(57)【要約】  植物、例えばユーカリプツス属の植物から又は微生物から得ることができる化合物は、ＣＮＳ活性調節物質として有用であることが示される。それは例えばうつ病の処置において、気分を上昇させるために及び／又は行動の自発性を高めるためなどに有用である。その使用とその態様が本発明の実施態様を構成する。また化合物自体も表される。有用な化合物は、式（Ｉ）で示され、式中の置換基が詳細な説明に定義されたものであるアシルフロログルシノール誘導体である。
2010513344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の予防的及び／又は治療的な処置において中枢神経系（ＣＮＳ）活性調節物質として使用するための、式Ｉ
【化１】
2010513344.tif 000019
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は、互いに無関係に、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ5は、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、かつ
Ｒ6は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルであってそれ自身が少なくとも１つの環式要素を有するＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビルで置換されており、前記環式要素は、飽和であるか又は１もしくは複数の孤立の（非共役もしくは累積）二重及び／又は三重の炭素−炭素結合を含み、かつ前記環式要素は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ、オキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキル及び３〜１０個の炭素原子部を有するシクロアルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは複数の置換基によって置換されており、前記シクロアルキル自身は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ及びオキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で置換されており、又は
Ｒ3とＲ5の一方は、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、他方は、Ｒ6についての前記定義の非置換もしくは置換されたＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビルで置換されたＣ1〜Ｃ12−アルキルのＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビル部に結合されており、こうしてそれらは、Ｒ3もしくはＲ5が結合されるＯへの第一の結合を介して、かつＲ6のＣ1〜Ｃ12−アルキル部への第二の結合を介して結合されて、少なくとも１つの環式要素を有するＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルを形成し、前記環式要素は、飽和であるか又は１もしくは複数の孤立の（非共役もしくは累積）二重及び／又は三重の炭素−炭素結合を含み、かつ前記環式要素は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ、オキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキル及び３〜１０個の炭素原子部を有するシクロアルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは複数の置換基によって置換されており、前記シクロアルキル自身は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ及びオキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で置換されており、こうして前記のＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルは、式Ｉ中のＲ3もしくはＲ5を結合するＯ、そのＯを結合する炭素及び式Ｉ中のＲ6を結合する炭素、これらの２つの炭素をつなげる結合及びＲ6の位置に結合されるＣ1〜Ｃ12−アルキルと一緒になって、更なる環を形成するが、但し、Ｒ6のカルボヒドリル及びアルキル部は、一緒になって少なくとも１０個の炭素を有する］の化合物又は式Ｉの化合物の混合物及び／又は１もしくは複数の互変異性体、１もしくは複数の溶媒和物、１もしくは複数のエステル及び／又は１もしくは複数の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のための１もしくは複数の化合物であって、前記１もしくは複数の化合物は、式中の置換基が以下の意味を有するものである化合物から選択される：
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は、互いに無関係に、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ5は、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ6は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルであってそれ自身が以下の式を有する環系からなる群から選択されるＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビルで置換されており、その際、波線は、共にＲ6を形成する前記ヒドロカルビルによって置換された、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、又はＣ1でヒドロカルビルによって置換されたイソペンチル、すなわちイソペンタン−１，１−ジイルへの好ましい結合位置での結合端部を印している：
【化２】
2010513344.tif 000020
又は、Ｒ3とＲ5の一方は、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、他方は、Ｒ6についての前記定義のＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビルで置換されたＣ1〜Ｃ12−アルキルのＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビル部に結合されており、こうしてそれらは、Ｒ3もしくはＲ5が結合されるＯへの第一の結合を介して、かつＲ6のＣ1〜Ｃ12−アルキル部への第二の結合を介して結合されて、Ｃ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルを形成し、前記のＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルは、式Ｉ中のＲ3もしくはＲ5を結合するＯ、そのＯを結合する炭素及び式Ｉ中のＲ6を結合する炭素、これらの２つの炭素をつなげる結合及びＲ6の位置に結合されるＣ1〜Ｃ12−アルキルと一緒になって、更なる環を形成し、かつ前記のＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルは、以下の式を有する環系からなる群から選択され、その際、波線は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル、好ましくは、上述のヒドロカルビルＲ6についての好ましい式として定義された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルへの好ましい結合位置の結合端部を印しており、かつアスタリスクは、式Ｉ中のＲ3もしくはＲ5を結合するＯが結合される好ましい結合端部を印している：
【化３】
2010513344.tif 000021
その際、それぞれのＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビル及び／又はＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルは、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ、オキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキル及び３〜１０個の炭素原子部を有するシクロアルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは複数の、特に５つまでの置換基によって置換されており、前記シクロアルキル自身は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ及びオキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で置換されているが、但し、Ｒ6のカルボヒドリル及びアルキル部は、一緒になって少なくとも１０個の炭素を有する、
請求項１に記載の使用のための１もしくは複数の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の使用のための式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物であって、抽出物であり、有利には前記の１もしくは複数の化合物は、全体として２０〜１００％の純度で、より有利には５０〜１００質量％の純度で存在する、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物。
【請求項４】
請求項３に記載の使用のための式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物であって、ユーカリプツス属の植物もしくは植物材料からの及び／又はシュードモナス属の微生物からの抽出物である、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物。
【請求項５】
請求項１に記載の使用のための式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物であって請求項３又は４に記載の抽出物の形であり、ユーカリプツス属の植物からの植物材料、特に植物の梳いた部分、より特に樹皮、果実、幹、根又は特に葉を、有機溶剤で、有利にはアルコールで、水の不在下もしくは存在下で抽出することと、所望であれば、粗製抽出物を、１もしくは複数の異なる溶剤で極性を高めて再抽出することと、所望であれば、更に得られた抽出物を、特にクロマトグラフィー及び／又は結晶化によって精製することとを含む製造方法によって得ることができる、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物又は化合物の混合物であって、前記１もしくは複数の化合物が、以下の名称：マクロカルパールＢ、マクロカルパールＣ、マクロカルパールＡ、抗生物質ＧＲ９５６４７Ｘ、マクロカルパールＧ、ユービマル１、マクロカルパールＤ、ユーグロバールＧ１、ユーグロバールＧ２、ユーグロバールＧ８、ユーグロバールＧ９、ユーグロバールＧ１０、ユーグロバールＧ１１、ユーグロバールＩａ1、ユーグロバールＩａ2、ユーグロバールＩＩｃ、ユーグロバールＩＩｃΔ７異性体、ユーグロバールＴ１、ユーグロバールＴ１Δ７異性体、ユーグロバールＧ４、ユーグロバールＧ３、ユーグロバールＧ１２、ユーグロバールＩＩｂ、ロブスタジアールＡ、ユーグロバールＡｍ１、ロブスタジアールＡ７エピマー、ユーグロバールＡｍ２、ユーグロバールＩｃ、ユーグロバールＩＩａ、ユーグロバールＢＩ１、ユーグロバールＩｂ、ユーグロバールＩｎ１、ユーグロバールＩｎ２、ユーグロバールＩｎ３、ユーグロバールＩＩＩ、ユーグロバールＩＶｂ、ユーグロバールＩＶａ、ユーグロバールＶＩＩ、ユーグロバールＶ、ユーカリプトン、ユーグロバールＧ５、マクロカルパールＩ、マクロカルパールＪ、マクロカルパールＩのエピマー、マクロカルパールＤ、マクロカルパールＥ、マクロカルパールＨ及びマクロカルパールＫを有する化合物及び／又はそれらの１もしくは複数の互変異性体、１もしくは複数の溶媒和物、１もしくは複数のエステル及び／又は１もしくは複数の塩の群から選択される、化合物又は化合物の混合物。
【請求項７】
請求項１に記載の使用のための式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物であって、前記１もしくは複数の化合物は、ユーカリプトン及びマクロカルパールＡ又はそれらの１もしくは複数のエステル、１もしくは複数の溶媒和物及び／又は１もしくは複数の塩から選択される、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物であって、その使用は、予防的に及び／又は治療的に、気分を上昇させ、認知性能を高め、記憶の獲得によい影響を及ぼし、作動記憶を高め、意欲によい影響を及ぼし、行動の自発性によい影響を及ぼし、及び／又は一般的な生活の質を高めることである、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれかに定義されるものである式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物及び／又はそれらの１もしくは複数の互変異性体、１もしくは複数の溶媒和物、１もしくは複数のエステル及び／又は１もしくは複数の塩を、うつ病、抑うつ障害、不安及び感情障害、特に以下の症状もしくは疾患の１もしくは複数が存在し及び／又は予防的に回避されるべきである場合には：一般的な不安障害、恐怖、認知障害、学習及び記憶の不足及び機能不全、躁鬱病、強迫性障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、睡眠障害、例えば慢性疲労症候群及び時差ボケ、決定能力の欠損、集中力の欠損、劣等感、レサジー、アネルギー、衝動の欠損、身体違和感、うつ病、感情的充実感の低下、抑うつ気分、憂鬱、内部情動不安、罪悪感、罪業妄想、堅苦しい思考、思考阻害、思考の堂々巡り、無力感、絶望感、食欲不足、抑うつ気分による感染への感受性の高まり、認知能力の減少及び／又は他の症状の処置及び／又は予防において並びに健康な人での気分上昇のために及び／又はまた精神分裂病もしくは精神病の治療のための医薬組成物もしくは栄養補給物を製造するにあたり用いる使用。
