(57)【要約】  本発明は、少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、バインダーと、水分とを含有する錠剤を提供する。本発明は、必要としている対象に錠剤を投与することを含む、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）を原因とするものなどの抗生物質関連下痢を含む医学的状態を治療する方法にさらに関する。さらに、薬剤ブレンドおよび錠剤を調製する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥錠剤重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、バインダーと、水分とを含む錠剤。
【請求項２】
前記バインダーが、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられるセルロースのヒドロキシプロピルエーテルである請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分を含む請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項２に記載の錠剤。
【請求項６】
乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
錠剤重量を基準にして約７％〜約１２％の水分を含む請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９３．５％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項２に記載の錠剤。
【請求項９】
乾燥錠剤重量を基準にして約６．５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％の水分を含む請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
乾燥錠剤重量を基準にして約９２．８％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項２に記載の錠剤。
【請求項１２】
乾燥錠剤重量を基準にして約６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
錠剤重量を基準にして約９％の水分を含む請求項１２に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記バインダーがポリエチレングリコールである請求項１に記載の錠剤。
【請求項１５】
乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約３０％のポリエチレングリコールを含む請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分を含む請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１８】
乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約２０％のポリエチレングリコールを含む請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
錠剤重量を基準にして約７％〜約１２％の水分を含む請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９３．５％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項１４に記載の錠剤。
【請求項２１】
乾燥錠剤重量を基準にして約６．５％〜約２０％のポリエチレングリコールを含む請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％の水分を含む請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーがポリスチレンスルホン酸ナトリウムである請求項１に記載の錠剤。
【請求項２４】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーがスチレンスルホン酸ナトリウムとスチレンスルホン酸カリウムとのコポリマーである請求項１に記載の錠剤。
【請求項２５】
前記コポリマーが、３０％〜８０％のスチレンスルホン酸ナトリウムおよび７０％〜２０％のスチレンスルホン酸カリウムを含有する請求項１３に記載の錠剤。
【請求項２６】
流動促進剤および潤滑剤をさらに含む請求項１〜２５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２７】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、前記潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである請求項２６に記載の錠剤。
【請求項２８】
乾燥錠剤重量を基準にして約０．１％がコロイド状二酸化ケイ素であり、および乾燥錠剤重量を基準にして約０．５％がフマル酸ステアリルナトリウムである請求項２７に記載の錠剤。
【請求項２９】
前記錠剤がコーティングをさらに含む請求項１に記載の錠剤。
【請求項３０】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられる、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分とを含む錠剤。
【請求項３１】
乾燥錠剤重量を基準にして約９２．８％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられる、乾燥錠剤重量を基準にして約６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、乾燥錠剤重量を基準にして約０．１％のコロイド状二酸化ケイ素と、乾燥錠剤重量を基準にして約０．５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、錠剤重量を基準にして約９％の水分とを含む請求項３０に記載の錠剤。
【請求項３２】
約８６０ｍｇ〜約１０８０ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーと、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられる約５４ｍｇ〜約２１５ｍｇのセルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分とを含む錠剤。
【請求項３３】
約１０００ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーと、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられる約７１．１ｍｇセルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、約１．１９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約５．９３ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、錠剤重量を基準にして約９％の水分とを含む請求項３０に記載の錠剤。
【請求項３４】
前記錠剤が約１０００ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーを含有する請求項１〜３３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項３５】
乾燥錠剤重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み、約３０ｋｐ〜約７０ｋｐの硬度を有する錠剤。
【請求項３６】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む請求項３５に記載の錠剤。
【請求項３７】
前記錠剤の硬度が約４０ｋｐ〜約６６ｋＰである請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３８】
乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９３％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む請求項３５に記載の錠剤。
【請求項３９】
前記錠剤の硬度が約４０ｋｐ〜約６６ｋＰである請求項３８に記載の錠剤。
【請求項４０】
乾燥錠剤重量を基準にして約９２．８％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む請求項３９に記載の錠剤。
【請求項４１】
ドライブレンド重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、バインダーとを含む薬剤ブレンド。
【請求項４２】
前記バインダーが、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられるセルロースのヒドロキシプロピルエーテルである請求項４１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４３】
前記セルロースのヒドロキシプロピルエーテルが、約２０μｍ〜約１００μｍの体積加重平均粒径による粒径分布によりさらに特徴付けられる請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４４】
前記セルロースのヒドロキシプロピルエーテルが、約３５μｍ〜約４０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布により特徴付けられる請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４５】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーが、約１５μｍ〜約７０μｍの平均粒径による粒径分布および約３０μｍ〜約９０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布により特徴付けられる請求項４１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４６】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーが、約２５μｍ〜約５０μｍの平均粒径による粒径分布および約４０μｍ〜約６０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布により特徴付けられる請求項４５に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４７】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーが、約１５μｍ〜約７０μｍの平均粒径による粒径分布および約３０μｍ〜約９０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布により特徴付けられ、ならびに、前記セルロースのヒドロキシプロピルエーテルが、約２０μｍ〜約１００μｍの体積加重平均粒径による粒径分布によりさらに特徴付けられる請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４８】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーが、約２５μｍ〜約５０μｍの平均粒径による粒径分布および約４０μｍ〜約６０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布により特徴付けられ、ならびに、前記セルロースのヒドロキシプロピルエーテルが、約３５μｍ〜約４０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布によりさらに特徴付けられる請求項４７に記載の薬剤ブレンド。
