶から分離し、１００μｌの完全増殖培地中で１ウェル当たり細胞５０００個の密度で、黒色で透明底のコーニングコスター（Corning Costar）ポリスチレン９６ウェルプレート（フィッシャーサイエンティフィック（Fisher Scientific）社、英国、ラフバラ、レスターシャー、英国；カタログ番号３９０４およびＤＰＳ−１３０−０２０Ｋ）のウェルに播種した。細胞は３７℃５％ＣＯ２で一晩培養して付着させた。
【０５５３】
２日目、細胞を試験化合物で処理し、３７℃５％ＣＯ２で２時間培養した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製され、非接触（アッセイウェルへの直接的な２．５ｎｌ液滴の複数回の音響分配）ＥＣＨＯ薬注技術（ラブサイト社（Labcyte Inc.）、サニーヴェール、カリフォルニア州、米国）を用いて、試験ウェルへ必要な濃度まで直接投与された。各プレートは試験化合物を有さないコントロールウェルを有していた。
【０５５４】
次いで２０μｌの固定溶液（１０％ホルムアルデヒド含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）；シグマ（Sigma）社、カタログ番号Ｆ１６３５）を各ウェルに加え、１．６％の最終ウェル濃度にした。次いでプレートを３０分間室温で培養し、その後に固定液を除去した。２５０μｌのＰＢＳで各ウェルを一回洗浄し、次いで５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。次いでＰＢＳを吸引（aspirate）し、５０μｌの透過性化／ブロッキング溶液（０．５％Ｔｗｅｅｎ２０（シグマ（Sigma）社；カタログ番号Ｐ５９２７）および５％マーベル（Marvel）ミルクパウダー（アンドリュースファーマシー社（Andrews Pharmacy Ltd）、マックルズフィールド、チェシャー、英国；カタログ番号ＡＰＣ１００１９９）含有ＰＢＳ）で各ウェルを培養することにより細胞を室温で１時間透過化およびブロックし、その後染色した。
【０５５５】
透過性化／ブロッキング溶液の除去に続いて、ブロッキング溶液（５％マーベルおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ／ポリソルベート２０を含むＰＢＳ）中で１：４００に希釈された５０μｌの抗ホスホ−ＧＳＫ−３β一次抗体（セルシグナリングテクノロジー（Cell Signalling Technology）（ニューイングランドバイオラブ社（New England Biolabs（UK）Ltd.）、ヒッチン、ハートフォードシャー、英国；カタログＮｏ．９３３６）を各ウェルに加え４℃で一晩培養した。
【０５５６】
各ウェルを２５０μｌの洗浄緩衝液（０．０５％ポリソルベート２０を含むＰＢＳ）中で３回洗浄し、ブロッキング溶液中で１：７５０に希釈された５０μｌの蛍光標識抗ウサギアレクサフルオル（Alexa Fluor）４８８二次抗体（モレキュラープローブ（Molecular Probes）、インビトロゲン社（Invitrogen Limited）、カタログ番号Ａ１１００８）で細胞を１時間室温で培養した。プレートを２５０μｌの洗浄緩衝液中で３回洗浄し、５０μｌのＰＢＳを含ませて４℃で必要となるまで保存した。
【０５５７】
プレートは、アキュメンエクスプローラー（Acumen Explorer）プレートリーダーを用いて分析され、リン酸化−ＧＳＫ−３βの量を表わす蛍光シグナルレベルを定量した。活性化合物は、各アッセイに関して最大量（非投与）のコントロールに対してホスホ−ＧＳＫ−３βのリン酸化の減少を引き起こした。これは１ウェル当たりのリン酸化された物の数により測定され、これによりＰＫＢ（Ａｋｔ）阻害剤の有効性が決定できる。
【０５５８】
ＩＣ５０の計算：ＩＣ５０とは、最大（化合物なし）および最小（過剰量の化合物）応答のコントロールデータ間で化合物により影響を受ける活性の範囲にわたって５０％の効果を得るのに必要な化合物の濃度である。ＩＣ５０値は、最小応答をゼロとして４パラメーターロジスティック曲線フィッティング方程式モデル（4 parameter logistic curve fit equation model）にバックグラウンドを補正した用量応答アッセイのデータをフィッティングすることにより決定した。これはオリジン（Origin）グラフ作成ソフトウェアパッケージ（オリジンラブ社（OriginLab Corporation）、ノーザンプトン、マサチューセッツ州、米国）上で動く自社で開発したアルゴリズムを使用して行なった。
【０５５９】
本発明の化合物は、上記アッセイ中で試験され平均ＩＣ５０値は下記表に示される。
【表３】
2010513453.tif 000186
2010513453.tif 000187
特定のＩＣ５０値が明白な異常値であると考えられる（すなわち同一の化合物に関する他の２つのＩＣ５０データセットの約３倍以内ではない）場合、このＩＣ５０値は平均ＩＣ５０値の計算には含まれなかった。
【０５６０】
（実施例８６）
抗増殖活性
多くの細胞株における細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性が測定される。細胞増殖の阻害はアラマーブルーアッセイ（ノシアリ（Nociari, M.M）、シャレフ（Shalev, A.）、ベナイアス（Benias, P.）、ルッソ（Russo, C.）、「ジャーナル・オブ・イミュノロジカルメソッズ（Journal of Immunological Methods）」１９９８年、２１３、１５７〜１６７）を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートにプレーティングし、１６時間培養後、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。培養期間の終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを加え、さらに６時間培養後、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。細胞株は全てＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクション・オブ・セルカルチャー（European Collection of cell Cultures））またはＡＴＣＣから入手される。
【０５６１】
（実施例８７）
ｈＥＲＧ活性
ｈＥＲＧ Ｋ＋イオンチャネルに対する本発明の化合物の活性は、ブリッジランド・テーラー（M.H.Bridgland-Taylor）らによる論文「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・トキシコロジカルメソッズ（Journal of Pharmcaological and Toxicological Methods）」、５４（２００６年）、１８９〜１９９に記載のアッセイを用いて測定することができる。
【０５６２】
上記のアッセイを用いて、実施例１、４および６の化合物は３２μＭより大きいＩＣ５０値を有することがわかった。
【０５６３】
医薬製剤
（実施例８８）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０５６４】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０５６５】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。次いでこの溶液をろ過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０５６６】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液をろ過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
【０５６７】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または点滴によるｉｖ送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０５６８】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または点滴によるｉｖ送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有した水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０５６９】
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
式（Ｉ）の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し適切な容器に充填する。
【０５７０】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルへ入れ凍結乾燥する。凍結乾燥の間、−４５℃でワンステップ凍結プロトコルを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結し、次いで約３４００分かけて＋２５℃で一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０５７１】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【配列表】
2010513453000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月24日(2009.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化１】
2010513453.tif 000200
［式中、（１）ＧＰは基ＧＰ１、
【化２】
2010513453.tif 000201
（式中、ｆは０または１であり、ｘは０、１、２または３であり、ＨＥＴは最大４個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１１に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれるか（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；ならびに
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる）であるか；あるいは
（２）ＧＰは基ＧＰ２、
【化３】
2010513453.tif 000202
である。（式中、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大４個までのヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。）］。
【請求項２】
前記部分ＧＰが基ＧＰ２または基ＧＰ１である、請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれる（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）化合物。
【請求項３】
前記部分ＧＰが基ＧＰ１である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2010513453.tif 000203
［式中、ｆは０または１であり、ｘは０、１、２または３であり、ＨＥＴは最大４個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１１に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−５ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれるか（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；あるいはＮＲ２Ｒ３は、ＮＲ２Ｒ３の窒素原子に加えて、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員ヘテロ環式環を形成し（前記ヘテロ環式環は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる。］。
【請求項４】
Ｑ２ａが結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２または３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＧａがＮＲ２Ｒ３である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴが、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピラゾールまたはチオフェンであり、それぞれフッ素；塩素；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；およびＣ１−４アルキルから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＧＰが基ＧＰ２である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2010513453.tif 000204