【請求項１０】
請求項９に記載使用であって、医薬調剤の製造のために用いる使用。
【請求項１１】
請求項９に記載使用であって、栄養補給調剤の製造のために用いる使用。
【請求項１２】
請求項９に記載使用であって、補助食品の製造のために用いる使用。
【請求項１３】
請求項９に記載使用であって、機能性食品の製造のために用いる使用。
【請求項１４】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物及び／又はそれらの１もしくは複数の互変異性体、１もしくは複数の溶媒和物、１もしくは複数のエステル及び／又は１もしくは複数の塩を有効成分として、製剤学的に認容性の希釈剤もしくは担体と一緒に含む医薬組成物もしくは栄養補給組成物であって、うつ病、抑うつ障害、不安及び感情障害、特に以下の症状もしくは疾患の１もしくは複数が存在し及び／又は予防的に回避されるべきである場合には：一般的な不安障害、恐怖、認知障害、学習及び記憶の不足及び機能不全、躁鬱病、強迫性障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、睡眠障害、例えば慢性疲労症候群及び時差ボケ、決定能力の欠損、集中力の欠損、劣等感、レサジー、アネルギー、衝動の欠損、身体違和感、うつ病、感情的充実感の低下、抑うつ気分、憂鬱、内部情動不安、罪悪感、罪業妄想、堅苦しい思考、思考阻害、思考の堂々巡り、無力感、絶望感、食欲不足、抑うつ気分による感染への感受性の高まり、認知能力の減少及び／又は他の症状の処置及び／又は予防において並びに健康な人での気分上昇のために及び／又はまた精神分裂病もしくは精神病の治療において使用するための、医薬組成物もしくは栄養補給組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、天然化合物もしくはそれらの誘導体、それらを含有する組成物、及び／又はヒトもしくは他の動物における幾つかの脳機能における調節剤としてそれらを用いる使用に関する。
【０００２】
ユーカリは、植物における幾つかの役割を担う多くの化学的化合物を含有する。その役割とは、昆虫と草食脊椎動物に対する防御及びＵＶ線に対する保護と寒冷ストレスに対する保護を含む。最もよく知られた化合物はテルペノイド類であり、それらは殆どの精油を形成し、それがユーカリ群葉にその特徴的な芳香を与える。しかしながら、ユーカリは、タンニン類及びより単純なフェノール類などの豊富なフェノール性成分源でもある。これらの幾つかは、過去に産業の基礎を形成した。例えば、タンニン類は、ユーカリプツス・アストリンゲンス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ａｓｔｒｉｎｇｅｎｓ）から抽出され、そして、ルチンは、ユーカリプツス・マクロリンチャ（Ｅ．ｍａｃｒｏｒｈｙｎｃｈａ）から抽出された（Ｌａｓｓａｋ ＥＶ及びＭｃＣａｒｔｈｙ Ｔ １９９２ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ．Ｍａｎｄａｒｉｎ，Ｐｏｒｔ．Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ）。
【０００３】
しかしながら、ユーカリ由来のフェノール性化合物における最も最近の興味の対象は、新たに同定された、ホルミル化されたフロログルシノール化合物（ＦＰＣ類）と呼ばれるグループに焦点が絞られている（Ｌａｗｌｅｒ ＩＲ，Ｆｏｌｅｙ ＷＪ，Ｅｓｃｈｌｅｒ Ｂ．Ｍ ２０００ Ｆｏｌｉａｒ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｔｏｘｉｎ ｃｒｅａｔｅｓ ｈａｂｉｔａｔ ｐａｔｃｈｉｎｅｓｓ ｆｏｒ ａ ｍａｒｓｕｐｉａｌ ｆｏｌｉｖｏｒｅ．Ｅｃｏｌｏｇｙ ８１：１３２７−１３３８）。このグループには、略式で、オイグロバール類（ｅｕｇｌｏｂａｌｓ）、マクロカルパール類（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ）及びシデロキシロナール類（ｓｉｄｅｒｏｘｙｌｏｎａｌｓ）として知られるサブタイプが含まれる。全てのＦＰＣ類は、同一の完全に置換されたホルミル化された芳香族部を有するが、その側鎖の構造において多様である。マクロカルパール類及びオイグロバール類において、側鎖は、ビシクロゲルマクレン、ピネンもしくはフェランドレンなどの通常の葉テルペン類から誘導されるＣ１０単位もしくはＣ１５単位であるが、シデロキシロナール類及び単純なＦＰＣ類（例えばジェンセノン）においては、側鎖は、Ｃ５単位である（Ｇｈｉｓａｌｂｅｒｔｉ ＥＬ １９９６ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｃｙｌｐｈｌｏｒｏｇｌｕｃｉｎｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ，４１：７−２２）。
【０００４】
ホルミル化されたフロログルシノール化合物は、広範囲の生物学的作用、例えば防汚特性（Ｓｉｎｇｈ Ｉ Ｐ，Ｕｍｅｈａｒａ Ｋ，Ｅｔｏｈ Ｈ．Ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ ｉｎ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ＳＰＰ．ａｓ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｂｌｕｅ ｍｕｓｓｅｌ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９），１４（１），１１−１５，Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ ｇａｌｌｏｐｒｏｖｉｎｃｉａｌｉｓ，ｆｒｏｍ ｔｗｏ ｓｐｅｃｉｅｓ ｏｆ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ．Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６０：１５２２−１５２３；Ｔｅｒａｄａ Ｙ，Ｓａｉｔｏ Ｊ，Ｋａｗａｉ Ｔ，Ｓｉｎｇｈ ＩＰ，Ｅｔｏｈ Ｈ １９９９ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｐｈｌｏｒｏｇｌｕｃｉｎｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ，ａｓ ｍａｒｉｎｅ ａｎｔｉｆｏｕｌａｎｔｓ．Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６３：２７６−２８０）、抗細菌活性（Ｙａｍａｋｏｓｈｉ Ｙ，Ｍｕｒａｔａ Ｍ，Ｓｈｉｍｉｚｕ Ａ，Ｈｏｍｍａ Ｓ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ Ｂ−Ｇ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｍａｃｒｏｃａｒｐａ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９２），５６（１０），１５７０−６；Ｏｓａｗａ Ｋ，Ｙａｓｕｄａ Ｈ，Ｍｏｒｉｔａ Ｈ，Ｔａｋｅｙａ Ｋ，Ｉｔｏｋａｗａ Ｈ Ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ Ｈ，Ｉ，ａｎｄ Ｊ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌｅａｖｅｓ ｏｆ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｌｕｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（１９９６），５９（９），８２３−８２７）、ＨＩＶ−Ｒターゼの阻害活性（Ｎｉｓｈｉｚａｗａｎ Ｍ，Ｅｍｕｒａ Ｍ，Ｋａｎ Ｙ，Ｙａｍａｄａ Ｈ，Ｏｇａｗａ Ｋ，Ｈａｍａｎａｋａ Ｎ １９９２ Ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ ＨＩＶ−ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｌｕｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３３：２９８３−６）、アンジオテンシン変換酵素の阻害活性（Ｓａｅｋｉ Ｔ，Ｏｈｓａｗａ Ｋ，Ｙａｓｕｄａ Ｈ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｆｏｏｄｓ ａｎｄ ｂｅｖｅｒａｇｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅｍ．ＪＰ１１０６０４９８号Ａ２）、アルドースレダクターゼの阻害活性（Ｍｕｒａｔａ Ｍ，Ｙａｍａｋｏｓｈｉ Ｙ，Ｈｏｍｍ Ｓ，Ａｒａｉ Ｋ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｙ．１９９２ Ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ，ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ，ｉｎｈｉｂｉｔ ａｌｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ．Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５６：２０６２−３）、腫瘍阻害（Ｔａｋａｓａｋｉ Ｍ，Ｋｏｎｏｓｈｉｍａ Ｔ，Ｋｏｚｕｋａ Ｍ，Ｔｏｋｕｄａ Ｈ １９９５ Ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｅｕｇｌｏｂａｌｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｐｌａｎｔｓ．Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ １８：４３５−４３８）、セラミド形成促進剤（Ｋｕｓｕｏｋｕ Ｈ，Ｓｈｉｂｕｙａ Ｙ，Ｏｈａｓｈｉ Ｓ，Ｔａｋａｇｉ Ｙ，Ｏｋｕｂｏ Ｋ．Ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｓ ａｎｄ ｃｅｒａｍｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅｍ ＪＰ２００１０５５３２５号Ａ２）及びグルコシルトランスフェラーゼの阻害活性（Ｏｓａｗａ Ｋ，Ｓａｅｋｉ Ｔ，Ｙａｓｕｄａ Ｈ，Ｍｏｒｉｔａ Ｈ，Ｔａｋｅｙａ Ｋ，Ｉｔｏｋａｗａ Ｈ １９９８ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｌｕｓ ｏｎ ｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ（Ｔｏｋｙｏ）５２：３２−３７）を有する。更に、それらの化合物は、オーストラリアの森林で主要な環境上の役割を担っている。それというのも、該化合物は、昆虫及び草食有袋類に対して強力な摂食阻害物質として作用するからである（Ｐａｓｓ ＤＭ，Ｆｏｌｅｙ，ＷＪ，Ｂｏｗｄｅｎ Ｂ １９９８ Ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｈｅｒｂｉｖｏｒｙ ｏｎ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ − ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｅｅｄｉｎｇ ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｏｍｍｏｎ ｒｉｎｇｔａｉｌ ｐｏｓｓｕｍｓ（Ｐｓｅｕｄｏｃｈｅｉｒｕｓ ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｓ） ｂｙ ｂｉｏａｓｓａｙ−ｇｕｉｄｅｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｏｖａｔａ ｆｏｌｉａｇｅ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｅｃｏｌ ２４：１５１３−１５２７，Ｌａｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０００は前記参照）。
【０００５】