【請求項４９】
ドライブレンド重量を基準にして約５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５０】
ブレンド重量を基準として約７％〜約１３％の水分をさらに含む請求項４９に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５１】
ドライブレンド重量を基準にして約８０％〜約９４％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５２】
ドライブレンド重量を基準にして約５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項５１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５３】
ブレンド重量を基準として約７％〜約１２％の水分をさらに含む請求項５２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５４】
ドライブレンド重量を基準にして約８０％〜約９３．５％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５５】
ドライブレンド重量を基準にして約６．５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項５４に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５６】
ブレンド重量を基準として約８％〜約１２％の水分をさらに含む請求項５５に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５７】
ドライブレンド重量を基準にして約９２．８％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項４２に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５８】
ドライブレンド重量を基準にして約６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを含む請求項５７に記載の薬剤ブレンド。
【請求項５９】
ブレンド重量を基準として約９％の水分をさらに含む請求項５８に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６０】
前記バインダーがポリエチレングリコールである請求項４１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６１】
ドライブレンド重量を基準にして約８％〜３０％のポリエチレングリコールを含む請求項６０に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６２】
ブレンド重量を基準として約７％〜約１３％の水分をさらに含む請求項６１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６３】
ドライブレンド重量を基準にして約８０％〜約９０％がポリスチレンスルホン酸ポリマーである請求項６０に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６４】
約１０％〜約２０％（ドライブレンド重量基準）のポリエチレングリコールを含む請求項６３に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６５】
ブレンド重量を基準として約８％〜約１２％の水分をさらに含む請求項６４に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６６】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーがポリスチレンスルホン酸ナトリウムである請求項４１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６７】
前記ポリスチレンスルホン酸ポリマーがスチレンスルホン酸ナトリウムとスチレンスルホン酸カリウムとのコポリマーである請求項４１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６８】
前記コポリマーが、３０％〜８０％のスチレンスルホン酸ナトリウムおよび７０％〜２０％のスチレンスルホン酸カリウムを含有する請求項６７に記載の薬剤ブレンド。
【請求項６９】
前記ブレンドが、約９Ｎ／ｋＮ〜約２０Ｎ／ｋＮの圧縮成形性を有する請求項４１に記載の薬剤ブレンド。
【請求項７０】
請求項３６〜５７のいずれか一項に記載の薬剤ブレンドを約２５ｋＮ〜約６０ｋＮの圧縮力で圧縮して錠剤を形成するステップを含む、ポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む錠剤を調製する方法。
【請求項７１】
前記薬剤ブレンドが、約５ｋＮ〜約３０ｋＮの予圧縮力で予圧縮される請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記圧縮力が約３５ｋＮ〜約５０ｋＮである請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記薬剤ブレンドが、約１０ｋＮ〜約２０ｋＮの予圧縮力で予圧縮される請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
対象における細菌性感染症を治療する方法であって、前記細菌性感染症が病原性毒素の放出により特徴付けられ、治療的に有効な数の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の錠剤を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項７５】
前記病原性毒素が、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｓｐ．）；サルモネラ菌属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）；大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）；クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ  ｓｐｐ．）；ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）；ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）；赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）；ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）；コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；アクチノバチルス属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；エーロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）；バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）およびパスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される細菌から放出される請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記病原性毒素が、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、レジオネラニューモフィラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）および炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）からなる群から選択される細菌から放出される請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記病原性毒素が、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）から放出される請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
治療的に有効な数の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の錠剤を対象に投与することを含む、対象における抗生物質関連下痢を治療する方法。
【請求項７９】
治療的に有効な数の請求項１〜４０のいずれか一項に記載の錠剤を対象に投与することを含む、対象におけるクロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）関連下痢を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年９月６日出願の米国仮特許出願第６０／８４２，４４１号明細書の利益および優先権を主張する。
【０００２】
上記出願の技術全体が本明細書において参照により援用される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ポリスチレンスルホン酸ポリマーが、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）を含む種々の医学的状態の治療用として記載されている。ＡＡＤは、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）によって放出されるものなどの病原性毒素により引き起こされる重篤な医学的状態を表す。
【０００４】
対象に投与される錠剤の数を最低とし、コート可能であり、経口的な投与が容易であり、および製造および保管で安定である高配合量のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む錠剤を治療薬として提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、従来技術の問題を解決する、高配合量のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む許容可能なサイズの錠剤を提供する。
【０００６】
本発明の一実施形態は、乾燥錠剤重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、バインダーと水分とを含む錠剤である。
