(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2010502675.tif 000241〔式中、基Ｒ１−Ｒ５、Ｒ１０およびＸ１−Ｘ７は、明細書に定義のとおりである〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステル。
2010502675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010502675.tif 000231
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ６から選択され、
Ｒ６は、それぞれの場合に、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン）から選択され、
Ｒ６の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または、一体となって、Ｏであり；
Ｒ３は、所望により１個以上の置換基Ｒ３’により任意の位置で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３’は、独立して、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ヒドロキシル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、メルカプトおよびスルホニルから選択され、
所望の置換基Ｒ３’それ自体は、所望により、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ヒドロキシル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、メルカプト、スルホニルにより１回以上置換されており；
２個のＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により、ＣＯ、ＣＨＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される２個までの環員を含む３−８員飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成してよく；
ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；そして、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アシルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、所望により１個以上の基Ｒ３’により置換されている４、５、６もしくは７員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、所望により、置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５の所望の置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、メルカプトから選択される１個以上の基であり、
ここで、Ｒ５の置換基それ自体は、所望により、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、スルホニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されており；
Ｒ１０は、Ｈまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン）であり、
Ｒ１０の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、ＣＯＯＨから選択される〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2010502675.tif 000232
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、請求項１に定義のとおりであり、そして、
ここで、Ｒ７は、Ｈまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ７の所望の置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮ（Ｒ１２）２から選択され；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ８、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により、ＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される２個までの環員を含む３−８員飽和もしくは不飽和環を形成し；そして、
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１２）２またはテトラゾールであり；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、請求項１に定義のとおりである〕
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
2010502675.tif 000233
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に定義のとおりである〕
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩａ）；
【化４】
2010502675.tif 000234
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１から３のいずれかに定義のとおりである〕
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩。
【請求項５】
式（ＩＩＩｂ）；
【化５】
2010502675.tif 000235
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、請求項１から４のいずれかに定義のとおりであり、そして、
ここで、ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または４、さらに好ましくは１または２である〕
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩｃ）；
【化６】
2010502675.tif 000236
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１から５のいずれかに定義のとおりであり、
ｏおよびｐは、整数であり、そして、独立して、０、１、２、３、４または５から選択される、ただし、ｏ＋ｐの合計は１から５であり、より好ましくはｏ＋ｐは１から４であり；そして、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である〕
で示される構造を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩。
【請求項７】
遊離または塩形の請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造するための方法であって：
ａ）Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｏである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＩＶ）のカルボン酸と所望により保護されている式（Ｖ）のアミンまたはその塩を適当なカップリング試薬および塩基を使用してカップリングする工程、次に、必要なとき、脱保護工程：
【化７】
2010502675.tif 000237
ｂ）Ｒ１およびＲ２が両方Ｈである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＶＩ）のアルデヒドと所望により保護されている式（Ｖ）のアミンまたはその塩を還元的アミノ化条件下で還元剤を使用して反応させる工程、次に、所望の脱保護工程：
【化８】
2010502675.tif 000238
ｃ）Ｒ１またはＲ２の１つがアルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｏである式（Ｉ）の化合物のために、所望により保護されている式（ＶＩＩ）のアニリンと式（ＶＩＩＩ）の塩化スルホニルを塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で反応させる工程、次に、所望の脱保護工程：
【化９】
2010502675.tif 000239
ｄ）所望のＲ３の置換基の１つがＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＩＸ）のポリマー結合アニリンと式（ＶＩＩＩ）の塩化スルホニルを塩基、例えば、ピリジンまたはＤＭＡＰの存在下で反応させる工程、次にポリマーから酸開裂する工程：
【化１０】
2010502675.tif 000240
を含む方法。
【請求項８】
同時に、個別にまたは連続して使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物および免疫抑制もしくは免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、コルチコステロイド；ＰＫＣ阻害剤、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、免疫抑制性モノクローナル抗体、接着分子阻害剤または抗感染剤から選択される活性化合物の組合せ。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは組合せ。
【請求項１０】
リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはそれらの酸付加塩をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
処置する疾患または障害が、移植、例えば、同種もしくは異種移植片の細胞、組織または臓器の急性または慢性拒絶反応または移植片の機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、ＩもしくはＩＩ型糖尿病およびそれらの合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症および他のもの、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により、場合により基礎的異常疾患を伴う炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺障害、炎症性肝臓障害、炎症性糸球体障害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば、乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば、毒素ショック（例えば、超抗原誘発）、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えば、ＡＩＤＳ、ウイルス肝炎、慢性細菌感染または老人性認知症（細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば、膵島細胞、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気道または食道を含む）である、請求項１から１１のいずれかに記載の処置するための方法、または、化合物の使用、または、使用するための化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸付加塩と薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビアリールスルホンアミド化合物、その製造方法、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
さらに特に、第１の局面において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2010502675.tif 000003
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ６から選択され、
Ｒ６は、それぞれの場合に、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン）から選択され、
Ｒ６の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または、一体となって、Ｏであり；
Ｒ３は、所望により１個以上の置換基Ｒ３’により任意の位置で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３’は、独立して、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ヒドロキシル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、メルカプトおよびスルホニルから選択され、
所望の置換基Ｒ３’それ自体は、所望により、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ヒドロキシル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、メルカプト、スルホニルにより１回以上置換されており；
２個のＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により、ＣＯ、ＣＨＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される２個までの環員を含む３−８員飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成してよく；
ここで、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；そして、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アシルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、所望により１個以上の基Ｒ３’により置換されている４、５、６もしくは７員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、所望により、置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５の所望の置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、メルカプトから選択される１個以上の基であり、
ここで、Ｒ５の置換基それ自体は、所望により、ハロ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、アミノ、スルホニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されており；
Ｒ１０は、Ｈまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン）であり、
Ｒ１０の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、シアノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、メルカプト、ＣＯＯＨから選択される〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【０００３】
下記の意味が、独立して、集合的に、または任意の組合せもしくは部分的組合せで好ましい：
（ｉ）Ｘ１−Ｘ７が全てＣＲ６である；
（ｉｉ）Ｘ１−Ｘ７が全てＣＨ、ＣＣＨ３またはＣＯＣＨ３から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｏである；
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２が両方Ｈである；
（ｖ）Ｒ４がＨまたはメチルである；
（ｖｉ）Ｒ４がＨである；
（ｖｉｉ）Ｒ５が所望により置換されているアリールである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５が所望により置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択される；
（ｉｘ）Ｒ５が所望により置換されているフェニルである；
（ｘ）Ｒ５が所望により置換されているナフチルである；
（ｘｉ）Ｒ５が少なくとも１個がハロであり、少なくとも１個がメチルである、少なくとも２個の置換基を有するフェニルである；
（ｘｉｉａ）Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、ＯＨである；
（ｘｉｉｂ）Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである；
（ｘｉｉｃ）Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
（ｘｉｉｄ）Ｒ６がＨまたはメチルである；
（ｘｉｉｅ）Ｒ６が１：６または２：５の比でメチルおよびＨである；
（ｘｉｉｉ）Ｒ１０がＨまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである；
（ｘｉｖ）Ｒ１０がＨである；
（ｘｉｖａ）Ｒ１２が独立してＨまたはＯＨである；
（ｘｉｖｂ）Ｒ１２が独立してＨまたはアシルである；
（ｘｉｖｃ）Ｒ１２が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである；
（ｘｉｖｄ）Ｒ１２が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはアシルである。
【０００４】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2010502675.tif 000004
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、式Ｉに対して定義のとおりであり；
Ｒ７は、Ｈまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ７の所望の置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮ（Ｒ１２）２から選択され；Ｒ１２は、独立して、上記定義のとおりであり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により、ＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される２個までの環員を含む３−８員飽和もしくは不飽和環を形成し；
Ｒ９は、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮ（Ｒ１２）２またはテトラゾールである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【０００５】
上記（ｉ）から（ｘｉｖ）に加えて、下記の意味が、独立して、集合的に、または任意の組合せもしくは部分的組合せで好ましい：
（ｘｖ）Ｒ７がＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒ１２）２、（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒ１２）２、イソプロピル、エチル、フェニル、ベンジルまたはメチルである；
（ｘｖｉ）Ｒ７がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）２である；
（ｘｖｉｉ）Ｒ８がＨまたはメチルである；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ８がＨである；
（ｘｉｘ）Ｒ９がＣＯＯＲ１１である；
（ｘｘ）Ｒ１１がＨ、メチルまたはエチルである；
（ｘｘｉａ）Ｒ１２がＨ、メチル，エチル、プロピル、ブチルまたはアセチルである；
（ｘｘｉｂ）Ｒ１２がＨ、メチル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯまたはＣ１−４アルコキシ−ＣＯである；
（ｘｘｉｃ）Ｒ１２がＨ、メチル、Ｃ１−４アルキル−ＣＯまたはアセチル（ＣＨ３ＣＯ）である；
（ｘｘｉｄ）Ｒ１２がＨ、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。
【０００６】
好ましい態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３】
2010502675.tif 000005
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）に対して定義のとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【０００７】
上記意味（ｉ）−（ｘｘｉ）は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）の化合物にも適用する。
【０００８】
さらなる好ましい態様において、本発明は；
【化４】
2010502675.tif 000006
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、上記定義のとおりである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【０００９】
さらなる好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩＩｂ）；
【化５】
2010502675.tif 000007
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、上記定義のとおりであり、そして、
ここで、ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または４、より好ましくは１または２である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【００１０】
さらなる好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩＩｃ）；
【化６】
2010502675.tif 000008
〔式中、Ｘ１−Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、上記定義のとおりであり、
ｏおよびｐは、整数であり、独立して、０、１、２、３、４または５から選択される、ただし、ｏ＋ｐの合計は、１から５であり、さらに好ましくはｏ＋ｐは、１から４であり；そして、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＣＯＯＨ、ＣＨＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、遊離形または塩形、例えば、有機酸または無機酸、例えば、塩酸または酢酸との、例えば付加塩、またはＲ３がＣＯＯＨを含むときに得られる塩基との塩、例えば、アルカリ塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、または非置換であるか、もしくは置換されているアンモニウム塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはＤ−グルカミン塩で存在してもよい。
【００１２】
本発明の化合物が、所望の異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得ることは理解できる。本発明は、全てのエナンチオマーおよび配座異性体およびそれらの混合物を含むと理解すべきである。同様の考え方を上記のような不斉炭素原子を示す出発物質に関して適用する。
【００１３】
薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステルまたは生理学的に加水分解できる式Ｉの化合物の誘導体は、生理学的条件下で加水分解でき、式Ｉの化合物および、それ自体、生理学的に許容される副産物を生じる化合物、例えば、加水分解され、式Ｉの化合物および所望の用量レベルで非毒性のアルコールを生じるエステルを意味する。
【００１４】
誤解を避けるために、下記に挙げた用語は、本明細書および特許請求の範囲全体において下記の意味を有すると理解されるべきである：
【００１５】
有機ラジカルまたは化合物に関するとき、“低級”なる用語は、７個まで（７個を含む）の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖であってよい化合物またはラジカルを意味する。
【００１６】
低級アルキル基は、分岐鎖、直鎖または環状であってよい。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを示す。前記のとおり、シクロアルキルは、３から１２個の環原子、好ましくは３から６個の環原子を含む環状炭化水素を示す。シクロアルキルは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。シクロアルキルは、所望により、置換されていてもよい。
【００１７】
アルコキシ基は、分岐鎖または直鎖であってよい。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、例えば：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは三級ブトキシを示す。アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−アルキルオキシを含む。
【００１８】
アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、分岐または直線状であり、２から７個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそれらのオキシ同等物を示す。
【００１９】
アルキンまたはアルキニル基は分岐または直線状であり、２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルケンまたは低級アルキニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、エチニルまたはプロピニルを示す。
【００２０】
本出願において、酸素を含有する置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、硫黄を含有するそれらの相同物、例えば、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル−チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。好ましくは、ハロまたはハロゲンは、クロロまたはフルオロを示す。
【００２１】
本明細書で使用されるアシルは、ラジカルＲｄＣＯであり、ここで、Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシであり、好ましくはアシルは、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ、ベンジルオキシ−ＣＯまたはベンジル−ＣＯ、より好ましくはＣ１−６アルキル−ＣＯまたはＣ１−４アルコキシ−ＣＯ、特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｃ１−４アルコキシ−ＣＯ、ｔ−ブトキシカルボニルまたはアセチル（ＣＨ３ＣＯ）である。
【００２２】
アリールは、炭素環式アリールまたはビアリールを示す。
炭素環式アリールは、６から１８個の環原子を含む芳香族環状炭化水素である。それは、１、２または３個の置換基によりモノ、ジまたはトリ置換されている単環式、二環式または三環式、例えば、ナフチル、フェニル、またはフェニルであってよい。
【００２３】
ヘテロ環式アリールまたはヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子が１個以上である５から１８個の環原子を含む芳香族単環式または二環式炭化水素である。好ましくは１から３個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式アリールは、例えば：ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルである。ヘテロ環式アリールはまた置換されているこのようなラジカルを含む。
【００２４】
ヘテロシクロアルキルは、飽和または不飽和であってよく、そして１個以上、好ましくは１から３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む単、二または三環式炭化水素を示す。好ましくはそれが３から１８個の環原子、より好ましくは３から８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルは、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルを示す。ヘテロシクロアルキルなる用語は、また、架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルまたは２，６−ジアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカ−１−イルを含むことを意図する。
【００２５】
薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンとの酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学的に許容される塩はまた金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはＤ−グルカミンとで形成されるアンモニウム塩を示す。
【００２６】
遊離ヒドロキシル基を含有する本発明の薬物はまた薬学的に許容される生理的に開裂可能なエステルの形態で存在してもよく、そしてそれらも本発明の範囲に包含させる。このような薬学的に許容されるエステルは、生理的条件下で加溶媒分解または開裂により、遊離ヒドロキシル基を含有する本発明の対応する薬物に変換できるもの、好ましくはプロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸とのもの、有利には所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸とのエステルである。
【００２７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，４，５−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
｛［３’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，５−ジクロロ−３，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
【００２８】
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−［（３’−ペンタメチルベンゼンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アンモニウム、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アンモニウム、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸、
【００２９】
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｒ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸、
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｒ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