ホルミル化されたフロログルシノール化合物は、おそらく全てのユーカリ類に存在するわけではない。予備的な研究（Ｅｓｃｈｌｅｒ ＢＭ，Ｐａｓｓ ＤＭ，Ｗｉｌｌｉｓ Ｒ，Ｆｏｌｅｙ ＷＪ（２０００）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｌｉａｒ ｆｏｒｍｙｌａｔｅｄ ｐｈｌｏｒｏｇｌｕｃｉｎｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｍｏｎｇｓｔ Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｙｓｔ Ｅｃｏｌ ２８：８１３−８２４）によって、ＦＰＣ類が略式の亜属であるシムフィオミルタス（Ｓｙｍｐｈｙｏｍｙｒｔｕｓ）で濃縮されることが示唆されている。それらは、略式の亜属であるモノカリプツス（Ｍｏｎｏｃａｌｙｐｔｕｓ）と、単独種の略式の亜属であるイディオゲネス（Ｉｄｉｏｇｅｎｅｓ）（Ｅ．クロエジアナ（ｃｌｏｅｚｉａｎａ））には存在しないと思われる。
【０００６】
精神的な疾病及び疾患に関連した新たな活性を見出すために植物抽出物を評価する出願人の研究では、抽出物をユーカリプツス種から調製して、これらを複雑なアッセイで試験することで、神経伝達物質レベルに作用する能力を実証している。
【０００７】
ユーカリプツスのオイル由来の化合物は、既に、幾つかのポジティブな心理的作用との関連づけられている（例えばＧＢ２３７４２８４号、ＤＥ４４４７３３６号Ａ１及びＧｏｅｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ １４，２２８−２３４（１９９４）を参照）。
【０００８】
本発明の課題は、様々な神経学的及び／又は精神的な疾病もしくは疾患の治療において有用な又は実質的に健康な人においても神経学的もしくは精神的な状態を改善する新たな化合物もしくは組成物を利用可能にすることである。
【０００９】
驚くべきことに、ユーカリプツス・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｌｏｂｕｌｕｓ）の葉から得られる抽出物であってアシルフロログルシノール誘導体のクラスに属する化合物を含む抽出物並びに係る抽出物から取り出した前記クラスからの幾つかの精製された化合物は、未知のメカニズムによって神経伝達物質濃度に増強作用を示すことを明らかにすることができる。それを、以下により詳細に説明する。
【００１０】
更に驚くべきことには、該化合物は、主にテルペノイド類を含有するユーカリ由来のオイルには見出すことができず、従って、動物、特にヒトの神経学的及び／又は精神的な状態の治療において新たなクラスの化合物を利用可能にする。
【００１１】
従って、本発明は、第一の実施態様においては、個体の予防的及び／又は治療的な処置、特に係る処置を所望するもしくは必要とする個体の予防的及び／又は治療的な処置において中枢神経系（ＣＮＳ）活性調節物質として使用するための、式Ｉ
【化１】
2010513344.tif 000003
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は、互いに無関係に、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｒ5は、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、かつ
Ｒ6は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキルであってそれ自身が少なくとも１つの環式要素を有するＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビルで置換されており、前記環式要素は、飽和であるか又は１もしくは複数の孤立の（非共役もしくは累積）二重及び／又は三重の炭素−炭素結合を含み、かつ前記環式要素は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ、オキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキル及び３〜１０個の炭素原子部を有するシクロアルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは複数の置換基によって置換されており、前記シクロアルキル自身は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ及びオキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で置換されており、又は
Ｒ3とＲ5の一方は、水素又は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、他方は、Ｒ6についての前記定義の非置換もしくは置換されたＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビルで置換されたＣ1〜Ｃ12−アルキルのＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルビル部に結合されており、こうしてそれらは、Ｒ3もしくはＲ5が結合されるＯへの第一の結合を介して、かつＲ6のＣ1〜Ｃ12−アルキル部への第二の結合を介して結合されて、少なくとも１つの環式要素を有するＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルを形成し、前記環式要素は、飽和であるか又は１もしくは複数の孤立の（非共役もしくは累積）二重及び／又は三重の炭素−炭素結合を含み、その際、１〜３個の非末端ＣＨ2基がＯによって交換されていてよく、かつ前記環式要素は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ、オキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキル及び３〜１０個の炭素原子部を有するシクロアルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは複数の置換基によって置換されており、前記シクロアルキル自身は、非置換であるか又はヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキリデン、（直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル）オキシ、ヒドロキシル−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、オキソ及びオキソで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキルから選択される１もしくは複数の置換基で置換されており、こうして前記のＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルは、式Ｉ中のＲ3もしくはＲ5を結合するＯ、そのＯを結合する炭素及び式Ｉ中のＲ6を結合する炭素、これらの２つの炭素をつなげる結合及びＲ6の位置に結合されるＣ1〜Ｃ12−アルキルと一緒になって、更なる環を形成するが、但し、Ｒ6のカルボヒドリル及びアルキル部は、一緒になって少なくとも１０個の炭素を有する］の化合物又は式Ｉの化合物の混合物及び／又は１もしくは複数の互変異性体、１もしくは複数の溶媒和物、１もしくは複数のエステル及び／又は１もしくは複数の塩に関する。
【００１２】
本発明の他の実施態様と特に好ましい実施態様を以下と特許請求の範囲に示すが、それにより参照をもって発明の詳細な説明にその一部としても開示されたものとする。
【００１３】
本願の開示の範囲内で、一般的な表現は、好ましくは以下の意味を有する。その際、各実施態様において、１つの、１つより多くの又は全てのより一般的な表現は、より特定の定義と置き換えることができ、こうして本発明の好ましい実施態様を成す：
アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい、すなわち直線的な鎖を有するか又は１もしくは複数の分枝を有するものであってよい。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはイソペンチルである。
【００１４】
ヒドロカルビルＲ6は、好ましくは、少なくとも１つの環式要素からなり、特に、単純な炭素環式部、例えばＣ3〜Ｃ12−シクロアルキル、縮合多環式部、例えば縮合された４〜２５個の環炭素原子を有する二環式部、三環式部もしくは四環式部、例えばビシクロ部（好ましくは、１もしくは複数の橋かけ炭素原子を有することで、両方の環に共通する炭素原子（橋かけヘッド）の間に唯一の結合を有するビシクロ（二環式）系と区別される）、トリシクロ部、テトラシクロ部もしくはペンタシクロ部及びモノスピロもしくはポリスピロ−単環式部、例えばモノスピロもしくはポリスピロ−炭素環式部又は係る環式部の任意の組み合わせからなる群から選択される３つまでの環からなる。それは、１もしくは複数の前記置換基、特に５つまでの前記置換基によって置換されていてよい。
【００１５】
ヒドロカルビルは、有利には、４〜２０個の炭素原子を有する（置換基の炭素原子を含めない）。非末端ＣＨ2は、２つの炭素原子に結合された任意の係る基を意味する。
【００１６】
好ましくは、Ｒ6中のヒドロカルビルは、以下の式を有する環系からなる群から選択され、その際、波線は、共にＲ6を形成する前記ヒドロカルビルによって置換された、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル（好ましくはメチルもしくはエチルであり、又はＣ1でヒドロカルビルによって置換されたイソペンチル、すなわちイソペンタン−１，１−ジイル）への好ましい結合位置での結合端部を印している：
【化２】
2010513344.tif 000004
【００１７】
孤立した二重結合は、これらの二重結合が共役していない（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−でのように）もしくは累積している（−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−でのように）が、少なくとも、単結合によって互いに結合された３つの炭素原子によって隔たれていることを意味する。好ましくは、３つまで、より好ましくは、１もしくは２つの三重結合及び／又は（好ましくは）二重結合が、ヒドロカルビル中に存在する。
【００１８】
Ｒ3もしくはＲ5とＲ6が一緒になってＣ3〜Ｃ25−ヒドロカルボンジイルを形成するが、前記ヒドロカルボンジイルは、好ましくは、Ｒ6について定義されたヒドロカルビルであり、前記ヒドロカルビルは、一方で、Ｒ6を形成する直鎖状もしくは分枝鎖所のＣ1〜Ｃ10−アルキル部への一方の結合と結合されており、他方で、式Ｉ中のＲ3もしくはＲ5を結合する酸素への他方の結合と結合されている。より好ましくは、Ｒ6中のヒドロカルボンジイルは、以下の式を有する環系からなる群から選択され、その際、波線は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル（好ましくは、上述のヒドロカルビルＲ6についての好ましい式として定義された）への好ましい結合位置の結合端部を印しており、かつアスタリスクは、式Ｉ中のＲ3もしくはＲ5を結合するＯが結合される好ましい結合端部を印している：
【化３】
2010513344.tif 000005
【００１９】
あらゆる二重結合（前記のヒドロカルビルとヒドロカルボンジイルについての式中の好ましい構成で示された場合も）は、シス形もしくはトランス形で又は両方の形で存在してよく、好ましくは示される形で存在してよい。
【００２０】
本発明により有用な式Ｉの非常に好ましい化合物であって、そのそれぞれが単独でももしくはその２つ以上の組み合わせでも使用できるものは、以下のリスト（好ましくは、それらの化合物は、その式、名称及び／又は（特に）ＣＡＳ番号に該当する化合物のいずれかを特徴としており、それらは参照をもって開示されたものとする）によって表されるグループから選択され、それらは以下を意味する：
【表１】
2010513344.tif 000006
【００２１】
【表２】
2010513344.tif 000007
【００２２】
【表３】
2010513344.tif 000008
【００２３】
【表４】
2010513344.tif 000009
【００２４】
【表５】
2010513344.tif 000010
【００２５】
【表６】
2010513344.tif 000011
【００２６】
【表７】
2010513344.tif 000012
【００２７】
【表８】
2010513344.tif 000013
【００２８】
【表９】
2010513344.tif 000014
【００２９】
極めて好ましいのは、ユーカリプトン（Ｅｕｃａｌｙｐｔｏｎｅ）と呼ばれる化合物及び／又はマクロカルパールＡ（Ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌｅ Ａ）と呼ばれる化合物であって、その遊離形でも、１もしくは複数の互変異性体としても、１もしくは複数の溶媒和物としても、１もしくは複数のエステルとしても及び／又は１もしくは複数の塩としても本発明の一実施態様自体であり、図１に示される1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって及び／又は実施例２に記載される単離方法によって特徴付けられる化合物又はその塩又はこれらの２つの化合物及び／又はそれらの塩の混合物の使用、又は式Ｉの化合物、有利には以下に記載されるようにして得られる化合物を含む抽出物であって、有利には式Ｉの化合物は、抽出物の乾燥質量の２０〜１００％、より有利には５０〜１００％である抽出物の使用である。
【００３０】
これまで、前記の開示の範囲内で、式Ｉの化合物又は式Ｉの混合物が挙げられているが、このことは、遊離（濃縮されたもしくは実質的に純粋な）形及び／又は１もしくは複数の（特に製剤学的に認容性の）塩（フェノール性ＯＨ基などの塩形成性基が存在する場合）、溶媒和物、エステル及び／又は互変異性体（例えばオキソ／エノール型の互変異性が可能である場合）、又は２もしくは複数のこれらの特定の形の混合物を含むことが意図される。混合物は、式Ｉの２もしくは複数の化合物の抽出及び／又は混合によってもたらされることがある。