【０００７】
本発明の他の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられる、乾燥錠剤重量を基準にして約６％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分とを含む。
【０００８】
本発明の他の実施形態において、錠剤は、約９５０ｍｇ〜約１０７０ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーと、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられる約１１８ｍｇ〜約２３６ｍｇのセルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分とを含む。
【０００９】
本発明の他の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み、ここで、錠剤の硬度は、約３０ｋｐ〜約７０ｋｐである。
【００１０】
本発明の他の実施形態は、ドライブレンド重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、バインダーとを含む薬剤ブレンドである。
【００１１】
本発明の他の実施形態は、ポリスチレンスルホン酸ポリマーを含有する錠剤を調製する方法である。この方法は、本明細書に開示の薬剤ブレンドを約２５ｋＮ〜約６０ｋＮの圧縮力で圧縮して錠剤を形成するステップを含む。
【００１２】
本発明の他の実施形態は、対象における細菌性感染症であって病原性毒素の放出により特徴付けられる細菌性感染症を治療する方法であり、対象に、本明細書に開示の錠剤を投与するステップを含む。
【００１３】
本発明の他の実施形態は対象における抗生物質関連下痢を治療する方法であり、前記対象に本明細書に開示の錠剤を投与するステップを含む。
【００１４】
本発明のさらに他の実施形態は、対象におけるＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）関連下痢を治療する方法であり、前記対象に本明細書に開示の錠剤を投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ポリスチレンスルホン酸ポリマーとバインダーと水分とを含む錠剤が、従来の薬学的錠剤製造器具を用いて高薬物配合量を有する許容可能なサイズを有するよう調製することが可能であることが見出された。
【００１６】
本明細書において用いられるところ、「許容可能なサイズ」という用語は、錠剤が対象により容易に嚥下可能であるよう十分に小さい錠剤寸法を指す。
【００１７】
本明細書において用いられるところ、「対象」とは哺乳動物であって、最も好ましくはヒトであるが、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）または実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）などの獣医学的治療を必要とする動物であることも可能である。
【００１８】
本明細書において用いられるところ、「薬物配合量」という用語は、錠剤中の薬物、例えば、ポリスチレンスルホン酸ポリマーの割合を指す。
【００１９】
本明細書において用いられるところ、「錠剤重量」とは、コーティングを含まない錠剤の重量である。
【００２０】
本明細書において用いられるところ、「乾燥錠剤重量」とは、水分を含まない錠剤重量である。錠剤中、薬剤ブレンドまたは錠剤処方成分中の含水量は、当該技術分野において公知である方法を用いて乾燥減量（ＬＯＤ）を測定することにより得ることが可能である。例えば、乾燥錠剤重量を基準にして１０％の化合物を含有し、乾燥錠剤重量が１ｇである錠剤は、１００ｍｇの化合物を含有する。さらに、錠剤重量が１．２５ｇである場合、錠剤は２５０ｍｇの水分を含有する、すなわち、錠剤重量を基準にして２０％の水分である。
【００２１】
本明細書において用いられるところ、「薬剤ブレンド」（本明細書中以下「ブレンド」ともいう）とは、１種以上の固体の薬学的に活性な薬剤および１種以上の固体の薬学的に好適な不活性な薬剤（例えば、賦形剤、バインダー等）の粉末混合物を指す。具体的には、薬剤ブレンドは、小さい粒径、すなわち粉末の固体化合物の混合物である。典型的には、薬剤ブレンドまたは薬剤ブレンドの一部を圧縮して錠剤を形成することが可能である。薬剤ブレンドは、それらの圧縮成形性によりにより特徴付けられることが可能である。本明細書において用いられるところ、「圧縮成形性」とは、錠剤硬度対錠剤を形成するために薬剤ブレンドに加えられる圧縮力の比である。好ましくは、本発明の薬剤ブレンドは、約９Ｎ／ｋＮ〜約２０Ｎ／ｋＮの圧縮成形性を有し得る。
【００２２】
本明細書において用いられるところ、「ブレンド重量」とは、薬剤ブレンドの重量である。
【００２３】
本明細書において用いられるところ、「ドライブレンド重量」とは、水分を含まないブレンド重量である。
【００２４】
本明細書において用いられるところ、「水分」とは、錠剤または薬剤ブレンド処方成分と化学的または物理的相互作用を任意により有することが可能である水を表す。薬剤ブレンドの圧縮成形性は、存在する水分の量に部分的に依存する。従って、薬剤ブレンド中の水分の量は、薬剤ブレンドが錠剤に容易に圧縮されることが可能であるよう調製されることが可能である。
【００２５】
典型的には、錠剤は、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分を含み得る。より具体的には、錠剤は、錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％の水分を含み得る。最も具体的には、錠剤は、錠剤重量を基準にして約９％の水分を含み得る。
【００２６】
本発明の薬剤ブレンドは、任意により水分を含む。具体的には、薬剤ブレンドは、典型的には、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分を含む。より具体的には、薬剤ブレンドは、錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％の水分を含み得る。最も具体的には、薬剤ブレンドは、錠剤重量を基準にして約９％の水分を含み得る。
【００２７】
本明細書において用いられるところ、「バインダー」とは、錠剤または薬剤ブレンド中における空間を占め、および関連する薬剤ブレンドが圧縮された後に錠剤を一体に保持する錠剤または薬剤ブレンド処方成分である。好適なバインダーは、錠剤が少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含むことを許容する。２種の通常用いられるバインダーは、無水グルコース単位当たり０．４超〜４．６以下のヒドロキシプロピル基により特徴付けられるセルロースのヒドロキシプロピルエーテル（本明細書中以下、「セルロースのヒドロキシプロピルエーテル」）、およびポリエチレングリコールである。より具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールを含み得る。さらにより具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約２０％、約５．２％〜約２０％、約５．４％〜約２０％、約５．６％〜約２０％、約５．８％〜約２０％、約６％〜約２０％、約６．２％〜約２０％、約６．４％〜約２０％、または約６．５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールを含み得る。最も具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして約６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールを含み得る。
【００２８】
バインダーは、その粒径分布によりにより特徴付けられることが可能である。本明細書において用いられるところ、バインダーの「粒径分布」とは粒径の分布をさし、ここで、各粒子は、バインダー化合物の１つ以上の分子を含む。粒径を計測し、および平均粒径を測定するための数々の方法が当該技術分野において公知である。「平均粒径」は当該技術分野において公知である気相中での分粒（ａｅｒｏｓｉｚｉｎｇ）により測定され、および「体積加重平均粒径」は、当該技術分野において公知であるふるい分析に基づく計測および測定による。好ましくは、バインダーの体積加重平均粒径は、約１０μｍ〜約１００μｍであり得る。より好ましくは、体積加重平均粒径は、約２０μｍ〜約５０μｍであり得る。より好ましくは、体積加重平均粒径は、約３５μｍ〜約４０μｍであり得る。
【００２９】
本発明の錠剤および薬剤ブレンドは、ポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む。具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして少なくとも７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み得る。より具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして約７０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み得る。さらにより具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして約７０％〜約９３．５％、約７５％〜約９３．５％、約８０％〜約９３％、または約８５％〜約９０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み得る。最も具体的には、錠剤または薬剤ブレンドは、乾燥錠剤重量を基準にして約９２．８％のポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み得る。
【００３０】
好ましくは、錠剤は、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１０７０ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み得る。最も好ましくは、錠剤は、約１０００ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーを含み得る。
【００３１】
本明細書において用いられるところ、「ポリスチレンスルホン酸ポリマー」は、ポリスチレンスルホン酸（すなわち、高分子酸）およびその薬学的に許容可能な塩を包含する。「生理学的に許容可能な」とは、薬学的使用に好適であることを意味する。「塩」という用語は、薬学的に許容可能なカチオンとの組み合わせでの高分子酸の部分的または完全脱プロトン化形態を指す。好適なカチオンとしては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムイオンなどのアルカリ金属イオン；カルシウムおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類イオン；遷移金属イオンならびに、非置換および置換（第１級、第２級、第３級および第４級）アンモニウムイオンが挙げられる。一実施形態においては、カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ａｌ３＋、Ｂｉ３＋、Ｆｅ２＋またはＦｅ３＋などの多価金属イオンである。典型的には、ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸カリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カリウムのコポリマー、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カリウムの混合物、またはポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カリウムのコポリマーの混合物であることができる。
