(57)【要約】本発明は、キナーゼ調節因子としての縮合環複素環、それらの調節因子を含む医薬組成物、およびそれらの調節因子を使用して、キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし
2010524858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物
【化１】
2010524858.tif 000207
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、あるいは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２が両方水素である場合、Ｒ３は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＮＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０ではなく、そして、Ｒ１およびＲ３が両方水素である場合、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７ではない））
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ２が、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が、式：
【化２】
2010524858.tif 000208
（ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、１〜４個のＲ５基で任意に置換されている）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が、式：
【化３】
2010524858.tif 000209
（ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、１〜３個のＲ５基で任意に置換されている）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、１つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が、
【化４】
2010524858.tif 000210
（式中、
Ｘは、１〜５の整数であり、
Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
２個の隣接するＲ２１基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、結合されて、置換もしくは非置換環を形成する）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヒドロキシまたはメトキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式：
【化５】
2010524858.tif 000211
（式中、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＣＲ４であり、
Ａ２がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＣＲ４であり、
Ａ２がピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、
Ａ２がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、
Ａ２がピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化６】
2010524858.tif 000212
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
Ｒ３が
【化７】
2010524858.tif 000213
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｂ）の化合物
【化８】
2010524858.tif 000214
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、あるいは、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＣＲ４であり、
Ａ２がフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＣＲ４であり、
Ａ２がピリジニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、
Ａ２がフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、
Ａ２がピリジニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
Ｒ３が、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化９】
2010524858.tif 000215
である、請求項２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｃ）の化合物
【化１０】
2010524858.tif 000216
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｑは、Ｏであり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＣＲ４であり、
Ａ２がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＣＲ４であり、
Ａ２がピリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、
Ａ２がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ１が２−メトキシフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、
Ａ２がピリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が
【化１１】
2010524858.tif 000217
である、請求項２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
プロテインキナーゼを、式（Ａ）の化合物
【化１２】
2010524858.tif 000218
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２が両方水素である場合、Ｒ３は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＮＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０ではなく、そして、Ｒ１およびＲ３が両方水素である場合、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７ではない））
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは式（Ｂ）の化合物
【化１３】
2010524858.tif 000219
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは、式（Ｃ）の化合物
【化１４】
2010524858.tif 000220
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
ＱはＯであり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節する方法。
【請求項３７】
前記プロテインキナーゼが、アベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４、または３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテインキナーゼが、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓからなる群より選択される１つ以上の変異を有するＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記プロテインキナーゼが、Ｔ３１５Ｉ変異を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生、もしくは脈管形成に関する疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための方法であって、当該方法は、治療的有効量の式（Ａ）の化合物
【化１５】
2010524858.tif 000221
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２が両方水素である場合、Ｒ３は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＮＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０ではなく、そして、Ｒ１およびＲ３が両方水素である場合、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７ではない））
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは式（Ｂ）の化合物
【化１６】
2010524858.tif 000222
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
あるいは、式（Ｃ）の化合物
【化１７】
2010524858.tif 000223
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｑは、Ｏであり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグ、
を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記癌が白血病または骨髄増殖性疾患である、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロテインキナーゼキナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療するために使用できる縮合環複素環化合物、さらに、選択される化合物の阻害活性に関する。
【０００２】
（相互参照）
本出願は、２００７年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／９１１，０６０号の利益を主張し、この仮特許出願を、参照によってその全体を本明細書に援用する。
【０００３】
本出願は、２００８年４月１０日に作成された配列表のテキストファイル“２０２６８−７０９．２０１＿ｓｔ２５．ｔｘｔ”、ファイルサイズ１０キロバイト（ｋｂ）として本明細書と同時に提出されているアミノ酸配列に対する参照を含む。上述の配列表は、３７ＣＦＲ§１．５２（ｅ）（５）に従って参照によってその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００４】
哺乳動物のプロテインキナーゼは、細胞機能の重要な制御因子である。プロテインキナーゼ活性の機能不全がいくつかの疾患および障害に関連するので、プロテインキナーゼは、薬剤開発の標的である。
【０００５】
チロシンキナーゼ受容体である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成のような白血病を含む癌に関係している。ＡＭＬ患者の約４分の１から３分の１は、ＦＬＴ３突然変異を有し、これはキナーゼおよび下流のシグナル伝達経路の構成的活性化を導く。正常なヒトでは、ＦＬＴ３は正常な脊髄性前駆細胞およびリンパ球前駆細胞により主に発現されるが、ＦＬＴ３はＡＭＬおよびＡＬＬの患者の７０〜８０％の白血病細胞において発現される。ＦＬＴ３を標的とする阻害剤は、変異および／または構成的に活性なＦＬＴ３を発現する白血病細胞に対して毒性であることが報告されている。従って、白血病のような疾患および障害を治療するために用いることができる有効なＦＬＴ３阻害剤を開発する必要がある。
【０００６】
アベルソン非受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ａｂｌ）は、その基質タンパク質のリン酸化を介してシグナル伝達に関わる。細胞内で、ｃ−Ａｂｌは細胞質と核との間を往復し、その活性は、通常、いくつかの異なる機構により厳密に制御されている。Ａｂｌは、成長因子およびインテグリンシグナル伝達、細胞周期、細胞分化および神経発生、アポトーシス、細胞接着、細胞骨格構造、ならびにＤＮＡ損傷および酸化ストレスに対する応答の制御に関係している。
【０００７】
ｃ−Ａｂｌタンパク質は、Ｎ末端キャップ領域、ＳＨ３およびＳＨ２ドメイン、チロシンキナーゼドメイン、核局在化配列、ＤＮＡ結合ドメインならびにアクチン結合ドメインに編成される約１１５０のアミノ酸残基を含有する。
【０００８】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、染色体９と２２の間のフィラデルフィア染色体転座に関連している。この転座は、ｂｃｒ遺伝子とｃ−Ａｂｌをコードする遺伝子との間の異常融合を発生する。得られるＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する。上昇したキナーゼ活性は、ＣＭＬの主要な原因因子であると報告され、細胞形質転換、成長因子依存性の欠失および細胞増殖の原因である。
【０００９】
２−フェニルアミノピリミジン化合物であるイマチニブ（ＳＴＩ−５７１、ＣＧＰ５７１４８またはグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ともよばれる）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ならびに２つの他のチロシンキナーゼである、ｃ−ｋｉｔおよび血小板由来増殖因子受容体の特異的かつ有効な阻害剤として同定されている。イマチニブは、これらのタンパク質のチロシンキナーゼ活性をブロックする。イマチニブは、ＣＭＬの全ての段階の治療のための効果的な治療剤であると報告されている。しかしながら、進行段階または急性転化のＣＭＬの患者の大多数は、薬剤に対する耐性の発生のために、継続的なイマチニブでの治療にもかかわらず、再発に苦しんでいる。しばしば、この耐性についての分子基盤は、Ｂｃｒ−Ａｂｌのキナーゼドメインのイマチニブ耐性変異形の出現である。最も一般的に観察される根底にあるアミノ酸置換は、Ｇｌｕ２５５Ｌｙｓ、Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２９３ＰｈｅおよびＭｅｔ３５１Ｔｈｒを含む。
【００１０】
ＭＥＴは、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−ニトロソグアニジンで治療されたヒト骨肉腫細胞系統におけるトランスフォーミングＤＮＡ再構成（ＴＰＲ−ＭＥＴ）として最初に同定された（Ｃｏｏｐｅｒら、１９８４）。ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（肝細胞増殖因子受容体、ＨＧＦＲ、ＭＥＴまたはｃ−Ｍｅｔとしても知られる）およびそのリガンドである肝細胞増殖因子（“ＨＧＦ”）は、増殖、生存、分化および形態形成の刺激、分枝管形成（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｔｕｂｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）、細胞運動ならびに侵入性成長を含む多数の生物活性を有する。病理学的には、ＭＥＴは、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、肝癌および乳癌を含む多くの異なる形態の癌の増殖、侵入および転移に関係している。ＭＥＴにおける活性化体細胞変異は、ヒト癌腫転移および乳頭状腎細胞癌のような散発性癌において見出されている。ＭＥＴが転移に対する進行を制御する長年捜し求められてきた腫瘍遺伝子の１つであり、よって非常に興味深い標的であるとの証拠が増え続けている。癌に加えて、ＭＥＴ阻害は、リステリア侵入、多発性骨髄腫に付随する骨溶解、マラリア感染、糖尿病性網膜症、乾癬および関節炎を含む種々の適応症の治療において価値を有し得るとの証拠がある。
【００１１】
チロシンキナーゼＲＯＮは、マクロファージ刺激タンパク質の受容体であり、受容体チロシンキナーゼのＭＥＴファミリーに属する。ＭＥＴと同様に、ＲＯＮは、胃癌および膀胱癌を含むいくつかの異なる形態の癌の増殖、侵入および転移に関係する。
【００１２】
セリン／スレオニン（ｔｈｅｒｏｎｉｎｅ）キナーゼのオーロラファミリーは、有糸分裂の進行に必須である。オーロラ（Ａｒｕｒｏｒａ）キナーゼの発現および活性は、細胞周期の間に厳密に制御される。細胞分裂において役割を有する種々のタンパク質は、オーロラキナーゼ基質として同定されている。オーロラキナーゼの既知の機能に基づいて、それらの活性の阻害は、細胞周期を妨害し、増殖をブロックし、よって腫瘍細胞生存力をブロックすると考えられる。非特許文献１。
【００１３】
３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）は、Ａｋｔ／ＰＫＢ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、ＰＫＣ関連キナーゼ（ＰＲＫ１およびＰＲＫ２）、ｐ７０リボソームＳ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）、ならびに血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ（ＳＧＫ）を含む、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリーの中のいくつかのキナーゼをリン酸化および活性化できるＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼである。最初に同定されたＰＤＫ１基質は、癌原遺伝子Ａｋｔである。多くの研究は、黒色腫、ならびに乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、血液癌および卵巣癌を含む、一般的な腫瘍の種類の多くの割合（３０〜６０％）において高レベルの活性Ａｋｔを見出している。したがって、ＰＤＫ１／Ａｋｔシグナル伝達経路は、癌の治療に有用であり得る小分子阻害剤の開発についての魅力ある標的を示す。非特許文献２。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４年
【非特許文献２】Ｆｅｌｄｍａｎら，ＪＢＣ  Ｐａｐｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ，２００５年３月１６日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
キナーゼは、癌のような多くの疾患および状態に関係しているので、治療に用い得る新規で有効なプロテインキナーゼ調節因子の開発が必要とされる。本発明は、当該技術分野におけるこれらの必要性、およびその他の必要性を充足する。特定のプロテインキナーゼが本明細書において具体的に挙げられているが、本発明は、これらのキナーゼの調節因子に限定されず、その範囲内に、関連するプロテインキナーゼの調節因子および同種のタンパク質の調節因子を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の縮合環複素環化合物は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療するために使用できることが発見され、以下に詳細に説明される。さらに、選択される化合物の阻害活性も本明細書に開示される。
【００１７】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010524858.tif 000003
（式中、
Ａ１は、独立して、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換６員ヘテロアリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、独立して、−ＣＲ４＝、または−Ｎ＝であり、
Ａ２は、独立して、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換６員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールであり、
Ｘ２は、独立して、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ＝、−ＮＲ５、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、または−ＯＲ８であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ３は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換へテロアラルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ１１であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または置換もしくは非置換アルキルであるか、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは独立して０〜４の整数であり、
Ｚは独立してＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合して、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１３は、各々独立して、水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に、−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
を有する化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に関連する。
【００１８】
一態様において、本発明は、式（Ａ）
【化２】
2010524858.tif 000004
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換へテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ｎが２である場合、Ｒ１５は、任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合され、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２が両方水素である場合、Ｒ３は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＮＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０ではなく、Ｒ１およびＲ３が両方水素である場合、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７ではない））
を有する化合物、あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
【００１９】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ２は、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２は、式：
【化３】
2010524858.tif 000005
を有し、ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して任意に１〜４個のＲ５基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａ２は、式：
【化４】
2010524858.tif 000006
を有し、ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して任意に１〜３個のＲ５基で置換される。
【００２０】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換される。いくつかの実施形態において、Ａ１は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである。いくつかの実施形態において、Ａ１は、
【化５】
2010524858.tif 000007
（式中、
ｘは１〜５の整数であり、
Ｒ２１は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
２つの隣接するＲ２１基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって結合されて、置換もしくは非置換環を形成する）である。
【００２１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはメチルである。
【００２２】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシまたはメトキシである。
【００２３】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【００２４】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式：
【化６】
2010524858.tif 000008
（式中、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−である）を有する。
【００２５】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はフェニルである。
【００２６】
本発明にこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はピリジニルである。
【００２７】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はフェニルである。
【００２８】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はピリジニルである。
【００２９】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式
【化７】
2010524858.tif 000009
を有する。
【００３０】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【００３１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素、Ｒ２は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、Ｒ３は、
【化８】
2010524858.tif 000010
である。
【００３２】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【００３３】
一態様において、本発明は、式（Ｂ）
【化９】
2010524858.tif 000011
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換へテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを有する化合物に関する。
【００３４】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はフェニルである。
【００３５】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はピリジニルである。
【００３６】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はフェニルである。
【００３７】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はピリジニルである。
【００３８】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８である。
【００３９】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化１０】
2010524858.tif 000012
である。
【００４０】
一態様において、本発明は、式（Ｃ）
【化１１】
2010524858.tif 000013
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
ＱはＯであり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎが２は独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に、−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを有する化合物に関する。
【００４１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はフェニルである。
【００４２】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はピリジニルである。
【００４３】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はフェニルである。
【００４４】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はピリジニルである。
【００４５】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【００４６】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化１２】
2010524858.tif 000014
である。
【００４７】
本発明の一態様において、プロテインキナーゼを、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節する方法が提供される。
【００４８】
本発明のこの態様の実施形態において、プロテインキナーゼは、アベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４または３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１である。本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、プロテインキナーゼは、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓからなる群より選択される１つ以上の変異を有するＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼである。一実施形態において、プロテインキナーゼは、Ｔ３１５Ｉ変異を有する。
【００４９】
本発明の一態様において、癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生、もしくは脈管形成に関する疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための方法であって、治療有効量の式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを前記被験体に投与することを含む方法が提供される。本発明のこの態様の一実施形態において、癌は白血病または骨髄増殖性疾患である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】ＡＢＬエクソンＩａに従って番号付けした野生型ＡＢＬを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
（定義）
本明細書に使用される略語は、化学および生物学の技術におけるそれらの通常の意味を有する。
【００５２】
置換基が、左から右に記載されるそれらの慣例的な化学式で特定されている場合、これらは、構造を右から左に記載して得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００５３】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、特に明記しない限りは、完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、示される炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０の炭素を意味する）二価および多価の基を含むことができる、直鎖（すなわち分枝していない）または分枝鎖または環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例は、限定されないが、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばＮ−ペンチル、Ｎ−ヘキシル、Ｎ−ヘプチル、Ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含む。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびに高級同族体および異性体を含む。炭化水素基に限定されるアルキル基を、「ホモアルキル」と呼ぶ。
【００５４】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、アルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常、８以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」および「アルキレン」は、分子内の「アルキル」または「アルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００５６】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に明示しない限りは、少なくとも１個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子（ここで、窒素、硫黄およびリン原子は適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてよい）とからなる安定な直鎖または分枝鎖または環状の炭化水素基あるいはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、へテロアルキル基のいずれの内部の位置またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に位置してもよい。例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２または３個までのヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部分として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例えばアルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が記載される方向に、連結基の方向は関係しない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表す。上記のように、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’のようにヘテロ原子を介して分子の残部に結合する基を含む。「ヘテロアルキル」と記載して、次いで−ＮＲ’Ｒ’’などの具体的なヘテロアルキル基と記載する場合、用語ヘテロアルキルと−ＮＲ’Ｒ’’とは、重複または互いに排他的ではないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明確性を加えるために記載される。従って、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’などの具体的なヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきでない。本明細書に使用される場合、用語「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルキレン」は、分子内の「ヘテロアルキル」または「ヘテロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００５７】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に明示しない限りは、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状の種類を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価の誘導体をいう。本明細書に使用される場合、用語「シクロアルキル」および「シクロアルキレン」は、分子内の「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。本明細書に使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキレン」は、分子内の「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００５８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の一部分として、特に明示しない限りは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。本明細書に使用される場合、用語「ハロアルキル」および「ハロアルキレン」は、分子内の「ハロアルキル」または「ハロアルキレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００５９】
用語「アリール」は、特に明示しない限りは、共に縮合しているか、もしくは共有結合している単環または多環（好ましくは１〜３環）であり得るポリ不飽和で芳香族の炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子（ここで、窒素および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化される）を（多環の場合はそれぞれの別個の環の中に）含むアリール基（または環）をいう。例えば、ピリジンＮ−オキシド部分は、「ヘテロアリール」の説明内に含まれる。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合できる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容される置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価の基をいう。本明細書に使用される場合、用語「アリール」および「アリーレン」は、分子内の「アリール」および「アリーレン」基の位置に応じて置き換え可能である。本明細書に使用される場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」は、分子内の「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」基の位置に応じて置き換え可能である。
【００６０】
簡略のために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて用いる場合に（例えばアリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）、上記で定義するようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基が、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基に結合した基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。しかしながら、本明細書に使用される場合、用語「ハロアリール」は、１以上のハロゲンで置換されるアリールのみを含むことを意味する。
【００６１】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが特定の数の員を含む場合（例えば「３〜７員」）、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子をいう。
【００６２】
用語「オキソ」は、本明細書に使用される場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００６３】
上記の用語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」ならびにそれらの二価の基の誘導体）のそれぞれは、記載した基の置換体および非置換体の両方を含むことを意味する。各種類の基についての好ましい置換基は、以下に示す。
【００６４】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価の誘導基についての置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）は、限定されないが、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’はこのような基の炭素原子の合計数である）の範囲の数の−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される１種または複数種の基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物が二以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立して、二以上のこれらの基が存在する場合のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれと同様に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。上記の置換基の説明から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解する。
【００６５】
上記のアルキル基について記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）についての置換基の例は多様であり、例えば、０から芳香環系の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数でのハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキソおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）。本発明の化合物が二以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立して、二以上のこれらの基が存在する場合にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれと同様に選択される。
【００６６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、適宜式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の環を形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、適宜式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、適宜二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、適宜式−（ＣＲＲ’）Ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００６７】
本明細書に使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００６８】
本明細書に使用される場合、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基をいう。アミノ基は−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、典型的に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）である。
【００６９】
本明細書に使用される場合、「置換基」は、少なくとも以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
【００７０】
本明細書に使用される場合、「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」についての上記全ての置換基から選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
本明細書に使用される場合、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」についての上記全ての置換基から選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００７２】
本発明の化合物は、塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩あるいは類似の塩のような塩基付加塩も含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無溶媒（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などの有機酸の塩も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の官能基の両方を含む。
【００７３】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、かつ親化合物を従来の方法で単離することにより、再生することが好ましい。化合物の親形態は、極性溶媒での溶解性のような特定の物理的特性において、種々の塩形態と異なる。
【００７４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水素化された形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、多結晶体または非晶質体で存在し得る。一般に、全ての物理的な形態は、本発明により企図される使用について均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００７５】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学またはキラル中心）または二重結合を有し；絶対立体化学の点で（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体、および個別の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、不安定すぎて合成および／または単離できないと当該技術分野において知られているものは含まない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造してよいか、または従来の技術を用いて分割してよい。本明細書で記載される化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に明示しない限りは、該化合物はＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【００７６】
本明細書に使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡して存在し、一方の異性体から他方へと容易に変換される２以上の構造異性体の１つをいう。
【００７７】
当業者には、本発明の特定の化合物が互変異性体にて存在してよく、該化合物のこのような互変異性体の全てが本発明の範囲内であることが明らかである。
【００７８】
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造は、該構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置を含むことも意味する。よって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性およびジアステレオ混合物は、本発明の範囲内である。
【００７９】
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造は、１以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化された炭素による炭素の置換を除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００８０】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１以上の原子において原子同位体の非天然の割合を含有してもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の種は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００８１】
用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書に記載される化合物について見出される特定の置換部分に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、またはリン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）のような有機酸の塩も含む（例えばＢｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【００８２】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学薬品と共に経皮パッチ容器内に置いた場合、本発明の化合物に徐々に変換することができる。
【００８３】
本明細書において置換基の基について用いる場合、用語「ａ」、「ａｎ」または「ａ（ｎ）」は、少なくとも１つを意味する。例えば、ある化合物が「ａｎ」アルキルまたはアリールで置換される場合、該化合物は、適宜少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換される。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は「Ｒ置換」ということができる。ある部分がＲ置換である場合、該部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は適宜異なる。
【００８４】
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理により制限される。したがって、ある基が１以上の数の置換基により置換されてよい場合、かかる置換基は、化学結合の原理に適合し、本来不安定ではなくかつ／または水性、中性およびいくつかの既知の生理条件のような周囲条件の下で不安定になりそうであると当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、分子の残部に環ヘテロ原子を介して結合し、それにより本来不安定な化合物を回避する。
【００８５】
特定の疾患についての用語「治療する」または「治療」は、疾患の予防を含む。
【００８６】
記号
2010524858.tif 000015
は、分子の残部への部分の結合点を表す。
【００８７】
（キナーゼ調節因子としての縮合環複素環）
一態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物
【化１３】
2010524858.tif 000016
（式中、
Ａ１は、独立して、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換６員ヘテロアリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、独立して、−ＣＲ４＝または−Ｎ＝であり、
Ａ２は、独立して、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換６員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールであり、
Ｘ２は、独立して、−Ｃ（Ｒ５）＝、−Ｎ＝、−ＮＲ５、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、または−ＯＲ８であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ３は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ１１であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、または置換もしくは非置換アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、独立して、０〜４の整数であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１３は、各々独立して、水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲｌ８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは、
Ｒ１７およびＲｌ８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、アルキル、−Ｏ−アルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和物に関する。
【００８８】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は、置換６員アリール、置換５員ヘテロアリール、または置換６員ヘテロアリールである）に関する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである）に関する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換される）に関する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は、置換フェニルである）に関する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は、式：
【化１４】
2010524858.tif 000017
のいずれかを有する
（式中、
ｘは１〜５の整数であり、
Ｒ２１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ２１基は任意に結合されて、それらが結合される炭素を有する置換もしくは非置換環を形成する））に関する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、２位に結合されるＲ２１は、３位に結合されるＲ２１と結合されて、置換もしくは非置換環を形成する）に関する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、３位に結合されるＲ２１は、４位に結合されるＲ２１と結合されて、置換もしくは非置換環を形成する）に関する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（２つのＲ２１基は任意に結合されて、それらが結合される炭素を有する置換もしくは非置換環（ここで、置換もしくは非置換環は、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである）を形成する）に関する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、または置換もしくは非置換アルキルである）に関する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合される窒素と任意に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成する）に関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである）に関する。
【００９９】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）に関する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、ｘは１であり、Ｒ２１は２位に結合される）に関する。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、ｘは１であり、Ｒ２１は３位に結合される）に関する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、ｘは２〜５の整数であり、少なくとも１つのＲ２１は、２位に結合される）に関する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、ｘは２〜５の整数であり、少なくとも１つのＲ２１は、３位に結合される）に関する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである）に関する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ２は、式：
【化１５】
2010524858.tif 000018
（ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、１〜４個のＲ５基で任意に置換される）を有する）に関する。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ２は、式：
【化１６】
2010524858.tif 000019
（ここで、上記の基のいずれもは、各々独立して、１〜３個のＲ５基で任意に置換される）を有する）に関する。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は独立してオルト−ＯＣＨ３置換フェニルであり、Ｘ１は独立して−ＣＲ４＝であり、Ｒ４は独立して水素であり、Ａ２は独立してフェニルである）に関する。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は独立してオルト−ＯＣＨ３置換フェニルであり、Ｘ１は独立して−ＣＲ４＝であり、Ｒ４は独立して水素であり、Ａ２は独立してピリジニルである）に関する。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は独立してオルト−ＯＣＨ３置換フェニルであり、Ｘ１は独立して−Ｎ＝であり、Ｒ４は独立して水素であり、Ａ２は独立してフェニルである）に関する。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は独立してオルト−ＯＣＨ３置換フェニルであり、Ｘは独立して−Ｎ＝であり、Ｒ４は独立して水素であり、Ａ２は独立してピリジニルである）に関する。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ＺはＯであり、Ｒ１４は−ＯＲ１３または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）に関する。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８であり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８は独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）に関する。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成する）に関する。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換イミダゾリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルである）を形成する）に関する。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、−ＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール（ここで、置換もしくは非置換５員ヘテロアリールは、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ピラゾリルである）を形成する）に関する。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＲ８であり、Ｒ８は水素である）に関する。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｒ１７およびＲ１８；Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ１１は、水素、または置換もしくは非置換アルキルである）に関する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、−ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５員ヘテロアリールを形成する）に関する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、−ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル（ここで、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換イミダゾリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルである）を形成する）である）に関する。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、−ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール（ここで、置換もしくは非置換５員ヘテロアリールは、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換オキサゾリル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ピラゾリル、置換もしくは非置換イソキサゾリル、置換もしくは非置換イソチアゾリルである）を形成する）である）に関する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルである）に関する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（ここで、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換ジオキソラニル、置換もしくは非置換イミダゾリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換ジチアニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルである）である）に関する。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、独立して、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル（ここで、置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換フェニルであり、置換もしくは非置換アラルキルは、置換もしくは非置換ベンジルである）である）に関する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ３は、置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで、置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換フリル、置換もしくは非置換チオフェニル、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換オキサゾリル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ピラゾリル、置換もしくは非置換イソキサゾリル、置換もしくは非置換イソチアゾリル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ピラジニル、置換もしくは非置換インドリジニル、置換もしくは非置換インドリル、置換もしくは非置換イソインドリル、置換もしくは非置換インドリニル、置換もしくは非置換ベンゾ［ｂ］フラニル、置換もしくは非置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、置換もしくは非置換インダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換プリニル、置換もしくは非置換キノリジニル、置換もしくは非置換キノリニル、置換もしくは非置換イソキノリニル、置換もしくは非置換シンノリニル、置換もしくは非置換フタラジニル、置換もしくは非置換キナゾリニル、置換もしくは非置換キノキサリニル、置換もしくは非置換ナフチリジニル、または置換もしくは非置換プテリジニルである）である）に関する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する）に関する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、それらが結合される炭素原子と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ジオキソラニルまたは置換もしくは非置換ピリミドンを形成する）に関する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式：
【化１７】
2010524858.tif 000020
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、式：
【化１８】
2010524858.tif 000021
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、式：
【化１９】
2010524858.tif 000022
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、式：
【化２０】
2010524858.tif 000023
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、式：
【化２１】
2010524858.tif 000024
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、式：
【化２２】
2010524858.tif 000025
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、式：
【化２３】
2010524858.tif 000026
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、式：
【化２４】
2010524858.tif 000027
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、式：
