(57)【要約】  本発明は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体のうちの１以上の作働薬または拮抗薬である新規な強力かつ選択的な薬剤に関するものである。本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体の作働作用または拮抗作用に関連する医学的状態を治療するための治療薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物
【化１４７】
2010513532.tif 000185
［式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ１およびＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；ならびに
ｕは０、１または２であり；
ただし、ＡおよびＤの両方が同時にＨであることはなく；ならびに
当該化合物は、
【化１４８】
2010513532.tif 000186
（ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＳまたはＯである。）
ではない。］。
【請求項２】
Ａが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＯＯＲ６、−Ｒ４−ＣＯＯＨまたは置換されていても良いアゼチジニルであり、
Ｒ４が、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレンであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８が、水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ１およびＲ２中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がオキソまたはハロで置換されていても良い請求項１の化合物。
【請求項３】
化合物が、式Ｉａの式のものである請求項２に記載の化合物ならびに該化合物の異性体、立体異性体、エステル、プロドラッグおよび製薬上許容される塩
【化１４９】
2010513532.tif 000187
［式中、
ＸはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｒ４−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３または置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ４は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニレンまたは直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキニレンであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上は、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていても良く；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つは水素以外であり；
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；ならびに
ｎは１または２である。］。
【請求項４】
ＹがＣＨ２であり；
Ａが−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨまたは
【化１５０】
2010513532.tif 000188
であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシまたはシアノで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素で置き換わっていても良く；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨ２であり；
ＡがＣＯＯＨであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであり；
Ｒ２がＨであり；ならびに
ｍが１である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
【化１５１】
2010513532.tif 000189
である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａが、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）またはＣＮであり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、シアノおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、独立に直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていても良く；
Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり；Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がオキソまたはハロで置換されていても良く；
Ｒ６が独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ７が独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；ならびに
ｕが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式Ｉｂの化合物である請求項１に記載の化合物
【化１５２】
2010513532.tif 000190
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ２−ＯＨ、置換されていても良い−ＣＨ２−Ｐ（＝（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）または置換されていても良い−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ２基は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシまたはシアノで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上は、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていても良く；Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；ならびに
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はオキソまたはハロで置換されていても良い。］。
【請求項９】
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨ２であり；
Ａが、−ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）または置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素で置き換わっていても良く；  Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびに
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がオキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ６が独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；ならびに
ｕが１または２である請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ａが、−ＣＨ２ＯＨまたは置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
ＤがＮＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素で置き換わっていても良く；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；
ｍが１であり；ならびに
ｕが１である請求項９の化合物。
【請求項１１】
化合物が
【化１５３】
2010513532.tif 000191
である請求項１０の化合物。
【請求項１２】
下記式
【化１５４】
2010513532.tif 000192
2010513532.tif 000193
の化合物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体ならびに製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物
【化１５５】
2010513532.tif 000194
［式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；ならびに
ｕは０、１または２である。］。
【請求項１４】
治療上有効量の１以上の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、障害を治療する方法
【化１５６】
2010513532.tif 000195
［式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；ならびに
ｕは０、１または２である。］。
【請求項１５】
障害が関節リウマチ、狼瘡、クローン病、喘息、糖尿病、疼痛または乾癬である請求項１４の方法。
【請求項１６】
中枢神経系障害を治療する方法であって、治療上有効量の１以上の式Ｉの化合物
［Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；ならびに
ｕは０、１または２である。］
または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
治療上有効量の１以上の請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、多発性硬化症の治療方法。
【請求項１８】
１以上の式Ｉによる化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体ならびに使用説明書を含む、包装医薬品
【化１５７】
2010513532.tif 000196
［式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；ならびにＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；ならびに
ｕは０、１または２である。］。
【請求項１９】
化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する請求項１８に記載の包装医薬品。
【請求項２０】
式２、式３または式４
【化１５８】
2010513532.tif 000197
の化合物。
【請求項２１】
式５、式６、式７、式８、式９または式１０
【化１５９】
2010513532.tif 000198
の化合物。
【請求項２２】
式１１または式１２
【化１６０】
2010513532.tif 000199
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴミエリン生合成経路の一部であり、複数の生体プロセスに影響することが知られている。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（ＳＫ１およびＳＫ２）によるスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、それはスフィンゴシンリアーゼによる開裂によって分解してパルミトアルデヒドおよびホスホエタノールアミンを生成するか、リン脂質ホスファターゼ類による脱リン酸化によって分解する。それは血清中で高レベル（約５００ｎＭ）で存在し、ほとんどの組織で認められる。それはいくつかの刺激に応答して非常に多様な細胞で合成され得るものであり、その刺激にはサイトカイン類、成長因子およびＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）リガンドなどがある。Ｓ１Ｐに結合するＧＰＣＲ類（現在では、Ｓ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１−５と称される）は、百日咳毒素感受性（Ｇｉ）経路ならびに百日咳毒素非感受性経路によって結合して、多様なプロセスを刺激する。Ｓ１Ｐファミリーの個々の受容体は、組織特異的でもあり、応答特異的でもあることから、治療標的として有望である。
【０００２】
Ｓ１Ｐは、細胞および組織から多くの応答を誘起する。特に、Ｓ１Ｐは、５種類全てのＧＰＣＲ、すなわちＳ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）で作働薬であることが明らかになっている。Ｓ１Ｐ受容体でのＳ１Ｐの作用が、アポトーシス、細胞形態における変化、細胞遊走、成長、分化、細胞分裂、血管新生およびリンパ球輸送の変化を介した免疫系の調節に対する抵抗性に関連づけられている。従って、Ｓ１Ｐ受容体は、例えば腫瘍性疾患、自己免疫障害および移植における組織拒絶の療法において標的となる。これらの受容体も、構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の３種類の他のリゾリン脂質受容体である、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３と５０から５５％のアミノ酸同一性を共有している。
【０００３】
ＧＰＣＲは、複数の疾患領域にわたる市販薬の多くの例における優れた薬剤標的である。ＧＰＣＲは、細胞の細胞外表面上のホルモンに結合する細胞表面受容体であり、細胞膜を横断して細胞内部にシグナルを伝達する。内部信号がＧタンパク質との相互作用によって増幅され、そのタンパク質は次に各種の第２のメッセンジャー経路と相互作用する。この伝達経路は、数例を挙げると細胞骨格変化、細胞運動、増殖、アポトーシス、分泌およびタンパク質発現の調節などの下流細胞応答で明らかになる。個々の受容体が異なる組織で発現され、個々の受容体を組織特異的かつ応答特異的とする各種経路によって信号伝達することから、Ｓ１Ｐ受容体は良好な薬剤標的となる。一つの受容体に対して選択的な作働薬または拮抗薬が開発されれば、細胞応答をその受容体を含む組織に限定して、望ましくない副作用が制限されることから、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は望ましいものである。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も、それによって他の応答に影響を与えることなく、ある種の細胞応答を開始または抑制する作働薬または拮抗薬の開発が可能となることから重要である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性により、細胞の形態に影響を与えることなく血小板凝集を開始するＳ１Ｐ模倣薬が可能となると考えられる。
【０００４】
個々のＳ１Ｐ受容体刺激が生理的に何を示唆するかについては、一部には受容体型選択的リガンドの欠如が原因でほとんど解明されていない。Ｓ１Ｐ受容体に対する強力な作働薬活性もしくは拮抗薬活性を有するＳ１Ｐ類縁体の単離および特性決定は限られたものであった。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１は例えば、広く発現され、ノックアウトによって大血管が破裂するために胚死亡が生じる。Ｓ１Ｐ１ノックアウトマウスからのリンパ球を用いる養子細胞伝達実験により、Ｓ１Ｐ１欠乏リンパ球は二次リンパ器官に入り込むことが明らかになっている。逆に、Ｓ１Ｐ１を過剰発現するＴ細胞は、二次リンパ器官ではなく血液コンパートメント（compartment）に優先的に分配される。これらの実験は、Ｓ１Ｐ１が、二次リンパコンパートメントへのリンパ球のホーミング（homing）およびトラフィッキング（trafficking）に関与する主たるスフィンゴシン受容体であることを示す証拠を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体の作働薬または拮抗薬であることで、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体の作働作用または拮抗作用に関連する満足されていない医学的ニーズに対処する新規で強力な選択的薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
【化１】
2010513532.tif 000002
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；Ｒ１およびＲ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
ｕは０、１または２であり；
ただし、ＡおよびＤの両方が同時にＨであることはなく；
当該化合物は、
【０００９】
【化２】
2010513532.tif 000003
ではなく、ここで
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＳまたはＯである。
【００１０】
第２の実施形態において本発明は、
Ａが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＯＯＲ６、−Ｒ４−ＣＯＯＨまたは置換されていても良いアゼチジニルであり、
Ｒ４が、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレンであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８が、水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；Ｒ１およびＲ２中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がオキソまたはハロで置換されていても良い前記実施形態の化合物を提供する。
【００１１】
第３の実施形態において本発明は、化合物が、下記式Ｉａの式のものである前記いずれかの実施形態による化合物ならびにそれの異性体、立体異性体、エステル、プロドラッグおよび製薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
【化３】
2010513532.tif 000004
式中、
ＸはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｒ４−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３または置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ４は、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルケニレンまたは直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキニレンであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上は、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていても良く；
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つは水素以外であり；
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
ｎは１または２である。
【００１３】
第４の実施形態において本発明は、
ＹがＣＨ２であり；
Ａが−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨまたは
【００１４】
【化４】
2010513532.tif 000005
であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルおよびアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素で置き換わっていても良く；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外である前記実施形態のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００１５】
第５の実施形態において本発明は、
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨ２であり；
ＡがＣＯＯＨであり；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであり；
Ｒ２がＨであり；ｍが１である前記実施形態のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００１６】
第６の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のもの
【００１７】
【化５】
2010513532.tif 000006
である前記実施形態のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００１８】
第７の実施形態において本発明は、
Ｙが、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａが、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）またはＣＮであり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、独立に直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていても良く；
Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基であり；Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がオキソまたはハロで置換されていても良く；
Ｒ６が独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ７が独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；
ｕが１または２である第１の実施形態による化合物を提供する。
【００１９】
第８の実施形態において本発明は、前記化合物が下記式Ｉｂの化合物である実施形態１および７による化合物を提供する。
【００２０】
【化６】
2010513532.tif 000007
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ２−ＯＨ、置換されていても良い−ＣＨ２−Ｐ（＝（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）または置換されていても良い−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ２基は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上は、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていても良く；Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はオキソまたはハロで置換されていても良い。
【００２１】
第９の実施形態において本発明は、
ＸがＣＨであり；
ＹがＣＨ２であり；
Ａが、−ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）または置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール置換された（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；
前記のＲ１およびＲ２基が、独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロおよび（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素で置き換わっていても良く；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；
Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基がオキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ６が独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択され；
ｕが１または２である実施形態１、７および８のいずれかの化合物を提供する。
【００２２】
第１０の実施形態において本発明は、
Ａが、−ＣＨ２ＯＨまたは置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）であり；
ＤがＮＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素で置き換わっていても良く；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；
ｍが１であり；
ｕが１である実施形態１、７、８および９の化合物を提供する。
【００２３】
第１１の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のもの
【００２４】
【化７】
2010513532.tif 000008
である実施形態１、７、８、９および１０の化合物を提供する。
【００２５】
第１２の実施形態において本発明は、下記式の化合物を提供する。
【００２６】
【化８】
2010513532.tif 000009
【００２７】
第１３の実施形態において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体ならびに製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
【化９】