【００３１】
互変異性体は、（他の可能な互変異性体もしくは互変異性体混合物を排除することなく）、例えば以下の式Ｉの中心部の互変異性形：
【化４】
2010513344.tif 000015
によって表すことができる。
【００３２】
溶媒和物は、例えば水和物もしくは他の溶媒、例えば抽出もしくは後処理の間に使用される溶媒との溶媒和物である。
【００３３】
エステルは、１もしくは複数の（有利には）有機酸（例えばカルボン酸もしくはスルホン酸、例えばＣ1〜Ｃ10−アルカノイルもしくは）及び／又は１もしくは複数の無機酸（例えばハロハリック酸（ｈａｌｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、例えばＨＣｌなど、それらはその後に相応のハロゲン化合物、例えばフルオロ化合物、クロロ化合物、ブロモ化合物もしくはヨード化合物）と１もしくは複数のヒドロキシル基を有する式Ｉの化合物とのエステルであって、これらのヒドロキシル基の１もしくは複数の基でエステル化されているものであってよい。
【００３４】
本願で使用される用語"塩"は、無機及び／又は有機の酸及び塩基と形成される塩を示す。製剤学的にもしくは栄養補給的に（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）認容性の（すなわち無毒で生理学的に認容性の）塩が好ましいが、他の塩も、例えば製造の間に使用できる単離工程もしくは精製工程においては有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば本発明のアシルフロログルシノール誘導体と、ある量の塩基、例えば当量の塩基を、ある媒体、例えば塩が沈殿する媒体中でもしくはある水性媒体中で反応させて形成させることができ、引き続き凍結乾燥されるか、又はイオン交換クロマトグラフィーもしくはイオン交換体とのバッチ反応を含む任意の他の慣用の方法によって形成させることができる。
【００３５】
例えば、酸性部（特にフェノール性ＯＨ基）を含む本発明のアシルフロログルシノール誘導体は、様々な有機塩基及び無機塩基と塩を形成しうる。例示される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が含まれる。また、混合塩（１つより多くの対イオンを有するか、又は対イオンが異なる基（例えばアミノ基とカルボキシル基）を有する場合）も含まれる。
【００３６】
更に、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物としても又は純粋な立体異性体としても存在してよく、こうして、様々な置換基上の不斉炭素のため存在しうるものなど、例えば、エナンチオマー形（不斉炭素が不在であっても存在しうる）及びジアステレオマー形は式Ｉに含まれる。本発明のアシルフロログルシノール誘導体の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、又は例えばラセミ体として、又は全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。
【００３７】
"含む"もしくは"包含する"もしくは"有する"は、本願で使用される場合には、かかる語句に引き続き示される任意の要素に限定されることを意味せず、むしろ機能的な重要性を伴ってもしくは伴わずに特別に述べられていない１もしくは複数の他の要素を含む。すなわち列記された工程、要素もしくは任意選択事項は、網羅的である必要はない。反対に、"含有する"は、要素が、"含有する"の後のものに限定される場合に使用されるものである。
【００３８】
"約"もしくは"実質的に"が使用される場合には、これは、好ましくは、示された数値が、"約"の後に示される値からある程度、例えば、好ましくは示された数値の±２０％だけ、より有利には±１０％だけ逸脱してよいことを意味している。
【００３９】
"得られる"は、生成物（例えば化合物）を得ることができることを意味し、有利にはそれが特定の方法によって得られることを意味する。
【００４０】
成分の比が％で示される場合に、これは、特に指摘がない限りは、質量％を意味する。
【００４１】
用語ＣＮＳ活性調節物質とは、特に、本発明による化合物もしくは混合物を、患者あるいは健康な人のいずれの処置（治療的もしくは予防的）のためにも使用できることを意味している。こうして特に、ＣＮＳ活性調節物質としての使用は、ＣＮＳ活性の調節、特に刺激のための使用を意味する。
【００４２】
本発明の化合物は、齧歯類についての注意の試験（Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）１３，３２６−３５）、すなわち５−選択反応時間試験（５−ＣＳＲＴＴ）において注意を高めることを示すことができる。この試験において、該ラットは、５つの穴を含む壁を目にするはずである。それらの穴の１つに閃光が見られた場合に、そのラットは、反対側の壁にある供給装置に送達された食餌ペレットの報酬を受けるために、５秒以内に正しい穴に鼻を挿入して応答するはずである。
【００４３】
本発明の化合物は、また、マウスとラットにおける社会的認識試験における学習／記憶の増強作用を示すこともできる（Ｅｎｎａｃｅｕｒ ａｎｄ Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９８８）３１，４７−５９）。
【００４４】
しかしながら、最も重要なことには、本発明の化合物は、ラットのシナプトソームにおける神経伝達物質の輸送プロセスに影響することを示すことができる。これらは、単離された神経末端によって体外調製物中で形成されたベシクルである（Ｇｒａｙ ＥＧ，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ＶＰ（１９６２）Ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｅｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｂｒａｉｎ：ａｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｅｌｌ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｂｙ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ．Ｊ．Ａｎａｔ．９６：７９−８８）。その試験系は、全細胞系におけるその輸送にヴァリエーションを得るために構築される。結果として、その結果は、特異的な神経伝達物質結合のレベルに対して定量化されるが、作用様式のレベルに対して定量化されない。
【００４５】
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物は、実施例に特に示される活性の点で、幾つかの脳内機能を調節するにあたり有用である。
【００４６】
その薬理学的プロフィール、例えば実施例に示されるプロフィールによれば、式Ｉの化合物は、ＣＮＳ関連疾病のように様々な疾病もしくは状態（好ましくは）、また末梢神経（ＰＮＳ）関連疾病、特にそれらが影響するかＣＮＳ活性によって影響される限りにおいて、例えば炎症、疼痛及び化学物質の乱用により引き起こされる禁断症状に関連した疾病；ＣＮＳに関連した疾病もしくは疾患、例えば一般的な不安障害、認知障害、学習及び記憶の不足及び機能不全、アルツハイマー病、ＡＤＨＤ、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、プリオン性の神経変性疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病及びクールー病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、精神病、うつ病及び抑うつ性疾患、躁病、躁鬱病、精神分裂病、精神分裂病における認知欠損、強迫障害、パニック障害、摂食障害、睡眠発作病、痛覚、ＡＩＤＳ痴呆、老人性痴呆、年齢に関連する軽い認知機能不全、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、てんかん及び痙攣性疾患、心的外傷後ストレス障害、一過性無酸素症、偽性痴呆、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群及び時差ボケの処置のために有用であると予想される。更に、本発明の化合物は、内分泌疾患、例えば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧症及び不整脈並びに狭心症、運動亢進症、早発射精及び勃起困難の処置のために有用であってよい。また更に、本発明の化合物は、炎症性疾患（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００３，４２１，３８４）、炎症性皮膚疾患、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び下痢を含む疾患もしくは状態の処置において有用であってよい。本発明の化合物は、更に、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピン及びアルコールなどの依存性物質の使用の中止により引き起こされる禁断症状の処置のために有用であってよい。また、本発明の化合物は、疼痛、例えば偏頭痛、術後疼痛、幻想肢痛又は癌関連疼痛によって引き起こされる疼痛の処置のために有用であってよい。疼痛は、炎症性もしくは神経障害性の疼痛、中枢性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、治療後神経痛に関連する疼痛もしくは末梢神経損傷に関連する疼痛を含んでよい。
【００４７】
本発明による有用な化合物は、例えば有利には、うつ病、抑うつ障害、不安及び感情障害、例えば特に以下の症状もしくは疾患の１もしくは複数が存在し及び／又は予防的に回避されるべきである場合には：一般的な不安障害、恐怖、認知障害、学習及び記憶の不足及び機能不全、躁鬱病、強迫性障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、睡眠障害、例えば慢性疲労症候群及び時差ボケ、決定能力の欠損、集中力の欠損、劣等感、レサジー、アネルギー、衝動の欠損、身体違和感、うつ病、感情的充実感の低下、抑うつ気分、憂鬱、内部情動不安、罪悪感、罪業妄想、堅苦しい思考、思考阻害、思考の堂々巡り（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｗａｙ ｏｆ ｔｈｉｎｋｉｎｇ）、無力感、絶望感、食欲不足、抑うつ気分による感染への感受性の高まり、認知能力の減少及び／又は他の症状の処置及び／又は予防において並びに健康な人での気分上昇のために及び／又はまた精神分裂病もしくは精神病の治療において使用することができる。
【００４８】
特に、ＣＮＳ活性調節物質という用語には、本発明による有用な化合物が、気分上昇活性を示し、認知性能を高め、記憶の獲得によい影響を及ぼし、作動記憶を高め、意欲によい影響を及ぼし、行動の自発性によい影響を及ぼし、こうして一般的な生活の質を高め、かつ従ってこれらの状態の如何なる欠損を回避しもしくは改善するために使用することができることが含まれる。
【００４９】
これらの活性は、主に、脳内に顕在化する作用、例えば１もしくは複数の神経伝達物質、例えばセロトニン（例えばその再吸収の阻害によって又は生合成などの他の機構によって又は貯蔵部位からの放出によって）、ドパミン、ノルエピネフリンなどのレベルの上昇及び／又は一定の神経伝達物質受容体、例えばコリン作動性受容体、α−アドレナリン作動性受容体もしくはヒスタミン受容体の阻害によるものであると考えられるが、他の作用機構をここで排除しているわけではない。
【００５０】
式Ｉの化合物の混合物は、例えば植物材料の抽出によって形成される混合物及び／又は２もしくは複数の濃縮されたもしくは単離された式Ｉの化合物を混合することによって形成される混合物又は１もしくは複数の式Ｉの化合物を抽出物に混加することによって形成される混合物などであってよい。好ましくは、１つの化合物もしくは複数の化合物は、その天然産生状態と比較して濃縮されたもしくは単離された形である。
【００５１】
本発明により有用な化合物又は化合物混合物のＣＮＳ活性調節物質としての効果は、このようにインビトロで又は、特に前記の又は実施例で示した細胞アッセイもしくはセルベースアッセイにおいて示すことができる。
【００５２】
更に、該効果は、インビボで、例えば動物アッセイもしくは臨床研究において実証することができる。
【００５３】