【化２５】
2010524858.tif 000028
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、式：
【化２６】
2010524858.tif 000029
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、式：
【化２７】
2010524858.tif 000030
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、式：
【化２８】
2010524858.tif 000031
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、式：
【化２９】
2010524858.tif 000032
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、式：
【化３０】
2010524858.tif 000033
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、式：
【化３１】
2010524858.tif 000034
を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８であるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換モルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニル、置換もしくは非置換チオモルホリニルスルホン、または置換もしくは非置換ピペラジニルを形成する）に関する。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物（式中、Ａ１は置換フェニルもしくは置換ピリジニルである）に関する。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、
Ｒ３は、
【化３２】
2010524858.tif 000035
である）に関する。
【０１４５】
一態様において、本発明は、式（Ａ）を有する化合物
【化３３】
2010524858.tif 000036
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５（式中、ｎは独立して０〜２の整数である）であり、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ここで、ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２が両方水素である場合、Ｒ３は、水素、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＮＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０ではなく、そして、Ｒ１およびＲ３が両方水素である場合、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７ではない））
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１４６】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ２は、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａ２は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、または置換もしくは非置換ピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ａ２は、式：
【化３４】
2010524858.tif 000037
（式中、上記の基のいずれもは、各々独立して、１〜４個のＲ５基で任意に置換される）を有する。いくつかの実施形態において、Ａ２は、式：
【化３５】
2010524858.tif 000038
（式中、上記の基のいずれもは、各々独立して、１〜３個のＲ５基で任意に置換される）
を有する。
【０１４７】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は、置換もしくは非置換６員アリール、置換もしくは非置換５員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、Ａ１は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ベンゾジオキソリル、置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、または置換もしくは非置換インドリルである。いくつかの実施形態において、Ａ１は、
【化３６】
2010524858.tif 000039
（式中、
ｘは１〜５の整数であり、
Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
２つの隣接するＲ２１基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって結合されて、置換もしくは非置換環を形成する）
である。
【０１４８】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素またはメチルである。
【０１４９】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシまたはメトキシである。
【０１５０】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０１５１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式：
【化３７】
2010524858.tif 000040
（式中、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、−ＮＲ５−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−である）
を有する。
【０１５２】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はフェニルである。
【０１５３】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はピリジニルである。
【０１５４】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はフェニルである。
【０１５５】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はピリジニルである。
【０１５６】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、化合物は、式：
【化３８】
2010524858.tif 000041
を有する。
【０１５７】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０１５８】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、Ｒ３は、
【化３９】
2010524858.tif 000042
である。
【０１５９】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３はＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０１６０】
一態様において、本発明は、式（Ｂ）を有する化合物
【化４０】
2010524858.tif 000043
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または低級ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ８、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７であり、  
Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８であるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成するか、あるいは、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ここで、ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換（シクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換（ヘテロシクロアルキル）アルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１６１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はフェニルである。
【０１６２】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はピリジニルである。
【０１６３】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はフェニルである。
【０１６４】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はピリジニルである。
【０１６５】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、チオモルホリニルスルホン、またはピペラジニルであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＯＲ８である。
【０１６６】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は
【化４１】
2010524858.tif 000044
である。
【０１６７】
一態様において、本発明は、式（Ｃ）を有する化合物
【化４２】
2010524858.tif 000045
（式中、
Ａ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮであり（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである）、
Ｑは、Ｏであり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ結合ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５であり（ｎは独立して０〜２の整数である）、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
Ｚは、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ１６）であり、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキル−ＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換アルキル−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０、ならびにＲ１１およびＲ１２のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
Ｒ８およびＲ１３は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
一対のＲ１３は、それらが結合される酸素と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ１４は、独立して、−ＯＲ１３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり（ｎが２である場合、Ｒ１５は任意に−ＮＲ１９Ｒ２０または−ＯＲ１３である）、
Ｒ１６は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８、ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０のうちの１つ以上は、各々独立して、それらが結合される窒素と一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０について記載される基のいずれもは、各々任意に独立して、１〜３個の基で置換され、各々の基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノモノアルキル、アミノモノハロアルキル、アミノジハロアルキル、アミノジアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、および−Ｓ−アルキルから選択される）
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグに関する。
【０１６８】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はフェニルである。
【０１６９】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＣＲ４であり、Ａ２はピリジニルである。
【０１７０】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はフェニルである。
【０１７１】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ａ１は２−メトキシフェニルであり、Ｘ１はＮであり、Ａ２はピリジニルである。
【０１７２】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０１７３】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、Ｒ３は
【化４３】
2010524858.tif 000046
である。
【０１７４】
本発明のこの態様のいくつかの実施形態において、癌は、白血病または骨髄増殖性疾患である。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関する。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関し、ここで、プロテインキナーゼは、アベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４、または３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１である。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関し、ここで、プロテインキナーゼは、Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓからなる群より選択される変異を有するＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼである
【０１７８】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載される式の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節するための方法に関し、ここで、プロテインキナーゼは、Ｔ３１５Ｉ変異を有する。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生、もしくは脈管形成に関する疾患を、このような治療を必要とする被験体において治療するための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与することを含む。
【０１８０】
別の態様において、本発明は、癌の治療を必要とする被験体においてそのような治療をするための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される式の化合物を被験体に投与することを含み、ここで、癌は、白血病または骨髄増殖性疾患である。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、癌の治療を必要とする被験体においてそのような治療をするための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される式の化合物を被験体に投与することを含む。
【０１８２】
別の態様において、本発明は、癌の治療を必要とする被験体においてそのような治療をするための方法に関し、この方法は、治療有効量の本明細書に記載される式の化合物を被験体に投与することを含み、癌は、白血病または骨髄増殖性疾患である。
【０１８３】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤、および本明細書に記載される式の化合物を含む、医薬組成物に関する。
【０１８４】
（例示的な合成）
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適切な組み合わせにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者に明らかであり、かつ、当業者に利用できる。
【０１８５】
以下の考察は、本発明の下で特許請求する化合物を原則としてどのように入手するかを例示し、本発明の化合物を製造するのに用いるために利用可能な特定の多様な方法の詳細を与えるために提供される。しかしながら、この考察は、本発明の化合物を調製する際に有用な反応または反応順序の範囲を規定または限定することを意図しない。本発明の化合物は、以下の実施例の項で開示される手順および技術により、ならびに公知の有機合成技術により製造されてもよい。
【０１８６】
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類似体）
本発明の特定の化合物の合成は、以下の例示的なスキーム１に概説される。
【化４４】
2010524858.tif 000047
【０１８７】
これらの化合物の多くは、商業的に利用可能な２−アミノ−ニコチン酸（１）から簡便に合成できる。例示的なスキーム１における化合物１から出発して、５位での臭素化により化合物２（Ｘ＝Ｂｒ）が与えられる。これは、例えば、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを用いる反応（工程ａ）が挙げられるが、これらに限定されない化学文献における周知の種々の方法により容易に達成される。
【０１８８】
一般式４（Ｘ＝Ｂｒ）を有する中間体ケトンの合成は、対応するワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）３またはその塩酸塩を、適切な有機金属種と（例えば、有機マグネシウムまたは有機リチウム化合物を用いて）処理することによって達成できる（工程ｃ）（ケトン合成におけるＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（ワインレブアミド）の使用の例について、Ｓ．Ｎａｍ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，３８１５を参照のこと）。ワインレブアミド３（Ｘ＝Ｂｒ）は、酸の予めの活性化、またはその場で、または直接縮合を介してのいずれかによるアミド形成についての標準的な方法を用いる、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと親の酸２（Ｘ＝Ｂｒ、Ｘ２＝ＣＨ）との縮合により入手できる。両方の変換のための方法および試薬は、化学文献に記載され、当業者に周知である（工程ｂ）。例えば、アミド形成は、限定されないが、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵのような適切なカップリング試薬を用いる直接法により達成される。
【０１８９】
例示的なスキーム１における４（Ｘ＝Ｂｒ）（工程ｃ）におけるケトン残基ＲＡの導入に必要な有機金属試薬は、市販されているか、あるいは、限定されないが、有機塩化物、臭化物またはヨウ化物のマグネシウムとのグリニャール反応（Ｊ．Ｍａｒｃｈ−Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２を参照のこと）、限定されないが、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、または塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウムのような適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物を用いる有機臭化物またはヨウ化物の金属ハロゲン交換反応（例えば、Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ−Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２；Ａ．Ｂｏｕｄｉｅｒ，Ｌ．Ｏ．Ｂｒｏｍｍ，Ｍ．Ｌｏｔｚ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２０００）３９，４４１４）、または例えばリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドもしくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのような適切な塩基を用いる、例えばピリミジン、ピラジン、２−クロロ−もしくは２−フルオロピリジンのような十分に酸性の化合物の脱プロトン化（Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ−Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２；Ａ．Ｔｕｒｃｋ，Ｎ．Ｐｌｅ，Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４４８９；Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４０５９を参照のこと）のように文献に記載される種々の方法により合成されるかのいずれかで得られ得る。上述のＲＡ基は、１つ以上の官能基で置換されてもよく、この官能基において、酸性プロトン（例えば窒素または酸素に結合した水素原子）は、必要に応じて、化学文献において周知の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照のこと）によって適切な保護基によって保護されてもよい。このような官能基は、一般的に周知の方法によって本発明の下で特許請求される種々の化合物に対してこのような様式で得られる生成物の修飾を可能にする。
【０１９０】
例示的なスキーム１における得られたケトン４（Ｘ＝Ｂｒ）のオレフィン化（工程ｄ）は、当業者に公知のいくつかの方法により達成できるが、市販のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと、適切な塩基、例えば、限定されないが、ビス（トリメチルシリル）アミンのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような限定されないが非求核性アミドのような有機金属強塩基とから得られるイリドを用いるウィッティヒ反応により最も簡便に行われる（Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ａ．Ｂ．Ｒｅｉｔｚ−Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９８９）８９，８６３を参照のこと）。このようなオレフィン化はまた、ワインレブアミド３（Ｘ＝Ｂｒ）と上記の有機金属試薬との反応から得た原料を用いて、それぞれのケトン４（Ｘ＝Ｂｒ）を精製せずに簡便に行うことができる。
【０１９１】
ＥもしくはＺ形またはこれらの両方の形の混合物のいずれかで用いることができる例示的なスキーム１における得られたオレフィン５（Ｘ＝Ｂｒ）のその後の環化、（工程ｅ）は、限定されないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタンもしくはクロロホルム、水、メタノールもしくはエタノールまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中で、限定されないが、硫酸、過塩素酸、塩酸、トリフルオロメタン−スルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸などの無機または有機の強酸を用いて、一般酸触媒条件下で達成できる。同様の環化は、Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９２），３４（１２），２３７９−８４により記載されている。その文献で著者らは、２−ニトロ−３−（２−エトキシビニル）ピリジンの、親のピロロ[２，３−ｂ]ピリジンへの変換を記載している。ビニル基の形成は、３−ブロモ類似体とトリブチル−２−エトキシビニルスタンナンとのスティルカップリングにより達成される。
【０１９２】
例示的なスキーム１における一般式８（Ｘ＝Ｂｒ）の化合物を得るための臭化物６の５位での芳香族、オレフィン、アルキン、または脂肪族の置換基の導入（工程ｆ）は、標準的なハロゲンクロスカップリング方法（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（編）−Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ−Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照のこと）により達成できる。臭化物６（Ｘ＝Ｂｒ）と適切な試薬（例えば、限定されないが、ボロン酸およびボロネート、有機ボラン、トリフルオロホウ酸塩（例えば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．−Ｓ．Ｙｕｎ，Ｍ．Ｒｉｂａｇｏｒｄａ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，５５３４；Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）６８，４３０２）、有機スタンナン、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン（購入されるか、または化学文献において周知の手順を介して得られる））とのカップリングは、適切な遷移金属触媒（例えば、限定されないが、適切なパラジウム化合物）の存在下で、配位子（例えば、限定されないが、ホスフィン、ジホスフィン、またはアルシン）またはそれらを含まず、および必要に応じて有機塩基または無機塩基（例えば、第三級アミンまたは第二級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩またはリン酸塩）、および必要に応じて、このような変換を補助または促進するために化学文献において公知である他の添加物（例えば、塩化リチウム、ハロゲン化銅または銀塩）のいずれかの存在下で実施される。これらのクロスカップリング反応は、適切な溶媒（例えば、限定されないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、または水あるいはこれらの混合物）中で、加熱しないか、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いて２５℃〜２００℃の範囲の温度で実施される。
【０１９３】
この方法は、非炭素ベースの求核試薬（例えば、限定されないが、アルコール、チオール、第一級アミンまたは第二級アミン）、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ−Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２に記載されるものの例などの化学文献において周知の方法によってアルコール、チオールまたはアミンの適切な保護基であるように化学文献において公知である基（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に見出され得る）を含んでも含まなくてもよい窒素原子に結合した水素を含む複素環の組み込みまで広げてもよい。このような方法により得られる化合物は、化学文献において周知の方法によって、本発明の下で特許請求される他の化合物までさらに修飾できる。
【０１９４】
本発明の一実施形態において、例示的なスキーム１におけるハロゲン化物６（Ｘ＝Ｂｒ）は、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いて、１１０℃〜２００℃の間の温度で、水性溶媒混合物（例えば、アセトニトリル／水またはジメトキシエタン／水）中で、適切なパラジウム触媒（例えば、限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ））、および適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウム）の存在下で、ボロン酸で処理される。
【０１９５】
いくつかの場合において、ハロゲン化物６を、有機金属誘導体７（例えば、ボロン酸またはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛、または有機スズ化合物）にまず変換することにより、全てのこれらの上記のような炭素または非炭素原子へのクロスカップリングを達成することが有利になる場合がある。このような化合物は、臭化物部分を適切な金属または半金属で置換することによって得ることができ、この場合において、誘導体６に存在するいずれかの官能基、特に、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの１位の環窒素は、適切な保護基によって保護されてもよい（このような基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に見出され得る）。このような金属または半金属の導入は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはこのような金属（例えば、リチウム、マグネシウムまたはリチウムナフタリド）の活性型などの金属を用いて還元的メタル化を介するか、あるいは適切な有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、または塩化もしくは臭化イソ−プロピル−マグネシウム）を用いて金属−ハロゲン交換反応を介して、必要に応じて、適切な溶解性で反応性の金属化合物（例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、トリ−イソ−プロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛）を用いてその後の有機金属中間体のトランスメタル化反応などの多くの方法において達成できる。ボロン酸ピナコールエステルの導入は、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかを用いて、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および適切な塩基（例えば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶媒中で、８０〜１６０℃の範囲の温度にて、誘導体６とビス（ピナコラート）ジボロンとを反応させることにより簡便に達成できる（類似の変換についての文献の前例は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８に見出され得る）。この方法によって得られるボロン酸ピナコールエステルの他のボロン酸誘導体（例えば、ボロン酸、ボロネートまたはトリフルオロホウ酸塩）への変換についての方法は、化学文献において詳しく記載されている。
【０１９６】
購入されるか、または化学文献において周知の手順を介して得られるかのいずれかである、芳香族、複素環式芳香族またはオレフィン性の塩化物、臭化物、トリフレートもしくはハロゲン化アシルなどの適切な試薬を用いる例示的なスキーム１におけるメタル化誘導体７のクロスカップリング反応は、適切な遷移金属触媒（例えば、配位子（例えば、ホスフィン、ジホスフィン、またはアルシン）またはそれらを含まず、および必要に応じて有機塩基または無機塩基（例えば、第三級アミンまたは第二級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩またはリン酸塩）および必要に応じて、このような変換を補助または促進するために化学文献において公知である他の添加物（例えば、ハロゲン化銅または銀塩）のいずれかの存在下での適切なパラジウム化合物）の存在下で実施される。これらのクロスカップリング反応は、加熱しないか、従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて、２５℃〜２００℃の範囲の温度で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの混合物）中で実施される。このような方法により得られる化合物、特に、適切な官能基（例えば、カルボン酸またはエステル、ニトリル、アミン、アルデヒドまたはオレフィン）を含むものは、化学文献において周知の方法によって、本発明の下で特許請求される他の化合物までさらに修飾できる。
【０１９７】
アルカリ金属、またはアルカリ土類金属あるいは特定の遷移金属を含有する、例示的なスキーム１における有機金属化合物７（例えば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物）などの十分な反応性有機求核試薬はまた、活性化オレフィン（マイケル受容体）、アルデヒド、ニトリル、芳香族ニトロ化合物（例えば、Ｉ．Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ−Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０を参照のこと）、カルボン酸誘導体、二酸化炭素、有機ジスルフィドまたは有機ハロゲン化物などの種々の他の求電子性のカップリングパートナーにカップリングできる。このようなカップリングは、このような変換を補助または促進するために化学文献において公知である他の添加物（例えば、ハロゲン化リチウム、アミンもしくはジアミンまたはそれらの誘導体、あるいはそれらを含まない）のいずれかの存在下で、−１００℃〜１００℃の範囲の温度で、触媒を用いないか、または適切な遷移金属触媒（例えば、適切な溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム、あるいはそれらの混合物）中の適切な銅、コバルトまたは鉄化合物）を用いるかのいずれかで達成できる。当業者には明らかなように、このような方法により得られる化合物、特に、適切な官能基（例えば、カルボン酸またはエステル、ニトリル、アミン、アルデヒドまたはオレフィン）を含有するような化合物は、化学文献において周知の方法によって、本発明の下で特許請求される他の化合物までさらに修飾できる。
【化４５】
2010524858.tif 000048
【０１９８】
３，５−二置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンはまた、スキーム２に概説される別の方法によっても得ることができる（国際公開第ＷＯ２００４／０３２８７４号もまた参照のこと）。上記の例示的なスキーム２における２−アミノ−５−ブロモピリジン（９）のヨード化は、１００〜２００℃の高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンなどの適切な溶媒中で、その２−アミノ−５−ブロモピリジン（９）と、ヨウ素および過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させることにより達成して、ヨード中間体１０を得ることができる。例示的なスキーム２における中間体１０は、２５〜１００℃で、ピリジンなどの適切な溶媒中でその中間体１０と塩化アセチルとを反応させるなどの標準的な条件下でアシル化されて、Ｎ−アセチル化中間体１１を得ることができる。アルキン１２を得るための臭化物１１とエチニルトリメチルシランとのカップリングは、２５℃以上の温度で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ヨウ化第一銅などの銅（Ｉ）−塩の存在下で、触媒としてジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム化合物を用いるなどの標準的なハロゲンクロスカップリング方法（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎｇ（編），Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５を参照のこと）により達成できる。得られたアルキニルピリジン１２の環化は、２５〜１１０℃の温度で、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの溶解性フッ化物への曝露により簡便に達成して、５−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３）を得ることができる。
【０１９９】
例示的なスキーム２におけるハロゲン化物１３、１４、１５および１７の合成（工程ｇ、ｆ、ｊおよびｉ）は、一般的に周知の方法により容易に達成できる。例えば、金属触媒によるクロスカップリング反応は、種々の公知の遷移金属化合物（例えば、パラジウム、鉄またはニッケルから誘導される化合物）を用いて利用できる。このような変換の例は、以下の参考文献：Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．−Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｔｓｕｊｉ，Ｊ．，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，第１版および第２版，１９９５，２００４；Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ，Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，１３８５６；およびＢｏｌｍ，Ｃ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００４）１０４，６２１７に見出され得る。他の有用な方法は、一般的に周知の方法（例えば、金属ハロゲン交換、および適切または必要であれば、その後の溶解性で反応性のホウ素、マグネシウム、亜鉛、スズ、ケイ素もしくは銅の化合物を用いるトランスメタル化；このような方法の代表的な例について、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２を参照のこと）を用いる、臭素またはヨウ素置換基の金属または半金属置換基（例えば、有機ホウ素、有機リチウム、有機スズ、有機ケイ素、有機亜鉛、有機銅または有機マグネシウム化合物）への変換を含む。このような様式で得られる有機金属誘導体は、芳香族またはオレフィン性のハロゲン化物またはトリフレートとの遷移金属触媒カップリング反応においてそれ自体で有用であり得るか、あるいは十分に反応性があれば、例えば特定の有機ハロゲン化物、マイケル受容体、オキシラン、アジリジン、アルデヒド、ハロゲン化アシル、またはニトリルのような適切な求電子体と直接反応してよい。
【０２００】
ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン環の３位または５位のいずれかでの選択的官能化は、いずれかの位置で官能基を導入するために用いる変換の性質、特にいずれかの位置での官能化の順序に応じて、異なるストラテジーを必要とし得る。従って、いくつかの場合において、５位での官能化の前に３位での官能化を達成することが有利または必要であり得るが、一方、他の場合において、導入される特定の基の性質、このような変換を達成するのに必要な方法、または用いられる方法の本来の選択性に応じて、逆のアプローチが必要とされる場合もあり得る。例えば、電子が欠乏しており（すなわち、１つ以上の電子吸引性置換基を含むか、または特定の複素環系の誘導体を示すもの）、および／または１つ以上の置換基をホウ素−炭素結合に対してオルトに含む、例えば、いくつかのボロン酸またはそれらのエステルのようないくつかの反応物は、高活性のパラジウム触媒（例えば、Ｖｉｌａｒ，Ｒ．，Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ，Ｕ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００５）１１７，３７０；Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．，Ｆｕ，Ｇ．−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１１４，４３５０に記載されるもの）の使用、ならびに例えば、高温および／または長い反応時間のような、より促進的な条件を必要とし得る。このような条件は、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの反応においてかなりの選択性を期待できない。従って、このような場合、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンにおける臭素の逐次置換、３位でのヨウ素化、および上記の方法を用いるその後の３位での第二の置換基の導入により、選択性の問題を全て回避することが有利であろう。一般的に、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンに存在する２つのハロゲン原子間の高レベルの選択性には一般的に好ましくない条件下で、いずれかの位置でのハロゲン原子の置換が高反応性の触媒または試薬を含む条件を必要とし得る場合はいつでも、この逐次アプローチを用いることが有利であろう。
【０２０１】
適切な保護基でのＲＡおよび／またはＲＢならびにピロロ［３，４−ｂ］ピリジン骨格内の反応性基（例えば１位のプロトン）の保護が有利または必要であり得ることも認識されるだろう。例えば、いくつかのクロスカップリング反応において、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン骨格の１位の窒素を、例えば、４−トルオイルスルホニル（ｔｏｌｕｏｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）、トリ−イソ−プロピルシリル、またはテトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル基のその位置での導入により保護することが有利であることが見出された。これらの保護基の導入および除去は、化学文献において周知の方法により簡便に達成できる。当業者に明確であるように、上記のいずれかの方法により得られる化合物は、遊離または保護されるかのいずれかの官能基を有してよく、これを一般的に周知の方法によりさらに合成することができる。
【化４６】
2010524858.tif 000049
【０２０２】
本発明の下で特許請求される化合物の合成におけるクロスカップリング法の利用のより詳細な説明を、上記のスキーム３に示す：Ｘ１およびＸ２は、限定されないが、ハロゲン、ボロン酸もしくはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズから選択される。個別の残基であるＬ１Ｒ１またはＬ２Ｒ２の導入に関して、上記で概説したような変換は、標準的なハロゲンクロスカップリング法により達成できる。
【０２０３】
対応する臭化物またはヨウ化物（ＸＡ、ＸＢ＝Ｂｒ，Ｉ）と、ボロン酸およびボロネート、有機ボラン、有機スタンナン、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン（購入されるか、または一般的に周知の手順を介して得られるかのいずれかである）のような適切な試薬とのカップリングは、適切な遷移金属触媒（例えばパラジウム化合物）の存在下で行うことができる。カップリングは、適宜、限定されないが、ホスフィン、ジホスフィン、アルデュエンゴ型の複素環カルベン（Ａ．Ｊ．Ａｒｄｕｅｎｇｏ  ＩＩＩら−Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９９８）１７，３３７５；Ａ．Ｊ．Ａｒｄｕｅｎｇｏ  ＩＩＩら−Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９４）１１６，４３９１を参照のこと）またはアルシンのような配位子の存在下で行ってもよい。有機もしくは無機の塩基（例えば、第三級もしくは第二級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩、フッ化物またはリン酸塩）および／または他の周知の添加物（例えば塩化リチウム、ハロゲン化銅または銀塩）を用いて、このような変換を補助または促進する効果をもたらしてもよい。
【０２０４】
これらのクロスカップリング反応は、２５℃〜２００℃の範囲の温度を用いて、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で実施できる。温度は、適宜、加熱、従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて維持してよい。３−ヨード−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの場合、ブロモ置換基よりもヨード置換基の選択的または優先的な置換は、適切な遷移金属触媒を用いて、より低い温度およびより短い反応時間のような一般的により促進的でない条件下で可能である。遷移金属触媒変換によるジハロゲン化合物またはオリゴハロゲン化合物の選択的官能化は、化学文献に詳しく記載されている：例えば、Ｊｉ，Ｊ．ら−Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ（２００３）５，４６１１；Ｂａｃｈ，Ｔ．ら−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００２）６７，５７８９，Ａｄａｍｃｚｙｋ，Ｍ．ら−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３）５９，８１２９を参照のこと。
【０２０５】
この方法は、適宜、アルコール、チオールまたはアミンの適切な保護基を含んでいてもよい非炭素ベースの求核試薬（例えば、アルコール、チオール、第一級または第二級アミン）の組み込みまで広げてもよい。このような基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に見出され得る。非炭素求核試薬に関連するクロスカップリング反応のこのような利用の例示的な方法は、Ｌｅｙ，Ｓ．ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）  １１５，５５５８；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．ら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｏ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４）６９，３１７３，Ｊｉ，Ｊ．ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ（２００３）５，４６１１に見出され得る。このような方法により得られる化合物は、一般的に周知の方法によりさらに修飾して、本発明の他の化合物を得ることができることを当業者は認識するだろう。
【０２０６】
いくつかの場合において、それぞれのハロゲン誘導体を、対応する有機金属誘導体（例えば、ボロン酸またはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズ化合物）にまず変換することにより、炭素または非炭素原子へのクロスカップリングを達成することが有利になり得る。このような化合物は、ハロゲン化物部分を適切な金属または半金属で置換することにより得ることができる。存在するいずれかの官能基（例えば、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの１位の環窒素）は、適切な保護基（「ＰＧ」Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照のこと）により保護する必要があり得る。
【０２０７】
このような金属または半金属の導入は、金属を用いるメタル化、または金属−ハロゲン交換反応のような一般的に周知の方法により達成できる。メタル化に有用な金属は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはこのような金属の活性形を含む。金属−ハロゲン交換反応における使用に適する試薬は、有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたは塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウム）を含む。有機金属中間体のその後のトランスメタル化反応は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、トリ−イソ−プロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛のような適切な溶解性で反応性の金属化合物を用いて必要に応じて実施してよい。ボロン酸ピナコールエステルの導入は、８０〜１６０℃の範囲の温度で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および適切な塩基（例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶媒中で、ハロゲン誘導体をビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることにより簡便に達成できる。従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて、適切な温度を維持してよい（類似の変換の文献の前例については、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８を参照のこと）。
【０２０８】
この方法により得られたボロン酸ピナコールエステルの、ボロン酸、ボロネートまたはトリフルオロホウ酸塩のような他のボロン酸誘導体への変換の方法は、一般的に周知である。当業者には明らかなように、このような有機金属誘導体は、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンのハロゲン含有誘導体の場合に上述したものと同様のクロスカップリング反応において用いてよい。このようなカップリングは、上記の方法と同一もしくは明らかに類似のおよび／または上記の方法に関連する条件下で、芳香族、ヘテロ芳香族ハロゲン化物またはオレフィン性試薬のような適切なカップリングパートナーを用いて行うことができる。
【０２０９】
他の方法は、上記のいずれかの方法によりピロロ［３，４−ｂ］ピリジンのハロゲン含有誘導体から作製した有機金属誘導体の反応性を利用してよい。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含有する誘導体（例えば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物）は、例えば、活性化オレフィン（マイケル受容体）、アルデヒド、ニトリル、芳香族ニトロ化合物、カルボン酸誘導体、オキシラン、アジリジン、有機ジスルフィドまたは有機ハロゲン化物のような種々の他の求電子性のカップリングパートナーへの直接のカップリングにおいて用いてよい。このような変換は、当該技術分野において一般的に周知であり（芳香族ニトロ化合物を用いる反応について、例えば、Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｉ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０を参照のこと）。
【０２１０】
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン）
３，５−二置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の合成のための１つの中間体は、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンである。これらの構成単位に存在するｓｐ２混成芳香族炭素原子上のヨウ素および／または臭素の置換基は、いずれかの位置での官能化のための多数の合成の可能性を提供する。多種のこのような合成方法が存在し、これらの方法は一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通しており、非限定的な例として、遷移金属触媒プロセス（最も著名なプロセスは、パラジウム、鉄、ニッケルまたは銅の触媒を用いる）、および金属−ハロゲン交換反応（最も著名なこのような方法は、リチウムまたはマグネシウムを導入する）、および直接または有機金属種の反応性を微調整するためにトランスメタル化を介するかのいずれかの、適切な反応性の求電子体との一過性または単離された有機金属誘導体のその後の反応を含む。
【化４７】
2010524858.tif 000050
【０２１１】
このような方法を用いて、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンコアの３位および５位への異なる置換基の導入が、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから出発して、選択した置換基の５位での導入、およびその後の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンコアの３位でのハロゲン化、特にヨウ素化により達成でき、上記の方法を用いて、その位置に最適な別の置換基を導入することを可能にする。あるいは、上記で概説したいくつかの方法を用いて、臭化置換基よりヨウ化置換基と選択的に反応することにより、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを３位にて選択的に官能化してもよい。芳香族臭化置換基に比べて芳香族ヨード置換基とより高い反応速度を示す種々のパラジウム触媒が知られており、容易に利用可能であるかまたは入手可能であること、およびこのような触媒は選択的にヨウ素の置換をもたらす適切な条件下で用いてよいことは、一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通している。
【０２１２】
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンまたは適切な保護基を含有する誘導体はまた、フリーデル−クラフツアシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  ａｃｙｌａｔｉｏｎ）のような一般的に当業者に周知であり、かつ当業者が精通している種々の求電子性芳香族置換反応を介して、３位にて官能化してもよい。
【０２１３】
このような様式でいずれかの位置に導入された置換基は、本発明の下で特許請求されるもののような完全に修飾された化合物であってもよいし、または非限定的な例として、アミン、カルボン酸もしくはエステル、ニトリル、オレフィンまたはハロゲンのような官能基を、遊離または適切な保護基を有してのいずれかで含有してもよく、これは次いで一般的に周知の合成変換における出発材料として用いて本発明の下で特許請求される化合物を修飾してもよい。
【０２１４】
本発明の化合物を合成するのに有用な、適切に官能化されたピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体、特に５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、市販の５−ブロモ−２−フルオロピリジンからスキーム４に概説するようにして製造できる。５−ブロモ−２−フルオロピリジンは、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２；Ｃｌａｙｄｅｎ，Ｊ．，Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２；およびＭｏｎｇｉｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４０５９−４０９０に記載される一般的方法に類似する方法での２−フルオロピリジンの一般的に周知の選択的メタル化により３位にて選択的に官能化できる。従って、メタル化は、非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、ヘキサン、エーテルまたはそれらの混合物）中で、低温、典型的には−７８℃またはそれ未満にて、適切な非求核性の強塩基（例えば、リチウムジ−イソ−プロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）との処理により達成してよい。
【０２１５】
未精製のメタル化された中間体は、ＤＭＦ、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはギ酸エチルのようなホルミル化試薬との処理により、対応する３−カルボアルデヒド２に変換できる。直接または適切な保護基（例えばアセタール）を用いるアルデヒドを保護しながらのいずれかで、カルボアルデヒドとヒドラジンまたは適切なヒドラジン誘導体（例えば、カルバジン酸ヒドラジン−ｔｅｒｔ−ブチル、またはヒドラジン塩酸塩のようなヒドラジンから誘導される溶解性の有機もしくは無機の塩）との反応により、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが得られる。さらなる修飾のための３位での適切な基の導入は、求電子的芳香族置換（例えば、臭素化またはヨウ素化）のような当該分野において一般的に周知の方法により達成できる。従って、ヨウ化物４は、このような変換を促進する条件下でのＮ−ヨードスクシンイミド、一塩化ヨウ素またはヨウ素のような適切な試薬との処理により、３から得られる。求電子的芳香族置換による官能化の他の例は、非限定的な例として、周囲温度またはそれ未満で、ジクロロメタン中の三塩化アルミニウムの存在下で、例えば、ブロモアセチルクロリド、アクリロイルクロリドまたはトリクロロアセチルクロリドのような官能化されたハロゲン化アシルを用いるフリーデル−クラフツアシル化である。当業者に認識されるように、このような反応の生成物は、特定の複素環式化合物の合成のための出発材料として用いてよい。
【化４８】
2010524858.tif 000051
【０２１６】
あるいは、５−ブロモ−２−フルオロピリジンの脱プロトン化から誘導されるメタル化中間体は、適切な条件下でトランスメタル化して、例示的なスキーム４で上記されるように有機銅酸塩試薬を形成することができる（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２を参照のこと）。ハロゲン化アシルを用いてこのような様式で作製した銅酸塩の反応により、一般構造３０のケトンを得て、これをヒドラジンまたはヒドラジンから誘導される溶解性の有機もしくは無機の塩（例えばヒドラジン塩酸塩）を用いる反応により環化して、一般構造３１の対応する３−置換５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得ることができる。
【０２１７】
例示的なスキーム４におけるハロゲン化物２８、２９および３０の修飾は、以下のスキーム５に概説するもののような一般的に周知の方法により容易に達成できる。例えば、金属触媒クロスカップリング反応は、種々の既知の遷移金属化合物（例えば、パラジウム、鉄またはニッケルから誘導される化合物）を用いて行ってよい。このような変換の例は、以下の参考文献で見出すことができる：Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．−Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｔｓｕｊｉ，Ｊ．，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，第１版および第２版，１９９５，２００４；Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ，Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，１３８５６；ならびにＢｏｌｍ，Ｃ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００４）１０４，６２１７。他の有用な方法は、一般的に周知の方法（例えば、金属ハロゲン交換、および適切または必要であれば、その後の溶解性で反応性のホウ素、マグネシウム、亜鉛、スズ、ケイ素もしくは銅の化合物を用いるトランスメタル化；このような方法の代表的な例について：Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２を参照のこと）を用いる、臭素またはヨウ素置換基の金属または半金属置換基（例えば、有機ホウ素、有機リチウム、有機スズ、有機ケイ素、有機亜鉛、有機銅または有機マグネシウム化合物）への変換を含む。このような様式で得られる有機金属誘導体は、芳香族もしくはオレフィン性のハロゲン化物またはトリフレートとの遷移金属触媒カップリング反応においてそれ自体で有用であり得るか、あるいは十分に反応性があれば、例えば、特定の有機ハロゲン化物、マイケル受容体、オキシラン、アジリジン、アルデヒド、ハロゲン化アシル、またはニトリルのような適切な求電子試薬と直接反応してよい。
【０２１８】
３位または５位のいずれかでの選択的官能化は、いずれかの位置で官能基を導入するために用いる変換の性質、特にいずれかの位置での官能化の順序に応じて、異なる手順を必要とし得る。つまり、導入される具体的な基の性質、このような変換を達成するために必要な方法、または用いる方法の本来の選択性に応じて、いくつかの場合において、５位での官能化の前に３位での官能化を達成することが有利または必要であり得、一方で、他の場合において逆のアプローチが必要とされる場合もあり得る。例えば、電子が欠乏しており（例えば、１つ以上の電子求引性置換基を含有するか、または特定の複素環系の誘導体を示すもの）、および／または１つ以上の置換基をホウ素−炭素結合に対してオルトに含む、例えばいくつかのボロン酸またはそれらのエステルのようないくつかの反応物は、高い活性のパラジウム触媒（例えば、Ｖｉｌａｒ，Ｒ．，Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ，Ｕ．−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００５）１１７，３７０；Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．，Ｆｕ，Ｇ．−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１１４，４３５０で言及されるもの）の使用、ならびに高温および／または長い反応時間のような、より促進的な条件を必要とし得る。このような条件は、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの反応においてかなりの選択性を期待することは可能ではないと考えられる。よって、このような場合、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンにおける臭素の逐次置換、３位でのヨウ素化、および上記の方法を利用するその後の３位での第二の置換基の導入により、選択性の問題を全て回避することが有利であろう。一般的に、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに存在する２つのハロゲン原子間の高レベルの選択性には一般的に好ましくない条件下で、いずれかの位置でのハロゲン原子の置換が高反応性の触媒または試薬に関する条件を必要とする場合、この逐次アプローチを用いることが有利であり得る。
【０２１９】
適切な保護基でのＬＡ、ＬＢ、ＲＡおよび／またはＲＢならびにピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン骨格（例えば１位のプロトン）内の反応性基の保護が有利または必要であり得ることも認識される。例えば、いくつかのクロスカップリング反応において、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン骨格の１位の窒素を、（２−トリメチルシリルエトキシ）−メチルまたは（２−メトキシ−エトキシ）メチル基のその位置でのいずれかの導入により保護することが有利であることが見出された。これらの保護基の導入および除去は、化学文献において周知の方法により簡便に達成できる。上記のいずれかの方法により得られる化合物は、遊離または保護されるかのいずれかの官能基を含んでもよく、これを一般的に周知の方法によりさらに修飾することができる。
【０２２０】
本発明の下で特許請求される化合物の合成におけるクロスカップリング手順の利用のより詳細な説明を、スキーム５に示す：Ｘ１およびＸ２は、限定されないが、ハロゲン、ボロン酸もしくはエステル、トリフルオロホウ酸塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズから選択される。個別の残基である−Ｌ１−Ｒ１または−Ｌ２−Ｒ２の導入について、上記で概説したような変換は、標準的なハロゲンクロスカップリング法により達成できる。
【化４９】
2010524858.tif 000052
【０２２１】
対応する臭化物またはヨウ化物（Ｘ１、Ｘ２＝Ｂｒ、Ｉ）の、ボロン酸およびボロネート、有機ボラン、有機スタンナン、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、オレフィンまたは末端アルキン（購入されるか、または一般的に周知の手順を介して得られるかのいずれかである）のような適切な試薬とのカップリングは、適切な遷移金属触媒（例えば、パラジウム化合物）の存在下で実施することができる。カップリングは、適宜、ホスフィン、ジホスフィン、アルデュエンゴ型の複素環カルベンまたはアルシンのような配位子の存在下で実施してもよい。有機または無機の塩基（例えば、第３級もしくは第２級アミン、アルカリ炭酸塩、重炭酸塩またはリン酸塩）および／または他の周知の添加物（例えば、塩化リチウム、ハロゲン化銅または銀塩）を用いてこのような変換を補助または促進してよい。
【０２２２】
これらのクロスカップリング反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、水、またはそれらの混合物のような適切な溶媒中で、２５℃〜２００℃の範囲の温度を用いて実施できる。温度は、適宜、加熱、従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて維持してよい。３−ヨード−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの場合において、ブロモ置換基よりもヨード置換基の選択的または優先的な置換は、適切な遷移金属触媒を用いてより低い温度またはより短い反応時間のような一般的により促進的でない条件下で可能である。遷移金属触媒変換によるジハロゲン化合物またはオリゴハロゲン化合物の選択的官能化は、化学文献に詳しく記載されている：例えば、Ｊｉ，Ｊ．ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ（２００３）５，４６１１；Ｂａｃｈ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００２）６７，５７８９，Ａｄａｍｃｚｙｋ，Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３）５９，８１２９を参照のこと。
【０２２３】
