(57)【要約】本発明は、神経認知査定の方法、特に、日常動作を行う個体、特に記憶障害個体の能力（すなわち、機能的状態）を査定するための方法に関する。2010512802.tif 000004
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の機能的状態を査定する方法であって、
該個体の視空間学習記憶の査定から獲得される視空間学習記憶スコアを提供する段階、および
該個体の機能的状態を該スコアから決定する段階
を含む、方法。
【請求項２】
視空間学習記憶スコアを作り出すために個体の視空間学習記憶を査定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
個体が低減または低下した記憶力を有する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
個体の機能的状態が、機能的状態スコアとして表現される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
機能的状態スコアが、個体の視空間学習記憶スコアを少なくとも一つの測定基準と関係付けることによって決定される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
少なくとも一つの測定基準が、年齢、性別、IQ、民族、教育のレベル、遺伝的因子、病歴、現在の薬物療法、および現在の合併している疾患の一つである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
個体の視空間学習記憶スコアが、機能的状態スコアを作り出すためにアルゴリズムまたはモデルを使用して少なくとも一つの測定基準に関係付けられる、請求項6記載の方法。
【請求項８】
視空間学習記憶が、対連合学習テストを使用して査定される、請求項2記載の方法。
【請求項９】
対連合学習テストが、コンピューターを使用して実施されるように構成される自動化テストである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
対連合学習テストが、CANTAB-PALテストである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
個体に治療薬を投与する段階をさらに含む、請求項2記載の方法。
【請求項１２】
投与に続いて個体の機能的状態を決定する段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
低減または低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善するために有用な化合物を同定する方法であって、
個体に対する第一視空間学習記憶スコアを作り出すために低減または低下した記憶力によって特徴付けられる病気を有する個体の視空間学習記憶を査定する段階；
試験化合物の投与の前に該個体の機能的状態を該第一スコアから決定する段階；
個体に試験化合物を投与する段階；
第二視空間学習記憶スコアを作り出すために該個体の視空間学習記憶を査定する段階；および
該投与に続いて該個体の機能的状態を該第二スコアから決定する段階
を含む、方法。
【請求項１４】
低減または低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善するための化合物を同定する方法であって、
低減または低下した記憶力を有する個体の集団を提供する段階；
第一視空間学習記憶スコアを作り出すために個体の各々の視空間学習記憶を査定する段階；
試験化合物の投与の前に各々の個体の機能的状態を該第一スコアから決定する段階；
各々の個体に試験化合物を投与する段階；
第二視空間学習記憶スコアを作り出すために各々の個体の視空間学習記憶を査定する段階；および
該投与に続いて各々の個体の機能的状態を該第二スコアから決定する段階
を含む、方法。
【請求項１５】
前記の投与に続く機能的状態において投与の前より改善されたことが、化合物が低減または低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するために有用であることを示している、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
前記の投与に続く前記の機能的状態において少なくとも一つの対照より改善されたことが、化合物が低減または低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するために有用であることを示している、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
個体の機能的状態が、機能的状態スコアとして表現される、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
機能的状態スコアが、個体の少なくとも第一または第二視空間学習記憶スコアを少なくとも一つの測定基準に関係付けることによって決定される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも一つの測定基準が、年齢、性別、IQ、民族、教育のレベル、遺伝的因子、病歴、現在の薬物療法、および現在の合併している疾患の一つである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
個体の少なくとも第一または第二視空間学習記憶スコアが、機能的状態スコアを作り出すためにアルゴリズムまたはモデルを使用して少なくとも一つの測定基準に関係付けられる、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
視空間学習記憶が、対連合学習テストを使用して査定される、請求項13記載の方法。
【請求項２２】