【００３２】
本発明のポリスチレンスルホン酸ポリマーは、既述の方法により調製されることが可能である。例えば、米国特許第６，２７０，７５５号明細書および米国特許第６，２９０，９４６号明細書、および国際公開第２００４／００９１００Ａ１号パンフレットには、スチレンスルホン酸の重合によるポリスチレンスルホン酸ポリマーの合成方法が記載されている（例えば、米国特許第６，２９０，９４６号明細書の実施例８および１２）。上記の文献の全教示は、参照により本明細書において援用される。好ましくは、ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、すなわち、以下の構造式（Ｉ）の繰り返し単位から構成されるポリマーであることが可能である。
【化１】
2010502709.tif 000002
【００３３】
あるいは、ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、ポリスチレンスルホン酸カリウム、すなわち、以下の構造式（ＩＩ）の繰り返し単位から構成されるポリマーであることが可能である。
【化２】
2010502709.tif 000003
【００３４】
他の代替において、ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）などのポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カリウムのコポリマー、すなわち、ポリスチレンスルホン酸コポリマーであることが可能である。ポリスチレンスルホン酸コポリマーは、構造式（Ｉ）および構造式（ＩＩ）により表される繰り返し単位を含み得るか、またはそれらから構成され得る。好ましくは、繰り返し単位の約２０％〜約７０％が構造式（ＩＩ）によって表され得、および繰り返し単位の約３０％〜約８０％が構造式（Ｉ）によって表され得る。あるいは、繰り返し単位の約３０％〜約４５％が構造式（ＩＩ）によって表され得、および繰り返し単位の約５５％〜約７０％が構造式（Ｉ）によって表され得、繰り返し単位の約３５％〜約４０％が構造式（ＩＩ）によって表され得、および繰り返し単位の約６０％〜約６５％が構造式（Ｉ）によって表され得、または繰り返し単位の約３７％が構造式（ＩＩ）によって表され得、および繰り返し単位の約６３％が構造式（Ｉ）によって表され得る。
【００３５】
さらに他の代替において、ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カリウムの混合物であることが可能である。ポリスチレンスルホン酸混合物は、約２０％〜約７０％、約３０％〜約４５％、約３５％〜約４０％、または約３７％のポリスチレンスルホン酸カリウムおよび約３０％〜約８０％、約５５％〜約７０％、約６０％〜約６５％、または約６３％のポリスチレンスルホン酸ナトリウムを含み得る。
【００３６】
ポリスチレンスルホン酸ポリマーの重量は、胃腸管によって吸収されないようにポリマーが十分に大きいよう、典型的には、１００，０００ダルトン超および好ましくは４００，０００ダルトン超であり得る。重量の上限は重要ではない。典型的には、本発明のポリスチレンスルホン酸ポリマーは、約１００，０００ダルトン〜約５，０００，０００ダルトン、または約２００，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトン、または約３００，０００ダルトン〜約１，５００，０００ダルトンの重量であり得る。ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、架橋または未架橋のいずれかであることが可能であるが、好ましくは未架橋であると共に水溶性である。
【００３７】
ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、その粒径分布により特徴付けられることが可能である。本明細書において用いられるところ、ポリスチレンスルホン酸ポリマーの「粒径分布」とは、各粒子が１つ以上のポリスチレンスルホン酸ポリマー分子を含む粒径の分布を指す。粒径を計測し、平均粒径を測定するための数々の方法が当該技術分野において公知である。「平均粒径」は当該技術分野において公知である気相中での分粒により測定され、および「体積加重平均粒径」は、当該技術分野において公知であるふるい分析に基づく計測値および測定値を指す。好ましくは、平均粒径は約１５μｍ〜約７０μｍであり得、および体積加重平均粒径は約３０μｍ〜約９０μｍであり得る。より好ましくは、平均粒径は約２５μｍ〜約５０μｍであり得、および体積加重平均粒径は約４０μｍ〜約６０μｍであり得る。
【００３８】
本発明の錠剤および薬剤ブレンドは、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。本明細書において用いられるところ、「賦形剤」としては、これらに限定されないが、充填材または希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、粘着防止剤、香料および着色料（「薬学的賦形剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」、第５版、レイモンドＣ．ロー（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ）ら編。ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）；イリノイ州グレイスレイク（Ｇｒｅｙｓｌａｋｅ，ＩＬ）：ファーマシューティカルプレス（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）；ワシントンＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）：米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２００６年も参照のこと）が挙げられる。
【００３９】
「流動促進剤」は、薬剤ブレンドに添加されて、錠剤の形成に用いられる薬剤ブレンドの流動性を向上させることが可能である化合物である。流動促進剤の例は、リン酸カルシウム（三塩基性）、ケイ酸カルシウム、セルロース（粉末状）、微結晶性セルロース（例えば、エンコセル（Ｅｍｃｏｃｅｌ）（登録商標）ＳＰ１５）、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、スターチ（例えば、スターチ−１５００、すなわち、アルファ化スターチ）、およびタルクである。好ましくは、錠剤は、コロイド状二酸化ケイ素を流動促進剤として含み得る。具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０％〜約１％の、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤を含み得る。より具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．０２％〜約１％の、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤を含み得る。さらにより具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．０２％〜約０．５％の、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤を含み得る。さらにより具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．０２％〜約０．２％または乾燥錠剤重量を基準にして約０．０５％〜約０．１５％の、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤を含み得る。最も具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．１％の、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤を含み得る。
【００４０】
「潤滑剤」は、圧縮された薬剤ブレンドが錠剤化プロセスの最中に器具に固着することを防止するための、粉末ブレンドに添加することが可能である化合物である。これはまた押型からの錠剤の離型を補助し、いくつかの場合においては、薬剤ブレンドの流れの向上を補助し得る。潤滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、Ｄ−（＋）−グルコース一水和物、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油（タイプＩ）、軽鉱物油、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、中鎖トリグリセリド、鉱物油、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、プルーブ（Ｐｒｕｖ）（登録商標））、タルク、スターチ（例えば、スターチ−１５００、すなわち、アルファ化スターチ）、ステアリン酸、亜鉛およびステアリン酸である。好ましくは、錠剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを潤滑剤として含み得る。具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０％〜約５％の、フマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤を含み得る。より具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．１％〜約５％または約０．１％〜約２．５％の、フマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤を含み得る。さらにより具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．１％〜約１％または約０．２５％〜約０．７５％の、フマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤を含み得る。最も具体的には、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約０．５％の、フマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤を含み得る。
【００４１】
本発明の錠剤は、抗生物質、抗炎症剤または鎮痛薬などの１種以上の追加の薬をさらに含み得る。
【００４２】