この方法は、適宜、アルコール、チオールまたはアミンの適切な保護基を含んでもよい非炭素ベースの求核試薬（例えば、アルコール、チオール、第一級または第二級アミン）の組込みまで広げてもよい。このような基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる。保護の例示的な方法は、Ｌｅｙ，Ｓ．ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１１５，５５５８；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．ら，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８０５；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９８）３１，８５２；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｏ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４）６９，３１７３，Ｊｉ，Ｊ．ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ（２００３）５，４６１１に記載されている。このような方法により得られる化合物は、周知の方法によりさらに修飾して、本発明の別の化合物を得ることができる。
【０２２４】
いくつかの場合において、それぞれのハロゲン誘導体を、対応する有機金属誘導体（例えば、ボロン酸またはエステル、トリフルオロボレート塩、有機マグネシウム、有機亜鉛または有機スズ化合物）にまず変換することにより、炭素または非炭素原子へのクロスカップリングを達成することが有利になり得る。このような化合物は、ハロゲン化物部分を適切な金属または半金属で置換することにより得ることができる。存在するいずれかの官能基（例えば、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの１位の環窒素）は、適切な保護基（「ＰＧ」）により保護する必要がある場合がある。Ｇｒｅｅｎｅら，１９９９を参照のこと。
【０２２５】
このような金属または半金属の導入は、金属を用いるメタル化または金属−ハロゲン交換反応のような一般的に周知の方法により達成できる。メタル化に有用な金属は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはこのような金属の活性形を含む。金属ハロゲン交換反応における使用に適する試薬は、有機リチウムまたは有機マグネシウム化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたは塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウム）を含む。有機金属中間体のその後のトランスメタル化反応は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ、塩化トリメチルスズ、トリメチルボレート、トリエチルボレート、トリ−イソ−プロピルボレート、亜鉛トリフレートまたは塩化亜鉛のような適切な溶解性で反応性の金属化合物を用いて必要により実施してもよい。ボロン酸ピナコールエステルの導入は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および適切な塩基（例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮ−メチルピロリドンのような溶媒中で、８０〜１６０℃の範囲の温度にて、ハロゲン誘導体をビス（ピナコラート）ジボロンと直接反応させることにより簡便に達成できる。従来の加熱またはマイクロ波照射を用いて、適切な温度を維持してよい（類似の変換について記載した文献については、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０，７５０８を参照のこと）。
【０２２６】
この方法により得られたボロン酸ピナコールエステルの、ボロン酸、ボロネートまたはトリフルオロボレート塩のような他のボロン酸誘導体への変換の方法は、一般的に周知である。当業者には明らかなように、このような有機金属誘導体は、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンのハロゲン含有誘導体の場合に上述したものと同様のクロスカップリング反応において用いてよい。このようなカップリングは、上記の方法と同一もしくは明らかに類似のおよび／または上記の方法に関連する条件下で、芳香族、複素環式芳香族ハロゲン化物またはオレフィン性試薬のような適切なカップリングパートナーを用いて行うことができる。
【０２２７】
他の方法は、上記のいずれかの方法によりピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンのハロゲン含有誘導体から作製した有機金属誘導体の反応性を利用してよい。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含有する誘導体（例えば、有機リチウム、有機マグネシウムまたは有機亜鉛化合物）は、例えば、活性化オレフィン（マイケル受容体）、アルデヒド、ニトリル、芳香族ニトロ化合物、カルボン酸誘導体、オキシラン、アジリジン、有機ジスルフィドまたは有機ハロゲン化物のような種々の他の求電子性のカップリングパートナーへの直接のカップリングにおいて用いてよい。このような変換は、当該技術分野において一般的に周知である（芳香族ニトロ化合物を用いる反応について、例えば、Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓ，Ｉ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）１２４，９３９０を参照のこと）。
【０２２８】
（α−ヒドロキシ−アリール酢酸誘導体）
α−ヒドロキシ−アリール酢酸誘導体の合成についての多数の方法が文献に存在し、そのうちの多くは、対応するα−ヒドロキシ−ヘテロアリール酢酸の合成にまで拡張されているか、または拡張され得ると考えられているかのいずれかである。本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用な中間体の合成に付随するより一般的な合成ストラテジーのいくつかを、スキーム６に概説する。適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−カルボアルデヒドの１つの炭素の伸長は、ストレッカー反応（ヒドロシアノ化（ｈｙｄｒｏｃｙａｎａｔｉｏｎ））またはシリルシアノ化（ｓｉｌｙｌｃｙａｎａｔｉｏｎ）（ａ）、アミド加水分解（ｂ）およびその後のアミド形成（ｃ）（経路１）；適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール酢酸誘導体から出発するエノラート形成（ａ）およびその後の酸化（ｂ）（経路２）、あるいは適切に置換されたシアノメチルアミンから生成されたカルバニオンの求核付加による適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール−カルボン酸エステルの１つの炭素の伸長（経路３）およびその後の得られたβ−ケトニトリルの酸化を介して達成される。
【化５０】
2010524858.tif 000053
【０２２９】
適切に置換されたアリール酢酸もしくはヘテロアリール酢酸またはそれらの誘導体は、購入されてもよいし、あるいはそれらは化学文献において公知の方法により調製されてもよい。例えば、十分に反応する複素環式ハロゲン化物は、例えば、マロニトリル、マロネート、適切に置換されたアセテートまたはアセトアミドから誘導されるカルバニオンなどの適切な求核試薬を用いる芳香族求核置換反応を介して、対応するアリール−またはヘテロアリール−酢酸誘導体に直接変換できる。このような方法で得られた誘導体は、下記の方法で直接使用できるか、または当業者に公知かつ当業者が精通している方法（例えば、マロン酸誘導体の加水分解、エステル化、鹸化、アミド形成、および脱炭酸化）によってそのような化合物に簡便に変換できるかのいずれかである。
【０２３０】
適切に置換されたアリール−またはヘテロアリール酢酸誘導体を得る別の方法は、アリールハロゲン化物と、次いで上記の対応するアミドまたは酸に変換されるトリメチルシリルアセトニトリルなどのα−シリルニトリルとの間のパラジウム触媒反応である（Ｈａｒｔｗｉｇら−Ｊ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１５８２４）。
【０２３１】
同様に、適切に置換されたアリール−もしくはヘテロアリール−カルボン酸またはそれらの誘導体あるいは適切に置換されたアリール−もしくはヘテロアリール−カルボアルデヒドは、購入されてもよいし、あるいはそれらは、化学文献に公知の方法によって調製されてもよいかのいずれかである。最も簡便には、このような化合物は、例えば、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリドなどの適切な塩基を用いる、例えば、ピリミジンまたはピラジンの誘導体などの十分に酸性の複素環式化合物の直接的なメタル化を介して得ることができ（Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ−Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２；Ａ．Ｔｕｒｃｋ，Ｎ．Ｐｌｅ，Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４４８９；Ｆ．Ｍｏｎｇｉｎ，Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７，４０５９を参照のこと）、その後の二酸化炭素との反応により、対応するカルボン酸を得るか、あるいは、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−ホルミルモルホリン、ギ酸エチルまたはＮ−ホルミルピペリジンなどの適切なホルミル化試薬との反応により、対応するカルボアルデヒドを得るかのいずれかである。
【０２３２】
あるいは、特に、置換フェニル誘導体などの非常に低い酸性度を有する出発物質に関して、限定されないが、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたは塩化もしくは臭化イソ−プロピルマグネシウムなどの適切な有機リチウムあるいは有機マグネシウム化合物を用いて適切に置換された臭化物またはヨウ化物の金属−ハロゲン交換反応（例えば、Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ−Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，２００２；Ａ．Ｂｏｕｄｉｅｒ，Ｌ．Ｏ．Ｂｒｏｍｍ，Ｍ．Ｌｏｔｚ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ−Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ（２０００）３９，４４１４）は、同じ様式で利用できるメタル化中間体を提供し、その後の二酸化炭素との反応により、対応するカルボン酸を得るか、または例えば、ＤＭＦ、Ｎ−ホルミルモルホリン、ギ酸エチルまたはＮ−ホルミルピペリジンなどの適切なホルミル化試薬との反応により、対応するカルボアルデヒドを得る。
【０２３３】
さらに、上記の方法で得たメタル化中間体はまた、限定されないが、ケトン、アルデヒド、ニトリル、イミン、活性化有機ハロゲン化物、トルエンスルホニルアジドまたは４−アセトアミドフェニルスルホニルアジドなどの有機アジド、またはジスルフィドなどの他の求電子試薬と反応して、直接的、またはさらなる修飾（例えば、本発明の下で特許請求される化合物の合成における還元または加水分解）の際のいずれかに有用な他の中間体を得ることができることは当業者に理解されるだろう。上記の方法に用いられる置換アリールまたはヘテロアリール化合物に含まれる、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）に記載されるもののいくつかのようなアミノおよびヒドロキシル基の特定の公知の保護基を含む、特定の官能基は、メタル化の位置を配向する際の有用性を提供でき（オルトメタル化を配向する、例えば、Ｓｎｉｅｃｋｕｓ−Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９０）９０，８７９．を参照のこと）、このような反応の選択性に有利に影響を与えるのに使用できることも当業者に理解されるだろう。
【０２３４】
上記のものと類似または同一の方法によって得られた有機金属試薬の反応もまた、適切に置換されたまたは非置換のアリールもしくはヘテロアリールカルボアルデヒドと反応して、本発明の下で特許請求された化合物の合成に有用な中間体を得ることができることは容易に理解されるだろう。
【０２３５】
適切に置換されたα−ヒドロキシ−アリール酢酸またはα−ヒドロキシ−ヘテロアリール酢酸あるいはいずれかの化合物の種類の誘導体は、本発明の下で特許請求される他の化合物の合成に有用な出発物質であることは、化学文献において周知であり、当業者に容易に明らかである。化学文献に記載され、かつ当業者が精通しているいくつかの方法は、α−ヒドロキシ酸またはその誘導体の活性化、そして、その後の反応原子が、例えば、硫黄、酸素または窒素である求核試薬などの適切な求核試薬との置換を可能にする。そのような求核試薬の例は、アミン、アルコールおよびチオールである。α−ヒドロキシ酸またはその誘導体におけるヒドロキシ基の活性化を可能にする方法の例は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での、例えば、ピリジン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエンまたはアセトニトリルなどの適切な非プロトン性溶媒中での、例えば、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホニルクロリドまたは無水物との反応である。
【０２３６】
本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用なこのような中間体の合成に有用な他の方法は、例えば、α−ハロゲン原子の導入、特に、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール酢酸あるいはその誘導体の１つから誘導されるエノラートと、例えば、テトラブロモメタン、テトラヨードメタン、１，２−ジヨードテトラフルオロエチレン、１，２−ジブロモテトラフルオロエチレン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、またはヨウ素などの適切なハロゲン源との反応、あるいは、リンまたは三臭化リンの存在下で、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール酢酸と、臭素との反応に利用できるいくつかの方法のうちの１つなどの当業者が精通している他の反応である。このような変換に有用である適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール酢酸あるいはその誘導体の１つから誘導されるエノラートは、例えば、適切な塩基（例えば、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）を用いる反応によるなどの化学文献における周知の方法によって得ることができる。当業者に明らかなように、このようなエノラートは、例えば、適切な有機アジド（例えば、４−アセトアミドフェニルスルホニルアジドまたは４−トルエンスルホニルアジド）との反応によるなどの本発明の下で特許請求される化合物の修飾に有用な他の中間体に容易に変換できる。
【０２３７】
適切に置換されたα−ケトアリール酢酸またはα−ケトヘテロアリール酢酸あるいはいずれかの化合物の種類の誘導体が、本発明の下で特許請求される他の化合物の合成に有用な中間体の合成に有用であることもまた、当業者には容易に明らかであろう。例として、このような反応は、有機マグネシウムまたは有機リチウム反応剤などの有機金属反応剤の付加、例えば、トリフェニルホスホニウムイリドとの反応（ウィッティヒ反応）または適切なホスホン酸エステルから誘導されたカルバニオンとの反応（ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）などのオレフィン化反応、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下でのアミンとの反応（還元的アミノ化）を含む。上記のいずれかの方法によって得られた中間体は、それ自体、化学文献において周知かつ当業者が精通している他の方法によって、本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用な他の化合物の合成に有用な化合物にさらに修飾できる。
【０２３８】
上記の方法はまた、本明細書に記載される適切に官能化されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体を用いる本明細書に記載されるクロスカップリング法によって本発明の下で特許請求される化合物の合成に利用できるハロゲン含有構成成分の合成に使用できる。このようなクロスカップリングの順序および適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物の修飾は、前記芳香族ハロゲン化物の、本発明の下で特許請求される化合物まで修飾される前の適切に官能化されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体とのクロスカップリングを意味する以下の直線経路、あるいは、スキーム７自体に概説するような修飾が、このような芳香族または複素環式芳香族ハロゲン化物の、適切に官能化されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体とのクロスカップリングの前に達成できる以下の収束した経路のいずれかであり得る。この概念はスキーム８に記載される。上記したα−官能化アリール酢酸またはヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体の合成における任意の安定な中間体が、それ自体、このようなクロスカップリング反応に有用であり得て、本発明の下で特許請求される化合物、特に、α−ケト−アリール酢酸またはα−ケト−ヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体までさらに修飾できることを、当業者は理解するであろう。このような方法が、適切に置換され、必要に応じて、α−分枝置換基を含む、保護されたアリールまたはヘテロアリール誘導体（この合成は上記しており、本発明の下で特許請求される化合物の合成に有用であり得る）のより一般的なセットまで容易に拡張できることは、明らかである。
【化５１】
2010524858.tif 000054
【０２３９】
本発明の下で特許請求される化合物のサブセットは、少なくとも１つのキラリティーの要素、例えば、α−ヒドロキシアリール酢酸またはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体に存在するキラル中心を含む。このような分子の分離または選択的合成に有用である手順を詳述している化学文献に多数の方法が存在し、かつ記載されている。それらは、例えば、物理的分離（例えば、結晶化またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー）に頼る方法、あるいは立体選択的変換に頼る方法を含む。多数の生体触媒による方法、つまり単離された酵素触媒またはその調製物のいずれかに頼る方法、あるいは全細胞インキュベーションを用いる方法は、α−ヒドロキシアリール酢酸またはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸あるいはそれらの誘導体の単一の鏡像異性体の調製物に関して記載されており、それによって、そのような方法は、２つの可能性のある鏡像異性体のうちの１つの優先的形成（エナンチオ選択的方法）、存在するいずれかの鏡像異性体のうちの１つの優先的形成（速度論的分割）、またはいずれかの鏡像異性体の他の鏡像異性体への相互変換と併用したいずれかの鏡像異性体のうちの１つの優先的形成（動的速度論的分割）をもたらす。いくつかの純粋な化学的変換は、２つの可能性のある鏡像異性体のうちの１つのいずれかの優先的形成をもたらすのと同様に化学文献に記載されている。このような方法は、限定されないが、キラル遷移金属または他の適切な触媒を用いるストレッカー反応のエナンチオ選択性異形、あるいは適切な遷移金属触媒またはキラル還元剤（例えば、イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンまたはクロロジ−イソ−ピノカンフェイルボランを含む、キラルボラン試薬）のいずれかによる、α−ケト−アリール酢酸もしくはα−ケト−ヘテロアリール酢酸またはそれらの誘導体のエナンチオ選択性還元を含む。キラルα−ヒドロキシアリール酢酸もしくはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸またはそれらの誘導体は、上記の方法によって得られる他のキラル化合物の合成に有用な中間体である。このようなエナンチオ選択的方法に加えて、ジアステレオ選択的方法は、存在する原子のキラリティーが、ジアステレオマー生成物の形成をもたらす反応（例えば、上記の方法と類似の様式でエノラートを介する前の変換におけるキラルアミンおよびキラルα−ヒドロキシアリール酢酸もしくはα−ヒドロキシヘテロアリール酢酸から誘導されたアミドの利用）における一方のエピマーに対する他方のエピマーの優先的形成の選択性を決定するところのジアステレオ置換的反応が公知である。このような変換はまた、ヒドロキシル基または酸素原子を介して結合されたもの以外のα置換基を含有する他のα−置換アリール酢酸もしくはヘテロアリール酢酸アミドのジアステレオ選択的合成に関して記載されている。
【０２４０】
本発明の下で特許請求される化合物の合成における中間体の合成に有用な他の方法は、例えば、オレフィンのエポキシ化、ジヒドロキシ化、またはアミノヒドロキシ化を含み、そのオレフィンは、適切に官能化された芳香族または複素環式芳香族アルデヒドから出発する周知のオレフィン化反応を介して、あるいは対応する芳香族または複素環式ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸の遷移金属触媒変換を介して簡便に得ることができる。このような方法は、それらの立体選択的異形を含み、当業者が精通しており、かつ化学文献に記載されている。
【０２４１】
上記のように、上述の方法による本発明の下で特許請求される化合物の合成は、直線的または収束的様式において進めることができる。簡潔化の理由で、限定されないが、上記の方法は、いずれかのストラテジーについては後で例示されるかも知れない。任意のそのような方法が、本発明全体を通して記載される方法により合成できる中間体を用いて、他のそれぞれのストラテジーにまで容易に拡張できることは、当業者には明らかであろう。
【０２４２】
本発明におけるマンデル酸アミド類似体およびヘテロアリールα−ヒドロキシアミドの合成は、以下のスキームに記載する。スキーム８（Ｙ１−Ｙ４＝ＣまたはＮ）において、適切に置換されたアルデヒドは、限定されないが、トリメチルシリルシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニドまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルシアニド、およびルイス酸（例えば、非プロトン性溶媒（例えば、１８−クラウン−６またはジシクロヘキシル−１８−クラウン−６などの添加物を含むか含まないＤＣＭ）中の例えば、ＺｎＩ２またはＫＣＮ）などの適切な触媒などの公知の条件を用いてシアノヒドリンに変換される（Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，９７９）（工程ａ）。このような様式で得られたニトリルは、例えば、濃塩酸などの酸を用いて、対応する酸に変換できる（工程ｂ）。アミド形成は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンおよび所望のアミンなどの塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＡＣＮまたはそれらの混合物などの非プトロン性溶媒中で、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ、ＣＤＩまたはＥＤＣＩとの反応などの化学文献において周知、かつ当業者が精通している条件を用いて達成される。あるいは、アミドは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦまたはＤＣＭ中で、酸と立体障害の大きい酸ハロゲン化物またはカルバモイルハロゲン化物（例えば、塩化ピバロイル、塩化イソプロピルカルボニルまたはクロロギ酸イソ−ブチル）との間の反応において形成される混合無水物のアミノ分解によって得ることができる（工程ｃ）。最終化合物は、例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）の記載に参照されるものなどの標準的な文献の手順に従って、最終工程において脱保護される。
【０２４３】
あるいは、適切に官能化されたアルデヒドは、Ｄｅｎｍａｒｋら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，７８２５（ここで、イソニトリルは、キラルルイス塩基の存在下でアルデヒドと反応される（エナンチオ選択的パセリニ型（ＰＡＳＳＥＲＩＮＩ−ｔｙｐｅ）反応））に記載される条件を用いて、直接的および立体選択的に対応するα−ヒドロキシアミドに変換できる。
【化５２】
2010524858.tif 000055
【０２４４】
所望のα−ヒドロキシアミドへのさらなる経路は、活性化メチレン（すなわち、シアノメチル、アセチル）のエノラートのαヒドロキシル化によるものである（例示的なスキーム９、以下の工程）。この変換は、限定されないが、分子酸素、モリブデンペルオキシド−ピリジン−ヘキサメチルホスホロアミド（ＭｏＯＰＨ）、３−クロロ過安息香酸（ルボトム（ＲＵＢＯＴＴＯＭ）条件）、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素、または２−スルホニルオキサジリジン（例えば、（Ｒ）−または（Ｒ）−カンファールスルホニルオキサジリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，３２４１））などの酸化剤、および例えば、適切な非プロトン性溶媒中でＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの塩基を用いて実施できる（工程ｂ）。あるいは、アセトアミドまたはエステルは、ジアゾ中間体に変換されて、Ｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，３９２７に記載されるヒドロキシアミドまたはエステルに酸化され得る。多くのフェニルまたはヘテロアリール酢酸は購入されてもよいか、またはそれらは、ハロゲン化アリールと、次いで上記のアミドに変換されるα−シリルニトリルとの間のパラジウム（すなわち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）触媒反応によって調製されてもよい（Ｈａｒｔｗｉｇら−Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１５８２４）。最終化合物は、例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）の記載に参照されるものなどの標準的な文献の手順に従って、最終工程において脱保護される。
【化５３】
2010524858.tif 000056
【０２４５】
α−ヒドロキシアミドを調製するための別の代替的な方法は、適切に官能化されたα−ケトアミドの還元を利用する。このようなα−ケトアミドを得るのに有用な１つの方法は、ニトリルのパラジウム触媒α−アリール化に続くニトリルのケトンへの酸化である。例えば、ＡｒＸ（Ｘ＝ハロゲン化物）によるシアノ酢酸エチルのアリール化は、限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、トリアミノホスフィン（ｔｒｉａｍｉｎｏｐｈｏｓｈｉｎｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびトルエンからその場で生成されるものなどの触媒を利用して、ＹｏｕおよびＶｅｒｋａｄｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，８００３に記載されるように達成できる（以下の例示的なスキーム１０）。あるいは、ヘテロアリールα−シアノアミドは、限定されないが、シアノ酢酸エチルまたはシアノ酢酸アミドなどの活性メチレン基によって、適切に置換されたヘテロアリールハロゲン化物（Ｘ＝ハロゲン化物）の求核芳香族置換から容易に調製される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，３５８７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１０１８６；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６１）。シアノ酢酸エチルまたはシアノ酢酸アミドのアニオンは、限定されないが、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、例えば、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、またはＬＤＡなどの塩基によるメチレンの脱プロトン化の際に生成される。限定されないが、過酢酸、３−クロロ過安息香酸、ペルオキソ硫酸カリウムまたは漂白剤などの酸化剤によるニトリルの酸化により、容易にケトンを得る（工程ｂ）。ケトアミドへのさらに別の経路は、Ｙａｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，１１０３−１１０５に記載されるように、ジアルキルアミノアセトニトリルのアニオンによるヘテロアリールエステルの置換（Ｘ＝ＣＯ２Ｒ）に続く漂白剤による簡単な酸化を含む。ケトエステルもまた、アリールシアノヒドリン炭酸エステルを形成し、その後のＬＤＡでの処理の際の転位によって、Ｔｈａｓａｎａら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１０１９−１０２１）に記載される方法（Ｘ＝ＣＨＯ）に従って合成できる。最終的に、ＬｉおよびＷｕは、臭素化−酸化の順による末端アルキン（Ｘ＝ＣＣＨ）からのα−ケト酸の調製を記載している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，２４２７−２４３０）。一旦得ると、ケトアミドは、限定されないが、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）３、またはキラルボラン試薬（例えば、イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンまたはクロロジ−イソ−ピノカンフェイルボランを含む）などの水素化物によってヒドロキシアミドに還元される（工程ｃ）。最終化合物は、例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）の記載に参照されるものなどの標準的な文献の手順に従って、最終工程において脱保護される。
【化５４】
2010524858.tif 000057
【０２４６】
（保護基）
用語「保護基」は、化合物のいくつかまたは全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでこのような部分が化学反応に参加することを妨げる化学的部分をいい、例えば、これらの部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）に列挙され記載されている。異なる保護基を用いる場合、各（異なる）保護基が異なる手段により除去されることが有利であり得る。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の差動式の除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基および水素化分解により除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシおよびヒドロキシの反応性部分の保護に用いてよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートのような酸不安定性基または酸にも塩基にも安定性であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルのような塩基不安定性基でブロックしてよい。
【０２４７】
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基のような加水分解により除去可能な保護基でブロックしてもよく、一方、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃのような塩基不安定性基でブロックしてよい。カルボン酸反応性部分は、例えば、２，４−ジメトキシベンジルのような酸化により除去可能な保護基でブロックしてよく、一方、同時に存在するアミノ基はフッ素不安定性のシリルカルバメートでブロックしてよい。
【０２４８】
アリルブロック基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定でありかつ金属またはｐｉ酸触媒によりその後除去できるからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性のアセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（０）触媒反応で脱保護できる。保護基のさらに別の形は、化合物または中間体が結合していてもよい樹脂である。樹脂に残基が結合している限り、官能基はブロックされ、反応できない。樹脂から一旦離れると、官能基は反応のために利用できる。
【０２４９】
典型的なブロック／保護基は当該分野において公知であり、限定されないが、以下の部分を含む。
【化５５】
2010524858.tif 000058
【０２５０】
（キナーゼを阻害する方法）
別の観点において、本発明は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子を用いてプロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書で用いる場合、用語「キナーゼ活性を調節する」とは、プロテインキナーゼの活性が、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて増加または減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、キナーゼ活性を阻害する。本明細書で用いる場合、キナーゼ活性に関しての用語「阻害する」とは、キナーゼ調節因子の非存在下での活性に比べて、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触した場合、キナーゼ活性が減少することを意味する。従って、本発明は、プロテインキナーゼを本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法をさらに提供する。
【０２５１】
特定の実施形態において、プロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。本明細書で用いる場合、プロテインチロシンキナーゼは、リン酸供与体（例えば、ＡＴＰのようなヌクレオチドリン酸供与体）を用いてタンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素をいう。プロテインチロシンキナーゼは、例えば、アベルソンチロシンキナーゼ（「Ａｂｌ」）（例えば、ｃ−Ａｂｌおよびｖ−Ａｂｌ）、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ（「ＲＯＮ」）、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ（「ＭＥＴ」）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（「ＦＬＴ」）（例えば、ＦＬＴ３）、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（例えば、ｌｙｎ、ＣＳＫ）、ならびにｐ２１−活性化キナーゼ−４（「ＰＡＫ」）、ＦＬＴ３、オーロラキナーゼ、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（「Ｂｌｋ」）、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）（例えば、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５）、ｓｒｃファミリー関連プロテインチロシンキナーゼ（例えば、Ｆｙｎキナーゼ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（「ＧＳＫ」）（例えば、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３β）、リンパ球プロテインチロシンキナーゼ（「Ｌｃｋ」）、リボソームＳ６キナーゼ（例えば、Ｒｓｋ１、Ｒｓｋ２およびＲｓｋ３）、精子チロシンキナーゼ（例えば、Ｙｅｓ）、ならびにチロシンキナーゼ活性を示すサブタイプおよびその同族体を含む。特定の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、Ａｂｌ、ＲＯＮ、ＭＥＴ、ＰＡＫまたはＦＬＴ３である。他の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３またはＡｂｌファミリーメンバーである。
【０２５２】
別の実施形態において、キナーゼは、変異Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、ＦＬＴ３キナーゼまたはオーロラキナーゼなどの変異キナーゼである。有用な変異Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、以下の臨床的に単離された変異：Ｍ２４４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ａ、Ｑ２５２Ｈ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｔ３１５Ａ、Ｆ３１７Ｖ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ａ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓのうちの少なくとも１つを有するものを含む。いくつかの実施形態において、変異Ａｂｌキナーゼは、Ｔ３１５Ｉ変異を有する。上記のアミノ酸変異の位置を示す番号付け方式は、ＡＢＬエクソンＩａに従う周知の野生型ＡＢＬ番号付けである。Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ  １０５（７），２６４０（２００５）を参照のこと。番号付け方式は、図１に再現される。いくつかの実施形態において、変異Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、上記の変異のうちの少なくとも１つを含み、図１の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、変異Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼは、上記の変異のうちの少なくとも１つを含み、上で考察した図１との配列同一性を有し、少なくとも５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０または１１００のアミノ酸を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、キナーゼは、アベルソンチロシンキナーゼ、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３、オーロラキナーゼ、ｐ２１−活性化キナーゼ−４、および３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はキナーゼと接触される。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、キナーゼは、既知のキナーゼと相同である（本明細書において「相同キナーゼ」ともいう）。相同キナーゼの生物活性を阻害するのに有用な化合物および組成物は、例えば、結合アッセイにおいて初期にスクリーニングしてよい。相同酵素は、全長既知キナーゼのアミノ酸配列に少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％同一である同じ長さのアミノ酸配列を含むか、または既知のキナーゼ活性ドメインに７０％、８０％または９０％相同である。相同性は、例えば、限定されないが、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｃ．２５：３３８９〜３４０２（１９９７）に記載されるもののようなＰＳＩ  ＢＬＡＳＴサーチを用いて決定してよい。特定の実施形態において、配列の少なくとも５０％、または少なくとも７０％がこの分析において整列される。アラインメントを行うためのその他のツールは、アラインメントのＰｏｓｔＳｃｒｉｐｔバージョンを作製するのに用いられ得る、例えば、ＤｂＣｌｕｓｔａｌおよびＥＳＰｒｉｐｔを含む。Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：２９１９〜２６，２０００；Ｇｏｕｅｔら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，１５：３０５〜０８（１９９９）を参照のこと。同族体は、例えば、少なくとも１００アミノ酸にわたってＦＬＴ３、Ａｂｌもしくは他の既知のキナーゼ、またはＦＬＴ３、Ａｂｌもしくは別の既知のキナーゼのいずれの機能的ドメインと１×１０−６のＢＬＡＳＴ  Ｅの値を有し得る（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９〜４０２（１９９７））。
【０２５５】
相同性は、酵素の活性部位結合ポケットを既知のキナーゼの活性部位結合ポケットと比較することにより決定してもよい。例えば、相同酵素において、分子または同族体のアミノ酸の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％が、約１．５Å、約１．２５Å、約１Å、約０．７５Å、約０．５Åおよび／または約０．２５Åまでのα炭素原子の標準偏差を有するキナーゼドメインとサイズにおいて匹敵するドメインのアミノ酸の構造的同調性を有する。
【０２５６】
本発明の化合物および組成物は、キナーゼ活性の阻害およびまたＡＴＰに結合する他の酵素の阻害に有用である。従って、これらは、このようなＡＴＰ結合酵素活性を阻害することにより緩和できる疾患および障害の治療のために有用である。このようなＡＴＰ結合酵素を決定する方法は、当業者に知られるもの、相同酵素の選択に関して本明細書において説明するもの、およびタンパク質のファミリーもしくはドメインの特徴、配列パターン、モチーフまたはプロフィールを有する酵素を同定し得るデータベースＰＲＯＳＩＴＥを用いることによるものを含む。
【０２５７】
本発明の化合物およびそれらの誘導体は、キナーゼ結合剤としても用いてよい。結合剤としては、このような化合物および誘導体は、アフィニティークロマトグラフィーでの使用のためにテザー（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）基質として安定な樹脂に結合してよい。本発明の化合物およびそれらの誘導体はまた、それらを酵素もしくはポリペプチドの特徴付け、構造および／または機能の探索において用いるために、修飾（例えば、放射性標識またはアフィニティー標識など）してもよい。
【０２５８】
例示的な実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、１０ピコモル〜１マイクロモルのＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）を有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、１０〜５００マイクロモルのＩＣ５０または阻害定数（Ｋｉ）を有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、１〜１０マイクロモルのＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、０．５〜１マイクロモルのＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、１０〜５００ナノモルのＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、１〜１０ナノモルのＩＣ５０またはＫｉを有する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、５０ピコモル〜１ナノモルのＩＣ５０またはＫｉを有する。
【０２５９】
（治療方法）
別の態様において、本発明は、キナーゼ活性により媒介される疾患（キナーゼ媒介疾患または障害）の治療を必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、このような治療をする方法を提供する。「キナーゼ媒介」または「キナーゼ関連」疾患により、疾患または症状がキナーゼ活性の阻害により緩和できる疾患を意味する（例えば、キナーゼが疾患プロセスのシグナル伝達、仲介、調節または調整に関わる）。「疾患」により、疾患または疾患の症状を意味する。上記の方法は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子の有効量を被験体に投与することを含む。
【０２６０】
キナーゼ関連疾患の例は、癌（例えば、白血病、腫瘍および転移）、アレルギー、喘息、肥満、炎症（例えば、炎症性気道疾患などの炎症性疾患）、血液学的疾患、閉塞性気道疾患、喘息、自己免疫疾患、代謝疾患、感染（例えば、細菌、ウイルス、酵母、真菌）、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、神経変性疾患、心血管疾患、ならびに血管新生、新血管新生および脈管形成を伴う疾患を含む。例示的な実施形態において、化合物は、白血病を含む癌、および脊髄増殖性疾患などの異常細胞増殖を伴う他の疾患または障害の治療のために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、被験体に投与される。
【０２６１】
本発明の化合物で治療される癌のより具体的な例は、乳癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平細胞癌、神経膠芽細胞腫、膵臓癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、および白血病（例えば、骨髄性、慢性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ芽球性、ホジキンならびに他の白血病および血液の癌）を含む。
【０２６２】
本発明の化合物または組成物による治療が治療もしくは予防のために有用である疾患または障害の他の具体的な例は、限定されないが、移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、島細胞、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚の同種移植片または異種移植片および他の移植）、移植片対宿主疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の腸疾患）、腎臓疾患、悪液質、敗血症性ショック、狼瘡、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法中の幹細胞の保護、自家もしくは同種間の骨髄移植のための体外での選択または体外での除去、眼の疾患、網膜症（例えば、黄斑変性、糖尿病性網膜症および他の網膜症）、角膜の疾患、緑内障、感染（例えば、細菌、ウイルスまたは真菌）、限定されないが再狭窄を含む心臓疾患を含む。
【０２６３】
（アッセイ）
本発明の化合物は、プロテインキナーゼを調節し、プロテインキナーゼに結合し、および／または細胞成長もしくは増殖を妨げるそれらの能力を決定するために容易にアッセイできる。有用なアッセイのいくつかの例を、以下に示す。
【０２６４】
（キナーゼ阻害および結合アッセイ）
種々のキナーゼの阻害は、本明細書に示す種々の方法およびＵｐｓｔａｔｅ  ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２００３年の出版物で説明されるもののような当業者に公知の方法により測定される。
【０２６５】
例えば、体外でのアッセイが行われる場合、キナーゼは、典型的には、適切な濃度に希釈されてキナーゼ溶液を形成する。キナーゼの基質およびＡＴＰなどのリン酸供与体は、キナーゼ溶液に加えられる。キナーゼは、リン酸をキナーゼ基質に移動してリン酸化基質を形成することを可能にする。リン酸化基質の形成は、放射活性（例えば、［γ−３２Ｐ−ＡＴＰ］）または検出可能な二次抗体の使用（例えば、ＥＬＩＳＡ）のような任意の適切な手段により直接検出してよい。あるいは、リン酸化基質の形成は、ＡＴＰ濃度（例えば、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ））の検出のような任意の適切な方法を用いて検出してよい。キナーゼ阻害剤は、試験化合物の存否におけるリン酸化基質の形成の検出により同定される（以下の実施例の項を参照のこと）。
【０２６６】
化合物がキナーゼを細胞内で阻害する能力はまた、当該分野において周知の方法を用いてアッセイしてもよい。例えば、キナーゼを含有する細胞を、キナーゼを活性化する活性化剤（例えば、成長因子）と接触させてよい。試験化合物の存否において形成される細胞内のリン酸化基質の量は、細胞を溶解し、任意の適切な方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）によりリン酸化基質の存在を検出することにより決定してよい。試験化合物の存在下で産生されたリン酸化基質の量が、試験化合物の非存在下で産生された量に比べて減少する場合は、キナーゼ阻害が示される。より詳細な細胞性キナーゼアッセイは、以下の実施例の項において説明する。
【０２６７】
化合物のキナーゼへの結合を測定するために、当業者に公知の任意の方法を用いてよい。例えば、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）により製造される試験キットであるＥＤ−Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ  ＮＳＩＰ（商標）Ｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（米国特許第５，６４３，７３４号を参照のこと）を用いてよい。キナーゼ活性はまた、２００３年７月８日に発行された米国特許第６，５８９，９５０号のようにアッセイしてもよい。
【０２６８】
適切なキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物から、例えば、その全体が全ての目的のために参照として本明細書に援用されるＡｎｔｏｎｙｓａｍｙら、ＰＣＴ公報ＷＯ０３０８７８１６Ａ１号に開示されるように、タンパク質結晶学的スクリーニングにより選択してよい。
【０２６９】
本発明の化合物は、種々のキナーゼに結合し、および／または阻害するそれらの能力をアッセイし、かつ視覚化するために、計算的にスクリーニングしてよい。構造は、本発明の複数の化合物を用いて計算的にスクリーニングして、種々の部位でキナーゼに結合するそれらの能力を決定してよい。このような化合物は、例えば、可能性のある治療上の重要物の阻害剤を同定するための医薬品化学の成果における標的または導入として用いることができる（Ｔｒａｖｉｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２：１３７４，１９９３）。このような化合物の三次元構造は、キナーゼまたはその活性部位もしくは結合ポケットの三次元表示に重ね合わせて、化合物が該表示に、つまりタンパク質に空間的に適合するかを評価してよい。このスクリーニングにおいて、このような物体または化合物が結合ポケットに適合する質は、形状相補性または推定相互作用エネルギーのいずれかにより判断してよい（Ｍｅｎｇら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．１３：５０５〜２４，１９９２）。
【０２７０】
キナーゼに結合し、および／または調節する（例えば、キナーゼを阻害または活性化する）本発明の化合物の本発明によるスクリーニングは、一般的に２つの因子を考慮することを含む。まず、化合物は、物理的にかつ構造的に、共有的または非共有的のいずれかでキナーゼと結合できなければならない。例えば、共有的相互作用は、タンパク質の不可逆的または自己不活化阻害剤を設計するために重要であり得る。キナーゼの化合物との結合に重要な非共有的分子相互作用は、水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールス、および疎水性相互作用を含む。第二に、化合物は、結合ポケットとの関係においてその化合物のキナーゼとの結合を可能にする立体配置および配向を想定できなければならない。化合物の特定の部分はキナーゼとのこの結合に直接参加しないが、これらの部分は、さらに分子の全体の立体配置に影響することができ、効力に対して重要な影響を有し得る。立体配置の要件は、結合ポケットの全てまたは一部分に関係する化学基または化合物の全体の三次元構造および配向、あるいはキナーゼと直接相互作用するいくつかの化学基を含む化合物の官能基同士の間隔を含む。
【０２７１】
例えば、ＤＯＣＫまたはＧＯＬＤなどの本明細書に記載されるドッキングプログラムは、活性部位および／または結合ポケットに結合する化合物を同定するのに用いられる。化合物は、タンパク質構造の１つより多い結合ポケット、または同じタンパク質について１組より多い配位に対して、タンパク質の異なる分子動力学的立体配置を考慮してスクリーニングしてよい。次いで、コンセンサススコアリングを用いて、タンパク質に最も適合する化合物を同定してよい（Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：５１００〜９（１９９９））。１つより多いタンパク質分子構造から得られるデータは、Ｋｌｉｎｇｌｅｒら、２００２年５月３日に出願された“Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”の表題の米国特許出願に記載される方法により評点してもよい。次いで、最も適合する化合物は、化学ライブラリの製造者から得られるか、または合成されて、結合アッセイおよびバイオアッセイにおいて用いられる。
【０２７２】
コンピュータモデル法は、化合物のキナーゼへの可能性のある調節または結合の効果を評価するのに用いてよい。コンピュータモデルが強い相互作用を示す場合、次いで分子を合成して、キナーゼに結合し、その活性に（阻害または活性化により）影響するその能力を試験してよい。
【０２７３】
キナーゼの調節化合物または他の結合化合物は、キナーゼの個別の結合ポケットまたは他の領域と結合するそれらの能力について化学基またはフラグメントがスクリーニングされ、選択される一連の工程により、計算的に評価してよい。このプロセスは、例えば、キナーゼの配位に基づいて、コンピュータスクリーン上での活性部位の視覚的探索により開始してよい。選択されたフラグメントまたは化学基は、次いで、キナーゼの個別の結合ポケット内で種々の配向で配置するか、またはドッキングしてよい（Ｂｌａｎｅｙ，Ｊ．Ｍ．およびＤｉｘｏｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，１：３０１，１９９３）。手作業のドッキングは、Ｉｎｓｉｇｈｔ  ＩＩ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．、モントリオール、ケベック州、カナダ）およびＳＹＢＹＬ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．、セントルイス、ミズーリ州、１９９２）などのソフトウェアを用い、続いてＣＨＡＲＭＭ（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．４：１８７〜２１７，１９８３）、ＡＭＢＥＲ（Ｗｅｉｎｅｒ，ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６：７６５〜８４，１９８４）およびＣ２ＭＭＦＦ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ；Ａｃｃｅｌｒｙｓ、サンディエゴ、カリフォルニア州）などのエネルギー最小化および／または標準的分子力学力場を用いる分子動力学により達成してよい。より自動化されたドッキングは、ＤＯＣＫ（Ｋｕｎｔｚら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１６１：２６９〜８８，１９８２；ＤＯＣＫは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、サンフランシスコ、カリフォルニア州から入手可能である）；ＡＵＴＯＤＯＣＫ（ＧｏｏｄｓｅｌｌおよびＯｌｓｅｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８：１９５〜２０２，１９９０；ＡＵＴＯＤＯＣＫはＳｃｒｉｐｐｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ラホーヤ、カリフォルニア州から入手可能である）；ＧＯＬＤ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｄａｔａ  Ｃｅｎｔｒｅ（ＣＣＤＣ）；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４５：４３〜５３，１９９５）；およびＦＬＥＸＸ（Ｔｒｉｐｏｓ、セントルイス、ミズーリ州；Ｒａｒｅｙ，Ｍ．，ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６１：４７０〜８９，１９９６）などのプログラムを用いることにより達成してよい。他の適切なプログラムは、例えば、Ｈａｌｐｅｒｉｎらに記載される。
【０２７４】
上記の方法による化合物の選択の間に、その化合物がキナーゼに結合することができる効力を試験し、計算的評価により最適化してよい。例えば、キナーゼ阻害剤として機能するように設計されたか、または選択された化合物は、本来の基質が結合する場合、活性部位残基により占められる嵩と重複しない嵩を占めてよい。しかし、当業者は、主鎖および側鎖の再編成を可能にする、ある程度の柔軟性が存在することを認識するであろう。さらに、当業者は、例えば、適合が誘導されるような、結合の際にタンパク質再編成を利用し得る化合物を設計してよい。効果的なキナーゼ阻害剤は、その結合状態と遊離状態との間で比較的小さいエネルギーの差を示す場合がある（すなわち、結合の変形エネルギーが小さく、かつ／または結合の際に立体配置的のゆがみが低いはずである）。従って、最も有効なキナーゼ阻害剤は、例えば、１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、７ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、または２ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下の結合の変形エネルギーを有するように設計するべきである。キナーゼ阻害剤は、全体の結合エネルギーが同様の１つより多い立体配置でタンパク質と相互作用してよい。これらの場合、結合の変形エネルギーは、遊離化合物のエネルギーと、阻害剤が酵素に結合する場合、観察される立体配置の平均エネルギーとの間の差である。
【０２７５】
化合物の変形エネルギーおよび静電的相互作用を評価するための具体的なコンピュータソフトウェアは、当該分野において利用可能である。このような使用のために設計されたプログラムの例は：Ｇａｕｓｓｉａｎ  ９４、改訂版Ｃ（Ｆｒｉｓｃｈ，Ｇａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ．（Ｃ）１９９５）；ＡＭＢＥＲ、バージョン７．（Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，（Ｃ）２００２）；ＱＵＡＮＴＡ／ＣＨＡＲＭＭ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カルフォルニア州、（Ｃ）１９９５）；Ｉｎｓｉｇｈｔ  ＩＩ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフルニア州、（Ｃ）１９９５）；ＤｅｌＰｈｉ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア州（Ｃ）１９９５）；およびＡＭＳＯＬ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を含む。これらのプログラムは、例えば、ＬＩＮＵＸ、ＳＧＩまたはＳｕｎワークステーションなどの当該分野において周知のコンピュータワークステーションを用いて実行してよい。他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージは、当業者に公知である。
【０２７６】
当業者は、当該分野において公知の方法および本明細書に開示される方法を用いてキナーゼタンパク質を発現してよい。本明細書に記載される天然および変異のキナーゼポリペプチドは、当該分野において周知の技術を用いて全体または部分的に化学合成してよい（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，ＮＹ，１９８３を参照のこと）。
【０２７７】
遺伝子発現系は、天然および変異のポリペプチドの合成のために用いてよい。天然または変異のポリペプチドコード配列と、当業者に公知である適切な転写／翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターを構築してよい。これらの方法は、生体外での組換えＤＮＡ技術、合成技術および生体内での組換え／遺伝子組み換えを含む。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ，２００１およびＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ，１９８９に記載される技術を参照のこと。
【０２７８】
宿主−発現ベクター系は、キナーゼの発現に用いてよい。これらは、限定されないが、コード配列を含有する組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物；コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母；コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染させた昆虫細胞系；コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）で感染させたか、または組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換した植物細胞系；あるいは動物細胞系を含む。タンパク質はまた、例えば、個体においてタンパク質の量を増大させるか、または操作された治療上のタンパク質を発現するために、タンパク質を発現することを含む、ヒト遺伝子治療系において発現させてもよい。これらの系の発現要素は、それらの強度および特異性が異なっている。
【０２７９】
具体的に設計されたベクターは、細菌−酵母または細菌−動物細胞などの宿主間のＤＮＡのシャトリングを可能にする。適切に構築された発現ベクターは、宿主細胞内での自己複製のための複製起点、１つまたは複数の選択マーカー、限定数の有用な制限酵素部位、高コピー数のための能力、および活性プロモーターを含んでよい。プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼがＤＮＡに結合し、ＲＮＡ合成を開始することを支配するＤＮＡ配列として規定される。強いプロモーターは、ｍＲＮＡを高い頻度で開始させるものである。
【０２８０】
発現ベクターはまた、例えば、構成性および誘導性プロモーターを含む、転写および翻訳に影響する種々の要素も含んでよい。これらの要素は、しばしば宿主および／またはベクター依存性である。例えば、細菌系でクローニングする場合、Ｔ７プロモーター、バクテリオファージλのｐＬ、ｐｌａｃ、ｐｔｒｐ、ｐｔａｃ（ｐｔｒｐ−ｌａｃハイブリッドプロモーター）などの誘導性プロモーターなどを用いてよい。昆虫細胞系でクローニングする場合、バキュロウイルスポリヘドリンプロモーターなどのプロモーターを用いてよい。植物細胞系にクローニングする場合、植物細胞のゲノムに由来する（例えば、熱ショックプロモーター；ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニットのプロモーター；クロロフィルａ／ｂ結合タンパク質のプロモーター）か、または植物ウイルスから（例えば、ＣａＭＶの３５Ｓ  ＲＮＡプロモーター；ＴＭＶのコートタンパク質プロモーター）のプロモーターを用いてよい。哺乳動物細胞系においてクローニングする場合、哺乳動物プロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルスプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター；ＳＶ４０プロモーター；ウシ乳頭腫ウイルスプロモーター；およびエプスタイン−バーウイスルプロモーター）を用いてよい。
【０２８１】
ベクターを宿主細胞に導入するために、種々の方法、例えば形質転換、トランスフェクション、感染、プロトプラスト融合およびエレクトロポレーションを用いてよい。発現ベクター含有細胞はクローンとして増殖し、それらは適切なポリペプチドを産生するかを決定するために個別に分析される。例えば、抗生物質耐性を含む、種々の選択法を用いて、形質転換された宿主細胞を同定してよい。ポリペプチド発現宿主細胞クローンの同定は、限定されないが、抗キナーゼ抗体との免疫学的反応性および宿主細胞関連活性の存在を含む、いくつかの方法により行ってよい。
【０２８２】
ｃＤＮＡの発現はまた、生体外で産生された合成ｍＲＮＡを用いて行ってもよい。合成ｍＲＮＡは、限定されないが、コムギ胚芽抽出物および網状赤血球抽出物を含む、種々の無細胞系において効果的に翻訳できると共に、限定されないが、カエル卵母細胞へのマイクロインジェクションを含む細胞に基づく系で効果的に翻訳できる。
【０２８３】
最適なレベルの活性および／またはタンパク質を産生するｃＤＮＡ配列を決定するために、修飾ｃＤＮＡ分子を構築する。修飾ｃＤＮＡの限定されない例は、ｃＤＮＡが発現される宿主細胞にｃＤＮＡのコドン使用を最適化したものである。宿主細胞は、ｃＤＮＡ分子で形質転換され、キナーゼＲＮＡおよび／またはタンパク質のレベルを測定する。
【０２８４】
宿主細胞でのキナーゼタンパク質のレベルは、イムノアフィニティーおよび／またはリガンドアフィニティー法などの種々の方法を用いて定量され、キナーゼ特異的アフィニティービーズまたは特異的抗体を用いて３５Ｓ−メチオニン標識または未標識のタンパク質を単離する。標識または未標識のタンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析される。未標識のタンパク質は、特異的抗体を用いるウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡにより検出される。
【０２８５】
組換え宿主細胞でのキナーゼの発現に続いて、ポリペプチドを回収してタンパク質を活性形にする。いくつかの精製法が利用可能であり、使用するのに適する。組換えキナーゼは、細胞溶解物から、または馴化培地から、当該分野において公知である分画またはクロマトグラフィー工程の種々の組合せまたは単独での適用により精製してよい。
【０２８６】