対連合学習テストが、コンピューターを使用して実施されるように構成される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
対連合学習テストが、CANTAB-PALテストである、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
請求項1記載の方法を実行するように構成される、コンピューター可読媒体。
【請求項２５】
請求項13記載の方法を実行するように構成される、コンピューター可読媒体。
【請求項２６】
請求項14記載の方法を実行するように構成される、コンピューター可読媒体。
【請求項２７】
請求項1記載の方法を実行するように構成される、コンピューターシステム。
【請求項２８】
請求項13記載の方法を実行するように構成される、コンピューターシステム。
【請求項２９】
請求項14記載の方法を実行するように構成される、コンピューターシステム。
【請求項３０】
被験体に視空間学習記憶テストを行い、
テストに対する被験体による複数の応答を記録し、
複数の応答に基づいて被験体に対する視空間学習記憶スコアを計算し、かつ
視空間学習記憶スコアに基づいて被験体の機能的状態を決定する
ように構成されるプロセッサ
を含む、コンピューターシステム。
【請求項３１】
プロセッサが、機能的状態スコアを作り出すようにさらに構成される、請求項30記載のコンピューターシステム。
【請求項３２】
機能的状態スコアが、モニターに表示される、請求項31記載のコンピューターシステム。
【請求項３３】
機能的状態スコアが、データ保存デバイスに記録および/または保存される、請求項32記載のコンピューターシステム。
【請求項３４】
機能的状態を査定するための方法であって、
個体の各々に対する個体の身体的特徴を含む複数の測定基準を決定するために、複数の個体を査定する段階；
個体の各々に対する視空間学習記憶スコアを決定するために、複数の個体の各々に視空間学習記憶テストを行う段階；および
各々の個体の複数の測定基準および視空間学習記憶スコアに基づいて、個体の各々に対する機能的状態を決定する段階
を含む、方法。
【請求項３５】
複数の測定基準が、個体の精神的特徴をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
複数の測定基準が、個体の既往歴をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
個体の機能的状態に基づいて個体のサブセットを同定する段階；
個体のサブセットに試験化合物を投与する段階；
サブセットにおける個体の各々に対する第二視空間学習記憶スコアを決定するために、サブセットにおける複数の個体の各々に第二視空間学習記憶テストを行う段階；
各々の個体の複数の測定基準および第二視空間学習記憶スコアに基づいて、サブセットにおける個体の各々に対する投与後機能的状態を決定する段階；および
試験化合物の投与の前の個体の機能的状態と個体の投与後機能的状態との間の差に基づいて、サブセットにおける個体の各々に対する試験化合物の効果を決定する段階
をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３８】
個体の各々に対する試験化合物の効果に基づいて、試験化合物の効果を決定する段階をさらに含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
試験化合物の効果をモニターするために使用される、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
試験化合物のモニターされた効果に基づいて処方決定を行う段階をさらに含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
被験体に関係する複数の測定基準および視空間学習記憶テストの結果に基づいて、被験体の第一機能的状態を決定する段階；
被験体に試験化合物を投与する段階；
複数の測定基準および試験化合物の投与に続いて行われる第二視空間学習記憶テストに基づいて、被験体に対する第二機能的状態を決定する段階；および
第一機能的状態と第二機能的状態との間の差に基づいて、被験体に対する試験化合物の効果を決定する段階
を含む、機能的状態を査定するための方法。
【請求項４２】
試験化合物の少なくとも一つの付加的な投与に続いて被験体の少なくとも一つの付加的な機能的状態を決定する段階をさらに含む、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
被験体の機能的状態をモニターする段階をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも部分的に被験体の機能的状態のモニタリングに基づいて処方パラメータを決定する段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、神経認知査定の方法、特に、日常動作を行う個体、特に記憶障害個体の能力（すなわち、機能的状態）を査定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
視空間学習記憶テスト、特に対連合学習（PAL）テストは、脳における海馬体および内側側頭葉機能不全を標的にするようにデザインされている。そのようなテストは、軽度アルツハイマー病を有する患者における欠陥に対して敏感であることが示されている（Sahakian et al 1988, Swainson et al., 2001）。その後の研究により、これらのテストは、進行したケースでのパーキンソン病における欠陥に対してのみ敏感であり（Owen et al 1995）、片側性海馬切除を含む前頭葉または側頭葉への神経外科的損傷後に減じ得る（Owen et al 1993）ことが示された。
【０００３】