本発明の錠剤は、コーティングをさらに含み得る。「コーティング」は圧縮された錠剤処方成分を覆う材料である。好適なコーティングは、錠剤の取り扱いに耐えるよう十分に安定であると共に強固であり、コーティングプロセスの最中の錠剤同士の固着を防止し、大きな錠剤であっても嚥下を容易とする平滑な錠剤面をもたらし、錠剤の溶解を実質的に制限しない。錠剤のコートに用いられ得るコーティング配合物の例は、ラスタークリアー（ＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ）（登録商標）、ユドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ベースのコーティング、コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）（登録商標）ＩＲおよびオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩである。好適なコーティング系は、高い固形分含有量を含むと共に、低い乾燥温度を必要とする。好ましくは、コーティング配合物は、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩであり得る。
【００４３】
本発明の錠剤は、これらの硬度により特徴付けられることが可能である。本明細書において用いられるところ、「硬度」とは、当該技術分野において公知であるものなどの硬度試験機にこのような錠剤が縦方向で置かれたときの、錠剤を破砕させるために必要な力（本明細書において「ｋｐ」、すなわち、約９．８ニュートンに相当するキロポンドの単位で計測される）の計測値である。好ましくは、錠剤は、約３０ｋｐ〜約７０ｋｐの硬度を有し得る。より好ましくは、錠剤は、約３５ｋｐ〜約６８ｋｐの硬度を有し得る。最も好ましくは、硬度は、約４０ｋｐ〜約６６ｋｐであり得る。
【００４４】
本発明の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％であり得る。
【００４５】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約７０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００４６】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約７０％〜約９３．５％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５．５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００４７】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約７５％〜約９３．５％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５．５％〜約２５％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００４８】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００４９】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９３．５％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５．５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００５０】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９３．５％のポリスチレンスルホン酸ポリマー、乾燥錠剤重量を基準にして約６．５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００５１】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９３％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約６％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００５２】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約８５％〜約９０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約９％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００５３】
他の特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約９２．８％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールと、水分とを含む。錠剤の含水量は、典型的には錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％であり、より典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約８％〜約１２％であり、さらにより典型的には、錠剤の含水量は錠剤重量を基準にして約９％である。
【００５４】
本発明の他の実施形態は、乾燥錠剤重量を基準にして約８０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分とを含む錠剤である。
【００５５】
さらなる特定の実施形態において、錠剤は、乾燥錠剤重量を基準にして約９２．８％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、乾燥錠剤重量を基準にして約６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、乾燥錠剤重量を基準にして約０．１％のコロイド状二酸化ケイ素と、乾燥錠剤重量を基準にして約０．５％のフマル酸ステアリルナトリウムと、錠剤重量を基準にして約９％の水分とを含む。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、錠剤は、約９５０ｍｇ〜約１０７０ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーと、約１１８ｍｇ〜約２３６ｍｇセルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、錠剤重量を基準にして約７％〜約１３％の水分とを含む。
【００５７】
さらなる特定の実施形態において、錠剤は、約１０００ｍｇのポリスチレンスルホン酸ポリマーと、約１８０．１８ｍｇのセルロースのヒドロキシプロピルエーテルと、約１．２８７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、約６．４３５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムと、錠剤重量を基準にして約９％の水分とを含む。
【００５８】
他の実施形態において、本発明の錠剤は、上記１４の段落のいずれか１つに記載されているとおり、好ましくは、約３０ｋｐ〜約７０ｋＰ、より好ましくは、約３５ｋｐ〜約６８ｋｐおよび、最も好ましくは、約４０ｋｐ〜約６６ｋｐである硬度によりさらに特徴付けられる。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、ポリスチレンスルホン酸ポリマーを含む薬剤ブレンドに関する。一実施形態においては、薬剤ブレンドは、上記１５の段落のいずれか１つに記載されている錠剤と同一の処方成分を含み、ここで、ブレンド中のポリスチレンスルホン酸ポリマーは、好ましくは、約１５μｍ〜約７０μｍの平均粒径および約３０μｍ〜約９０μｍの体積加重平均粒径および、より好ましくは、約２５μｍ〜約５０μｍの平均粒径および約４０μｍ〜約６０μｍの体積加重平均粒径を有することによりさらに特徴付けられる。
【００６０】
関連する実施形態において、薬剤ブレンドは、上記１０の段落のいずれか１つに記載されている錠剤と同一の処方成分を含み、ここで、ブレンド中のポリスチレンスルホン酸ポリマーは、好ましくは、約１５μｍ〜約７０μｍの平均粒径および約３０μｍ〜約９０μｍの体積加重平均粒径および、より好ましくは、約２５μｍ〜約５０μｍの平均粒径および約４０μｍ〜約６０μｍの体積加重平均粒径を有することによりさらに特徴付けられ、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルは、好ましくは、約２０μｍ〜約１００μｍの体積加重平均粒径および、より好ましくは、約３５μｍ〜約４０μｍの体積加重平均粒径による粒径分布を有することによりさらに特徴付けられる。
【００６１】
特定の実施形態において、薬剤ブレンドは、ドライブレンド重量を基準にして少なくとも約７０％のポリスチレンスルホン酸ポリマーと、ドライブレンド重量を基準にして約５％〜約３０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールとを含む。
【００６２】
他の特定の実施形態において、薬剤ブレンドは、ドライブレンド重量を基準にして約８０％〜約９４％のポリスチレンスルホン酸ポリマーとドライブレンド重量を基準にして約５％〜約２０％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールとを含む。
【００６３】
他の特定の実施形態において、薬剤ブレンドは、ドライブレンド重量を基準にして約９２．８％のポリスチレンスルホン酸ポリマーとドライブレンド重量を基準にして６．６％の、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルまたはポリエチレングリコールとを含む。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態は、ポリスチレンスルホン酸ポリマーを含有する錠剤を調製する方法に関する。本明細書において示されるこの方法は、本発明の薬剤ブレンドを錠剤を形成するために好適な圧縮力で圧縮するステップを含む。好ましくは、圧縮力は、約２５ｋＮ〜約６０ｋＮである。より好ましくは、圧縮力は約３５ｋＮ〜約５０ｋＮである。
【００６５】
ポリスチレンスルホン酸ポリマーを含有する錠剤を調製する方法は、予圧縮された薬剤ブレンドをさらに含み得る。
【００６６】
本明細書において用いられるところ、「予圧縮力」とは、薬剤ブレンドを押型に入れ、脱気させるために用いられる力を指す。好ましくは、薬剤ブレンドは、約５ｋＮ〜約３０ｋＮの予圧縮力で予圧縮され得る。より好ましくは、薬剤ブレンドは、約１０ｋＮ〜約２０ｋＮの予圧縮力で予圧縮され得る。最も好ましくは、薬剤ブレンドは、約１５ｋＮの予圧縮力で予圧縮され得る。
【００６７】