2010513532.tif 000010
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
ｕは０、１または２である。
【００２９】
第１４の実施形態において本発明は、治療上有効量の１以上の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、障害を治療する方法を提供する。
【００３０】
【化１０】
2010513532.tif 000011
式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ、−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
ｕは０、１または２である。
【００３１】
第１５の実施形態において本発明は、前記障害が関節リウマチ、狼瘡、クローン病、喘息、糖尿病、疼痛または乾癬である請求項１４に記載の方法を提供する。
【００３２】
第１６の実施形態において本発明は、治療上有効量の１以上の式Ｉの化合物［Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
ｕは０、１または２である。］またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する中枢神経系障害を治療する方法を提供する。
【００３３】
第１７の実施形態において本発明は、治療上有効量の１以上の前記実施形態のうちのいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、多発性硬化症の治療方法を提供する。
【００３４】
第１８の実施形態において本発明は、１以上の下記式Ｉによる化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体ならびに使用説明書を含む、包装医薬品を提供する。
【００３５】
【化１１】
2010513532.tif 000012
［式中、
Ｄは、Ｈ、Ｎ（Ｒ５）２またはＯＲ６であり；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は、水素または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＯＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、置換されていても良い−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ６または−Ｒ４−ＣＯＯＨであり、Ｒ４は直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニレン、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキルまたは置換されていても良いアゼチジニルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ＣＦ３、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキル、アリール置換されたアリールアルキル、アリールアルキル置換されたアリールアルキル、ＣＮおよび−Ｏ−インドリジニルからなる群から選択され；前記のＲ１およびＲ２基は、独立に（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ＣＦ３、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、ＯＣＦ３およびＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上が、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ８で置き換わっていることができ；
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一つが水素以外であり；Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、オキソまたはハロで置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ６は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
各Ｒ７は独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
ｔは１、２または３であり；
ｕは０、１または２である。
【００３６】
第１９の実施形態において本発明は、前記化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する実施形態１８による包装医薬品を提供する。
【００３７】
第２０の実施形態において本発明は、下記式２の化合物を提供する。
【００３８】
【化１２】
2010513532.tif 000013
第２１の実施形態において本発明は、下記式３の化合物を提供する。
【００３９】
【化１３】
2010513532.tif 000014
第２２の実施形態において本発明は、下記式４の化合物を提供する。
【００４０】
【化１４】
2010513532.tif 000015
第２３の実施形態において本発明は、下記式５の化合物を提供する。
【００４１】
【化１５】
2010513532.tif 000016
第２４の実施形態において本発明は、下記式６の化合物を提供する。
【００４２】
【化１６】
2010513532.tif 000017
第２５の実施形態において本発明は、下記式７の化合物を提供する。
【００４３】
【化１７】
2010513532.tif 000018
第２６の実施形態において本発明は、下記式８の化合物を提供する。
【００４４】
【化１８】
2010513532.tif 000019
第２７の実施形態において本発明は、下記式９の化合物を提供する。
【００４５】
【化１９】
2010513532.tif 000020
第２８の実施形態において本発明は、下記式１０の化合物を提供する。
【００４６】
【化２０】
2010513532.tif 000021
第２９の実施形態において本発明は、下記式１１の化合物を提供する。
【００４７】
【化２１】
2010513532.tif 000022
第３０の実施形態において本発明は、下記式１２の化合物を提供する。
【００４８】
【化２２】
2010513532.tif 000023
別の実施形態において、Ｒ１またはＲ２は独立にフッ素または塩素またはフルオロ置換もしくはクロロ置換されたアルキルである。
【００４９】
別の実施形態において、Ｚはヒドロキシまたは−ＯＰＯ３Ｈ２である。
【００５０】
別の実施形態において、前記α置換されたホスホネートは、−ＣＨＦＰＯ３Ｈ２、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨＯＨＰＯ３Ｈ２、−Ｃ＝ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ２ＳＨ２である。
【００５１】
さらに別の実施形態において、前記α置換されたホスホネートは、−ＣＨＦＰＯ３Ｈ２、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨＯＨＰＯ３Ｈ２または−Ｃ＝ＯＰＯ３Ｈ２である。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヘプチル、オクチル、ノニル、−Ｏ−ヘプチル、−Ｏ−オクチルまたは−Ｏ−ノニルである。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＦ３であり、ｎは１から２０、好ましくは５、６、７、８もしくは９の整数である。
【００５５】
式Ｉの化合物において、Ｒ２基はフェニル環上のオルト、メタもしくはパラ置換基であることができ、好ましくはパラである。Ｒ１基は、フェニル環上のオルト、メタもしくはパラ置換基であることができ、好ましくはメタである。
【００５６】
式Ｉによる化合物の好ましい実施形態は、既報のＳ１Ｐ受容体作働薬化合物と比較して、特定のＳ１Ｐ受容体に対する特異性が高く、大きい効力を示す。
【００５７】
別の態様において本発明は、１以上の式Ｉによる化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体ならびに製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。ある好ましい態様において本発明は、前記化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する医薬組成物を提供する。ある関係する態様において本発明は、前記化合物または複数の化合物が予防上有効量で存在する医薬組成物を提供する。
【００５８】
さらに別の態様において本発明は、１以上の式Ｉによる化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体ならびに使用説明書を含む包装医薬品を提供する。１実施形態において本発明は、前記化合物または複数の化合物が治療上有効量で存在する包装医薬品を提供する。別の実施形態において本発明は、前記化合物または複数の化合物が予防上有効量で存在する包装医薬品を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明は、下記式Ｉの新規な化合物ならびにそれの異性体、立体異性体、エステル、プロドラッグおよび製薬上許容される塩を提供する。
【００６０】
【化２３】
2010513532.tif 000024
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｚは、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネートまたはα置換されたホスホネートであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシまたはＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル置換されたアルコキシ、（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、アリール、アリール置換されたアルキル、ヘテロアリール置換されたアルキル、アリール置換されたアルコキシ、ヘテロアリール置換されたアルコキシ、アルキル置換されたアリール、アリールアルキルおよびアリール置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；前記のＲ２基は、（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）アルコキシまたはＣＮで置換されていても良く；Ｒ１またはＲ２基中の炭素原子のうちの１以上は、独立に非過酸化物酸素、硫黄またはＮＲ４で置き換わっていても良く；Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルであり；Ｒ２におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はオキソまたはハロで置換されていても良い。
【００６１】
本発明による化合物の例には、例えば
［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクト−１−インイル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクト−１−インイル−フェニル）シクロペンチル］−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−フェニル−ブト−１−インイル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ヘキス−１−インイル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ヘプタ−１−インイル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（６−メトキシ−ヘキス−１−インイル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェニル−プロプ−１−インイル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（５−フェニル−ペント−１−インイル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−フェニル−ブチル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（６−メトキシ−ヘキシル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（５−フェニル−ペンチル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−プロポキシ−ブチル）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルオキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ｍ−トリルオキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ｐ−トリルオキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ノニルオキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ペンチルオキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ｐ−トリル−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−メタンスルホニル−ブトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（５−メトキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチル）−メタノール；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（４−フェニル−ブチル）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（３−デシル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ノニルオキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ｐ−トリルオキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェニル−プロピル）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルオキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（６−メトキシ−ヘキシル）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ヘプチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ペンチルオキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ｍ−トリルオキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−ｐ−トリル−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロペンチルメチル）エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステル；
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステルなどがある。
【００６２】
式Ｉの化合物の例には、
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクト−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ノン−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ノニル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−デク−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−デシル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−［４−（７−メトキシ−ヘプタ−１−インイル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−［４−（３−フェノキシ−プロピル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクト−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ヘプタ−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ヘプチル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸などがある。
【００６３】
定義
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００６４】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【００６５】
「生理的に許容される塩」または「製薬上許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−マンデル酸、Ｌ−コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００６６】
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００６７】
式Ｉのある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【００６８】
式Ｉのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００６９】
式Ｉのある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【００７１】
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【００７２】
式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【００７３】
式Ｉのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「プロ−ドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、活性代謝物より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、活性代謝物より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【００７５】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の経口投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【００７６】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｚがヒドロキシを含む。）が、ホスフェート（ＰＯ４）、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式Ｉのアルコールを放出する。
【００７８】
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが複素環の例としてある。
【００７９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドール、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラン類、イミダゾール類、イミダゾピリジン、インドール、インドリニル、インダゾール類、イソインドリニル、イソオキサゾール類、イソチアゾール類、オキサジアゾール類、オキサゾール類、プリン、ピラン類、ピラジン類、ピラゾール類、ピリジン類、ピリミジン類、ピロール類、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、キノリン類、キナゾリン類、トリアゾール類、チアゾール類、チオフェニル、テトラヒドロインドール類、テトラゾール類、チアジアゾール類、チエニル類、チオモルホリン類、トリアゾール類またはトロパニルである。
【００８０】
「置換複素環式」（または複素環）または「置換ヘテロアリール」という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、スフィンゴシン受容体ファミリーの作働薬もしくは拮抗薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは１から６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
【００８１】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１から８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
【００８２】
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「（Ｃ１−Ｃ２０）」などの表示は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がＣ０である場合、それは、その部分が存在しない、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１−Ｃ２０を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の２０以下の炭素原子およびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２−Ｃ２０を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
【００８３】
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３−Ｃ２０単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「ホスフェート」という用語は、−Ｒ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）を意味し、「ホスホネート」という用語は、−Ｒ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）を意味し、ＲはＯでもＳでもない。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「アリール置換されたアルキル」または「アリール置換されたアルケニル」という用語は、その部分のアルキル部が１から２０個の炭素の範囲であり、その部分のアルケニル部が２から２０個の炭素の範囲である、メチルフェニル、エチルフェニル、メチルナフチル、エチルナフチル、エチレニルフェニルエチレンナフチルなどの部分を意味する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール置換されたアルキル」という用語は、その部分のアルキル部が１から２０個の炭素の範囲であり、ヘテロアリールがいずれのヘテロアリールであることもできるメチルピリジニル、エチルピリジニルなどの部分を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、例えば−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３がある。）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（それ自体も置換されていても良く、例えば−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３がある）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、複素環アルキル（置換されていても良い）、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、−ＯＣＦ３、置換されていても良いフェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換されていても良い。）がある。
【００８９】
本発明による化合物は、下記の実施例で詳細に説明される下記の合成図式に従って製造することができる。
【００９０】
使用方法
本発明は、Ｇタンパク質共役Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの拮抗薬または作働薬として有効である一般式によって記載される化合物を提供する。これらの化合物は、循環性および浸潤性のＴリンパ球およびＢリンパ球の数を減らすことで、有用な免疫抑制効果を与える。
【００９１】
本発明はまた、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー内で活性を示す化合物も提供する。
【００９２】
関連する態様において本発明は、ヒト対象者でのＳ１Ｐ活性の調節が誘発され治療が達成されるように、式Ｉの化合物をヒト対象者に投与する段階を有する、Ｓ１Ｐ活性の調節が有用である障害を患うヒト対象者においてＳ１Ｐファミリーの受容体を調節する方法を提供する。
【００９３】
別の関連する態様において本発明は、細胞を１以上の式Ｉの化合物と接触させる段階を有する、スフィンゴシン１−ホスフェート受容体１（Ｓ１Ｐ１）活性の調節方法を提供する。
【００９４】
