(57)【要約】  本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤である、式Ｉの化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、抗アテローム性動脈硬化症性、抗喘息性、抗アレルギー性、抗炎症性、及び細胞保護性の薬剤として有用である  【化１】2010502615.tif 000096
2010502615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010502615.tif 000082
［式中、
ｑは、０（ゼロ）及び１（一）から選択される整数であり；
Ｒ１は、
（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される２乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）；
（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ及びＯから選択される１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環はＲ６で置換されていてもよい）；
（ｃ）８員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、１個の硫黄及び２〜４個の窒素から選択される、３〜５個のヘテロ原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）；及び
（ｄ）９員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、３〜４個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、及び−Ｃ２−６アルキニル（ここで、当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつＲ１３で置換されていてもよい）；
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−Ｃ１−３アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは、（１）Ｒ１２で置換されていてもよく、かつＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（２）Ｒ１２で置換されていてもよく、かつＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０、からなる群より選択され；ただし、ｑが０のとき、Ｒ６ａは、Ｚ１で置換された−Ｃ１−６アルキルではない）；並びに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、
からなる群より選択され；
ｐは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は、（ａ）−ＯＨ及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
【化２】
2010502615.tif 000083
からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、及び−Ｃ１−３アルキル（これは、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３乃至８個の炭素原子を含有する単環又は二環式の環系を表わし、当該系は、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｆ、ＯＨ、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロＣ１−３アルキル、及びモノ−、ジ−又はトリ−フルオロＣ１−３アルコキシ、から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ１４）２−からなる群より選択され；
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、及び−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）−ＯＨ、−ＮＨ２、及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）メチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）−ＣＦ３、（ｏ）−ＣＮ、及び（ｐ）Ｒ１０、
からなる群より選択され；
Ｒ７は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｆ及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ３−６シクロアルキル、及び（ｆ）１個のＮを含有する４〜６員の飽和ヘテロ環（ここで該環は、該環の炭素原子を介し−ＮＲ７Ｒ８の窒素に結合されており、かつここで、該環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択され；
Ｒ８は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、及び（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、及び−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ１０は、（ａ）アゼチジニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、（ｂ）ピロリジニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、（ｃ）ピペリジニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、及び（ｄ）モルホリニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、
からなる群より選択されるヘテロ環であり；かつ
Ｙは、（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至４個のＮ及び０乃至１個のＳから選択される、１乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）；（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環はＲ１１で置換されていてもよい）；（ｃ）９員の二環式芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至４個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）；及び（ｄ）１０員の二環式芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至４個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）；かつ
Ｒ１１は、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、及び−ＯＣ１−３アルキル（これは、フェニル又は１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ、及びＺ１からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び１〜５個の−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ１４は、−Ｈ、及び−Ｃ１−４アルキル（これは、１〜３個のフルオロ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、及び−Ｃ２−４アルキニル（ここで、各々は、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び−ＣＦ３からなる群より選択される１〜２個の置換基で、並びに１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｈｅｔｃｙ基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群より選択される１〜２個の置換基で炭素上に置換されていてもよく；かつ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルからなる群より選択される基である場合には、窒素上に置換されていてもよく；かつ、Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び１〜３個のフルオロからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい）；
ｄ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−（ここで、Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
からなる群より独立して選択され；
各Ｒｂは、−Ｈ、及び−Ｃ１−３アルキル（これは、ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、及び−ＣＦ３からなる群より選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、及び−ＯＣ１−４アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｈｅｔｃｙは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びβ−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；
Ｚ１は、
ａ）Ｚ２、
ｂ）８員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、１個の硫黄及び２〜４個の窒素から選択される、３〜５個のヘテロ原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）、及び
ｃ）９員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、３〜４個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択され；
Ｚ２は、
ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２〜４個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの窒素は、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよく、かつ該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）；
ｂ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１個の酸素又は１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される、２〜３個のヘテロ原子を含有し、ここで、該環の１つの窒素は、Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよく、かつ該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、及びＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されていてもよい）から選択される基で置換されていてもよい）、及び
ｃ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１〜２個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの窒素は、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよく、かつ該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択される］
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｙが、（ａ）５員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮ及びゼロ乃至１個のＳから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）、及び（ｂ）６員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化３】
2010502615.tif 000084
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【化４】
2010502615.tif 000085
からなる群より選択され、かつＲ３が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、かつＲ５が−Ｈである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２乃至４個のＮ、ゼロ乃至１個のＯ、及びゼロ乃至１個のＳから選択される、全２乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ及びＯから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよい）、
（ｄ）−ＯＲ６ａ（ここにおいて、Ｒ６ａは、Ｒ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルである）、（ｅ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）−ＣＮ、及び（ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよい）、
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ｂ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、−ＯＨ及び−ＮＨ２からなる群より選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい）、（ｄ）−ＯＣＨ３（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここにおいて、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、−Ｆ及び−ＯＨからなる群より選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい）、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、−Ｆ及び−ＯＨからなる群より選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい）、及び（ｉｖ）４〜６員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮを含有し、ここにおいて、該環は、該環の炭素原子を介し−ＮＲ７Ｒ８の窒素に結合されており、かつここで、該環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される）、
（ｈ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｒ６で置換されていてもよく、ここにおいて該環は、
【化５】
2010502615.tif 000086
から選択される）
及び（ｉ）６員の芳香族ヘテロ環（ここで、該環は、Ｒ６で置換されていてもよく、ここにおいて該環は、
【化６】
2010502615.tif 000087
から選択される）
からなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、存在する場合、
（ａ）−ＣＲｘＲｙＲｚ（ここにおいて、Ｒｘは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、及び−Ｆから選択され、Ｒｙは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、及び−Ｆから選択され、そしてＲｚは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから選択され；或いは、Ｒｘ及びＲｙは、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造
【化７】
2010502615.tif 000088
を有するシクロプロピル環を形成する）、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、
（ｃ）−Ｒ１０、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）
（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、
（ｆ）−ＳＯ２ＣＨ３、
（ｇ）オキソ、及び
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、
【化８】
2010502615.tif 000089
から選択され、かつ、メチル、−ＯＨ、及び１〜２個のフルオロから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々−Ｈである、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉａ：
【化９】
2010502615.tif 000090
［式中、Ｙは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有する６員の芳香族ヘテロ環であり、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい］を有する請求項１記載である化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｙが、
【化１０】
2010502615.tif 000091
から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【化１１】
2010502615.tif 000092
からなる群より選択され、かつＲ３が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２乃至４個のＮ、ゼロ乃至１個のＯ、及びゼロ乃至１個のＳから選択される、全２乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ及びＯから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよい）、
（ｄ）−ＯＲ６ａ（ここにおいて、Ｒ６ａは、Ｒ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルである）、（ｅ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）−ＣＮ、及び
（ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよい）、
からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
構造式Ｉｂ：
【化１２】
2010502615.tif 000093
［式中、Ｙは、
（ａ）５員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮ及び０乃至１個のＳから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）；及び（ｂ）６員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環はＲ１１で置換されていてもよい）から選択される］
である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｙが、
【化１３】
2010502615.tif 000094
から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【化１４】
2010502615.tif 000095
からなる群より選択され、かつＲ３が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２乃至４個のＮ、ゼロ乃至１個のＯ、及びゼロ乃至１個のＳから選択される、全２乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ及びＯから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよい）、
（ｄ）−ＯＲ６ａ（ここにおいて、Ｒ６ａは、Ｒ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルである）、（ｅ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）−ＣＮ、及び
（ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよい）、
からなる群より選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
以下の化合物、
４−｛［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン；
２−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール；
２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；
５−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン；
２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；
５−（５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン；
５−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛１−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛１−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
２−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン；
１−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン；
２−［５−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［６−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−｛６−［６−（１−｛４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピリダジン−３−イル｝プロパン−２−オール；
２−［６−（６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［６−（６−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２
−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２
−オール；
３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−メチルピリダジン；
３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ピリダジン；
３−［６−（１−｛４−［５−（フルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
３−［６−（１−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
３−（６−｛１−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
３−［６−（１−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
２−（６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
メチル＝６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ニコチナート；
６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプ
ロピル｝ニコチノニトリル；
２−（６−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメ
チルプロピル｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
５−（６−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
２−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン；
２−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール；
１−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン；
４−｛［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン；
３−クロロ−６−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン；
６−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキシラート；
２−［６−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール；
１−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン；
及びその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
２−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−（１
Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル］プロパン−２−オールである、請求項１記載の化合物、又はその薬学
的に許容され得る塩。
【請求項２１】
２−［５−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−（１
Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］
プロパン−２−オールである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
２−［６−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−（１
Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパ
ン−２−オールである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
２−［６−（６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−（１
Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパ
ン−２−オールである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
２−［６−（６−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−（１
Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパ
ン−２−オールである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
２−（６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−（１Ｒ）−
１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールである、請求項
１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】
２−（６−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−（１Ｒ）−
１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールである、請求項
１記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含んでなる医薬
組成物。
【請求項２８】
アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の治療有効
量を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２９】
喘息の予防又は治療のための方法であって、請求項１記載の化合物の治療有効
量を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
アレルギー性鼻炎の症状を緩和するための方法であって、請求項１記載の化合物の治
療有効量を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３１】
ＣＯＰＤを治療するための方法であって、請求項１記載の化合物の治療有効量を、か
かる処置を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３２】
アテローム性動脈硬化症を治療するために有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３３】
喘息を治療するために有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３４】
アレルギー性鼻炎の症状を緩和するために有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ＣＯＰＤを治療するために有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、かかる化合物を含有する組成物、及びアテローム性動脈硬化症並びに関連疾患及び症状の治療及び予防のための、かかる化合物を用いた治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は、長年にわたり、薬学研究の活発な領域となってきた。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素付加を介して誘発される、強力な収縮及び炎症の媒介物質である。
【０００３】
ロイコトリエン生合成阻害剤の１つのクラスは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害を介して作用することが知られているものである。一般に、５−ＬＯ阻害剤は、アレルギー性鼻炎、喘息、及び関節炎を含む炎症性症状の治療用に探求されてきた。５−ＬＯ阻害剤の一例は、市販薬ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）であり、これは、喘息の治療用に適用されている。より最近では、５−ＬＯがアテローム発生プロセスの重要な寄与因子であり得ることが報告されてきた；メラビアン（Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ）ら著、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００２年７月２６日、第９１巻、第２号、ｐ．１２０〜１２６参照。
【０００４】
５−ＬＯとは異なる新規なクラスのロイコトリエン生合成阻害剤（現在はＦＬＡＰ阻害剤として知られる）は、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．）ら著「ロイコトリエン産生に必要な膜タンパク質の同定及び単離（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｉｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９０年１月１８日、第３４３巻、第６２５５号、ｐ．２７８〜２８１に記載されている。また、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ，Ｒ．Ａ．）ら著、「ロイコトリエン合成のための５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の必要性（Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；ネイチャー」、１９９０年１月１８日、第３４３巻、第６２５５号、ｐ．２８２〜４も参照。５−ＬＯ阻害剤化合物は、内核膜の１８，０００ダルトンタンパク質、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を同定及び単離するために用いられた。これらの化合物は、細胞ロイコトリエンの形成を阻害するが、可溶性５−ＬＯ活性に対しては何ら直接的な影響はない。細胞においては、アラキドン酸は、細胞質ゾルのホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質から遊離される。このアラキドン酸は、ＦＬＡＰにより核膜結合性５−リポキシゲナーゼへ移行される。細胞内のＦＬＡＰの存在は、ロイコトリエンの合成に不可欠である。さらに、ヘルガドッティル（Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，Ａ．）ら著、「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」、２００４年３月、第３６巻、第３号、ｐ．２３３〜２３９に記載された研究に基づき、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質をコードしている遺伝子が、ヒトにおいて心筋梗塞及び卒中のリスクを与えると考えられている。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症、及びアテローム性動脈硬化症に続いて起こる疾病事象の、治療及び予防における有意な治療の進歩、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いて達成されてきた改善にもかかわらず、さらなる治療選択肢が明らかに必要である。本発明は、アテローム性動脈硬化症並びに関連症状の治療又は予防のための、化合物、組成物、及び方法を提供することにより、その要求に対処する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物、その製造法、及びこれらの化合物を哺乳類、特にヒトにおいて使用するための方法及び製剤に関する。本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2010502615.tif 000003
【０００８】
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。本発明はまた、アテローム発症を遅くするか又は停止させるための、本明細書に記載の化合物の使用をも包含する。それ故、本発明の１つの目的は、ひとたび臨床上明らかとなったアテローム動脈硬化性疾患の進行を停止又は遅くすることを包含する、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる方法を提供することである。本発明の別の目的は、アテローム性動脈硬化症及びアテローム動脈硬化性疾患事象の、発症のリスクを予防又は低減するための方法であって、アテローム性動脈硬化症を発症するか又はアテローム動脈硬化性疾患事象をもつリスクのある患者に対し、式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含んでなる方法を提供することである。
【０００９】
式Ｉの化合物はまた、抗喘息性、抗アレルギー性、抗炎症性、及び細胞保護性の薬剤としても有用である。それらはまた、アンギナ、大脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎、及び同種移植片拒絶の治療においても有用である。本発明は、上記記載の処置を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる治療法を提供する。
【００１０】
さらなる目的は、他の抗アテローム性動脈硬化症薬を含む他の治療上有効な薬剤との併用における、式ＩのＦＬＡＰ阻害剤の使用を提供することである。これらの及び他の目的は、本明細書に含まれる記載から明らかであろう。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2010502615.tif 000004
【００１３】
［式中、
ｑは、０（ゼロ）及び１（一）から選択される整数であり；
Ｒ１は、
（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される２乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）；
（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ及びＯから選択される１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環はＲ６で置換されていてもよい）；
（ｃ）８員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、１個の硫黄及び２〜４個の窒素から選択される、３〜５個のヘテロ原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）；及び
（ｄ）９員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、３〜４個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、及び−Ｃ２−６アルキニル（ここで、当該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、Ｒ１２で置換されていてもよく、かつＲ１３で置換されていてもよい）；
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−Ｃ１−３アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ（ここで、Ｒ６ａは、（１）Ｒ１２で置換されていてもよく、かつＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（２）Ｒ１２で置換されていてもよく、かつＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０、からなる群より選択され；ただし、ｑが０のとき、Ｒ６ａは、Ｚ１で置換された−Ｃ１−６アルキルではない）；並びに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、
からなる群より選択され；
ｐは、０、１、及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は、（ａ）−ＯＨ及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基（例えば、１〜３個のフルオロ）で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
【００１４】
【化３】
2010502615.tif 000005
【００１５】
からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２、及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、及び−Ｃ１−３アルキル（これは、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（例えば、−ＣＦ３を含む））からなる群より選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３乃至８個の炭素原子を含有する単環又は二環式の環系を表わし、当該系は、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｆ、ＯＨ、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロＣ１−３アルキル、及びモノ−、ジ−又はトリ−フルオロＣ１−３アルコキシ、から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ１４）２−からなる群より選択され；
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、及び−ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、及びフルオロ（例えば、１〜３個のフルオロ）からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）−ＯＨ、−ＮＨ２、及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）メチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及びフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）−ＣＦ３、（ｏ）−ＣＮ、及び（ｐ）Ｒ１０、
からなる群より選択され；
Ｒ７は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｆ及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ３−６シクロアルキル、及び（ｆ）１個のＮを含有する４〜６員の飽和ヘテロ環（ここで該環は、該環の炭素原子を介し−ＮＲ７Ｒ８の窒素に結合されており、かつここで、該環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択され；
Ｒ８は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、及び（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、及び−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ１０は、（ａ）アゼチジニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、（ｂ）ピロリジニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、（ｃ）ピペリジニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、及び（ｄ）モルホリニル（１個以上のメチル、−Ｆ、及び−ＯＨで置換されていてもよい）、
からなる群より選択されるヘテロ環であり；かつ
Ｙは、（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至４個のＮ及び０乃至１個のＳから選択される、１乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）；（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環はＲ１１で置換されていてもよい）；（ｃ）９員の二環式芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至４個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）；及び（ｄ）１０員の二環式芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１乃至４個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）からなる群より選択され；かつ
Ｒ１１は、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、及び−ＯＣ１−３アルキル（これは、フェニル又は１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ、及びＺ１からなる群より選択され；
Ｒ１３は、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び１〜５個の−Ｆからなる群より選択され；
Ｒ１４は、−Ｈ、及び−Ｃ１−４アルキル（これは、１〜３個のフルオロ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、及び−Ｃ２−４アルキニル（ここで、各々は、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び−ＣＦ３からなる群より選択される１〜２個の置換基で、並びに１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、
ｃ）Ｈｅｔｃｙ、及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｈｅｔｃｙ基は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群より選択される１〜２個の置換基で炭素上に置換されていてもよく；かつ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルからなる群より選択される基である場合には、窒素上に置換されていてもよく；かつ、Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキルのアルキル部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び１〜３個のフルオロからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい）；
ｄ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−（ここで、Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
からなる群より独立して選択され；
各Ｒｂは、−Ｈ、及び−Ｃ１−３アルキル（これは、ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ、及び−ＣＦ３からなる群より選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよい）からなる群より独立して選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、及び−ＯＣ１−４アルキル（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｈｅｔｃｙは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びβ−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択され；
Ｚ１は、
ａ）Ｚ２、
ｂ）８員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、１個の硫黄及び２〜４個の窒素から選択される、３〜５個のヘテロ原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）、及び
ｃ）９員の芳香族又は部分的に不飽和のオルト縮合した二環式の環系（これは、３〜４個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択され；
Ｚ２は、
ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２〜４個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの窒素は、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよく、かつ該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）；
ｂ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１個の酸素又は１個の硫黄及び１〜２個の窒素から選択される、２〜３個のヘテロ原子を含有し、ここで、該環の１つの窒素は、Ｃ１−４アルキル、及び置換されたＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよく、かつ該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、及びＣ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されていてもよい）から選択される基で置換されていてもよい）、及び
ｃ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１〜２個の窒素原子を含有し、ここで、該環の１つの窒素は、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよく、かつ該環の１つの炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、及び置換された−Ｃ１−４アルキル（これは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換されている）から選択される基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択される］
の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、以下の構造式Ｉａ：
【００１７】
【化４】
2010502615.tif 000006
【００１８】
［式中、変数（Ｒ１、Ｙ、その他）は、式Ｉに定義された通りである］
を有する化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。本発明のまた別の実施態様は、以下の構造式Ｉｂ：
【００１９】
【化５】
2010502615.tif 000007
【００２０】
［式中、変数（Ｒ１、Ｙ、その他）は、式Ｉに定義された通りである］
を有する化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ及びＩａの範囲内に入り、かつ構造式Ｉａ−１：
【００２２】
【化６】
2010502615.tif 000008
【００２３】
［式中、変数（Ｒ１、Ｙ、その他）は、式Ｉに定義された通りである］
を有する化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。本発明のさらに別の実施多様は、式Ｉ及びＩｂの範囲内に入り、かつ構造式Ｉｂ−１：
【００２４】
【化７】
2010502615.tif 000009
【００２５】
［式中、変数（Ｒ１、Ｙ、その他）は、式Ｉに定義された通りである］
を有する化合物、及びその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００２６】
式Ｉ、Ｉａ、及びＩａ−１により定義される各々の実施態様の中で、第１のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｙが１乃至２個のＮヘテロ原子を含有する６員の芳香族ヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。各々の第１のクラスの、第１のサブクラスにおいて、化合物はＹが、
【００２７】
【化８】
2010502615.tif 000010
【００２８】
から選択される。
各々の第１のクラス内の、第２のサブクラスにおいて、Ｙは、
【００２９】
【化９】
2010502615.tif 000011
【００３０】
から選択される。
【００３１】
式Ｉ、Ｉａ、及びＩａ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１のクラス及びその第１のサブクラスの中で、第２のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ１１が、存在する場合であれば、−ＮＨ２、及び−ＯＣ１−３アルキル（これは、フェニル又は１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）からなる群より選択される。
【００３２】
式Ｉ、Ｉｂ、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、第３のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｙが（ａ）５員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮ及びゼロ乃至１個のＳから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）、及び（ｂ）６員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）から選択される。各々の第３のクラスの、１つのサブクラスでは、化合物は、ここにおいて、Ｙが、
【００３３】
【化１０】
2010502615.tif 000012
【００３４】
から選択される。
【００３５】
各々の第３のクラスの化合物の、別のサブクラスでは、ここにおいて、Ｙは６員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ環は、Ｒ１１で置換されていてもよい）であり、また、さらなるサブクラスにおいては、Ｙは、
【００３６】
【化１１】
2010502615.tif 000013
【００３７】
から選択される。
【００３８】
各々の第３のクラスの化合物の、さらに別のサブクラスでは、ここにおいて、Ｙが５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、１個のＮ及び１個のＳを含有する）であり、また、さらなるサブクラスにおいては、Ｙは、
【００３９】
【化１２】
2010502615.tif 000014
【００４０】
から選択される。
【００４１】
式Ｉ、Ｉｂ、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第３のクラス及び上記に定義されたそのサブクラスの中で、第４のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ１１が−Ｆであるか、又は存在しない（すなわち、Ｙは未置換である）。
【００４２】
式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂにより定義される各々の実施態様の中で、並びに第１、第２、第３、及び第４のクラスの各々の中で、及びその任意のサブクラスの各々において、第５のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ２が、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【００４３】
【化１３】
2010502615.tif 000015