【００３０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸、
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−アセチル−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
【００３１】
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸シアノメチル−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
｛［５’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛［５’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−イソブトキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−プロポキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
｛４−［５−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル、
【００３２】
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸シアノメチル−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アミド、
４−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−２−カルボン酸、
【００３３】
（Ｓ）−２−｛［３’−（ベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３’−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３’−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３’−（チオフェン−３−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
【００３４】
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロライド、
（Ｒ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロライド、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル、
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル、
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
【００３５】
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−プロピオン酸、
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸、
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸、
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸、
【００３６】
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド、
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−エチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−ペンチルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸、
１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸、
４−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸である。
【００３７】
遊離形または薬学的に許容される塩形もしくはエステル形の本発明の化合物、特に式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、とりわけＳ１Ｐ１モジュレーター、特にＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストとして、価値ある薬理学的特性を示し、したがって、とりわけさらに詳細に後記されている治療に適用される。
【００３８】
したがって、第２の局面において、本発明は、医薬として使用するための、上記化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸もしくはアミン付加塩を提供する。
【００３９】
第３の局面において、本発明はリンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、上記化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用を提供する。
【００４０】
第４の局面において、本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するための、上記化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用を提供する。
【００４１】
第５の局面において、本発明は、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば、下記のものを処置するための方法であって、有効量の上記化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
第６の局面において、本発明は、上記化合物またはそれらの薬学的に許容され、かつ開裂可能なエステル、または酸付加塩と共に薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
第７の局面において、本発明は、遊離または塩形の式（Ｉ）の化合物の製造するための方法であって：
ａ）Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｏである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＩＶ）のカルボン酸と所望により保護されている式（Ｖ）のアミンまたはその塩を適当な標準カップリング試薬、例えば、ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ、および塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンを使用してカップリングする工程、次に、所望の脱保護工程：
【化７】
2010502675.tif 000009
ｂ）Ｒ１およびＲ２が両方Ｈである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＶＩ）のアルデヒドと所望により保護されている式（Ｖ）のアミンまたはその塩を還元的アミノ化条件下で標準的還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ほう素ナトリウムを使用して反応させる工程、次に、所望の脱保護工程：
【化８】
2010502675.tif 000010
ｃ）Ｒ１またはＲ２の１つがアルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｏである式（Ｉ）の化合物のために、所望により保護されている式（ＶＩＩ）のアニリンと式（ＶＩＩＩ）の塩化スルホニルを塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で反応させる工程、次に、所望の脱保護工程：
【化９】
2010502675.tif 000011
ｄ）所望のＲ３の置換基の１つがＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＩＸ）のポリマー結合アニリンと式（ＶＩＩＩ）の塩化スルホニルを塩基、例えば、ピリジンまたはＤＭＡＰの存在下で反応させる工程、次にポリマーから酸開裂する工程：
【化１０】
2010502675.tif 000012
を含む方法を提供する。
【００４４】
遊離形の式（Ｉ）の化合物は慣用の方法で塩形態に変換でき、逆もまた同様である。
本発明の化合物は、慣用の方法で反応混合物から回収し精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用の方法、例えば、一般的にキラル助剤を使用する分別結晶、または、所望により、キラル相を含む分離、または、不斉合成により対応する非対称に置換された、例えば、光学的に活性な出発物質から得ることができる。
【００４５】
第８の局面において、本発明は、上記化合物および免疫抑制もしくは免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、コルチコステロイド；ＰＫＣ阻害剤、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、免疫抑制性モノクローナル抗体、接着分子阻害剤または抗感染剤から選択される活性剤の組合せを提供する。
【００４６】
下記実施例は、本発明の説明である：
【実施例】
【００４７】
実施例の部
略語
ＡｃＯＨ：      酢酸
ＢＯＣ：        ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ：        ジクロロエタン
ＤＣＭ：        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：    エチル−ジイソプロピル−アミン、ヒューニッヒ塩基、ＤＩＥＡ
ＤＭＡＰ：      ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン
ＤＭＡ：        Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＤＭＥ：        １，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＦ：        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ          塩酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド
エーテル：      エトキシ−エタン
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ：      エタノール
Ｆｍｏｃ：      （９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシカルボニル
ＨＡＴＵ：      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ        ベンゾトリアゾール−１−オール
ＬＡＨ：        水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ：      メタノール
Ｐｄ／Ｃ：      パラジウム炭素
ＴＢＴＵ：      Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ：        トリフルオロ−酢酸
ＴＨＦ：        テトラヒドロフラン
ｒｔ：          保持時間
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ  スペクトロメーターで記録する。有意なピークは、順に：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、クワルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード）およびプルトンの数で一覧にしている。Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）マススペクトルをＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａマススペクトロメーターで記録する。マススペクトロメトリーの結果は、質量／電荷比として記録する。下記ＨＰＬＣ法を使用し、生成物を精製し、生成物を特徴付ける。
【００４９】
方法Ａ（分取）：ｍｅｔｈｏｄ５０７５０９：分取ＨＰＬＣ
Ｗａｔｅｒｓ  分取ＨＰＬＣ装置。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡｔｌａｎｔｉｓＴＭ  ｄＣ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ、逆相。溶離剤Ａ：水、０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル。流速：３０ｍｌ／分。検出：Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ。方法：Ａ中で５％Ｂ均一  １．０分、次にグラジエント  Ａ中で５−１００％Ｂ  １４分、次にＡ中で１００％Ｂ均一  １．５分．
【００５０】
方法Ｂ：ｍｅｔｈｏｄ５０７．１０２
Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ装置。カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ、逆相。溶離剤Ａ：水、０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸。流速：２ｍｌ／分。検出：Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、ＥＬＳＤ。方法：グラジエント  Ａ中で５−１００％Ｂ  ８分．
【００５１】
方法Ｃ：ｍｅｔｈｏｄ５０７．１０２ｓｈｏｒｔ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ装置。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、逆相。溶離剤Ａ：水、０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸。流速：３ｍｌ／分。検出：Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、ＥＬＳＤ。方法：グラジエント  Ａ中で５−１００％Ｂ  ４分。
【００５２】
方法Ｄ：ｍｅｔｈｏｄ５０７．７０１：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ装置。カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｃ−１８、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、７０×４．６ｍｍ、３μｍ、逆相。溶離剤Ａ：水、０．０５％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル、０．０５％トリフルオロ酢酸。流速：１．４ｍｌ／分。検出：Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、マススペクトロメーター。方法：グラジエント  Ａ中で５−９５％Ｂ  ８分。
【００５３】
方法Ｅ：ｓｔａｎｄａｒｄ−４．５ｍｉｎ−２１５ｎｍ：
Ｍｅｒｃｋ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ装置。カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｍｏｄｕｌｏ  Ｃａｒｔ  ＱＳ  Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ３μｍ  ＯＤＢ、５０×４．６ｍｍ、逆相。溶離剤Ａ：水、０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸。流速：１．８ｍｌ／分。検出：ＵＶ（２１５ｎｍ）。方法：Ａ中で５％Ｂ均一  ０．５分、次にグラジエント  Ａ中で１０−９５％Ｂ  ２分、次にＡ中で９５％Ｂ均一  １．４分。
【００５４】
これらの実施例の全ての試薬、出発物質および中間体は、市販により利用できるか、または当業者に既知の方法により容易に製造される。
【００５５】
ベンズアミド誘導体の合成
本発明の薬物は、固相支持体もしくは溶液で、または両方の技術の組合せにより製造してもよい。
【００５６】
固相支持体の合成
固相支持体の反応順序の説明的な例を下記反応スキーム１に示す。保護されている（例えば、ＦＭＯＣ）アミノ酸は、固相支持体にそのカルボキシル基を介して、都合良く結合する。保護基の開裂、保護されているビアリール酸のアミド化、保護基の開裂、塩化スルホニルでのスルホンアミド化および、最後に、樹脂からの酸開裂し、所望の生成物を得、これをさらに溶液中で標準化学変換により修飾してもよい。
反応スキーム１：
【化１１】
2010502675.tif 000013
【００５７】
実施例１
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，４，５−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１２】
2010502675.tif 000014
（１）  （Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸４−メトキシ−ベンジルポリスチリルエステル（１）
【化１３】
2010502675.tif 000015
Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎｒｅｆ（５．０ｇ、ローディング  １．８ｍｍｏｌ／ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に１／１  ＤＭＡ／ＴＨＦ（４２ｍｌ）中のＮ−Ｌ−Ｆｍｏｃ−バリン（９．２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。得られたスラリーを２０分、室温でオービタル・シェーカーで撹拌し、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（１．８７ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２３ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を１８時間再開する。その後、表題樹脂１を排出し、連続して次にＤＭＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させる。
【００５８】
（２）  （Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸４−ベンジルオキシ−ポリスチリルエステル（２）
【化１４】
2010502675.tif 000016
工程１（９．０ｍｍｏｌ）で得られた樹脂１をピペリジンおよびＤＭＡ（１／４、４２ｍｌ）の混合物に懸濁し、オービタル・シェーカーで２０分撹拌し、排出し、上記溶液で洗浄する。この製造法をもう１回繰り返し、連続してＤＭＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。次に、表題樹脂２を真空下で乾燥させる。
【００５９】
（３）  （Ｓ）−２−｛［３’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸４−ベンジルオキシ−ポリスチリルエステル（３）
【化１５】
2010502675.tif 000017
工程２で得られた樹脂２（３．６ｍｍｏｌの結合型）をＮＭＰ（３６ｍｌ）中のＨＡＴＵ（４．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７７ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）および３’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（４．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のあらかじめ製造した溶液で２時間、６０℃で処理する。その後、樹脂を排出し、連続してＤＭＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、表題樹脂３を得る。
【００６０】
（４）  （Ｓ）−２−［（３’−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ペンタン酸４−ベンジルオキシ−ポリスチリルエステル（４）
【化１６】
2010502675.tif 000018
工程３（３．６ｍｍｏｌの結合型）で得られた樹脂３をピペリジンおよびＤＭＡ（１／４、３６ｍｌ）の混合物に懸濁し、オービタル・シェーカーで２０分撹拌し、排出し、上記溶液で洗浄する。この製造法をもう１回繰り返し、連続してＤＭＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。次に表題樹脂４を真空下で乾燥させる。
【００６１】
（５）  （Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，４，５−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸４−ベンジルオキシ−ポリスチリルエステル（５）
【化１７】
2010502675.tif 000019
工程４で得られた樹脂４（０．１８ｍｍｏｌの結合型）をＤＣＥ（２ｍｌ）中のピリジン（５１６μｌ、７．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライド（５０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のあらかじめ製造した溶液で処理し、１時間、室温でオービタル・シェーカーで撹拌する。次に樹脂を連続してＤＭＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、徹底的に真空下で乾燥させ、表題樹脂５を得る。
【００６２】
（６）  （Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，４，５−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
樹脂５（０．１８ｍｍｏｌの結合型）をＴＦＡおよびＤＣＭ（２ｍｌ）の１／１混合物で１時間、室温で処理する。樹脂を排出し、ＤＣＭ（３回２ｍｌ）で洗浄する。次に合わせた有機相を濃縮し、最小量のメタノールに取り、ＡＰ−ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製に付す。生成物含有画分を凍結乾燥させ、実施例１の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝６．３２分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４−５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.58 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.99 (m, 6H)。
【００６３】
実施例２
（Ｓ）−２−｛［３’−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１８】
2010502675.tif 000020
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．９３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０−５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.17 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.98 (m, 6H)。
【００６４】
実施例３
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１９】
2010502675.tif 000021
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにナフタレン−２−スルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．８４分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.57 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.10 (m, 10H), 4.29 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.98 (m, 6H)。
【００６５】
実施例４
｛［３’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化２０】
2010502675.tif 000022
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．２８分（方法Ｅ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５−４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.49 (s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 3.94 (d, 2H)。
【００６６】
実施例５
（Ｓ）−２−｛［３’−（５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２１】
2010502675.tif 000023
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．９６分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６−５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.56 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.98-7.80 (m, 4H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.98 (t, 6H)。
【００６７】
実施例６
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２２】
2010502675.tif 000024
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−３−メチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．７０分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１−５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.60 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.38-7.10 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (t, 6H)。
【００６８】
実施例７
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２３】
2010502675.tif 000025
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．５１分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.59 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.40-7.05 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (t, 6H)。
【００６９】
実施例８
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２４】
2010502675.tif 000026
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．９３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４−５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.60 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.39-7.04 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 0.99 (t, 6H)。
【００７０】
実施例９
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，５−ジクロロ−３，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２５】
2010502675.tif 000027
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，５−ジクロロ−３，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．１０分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９−５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.58 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.36-7.04 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.99 (t, 6H)。
【００７１】
実施例１０
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２６】
2010502675.tif 000028
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．９３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４−５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.58 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.99 (t, 6H)。
【００７２】
実施例１１
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化２７】
2010502675.tif 000029
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．９７分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例１２
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２８】
2010502675.tif 000030
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．９７分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例１３
（Ｓ）−２−｛［３’−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２９】
2010502675.tif 000031