さらに、組換えキナーゼは、全長の新生タンパク質またはそのポリペプチドフラグメントに特異的なモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いて作製したイムノアフィニティーカラムを用いることにより、他の細胞性タンパク質から分離できる。当該分野において公知の他のアフィニティーに基づく精製法も用いてよい。
【０２８７】
あるいは、ポリペプチドは、折り畳まれていない不活性の形で宿主細胞から、例えば、細菌の封入体から回収してよい。この形で回収されるタンパク質は、変性剤、例えば、塩酸グアニジンを用いて可溶化し、次いで、透析などの当業者に公知の方法を用いて活性形に再び折り畳んでよい。
【０２８８】
（細胞成長アッセイ）
種々の細胞成長アッセイが当該分野において公知であり、細胞成長および／または増殖を阻害（例えば、減少）できる化合物（すなわち「試験化合物」）を同定するのに有用である。
【０２８９】
例えば、種々の細胞は、成長および／または増殖のために特定のキナーゼを必要とすることが知られている。このような細胞が試験化合物の存在下で成長する能力を評価し、試験化合物の非存在下での成長と比較することにより、試験化合物の抗増殖特性が同定される。この種類のある一般的な方法は、分裂細胞のＤＮＡへのトリチウム化チミジンなどの標識の取り込みの程度を測定することである。あるいは、細胞増殖の阻害は、細胞数に対応する代用マーカーを用いて細胞の全代謝活性を決定することによりアッセイしてもよい。細胞は、試験化合物の存否において代謝の指標と処理してよい。生細胞は代謝の指標を代謝し、それにより検出可能な代謝産物を形成する。検出可能な代謝産物のレベルが、試験化合物の非存在下に比べて試験化合物の存在下で減少する場合、細胞の成長および／または増殖の阻害を表す。例示的な代謝の指標は、例えば、テトラゾリウム塩およびＡｌａｍｏｒＢｌｕｅ（登録商標）を含む（以下の実施例の項を参照のこと）。
【０２９０】
（医薬組成物および投与）
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤を混合した本明細書に記載されるキナーゼ調節因子を含む医薬組成物を提供する。当業者は、その医薬組成物が、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子の薬学的に許容できる塩を含むことを認識する。
【０２９１】
治療上および／または診断上の適用において、本発明の化合物は、全身および局所を含む投与または局部投与の種々の形態のために処方できる。方法および処方は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。
【０２９２】
本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形体、互変異性体もしくは異性体を含む医薬組成物である。種々の実施形態において、その医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体を含む。
【０２９３】
一実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる多形体を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できるエステルを提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できる互変異性体を提供する。さらなるまたは追加の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される化合物およびそれらの薬学的に許容できるプロドラッグを提供する。
【０２９４】
（塩）
薬学的に許容できる塩は、当業者に一般的に周知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩を含んでよい。他の薬学的に許容できる塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。好ましい薬学的に許容できる塩は、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート（エンボネート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩を含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、それらの薬学的に許容できる塩として存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる塩は、医薬組成物として投与される。
【０２９６】
従って、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）と置換される場合；あるいは、有機塩基に調整される場合のいずれかに形成される薬学的に許容できる塩として調製される。他の実施形態において、塩基付加塩もまた、本明細書に記載される化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容できる無機塩基または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基、および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない）と反応させることにより調製される。さらに、さらなる実施形態において、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて調製される。
【０２９７】
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容できる無機酸または有機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない）と反応させることにより形成される薬学的に許容できる塩として調製される。
【０２９８】
（溶媒和物）
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、種々の溶媒和形態において存在し、それは、さらなる実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の溶媒和物を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、溶媒和物は、薬学的に許容できる溶媒和物である。
【０２９９】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、さらなる実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒での結晶化の工程の間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程の間に簡便に調製されるか、または形成される。例のみとして、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により簡便に調製される。さらに、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態において存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と同等とみなされる。
【０３００】
（多形体）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、種々の多形状態において存在し、それらのうちの全てが本明細書に企図され、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物の多形体を投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、種々の多形体は、医薬組成物として投与される。
【０３０１】
従って、本明細書に記載される化合物は、多形体として公知である全てのそれらの結晶形態を含む。多形体は、その化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。いくつかの実施形態において、多形体は、異なるｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性、溶媒和物および溶解性を有する。他の実施形態において、再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの種々の要因により、単結晶形態が特徴付けられる。
【０３０２】
（プロドラッグ）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で存在し、それは、他の実施形態において、障害を治療するのに有用である。例えば、本開示は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを投与することにより、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、そのプロドラッグは、医薬組成物として投与される。
【０３０３】
プロドラッグは、一般に、被験体への投与およびその後の吸収後に、代謝経路による変換などのいくつかのプロセスを介して、活性種、またはより活性種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、ほとんど活性化させない、および／または溶解性もしくはいくつかの他の特性を薬物に与えるプロドラッグに存在する化学基を有する。一旦、化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性薬物が生成される。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物より投与しやすいため、多くの場合、有用である。さらなる実施形態において、それらは、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうではない。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物より医薬組成物において改良された溶解性を有する。限定されないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動性に有害である細胞膜を通る送達を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、一旦、水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸である活性存在に、代謝的に加水分解されるれる本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、ペプチドが代謝されて、活性部分を曝露する酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）である。
【０３０４】
他の実施形態において、プロドラッグは、部位特異的組織に薬物輸送を高めるための修飾因子として使用するための可逆的薬物誘導体として設計される。今まで、プロドラッグの設計は、水が主要な溶媒である領域を標的とするために、治療化合物の効果的な水溶性を高めてきた。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（それらの全体を全て本明細書に援用する）を参照のこと。
【０３０５】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグとしては、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの種々の形態は公知である。例えば、プロドラッグの設計、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５およびＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．Ｅｔら編；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５、第４２巻、ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、１９９１、第５章、ｐ．１１３−１９１；ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８（これらの各々を参照により本明細書に援用する）を参照のこと。本明細書に記載されるプロドラッグとしては、以下の群、およびそれらの群の組み合わせ；アミン誘導プロドラッグ：
【化５６】
2010524858.tif 000059
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
ヒドロキシプロドラッグとしては、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびジスルフィド含有エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、一般に、３文字記号で指定される２０の天然に存在するアミノ酸、および４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。別のタイプのプロドラッグも包含される。
【０３０８】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法により調製できる（例えば、さらなる詳細について、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、ｐ．１９８５を参照のこと）。例のみとして、いくつかの実施形態において、適切なプロドラッグは、本明細書に記載される非誘導体化化合物を、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなどの適切なカルバミル化剤（ｃａｒｂａｍｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と反応させることにより調製される。本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（ここで、プロドラッグは、生体内で代謝されて本明細書に記載される誘導体を生成する）は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。実際に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物についてのプロドラッグである。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸を有する本明細書に記載される化合物は、プロドラッグに変換される。例えば、いくつかの実施形態において、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化される。他の実施形態において、遊離ヒドロキシル基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化される。ヒドロキシル基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、カルボネートプロドラッグと同様に、ヒドロキシル基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルを含む。
【０３１０】
アシル基がアルキルエステルであり、必要に応じて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基と置換されてもよいか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエステルと同様にヒドロキシル基の誘導体化もまた、包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。いくつかの実施形態において、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化される。いくつかの実施形態において、これらのプロドラッグ部分の全ては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込む。他の実施形態において、リン酸エステルは、プロドラッグ部分として使用される。
【０３１１】
いくつかの他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の芳香族環部分上の部位は、種々の代謝反応を受けやすく、それにより、芳香族環構造上の適切な置換基の導入は、この代謝経路を減少、最小化または除去する。
【０３１２】
（医薬組成物および投与）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によりもたらされる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または輸液を含む）、局所的、肺内、直腸投与、インプラントによる、化合物で含浸された血管ステントによる、および一般的に当該分野において公知である他の適切な方法が挙げられる。例えば、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、治療を必要とする領域に局所的に投与される。いくつかの他の実施形態において、これは、例えば、限定されないが、手術の間の局所注入、局所適用、例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント（該インプラントは、例えば、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜、もしくは繊維などの膜を含む、多孔質、無孔質、またはゲル状物質を作り出す）により達成される。いくつかの実施形態において、投与は、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前組織の部位（または元の部位）への直接注入による。当業者は、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、現行版；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版），Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏ．、イーストン、ペンシルバニア州に説明されるように本開示の化合物および方法で利用できる製剤および投与技術に精通している。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、髄内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）を含む）、腹腔内、経粘膜的、経皮的、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下、鼻腔内、眼内、および膣内を含む）投与に適切なものを含むが、他の実施形態において、最も適切な経路は、例えば、受容者の状態および障害に依存する。さらに他の実施形態において、製剤は、単位用量形態において都合よく存在し、薬学分野において公知である任意に方法によって製造できる。全ての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体を含む本開示の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和物（“活性成分”）を会合する工程を含む。一般的に、製造は、均一に、および密接に活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と会合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、治療および／または診断用途において、本開示の化合物は、全身および局所または局部投与を含む、種々の投与方法で処方される。さらなる実施形態において、技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出される。
【０３１５】
別の局面によれば、本開示は、本明細書に記載される式の化合物、および薬学的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。本開示の組成物における化合物の量は、生体サンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼを検出可能に阻害するのに効果的であるような量である。
【０３１６】
薬学的に許容できる塩は、一般に公知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルニシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酸性塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩が挙げられる。他の薬学的に許容できる塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容できる塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシレート、パモエート（エンボネート）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩が挙げられる。
【０３１７】
治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体または固体の形態に処方され、全身または局部的に投与されてよい。薬剤は、例えば、当業者に公知であるような持続性または徐放性の形態で送達されてよい。処方および投与についての技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出され得る。適切な経路は、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻、または腸管の投与；筋肉内、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、心室内直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む、非経口送達、あるいは他の送達方法を含んでよい。
【０３１８】
注入のために、本発明の薬剤は、ハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合した緩衝液などの水溶液中に処方して希釈してよい。このような経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適する浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において公知である。
【０３１９】
本発明の実施のために、本明細書に開示される化合物を全身投与用に適する形態に処方するために薬学的に許容できる不活性担体を用いることは、本発明の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造の実施により、本発明の組成物、特に、溶液として処方されるものは、静脈内注射などにより非経口投与してよい。化合物は、当該分野において周知である薬学的に許容できる担体を用いて、経口投与用に適する用量に容易に処方できる。このような担体は、本発明の化合物を、治療される被験体（例えば、患者）による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに処方することを可能にする。
【０３２０】
経鼻または吸入送達のために、本発明の薬剤は、当業者に公知の方法により処方してもよく、例えば、限定されないが、食塩水などの可溶化物質、希釈物質または分散物質、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含んでよい。
【０３２１】
本発明における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図する目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分範囲内である。
【０３２２】
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬学的に用いることができる製剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および添加剤を含む適切な薬学的に許容できる担体を含んでよい。経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤または液剤の形であってよい。
【０３２３】
経口用の医薬製剤は、活性化合物を、固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、適切な添加剤を加えた後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などのセルロース調製物である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてよい。
【０３２４】
糖衣剤の核には、適切なコーティングを施す。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、それは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有してよい。活性化合物の異なる混合用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素を加えてよい。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、治療される特定の状態に応じて、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され、全身または局部的に投与される。さらなる実施形態において、薬剤は、例えば、当業者に知られるような持続性または徐放性の形で送達してよい。さらなる実施形態において、処方および投与についての技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出される。他の実施形態において、適切な経路は、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、経鼻、または腸管の投与；筋肉内、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、心室内直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む非経口送達、あるいは送達の他の形態を含んでよい。
【０３２６】
他の実施形態において、注入のために、本開示の薬剤は、ハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合した緩衝液などの水溶液中に処方して希釈してよい。このような経粘膜投与のために、浸透されるバリアに適する浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において公知である。
【０３２７】
本開示の実施のために、本明細書に開示される化合物を全身投与用に適する用量に処方するために薬学的に許容できる不活性担体を用いることは、本開示の範囲内である。適切な担体の選択および適切な製造の実施により、他の実施形態において、本開示の組成物、特に、溶液として処方されるものは、静脈内注射などにより非経口投与してよい。さらに他の実施形態において、化合物は、当該分野において周知である薬学的に許容できる担体を用いて、経口投与用に適する用量に容易に処方される。このような担体は、本開示の化合物を、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方することを可能にする。
【０３２８】
他の実施形態において、経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤は、当業者に公知の方法により処方してもよく、例えば、限定されないが、食塩水などの可溶化物質、希釈物質または分散物質、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンの例を含む。
【０３２９】
本開示における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図する目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に鑑みて、当業者の能力の十分範囲内である。
【０３３０】
活性成分に加えて、他の実施形態において、これらの医薬組成物は、薬学的に用いる製剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および添加剤を含む適切な薬学的に許容できる担体を含む。いくつかの実施形態において、経口投与用に処方される製剤は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤または液剤の形であってよい。
【０３３１】
他の実施形態において、経口用の医薬製剤は、活性化合物を、固体の賦形剤と合わせ、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、所望の場合、適切な添加剤を加えた後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣剤の核を得ることにより得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などのセルロース調製物である。所望の場合、いくつかの他の実施形態において、架橋ポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を加えてよい。
【０３３２】
糖衣剤の核には、適切なコーティングを施す。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、それは、いくつかの実施形態において、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ｐｅｇ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を必要に応じて含有する。さらなる実施形態において、活性化合物の異なる混合用量を同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または色素を加えてよい。
【０３３３】
経口使用できる医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフトシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてよい。
【０３３４】
さらに他の実施形態において、経口使用される医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフトシールカプセルを含む。いくつかの他の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合した活性成分を含有する。他の実施形態において、ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてよい。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、持続性製剤として処方される。他の実施形態において、このような長時間作用型の製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）あるいは筋肉注射により投与される。従って、例えば、さらなる実施形態において、化合物は、適切な高分子または疎水性物質を用いて（例えば、受容可溶な油中の乳剤またはイオン交換樹脂、あるいは難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として）処方される。
【０３３６】
いくつかの他の実施形態において、頬側または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、トローチ剤、芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）またはゲル状の形態をとる。さらなる実施形態において、このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤に活性成分を含む。
【０３３７】
さらに他の実施形態において、医薬製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬の基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方される。
【０３３８】
いくつかの他の実施形態において、医薬製剤は、局所的に投与、つまり、非全身的に投与される。このことは、表皮または口腔への外部からの本開示の化合物の適用、ならびに耳、眼および鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、その化合物は、血流に顕著に入るわけではない。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【０３３９】
局所投与に適切な医薬製剤は、炎症部位への皮膚を介する浸透に適切な液体または半液体製剤（例えば、眼、耳または鼻への投与に適切なゲル状、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、懸濁剤、粉末剤、液剤、噴霧剤、エアロゾル、油、およびドロップ）を含む。あるいは、製剤は、活性成分および必要に応じて１つ以上の賦形剤または希釈剤で含浸された包帯もしくはばんそうこうなどのパッチまたは包帯剤を含んでもよい。局所的製剤に存在する活性成分の量は、広範囲に変えてよい。局所投与のために、活性成分は、製剤の約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ、例えば、約１重量％〜約２重量％を含んでよい。しかしながら、それは、約１０％ｗ／ｗほどの量を含んでよいが、他の実施形態において、製剤の約５％ｗ／ｗ未満、さらに他の実施形態において、約０．１％〜約１％ｗ／ｗを含む。
【０３４０】
口内の局所投与に適切な製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に活性成分を含む芳香錠；ならびに適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬を含む。
【０３４１】
眼への局所投与に適切な製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒において溶解または懸濁される点眼薬を含む。
【０３４２】
吸入による投与のための医薬製剤は、吸入器、噴霧器加圧パックまたは他の従来の送達手段であるエアゾールスプレーから簡便に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素などの適切な高圧ガス、または他の適切なガスを含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、一定量を送達する弁を提供することにより決定してよい。あるいは、吸入または注入による投与のために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物の混合粉体およびラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤の形態をとってよい。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック（それから粉末が、吸入器（ｉｎｈａｌａｔｏｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）を用いて投与されてよい）の単位用量形態で存在してよい。
【０３４３】
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療薬が、他の実施形態において、本開示の阻害剤と一緒に投与される。
【０３４４】
本開示は、本開示の単一の態様の例として意図される例示的な実施形態による範囲に限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本開示の種々の修飾が、上記の記載から当業者には明らかになる。このような修飾は、本開示の範囲内であることを意図する。さらに、本開示の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴は、本開示の範囲から逸脱せずに、本開示の任意の他の実施形態の任意の１つ以上の他の特徴と組み合わせてよい。本出願を通して引用される参考文献は、当該分野のレベルの例であり、以前に具体的に組み込まれているか否かによらず、全ての目的のためにその全体が本明細書に参照として援用される。
【０３４５】
（投薬）
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日あたり５〜４０ｍｇの用量が、使用され得る用量の例である。最も好ましい用量は、１日あたり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される被験体、治療される被験体の体重、ならびに担当医の優先度および経験に依存する。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、例えば、治療サイクルまたは治療過程あたり、１回、２回、もしくはそれより多い回数、連続または不連続用量が投与され、他の実施形態において、例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返される。
【０３４７】
他の実施形態において、本開示の化合物は、全身的、例えば、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内、または非経口で被験体に連続または不連続投与される。他の実施形態において、本開示の化合物は、局所的に被験体に連続または不連続投与される。局所送達系の非限定的な例は、血管内薬物送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステントおよび腔内ペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  ｐａｖｉｎｇ）を含む腔内医療装置の使用を含む。
【０３４８】
他の実施形態において、本開示の化合物は、さらに、標的部位における化合物の高い局所濃度を達成する標的薬剤と組み合わせて被験体に連続または不連続投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、数時間から数週間に及ぶ期間、標的組織と接触する薬物または薬剤を維持する目的で高速放出または持続放出で処方される。
【０３４９】
他の実施形態において、連続または不連続用量あるいは連続または不連続投与は、ならびに投薬量および投薬計画の最適な方法およびは順序は、従来の方法を用いて、および本明細書に記載される情報を考慮して、容易に決定される。
【０３５０】
種々の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、連続または不連続投与される。
【０３５１】
一実施形態において、化合物は、２８日の間、１日に１回または２回投与され、次いで、患者は治療の継続について評価される。別の実施形態において、化合物は、２１日ごとのサイクルで、１４日間、１日に１回または２回投与され、７日間治療計画を休む。種々の実施形態において、治療は、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、または少なくとも１１ヶ月の間続く。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量、他の実施形態において、約６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約２〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約２０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約４０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約６０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。種々の実施形態において、化合物は、毎日または１日２回投与される。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で不連続投与される。いくつかの実施形態において、投与用量は、約６０ｍｇ／ｋｇ／日である。種々の実施形態において、化合物は、１日に１回または２回投与される。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で連続投与される。いくつかの実施形態において、投与用量は、約６０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与用量は、約１２０ｍｇ／ｋｇ／日である。種々の実施形態において、化合物は、１日に１回または２回投与されてもよい。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、１日に２回、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される。別の実施形態において、化合物は、約６０ｍｇ／ｋｇの用量で１日に１回、投与される。種々の実施形態において、処置は、１４日間連続して続けられる。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量で有利に投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１、約３、約１０、または約３０ｍｇ／ｋｇで投与される。種々の実施形態において、化合物は、１日に１回または２回、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、１３日間連続して投与される。
【０３５７】
種々の実施形態において、本明細書に開示される化合物での治療は、１３〜２８日間続けられる。種々の実施形態において、化合物は、連続または不連続投与される。種々の実施形態において、化合物は、１日に１回または２回、投与される。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の１０日の間、約１０％未満に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の１０日の間、約８％未満に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の１０日の間、約６％未満に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、１０日間にわたって連続投与される。他の実施形態において、化合物は、１０日間にわたって不連続投与される。
【０３５９】
種々の実施形態において、化合物は、投与の最初の１０日の間、約０．５％〜約１０％に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の１０日の間、約５％〜約１０％に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の１０日の間、約２％〜約６％に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、１０日間にわたって連続投与される。他の実施形態において、化合物は、１０日間にわたって不連続投与される。
【０３６０】
種々の実施形態において、化合物は、投与の最初の２０日の間、約０．０１％〜約１０％に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の２０日の間、約０．０１％〜約５％に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の最初の２０日の間、約０．０１％〜約２％に腫瘍成長を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、２０日間にわたって連続投与される。他の実施形態において、化合物は、２０日間にわたって不連続投与される。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１０日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１５日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２０日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２５日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の３０日後に腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１０日後に約０．１％〜約１０％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１５日後に約０．１％〜約１０％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２０日後に約０．１％〜約１０％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２５日後に約０．１％〜約１０％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の３０日後に約０．１％〜約１０％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１０日後に約０．５％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１５日後に約０．５％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２０日後に約０．５％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２５日後に約０．５％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の３０日後に約０．５％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１０日後に約１％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の１５日後に約１％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２０日後に約１％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の２５日後に約１％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、投与の３０日後に約１％〜約５％まで腫瘍の大きさを減少させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続投与される。他の実施形態において、化合物は、不連続投与される。
【０３６５】
用量、サイクルおよびサイクルの計画の上述の例および実施形態に加えて、化合物と、第２の化学療法化合物、放射線治療、または手術との同時投与の上述の用量、サイクルおよびサイクルの計画の多数の置換が本明細書に企図され、いくつかの実施形態において、患者、癌の種類、および／または資格のある医療専門家により決定される適切な治療計画に従って投与される。
【０３６６】
本開示による化合物は、幅広い用量範囲にわたって効果的である。例えば、成人の治療において、１日あたり、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ、約０．５〜約１０００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、および１日あたり、約５〜約１００ｍｇの用量が、いくつかの実施形態において使用される用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに担当医の優先度および経験に依存する。
【０３６７】
特に上述の要因に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤の種類に関して、当該分野における従来の他の薬剤を含んでもよいことは理解されるべきである。例えば、経口投与に適切なものは、矯味矯臭剤を含んでよい。
【０３６８】
（併用療法）
治療または予防される特定の状態または病状に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の阻害剤と一緒に投与されてよい。例えば、化学療法剤または他の増殖抑制剤が、本発明の阻害剤と組み合わされて、増殖性疾患および癌を治療してよい。公知の化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６９】
本発明の阻害剤である薬剤の他の例はまた、限定されないが、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤ならびに免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病剤などの神経向性因子；βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカーおよびスタチンなどの心血管疾患の治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患の治療剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液学的疾患の治療剤；インスリン、インスリン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイドおよびインスリン増感剤などの糖尿病の治療剤；ならびにγグロブリンなどの免疫不全症の治療剤を含んで組み合わせてもよい。
【０３７０】
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として、阻害剤含有組成物とは別に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物における阻害剤と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってもよい。本発明は、本発明の単一の態様の例として意図される例示的な実施形態による範囲に限定されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて本発明の種々の改変は、上述の詳細から当業者に明らかであろう。このような改変は、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の１つ以上の特徴は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の任意の他の実施形態の任意の１つ以上の他の特徴と組み合わされてもよい。例えば、キナーゼ調節因子の項と同様に、縮合環複素環に記載されるキナーゼ調節因子は、本明細書に記載される治療方法およびキナーゼの阻害方法に等しく適用できる。本出願を通して引用される参考文献は、当該分野のレベルの例であり、以前に具体的に組み込まれているか否かによらず、全ての目的のためにその全体が本明細書に参照として援用される。
【０３７１】
別の態様において、本開示は、被験体における細胞増殖性障害またはキナーゼシグナル伝達に関連する障害の発症を治療または阻害するための併用療法を提供する。併用療法は、連続または不連続投薬あるいは治療的または予防的に本明細書に記載される式の有効量の化合物を被験体に投与することを含み、１つ以上の他の抗細胞増殖治療は、化学療法、放射線療法、遺伝子治療および免疫療法を含む。
【０３７２】
別の態様において、本開示の化合物は、化学療法と組み合わせて連続または不連続投与される。本明細書で使用する場合、化学療法とは、化学療法剤を含む治療をいう。いくつかの実施形態において、種々の化学療法剤は、本明細書に開示される併用治療法に使用される。例として企図される化学療法剤としては、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキソル）；カンポトテシン（ｃａｍｐｏｔｏｔｈｅｃｉｎ）化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビニカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）；抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、抗葉酸剤（例えば、プレメトレクストジナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ））；低メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アザシチジン）；生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば、ゲムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート）；チューブリン−結合剤（例えば、コンブレタスタチン、コルチシン、ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン）；分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸）；レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）（例えば、アキュテン）；キナーゼ阻害剤（例えば、フラボペリドール、イマチニブメシレート、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフィニブ、テムシロリムス、ダサチニブ）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、ヨンデリス）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７３】
さらに有用な薬剤には、受容されている化学療法剤に抵抗性である腫瘍細胞において化学的感受性を確立するため、および薬物−感受性悪性疾患においてこのような化合物の有効性を増すために、抗悪性腫瘍薬との組み合わせにおいて有用であることが見出されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｗ．Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５年 １２月；６（６）：４４９−６７を参照のこと。さらに、まだ出現していない化学療法剤は、本開示の化合物との組み合わせにおいて有用であると企図される。
【０３７４】
さらなる実施形態において、併用療法の特定の非限定的な例は、以下に示すような以下の薬物療法による分類に見出される薬剤と本開示の化合物との使用を含む。これらの記載は、限定されると解釈されるべきではないが、代わりに、現在のところ、関連する治療分野に共通している実例として役立つはずである。さらに、他の実施形態において、併用投薬計画は種々の投与経路を含み、経口、静脈内、眼内、皮下、皮膚、および局所吸入を含むべきである。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤（限定されないが、抗癌剤、アルキル化剤、細胞毒性剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤）を含む。
【０３７６】
抗腫瘍物質の例は、例えば、分裂抑制剤（例えば、ビンブラスチン）；アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビンシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｓｉｄｅ）およびヒドロキシウレア）、あるいはＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イネチル）−ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質（例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン）；酵素（例えば、インターフェロン）；ならびに抗ホルモン（例えば、ノルバデックス（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または例えば、カソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオナニリドなどの抗アンドロゲン）などの欧州特許出願第２３９３６２に開示される好ましい代謝拮抗剤のうちの１つから選択されたものである。
【０３７７】
アルキル化剤は、アルキル基を水素イオンと置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホン酸塩（ａｌｋｙｌ  ａｌｋｏｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィドリル基、カルボキシル基およびイミダゾール基と反応する。生理的条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性のある核酸およびタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞周期停止および／または細胞死を導く。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子およびアルキル化剤を含む併用治療は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３７８】
細胞毒性剤は、天然産物の修飾のように抗生物質と類似の方法で生成する一群の薬物である。細胞毒性剤の例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセネジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの細胞毒性剤は、異なる細胞成分を標的化することにより細胞成長を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、一般に、ＤＮＡ鎖切断を導く転写活性のあるＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げると考えられている。ブレオマイシンは、一般に、鉄をキレートし、後でＤＮＡの塩基に結合する活性複合体を形成し、鎖切断および細胞死を引き起こすと考えられている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および細胞毒性剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３７９】
代謝拮抗剤は、生理的に不可欠な代謝プロセスおよび癌細胞の増殖を妨げる一群の薬物である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および不可欠な他の細胞成分の連続合成を必要とする。代謝拮抗剤の多くは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、あるいはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。いくつかの代謝拮抗剤はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成ならびに／またはアミノ酸代謝および同様にタンパク質合成を妨げる。不可欠な細胞成分の合成を妨げることにより、代謝拮抗剤は、癌細胞の成長を遅延または停止できる。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵＤＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および代謝拮抗剤を含む併用療法は、癌に対する治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３８０】
ホルモン剤は、それらの標的器官の成長および発達を減少させる一群の薬物である。ホルモン剤のほとんどは、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチンなどの性ステロイドおよびそれらの誘導体ならびにそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドについての受容体の拮抗剤として役立ち、不可欠な遺伝子の発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール（Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ））、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびレトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。他の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子およびホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３８１】
植物由来薬剤は、植物から抽出されるか、または薬剤の分子構造に基づいて修飾される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビニカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ｖｐ−１６）およびテニポシド（ｖｍ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキシル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによりＤＮＡ合成を妨げ、ＤＮＡ鎖切断を導くと考えられている。他の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に付随する副作用を減少させる。
【０３８２】
生物剤は、単独または化学療法および／もしくは放射線療法と組み合わせて使用した場合、癌／腫瘍退行を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンなどの免疫調節タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子および生物剤を含む併用療法は、癌に対して治療上の相乗効果を有し、腫瘍形成シグナルに対する患者の免疫反応を高めて、この化学療法剤に付随する潜在的副作用を減少させる。
【０３８３】
腫瘍疾患、増殖性疾患、および癌の治療に関して、本開示による化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリン作動薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金含有化合物、脂質またはプロテインキナーゼ標的化剤、イミド（ｉｍｉｄ）、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的化剤、抗血管新生剤、ＡＫＴ阻害剤、ＩＦＧ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３調節因子、ｍＴＯＲ阻害剤、ｓｍａｃ模倣剤、ｈｄａｃ阻害剤、細胞分化を誘導する薬剤、ブラジキニン１受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｈｓｐ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ダカルバジン（ｄｔｉｃ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、ＤおよびＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンＡ、Ａ２およびＢ、カンプトテシン、イリノテカン（登録商標）、トポテカン（登録商標）、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロミド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリチアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンＡ、ＢまたはＣ、および半合成（ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）変異、ハーセプチン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ｃｄ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロリド、およびペガスパルガーゼ、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、フトラフール（ｐｔｏｒａｆｕｒ）、５’−デオキシフルオロウリジン、ｕｆｔ、ｍｉｔｃ、ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トミュデックス、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステライド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメタゾン、酢酸リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、エストラムスチン、ドロロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ、ＢおよびＣ、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ｄａｃｈ、オルマプラチン、サリドマイド、レナリドマイド、ＣＩ−９７３、テロメスタチン、Ｃ��ＩＲ２５８、ｒａｄ００１、ｓａｈａ、チューバシン（ｔｕｂａｃｉｎ）、１７−ａａｇ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タルセバ（登録商標）、イレッサ（登録商標）、イマチニブ（登録商標）、ミルテフォシン（登録商標）、ペリホシン（登録商標）、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン（ａｚａｔｔｕｏｐｒｉｎｅ）、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、およびビンデシン、パクリタキセル、タキソテールおよびドセタキセルからなる群より選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０３８４】
サイトカインは、重要な免疫調節活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロンなどのいくつかのサイトカインは、実証された抗腫瘍活性を有し、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫を罹患する患者の治療に承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫反応の中心となるＴ細胞成長因子である。同じ患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞媒介性免疫反応の結果であると考えられている。いくつかの実施形態において、ＲＯＮ受容体チロシンキナーゼまたはａｂｌチロシンキナーゼ調節因子とともに使用されるインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８５】
インターフェロンは、重複した活性を有する２３より多い関連サブタイプを含み、ＩＦＮサブタイプの全ては、本開示の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に対する実証された活性を有し、後者は特に感受性があるようである。