動物アッセイの一例としては、マウスにおける高架式十字迷路試験が挙げられる。抗不安活性を検出するこの方法は、Ｈａｎｄｌｅｙ及びＭｉｔｈａｎｉによって記載される方法（Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２７，１−５，１９８４）に従う。齧歯類は、開放空間（例えば高架式十字迷路の開放アーム）を避ける。抗不安薬は、開放アームにおける探索行動を高める。それは、開放アームで費やす時間の増加によって及び／又は開放アームへの侵入の％の増加によって示される。その迷路は、同じ長さと幅（１４×５ｃｍ）の４本のアームがプラス文字（＋）の形で配置されたものからなる。２本の対向アームは、１２ｃｍの高さの壁によって閉じられている（閉鎖アーム）。他の２本のアームは、壁を有さない（開放アーム）。その迷路は、床から５６ｃｍ上方に上げられている。Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ（５３９４０ Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ，フランス）からの１匹のマウス（雄Ｒｊ：ＮＭＲＩマウス、それぞれ２０〜３０ｇ、実験あたりの最大範囲＝５ｇ）を、十字迷路の中央に置き、５分間にわたり探索させる。開放アームと閉鎖アームへの侵入回数と開放アームで費やした時間を記録する。開放アーム侵入率％（開放アーム侵入／全アーム侵入×１００）を計算する。１グループあたり１０匹のマウスを調査する。式Ｉの試験物質又は試験物質混合物（水中の溶液１０ｍｌ／ｋｇの溶液として、又は乳鉢と乳棒を使用したベヒクルとして０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中での分散液として）を、３種の用量で評価する。例えば１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇを試験１５分前に経口投与し、ベヒクル対照群と比較する。クロバザム（１６ｍｇ／ｋｇを経口で、０．２％ＨＰＭＣ中の分散液）は、試験の６０分前に経口投与され、それは参照試験物質として使用される。試験化合物が処置について試験者に盲目的に保つとは期待されない場合には、全ての動物に、余分のベヒクル投与を与える。従って、式Ｉの化合物についての各実験は、５つのグループを含む。データは、処置されたグループとベヒクルグループとを対応のないスチューデントのｔ検定を用いて分析する。ここで、式Ｉの化合物、特に例えばマクロカルパールＡの抗不安活性を見出すことができる。
【００５４】
より好ましくは、向精神活性は、マウスにおいてガラス玉覆い隠し試験（Ｍａｒｂｌｅ Ｂｕｒｙｉｎｇ Ｔｅｓｔ）を使用して試験することができる。その方法は、抗不安／精神安定活性を検出するものであるが、それはＢｒｏｅｋｋａｍｐ他によって記載される方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６，２２３−２２９，１９８６）に従う。その試験の原理は、真新しい物体（ガラス玉）に晒されたマウスがそれをおが屑床材中に埋めるであろうということである。抗不安薬は、非鎮静用量では埋められたガラス玉の数を減らす。その試験のために、マウス（雄Ｒｊ：ＮＭＲＩマウス、試験開始時に体重２０〜３０ｇ（試験あたりの最大範囲＝５ｇ）、Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ（５３９４０ Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ，フランス）から入手）を、個別に透明なプラスチック製のケージ（３３×２１×１８ｃｍ）であってその床上に５ｃｍのおが屑を有するものに個別に置く。２５個のガラス玉をケージの中央に配置する。そのケージを、逆さにしたプラスチック製のケージで覆う。各々の試験ケージを、それらのガラス玉と一緒に、該ケージ内に１０匹のマウスを１５分間事前に放置することによってマウス臭で充満させる。これらのマウスは、その後、実験において更なる役割を担わない。それらのマウスを、試験３０分前に試験物質で腹腔内（ｉ．ｐ．）で処置する。投与容量：１０ｍｌ／ｋｇ、異なる用量を試験する（例えば１、３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇから選択される２もしくは複数の用量）。試験物質を、最高の意図された用量を１０分間生理的食塩水中で冷間撹拌することによって可溶性について試験する。可溶性であれば、生理的食塩水は、ベヒクルとしてはたらく。不溶性であれば、試験物質は、乳鉢及び乳棒を使用して、生理食塩水中の０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中で均質化させ、かつ分散させ、次いでベヒクルとしてはたらく。特に記載がない限り、用量は、溶液中の試験物質については、Ｗ／Ｖ（ストック）で調製され、次いでＶ／Ｖ（連続希釈）で調製され、そして懸濁液中の試験物質については、別々の秤量（Ｗ／Ｖ）によって調製される。調製は、各投与日について新たに行われ、投与の期間の間に（適宜）懸濁液の均質性を保つ注意を払う。対照として、ベヒクルが投与される。おが屑によって覆われたガラス玉の数（２／３もしくはそれより多く）を、次いで３０分間の試験の終わりに数える。１グループあたり１５匹のマウスを調査する。試験は盲目的に実施する。各試験物質は、３種類の用量で、試験３０分前に腹腔内で投与して評価し、そしてベヒクル対照群と比較する。フルオキセチン（３２ｍｇ／ｋ腹腔内）は、同じ実験条件下で投与されるが、それは、参照物質として使用される。従って、各実験は、５つのグループを含む。データは、処置されたグループとベヒクル対照群とを対応のないスチューデントのｔ検定を用いて市販のソフトウェア（マイクロソフト社製のＥｘｃｅｌ（登録商標）、ＳＡＳ（登録商標）ヴァージョン８．２、ＧＢ Ｓｔａｔ（登録商標）ヴァージョン６．５）を使用して比較することによって分析する。この検定系で、式Ｉの化合物に関して、埋められたガラス玉の数の減少��ひいては抗不安作用を見出すことができる。有利には有意な効果（ｐ＜０．０１）は、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲での腹腔内投与によって見られる。
【００５５】
本発明の化合物は、また、上述した疾病もしくは疾患又は活性についての実績のある動物モデルなどのための調査用化学物質として商業的にも有用である。
【００５６】
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物は、本発明によれば、例えば栄養補給的組成物の形で又は医薬組成物として使用でき、又はそれらは、そのままで、例えば食品、化粧製品（例えばリップスティック、メーキャップ、軟膏、オイル、ゲルなど）又は他の消耗品へと添加することができる。
【００５７】
本発明による"栄養補給的"（時として、"機能性食品"、"機能的食品製品"、"フードシューティカル（Ｆｏｏｄｓｃｅｕｔｉｃａｌ）"、"医薬用食品"もしくは"デザイナー食品"）は、ヒトの消費のために適した食品製品（飲料を含む）として定義される。その表現は、補給する栄養の基本的な栄養的機能に対して健康促進特性及び／又は疾病抑制特性を有する任意の新鮮なもしくは加工された食品、例えば機能性食品成分から製造された又は健康促進添加剤、特に本願に上げられる１もしくは複数の疾患の予防もしくは処置において効果を有する添加剤、殊に気分上昇機能を許容する添加剤で強化された食品を含み、本発明による式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物が健康保険剤（ｈｅａｌｔｈ ｂｅｎｅｆｉｔ ａｇｅｎｔ）として一成分（特に添加剤）として、殊に有効量で添加される食品並びに任意の部分的にもしくは完全に人工的に構成された食品を含む。
【００５８】
該栄養補給物は、任意の好適な方法であって、好ましくは
（ａ）１もしくは複数の混合物及び／又は化合物の混合物を上述及び以下に述べる１もしくは複数の生物学的材料から、殊に以下に記載される方法に従って抽出することと、
（ｂ）得られた１もしくは複数の化合物及び／又は化合物の混合物を成分として機能性食品製品の製造において添加すること
を含む方法に従って製造できる。
【００５９】
従って、この製造も本発明の一実施態様を構成する。
【００６０】
更なる処理工程、例えば乾燥、凍結乾燥、殺菌、滅菌、凍結、溶解、分散、濾過、遠心分離、調合などが引き続いてよい。
【００６１】
本発明による１もしくは複数の化合物及び／又は化合物混合物は、食用製品へと添加され、その結果として、本発明による機能性食用製品が得られる。
【００６２】
好ましくは、該食用製品は、０．００１〜５０質量％、例えば０．００１〜３質量％の式Ｉの化合物を含む。
【００６３】
更なる添加剤には、例えばビタミン類、鉱物類、例えば無機塩の形の鉱物類、不飽和脂肪酸もしくはそれらを含むオイルもしくは脂肪、他の抽出物などが含まれてよい。
【００６４】
本発明による機能性食用製品は、如何なる食品の種類であってよい。該機能性食用製品は、該食用製品の他の１もしくは複数の通常の食用成分、例えばフレーバー、糖類、果物、ミネラル類、ビタミン類、安定剤、増粘剤、食物繊維、タンパク質、アミノ酸などを、好適な量で含み、又はその食用製品の所望の種類によってはその２もしくは複数の混合物を含む。
【００６５】
基本的な食品製品の例、ひいては本発明による機能性食品製品の例は、果物製品もしくは果汁製品、その濃縮物、レモネード；抽出物、例えばコーヒー、紅茶、緑茶；酪農製品、冷凍された製菓製品、焼き物、スプレッド、例えばマーガリン、バター、ピーナッツバター、蜂蜜；スナック、パスタ製品もしくは他の穀物製品、即席ディッシュ（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｓｅｒｖｅ−ｄｉｓｈｅｓ）；冷凍食品、缶詰食品、シロップ、ソース、充填物（ｆｉｌｌｉｎｇｓ）、ディップ、チューインガム、シャーベット、スパイス、食塩、即席飲料粉末もしくは他の即席粉末、例えばプリンもしくは他のデザート用の即席粉末などである。
【００６６】
フレーバーもしくは他の添加剤、例えば安定剤、例えば増粘剤；着色剤、食用顔料もしくは食品色素；増量剤、ポリオール、例えばキシリトール、マンニトール、マルチトールなど；保存剤、例えば安息香酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカルシウム又は他の食品等級保存剤；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、カロチノイド、トコフェロールもしくはポリフェノール；単糖、オリゴ糖もしくは多糖、例えばグルコース、フルクトース、スクロース、大豆オリゴ糖、キシロオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖；他の人工もしくは天然のノンカロリーもしくは低カロリーの甘味料、例えばアスパルテームもしくはアセスルファム；食用酸の形の酸性化剤、例えばクエン酸、酢酸、乳酸、アジピン酸；フレーバー、例えば人工もしくは天然（例えば植物フレーバー）の乳化剤；希釈剤、例えばマルトデキストロース；湿潤剤、例えばグリセロール；安定剤；コーティング；等張剤；吸収促進剤もしくは吸収遅延剤などから選択される１もしくは複数のものも存在してよい。
【００６７】
本発明による栄養補給組成物は、選択的に、様々な形で、例えば顆粒、タブレット剤、ピル剤、坐剤、カプセル剤、懸濁液剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁液剤などの形で製造することができる。
【００６８】
本発明による１もしくは複数の化合物もしくは化合物混合物は、また、飲料を含む食品に添加されるべき、例えば粉末もしくは顆粒の形の、例えば凍結乾燥されたもしくは噴霧乾燥された濃縮物、溶液、分散液もしくは他の即席形などで製菓配合物（また、純粋な化合物もしくは化合物混合物を含む）中に含まれていてよい。
【００６９】
医薬組成物（例えば薬物として又はビタミン製剤と同等の補助食品として使用することができる）で使用するためには、式Ｉの化合物及び／又はその製剤学的に認容性の塩は、単独の有効剤として又は１もしくは複数の式Ｉの他の有効剤及び／又はその製剤学的に認容性の塩又は特に他の通常本願に挙げられる疾患の処置のために特に使用される他の有効剤、例えば１もしくは複数の植物性治療薬及び／又は通常の（例えば化学的もしくは生物工学的な）医薬品と組み合わせて、任意の慣用の様式で、例えば腸内で、例えば直腸内で、例えば坐剤の形で、経口で、例えばタブレット剤、カプセル剤（例えば硬質ゼラチンもしくは軟質ゼラチンのカプセル剤）、ピル剤、サシェ剤、粉末剤、顆粒剤などの形で、又は鼻内製剤として、例えば点鼻薬、スプレーもしくは軟膏として、又は外部用（例えば局所用）適用のための製剤として、例えば溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ヒドロゲル剤、リポゲル剤、微細粉末、スプレー、エアロゾル、プラスター（例えば経皮用治療システム）などとして、又は非経口で、例えば注射もしくは点滴用の溶液もしくは分散液（エマルジョンもしくは懸濁液を含む）の形で、例えば静脈内、筋内、皮下もしくは他の投与のために投与することができる。
【００７０】
皮膚もしくは粘膜へと局所投与するためには、前記の化合物は、例えば軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ゲル剤、溶液剤、ローション剤；鼻内スプレー；エアロゾル及び吸引用の乾燥粉末；懸濁液剤、シャンプー、毛髪用セッケン、香水などとして調製することができる。事実、任意の慣用の組成物は、本発明で利用することができる。これらの調製物は、該組成物の全質量に対して、０．１〜５０．０質量％、有利には０．３〜２０．０質量％の１もしくは複数の有効化合物を含む。
【００７１】
前記の疾患もしくは他の疾患の処置のために、式Ｉの化合物（有効成分）もしくは係る化合物を含む混合物の好適な用量は、もちろん、例えば宿主、投与様式及び処置される状態の性質と重度並びに使用される本発明の特定の剤の相対的効力に依存して変化する。例えば、必要とされる有効剤の量は、公知のインビボ及びインビトロ技術に基づき、どの位の期間にわたり特定の有効剤濃度が血漿内で、治療効果に許容される濃度で残留するかを測定することで決定できる。一般に、動物における十分な結果は、約０．１〜約１０００００ｍｇ／ｋｇの日用量で得られることが示される。例えば、ヒトにおいて、可能な指摘される日用量は、約１ｍｇ〜１００ｇ毎日、有利には５ｍｇ〜１０ｇ毎日、例えば１〜約８０００ｍｇ／日、最も有利には１０ｍｇ〜５ｇ毎日（有利には経口で）の範囲であり（７０ｋｇの人）、適宜、一回でもしくは用量を一日四回まで分けて又は遅延放出形で投与される。投与形は、従って適宜、約０．１もしくは１．０〜約５００もしくは２０００ｍｇの本発明の化合物もしくは化合物混合物であって好適な製剤学的に認容性の希釈剤もしくは担体と混合されたものを従って含有する。
