(57)【要約】バイオセンサ若しくはバイオシステム用の磁気システムであって、分子と反応する磁気粒子は、磁気的な引力若しくは析力を介して影響を受けるために、磁場内に至らされる。外部磁場は、センサ表面に向かう実効引力及びセンサ表面から離れる実効析力の間で磁力が切り替わることを可能とするために、少なくとも１つの磁石の磁極をセンサ若しくは少なくともその表面に対して機械的に移動させることによって可変される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサ若しくはバイオシステム用の磁気システムであって、
磁気粒子は、磁気的な引力若しくは析力を介して影響を受けるために、磁場内に至らされ、
少なくとも１つの磁石は、センサの位置若しくは少なくともセンサ表面に対して相対的に機械的に移動される、磁気システム。
【請求項２】
前記センサは、解析されるバイオ材料を含むカートリッジに直接的に物理的に結合される、請求項１に記載の磁気システム。
【請求項３】
少なくとも２つの磁石は、機械的な支持体にて該少なくとも２つの磁石を配設することによって、前記センサ及び前記カートリッジに対して同時に移動されることができる、請求項１に記載の磁気システム。
【請求項４】
前記センサ及び前記カートリッジは、共通の軸内に互いに近接して配置される前記磁石の２つの磁極間で線形的に移動可能である、請求項２に記載の磁気システム。
【請求項５】
２つの永久磁石の少なくとも一方は、前記共通の軸の外側から前記共通の軸に並ぶ位置へと又はその逆に線形的にシフトされる、請求項４に記載の磁気システム。
【請求項６】
前記共通の軸の外側から前記共通の軸に並ぶ位置への移動又はその逆の移動は、永久磁石の少なくとも一方の回転移動により実現される、請求項４に記載の磁気システム。
【請求項７】
前記永久磁石の回転移動は、前記磁石の軸に平行な回転軸を持つ回転ディスク上の偏心した位置上に前記永久磁石を配置することにより実現される、請求項６に記載の磁気システム。
【請求項８】
１つのＣ字に形成された磁石は、永久磁石毎に配置され、前記永久磁石は、閉じた磁気回路を生成する磁場をバイパスするために、前記Ｃ字に形成された磁石の極間のスペース内に移動される、請求項５〜７のうちのいずれか１項に記載の磁気システム。
【請求項９】
永久磁石は、ＦｅＮｄＢのような高残留磁気を持つ材料から作成される、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の磁気システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオセンサ用の磁気システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気ビーズの方向に基づくバイオセンサは、速度、感度、特定性、統合化、容易な使用及びコストの観点から、生体分子診断のための将来性のある特性を有する。
【０００３】
バイオセンサにおける重要なアッセイステップは、いわゆるストリンジェンシー（stringency）ステップであり、このステップでは、弱い生化学結合に起因した信号と強い生化学結合に起因した信号との間の判別がなされる。かかるステップでは、次の説明でビーズと称される磁気粒子は、バイオセンサの生体的に活性なセンサ表面と粒子の間の生体結合の強度をテストするために応力下に置かれる。これは、センサ表面に特別に結合された磁気粒子と特別に結合されていない磁気粒子との間の区別を可能とする。
【０００４】
特許文献１からは、結合部位に磁気的若しくは電気的活性粒子で標識された分子を引き付けるため及び／又はセンサ領域から未結合の標識された分子を取り除くために磁場若しくは電場を使用することが更に知られている。
【０００５】
磁気バイオセンサにおける用途に対して、余分な磁気粒子が取り除かれる洗浄ステップのためにサンプルボリュームの外側に外部場生成手段（コイル）を使用することが提案されている。大きな磁場及び関連する大きな磁場勾配は、サンプルボリューム内の磁気粒子上に適度な力を生成するために必要とされ、また、特別な対策は、磁気センサの挙動に影響を与えないようにし且つ磁気粒子の集合、ビーズクラスタ化を防止するために講じられる必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＵＳ２００４／０２１９６９５Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