【００４４】
からなる群より選択される。各々の第５のクラスの化合物の１つのサブクラスでは、ここにおいて、Ｒ２が、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルから選択される。
【００４５】
式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂにより定義される各々の実施態様の中で、並びに第１、第２、第３、第４、及び第５のクラスの中で、及びその任意のサブクラスの各々において、第６のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ３が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。そのさらなるサブクラスにおいては、化合物は、ここにおいて、Ｒ２がｔ−ブチルであるとき、Ｒ３は−Ｈであり；またＲ２がｉ−プロピルであるとき、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００４６】
式Ｉにより定義される実施態様の中で、及び第１から第６までのクラスの各々の中で、及びその任意のサブクラスの各々において、並びに式Ｉｂにより定義される実施態様の中で、及び第３から第６までのクラスの各々の中で、及びその任意のサブクラスの各々において、第７のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【００４７】
式Ｉにより定義される実施態様の中で、及び第１から第７までのクラスの各々の中で、及びその任意のサブクラスの各々において、並びに式Ｉｂにより定義される実施態様の中で、及び第３から第７までのクラスの各々の中で、及びその任意のサブクラスの各々において、第８のクラスの化合物は、ここにおいてＲ５が−Ｈである。
【００４８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１から第８までのクラスと、任意の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１に関連するサブクラスとの中で、第９のクラスの化合物は、ここにおいてＲｃ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々−Ｈである。
【００４９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１から第９までのクラスと、任意の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１に関連するサブクラスとの中で、第１０のクラスの化合物は、ここにおいてＲ１が、
（ａ）５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２乃至４個のＮ、ゼロ乃至１個のＯ、及びゼロ乃至１個のＳから選択される、全２乃至４個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｂ）６員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、Ｎ及びＯから選択される、１乃至２個のヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、また特に、ここにおいてＲ１２は、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１から選択され、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよく、また特に、ここにおいてＲ１３は、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される）、
（ｄ）−ＯＲ６ａ（ここにおいて、Ｒ６ａは、Ｒ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルであり、また特に、ここにおいてＲ１３は、１〜５個のフルオロである）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｇ）−ＣＮ、及び
（ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、Ｒ１２で置換されていてもよく、また特に、ここにおいてＲ１２は、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１から選択され、かつ、Ｒ１３で置換されていてもよく、また特に、ここにおいてＲ１３は、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択される）、
からなる群より選択される。
【００５０】
各々の第１０のクラスの化合物の、第１のサブクラスでは、ここにおいて、Ｒ１が５員の芳香族又は部分的に不飽和のヘテロ環（これは、２乃至４個のＮ、ゼロ乃至１個のＯ、及びゼロ乃至１個のＳから選択される、全２乃至４個のヘテロを含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）であり、また特に、ここにおいてＲ１は、
【００５１】
【化１４】
2010502615.tif 000016
【００５２】
から選択され、かつＲ６で置換されていてもよい。
【００５３】
各々の第１０のクラスの化合物の、第２のサブクラスでは、ここにおいて、Ｒ１が６員の芳香族ヘテロ環（これは、１乃至２個のＮヘテロ原子を含有し、ここにおいて、該ヘテロ環は、Ｒ６で置換されていてもよい）であり、また特に、ここにおいてＲ１は、
【００５４】
【化１５】
2010502615.tif 000017
【００５５】
から選択され、かつＲ６で置換されていてもよい。
【００５６】
各々の第１０のクラスの化合物の、第３のサブクラスでは、ここにおいて、Ｒ１は、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ｂ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、−ＯＨ及び−ＮＨ２からなる群より選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい）、（ｄ）−ＯＣＨ３（これは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここにおいて、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、−Ｆ及び−ＯＨからなる群より選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい）、（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、−Ｆ及び−ＯＨからなる群より選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよい）、及び（ｉｖ）４〜６員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮを含有し、ここにおいて、該環は、該環の炭素原子を介し−ＮＲ７Ｒ８の窒素に結合されており、例えば、Ｒ８が−Ｈであり、かつＲ７が６員の飽和ヘテロ環であれば、−ＮＲ７Ｒ８は、
【００５７】
【化１６】
2010502615.tif 000018
【００５８】
［式中、１つのＱは−ＮＨを表わし、残りのＱは−ＣＨ２−を表わす］
を表わし、かつ、ここにおいて、該飽和ヘテロ環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
から選択される。
【００５９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１から第１０までのクラスと、任意の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１に関連するサブクラスとの中で、第１１のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ６が、存在する場合、
（ａ）−ＣＲｘＲｙＲｚ（これにおいて、Ｒｘは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、及び−Ｆから選択され、Ｒｙは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、及び−Ｆから選択され、そしてＲｚは、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから選択され；或いは、Ｒｘ及びＲｙは、それらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造；
【００６０】
【化１７】
2010502615.tif 000019
【００６１】
を有するシクロプロピル環を形成する）、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、
（ｃ）−Ｒ１０、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい）
（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、
（ｆ）−ＳＯ２ＣＨ３、
（ｇ）オキソ、及び
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択される。
【００６２】
各々の第１１のクラスの化合物の、１つのサブクラスでは、ここにおいてＲ６は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、
【００６３】
【化１８】
2010502615.tif 000020
【００６４】
−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｒ１０、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１０、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ１０、−ＳＯ２ＣＨ３、及び−ＮＲ７Ｒ８、からなる群より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルから選択され、かつＲ８は、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、及び４〜６員の飽和ヘテロ環（これは、１個のＮを含有し、ここにおいて、該環は、該環の炭素原子を介し−ＮＲ７Ｒ８の窒素に結合されており、かつここで、該環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２、及び−ＯＨからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される。
【００６５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１から第１１までのクラスと、任意の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１に関連するサブクラスとの中で、第１２のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ１０が、
【００６６】
【化１９】
2010502615.tif 000021
【００６７】
から選択され、かつ、−ＯＨ及び１〜２個のフルオロから選択される、置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１から第１０までのクラスと、任意の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１に関連するサブクラスとの中で、第１３のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ１２が、存在する場合であれは、Ｈｅｔｃｙである。そのさらなる化合物では、ここにおいて、Ｒ１２は存在しない。
【００６９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１により定義される各々の実施態様の中で、並びに第１から第１０及び第１３までのクラスと、任意の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ，Ｉａ−１、及びＩｂ−１に関連するサブクラスとの中で、第１４のクラスの化合物は、ここにおいて、Ｒ１３が、存在する場合であれば、−ＯＨである。そのさらなるサブクラスでは、ここにおいて、Ｒ１２は存在せず、かつＲ１３は、−ＯＨであるか、又は存在しない。
【００７０】
用語「アルキル」は、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝してもよい炭素鎖か、又はその組合せを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル（ｉ−プロピル）、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。「シクロアルキル」は、指示された数の炭素原子を有する、環化されたアルキル環であることが意図される。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する。シクロアルキル環は、分子の残りの部分の結合点として役立つ環炭素を含め、安定構造を生じる結果となる任意の利用可能な炭素上に置換されてよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロブチルであり、さらに特別には、それが−ＣＨ３又は−ＣＦ３で置換されている場合、置換基は、分子の残りの部分の結合点として役立つ環炭素上にある。
【００７１】
用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」及びその派生語、例えば「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、芳香族、部分的に不飽和、又は飽和した環を意味し、これは、１個以上の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、及び硫黄を含有するが、明細書において妥当な場合には、例えば、飽和度、環中の員（すなわち原子）の数、及び／又は、該環中のヘテロ原子のタイプ及び量について、さらに詳細に定義され得る。１つの化合物構造における結合点は、他に特定されない限り、該ヘテロ環内の、安定構造を生じる結果となる任意の利用可能な炭素又は窒素を介してもよい。該ヘテロ環は、他に特定されない限り、該環内の、安定構造を生じる結果となる任意の利用可能な炭素又は窒素上に置換されていてもよい。
【００７２】
句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、置換されていてもよい成分全体上の全置換基数が、ゼロ、１、又は１個以上であってよいこと、及び所与の成分において置換に利用可能な各炭素及びヘテロ原子（存在する場合には）が、独立して、未置換であってもよく、或いは、出現ごとに同じか又は異なりかつ安定構造を生じる結果となる１個以上の置換基により、一置換又は多置換されていてもよいことを意味する。用語「多置換された」とは、２個以上の置換基、例えば、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−置換、及びそれ以上の、価数及び安定性の許す適切な範囲までを意味することを意図している。例えば、１個以上のフルオロで置換されていてもよいＣ１−３アルキルは、制限されることなく、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などを包含する。ある例では、１つの成分上に存在してもよい置換基数が特定されており、例えば、制限されることなく１乃至３個の−Ｆ（フルオロ）である。例えば、１乃至３個の−Ｆで置換されていてもよいメチルは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３を包含する。
【００７３】
本明細書に含まれるある化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体として存在してもよい。例示すれば、Ｒ１が５員のヘテロ環であり、かつＲ６がオキソである場合、結果として生じる化合物は、以下：
【００７４】
【化２０】
2010502615.tif 000022
【００７５】
に例示されるような互変異性が可能であり得る。本発明化合物が互変異性可能である場合、全ての個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００７６】
本発明化合物を、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、又は、本明細書で使用される任意の他の一般構造式のものとして言及することは、他に特定しない限り、その薬学的に許容され得る塩、エステル、及び溶媒和物を含み（かかる形態が可能である場合に）、該構造式の範囲内に入る化合物を包含することを意図している。用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。特に好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。本発明化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製され得る。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを包含し、特に、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸を包含する。
【００７７】
薬学的に許容され得るエステルは、化合物中で、利用可能なカルボン酸基のエステル化によるか、又は利用可能なヒドロキシ基でのエステル形成により、作成されてもよい。かかるエステル化化合物は、プロドラッグとして役立ってよく、これは、加水分解してその酸又はヒドロキシ型へ戻すことができる。薬学的に許容され得るエステルの例は、制限されることなく、−Ｃ１−４アルキル、及びフェニルで置換された−Ｃ１−４アルキルを包含する。
【００７８】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してよく、したがって、ラセミ体、ラセミ（すなわち、エナンチオマーの）混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物、及び個々のジアステレオ異性体として生じ得る。本発明は、全てのかかる異性体、並びに、かかるラセミ体、混合物、エナンチオマー、及びジアステレオ異性体の、塩、エステル、及び溶媒和物をも包含する。さらに、本発明化合物のある結晶型は、結晶多形として存在してもよく、それら自体が本発明に包まれることが意図されている。さらに、本発明のある化合物は、水又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成してもよい。かかる溶媒和物及び水和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００７９】
構造式Ｉの化合物又は中間体は、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ／ヘキサン、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの分別結晶によるか、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより、個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体へ分離されてもよい。絶対立体化学は、結晶生成物か、又は必要であれば、既知の立体中心構造を含有する試薬を用いて誘導される結晶中間体の、Ｘ線結晶学により測定されてもよい。
【００８０】
本発明化合物の、ロイコトリエン生合成を阻害する能力は、それらを、ヒト患者においてロイコトリエンにより誘発される症候群の、予防又は逆転のために有用なものにする。したがって、本発明は、哺乳類において、ロイコトリエンの合成、作用、又は放出を予防するための方法であって、本発明化合物のＦＬＡＰ阻害性の有効量を、当該哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。かかるＦＬＡＰ阻害性の活性は、本明細書に記載のＦＬＡＰアッセイを用いて測定可能である。ロイコトリエンは強力な炎症媒介物質であることから、哺乳類において炎症性症状を治療する方法であって、本発明化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする哺乳類へ投与することを含んでなる方法も提供される。
【００８１】
ロイコトリエンの哺乳類における生合成の阻害はまた、該化合物及びその薬学的に許容され得る組成物が、哺乳類、及び特にヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を、治療、予防、又は改善するために有用であることを示している。それ故、式Ｉの化合物は、かかる処置を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症の治療のために使用可能である。本発明のさらなる側面は、アテローム性動脈硬化症発症のリスクを予防又は低減するための方法であって、かかる処置を必要とする患者、例えば、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクがある患者に対し、式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含んでなる方法を包含する。
【００８２】
アテローム性動脈硬化症は、大及び中サイズの動脈の壁の最内層上の、コレステロール及び脂質を含有するアテローム斑の堆積により特徴づけられる。アテローム性動脈硬化症は、医学の関連領域において診療する医師によって識別及び理解される、血管の疾患及び症状を包含する。アテローム性動脈硬化症は、血管再生処置に続く再狭窄、冠性心疾患（また冠動脈疾患、又は虚血性心疾患としても知られる）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起不全を含む末梢血管疾患を含め、全てアテローム性動脈硬化症の臨床上の症状発現であり、かつそれ故、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム動脈硬化性疾患」によって包含される。
【００８３】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は、冠性心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管事象、及び／又は間欠性跛行の、発症又はその可能性がある場合には再発の、リスクを予防又は低減するために投与されてよい。冠性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）、及び血管再生処置を包含することが意図されている。脳血管事象は、虚血性又は出血性の卒中（脳血管事故としても知られる）、及び一過性の虚血性発作を包含することが意図されている。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床的症状発現である。本明細書で用いる場合、用語「アテローム動脈硬化性疾患事象」は、冠性心疾患事象、脳血管事象、及び間欠性跛行を包含することが意図されている。以前に１つ以上の非致死性のアテローム動脈硬化性疾患事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の可能性がある者であることを意味している。
【００８４】
したがって、本発明はまた、アテローム動脈硬化性疾患事象の、最初又は後続の発症のリスクを予防又は低減するための方法であって、かかる事象のリスクがある患者への、式ＩのＦＬＡＰ阻害剤の予防有効量の投与を含んでなる方法を包含する。該患者は、投与の時点で既にアテローム動脈硬化性疾患を有していてもよく、或いはその発症のリスクがあるのでもよい。
【００８５】
本発明の方法は、とりわけ、新たなアテローム動脈硬化性の病巣又はプラークの形成を予防又は遅らせるため、及び既存の病巣又はプラークの進行を予防又は遅らせるため、並びに、既存の病巣又はプラークの退行を引き起こすために役立つ。したがって、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の１つの側面は、アテローム動脈硬化性のプラーク進行を止めるか又は遅らせることを含め、アテローム性動脈硬化症の進行を止めるか又は遅らせるための方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、式ＩのＦＬＡＰ阻害剤の治療有効量を投与することを含んでなる方法を包含する。本方法はまた、本処置が開始される時点で存在しているアテローム動脈硬化性プラーク（すなわち、「既存のアテローム動脈硬化性プラーク」）の進行を、止めるか又は遅らせること、並びにアテローム性動脈硬化症の患者において新たなアテローム動脈硬化性プラークの形成を止めるか又は遅らせることも包含する。
【００８６】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の別の側面は、本処置が開始される時点で存在しているアテローム動脈硬化性プラークの退行を含め、アテローム性動脈硬化症の退行のための方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、式ＩのＦＬＡＰ阻害剤の治療有効量を投与することを含んでなる方法を包含する。本発明の別の側面は、アテローム動脈硬化性プラークの破裂のリスクを防止又は低減するための方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、式ＩのＦＬＡＰ阻害剤の予防有効量を投与することを含んでなる方法を包含する。
【００８７】
式Ｉの化合物の、ロイコトリエン生合成を阻害する能力は、それらを、ヒト患者においてロイコトリエンにより誘発される症候群を、予防又は逆転するために有用なものにする。この、哺乳類ロイコトリエン生合成の阻害は、それ故、該化合物及びその医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて、１）喘息、慢性気管支炎、及び関連する閉塞性の気道疾患といった疾患を含む、肺疾患、２）アレルギー及びアレルギー性反応、例えばアレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など、３）炎症、例えば関節炎又は炎症性腸疾患、４）疼痛、５）皮膚疾患、例えばアトピー性湿疹など、６）心臓血管疾患、例えば、アンギナ、アテローム動脈硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集など、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血から生じる腎不全、及び８）片頭痛又は群発頭痛、９）眼の症状、例えばブドウ膜炎、１０）化学的、免疫学的、又は感染性の刺激から結果として生じる肝炎、１１）熱傷、内毒素血症などといった外傷又はショック状態、１２）同種移植片拒絶、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療的投与に付随する副作用の予防、１４）慢性肺疾患、例えば、嚢胞性線維症、気管支炎、及び他の小−及び大−気道疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽細胞性（ｍｙｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病細胞の増殖、１８）肺線維症、１９）呼吸系発疹ウイルス、２０）ニキビ、及び２１）睡眠時無呼吸症の、リスクを予防又は低減するため、治療又は改善するために有用であることを示している。さらに、本発明化合物は、成人及び小児患者を含む患者に対し、季節性アレルギー性鼻炎を含むアレルギー性鼻炎の症状を緩和するために投与可能である。
【００８８】