【００７２】
医薬組成物は、例えば約０．１％〜約１００（例えば約９９．９）％、有利には約２０〜約６０％の有効成分を含有する。
【００７３】
本発明の化合物もしくは化合物混合物を含む液体組成物のための例には、例えば０．１〜１％、例えば０．５％の範囲の式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物の固体分散液、水溶液、例えば可溶化剤を含有する水溶液、マイクロエマルジョン及び懸濁液が含まれる。該組成物は、好適な緩衝液によって、例えば３．５〜９．５の範囲のｐＨに、例えば４．５のｐＨに緩衝させることができる。
【００７４】
組合せの場合に、組み合わせ相手の別々の投与のための医薬組成物及び／又は固定組合せ物での投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２つの組み合わせ相手を含む本発明による単独のガレヌス組成物は、自体公知のようにして製造でき、かつ該組成物は、腸内で、例えば経口もしくは直腸内で、外的に及び／又は非経口でヒトを含む哺乳動物に投与するために適した組成物であって、殊に腸内もしくは非経口の適用に適した組成物である。
【００７５】
腸内もしくは非経口の又は外的な投与のための組み合わせ両方のための医薬調剤は、例えば単位投与形、例えば糖衣錠、タブレット剤、カプセル剤、坐剤、アンプル剤、クリーム剤、ローション剤、プラスター剤もしくは軟膏剤である。特に記載がない限り、これらは、自体公知のようにして、例えば慣用の混合、造粒、糖被覆、溶解もしくは凍結乾燥の方法によって製造される。各投与形の個々の用量に含まれる組み合わせ相手の単位含有量は、それ自身において有効量を構成する必要はない。それというのも、必要な有効量は、単独の投与単位と代わって、２もしくは複数の投与単位の投与によって達成されることもあるからである。
【００７６】
特に、組み合わせ相手のそれぞれの治療学的に有効な量は、同時にもしくは連続的に、かつ任意の順序で投与することができ、かつそれらの成分は、別々に（例えば固定された期間もしくは可変期間後に連続的に）又は固定組合せ物として投与されうる。例えば、本発明による疾患の処置方法（緩和を含む）は、（ｉ）組み合わせ相手（ａ）（本発明の化合物）を遊離形もしくは製剤学的に認容性の塩形で投与することと、（ｉｉ）組み合わせ相手（ｂ）（例えば本発明の異なる化合物又は異なる式の有効成分）を遊離形もしくは製剤学的に認容性の塩形で、同時にもしくは連続的に任意の順序で、一緒になって治療学的に有効量となる量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば本願に記載される量に相当する日用量で投与することを含んでよい。個々の組み合わせ相手は、別々に異なる時間で治療の過程の間で又は同時に分けられた組み合わせ形もしくは単独の組み合わせ形で投与することができる。更に、用語"投与する"は、また、組み合わせ相手自体へとインビボで変換する組み合わせ相手のプロドラッグの使用を含む。従って、本発明は、同時の及び／又は交互の処置の全ての係る投与計画を含むものと解されるべきであり、かつ用語"投与する"は、それに従って解釈されるべきである。
【００７７】
使用される組み合わせ相手の有効な投与量は、例えば使用される特定の化合物又は医薬組成物、投与様式、処置される疾患及び／又は処置される疾患の重度に依存して変化しうる。このように、投与計画は、様々な要因、例えば投与形路、代謝、患者の腎機能及び肝機能に応じて選択される。通常の能力を有する医師、臨床家もしくは獣医は、該疾患を抑制、緩和、対抗もしくは阻止するのに必要な単独の有効成分の有効量を容易に決定でき、かつ定めることができる。毒性無く効力が得られる範囲内の有効成分の達成する濃度における最適な精度は、標的部位への有効成分の到達性のキネティックに基づく投与計画を必要とする。
【００７８】
前記のように、本発明は、また、"使用のための"化合物もしくは化合物混合物が述べられていれば挿入できる以下の実施態様をも含む：
（１）式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物であって、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの診断的もしくは特に治療的（予防的を含む）な処置で使用するための；特にＣＮＳ活性調節物質として使用するための、より特に気分上昇剤として使用するための、例えば１もしくは複数の、特に上述の及び以下に挙げる特定の疾患の任意の１もしくは複数の疾患の処置（緩和を含む）で使用するためのもの。
【００７９】
（２）式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物を有効成分として製剤学的に認容性の希釈剤もしくは担体と一緒に含む医薬組成物もしくは栄養補給組成物であって、特に上述の疾病もしくは疾患の１もしくは複数の治療的及び／又は予防的な処置において使用するためのもの。
【００８０】
（２′）ＣＮＳ活性が減退されており、より特には脳内でもしくは極めて特にシナプス間隙で神経伝達物質のレベルが低すぎる疾患の処置もしくは抑制のための医薬組成物であって、式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物及び製剤学的に認容性の希釈剤もしくは担体を含むもの。
【００８１】
（３）疾患、特に前記の特定の１もしくは複数の疾患を処置するにあたり、係る処置を必要とする被験体に処置する方法において、製剤学的に有効量の式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物を、特にそれを必要とする個体に投与することを含む方法。
【００８２】
（３′）ＣＮＳ活性が減退されており、より特には脳内でもしくは極めて特にシナプス間隙で神経伝達物質のレベルが低すぎる疾患の処置もしくは抑制のための方法において、それを必要とする哺乳動物に、製剤学的に有効量の式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物を、特にそれを必要とする個体に投与することを含む方法。
【００８３】
（４）式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物を、前記の疾病もしくは疾患の処置もしくは抑制のための医薬品もしくは補助食品を製造するために用いる使用。
【００８４】
（４′）式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物を、ＣＮＳ活性が減退されており、より特には脳内でもしくは極めて特にシナプス間隙で神経伝達物質のレベルが低すぎる疾病もしくは疾患、特に前記の疾患の１もしくは複数のための医薬品もしくは補助食品の製造のために用いる使用。
【００８５】
（５）式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物の治療学的に有効量及び異なる製剤学的に有効な化合物及び／又はその製剤学的に認容性の塩を、例えば併用してもしくは連続的に同時投与することを含む前記方法において、該異なる製剤学的に有効な化合物及び／又はそれらの塩が、特に、前記のもしくは以下に示される任意の１もしくは複数の疾患の処置で使用するためのものである方法。
【００８６】
（６）式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物の治療学的に有効量及び異なる製剤学的に有効な化合物及び／又はその製剤学的に認容性の塩を含む組み合わせ製品であって、第二の製剤学的に有効な化合物及び／又はそれらの塩が、特に、前記の任意の１もしくは複数の特定の疾患の処置で使用するためのものであるもの。
【００８７】
本願の"投与する"とは、特に式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の混合物の治療学的な有効量を細胞に、細胞培養でも、又は特に患者のいずれかに投与することを意味する。"製剤学的に有効な用量"とは本願では、好ましくは、投与される効果をもたらす用量を意味する。
【００８８】
医薬調剤もしくは栄養補助調剤は、滅菌されても、かつ／又はアジュバント、例えば保存剤、安定剤、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、皮膚もしくは粘膜浸透促進物質、乳化剤、浸透圧を変更するための塩及び／又は緩衝液、又は当該技術分野で公知の他の成分、賦形剤もしくは担体材料を含有してよい。
【００８９】
経口使用及び局所使用に適した医薬等級もしくは食品等級の有機もしくは無機の担体及び／又は希釈剤を使用して、式Ｉの治療学的に有効な化合物を含有する組成物を製剤化することができる。当該技術分野で知られる希釈剤には、水性媒体、植物油及び動物油及び脂肪が含まれる。安定剤、湿潤剤及び乳化剤、浸透圧を変更するための塩もしくは好適なｐＨ値を保証するための緩衝液及び皮膚浸透促進物質は、助剤として使用することができる。該医薬組成物もしくは栄養補助組成物は、また、１もしくは複数の以下のもの：キャリヤータンパク質、例えば血清アルブミン；緩衝液；充填材、例えば微結晶セルロース、ラクトース、トウモロコシデンプン及び他のデンプン；結合剤；甘味料及び他のフレーバー剤；着色剤；及びポリエチレングリコールを含んでよい。これらの添加剤は当該技術分野でよく知られており、様々な製剤で使用される。
【００９０】
本発明の目的のための"患者"、"個体"もしくは"被験体"には、ヒト及び他の動物の両方が含まれる。このように、式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物は、ヒトと動物の両方に適用できる。好ましい実施態様において、患者はヒトである。患者は、予防もしくは治療のいずれかを意図して処置される。しかし、また、"健康な"人は、例えば一般にその気分を高めるために又は前記の好ましい他の効果を示すために処置することができる。
【００９１】
一般に、該医薬品及び／又は栄養補給物において、式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物の割合は、０．００１〜１００質量％の範囲、より好ましくは０．０１〜３０質量％の範囲であってよい。
【００９２】
製造方法
１もしくは複数の式Ｉの化合物（また以下にアシルフロログルシノールと呼ぶ）は、公知の化学反応に従って製造でき、又は生物学的材料から、例えば以下に上げる生物から単離することができる。また、アシルフロログルシノール誘導体の前駆体を単離し、その誘導体を公知の化学反応に従って製造することも可能である。アシルフロログルシノール誘導体は、例えば不随の実施例に記載されるようにして単離することができる。検出のための方法は、逆相シリカゲル（Ｃ１８）上で水／アセトニトリル−グラジエントを溶出溶剤として使用してＵＶ（紫外線）を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びに生成物分析及び生産最適化のために使用されるＭＳ（質量分光法）検出を含む。当業者には、本発明によるアシルフロログルシノール誘導体は、例えば以下の文献：Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄ．ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；２００１；Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｂｙ Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｅ．Ｊ．Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎ Ｌｔｄ，１９９６及びＴｈｅ Ａｒｔ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｔ ｔｈｅ Ｄａｗｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｗｅｎｔｙ−Ｆｉｒｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ ＫＣ Ｖｏｕｒ−ｌｏｕｍｉｓ，Ｄ，Ｗｉｎｓｓｉｎｇｅｒ Ｎ，Ｂａｒａｎ ＰＳ．，ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ２０００，３９（１）：４４−１２２から導き出せる標準的な方法に従って合成できることは明らかである。
【００９３】