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．９３分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５００−５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例１４
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化３０】
2010502675.tif 000032
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．６２分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例１５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３１】
2010502675.tif 000033
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．７１分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１６
（Ｓ）−２−｛［３’−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３２】
2010502675.tif 000034
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３，５−ジクロロ−ベンゼンベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．８８分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０−５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例１７
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３３】
2010502675.tif 000035
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４−ジクロロ−ベンゼンベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．６８分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０−５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例１８
（Ｓ）−３−メチル−２−［（３’−ペンタメチルベンゼンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化３４】
2010502675.tif 000036
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにペンタメチルベンゼンベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．９２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１９
（Ｓ）−３−メチル−２−｛［３’−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化３５】
2010502675.tif 000037
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，３，５，６−テトラメチルベンゼンベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．８２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例２０
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３６】
2010502675.tif 000038
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，５−ジメチルベンゼンベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．５０分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例２１
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
【化３７】
2010502675.tif 000039
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．３０分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９−５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.57 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.08 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)。
【００８３】
実施例２２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化３８】
2010502675.tif 000040
この化合物は、工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝６．１７分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例２３ａ
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化３９】
2010502675.tif 000041
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−グリシンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．４８分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２−４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例２３ｂ
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アンモニウム
【化４０】
2010502675.tif 000042
２．５ｍｌのＭｅＯＨ中の実施例２３ａ（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を２．５ｍｌのＭｅＯＨ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−メチルアミノ−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、４１．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。透明な溶液を濾過し、蒸発させ、乾燥させ、白色泡状物を得る。これをエーテルでトリチュレートし、濾取し、乾燥させ、表題化合物を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１−４７３［Ｍ−Ｈ］−。
【００８６】
実施例２４
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化４１】
2010502675.tif 000043
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−バリンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．１２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例２５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化４２】
2010502675.tif 000044
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．５１分（方法Ｅ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７−４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例２６
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
【化４３】
2010502675.tif 000045
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．２８分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３−５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.76 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 9H), 4.63 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【００８９】
実施例２７
（Ｓ）−１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化４４】
2010502675.tif 000046
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．７０分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.55 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.91 (m, 3H)。
【００９０】
実施例２８ａ
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化４５】
2010502675.tif 000047
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔＢｕ−Ｌ−セリンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．４４分（方法Ｅ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３−５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.72 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【００９１】
実施例２８ｂ
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アンモニウム
【化４６】
2010502675.tif 000048
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の実施例２８ａ（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を４０ｍｌのＭｅＯＨ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−メチルアミノ−ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）溶液と混合する。透明な溶液を濾過し、蒸発させ、乾燥させ、表題化合物を白色泡状物として得る。これをエーテルでトリチュレートし、濾取し、乾燥させ、表題化合物を白色粉末として得る。
【００９２】
実施例２９
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−酢酸
【化４７】
2010502675.tif 000049
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−サルコシンおよび工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．６１分（方法Ｅ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７−４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.82 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.32 (m, 9H), 7.07 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【００９３】
実施例３０
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化４８】
2010502675.tif 000050
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりに３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸および工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．３７分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６−４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.17 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.06 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
【００９４】
実施例３１
（Ｓ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化４９】
2010502675.tif 000051
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりに（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸および工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．５２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５００−５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例３２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化５０】
2010502675.tif 000052
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりに（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸および工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．７２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５００−５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.53 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.08 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)。
【００９６】
実施例３３
（Ｒ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
【化５１】
2010502675.tif 000053
この化合物は、工程１でＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンの代わりに（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸および工程５で２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用する、実施例１と同じ合成順序を使用して合成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．８９分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９−５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.04 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.07 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.90 (t, 6H)。
【００９７】
実施例３４
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化５２】
2010502675.tif 000054
（１）  ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（２−クロロ−フェニル）−（４−ポリスチリル−フェニル）−フェニル−メチルエステル（６）
【化５３】
2010502675.tif 000055
２−クロロトリチルクロライド樹脂ｒｅｆ（１５０ｍｇ、ローディング１．０５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＣＭ（１．６ｍｌ）中の２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６５μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）のあらかじめ製造した溶液を加える。得られたスラリーを１８時間、室温でオービタル・シェーカーで撹拌する。その後、表題樹脂６を排出し、連続してＤＭＡ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させる。
【００９８】
（２）  ２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
樹脂６を、２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを使用して、実施例１の工程２から５に記載のとおりに処理する。得られた樹脂をＴＦＡおよびＤＣＭ（２ｍｌ）の１／１混合物で１時間、室温で処理し、排出し、ＤＣＭ（３回  ２ｍｌ）で洗浄する。次に合わせた有機相を濃縮し、最小量のメタノールに取り、ＡＰ−ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製に付す。生成物含有画分を凍結乾燥させ、実施例３４の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝４．６３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１−５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.15 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.04 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
【００９９】
実施例３５
（Ｓ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸
【化５４】
2010502675.tif 000056
この化合物は、工程１で２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−酪酸を使用する実施例３４と同じ合成順序を使用して、合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．１１分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７７−５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.12 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 9H), 4.50 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
【０１００】
実施例３６
（Ｒ）−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
【化５５】
2010502675.tif 000057
この化合物は、工程１で２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸の代わりに（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸を使用する、実施例３４と同じ合成順序を使用して、合成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．００分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３−５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.23 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 8.93 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.05 (m, 9H), 5.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１０１】
実施例３７
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド
【化５６】
2010502675.tif 000058
（１）  （４−ポリスチリルオキシ−２，６−ジメトキシ−ベンジル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン（７）
【化５７】
2010502675.tif 000059
市販で利用できる２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（２５ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥおよびトリメトキシ−メタンの（１５０ｍｌ）１０／３混合物で４回洗浄する。次に樹脂をＤＣＥおよびトリメトキシ−メタンの上記１０／３混合物（１５０ｍｌ）で再び洗浄し、１−アミノ−３−メトキシ−プロパン（１１．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）で処理する。得られたスラリーをオービタル・シェーカーで室温で１６時間撹拌し、樹脂を排出し、連続してＤＭＡ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。次にＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５．１ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．２ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）およびボラン−ピリジン錯体（１２５ｍｍｏｌ）のあらかじめ製造した溶液を樹脂に加え、撹拌を４時間、室温で再開する。次に樹脂を最後に排出し、連続してＤＭＡ、ＡｃＯＨ／ＤＭＡ（１／１９）、ＤＭＡ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨで洗浄する。表題樹脂７を最後に徹底的に真空下で一定重量にまで乾燥させる。
【０１０２】
（２）  ｛４’−［（４−ポリスチリルオキシ−２，６−ジメトキシ−ベンジル）−（３−メトキシ−プロピル）−カルバモイル］−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（８）
【化５８】
2010502675.tif 000060
この工程は実施例１の工程３と同じ方法で実施する。
【０１０３】
（３）  ３’−アミノ−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ポリスチリルオキシ−２，６−ジメトキシ−ベンジル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミド（９）
【化５９】
2010502675.tif 000061
この工程は実施例１の工程４と同じ方法で実施する。
【０１０４】
（４）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（４−エトキシ−２，６−ジメトキシ−ベンジル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミド（１０）
【化６０】
2010502675.tif 000062
この工程は実施例１の工程５と同じ方法で実施する。
【０１０５】
（５）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド
工程４（０．１２ｍｍｏｌの結合した種類）の樹脂１０をＴＦＡおよびＤＣＭの１／４混合物（２ｍｌ）で１時間、室温で処理する。樹脂を排出し、ＤＣＭ（３回２ｍｌ）で洗浄する。次に合わせた有機相を濃縮し、最小量のメタノールに取り、ＡＰ−ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ａ）による精製に付す。生成物含有画分を凍結乾燥させ、実施例３７の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝６．３３分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７−４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例３８
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド
【化６１】
2010502675.tif 000063
ＤＭＦ（１８０μｌ）中の実施例２２（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１９μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理する。得られた溶液を室温で５分撹拌し、ＭｅＯＨ（７Ｍ、５０μｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）中のアンモニア溶液を加える。次に撹拌をもう１回再開し、ＡＰ−ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製する。生成物含有画分を凍結乾燥させ、実施例３８の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝４．７９分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６−５３８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０７】
実施例３９
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド
【化６２】
2010502675.tif 000064
アンモニアの代わりにメチルアミンを使用する、実施例３８の化合物の合成と同様である。ＨＰＬＣ  室温＝４．９８分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８−５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.62 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (br m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.91 (m, 6H)。
【０１０８】
実施例４０
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド
【化６３】
2010502675.tif 000065
アンモニアの代わりにジメチルアミンを使用する、実施例３８の化合物の合成と同様である。ＨＰＬＣ  室温＝５．３２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２−５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
溶液の合成
本発明の薬物は、また、下記反応スキーム２ａに示されている、ボロン酸と対応するハロゲン化アリールの鈴木カップリング、適当な塩化スルホニルでのスルホンアミド化、エステル開裂およびアミドカップリング、所望により、次に脱保護工程を含む反応順序により溶液で製造してもよい：
反応スキーム２ａ：
【化６４】
2010502675.tif 000066
【０１１０】
実施例４１
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化６５】
2010502675.tif 000067
（１）  ３’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１１）
【化６６】
2010502675.tif 000068
ＤＭＥ（２．６０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）−ボロン酸（１０６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水性溶液（１．３０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィノパラジウム（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にマイクロ波照射で１７分加熱する。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）で濾過する。有機層をデカントし、油状物にまで濃縮し、これを１％の濃ＮＨ４ＯＨを含むヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１０％の極性溶媒から１００％の極性溶媒）のグラジエントを使用する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分の濃縮後、表題化合物１１を油状物として得る。
【０１１１】
（２）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１２）
【化６７】
2010502675.tif 000069
ＤＣＥ（０．９０ｍｌ）中の１１（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＣＥ（１．００ｍｌ）中の４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）のあらかじめ製造した溶液を滴下する。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈する。媒体を１Ｎの水性塩酸溶液（１０ｍｌ）で３回、塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、褐色固体まで乾燥させる。粗物質を、１％の濃ＮＨ４ＯＨを含むヘキサンおよびＥｔＯＡｃのグラジエント（１０％の極性溶媒から１００％の極性溶媒）を使用する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分の濃縮後、表題化合物１２を白色粉末として得る。
【０１１２】
（３）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１３）
【化６８】
2010502675.tif 000070