特に、本発明化合物は、成人及び小児患者を含む患者に対し、喘息の予防のため、及び喘息の慢性治療のために投与可能である。本発明化合物は、成人及び小児患者を含む患者に対し、喘息の治療のため：（１）軽度の持続性喘息の患者用の、低用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に代わるものとして、（２）軽度の持続性喘息の患者用の、低用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）との付随療法として、又は（３）吸入コルチコイド（ＩＣＳ）について、又は併用されたＩＣＳ／長時間作用型ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）療法について、不適当に管理されている持続性喘息患者における付随療法として、投与可能である。該化合物は、制限されることなく、ステロイド抵抗性／非抵抗性の喘息患者、ロイコトリエン調節剤が既に失敗している喘息患者、喫煙する喘息患者、及びアスピリン感受性喘息患者を含む、喘息患者の治療のために使用可能である。
【００８９】
該化合物は、患者に対し：（１）ＦＥＶ１（１分間の努力（ｅｘｐｉｔｏｒｙ）肺活量）を改善するため、（２）朝晩のＰＥＦ（最大（ｅｘｐｉｔｏｒｙ）流量）を改善するため、（３）ベータアゴニストの使用を低減するため（パフ／日により測定）、（４）吸入／全身のステロイド使用を低減するため、（５）昼間の喘息症状を改善するため、（６）夜間覚醒の回数を低減するため、（７）喘息管理日数を改善するため、（８）喘息憎悪の回数を低減するためであり、ここで憎悪は、全身的なステロイド、救急室訪問、入院、臨時の喘息関係医の訪問、＞２０％のＡ．Ｍ．ＰＥＦ、又はＡ．Ｍ．ＰＥＦ＜１８０ｌ／分間までの減少、ベースライン（最小増加２パフ）から＞７０％のＳＡＢＡ（短期作用型ベータ−アゴニスト）の使用、又は、＞５０％の症状スコアの増加を要するものとして定義される、（９）喘息発作の回数（特定の期間の全日数に対し、少なくとも１回の発作がある日の％として測定）を低減するためであり、ここで発作は、全身的なステロイド使用、救急室訪問、入院、又は臨時の喘息関係医の訪問を要するものである、（１０）急性喘息発作の回数を低減するため、（１１）血中及び痰中の好酸球を低減するため、及び／又は（１２）ＥＩＢ（運動誘発気管支収縮）を予防及び治療するために投与可能である。
【００９０】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は、骨形成を促進するための治療有効量において、かかる処置を必要とする患者に使用可能である。例えば、該化合物は、骨形成を促進して、骨折治癒を促進又は増強し、骨障害を治療し及び骨形成を増強するために使用可能であった。該化合物は、単独で、又は、骨再吸収を阻害し、骨からのカルシウム再吸収を調節し、骨蓄積を促進し、骨形成を促進し、骨形成を誘導し、微生物の増殖を損なわせ、炎症を低減し、及び／又は疼痛を低減する、１種以上の追加の薬剤と併用して投与することができる。
【００９１】
本発明化合物はまた、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；大脳痙攣；早産；自然流産；月経困難；虚血；有害物質に誘発される、肝臓、膵臓、腎臓、又は心筋組織の損傷又は壊死；ＣＣｌ４及びＤ−ガラクトサミンのような肝毒性物質により引き起こされる肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発性の肝損傷；胆汁酸塩誘発性の膵臓又は胃損傷；外傷−又はストレス−誘発性の細胞損傷；及びグリセロール誘発性の腎不全といった、哺乳類（特に、ヒト）の疾病状態を、治療又は予防するためにも使用されてよい。ロイコトリエン生合成阻害剤はまた、腫瘍転移阻害剤としても作用し、かつ細胞保護作用を示し、それ故、本発明はまた、この点においても有用であり得る。
【００９２】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤はまた、糸球体腎炎の予防、改善、及び治療のため（グアッシュ（Ｇｕａｓｃｈ  Ａ．）、サヤス（Ｚａｙａｓ  Ｃ．Ｆ．）、バダ（Ｂａｄｒ  Ｋ．Ｆ．）著、「ＭＫ−５９１は、ヒト糸球体腎炎において緊急に糸球体サイズ選択性を回復させかつタンパク尿を低減する（ＭＫ−５９１  ａｃｕｔｅｌｙ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｉｚｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、キドニー・インタナショナル（ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ．）」、１９９９年、第５６巻、ｐ．２６１〜２６７参照）；及びまた、糖尿病合併症から結果として生じる腎損傷の予防、改善、及び治療のためにも投与可能である（バルディビエルソ（Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ  ＪＭ．）、モンテロ（Ｍｏｎｔｅｒｏ  Ａ．）、バダ（Ｂａｄｒ  Ｋ．Ｆ．）、マンガー（Ｍｕｎｇｅｒ  Ｋ．Ａ．）著、「ＦＬＡＰの阻害は、糖尿病ラットにおいてタンパク尿を低減する（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＡＰ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ）、ジャーナル・オブ・ネフロロジー（Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．）」、２００３年、第１６巻、第１号、ｐ．８５〜９４０参照）。
【００９３】
さらに、本発明化合物はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のためにも使用可能である。キルフェザー（Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ）著、「チェスト（Ｃｈｅｓｔ）」、２００２年、第１２１巻、ｐ．１９７に記載のように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加は、炎症の寄与原因であり、かつ気道リモデリングに関連すると考えられている。好中球の存在は、一部ＬＴＢ４によって仲介されており、本発明化合物による処置は、ＣＯＰＤ患者の好中球性炎症を低減し、かつＣＯＰＤ憎悪の比率を低減するために使用可能であった。特に、本発明化合物は、慢性気管支炎及び肺気腫を含め、ＣＯＰＤに付随する気流閉塞の、毎日の、好ましくは１日１回の維持治療のために使用可能であり得る。
【００９４】
化合物の細胞保護活性は、強力な刺激原、例えば、アスピリン又はインドメタシンの潰瘍発生作用の有害効果に対する、胃腸粘膜の増加した抵抗性に注目することにより、動物及びヒトの双方において観察され得る。胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤の影響を減らすことに加え、動物実験は、細胞保護性化合物が、強酸、強塩基、エタノール、高張生理食塩水などの経口投与により誘発される胃損傷を予防できることを示している。二つのアッセイを用いて、細胞保護能を測定することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発性損傷アッセイ、及び（Ｂ）インドメタシン誘発性潰瘍アッセイであり、これらはＥＰ１４０，６８４に記載されている。
【００９５】
特に、本発明化合物は、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤と低用量アスピリンとの同時投与によって引き起こされる、胃びらんを低減するために使用されるであろう。シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤は、従来の非選択的な非ステロイド性抗炎症薬に比較して、胃腸の合併症の可能性が低い、効果的な抗炎症薬として、広く使用されている。しかしながら、心臓保護のための、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤と低用量アスピリンとの併用は、このクラスの化合物の胃腸安全性を損なうことがある。５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのその活性の故に、本発明化合物は、この点に関し胃保護性であることが期待されるであろう。フィオルッチ（Ｆｉｏｒｕｃｃｉ）ら著、「ザ・ファセブ・ジャーナル（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）」、２００３年、第１７巻、ｐ．１１７１〜１１７３参照。本発明による使用のためのシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤は、制限されることなく、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡＴＭ）及びセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））を包含する。シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤との併用での本発明化合物は、単位剤形において、又は別々に、低用量アスピリン療法中の患者に対し投与可能であった。別法として、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤は、低用量アスピリンとの単位剤形形態での投与も可能であり、この場合、本発明化合物は別々に投与されるであろう。単位剤形の形態にある全三種の活性成分もまた包含される。通常の投薬量のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤及びアスピリン（心臓保護用）が利用されてよい。アスピリンは、１日１回８１ｍｇで投与可能であった。
【００９６】
用語「患者」は、医学的状態の予防又は治療のために本活性薬剤を使用する、哺乳類、特にヒトを包含する。患者への薬物の投与は、自己投与及び別の人による患者への投与の双方を包含する。患者は、既存の疾患又は医学的状態の治療を必要としてもよく、或いは、アテローム性動脈硬化症の開始のリスクを予防又は低減するための予防的処置を要求してもよい。
【００９７】
用語「治療有効量」は、組織、系、動物、又はヒトの、生物学的又は医学的応答を誘起することができる薬物又は医薬の量を意味することが意図されており、これは研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探究されている。用語「予防的有効量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって、組織、系、動物、又はヒトにおいて予防されるべく探究されている、生物学的又は医学的事象の発生のリスクを予防又は低減することができる医薬の量を意味することが意図されている。
ある特定の日用量が、同時に、治療有効量（例えば、既存のアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるための治療のため）、及び予防有効量（例えば、アテローム動脈硬化性疾患事象又は新たな病変の形成の予防のため）の双方であり得ることが理解される。
【００９８】
一般に、ＦＬＡＰ阻害剤は、「ＦＬＡＰ結合アッセイ」において、１μＭ以下の、好ましくは５００ｎＭ以下の、さらに好ましくは１００ｎＭ以下の、及び最も好ましくは２５ｎＭ以下の、ＩＣ５０を有する化合物として同定可能である。
【００９９】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は、単回又は分割用量で、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはｋｇ当たり約０．１ｍｇ乃至約１５ｍｇ、及び最も好ましくはｋｇ当たり約０．５乃至約７．５ｍｇの範囲内である。単回の日用量が好ましいが、必須ではない。それ故、平均体重７０ｋｇでは、投薬量レベルは、１日当たり約１ｍｇ乃至約２０００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は５００ｍｇであり、好ましくは単回の日用量として、又は１日２乃至４回の分割用量で、或いは、徐放性の形態で与えられる。しかしながら、任意の特定の患者のための特別の用量は、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出率、薬物の併用、及び患者の症状の重さを含む、多様な因子に依存することが理解されよう。症状を予防するか、打ち消すか、又は停止するために必要な、治療的有効又は予防的有効な投薬量を決定するための、これらの因子についての考慮は、充分に、通常の技術の臨床家の範囲内である。ＦＬＡＰ阻害剤は、数か月、数年、又は患者の生涯にわたって続く治療の過程を含め、患者に関係する医学的症状を治療又は予防するために適切な期間の間、毎日、慢性的に投与されることが期待される。
【０１００】
１個以上の追加の活性薬剤を、式Ｉの化合物と共に投与してもよい。用語「追加の活性薬剤（又は複数の薬剤）」は、式Ｉの化合物とは異なる、薬学的に活性のある薬剤（又は複数の薬剤）を意味することが意図されている。１つの広汎な実施態様においては、制限されることなく、抗アテローム性動脈硬化症薬（例えば、脂質修飾性化合物）、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬、及びメタボリックシンドロームの治療に使用される薬剤を含む、任意の適当な追加の活性薬剤又は複数の薬剤が、単一剤形において式Ｉの化合物と併用して使用されてもよく、或いは、活性薬剤の同時又は連続的な投与を可能にする、別々の剤形で患者に投与されてもよい。追加の活性薬剤又は複数の薬剤は、１つ以上の薬学的活性を有してもよく、例えば、脂質修飾作用及び抗肥満活性の双方を有してもよい。使用してもよい追加の活性薬剤の例は、制限されることなく、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、これは、制限されることなく、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際番号ＷＯ９７／２３２００参照）、及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５，２６０，４４０号参照）を含め、そのラクトン化されたか、又はジヒドロキシオープン酸型のスタチン、及びその薬学的に許容され得る塩を含む；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；スクワレン合成酵素阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤とも呼ばれる）；アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、これは、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、並びにＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２の二重の阻害剤を包含する；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックス及びアシフラン、並びにナイアシン受容体の部分アゴニスト；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、これは、一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含み、かつ、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物、並びにチアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲγアゴニストのものを包含する；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート（これは、微粉化フェノフィブラートを含む）、及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びその薬学的に許容され得る塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸又はその薬学的に許容され得る塩又はエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；酸化防止剤ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、及びベータカロテン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン、及びヒドロクロロチアジドとの合剤のロサルタン；アンギオテンシン転換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン及びｄｉｌｔｉａｚａｍ；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を促進する薬剤；ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド、これは阻害剤及びアゴニストの双方を包含する；ビスホスホナート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；及びシクロオキシゲナーゼ２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、及びバルデコキシブを包含する。抗肥満薬は、本発明化合物と併用して使用可能であり、制限されることなく、シブトラミン、オルリスタット、トピラメート、ナルトレキソン、ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ、フェンテルミン、及びフェンテルミン／トピラマート合剤（ＱＮＥＸＡ（登録商標））；ＮＰＹ５アンタゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；及びＣＢＩアンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばＷＯ０３／０７７８４７及びＷＯ０５／０００８０９に記載のものを包含する。本発明化合物と併用して使用してもよい追加の抗糖尿病薬は、制限されることなく、ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害剤、例えばシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））及びビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（登録商標））を包含する；スルホニルウレア、例えば、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド、及びグリメピリド；ビグアニド、例えば、メトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、及びミグリトール；メグリチニド、例えば、レパグリニド；グルカゴン受容体アンタゴニスト；及びグルコキナーゼ活性化物質を包含する。
【０１０１】
他の有利な医薬併用は、本発明化合物と、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム、及びチオトロピウム；気管支拡張薬、例えば、ベータアゴニストサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロールなど；及び抗喘息薬テオフィリン、コリンテオフィリナート、及びエンプロフィリン；カルシウムアンタゴニスト  ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなど；及びコルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンなどとの組合せを含んでなる。特に、喘息の予防及び治療用には、本発明化合物は、経口吸入コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン（例えば、ＱＶＡＲ（登録商標）吸入エアロゾル）、ブデソニド（例えば、パルミコート吸入液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、フルニソリド（例えば、ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）及びＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）−Ｍ吸入器システム）、フルチカゾン（例えば、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入粉末、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ  吸入エアロゾル）、モメタゾン（例えば、ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））、及びトリアムシノロン（例えば、ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）吸入エアロゾル）と併用して、また吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製品、例えばフルチカゾンプロピオネート／サルメテロール（例えば、ＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））と併用して使用可能である。本発明化合物はまた、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト（例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））；ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、例えばロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキシアミド、及びＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０１８５７９に開示された化合物；及び、超後期抗原（Ｖｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ）４（ＶＬＡ４）阻害剤、例えば米国特許第６，２２９，０１１号に開示された化合物、特にＲ４１１（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）（これは、活性成分、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンのエステルプロドラッグである）、及びＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０２３３９６に開示された化合物との併用においても使用可能であった。
【０１０２】
本発明化合物と併用して使用可能であるさらに別のタイプの薬剤は、コレステロール吸収阻害剤である。コレステロール吸収阻害剤は、腸内腔から小腸壁の腸細胞内へのコレステロールの移動を遮断する。この遮断は、血清コレステロールレベルの低減におけるその第一義的な作用機序である。これらの化合物は、主としてアシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成の阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸金属イオン封鎖、及び例えば、核ホルモンのアゴニスト又はアンタゴニスト等の転写調節のような作用機序によって血清コレステロールレベルを低減する化合物とは異なるものである。コレステロール吸収阻害剤は、制限されることなく、米国特許５，８４６，９６６、米国特許５，６３１，３６５、米国特許５，７６７，１１５、米国特許６，１３３，００１、米国特許５，８８６，１７１、米国特許５，８５６，４７３、米国特許５，７５６，４７０、米国特許５，７３９，３２１、米国特許５，９１９，６７２、米国特許６，４９８，１５６、ＵＳ２００４／００８２５６１、ＵＳ２００４／００６７９１３、ＵＳ２００４／００６３９２９、ＵＳ２００２−０１３７６８９、ＷＯ０５／０４７２４８、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０４／００５２４７、ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、及びＷＯ９５／０８５３２に記述されたものを包含する。代表的なコレステロール吸収阻害は、米国特許第Ｒｅ３７７２１号及び医師用添付文書集に記載の、商品名ＺＥＴＩＡ（登録商標）で市販されているエゼチミブ、並びにＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）であり、これは、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤である。
【０１０３】
この及び他のコレステロール吸収阻害剤は、米国特許Ｒｅ３７７２１（コラム２０に始まる）において記述された高脂血症ハムスターを用いた低脂血化合物のアッセイにより同定可能であり、これにおいては、コレステロール管理された食餌をハムスターに与え、試験化合物を数日間にわたり投与する。血漿脂質分析を行い、データを、コントロールに対する脂質のパーセント還元として記録する。
【０１０４】
治療有効量のコレステロール吸収阻害剤は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約１５ｍｇ／ｋｇの投薬量を包含する。それ故、平均体重７０ｋｇでは、この投薬量レベルは、１日当たり、約０．７ｍｇ乃至約２１００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり、１０、２０、４０、１００、又は２００ｍｇであり、好ましくは、単回の日用量として、又は１日当たり２乃至６回の分割用量として、或いは徐放性の形態で与えられる。コレステロール吸収阻害剤を本発明化合物と併用して使用する場合には、この投薬レジメンを、最適の治療応答を提供するべく調整してもよい。
【０１０５】
本発明の治療法においては、ＦＬＡＰ阻害剤は、通常の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する単位剤形において、任意の適当な投与経路により、例えば経口的、非経口的、又は経直腸的に投与されてよい。用語、非経口は、本明細書で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は灌流技術を包含する。経口用製剤が好適である。
【０１０６】
経口使用には、活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又は、シロップ又はエリキシルでよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において周知の任意の方法により調製されてよく、かつ、かかる組成物は、医薬として優美で美味な製剤を提供する目的で、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレット製造に好適な非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクでよい。
【０１０７】
経口用即時放出及び時間制御溶出型の剤形、並びに経腸的にコートされた経口用剤形を使用してもよい。タブレットは、コートされなくてもよく、或いは、それらは周知の技術によりコートされて、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、かつそれにより長期にわたり持効作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような、タイムディレイ物質が使用されてよい。時間制御溶出型装置の１例は、米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；及び４，２６５，８７４号に記述された技術によりコートされて、制御放出用の浸透圧性の治療用タブレットを形成してもよい。