式Ｉの化合物またはそれの塩あるいはそれを治療上有効量で含む医薬組成物は、ヒトでのＣＮＳ系障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、それらに限定されるものではない）、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺での発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、神経因性疼痛および肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、無βリポタンパク血症、肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性もしくは慢性の細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌類、心房異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、α−１抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、心房細動（持続性もしくは発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓気絶症候群、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序性もしくは多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール依存症、慢性炎症症状、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、びまん性レビ小体疾患、拡張型鬱血性心筋症、基底核の障害、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬剤誘発運動障害、薬剤過敏症、皮膚炎、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、肢端紅痛症、錐体外路障害および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、致死性胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器もしくは組織の移植片拒絶、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉��腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン−スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎（Ａ）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、多動性障害、過敏反応、過敏性肺炎、高血圧、運動不全障害、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血／再潅流傷害、虚血性卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎臓移植拒絶、レジオネラ、レーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪性浮腫、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性、片頭痛、ミトコンドリア性多系統障害、混合結合組織病、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（メンシェル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレイガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性病、神経原性筋萎縮症、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈およびそれの血管枝の閉塞、閉塞性動脈障害、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元術、臓器肥大症、骨粗鬆症,、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、悪性腫瘍の腫瘍随伴症候群／高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、モノクローナル高ガンマグロブリン血症および皮膚変化症候群）、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心術後症候群、子癇前症、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、再潅流損傷、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビ小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、ストレプトコッカス筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応ならびに例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生および小児性血管腫などの不適切な血��新生が関与する疾患を含む群から選択される障害の治療において有用である。さらに、そのような化合物は、浮腫、腹水、滲出および浸出、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの障害、再狭窄などの増殖障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症などの線維障害、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖障害、心筋血管新生、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発血管新生障害、クロウ・深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病網膜症に関連するものなどの網膜障害、未熟児網膜症、年齢関連の黄斑変性または中枢神経系障害の治療において有用となり得る。さらにこれら化合物は、成長および／または転位に血管細胞の増殖を必要とする疾患であることから、固形腫瘍、悪性腹水、フォン・ヒッペル・リンドウ病、造血系癌ならびに甲状腺過形成（特にはグレーブス病）および嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）および多発性嚢胞腎に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖障害に対する活性薬剤として用いることができる。
【００９５】
併用療法
本発明の式Ｉの化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解すべき点として、本発明の化合物は、単独でまたは別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【００９６】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【００９７】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明のＳ１Ｐ作働薬または拮抗薬と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式Ｉの化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、それに限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦである。本発明のＳ／Ｔキナーゼ阻害薬は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
【００９８】
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のＴＮＦ拮抗薬、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、ＨＵＭＩＲＡ（商標名）（米国特許第６０９０３８２号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）も含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体を含むＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
【００９９】
本発明の式Ｉの化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合��はシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【０１００】
本発明の式Ｉの化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、ＨＵＭＩＲＡ（商標名）（米国特許第６０９３８２；ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式Ｉの化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐ���ｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【０１０１】
式Ｉの化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス（登録商標）；Biogen）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン（登録商標）；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉの化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式Ｉの化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【０１０２】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェミドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【０１０４】
本発明の式Ｉの化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
式Ｉの化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
式Ｉの化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
式Ｉの化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（budenoside）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式Ｉの化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式Ｉの化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式Ｉの化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式Ｉの化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、ＨＵＭＩＲＡ（商標名）（米国特許第６０９０３８２号）、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【０１１６】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０１１７】
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
【０１１８】
医薬組成物および投与形態
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【０１１９】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【０１２０】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【０１２２】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１２３】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１２４】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１２５】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１２６】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１２７】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１２８】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０１３０】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１３１】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０１３３】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０１３４】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール４００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０１３５】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０１３６】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０１３８】
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３９】
用量
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＥＣ５０（すなわち、所定の受容体活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＥＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される有利な化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるＳ１Ｐファミリーの受容体を効果的に調節する。
【０１４０】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０１４１】
用量および投薬間隔は、Ｓ１Ｐファミリーの受容体を調節する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するよう個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％の天然リガンドの結合阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０１４２】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１４３】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０１４４】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０１４５】
製剤例
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１４６】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０１４７】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１４８】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【０１４９】
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０１５０】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１５１】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１５２】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０１５３】
本発明はまた、医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。
【０１５４】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【０１５６】
雑誌論文、特許および公開特許出願を含む全ての参考文献の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１５７】
本発明の化合物を合成し、それらの活性について下記に記載の方法に従ってアッセイを行った。
【０１５８】
Ｓ１Ｐ受容体ＧＴＰγＳアッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）および濾過法の両方を用いて行った。いずれの形式も、９６ウェルプレートで有利に行われるものであり、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を過剰発現する安定もしくは一過性ＣＨＯヒト細胞系からの膜を利用する。ＤＭＳＯを用いて化合物原液を１０ｍＭとし、１００％ＤＭＳＯを用いて連続希釈を行った。化合物を９６ウェルプレートに移して、全てのアッセイについて１％の最終ＤＭＳＯ濃度とした（アッセイ容量１００μＬについて１μＬ）。冷凍した膜を解凍し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含むアッセイ緩衝液で希釈した。ＳＰＡアッセイの場合、膜をＷＧＡ−ＳＰＡビーズと前混合して、ウェル当たり最終濃度を膜５μｇおよびビーズ５００μｇとする。濾過アッセイの場合、膜を、５μｇ／ウェルでインキュベーションプレートに直接加える。膜または膜／ビーズ混合物５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えることでアッセイを開始する。次に、０．４ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ５０μＬを各ウェルに加え、３０分間インキュベートする。１０μＭの標識されていないＧＴＰγＳを用いて非特異的結合を測定する。ＳＰＡアッセイの場合、プレートを回転させ、トップカウント（Topcount）で読取を行う。濾過アッセイの場合、パッカード（Packard）９６ウェルハーベスタを用いてＧＦ−Ｃ濾過プレート上にプレートを回収する。
【０１５９】
Ｓ１Ｐ受容体への［３３Ｐ］Ｓ１Ｐ結合の阻害
Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を過剰発現する一過性トランスフェクションしたＨＥＫ細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合を行った。全ての化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯで連続希釈を行ってから、アッセイ緩衝液を加えた。最終アッセイＤＭＳＯ濃度は１％（体積比）である。［３３Ｐ］Ｓ１Ｐは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）から購入し、全てのアッセイで５０ｐＭで使用する。冷凍した膜を解凍し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に再懸濁させる。膜を加えて、ウェル当たり膜５から１０μｇとする。冷１μＭ  Ｓ１Ｐの存在下に、非特異的結合を測定する。室温で４５から６０分間インキュベーションを行ってから、パッカード９６ウェルハーベスタを用いてＧＦ／Ｃ濾過プレートでの濾過を行う。プレートを乾燥させてから、各ウェルにマイクロシンチ（Microscint）を加え、密閉を行い、トップカウントでのカウンティングを行う。
【０１６０】
略称
ａｃａｃ：アセチルアセトナート
ＡＣＮ：アセトニトリル
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロノナン
ＢＢｒ３：ボラン・トリブロマイド
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
Ｃ２Ｈ４：エチレン
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ＤＭＳＯ
Ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ：（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｈ２：水素ガス
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＡＨ：テトラヒドロアルミン酸リチウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−ｄ４：重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＳ−ＰＰｈ３：ポリマー担持トリフェニルホスフィン
Ｒｈ：ロジウム
ＲＰ：逆相
Ｒｔ：保持時間
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ：（５）−（−）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１６１】
分析方法
分析方法は、一般手順または実施例の表中のいずれかで定義される。別段の断りがない限り、１Ｈまたは１３Ｃ  ΝＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚまたはブルカー（Bruker）ＤＲＸ４００ＭＨｚ装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、実験の部内で詳細に記載されているか、表１中で小文字の方法文字を用いたＨＰＬＣ条件の表を参照する。
【０１６２】
【表１】
2010513532.tif 000025
【０１６３】
一般的合成図式
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般的合成図式を、下記の図式１から５に記載している。
【０１６４】
図式１：（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メタノールの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）（一般手順は括弧内に示してある）
【０１６５】
【化２４】
2010513532.tif 000026
【０１６６】
図式２：（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メタノール（一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）の一般合成経路（一般手順は括弧内に示してある）
【０１６７】
【化２５】
2010513532.tif 000027
【０１６８】
図式３：（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−置換−オキシフェニル）シクロペンチル）メタノールの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ）（一般手順は括弧内に示してある）
【０１６９】
【化２６】
2010513532.tif 000028
【０１７０】
図式４：（１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メチル・リン酸二水素塩の一般合成経路（一般手順Ｏ）（一般手順は括弧内に示してある）
【０１７１】
【化２７】
2010513532.tif 000029
【０１７２】
図式５：１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンタンカルボン酸の一般合成経路（一般手順Ｐ）（一般手順は括弧内に示してある）
【０１７３】
【化２８】
2010513532.tif 000030
【０１７４】
図式６：（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メタノールの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｍ、Ｖ、Ｈ）（一般手順は括弧内に示してある）
【０１７５】
【化２９】
2010513532.tif 000031
【０１７６】
図式７：（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メタノールの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｍ、Ｖ、Ｈ）
【０１７７】
【化３０】
2010513532.tif 000032
【０１７８】
図式８：エーテル類製造のための一般的合成経路
【０１７９】
【化３１】
2010513532.tif 000033
【０１８０】
図式９．（３−アミノ−１−置換フェニル−ピロリジン−３−イル）−メタノールの一般合成経路（一般手順ＢＢ、ＣＣ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｈ）
【０１８１】
【化３２】
2010513532.tif 000034
【０１８２】
図式１０：（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メタノールの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｆ、Ｍ、Ｎ）
【０１８３】
【化３３】
2010513532.tif 000035
【０１８４】
図式１１：（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンチル）メタノール（一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ）の一般合成経路
【０１８５】
【化３４】
2010513532.tif 000036
【０１８６】
図式１２：３−アミノ−５−置換フェニル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸の一般合成経路（一般手順Ｄ）