その後の調査により、記憶クリニックを訪れる軽度認知障害または疑わしい認知症を有する患者においてアルツハイマー病を予測する際の予測的ツールとして、PALなどの視空間学習記憶テストの実用性が示された（Swainson et al (2001））。PALテストは、形式的な診断の32か月前までこの傾向を高度に予測することが見出されている（Blackwell et al 2004）。正常な高齢者コミュニティの調査において、同様の予測力が示されている（De Jager et al 2005）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは、ここで、PALなどの視空間学習記憶テストにおけるパフォーマンス（performance）が、例えばCBIおよびADLスケールによって指数化されるような、個体、特に記憶障害を有する個体の現在の機能的状態と相関することを発見した。この所見は、臨床医がクリニックにおいて患者の機能的状態を迅速に査定することを可能にする。個体の機能的状態を改善する際の治療的戦略の効能を決定することも、臨床試験において有用である可能性がある。
【０００５】
本発明の態様は、個体の機能的状態を査定する方法であって、該個体の視空間学習記憶の査定から獲得される視空間学習記憶スコアを提供する段階、および該個体の機能的状態を該スコアから決定する段階を含む方法を含み得る。
【０００６】
本発明の態様は、視空間学習記憶スコアを作り出すために該個体の視空間学習記憶を査定する段階をさらに含み得る。
【０００７】
さらなる態様に従って、機能的状態スコアは、個体の視空間学習記憶スコアを少なくとも一つの測定基準と関係付けることによって決定され得る。
【０００８】
さらなる態様に従って、少なくとも一つの測定基準は、年齢、性別、IQ、民族、教育のレベル、遺伝的因子、病歴、現在の薬物療法、および現在の合併している疾患の一つであり得る。
【０００９】
さらなる態様に従って、個体の視空間学習記憶スコアは、機能的状態スコアを作り出すためにアルゴリズムまたはモデルを使用して少なくとも一つの測定基準に関係付けられ得る。
【００１０】
さらなる態様に従って、視空間学習記憶は、対連合学習テストを使用して査定され得る。
【００１１】
さらなる態様に従って、対連合学習テストは、コンピューターを使用して実施されるように構成される自動化テストであり得る。
【００１２】
さらなる態様に従って、対連合学習テストは、CANTAB-PALテストであり得る。
【００１３】
本発明の態様は、個体に治療薬を投与する段階をさらに含み得る。
【００１４】
本発明の態様は、該投与に続いて該個体の機能的状態を決定する段階をさらに含み得る。
【００１５】
本発明の態様は、低減または低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善するために有用な化合物を同定する方法であって、個体に対する第一視空間学習記憶スコアを作り出すために低減または低下した記憶力によって特徴付けられる病気を有する個体の視空間学習記憶を査定する段階；試験化合物の投与の前に該個体の機能的状態を該第一スコアから決定する段階；個体に試験化合物を投与する段階；第二視空間学習記憶スコアを作り出すために該個体の視空間学習記憶を査定する段階；および該投与に続いて該個体の機能的状態を該第二スコアから決定する段階を含む方法を含み得る。
【００１６】
本発明の態様は、低減または低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善するための化合物を同定する方法であって、低減または低下した記憶力を有する個体の集団を提供する段階；第一視空間学習記憶スコアを作り出すために個体の各々の視空間学習記憶を査定する段階；試験化合物の投与の前に各々の個体の機能的状態を該第一スコアから決定する段階；各々の個体に試験化合物を投与する段階；第二視空間学習記憶スコアを作り出すために各々の個体の視空間学習記憶を査定する段階；および該投与に続いて各々の個体の機能的状態を該第二スコアから決定する段階を含む方法を含み得る。
【００１７】
さらなる態様に従って、該投与に続く機能的状態において投与の前より改善されたことは、化合物が、低減または低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するために有用であることを示し得る。
【００１８】
さらなる態様に従って、該投与に続く該機能的状態において少なくとも一つの対照より改善されたことは、化合物が、低減または低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するために有用であることを示し得る。
【００１９】
さらなる態様に従って、個体の機能的状態は、機能的状態スコアとして表現され得る。
【００２０】
さらなる態様に従って、機能的状態スコアは、個体の少なくとも第一または第二視空間学習記憶スコアを少なくとも一つの測定基準に関係付けることによって決定され得る。
【００２１】
さらなる態様に従って、少なくとも一つの測定基準は、年齢、性別、IQ、民族、教育のレベル、遺伝的因子、病歴、現在の薬物療法、および現在の合併している疾患の一つであり得る。
【００２２】
さらなる態様に従って、個体の少なくとも第一または第二視空間学習記憶スコアは、機能的状態スコアを作り出すためにアルゴリズムまたはモデルを使用して少なくとも一つの測定基準に関係付けられ得る。
【００２３】
さらなる態様に従って、視空間学習記憶は、対連合学習テストを使用して査定され得る。
【００２４】
さらなる態様に従って、対連合学習テストは、コンピューターを使用して実施されるように構成され得る。
【００２５】
さらなる態様に従って、対連合学習テストは、CANTAB-PALテストであり得る。
【００２６】
さらなる態様に従って、コンピューター可読媒体は、開示される方法のいずれかを実行するように構成され得る。
【００２７】