【０１０８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水又は、混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタノールと、或いは油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【０１０９】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０１１０】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。前記の甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存してもよい。
【０１１１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物において提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に前文に記述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味、着香、及び着色剤もまた存在してよい。
【０１１２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィンか、或いはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えば大豆レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、及び着香剤を含有してもよい。
【０１１３】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、着香剤、及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性の懸濁液の形態でよい。この懸濁液は、当該技術分野における技術上既知の方法により、前文に述べた適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いてもよい許容されるビヒクル及び溶媒類の中で、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液を使用してもよい。エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのようなコソルベントもまた使用してよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油を使用してもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用薬の調製において用途がある。
【０１１４】
本発明はまた、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る担体と組合せることを含んでなる、医薬組成物を製造するための方法も包含する。また、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る担体と組合せることにより製される、医薬組成物も包含する。
【０１１５】
治療有効量の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の投薬量において、本明細書に記載の任意の医学的状態を治療又は予防するために有用な医薬の製造のために使用可能である。例えば、式Ｉの化合物は、アテローム動脈硬化性疾患の発症のリスクを予防又は低減するため、ひとたび臨床上明らかとなったアテローム動脈硬化性疾患の進行を停止又は遅くするため、及びアテローム動脈硬化性疾患事象の最初の、又はその後の発生のリスクを予防又は低減するために有用な医薬の製造に使用可能である。加えて、該医薬は、喘息、アレルギー及びアレルギー性症状、炎症、ＣＯＰＤ、又はびらん性胃炎の治療に有用であり得る。式Ｉの化合物を含んでなる医薬はまた、１種以上の追加の活性薬剤、例えば本明細書に記載のものを用いて製造してもよい。
【０１１６】
本発明の構造式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び実施例の方法に従い、適当な材料を用いて製造可能であり、かつ、以下に続く具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書記載の方法を利用することにより、当業者は、本明細書においてクレームされた本発明の追加の化合物を容易に製造可能である。実施例中に例示された化合物は、しかしながら、発明とみなされる類のみを成すものと解釈されるべきではない。全ての温度は、他に示さない限り摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロンスプレーイオン化質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）により測定した。
【０１１７】
本発明化合物は一般に、薬学的に許容され得る形態で単離され、これは、遊離塩基か、又は酸基が存在する場合には遊離酸、或いは適当な塩誘導体でよく、例えば上記記載のものでよい。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、適当な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム水溶液を用いた中和、及び遊離されたアミン遊離塩基の有機溶媒中への抽出、及びその後の濃縮により生成可能である。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒中での溶解及びその後の適当な酸の添加と、それに続く濃縮、再沈澱、又は結晶化により、別の薬学的に許容され得る塩へさらに変換可能である。
【０１１８】
本明細書で使用されるいくつかの略語は、以下の通りである：
ＡＢＣＡ１は、アデノシルトリホスフェート結合カセットファミリーＡ１であり；Ａｃは、アセチルであり；ＡＩＢＮは、２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）であり；ａｑ．は、水溶性であり；Ａｒは、アリールであり；Ｂｎは、ベンジルであり；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔブチルカルバモイルであり；ｂｒは、ブロードであり；Ｂｕは、ブチルであり；ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり；セライトは、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり；ｃｐｍは、１分間当たりのカウントであり；δは、化学シフトであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ｄは、ダブレットであり；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシラートであり；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートであり；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；ｅｑｕｉｖ．は当量であり；ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析法であり；Ｅｔは、エチルであり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＥｔＯＡｃ、は酢酸エチルであり；ＦＸＲは、ファルネソイドＸ受容体であり；ｇは、グラムであり；ｈは、時間であり；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩であり；ＨｅｔＡｒ又はＨＡＲは、ヘテロアリールであり；ＨＭＧ−ＣｏＡは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡであり；１ＨＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり；ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；Ｈｚは、ヘルツであり；ｉは、イソであり；ＩＣ５０は、５０％阻害が存在する濃度であり；Ｊは、核間カップリング定数であり；ｋｇは、キログラムであり；ＬＧは、脱離基であり；ＬＴＢ４は、ロイコトリエンＢ４であり；ＬＸＲは、肝臓Ｘ受容体であり；ｍは、マルチプレットであり；Ｍは、モーラーであり；Ｍｅは、メチルであり；ｍ．ｐ．は、融点であり；ｍｇは、ミリグラムであり；μｇは、マイクログラムであり；ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭＨｚは、メガヘルツであり；ｍｉｎは分であり；ｍＬは、ミリリットルであり；ｍｍは、ミリメートルであり；μＬは、マイクロリットルであり；ｍＭは、ミリモーラーであり；μＭは、マイクロモーラーであり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；Ｍｓは、メタンスルホニルであり；ＭＳは、質量スペクトルであり、かつＥＳ−ＭＳによって得られた質量スペクトルは、本明細書では「ＥＳ」によって示されてもよい；ｍ／ｚは、質量電荷比であり；ｎは、ノーマルであり；ｎｍは、ナノメーターであり；ｎＭは、ナノモーラーであり；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり；ＮＭＯは、Ｎ−メ���ルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンであり；ｎＰｒは、ｎ−プロピルであり；ｐは、ペンテットであり；ｐは、パラであり；ＰＥＧは、ポリエチレングリコールであり；Ｐｈは、フェニルであり；Ｐｈｔｈは、フタルイミドイルであり；ＰＰＡＲαは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファであり；Ｐｒはプロピルであり；ｉＰｒはイソプロピルであり；ＰｙＢＯＰは、Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｘｏｌｅ−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩であり；ｑはカルテットであり；ｒｔは室温であり；ｓは、シングレットであり；ｓｅｃは、第二級であり；ｔは、トリプレットであり；ｔＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり；ｔｅｒｔは第三級であり；Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；そしてＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；Ｔｓは、トシルであり；ＵＶは、紫外線であり；ｘｇは、掛ける重力であり；℃は、摂氏度である。
【０１１９】
反応スキームＡ−Ｒは、式Ｉの化合物の合成において用いた方法を説明している。全ての略語は、他に示さない限り、上記に定義の通りである。反応スキームＡ−Ｒにおいて、環上の置換基は、Ｒで標識され、これは、構造式Ｉで定義されたＲｃ、Ｒｄ、及びＲｅに相当する。スキームでは、全ての置換基は、他に示さない限り、式Ｉにおいて上記に定義された通りである。
【０１２０】
反応スキームＡ−Ｒは、構造式Ｉの本発明化合物の合成において使用された方法を説明する。全ての略語は、他に示さない限り、上記に定義した通りである。反応スキームＡ−Ｒにおいて、環上の置換基は、Ｒで標識され、これは、構造式Ｉで定義されたＲｃ、Ｒｄ、及びＲｅに相当する。
【０１２１】
反応スキームＡは、タイプ８の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、タイプ１のケトン又はアルデヒドは、アリール基を転移することが可能な、タイプ２の有機金属試薬で処理され、タイプ３の化合物を得る。この転移をもたらすために好適な有機金属試薬は、有機リチウム（２、Ｍ＝Ｌｉ）及び有機マグネシウム（２、Ｍ＝Ｍｇ；グリニャール）化合物を包含する。有機リチウム試薬を用いる場合、反応は多様な溶媒、例えばヘキサン又はジエチルエーテルなどにおいて、−７８℃と室温との間の温度にて行ない得る。スキームＡに示したようにグリニャール試薬を用いる場合、反応を、適当なエーテル性溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテルか、又はそれらの混合物中で、−７８℃と溶媒の沸騰温度との間の温度において行なうことが慣例である。有機リチウム及びグリニャール試薬は、一般に商業用の供給源から購入されるが、既知の有機合成法に従って合成的に調製可能である。得られたアルコール３は、一般にフリーデル・クラフツアリール化反応と呼ばれる芳香族求電子置換法において、タイプ４の、保護されたアミノメチルフラン誘導体で処理可能である。スキームＡに描かれた４におけるアミノ官能基用の好ましい保護基は、フタルイミドであるが、かかる基に決して制限されない。３のアリール化を行なうための典型的な条件は、３から誘導されるタイプ５の中間体カルボカチオンの生成と、それに続く適当なタイプ４の芳香族カップリングパートナーとのインシトゥ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）のトラッピングを包含し、タイプ６の生成物を得る。この反応は、適当なブロンステッド酸、例えばテトラフルオロホウ酸などか、又はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素などの存在下に行なうことが慣例である（ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ．Ｓｏｃ．）、２００５年、第１２７巻、ｐ．９３４８〜９３４９）。この反応はまた、多様な不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの存在下に、典型的には−７８℃と室温との間の温度において行なってもよい。フタルイミド保護基の除去のために好適な条件は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨといった溶媒中での、典型的には室温と溶媒の沸騰温度との間の温度における、ナトリウムメトキシド又はヒドラジン又はｎ−ブチルアミンのような試薬を用いた６の処理を包含する。この反応の生成物は、タイプ７のアミンであり、これは、適当な活性化試薬、例えば臭素又はヨウ素の、或いは付加的に塩酸又は臭化水素酸水溶液の存在下に、タイプ８の化合物へ変換可能である。この反応は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの溶媒を包含する多様な水性の溶媒混合物中で、室温と−２０℃との間の温度において行ない得る。生成物８を、次に続くスキームに記載の、本発明の他の化合物（Ｉ）へさらに作り上げることができる。
【０１２２】
【化２１】
2010502615.tif 000023
【０１２３】
反応スキームＢは、タイプ１６の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、有機合成の当業者に既知の方法を用いて個々のカルボン酸前駆体からしばしば生成される、タイプ９の酸塩化物誘導体は、タイプ１０又はタイプ１１の有機金属試薬で処理され、タイプ１２の生成物を得る。この変換を引き起こすために好適な有機金属試薬は、有機マグネシウム（グリニャール）及び有機亜鉛化合物を包含する。グリニャール試薬（１０）を用いる場合、好適な条件は、スキームＡに記載のものと同様である。有機亜鉛試薬（１１）を用いる場合、反応は一般に、適当な有機遷移金属触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は塩化銅（Ｉ）などの存在下に、多様な溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、−２０℃と室温との間の温度において行なう（「ケミカル・リビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）」、１９９３年、第９３巻、ｐ．２１１７〜２１８８）。グリニャール及び有機亜鉛試薬は、一般に、商業用の供給源から購入されるが、既知の有機合成法に従って合成的に調製可能である。得られたケトン１２は、次に、スキームＡに記載のものと同様の条件下に、タイプ２の有機金属試薬で処理可能であり、タイプ１３の生成物を与える。１３のヒドロキシル基は、一般にバートン・マクコンビー脱酸素と呼ばれる反応順序において除去し得る（「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン・トランスアクションズ１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１）」、１９７５年、１５７４〜１５８５）。反応プロセスは、ヒドロキシル基の最初の活性化を要し、これは、この基の、適当な三級アミン塩基、例えばピリジンの存在下に、フェニルチオノクロロホルマートのような試薬を用いたアルキル化により達成され、タイプ１４のチオカルバメート誘導体を得る。このタイプのアシル化は、多様な不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中で、典型的には−２０℃と室温との間の温度において行ない得る。別法として、タイプ１５のキサンテート誘導体もまた、しばしば、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような塩基による１３の処理と、その後の二硫化炭素の導入、及び最後のヨウ化メチルのような薬剤によるインシトゥのアルキル化を含む、三段階の作用順序により調製されてよい。キサンテート形成は、一般に、エーテル溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル中で、典型的には−２０℃と室温との間の温度において行なわれる。１４又は１５の脱酸素化は、水素化トリアルキルスズのような還元剤により、しばしばＡＩＢＮなどといったフリーラジカルイニシエーターの存在下に行ない得る。このタイプの反応は、不活性有機溶媒、例えば、適当に脱気されているベンゼン又はトルエン又はジメトキシエタン中で、しばしば該溶媒の沸騰温度に相当する温度において行なわれる。この反応を加速又は促進するため、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムなどといった添加剤を用いることが好適であり得る。生成物は、タイプ１６の化合物であり、これは、次に続くスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へ導くことができる。
【０１２４】
【化２２】
2010502615.tif 000024
【０１２５】
反応スキームＣは、構造式２０の化合物の別の合成法を説明する。この方法においては、タイプ１７の化合物を、適当なパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び補助的な求核試薬、例えば酢酸カリウムなどの存在下に、ビス（ピナコラート）ジボロンで処理する。この反応は一般に、例えばＤＭＳＯ又はジオキサンなどといった不活性有機溶媒中で、一般には７０℃と１００℃の間の高い温度において、１〜２４時間にわたり行なわれる（「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９５年、第６０巻、ｐ．７５０８〜７５１０）。この反応の生成物は、タイプ１８の中間体ボロナートであり、これは、一般にスズキ反応と呼ばれる有機遷移金属触媒クロスカップリング反応に関与可能であり、ここにおいて前述のボロナート１８は、適当なパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、及び炭酸ナトリウム水溶液又はリン酸ナトリウムなどといった塩基の存在下に、タイプ１９のアリール−又はヘテロアリール−カップリングパートナーで処理される（「ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９１年、第６３巻、ｐ．４１９〜４２２）。この反応は、通常、不活性有機溶媒、例えばトルエン−ＥｔＯＨ混合物又はジオキサン中で、室温より高い温度において、３〜２４時間にわたり行なわれる。スズキ反応における最近の進歩は、このタイプの変換が、多くの場合室温で行なわれることを可能にした（例えば、「ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）」、２０００年、第１２２巻、ｐ．４０２０〜４０２８、及びそれに引用された参考文献を参照）。生成物は、タイプ２０の化合物であり、これは、次に続くスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へ導くことが可能である。
【０１２６】
【化２３】
2010502615.tif 000025
【０１２７】
反応スキームＤは、構造式２３の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、タイプ２１のアリールヨウ化物を、銅（Ｉ）触媒及び適当なリガンド、例えば１，１０−フェナントロリンの存在下に、タイプ２２のアルコールで処理する。この反応は、穏やかな塩基、例えば炭酸セシウム、又はフッ化カリウム−アルミナの存在下に、非極性溶媒、例えばトルエン中で、１００℃と該溶媒の沸点との間の高い温度において、４８時間までの反応時間にわたり行われる（「オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）」、２００２年、第４巻、ｐ．４，９７３〜９７６、及び「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」、２００５年、ｐ．１１０１〜１１０４）。上記の方法を、適当なパラジウム触媒−リガンド系の存在下に行なう最近の文献がある（「ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」、２００５年、第１２７巻、ｐ．８１４６〜８１４９、及びそれに引用された参考文献）。この反応の生成物は２３であり、これは、次に続くスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へ導かれた。
【０１２８】
【化２４】
2010502615.tif 000026
【０１２９】
反応スキームＥは、構造式２８及び２９の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、タイプ２１の化合物は、タイプ２４の薬剤で処理され、ここにおいてＰＧは、制限されることなく、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルにより代表される好適な保護基であり、Ｘは、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、メシラート、又はトリフルオロメチルスルホナートであり、タイプ２５の、保護されたヒドロキシピリジン化合物を得る。この反応は、当業者に既知の多様な条件下に行われてよい。（グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）；ウッツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びそれに引用された参考文献）。タイプ２５の化合物は、一般にソノガシラ反応と呼ばれる、有機遷移金属触媒クロスカップリング法において、タイプ２６の末端アルキンにより処理可能である。この反応は、適当なパラジウム触媒及び銅（Ｉ）共触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下に行われ、かつ典型的には、過剰のアミン塩基、例えばトリエチルアミン及びジエチルアミンを用いる。この反応は、不活性有機溶媒、例えばＤＭＦ中で、室温から約１００℃までの範囲の温度において、３〜２４時間にわたり行われる。この反応の生成物は、タイプ２７のアルキンであり、これは次に、タイプ２８のアルケン誘導体か、又はタイプ２９の飽和アルカン誘導体へ変換される。２８が所望であれば、２７の部分還元を行なうための好適な条件は、大気圧又は高圧の水素下でのリンドラー触媒試薬の使用を包含する。この反応は、通常、不活性有機溶媒、例えばＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ中で、又はそれらを組合せて、室温において、３〜１５時間にわたり行われる。２９が所望であれば、次に、２７の還元を、多様なパラジウム炭素触媒の任意の１つを用いて、大気圧又は高圧の水素下で行なう。反応の生成物は、上記参考文献において引用された方法に従って脱保護され、次に続くスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へ導くことが可能である。
【０１３０】
【化２５】
2010502615.tif 000027
【０１３１】
反応スキームＦは、構造式３２の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、３０は、第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、トリフラート化剤、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又は２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノピリジンなどと反応させ、タイプ３１の中間体化合物を得る。トリフラート化反応は、典型的には非プロトン性有機溶媒、例えばＤＣＭ又はＴＨＦ中で、−７８℃から室温までの範囲内の温度において行なわれる。タイプ３１の化合物は、適当なパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、不活性有機溶媒、例えばＤＭＦ中で、メタノールにより処理可能である。この反応は、通常、高い温度で、典型的には５０℃と１００℃との間で、３〜２４時間にわたり、大気圧の一酸化炭素下で行われる（「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）」、１９８６年、第２７巻、ｐ．３９３１〜３９３４）。ある場合には、反応を促進又は加速するため、高圧の一酸化炭素か、又は添加剤、例えば塩化リチウムの使用が好適であってもよい。この反応の生成物は、構造式３２のエステルであり、これは、次に続くスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へ導くことが可能である。
【０１３２】
【化２６】
2010502615.tif 000028
【０１３３】
反応スキームＧは、タイプ３１の化合物を合成して、タイプ３３の化合物を得るための好適な方法を説明する。この方法においては、３１は、適当なパラジウム触媒／リガンド試薬系の存在下に、シアン化カリウム又はトリメチルシリルシアニドなどといったシアニド供給源で処理される。この反応を加速又は促進するため、無機添加剤、例えば銅（Ｉ）塩、及び／又は、塩基、例えばトリエチルアミンを使用することが好適であり得る。この反応は、不活性有機溶媒、好ましくは双極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ又はＮＭＰ又はＭｅＣＮ中で、高い反応温度において、典型的には５０℃−１４０℃の間で、３〜２４時間にわたり行なうことが慣例である。この反応の生成物は、タイプ３３のニトリルであり、これは、次に続くスキームに記載のように、本発明の化合物（Ｉ）へ導くことが可能である。
【０１３４】
【化２７】
2010502615.tif 000029
【０１３５】
反応スキームＨは、先にスキームＣで記載したものと同様の方法に従って、構造式３６の化合物を合成する好適な方法を説明する。追加の官能基を含有するタイプ３４又は３５の投入から誘導される、タイプ３６の化合物は、有機合成において既知の多くの方法で合成され、本発明の別の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１３６】
【化２８】
2010502615.tif 000030
【０１３７】
反応スキームＩは、先にスキームＣで記載したものと同様の方法に従って、構造式３６の化合物を合成する好適な方法を説明する。
【０１３８】
【化２９】
2010502615.tif 000031
【０１３９】
反応スキームＪは、構造式３９の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、タイプ３２の化合物は、有機合成の当業者に既知の多様な方法を用いて、タイプ３９のカルボン酸へ加水分解可能である。構造式３９の生成物カルボン酸は、本発明化合物（Ｉ）を得るための、有機合成において既知の多様な方法において使用可能である。