【０１８７】
【化３５】
2010513532.tif 000037
【０１８８】
図式１３：３−置換フェニル−シクロペンチル置換アミンの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｆ、Ｇ、ＤＤ）
【０１８９】
【化３６】
2010513532.tif 000038
【０１９０】
図式１４：（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−置換フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）
【０１９１】
【化３７】
2010513532.tif 000039
【０１９２】
図式１５：（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−置換フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）
【０１９３】
【化３８】
2010513532.tif 000040
【０１９４】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：α，β−不飽和ケトンへのマイケル付加
一般手順Ｂ：ケトンからのヒダントインの形成
一般手順Ｃ：Ｎ−アルキル化ヒダントインの形成
一般手順Ｄ：ヒダントインの相当するアミノ酸への加水分解
一般手順Ｅ：酸からのエステルの形成
一般手順Ｆ：アリールブロマイドへの交差カップリング
一般手順Ｇ：アルキンの還元
一般手順Ｈ：エステルのアルコールへの還元
一般手順Ｉ：ケトンからのアミノ−ニトリルの形成
一般手順Ｊ：ニトリルの相当する酸への加水分解
一般手順Ｋ：アミノ−アルコールからのオキサゾリジノンの形成
一般手順Ｌ：メチル−エーテルの脱保護
一般手順Ｍ：ヒドロキシ基のアルキル化
一般手順Ｎ：オキサゾリジノンの加水分解
一般手順Ｏ：アルコールのリン酸化とそれに続く脱保護
一般手順Ｐ：エステルの酸への加水分解
一般手順Ｑ：フェノールのアルキル化
一般手順Ｒ：カルボン酸の還元
一般手順Ｓ：アミンのＣｂｚ保護
一般手順Ｔ：アリールブロマイドのボロン酸への交差カップリング
一般手順Ｕ：アルケンのハイドロボレーション反応
一般手順Ｖ：アミンからのＣｂｚ基の脱保護
一般手順Ｗ：α，β−不飽和ケトンの合成
一般手順Ｘ：有機金属試薬のエステルへの付加
一般手順Ｙ：３級アルコールのアルカンへの変換
一般手順Ｚ：アルキンの水和
一般手順ＡＡ：アルキルエーテルの合成
一般手順ＢＢ：Ｎ−アリールプロリノールの合成
一般手順ＣＣ：アルコールのケトンへの酸化
一般手順ＤＤ：ケトンの還元的アミノ化。
【０１９５】
一般手順の使用例
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法の作業例を、例として（これに限定されるものではない）実施例Ｄ．２を用いて以下に示す。実施例Ｄ．２の合成は、表Ｄに詳細に示した一般手順Ｈを用いて行った。すなわち以下の通りである。
【０１９６】
【化３９】
2010513532.tif 000041
【０１９７】
経路（Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）を用いて原料を製造した（表Ｃで詳細に説明）。これは、下記の手順に相当し、一般手順Ｈで用いられるエステル原料は手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、ＦおよびＧにその順序で従っての生成物である。
【０１９８】
【化４０】
2010513532.tif 000042
【０１９９】
一般手順
以下において、前記の一般手順図式によって示した合成方法について説明し、それに続いてその一般手順によって合成した化合物の例を示す。下記において記載の具体的な条件および試薬のいずれについても、本発明の範囲に限定を加えるものと解釈すべきではなく、それらは例示のみを目的として提供されている。
【０２００】
一般手順Ａ：α，β−不飽和ケトンへのマイケル付加
置換フェニルボロン酸（１から３当量、好ましくは１．５当量）およびヒドロキシル［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体またはＲｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（好ましくは、（Ｓ）−生成物の場合にはヒドロキシル［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体、（Ｒ）−生成物の場合にはＲｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）（１から５ｍｏｌ％、好ましくは１．２５ｍｏｌ％）などのロジウム触媒の有機溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）（好ましくはジオキサン）および水中溶液を、窒素で脱気する。２−シクロペンテン−１−オンを混合物に加える。反応液を約２０から１００℃（好ましくは約３５℃）で１から２４時間（好ましくは約１６時間）にわたり不活性雰囲気下に攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０１】
一般手順Ａの例示
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノンの製造
【０２０２】
【化４１】
2010513532.tif 000043
【０２０３】
温度プローブおよび窒素吹き込み管を取り付けた３Ｌ三頸丸底フラスコに、室温でジオキサン（１６６７ｍＬ）および水（１６７ｍＬ）中にて４−ブロモフェニルボロン酸（１００ｇ、４９８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］ロジウム（Ｉ）二量体（６．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を窒素で脱気し、２−シクロペンテン−１−オン（２７．８ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をさらに５分間脱気し、３５℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。褐色残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、暗色褐色固体を得た。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：９ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（７０．４ｇ、８９％、９５％ｅｅキラルＨＰＬＣによる測定で）を象牙色固体として得た。
【０２０４】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．５４分；ｍ／ｚ、低イオン化；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０５】
一般手順Ｂ：ケトンからのヒダントインの形成
炭酸アンモニウム（１から１０当量、好ましくは４．５当量）およびシアン化物塩（シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなど）（１から３当量、好ましくは１．１当量）の水中混合物にケトン（１当量）を加える。反応混合物を２から４０時間（好ましくは１６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって回収し、水で洗浄して粗生成物を得て、それを好適な溶媒での磨砕によって精製することができる。
【０２０６】
一般手順Ｂの例示
（Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造
【０２０７】
【化４２】
2010513532.tif 000044
【０２０８】
炭酸アンモニウム（２６８ｇ、２．７９ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４４．４ｇ、０．６８１ｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、水（１５００ｍＬ、８２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタノン（１４８．０９ｇ、０．６２ｍｏｌ）のエタノール（１５００ｍＬ、２５ｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とした。粗反応混合物を濾過し、水で洗浄した。固体をエーテル（１．５リットル）で磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（１８１．２９ｇ、９５％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０２０９】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２４分；ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．１４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、０．５Ｈ）、１．６８−２．２７（ｍ、５．５Ｈ）。
【０２１０】
一般手順Ｃ：Ｎ−アルキル化ヒダントインの形成
ヒダントイン（１当量）の入ったフラスコに塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）（１から３当量、好ましくは１．５当量）および有機溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡなど）（好ましくはＤＭＦ）を加える。混合物を室温で１０から３０分間（好ましくは約１５分間）にわたり攪拌し、ヨウ化メチル（１から２当量、好ましくは１．１当量）を加える。反応液を室温で２４から７２時間（好ましくは約４８時間）にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮し、氷水浴で冷却し、水を加える。沈殿を濾過によって回収して粗生成物を得る。２つの立体異性体を、結晶化によって分離することができる。
【０２１１】
一般手順Ｃの例示
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造
【０２１２】
【化４３】
2010513532.tif 000045
【０２１３】
（５）−７−（４−ブロモ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（ジアステレオマーの１：１混合物、１８０．３ｇ、０．５８３ｍｏｌ）の入ったフラスコに、炭酸カリウム（１２０．９ｇ、０．８７５ｍｏｌ）と次にＤＭＦ（１リットル）を加えた。室温で１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（３９．９ｍＬ、０．６４２ｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で約４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に２５℃で部分濃縮して、ＤＭＦ約４００ｍＬおよび過剰のヨウ化メチルを除去した。粗混合物を氷水浴で冷却し、水（２リットル）を加えた。１時間撹拌後、得られた白色沈殿を濾過し、水（１リットル）で洗った。フィルターケーキを屋内真空で終夜乾燥させて、粗（５）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン２２０ｇをジアステレオマーの混合物として得た。
【０２１４】
その二つのジアステレオマーは、以下のようにして結晶化によって分離することができる。取得物を各１１０ｇの二つのバッチに分離した。粗取得物（１１０ｇ）をＡＣＮ（２．５リットル）に懸濁させ、ほぼ完全に溶解するまで７０℃で加熱した。取得物を７０℃で一気に濾過し、７０℃のＡＣＮで洗った（５００ｍＬで２回）。合わせた濾液を約６５℃で撹拌しながら再度加熱した。透明溶液が得られた後、混合物をゆっくり放冷させて５０℃としたところ、その時点で溶液から材料が沈降し始めた。溶液を撹拌下に（１００ｒｐｍ）ゆっくり放冷させて３０℃とした。２時間熟成させた後、溶液を濾過し、固体を屋内真空下に６５℃で３時間乾燥させて、（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（２２．２ｇ、１２％）を得た（注：（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマー豊富のＮ−メチルヒダントイン混合物（２：１（Ｓ，Ｓ）：（Ｒ，Ｓ））のアセトニトリルからの再結晶を試みた際に、純粋な形での少量の（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（４０ｍｇ）が単離された）。
【０２１５】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、３．１６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６２、８．４０Ｈｚ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０２１６】
一般手順Ｄ：ヒダントインの相当するアミノ酸への加水分解
Ｎ−アルキル化ヒダントイン（１当量）の水中懸濁液にジオキサンおよび無機塩基（水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）（５から１５当量、好ましくは約８から１０当量）を加える。混合物を１６から４８時間（好ましくは２４時間）にわたり加熱還流する。冷却して室温とした後、反応混合物を酸性とし、濾過する。フィルターケーキを好適な溶媒で洗浄し、真空乾燥して、相当するアミノ酸を得る。
【０２１７】
一般手順Ｄの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸の製造
【０２１８】
【化４４】
2010513532.tif 000046
【０２１９】
（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（７９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の水（１リットル）中スラリーに、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１リットル、２ｍｏｌ）およびジオキサン（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２リットル）で希釈し、沈殿が生成し始めるまで（約ｐＨ７）濃ＨＣｌで酸性とする。酢酸（約２０ｍＬ）を加えると、粘稠沈殿が生じた。白色沈殿を回収し、水（１リットルで２回）およびＥｔＯＡｃ（１リットル）で洗浄した。フィルターケーキをトルエン（１リットル）に懸濁させ、４５℃で減圧下に濃縮した。このプロセスをもう一回繰り返した。白色沈殿を恒量となるまで真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（６５ｇ、９５％）を得た。
【０２２０】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ｍ／ｚ：２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｔ、１Ｈ）。
【０２２１】
一般手順Ｅ；酸からのエステルの形成
大過剰のメタノールに懸濁させた酸（１当量）を氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（５から２０当量、好ましくは８から１２当量）を滴下する。得られた混合物を２から４８時間（好ましくは２４から３６時間）にわたり加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮乾固させる。残留物を好適な溶媒（ＥｔＯＡｃまたはエーテルなど）で磨砕し、真空乾燥して所望の生成物を得る。
【０２２２】
一般手順Ｅの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
【０２２３】
【化４５】
2010513532.tif 000047
【０２２４】
ＭｅＯＨ（１．８リットル）に懸濁させた（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（７９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（１７８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応液を加熱還流して、ほぼ均一な溶液を得た。約３６時間還流後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＭｅＯＨで洗った（２００ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、白色固体を得た。白色固体をＥｔＯＡｃ（１リットル）で磨砕し、濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗い（５００ｍＬで２回）、真空乾燥して、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（７９ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｔ、１Ｈ）。
【０２２５】
一般手順Ｆ；アリールブロマイドへの交差カップリング
アリールブロマイド（１当量）、アルキン化合物（１．１から３当量、好ましくは２当量）、トリフェニルホスフィン（２から１０ｍｏｌ％、好ましくは１０ｍｏｌ％）、有機塩基（などピペリジン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミン）（好ましくはピペリジン）（３から８当量、好ましくは４から６当量）を入れたフラスコに、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはＤＭＦ（好ましくはテトラヒドロフラン）などの有機溶媒を加える。混合物を脱気してから、パラジウム触媒（などテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド）（２から１０ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％）およびヨウ化銅（Ｉ）（２から１０ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％）を加える。反応混合物を、不活性雰囲気下に４５から１１０℃（好ましくは約６０℃）で４から４８時間（好ましくは２４から３６時間）にわたり加熱する。反応中に、追加のアルキン化合物（１から８当量、好ましくは２から４当量）を反応混合物に少量ずつ加えて、反応を完結させる。反応が完結したら、混合物を濃縮乾固させ、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、適切な脱水試薬（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水し、濃縮乾固させて、粗生成物を得る。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酒石酸との共結晶化によってさらに精製することができる。
【０２２６】
一般手順Ｆの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−プロプ−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体の製造
【０２２７】
【化４６】
2010513532.tif 000048
【０２２８】
２頸丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；塩酸塩（３．９４ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）、１−オクチン（３．４８ｍＬ、０．０２３５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３０９ｇ、０．００１１８ｍｏｌ）、ピペリジン（６．９９ｍＬ、０．０７０６ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４１ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に数分間攪拌してから、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に６０℃で２時間攪拌した。追加の１−オクチン（１２ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物を６０℃で合計約３６時間加熱した。溶媒を除去し、粗取得物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと次に２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物３．３８ｇを黄色油状物として得た。粗生成物を最少量のＭｅＯＨに溶かし、それにＬ−酒石酸（１．６９ｇ）のＭｅＯＨ中溶液を加えた。次に、溶液が濁るまでエーテルを滴下した。混合物を結晶化させた。固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、３．９１ｇ（７２．６％）（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−プロプ−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体を得た。
【０２２９】
（酒石酸塩）ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２３０】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−プロプ−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体の製造
【０２３１】
【化４７】
2010513532.tif 000049
【０２３２】
三頸丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（４．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、１−オクチン（３．５４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７．１３ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に数分間攪拌してから、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に６０℃で４時間攪拌した。追加の１−オクチン（５．３１ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を６０℃で合計約３０時間加熱した。溶媒を除去し、粗取得物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥＡと次に２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物３．５２ｇ（９０％）を黄色油状物として得た。粗生成物の一部（６０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を最少量のＭｅＯＨに溶かし、それにＬ−酒石酸（１．６９ｇ）のＭｅＯＨ溶液を加えた。溶液がちょうど濁るまでエーテルを滴下した。混合物を結晶化させた。固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−プロプ−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体４５．０ｍｇ（６０％）を得た。（酒石酸塩）ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０２３３】
一般手順Ｇ：アルキンの還元
水酸化パラジウム／炭素（１０から３０重量％、好ましくは２０重量％）を入れた反応容器に、酢酸およびアルキン化合物（１当量）を加える。反応混合物を排気し、窒素を充填し戻し、次に排気および水素ガスによる再充填を２サイクルを行う。反応液に約３０から約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）（好ましくは約約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））の水素を充填し、室温で０．５から２４時間（好ましくは約１時間）にわたり振盪する。粗混合物を濾過し、エタノールなどの好適な溶媒で洗浄し、濃縮する。残留物を、エタノール／水混合物での結晶化によって精製して、所望の生成物を得ることができる。
【０２３４】
一般手順Ｇの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造
【０２３５】
【化４８】
2010513532.tif 000050
【０２３６】
水酸化パラジウム／炭素（２０重量％）１８５ｍｇおよび酢酸（２５ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）をパールの振盪器に入れた。（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクト−１−インイル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体（２．４９ｇ、０．００５２１ｍｏｌ）を加え、反応液を排気し、窒素を充填し戻し、次に排気および水素ガスによる再充填を２サイクルを行った。水素を用いて反応液を加圧して、約０．３４ＭＰａ（約５０ｐｓｉ）とした。反応液を室温で５０分間振盪した。粗混合物をセライト（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を少量のエタノールに取った。水を加えた。混合物はほぼ透明であった。エタノールを減圧下に除去し、残った水溶液は放置した。数分後、針様結晶が生成し始めた。追加の水を加え、混合物を結晶化させた。白色固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄した。白色固体を凍結乾燥させて、残った水を除去した。（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；０．５当量の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体１．９ｇ（９０％）を、綿毛状白色固体として得た。