本発明の薬剤ブレンドは、従来の製造器具を用いて錠剤に圧縮されることが可能である。好適なプレス用金型は許容可能な形状および形態の錠剤を形成する。好ましくは、楕円、浅いＢ−プレス用金型が用いられ得、卵型の錠剤がもたらされる。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の錠剤を対象に投与するステップを含む対象における医学的状態を治療する方法に関する。本明細書において用いられるところ、「医学的状態」とは、これらに限定されないが、細菌性感染症、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、または炎症性大腸炎でありうる。好ましくは、細菌性感染症は、病原性毒素の放出により特徴付けられる。抗生物質関連下痢の一例は、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）関連下痢（ＣＤＡＤ）である。本明細書において用いられるところ、「医学的状態を治療する」という用語は、特定の医学的状態の進展に関連する病原性毒素の活性の阻害を指し、医学的状態に感受性の対象の予防的治療；医学的状態の初期発症での治療；進行中の医学的状態の治療；および感受性の対象における再発性の医学的状態の治療を含み得る。本明細書において用いられるところ、「感受性の」対象とは、正常な細菌叢を破壊して例えばＣＤＡＤをもたらし得る多様な抗生物質の使用、またはこのような医学的状態を生じさせる細菌への露出を含むいずれかの理由により、医学的状態を進展させるまたは医学的状態の再発の可能性がある対象である。病原性毒素は、特にこれらに限定されないが、本発明の錠剤の形態で対象に投与されたポリスチレンスルホン酸ポリマーによる病原性毒素の結合を含む、いずれかのメカニズムにより阻害されることが可能である。
【００６９】
本明細書において用いられるところ、「病原性毒素」は、細菌、真菌類、原生動物またはウイルスなどの微生物により放出されるエンドトキシンまたは外毒素であり、好ましくは、病原性毒素は細菌により放出され得る。病原性毒素としては、特に限定されないが、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）およびサングイス連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｓａｎｇｕｉｓ）を含む連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｓｐ．）；腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）を含むサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；カンピロバクタージェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）を含むカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含むエシュリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．）；クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）およびボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）を含むクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ  ｓｐｐ．）；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含むブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）；志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）を含む志賀菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；シュードモナスエルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）を含むボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）を含むリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）；エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）を含むエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）；レジオネラニューモフィラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）を含むレジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）を含むバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）；コリネバクテリア属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；アクチノバチルス属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；エーロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）；バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）を含むバクテロイド属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；骨髄炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）を含むナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのモラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｐ．）およびパスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）によって生成される毒素が挙げられる。赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）およびアカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）により生成される毒素などの原生動物���毒素；および寄生性毒素もまた含まれる。特に重要な病原体は、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）菌株０６：Ｈ−、０１５７：Ｈ７、０１４３および他の臨床的分離株といった大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ならびにクロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）である。０１５７：Ｈ７などの腸管出血性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＨＥＣ）は、出血性大腸炎として知られる特徴的な非熱性の血性下痢の原因となる可能性がある。ＥＨＥＣは、構造および機能において志賀毒素に類似する２種の関連する細胞毒の１種または両方を高レベルで生成し、これらは、志賀様毒素（ＳＬＴ  ＩまたはＳＬＴ  ＩＩ）と称される。これらの志賀様毒素は、腸粘膜を損傷させて、出血性大腸炎の徴候をもたらすと考えられている。
【００７０】
特定の実施形態において、病原性毒素は、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）から放出される。Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は毒素Ａおよび毒素Ｂの２種の毒素を生成する。毒素Ａは、好中球の浸潤を促し、炎症のメディエータを放出して、体液分泌、膜浸透性変質および出血性壊死をもたらすエンテロトキシンである。毒素Ｂは細胞毒である。Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、多くの場合抗生物質関連下痢に、およびほとんどの場合大腸の重篤で、致死的である可能性のある炎症である偽膜性大腸炎に関連している。Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染症の治療は、典型的には、バンコマイシンまたはメトロニダゾールの投与を含む。
【００７１】
本明細書において用いられるところ、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）関連下痢（ＣＤＡＤ）の「治療」は：ＣＤＡＤに感受性の対象の予防的治療；ＣＤＡＤの初期発症での治療；進行中のＣＤＡＤの治療および感受性の対象のＣＤＡＤの再発の治療を含む。
【００７２】
本明細書において用いられるところ、「治療的有効量」は、対象の身体中あるいは身体上での毒素の作用に関連する組織損傷または他の症状部分的にあるいは完全に阻害または予防するために十分な量、または、このような症状のさらなる進行を予防または低減させるために十分な量である。必要とする対象に投与される薬学的活性処方成分（例えば、ポリスチレンスルホン酸ポリマー）の量は、個体毎に判定されることとなり、個体の大きさ、公知のまたは疑わしい病原性生体（例えばクロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ））の同定、治療される症状の重症度ならびに、目標とされる結果を考慮することにより、少なくとも部分的に判定されることとなる。対象に投与される錠剤の「治療的に有効な数」は、上述のとおり判定される治療的有効量に基づくであろう。
【００７３】
ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、約０．１ｇ／日〜約１０ｇ／日およびより好ましくは約１．０ｇ／日〜約７．０ｇ／日およびさらにより好ましくは約２．０ｇ／日〜約６．６ｇ／日の投与量で投与され得る。最も好ましくは、ポリスチレンスルホン酸ポリマーは、約３．０ｇ／日〜約６．０ｇ／日の投与量で投与され得る。例えば、本発明の錠剤に関しては、約１ｇポリスチレンスルホン酸ポリマーの投与量では、従って、約十分の一〜約１０錠が毎日投与され得、より好ましくは約１〜約７錠が毎日投与され得、さらにより好ましくは約２〜約６．６錠が毎日投与され得、最も好ましくは約３〜約７錠が毎日投与され得る。
【００７４】
治療的有効量および対応する錠剤数は、一回の投薬量または数時間などの適切な時間間隔により分割された一連の投薬量で投与されることが可能である。
【００７５】
本発明の錠剤はまた、例えば当該技術分野において公知である抗生物質から選択される１種以上の抗菌剤と組み合わせて投与されることが可能である。投与される抗生物質は、一般に、当該技術分野において公知であるとおり、病原性微生物のアイデンティティまたは疑わしいアイデンティティに基づいて選択される。例えば、病原性微生物がＣ．パルブム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）である場合、この錠剤と組み合わせて投与されることが可能である１つの好適な抗生物質はパロモマイシンである。錠剤および抗菌剤は、例えば、個別の剤形で、または単一の剤形で、または適切な時間間隔で区切られた順番で同時に投与されることが可能である。
【００７６】
他の実施形態において、治療される状態は、抗生物質関連下痢または偽膜性大腸炎などのＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）誘発性胃腸炎である。この実施形態において、本発明の錠剤は、任意により、少なくとも部分的にＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して有効である、バンコマイシンおよびメトロニダゾールなどの１種以上の抗生物質薬剤との組み合わせで投与されることが可能である。
【００７７】