【０１４０】
【化３０】
2010502615.tif 000032
【０１４１】
反応スキームＫは、構造式４０、４１、及び４２の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、３１は、適当なパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下に、ＤＭＦ又はＮＭＰのような不活性有機溶媒中で、アリルトリブチルスタンナン又はビニルトリブチルスタンナンで処理される。この反応は、通常、高い温度において、典型的には５０℃−１２０℃の間で、２〜２４時間にわたり行なわれる。ある場合には、反応を促進するため、塩化リチウムのような添加剤を使用することが必要であり得る。もし反応をマイクロ波照射下に行えば、しばしば反応時間を有意に低減することができる。この反応の生成物は、構造式４０のアルケンであり、これは、有機合成において既知の多様な方法を用いて、合成により導かれる。例えば、４０を酸化的に切断して、タイプ４１のアルデヒドを得ることができ、これはさらに、構造式４２のカルボン酸誘導体へ酸化可能である。酸化的切断反応のための好適な方法は、反応スキームＩに示した二段階のプロセスである。アルケン４０は、まず、触媒四酸化オスミウムを用いて、化学量論的な再酸化剤、例えばＮＭＯの存在下に、アセトン−水のような溶媒系中で、ビシナルジオールへ酸化される。中間体ビシナルジオールは、この形状は一般に単離されないが、次に、ＴＨＦ−水のような適当な混合溶媒系中で、過ヨウ素酸ナトリウムによる切断を受け、４１を得る。酸化的切断の作用順序における双方の工程は、０℃と室温との間の温度において、一般に、数分間乃至数時間の間に完了する。アルデヒド４１は、次に、緩衝亜塩素酸塩酸化系を用いて、４２へさらに酸化される。この方法において、４１は、塩素捕捉剤、例えば２−メチル−２−ブテンの存在下に、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムで処理される。この反応は、典型的には、ｎ−ブタノール−水のような溶媒系中で、０℃と室温との間の温度において、１〜６時間にわたり行なう。ある場合には、４１は、過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウム試薬系を用いて、直接的に４２へ変換可能である。４１及び４２の双方は、有機合成における多くの既知の方法で合成され、本発明の別の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１４２】
【化３１】
2010502615.tif 000033
【０１４３】
反応スキームＬは、タイプ４３の化合物の好適な合成法を説明する。この方法においては、タイプ３１の化合物は、適当な均一系パラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下に、不活性有機溶媒、好ましくは、極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ、又はＮＭＰ中で、適当な還元剤、例えばギ酸トリアルキルアンモニウム、又はギ酸アンモニウム、又はトリエチルシランなどを用いた処理により還元可能である。この反応は、通常、高い温度において、典型的には５０〜９０℃の間で行ない、タイプ４３のアリール化合物を得る。
【０１４４】
【化３２】
2010502615.tif 000034
【０１４５】
反応スキームＭは、構造式４５の化合物の好適な合成法を説明する。最も一般的な場合では、４２は、タイプ４４のアミンで処理され、タイプ４５のアミドを得る。反応スキームＭにで説明されたアミド結合カップリング反応は、適当な不活性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭなどにおいて行ない、アミドカップリング反応に適した多様な試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、又はＰｙＢＯＰを用いて行なってよい。反応スキームＭに示したアミド結合カップリング反応のために好適な条件は、有機合成の当業者には既知である。かかる
修飾は、制限されることなく、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、又はＮＭＭのような塩基性試薬の使用、或いは、ＨＯＡｔ又はＨＯＢｔのような添加剤の添加を包含する。別法として、４４は、４２の活性化エステル又は酸塩化物誘導体で処理してもよく、これもまた４５を与える。反応スキームＭに示したアミド結合カップリングは、通常、０℃と室温の間の温度において、時には高い温度において行なわれ、このカップリング反応は典型的には１乃至２４時間にわたり行なう。
【０１４６】
【化３３】
2010502615.tif 000035
【０１４７】
反応スキームＮは、化合物４７の好適な合成法を説明する。この方法においては、４２はクルチウス反応を受けて、構造式４６のＮ−Ｂｏｃ保護されたアミン誘導体を得る。この反応は、４２を、第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡの存在下に、トルエンのような溶媒中で、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより行われる。最初の生成物は、一般にアシルアジドであると認められており、これは、アシルカルベンのウォルフ転位に類似の熱プロセスにおいて、イソシアナートへ転位される。この転位は、典型的には溶媒の還流温度、例えば１１０℃において行ない、転位は通常、１〜５時間の間に完了する。形成された中間体イソシアナートは、一般に単離されないが、次に、適当なアルコール、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコールとのインシトゥの反応を受け、カルバメート４６を得る。Ｎ−Ｂｏｃ基は、適当な脱保護法、例えば、ＥｔＯＡｃ中の塩化水素、又はＤＣＭ中のＴＦＡによる処理により除去可能である。この脱保護は、典型的には、０℃と室温との間の温度において行ない、反応は通常、０．５〜３時間で完了する。構造式４７の生成物アミンは、本発明化合物を得るためのカップリングパートナーとして、有機合成における多様な既知の方法を用いて使用可能である。
【０１４８】
【化３４】
2010502615.tif 000036
【０１４９】
反応スキームＯは、化合物５０の好適な合成法を説明する。例えば、４７は、タイプ４８のカルボン酸とのアミド結合カップリング反応に関係することができ、反応スキームＯに示した一般化されたアミドカップリングプロトコール用に記載された試薬及び条件を用いて、適当な第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、構造式５０のアミドを得る。別法として、４７を、４９の活性化エステル又は酸塩化物誘導体で処理してもよい。そのような変換を実行する典型的な条件はトリエチルアミン等の過剰第三級アミン塩基の存在下で、酸塩化物４９による４７の処置を含む。この反応は、不活性有機溶媒、例えばＤＭＦ又はＤＣＭ中で、０℃と溶媒の還流温度との間の温度において、しばしば室温において、１〜２４時間にわたり行なうことが慣例である。
【０１５０】
【化３５】
2010502615.tif 000037
【０１５１】
反応スキームＰに示したように、４７はまた、ミツノブ反応のフクヤマ変法（フクヤマ（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．）；ジョウ（Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．）；チャン（Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．）著、「テトラヘドロン・レターズ」、１９９５年、第３６巻、ｐ．６３７３〜７４）を用いても、合成することができる。例えば、４７を、不活性有機溶媒、例えばＤＣＭ中で、アリールスルホニルクロリド、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、又は２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、及び第三級アミン塩基、例えば２，４，６−コリジン、又は２，６−ルチジンと反応させてもよい。別法として、この反応はまた、スキームＰに示した古典的なショッテン−バウマン反応のもとに行なってもよく、ここにおいて４７及びアリールスルホニルクロリドは、アルカリ水溶液中で反応可能である。この反応の生成物は、タイプ５１のスルホンアミドであり、これは、トリフェニルホスフィン、及び活性化剤、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどの存在下での、タイプ５２のアルコールとの反応によりさらに修飾可能である。この反応は、適当な有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、又はそれらの混合物中で、典型的には室温において行ない、反応は一般に、０．５〜３時間で完了する。この反応の生成物は、タイプ５３のジアルキルスルホンアミドであり、これは、ｎ−プロピルアミンのような求核性アミンによりＤＣＭのような溶媒中で、或いは、メルカプト酢酸及びトリエチルアミンによりＤＣＭ中で処理することにより、脱スルホニル化することができる。いずれの場合も、反応は、典型的には室温で、５分間乃至１時間にわたり行なう。２−又は４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体を用いる場合、スルホンアミドの切断は、ＤＭＦのような溶媒中でのチオフェノール及び炭酸カリウムの組合せによるか、又はＤＭＦ中のメルカプト酢酸及び水酸化リチウムにより達成される。いずれの場合も、反応は、室温において、１〜３時間にわたり行なう。タイプ５４の第二級アミン生成物は、有機合成における多様な既知の方法を用いてさらに修飾され、本発明の別の化合物を得ることができる。例えば、５４は、スキームＰの下部の反応に記述された条件を用いて、タイプ５５のアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化に供してタイプ５６の化合物を得てもよい。
【０１５２】
【化３６】
2010502615.tif 000038
【０１５３】
スキームＱは、最も一般的な方法において、いかにしてタイプ５７の化合物を、有機合成における既知の方法を用いて構造式５８の多様なヘテロ環誘導体へ導くことができるかを説明する。かかる変換の具体的な例は、実施例の節において示される。
かかる変換を行なうための主要な参考文献は：
１）ジュール（Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．）；ミルズ（Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．）；及びスミス（Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．）著、「ヘテロ環化学（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版、チャプマン＆ホール（Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ）、１９９５年、及びそれに引用された参考文献；
２）カトリツキー（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．）；レス（Ｒｅｓｓ，Ｃ．Ｗ．）編、「総合ヘテロ環化学：ヘテロ環化合物の構造、反応、合成、及び使用（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード、１９８４年、８ｖ、及びそれに引用された参考文献；及び
３）総合ヘテロ環化学ＩＩ：１９８２〜１９９５年の文献の総説；ヘテロ環化合物の構造、反応、合成、及び使用、第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２〜１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ペルガモン・プレス、ニューヨーク、１９９６年、１１ｖ、及びそれに引用された参考文献（「総合ヘテロ環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４〜６巻、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８４年、及びそれに引用された参考文献）。
４）実施例１に示した化合物については、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９２年、第３５巻、ｐ．３６９１〜３６９８及びそれに引用された参考文献参照。
５）実施例３に示した化合物については、「オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）」、２００１年、第３巻、ｐ．３１６５〜３１６８及びそれに引用された参考文献参照。
【０１５４】
【化３７】
2010502615.tif 000039
【０１５５】
スキームＲは、構造式５９のラセミ化合物の分割のための好適な方法を説明しており、ここにおいてアスタリスクを付した炭素は、キラル中心である。一般に、その調製の後方のもの、又は途中にある中間体は、キラル固定相液体クロマトグラフィー法か、又は有機合成において既知の他の適当な方法により、６０及び６１のような、エナンチオマーとして純粋な化合物へ分割し得る。
【０１５６】
【化３８】
2010502615.tif 000040
【実施例】
【０１５７】
本発明化合物の合成において使用される中間体は、以下の方法を用いて製造可能である。以下のスキームに付随の表においては、質量スペクトルのデータを有する化合物が合成的に調製された。
【０１５８】
【化３９】
2010502615.tif 000041
【０１５９】
ｉ−１ａの調製
工程Ａ：  ２−（２−フリルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ｉ−１ａ）の調製
フルフリルアミン（５．７０ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）及び無水フタル酸（１０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨで処理した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物ｉ−１ａを、オフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，５．３Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）．
【０１６０】
【化４０】
2010502615.tif 000042
【０１６１】
ｉ−２ｅ及びｉ−２ｆの調製
工程Ａ：  ２−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−２−オール（ｉ−２ａ）の調製
ｎ−ブチルリチウム（３７．０ｍＬの、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、９２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，４−ジヨードベンゼン（３０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−７８℃において添加した。約２０分後、３−メチル−２−ブタノン（１０．２ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で約１時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液へ注入し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮して標題化合物ｉ−２ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７３（Ｍ−ＯＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１６２】
工程Ｂ：  ２−（｛５−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］−２−フリル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ｉ−２ｂ）の調製
テトラフルオロホウ酸（１３．０ｍＬの、ジエチルエーテル中５４％ｗｔ溶液、９６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｉ−２ａ（２３．２ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−７８℃において添加した。約５分後、ｉ−１ａ（１９．１ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた懸濁液を−７８℃において約１５分間攪拌した。約２時間にわたり室温に温めた後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で慎重にクエンチし、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；５％−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋．  １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【０１６３】
工程Ｃ：  １−｛５−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］−２−フリル｝メタンアミン（ｉ−２ｃ）の調製
ヒドラジン一水化物（２７．０ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のｉ−２ｂ（１８．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。反応混合物を、還流温度において約１時間加熱し、次に室温に冷却し、そして濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで４回洗浄し、集めた濾液を真空中で部分的に濃縮した。得られた溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物ｉ−２ｃを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１６４】
工程Ｄ：  ６−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］ピリジン−３−オール（ｉ−２ｄ）の調製
臭素（３２．０ｍＬの、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ溶液）を、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）及び水（３５．０ｍＬ）中のｉ−２ｃ（１３．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０°℃において、均圧添加用漏斗から滴下添加した。約１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−２ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６８（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１６５】
工程Ｅ：  （ｉ−２ｅ）及び（ｉ−２ｆ）の調製
エナンチオマーｉ−２ｅ及びｉ−２ｆを、分取用順相キラルＨＰＬＣを用いて分離した。ＭｅＯＨ中のｉ−２ｄの溶液を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（キラル・テクノロジーズ・インク（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｍｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ペンシルベニア州、エクストン、から市販されている）半調製用（２５０×２１ｍｍ）ＨＰＬＣカラム上に注入した（１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で、カラム温度４０℃で、５０ｍＬ／分で溶出、２２０ｎｍにおいてＵＶ検出）。エナンチオマーは、保持時間５．８３分を有する速く溶出するエナンチオマー（ｉ−２ｅ）と、保持時間６．４０分を有する遅く溶出するエナンチオマー（ｉ−２ｆ）とに分離した。分離した分画を濃縮して、エナンチオマーｉ−２ｅ及びｉ−２ｆを得た。（−）エナンチオマーｉ−２ｆは、Ｒ２がｉ−プロピルであり、かつＲ３が−ＣＨ３である最終生成物を作成するために好適である。
【０１６６】
中間体６−［１−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］ピリジン−３−オール（ｉ−２ｇ）は、中間体ｉ−２ｄ、ｉ−２ｅ、及びｉ−２ｆの調製用に記載したものと類似の方法に従って、いずれかのラセミ又はキラル型のピバルデヒドから調整可能である。
【０１６７】
【化４１】
2010502615.tif 000043
【０１６８】
【化４２】
2010502615.tif 000044
【０１６９】
ｉ−３ｃの調製
工程Ａ：  ６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−オール（ｉ−３ａ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の、ｉ−２ｆ（１６．６ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１３．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液へ、室温において添加した。得られた懸濁液を、８０℃で約２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して標題のｉ−３ａを得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）３６８（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１７０】
工程Ｂ：  ６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−オール（ｉ−３ｂ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：トルエン（１２０ｍＬの、各８０：２０混合物）中の、ｉ−３ａ（１６．６ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１０．２ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６８．０ｍＬの２．０Ｍ水溶液、１３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。得られた溶液を、９５℃で約４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３４９（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），７．０６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ），３．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），０．８８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．１，６．４Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１７１】
工程Ｃ：  ６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（ｉ−３ｃ）の調製
２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（１４．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の、ｉ−３ｂ（１３．６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．１０ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約３０分後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−３ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１７２】
ｉ−３ｄ、ｉ−３ｅ、ｉ−３ｆ、ｉ−３ｇ、及びｉ−３ｈの調製
中間体ｉ−３ｃの調製用に記載されたものと同様の方法に従って、以下の追加の中間体ｉ−３ｄ−ｉ−３ｅ、及びｉ−３ｆ−ｉ−３ｈを、それぞれｉ−２ｆ、及びｉ−２ｇから調製し得る。例えば、中間体ｉ−３ｆは、ｉ−２ｆの代わりにラセミ又はキラルｉ−２ｇを置き換えることを除いて、ｉ−３ｃの調製用に記載されたものと同様の方法に従って調製し得る。
【０１７３】
中間体ｉ−３ｄ及びｉ−３ｅは、ｉ−３ａから、３−ブロモ−５−メトキシピリジンの代わりに３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン又は５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジンを置き換えることを除いて、スキームｉ−３、工程Ｂ及びＣにおいて記載された方法に従って調製可能である。中間体ｉ−３ｇ、及びｉ−３ｈは、ラセミ又はキラルｉ−２ｇで出発することを除き、同様に調製可能である。
【０１７４】
【化４３】
2010502615.tif 000045
【０１７５】
ｉ−３ｄについて：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４５（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ｉ−３ｅについて：  ｍ／ｚ（ＥＳ）５４５（ＭＨ）＋．
【０１７６】
ｉ−３ｄの調製
【０１７７】
【化４４】
2010502615.tif 000046
【０１７８】
工程Ａ：  ６−（１−｛４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−オール（ｉ−３ｄ−ＯＨ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．０１ｇ、３．６９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：トルエン（２５０ｍＬの、各８０：２０混合物）中の、ｉ−３ａ（１３．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（１０．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５７．０ｍＬの２．０Ｍ水溶液、１１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。得られた溶液を、１００℃で約１．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物ｉ−３ｄ−ＯＨを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋．
【０１７９】
工程Ｂ：  ６−（１−｛４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（ｉ−３ｄ）の調製
２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（１３．２ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２７０ｍＬ）中の、ｉ−３ｄ−ＯＨ（１５．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５０ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約２時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；３０％−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−３ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４５（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１８０】