【０２３７】
（１／２酒石酸塩）ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５６分；ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、１０Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２３８】
一般手順Ｈ：エステルのアルコールへの還元
好適な溶媒（テトラヒドロフランまたはエーテルなど）に溶かした置換された１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを冷却して室温以下とする（約０℃から１０℃、好ましくは０℃）。この溶液に、ＬＡＨなどの還元試薬（１から３当量、好ましくは２当量）をゆっくり加える。反応混合物を０．５から６時間（好ましくは０．５から２時間）にわたり攪拌する。反応で用いたＬＡＨ  ｎｇに関して水２ｎ  ｍＬ、２ＭＮａＯＨ溶液ｎ  ｍＬおよび水２ｎ  ｍＬをその順に加えることで、反応混合物の後処理を行う。１から２４時間（好ましくは２時間）にわたり攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ４を加え、沈殿を濾去する。ＨＣｌを濾液に加えることで生成物を塩酸塩として析出させる。
【０２３９】
一般手順Ｈの例示
［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノールの製造
【０２４０】
【化４９】
2010513532.tif 000051
【０２４１】
１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；塩酸塩（６４０ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）をＥｔ２Ｏと２Ｍ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。遊離塩基をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。この溶液に、ＬＡＨ（１３０ｍｇ、０．００３５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、水（１３０μＬ）を加え、次に２Ｍ  ＮａＯＨ（１３０μＬ）、次に水（２６０μＬ）を加えた。２時間撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４を加え、白色沈殿を濾去した。１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３．４ｍＬ）を濾液に加え、得られた微細沈殿を回収して、［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール塩酸塩４７０ｍｇ（７９％）を得た。
【０２４２】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６４分；ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｂｓ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、１２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０２４３】
一般手順Ｉ：ケトンからのアミノ−ニトリルの形成
メタノール性アンモニア溶液中の置換されたシクロペンタノンに、塩化アンモニウム（１から４当量、好ましくは２当量）およびシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム（１から４当量、好ましくは２当量）などのシアン化物塩を加える。反応液にキャップを施し、室温で１２から７２時間（好ましくは約３６時間）攪拌する。粗反応混合物を濃縮し、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層を合わせ、水で洗浄し、適切な脱水試薬（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４など）で脱水し、濃縮乾固させる。二つの立体異性体を、メタノール中での酒石酸による共結晶化によって分離することができる。
【０２４４】
一般手順Ｉの例示
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体の製造
【０２４５】
【化５０】
2010513532.tif 000052
【０２４６】
７Ｍメタノール性アンモニア溶液中の（Ｒ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタノン（１１．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アンモニウム（６．２１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５．６８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液にストッパーを取り付け、室温で約４８時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。ＤＣＭ抽出液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物として、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。（１Ｒ，３Ｒ）−異性体を以下のように分離した。
【０２４７】
残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、溶液をＬ−酒石酸（８．６９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた固体を回収し、ＨＰＬＣ（５０×４．６ｍｍサーモクエスト・ハイパーカルブ（ThermoQuest Hypercarb）カラム、５μｍ、部品番号３５００５−０２５）により可溶性の高い方の異性体が消失するまで、少量ずつのメタノール（８０ｍＬ）で繰り返し磨砕した。残った白色固体を乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体６．０ｇ（２８％）を得た。
【０２４８】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ｍ／ｚ：低イオン化；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２４９】
一般手順Ｊ：ニトリルの相当する酸への加水分解
置換された１−アミノ−シクロペンタンカルボニトリルの６Ｍ塩酸およびジオキサン中溶液を８０から１１０℃（好ましくは約１００℃）で１２から２４時間（好ましくは１６時間）にわたり加熱する。反応混合物を氷で冷却する。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して所望の生成物を得る。
【０２５０】
一般手順Ｊの例示
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩の製造
【０２５１】
【化５１】
2010513532.tif 000053
【０２５２】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸との複合体（５．０ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（５０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液を窒素下に１００℃で約１６時間加熱した。反応液を氷で冷却し、生成物を濾去し、水で洗浄し（５ｍＬで３回）、乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩２．７２ｇ（７４％）を白色固体として得た。
【０２５３】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ）、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０２５４】
一般手順Ｋ：アミノ−アルコールからのオキサゾリジノンの形成
アミノ−アルコールのジエチルカーボネート（１０から２０当量、好ましくは１５当量）中混合物に、炭酸カリウム（１から３当量、好ましくは１．１５当量）を加える。混合物を１２から４８時間（好ましくは約２０時間）にわたり加熱還流する。反応液を濃縮し、残留物を好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と水との間で分配する。有機層を適切な脱水試薬（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０２５５】
一般手順Ｋの例示
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０２５６】
【化５２】
2010513532.tif 000054
【０２５７】
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（６．７０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のジエチルカーボネート中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に約２０時間加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に取り、水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、４０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン５．９９ｇ（８０％）を白色固体として得た。
【０２５８】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１８分；ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ（広い）、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．７−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０２５９】
一般手順Ｌ：メチル−エーテルの脱保護
好適な溶媒（ジクロロメタンまたはジクロロエタンなど）中のメチルエーテル化合物を氷浴で冷却し、ＢＢｒ３（１から５当量、好ましくは３当量）を加える。反応混合物を約０℃で０．５から２時間（好ましくは０．５時間）にわたり攪拌する。メタノールまたは水などのプロトン性溶媒で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮乾固させる。残留物を水で磨砕し、濾過して、所望の生成物を得る。
【０２６０】
一般手順Ｌの例示
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０２６１】
【化５３】
2010513532.tif 000055
【０２６２】
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（３．９５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、１Ｍ  ＢＢｒ３のＤＣＭ中溶液（６４．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を急速に滴下し、反応液の撹拌を約０℃で約０．５時間続けた。メタノール（２５．０ｍＬ）を滴下することで反応停止した。反応液を昇温させて室温とし、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、水（５．０ｍＬで２回）で洗い、乾燥させ、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン３．１４ｇ（８４％）を灰色固体として得た。
【０２６３】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０２６４】
一般手順Ｍ：ヒドロキシ基のアルキル化
フェノール、アルコール（１から３当量、好ましくは１．１当量）および樹脂に結合したトリフェニルホスフィン（１から３当量、好ましくは２．２当量）の好適な溶媒（などテトラヒドロフラン、ジクロロメタン）中溶液を冷却して約０℃とする。アゾジカルボキシレート（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなど）（１から３当量、好ましくは１．１当量）を混合物に加える。反応液を昇温させて室温とし、２から２４時間（好ましくは３時間）にわたり振盪する。樹脂を濾去し、好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）で洗う。濾液を濃縮乾固させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０２６５】
一般手順Ｍの例示
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−オクチルオキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０２６６】
【化５４】
2010513532.tif 000056
【０２６７】
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、オクタノール（５５．６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および樹脂結合トリフェニルホスフィン（３４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ／ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液を冷却して約０℃とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８０．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を約３時間にわたり昇温させて室温とし、樹脂を濾去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。粗生成物を、３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲルで精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−オクチルオキシ−フェニル）−３−オキサ−］−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン６７．０ｍｇ（６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．７６分；ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｓ（広い、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．４４（ｍ、１０Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０２６８】
一般手順Ｎ；オキサゾリジノンの加水分解
好適な溶媒（ジオキサンまたはテトラヒドロフランなど）に溶かしたオキサゾリジノンに、水および無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）（１０から２０当量、好ましくは１２から１５当量）を加える。混合物を２から２４時間（好ましくは約１０時間）にわたり加熱還流する。反応液を濃縮し、好適な有機溶媒（エーテルまたは酢酸エチルなど）と水との間で分配する。有機層を適切な脱水試薬（Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４など）で脱水し、濾過し、濃縮する。生成物は、残留物を無機酸（ＨＣｌなど）で処理することでアンモニウム塩として単離することができる。
【０２６９】
一般手順Ｎの例示
［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルオキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール塩酸塩の製造
【０２７０】
【化５５】
2010513532.tif 000057
【０２７１】
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−オクチルオキシ−フェニル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（６１．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液を水酸化リチウム水和物（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を約１０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で処理し、エーテル（１０ｍＬ）で２回抽出した。エーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で処理して白色固体を得て、それを回収し、乾燥させて、［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルオキシ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール塩酸塩３３．０ｍｇ（５２％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．５８分；ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｓ（広い）、３Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、５．５６（ｓ（広い）、１Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．３２（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０２７２】
一般手順Ｏ：アルコールのリン酸化とそれに続く脱保護
好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）に溶かしたアルコールを、不活性雰囲気下に１０から３０分間（好ましくは２０分間）にわたり強塩基（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨなど）（１から２．５当量、好ましくは１．１当量）で処理する。混合物にテトラベンジルジホスフェート（１から１．５当量、好ましくは１．１当量）を加え、反応混合物を室温で０．５から４時間（好ましくは１時間）にわたり攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮する。ホスフェートエステル中間体を好適な溶媒（酢酸またはエタノールなど）に溶かし、それにパールマン触媒（５から２０ｍｏｌ％、好ましくは５から１０ｍｏｌ％）を加える。混合物を水素風船に取り付け、室温で２から２４時間（好ましくは１４時間）にわたり攪拌する。粗反応液を濾過し、濃縮し、好適な溶媒（少量のＤＭＳＯおよび水など）での磨砕によって精製して、所望の生成物を得る。別法として、ホスフェートエステル中間体をＨＢｒの酢酸中溶液に取り、０から５０℃（好ましくは室温）で１から３０分間（好ましくは５分間）攪拌し、濃縮する。残留物をエーテル、酢酸エチルまたはアセトニトリル（好ましくはアセトニトリル）などの好適な有機溶媒で磨砕し、希酢酸アンモニウム水溶液で磨砕し、濾過し、乾燥させる。
【０２７３】
一般手順Ｏの例示
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステルの製造
【０２７４】
【化５６】
2010513532.tif 000058
【０２７５】
エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間での分配、ＭｇＳＯ４での脱水、濾過、濃縮によって（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）メタノール酒石酸塩（０．２５０ｇ）を遊離塩基とすることで、（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）メタノール（１３８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を白色粉末として得て、それを反応に直接用いた。ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）メタノール（０．１３８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れて無色溶液を得た。１．１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．４５９ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。得られた溶液を室温で約２０分間攪拌した。テトラベンジルジホスフェート（０．２６９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。１．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液／エタノール（０．７２８ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、反応フラスコにパールマン触媒（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を水素風船に取り付け、室温で１４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液を濃縮し、水で磨砕して白色沈殿を得て、それを濾過によって回収し、ＤＭＳＯ（２ｍＬで２回）と次に水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥して、リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステルを白色粉末（０．１４７ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ：３８２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（広いｓ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、５．５６（広いｓ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．３２（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０２７６】
一般手順Ｏの例示
アルコールのリン酸化とそれに続く脱保護
好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）に溶かしたアルコールを、不活性雰囲気下に１０から３０分間（好ましくは２０分間）にわたり強塩基（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨなど）（１から２．５当量、好ましくは１．０当量）で処理する。混合物にテトラベンジルジホスフェート（１から１．５当量、好ましくは１．０当量）を加え、反応混合物を室温で０．５から４時間（好ましくは２時間）にわたり攪拌する。反応液を短時間冷却して約０℃とし、沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。残留物をＨＢｒの酢酸中溶液に取り、０から５０℃（好ましくは室温）で１から３０分間（好ましくは５分間）攪拌し、濃縮する。残留物をエーテル、酢酸エチルまたはアセトニトリル（好ましくはアセトニトリル）などの好適な有機溶媒で磨砕し、次に希酢酸アンモニウム水溶液で磨砕し、濾過し、乾燥させる。
【０２７７】
一般手順Ｏの例示
リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−［３，５−ジクロロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝エステルの製造
【０２７８】
【化５７】
2010513532.tif 000059
【０２７９】
ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−［３，５−ジクロロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチル｝−メタノール（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を入れて無色溶液を得た。ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、０．１２６ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。得られた溶液を室温で約２０分間攪拌した。テトラベンジルジホスフェート（６７．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。短時間冷却して０℃とし、固体を濾去し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、残留物を３３％ＨＢｒの酢酸中溶液（１．５ｍＬ）に溶かし、室温で５分間攪拌してから濃縮した。残留物をエーテル（５．０ｍＬで２回）および希酢酸アンモニウム水溶液（５．０ｍＬで２回）で磨砕し、濾過し、乾燥させて、リン酸モノ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−［３，５−ジクロロ−４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロペンチルメチル｝（３４ｍｇ、５７％）をオフホワイト粉末として得た。
【０２８０】
ＬＣＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ：４７６／４７８／４８０（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋３μＬ  Ｔｆａ）δ８．１５（広いｓ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８１】