化合物１２（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよび水の１／１混合物（１ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理する。次に得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でメタノールを注意深く蒸発させる。得られた水性相を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出する。次に水性相を０．１Ｎの水性塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、褐色粉末として１３を得る。
【０１１３】
（４）  ｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
酸１３（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３００μｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．３μｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間、室温で撹拌後、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ精製（方法Ａ）に付す。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、乾燥させ、ＤＣＭ中のＴＦＡの１／１混合物で２時間、室温で処理する。次に溶媒を減圧下除去し、粗物質をｔｅｒｔ−ブタノールに取り、凍結乾燥させ、実施例４１の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝４．４９分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６−４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.42 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.82 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
【０１１４】
実施例４２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化６９】
2010502675.tif 000071
この化合物の合成は、工程４でグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する実施例４１の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．４９分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７−５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.93-7.89 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０１１５】
実施例４３
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化７０】
2010502675.tif 000072
この化合物の合成は、工程１で３−アミノフェニルボロン酸および４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを使用する実施例４１の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．４３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６−４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.95 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１１６】
実施例４４
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化７１】
2010502675.tif 000073
この化合物の合成は、（グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＳ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する、実施例４３の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．４２分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６−５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.51 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H),  4.45 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
【０１１７】
実施例４５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化７２】
2010502675.tif 000074
（１）  ３’−アミノ−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１４）
【化７３】
2010502675.tif 000075
ＤＭＥ（１２ｍｌ）および水性重炭酸ナトリウム溶液（１０％、１２．８ｍｌ、１５．２８ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィノパラジウム（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の混合物に（３−アミノフェニル）−ボロン酸一水和物（３３８ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃に１５分加熱する。（３−アミノフェニル）−ボロン酸一水和物（１６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）もう１部を加え、撹拌を１時間続ける。次に溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２％から１０％）により精製し、表題化合物１４をベージュ色粉末として得る。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.97 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
【０１１８】
（２）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１５）
【化７４】
2010502675.tif 000076
ＤＣＥ（１４ｍｌ）中のアニリン１４（３３９ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（３３６ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチル−アミン（３９３μｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈する。媒体を２Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍｌ）で２回、塩水（２５ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２％から１０％）により精製する。生成物含有画分の濃縮後、表題化合物１５を白色粉末として得る。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.01 (td, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１１９】
（３）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１６）
【化７５】
2010502675.tif 000077
エステル１５（２２３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、水およびエタノールの１／１／１  混合物（５ｍｌ）に溶解し、固体ＫＯＨ（１１２ｍｇ、２．００４ｍｍｏｌ）で処理する。次に得られた混合物を還流温度に２時間加熱し、有機溶媒を減圧下蒸発させる。得られた水性相を水（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２０ｍｌ）で１回抽出する。次に水性相を２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、１６をベージュ色の粉末として得る。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.12 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.22-7.4 (m, 5H), 7.03 (td, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
【０１２０】
（４）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）
【化７６】
2010502675.tif 000078
酸１６（２１０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５９ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３６μｌ、１．９５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（１６２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）で処理する。２時間、室温で撹拌後、混合物を高減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １％から１０％）により精製する。生成物含有画分の濃縮後、表題化合物１７を白色粉末として得る。
【０１２１】
（５）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エステル１７（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）で処理する。２時間、室温で撹拌後、溶液を蒸発させ、乾燥させる。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で抽出する。次に水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２％から１００％）により精製する。生成物含有画分の濃縮後、実施例４５の表題化合物を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１２２】
実施例４６
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化７７】
2010502675.tif 000079
この化合物の合成は、工程４で（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを使用する、実施例４５の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１２３】
実施例４７
（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸
【化７８】
2010502675.tif 000080
この化合物の合成は、工程４で塩酸（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用する、実施例４５の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１−５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)。
【０１２４】
実施例４８
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化７９】
2010502675.tif 000081
（１）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１８）
【化８０】
2010502675.tif 000082
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の実施例４５の工程４の酸１６（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、塩酸（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル（７３９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ一水和物（３５６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に固体塩酸ＥＤＣ（５３５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続ける。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、１０％炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で２回洗浄する。次に有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題生成物１８を白色泡状物として得、これを次の工程で直接使用する。
所望により、粗物質をさらに、シクロヘキサン／酢酸エチル（５％から５０％）を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してもよい。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：５８７−５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（２）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
上記工程のエステル１８（１．３９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、水性１Ｍ−ＬｉＯＨ（９．５ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で１６時間激しく撹拌する。次に大部分のＴＨＦを蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄する。水性層を分離し、２Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、エーテル（１００ｍｌ  ２回）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、実施例４８の表題生成物を白色泡状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３−５７５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.7 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (s, 9H)。
【０１２６】
実施例４９
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化８１】
2010502675.tif 000083
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６およびアミノエステル２９（実施例１２４参照）を使用して、ＰＪ＠１の合成の工程１に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５６−６５８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.62 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.32-4.20 (br d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.00 (br d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)。
【０１２７】
実施例５０
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2010502675.tif 000084
表題化合物は、ＰＪ＠１の工程２に記載の実施例４９のＬｉＯＨ−加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８−６３０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.12 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.28 (br d, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
【０１２８】
実施例５１
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸
【化８３】
2010502675.tif 000085
表題化合物は、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで室温で実施例５０の標準Ｂｏｃ−開裂、次に蒸発により塩酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８−５３０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.72 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０１２９】
実施例５２
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2010502675.tif 000086
表題化合物は、実施例１２９に準じて実施例５１のエステル化により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２−５４４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.67 (br s, 1H), 9.71 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０１３０】
実施例５３
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化８５】
2010502675.tif 000087
表題化合物は、ＤＣＭ中の過剰のＴＦＡで室温で実施例４９の標準Ｂｏｃ−開裂、次に蒸発により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６−５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.65 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.30 (br s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (td, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.18 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (t, 3H)。
【０１３１】
実施例５４
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化８６】
2010502675.tif 000088
この化合物の合成は、実施例１６２の工程３に記載の製造法にしたがって水性ホルムアルデヒドで実施例５３の還元的アミノ化により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０−５７２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (t, 3H)。
【０１３２】
実施例５５
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
【化８７】
2010502675.tif 000089
表題化合物は、ＰＪ＠１の工程２に準じて実施例５４のＬｉＯＨ−加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２−５４４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.62 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.23 (br d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０１３３】
実施例５６
１−アセチル−３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸
【化８８】
2010502675.tif 000090
実施例５１（１８３．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解する。０℃で２ＮのＮａＯＨ溶液（０．５９ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）、次に塩化アセチル（０．０２２ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）に付し、実施例５６を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０−５７２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.18 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
【０１３４】
実施例５７
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
【化８９】
2010502675.tif 000091
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.40 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.39 (dd, 2H), 1.09 (dd, 2H)。
【０１３５】
実施例５８
１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アゼチジン−３−カルボン酸
【化９０】
2010502675.tif 000092
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６およびアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.69 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.48-7.25 (m, 6H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１３６】
実施例５９
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸
【化９１】
2010502675.tif 000093
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および塩酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１−５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.3 (m, 5H) 7.05 (m, 1H), 4.94 (br m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)。
【０１３７】
実施例６０
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−プロピオン酸
【化９２】
2010502675.tif 000094
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および塩酸（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１−５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (m, 5H) 7.07 (m, 1H), 4.6 (br m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１３８】
実施例６１
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸
【化９３】
2010502675.tif 000095
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および塩酸（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸メチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３−５４５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.4 (v br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
【０１３９】
実施例６２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化９４】
2010502675.tif 000096
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および塩酸（Ｓ）−２−アミノ−酪酸エチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (v br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 0,97 (t, 3H)。
【０１４０】
実施例６３
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化９５】
2010502675.tif 000097
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および塩酸（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９−５０１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (v br s, 1H), 10.6 (v br s, 1H), 8.43 (br d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (d, 3H)。
【０１４１】
実施例６４
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化９６】
2010502675.tif 000098
この化合物の合成は、実施例４５の工程４の酸１６および塩酸アミノ−酢酸エチルエステルを使用して、実施例４８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５−４８７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.59 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.59 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１４２】
実施例６５
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化９７】
2010502675.tif 000099
この化合物の合成は、酸１６およびアミノ−アセトニトリルを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６−４６８［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.6 (v br s, 1H), 8.99 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１４３】
実施例６６
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド
【化９８】
2010502675.tif 000100
この化合物の合成は、上記実施例ＰＪ＃１０のアミノ−アセトニトリルを使用して、実施例８８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９−５１１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 16.3 (v br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.99 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０１４４】
実施例６７
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化９９】
2010502675.tif 000101
この化合物の合成は、酸１６および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９−５０１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.56 (v br s, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.21 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.14 (s, 6H)。
【０１４５】
実施例６８
｛［５’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化１００】
2010502675.tif 000102
この化合物の合成は、工程１で３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミンの代わりに３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミンを使用して、実施例４１の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．５５分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６−４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.42 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
【０１４６】
実施例６９
（Ｓ）−２−｛［５’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１０１】
2010502675.tif 000103
この化合物の合成は、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例６８の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．４６分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６−５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.65 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
【０１４７】
実施例７０
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化１０２】
2010502675.tif 000104