しかしながら、好ましくは、前記化合物もしくは該化合物を引き続き形成する前駆体は、生物学的材料、特にユーカリプツス属及び幾つかの微生物、例えばシュードモナス・アウランティアカ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｕｒａｎｔｉａｃａ）及びシュードモナス・フルオレッセンス、より好ましくはユーカリプツス・アグレガタ（Ｅ．ａｇｇｒｅｇａｔａ）、ユーカリプツス・アルベンス（Ｅ．ａｌｂｅｎｓ）、ユーカリプツス・アルピナ（Ｅ．ａｌｐｉｎａ）、ユーカリプツス・アンプリフォリア（Ｅ．ａｍｐｌｉｆｏｌｉａ）、ユーカリプツス・アミグダリナ（Ｅ．ａｍｙｇｄａｌｉｎａ）、ユーカリプツス・アングスチシマ（Ｅ．ａｎｇｕｓｔｉｓｓｉｍａ）、ユーカリプツス・アポドフィラ（Ｅ．ａｐｏｄｏｐｈｙｌｌａ）、ユーカリプツス・アプロキシマンス（Ｅ．ａｐｐｒｏｘｉｍａｎｓ）、ユーカリプツス・アルチェリ（Ｅ．ａｒｃｈｅｒｉ）、ユーカリプツス・アルゴフロイア（Ｅ．ａｒｇｏｐｈｌｏｉａ）、ユーカリプツス・オーストラリアナ（Ｅ．ａｕｓｔｒａｌｉａｎａ）、ユーカリプツス・バルベリ（Ｅ．ｂａｒｂｅｒｉ）、ユーカリプツス・ブラケリイ（Ｅ．ｂｌａｋｅｌｙｉ）、ユーカリプツス・ボトリョイデス（Ｅ．ｂｏｔｒｙｏｉｄｅｓ）、ユーカリプツス・ブロオケリアナ（Ｅ．ｂｒｏｏｋｅｒｉａｎａ）、ユーカリプツス・カマルヅレンシス（Ｅ．ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリプツス・シネレア（Ｅ．ｃｉｎｅｒｅａ）、ユーカリプツス・クラドカリクス（Ｅ．ｃｌａｄｏｃａｌｙｘ）、ユーカリプツス・クラークソニアナ（Ｅ．ｃｌａｒｋｓｏｎｉａｎａ）、ユーカリプツス・シトリオドラ（Ｅ．ｃｉｔｒｉｏｄｏｒａ）、ユーカリプツス・クロエジアナ（Ｅ．ｃｌｏｅｚｉａｎａ）、ユーカリプツス・クネオリフォリア（Ｅ．ｃｎｅｏｒｉｆｏｌｉａ）、ユーカリプツス・コッキフェラ（Ｅ．ｃｏｃｃｉｆｅｒａ）、ユーカリプツス・コオラバア（Ｅ．ｃｏｏｌａｂａｈ）、ユーカリプツス・コルダタ（Ｅ．ｃｏｒｄａｔａ）、ユーカリプツス・コロナタ（Ｅ．ｃｏｒｏｎａｔａ）、ユーカリプツス・ダイリムプレア（Ｅ．ｄａｉｒｙｍｐｌｅａｎａ）、ユーカリプツス・デベウゼビレイ（Ｅ．ｄｅｂｅｕｚｅｖｉｌｌｅｉ）、ユーカリプツス・ディヴェルシカラー（Ｅ．ｄｉｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、ユーカリプツス・ダウソニイ（Ｅ．ｄａｗｓｏｎｉｉ）、ユーカリプツス・ドリゴエンシス（Ｅ．ｄｏｒｒｉｇｏｅｎｓｉｓ）、ユーカリプツス・ドゥモサ（Ｅ．ｄｕｍｏｓａ）、ユーカリプツス・ドゥンダシイ（Ｅ．ｄｕｎｄａｓｉｉ）、ユーカリプツス・ファメリカ（Ｅ．ｆａｍｅｌｉｃａ）、ユーカリプツス・フィシフォリア（Ｅ．ｆｉｃｉｆｏｌｉａ）、ユーカリプツス・グラウセッセンス（Ｅ．ｇｌａｕｃｅｓｃｅｎｓ）、ユーカリプツス・グロブルス（Ｅ．ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリプツス・グランディス（Ｅ．ｇｒａｎｄｉｓ）、ユーカリプツス・グレグソニアナ（Ｅ．ｇｒｅｇｓｏｎｉａｎａ）、ユーカリプツス・グニイ（Ｅ．ｇｕｎｎｉｉ）、ユーカリプツス・ホリステス（Ｅ．ｈｏｒｉｓｔｅｓ）、ユーカリプツス・インクラサタ（Ｅ．ｉｎｃｒａｓｓａｔａ）、ユーカリプツス・ジェンセニイ（Ｅ．ｊｅｎｓｅｎｉｉ）、ユーカリプツス・ジ��ンストニイ（Ｅ．ｊｏｈｎｓｔｏｎｉｉ）、ユーカリプツス・カルツォフィアナ（Ｅ．ｋａｒｔｚｏｆｆｉａｎａ）、ユーカリプツス・コキイ（Ｅ．ｋｏｃｈｉｉ）、ユーカリプツス・キベアネンシス（Ｅ．ｋｙｂｅａｎｅｎｓｉｓ）、ユーカリプツス・ラルギフロレンス（Ｅ．ｌａｒｇｉｆｌｏｒｅｎｓ）、ユーカリプツス・レプトポダ（Ｅ．ｌｅｐｔｏｐｏｄａ）、ユーカリプツス・ロイコキシロン（Ｅ．ｌｅｕｃｏｘｙｌｏｎ）、ユーカリプツス・ロキソフレバ（Ｅ．ｌｏｘｏｐｈｌｅｂａ）、ユーカリプツス・マカルトゥリイ（Ｅ．ｍａｃａｒｔｈｕｒｉｉ）、ユーカリプツス・マクロカルパ（Ｅ．ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）、ユーカリプツス・マクラタ（Ｅ．ｍａｃｕｌａｔａ）、ユーカリプツス・マニフェラ（Ｅ．ｍａｎｎｉｆｅｒａ）、ユーカリプツス・メリオドラ（Ｅ．ｍｅｌｌｉｏｄｏｒａ）、ユーカリプツス・ミクロカルパ（Ｅ．ｍｉｃｒｏｃａｒｐａ）、ユーカリプツス・ミトチェリアナ（Ｅ．ｍｉｔｃｈｅｌｌｉａｎａ）、ユーカリプツス・モルカナ（Ｅ．ｍｏｌｕｃｃａｎａ）、ユーカリプツス・モオレイ（Ｅ．ｍｏｏｒｅｉ）、ユーカリプツス・モリスビイ（Ｅ．ｍｏｒｒｉｓｂｙｉ）、ユーカリプツス・ミリアデナ（Ｅ．ｍｙｒｉａｄｅｎａ）、ユーカリプツス・ネグレクタ（Ｅ．ｎｅｇｌｅｃｔａ）、ユーカリプツス・ニコリイ（Ｅ．ｎｉｃｈｏｌｉｉ）、ユーカリプツス・ニフォフィラ（Ｅ．ｎｉｐｈｏｐｈｉｌａ）、ユーカリプツス・ニテンス（Ｅ．ｎｉｔｅｎｓ）、ユーカリプツス・オシデンタリス（Ｅ．ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）、ユーカリプツス・オバタ（Ｅ．ｏｖａｔａ）、ユーカリプツス・パルビフォリア（Ｅ．ｐａｒｖｉｆｏｌｉａ）、ユーカリプツス・パルブラ（Ｅ．ｐａｒｖｕｌａ）、ユーカリプツス・ペリニアナ（Ｅ．ｐｅｒｒｉｎｉａｎａ）、ユーカリプツス・ペチオラリス（Ｅ．ｐｅｔｉｏｌａｒｉｓ）、ユーカリプツス・ピペリタ（Ｅ．ｐｉｐｅｒｉｔａ）、ユーカリプツス・プレニシマ（Ｅ．ｐｌｅｎｉｓｓｉｍａ）、ユーカリプツス・ポリアンテモス（Ｅ．ｐｏｌｙａｎｔｈｅｍｏｓ）、ユーカリプツス・ポリブラクテア（Ｅ．ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリプツス・ポロサ（Ｅ．ｐｏｒｏｓａ）、ユーカリプツス・プチェラ（Ｅ．ｐｕｌｃｈｅｌｌａ）、ユーカリプツス・プルベルレンタ（Ｅ．ｐｕｌｖｅｒｕｌｅｎｔａ）、ユーカリプツス・シデロキシロン（Ｅ．ｓｉｄｅｒｏｘｙｌｏｎ）、ユーカリプツス・リスドニイ（Ｅ．ｒｉｓｄｏｎｉｉ）、ユーカリプツス・ロブスタ（Ｅ．ｒｏｂｕｓｔａ）、ユーカリプツス・ロドワイ（Ｅ．ｒｏｄｗａｙｉ）、ユーカリプツス・ロストラタ（Ｅ．ｒｏｓｔｒａｔａ）、ユーカリプツス・ルビダ（Ｅ．ｒｕｂｉｄａ）、ユーカリプツス・シデロキシロン（Ｅ．ｓｉｄｅｒｏｘｙｌｏｎ）、ユーカリプツス・シエベリ（Ｅ．ｓｉｅｂｅｒｉ）、ユーカリプツス・スタイゲリアナ（Ｅ．ｓｔａｉｇｅｒｉａｎａ）、ユーカリプツス・スブクレヌラタ（Ｅ．ｓｕｂｃｒｅｎｕｌａｔａ）、ユーカリプツス・テヌイラミス（Ｅ．ｔｅｎｕｉｒａｍｉｓ）、ユーカリプツス・テレチコルニス（Ｅ．ｔｅｒｅｔｉｃｏｒｎｉｓ）、ユーカリプツス・テトラプテラ（Ｅ．ｔｅｔｒａｐｔｅｒａ）、ユーカリプツス・トリカ��パ（Ｅ．ｔｒｉｃａｒｐａ）、ユーカリプツス・ウルニゲラ（Ｅ．ｕｒｎｉｇｅｒａ）、ユーカリプツス・ベグランディス（Ｅ．ｖｅｇｒａｎｄｉｓ）、ユーカリプツス・ビミナリス（Ｅ．ｖｉｍｉｎａｌｉｓ）、ユーカリプツス・ビリディス（Ｅ．ｖｉｒｉｄｉｓ）、ユーカリプツス・ヨウマニイ（Ｅ．ｙｏｕｍａｎｉｉ）及び、かかる化合物が存在する場合には、ユーカリプツス・デレガテンシス（Ｅ．ｄｅｌｅｇａｔｅｎｓｉｓ）、ユーカリプツス・ヘマストマ（Ｅ．ｈａｅｍａｓｔｏｍａ）、ユーカリプツス・ニチダ（Ｅ．ｎｉｔｉｄａ）、ユーカリプツス・オブリクア（Ｅ．ｏｂｌｉｑｕａ）、ユーカリプツス・パウシフロラ（Ｅ．ｐａｕｃｉｆｌｏｒａ）、ユーカリプツス・ラディアタ（Ｅ．ｒａｄｉａｔａ）、ユーカリプツス・レグナンス（Ｅ．ｒｅｇｎａｎｓ）又はユーカリプツス・ステルラタ（Ｅ．ｓｔｅｌｌｕｌａｔａ）又はユーカリプツス属とは他の植物から濃縮もしくは好ましくは単離される。もちろん、係る材料の混合物を使用することも可能である。
【００９４】
これらの植物は、全世界に由来し、主に東アジア及びオーストラリアに由来する。これらは、例えば中国及びオーストラリアにおいて伝統的な医薬において使用される。
【００９５】
式Ｉの化合物は、植物材料の抽出プラント、例えば植物材料としての植物の梳いた部分の抽出プラントによって、例えば葉、樹皮、果実もしくは更に幹、根もしくは植物の他の部分から得ることができる。その方法は、新鮮なもしくは乾燥させた植物材料を、有機溶剤、有利にはアルコールで、場合により水の存在下で徹底的に抽出し、濃縮することで、粗製抽出物を得ることを特徴としている。所望であれば、該粗製抽出物は、１もしくは複数の異なる有機溶剤（特にこの再抽出については実施例に挙げられる溶剤）で極性を高めて再抽出し、再び濃縮される。係る進めた抽出物は、場合により純粋な成分へと、通常の精製方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化によって分離される。
【００９６】
これらの抽出物が公知の精油、すなわち：
グループ１、シネオール（もしくはユーカリプトール）を含有する油、そのグループのうち、ユーカリプツス・グロブルスが最も重要である；
グループ２、シトロネラールを含有する油、そのグループのうち、ユーカリプツス・マクラタが最も重要である；
グループ３、シトラールを含有する油、そのグループのうち、ユーカリプツス・スタイゲリアナ Ｆ．ｖｏｎ Ｍｕｅｌｌが典型的な例である；
グループ４、ペパーミント臭の油、そのうち、ユーカリプツス・ピペリタが一例である；及び
グループ５、殆ど知られていない様々な臭いの油
の組成とは異なる組成であることを示すことができる。
【００９７】
これらの油は、水蒸気駆動法で調製される。これは、モノテルペン類、例えばピネン、ユーカリプトール及びカルボン及びセスキテルペン類、例えばアロマデンドレン、グリュネン及びグロブロールなどの低分子量化合物を濃縮する。式Ｉの化合物のいずれも、高性能液体クロマトグラフィー／質量分光法を接続したもの（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって、この油中には検出できない。
【００９８】
従って、本発明の一実施態様は、医薬製品もしくは栄養補助製品の製造方法において、
ａ）式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の混合物を、生物学的材料から、特に植物もしくは植物部分から、有利には葉及び／又は樹皮から、ユーカリプツス属から抽出（特にまさに実施例に記載されるように、又は特に実施例に記載されるようにして）することと、
ｂ）得ることができる抽出物、得ることができる抽出された式Ｉの化合物又は得ることができる抽出された式Ｉの化合物の混合物を、他の成分（特に前記の添加剤などのいずれか）とを混合して、栄養補助組成物及び／又は医薬組成物を得ることと
を含む方法に関する。
【００９９】
本発明は、一実施態様において、また、まさに示される製造方法に記載されるようにして得ることができる栄養補助組成物もしくは医薬組成物を含む。
【０１００】
式Ｉの化合物の立体異性混合物、例えばジアステレオマーもしくはシス／トランス異性体の混合物並びに出発材料の混合物は、その相応の異性体へと、自体公知の方法で好適な分離法によって分離することができる。ジアステレオマー混合物又はシス／トランス化合物の混合物は、例えば、それらの個別のジアステレオマーもしくはシス／トランス異性体へと、分別結晶化、クロマトグラフィー（例えばシリカゲル上で、例えば薄層クロマトグラフィーによって）、溶剤分配及び類似の方法によって分離することができる。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を通じて、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によって、又はクロマトグラフィーによって、例えばキラル配位子を有するクロマトグラフィー基質を用いたＨＰＬＣによって分離することができる。
【０１０１】
実施例
以下の実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。そこに示される実施態様は、本発明により包含されるが、特に開示されていない抽出物を生産するために変更に適合させてよい。更に、いくらか異なる様式で同じ抽出物を生産するための方法のヴァリエーションは、当業者には明らかである。
【０１０２】
一般的な実験方法：
ＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，ドイツ）型の液体クロマトグラフィーとＬＣＴ質量分析器（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，マンチェスター，英国）と接続したものを用いて、ポジティブ及びネガティブの電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）モードにおいて、従来に記載された方法［９］の僅かな変更を基礎として実施する。Ｗａｓｔｅｒｓの対称カラムを固定相として使用する。移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；グラジエント：０〜１分に１００％Ａで、１〜６分に９０％までのＢで、６〜８分に１００％までのＢで、８〜１０分に１００％のＢで。ＬＣ−ＭＳスペクトルは、１５０〜１６００Ｕの分子量の範囲で記録する。ＨＰＬＣ−ＵＶ／Ｖｉｓ分析は、ＨＰ１１００シリーズの分析ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，ドイツ）であってＧ１３１２Ａ型バイナリポンプシステムと、Ｇ１３１５Ａ型のダイオードアレイ検出器と、Ｇ１３１６Ａ型のカラムコンパートメントと、Ｇ１３２２Ａ型の脱ガス装置と、Ｇ１３１３Ａ型の自動インジェクタとを含むもので実施する。移動相：Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸。（逆相の）Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ（Ｄｕｅｒｅｎ，ドイツ）社のＮｕｃｌｅｏｄｕｒ ＲＰ１８カラム（１２５×４ｍｍ、粒度５μｍ）は、固定相としてはたらく。サンプルのアリコート（主要な代謝物の濃度により、２〜１０μｇのメタノール可溶性物質を表す）を、４０℃で１ｍｌ／分の流速で以下のグラジエント：２０分で０％のＢから１００％のＢへと線形で、その後に、定組成条件を１００％のアセトニトリルで５分間；引き続き該カラムの再生を５分間で分析する。ＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラムは、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍで記録する。ダイオードアレイ検出（ＤＡＤ）を使用して、１９０〜６００ｎｍの範囲内のＨＰＬＣ−ＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを記録する。ＨＰ社のＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアによって、粗製抽出物中の較正された標準化合物についての自動化された調査が可能となる。分取ＨＰＬＣは、室温で、分取ＨＰＬＣシステム（Ｇｉｌｓｏｎ Ａｂｉｍｅｄ，Ｒａｔｉｎｇｅｎ，ドイツ）であってＧｉｌｓｏｎ Ｕｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアと、３０６バイナリポンプシステムと、２０４フラクションコレクタと、１５５ＵＶ−Ｖｉｓ検出器と、８０６圧力計モジュールと、８１１Ｃダイナミックミキサとを含むもので、以下に記載される種々のグラジエント及び固定相を使用して実施される。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＭＸ５００において、それを５００．１３ＭＨｚのプロトン周波数で稼働させて記録する。全てのスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ6溶液中で３０２Ｋで測定される。溶剤のピークは、プロトン及び炭素の両方のケミカルシフト（δH：２．５０、δC：３９．５）のための内部参照として使用される。