電磁石は、高い透磁率を備える材料（例えばフェライト材料）のコアからなり、このコアまわりに多数のワイヤが巻回される。これは、次のような幾つかの利点がある。
・外部の（電）磁石は、比較的大きい反応範囲を有し、これにより、大きい反応室からビーズを集めることが可能となること、
・均一な場勾配は、外部磁石を備える構成で生成することができ、このことは、ストリンジェンシーステップを実行する上で重要であること。
【０００８】
しかしながら、この構成は、次のような幾つかの明確な欠点がある。
・比較的低い磁場のみしか生成できない（３ｍｍのコア径で約１００回の巻き数で約５Ａのピーク電流に対して約０．１Ｔのオーダー）。必要とされる高いピーク電流は、携帯型アプリケーション（例えば沿道用薬物濫用テスタ）において特に厄介である。
【０００９】
本発明の目的は、コンパクトで効率的なバイオセンサ用磁気システムを達成することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、特許の請求項１の特徴によるバイオセンサ用磁気システムに対して達成される。
【００１１】
本システムないし装置の更なる実施例は、従属項２−１５に特徴付けられている。
【００１２】
本発明の基本的な思想及び機能は、磁気ビーズが磁気的な引力若しくは析力を介して影響を受け、少なくとも１つの磁石の磁極がセンサ若しくはセンサ表面へと相対的な態様で機械的に移動されることができることである。
【００１３】
本発明では、特別な磁気システムを使用することが提案され、当該システムでは、磁力は、センサ表面に向かう実効引力とセンサ表面から離れる実効析力との間で切り替えられることができる。
【００１４】
第１の実施例では、少なくとも１つの磁石を含む機械的支持体は、センサ若しくはセンサチップに対して相対的に移動可能である。好ましい実施例では、可動の機械的支持体は、センサ及びカートリッジと共に共通の軸上に配置される２つの磁極を含む。機械的支持体の位置を変化させることによって、磁極のそれぞれに対するセンサ間の距離を変化させることができる。
【００１５】
その他の実施例では、センサは、カートリッジに物理的に結合され、センサ及びカートリッジと共に共通の軸上に互いに近接して配置される２つの磁極間で線形的に移動可能である。
【００１６】
更なる実施例は、２つの永久磁石の少なくとも１つが、当該共通の軸の外側から共通の軸に並ぶ位置へと又はその逆へと線形的にシフトされることを開示する。
【００１７】
更なる代替実施例では、共通の軸の外側から前記共通の軸に並ぶ位置への移動又はその逆の移動は、１つ以上の磁石の回転移動により実現される。
【００１８】
更なる実施例は、回転移動が効率的に実現される構成を開示する。磁石の回転移動は、磁石の軸に平行な回転軸を持つディスク上の偏心した位置上に少なくとも１つの磁石を配置することにより実現される。
【００１９】
全ての代替的な上述の実施例では、永久磁石がセンサ位置の磁気軸の外にシフトされ回転されたとき、高磁気力の磁気バイパスが生じるだろう。この磁気バイパスは、永久磁石当たり１つのＣリング形成磁石により実現され、この場合、永久磁石は、磁気軸の外に移動されたときにＣリングの磁極間のスペース内に移動され、また、永久磁石は、磁気軸の位置の外に回転又はシフトされたときに、磁場をバイパスするために上述の磁気軸に平行に配置される。最後の実施例では、磁気バイパスは、２つのオープンスペースを備える対の磁石当たり１つのＣリング形磁気回路により実現され、当該２つのオープンスペースには、永久磁石がセンサ位置の磁気軸から外に移動される時にシフトされ若しくは回転される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】機械的支持体に配置され、磁場を生成するセンサを備えるカートリッジに対して相対的に、センサを備えるカートリッジに移動可能な２つの磁石を備える磁気システムの概略断面視であり、磁石に対するセンサつきのカートリッジの２つの位置を示す図。