３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン、及び５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジンの調製
【０１８１】
【化４５】
2010502615.tif 000047
【０１８２】
トルエン（１５０ｍＬ）中の、ｐ−ＴＳＡ（１１７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（４．３６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）、及び３−アミノ−６−クロロピリダジン（４．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、凝縮器及びディーン・スターク装置を具備した丸底フラスコ内で、１４０℃において５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し炭を加えた。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、そして真空中で濃縮して、標題化合物ｉ−３ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２０８（ＭＨ）＋．
【０１８３】
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジンは、３−アミノ−６−クロロピリダジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピリミジンを置き換えることを除いて、上記記載の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５２（ＭＨ）＋．
【０１８４】
【化４６】
2010502615.tif 000048
【０１８５】
ｉ−４ａの調製
工程Ａ：  メチル＝６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ニコチナート（ｉ−４ａ）の調製
酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．００ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８．０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）を、連続的に、トリメチルアミン：ＤＭＦ：メタノール（２．２０ｍＬの、各１：１０：１０混合物）中のｉ−３ｃ（８２．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。反応混合物を一酸化炭素で飽和し、次いで、一酸化炭素雰囲気下（バルーン）に、７５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１５％−３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１８６】
中間体ｉ−４ａの調製用に記載されたものと同様の方法に従って、以下の追加の中間体ｉ−４ｂ−ｆを、各々ｉ−３ｄ−ｈから調製し得る。
【０１８７】
【化４７】
2010502615.tif 000049
【０１８８】
ｉ−４ｃについて：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１８９】
【化４８】
2010502615.tif 000050
【０１９０】
ｉ−５ａの調製
工程Ａ： ６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ニコチノニトリル（ｉ−５ａ）の調製
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．０ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２．００ｍＬ）中の、ｉ−３ｃ（８９．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３６．０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１４．０ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。得られた溶液を、８５℃で約６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；２０％−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５８（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１９１】
中間体ｉ−５ａの調製用に記載されたものと同様の方法に従って、以下の追加の中間体ｉ−５ｂ−ｆを、各々ｉ−３ｄ−ｈから調製し得る。
【０１９２】
【化４９】
2010502615.tif 000051
【０１９３】
【化５０】
2010502615.tif 000052
【０１９４】
ｉ−６ａ及びｉ−６ｂの調製
工程Ａ：  ６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−オール（ｉ−６ａ）の調製
２−ピリジンメタノール（４４２μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（７２．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及びｉ−２ｆ（３１０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で約２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を飽和食塩水へ注入し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケークをエーテル中に溶解し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；４０％−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３４９（ＭＨ）＋．
【０１９５】
工程Ｂ：  ６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（ｉ−６ｂ）の調製
化合物ｉ−６ｂを、ｉ−３ｂからのｉ−３ｃの調製について記載されたものと同様の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋．
【０１９６】
化合物ｉ−６ｃ及びｉ−６ｄは、各々、スキームｉ−４の工程Ａ、及びスキームｉ−５の工程Ａに記載のものと同様の方法に従って調製可能である。
【０１９７】
【化５１】
2010502615.tif 000053
【０１９８】
６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ニコチノニトリル（ｉ−６ｄ）については：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５８（ＭＨ）＋．
【０１９９】
スキームｉ−６に記載したものと同様の方法に従って、表ｉ−６に表わされた追加の化合物を調製可能である：
【０２００】
【表１】
2010502615.tif 000054
【０２０１】
６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ニコチノニトリル（ｉ−６Ｂｂ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６４（ＭＨ）＋．
メチル＝６−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］
プロピル｝ニコチナート（ｉ−６Ｃａ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋．
６−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピ
ル｝ニコチノニトリル（ｉ−６Ｃｂ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５８（ＭＨ）＋．
【０２０２】
【化５２】
2010502615.tif 000055
【０２０３】
３−（１−ブトキシビニル）−６−クロロピリダジン（ｉ−７ａ）の調製
ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１５０ｍＬの、ペンタン中１．７Ｍ溶液）へ、−７８℃において迅速に滴下添加した。１５分後、ｎ−ブチルビニルエーテル（１４．０ｍＬ、１０９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−３０℃に温め、この時点で少量のガス発生を見た。ガス発生が止まったとき、２回目のｎ−ブチルビニルエーテル（１４．０ｍＬ、１０９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を−３０℃に維持した。ガス発生が止まった後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の塩化亜鉛（２９．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、迅速に滴下添加した。１５分後、反応物を−１０℃に温め、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、３，６−ジクロロピリダジン（３２．６ｇ、２１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において、カニューレによって移した。０℃で１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物ｉ−７ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２０４】
以下の実施例の表において、質量スペクトルのデータのある化合物を、合成により調製した。
実施例１
【０２０５】
【化５３】
2010502615.tif 000056
【０２０６】
１ｆの調製
工程Ａ： Ｎ’−ヒドロキシ−６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（１ａ）の調製
ヒドロキシルアミン（３７８μＬの、Ｈ２Ｏ中５０％溶液、５．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１７．０ｍＬ）中の、ｉ−５ａ（６８５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加し、得られた反応混合物を８０℃で約２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−７％  メタノール／ＤＣＭを溶出剤として）により精製し、標題化合物１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２０７】
工程Ｂ：  ２−（｛［（１Ｅ）−アミノ（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ｝オキシ）−２−オキソエチル＝アセテート（１ｂ）の調製
化合物１ａ（３５０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の、アセトキシ酢酸（１２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加した。約１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物１ｂを得て、これをさらなる精製なしに次の反応において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９１（ＭＨ）＋１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２０８】
工程Ｃ：  ［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル＝アセテート（１ｃ）の調製
キシレン（６．００ｍＬ）中の１ｂ（０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で約１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、標題化合物１ｃを得て、これをさらなる精製なしに次の反応において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７３（ＭＨ）＋．
【０２０９】
工程Ｄ：  ［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール（１ｄ）の調製
水（１．００ｍＬ）中の、炭酸カリウム（７４３ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３．００ｍＬ）中の１ｃ（０．８９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加した。約１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−６％  メタノール／ＤＣＭを溶出剤として）により精製し、標題化合物１ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２１０】
工程Ｅ：  ［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル＝メタンスルホナート（１ｅ）の調製
メタンスルホニルクロリド（２８．０μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の、１ｄ（１０４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約２０分後、反応混合物を水へ注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物１ｅを得て、これをさらなる精製なしに使用した。
【０２１１】
工程Ｆ：  ４−｛［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（１ｆ）の調製
モルホリン（７０．０μＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の３ｅ（０．０８０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加した。約１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での分取用逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶出剤として、０．０５％ＴＦＡを調整剤として）により精製し、それ続く、精製された分画の凍結乾燥により、標題化合物１ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２１２】
実施例１に記載したものと同様の方法に従って、表１に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２１３】
【表２】
2010502615.tif 000057
【０２１４】
【表３】
2010502615.tif 000058
【０２１５】
表１．  以下の化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＮ）＋データ：
２−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール（１Ａｃ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋．
２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン（１Ａｅ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９８（ＭＨ）＋．
５−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン（１Ａｆ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１６（ＭＨ）＋．
２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン（１Ａｇ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋．
５−（５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン（１Ａｈ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋．
５−（５−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン（１Ａｉ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋．
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛１−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）
フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（１Ａｍ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５８（ＭＨ）＋．
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛１−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝カルバメート（１Ａｎ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５６（ＭＨ）＋．
【０２１６】
実施例２
【０２１７】
【化５４】
2010502615.tif 000059
【０２１８】
２ａの調製
工程Ａ：  ２−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン（２ａ）の調製
水（２０．０μＬ）中のＨＣｌ（３８０μＬの、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３００μＬ）中の１Ａｍ（２０．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１０℃において添加し、得られた混合物を室温に温めた。約１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での分取用逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶出剤として、０．０５％ＴＦＡを調整剤として）により精製し、それ続く、精製された分画の凍結乾燥により、標題化合物２ａを得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０２１９】
実施例２に記載したものと同様の方法に従って、以下の追加の化合物２ｂ−２ｄを調製することができる：
【０２２０】
【化５５】
2010502615.tif 000060
【０２２１】
以下の化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＮ）＋データ：
１−［３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン（２ｂ）：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋．
【０２２２】
実施例３
【０２２３】
【化５６】
2010502615.tif 000061
【０２２４】
３ｃの調製
工程Ａ：  ２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−（１−メトキシビニル）ピリジン（３ａ）の調製
テッベ試薬（０．５１０ｍＬの、トルエン中０．５Ｍ溶液、０．２５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のｉ−４ａ（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加した。約１６時間後、反応を、塩基性アルミナの添加によりクエンチし、得られた懸濁液を塩基性アルミナのショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を真空中で濃縮し、粗残渣（３ａ）を、さらなる精製なしに次の反応において使用した。
【０２２５】
工程Ｂ：  エチル＝５−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシラート（３ｂ）の調製
エチル＝２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１１６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の、３ａ（０．２５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５７μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。約１時間後、ＴＦＡの添加により、反応混合物を〜ｐＨ１まで酸性化し、得られた混合物を５０℃で約４．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７２（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２２６】
工程Ｃ：  ２−［５−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オール（３ｃ）の調製
メチルマグネシウムブロミド（３００μＬの、トルエン：ＴＨＦ（７５：２５）中１．４Ｍ溶液、０．４２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３ｂ（４０．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約３時間後、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上での分取用薄層クロマトグラフィー（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物３ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２２７】
実施例１及び３に記載したものと同様の方法に従って、表３に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２２８】
【表４】
2010502615.tif 000062
【０２２９】
【表５】
2010502615.tif 000063
【０２３０】
実施例４
【０２３１】
【化５７】
2010502615.tif 000064
【０２３２】
４ｄの調製
工程Ａ：  ２−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４ａ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５．０ｍＬ）中の、ｉ−３ｃ（２．９１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．７１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、室温で添加した。得られた懸濁液を、８０℃で約１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物４ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２３３】
工程Ｂ：  ３−クロロ−６−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン（４ｂ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：トルエン（２５．０ｍＬの、各８０：２０混合物）中の、４ａ（２．２０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１．４０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４．８０ｍＬの２．０Ｍ水溶液、９．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。得られた溶液を、９５℃で約２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４５（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２３４】
工程Ｃ：  メチル＝６−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキシラート（４ｃ）の調製
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を、トリメチルアミン：ＤＭＦ：メタノール（２５．０ｍＬの、各１：１０：１０混合物）中の４ｂ（１．６０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加した。反応混合物を一酸化炭素で飽和し、次いで、一酸化炭素雰囲気下（バルーン）に、７０℃で約３．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を真空中で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；４０％−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物４ｃを得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（ｍ，６Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２３５】
工程Ｄ：  ２−［６−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（４ｄ）の調製
メチルマグネシウムブロミド（１．１０ｍＬの、トルエン：ＴＨＦ（７５：２５）中１．４Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４ｃ（３６０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約４５分後、反応を、１ＮのＨＣｌの添加によりクエンチし、得られた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物４ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４６（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０２３６】
化合物４ｅを、４ｄの調製用の上記記載の方法に従って、ｉ−３ｄから調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ）５３３（ＭＨ）＋．
【０２３７】
【化５８】
2010502615.tif 000065
【０２３８】