【０３８６】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用される他のサイトカインは、造血および免疫機能に対して重要な影響を与えるそれらのサイトカインを含む。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ｃｓｆ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、および顆粒球、マクロファージ−ｃｓｆ（サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、これらのサイトカインは、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用されて、化学療法誘発性骨髄造血毒性を減少させる。
【０３８７】
さらに他の実施形態において、サイトカイン以外の他の免疫調節剤は、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とともに使用されて、異常な細胞成長を阻害する。このような免疫調節剤の例としては、カルメットゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ）、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンのソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用するオクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８８】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異的抗原に対して生じる抗体である。例えば、モノクローナル抗体のハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房腫瘍で過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体−２（ｈｅｒ２）に対して産生される。ｈｅｒ２タンパク質の過剰発現は、より進行性の疾患およびクリニックでの不十分な治療後経過予想と関係している。転移性乳癌（その腫瘍がｈｅｒ２タンパク質を過剰発現する）の患者の治療用の単一薬剤としてハーセプチン（登録商標）が使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とハーセプチン（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性癌に対して治療上の相乗効果を有する。
【０３８９】
腫瘍抗原に対するモノクロナール抗体の別の例は、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）であり、リンパ腫細胞上のｃｄ２０に対して産生され、かつ選択的に正常および悪性のｃｄ２０＋プレ−ｂおよび成熟Ｂ細胞を枯渇する。リツキサン（登録商標）は、再発した、あるいは不応性の低グレードまたは濾胞性のｃｄ２０＋、ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療のための単一薬剤として使用される。別の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子とリツキサン（登録商標）とを含む併用療法は、リンパ腫のみならず、他の形態または種類の悪性腫瘍に対する治療上の相乗効果を有する。
【０３９０】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞の成長と分裂周期を阻害することによって腫瘍の新生を妨げるように作用する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、細胞に阻害シグナルネットワークの１つ以上の構成要素を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服して高速の制御された細胞成長、すなわち癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例としては、ｄｐｃ−４、ｎｆ−１、ｎｆ−２、ｒｂ、ｐ５３、ｗｔ１、ｂｒｃａ１およびｂｒｃａ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９１】
ｄｐｃ−４は膵臓癌に関係があり、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。Ｎｆ−１は、ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。Ｎｆ−１は神経線維腫や神経系の褐色芽細胞種および骨髄性白血病に関与する。Ｎｆ−２は髄膜腫、シュワン細胞腫、および神経系の上衣細胞腫に関与する核タンパク質をコードする。Ｒｂは、細胞周期の主要阻害剤である核タンパク質、ｐｒｂタンパク質をコードする。Ｒｂは網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節してアポトーシスを誘発し得るｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異および／または休止が広範囲の癌で見られる。Ｗｔ１は腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。Ｂｒｃａ１は乳癌および卵巣癌に関与し、ｂｒｃａ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子を腫瘍細胞内に伝達してその腫瘍抑制機能を発揮させることができる。別の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子と腫瘍抑制遺伝子とを含む併用療法は、種々の型の癌に苦しむ患者に対して治療上の相乗効果を有する。
【０３９２】
癌ワクチンは、腫瘍に対する体の特異的免疫反応を誘発する一群の薬剤である。研究および開発ならびに臨床試験中のほとんどの癌ワクチンは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは腫瘍細胞上に存在し、相対的に正常細胞上には不在または少ない構造（すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。ｔａａは、腫瘍細胞にかなり独特なため、認識して破壊する標的を免疫系に与える。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ｇｍ２）、前立腺特異性抗原（ｐｓａ）、α−胎児タンパク質（ａｆｐ）、癌胎児抗原（ｃｅａ）（大腸癌および他の腺癌、例えば乳癌、肺癌、胃癌および膵臓癌から生じる）、黒色腫関連抗原（ｍａｒｔ−１、ｇｐ１００、ｍａｇｅ  １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスｅ６およびｅ７フラグメント、自己由来腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部分／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、さらなる成分が、ＴＡＡに対する免疫反応を増強させるために組み合わせて使用される。アジュバントの例としては、カルメットゲラン菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ）（ｂｃｇ）、内毒素性リポ多糖、鍵穴カサガイヘモシアニン（ｇｋｌｈ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ｇｍ−ｃｓｆ）およびシトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、低用量で与えると腫瘍誘発抑制を減らすと考えられている化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
別の態様において、本開示は、放射線療法と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本明細書に使用する場合、「放射線療法」とは、それを必要とする被験体に放射線を曝露することを含む治療をいう。このような治療は、当該分野において公知である。他の実施形態において、放射線療法の適切なスキームは、臨床治療にすでに使用されているものと同様であり、ここで放射線療法は、単独または他の化学療法剤と組み合わせて使用される。
【０３９５】
別の態様において、本開示は、遺伝子治療と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「遺伝子治療」とは、腫瘍発生に関与する特定の遺伝子を標的とする治療をいう。可能な遺伝子治療ストラテレジーは、欠陥癌抑制性遺伝子の修復、成長因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡでの細胞形質導入またはトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などのＲＮＡベースのストラテジー、ならびにいわゆる「自殺遺伝子」を含む。
【０３９６】
他の態様において、本開示は、免疫療法と組み合わせて連続または不連続投与される化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「免疫療法」とは、タンパク質に特異的な抗体を介して腫瘍発生に関与する特定のこのようなタンパク質を標的とする治療をいう。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体は、癌を処置する際に使用されている。
【０３９７】
他の実施形態において、第２の薬剤が本開示の化合物に加えて使用される場合、２つの薬剤が同時に（例えば、別または単一の組成物で）いずれかの順序で続けて（ほぼ同時に）、あるいは別の用量計画で、連続または不連続投与される。さらなる実施形態において、２つの化合物は、利点または相乗効果の達成を確実にするのに十分な期間内、量および方法で連続または不連続投与される。いくつかの実施形態において、投与方法および順序ならびに各成分の組み合わせについてのそれぞれの用量および投薬計画が、本開示の化合物とともに投与される特定の化学療法剤、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、および治療される特定の宿主に依存することは理解されるだろう。
【０３９８】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、単独または他の化合物と組み合わされる。一実施形態において、２つ以上のキナーゼ調節化合物の混合物が、それを必要とする被験体に投与される。
【０３９９】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のキナーゼ調節因子は、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、老化、ストレスなどを含む、種々の疾患の治療または予防用の１つ以上の治療剤とともに投与される。種々の実施形態において、キナーゼ調節化合物を含む併用療法は、（１）１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される１つ以上の治療剤）と組み合わせて１つ以上のキナーゼ調節化合物を含む医薬組成物；（２）ならびに１つ以上のキナーゼ調節化合物と１つ以上の治療剤との同時投与を指し、ここで、キナーゼ調節化合物および治療剤は、同じ組成物中に処方されていない（しかし、いくつかの実施形態において、それらは、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバパッケージなどの同じキットまたはパッケージ内に存在し；さらなる実施形態において、使用者により分離される別々にシールされた容器（例えば、ホイルポーチ（ｆｏｉｌ  ｐｏｕｃｈ））に接続され；あるいはキナーゼ調節化合物および他の治療剤が別の容器に存在するキットである）。さらなる実施形態において、別の製剤を用いる場合、本明細書に記載されるキナーゼ調節因子は、別の治療剤の投与と同時に、断続的に、交互に、前に、後に、またはそれらの組み合わせで投与される。
【０４００】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、それらの薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形体、互変異性体、または異性体は、別の癌治療または療法と組み合わせて投与される。他の実施形態において、これらのさらなる癌治療は、例えば、手術、および本明細書に記載される方法、ならびにこれらの方法の任意または全ての組み合わせである。さらなる実施形態において、併用治療は連続または同時に存在し、併用療法はネオアジュバント療法またはアジュバント療法である。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる治療剤とともに投与される。これらの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる治療剤とともに固定して組み合わされるか、またはさらなる治療剤とともに固定せずに組み合わされる。
【０４０２】
例のみとして、本明細書に記載される化合物の１つを受容する際に、患者が受ける副作用の１つが高血圧である場合、いくつかの実施形態において、化合物と組み合わせて抗高血圧剤を投与することが適切である。あるいは、例のみとして、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、別の治療剤の投与によって高められ、患者に対する全体の治療的有用性が高められる。あるいは、例のみとして、他の実施形態において、患者が受ける利点は、治療的有用性も有する別の治療剤（治療計画も含む）とともに本明細書に記載される化合物の１つを投与することにより増大する。とにかく、いくつかの実施形態において、治療される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が受ける全体の利点は、単純に２つの治療剤の合計であるか、またはさらなる実施形態において、患者は相乗的な利点を受ける。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、化学療法剤の適切な用量は、一般に、臨床治療においてすでに使用されているものと同等であるか、またはそれらより少なく、ここで、化学療法剤は、単独または他の化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０４０４】
例のみとして、白金化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約１〜約５００ｍｇ、例えば、約５０〜約４００ｍｇ／ｍ２の用量、特にシスプラチンに関して約７５ｍｇ／ｍ２、およびカルボプラチンに関して約３００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。シスプラチンは経口吸収されず、従って、静脈内、皮下、腫瘍内（ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌｌｙ）または腹腔内注射を介して送達されなければならない。
【０４０５】
例のみとして、タキサン化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約５０〜約４００ｍｇ、例えば、約７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にパクリタキセルに関して約１７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２およびドセタキセルに関して約７５〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４０６】
例のみとして、カンプトテシン化合物は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約０．１〜約４００ｍｇ、例えば、約１〜約３００ｍｇ／ｍ２の用量、特にイリノテカンに関して約１００〜約３５０ｍｇ／ｍ２およびトポテカンに関して約１〜約２ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４０７】
例のみとして、いくつかの実施形態において、ビニカアルカロイドは、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約２〜約３０ｍｇの用量、特にビンブラスチンに関して約３〜約１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンに関して約１〜約２ｍｇ／ｍ２の用量、およびビノレルビンに関して約１０〜約３０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４０８】
例のみとして、さらなる実施形態において、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約２００〜約２５００ｍｇ、例えば、約７００〜約１５００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、一般に、約２００〜約５００ｍｇ／ｍ２（いくつかの実施形態において、約３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与を介して使用される。ゲムシタビンは、治療過程につき、約８００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与され、カペシタビンは、約１０００〜約２５００ｍｇ／ｍ２で有利に連続または不連続投与される。
【０４０９】
例のみとして、他の実施形態において、アルキル化剤は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約１００〜約５００ｍｇ、例えば、約１２０〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量、他の実施形態において、シクロホスファミドに関して約１００〜約５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルに関して体重の約０．１〜約０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンに関して約１５０〜約２００ｍｇ／ｍ２の用量、およびロムスチンに関して約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４１０】
例のみとして、さらなる実施形態において、ポドフィロトキシン誘導体は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約３０〜約３００ｍｇ、例えば、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特にエトポシドに関して約３５〜約１００ｍｇ／ｍ２の用量、テニポシドに関して約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４１１】
例のみとして、他の実施形態において、アントラサイクリン誘導体は、治療過程につき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約１０〜約７５ｍｇ、例えば、約１５〜約６０ｍｇ／ｍ２の用量、特にドキソルビシンに関して約４０〜約７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンに関して約２５〜約４５ｍｇ／ｍ２の用量、およびイダルビシンに関して約１０〜約１５ｍｇ／ｍ２の用量で有利に連続または不連続投与される。
【０４１２】
例のみとして、さらなる実施形態において、抗エストロゲン化合物は、治療される特定の年齢および状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの用量で有利に連続または不連続投与される。タモキシフェンは、１日に２回、約５〜約５０ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇ、有利に経口投与され、治療効果を達成および維持するのに十分な時間、治療を継続する。トレミフェンは、１日に１回、約６０ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与され、治療効果を達成および維持するのに十分な時間、治療を継続する。アナストロゾールは、１日に１回、約１ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。ドロロキシフェンは、１日に１回、約２０〜１００ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。ラロキシフェンは、１日に１回、約６０ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。エキセメスタンは、１日に１回、約２５ｍｇの用量で有利に連続または不連続で経口投与される。
【０４１３】
例のみとして、さらなる実施形態において、生物剤は、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ／ｍ２）、約１〜約５ｍｇの用量で、または異なる場合、当該分野において公知のように、有利に連続または不連続投与される。例えば、トラスツズマブは、治療過程につき、１〜約５ｍｇ／ｍ２、他の実施形態において、約２〜約４ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０４１４】
他の実施形態において、化合物が、放射線療法などのさらなる治療とともに投与される場合、放射線療法は、化合物の少なくとも１サイクルの投与後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、または２８日に処置される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、化合物の少なくとも１サイクルの投与前、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日、または２８日に処置される。さらなる実施形態において、放射線療法は、化合物についての上述のサイクルの任意のバリエーションとともに任意のバリエーションの時間で処置される。他の実施形態において、化合物のサイクルと一緒の放射線療法の同時処置についてのさらなる計画は、適切な試験、臨床試験によりさらに決定されるか、またはいくつかの実施形態において、資格のある医療専門家により決定される。
【０４１５】
化合物が、手術などのさらなる治療とともに投与される場合、その化合物は、手術の１、２、３、４、５、６、７、１４、２１または２８日前に投与される。さらなる実施形態において、化合物の少なくとも１つのサイクルは、手術の１、２、３、４、５、６、７、１４、２１または２８日後に投与される。なおさらなる実施形態において、手術を見込んで、または手術の実施後における化合物の投与サイクルのさらなるバリエーションは、適切な試験および／または臨床試験によりさらに決定されか、あるいはいくつかの実施形態において、資格のある医療専門家の評価により決定される。
【０４１６】
他の治療は、限定されないが、他の治療剤の投与、または放射線療法あるいはその両方を含む。本明細書に記載される化合物が、他の治療剤とともに投与される場合、本明細書に記載される化合物は、他の治療剤のような同じ医薬組成物において投与される必要はなく、異なる物理的および化学的性質のために、異なる経路で投与されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、化合物／組成物は経口投与されて、その良好な血中濃度を発生および維持し、一方、他の治療剤は静脈内投与される。投与方法の決定および投与の妥当性は、可能な場合、同じ医薬組成物において、本明細書に記載される教示とともに熟練した臨床医の知見の範囲内である。いくつかの実施形態において、初回投与は、確立された手順により行われ、次いで、観察された効果、用量、投与方法、および投与時間に基づき、他の実施形態において、熟練した臨床医により変更される。化合物（ならびに適切な場合、他の治療剤および／または放射線）の具体的な選択は、担当医の診断、および患者の状態の彼らの判断および適切な治療手順に依存する。
【０４１７】
他の実施形態において、本明細書に記載される組成物および化合物（ならびに適切な場合、化学療法剤および／または放射線）は、疾患の性質、患者の状態、ならびに化合物／組成物ともに（すなわち、単一の治療手順内で）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療手順内で）あるいは連続して投与される。
【０４１８】
併用適用および使用において、化合物／組成物ならびに化学療法剤および／または放射線は、同時または本質的に同時に投与される必要はなく、化合物／組成物、ならびに他の実施形態において、化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではない。従って、いくつかの実施形態において、本開示の化合物／組成物が最初に投与され、続いて化学療法剤および／または放射線が投与されるか；または化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、続いて本明細書に記載される化合物／組成物が投与される。さらなる実施形態において、この代替の投与は、単一の治療手順の間、繰り返される。本明細書に記載される教示により、治療手順の間の各治療剤の投与の順序、投与の反復の数の決定は、治療される疾患および患者の状態の評価後の熟練した医師の知見の範囲内である。例えば、いくつかの実施形態において、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され、特に、それが細胞毒性剤である場合、治療が本開示の化合物／組成物の投与とともに継続され、有利であると決定されている場合、続いて、治療手順が完了するまで、化学療法剤および／または放射線の投与が継続されるなどである。従って、他の実施形態において、ならびに経験および知識に従って、医師は、治療の進行のような個々の患者の必要性により、治療するための化合物／組成物の投与についての各手順を変更する。投与される用量で治療が効果的であるかを判断する際に、担当医は、患者の一般的な健康問題、および疾患に関連する症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害などの十分な明確な兆候を考慮するだろう。放射線学的研究などの標準的な方法（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）により測定され得る腫瘍のサイズ、および一連の測定は、腫瘍の成長が遅れているか、またはさらに退行しているか否かを判断するために使用され得る。さらなる実施形態において、疼痛などの疾患に関連する症状の軽減、および全体の状態の改善は、治療の効果の判断を助けるために使用される。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、１つ以上の化学療法剤の投与の前に投与される。この実施形態の非限定的な例として、化学療法剤は、本明細書に記載される組成物の投与後、数時間（例えば、１時間、５時間、１０時間など）または数日（例えば、１日、２日、３日など）に投与される。いくつかの実施形態において、その後の投与は、本明細書に記載される化合物の投与後短時間（例えば、１時間以内）である。
【０４２０】
抗嘔吐剤は、吐き気および嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））の治療に効果的な一群の薬物である。癌治療は頻繁に、嘔吐および／または吐き気が促される。多くの抗嘔吐剤は、吐き気の感覚についてのシグナルを伝達する際に関与する５−ＨＴ３セラトニン受容体を標的とする。これらの５−ＨＴ３拮抗剤としては、ドラセトロン（アンゼメット（登録商標））、グラニセトロン（カイトリル（登録商標））、オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））、パロノセトロン、およびトロピセトロンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗嘔吐剤としては、クロルプロマジン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、メタクロプラミド、プロメタジン、およびプロクロルペラジンなどのドーパミン受容体拮抗薬；シクリジン、ジフェニルドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、およびヒドロキシジンなどの抗ヒスタミン剤；ロラゼプラム（ｌｏｒａｚｅｐｒａｍ）、スコポラミン、デキサメタゾン、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）（登録商標）、プロポフォール、およびトリメトベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用療法に加えて、これらの抗嘔吐剤の投与は、併用療法により引き起こされる潜在的な吐き気および嘔吐の副作用を管理するだろう。
【０４２１】
免疫回復剤は、多くの癌療法の免疫抑制作用を無効にする一群の薬物である。この治療は、しばしば、骨髄抑制、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ））の産生の実質的な減少を引き起こす。この減少は、患者を感染のより高い危険性にさらす。好中球減少症は、好中球、主用な白血球の濃度が非常に減少する状態である。免疫回復剤は、ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子（ｇ−ｃｓｆ）の合成類似化合物であり、骨髄における好中球産生を刺激することにより作用する。それらは、フィルグラスチム（ニューポジェン（登録商標））、ｐｅｇ−フィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））およびレノグラスチムを含むが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの免疫回復剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な骨髄抑制の作用を管理するだろう。
【０４２２】
抗生物質剤は、抗細菌性、抗真菌性、および抗寄生虫性を有する一群の薬物である。抗生物質は、細胞壁生成を阻害すること、ＤＮＡ複製を防止すること、または細胞増殖を抑止することなどの種々の機構により、感染性微生物の成長を阻害するか、または死を引き起こす。潜在的に致命的な感染は、癌治療に起因する骨髄抑制の副作用から生じる。感染症は、発熱、広範囲の炎症、および臓器機能不全を生じる敗血症を引き起こし得る。感染症および敗血症を管理ならびに無効にする抗生物質としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ロラカルベフ、エルタペニム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキシム、セフィキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフジニル（ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフジトレン（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ）、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ベンゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、ジクロフェナミド、エトキシゾラミド、インダパミド、マフェニド、メフルシド、メトラゾン、プロベネシド、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スパトリプタン、キシパミド、デモクロサイクリン（ｄｅｍｏｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロラムフェニカル（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ）、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテシマイシン（ｐｌａｔｅｓｉｍｙｃｉｎ）、ピラジナミド、ダルホプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシン、およびテリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの抗生物質剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な感染症および敗血症の副作用を管理する。
【０４２３】
貧血症治療剤は、低い赤血球および血小板の産生の治療に向けられる化合物である。骨髄抑制に加えて、多くの癌治療はまた、貧血症、赤血球および関連因子の濃度および産生の欠乏を引き起こす。貧血症治療剤は、糖タンパク質、エリスロポエチンの組み換え類似体であり、赤血球新生、赤血球の形成を刺激するために機能する。貧血症治療剤としては、組み換えエリスロポエチン（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標）、ジノプロ（ｄｙｎｏｐｒｏ）（登録商標））およびダルベポエチンα（アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。上記の併用治療に加えて、これらの貧血症治療剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な貧血症の副作用を管理するだろう。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用治療から生じる疼痛および炎症の副作用は、コルチコステロイド、非ステロイド系の抗炎症薬、筋弛緩剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、麻酔剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、去痰薬および他の薬剤とのそれらの組み合わせ、抗欝剤、抗痙攣剤および他の薬剤とのそれらの組み合わせ；降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、ならびにカプサイシンなどの他の薬剤からなる群より選択される化合物で治療される。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、疼痛および炎症の副作用の治療のために、本開示による化合物は、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキサメタゾン、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、ハロシノニド（ｈａｌｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、クルコルトロンピバレート（ｃｌｏｃｏｒｔａｌｏｎｅ  ｐｉｖａｌａｔｅ）、デキソシメタゾン（ｄｅｘｏｓｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルランドレナリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎａｌｉｄｅ）、サリチレート、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナム酸ナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコキシブ、シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザプリン、シクロベンザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−ｄ−グルコース、プリロカイン、エムラクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート、ラモトリジン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、チアガビン、オキシカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベンザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、冬緑油、ユーカリ油、テレビン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ）、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に誘導性一酸化窒素シンターゼ；ならびにカプサイシンなどの他の薬剤からなる群より選択される薬剤とともに投与される。上記の併用治療に加えて、これらの疼痛および炎症鎮痛剤の投与は、併用治療により引き起こされる潜在的な疼痛および炎症の副作用を管理するだろう。
【実施例】
【０４２６】
（実施例１：化合物の合成）
【化５７】
2010524858.tif 000060
【０４２７】
（工程１：Ｎ−（５−ブロモ−３−ヨード−ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成）
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１２．７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）にヨウ素（１４．９ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（６．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０時間９０℃で攪拌し、次いで水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、１６．５ｇの褐色固体を得た。その固体をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（６．７ｍｌ、７１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（５．１ｍｌ、７１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、２０時間室温で、次いで４時間６０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２５０ｍｌ）とに分配した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体（７．７６ｇ、４１％収率）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．８，３４２．８［ＭＨ］＋。ジアセチル化物質もまた、淡い橙色固体（７．０ｇ、３３％収率）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．８，４０４．８［ＭＮａ］＋。
【０４２８】
ジアセチル化物質（７ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍｌ）中に溶解し、１７時間、ＰＳ−トリサミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（２６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ／ｇ負荷、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、５．９５ｇの表題化合物を得て、１０％の２−アミノ−３−ヨード−５−ブロモピリジンを混入した。
【０４２９】
（工程２：Ｎ−（５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドの合成）
Ｎ−（５−ブロモ−３−ヨード−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（６．４２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（３．１５ｍｍｏｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでその混合物を０℃に冷却し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（６６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。最後に、トリメチルシリルアセチレン（２．９３ｍｌ、２０．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を除去した。１７時間室温で攪拌後、粗混合物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡い黄色固体（４．７５ｇ、８１％収率）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１，３１３［ＭＨ］＋。
【０４３０】
（工程３：５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
Ｎ−（５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（４．７５ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）に、１Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（３０．５ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。還流にて１５時間攪拌した後に、反応混合物を真空濃縮し、水を加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２．２９ｇのベージュ色固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、淡いベージュ色の薄片（１．３３ｇ）として表題化合物を得た。酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲル上の濾液のさらなる精製により、結晶性粉末（６７５ｍｇ）としてより多くの表題化合物を得て、合わせた収量は２．０１ｇ（６７％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７［ＭＨ］＋。
【化５８】
2010524858.tif 000061
【０４３１】
（工程１：５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．１１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）および２５０ｍｌのアセトンを加えた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、１２．７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間室温で攪拌した。沈殿物を回収し、冷アセトンで洗浄して、黄褐色の粉末として１２．２ｇ（７４％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝１２．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  １Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．８／３２４．８［ＭＨ＋］。
【０４３２】
（工程２：５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）および１２０ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた。溶液を０℃で氷浴中に冷却し、ＮａＨ（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。２０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．７０ｇ、４５．６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を、３０分にわたって室温まで加温させた。反応混合物を濃縮し、ヘキサンを加え、沈殿物を得て、これを回収し、氷冷した２ＭのＮａＯＨで洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、淡い黄褐色の粉末として１７．８ｇ（９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．８／４７８．８［ＭＨ＋］。
【０４３３】
（工程３：５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．８０ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（３．７６ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７５６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）および１００ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、８時間、Ｎ２の下で急速に攪拌しながら６０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、灰色がかった黄褐色の沈殿物を得て、これをＥｔＯＡｃ中で溶解し、水、続いてブラインで洗浄した。この溶液の濃縮により、黄褐色の粉末として７．７０ｇ（８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ．３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６．９／４５８．９［ＭＨ＋］。
【０４３４】
（工程４：３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
５ｍＬのパーソナルケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）マイクロ波反応バイアルに、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１０２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１２３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）ならびに無水酢酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。得た混合物を、６０分間１４０℃にて、パーソナルケミストリーオプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で放射線照射し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水で４回抽出した。有機相をブラインで処理し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として９０．９ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５．１［ＭＨ＋］。
【０４３５】
方法２により調製した他の化合物を表１に示す。
【０４３６】
【表１】
2010524858.tif 000062
【化５９】
2010524858.tif 000063
【０４３７】
（工程１：５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成）
リチウムジ−イソ−プロピルアミン（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、窒素下で−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１５分間−７８℃で攪拌して、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得た混合物を、９０分間−７８℃で攪拌した。Ｎ−ホルミルピペリジン（４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて懸濁液に非常に迅速に加えて、混合物を６０秒間、激しく攪拌した。混合物を、１０％（ｗ／ｖ）のクエン酸水溶液を加えることにより、即座にクエンチした。混合物を室温まで加温し、水とジクロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シクロヘキサンからの粗生成物の結晶化により、淡いベージュ色のフレーク状の結晶として５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２．９９３ｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６，２３８［ＭＮａ＋］，２０４，２０６［ＭＨ＋］，１７６，１７８［ＭＨ−ＣＯ＋］。
【０４３８】
（工程２および３：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１３．６６ｇ、６６．９６ｍｍｏｌ）、ピナコール（８．７５ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を、ディーンスターク（ＤＥＡＮ  ＳＴＡＲＫ）冷却器を備えたフラスコに入れて、無水ベンゼン（４００ｍＬ）中に溶解した。混合物を還流まで加熱し、留出物が透明なままになるまで溶媒を留去したところ、残存容量は約２００ｍｌであった。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得た残渣を、エタノール（４００ｍＬ）とジ−イソ−プロピル−エチル−アミン（２５ｍＬ）との混合物中に溶解した。次いで、無水ヒドラジン（１５ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）を加え、得た混合物を還流条件下で４時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥し、得た残渣を水とトルエンとに分配した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を無水エーテル（７００ｍＬ）に溶解し、無水エーテル（２Ｍ、７０ｍＬ）中の塩化水素を、激しく攪拌した溶液に徐々に加えた。沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，ｂｒ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８，２００［ＭＨ＋］。
【０４３９】
上記の固体を、水（５００ｍＬ）、エタノール（２００ｍＬ）および濃塩酸水溶液（５０ｍＬ）の混合物に５０〜６５℃にて溶解した。次いで、混合物を室温にて１６時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８に中和した。得た沈殿物を濾過し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得た残渣および得た沈殿物をエタノールから結晶化して、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６．６１５ｇ、５０％収率）を、ベージュ色から淡いオリーブがかった緑色の結晶固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８，２００［ＭＨ＋］。
【０４４０】
（工程４：５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３．６０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解した。得た混合物を還流条件下で６時間撹拌し、室温まで冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈した。得た溶液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの１：１混液、次いでエーテルで粉砕した後に真空乾燥して、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．７９５ｇ、７７％収率）を、ベージュがかった茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１４．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３，３２５［ＭＨ＋］。
【０４４１】
（工程５：５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
窒素の下で、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．６８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、過剰の乾燥水素化ナトリウムを、さらなる添加により水素が形成されなくなるまで加えた。得た懸濁物に、２−トリメチルシラニル−エトキシメチルクロリド（２．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて滴下した。得た混合物を０℃にて１時間撹拌し、その後、メタノールおよび続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によりクエンチした。次いで、混合物を５０℃にて減圧下に濃縮乾燥した。得た残渣を水、ブラインおよびジクロロメタンに分配した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．９２９ｇ、７８％収率）を、ベージュから茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），０．１１（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４４２】
（工程６：５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
アセトニトリル（８ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．６０６ｇ、３．５３７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−フェニル−ボロン酸（５７５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１４５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、８ｍＬ）との混合物を、密閉バイアル中で８５℃にて１００分間撹拌した。次いで、得た混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．００２ｇ、６５％収率）を、灰色がかった油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），０．８４（ｔ，２Ｈ），-０．１０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６，４５８［ＭＮａ＋］。
【０４４３】
（工程７：３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（６２５ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を、窒素を通気したバイアルに入れた。ここに、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．００２ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。得た混合物に、パーソナルケミストリーオプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１３０℃にて６０分間放射線照射し、次いで、５０℃にて減圧下に濃縮した。得た残渣をエーテルとブラインに分配し、水相をエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗成生物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．３７０ｇ、１２３％収率）を、淡いオリーブがかった緑色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．８４（ｔ，２Ｈ），−０．１０（ｓ，９Ｈ）。
【化６０】
2010524858.tif 000064
【０４４４】
（（３−ブロモ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
２５ｍＬの無水ＴＨＦを、窒素下に置いて−７８℃まで冷却した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２．２ｍｌ（５．５ｍｏｌ）を加えた。得た溶液に、０．７ｍＬ（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１，３−ジブロモベンゼンを徐々に加えた。完全に加えて、得た溶液を９０分間、−７８℃で攪拌した。１．００ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボアルデヒドを迅速に加えた。暗溶液を−２０℃まで加温し、その温度で２０分間攪拌した。得た混合物を１０％クエン酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。相を分離して、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として１．０５３ｇ（３．１７１ｍｍｏｌ、５８％）の（３−ブロモ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．０＋３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４５】
方法４により調製した他の中間体を表２に示す。
【０４４６】
【表２】
2010524858.tif 000065
【化６１】
2010524858.tif 000066
【０４４７】
（（３−ブロモ−フェニル）−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
窒素下で、４．２７ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、室温で１００ｍＬの無水ジエチルエーテルに分散させた。得た懸濁液を−７８℃まで冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１５ｍＬ（３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間攪拌しながら、３．３６ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の３−フルオロピリジンを、その温度で滴下した。得た反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌した。得た黄色の懸濁液に、５ｍＬ（８ｇ、４３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−ベンゾアルデヒドを加え、得た溶液を２時間、−７８℃〜−２０℃で攪拌した。次いで、反応物を１０％クエン酸水溶液の添加によりクエンチして、ジクロロメタンと水とに分配した。水層は約３のｐＨを示し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色の油として３．７７５（１３．３８ｍｍｏｌ、３９％）の（３−ブロモ−フェニル）−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｔ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，ｂｒ．，１Ｈ），７．４４（ｄｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２．０＋２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６２】
2010524858.tif 000067
【０４４８】
（（３−ブロモ−フェニル）−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
窒素下で、０．５ｍＬ（７９４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の３−ブロモベンゾアルデヒドを、室温で０．２５Ｍの３−メチル−２−ピリジルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得た）３０ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）に加えた。得た混合物を１８時間、還流まで加熱した。得た混合物を、１０％クエン酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。相を分離して、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を臭化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、完全に蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として２４４ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、１２％）の３−ブロモ−フェニル）−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．５２（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７８．０＋２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６３】
2010524858.tif 000068
【０４４９】
（（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロプロピル−メタノール中間体の合成）
３，５−ジブロモ−ピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解して０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムリチウムクロリドの溶液（テトラヒドロフラン中に１５％、５．０７ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を０℃で１５分間、攪拌した。得た溶液に、０℃で、２ｍＬのテトラヒドロフラン中のシクロプロピルアルデヒド（０．３１ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗混合物に、バリアンケメルト（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍｅｌｕｔ）カートリッジ（溶離液として酢酸エチル）を通し、濃縮して、油として６２３ｍｇの（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロプロピル−メタノールを得た（２．７３ｍｍｏｌ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．０／２３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
以下の中間体を、上記の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−シクロプロピル−メタノールの合成と類似の方法で合成した。
【０４５１】
【表３】
2010524858.tif 000069
【化６４】
2010524858.tif 000070
【０４５２】
（｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
５０４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５０ｍｇ（６１μｍｏｌ）のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、および３３７ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。８ｍＬのアセトニトリル、３ｍＬのトルエンおよび８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、２０分間１２５℃までパーソナルケミストリー（登録商標）オプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で放射線照射した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、象牙色の固体として３９７ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、６３％）の｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ（ｄ），１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５３】
方法７により調製した他の中間体を表３に示す。
【０４５４】
【表４】
2010524858.tif 000071
【化６５】
2010524858.tif 000072
【０４５５】
（｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
３９０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを、穏やかに加温しながらエタノール中に溶解した。得た溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１６〜３０％ｖ／ｖ）で希釈し、得た混合物を１６時間、室温に置いておいた。濃塩酸の添加によりｐＨを８に調整し、得た溶液をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の固体として１４４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、４９％）の｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，  １Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
方法８により調製した他の化合物を表４Ａおよび４Ｂに示す。
【０４５７】
【表５】
2010524858.tif 000073
【０４５８】
【表６】
2010524858.tif 000074
【化６６】
2010524858.tif 000075
【０４５９】
（２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：２−シアノ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）４６，３５８７−３５８９に公開された方法に従って調製した）（６７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｍ水溶液、４．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１３．２ｍＬ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、４５分間１２０℃で、マイクロ波リアクター中で加熱した。粗混合物を濃縮乾燥し、水（５０ｍＬ）に懸濁し、３０分間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁し、１５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルでリンス（３×５ｍＬ）し、空気乾燥した。エチルアセテート／メタノールからの再結晶により、明るい黄色の固体として２−シアノ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７６２ｍｇ、６８％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