この化合物の合成は、工程１で３−アミノフェニルボロン酸および４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例４１の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．５２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２−５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.55 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 6H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０１４８】
実施例７１
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１０３】
2010502675.tif 000105
この化合物の合成は、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例７０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．４８分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２−５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.72 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.50-7.10 (m, 7H), 4.49 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０１４９】
実施例７２
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１０４】
2010502675.tif 000106
（１）  （Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
【化１０５】
2010502675.tif 000107
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１０００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１００ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．９０ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理する。室温で５分撹拌後、（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、再び撹拌を６時間行う。次に媒体を混濁したシロップ状物まで濃縮する。これをＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に取り、次に１Ｍの水性ＨＣｌ溶液（２×７５ｍｌ）およびｐＨ７の水性リン酸バッファー（７５ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃの１０％から３０％グラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１９を白色粉末として得る。
【０１５０】
（２）  （Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）
【化１０６】
2010502675.tif 000108
炭酸セシウム（３７６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１９（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に共に溶解し、臭化ベンジル（１０３μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた媒体を６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題生成物２０を得る。
【０１５１】
（３）  （Ｓ）−２−［（３’−アミノ−３−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）
【化１０７】
2010502675.tif 000109
この化合物は、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの代わりに２０を使用して、１４の合成のために使用される同様の方法で合成する。
【０１５２】
（４）  （Ｓ）−２−｛［３−ベンジルオキシ−３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）
【化１０８】
2010502675.tif 000110
この化合物は、１４の代わりに２１を使用して、１５の合成のために使用される同様の方法で合成する。
【０１５３】
（５）  （Ｓ）−２−（｛５−［３−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
中間体２２をＴＦＡで１時間、室温で処理する。次にＴＦＡを減圧下蒸発させ、残渣をＤＭＡ、メタノールおよび水の混合物に取り、精製を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）により実施する。次に生成物含有画分を凍結乾燥させ、実施例７２の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝４．８４分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：６０９−６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 7H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.45 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
【０１５４】
実施例７３
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−イソブトキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１０９】
2010502675.tif 000111
この化合物の合成は、工程２で臭化ベンジルの代わりに臭化イソブチルを使用して、実施例７２の合成に準じて達成する。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.25 (br s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.04 (d, 6H)。
【０１５５】
実施例７４
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１１０】
2010502675.tif 000112
この化合物の合成は、工程２で臭化ベンジルの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを使用して、実施例７２の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．４６分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７７−５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例７５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−プロポキシ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１１１】
2010502675.tif 000113
この化合物の合成は、工程２で臭化ベンジルの代わりに臭化プロピルを使用して、実施例７２の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．８１分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：  ５６１−５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.62 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。
【０１５７】
実施例７６
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１１２】
2010502675.tif 000114
この化合物の合成は、工程２で臭化ベンジルの代わりに３−ブロモメチル−ピリジンを使用して、実施例７２の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．６５分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：６１０−６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.6 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
【０１５８】
実施例７７
｛４−［５−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
【化１１３】
2010502675.tif 000115
この化合物の合成は、工程１で３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミンの代わりに３−アミノ−５−ブロモ−ピリジンを使用して、実施例４１の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．３２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３−４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.57 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１５９】
実施例７８
（Ｓ）−２−｛４−［５−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１１４】
2010502675.tif 000116
この化合物の合成は、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例７７の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝５．４２分（方法Ｄ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３−５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例７９
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピラジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１１５】
2010502675.tif 000117
この化合物の合成は、工程１で４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの代わりに５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例４５の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝２．０４分（方法Ｃ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５−５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例８０
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１１６】
2010502675.tif 000118
（１）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２３）
【化１１７】
2010502675.tif 000119
この化合物の合成は、１１の代わりに市販で利用できる３’−アミノ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを使用して、１２の合成に準じて達成する。
【０１６２】
（２）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２４）
【化１１８】
2010502675.tif 000120
この化合物の合成は、１３の合成に準じて達成する。
【０１６３】
（３）  ３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
酸２４（５０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．３μｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍｌ）中で共に５分、室温で撹拌し、１−アミノ−２−ヒドロキシエタン（８．０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。次に得られた溶液を１２０℃で５分、マイクロ波照射下で撹拌する。混合物を最後にメタノールおよび水で希釈し、分取ＨＰＬＣ精製（方法Ａ）に付す。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、乾燥させ、粗物質をｔｅｒｔ−ブタノール取り、凍結乾燥させ、実施例８０の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝４．２６分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９−４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例８１
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１１９】
2010502675.tif 000121
この化合物の合成は、工程３の１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりに２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを使用して、実施例８０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．４８分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７−５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例８２
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド
【化１２０】
2010502675.tif 000122
この化合物の合成は、工程３の１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりに２−アミノ−２−メチル−プロパン−１，３−ジオールを使用して、実施例８０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．３６分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３−５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例８３
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
【化１２１】
2010502675.tif 000123
この化合物の合成は、工程３の１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりに２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールを使用して、実施例８０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．００分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９−４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例８４
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸
【化１２２】
2010502675.tif 000124
この化合物の合成は、工程３の１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりに２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸を使用して、実施例８０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．２４分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７−５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例８５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１２３】
2010502675.tif 000125
この化合物の合成は、工程３の１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロピオン酸を使用して、実施例８０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．１１分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７−５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例８６
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１２４】
2010502675.tif 000126
この化合物の合成は、工程３の１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりにＤ−セリンを使用して、実施例８０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．１２分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３−５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例８７
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化１２５】
2010502675.tif 000127
実施例８０の工程２の酸２４（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９μｌ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびアミノ−アセトニトリル（２１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解する。次にＴＢＴＵ（８１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。高減圧下で溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に再溶解し、２Ｎ−ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ０％から２％）により精製し、実施例８７の表題化合物を白色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２−４５４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (s, 1H), 9.23 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１７１】
実施例８８
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミド
【化１２６】
2010502675.tif 000128
ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中の実施例８７（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（２３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および酸化ジ−ｎ−ブチルスズオキシド（２．５ｍｇ０．００９９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、密閉し、マイクロ波照射下で１５０℃で１０分加熱する。次にバイアルを開き、もう１部のアジドトリメチルシランおよびジ−ｎ−ブチルスズオキシドを加える。１５０℃の加熱を１０分繰り返す。冷却後、粗混合物を蒸発させ、乾燥させ、２Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、エーテル（２０ｍｌ）で２回洗浄する。水性層を２Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、実施例８８の表題化合物を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５−４９７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.6 (br s, 1H), 9.19 (t, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１７２】
実施例８９
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【化１２７】
2010502675.tif 000129
この化合物の合成は、酸２４および３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５−５２７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１７３】
実施例９０
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド
【化１２８】
2010502675.tif 000130
この化合物の合成は、酸２４および３−フルオロ−プロピルアミンを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９−４６１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.6 (br s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.61 (q, 1H), 3.55 (q, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１７４】
実施例９１
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド
【化１２９】
2010502675.tif 000131
この化合物の合成は、酸２４および３，３−ジフルオロ−プロピルアミンを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７−４７９［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (br s, 1H), 8.89 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.12 (tt, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１７５】
実施例９２
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１３０】
2010502675.tif 000132
この化合物の合成は、酸２４および３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミンを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５−４９７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.58 (br m, 1H), 9.11 (br m, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１７６】
実施例９３
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１３１】
2010502675.tif 000133
この化合物の合成は、酸２４および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５−４８７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.59 (br s, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
【０１７７】
実施例９４
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１３２】
2010502675.tif 000134
この化合物の合成は、酸２４および２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５−４８７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.59 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)。
【０１７８】
実施例９５
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１３３】
2010502675.tif 000135
この化合物の合成は、酸２４および（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５−４８７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.59 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)。
【０１７９】
実施例９６
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化１３４】
2010502675.tif 000136
この化合物の合成は、酸２４および２−メトキシ−エチルアミンを使用して、実施例８７の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１−４７３［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.58 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０１８０】
実施例９７
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−アミド
【化１３５】
2010502675.tif 000137
実施例８０の工程２の酸２４（１８４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却する。この溶液にＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、０．８８４ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（６９μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分続ける。この溶液をＤＣＭ（４ｍｌ）中の２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（３９０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の冷溶液に滴下し、混合物を２時間、０℃で撹拌する。水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍｌ  ２回）、酢酸エチル（２０ｍｌ  ２回）で抽出して得、乾燥させ、蒸発させ、実施例９７の表題化合物を白色っぽい粉末を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４−４８６［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.44 (br t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.2-6.1 (br s, 3H), 3.29 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
【０１８１】
実施例９８
４−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−２−カルボン酸
【化１３６】
2010502675.tif 000138
この化合物の合成は、工程３で１−アミノ−２−ヒドロキシエタンの代わりにピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルおよびカップリング試薬としてＥＤＣを使用して、実施例８０の合成に準じて、次にＴＦＡ介在ＢＯＣ除去およびＴＨＦ中の１ＭのＬｉＯＨを使用するメチルエステルの鹸化により達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８−５３０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.58 (br s, 1H), 8.64 (br s, 2H, NH2+), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.73 (br d, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０１８２】
あるいは、本発明の薬物は、また、下記反応スキーム２ｂに示されている、保護されたアニリンカルボン酸とアミンでアミドカップリング、次に適当な塩化スルホニルでスルホンアミド化、所望により、次に脱保護工程を含む反応順序により製造してもよい：
反応スキーム２ｂ：
【化１３７】
2010502675.tif 000139
【０１８３】
実施例９９
（Ｓ）−２−｛［３’−（ベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１３８】
2010502675.tif 000140
（１）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［３’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）
【化１３９】
2010502675.tif 000141
次に５０ｍｌのＴＨＦ中の３’−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３ｇ、６．８８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６４７ｇ、７．５７８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（３．５５ｍｌ、２０．６６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０２４ｇ、７．５７８ｍｍｏｌ）および塩酸ＥＤＣ（１．４５３ｇ、７．５７８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ−ＨＣｌ（２００ｍｌ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍｌ）、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。次に粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％から５０％）により精製する。生成物含有画分を蒸発させ、表題化合物２５を白色固体として得る。