本発明の態様は、被験体に視空間学習記憶テストを行いテストに対する被験体による複数の応答を記録し、複数の応答に基づいて被験体に対する視空間学習記憶スコアを計算し、かつ視空間学習記憶スコアに基づいて被験体の機能的状態を決定するように構成されるプロセッサを含む、コンピューターシステムを含み得る。
【００２８】
さらなる態様に従って、プロセッサは、機能的状態スコアを作り出すようにさらに構成され得る。
【００２９】
さらなる態様に従って、機能的状態スコアは、モニターに表示され得る。
【００３０】
さらなる態様に従って、機能的状態スコアは、データ保存デバイスに記録および/または保存され得る。
【００３１】
本発明の態様は、機能的状態を査定する方法であって、個体の各々に対する個体の身体的特徴を含む複数の測定基準を決定するために、複数の個体を査定する段階；個体の各々に対する視空間学習記憶スコアを決定するために、複数の個体の各々に視空間学習記憶テストを行う段階；および各々の個体の複数の測定基準および視空間学習記憶スコアに基づいて、個体の各々に対する機能的状態を決定する段階を含む方法を含み得る。
【００３２】
さらなる態様に従って、複数の測定基準は、個体の精神的特徴をさらに含み得る。
【００３３】
さらなる態様に従って、複数の測定基準は、個体の既往歴をさらに含み得る。
【００３４】
本発明の態様は、個体の機能的状態に基づいて個体のサブセットを同定する段階；個体のサブセットに試験化合物を投与する段階；サブセットにおける個体の各々に対する第二視空間学習記憶スコアを決定するために、サブセットにおける複数の個体の各々に第二視空間学習記憶テストを行う段階；各々の個体の複数の測定基準および第二視空間学習記憶スコアに基づいて、サブセットにおける個体の各々に対する投与後機能的状態を決定する段階；および試験化合物の投与の前の個体の機能的状態と個体の投与後機能的状態との間の差に基づいて、サブセットにおける個体の各々に対する試験化合物の効果を決定する段階をさらに含み得る。
【００３５】
本発明の態様は、個体の各々に対する試験化合物の効果に基づいて、試験化合物の効果を決定する段階をさらに含み得る。
【００３６】
さらなる態様に従って、方法は、試験化合物の効果をモニターするために使用されてもよい。
【００３７】
本発明の態様は、試験化合物のモニターされた効果に基づいて処方決定を行う段階をさらに含み得る。
【００３８】
本発明の態様は、機能的状態を査定する方法であって、被験体に関係する複数の測定基準および視空間学習記憶テストの結果に基づいて、被験体の第一機能的状態を決定する段階、被験体に試験化合物を投与する段階；複数の測定基準および試験化合物の投与に続いて行われる第二視空間学習記憶テストに基づいて、被験体に対する第二機能的状態を決定する段階；および第一機能的状態と第二機能的状態との間の差に基づいて、被験体に対する試験化合物の効果を決定する段階を含む方法を含み得る。
【００３９】
本発明の態様は、試験化合物の少なくとも一つの付加的な投与に続いて被験体の少なくとも一つの付加的な機能的状態を決定する段階をさらに含み得る。
【００４０】
本発明の態様は、被験体の機能的状態をモニターする段階をさらに含み得る。
【００４１】
本発明の態様は、少なくとも部分的に被験体の機能的状態のモニタリングに基づいて処方パラメータを決定する段階をさらに含み得る。
【００４２】
本発明の特定の局面および態様は、一例としてかつ以下に記載される図および表を参照して、ここで例証される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】テストされた67人の被験体に対するCANTAB PALパフォーマンスとCBI記憶スコアとの間の相関を示す。
【図２】テストされた67人の被験体に対するCANTAB PALパフォーマンスとCBI全スコアとの間の相関を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明の一つの局面は、個体の機能的状態を査定する方法であって、該個体の視空間学習記憶の査定から獲得される視空間学習記憶スコアを提供する段階；および該個体の機能的状態を該スコアから決定する段階を含む方法を、提供する。
【００４５】
方法は、視空間学習記憶スコアを作り出すために該個体の視空間学習記憶を査定する段階を含み得る。
【００４６】
視空間学習記憶スコアは、個体の機能的状態を示し得る。スコアは、例えば公知の機能的状態の個体からの標準または対照スコアと比較され得る。対照に対して低い視空間学習記憶スコアは、例えば、低機能的状態を示し得る。
【００４７】
機能的状態は、機能的状態スコアとして表現され得る。機能的状態スコアは、該個体の機能的状態を示すもしくは反映する、数値、クラス、分類、カテゴリー、一群、またはグレードであり得る。
【００４８】
機能的状態スコアは、例えば機能的状態と視空間学習記憶スコアとの間の関連の重回帰分析から得られた係数を使用して、視空間学習記憶スコアから決定され得る。
【００４９】
機能的状態スコアは、個体の視空間学習記憶スコアを、既定値または（例えば公知の技術によって査定されるような）公知の機能的状態の個体もしくは個体の集団に対する標準スコアもしくは対照スコアと関係付けることによって決定され得る。いくつかの態様において、これは、直接的な比較によって行われ得る。例えば、機能的状態スコアは、視空間学習記憶スコアが既定の閾値を超える場合「合格」として、および該閾値より低い場合「不合格」として表現されることができる、またはそれは、査定される個体よりも高いもしくは低い視空間学習記憶スコアを有する集団の割合（例えば、パーセンタイル）として表現されることができる。
【００５０】