一般手順Ｏの例示
アルコールのリン酸化とそれに続くＨＢｒによる脱保護
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）シクロペンチル）メチル・リン酸二水素塩の製造
【０２８２】
【化５８】
2010513532.tif 000060
【０２８３】
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）シクロペンチル）メタノール（０．０５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、窒素下にＴＨＦ（３．０２ｍＬ）に溶かした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１５１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を３０分間攪拌した。テトラベンジルジホスフェート（０．０８１ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）（フルカ（Fluka））を加え、反応液を１６時間攪拌した。得られた固体を減圧濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、臭化水素の酢酸中溶液（０．０３０ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）およびトリイソプロピルシラン（０．０３１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）の混合物を加えた。反応液を約３０分間攪拌したところ、その時点でＬＣＭＳにより反応が完結していることが示された。反応液をエーテル（１５ｍＬ）で希釈したところ、残留物がフラスコの側面に沈殿し、エーテルが透明となるまで撹拌した。エーテルを傾斜法によって除去し、残留物をエーテルで洗浄した。１ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（約５ｍＬ）を加え、フラスコを超音波処理した。明黄褐色沈殿が生じた。得られた固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、次にアセトニトリルで洗浄して、乾燥させて（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）フェニル）シクロペンチル）メチル・リン酸二水素塩（０．０２４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法Ａ）Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳｍ／ｚ：４１２．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
一般手順Ｐ：エステルの酸への加水分解
好適な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）に溶かしたエステルに、好適な無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなど）（５から１０当量、好ましくは１０当量）および水を加える。混合物を４５から６５℃（好ましくは５０℃）で２から２４時間（好ましくは４から５時間）にわたり加熱する。粗反応液を酸で酸性とする。沈殿を濾過によって回収し、エーテルおよび水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得る。
【０２８５】
一般手順Ｐの例示
リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル塩酸塩の製造
【０２８６】
【化５９】
2010513532.tif 000061
【０２８７】
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−（ノン−１−インイル）フェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．６００ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水（５ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（０．７０３ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して６０℃として４から５時間経過させた。反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１から２の酸性とした。得られた混合物を１：１水およびエーテル混合物（４０ｍＬ）とともに振盪した。得られた混合物を濾過した。固体をジエチルエーテル、水で数回洗浄し、風乾して、３１１ｍｇ（４８％）リン酸モノ−［（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］エステル塩酸塩を光沢のある白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．４７分；ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．２（ｄｄ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。
【０２８８】
一般手順Ｑ：フェノールのアルキル化
置換されたフェノールの有機溶媒（テトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはジオキサンなど）（好ましくはＤＭＦ）中溶液を、水素化ナトリウムの同溶媒中の懸濁液を撹拌したものに−１０から３０℃、好ましくは約０℃で不活性雰囲気下に滴下する。アルキル化剤、例えばブロモ酢酸エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを攪拌したアニオンに滴下し、反応液を昇温させて２０から１００℃、好ましくは室温として１から２４時間経過させる。次に、反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０２８９】
一般手順Ｑの例示
（３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステルの製造
【０２９０】
【化６０】
2010513532.tif 000062
【０２９１】
温度プローブおよび窒素吹き込み管を取り付けた５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、水素化ナトリウム（７８５ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。反応温度を１０℃以下に維持しながら、３−フルオロフェノール（２．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物をさらに１５分間攪拌し、反応温度を１０℃以下に維持しながらブロモ酢酸エチル（２．４８ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として４：１ヘプタン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（２．２６ｇ、６９％）を透明油状物として得た。
【０２９２】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）ｍ／ｚ：低イオン化；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【０２９３】
（３−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルの製造
【０２９４】
【化６１】
2010513532.tif 000063
【０２９５】
１温度プローブおよび窒素吹き込み管を取り付けた００ｍＬ三頸丸底フラスコに水素化ナトリウム（２．８９ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０．０ｍＬ）を入れ、冷却して０℃とした。反応温度を１０℃以下に維持しながら、（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物をさらに１５分間攪拌し、反応温度を１０℃以下に維持しながらヨウ化エチル（５．８４ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）脱水し、濾過し、濃縮し、溶離液として８：１／ヘプタン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（３−エトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３．４８ｇ、５１％）を透明油状物として得た。
【０２９６】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）３．６４分、ｍ／ｚ：低イオン化；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０２９７】
（Ｓ）−１−フェノキシ−プロパン−２−オールの製造
【０２９８】
【化６２】
2010513532.tif 000064
【０２９９】
マイクロ波容器に、（Ｓ）−２−メチル−オキシラン（０．４６ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、フェノール（２２２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波によって２０分間にわたり１５０℃で加熱した。反応液を濃縮し、真空乾燥した。粗混合物（約９：１）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で窒素下にてイミダゾール（１６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルクロロシラン（１８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で終夜処理した。反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶離液として３：２／ヘプタン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−１−フェノキシ−プロパン−２−オール（３９０ｍｇ、６２％）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）ｍ／ｚ：低イオン化；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。
【０３００】
一般手順Ｒ：カルボン酸の還元
カルボン酸の有機溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）（好ましくはＴＨＦ）中溶液を、不活性雰囲気下にボランのＴＨＦ溶液を攪拌したものに０から５０℃、好ましくは約２３℃で滴下する。反応液を１から２４時間にわたり攪拌しながら昇温させて２０から５０℃、好ましくは室温とする。次に、０から５０℃、好ましくは約室温でメタノールを注意深く加えることで反応停止する。粗生成物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに取り、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。
【０３０１】
一般手順Ｒの例示
２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エタノールの製造
【０３０２】
【化６３】
2010513532.tif 000065
【０３０３】
温度プローブおよび窒素吹き込み管を取り付けた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液（６０．４ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を入れ、反応温度を３０℃以下に維持しながら（３−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応温度を３５℃以下に維持しながらメタノール（２０ｍＬ）を滴下することで反応停止した。反応液を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮して、２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エタノール（４．５１ｇ、９８％）を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）２．４３分、ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０３０４】
一般手順Ｓ：アミンのＣｂｚ保護
好適な有機溶媒（好ましくはアセトニトリル）および水混合物（約１：１から８：１の比、好ましくは４：１の比）中の適切に置換されたアミンに、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（好ましくは１当量）次に炭酸カリウム（好ましくは１当量）を加える。反応混合物を室温で１から４時間（好ましくは１時間）にわたり攪拌する。溶媒を除去し、残った水系スラリーを水および有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）に取る。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮する。得られた粗取得物は、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得ることができる。
【０３０５】
一般手順Ｓの例示
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの製造
【０３０６】
【化６４】
2010513532.tif 000066
【０３０７】
アセトニトリル（７．２ｍＬ）および水（１．８００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（１．２５４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）と次に炭酸カリウム（０．６９５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残った水系スラリーを水および酢酸エチルに取った。有機層を除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率６４．４％）をオフホワイトガム状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ：４３３．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
一般手順Ｔ：アリールブロマイドのボロン酸への交差カップリング
アリールブロマイド（１当量）、ボロン酸（１から３当量、好ましくは１当量）および無機塩基（炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム）（好ましくは炭酸セシウム）（３から８当量、好ましくは３当量）を入れたフラスコに、有機溶媒（１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはＤＭＦなど；好ましくは１，２−ジメトキシエタン）および水混合物（約１０：１から１：１比；好ましくは４：１比）を加える。混合物を脱気してから、パラジウム触媒（などテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライドまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド；好ましくは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド）（２から１０ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％）を加える。反応混合物を、マイクロ波リアクターで２０から６０分間（好ましくは３０分間）にわたり１００から２００℃（好ましくは約１２０℃）で加熱する。反応が完了した時点で、混合物を濃縮乾固させ、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、適切な脱水試薬（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水し、濃縮乾固させて粗生成物を得る。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０３０９】
一般手順Ｔの例示
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ビニルフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの製造
【０３１０】
【化６５】
2010513532.tif 000067
【０３１１】
６０ｍＬマイクロ波バイアルで、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４３１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４８７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）および水（７．５０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器を窒素で５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１８６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を窒素でもう１回パージした。マイクロ波で反応混合物を加熱して１２０℃として３０分間経過させた。生成物（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ビニルフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（７０５ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を、フラッシュクロマトグラフィーによって、若干着色した油状物として単離した。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．９４分；ｍ／ｚ：３８０．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
一般手順Ｕ：アルケンのハイドロボレーション反応
アルケンの有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中溶液を撹拌しながら氷浴で冷却して、それに９−ＢＢＮ（１から８当量、好ましくは４当量）を滴下する。ボロン酸エステルへの変換が完了するように反応混合物をＴＬＣによってモニタリングする。反応が完了した後、氷浴を外し、反応液を不活性雰囲気下に室温で４から２４時間（好ましくは１２から２０時間）にわたり撹拌する。反応混合物を冷却して約０℃とし、有機溶媒（メタノールなど）で希釈する。水酸化ナトリウム水溶液（約４から１２当量、好ましくは８当量）および３０％（重量／体積）過酸化水素溶液（約４から１２当量、好ましくは８当量）を反応混合物に投入する。撹拌を１から８時間（好ましくは２時間）にわたって続ける。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得ることができる。
【０３１３】
一般手順Ｕの例示
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの製造
【０３１４】
【化６６】
2010513532.tif 000068
【０３１５】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−ビニルフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．６８２ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら冷却して、それに９−ＢＢＮ（２５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。ボロン酸エステルへの変換が完了するように、反応混合物をＴＬＣによってチェックした。完了したら、氷浴を外し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を冷却して０℃とし、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。ＮａＯＨ水溶液（７．３０ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．５２２ｍＬ、１４．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に投入した。撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、生成物をＦＣＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．５０７ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．５３分；ｍ／ｚ：３９８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
一般手順Ｖ：アミンからのＣｂｚ基の脱保護
有機溶媒（メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなど；好ましくはエタノール）に溶かしたＣｂｚ保護アミンを、有機溶媒（メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなど；好ましくはエタノール）中のパールマン触媒（２から１０ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％）のスラリーに加える。反応液に水素ガスを約５分間吹き込む。反応液を水素雰囲気下に、１から４８時間（好ましくは２から２４時間）にわたり攪拌する。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングする。得られた粗反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができるか、次の段階にそのまま用いることができる。
【０３１７】
一般手順Ｖの例示
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）エチル）フェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルの製造
【０３１８】
【化６７】
2010513532.tif 000069
【０３１９】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）エチル）フェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．２６６ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液を、パールマン触媒（０．０１９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．２８ｍＬ）中スラリーに加えた。２から３分間にわたり、水素ガスを反応混合物に吹き込んだ。得られた混合物を水素雰囲気下に終夜攪拌した。粗混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（２−（３−メトキシフェノキシ）エチル）フェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１５７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
【０３２０】
ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８２分；ｍ／ｚ：３７０．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
一般手順Ｗ：α，β−不飽和ケトンの合成
β−アルコキシエノンの有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液に約−７８℃から室温（好ましくは０℃）で有機金属試薬（１から３当量、好ましくは１．１当量）を加える。添加後、反応混合物を昇温させて約室温とする。１時間後、ｐＨ＝１が得られるまで１Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物について水系後処理を行い、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３２２】
一般手順Ｗの例示
３−（４−オクチルフェニル）シクロヘキス−２−エノンの製造
【０３２３】
【化６８】
2010513532.tif 000070
【０３２４】
マグネシウム（１．４７７ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモ−４−オクチルベンゼン（１５．００ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。約６時間撹拌後、３−エトキシシクロヘキス−２−エノン（７．１０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．０ｍＬ）中溶液に０℃で、反応混合物を濾過しながら加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とした。１時間後、ｐＨ＝１が得られるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物をでＥｔ２Ｏ希釈し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、３−（４−オクチルフェニル）シクロヘキス−２−エノン（９．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を無色油状物として得た。