【０１８４】
（２）  （Ｓ）−２−［（３’−アミノ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６）
【化１４０】
2010502675.tif 000142
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体２５（３．７ｇ、５．８２９ｍｍｏｌ）の溶液をトリス（２−アミノエチル）アミン（４３．６ｍｌ、２９１．５ｍｍｏｌ）で処理し、４０分撹拌する。次に撹拌した混濁溶液に注意深く塩水（６０ｍｌ）を加える。発熱反応の安定後、水性層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で２回抽出する。次に合わせた有機層をリン酸バッファー（ｐＨ５．６）で３回洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％から２０％）により精製し、表題化合物２６を白色粉末として得る。
【０１８５】
（３）  （Ｓ）−２−｛［３’−（ベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
アニリン２６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のベンゾフラン−２−スルホニルクロライド（５２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。１６時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）で３回および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）で１回洗浄する。それを乾燥させ、蒸発させる。次にこの粗物質をＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解し、一晩撹拌する。蒸発後、残渣を２Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に取り、エーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。次に水性層をｐＨ〜３に酸性化し（それにより混濁した沈殿が形成される）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させ、表題化合物をベージュ色の粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.82 (m, 2H)。
【０１８６】
実施例１００
（Ｓ）−２−｛［３’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１４１】
2010502675.tif 000143
この化合物の合成は、中間体２６およびベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.7 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.76 (m, 2H)。
【０１８７】
実施例１０１
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３’−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１４２】
2010502675.tif 000144
この化合物の合成は、中間体２６およびチオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.9 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.82 (m, 2H)。
【０１８８】
実施例１０２
（Ｓ）−２−｛［３’−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１４３】
2010502675.tif 000145
この化合物の合成は、中間体２６および２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.7 (br s, 1H), 8.44 (br d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.17 (br d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０１８９】
実施例１０３
（Ｓ）−２−｛［３’−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１４４】
2010502675.tif 000146
この化合物の合成は、中間体２６および５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１−４９３［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.57 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.12 (dt, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０１９０】
実施例１０４
（Ｓ）−２−｛［３’−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１４５】
2010502675.tif 000147
この化合物の合成は、中間体２６および１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.1 (br s, 1H), 10.26 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
【０１９１】
実施例１０５
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３’−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１４６】
2010502675.tif 000148
この化合物の合成は、中間体２６および１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.43 (, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.07 (td, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
【０１９２】
実施例１０６
（Ｓ）−２−｛［３’−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１４７】
2010502675.tif 000149
この化合物の合成は、中間体２６および４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.32 (br m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.2-7.36 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.78 (m, 3H)。
【０１９３】
実施例１０７
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３’−（チオフェン−３−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１４８】
2010502675.tif 000150
この化合物の合成は、中間体２６およびチオフェン−３−スルホニルクロライドを使用して、実施例９９の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.46 (br m, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 2H)。
【０１９４】
あるいは、本発明の薬物は、また、下記反応スキーム２ｃに示されている、保護されていないアニリンボロン酸および保護されていない４−ブロモ−安息香酸の鈴木クロスカップリング、次に適当な塩化スルホニルでのスルホンアミド化、および、酸クロライド中間体での反応手段による適当なアミンのカップリング、所望により、次に脱保護工程を含む反応順序により製造してもよい：
反応スキーム２ｃ：
【化１４９】
2010502675.tif 000151
【０１９５】
実施例１０８
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１５０】
2010502675.tif 000152
（１）  ３’−アミノ−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２７）
【化１５１】
2010502675.tif 000153
ＤＭＥ（２００ｍｌ）および水性重炭酸ナトリウム溶液（１０％、４５ｍｌ、５０．６ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸（１．６６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィノパラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物に（３−アミノフェニル）−ボロン酸（１．０９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０℃に６０分加熱する。冷却すると、褐色がかった油層を形成し、これを注意深くデカントする。次に溶媒を蒸発させる。水を加え、混合物をエーテルで洗浄する。わずかに粘着性の固体が沈殿するまで、２Ｎ−ＨＣｌで水性層のｐＨを約３に調節する。固体を濾取し、酢酸エチルに再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、蒸発させ、表題化合物２７をベージュ色の粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.27 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
【０１９６】
（２）３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２８）
【化１５２】
2010502675.tif 000154
ＤＣＭおよびピリジンの混合物中のアニリン２７（３３９ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロライド（３３６ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈する。媒体を２Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。橙色粉末の表題化合物２８を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２−４４４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.2 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
【０１９７】
（３）  （Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）および触媒量のＤＭＦ（３滴）中の酸２８（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液にチオニルクロライド（１６４μｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、全ての固体が溶解するまで混合物を還流温度に約３０−６０分加熱する。酸クロライド中間体の完全な形成を、一定量のメタノールでクエンチし、サンプルをメチルエステルとして分析することによりチェックする。次に溶媒を蒸発させ、高減圧下で約１５分乾燥させる。得られた泡状物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、固体塩酸（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、次にＤＩＥＡ（７７１μｌ、４．５２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。次に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、混合物を２Ｎ−ＨＣｌ、０．５Ｎ−ＨＣｌ、水、１０％の炭酸ナトリウムおよび塩水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、実施例１０８の表題化合物を白色粉末として得る。
物質の質は、通常、十分に純粋であるが、所望により、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０％から８０％）によりさらに精製することができる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３−５４５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H)。
下記エステル誘導体は、中間体の酸２８および適当なアミノ酸エステルを使用して、実施例１０８の工程３に記載の製造法にしたがって製造する：
【０１９８】
実施例１０９
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５３】
2010502675.tif 000155
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７−５５９［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H), 1.22 (t, 3H)。
【０１９９】
実施例１１０
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１５４】
2010502675.tif 000156
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７−５２９［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.51 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.35 (d, 3H)。
【０２００】
実施例１１１
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
【化１５５】
2010502675.tif 000157
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３−５４５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.56 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.36 (d, 3H), 1.23 (t, 3H)。
【０２０１】
実施例１１２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１５６】
2010502675.tif 000158
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３−５４５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H)。
【０２０２】
実施例１１３
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１５７】
2010502675.tif 000159
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７−５２９［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.51 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.35 (d, 3H)。
【０２０３】
実施例１１４
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2010502675.tif 000160
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８３−５８５［Ｍ−Ｈ］−
【０２０４】
実施例１１５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１５９】
2010502675.tif 000161
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９−５６１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)。
【０２０５】
実施例１１６
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
【化１６０】
2010502675.tif 000162
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７−５２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０６】
実施例１１７
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化１６１】
2010502675.tif 000163
表題化合物は回転異性体の混合物である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７−５５９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０７】
実施例１１８
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１６２】
2010502675.tif 000164
表題化合物は回転異性体の混合物である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１−５４３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０８】
実施例１１９
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化１６３】
2010502675.tif 000165
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１−５４３［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.43 (s, 6H)。
【０２０９】
実施例１２０
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１６４】
2010502675.tif 000166
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４２−６４４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。
【０２１０】
実施例１２１
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１６５】
2010502675.tif 000167
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４２−６４４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。
【０２１１】
実施例１２２
塩酸（Ｓ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１６６】
2010502675.tif 000168
表題化合物は、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで室温で実施例１２０の標準Ｂｏｃ−開裂、次に蒸発により塩酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２−５４４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.5 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3 (dd, 1H, 水シグナルと重複), 3.13 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。
【０２１２】
実施例１２３
塩酸（Ｒ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１６７】
2010502675.tif 000169
表題化合物は、ジオキサン中の過剰のＨＣｌで室温で実施例１２１の標準Ｂｏｃ−開裂、次に蒸発により塩酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２−５４４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.5 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.3 (dd, 1H, 水シグナルと重複), 3.13 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。
【０２１３】
実施例１２４
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
【化１６８】
2010502675.tif 000170
この化合物の合成は、工程３で３−アミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２９）を使用して、実施例１０８の合成に準じて達成する（下記参照）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６７０−６７２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.59 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.31 (br d, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H)。
【０２１４】
３−アミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２９）の合成
（１）  ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３０）
【化１６９】
2010502675.tif 000171
１−ベンジル−アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（Lit.: Synth. Commun. 2003，33，3347-3353）（２．００ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２３ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１．７２ｍｌ）中の４Ｍ−ＨＣｌ、次に水酸化パラジウム炭素（０．３６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５時間水素化する。混合物をハイフロで濾過し、濾液を濃縮する。
ＴＨＦ（２３ｍｌ）に溶解した粗アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．３８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）にＢＯＣ２Ｏ（１．６５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（８２．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５時間、室温で撹拌する。水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
粗アゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３，３−ジエチルエステル（１．５７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２１ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液で抽出する。３９時間撹拌後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｎ−ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを１に調節する。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
粗アゼチジン−１，３，３−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（９９０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３６ｍｌ）に溶解する。ジフェニルホスホリルアジド（０．９３ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃で２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール（０．７８ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１１５℃で２．５時間加熱する。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィー後、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル３０を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.50 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (t, 3H)。
【０２１５】
（２）  ３−アミノ−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２９）
【化１７０】
2010502675.tif 000172
エステル３０（５．２２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）およびシクロヘキセン（８４ｍｌ、８２８ｍｍｏｌ）に溶解する。パラジウム炭素（０．７３ｇ）を加え、混合物を２．５時間乾留し、冷却し、ハイフロで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９［２Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.15 (q, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.46 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H)。
【０２１６】
実施例１２５
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１７１】
2010502675.tif 000173
この化合物の合成は、工程３で４−アミノ−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（J. Med. Chem. 2007, 50, 2341-2351)を使用して、実施例１０８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９８−６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例１２６
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１７２】
2010502675.tif 000174
この化合物の合成は、工程３で４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、実施例１０８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９９−６０１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.73 (td, 2H), 3.65 (dt, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.22 (t, 3H)。
【０２１８】
実施例１２７
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化１７３】
2010502675.tif 000175
この化合物の合成は、工程３で１−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを使用して、実施例１０８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６９−５７１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.13 (d, 2H),  2.63-2.49 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.02-1.85 (dd, 2H), 122 (t, 3H)。
【０２１９】
実施例１２８
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１７４】
2010502675.tif 000176
この化合物の合成は、工程３で１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを使用して、実施例１０８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５−５５７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.47 (dd, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.14 (dd, 2H)。
【０２２０】
実施例１２９
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１７５】
2010502675.tif 000177
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の実施例１４５（１．０２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２１８ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で６．５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を十分に純粋な白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６−５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 9H)。
【０２２１】
実施例１３０
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１７６】
2010502675.tif 000178
この化合物の合成は、実施例１６２の工程３に記載の製造法にしたがって、実施例１２９および水性ホルムアルデヒドの還元的アミノ化により達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０−５７２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.58 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)。