【図２】センサを備えるカートリッジに対して移動可能な単一のＣ字形の磁石を備える図１に類する磁気システムを示す図。
【図３】２つの電流間の電流強度の関係を変化させる２つの電流が通される２つの電磁石を備える図１に類する磁気システムを示す図。
【図４ａ】永久磁石がセンサの近傍の位置Ａから、永久磁石とＣ字形磁石が実質的に閉じたリングを形成し閉じた磁気回路を形成するＣ字形磁石の位置Ｂまで移動する異なる実施例における磁気システムの概略側面図。
【図４ｂ】永久磁石とＣ字形磁石が実質的に閉じたリングを形成し閉じた磁気回路を形成する位置Ｂにおける図４ａによる磁気システムの概略側面図。
【図５】軸まわりを回転するディスクに配置された永久磁石を備える磁気システムの概略側面図、及び、回転可能なディスク状の平面視を示す図。
【図６】非結合の磁気粒子を取り除く磁石と共に、抗原に結合する取り付けられた抗体を備える磁気粒子及び搭載された抗原を備えるアッセイセットアップの２つの概略図。
【図７】磁石を備えるセンサの洗浄手順前に測定されたものを左に、センサの洗浄後に測定されたものを右に示すルミネッセンスのヒストグラムを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な実施例は、図面に表示され、次の説明で開示される。
【００２２】
本発明の異なる実施例は、図１乃至図５に示される。図６及び図７は、バイオセンサ若しくはバイオシステムに関連したアッセイステップ、及び、磁気システムにより得られる測定結果をそれぞれ示す。
【００２３】
図１は、第１磁石１及び第２磁石２の双方が可動機械支持体９に配設された第１実施例を示す。図１でカートリッジ４の下側に示されているセンサ３を含むカートリッジ４は、機械支持体９の近傍に配置される。センサ３は、例えば流体内の抗体の量のような幾つかのパラメータの指標として磁気粒子１５の濃度を測定するように設計される。センサ３は、それ故に、バイオセンサと称することができる。カートリッジ４は、とりわけ、ビーズとも称される溶解した磁気粒子１５を備えて解析される流体を含む。磁気粒子１５若しくはビーズをセンサ３の表面若しくはセンサチップに向けて引き付け若しくはビーズをセンサ３の表面若しくはセンサチップからビーズを反発させるために、磁場を生成する２つの磁石１，２は、可動のＣ字形機械支持体９に取り付けられる。図１に示すように、第１磁石１は、センサ３の下方に配置され、第２磁石２は、センサの上方に配置される。機械支持体９のｚ方向を変化させることによって、磁石１，２の一方の磁場がセンサ３の位置にて支配的になる。図１の左側に示す位置１では、磁気粒子１５は、センサ３の下方の第１磁石１によりセンサ表面に向けて引き付けられる。位置１では、Ｃ字形機械支持体９は、両端矢印により定義されるように、方向ｚに関して高い位置にある。位置１では、センサ３は、第１磁石１に近く、第２磁石２から遠い。位置２では、Ｕ字形機械支持体９は、ｚ方向に関して下方の位置にある。位置２では、磁気粒子１５は、第２磁石２によりセンサ表面から引き離される。磁気粒子１５をセンサ表面から取り除く処理は、洗浄（washing）とも称される。少なくとも１つの磁石１，２は、永久磁石１３若しくは電磁石であってよい。更にいうと、図１，２，３では、センサ３が磁場のｘ及びｙの勾配がゼロであるｚ軸に沿って移動するように配置されているので、平面内（ｘ、ｙ）の場成分は、常に最小である。
【００２４】
図１による本実施例では、永久磁石及び電磁石の双方が使用できる。更なる代替実施例は、図２及び３に示される。
【００２５】
図２に示す実施例では、単一のＣ字形磁石１２が、図１で言及したような２つの磁石１，２に代えて使用される。Ｃ字形磁石１２は、機械支持体９の外部に突出する端部を備えつつ機械支持体９に一体化される。機械支持体９に搭載される完全なＣ字形磁石１２は、センサ３及びカートリッジ４に対して移動可能である。Ｃ字形磁石１２に対するカートリッジ４の相対移動とは、カートリッジ４がｚ方向の上下に移動し、これにより、Ｃ字形磁石１２は位置を維持することを意味し、若しくは、Ｃ字形磁石１２が上下に移動し、これにより、センサ３を備えるカートリッジ４は位置を維持することを意味する。