【０１０３】
実施例１Ａ： メロテルペン類の混合物の抽出：
２ｋｇの乾燥させたユーカリプツス・グロブルスの乾燥葉（Ｍｕｅｇｇｅｎｂｕｒｇ Ｐｆｌａｎｚｌｉｃｈｅ Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ，ハンブルク，ドイツ）を梳いて、その後に１０Ｌの９５％（ｖ／ｖ）のメタノールで激しく撹拌しつつ室温でそれぞれ３時間にわたり３回抽出する。合した抽出物を濾過し、回転蒸発器内で真空下で減少させる。残りの水相（約９００ｍＬ）の再抽出を、第一に５００ｍＬのペトロールエーテル（ＰＥ）で、第二に２５０ｍＬのジクロロメタンで、第三に２５０ｍＬの酢酸エチルで、最後に２００ｍＬのブタノールで実施し、それぞれの有機抽出を３回実施する。プールされた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることによって、３６．７ｇの粗生成物が得られ、それを以下で抽出物と呼ぶ（ＰＥ：１１５ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2：１０２．１、ブタノール：３４．３ｇ、残りの水：７２．５ｇ）。
【０１０４】
実施例１Ｂ： メロテルペン類の混合物の抽出：
２ｋｇの乾燥させたユーカリプツス・グロブルスの乾燥葉もしくは乾燥果実（Ａｌｆｒｅｄ Ｇａｉｋｅ ＧｍｂＨ、Ｇｉｔｔｅｌｄｅ／Ｈａｒｚ，ドイツ）を梳いて、粉末化し、引き続き３．６Ｌの９５％（ｖ／ｖ）エタノールもしくは１００％アセトンで激しく撹拌しつつそれぞれ３０分間室温で３回抽出する。合した抽出物を濾過し、回転蒸発器内で真空下で減少させる。残りの水相（約１０００ｍＬ）の再抽出は、２回、第一に１０００ｍＬのｎ−ヘプタンで、第二に１０００ｍＬの酢酸エチルで実施し、それぞれの有機抽出を４回実施する。プールされた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させることによって、１２８ｇの粗生成物が得られ、それを以下で抽出物と呼ぶ（ヘプタン：３６ｇ、残りの水：７８ｇ）。
【０１０５】
実施例２： 式Ｉの化合物の精製：
粗製抽出物の第一の精製工程を、（逆相）Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ Ｐ３００−２０Ｃ１８カラム、３７０×９０ｍｍ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ，Ｄｕｅｒｅｎ，ドイツ）において、水（溶剤Ａ）／アセトニトリル（溶剤Ｂ）／２−プロパノール（溶剤Ｃ）の混合物を溶出剤として使用して、５０％のアセトニトリルで始めて以下の溶出スキームを使用して実施する：
【表１０】
2010513344.tif 000016
【０１０６】
各フラクションを、ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳによって分析する。所望の生成物は、フラクション４〜９（ユーカリプトン）及びフラクション１３〜２３（マクロカルパールＡ＋Ｂ）で溶出する。
【０１０７】
ユーカリプトン：  第二のＨＰＬＣ精製工程の線形グラジエントは、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ １００−５Ｃ１８ｅｃカラム、２５０×２０ｍｍ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ，Ｄｕｅｒｅｎ，ドイツ）を使用して、５０％のＢから７０％のＢまで３０分で進み、１００％まで５分で進み、かつ更に２０分間継続する。所望の生成物は、保持時間（Ｒt）２６〜３０分で溶出する。最後のＨＰＬＣ精製工程は、３０％のＢから１００％のＢまで３０分で進み、かつ更に１０分間継続する。所望の生成物は、保持時間（Ｒt）２３〜２５分で、かつ２３ｍｇの収量で溶出する。分光データは、報告されているデータ（Ｏｓａｗａ，Ｋ他，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，４０，１８３−１８４）と適合する。
【０１０８】
マクロカルパールＡ：  第二のＨＰＬＣ精製工程は、定組成条件（６０％のアセトニトリルで１２５分間）で、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ １００−２０Ｃ１８ｅｃカラム、１３０×４０ｍｍ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ，Ｄｕｅｒｅｎ，ドイツ）を用いて実施する。所望の生成物は、保持時間（Ｒt）８２〜９２分で溶出する。
【０１０９】
最後のＨＰＬＣ精製工程のために、以下の溶出スキームを使用する：
【表１１】
2010513344.tif 000017
【０１１０】
保持時間４２〜４８分で、所望の生成物が、収量１２５ｍｇで溶出する。分光データは、報告されているデータ（Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｍ他，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，２９８３）と適合する。
【０１１１】
実施例３： セルベースアッセイ
材料：
５−［１，２−3Ｈ（Ｎ）］−ヒドロキシトリプタミン−クレアチニン硫酸塩      （５−ＮＥＴ−４９８、ロット３４９９−２５０（リガンド）ＨＴ）
レボ−［リング−２，５，６−3Ｈ］−ノルエピネフリン（ＮＡ）      ＮＥＴ−６７８、ロット３５５７４７７（リガンド）
３，４−［リング−２，５，６−3Ｈ］−ジヒドロキシフェニルエチルアミン（ＤＡ）      ＮＥＴ−６３７、ロット３５５７４１１（リガンド）
フルボキサミン      Ｓｉｇｍａ Ｆ２８０２、ロット７１Ｋ４７０２
デシプラミン塩酸塩      Ｓｉｇｍａ Ｄ３９００、ロット０６４Ｋ１３７０
ノミフェンシンマレイン酸塩      Ｓｉｇｍａ Ｎ１５３０、ロット０９５Ｋ４０６４
ドパミン塩酸塩      Ｆｌｕｋａ ５６６１０、ロット３６１０４２／１ ５１５９７
酒石酸水素ノルエピネフリン      Ｓｉｇｍａ Ａ９５１２、ロット１００Ｋ１４８４
ＨＥＰＥＳ      Ｓｉｇｍａ Ｈ４０３４、ロット８１Ｋ５４１８
Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ      Ｐａｃｋａｒｄ 番号６０１３３２９、チャージ：７７−０６０２０１
他の材料は、通常市販される好適な等級である。
【０１１２】
アッセイの説明（ラットシナプトソームにおける神経伝達物質の輸送プロセスについての一般的記載も参照のこと）：
雄のウィスターラット（２００〜３００ｇ、８〜１２週齢）を、ＣＯ2麻酔下に断頭し、脳を素早く取り出す。新皮質組織を直ちに、１０容量の氷冷の０．３２Ｍのスクロースであって１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で緩衝されたものに浸し、そしてＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ型のガラス／テフロンホモジナイザを用いて５００ｒｐｍ（ＩＫＡ，Ｍｕｌｌｈｅｉｍ，ドイツ）で均質化する。得られた調製物を４℃で９００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上清を、再び４℃で１００００×ｇで遠心分離する（Ｂｉｏｆｕｇｅ ２８ＲＳ，Ｈｅｒａｅｕｓ，Ｈａｎａｕ，ドイツ）。上清を廃棄し、ペレットを、必要とされるまで氷上で０．３２Ｍのスクロース／ＨＥＰＥＳで貯蔵する。
【０１１３】
アッセイは、ファルネボバッファー（Ｆａｒｎｅｂｏ ｂｕｆｆｅｒ）ｐＨ７．４（１２１ｍＭのＮａＣｌ、１．８ｍＭのＫＣｌ、１．３ｍＭのＣａＣｌ2、１．２ｍＭのＭｇＳＯ4、２５ｍＭのＮａＨＣＯ3、１．２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１１ｍＭのグルコース、０．５７ｍＭのアスコルビン酸、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で飽和）であってＭＡＯインヒビターであるパルギリンを５０μＭの濃度で含有するもので実施する。シナプトソームを含有するペレットを、ファルネボバッファー中で約１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で再懸濁した。
【０１１４】
実験は、９６ウェルの濾過プレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，ドイツ）中で実施する。各プレートについて、対照の取り込みと非特異的な取り込み（１０μＭのフルボキサミン（５−ＨＴ）、１０μＭのデシプラミン（ＮＡ）もしくは１０μＭのノミフェンシン（ＤＡ）の存在下で）を測定する。各薬物濃度を、４つのウェルで測定する。１つのプレートについて、同じシナプトソーム調製物を使用する。
【０１１５】
１０μｌのＤＭＳＯ中の薬物溶液、非特異的リガンドもしくはバッファー、１８０μｌのファルネボバッファー及びファルネボバッファー中に再懸濁されたシナプトソーム調製物５０μｌを、ファルネボバッファーで予備湿潤された９６ウェルの濾過プレートの各ウェルへと添加する。インキュベーションを室温で１０分間行い、その後に１０μｌの［3Ｈ］−リガンド（最終濃度：５−ＨＴ：２ｎＭ、ＮＡ：２０ｎＭ、ＤＡ：３０ｎＭ）を添加して最終容量２５０μｌとする。インキュベーションを室温で１５分間（ＤＡ、ＮＡ）もしくは２０分間（５−ＨＴ）行う。インキュベーションは、迅速な濾過とファルネボバッファーでの洗浄によって止める。フィルタ上に残った放射活性を、約５０％の効率を有する液体シンチレーション計数器で見積もる。特異的な結合は、全結合から１０μＭのフルボキサミン（５−ＨＴ）、１０μＭのデシプラミン（ＮＡ）又は１０μＭのノミフェンシン（ＤＡ）の存在下での結合を差し引いたものとして定義される。
【０１１６】
ＥＣ50値［μｇ／ｍｌ］
化合物                    ドパミン    ノルエピネフリン              セロトニン
ＧＴＧ１８３−１−１          １０                １３                    ３１
ＧＴＧ１８４−１−１            ４                  ４                    １７
ＧＴＧ１８３−１−１：  実施例１により調製された抽出物
ＧＴＧ１８４−１−１：  純粋なユーカリプトンとマクロカルパールＡとの質量で１：１の混合物
実施例４： インビボ試験（ガラス玉覆い隠し）
その試験は、上述のように実施する。
【０１１７】
マウスでのガラス玉覆い隠し試験におけるマクロカルパールＡとフルオキセチンの効果（１グループ当たり１５匹のマウス）
【表１２】
2010513344.tif 000018
【０１１８】
スチューデントのｔ検定：ＮＳ＝非有意；**＝ｐ＜０．０１；***＝ｐ＜０．００１
その結果は、腹腔内用量範囲３〜１０ｍｇ／ｋｇにわたって明確かつ用量依存性の抗不安様の活性の存在を示唆している。
【０１１９】
実施例５： 医薬組成物
以下の成分を、２００ｍｇの有効成分（実施例１による抽出物もしくは純粋なユーカリプトンとマクロカルパールＡとの１：１混合物）をそれぞれ含有するタブレット剤５０００錠の製造のために使用する：
有効成分                              １０００ｇ
トウモロコシデンプン                    ６８０ｇ
コロイダルシリカ                        ２００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２０ｇ
ステアリン酸                              ５０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン      ２５０ｇ
水                                          適量
有効成分としての前出の実施例（例えば実施例１）で述べた式Ｉの化合物の１つと、５０ｇのトウモロコシデンプンと、コロイダルシリカとの混合物を、２５０ｇのトウモロコシデンプンと２．２ｋｇの脱塩水とから作製したデンプンペーストで加工して、湿った材料を形成する。これを、３ｍｍのメッシュサイズを有する篩いに強制的に通し、流動床乾燥機内で４５℃で３０分間乾燥させる。乾燥した顆粒を、１ｍｍのメッシュサイズを有する篩いに通し、予め篩別（１ｍｍの篩）した３３０ｇのトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネシウムとステアリン酸とナトリウムカルボキシメチルデンプンとの混合物と混合し、加圧することで、僅かに両凸のタブレット剤が形成される。
【国際調査報告】
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