「抗菌剤」という用語は、抗細菌剤、抗真菌剤、消毒薬等を含むことが意図される。好適な抗菌剤は当該技術分野において公知であり、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、エリスロマイシン、バンコマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルホンアミド、ゲンタマイシン、アモキシシリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、クラリスロマイシン、クロファジミン、ミノサイクリン、スルホンアミド、エチオナミド、サイクロセリン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、チオアセタゾン、リファブチン、ならびに、シプロフロキサシン、オフロキサシンおよびスパロフロキサシンなどのキノロンが挙げられる。「抗細菌剤」という用語は、特に限定されないが：他の微生物の成長を抑制する微生物によって生成される天然の抗生物質、および殺細菌活性または静菌活性のいずれかを有する実験室において合成されまたは変性された薬剤であって、例えば、例えばカルベニシリン；アンピシリン、クロキサシリン、オキサシリンおよびピペラシリンを含むβ−ラクタム抗細菌剤；例えばセファクロール、セファマンドール、セファゾリン、セフォペラゾン、セフタキシム、セフォキシチン、セフタジジム、セフトリアゾンを含むセファロスポリンおよび他のセフェム系抗生物質、ならびに例えば、イミペネムおよびメロペネムを含むカルバペネム；およびグリコペプチド、マクロライド、キノロン（例えばナリジクス酸）、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えばゲンタマイシンおよびパロモマイシン）が挙げられ、抗真菌剤がさらに挙げられる。普通、抗細菌剤が静細菌性である場合、これは、薬剤は、細菌性細胞増殖を基本的に停止させる（しかし、細菌を死滅させない）ことを意味し；薬剤が殺菌性である場合、これは、薬剤は、細菌性細胞を死滅させる（および細菌を死滅させる前に増殖を停止させ得る）ことを意味する。
【００７８】
本発明は、如何様にも制限的であるとは意図されない以下の実施例によって説明される。
【実施例】
【００７９】
実施例１
薬剤ブレンドは、ブレンド重量を基準として８０％のポリスチレンスルホン酸ナトリウム（ＧＴ１６０〜２４６）、ブレンド重量を基準として１６％の各バインダー、ブレンド重量を基準として３．９％のエンコセル（Ｅｍｃｏｃｅｌ）（登録商標）ＳＰ１５（微結晶性セルロース）、およびブレンド重量を基準として０．１％のプルーブ（Ｐｒｕｖ）（登録商標）（フマル酸ステアリルナトリウム）を含有していた。ブレンド処方成分は混合前に乾燥させなかった。従って、薬剤ブレンドは、ブレンド重量を基準として約５％〜６％の水分を含有していた。薬剤ブレンドを、およそ３０ｋｐ〜５０ｋｐの錠剤硬度および約９５０ｍｇの錠剤重量を有するカプセル形状の錠剤に圧縮した。ほとんどのブレンドの乏しい流動特性により、錠剤圧縮における強制供給器の使用が有利であった。３種の異なる圧縮力（約３０ｋＮ、３７ｋＮおよび４５ｋＮ）および３種の予圧縮力（約６ｋＮ、１０ｋＮおよび１５ｋＮ）を採用した。錠剤キャッピングおよびクラッキングなどの錠剤の物理的特徴を観察した。薬剤ブレンド中に用いたバインダーは、ＨＰＣＬＨ−２２（セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル；供給元：信越化学工業株式会社（ＳｈｉｎＥｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．））、ＨＰＣＬＨ−３２（供給元：信越化学工業株式会社（ＳｈｉｎＥｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．））、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＶＡ−６４（コポビドン；供給元：ＢＡＳＦ）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標）Ｓ−６３０（供給元：ＩＳＰテクノロジー社（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．））、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標）Ａ１５  Ｐｒｅｍ  ＬＶ（メチルセルロース；供給元：ダウケミカルカンパニー（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））、ＰＥＧ−８０００（ポリエチレングリコール；供給元：ユニオンカーバイド社（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、およびクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標）ＥＸＡＦ  Ｐｈａｒｍ（セルロースのヒドロキシプロピルエーテル；供給元：ヘラクレス社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．）、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）部門）であった。
【００８０】
バインダー粒径の影響を調べるために、異なる粒径のＬ−ＨＰＣを評価した（ＬＨ−２２およびＬＨ−３２）。異なるバインダを含有する錠剤（コーティング無）について判定した物理的特徴がいかに示されている（＊：±２ｋＮの範囲で変化した実際値；＊＊５回の計測について；＊＊＊錠剤の側部に生じる１つ以上のクラックに相当する）。
【００８１】
【表１】
2010502709.tif 000004
【００８２】
【表２】
2010502709.tif 000005
【００８３】
【表３】
2010502709.tif 000006
【００８４】
クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＥＸＡＦおよびＰＥＧ−８０００を含有する薬剤ブレンドのみが良好な流動特性を示し、すべての圧縮力でクラックフリーの許容可能な錠剤を生成したことが見出された。最低限の圧縮力（すなわち、３０ｋＮ）について、クラックフリー錠剤は、最高の予圧縮力（すなわち、１５ｋＮ）についてのみ得られた。一般に、圧縮中の予圧縮力の加圧が高い圧縮力でもキャッピングおよびクラッキングを最低限とすることが見出された。
【００８５】
さらなる実験において、１１５０ｍｇ以下の錠剤重量が、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＥＸＡＦおよびＰＥＧ−８０００を含有する薬剤ブレンドについて達成された。
【００８６】
実施例２
Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（すなわち、コロイド状二酸化ケイ素；供給元：カボットコーポレーション（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を流動促進剤として選択した。薬剤ブレンドは、ブレンド重量を基準として８０％のポリスチレンスルホン酸ナトリウム（ＧＴ１６０〜２４６）、ブレンド重量を基準として１６％のＰＥＧ−８０００、ブレンド重量を基準として３．９％、３．８％、３．６％または３．４％のエンコセル（Ｅｍｃｏｃｅｌ）（登録商標）ＳＰ１５（微結晶性セルロース）、ブレンド重量を基準として０％、０．１％、０．３％または０．５％のＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）およびブレンド重量を基準として０．１％のプルーブ（Ｐｒｕｖ）（登録商標）（すなわち、フマル酸ステアリルナトリウム；供給元：ピューエストファーマシューティカルカンパニー（Ｐｅｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））を含有していた。ブレンド処方成分は、混合前に乾燥させなかった。従って、薬剤ブレンドは、ブレンド重量を基準として約５％〜６％の水分を含有していた。
【００８７】
薬剤ブレンドを、カプセル形状の錠剤に圧縮した。達成された最大錠剤重量が以下に示されている。
【００８８】
【表４】
2010502709.tif 000007
【００８９】
結果は、０．１％コロイド状二酸化ケイ素を組み込むことで、著しく高い錠剤重量を達成することが可能であったことを示す。加えて、向上したブレンド流動特徴を、配合物における０．１％コロイド状二酸化ケイ素との圧縮の最中に観察した。しかしながら、０．１％から０．５％への濃度の上昇は、流動特徴をさらに改善することはなく、また錠剤重量を著しくさらに増加させることもなかった。
【００９０】
錠剤の側部でのキャッピングまたはクラッキングを、低い圧縮力について観察した。より低い予圧縮力と組み合わせた３７ｋＮの圧縮力は、クラックの生じた錠剤をいくつかの場合においてもたらした。４５ｋＮの圧縮力は、すべての予圧縮力でクラックフリー錠剤を生成した。
【００９１】
実施例３
８５．４％トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）（すなわち、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カリウムのコポリマー）、１４％クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標）ＥＸＦ（すなわち、セルロースのヒドロキシプロピルエーテル；供給元：ヘラクレス社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．）（アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）部門））、０．１％Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（すなわち、コロイド状二酸化ケイ素；供給元：カボットコーポレーション（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））および０．５％プルーブ（Ｐｒｕｖ）（登録商標）（すなわち、フマル酸ステアリルナトリウム；供給元：ピューエストファーマシューティカルカンパニー（Ｐｅｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））から構成される薬剤ブレンドを、１０００ｍｇの無水有効薬学的処方成分（ＡＰＩ）、すなわち、トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）を含有する１２８７ｍｇ錠剤に圧縮した。
【００９２】
トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）ロット１はハマリ（Ｈａｍａｒｉ）から入手し、およびロット２〜４は、異なる噴霧乾燥プロセスパラメータを用いてハーバーヒル（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ）で製造した。トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）ロットの物理特性、特に、乾燥減量（ＬＯＤ）、平均粒径および体積加重平均を、当該技術分野において公知である方法を用いて測定した。ロットは、以下に示されるとおり、含水量（すなわち、乾燥減量）およびポリスチレンスルホン酸ポリマー粒径において異なっていた。
【００９３】