（工程２：２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
２−シアノ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に懸濁し、氷浴中に０℃まで冷却した。ペルオキシ酢酸（酢酸中３２％、１７４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、不均一溶液を氷浴から除去し、６時間周囲温度で維持した。水（１０ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（９１８ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、透明な残渣として２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（３１５ｍｇ、８９％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６１】
（工程３：２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
メタノール（３．６ｍＬ）中の２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎジメチル−２−オキソ−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、氷浴中で０℃まで冷却した。水酸化カリウム（５０％ｗ／ｖ水溶液、０．０６ｍＬ）を加え、氷浴から溶液を除去し、１５時間周囲温度に維持し、酢酸（０．０６ｍＬ）でクエンチした。得た溶液を濃縮して、全ての揮発性有機物を除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、次いで水（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮乾燥して、黄色の固体として２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（６３ｍｇ、７２％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（０．４ｍＬ）を、氷浴中で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加えた。溶液を冷却している浴から除去し、１５分間周囲温度に維持し、５０℃まで加熱し、さらに１５分間維持した。周囲温度まで冷却後、水（０．２ｍＬ）、続いて飽和塩化アンモニウム（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮して、エタノールのほとんどを除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、質量誘発逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体として純粋な２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（２．３ｍｇ、９．２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，  １Ｈ）。
【０４６３】
方法９により調製した他の化合物を表５に示す。
【０４６４】
【表７】
2010524858.tif 000076
【化６７】
2010524858.tif 000077
【０４６５】
（工程１：（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの合成）
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、トリメチルシリルシアニド（１．５８ｍｌ、１１．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１．７２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、メタノール／硫酸を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応物を４Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー１により精製し、白色固体として（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを得た（０．９６ｇ、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
（工程２：５−ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸メチルエステルの合成）
マイクロ波バイアルにおいて、テトラヒドロフラン／アセトニトリル／１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（４３０．９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を窒素で脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１４３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、バイアルを密閉した。この反応混合物を、マイクロ波リアクターにおいて３０分間、８０℃まで加熱した。１００ｍｌの水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸メチルエステルを得た（３１２ｍｇ、３２％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６７】
（工程３：ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸の合成）
４Ｎの水酸化リチウム（１７μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を、水／メタノール（３：１）（５ｍｌ）中の５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソフラルアミド酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加え、３日間室温で攪拌し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった粉末としてヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸（１５６ｍｇ、５４％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
マイクロ波バイアルにおいて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、６５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびジ−イソ−プロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロウラン溶液（１ｍｌ）に加えた。バイアルを密閉し、溶液を、マイクロ波リアクターにおいて１０分間７０℃で、放射線照射した。次いで、メタノール（２ｍｌ）、続いて５０％ｗ／ｖの水酸化ナトリウム水溶液（２００μｌ）を加え、２時間室温で攪拌した。次いで、反応物を酢酸で中和し、分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（９．２ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．８６（ｓ，３Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ））；５．６１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  １Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  １Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  １Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；１１．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
方法１０により調製した他の化合物を表６に示す。
【０４７０】
【表８】
2010524858.tif 000078
【化６８】
2010524858.tif 000079
【０４７１】
（工程１：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）および炭酸ナトリウム（３ｍＬ、１Ｎの水溶液、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１分間、Ｎ２で泡立てた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、泡立ちを継続させた。フラスコを密閉し、２０分間１２０℃で、エムリーズオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中でマイクロ波を用いて放射線照射した。飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨを５に調整した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（３７０ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
（工程２：２−アミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ溶液、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得た溶液を１時間室温で攪拌した。メタノール（１ｍＬ）および水酸化カリウム（水中５０％、０．２ｍＬ）を加え、得た混合物を３０分間攪拌した。混合物を２時間６０℃で、ＧｅｎｅＶａｃ中で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、残渣が完全に溶解するまで、得た混合物を超音波処理した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に取って、逆相分取ＬＣＭＳで精製して、淡い黄色の固体として２−アミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（２３ｍｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４７３】
方法１１により調製した他の化合物を表７に示す。
【０４７４】
【表９】
2010524858.tif 000080
【化６９】
2010524858.tif 000081
【０４７５】
（工程１：３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−プロピオン酸（３６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）および炭酸ナトリウム（３ｍＬ、１Ｎ水溶液、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１分間、窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１ｍｏｌ）を加えて、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、２０分間１３５℃までマイクロ波リアクター中で放射線照射した。飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を加えて、塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨを５に調整した。得た混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（３５３ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
（工程２：３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２ＮのＴＨＦ溶液、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得た溶液を１時間室温で攪拌した。メタノール（１ｍＬ）および水酸化カリウム（水中５０％ｗ／ｖ、０．２ｍＬ）を加え、得た混合物を３０分間攪拌した。混合物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを得た（３１ｍｇ、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ，４Ｈ），３．１０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
方法１２により調製した他の化合物を表８に示す。
【０４７８】
【表１０−１】
2010524858.tif 000082
【０４７９】
【表１０−２】
2010524858.tif 000083
【化７０】
2010524858.tif 000084
【０４８０】
（工程１：５−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成）
５ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾール−２，４−ジオン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎの水溶液、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０秒間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１６ｍｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えて、さらに３０秒間パージを継続した。フラスコを密閉して、４０分間１５０℃までマイクロ波リアクター中で放射線照射した。飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｎ）を用いてｐＨを７に調整した。得た混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡い黄色の固体として５−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾール−２，４−ジオンを得た（５７ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８１】
（工程２：５−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成）
５−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、水酸化カリウム（水中５０％ｗ／ｖ、０．４ｍＬ）を加え、得た混合物を１時間室温で攪拌した。反応溶液を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色粉末として５−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た（２１ｍｇ、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８２】
方法１３により調製した他の化合物を表９に示す。
【０４８３】
【表１１】
2010524858.tif 000085
【化７１】
2010524858.tif 000086
【０４８４】
（２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：｛６−［３−（２−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−酢酸エチルエステルの合成）
３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９３８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−ピラジン−２−イル）酢酸エチルエステル（６０５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（７６．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で合わせた。アセトニトリル（１０ｍＬ）および１Ｍの炭酸カリウム（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素で通気し、蓋をして、１５時間８０℃で加熱した。層を分離した。有機物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛６−［３−（２−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−酢酸エチルエステルを得た（１．０５ｇ、６４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８５】
（工程２：｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−酢酸の合成）
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に｛６−［３−（２−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５イル−酢酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を溶解し、９時間、４Ｎの水酸化リチウム（１３８μＬ）で処理した。反応物を、６Ｎの塩酸（９１．６μＬ）の添加によりクエンチし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物を得た。粗物質を次の工程に直接用いた。
【０４８６】
（工程３：２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
粗｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−酢酸（０．５５ｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびジ−イソ−プロピルアミン（１１４．９μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン（４１２μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間、蓋付きのバイアル中で６０℃まで加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）、飽和塩化アンモニウム（１×）、およびブライン（１×）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の泡状物を得た（３０５ｍｇ、１００％より多い）。粗物質を、さらに精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８７】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
粗２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．２７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および５０％ｗ／ｖ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、反応物を酢酸（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで乾燥し、この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（２５ｍｇ、２２．８％、３工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７２】
2010524858.tif 000087
【０４８８】
（２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成）
３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、市販の５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１．８４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（４０５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、窒素下でバイアル中に合わせて、アセトニトリル（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物に蓋をして、８０℃で１５時間加熱した。冷却混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−カルボアルデヒドを得た（２．６６ｇ、５５．７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
（工程２：ヒドロキシ−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−酢酸の合成）
ヒドロキシ−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−酢酸を、Ｓｃｈｅｎｃｋら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００４），９７９）に記載されるように調製した。
【０４９０】
（工程３：２，２−ジメチル−プロピオン酸ジメチルカルバモイル−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−メチルエステルの合成）
ヒドロキシ−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−酢酸（２０８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１３７μＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（４８．３μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ジメチルアミン溶液（２Ｍのテトラヒドロフラン）を加え（３９３μＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）、混合物を１５時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、泡状物まで濃縮した（定量的）。物質をそのまま次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．１８９ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、５０％ｗ／ｖの水酸化カリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。６０分後、反応物を酢酸（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで乾燥し、この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（５．５ｍｇ、７．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，Ｊ＝７．０Ｈｚ  １Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ  ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９２】
工程５からのラセミ物質を、溶離液としてヘキサン／エタノール（７６／２４）を用いて、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤカラムで分離した。異性体の絶対配置を、Ａｂｌタンパク質との共結晶化により決定した。
【化７３】
2010524858.tif 000088
【０４９３】
【化７４】
2010524858.tif 000089
【０４９４】
（工程１：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミドの合成）
イソプロリルマグネシウムクロリド・ＬｉＣｌ（２．０Ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ（２．５×８００ｍＬ、ＴＨＦ中１４％）、２ｍｏｌ、＋／−３０分氷浴中で予め冷却した）を、不活性窒素雰囲気下で、磁気撹拌バーで撹拌しながら、大きな氷浴（Ｔ＜２０℃）で冷却しながら、３０分にわたって滴下漏斗（１Ｌ）を介して、５Ｌの３つ口丸底フラスコ中のＴＨＦ（１．１Ｌ）中の３，５−ジブロモピリジン１（４３７ｇ、１．８４ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。添加が完了した（溶液が暗／黒になった）後、撹拌および冷却を３０分間継続した。
【０４９５】
第２の５Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ中のエチルＮ，Ｎ−ジメチルオキサメート（ｅｔｈｙｌ  Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘａｍａｔｅ）（２９０ｇ、２ｍｏｌ）（合わせた合計（オキサメート＋ＴＨＦ）３７５ｍＬ）を満たし、磁気撹拌バーで撹拌しながら約０℃まで氷浴で冷却した。
【０４９６】
第１の５ＬのフラスコからＴＨＦ中の１のグリニャール溶液を、テフロン（登録商標）チューブ（直径４ｍｍ）を用いることにより、ＴＨＦ中の冷却したオキサメートを含む第２の容器（Ｔ＜２０℃）に３０分で移し、第２の容器の撹拌および冷却を継続しながら、第２のフラスコの圧力を減少させた。添加後、反応混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌した。氷浴を除去し、溶液を撹拌し、１時間、室温まで加温させた。
【０４９７】
溶液を、氷浴を用いて約５℃まで冷却した後、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１．２５Ｌ）を徐々に加えた（Ｔ＜２０℃、添加の開始時に急速にＴが増加する）。このＥｔＯＡｃ（６２５ｍＬ）を加えた後、撹拌を１０分間継続した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて濾過した。次いで、溶媒を真空濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）を残渣に加え、懸濁液を、氷浴（Ｔ＝０℃）で冷却しながら磁気撹拌バーで撹拌した。沈殿物を、ガラスフィルター（Ｐ２）を用いて濾過して、真空乾燥し、５３％の単離収率で明るい黄色の固体として２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド（２４９．４ｇ、９７０ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９８】
（工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド）
アセトアミド（３４０ｇ、１．３２ｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３３６ｇ、１．３２ｍｏｌ）を、２０Ｌの反応フラスコ中で１，４−ジオキサン（６．８Ｌ）に溶解した。溶液を撹拌して、３０分間Ｎ２でパージした。その後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４ｇ、０．４１ｍｏｌ）および酢酸カリウム（４００ｇ、２．４５ｍｏｌ）を加えた。撹拌およびＮ２によるパージを３０分間継続した。その後。溶液を８０℃まで加熱し、一晩、Ｎ２下で撹拌した。ＮＭＲにより変換が完了するのを確認した後（試料の溶媒を除去して、ＣＤＣｌ３中の残渣をとった）、加熱を止め、反応混合物をセライト（商標登録）パッドで濾過した。セライト（登録商標）パッドを、２０００ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、そのままＳｕｚｕｋｉ反応に使用した。
【０４９９】
（工程３：２−（５−（３−（２−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド）
ボロン酸エステル合成からの粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（５９２ｇ、１．３２ｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７（３９８．５ｇ、１．３２ｍｏｌ）を、１０Ｌの反応容器において、アセトニトリル（５Ｌ）中で撹拌した。溶液を撹拌して、３０分間Ｎ２でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（水溶液）（３１２．８ｇ、１．３６ＬのＨ２Ｏに溶解した）を加えた。撹拌およびＮ２によるパージを３０分間継続した。その後、溶液を７５℃まで加熱し、２日間Ｎ２下で撹拌した。ＮＭＲにより変換が完了するのを確認した後、Ｈ２Ｏ（１７００ｍｌ）を加えて、撹拌を１０分間継続した。次いで、加熱を止め、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。セライト（登録商標）パッドを、１：１のアセトニトリル／Ｈ２Ｏの混合物（３×１０００ｍｌ）で洗浄した。ほとんどのアセトニトリルが蒸発して、茶色がかった沈殿物が形成されるまで、濾液を濃縮した。次いで、濃縮した混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１×３．６Ｌ、２×１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を１８００ｍｌのＭｅＯＨで処理して、１５分間超音波処理した。黄色がかった固体を濾過して、真空下で乾燥した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２プラグで濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（＋／−１５Ｌ）を用いて洗浄した。真空下で溶媒の蒸発後、ケトアミドを得た（３８０ｇ、０．９５ｍｏｌ、７２％、２工程にわたる）。
【０５００】
（工程４：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（５−（３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
ＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（＝５／２、モル比）溶液の調製：トリエチルアミン（２．２２Ｌ、１．６ｍｏｌ）を、氷浴を用いて０℃まで冷却し、ギ酸（１．５１Ｌ、４．００ｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間、さらに室温で１５分間、撹拌した。溶液をそのまま使用した。
【０５０１】
ルテニウム触媒の調製：ジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）］（１２．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１５．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５００ｍＬ）に懸濁した。さらに、トリエチルアミン（８．０１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間、７５℃まで加熱し（ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）および７５℃で水槽を用いて、減圧せずに）、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、明るい茶色の固体を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０５０２】
水素化転移：ケトアミド（４２４ｇ、１．０６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３Ｌ、新しく開封したボトル）に溶解した。全ての化合物５を溶解するために、（４０℃の水槽を用いるロータバップを使用して）いくらかの加熱が必要であった。以前に調製したＨＣＯＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（＝５／２）溶液（２．９Ｌ）を加え、混合物を窒素で（１５分）パージして、混合物を−５℃まで冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（１７０ｍＬ）に溶解したルテニウム触媒（００５５１）を加え、混合物を減圧下（ｐ＝２００ｍｂａｒ）で−５℃で３日間撹拌した。混合物をＮＭＲによりモニターした（試料をＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮＭＲ）。反応の完了後、反応混合物を等しい２つの部に分けた。反応混合物を中和するために、各部を、撹拌したＮａＨＣＯ３（水）溶液（１７Ｌ、（８．５ＬのＨ２Ｏで希釈した８．５Ｌの濃縮ＮａＨＣＯ３（水溶液）））に徐々に注いだ（溶液は塩基性のままでなければならず、必要な場合、固体ＮａＨＣＯ３を注意深く加えた）。濾過（Ｐ２フィルター）して沈殿した橙褐色の固体を水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５Ｌ）中の１０％のＭｅＯＨの混合物に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３（水溶液）（１．７５Ｌ）で洗浄した。洗浄した水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、黒の泡状物を得た。黒の泡状物をＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）に溶解し、溶媒を真空下で蒸発させて茶色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２．７Ｌ）で超音波処理し、濾過して、乾燥した。生成物を、Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ  ＭＰＡ（これは、メルカプトフェニルアミノブト−２−エノエートで被覆したビーズである）を用いてルテニウムスカベンジング実験に供し、この状態の生成物を、ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）に溶解し、ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ  ＭＰＡ（５０ｇ）で一晩還流し、セライトで濾過し（２回のスカベンジング実施）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（５−（３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た（２６３ｇ、０．６５４ｍｏｌ、６１．７％、ｅ．ｅ．＝９８．３％、純度＞９８％）．％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，Ｊ＝７．０Ｈｚ  １Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ  ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０３】
方法１５により調製した他の化合物を表１０に示す。
【０５０４】
【表１２】
2010524858.tif 000090
【化７５】
2010524858.tif 000091
【０５０５】
（２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
（工程１：２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
水素化ナトリウム（１８６．２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を、０℃で、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（３７３．７ｍｇ、３．３３ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２０分間氷浴から除去し、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２，４−ジブロモピリジン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を素早く加えた。混合物を１６時間６０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、２００μＬの飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、残渣まで濃縮した。化合物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドおよび２−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０６】
（工程２：２−シアノ−２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９３ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（８０％、３９１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（３９．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を窒素下でバイアル中に合わせて、アセトニトリル（２．５ｍＬ）およびトルエン（２．５ｍＬ）に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物に蓋をして、８０℃で１５時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−シアノ−２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０７】
（工程３：２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
粗２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（０．９７７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。過酢酸（２２６μＬ、１．０７ｍｍｏｌ、３２％の酢酸溶液）を滴下した。反応液を室温まで加温させ、１６時間後、それを５０ｍＬの水に注いだ。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して、粗２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアイドを得た（４８１ｍｇ、８７．８％、２工程）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
（工程４：２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドの合成）
２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４９．６μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、追加の２２．５μＬ（０．０９ｍｍｏｌ）の４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１９時間後、水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に加えた。５５分後、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシ−アセトアミド（１０．２ｍｇ、１４．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．８５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０９】
（２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドの合成）
【化７６】
2010524858.tif 000092
【０５１０】
上で得た２−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを、上記の手順に従って、２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドに処理した。
【化７７】
2010524858.tif 000093
【０５１１】
（工程１：ヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍｌ／３５ｍｌ／７０ｍｌ）中の３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（ボロン酸エステル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモマンデル酸（４．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間、１００℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルとヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝酢酸を得た（７．１ｇ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８７（２，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，４Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１２】
（工程２：２−ヒドロキシ−２｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ（５ｍｌ）のヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン（０．７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２００μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、固体が残らなくなるまで６０℃で撹拌した。反応混合物を１０ｍｌの酢酸エチル中に取り、その後、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た物質を３ｍｌのメタノールに溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ、Ｈ２Ｏ中に２Ｎ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５００μｌの１ＮのＨＣｌで中和した。得た粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、灰色がかった粉末として２−ヒドロキシ−２｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセトアミドを得た（５１ｍｇ、２８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．９２（ｄ，３Ｈ），３．１４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１３】
方法１７により調製した他の化合物を表１１に示す。
【０５１４】
【表１３】
2010524858.tif 000094
【化７８】
2010524858.tif 000095
【０５１５】
（２，２−ジメチル−プロピオン酸５−｛３−［ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルの合成）
４６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステル、５０ｍｇ（６１μｍｏｌ）のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および３４０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。８ｍＬのアセトニトリル、３ｍＬのトルエンおよび８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、得た混合物を、２２時間、６５℃まで油浴中で加熱した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベージュ色の固体として３８８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、６６％）の２，２−ジメチル−プロピオン酸５−｛３−［ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ（ｄ），１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９１．１（Ｍ＋Ｈ＋），６１３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５１６】
方法１８により調製した他の中間体を表１２に示す。
【０５１７】
【表１４】
2010524858.tif 000096
【化７９】
2010524858.tif 000097
【０５１８】
（｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−メタノールの合成）
２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−プロピオン酸５−［３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−フェニル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルを１０ｍＬのエタノールに溶解した。１０ｍＬの２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、得た混合物を５時間室温に置いておいた。濃塩酸の添加により、ｐＨを８に調整し、得た溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより精製して、灰色がかった固体として６７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、４３％）の｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ（ｄ），１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），５．８２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
方法１９により調製した他の中間体を表１３に示す。
【０５２０】
【表１５】
2010524858.tif 000098
【化８０】
2010524858.tif 000099
【０５２１】
（｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
３８０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−プロピオン酸５−｛３−［ヒドロキシ−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルを温エタノールに溶解した。０．５ｍｌ（４５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミンを加え、混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｖ／ｖ）で希釈した。全ての物質が溶解するまで、得た混合物を穏やかに加熱し、溶液を１６時間室温に置いておいた。濃塩酸の添加によりｐＨを８に調整し、得た溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量誘発逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色の固体として１２ｍｇ（２５μｍｏｌ、４％）の｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２２】
方法２０により調製した他の中間体を表１４に示す。
【０５２３】
【表１６】
2010524858.tif 000100
【化８１】
2010524858.tif 000101
【０５２４】
（｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
（工程１：｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
４５１ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４０ｍｇ（４９μｍｏｌ）のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および２４０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−フェニル）−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを、マイクロ波バイアルに入れた。６ｍＬのアセトニトリル、２ｍＬのトルエンおよび６ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密閉して、３０分間１４５℃で、パーソナルケミストリー（登録商標）オプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で放射線照射した。得た混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２５】
（工程２：｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールの合成）
工程１からの物質をジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得た混合物を６時間、室温に置いておいた。次いで、溶媒を完全に蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解した。０．５ｍＬ（４５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミンを加えた。室温で２時間後、混合物を蒸発させ、粗生成物を質量誘発逆相ＨＰＬＣにより精製して、灰色がかった固体として５２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１４％）の｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ（ｄ），１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７１（（ｔ），ｂｒ．１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．５７（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．４７（ｄｄ（ｄ），１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ（ｍ），１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）（交換性プロトンは１Ｈ−ＮＭＲに見られない）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
方法２１（工程１のみ）により調製した他の中間体を表１５に示す。
【０５２７】
【表１７】
2010524858.tif 000102
【化８２】
2010524858.tif 000103
【０５２８】
（２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルの合成）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシリルシアニド（１．５８ｍｌ、１１．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１．７２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、メタノール／硫酸（３：１）（２０ｍｌ）を加え、混合物を１６時間５０℃に撹拌した。次いで、反応物を４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステルを得た（０．９６ｇ、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
（工程２：５−ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸メチルエステルの合成）
マイクロ波バイアルにおいて、テトラヒドロフラン／アセトニトリル／１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（４３０．９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８４２．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を窒素で脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（１４３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、バイアルを密閉した。この反応混合物を、マイクロ波リアクターにおいて３０分間、８０℃まで放射線照射した。１００ｍｌの水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として５−ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸メチルエステルを得た（３１９ｍｇ、３５％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３０】
（工程３：５−ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸の合成）
４Ｎの水酸化リチウム水溶液（１７μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を、水／メタノール（３：１）（５ｍｌ）中のヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（２８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加え、３日間室温で撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった粉末として５−ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸（１７４ｍｇ、６１％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３１】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
マイクロ波バイアルにおいて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−酢酸（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、６５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジ−イソ−プロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクターにおいて、溶液を１０分間７０℃まで放射線照射した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、この反応物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、分取質量誘発逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−ヒドロキシ−２−｛６−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１３．６ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．８５（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ））；５．６３（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）；７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  １Ｈ）；７．８７（ｍ，２Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）；１３．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
方法２２により調製した他の化合物を表１６に示す。
【０５３３】
【表１８】
2010524858.tif 000104
【化８３】
2010524858.tif 000105
【０５３４】
（２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：ヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および３−ブロモマンデル酸（２８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）および炭酸ナトリウム（３ｍＬ、１Ｎの水溶液、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７３ｍｇ、８９μｍｏｌ）を加え、パージをもうしばらく継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で２０分間１２０℃まで放射線照射した。反応混合物を、飽和塩化ナトリウムと酢酸エチル（１５ｍＬ：１５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（３７０ｍｇ、６７％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
（工程２：２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ中のヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎの溶液、０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで、撹拌しながら６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、さらに精製せずに次の工程の反応に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３６】
（工程３：２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
最後の工程で得た粗２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドに、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣をエチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。得た混合物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（２５ｍｇ、２工程にわたって３３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｄ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），１３．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０５３７】
方法２３により調製した他の化合物を表１７に示す。
【０５３８】
【表１９−１】
2010524858.tif 000106
【０５３９】
【表１９−２】
2010524858.tif 000107
【化８４】
2010524858.tif 000108
【０５４０】
（２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
（工程１：２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルの合成）
０℃で、（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍＬ）に、メチルマグネシウムブロミド（１０．８ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ、３．６ｍＬ）を撹拌しながら加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌した。水を加えて、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得た粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを得た（１．８７ｇ、７０％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
（工程２：２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸の合成）
２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．８７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、水酸化カリウム（水中に５０％、２ｍＬ）を加え、溶液を１５分間室温で撹拌した。塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨを４に調整した。得た混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体としてを粗２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た（１．６ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
（工程３：２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および最後の工程で得た粗２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７３ｍｇ、８９μｍｏｌ）を加え、パージをもうしばらく継続した。フラスコを密閉し、マイクロ波リアクター中で１０分間１００℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸を用いて反応混合物をｐＨ４に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（４６９ｍｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４３】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．１４３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジイロプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで撹拌しながら６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
（工程５：２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をエチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを得た（２３ｍｇ、２回の工程にわたって２９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１３．８３（ｓ，ｂｒ  １Ｈ）。
【０５４５】
方法２４により調製した他の化合物を表１８に示す。
【０５４６】
【表２０】
2010524858.tif 000109
【化８５】
2010524858.tif 000110
【０５４７】
（２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
（工程１：（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸の合成）
（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、水酸化カリウム（２ｍＬ、水中に５０％ｗ／ｖ）を加え、得た混合物を３０分間室温で撹拌した。塩酸（１Ｎ）を加え、ｐＨ４に調整した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに次の工程に使用した（０．８ｇ、８９％収率）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５４８】
（工程２：｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキソ−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および最後の工程で得た粗（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７３ｍｇ、８９μｍ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で１０分間９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸の添加により、反応混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固定として｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−オキソ−酢酸を得た（４９０ｍｇ、４６％）。ＭＳ／ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４９】
（工程３：２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキソ−酢酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．１４３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで、撹拌しながら６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