工程Ａ：  ２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリミジン（４ｘ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の、ｉ−３ｄ（２１．２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１１．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、室温で添加した。得られた懸濁液を、８０℃で約１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物４ｘを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０２３９】
工程Ｂ：  ３−（１−ブトキシビニル）−６−［６−（１−｛４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピリダジン（４ｙ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：トルエン（１７５ｍＬの、各８０：２０混合物）中の、４ｘ（２０．３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ｉ−７ａ（９．９３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３８．９ｍＬの２．０Ｍ水溶液、７７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加した。得られた溶液を、９５℃で約３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物４ｙを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５７３（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【０２４０】
工程Ｃ：  １−｛６−［６−（１−｛４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピリダジン−３−イル｝エタノン（４ｚ）の調製
塩酸（１００ｍＬの、ＥｔＯＨ中１．０Ｍ溶液）を、ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の４ｙ（７．０３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約１５分後、２回目の塩酸（１００ｍＬの、２．０Ｍ水溶液）を添加し、さらに１５分後、３回目の塩酸（１００ｍＬの、ＥｔＯＨ中１．０Ｍ溶液）を添加した。さらに１５分後、最後の塩酸（５０ｍＬの、６．０Ｍ水溶液）を添加し、得られた反応物を、３０分間熟成させた。反応物を固体重炭酸ナトリウムの添加によって注意深く中和した。得られた混合物を固体塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、標題化合物４ｚを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１７（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２４１】
工程Ｄ：  ２−｛６−［６−（１−｛４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］ピリダジン−３−イル｝プロパン−２−オール（４ｅ）の調製
メチルマグネシウムブロミド（３２．４ｍＬの、ＴＨＦ：トルエン（２５：７５）中１．４Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の、塩化リチウム（１．９３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、及び４ｚ（１１．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。０℃で約１時間後、反応を、１．０Ｍの塩酸の滴下添加によりクエンチし、得られた混合物を１５分間攪拌した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ徐々に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；３５％−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物４ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５３３（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２４２】
工程Ｅ：  ２−［６−（６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（４ｆ）の調製
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４．０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水（９００μＬの、各２：１混合物）中の、４ｅ（７２．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．０μＬ、０．０７３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温において添加し、得られた混合物を、８０℃で約１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での分取用逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶出剤として、０．０５％ＴＦＡを調整剤として）により精製し、それ続く、精製された分画の凍結乾燥により、標題化合物４ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋．
【０２４３】
【化５９】
2010502615.tif 000066
【０２４４】
２−［６−（６−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オー
ル（４ｇ）の調製
化合物４ｇを、化合物４ｄ及び４ｆの調製用の上記記載の方法に従って、ｉ−３ｅから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋．
【０２４５】
実施例４及び前述のスキ―ムに記載したものと同様の方法に従って、表４に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２４６】
【表６】
2010502615.tif 000067
【０２４７】
【表７】
2010502615.tif 000068
【０２４８】
表４．  以下の化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＮ）＋データ：
３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−メチルピリダジン（４Ａｃ）について：
ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋．
３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（４Ａｄ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋．
【０２４９】
実施例５
【０２５０】
【化６０】
2010502615.tif 000069
【０２５１】
５ａの調製
工程Ａ：  ３−（６−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ピリダジンの調製
ナトリウムメタンスルフィナート（６９．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の４ｂ（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、室温で添加した。得られた混合物を、１２０℃で約２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；２０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物５ａを得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）４８９（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３６（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２５２】
実施例５に記載したものと同様の方法に従って、以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２５３】
【化６１】
2010502615.tif 000070
【０２５４】
実施例６
【０２５５】
【化６２】
2010502615.tif 000071
【０２５６】
６ｃの調製
工程Ａ：  ５−［４−（１，２−ジメチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝プロピル）フェニル］ピリジン−３−オール（６ａ）の調製
ピリジニウムクロリド（１６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、純粋な（ｎｅａｔ）４Ａｄ（６０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）へ、室温において添加し、得られた混合物を、封管内で、１８０℃において約２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；３０％−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋．
【０２５７】
工程Ｂ：  ３−｛６−［１，２−ジメチル−１−（４−｛５−［（メチルチオ）メトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロピル］ピリジン−３−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（６ｂ）の調製
クロロメチルメチルスルフィド（１２．０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の、６ａ（４２．０ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４６．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、室温において添加し、得られた混合物を、４０℃で約２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２回目の炭酸セシウム（４６．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルスルフィド（１２．０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃でさらに約３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、１０％硫酸ナトリウム水溶液へ注入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；２０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物６ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２５（ＭＨ）＋１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５１（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２５８】
工程Ｃ：  ３−［６−（１−｛４−［５−（フルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（６ｃ）の調製
１，２−ジクロロエタン（２．００ｍＬ）中の６ｂ（１８．０ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（１．００ｍＬ）中の二フッ化キセノン（５８．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃において添加した。約２時間後、反応混合物をトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物６ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋
【０２５９】
実施例６に記載したものと同様の方法に従って、表６に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２６０】
【表８】
2010502615.tif 000072
【０２６１】
表６．  以下の化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ：
３−［６−（１−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（６Ｂａ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１５（ＭＨ）＋．
３−（６−｛１−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（６Ｃａ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋．
３−［６−（１−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（６Ｄａ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５５（ＭＨ）＋．
【０２６２】
実施例７
前述の実施例において記載したものと同様の方法に従って、表７に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２６３】
【表９】
2010502615.tif 000073
【０２６４】
表７．  以下の化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＮ）＋データ：
２−（６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（７Ａｄ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７７（ＭＨ）＋．
メチル＝６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ニコチナート（７Ａｅ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７７（ＭＨ）＋．
６−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ニコチノニトリル（７Ａｆ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４４（ＭＨ）＋．
２−（６−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（７Ｂｄ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７７（ＭＨ）＋
【０２６５】
実施例８
【０２６６】
【化６３】
2010502615.tif 000074
【０２６７】
工程Ａ：  ５−（６−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（８ａ）の調製
ヒドラジン一水和物（１．５０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中のｉ−６Ｃａ（４１．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加し、得られた溶液を、還流温度において約１．５時間加熱した。室温に冷却した後、揮発物質を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣をジオキサン（４００μＬ）中に溶解し、これに重炭酸ナトリウム水溶液（１７．０ｍｇ、１００μＬの水中に０．２０８ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下添加した。次いで、ジオキサン（１００μＬ）中の臭化シアン（１７．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液を、徐々に添加した。約１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相上での分取用逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶出剤として、０．０５％ＴＦＡを調整剤として）により精製し、それ続く、精製された分画の凍結乾燥により、標題化合物８ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
【０２６８】
既に記載したものと同様の方法に従って、表８に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２６９】
【表１０】
2010502615.tif 000075
【０２７０】
実施例９
【０２７１】
【化６４】
2010502615.tif 000076
【０２７２】
工程Ａ：  アンモニウム＝５−（６−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）テトラゾール−２−イド（９ａ）の調製
アジドトリメチルスズ（３３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．００ｍＬ）中のｉ−６Ｃｂ（１４５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加し、得られた溶液を、約１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を部分的に濃縮し、エタノールで希釈した。塩酸（エタノール中１Ｎ）を添加し、１．５時間の激しい攪拌の後、揮発物質を真空中で除去し、粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％  ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム（８５：１５：１）／ＤＣＭを溶出剤として）により精製し、標題化合物９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋．
【０２７３】
工程Ｂ：  ２−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（９ｂ）の調製
ヨードメタン（３０．０μＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）及び９ａ（５０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、室温において添加した。約２時間後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液へ注入し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水で３回、そして飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として）により精製し、標題化合物９ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１５（ＭＨ）＋．
【０２７４】
既に記載したものと同様の方法に従って、表９に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２７５】
【表１１】
2010502615.tif 000077
【０２７６】
実施例１０
前述の実施例に記載したものと同様の方法に従って、表１０に表わされた以下の追加の化合物を調製することができる：
【０２７７】
【表１２】
2010502615.tif 000078
【０２７８】
【表１３】
2010502615.tif 000079
【０２７９】
表１０．  以下の化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＮ）＋データ：
２−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール（１０Ａａ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５９（ＭＨ）＋．
１−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン（１０Ａｄ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋．
４−｛［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（１０Ａｅ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋．
３−クロロ−６−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン（１０Ａｇ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４５（ＭＨ）＋．
メチル＝６−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキシラート（１０Ａｈ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋．
２−［６−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（１０Ａｊ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋．
２−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール（１０Ｃａ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋．
１−［３−（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン（１０Ｃｄ）について：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋．
【０２８０】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０２８１】
【化６５】
2010502615.tif 000080
【０２８２】
ヒト白血球１０，０００ｘｇ上清からの１００，０００ｘｇペレット（１）が、ＦＬＡＰの供給源である。１００，０００ｘｇペレットの膜を、トリス−ツイーンアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ジチオスレイトール、５％グリセロール、０．０５％ツイーン２０）中に再懸濁し、５０μｇ乃至１５０μｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度を得た。アリコート（１００μｌ）の膜懸濁液を、１００μｌのトリス−ツイーンアッセイ緩衝液、５μｌのＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）中の３０，０００ｃｐｍの化合物Ａ、及び２μｌのジメチルスルホキシド、又は、ジメチルスルホキシド中の競合物質（すなわち、試験されるべき化合物）を含有する１２ｍｍ×７５ｍｍのポリプロピレンチューブへ添加した。化合物Ｂ（終濃度１０μＭ）を使用して、非特異的結合を測定した。室温で２０分間のインキュベーションの後、０．１Ｍ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．０５％ツイーン２０の冷えた洗浄緩衝液を用いて内容物を４ｍｌに希釈し、予め洗浄緩衝液に浸されたＧＦＢフィルタでの濾過により、膜を収集した。チューブ及びフィルタを、４ｍｌアリコートの冷えた洗浄緩衝液で２回すすいだ。フィルタを、ガンマ−シンチレーションカウンティングによる放射能測定用の、１２ｍｍ×３．５ｍｍのポリスチレンチューブに移した。
【０２８３】
特異的結合は、全結合マイナス非特異的結合として定義される。全結合は、競合物質の不在下に、膜に結合した化合物Ａであり；非特異的結合は、１０ｕＭの化合物Ｂの存在下に結合した化合物Ａであった。化合物Ａの調製は、以下の参考文献１に記載されている。ＩＣ５０値は、実験データのコンピューター分析（以下の参考文献２を参照）により得た。本発明の代表的な試験化合物は、ＩＣ５０値＜５０ｎＭ未満であると測定され、以下に例を示してある：
【０２８４】
【表１４】
2010502615.tif 000081
【０２８５】
参考文献：
１．  チャールソン（Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｓ．）、プラスティ（Ｐｒａｓｔｉ，Ｐ．）、レジャー（Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．）、ギラード（Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．）、ウィッカーズ（Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．Ｊ．）、マンシーニ（Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．Ａ．）、チャールソン（Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｐ．）、グアイ（Ｇｕａｙ，Ｊ．）、フォード−ハッチンソン（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．）、及びエバンス（Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｆ．）著、「５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質結合アッセイのキャラクタリゼーション：５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質への親和性とロイコトリエン合成阻害との相関関係（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９２年、第４１巻、ｐ．８７３〜８７９．
２．  マクファーソン（Ｇ．Ａ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ）、「解離速度解析、前処理、リガンド、タンパク質定量：放射性リガンド結合解析プログラムのコレクション（Ｋｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ：Ａ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ）」、エルゼビア・バイオソフト（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ）。
【０２８６】
本発明を、そのいくつかの特定の実施態様について記載してきたが、当業者には、本明細書に記載の技術から、多数の別の実施態様が明らかであろう。クレームにおける１つの特定の化合物（すなわち、一種類）のキラル指定なしの列挙は、該化合物のラセミ体、エナンチオマー混合物、各個のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物、及び各個のジアステレオ異性体を包含することが意図されている（１つ以上の不斉中心の存在の故に、かかる形態が可能である場合）。本明細書において引用された全ての特許、特許出願、及び公報は、その記載全体が参照することにより本明細書に含まれる。
【国際調査報告】
2010502615.tif 000097
2010502615.tif 000098
2010502615.tif 000099