上記エステルの遊離カルボン酸誘導体を実施例４８の工程２に記載のＴＨＦ中のＬｉＯＨ−加水分解により得る。
【０２２２】
実施例１３１
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１７７】
2010502675.tif 000179
表題化合物は、実施例１１２の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９−５３１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.62 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。
【０２２３】
実施例１３２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１７８】
2010502675.tif 000180
表題化合物は、実施例１１０の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.54 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.34 (d, 3H)。
【０２２４】
実施例１３３
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１７９】
2010502675.tif 000181
表題化合物は、実施例１０８の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９−５３１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.62 (br s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。
【０２２５】
実施例１３４
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１８０】
2010502675.tif 000182
表題化合物は、実施例１１３の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.54 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.34 (d, 3H)。
【０２２６】
実施例１３５
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１８１】
2010502675.tif 000183
表題化合物は、実施例１１４のＴＦＡ開裂により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７−５２９［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.8 (v br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.86 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.93 (t, 3H)。
【０２２７】
実施例１３６
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−プロピオン酸
【化１８２】
2010502675.tif 000184
表題化合物は、実施例１１５の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５−５４７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12. 76 (v br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H)。
【０２２８】
実施例１３７
｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
【化１８３】
2010502675.tif 000185
表題化合物は、実施例１１６の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９−５０１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.4 (v br s, 1H), 10.55 (v br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 6H)。
【０２２９】
実施例１３８
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化１８４】
2010502675.tif 000186
表題化合物は、実施例１１７の加水分解により回転異性体の混合物（ＬＣ−ＭＳスペクトル）として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５−５４７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.8 (v br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０２３０】
実施例１３９
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸
【化１８５】
2010502675.tif 000187
表題化合物は、実施例１１８の加水分解により回転異性体の混合物（ＬＣ−ＭＳスペクトル）として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９−５３１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.7 (v br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, 3H)。
【０２３１】
実施例１４０
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１８６】
2010502675.tif 000188
表題化合物は、実施例１２０の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８−６３０［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.7 (v br s, 1H), 10.56 ( br s, 1H), 8.42 (br d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.35 (m, 2H, 水シグナルと重複), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。
【０２３２】
実施例１４１
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１８７】
2010502675.tif 000189
表題化合物は、実施例１２１の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８−６３０［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.7 (v br s, 1H), 10.56 ( br s, 1H), 8.42 (br d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.35 (m, 2H, 水シグナルと重複), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。
【０２３３】
実施例１４２
（Ｓ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１８８】
2010502675.tif 000190
表題化合物は、実施例１２２の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８−５３０［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.57 ( br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.1 (v br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.3 (m, 1H, 水シグナルと重複), 3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。
【０２３４】
実施例１４３
（Ｒ）−３−アミノ−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１８９】
2010502675.tif 000191
表題化合物は、実施例１２３の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８−５３０［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.57 ( br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.1 (v br s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.3 (m, 1H, 水シグナルと重複), 3.09 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。
【０２３５】
実施例１４４
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９０】
2010502675.tif 000192
表題化合物は、実施例１２４の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４２−６４４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.18 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.30 (br d, 2H), 3.96 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)。
【０２３６】
実施例１４５
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−３−カルボン酸
【化１９１】
2010502675.tif 000193
表題化合物は、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで室温で実施例１４４の標準Ｂｏｃ−開裂、次に蒸発により塩酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２−５４４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.68 (br s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 9.44 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 9H)。
【０２３７】
実施例１４６
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
【化１９２】
2010502675.tif 000194
表題化合物は、実施例１２６の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１−５７３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.04 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 3.73 (dt, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 9H), 2.05 (t, 2H), 1.99 (td, 2H)。
【０２３８】
実施例１４７
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロブタンカルボン酸
【化１９３】
2010502675.tif 000195
表題化合物は、実施例１２７の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１−５４３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.32 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (dd, 2H), 1.94 (dd, 2H)。
【０２３９】
実施例１４８
２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１９４】
2010502675.tif 000196
表題化合物は、実施例１１９の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９−５３１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.24 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.44 (s, 6H)。
【０２４０】
実施例１４９
１−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
【化１９５】
2010502675.tif 000197
表題化合物は、実施例１２８の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７−５２９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.43 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.40 (dd, 2H), 1.06 (dd, 2H)。
【０２４１】
実施例１５０
３−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
【化１９６】
2010502675.tif 000198
表題化合物は、実施例１３０の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６−５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.60 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.51 (br d, 2H), 4.28 (br d, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 9H)。
【０２４２】
実施例１５１
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチル）−アミド
【化１９７】
2010502675.tif 000199
表題化合物は、中間体の酸２８および（Ｓ）−２−アミノ−プロピオンアミドを使用して、実施例１０８の工程３に記載の製造にしたがって製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２−５１４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 ( br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (br s, 2H), 4.44 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.3 (d, 3H)。
【０２４３】
実施例１５２
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド
【化１９８】
2010502675.tif 000200
表題化合物は、中間体の酸２８および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを使用して、実施例１０８の工程３に記載の製造にしたがって製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６−５２８［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 ( br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.64 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.28 (d, 3H)。
【０２４４】
実施例１５３
３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１９９】
2010502675.tif 000201
表題化合物は、中間体の酸２８および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオンアミドを使用して、実施例１０８の工程３に記載の製造にしたがって製造する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８−５３０［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 ( br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (m, 4H) 7.1 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H)。
【０２４５】
実施例１５４
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−エチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化２００】
2010502675.tif 000202
表題化合物の合成は、工程１で４−ブロモ−２−エチル−安息香酸および工程３で（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルを使用する実施例１０８の合成、次に実施例４８の工程２に記載のＬｉＯＨ加水分解に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.52 (v br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.05 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.79 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.18 (t, 3H)。
【０２４６】
実施例１５５
４−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
【化２０１】
2010502675.tif 000203
表題化合物は、実施例４８の工程２に記載の実施例１２５の加水分解により得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８４−５８６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (d, 2H), 1.96 (dt, 2H)。
【０２４７】
ベンジルアミン誘導体の合成
本発明の薬物は、都合よく、上記方法により得られたカルボン酸から製造してもよい。下記反応スキーム３に示されるとおり、アルコールへの還元（例えば、ＬＡＨで）およびアルデヒドへの酸化（例えば、デスマーチン・ペルヨージナンで）、次に適当なアミンを使用する還元的アミノ化で所望の生成物（所望により、脱保護工程後）を得る：
反応スキーム３：
【化２０２】
2010502675.tif 000204
【０２４８】
実施例１５６
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化２０３】
2010502675.tif 000205
（１）  ４−クロロ−Ｎ−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２６）
【化２０４】
2010502675.tif 000206
実施例８０の工程２の酸２４（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中で１Ｍの溶液、６．０ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液を１６時間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈する。過剰な試薬を崩壊させるために水（２ｍｌ）を、次に８Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を滴下する。二相媒体を濾過し、本質的に水性相に濃縮する。これをＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、ｐＨを５に１Ｎの水性塩酸溶液で調節する。媒体を再びＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。次に合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題生成物２６を黄色油状物として得る。
【０２４９】
（２）  ４−クロロ−Ｎ−（４’−ホルミル−ビフェニル−３−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２７）
【化２０５】
2010502675.tif 000207
アルコール２６（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６４０ｍｌ）に溶解し、デスマーチン・ペルヨージナン（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理する。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）で洗浄する。有機相をデカントし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。粗固体を最後にシリカゲルクロマトグラフィー（（ヘキサン／ＤＣＭ：５／１）／ＥｔＯＡｃ：９／１）により精製し、表題生成物２７を黄色固体として得る。
【０２５０】
（３）  （Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
ＴＨＦ（８００μｌ）中のアルデヒド２７（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（８０μｌ）およびポリマー担持シアノ水素化ほう素ナトリウム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を２４時間、室温で撹拌し、樹脂を濾過し、（ＤＣＭ  ３×３ｍｌ）で洗浄し、有機物を真空濃縮する。得られた黄色油状物をＴＦＡ（５００μｌ）に溶解し、１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製する。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、乾燥させ、粗物質をｔｅｒｔ−ブタノールに取り、凍結乾燥させ、実施例１５６の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝３．６３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９−４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.62 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２５１】
実施例１５７
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化２０６】
2010502675.tif 000208
この化合物の合成は、工程３で（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１５６の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝３．６６分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９−４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.62 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２５２】
実施例１５８
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化２０７】
2010502675.tif 000209
表題化合物は、実施例１５６の工程１および２に記載の還元および酸化、次に（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルでの還元的アミノ化およびＴＦＡ介在エステル加水分解により、実施例４５の工程３の酸１６から得る。
MS (ESI): 503-505 [M+H]+. 1H-NMR (MeOH-d4): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０２５３】
実施例１５９
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化２０８】
2010502675.tif 000210
この化合物の合成は、（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１５８の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３−５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (MeOH-d4): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【０２５４】
実施例１６０
（Ｓ）−２−｛１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化２０９】
2010502675.tif 000211
（１）  （Ｓ）−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）
【化２１０】
2010502675.tif 000212
４−ブロモアセトフェノン（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および４７．５％の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル溶液（１２０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＤｉｅｎ−Ｓｔａｒｋ装置でトルエン（１３ｍｌ）中で６時間還流する。次に混合物を室温に冷却し、濃縮し、メタノール（２３ｍｌ）に取り、水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）で１時間処理する。次に媒体を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを１０に８Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で調節する。これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物を得る。生成物をＤＣＭ：５／ヘキサン：１中のＥｔＯＡＣ：９９／ＮＨ４ＯＨ：１の０％から２５％グラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物２８を２つのジアステレオマーの１／１混合物として得る。
【０２５５】
（２）  （Ｓ）−２−［１−（３’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）
【化２１１】
2010502675.tif 000213
この化合物は、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルの代わりに２８を使用して、１４の合成に使用される方法と同様の方法で合成する。
【０２５６】
（３）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）
【化２１２】
2010502675.tif 000214
この化合物は、１４の代わりに２９を使用して、１５の合成に使用される方法と同様の方法で合成する。
【０２５７】
（４）  （Ｓ）−２−｛１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
中間体３０をＴＦＡで１時間、室温で処理する。次にＴＦＡを減圧下蒸発させ、残渣をＤＭＡ、メタノールおよび水の混合物に取り、精製を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）により実施する。次に生成物含有画分を凍結乾燥させ、実施例１６０の表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  室温＝３．７０４分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３−５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.64 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.06 (br d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.63 (d, 3H)。
【０２５８】
実施例１６１
（Ｓ）−２−｛１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−ペンチルアミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化２１３】
2010502675.tif 000215
この化合物の合成は、工程１で４−ブロモアセトフェノンの代わりに１−（４−ブロモ−フェニル）−ペンタン−１−オンを使用して、実施例１６０の合成に準じて達成する。ＨＰＬＣ  室温＝４．２３分（方法Ｂ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５−５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.61 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.95-3.10 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.78 (m, 3H)。
【０２５９】
実施例１６２
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化２１４】
2010502675.tif 000216
（１）  ４−クロロ−Ｎ−（４’−ヒドロキシメチル−３’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ＃３２）
【化２１５】
2010502675.tif 000217