その他の態様において、個体の視空間学習記憶スコアは、機能的状態スコアを作り出すためにアルゴリズムまたはモデルを使用して規定値または対照に関係付けられ得る。アルゴリズムまたはモデルは、年齢、性別、IQ、民族、教育のレベル、遺伝的因子、病歴（例えば、頭部傷害）、現在の薬物療法、および現在の合併している疾患（鬱など）などの付加的なパラメータを含み得る。適したアルゴリズムまたはモデルは、重回帰分析などの従来的な手段によって、機能的状態に対しても査定される個体のサンプルまたは集団の視空間学習記憶スコアから作り出され得る。機能的状態を評価するための従来的な手段の例は、ケンブリッジ行動一覧表（Cambridge Behavioural Inventory）（CBI）（Bozeat et al 2001）、日常生活動作（Activities of Daily Living）（ADL）（Katz 1963）、および「SF-36」（Mchorney et al 1993）を含む。
【００５１】
個体の機能的状態を決定するためのアルゴリズムまたはモデルを作り出す方法は、個体のサンプルまたは集団の視空間学習記憶能力を、該サンプルまたは集団の各々のメンバーに対する視空間学習記憶スコアを作り出すために査定する段階；サンプルまたは集団のメンバーの機能的状態を査定する段階；および該テストスコアを個体の機能的状態に関係付けるアルゴリズムを作り出すために、該メンバーの各々の視空間学習記憶スコアを査定された機能的状態と関係付ける段階を含み得る。
【００５２】
サンプルまたは集団のメンバーの各々の視空間学習記憶スコアは、任意でサンプルまたは集団のメンバーの年齢、性別、IQ、民族、教育のレベル、遺伝的因子、病歴（例えば、頭部傷害）、現在の薬物療法、および現在の合併している疾患（鬱など）の一つまたは複数との組み合わせにおいて、メンバーの査定された機能的状態と関係付けられ得る。
【００５３】
サンプルまたは集団のメンバーの機能的状態の査定は、メンバーの各々に対する機能的状態スコアを作り出し得る。視空間学習記憶スコアは、アルゴリズムを作り出すために、例えば重回帰分析を使用して、サンプルまたは集団のメンバーの機能的状態スコアに関係付けられ得る。
【００５４】
次いで、個体は、上記のように個体に対する視空間学習記憶スコアを作り出すことによって、および該個体の機能的状態を示している機能的状態スコアを作り出すために、個体のスコアにアルゴリズムを適用することによって、機能的状態に対して査定され得る。
【００５５】
本明細書において記載される方法は、査定の時間における個体の機能的状態（すなわち、個体の現在の機能的状態）が決定されることを可能にする。機能的状態は、自己管理、自己保全、および身体的動作を含む日常生活の動作を実行する能力である。高機能的状態を有する個体は、補助なく日常生活動作を実行することが可能であろう。低機能的状態を有する個体は、補助なく日常生活動作を実行することが不可能であろう。特に、機能的状態は、定位（orientation）および集中、毎日の技能、自己管理能力、信念、ならびに/または動機に関する個体の状態または能力を含み得る。本明細書において記載されるような機能的状態の査定は、日常生活動作を実行するために個体によって必要とされる介護および補助のレベルを決定することにおいて有用であり得る。
【００５６】
機能的状態の査定はまた、職業性タスク（すなわち、個体の職業的状態）を行う個体の能力を決定することにおいて有用であり得る。例えば、高機能的状態を有する個体は、特定の職業に対して必要とされるタスクを実行することが可能であろう。低機能的状態を有する個体は、付加的な支持または補助なしでそのようなタスクを実行することができないであろう。
【００５７】
個体は、正常なもしくは低下していない記憶力を有する場合も、または低減もしくは低下した記憶力を有する場合もある。低減または低下した記憶力は、任意の程度の記憶喪失または対照に対する記憶テストにおける低減したパフォーマンスを含む。対照は、同じ年齢の正常集団に対して記憶力を評価するために年齢調整される場合も、または若い成人の正常集団に対して記憶力を評価するために年齢調整されない場合もある。
【００５８】
いくつかの態様において、個体は、疑わしい認知症、アルツハイマー病、統合失調症、加齢性認知衰退、加齢性記憶障害、軽度認知衰退、頭部外傷、脳梗塞、単極性大鬱、軽度認知障害、認知症をともなわない認知障害、パーキンソン病、双極性鬱、ハンチントン病、正常圧水頭症、多発性硬化症、認知症および神経変性疾患のその他の型、ならびに初期症状精神病などの記憶障害によって特徴付けられる病気を有し得る。これらの疾患に対する神経精神医学的診断基準は、例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（テキスト版）、American Psychiatric Association (2000) American Psychiatric Publishing Inc (DSM-IV-TR)において記されている。
【００５９】
いくつかの態様において、本明細書において記載される方法は、病気のさらなる査定を伴う場合がある。例えば、個体は、例えばDSM-IVにおいて記されているように、病気に対する一つまたは複数の付加的な神経精神医学的診断基準に対して査定される場合がある。その他の態様において、個体は、病気に対する一つまたは複数の付加的な神経精神医学的診断基準に対して査定されない場合がある。
【００６０】
いくつかの態様において、個体の視空間記憶学習能力は、単一の時点において、その時点での機能的状態を決定するために査定され得る。その他の態様において、個体の視空間記憶学習は、二つまたはそれ以上の時点において決定されてもよい。適した時点は、例えば、1年、2年、3年、または4年、またはそれ以上離れていることができる。これは、個体の機能的状態における変化が同定されかつモニターされることを可能にする。
【００６１】