（工程４：２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣をエチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを得た（２０ｍｇ、２回の工程にわたって２５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１６５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），１３．８６（ｓ，ｂｒ  １Ｈ）。
【０５５１】
方法２５により調製した他の化合物を表１９に示す。
【０５５２】
【表２１】
2010524858.tif 000111
【化８６】
2010524858.tif 000112
【０５５３】
（２−メトキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：（３−ブロモ−フェニル）−メトキシ−酢酸の合成）
０℃で、３−ブロモマンデル酸エチルエステル（０．５ｇ、２．２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（３５２ｇ、鉱油中に６０％、８．８ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を１５分間、０℃で攪拌した。ヨウ化メチル（１．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を１０分間、０℃で攪拌し、１５分間、室温まで加温した。飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸を加えて、ｐＨを４に調整した。得た混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（０．４３ｇ、８０％）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
（工程２：メトキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および最後の工程で得た粗（３−ブロモ−フェニル）−メトキシ−酢酸（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を１分間、窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６２ｍｇ、７６μｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１０分間、９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸を用いて、反応混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体としてメトキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（３００ｍｇ、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５５】
（工程３：２−メトキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
メトキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．１４３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、６０℃でまで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
（工程４：２−メトキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として２−メトキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（１９ｍｇ、２回の工程にわたって２４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１３．８３（ｓ，ｂｒ  １Ｈ）。
【０５５７】
方法２６により調製した他の化合物を表２０に示す。
【０５５８】
【表２２】
2010524858.tif 000113
【化８７】
2010524858.tif 000114
【０５５９】
（２−アミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：（３−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸の合成）
アミノ−（３−ブロモ−フェニル）−酢酸塩酸塩（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。得た混合物を、１６時間室温で攪拌した。塩酸（１６Ｎ）の添加によりｐＨを４に調整し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（２．４ｇ、９６％）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６０】
（工程２：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および粗（３−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（０．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６２ｍｇ、７６μｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１０分間９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸を用いて、反応混合物をｐＨ４に調整して、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（５２０ｍｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６１】
（工程３：（ジメチルカルバモイル−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチル−シラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６２】
（工程４：２−アミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで、超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として２−アミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（１９ｍｇ、２回の工程にわたって２４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），１３．８３（ｓ，ｂｒ  １Ｈ）。
【０５６３】
方法２７により調製した他の化合物を表２１に示す。
【０５６４】
【表２３】
2010524858.tif 000115
【化８８】
2010524858.tif 000116
【０５６５】
（２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
（工程１：２−（３−ブロモ−フェニル）プロピオン酸の合成）
室温で、ジイソプロピルアミン（０．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｎ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得た溶液を、１５分間室温で攪拌した。室温で、上記の溶液に、３−ブロモフェニル酢酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、さらに１５分間、攪拌を継続した。ヨウ化メチル（１．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を、１５分間室温で攪拌した。飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｎ）の添加により、水相をｐＨ５に調整した。得た混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のギ酸およびメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（８９０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６６】
（工程２：２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ（ｎｅｔｈｏｘｙ）−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６２ｍｇ、７６μｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１０分間９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸を用いて、反応混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（４９７ｍｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６７】
（工程３：２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．１４３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６８】
（工程４：２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミドを得た（２８ｍｇ、２回の工程にわたって３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ１．４１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０５６９】
方法２８により調製した他の化合物を表２２に示す。
【０５７０】
【表２４】
2010524858.tif 000117
【化８９】
2010524858.tif 000118
【０５７１】
（２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−アセトアミドの合成）
（工程１：（３−ブロモ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸の合成）
室温で、（３−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（４９０ｍｇ、１．４９ｍｍｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、鉱油中に６０％、３．１ｍｍｏｌ）を加え、得た淡黄色の懸濁液を、３時間室温で攪拌した。ヨウ化メチル（５２８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を一晩攪拌した。飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸の添加により、水相のｐＨを５に調整した。得た混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いて精製して、油として（３−ブロモ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ）−酢酸を得た（３９０ｍｇ、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７２】
（工程２：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３９ｍｇ、４８μｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１０分間９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸の添加により、反応混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（４９０ｍｇ、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７３】
（工程３：（ジメチルカルバモイル−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成）
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら、６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（工程４：２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−アセトアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、黄色の固体として２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノ−アセトアミドを得た（２３ｍｇ、２回の工程にわたって３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０５７４】
方法２９により調製した他の化合物を表２３に示す。
【０５７５】
【表２５】
2010524858.tif 000119
【化９０】
2010524858.tif 000120
【０５７６】
（２−ジメチルアミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
（工程１：（３−ブロモ−フェニル）−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステルの合成）
１，２−ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１９．５ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｎ、３９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．９５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３６時間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、得た混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油として（３−ブロモ−フェニル）−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステルを得た（３５０ｍｇ、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７７】
（工程２：（３−ブロモ−フェニル）−ジメチルアミノ−酢酸の合成）
（３−ブロモ−フェニル）−ジメチルアミノ−酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水酸化カリウム（４ｍＬ、水中に５０％）および水（５０ｍＬ）を加えた。得た混合物を、２５時間還流した。混合物を、濃塩酸でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（３−ブロモ−フェニル）−ジメチルアミノ−酢酸（２９０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
（工程３：ジメチルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−フェニル）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３９ｍｇ、４８μｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１０分間９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸を用いて、反応混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体としてジメチルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（２８０ｍｇ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７９】
（工程４：２−ジメチルアミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ジメチルアミノ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｎ、０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、全て溶解するまで攪拌しながら６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
（工程５：２−ジメチルアミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
最後の工程から得た粗生成物に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。トリフルオロ酢酸を完全に蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン（０．１５ｍＬ）で処理した。粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、黄色の固体として２−ジメチルアミノ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（２３ｍｇ、２回の工程にわたって３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ２．３１（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０５８１】
方法３０により調製した他の化合物を表２４に示す。
【０５８２】
【表２６】
2010524858.tif 000121
【化９１】
2010524858.tif 000122
【０５８３】
（１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ブタン−（１Ｓ）、（２Ｓ）−ジオールおよび５−［３−（５Ｓ）−エチル−［１，３］ジオキソラン−（４Ｓ）−イル）−フェニル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
（工程１：（３−ブロモ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドの合成）
３−ブロモベンジルクロリド（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィノ（２５．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン溶液（２００ｍＬ）を、４８時間攪拌しながら１４０℃まで加熱した。白色の沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して、白色の結晶性固体として（３−ブロモ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドを得た（３６．８ｇ、９５％）。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８４】
（工程２：１−ブロモ−３−ブト−１−エニル−ベンゼンの合成）
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．２ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｎ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得た橙色の懸濁液を、３０分間攪拌した。プロパナール（１．６１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を、２時間室温で攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、冷ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。白色の沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製して、３：１の（Ｅ）：（Ｚ）の異性体の混合物として１−ブロモ−３−ブト−１−エニル−ベンゼンを得た（４．４ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ＋）。混合物を真空下で希釈して、（Ｅ）異性体（１ｇ、９５％より多いＥ）および（Ｚ）異性体（２００ｍｇ、７５％のＺ）を得た。
【０５８５】
（工程３：１−（３−ブロモ−フェニル）−ブタン−（１Ｓ），（２Ｓ）−ジオールの合成）
磁気攪拌器を備える４０ｍＬの背の高いバイアルに、ｔ−ブタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＡＤ−ｍｉｘ−α（１．４ｇ、０．２ｍｏｌ％のオスミウム酸（ＶＩ）カリウム、および１ｍｏｌ％の（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬを含有する）を入れた。得た混合物を、全て溶解するまで室温で攪拌した。メタンスルホンアミド（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。（Ｅ）−１−ブロモ−３−ブト−１−エニル−ベンゼン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一部加え、不均一のスラリーを、０℃で一晩激しく攪拌した。さらにＡＤ−ｍｉｘ−α（１．４ｇ）およびメタンスルホンアミド（９５ｍｇ）を加え、反応物を、８時間室温で攪拌したままにした。固体の亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を、水と酢酸エチル（各々１０ｍＬ）とに分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水酸化カリウム（２Ｎ、５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として１−（３−ブロモ−フェニル）−ブテン−（１Ｓ），（２Ｓ）−ジオールを得た（１５２ｍｇ、６２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
（工程４：１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ブタン−１（Ｓ），２（Ｓ）−ジオールの合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応フラスコにおいて、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−フェニル）−ブタン−１（Ｓ），２（Ｓ）−ジオール（０．１５２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（水中に１Ｎ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得た懸濁液を、１分間窒素でパージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２２ｍｇ、２７μｍｏｌ）を加え、もうしばらくの間、パージを継続した。フラスコを密閉して、マイクロ波リアクター中で、１０分間９０℃まで放射線照射した。１Ｎの塩酸を用いて、反応混合物をｐＨ７に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ブタン−１，２−ジオールを得た（１７１ｍｇ、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８７】
（工程５：１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ブタン−（１Ｓ），（２Ｓ）−ジオールおよび５−［３−（５Ｓ）−エチル−［１，３］−ジオキソラン−（４Ｓ）−イル）−フェニル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ブタン−１（Ｓ），２（Ｓ）−ジオール（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、得た溶液を濃縮した。エチレンジアミン（０．３ｍＬ）を加えた。得た粗生成物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−ブタン−１（Ｓ），２（Ｓ）−ジオールを得た（３２ｍｇ、２５％）。生成物のキラリティーは、ＷａｎｇおよびＳｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，７５６８に記載されるように割り当て、選択された化合物の共結晶構造により実証した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ）。
【０５８８】
５−［３−（（５Ｓ）−エチル−［１，３］ジオキソラン−（４Ｓ）−イル）−フェニル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、生成物により単離した（１９ｍｇ、１４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３）δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），１３．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【０５８９】
方法３１により調製した他の化合物を表２５に示す。
【０５９０】
【表２７】
2010524858.tif 000123
【化９２】
2010524858.tif 000124
【０５９１】
（２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミドの合成）
ヒドロキシ−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。得た溶液を、一晩攪拌しながら６０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム（水中に３０％ｗ／ｖ、１ｍＬ）を加え、攪拌を１５分間継続した。混合物をｐＨ７に中和し、酢酸エチル（５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得た混合物を、残渣が完全に溶解するまで超音波処理した。揮発物を蒸発させ、残渣を、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）で処理した。得た混合物を、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、白色固体として２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミドを得た（３２ｍｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０５９２】
【化９３】
2010524858.tif 000125
【０５９３】
（２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
（工程１：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジ−イソ−プロピルアミン（４０２．４μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理し、氷水浴中で冷却した。ピバロイルクロリド（２８４．７μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５分間攪拌した。２Ｍのジメチルアミン（１．７３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム（１×）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、茶色の油として２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た（４４５ｍｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９４】
（工程２：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９８．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、Ｄａｖｉｓら、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，３２４１）に報告されている条件を用いて酸化させて、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た（１５２．９ｇ、７４．９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９５】
（工程３：２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
３−（２−メトキシフェニル）−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチル−シラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５２０．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物（４４．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、窒素下でスミス（Ｓｍｉｔｈ）マイクロ波バイアル中に合わせて、ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に溶解した。飽和炭酸ナトリウムを加え、その系を窒素ガスでパージした。反応混合物を、マイクロ波リアクター中で、１６５℃で９００秒間、放射線照射した。冷却した混合物を、２５ｍＬの脱イオン水に注ぎ、酢酸エチル（３×）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適度に純粋な物質を次の工程に使用した（４３３ｍｇ、７５．２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９６】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を、２時間、氷酢酸（５ｍＬ）中の５％ｖ／ｖの７０％過塩素酸で処理した。固体を濾過により回収し、飽和炭酸水素ナトリウムと振りながら酢酸エチルに溶解した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。物質をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、２．５時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１５４μＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残渣を、ジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
方法３３により調製した他の化合物を表２６に示す。
【０５９８】
【表２８】
2010524858.tif 000126
【化９４】
2010524858.tif 000127
【０５９９】
（｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノールの合成）
（工程１：｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノールの合成）
｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノン（１００ｍｇ、０．１８９ｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中に冷却した。混合物を水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチして、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノールを得た（６５ｍｇ、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６００】
（工程２：｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノールの合成）
３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノール（６４．２ｍｇ、０．１２１ｍｏｌ）を、５時間、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を濃縮し、テトラヒドロフラン（２×）と同時に蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空下で濃縮し、次いで、アセトニトリル／水からの凍結乾燥により、１３．７ｍｇを得た。次いで、物質を、１５時間５０℃で、テトラヒドロフラン中の１００ｍｇのＰＳ−トリサミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で処理し、濾過し、樹脂をテトラヒドロフラン／メタノールで洗浄し、濃縮して、｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−オキサゾール−２−イル−メタノール（９．９ｍｇ、２０．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０１】
【化９５】
2010524858.tif 000128
【０６０２】
（１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオールの合成）
（工程１：１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオールの合成）
３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５−（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８）に記載される手順の後にジヒドロキシル化して、１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオール（５１３ｍｇ、３１．８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
（工程２：１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオールの合成）
１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオール（１１４ｍｇ、０．２３２ｍｏｌ）を、５時間、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を濃縮して、テトラヒドロフラン（２×）で同時に蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２８ｍｇ）に結合したヒドロキシメチルを含むことを示した。従って、物質を、１５時間５０℃で、テトラヒドロフラン中の１００ｍｇのＰＳ−トリアサミン（ｔｒｉａｓａｍｉｎｅ）（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で処理し、濾過して、樹脂をテトラヒドロフラン／メタノールで洗浄し、濃縮して、１−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオールを得た（１０．５ｍｇ、１２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９６】
2010524858.tif 000129
【０６０４】
（Ｎ−シアノメチル−２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成）
（工程１：（５−ブロモ２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの合成）
丸底フラスコに、ジ−イソ−プロピルアミン（５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）を加えた。溶液を窒素下で５分間、−７８℃で攪拌した。次いで、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、得た溶液をさらに３０分間、−７８℃で攪拌させた。このときに、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を２時間、−４０℃で攪拌させた。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物をさらに２時間、−４０℃で攪拌した。次いで、反応物を１０％のクエン酸（４０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た（１．９ｇ、２１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６４（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０＋３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
（工程２：５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成）
（５−ブロモ２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２５ｍｌ）に、ヒドラジン一水和物（６９１μｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、得た溶液を一晩、室温で攪拌させた。溶液を減圧下で除去し、生成物を水の添加により沈殿させて、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（１．１ｇ、５８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６２９ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４＋３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
（工程３：２，２−ジメチル−プロピオン酸５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルの合成）
窒素下で−４０℃で、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（１．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、−４０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステル（６．９ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ；クロロメチルピバレート）を滴下し、得た混合物をさらに２時間、−４０℃で攪拌させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、２，２−ジメチル−プロピオン酸５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルを得た（４．１ｇ、６２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０６０７】
（工程４：２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルの合成）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２２，２−ジメチル−プロピオン酸５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステル（４．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２．４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、１００℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステルを得た（４．５ｇ、９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０８】
（工程５：ヒドロキシ−｛３−［１−ヒドロキシメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝−酢酸の合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ／２０ｍｌ／５０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオサボロラン−２−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチルエステル（４．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、（±）−（３−ブロモ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１００℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ヒドロキシ−｛３−［１−ヒドロキシメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸を得た（１．７ｇ、３５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０９】
（工程６：Ｎ−シアノメチル−２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のヒドロキシ−｛３−［１−ヒドロキシメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−酢酸（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミノアセトニトリル（２０μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、８７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応混合物を１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、続いて、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得た物質を３ｍｌのメタノールに溶解し、ＮａＯＨ水溶液を加え（１ｍｌ、Ｈ２Ｏ中に２Ｎ）、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を５００μｌの１ＮのＨＣｌで中和し、質量誘発逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色の粉末としてＮ−シアノメチル−２−ヒドロキシ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（５６ｍｇ、５３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１０】
方法３６により調製した他の化合物を表２７に示す。
【表２９】
2010524858.tif 000130
【化９７】
2010524858.tif 000131
【０６１１】
（工程１：５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
２５０ｍｌの３つ口フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍｌ）を加えた。溶液を窒素下で−４０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を２つのバッチに加えた。混合物を１時間、−４０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＳＥＭ−Ｃｌ（１０．７ｍｌ、６０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得た混合物をさらに２時間、−４０℃で攪拌させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１４．４ｇ、８７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．３７（２，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１２】
（工程２：５−（４，４，５，５）−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３．８、４５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩９５℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、５−（４，４，５，５）−テトラメチル［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（５．０ｇ、８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１３】
（工程３：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）中の５−（４，４，５，５）−テトラメチル［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、マイクロ波中で１００℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（３６１ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１４】
（工程４：２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−ヨード−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド（７９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４６１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、マクロ波中で１００℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、飽和ＮａＳ２Ｏ３（５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−ヨード−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（７５２ｍｇ、７３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１５】
（工程５：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ／２ｍｌ／３０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−ヨード−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、１２０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル−アセトアミドを得た（１００ｍｇ、７３％収率）。
【０６１６】
（工程６：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル−アセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２時間、室温でジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、室温で２時間、ジクロロメタン／エチレンジアミン（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３，  ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル−アセトアミドを得た（３２ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．１２，（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｍ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
方法３７により調製した他の化合物を表２８に示す。
【０６１８】
【表３０−１】
2010524858.tif 000132
【０６１９】
【表３０−２】
2010524858.tif 000133
【０６２０】
【表３０−３】
2010524858.tif 000134
【０６２１】
【表３０−４】
2010524858.tif 000135
【０６２２】
【表３０−５】
2010524858.tif 000136
【０６２３】
【表３０−６】
2010524858.tif 000137
【０６２４】
【表３０−７】
2010524858.tif 000138
【０６２５】
【表３０−８】
2010524858.tif 000139
【化９８】
2010524858.tif 000140
【０６２６】
（工程１：５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、２５２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１３．６ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９５℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、飽和Ｎａ２Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンを得た（６２．８ｇ、７７％収率）。
【０６２７】
（工程２：５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
５００ｍｌの３つ口フラスコに、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍｌ）を加えた。溶液を窒素下で−４０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２．８ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）を２つのバッチに加えた。混合物を１時間、−４０℃で攪拌した。次いで、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＳＥＭ−Ｃｌ（２１ｍｌ、１１８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、得た混合物をさらに２時間、−４０℃で攪拌させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（３２．８ｇ、７３％収率）。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０６（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２８】
（工程３：５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ／５０ｍｌ／５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、メトキシフェニルボロン酸（２．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６４６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で一晩、５０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（２．２ｇ、２９％収率）。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１１（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２９】
（工程４：３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１．３、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩、攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１．６ｇ、６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９９】
2010524858.tif 000141
【０６３０】
（工程１：２−アミノ−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成）
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８９ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６８．５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、窒素下で１：１のアセトニトリル／テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に合わせた。飽和炭酸水素ナトリウムも窒素下で加え（４ｍＬ）、混合物に蓋をし、８０℃で１８時間、加熱した。冷却後、水層を除去し、有機層を、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅｏＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−｛２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（１３０ｍｇ、３９．３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３１】
（工程２：２−｛２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
２−｛２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを、上記のように調製した（１９．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８１（ｄ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．３９２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３２】
方法３９により調製した他の化合物を表２９に示す。
【０６３３】
【表３１】
2010524858.tif 000142
【化１００】
2010524858.tif 000143
【０６３４】
（工程１：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドＮ−オキシドの合成）
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を、氷水浴中で冷却し、ｍＣＰＢＡ（１００．３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）で処理した。４時間、室温で攪拌後、混合物を冷却し、さらにｍＣＰＢＡを加えた（６６．７ｍｇ、１当量）。室温で１８時間、攪拌後、さらに０．３当量のｍＣＰＢＡを加えた（１３．３ｍｇ）。最後に４時間後、反応物を、３８％の亜硫酸水素ナトリウム（１００μＬ）の添加によりクエンチして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ＭＰ−ＣＯ３（１．７４ｍｍｏｌ）を加えて、安息香酸副産物をスカベンジした。５ｄ後（３時間が十分である）、混合物を濾過し、樹脂を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨでリンスした。生成物を真空下で濃縮して、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドＮ−オキシドを得た（９７．０ｍｇ、９１．７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０１】
2010524858.tif 000144
【０６３５】
（工程１：２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を滴下して、−７８℃で、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド（６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を新たに調製した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。橙色の懸濁液を、カニューレを介して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−オキサミド酸エチルエステル（９２５．６μＬ  ６．８１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に迅速に加えた。−７８℃で１．５時間後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、室温まで加温させた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、生成物をヘキサンおよび酢酸エチル（０〜１００％の勾配）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドを得た（１．１０ｇ、６５．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｄ，６Ｈ），８．６（ｄｄ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３６】
（工程２：２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成）
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（９４８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、１時間５０℃で、密閉したバイアルにおいて、エチルアルコール（１０ｍＬ）中の飽和塩化アンモニウムで処理した。反応を完了し、混合物を真空下で乾燥し、粗生成物を次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３７】
（工程３：２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
水素化ホウ素ナトリウム（８５．５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５ｍＬ）に加えた。５分後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（４０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチして、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油状固形物として２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２３４ｇ、５７．１％）を得た（２３４ｇ、５７．１％）。物質を次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０２】
2010524858.tif 000145
【０６３８】
（工程１：Ｎ−ベンズヒドリル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドの合成）
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−酢酸ＨＣｌ塩（１．１９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、Ｃ，Ｃ−ジフェニル−メチレンアミン（１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９４ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４３．０ｍＬ）中に全て合わせ、６０℃で２０分間、閉じたバイアル中で加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。物質を、ヘキサンおよび酢酸エチル（０〜１００％）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ろう状の白色固体としてＮ−ベンズヒドリル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドを得た（１．５ｇ、７３．５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３９】
（工程２：Ｎ−ベンズヒドリル−２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
物質を上記のように結合した。
【０６４０】
（工程３：２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド（７４．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびアニソール（８．８μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。数時間後、さらにアニソール（８．８μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１８時間攪拌させた。混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕した。残渣を３０分間、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．５ｍＬ）で処理し、分取ＬＣＭＳにより精製して、２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（１２．１ｍｇ、３１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０３】
2010524858.tif 000146
【０６４１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６８，２４，５３−５８およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０９３に記載されるように調製した。
【化１０４】
2010524858.tif 000147
【０６４２】
（工程１：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンの合成）
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、２５．２ｍｏｌ）を、窒素下で、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の塩化アルミニウム（１６．８ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１時間、室温で攪拌させた。ジクロロメタン中の塩化アセチル（９ｍｌ、１２６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩、室温で進行させた。次の日、反応物を０℃まで冷却し、反応物が透明になるまで、メタノール（約５００ｍｌ）でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水（３００ｍｌ）中で再懸濁した。７Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを４に調整し、次いで、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウムおよびブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを得た（５．２ｇ、８７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８（ｓ，３Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４３】
（工程２：１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１−２（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンの合成）
２５０ｍｌの３つ口フラスコに、１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を加えた。溶液を窒素下で−４０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を２つのバッチに加えた。混合物を１時間、−４０℃で攪拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）を滴下し、得た混合物をさらに２時間、−４０℃で攪拌させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル、ブラインでワークアップし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の粗中間体、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、一晩、１００℃で攪拌した。混合物を室温で冷却させて、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１−２（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを得た（３．６ｇ、９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０３（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），８．６８，（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４４】
（工程３：２−｛５−［３−アセチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）中の１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１−２（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２．０ｇ、４，８ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、マイクロ波中で１００℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−｛５−［３−アセチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（１．４ｇ、６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０（ｓ，９Ｈ），０．９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４５】