ＤＣＭ（３０ｍｌ）および触媒量のＤＭＦ（３滴）中の実施例１０８の工程２の酸２８（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオニル（３９２μｌ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に６０分、全ての固体が溶解するまで、加熱する。酸クロライド中間体の形成は、一定量のメタノールでクエンチすることによりチェックし、サンプルをメチルエステルとして分析する。次に溶媒を蒸発させ、高減圧下で約１５分乾燥させる。得られた泡状物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却する。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５１１ｍｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、撹拌を１５分続ける。次に反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌで加水分解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗表題生成物ｉｎｔ＃３２をさらなる精製なしで使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９−４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（２）  ４−クロロ−Ｎ−（４’−ホルミル−３’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（ｉｎｔ＃３３）
【化２１６】
2010502675.tif 000218
アルコールｉｎｔ＃３２（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、デスマーチン・ペルヨージナン（５９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌する。もう１部のデスマーチン・ペルヨージナン（２４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流する。新規に形成した沈殿を濾取し、溶媒を蒸発させる。次に褐色残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％の炭酸ナトリウム溶液、２Ｎ−ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗物質を最後に２％から１０％のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物ｉｎｔ＃３３を白色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６−４２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６１】
（３）  （Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（ｉｎｔ＃３４）
【化２１７】
2010502675.tif 000219
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のアルデヒドｉｎｔ＃３３（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を２４時間、室温で撹拌する。さらなる当量の（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌を２時間続ける。次に反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ−ＨＣｌ、１０％の炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を最後に２％から１５％のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物ｉｎｔ＃３４を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６２】
（４）  （Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
エステルｉｎｔ＃３４（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、１Ｎ−ＬｉＯＨ溶液（０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理する。２時間撹拌し、大部分のＴＨＦを蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、エーテル（５ｍｌ）で洗浄する。水性層を分離し、ｐＨを３−５に２Ｎ−ＨＣｌで調節し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、実施例１６２の表題生成物を白色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９−５０１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.58 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)。
【０２６３】
実施例１６３
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化２１８】
2010502675.tif 000220
表題化合物の合成は、工程３で（Ｒ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルを使用するが、実施例１６２に準じて実施する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９−５０１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.58 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)。
【０２６４】
実施例１６４
（Ｓ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−メチル−アミノ｝−プロピオン酸
【化２１９】
2010502675.tif 000221
表題化合物の合成は、工程３で（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを使用するが、実施例１６２に準じて実施する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３−５１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６５】
実施例１６５
（Ｒ）−２−｛［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化２２０】
2010502675.tif 000222
表題化合物の合成は、工程３で（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを使用するが、実施例１６２に準じて実施する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.53 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.0 (v br s, 1H), 3.9 (dd, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.36 (m, 1H, 水シグナルと重複), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)。
【０２６６】
実施例１６６
１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
【化２２１】
2010502675.tif 000223
この化合物の合成は、実施例１５６のアルデヒド２７およびアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６２の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５−４８７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.56-3.20 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０２６７】
実施例１６７
１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−ビフェニル−４−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
【化２２２】
2010502675.tif 000224
表題化合物は、実施例１５６の工程１および２に記載の還元および酸化、次にアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルで還元的アミノ化および実施例１６２の工程３および４に記載のエステル加水分解により、実施例４５の工程３の酸１６から得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９−５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.49 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 3.54-3.22 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２６８】
実施例１６８
４−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−モルホリン−３−カルボン酸
【化２２３】
2010502675.tif 000225
この化合物の合成は、実施例１５６のアルデヒド２７およびモルホリン−３−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６２の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.60 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.18-3.00 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２６９】
実施例１６９
４−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−モルホリン−２−カルボン酸
【化２２４】
2010502675.tif 000226
この化合物の合成は、実施例１５６のアルデヒド２７およびモルホリン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６２の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.72 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.89 (dt, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.75 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32-3.18 (m, 2H)。
【０２７０】
実施例１７０
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２２５】
2010502675.tif 000227
この化合物の合成は、実施例１５６のアルデヒド２７および（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６２の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.53 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)。
【０２７１】
実施例１７１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３’−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ビフェニル−４−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２２６】
2010502675.tif 000228
この化合物の合成は、実施例１５６のアルデヒド２７および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１６２の合成に準じて達成する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５−５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.54 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H)。
【０２７２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、指示されるインビトロおよびインビボ試験において、例えば、Ｓ１Ｐ１受容体アンタゴニストとして、価値ある薬理学的特性を示し、したがって治療に適応される。
【０２７３】
Ａ．インビトロ
式Ｉの化合物は、下記アッセイで測定されるとおり、一般的に、ヒトＳ１Ｐ受容体に対して結合親和性を有する：
【０２７４】
ヒトＳ１Ｐ受容体カルシウムＦＬＩＰＲアンタゴニストアッセイ
ＨｅＬａ  Ｇα１６  Ｓ１Ｐ１：
アッセイは、ＨｅＬａ−Ｓ１Ｐ１／Ｇα１６細胞クローン１における、合成標品アゴニストである３−｛［２−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸（ＧＮＦ−ＡＣ−１）が介在するＣａ２＋の細胞内変化を測定する：Ｎ−末端にｍｙｃ−タグ付きヒトＳ１Ｐ１受容体（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ  アクセッション番号  ＮＭ＿００１４００；ＵＮＩＰＲＯＴ  Ｐ２１４５３）およびプロミスカスな（promiscuous）Ｇα１６タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ  アクセッション番号  Ｍ６３９０４、Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ  Ｐ３０６７９）を安定に発現するＨｅＬａ（ヒト頸部癌腫、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ２）細胞を３７℃で、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で培養する。細胞を３８４ウェル黒色プレート（１０’０００細胞／ウェル）に置く。２４時間後、細胞をＦｌｕｏ４−ＡＭ（１．６μＭ  ＨＢＳＳおよび２．５ｍＭ  プロベネシド）で１時間、３７℃で満たす。洗浄後、細胞をＦＬＩＰＲに移す。試験化合物を異なる濃度（≦３０μＭ）で０．１％のＢＳＡの存在下のＨＢＳＳに加え、蛍光の変化を記録する（アゴニストの表示）。プローブアゴニストを、１５分後に、８０％の最大活性（ＥＣ８０）を与える濃度でウェルに加える。それぞれの添加時点で下記のとおりに回収する：アゴニストの添加前２０点（２秒）（Ｆｍｉｎ）およびプローブアゴニストの添加後６０点（１または２秒）。これが最大蛍光（Ｆｍａｘ）の決定を可能にする。比（Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ）／Ｆｍｉｎを試験化合物の濃度においてｌｏｇでプロットし、ＩＣ５０（相対アンタゴニズム）をＸＬｆｉｔ−４ソフトウェアを使用して決定する。阻害＜２０％を有する化合物は、通常、“不活性”と考慮する。プローブアゴニストの用量応答曲線は並行してそれぞれのプレートで決定する。本発明の化合物は、一般的に、このアッセイにおいて一般的に＜１ｎＭから３０μＭ、通常、１ナノモル未満から１マイクロモルの範囲の濃度で活性である。
【０２７５】
上記化合物は、上記ヒトＳ１Ｐ受容体カルシウムＦＬＩＰＲアンタゴニストアッセイで下記ＩＣ５０値を有する：
【表１】
2010502675.tif 000229
【表２】
2010502675.tif 000230
【０２７６】
ＣＨＯＳ１Ｐ１アッセイ：
アッセイは、ヒトＳ１Ｐ１（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ  アクセッション番号  ＮＭ＿００１４００；  ＵＮＩＰＲＯＴ  Ｐ２１４５３）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ６１）における内因性アゴニストＳ１Ｐが介在するＣａ２＋の細胞内変化を測定する。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で培養する。細胞を３８４ウェル黒色プレート（１０’０００細胞／ウェル）に置く。２４時間後、細胞をＦｌｕｏ４−ＡＭ（１．６μＭ  ＨＢＳＳおよび２．５ｍＭ  プロベネシド）で１時間、３７℃で満たす。洗浄後、細胞をＦＬＩＰＲに移す。試験化合物を異なる濃度（≦３０μＭ）で０．１％のＢＳＡの存在下のＨＢＳＳに加える。１０分後、細胞を１０μＭのＡＴＰで処理する。Ｓ１Ｐを、３０分後に、８０％の最大活性（ＥＣ８０）を与える濃度でウェルに加える。それぞれの添加時点で下記のとおりに回収する：アゴニストの添加前２０点（２秒）（Ｆｍｉｎ）およびプローブアゴニストの添加後６０点（１または２秒）。これが最大蛍光（Ｆｍａｘ）の決定を可能にする。比（Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ）／Ｆｍｉｎを試験化合物の濃度においてｌｏｇでプロットし、ＩＣ５０（相対アンタゴニズム）をＸＬｆｉｔ−４ソフトウェアを使用して決定する。阻害＜２０％を有する化合物は、一般的に、“不活性”と考慮する。プローブアゴニストの用量応答曲線は並行してそれぞれのプレートで決定する。Ｓ１Ｐの用量応答曲線は並行してそれぞれのプレートで決定する。本発明の化合物は、通常、このアッセイにおいて一般的に＜１ｎＭから３０μＭ、通常、１ナノモル未満から１マイクロモルの範囲の濃度で活性である。
【０２７７】
ＣＨＯ  ｈＳ１Ｐ４およびＣＨＯ  ｈＳ１Ｐ５アッセイ：
これらのアッセイはＣＨＯ  Ｓ１Ｐ１細胞に対して記載のとおりに正確に実施する。ヒトＳ１Ｐ５  ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ  アクセッション番号  ＡＹ２６２６８９、ＵＮＩＰＲＯＴ：  Ｑ９Ｈ２２８）およびヒトＳ１Ｐ４  ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ  アクセッション番号  ＡＪ０００４７９、ＵＮＩＰＲＯＴ：Ｏ９５９７７）を使用して、安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ６１）系を製造する。本発明の化合物は、一般的に、このアッセイにおいて一般的に＞１μＭ、好ましくは１０マイクロモル以上、一般的に３０マイクロモル以上の濃度で活性である。
【０２７８】
ＣＨＯ  ｈＳ１Ｐ３およびＣＨＯ  ｈＳ１Ｐ２アッセイ：
アッセイは、ヒトＳ１Ｐ３（ＧｅｎＢａｎｋＴＭアクセッション番号：Ｘ８３８６４およびＵＮＩＰＲＯＴ：Ｑ９９５００）およびヒトＳ１Ｐ２（ＧｅｎＢａｎｋＴＭアクセッション番号：ＡＦ０３４７８０、ＵＮＩＰＲＯＴ：Ｏ９５１３６）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ６１）における内因性アゴニストＳ１Ｐが介在するＣａ２＋の細胞内変化を測定する。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で培養する。細胞を３８４ウェル黒色プレート（１０’０００細胞／ウェル）に置く。２４時間後、細胞をＦｌｕｏ４−ＡＭ（１．６μＭ  ＨＢＳＳおよび２．５ｍＭ  プロベネシド）で１時間、３７℃で満たす。洗浄後、細胞をＦＬＩＰＲに移す。試験化合物を異なる濃度（≦３０μＭ）で０．１％のＢＳＡの存在下のＨＢＳＳに加え、蛍光の変化を記録する（アゴニストの表示）。Ｓ１Ｐを、２０分後に、８０％の最大活性（ＥＣ８０）を与える濃度でウェルに加える。それぞれの添加時点で下記のとおりに回収する：アゴニストの添加前２０点（２秒）（Ｆｍｉｎ）およびプローブアゴニストの添加後６０点（１または２秒）。これが最大蛍光（Ｆｍａｘ）の決定を可能にする。比（Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ）／Ｆｍｉｎを試験化合物の濃度においてｌｏｇでプロットし、ＩＣ５０（相対アンタゴニズム）をＸＬｆｉｔ−４ソフトウェアを使用して決定する。阻害＜２０％を有する化合物は、一般的に、“不活性”と考慮する。Ｓ１Ｐの用量応答曲線は並行してそれぞれのプレートで決定する。Ｓ１Ｐの用量応答曲線は並行してそれぞれのプレートで決定する。本発明の化合物は、通常、このアッセイにおいて一般的に＞１μＭ、好ましくは１０マイクロモル以上、一般的に、３０マイクロモル以上の濃度で活性である。
【０２７９】
ヒトＳ１Ｐ１  ＧＴＰγ３５Ｓ結合アッセイ：
このヒトＳ１Ｐ１依存ＧＴＰγ−３５Ｓ結合アッセイは、機能性ヒトＳ１Ｐ１アンタゴニスト、例えば、Ｓ１Ｐ誘導ＧＴＰγ−３５Ｓ結合を阻害する化合物を測定する。このアッセイは、シンチレーション近接に基づき、プローブアゴニストＳ１Ｐおよび異なる濃度のアンタゴニスト化合物の添加後のＳ１Ｐ１を安定に発現するＣＨＯ膜に対するＳ１Ｐ誘導ＧＴＰγ−３５Ｓを測定する。ＣＨＯ細胞が発現するヒトＳ１Ｐ１から得られた膜タンパク質をシンチレーション液体に浸したレクチン−ビーズ（ＳＰＡビーズ）に吸着させ、９６ウェルプレートに置く。異なる濃度の試験化合物をビーズ／膜混合物に加え、穏やかに１５分混合し、０．５ｎＭから５ｎＭのＳ１Ｐ（〜ＥＣ５０および〜ＥＣ９０、関連）を加える。さらに１５分インキュベーション後、ＧＴＰγ−３５Ｓを加え、アッセイを開始する。反応を２時間後、遠心により停止し、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置で測定する。本発明の化合物は、一般的に、このアッセイにおいて一般的に＜１ｎＭから３０μＭ、通常、１ナノモル未満から１マイクロモルの範囲の濃度で活性である。
【０２８０】
Ｂ．インビボ
式Ｉの化合物は、通常、下記アッセイで測定されるとおり血液リンパ球の枯渇を誘導する：
【０２８１】
循環リンパ球の測定：
試験化合物（またはそれらの塩）をベヒクル、例えば、水、塩水、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）２００またはＰＢＳ（リン酸バッファー塩水）に溶解する。ラット（Ｌｅｗｉｓ系、オス、６−１２週齢）に皮下適用を介して、２ｍｌ／ｋｇのベヒクル中の１００ｍｇ／ｋｇまでの試験化合物を投与する。塩水およびＦＴＹ７２０（０．３ｍｇ／ｋｇ）に溶解したベヒクルまたは参照塩（参照塩はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンアセテートである）は、それぞれ陰性および陽性対照として含む。
血液を短時間イソフルラン麻酔下で試験化合物投与０、２、８および２４時間後に舌下静脈から回収する。全ての血液サンプルを血液分析に付す。末梢リンパ球数を自動分析装置を使用して測定する。Ｈａｅｍａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍは、２つの独立手段における光散乱、細胞化学染色および核密度の組合せを使用して、全および特異的な白色細胞数を測定する。２から４匹のラットを使用して、スクリーニングしたそれぞれの化合物のリンパ球枯渇活性を評価する。結果は、血液リンパ球数の５０％減少を誘導する有効な量として定義される、ＥＤ５０である。上記アッセイにしたがって試験した式Ｉの化合物は、一般的に、５０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。
【０２８２】
式Ｉの化合物は、したがって、リンパ球相互作用が介在する疾患または障害、例えば、移植、例えば、同種もしくは異種移植片の細胞、組織または臓器の急性または慢性拒絶反応または移植片の機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、ＩもしくはＩＩ型糖尿病およびそれらの合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症および他のもの、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、炎症性疾患、場合により基礎的異常疾患を伴う炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺障害、炎症性肝臓障害、炎症性糸球体障害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば、乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば、毒素ショック（例えば、超抗原誘発）、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えば、ＡＩＤＳ、ウイルス肝炎、慢性細菌感染または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば、膵島細胞、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気道または食道を含む。さらに、式Ｉの化合物は、脱制御血管形成と関連する疾患または障害、例えば、眼内血管新生により引き起こされる疾患、とりわけ網膜症（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症）；乾癬；血管芽腫、例えば、“イチゴ状母斑”（＝血管腫）；様々な炎症性疾患、例えば、関節炎、とりわけリウマチ性関節炎、動脈性アテローム性動脈硬化症および移植後に発症するアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症または慢性喘息；および、とりわけ、腫瘍疾患（固形腫瘍、白血病および他の液状腫瘍も）の処置および／または予防に有用である。
【０２８３】
本発明は、好ましくは下記を提供する：
１．１  処置を必要とする対象の急性または慢性移植拒絶反応を予防または処置するための方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
１．２  処置を必要とする対象の自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬または多発性硬化症を予防または処置するための方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
１．３  処置を必要とする対象の多発性硬化症を予防または処置するための方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
２．  例えば、上記１．１、１．２または１．３に示されるいずれかの方法において、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物
３．  例えば、上記１．１、１．２または１．３に示されるいずれかの使用のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物をそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物
４．  例えば、上記１．１、１．２または１．３に示されるいずれかの使用のための、医薬組成物の製造において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
５．  治療有効的に非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも第２の薬物、例えば、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤、例えば、下記のものの共投与、例えば、同時または連続投与を含む上記定義の方法
６．  ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載の式Ｉの化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤、例えば、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤または抗感染剤を含む医薬組合せ、例えば、キット。該キットは投与のための指示書を含んでもよい。
【０２８４】
上記使用のために必要な用量は、もちろん、投与経路、処置される特定の状態および所望の効果に依存して変化する。
【０２８５】
一般的に、満足のいく結果は、全身的に約０．０３から５．０ｍｇ／ｋｇ／体重の１日用量で示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトで示される１日用量は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇの範囲で、簡便には、例えば、１日に４回までの分割投与で、または、遅滞形態で投与される。経口投与のための適当な単位投与形態は、約０．１から５０ｍｇの活性成分を含む。
【０２８６】
式Ｉの化合物は、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または点鼻または坐薬の形で投与してもよい。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物のを少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造してもよい。
【０２８７】
式Ｉの化合物は、遊離形または例えば上記のような薬学的に許容される塩形で投与してもよい。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示すことができる。これらの化合物の投与の好ましい経路は、塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩またはＤ−グルカミン塩を使用する非経腸的である。
【０２８８】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、例えば、アジュバントとして他の薬剤、例えば、免疫抑制または免疫調節剤と、または、同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置のための他の抗炎症剤または化学療法剤、例えば、悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制性特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えば、ＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に記載のもの、例えば、実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩のＫＲＸ−２１１、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に記載されている化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ、６８６２９と命名されているもの）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えば、パクリタ���セル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２８９】
本明細書で利用されている、“共投与”または“組み合わせ投与”などなる用語は、選択した治療剤を一人の患者に包括的投与することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。
【０２９０】
本明細書で使用される“医薬組合せ”なる用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定されていない組合せの両方を含む。。“固定された組合せ”なる用語は、活性成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤を両方、患者に一つの物としてまたは用量として同時に投与することを意味する。“固定されていない組合せ”なる用語は、活性成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤を、両方、患者に、別々の物として、同時に、共に、または制限時間なく連続して投与することを含み、患者の体内で２つの化合物の治療的有効なレベルを提供する。後者は、また、カクテル療法、例えば３種以上の成分の投与にも適用する。
【国際調査報告】
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