視空間記憶学習能力は、好ましくは、対連合学習テストを使用して査定される。ウェクスラー（Wechsler）言語対連合学習テストおよびブッシュ-セレクティブ-リマインディング（Busche Selective reminding）テストを含む対連合学習テストまたは関係するテストの様々な形式が、当技術分野において公知である。好ましくは、テストは、例えばタッチセンサー式モニターの手段による、コンピューターシステムによって実施される自動化テストである。好ましい態様において、ケンブリッジ神経心理学自動検査（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery）（CANTAB）視空間対連合学習（PAL）テストが使用されてもよい（Sahakian et al. (1988) Brain 111: 695-718; Cambridge Cognition Ltd, Cambridge UK）。
【００６２】
CANTAB PALは、ディスプレー上のボックスにおける1パターン、2パターン、3パターン、6パターン、または8パターンの逐次表示に関与する。次いで、各々のパターンは、ディスプレーの中心に提示され、被験体は、パターンが以前に見られたボックスに触ることを求められる。すべての応答が正しい場合、テストは次のステージに進み；正しくない応答は、すべてのパターンがそれらの元の位置に再表示されることを引き起こし、別のリコール（recall）フェーズが続く。タスクは、すべてのパターンが正しく置かれなかった場合、10の提示およびリコールフェーズの後に終了する。テストは、例えば合格したステージの数を含む様々な方式でスコア化され得る。好ましくは、テストは、テストの間の試行の総数によってスコア化される。これは、テストを完了しない個体に対して調整され得る。機能的状態を決定するために、その他のPALテストが同様の方式で採用されてもよい。
【００６３】
視空間記憶学習能力は、抽象的刺激または抽象的に見えるように変えられる非抽象的刺激を用いる記憶または認識記憶テストを使用して査定されてもよい。多くの適したテストが、当技術分野において公知である（例えば、Lezak et al chapter 11 p 450「tests of visual memory」を参照されたい）。
【００６４】
個体の査定された機能的状態に基づいて、治療薬、例えば抗認知症治療薬または認知強化治療薬が、個体に投与され得る。例えば、既定の閾値より低い機能的状態を有する個体は、抗認知症治療薬で処置され得る。個体の機能的状態は、個体の機能的状態に対する治療薬の効果を決定するために、その治療薬を用いた投与または処置の後に査定され得る。
【００６５】
抗認知症治療は、例えば、アリセプト（商標）、エクセロン（商標）、およびレミニール（商標）などのコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、NMDAアンタゴニスト、アミロイド治療薬、抗炎症薬、エストロゲン、抗酸化物質、アンパキン、向知性薬、セクレターゼ阻害剤、ニコチン処置、抗アミロイドワクチン、ビタミン治療薬、またはエビクサ（商標）などのその他のグルタミン酸受容体モジュレーターの投与を含み得る。
【００６６】
抗認知症治療薬の投与は、処置する医師によって決定されるように、処置の経過全体にわたって継続的にまたは断続的に（例えば、適当な間隔で分割された用量において）一用量においてもたらされ得る。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療のために使用される剤形および処置される被験体とともに変化すると考えられる。単一または複数の投与が、処置する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで実行され得る。
【００６７】
本発明のその他の局面は、低減または低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するための処置の効能を決定または査定するための方法に関する。
【００６８】
低減もしくは低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するために有用な化合物、または低減もしくは低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善するために有用な化合物を同定する方法は、個体に対する第一視空間学習記憶スコアを作り出すために該個体の視空間学習記憶を査定する段階、試験化合物の投与の前に該個体の機能的状態を該第一スコアから決定する段階、個体に試験化合物を投与する段階；第二視空間学習記憶スコアを作り出すために該個体の視空間学習記憶を査定する段階；および該投与に続いて該個体の機能的状態を該第二スコアから決定する段階を含み得る。
【００６９】
低減または低下した記憶力を有する個体は、低下した記憶力に関連する病気を有する個体を含み得る。
【００７０】
個体に対する試験化合物の効果は、該投与の前および後に該個体の機能的状態から決定され得る。試験化合物の投与の後の個体の機能的状態において試験化合物の投与の前より改善されたこと、または機能的状態の安定化もしくは衰退の低減した速度は、試験化合物が、個体の認知機能を改善するまたは低減もしくは低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善することにおいて有用であることを示し得る。該投与に続く機能的状態において対照（例えば、プラセボで処置された個体）より改善されたことも、化合物が、個体の認知機能を改善するまたは低減もしくは低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善することにおいて有用であることを示し得る。
【００７１】
ヒトへの投与に適した安全性プロファイルを有する任意の薬学的薬剤が、試験化合物として採用され得る。適した化合物は、コリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、NMDAアンタゴニスト、アミロイド治療薬、抗炎症薬、エストロゲン、ニコチン処置、抗アミロイドワクチン、抗酸化物質、アンパキン、向知性薬、セクレターゼ阻害剤、ビタミン治療薬、もしくはその他のグルタミン酸受容体モジュレーターなどの、記憶障害によって特徴付けられる病気を処置する際の使用に対して公知の化合物、またはそのような病気を処置する際の使用に対してこれまでは公知でない化合物であり得る。