【表５】
2010502709.tif 000008
【００９４】
全てのロットを同一の方法でブレンドした。ＡＰＩのＬＯＤを計測し、次いで、Ｖ−シェルブレンダーにおいてＡＰＩをクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標）ＥＸＦとブレンドした。このブレンドのＬＯＤを計測し、高せん断混合下に、算出した水の量をマイクロ噴霧器を用いてブレンドに添加した。薬剤ブレンドの最終的なＬＯＤを９％に調整した。薬剤ブレンドの最終含水量に関して、８％、９％および１０％含水量（ＬＯＤ）に調整された所与の薬剤ブレンドについては、圧縮成形性結果における差に顕著な損失はないことが見出された。
【００９５】
３種の異なる圧縮力（３５ｋＮ、４０ｋＮおよび４５ｋＮ）および１５ｋＮの一定の予圧縮を用いてブレンドを錠剤に圧縮して、種々の薬剤ブレンドから錠剤を調製した。特に記載されていなければ錠剤プレス速度は４０ｒｐｍであった。圧縮に用いた金型は、０．７４８×０．４０５×０．０６０インチの寸法を有する楕円形の、浅いＢ−プレス用金型であった。この金型は、最良の錠剤幾何学的形状および物理的特徴をもたらすことが見出された。この金型の１つの利点は、錠剤クラッキングの防止に優れていると見出されたその浅いカップ深さである。ＪＣＭＣＯ−ヘルススター（Ｈｅａｌｔｈｓｔａｒ）２０ステーション計装Ｂ−プレスを、すべての錠剤圧縮のために用いた。
【００９６】
トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）ロット４は良好に圧縮されず、４０ｒｐｍプレス速度でのすべての圧縮力で弱い錠剤が得られた。錠剤プレス速度を、加圧保持時間の延長が許容可能な錠剤を形成することとなるかを調べるために２０ｒｐｍに減速した。
【００９７】
ＡＰＩの種々のロットのすべての圧縮試験についての結果が以下に示されている。
【００９８】
【表６】
2010502709.tif 000009
【００９９】
結果は、トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）ロット１、２および３により実証された圧縮特徴はきわめて類似していたことを示す。９％の最終的なＬＯＤを達成するために異なる水の量をロット２および３を含有するブレンドに添加すると共に、両方のブレンドをそれ故異なる回数の高せん断混合に供したことに注意されたい。しかしながら、この差にかかわらず、ＡＰＩの２つのロットの上述の水分が調整されたブレンドの圧縮成形性に、顕著な差を観察することはできなかった。他のロットより大きい平均粒径を有するトレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）ロット４は、同様の圧縮特徴を示さなかった。圧縮された錠剤は脆弱であると共に厚く、コーティングプロセスには許容可能ではなかった。加圧保持時間を延長する試みのための４０ｒｐｍから２０ｒｐｍへのプレス速度の減速は、匹敵する圧縮成形性の達成を補助せず、これは、ＡＰＩの平均粒径が大きくなるに伴って、薬剤ブレンドの圧縮成形性が低下することを示している。
【０１００】
これらの結果は、ポリスチレンスルホン酸ポリマーの平均粒径は、適切な硬度および圧縮成形性を有する錠剤の調製を許容するために、十分に小さい必要があることを示す。
【０１０１】
トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）錠剤の調製に好適であると見出された体積加重平均粒径および対応する粒径分布（乾量基準）のさらなる実施例が以下に示されている。
【０１０２】
【表７】
2010502709.tif 000010
【０１０３】
実施例４
評価したコーティング材料は、ＨＰＭＣベースのコーティング、コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）（登録商標）ＩＲ（すなわち、ＢＡＳＦ製の瞬間放出性コーティング配合物）およびオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）ＩＩ（すなわち、ＰＶＡベースのコーティング）を含んでいた。
【０１０４】
コーティングプロセス最適化は、最適なコーティング温度、エアフロー、パン速度および噴霧速度の測定を含む。コーティングに重要なパラメータは、排気および吸気温度ならびにこれらの高温条件下に錠剤がある時間であった。所望の重量増加を達成するために錠剤をより長いコーティングプロセスに供した際には、錠剤は裂けまたはクラックを中心で生じる傾向にあったことが観察された。従って、より短いコーティングプロセスおよびコーティング中のより低い温度が、トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）錠剤のコーティングのためにより好適であると考えられる。
【０１０５】
ＨＰＭＣベースのコーティング（例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ−５、Ｅ−１５および可塑剤の混合物から構成されるスペクトラブレンド（Ｓｐｅｃｔｒａｂｌｅｎｄ）（登録商標））は低い固形分含有量（約５％）およびそれを超える水を含み、その結果、より高い乾燥温度および、一般により長いコーティングプロセスを必要とする。しかも、ＨＰＭＣベースのコーティングは、錠剤の表面上に気泡を形成し、これは、コーティングプロセスの初めに遅い噴霧速度および早いパン速度を用いて、より硬い錠剤をコーティングすることにより解消することが可能であることが見出された。
【０１０６】
コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）（登録商標）ＩＲコーティングは、収率無光沢の仕上げおよび粗い表面の錠剤をもたらすことが見出された。
【０１０７】
トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）錠剤のコーティングについて、高い固形分含有量を含むことが可能であるコーティング配合物は低い乾燥温度を必要とし、十分速く溶解することが所望される。オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩ、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）ベースのコーティング配合物はこれらの判断基準を満たすことが見出された。オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩは２０％の固形分含有量を含み、これは、およそ５％の所望の重量増加を比較的短い全体コーティングプロセスにもたらし、それ故、錠剤が乾燥温度および混転条件下に過ごさなければならない時間が短縮される。また、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩコーティング系について推奨される乾燥温度はより低い（約５０℃排気温度）。オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩでの溶解速度は、ＨＰＭＣベースのコーティングと比してより速いことが見出された。オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩを用いて最良に作用することが見出されたコーティングパラメータは以下のとおりである。
コーティング配合物のパーセント固形分含有量＝２０％
吸気温度＝７２〜７６℃
排気温度＝５０〜５５℃
乾燥空気＝２５０ｃｆｍ
噴霧空気＝５０ｐｓｉ
噴霧速度＝２０ｇ／分
パン速度＝１４ｒｐｍ
パン負荷＝２．５ｋｇ
器具：１９−インチパンを備えるトーマスエンジニアリングアクセラコッタ（Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）
【０１０８】
実施例５
トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）１ｇｍ錠剤の製造プロセスは、ブレンドする工程、湿潤化する工程（水分調整）、水分測定、スクリーニングする工程、潤滑する工程、圧縮、および錠剤コーティングする工程を含む。
【０１０９】
トレバマー（ＴＯＬＥＶＡＭＥＲ）（ＧＴ２６７〜００４）、ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標）ＥＸＦ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））の規定量（以下の表に示される配合に係る）を分取し、Ｖ−型ブレンダー中に５分間混合した。ブレンドした粉末を入れ、および３０メッシュステンレススクリーンを通過させた。ヒドロキシプロピルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の分散を高めるために、スクリーニングした粉末をＶ−型ブレンダーに戻し、さらに５分間混合した。ブレンドした混合物を、水分調整のために高せん断造粒機に移した。高せん断造粒機を４００ｒｐｍのインペラ速度および１０００ｒｐｍのチョッパ速度で作動させている間に、マイクロ噴霧シリンジで水を粉末ブレンドに添加した。水分調整ステップが完了したら、湿潤化粉末混合物の含水量を１２０℃で１５分間ハロゲン水分分析により試験して、湿潤化ブレンドの含水量をおよそ９％に確保した。湿潤化混合物を、次いで造粒機から出し、粉砕するために３０メッシュスクリーンを備えるコミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）に通した。コミルにかけた混合物を、５分間Ｖ−型ブレンダーを用いて、フマル酸ステアリルナトリウム（プルーブ（Ｐｒｕｖ）（登録商標））で潤滑化した。潤滑粉末を、回転錠剤プレスを用いて核錠剤に圧縮した。予圧縮力および主圧縮力は、それぞれ、１５ｋＮおよび３５〜４５ｋＮに設定した。核錠剤を、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）−ＩＩオレンジ色コーティング材料で、従来のコーティングパンを用いてフィルムコートして、３．５％重量増加を達成した。
【０１１０】
【表８】
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【０１１１】
組成物Ａは、８０μｍ〜１００μｍの範囲で体積加重平均粒子径を有するクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＥＸＦを含有していた。組成物Ｂ、ＣおよびＤは、３５μｍ〜４０μｍ（マスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）を用いて計測した）の範囲で体積加重平均粒径を有するジェットミルにかけた（当該技術分野において公知であるエアジェットミリング技術を用いて）クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＥＸＦを含有していた。組成物Ａ、Ｂ、およびＣは許容可能な錠剤をもたらしたが、その一方で、組成物Ｄの錠剤は許容可能ではなかった。
【０１１２】
本発明が、その好ましい実施形態を参照して、詳細に示されおよび説明されてきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更がなされ得ることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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