【００２６】
図３では、一実施例が示され、この実施例では、電磁石として設計される第１磁石１及び第２磁石２間の電流平衡を変化させることが、磁気粒子１５をセンサ表面に向かう又はセンサ表面から離れる方向に力を働かす（移動させる）磁場を変化させる。磁石１，２を通る少なくとも一方の電流Ｉ１、Ｉ２の強度は制御可能である。位置１では、図３の左側に示すように、下方の第１磁石１での電流強度Ｉ１は、上方の第２磁石２での電流強度Ｉ２よりも高い。位置２では、図３の右側に示すように、下方の第１磁石１での電流強度Ｉ１は、上方の第２磁石２での電流強度Ｉ２よりも小さい。第１磁石１及び第２磁石２により生成される磁場は、第１磁石１及び第２磁石２の実質的に間の領域であって、検査される液体及び磁気粒子１５を備えるカートリッジ４が収容される領域内に力を負荷する。これにより、カートリッジ４内の磁気粒子１５は、位置１の場合にセンサ３に向けて引かれ、これにより、磁気粒子１５は、図３の右側の位置２の場合は、センサから離れる方向に引かれる。
【００２７】
図４ａ、図４ｂは、強い永久磁石１３の使用に対する効果的な実施例を示し、一方の永久磁石１３は、左側のＣ字形磁石１２に関連し、他方の永久磁石１３は、図４ａの右側のＣ字形磁石１２に関連する。Ｃ字形磁石１２は、図２の実施例のＣ字形磁石１２に類似する。図４ａ、図４ｂでは、Ｃ字形磁石１２は、機械支持体９により指示されていないが、自身が支持体を形成する。２つのＣ字形磁石１２間には、反応室及びカートリッジ４内の磁気粒子１５の量を測定するセンサ３を備えるカートリッジ４が配設される。永久磁石１３がセンサ３の近傍に有る図４ａの位置Ａでは、永久磁石１３からの磁場は、センサ３若しくはセンサチップの上方のカートリッジ４の反応室内に作動を引き起こすだろう。これは、永久磁石１３の極性に依存して、センサ３への方向の引力、即ち図４ａの下方の方向の引力、若しくは、センサ３から離れる引張（洗浄）、センサ図４ａの上方向の引張のいずれかを意味する。カートリッジ内の流体を解析する際の続くステップのために、永久磁石１３の影響は除去されるべきである。永久磁石１３の場合、これは、永久磁石１３を取り除くことによりなされる。
【００２８】
永久磁石１３を取り除く際には、典型的には、２つの問題点が解決されるべきである。
ａ）強い永久磁石１３を、センサ３から遠い位置に永久磁石１３があるときに磁石からの漂遊磁界がセンサ３に影響するのを避けるために大きな距離に亘って移動させる必要がある。
ｂ）機械的移動がリーダデバイスにおいて必要とされる。
【００２９】
これらの問題の解決策は、永久磁石１３が、図４ｂに示すように、位置Ｂと称されるセンサ３から大きな距離離れた位置にあると場合に、磁気的に閉じたループ内に永久磁石１３を配置することである。永久磁石１３は、カートリッジ４及びセンサ３に近い位置から、カートリッジ４及びセンサ３から遠い位置に移動し、これにより、後者の位置では、永久磁石１３のそれぞれは、閉じた回路を実質的に生成するために磁極の間のＣ字形磁石１２のスペースを実質的に閉じる。現実的には、永久磁石１３の磁力線の全ては、Ｃ字形磁石１２によりこの例では提供される磁気回路５を通ることになり、これは、磁気バイオセンサ若しくはセンサ３への影響を効率的に略ゼロにする。磁気システムの構成は、永久磁石１３及びＣ字形磁石１２間の縁部でのエアギャップができるだけ小さくこれらのエアギャップにより生ずる磁気フリンジ場が最小になるように、されるべきである。これが意味するところは、永久磁石１３が使用されず若しくは作動状態であるべきでないとき、磁力線は、Ｃ字形磁石１２のスペースを閉じる磁気回路のギャップ内に永久磁石１３を移動させることによって、磁気バイパス内にもたられる。それぞれ磁気回路５を生成するＣ字形磁石１２は、好ましくは、残留磁化を呈さない高い透磁性材料から作成される。
【００３０】