【００７２】
適した対照の提供を含むそのような試行を行うためのプロトコールおよびアプローチは、当業者に周知である。
【００７３】
試験化合物の投与の適当な手段および投薬量は、処置する医師によって決定され得、化合物、剤形、および処置される被験体とともに変化すると考えられる。
【００７４】
いくつかの態様において、低減もしくは低下した記憶力を有する個体の認知機能を改善するために有用な化合物、または低減もしくは低下した記憶力を有する個体の機能的状態を改善するために有用な化合物を同定するために、個体の集団に対する試験化合物の効果が決定され得る。そのような化合物を同定する方法は、低減または低下した記憶力を有する個体の集団を提供する段階、第一視空間学習記憶スコアを作り出すために集団のメンバーの各々の視空間学習記憶を査定する段階、試験化合物の投与の前に集団の各々のメンバーの機能的状態を該第一スコアから決定する段階、集団に試験化合物を投与する段階；第二視空間学習記憶スコアを作り出すために集団の各々のメンバーの視空間学習記憶を査定する段階；および該投与に続いて集団の各々のメンバーの機能的状態を該スコアから決定する段階を含み得る。
【００７５】
集団に対する試験化合物の効果は、該投与の前および後の該集団の各々のメンバーの機能的状態から決定され得る。試験化合物の投与の後の集団の機能的状態において試験化合物の投与の前より改善されたことは、試験化合物が、病気を処置するまたは病気を有する個体の機能的状態を改善することにおいて有用であることを示している。
【００７６】
視空間学習記憶能力は、対連合学習テストを使用して査定され得る。CANTAB-PALテスト（ケンブリッジ神経心理学自動検査視空間対連合学習）などの適した対連合学習テストは、上記でより詳細に記載される。
【００７７】
本明細書において記載される方法の好ましい態様において、視空間学習記憶が査定され、例えば個体の視空間学習記憶査定を行い、査定される個体に対する視空間学習記憶スコアを決定し、かつ視空間学習記憶スコアから査定される個体の機能的状態を決定するコンピューターシステムなどの自動化手段を使用して、機能的状態が決定される。
【００７８】
本発明のさらなる局面は、（i）本明細書において記載される方法を実行するためのコンピューター可読コード、（ii）そのようなコンピューター可読コードを持つコンピュータープログラム製品、および（iii）本明細書において記載される方法を実行するように構成されるコンピューターシステムを提供する。
【００７９】
コンピューター可読コードは、プロセッサおよびディスプレーを含むコンピューターシステムが、該プロセッサへ搭載される場合に以下の段階を実行することを引き起こすための命令を含み得る；被験体に視空間学習記憶テストを行い、テストに対する被験体の応答を記録する段階、テストに対する被験体の応答から被験体に対する視空間学習記憶スコアを計算する段階、および視空間学習記憶スコアから被験体の機能的状態を決定する段階。
【００８０】
「コンピュータープログラム製品」という用語は、コンピューターによって直接的に読まれかつアクセスされ得る任意のコンピューター可読媒体または複数の媒体を含む。典型的な媒体は、以下を含むが、それらに限定されない：フロッピーディスク、ハードディスク保存媒体、および磁気テープなどの磁気保存媒体；光ディスクまたはCD-ROMなどの光保存媒体；RAMおよびROMなどの電気保存媒体；ならびに磁気/光保存媒体などのこれらのカテゴリーのハイブリッド。
【００８１】
本発明の典型的なコンピューターシステムは、中央処理装置（CPU）、入力デバイス、出力デバイス、およびデータ保存デバイス（RAMまたはROMなど）を含む。好ましくは、モニターまたはその他の画像ディスプレーが提供される。
【００８２】
入力デバイスは、被験体が視空間学習記憶テストに取り組むことを可能にするマウス、キーボード、タッチセンサー式モニター、またはその他のグラフィックインターフェースデバイスを含み得る。
【００８３】
例えば、コンピューターシステムは、本発明の方法を実行するように適応したプロセッサを含み得る。例えば、プロセッサは、被験体に視空間学習記憶テストを行いテストに対する被験体の応答を記録し、テストに対する被験体の応答から被験体に対する視空間学習記憶スコアを計算し、かつ視空間学習記憶スコアから被験体の機能的状態を決定するように、適応し得る。
【００８４】
視空間学習記憶テストは、ディスプレーにテスト画像を表示し、入力デバイスを介して入力される表示されるテスト画像に対する被験体の応答を記録することによって、行われ得る。
【００８５】
機能的状態は、機能的状態スコアの形式で決定され、被験体の機能的状態を示している数値、分類、一群、またはグレードであり得る。機能的状態スコアは、モニターに表示されてもよい、または臨床医によるその後のアクセスのためにデータ保存デバイスに記録および/もしくは保存されてもよい。
【００８６】
データ保存デバイスは、テストの各々のステージで被験体の応答を保存し得る、かつ/または視空間学習記憶スコアおよび機能的状態スコアを記録し得る。データ保存デバイスは、多くの異なる個体からの査定テスト結果を保存するために適応し得る。例えば個体に対する機能的状態スコアなどのこれらのテスト結果から得られた統計およびデータは、別のもしくは同じデータ保存デバイスに保存されても、かつ/または出力デバイスに送信されても、もしくはモニターに表示されてもよい。
【００８７】
本発明の別の局面は、本明細書において記載される方法における使用に適応したディスプレー、グラフィックインターフェース、およびプロセッサを含む、機能的状態に対して個体を査定するためのテストデバイスを提供する。
【００８８】