【０３２５】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．５３分；ｍ／ｚ：２８５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４０（ｄｄ、２Ｈ）、２．０３（ｄｄｄｄ、２Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０３２６】
一般手順Ｘ：有機金属試薬のエステルへの付加
エステルの有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液に約−７８℃から室温（好ましくは０℃）で、有機金属試薬（２から１０当量、好ましくは５当量）を加える。２時間後、反応混合物を水で反応停止し、粗生成物を好適な有機溶媒（好ましくはエーテル）に抽出する。粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３２７】
一般手順Ｘの例示
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）プロパン−２−オールの製造
【０３２８】
【化６９】
2010513532.tif 000071
【０３２９】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（６４０ｍｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、３Ｍのメチルマグネシウムヨージド（３．２２ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。２時間後、水を反応混合物に加えたところ、乳濁液が得られた。反応混合物Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。その乳濁液に、ロッシェル塩（約５ｇ）を加えた。得られた乳濁液を１５分間超音波処理した。有機層を除去した。１５分間超音波処理して乳濁液を分離させながら、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（９００：９０：９：１）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、凍結乾燥して、２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）プロパン−２−オール酢酸塩（２６５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を得た。
【０３３０】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．２８分；ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、５．３０（ｂｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０３３１】
一般手順Ｙ：３級アルコールのアルカンへの変換
シリカゲルおよびルイス酸（好ましくは硫酸銅水和物）の有機溶媒（好ましくはトルエン）中スラリーに、３級アルコールを加える。反応混合物を加熱して約５０から２００℃（好ましくは１００℃）とする。約２日後、脱水試薬（好ましくはＮａ２ＳＯ４）を加える。約１日後、反応混合物を濾過する。得られたアルケンを、金属触媒（好ましくは水酸化パラジウム／炭素）の有機溶媒（好ましくはメタノール）中スラリーに加える。溶液に水素を５分間吹き込み、風船によって水素雰囲気を維持する。１５時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮してアルカンを得る。
【０３３２】
一般手順Ｙの例示
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−（７−メチルオクチル）フェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０３３３】
【化７０】
2010513532.tif 000072
【０３３４】
シリカゲル（１ｇ）および硫酸銅水和物（１ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中スラリーに、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−（７−ヒドロキシ−７−メチルオクチル）フェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（２３０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とした。２日後、Ｎａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を加えた。１００℃でさらに１日後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。得られたアルケンを、水酸化パラジウム／炭素（４．４９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中スラリーに加えた。溶液に水素を５分間吹き込み、風船によって水素雰囲気を維持した。１５時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗アルカンをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−（７−メチルオクチル）フェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ）。
【０３３５】
一般手順Ｚ：アルキンの水和
アルキンをギ酸に溶かし、加熱して約５０から１２０℃（好ましくは８０℃）とする。約４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、水で希釈し、加熱して約５０から１２０℃（好ましくは８０℃）とする。約４時間後、反応混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。
【０３３６】
一般手順Ｚの例示
１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）フェニル）−５−フェニルペンタン−１−オン酢酸塩の製造
【０３３７】
【化７１】
2010513532.tif 000073
【０３３８】
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（５−フェニルペント−１−インイル）フェニル）シクロペンチル）メタノール（９００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶かし、加熱して約８０℃とした。４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、再度加熱して約８０℃とした。４時間後、反応混合物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮することで、１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）フェニル）−５−フェニルペンタン−１−オン酢酸塩（３２０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、収率２８．８％）をオフホワイト泡状物として得た。
【０３３９】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１９分；ｍ／ｚ：３５２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０３４０】
一般手順ＡＡ；アルキルエーテルの合成
好適な溶媒（好ましくはＤＭＦ）中の強塩基（好ましくはナトリウム水素化）０．５から２当量（好ましくは１当量）に、アルキル化剤１から５当量（好ましくは１．２当量）と次にアルコールの溶液を加える。反応が実質的に完了した後、反応混合物を水系後処理し、クロマトグラフィーまたは蒸留によって精製する。
【０３４１】
一般手順ＡＡの例示：７−メトキシヘプタ−１−インの製造
【０３４２】
【化７２】
2010513532.tif 000074
【０３４３】
水素化ナトリウム（７．８６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中スラリーに、ヨウ化メチル（１２．２９ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）と次にヘプタ−６−イン−１−オール（２４．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。添加後、反応をＴＬＣによってモニタリングした。２時間後、追加のヨウ化メチル（６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＴＬＣによってアルコールが残留していないことが示されるまで、１時間ごとに追加の水素化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸留して（１４５から１５５℃）、７−メトキシヘプタ−１−イン（１８ｇ、１２１ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．３．２８（ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄｄｄ、２Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、６Ｈ）。
【０３４４】
一般手順ＢＢ：Ｎ−アリールプロリノールの合成
マイクロ波反応バイアルに、１，４−ジブロモブタン−２−オール（０．５から２当量、好ましくは１．１当量）、アニリン（０．５から２当量、好ましくは１．０当量）、炭酸カリウム（０．５から２当量、好ましくは１．１当量）および極性プロトン性溶媒（好ましくは水）を加える。反応バイアルをマイクロ波にて加熱する（５０から２００ワット、好ましくは１００ワット）、（５０から２００℃、好ましくは１２０℃、（約０．６９から１．３８ＭＰａ（１００から２００ｐｓｉ）、好ましくは約１．０３ＭＰａ（１５０ｐｓｉ））、（昇温時間２から１０分、好ましくは５分）および（維持時間１０から３０分、好ましくは２０分）。冷却して室温とした後、反応混合物に有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）を加える。有機層を除去し、減圧下に濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０３４５】
一般手順ＢＢの例示
１−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−３−オールの製造
【０３４６】
【化７３】
2010513532.tif 000075
【０３４７】
１０個のマイクロ波バイアルに、１，４−ジブロモブタン−２−オール（０．３７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、４−オクチルアニリン（０．５７２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。各バイアルを１００ワット、１２０℃、約１．０３ＭＰａ（１５０ｐｓｉ）、昇温時間５分間および維持時間２０分間としたＣＥＭマイクロ波で加熱した。冷却して室温とした後、各バイアルにＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。十分に混合した後、有機層を除去し、合わせ、減圧下に濃縮した。生成物を、フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー（で溶離ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、１−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−３−オール（３．７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を白色固体として得て、それを密閉フラスコ中にて窒素下に保存した。
【０３４８】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．８８分；ｍ／ｚ：２７６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０３４９】
一般手順ＣＣ：アルコールのケトンへの酸化
アルコールのＤＭＳＯおよび有機溶媒（好ましくはトルエン）中溶液に−１０から１０℃（好ましくは０℃）で、弱有機塩基（好ましくはピリジン、２から５当量、好ましくは３．５当量）、次にカルボジイミド（好ましくはＤＣＣ、１から３当量、好ましくは１．７５当量）および有機酸（好ましくはＴＦＡ、０．５から２当量、好ましくは１当量）を加える。添加後、反応混合物を昇温させてほぼ室温とする。約５時間後、飽和ＮａＣＨＣＯ３を反応混合物に加え、懸濁液を濾過する。濾液を減圧下に部分濃縮し、得られる暗色油状物をヘプタンで抽出する。ヘプタン抽出液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３５０】
一般手順ＣＣの例示
１−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−３−オンの製造
【０３５１】
【化７４】
2010513532.tif 000076
【０３５２】
１−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−３−オール（３．７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）およびトルエン（５０．０ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（３．８０ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４．８５ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０３５ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とした。５時間後、反応混合物に飽和ＮａＣＨＣＯ３を加え、懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に部分濃縮し、得られた暗色油状物をヘプタンで抽出した。ヘプタン抽出液を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−３−オン（３．１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色固体として得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０３５４】
一般手順ＤＤ：ケトンでの還元的アミノ化
好適な溶媒（ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど、好ましくはメタノール）に溶かしたケトンに、アミン（１から２当量、好ましくは１当量）、酢酸（１から５当量、好ましくは３当量）および樹脂結合水素化ホウ素シアノナトリウム（１から５当量、好ましくは３当量）を加える。反応混合物を不活性雰囲気下に室温で１２から７２時間（好ましくは４８時間）にわたり攪拌する。反応液を濾過して、樹脂結合水素化ホウ素物を除去し、樹脂を好適な溶媒（ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど、好ましくはメタノール）で３回洗浄する。濾液を回収し、濃縮し、クロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得る。
【０３５５】
一般手順ＤＤの例示
メチル−［３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチル］−アミノ｝−酢酸の製造
【０３５６】
【化７５】
2010513532.tif 000077
【０３５７】
メタノール（４．０ｍＬ）に溶かした３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンタノン（０．２００ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）に、メチルアミノ−酢酸（０．０６５ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）および樹脂結合水素化ホウ素シアノナトリウム（０．９４１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．３４ｍｍｏｌ／ｇ負荷量）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下に室温で７２時間攪拌した。反応液を濾過して樹脂結合した水素化ホウ素物を除去し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（１０ｍＬで３回）。濾液を回収し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて３０から８０％Ｂ（２１．０ｍＬ／分流量）；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、８μｍ粒径）によって精製して、メチル−［３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンチル］−アミノ｝−酢酸を白色固体として得た（０．１１２ｇ、４３％）。
【０３５８】
ＬＣＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．９４分；ｍ／ｚ：３４４（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
一般手順を利用する表
表Ａ：一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈに従う実施例（図式１）
【０３６０】
【化７６】
2010513532.tif 000078
【０３６１】
【表２】
2010513532.tif 000079
【０３６２】
表Ｂ：一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈに従う実施例（図式１）
【０３６３】
【化７７】
2010513532.tif 000080
【０３６４】
【表３】
2010513532.tif 000081
【０３６５】
表Ｃ：一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｆ、Ｈに従う実施例（図式２）
【０３６６】
【化７８】
2010513532.tif 000082
【０３６７】
【表４】
2010513532.tif 000083
【０３６８】
表Ｄ：一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈに従う実施例（図式２）
【０３６９】
【化７９】
2010513532.tif 000084
【０３７０】
【表５】
2010513532.tif 000085
【０３７１】
【表６】
2010513532.tif 000086
【０３７２】
表Ｅ：一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎに従う実施例（図式３）
【０３７３】
【化８０】
2010513532.tif 000087
【０３７４】
【表７】
2010513532.tif 000088
2010513532.tif 000089
2010513532.tif 000090
2010513532.tif 000091
2010513532.tif 000092
2010513532.tif 000093
2010513532.tif 000094
【０３７５】
表Ｆ：一般手順Ｏに従う実施例（図式４）
アミノ−アルコール前駆体の下の括弧内の文字は、アミノ−アルコール前駆体を製造した一般手順を示している。
【０３７６】
【化８１】
2010513532.tif 000095
【０３７７】
【表８】
2010513532.tif 000096
2010513532.tif 000097
2010513532.tif 000098
2010513532.tif 000099
2010513532.tif 000100
2010513532.tif 000101
2010513532.tif 000102
2010513532.tif 000103
2010513532.tif 000104
2010513532.tif 000105
2010513532.tif 000106
【０３７８】
表Ｇ：一般手順Ｐに従う実施例（図式５）
エステル前駆体の下の括弧内の文字は、エステルを製造した一般手順を示している。
【０３７９】
【化８２】
2010513532.tif 000107
【０３８０】
【表９】
2010513532.tif 000108
2010513532.tif 000109
【０３８１】
表Ｈ：一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎに従う実施例（図式１１）
【０３８２】
【化８３】
2010513532.tif 000110
【０３８３】
【表１０】
2010513532.tif 000111
【０３８４】
表Ｉ：一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｍ、Ｖ、Ｈに従う実施例（図式７）
【０３８５】
【化８４】
2010513532.tif 000112
【０３８６】
【表１１】
2010513532.tif 000113
【０３８７】
表Ｊ：一般手順ＡＡに従って製造した中間体（図式８）
【０３８８】
【化８５】
2010513532.tif 000114
【０３８９】
【表１２】
2010513532.tif 000115
【０３９０】
表Ｋ：一般手順ＢＢ、ＣＣ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｈに従う実施例（図式９）
【０３９１】
【化８６】
2010513532.tif 000116
【０３９２】
【表１３】
2010513532.tif 000117
【０３９３】
表Ｌ：一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｆ、Ｍ、Ｎに従う実施例（図式１０）
【０３９４】
【化８７】
2010513532.tif 000118
【０３９５】
【表１４】
2010513532.tif 000119
【０３９６】
表Ｍ：一般手順Ｄに従う実施例（図式１２）
エステル前駆体の下の括弧内の文字は、エステルを製造した一般手順を示している。
【０３９７】
【化８８】
2010513532.tif 000120
【０３９８】
【表１５】
2010513532.tif 000121
【０３９９】
表Ｎ：一般手順Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｄに従う実施例（図式１３）
【０４００】
【化８９】
2010513532.tif 000122
【０４０１】
【表１６】
2010513532.tif 000123
【０４０２】
表Ｏ：一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆに従う実施例（図式１４）
【０４０３】
【化９０】
2010513532.tif 000124
【０４０４】
【表１７】
2010513532.tif 000125
【０４０５】
表Ｐ：一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇに従う実施例（図式１５）
【０４０６】
【化９１】
2010513532.tif 000126
【０４０７】
【表１８】
2010513532.tif 000127
【０４０８】
表Ｑ：一般手順Ａ、Ｉ、Ｊ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎに従う実施例（図式３）
【０４０９】
【化９２】
2010513532.tif 000128
【０４１０】
【表１９】
2010513532.tif 000129
【０４１１】
表Ｒ：一般手順Ｏに従う実施例（図式４）
アミノ−アルコール前駆体の下の括弧内の文字は、アミノ−アルコール前駆体を製造した一般手順を示している。
【０４１２】
【化９３】
2010513532.tif 000130
【０４１３】
【表２０】
2010513532.tif 000131
【０４１４】
別の分子の製造（表中にないもの）
４−ベンジルオキシ−Ｎ−プロプ−２−インイル−ブチルアミドの製造
【０４１５】
【化９４】
2010513532.tif 000132
【０４１６】
４−ベンジルオキシ−酪酸（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアミン（２８４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．３ｍＬ）中溶液を、室温にてジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６６５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で窒素下に終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濾過し、濃縮して、４−ベンジルオキシ−Ｎ−プロプ−２−インイル−ブチルアミド（１．０２ｇ、８６％）を粘稠油状物として得た。
【０４１７】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．８．２４（広いｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．１６（ｔ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０４１８】
２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−５−メチル−オキサゾールの製造
【０４１９】
【化９５】
2010513532.tif 000133
【０４２０】