それ故に、小型の強い永久磁石１３（例えば、FeNdB；Iron  Neodymium  Bohr）を使用し、センサ３に近い位置Ａからセンサ３から大きい距離の位置Ｂへの線形的若しくは回転による機械的移動でこれらの永久磁石１３を移動させることが、提案される。
【００３１】
外部の永久磁石１３を使用する利点は、次のとおりである。
−永久磁石１３は出力の散逸を起こさない。
−永久磁石１３は、１−２テスラのオーダーでより大きな磁場（及び場勾配）を生成できる。
【００３２】
更に、幾つかの機械的作動機構が可能である。１つの考えられる実質的には、図５に示され、この場合、永久磁石１３は、回転可能なディスク７の中若しくは上に配置される。回転可能なディスク７は、ボルト８まわりに回転し、この回転により、位置Ａと称されるセンサ３の近傍の位置と、位置Ｂと称される、Ｃ字形磁石１２のスペースを閉じるセンサ３から遠い側の第２の位置に、取り付けられた永久磁石１３をシフトさせる。好ましくは、作動機構は、２つの可能な位置Ａ及びＢ内で双安定である（図４参照）。
【００３３】
小型の弱い機械的作動のみが、位置Ａから位置Ｂまで及びその逆に永久磁石１３を移動させるために必要であるべきである。かかる構成は、例えば、ダブルリーダ若しくはダブルライトデバイスにおける光路にＣＤ若しくはＤＶＤレンズを移動させるために光記憶装置で知られている。この技術分野では、かかるアクチュエータは、しばしば、‘ポール−アクチュエーション（pole-actuation）’と称される。
【００３４】
上述のセットアップを用いることによって、センサ３から磁気粒子１５を洗浄して除くための流体を用いることなく、望ましくない磁気粒子１５を除去する洗浄ステップを実現することが可能である。競争力のあるアッセイのため、井戸プレートを用いる試験は、結合面から上方（１．５ｍｍまで）の永久磁石１３（表面で１．２T未満）が、特定と非特定の結合磁気粒子１５の間の良好に判別できることを証明した。
【００３５】
図６は、非結合の磁気粒子１５を取り除く磁石１と共に、抗原２０に結合する取り付けられた抗体１６を備える磁気粒子１５及び搭載された抗原２０を備えるアッセイセットアップの２つの概略図を示す。一般的に、アッセイセットアップは、磁気粒子１５、抗体１６及び抗原２０が溶液内に溶解された検査対象の流体により管理される。アッセイセットアップは、井戸プレートで実現され、その場合、表面１８は、抗原２０により被覆され、抗原２０には、抗体１６で被覆された磁気粒子１５が、表面１８に到達すると結合されることができる。この結合プロセスは、表面１８の下方の磁石（図示せず）を用いて促進することができる。図の右側では、磁石１は、溶液外に未結合の磁気粒子１５を釣り上げるために表面１８から一定距離上方に配置される。抗体１６を介して表面１８にて抗原２０に結合されていない磁気粒子１５は、図６の右側に示すように、磁石１へと移動させられる。この洗浄ステップの後、望ましくない磁気粒子１５は、続く検出ステップにより検出されないように表面１８から適切に遠くに離され、当該検出ステップでは、表面１８に結合された磁気粒子１５の量が測定される。規則的には、結合された磁気粒子１５は、磁気粒子１５に結合された抗体１６の量に対する指標として検出される。続く検出ステップは、磁気的検検出、光学的検出、音響的検出若しくは他の検出技術に基づくことができる。
【００３６】
図７は、ポジティブと称される、磁石１，２，１２，１３を備えるセンサ３の洗浄手順前に測定されたルミネッセンスの測定値のヒストグラムを左に、ブランと称される、センサの洗浄後に測定されたルミネッセンスの測定値のヒストグラムを右に示す。表面１８上に残る磁気粒子１５は、続発性抗体１６がタグ標識されたホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）でラベル付けされる。HRPは、光学的に検出される光子を放つルミノールの転化に触媒作用を及ぼす酵素である。ルミノールは、図６に示すように、磁気粒子１５への抗体１６の結合に対応して、本例では磁気粒子１５に結合されるので、ルミネッセンスは、表面１８上の磁気粒子１５の量に対する目安となるルミノールでのインキューベーション時に測定された。上述の磁気システムによりアッセイセットアップを処理する結果として、結合された磁気粒子１５に由来する信号だけが測定され、左側のポジティブに依然として存在する未結合磁気粒子１５は、除去され、光信号にもはや寄与しない。