（工程４：２−｛５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
２−｛５−［３−アセチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．９ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ−Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋの試薬）の混合物を、７時間、１００℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、生成物を、エーテルで粉砕して、２−｛５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイル）−１−（２トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（１．３ｇ、８０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４６】
（工程５：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
エタノール（１０ｍｌ）中の２−｛５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイル）−１−（２トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（１２μｌ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、８０℃で攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（７１ｍｇ、７３％収率）。
【０６４７】
（工程６：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２時間室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、室温で２時間、ジクロロメタン／エチレンジアミン（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（３３ｍｇ、６１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｍ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４８】
上記の方法４４により調製した他の化合物を表３０に示す。
【０６４９】
【表３２−１】
2010524858.tif 000148
【０６５０】
【表３２−２】
2010524858.tif 000149
【化１０５】
2010524858.tif 000150
【０６５１】
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成を、Ｙａｎｇ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１１０３に従って実施した。次いで、この中間体を方法４４と同様の手順で使用して、以下の化合物：
【化１０６】
2010524858.tif 000151
を得た。
【化１０７】
2010524858.tif 000152
【０６５２】
（工程１：（３−ブロモ−フェニル）−フルオロ酢酸の合成）
３−ブロモフェニル酢酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を、窒素下で０℃で攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（５ｍｌ−ヘプタン中の２Ｍ溶液）を混合物に滴下し、反応物をまず、０℃で進行させ、次いで、一晩室温で進行させた。溶媒を真空下で除去し、粗物質をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル（４０ｍｌ）中のセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩、室温で攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルに再び溶解し、１ＮのＨＣｌで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、（３−ブロモ−フェニル）−フルオロ酢酸を得た（４３６ｍｇ、４０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０−６．１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５３】
（工程２：２−（３−ブロモ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ＤＭＦ中の（３−ブロモ−フェニル）−フルオロ酢酸（４３６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．９ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中の２Ｍの溶液）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−（３−ブロモ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（２１２ｍｇ、４４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｄ，６Ｈ），６．４０−６．４４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５４】
（工程３：２−フルオロ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
ＴＨＦ／アセトニトリル／飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌ）中の（３−ブロモ−フェニル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、マイクロ波中で１００℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−フルオロ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（１１９ｍｇ、５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４−６．５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｔ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５５】
（工程４：２−フルオロ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
２−フルオロ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトシル基を、以前の実験に記載のように除去した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２−フルオロ−２−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（３０ｍｇ、３５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８５（ｄ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４２−６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０８】
2010524858.tif 000153
【０６５６】
（工程１：２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンの合成）
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の塩化アルミニウム（１６．８ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１時間室温で攪拌させた。次いで、ジクロロメタン中のブロモアセチルクロリド（１１ｍｌ、１２６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩、室温で進行させた。次の日、反応物を０℃まで冷却し、反応物が透明に変わるまで、メタノール（約３０ｍｌ）でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水（３００ｍｌ）に再懸濁した。７Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、次いで酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウム、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを得た（７．４ｇ、９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７６（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５７】
（工程２：５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの合成）
エタノール（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩窒素下で１００℃で攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭで粉砕して、濾過し、さらにＤＣＭで洗浄し、５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンを得た（１１４ｍｇ、２４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５８】
（工程３：２−｛５−［３−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成）
アセトニトリル（２ｍｌ）中の５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（１１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド−５−ボロン酸（１７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｍｌの２Ｍ溶液）の混合物を、３０分間、マイクロ波中で１２０℃で攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＤＭＳＯに再懸濁し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２−｛５−［３−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを得た（６ｍｇ、４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１０９】
2010524858.tif 000154
【０６５９】
（工程１：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−オキサゾール−２−イル−１（２−トリメチル−シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
ＤＭＡ（１ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−ヨード−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルオキサゾール（２８μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、マイクロ波中で１２０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−オキサゾール−２−イル−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（１０ｍｇ、２２％収率）。
【０６６０】
（工程２：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−オキサゾール−２−イル−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２時間室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、室温で２時間、ジクロロメタン／エチレンジアミン（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（２ｍｇ、３１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ０，８．８３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１０】
2010524858.tif 000155
【０６６１】
（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドの合成）
ヘキサン（１０μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中の２−ヒドロキシ−２−｛５−［３−ヨード−１（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５（トリブチルスタンニル）３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン１０％ｗ／ｖの混合物を、一晩窒素下で１００℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却させて、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮乾燥した。物質を、シリカゲルクロマトフラフィーならびに酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いて精製した。精製した生成物を、２時間室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１ｍｌ／１ｍｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を室温で２時間、ジクロロメタン／エチレンジアミド（１ｍｌ／１ｍｌ）中で攪拌した。再び、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛５−［３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−アセトアミドを得た（１３．２ｍｇ、８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６２】
（実施例２：バイオアッセイ）
当業者に知られるキナーゼアッセイを、本発明の化合物および組成物の阻害活性をアッセイするのに用いてよい。キナーゼアッセイは、限定されないが、次の例を含む。
【０６６３】
これらの例の最初のものは、Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉの変異形のキナーゼドメイン（「Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ  ＫＤ」）を用いるが、キナーゼアッセイは、例えばタンパク質全体、キナーゼドメインまたはそれらの一部分（例えばＡｂｌ  Ｙ３９３Ｆ）を含む変異および野生型酵素の種々の形を用いてよい。アッセイにおいて用いられるキナーゼは、リン酸化状態も多様であってよい。ｃ−Ａｂｌの例において、ゼロリン酸化状態の変異キナーゼが用いられた。
【０６６４】
（ｃ−Ａｂｌピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ連結酵素アッセイ）
ｃ−Ａｂｌピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）／乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）連結アッセイにおいて、基質ペプチドのプロテインキナーゼ依存性リン酸化を、ＮＡＤＨの酸化と連結した。ＮＡＤＨからＮＡＤ＋への酸化は、３４０ｎｍでの吸光度の減少を監視することにより検出した。
【０６６５】
材料：Ａｂｌ基質ペプチド＝ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＯＨ  （Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；βＮＡＤＨ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｎ−８１２９，  ＦＷ＝７０９．４）；２Ｍ  ＭｇＣｌ２；１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５；ホスホエノールピルベート（ＰＥＰ）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−７００２，ＦＷ＝２３４）；乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌカタログ番号２７５６）；ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−９１３６）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−３３７７，ＦＷ＝５５１）；Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルＵＶｓｔａｒプレート；および精製されリン酸化されていないＴ３１５Ｉ  Ａｂｌキナーゼドメイン。
【０６６６】
ストック溶液：１日毎に新たに作製する１０ｍＭ  ＮＡＤＨ（ｍｉｌｉＱＨ２Ｏ中に７．０９  ｍｇ／ｍｌ）；−２０℃にて保存した１０ｍＭのＡｂｌ基質ペプチド（ｍｉｌｉＱＨ２Ｏ中に１３．４ｍｇ／ｍｌ）；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍストック＋４５ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏ）；１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２（５ｍｌの２Ｍ  ＭｇＣｌ２＋９５ｍｌ  ｄＨ２Ｏ）；−２０℃にて保存した１００ｍＭ  ＰＥＰ（ｄＨ２Ｏ中に２３．４ｍｇ／ｍｌ）；−２０℃にて保存した１０ｍＭ  ＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中の５．５１ｍｇ／ｍｌ）（５０μｌを合計１０ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏに１日毎に希釈＝５０μＭのＡＴＰ作業ストック）；液体Ｎ２で急速冷凍され−８０℃にて保存された１０００Ｕ／ｍｌ  ＰＫ（Ｕ／ｍｇはロットにより変動する）；および液体Ｎ２で急速冷凍され−８０℃にて保存された１０００Ｕ／ｍｌ  ＬＤＨ（Ｕ／ｍｇはロットにより変動する）。
【０６６７】
３８４ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ（反応物５０μｌ）：３００μＭ  ＮＡＤＨ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＰＥＰ；４５Ｕ／ｍｌ  ＰＫ；６０Ｕ／ｍｌ  ＬＤＨ；２００μＭ  Ａｂｌ基質ペプチド；２．５μｌ試験化合物（ＤＭＳＯ中）；２μｇ／ｍｌ  Ａｂｌキナーゼドメイン；１０μＭ  ＡＴＰ；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、５μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（アッセイ中で５０ｍＭ）を含んでいた。ｃ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ変異の脱リン酸化された形は、生化学的スクリーニングアッセイにおいて用いた。キナーゼ反応は、時間ｔ＝０に、ＡＴＰの添加により開始した。
【０６６８】
活性は、３４０ｎｍでの吸光分光によりＮＡＤＨの時間依存的な損失を追跡することにより測定した。次いで、得られた経過曲線の直線部分を直線回帰により分析して、吸光度単位／時間の活性を得て、その最適近似直線の傾きとして報告した（モル数／単位時間は、３４０ｎｍでのＮＡＤＨのモル吸光係数である６２５０Ｍ−１ｃｍ−１を用いて計算できる）。
【０６６９】
データは、等式：Ｚ’＝１−［３＊（σ＋＋σ−）／│μ＋−μ−│］（Ｚｈａｎｇら，１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ４（２）６７〜７３）（式中、μは平均を表し、σは標準偏差を表す）を用いて評価した。下付き文字は、陽性または陰性対照を表す。耐性のあるスクリーニングアッセイについてのＺ’スコアは、≧０．５０であるはずである。典型的な閾値＝μ＋−３＊σ＋。閾値未満のいずれの値も、「ヒット」と表した。
【０６７０】
用量応答は、等式：ｙ＝ｍｉｎ＋｛（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋１０［化合物］−ｌｏｇＩＣ５０）｝（式中、ｙは観察された初期傾きであり、ｍａｘ＝阻害剤の非存在下での傾き、ｍｉｎ＝無限の阻害剤での傾き、ＩＣ５０は観察された全振幅の１／２に相当する［化合物］である（振幅＝ｍａｘ−ｍｉｎ））を用いて分析した。
【０６７１】
Ａｂｌ  ＫＤの調節、活性化または阻害を測定するために、試験化合物を一連の濃度でアッセイに加えた。阻害剤は、マイクロモルの範囲、ナノモルの範囲または例えばナノモル以下の範囲のＩＣ５０にてＡｂｌ  ＫＤ活性を阻害し得る。
【０６７２】
（付加的なキナーゼアッセイ）
ｃ−Ａｂｌ  ＰＫ／ＬＤＨ連結アッセイ（上記）に加えて、同種の発光ベースの阻害剤スクリーニングアッセイを、ｃ−Ａｂｌ、ＭＥＴ、ＡｕｒＡおよびＰＤＫ１のキナーゼ（なかでも）について開発した。これらのアッセイのそれぞれは、ＡＴＰ喪失アッセイ（Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標），Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いてキナーゼ活性を定量した。Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）のフォーマットは、熱安定性のルシフェラーゼを用いて、キナーゼ反応の後の溶液中に残存しているＡＴＰからの発光シグナルを発生させる。発光シグナルは、キナーゼ活性の量と反比例の関係にある。
【０６７３】
（ｃＡｂｌ発光ベースの酵素アッセイ）
材料：Ａｂｌ基質ペプチド＝ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＯＨ（Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−３３７７，ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｒｏｃｈｅ  ９２４２３４２０）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｓｉｇｍａカタログ番号８５６６０−１ＭＧ）、Ｃｏｓｔａｒ白色３８４ウェル平底プレート（ＶＷＲカタログ番号２９４４４−０８８）、Ａｂｌキナーゼ（以下を参照）、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｖ６７１２）。
【０６７４】
ストック溶液：−２０℃にて保存した１０ｍＭ  Ａｂｌ基質ペプチド（ｍｉｌｉＱＨ２Ｏ中に１３．４ｍｇ／ｍｌ）；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍストック＋４５ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏ）；−２０℃にて保存した１０ｍＭ  ＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中に５．５１ｍｇ／ｍｌ）（５０μｌを合計１０ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏに１日毎に希釈＝５０μＭのＡＴＰ作業ストック）；１％ＢＳＡ（１００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中に１ｇのＢＳＡ、−２０℃にて保存）、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２００μＭスタウロスポリン、２×Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬（新たに作製するかまたは−２０℃にて保存する）。
【０６７５】
３８４ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ（２０μｌキナーゼ反応、４０μｌ検出反応）：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１００μＭ  Ａｂｌ基質ペプチド；０．１％  ＢＳＡ；１μｌ試験化合物（ＤＭＳＯ中）；０．４μｇ／ｍｌ  Ａｂｌキナーゼドメイン；１０μＭ  ＡＴＰ；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、１０μＭのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間ｔ＝０に、ＡＴＰの添加により開始した。キナーゼ反応は、２１℃にて３０分間インキュベートし、２０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。２１℃での２０分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
【０６７６】
（ＭＥＴ発光ベースの酵素アッセイ）
材料：ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）基質（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−０２７５）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−３３７７，ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｒｏｃｈｅ  ９２４２３４２０）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｓｉｇｍａカタログ番号８５６６０−１ＭＧ）、Ｃｏｓｔａｒ白色３８４ウェル平底プレート（ＶＷＲカタログ番号２９４４４−０８８）。ＭＥＴキナーゼ（以下を参照）、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｖ６７１２）。
【０６７７】
ストック溶液：−２０℃にて保存した１０ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ水溶液；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍストック＋４５ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏ）；−２０℃にて保存した１０ｍＭ  ＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中に５．５１ｍｇ／ｍｌ）（５０μｌを合計１０ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏに１日毎に希釈＝５０μＭのＡＴＰ作業ストック）；１％  ＢＳＡ（１００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中に１ｇのＢＳＡ、−２０℃にて保存）、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２００μＭスタウロスポリン、２×Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬（新たに作製するかまたは−２０℃にて保存する）。
【０６７８】
３８４ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ（２０μｌキナーゼ反応、４０μｌ検出反応）：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．３ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ；０．１％  ＢＳＡ；１μｌ試験化合物（ＤＭＳＯ中）；０．４μｇ／ｍｌ  ＭＥＴキナーゼ；１０μＭ  ＡＴＰ；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、１０μＭのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間ｔ＝０に、ＡＴＰの添加により開始した。キナーゼ反応は、２１℃にて６０分間インキュベートし、次いで２０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。２１℃での２０分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
【０６７９】
（ＡｕｒＡ発光ベースの酵素アッセイ）
材料：Ｋｅｍｐｔｉｄｅペプチド基質＝ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−３３７７，ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、１０％  Ｂｒｉｊ３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号２０３７２８）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｓｉｇｍａカタログ番号８５６６０−１ＭＧ）、Ｃｏｓｔａｒ白色３８４ウェル平底プレート（ＶＷＲカタログ番号２９４４４−０８８）、自己リン酸化されたＡｕｒＡキナーゼ（以下を参照）、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｖ６７１２）。
【０６８０】
ストック溶液：−２０℃にて保存した１０ｍＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅペプチド（水中に７．７２ｍｇ／ｍｌ）；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液＋０．０１５％  Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍ  ＨＥＰＥＳストック＋７５μＬの１０％  Ｂｒｉｊ３５＋４５ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏ）；−２０℃にて保存した１０ｍＭ  ＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中に５．５１ｍｇ／ｍｌ）（５０μｌを合計１０ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏに１日毎に希釈＝５０μＭのＡＴＰ作業ストック）；１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２００μＭスタウロスポリン、２×Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬（新たに作製するかまたは−２０℃にて保存する）。
【０６８１】
ＡｕｒＡ自己リン酸化反応：ＡＴＰおよびＭｇＣｌ２を、それぞれ１０ｍＭおよび１００ｍＭの最終濃度で、１〜５ｍｇ／ｍｌのＡｕｒＡに加えた。自己リン酸化反応は、２１℃にて２〜３時間インキュベートした。反応を、ＥＤＴＡを最終濃度５０ｍＭまで加えて停止し、試料を液体Ｎ２で急速冷凍し、−８０℃にて保存した。
【０６８２】
３８４ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ（２０μｌキナーゼ反応、４０μｌ検出反応）：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．２ｍＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅペプチド；１μｌ試験化合物（ＤＭＳＯ中）；０．３μｇ／ｍｌ自己リン酸化されたＡｕｒＡ  ｋｉｎａｓｅ；１０μＭ  ＡＴＰ；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０．０１５％  Ｂｒｉｊ緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、５μＭのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間ｔ＝０に、ＡＴＰの添加により開始した。キナーゼ反応は、２１℃にて４５分間インキュベートし、次いで２０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。２１℃での２０分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
【０６８３】
（ＰＤＫ１発光ベースの酵素アッセイ）
材料：ＰＤＫｔｉｄｅペプチド基質＝ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（Ｕｐｓｔａｔｅカタログ番号１２−４０１）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−３３７７、ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、１０％  Ｂｒｉｊ３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号２０３７２８）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｓｉｇｍａカタログ番号８５６６０−１ＭＧ）、Ｃｏｓｔａｒ白色３８４ウェル平底プレート（ＶＷＲカタログ番号２９４４４−０８８）、ＰＤＫ１キナーゼ（以下を参照）、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｖ６７１２）。
【０６８４】
ストック溶液：−２０℃にて保存した１ｍＭ  ＰＤＫｔｉｄｅ基質（２００μｌ中に１ｍｇ、Ｕｐｓｔａｔｅにより供給されたまま）；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（５ｍｌの１Ｍ  ＨＥＰＥＳストック＋４５ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏ）；−２０℃にて保存した１０ｍＭ  ＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中に５．５１ｍｇ／ｍｌ）（２５μｌを合計１０ｍｌのｍｉｌｉＱＨ２Ｏに１日毎に希釈＝２５μＭのＡＴＰ作業ストック）；１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２〜８℃にて保存した１０％  Ｂｒｉｊ３５；２００μＭスタウロスポリン、２×Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬（新たに作製するかまたは−２０℃にて保存する）。
【０６８５】
３８４ウェルフォーマットの標準的アッセイのセットアップ（２０μｌキナーゼ反応、４０μｌ検出反応）：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．０１ｍＭ  ＰＤＫｔｉｄｅ；１μｌ試験化合物（ＤＭＳＯ中）；０．１μｇ／ｍｌ  ＰＤＫ１キナーゼ；５μＭ  ＡＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０．０１％  Ｂｒｉｊ緩衝液。陽性対照は、試験化合物を含まないＤＭＳＯを含んでいた。陰性対照は、１０μＭのスタウロスポリンを含んでいた。キナーゼ反応は、時間ｔ＝０に、ＡＴＰの添加により開始した。キナーゼ反応は、２１℃にて４０分間インキュベートし、次いで２０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに加えてキナーゼ反応を停止し、発光反応を開始した。２１℃での２０分間のインキュベーションの後に、発光をプレート読み取りルミノメータで検出した。
【０６８６】
（同時発現プラスミドの調製）
λホスファターゼ同時発現プラスミドを、次のようにして構築した。
【０６８７】
オーロラキナーゼについてのオープンリーディングフレームを、ホモ・サピエンス（ヒト）ＨｅｐＧ２  ｃＤＮＡライブラリー（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）から、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により、次のプライマー：
フォワードプライマー：ＴＣＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＣＡＧＴＧＧＧＣＴＴＴＧ
リバースプライマー：ＣＴＧＡＡＴＴＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＡＧＧ
を用いて増幅した。
【０６８８】
ＰＣＲ産物（７９５塩基対が予想された）を、次のようにしてゲル精製した。ＰＣＲ産物を、１％アガロースゲルでのＴＡＥ緩衝液中の電気泳動により精製し、適切なサイズのバンドをゲルから切り出し、標準的なゲル抽出キットを用いて溶出した。溶出したＤＮＡを、トポイソメラーゼを用いてｐＳＢ２−ＴＯＰＯに室温にて５分間連結した。ベクターｐＳＢ２−ＴＯＰＯは、トポイソメラーゼにより活性化されたｐＥＴ２６ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の修飾型であり、次の配列：
ＣＡＴＡＡＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＣＧＧＴ  ＧＧＴＣＡＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴ
がＮｄｅＩ部位に、かつ次の配列：
ＡＡＧＧＧＧＧＡＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＴＣＣ
がＢａｍＨＩ部位にそれぞれ挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から「元来の」ＮｄｅＩ部位、停止部位および「元来の」ＢａｍＨＩ部位までの配列は、次のとおりである：
ＡＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＡＴＧＧＧＣＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＣＧＧＴＧＧＴＣＡＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴ  ［ＯＲＦ］  ＡＡＧＧＧＧＧＡＴＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＴＣＣ
このベクターを用いて発現させたオーロラキナーゼは、Ｎ末端に１４アミノ酸（ＭｅｔＧｌｙＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＧｌｙＧｌｙＨｉｓＭｅｔＳｅｒＬｅｕ）およびＣ末端に４アミノ酸（ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）が付加されている。
【０６８９】
次いで、ホスファターゼ同時発現プラスミドを、λバクテリオファージからのホスファターゼ遺伝子を、上記のプラスミドに挿入することにより作製した（Ｍａｔｓｕｉ  Ｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，２８４：７９８〜８０７）。ホスファターゼ遺伝子を、ＰＣＲを用いて、鋳型であるλバクテリオファージＤＮＡ（ＨｉｎＤＩＩＩ消化、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）から、次のオリゴヌクレオチドプライマー：
フォワードプライマー（ＰＰｆｏｒ）：ＧＣＡＧＡＧＡＴＣＣＧＡＡＴＴＣＧＡＧＣＴＣ  ＣＧＴＣＧＡＣＧＧＡＴＧＧＡＧＴＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＣＧＣ
リバースプライマー（ＰＰｒｅｖ）：ＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＣＧＡＧＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＡ  ＧＣＴＴＴＣＡＴＣＡＴＧＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＣＴＧＴＡＣ
を用いて増幅した。
【０６９０】
ＰＣＲ産物（７４４塩基対が予想された）を、ゲル精製した。次いで、精製ＤＮＡおよび非同時発現プラスミドＤＮＡを、ＳａｃＩおよびＸｈｏＩの制限酵素で消化した。次いで、消化したプラスミドおよびＰＣＲ産物の両方を、ゲル精製し、Ｔ４  ＤＮＡリガーゼを用いて１６℃にて８時間連結し、標準的な手法を用いてＴｏｐ１０細胞を形質転換した。同時発現プラスミド中のホスファターゼ遺伝子の存在は、配列決定により確認した。ここで行った標準的な分子生物学の手順については、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ，２００１およびＡｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ，１９８９に記載される技術も参照のこと。
【０６９１】
この同時発現プラスミドは、オーロラキナーゼとλホスファターゼの両方の遺伝子を、ｌａｃプロモーターの制御下に含み、それぞれがそれ自体のリボソーム結合部位を有している。マルチクローニングサイトの真中で標的遺伝子の下流にホスファターゼをクローニングすることにより、ホスファターゼを他のプラスミドへサブクローニングするための便利な制限部位が利用可能である。これらの部位は、ＳａｃＩ、ＳａｌＩおよびＥｃｏＲＩをキナーゼとホスファターゼの間に含み、ＨｉｎＤＩＩＩ、ＮｏｔＩおよびＸｈｏＩをホスファターゼの下流に含む。
【０６９２】
（プロテインキナーゼの発現）
ｃ−Ａｂｌについてのオープンリーディングフレームを、新しく採取したマウスの肝臓から調製したムス・ムスクルス（マウス）のｃＤＮＡライブラリーから、市販のキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、次のプライマーを用いるＰＣＲにより増幅した：
フォワードプライマー：ＧＡＣＡＡＧＴＧＧＧＡＡＡＴＧＧＡＧＣ
リバースプライマー：ＣＧＣＣＴＣＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣ
【０６９３】
ＰＣＲ産物（８４６塩基対が予想された）を、ＰＣＲ反応混合物から、ＰＣＲクリーンアップキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて精製した。精製ＤＮＡを、トポイソメラーゼを用いてｐＳＧＸ３−ＴＯＰＯに室温にて５分間連結した。ベクターｐＳＧＸ３−ＴＯＰＯは、トポイソメラーゼにより活性化されたｐＥＴ２６ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）の修飾型であり、次の配列：ＣＡＴＡＴＧＴＣＣＣＴＴがＮｄｅＩ部位に、かつ次の配列：ＡＡＧＧＧＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＣＴＧＡＴＣＣ
がＢａｍＨＩ部位に挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から停止部位およびＢａｍＨＩ部位までの配列は、次のとおりである：
ＡＡＧＧＡＧＧＡ  ＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴＧＴＣ  ＣＣＴＴ［ＯＲＦ］ＡＡＧＧＧＣＡＴＣＡＴ  ＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＣＴＧＡＴＣＣ
このベクターを用いて発現させたｃ−Ａｂｌは、そのＮ末端に３アミノ酸（ＭｅｔＳｅｒＬｅｕ）およびそのＣ末端に８アミノ酸（ＧｌｕＧｌｙＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓＨｉｓ）が付加されていた。
【０６９４】
次いで、ｃ−Ａｂｌ／ホスファターゼ同時発現プラスミドを、実施例１のオーロラ同時発現プラスミドからホスファターゼを上記のプラスミドにサブクローニングすることにより作製した。オーロラ同時発現プラスミドおよびＡｂｌ非同時発現プラスミドの両方を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩで３時間消化した。ＤＮＡ断片をゲル精製し、オーロラプラスミドからのホスファターゼ遺伝子を、消化したｃ−Ａｂｌプラスミドと１６℃にて８時間連結し、Ｔｏｐ１０細胞を形質転換した。得られた構築物中のホスファターゼ遺伝子の存在は、制限消化分析により確認した。
【０６９５】
このプラスミドは、ｃ−Ａｂｌおよびλホスファターゼの同時発現をコードする。これは、標的遺伝子の上流に２つのユニークな制限部位であるＸｂａＩおよびＮｄｅＩを有するというさらなる利点を有し、これは、その他の標的タンパク質をこのホスファターゼ同時発現プラスミドにサブクローニングするのに用いることができる。
【０６９６】
Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉを、Ｑｕｉｃｋ  Ｃｈａｎｇｅ突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を製造業者の推奨手順に従って用い、以下のオリゴヌクレオチド：
Ｍｍ０５５８２ｄＳ４  ５’−ＣＣＡＣＣＡＴＴＣＴＡＣＡＴＡＡＴＣＡＴＴＧＡＧＴＴＣＡＴＧＡＣＣＴＡＴＧＧＧ−３’
Ｍｍ０５５８２ｄＡ４  ５’−ＣＣＣＡＴＡＧＧＴＣＡＴＧＡＡＣＴＣＡＡＴＧＡＴＴＡＴＧＴＡＧＡＡＴＧＧＴＧＧ−３’
を用いてＡｂｌプラスミドを修飾することにより調製した。
【０６９７】
ホスファターゼ同時発現プラスミドからのタンパク質は、次のようにして精製した。非同時発現プラスミドを、化学的にコンピテントなＢＬ２１（ＤＥ３）Ｃｏｄｏｎ＋ＲＩＬ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）細胞に形質転換し、同時発現プラスミドを、ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＳＡ０１４５（λファージの溶菌遺伝子を発現し、凍結融解により溶菌する株（Ｃｒａｂｔｒｅｅ  Ｓ，Ｃｒｏｎａｎ  ＪＥ  Ｊｒ．Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  １９８４  Ａｐｒ；１５８（１）：３５４〜６））に形質転換し、カナマイシン含有ＬＢアガーを含むペトリ皿に培養した。単離したシングルコロニーを対数中期まで増殖させ、１５％グリセロール含有ＬＢ中で−８０℃にて貯蔵した。このグリセロールストックを、カナマイシン含有ＬＢアガープレートに画線し、シングルコロニーを、カナマイシンおよびクロラムフェニコール含有ＬＢの１０ｍｌ培養に植菌するのに用い、これを振とうしながら３０℃にて一晩インキュベートした。この培養を、カナマイシンおよびクロラムフェニコール含有ＬＢの５００ｍｌを含む２Ｌフラスコに植菌するのに用い、これを３７℃にて対数中期まで増殖させ、ＩＰＴＧを０．５ｍＭの最終濃度まで添加することにより誘導した。誘導の後に、フラスコを振とうしながら２１℃にて１８時間インキュベートした。
【０６９８】
ｃ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ  ＫＤ（キナーゼドメイン）は、次のようにして精製した。細胞を遠心分離により回収し、希釈した分解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、２０ｍＭイミダゾール）中で超音波処理を用いて溶解し、遠心分離して細胞破片を除去した。可溶性画分は、ニッケルを充填したＩＭＡＣカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）にかけて精製し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭメチオニン、１０％グリセロール中にイミダゾールの２０ｍＭ〜５００ｍＭの勾配を用いて、未変性条件下で溶出した。次いでタンパク質を、ＧＦ５緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭメチオニン、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％グリセロール）で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ７５調製グレードのカラムを用いるゲルろ過によりさらに精製した。精製ｃ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ  ＫＤキナーゼドメインを含む画分をプールした。得られたタンパク質は、ＳＤＳポリアクリルアミドゲルでの電気泳動から判断して、９８％の純度であった。精製タンパク質の質量分光分析は、これは主に一リン酸化されていることを示した。次いで、タンパク質を、シュリンプアルカリホスファターゼ（ＭＢＩ  Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｃａｎａｄａ）を、次の条件下で用いて、脱リン酸化した：１ｍｇのｃ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ  ＫＤ当たり１００Ｕのシュリンプアルカリホスファターゼ、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２５０ｍＭのさらなるＮａＣｌ。反応は、２３℃にて一晩行った。タンパク質は、質量分光分析により、リン酸化されていないことが決定された。いずれの沈殿物をスピンにより除去し、ＧＦ４緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１０ｍＭメチオニン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％グリセロール）で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５調製グレードカラムを用いるゲルろ過により、可溶性画分を反応物から分離した。
【０６９９】
（Ｍｅｔの精製）
ヒトＭｅｔのキナーゼドメインを発現する１２ＬのＳｆ９昆虫細胞培養の半分から得た細胞ペレットを、元の培養物１Ｌ当たり約４０ｍｌの容量の、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．７および２５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する緩衝液に再懸濁した。Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号１８７３５８０）１錠を、元の培養物１Ｌ当たり加えた。懸濁物を４℃にて１時間撹拌した。３９，８００×ｇで４℃にて３０分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を５００ｍｌビーカーにデカントし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニンで予め平衡化した１０ｍｌのＱｉａｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ  Ａｇａｒｏｓｅ（カタログ番号３０２５０）の５０％スラリーを加え、４℃にて３０分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに４℃にて注ぎ、１０カラム容量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニンで洗浄した。５０ｍＭ、２００ｍＭおよび５００ｍＭのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ２カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。６×ヒスチジンタグは、タンパク質１ｍｇ当たり４０ユニットのＴＥＶプロテアーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０１２７０１７）を一晩用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニン中で４℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニンで平衡化したＰｈａｒｍａｃｉａ  ５ｍｌ  ＩＭＡＣカラム（カタログ番号１７−０４０９−０１）に試料を通すことにより、６×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、ニッケルカラムに低い親和性で結合し、段階勾配を用いて溶出された。段階勾配は、１５％、次いで８０％のＢ−ｓｉｄｅ（Ａ−ｓｉｄｅ＝５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニン；Ｂ−ｓｉｄｅ＝５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５００ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニン）をそれぞれ４カラム容量用いて行った。Ｍｅｔタンパク質は第一段階（１５％）で溶出されたが、非切断Ｍｅｔおよび切断されたヒスチジンタグは、８０％画分に溶出された。１５％の画分は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル分析により切断されたＭｅｔの存在を確認した後にプールし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロールおよび５ｍＭ  ＤＴＴで平衡化したＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００調製グレード（カタログ番号１７−１０６９−０１）でのゲルろ過クロマトグラフィーによりさらに精製した。最もきれいなフラクションを合わせ、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５  １０，００���Ｄａ  ＭＷＣＯ遠心フィルターユニット（カタログ番号ＵＦＣ９０１０２４）中での遠心分離により、約１０．４ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。
【０７００】
（ＡｕｒＡの精製）
ヒトオーロラ−２を発現する培養細胞６Ｌから得たＳｆ９昆虫細胞ペレット（約１８ｇ）を、５０ｍＭリン酸Ｎａ  ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．２％ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＢＯＧ）および３ｍＭ  β−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）中に再懸濁した。Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号１８７３５８０）１錠および８５ユニットのベンゾナーゼ（Ｎｏｖａｇｅｎカタログ番号７０７４６−３）を、元の培養物１Ｌ当たり加えた。ペレットを、元の培養物１Ｌ当たり約５０ｍｌ中に再懸濁し、次いで、氷上で２回の３０〜４５秒のバーストを用いて超音波処理した（１００％デューティーサイクル）。破片を遠心分離により除去し、上清を０．８μｍのシリンジフィルターを通した後に、５ｍｌのＮｉ２＋  ＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にロードした。カラムを、５０ｍＭリン酸Ｎａ  ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、３ｍＭ  ＢＭＥの６カラム容量で洗浄した。５００ｍＭイミダゾールを含有する同じ緩衝液の直線勾配を用いて、タンパク質を溶出した。溶出液（２４ｍｌ）を、５０ｍＭリン酸Ｎａ  ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、３ｍＭ  ＢＭＥおよび１０，０００ユニットのＴＥＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０１２７−０１７）を含有する緩衝液中で４℃にて一晩切断した。タンパク質を、上記のような二番目のニッケル親和性カラムに通した。フロースルーを回収した。切断されたタンパク質画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、５０ｍＭリン酸Ｎａ（ｐＨ８．０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＡＭＰ−ＰＮＰまたはＡＴＰ緩衝液、および５ｍＭ  ＤＴＴ中でのＳ７５分級カラムでのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、約８〜１１ｍｇ／ｍｌに濃縮し、１２０μｌの一定量で液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃にて貯蔵するか、または４℃にて貯蔵した。
【０７０１】
（ＰＤＫ１の精製）
ヒトＰＤＫ１を発現する６ＬのＳｆ９昆虫細胞から得た細胞ペレットを、元の培養物１Ｌ当たり約４０ｍＬの容量で５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．７および２５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する緩衝液に再懸濁した。Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル（カタログ番号１８７３５８０）１錠および８５ユニットのベンゾナーゼ（Ｎｏｖａｇｅｎカタログ番号７０７４６−３）を、元の培養物１Ｌ当たり加えた。懸濁物を４℃にて１時間撹拌した。３９，８００×ｇで４℃にて３０分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を５００ｍｌビーカーにデカントし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニンで予め平衡化した１０ｍｌのＱｉａｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ  Ａｇａｒｏｓｅ（カタログ番号３０２５０）の５０％スラリーを加え、４℃にて３０分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに４℃にて注ぎ、１０カラム容量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニンで洗浄した。５０ｍＭおよび５００ｍＭのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ２カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。６×ヒスチジンタグは、タンパク質１ｍｇ当たり４０ユニットのＴＥＶプロテアーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０１２７０１７）を一晩用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニン中で４℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾールおよび１０ｍＭメチオニンで平衡化したＰｈａｒｍａｃｉａ  ５ｍｌ  ＩＭＡＣカラム（カタログ番号１７−０４０９−０１）に試料を通すことにより、６×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、フロースルー中に溶出されたが、切断されていないタンパク質およびＨｉｓタグは、Ｎｉカラムに結合したままであった。切断したタンパク質の画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＤＴＴで平衡化したＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００調製グレード（カタログ番号１７−１０６９−０１）でのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５  １０，０００Ｄａ  ＭＷＣＯ遠心分離フィルターユニット（カタログ番号ＵＦＣ９０１０２４）での遠心分離により、約１５ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。
【０７０２】
（実施例３：細胞アッセイ）
ＭＶ４−１１およびＴＨＰ細胞を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）およびペニシリン／ストレプトマイシンを補ったイスコブ改変ダルベッコ培地中で維持し、Ｂａ／Ｆ３細胞を、１０％  ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ−３を補ったＲＰＭＩ１６４０で維持した。
【０７０３】
（細胞生存アッセイ）
化合物を、以下のアッセイにおいて二重に試験した。
【０７０４】
９６ウェルＸＴＴアッセイ：細胞（例えば、ＢａＦ３  ３１５Ｉ、Ｍ３５１Ｉ、またはＥ２５５Ｋ細胞）を、種々の濃度の化合物（二重）を含有する増殖培地中で９６ウェルプレートにおいて、３７℃にて７２時間増殖させた。最初の細胞数は、ウェル当たり５０００〜８０００細胞であり、容量は１２０μｌであった。７２時間のインキュベーションの後に、４０μｌのＸＴＴ標識混合物（３’−［１−（フェニルアミノ−カルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物と電気的共役試薬：ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルサルフェート）の５０：１溶液）を、プレートの各ウェルに加えた。３７℃にてさらに２〜６時間インキュベーションした後に、６５０ｎｍでのバックグラウンドを補正した４０５ｎｍでの吸光度の読みを、分光光度計で測定した。
【０７０５】
（３８４ウェルアラマーブルーアッセイ）
９０μｌの細胞懸濁物を、０．５μｌのＤＭＳＯ中の化合物またはＤＭＳＯのみを予め入れた３８４ウェルプレートの各ウェルに入れた。最初の細胞数は、ウェル当たり４０００細胞であった。７２時間のインキュベーションの後に、１０μｌのアラマーブルー溶液（４４０μＭラザズリンのＰＢＳ溶液）を、プレートの各ウェルに加えた。３７℃にてさらに２時間インキュベーションした後に、励起５３５ｎｍおよび発光５９１ｎｍを用いるＴＥＣＡＮプレート読み取り蛍光光度計を用いて蛍光を測定した。
【０７０６】
（ＢＣＲ−ＡＢＬホスホ−ＥＬＩＳＡアッセイ）
以下の表は、ＢＣＲ−ＡＢＬホスホ−ＥＬＩＳＡ（「Ｐ−ＥＬＩＳＡ」）アッセイにおいて典型的に用いた試薬を示す。
【０７０７】
【表３３】
2010524858.tif 000156
【０７０８】
細胞（ＷＴ  ＢＣＲ−ＡＢＬ、その他のキナーゼ、またはＢＣＲ−ＡＢＬのＴ３１５Ｉ、Ｙ２５３Ｆ、Ｍ３５１Ｔ、Ｅ２５５Ｋもしくはその他の変異形でトランスフェクションしたＢａ／Ｆ３細胞）を、ＩＬ−３の非存在下で、アッセイ前に少なくとも１／２週間増殖させた。アッセイの前日に、細胞に新鮮な培地を供給することにより、アッセイ時に細胞を対数期にした。ＩＬ−３の非存在下で少なくとも１／２週間増殖したＢａ／Ｆ３細胞を、ＲＰＭＩ１６４０に再懸濁して、９６ウェルプレートの各ウェルが約２００，０００細胞を含むようにした。細胞を、試験化合物を一連の希釈濃度で含有する９６ウェルプレートに分配した。細胞を、試験化合物の存否で、５％ＣＯ２、３７℃にて６０〜１２０分間典型的にインキュベートした。インキュベーションは、１０％  ＦＣＳまたは５０％ヒト血漿のようなその他の添加物の存否で行った。化合物のインキュベーションの後に、溶解緩衝液を加え、１０〜１５分間インキュベーションした。溶解物は、遠心分離により清明にした。
【０７０９】
ＥＬＩＳＡプレートを作製するために、市販の抗ＡＢＬ抗体（例えば（Ａｂ−３，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＯＰ２０）を、コーティング緩衝液（０．１Ｍ炭酸Ｎａ、ｐＨ９．５）中に０．１２５μｇ／ｍｌの濃度で調製し、プレート当たり１０ｍｌを入れた（１２．５μｌ  １００μｇ／ｍｌ  Ａｂ／１０ｍｌ）。高結合マルチウェルプレートにおいて、コーティング緩衝液中の１００μｌのＡｂを各ウェルに加え、各プレートをプレートシールで覆い、４℃にて一晩インキュベートした。
【０７１０】
過剰の抗体を除去し、ＥＬＩＳＡプレートを、２００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中に０．０５％Ｔｗｅｅｎ、ｐＨ７．４）で３〜４回洗浄した。１５０μｌの溶解物（上記を参照）を、ＥＬＩＳＡプレートに移した。プレートをシールし、室温にて２時間インキュベートした。検出抗体（例えばＨＲＰ複合抗ｐＴｙｒまたは未複合のα−ｐ−Ｙ  ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ）を、アッセイ希釈液中に調製した。抗体を、アッセイ希釈液中に１：１０００（ストック＝２μｇ／μｌ、１００μｌ中に２００μｇ；ｆ．ｃ．＝２μｇ／ｍｌ）に希釈し、プレート当たり１０ｍｌの希釈した抗体を加えた。溶解物をＥＬＩＳＡプレートから除去し、ウェルを、ウェル当たり２００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄した。１００μｌの検出抗体を、各ウェルに加えた；プレートを覆い、室温（２１℃）にて１時間インキュベートした。過剰の検出抗体をＥＬＩＳＡプレートから除去し、ウェルを、ウェル当たり２００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄した。
【０７１１】
所望により（すなわち、未複合の抗ｐＴｙｒ抗体について）、二次抗体（ヤギ抗ウサギＨＲＰ）を、アッセイ希釈液中に１：３０００で希釈し（１０ｍｌの希釈液当たり３．３３μｌ）、プレート当たり１０ｍｌの希釈した抗体を加えた。過剰の二次抗体をＥＬＩＳＡプレートから除去し、プレートをウェル当たり２００μｌの洗浄緩衝液で４回洗浄した。
【０７１２】
基質試薬Ａおよび基質試薬Ｂ（Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号３７０７０  ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を、使用の直前に加えた（プレート当たり１０ｍｌの得られた溶液）。１００μｌの基質を各ウェルに加え、１分間混合して、化学発光シグナルを、ルミノメータを用いて測定した。
【０７１３】
選択された化合物でのアッセイ結果
Ａｂｌ＿Ｔ３１５Ｉ＿０Ｐ＿バイオアッセイＩＣ５０
Ａ＜０．０５μＭ
０．０５μＭ＜Ｂ＜０．５μＭ
Ｃ＞０．５μＭ
Ａｂｌ＿ＷＴ＿ＸＴＴ＿［Ｂａ／Ｆ３］＿ＩＣ５０
Ｄ＜１μＭ
Ｅ＞１μＭ
Ａｂｌ＿Ｔ３１５Ｉ＿ＸＴＴ＿［Ｂａ／Ｆ３］＿ＩＣ５０
Ｄ＜１μＭ
Ｅ＞１μＭ
【０７１４】
【表３４】
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2010524858.tif 000206
【図１−１】
2010524858.tif 000224
【図１−２】
2010524858.tif 000225
【配列表】
2010524858000001.app
【国際調査報告】
2010524858.tif 000226