本発明の様々なさらなる局面および態様は、本開示を見れば、当業者に明白であると考えられる。本明細書において挙げられるすべての文書は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００８９】
実施例
表1は、CBIおよびADLによって査定されるような、CANTAB PALと機能的状態との間の関連を示す。
【００９０】
二つの被験体グループが、PALおよびCBI査定を完了した：推定AD（n＝37）；疑わしい認知症（n＝29）。ベースラインにおいて、Memory Clinic at Addenbrooke's Hospital, Cambridgeへの連続的な照会がアプローチされ、調査へ含めることに対する適正に対してスクリーニングされ；必要な場合、Psychiatry Department of West Suffolk HospitalおよびMental Health Services of Addenbrooke's NHS Trustからその他の患者を募集した。すべての被験体は、募集の時に50歳から80歳までの年齢であり、以下の除外基準に対してスクリーニングされた：錐体外路兆候または幻覚；血管性認知症；現在の癌処置（放射線治療法または化学療法）；制御不能糖尿病；外科的診療を必要とする深刻な頭部傷害。患った脳血管事象（例えば、TIAまたは脳梗塞）または癲癇を有する患者は、上級神経学者の裁量で除外された。サンプルに対する人口学的および臨床データは、表1において示される。
【００９１】
クリニックにおいて、記憶機能における欠陥を呈する多くの患者は、神経学的または精神医学的診断を満たさない。それ故に推定ADに対する診断的基準（NINCDS-ADRDA; [McKhann, 1984]またはMajor Unipolar Depression (DSM-IV; [American Psychiatric Association, 1994]）を満たさなかったこれらの患者は、疑わしい認知症（QD）のグループに割り振られた。それ故に、依然として客観テストに対する正常なパフォーマンスを示しているが記憶喪失の自覚症状を有する個体、ならびに記憶障害に限られた実質的に客観的に定義される欠陥を有する個体が、このグループ内に含まれた。
【００９２】
すべてのAD患者は、推定ADに対するNINCDS-ADRDA [McKhann, 1984]基準を満たした。ベースラインにおいてMMSEに対して17より低いスコアのAD患者は、2年後にそのような患者にコンピューター化テストを施行する際の予期される困難により、含まれなかった。
【００９３】
PALテストに対して、使用されるパフォーマンス尺度は、「調整された全試行」であった。この尺度は、すべての試行において正しくすべてのパターンを位置付けるために必要とされる提示の総数（最大スコア＝1試行あたり10提示）を示す。この尺度を使用する場合、PAL Sets完了スコアを参照してデータを分析することが重要である。これは、テストを完了できない被験体が、単純に彼らがテストを完了した被験体よりもエラーをなす機会が少ないので、全試行がより少ないと考えられるからである。これに対処する一つの可能性のある方式は、より早期の失敗により試みられなかった各々のステージに対して10試行の最大スコアを加えることであり、これがこの測定基準が示すものである。
【００９４】
患者の行動、感情、および認知日常的動作の介護人格付けスケールであるケンブリッジ行動一覧表（CBI）（Bozeat et al 2001）に対して、使用される尺度は、「全スコア」と一緒に機能的行動の定義されるカテゴリーを反映するサブスケールスコアであった。
【００９５】
患者認知および行動機能の介護人格付けスケールである日常生活動作（ADL）に対して、6つのサブスケールの各々が、独立にスコア化された。
【００９６】
この関係を確立するために使用されるデータは、ベースライン査定の32か月後に予測縦断的調査の最終訪問で収集された。Swainson et al. (2001)を参照されたい。
【００９７】
CANTAB PALテストにおけるパフォーマンスと機能的状態との間の関連の程度は、ピアソンの相関係数を使用して調べられた。表1は、PALパフォーマンスと全機能的状態スコアおよび各々のサブテストスコアとの間の関連を列挙する。
【００９８】
図1および図2において見られ得るように、統計的に有意な関連が、CANTAB PALパフォーマンスとCBI記憶スコアおよびCBI全スコアとの間で同定された。PALパフォーマンスとのその他の有意な関連は、以下を含む：定位および集中、毎日の技能、自己管理、信念、および動機（表1を参照されたい）。
【００９９】
CBIで見出されたこれらの関連は、CANTAB PALとADLとの間の関係するまたは同様の関連によって支持される。（表1を参照されたい）
【０１００】
上記のデータは、CANTAB PALパフォーマンスとCBIおよびADLスケールによって指数化されるような機能的状態との間に統計的に有意な関連が存在することを示す。この関連は、CANTAB PALの生態学的妥当性の証拠を提供する。臨床医に対して、この関連は、クリニックにおいて行われ得る手短な客観テストであるPALパフォーマンスに基づいて、患者の機能的状態に関する推論が引き出され得ることを意味する。製薬会社および取締機関に対して、これは、CANTAB PALパフォーマンスに対する薬物の効果が、その薬物が家庭内での機能的状態に影響を与える可能性が高いことを示し得ることを意味する。これは、薬物またはその他の治療的戦略の価値を裁定することにおいて鍵となる因子である。
【０１０１】
参照文献
2010512802.tif 000002
【０１０２】
【表１】
2010512802.tif 000003
【図１】
2010512802.tif 000005
【図２】
2010512802.tif 000006
【国際調査報告】
2010512802.tif 000007