【００３７】
上述の詳細な実施例における要素及び特徴の特定の組み合わせは、模範的でしかない。即ち、これらの教示と他の教示との入れ替えや代替も特別に考えつく。当業者は、個々で説明されたものの変形例、改良例若しくは他の実現例が、クレームされた本発明の範囲や精神から逸脱することなく、当業者に生ずることができることを認識するだろう。従って、上述は、あくまで例示であり、限定的な意図はない。本発明の範囲は、続くクレームに定義されたもの及びその均等物である。更に、説明や原文クレームで使用される参照符号は、クレームされた本発明の範囲を限定するものでない。
【符号の説明】
【００３８】
１    第１磁石
２    第２磁石
３    センサ
４    カートリッジ
５    磁気回路
７    回転可能なディスク
８    ボルト
９    機械支持体
１２    Ｃ字形磁石
１３    永久磁石
１５    磁気粒子
１６    抗体
１８    表面
２０    抗原
【図１】
2010512531.tif 000003
【図２】
2010512531.tif 000004
【図３】
2010512531.tif 000005
【図４ａ】
2010512531.tif 000006
【図４ｂ】
2010512531.tif 000007
【図５】
2010512531.tif 000008
【図６】
2010512531.tif 000009
【図７】
2010512531.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月15日(2009.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサ若しくはバイオシステム用の磁気システムであって、
磁気粒子は、２つの磁極を有する少なくとも１つの永久磁石により生成される磁場内に至らされ、前記磁気粒子は、磁気的な引力若しくは析力を介して影響を受け、
前記少なくとも１つの磁石は、前記磁極を通って延在する共通の軸に沿って、センサの位置若しくは少なくともセンサ表面に対して相対的に機械的に移動可能である、磁気システムにおいて、
（ａ）前記センサは、解析されるバイオ材料を含むカートリッジに直接的に物理的に結合され、
（ｂ）ギャップを有するＣ字形磁石は、前記ギャップが前記共通の軸に対してオフセットするように、配置され、
（ｃ）前記永久磁石は、前記Ｃ字形磁石のギャップ内に移動可能であることを特徴とする、
磁気システム。
【請求項２】
前記少なくとも１つの磁石及び第２磁石は、機械的な支持体に配設され、前記センサ及び前記カートリッジに対して同時に移動可能である、請求項１に記載の磁気システム。
【請求項３】
２つの永久磁石の少なくとも一方は、前記共通の軸に対してオフセットした位置から前記共通の軸に並ぶ位置へと又はその逆に線形的にシフト可能である、請求項１又は２に記載の磁気システム。
【請求項４】
前記２つの永久磁石の少なくとも一方を前記共通の軸に対してオフセットした位置から前記共通の軸に並ぶ位置へと又はその逆に移動させる回転移動手段を含む、請求項１又は２に記載の磁気システム。
【請求項５】
前記永久磁石の回転移動手段の回転軸は、前記磁石の軸に平行であり、前記永久磁石は、回転ディスク上の偏心した位置に配置される、請求項４に記載の磁気システム。
【請求項６】
第２のＣ字形磁石を備え、該第２のＣ字形磁石は、前記共通の軸に対してオフセットしたギャップを有し、前記第２磁石は、閉じた磁気回路を生成する磁場をバイパスするために、前記Ｃ字形磁石の極間の前記ギャップ内に移動可能である、請求項２，３，４，５のうちのいずれか１項に記載の磁気システム。
【請求項７】
永久磁石は、ＦｅＮｄＢのような高残留磁気を持つ材料から作成される、請求項１〜６のうちのいずれか１項に記載の磁気システム。
【国際調査報告】
2010512531.tif 000011
2010512531.tif 000012
2010512531.tif 000013