［式中、環Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる最大４個までのヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか、１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ（Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］
【請求項８】
Ｑ２ａが結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２または３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＧａがＮＲ２Ｒ３である、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記環Ｖが、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員単環式ヘテロアリール基、あるいはＯ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個（より好ましくは１、２または３個、最も好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む５・６縮合二環式ヘテロアリール基である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記環Ｖが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記環Ｖが二環式であって、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールまたはキノリン環である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化６】
2010513453.tif 000205
［式中、ｒは、０、１または２であり；
ｗは、０または１であり；
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、（Ｒｑ）Ｃ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒｑ）Ｃ＝ＣＨから選ばれる基を表し；
Ｒｑは、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ；
Ｑ２ａは、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり；
Ｇａは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、ＮＲ２Ｒ３またはＯＨであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素；Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルカノイルから選ばれ（前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい）；ならびに
Ｒ１０は先行する請求項のいずれか１項で定義のとおりである。］。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）で表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体：
【化７】
2010513453.tif 000206
（式中、Ｊ１ａは、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれる。）。
【請求項１５】
式（ＩＶ）で表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体：
【化８】
2010513453.tif 000207
（式中、Ｊ１ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａは、ＮおよびＣＨから選ばれ；環Ｖ’’は（ｉ）チエニル、イソキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか；または（ｉｉ）チエニル、イソキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり；ここで（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。）。
【請求項１６】
式（ＩＶａ）で表わされる請求項１に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは互変異性体：
【化９】
2010513453.tif 000208
（式中、Ｊ１ａはＮ、ＣＨ、Ｃ−Ｍｅ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒから選ばれ；Ｊ２ａはＮおよびＣＨから選ばれ；環Ｖ’’は（ｉ）チエニル、イソキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか；または（ｉｉ）チエニル、イソキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり；ここで（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。）。
【請求項１７】
４−アミノメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）アミド；
４−アミノ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｃ−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［４−［３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［４−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
メチル−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミン；
［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール；
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−｛４−アミノメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン；
Ｃ−［４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ベンゾチアゾール，２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（３−ブロモイソキサゾール−５−イル）メチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
６−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；
３−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［［３−（４−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド；
（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−アミノ−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニル）−アミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（４−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
（４−（３−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
［４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリジン−４−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（フラン−２−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−（３−フラン−３−イルフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
［４−［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（アミノメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；から選ばれる請求項１に記載の化合物；ならびにこれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【請求項１８】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって：
プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の予防または治療において；あるいは
哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法において；あるいは
プロテインキナーゼＢの阻害方法において；あるいは
プロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法において；あるいは
プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の予防または治療において；あるいは
プロテインキナーゼＡに仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法において；あるいは
プロテインキナーゼＡの阻害方法において；あるいは
プロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法において；あるいは
異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止に起因する疾病または症状の予防あるいは治療；あるいは
哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療において；あるいは
哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むもしくはそれに起因する疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法において；あるいは
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、前記化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法において；あるいは
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防において；あるいは
（ｉ）患者が罹患している、あるいは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＡ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に前記化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の診断および治療方法において；あるいは
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防において；あるいは
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡのモジュレータ（例えば、阻害剤）として；あるいは
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）方法であって、前記プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを（例えば、細胞環境で、例えば、インビボで）前記化合物に接触させることを含む方法において、用いられる医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の新規化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2010513453.tif 000209
2010513453.tif 000210
2010513453.tif 000211