４−ベンジルオキシ−Ｎ−プロプ−２−インイル−ブチルアミド（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）中溶液を、室温にて塩化金（ＩＩＩ）（３２．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を５０℃で８時間加熱し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を溶離液として１：１／ヘプタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−５−メチル−オキサゾール（４０５ｍｇ、８１％）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）分、ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０４２１】
３−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オールの製造
【０４２２】
【化９６】
2010513532.tif 000134
【０４２３】
１０％Ｐｄ／Ｃ（６３．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）懸濁液を含むエタノール（１５ｍＬ）中の２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−５−メチル−オキサゾール（６７５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜水素化した。触媒をセライト（登録商標）での濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物を、溶離液として１：１／ヘプタン：酢酸エチルと次に酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−プロパン−１−オール（２４２ｍｇ、５９％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）１．８５分、ｍ／ｚ：１４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０４２４】
５−メトキシ−ペンタン−１−オールの製造
【０４２５】
【化９７】
2010513532.tif 000135
【０４２６】
（（５−メトキシペンチルオキシ）メチル）ベンゼン（４．２５ｇ、０．０２０４ｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．５ｇ）を入れたフラスコに、エタノール（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で水素下に（風船）１時間攪拌した。粗混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、真空乾燥して、５−メトキシ−ペンタン−１−オールを得た（２．４０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３２（ｔ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０４２７】
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【０４２８】
【化９８】
2010513532.tif 000136
【０４２９】
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（２４．４２ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、それに反応温度を３５℃以下に維持するように３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸（２．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。肉眼で観察される反応が止むまで、攪拌混合物にメタノールを滴下した。追加のメタノール２０ｍＬを加え、反応液を４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｔ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０４３０】
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【０４３１】
【化９９】
2010513532.tif 000137
【０４３２】
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（２０．９３ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、それに反応温度を３５℃以下に維持するように３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン酸（２．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。肉眼で観察される反応が止むまで、攪拌混合物にメタノールを滴下した。追加のメタノール２０ｍＬを加え、反応液を４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを油状物として得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３４（ｄ、２Ｈ）、６．２９（ｔ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０４３４】
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エタノールの製造
【０４３５】
【化１００】
2010513532.tif 000138
【０４３６】
ＮａＨのＤＭＦ中懸濁液（２．０ｍＬ）を約１０℃で攪拌しながら、それに４−フルオロフェノール（２．００ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。ブロモ酢酸エチル（２．４８３ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温として４時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメチレンクロライドに溶かし、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、（溶離液として４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルで精製して、２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（３．１２ｇ、９５％）を得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｔ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０４３８】
２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル（３．１２ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して約０℃とした。水素化リチウムアルミニウム（１．７９２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を、反応温度を３５℃以下に維持しながら少量ずつ加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。粗反応液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却し、水（６．１ｍＬ）、次に２Ｍ  ＮａＯＨ（１２．２ｍＬ）、次に水（６．１ｍＬ）を滴下することで反応停止した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離液として４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エタノールを得た（１．３６ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｔ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０４３９】
４−｛２−［４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−フェノキシ］−エチル｝−フェノールの製造
【０４４０】
【化１０１】
2010513532.tif 000139
【０４４１】
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェネトキシ）フェニル）シクロペンチル）メタノール（２５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に水素を流し、風船で約１６時間水素化した。粗混合物を濾過し、濃縮し、残留物をエーテルで磨砕した。固体を回収し、５０℃で真空乾燥して、４−（２−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）フェノキシ）エチル）フェノール（１６９ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７５分；ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、２Ｈ）、４．６３（ｂ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、１．９８−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．６５（ｍ、５Ｈ）。
【０４４２】
４−（（７Ｓ）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ベンゾニトリルの製造
【０４４３】
【化１０２】
2010513532.tif 000140
【０４４４】
（７Ｓ）−７−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ）（０．５００ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（４．００ｍＬ）中懸濁液を、反応バイアルの排気と次にＮ２による再充填を２回行うことで脱気した。この懸濁液に、室温で亜鉛（１．０１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０２７ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１４５ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して１２０℃として約１６時間経過させた。粗取得物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を水（７０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に取った。有機相を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−（（７Ｓ）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル（０．４４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０４分；ｍ／ｚ：２７０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．５２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．１５（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．４５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝２．９１Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９−２．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０４４５】
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛（７Ｓ）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝ベンズイミドアミドの製造
【０４４６】
【化１０３】
2010513532.tif 000141
【０４４７】
４−（（７Ｓ）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル（０．８８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。これに、５０重量％の水溶液としてヒドロキシルアミン（０．２４０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下に加熱して６０℃として約２０時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とした。溶媒を部分的に除去した。得られた白色沈殿を濾過し、冷エタノールで洗い、真空乾燥して、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛（７Ｓ）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝ベンズイミドアミドを明褐色固体として得た（１．１２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）。
【０４４８】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．４７分；ｍ／ｚ：３０３．３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．９６（ｄ、Ｊ＝３．１６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．３１、１１．００、７．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９−１．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０４４９】
（７Ｓ）−７−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンの製造
【０４５０】
【化１０４】
2010513532.tif 000142
【０４５１】
４−イソブチル安息香酸（０．１３０ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１３９ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（０．１１１ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で１から１．５時間攪拌した。その混合物に、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−｛（７Ｓ）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝ベンズイミドアミド（０．２００ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．０ｍＬ中の溶液として室温で加えた。得られた混合物を加熱して約１４０℃とし、さらに２時間経過させた。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、８１ｍＬ／分で２０から９９％の５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液／アセトニトリルを用いる分取ＨＰＬＣ系で精製して、（７Ｓ）−７−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（０．０６２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を明褐色固体として得た。
【０４５２】
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．４８分；ｍ／ｚ：４４５．３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．５３−７．３９（ｍ、４Ｈ）、８．１５−８．０６（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５３】
（３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミドの製造
【０４５４】
【化１０５】
2010513532.tif 000143
【０４５５】
（７Ｓ）−７−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（０．０５２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に取った。これに、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を２Ｍ溶液として加えた。得られた懸濁液を加熱して１２０℃として約７０時間経過させ、その間に追加の水酸化ナトリウム溶液を加えて加水分解を完了させた。加熱を停止し、反応混合物を減圧下に濃縮した。取得物をＤＭＳＯ  １から２ｍＬに取り、濾過した。濾液を、２１ｍＬ／分で３０％から１００％アセトニトリル／５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を用いる分取ＨＰＬＣ系で精製して、（３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−（５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（０．０１７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７６分；ｍ／ｚ：４１９．２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．８６、８．３４Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝４．８１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４−１．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０４５６】
２−（１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）酢酸の製造
【０４５７】
【化１０６】
2010513532.tif 000144
【０４５８】
冷却管を取り付けた１５ｍＬの２頸丸底フラスコ中、３−（４−オクチル−フェニル）−シクロペンタノン、マロン酸（０．０７６ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０５７ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５０ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁させた。不均一混合物を８０℃で約２４時間加熱還流した。加熱を外した。粗混合物をジクロロメタン／水混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に取った。得られた微細懸濁液を濾過し、水およびジクロロメタンで数回洗浄し、真空乾燥して、２−（１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）酢酸（０．０２０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。
【０４５９】
ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ：３３２．３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（ｄ、Ｊ＝１８．３７Ｈｚ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１０．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１０Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝６．７２、６．７２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６０】
ヘプタ−６−イン−１−オールの製造
【０４６１】
【化１０７】
2010513532.tif 000145
【０４６２】
撹拌子を取り付けた丸底フラスコにＮ２下で、ＬＡＨ（３．６１ｇ、９５ｍｍｏｌ）および脱水ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。アセトニトリル−ドライアイス浴で混合物を冷却して０℃とし、ヘプタ−６−イン酸（６．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（６０．１ｍＬ）中溶液を高撹拌しながら滴下した。混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間攪拌した。次に、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で週末にかけて攪拌した。層を分液した。水層をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色液体５．８９ｇを得た。粗液体を、４０ｍＬ／分で１０分間かけて０％から５０％エーテル／石油エーテルの勾配とし次に５０％で５０分間維持するバイオテージ（Biotage）ＲＳ３３０ｇカラムを用いるアナロギクス（Analogix）ＦＣＣシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、ヘプタ−６−イン−１−オール（４．９４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を無色液体として得た。標題化合物は、文献（B. W. Gung et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3107-3114）に記載の手順に従っても製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６６（ｔ、Ｊ＝６．３２、６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０４６３】
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノールの製造
【０４６４】
【化１０８】
2010513532.tif 000146
【０４６５】
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）酢酸（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７．７ｍＬ）に溶かした。ボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１２．２１ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）を、窒素下にゆっくり加えた。反応液を約１８時間攪拌した。メタノールをゆっくり加えて反応を停止した。混合物をロータリーエバポレータによって留去した。追加のメタノールを加えた。混合物をロータリーエバポレータで留去した。これをさらに２回繰り返した。溶液を、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルの短い層に通し、ロータリーエバポレータで留去を行って、２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．８００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０４６６】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロパン−１−オールの製造
【０４６７】
【化１０９】
2010513532.tif 000147
【０４６８】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１．０１９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下にＴＨＦ（２２．５２ｍＬ）に溶かした。水素化リチウムアルミニウムの溶液（４．５０ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＴＬＣは、約１０分後に反応が完了することを示している。水（０．３５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を３０分間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１．０５ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。追加の水を加え（０．３５ｍＬ）、溶液を攪拌し、濾過した。ケーキをエーテルで洗浄し、ロータリーエバポレータによって留去した。エーテルを加えた。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって留去した。溶液をメチレンクロライドと次に酢酸エチルを用いてシリカゲルに通し、ロータリーエバポレータによって留去して、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（０．７５３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０４６９】
３−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オールの製造
【０４７０】
【化１１０】
2010513532.tif 000148
【０４７１】
３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７．７ｍＬ）に溶かした。ボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１２．２１ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を約４時間攪拌した。メタノールを加え、溶媒を除去した。このプロセスを２回繰り返した。溶液を、１：１酢酸エチル／ヘプタンを用いてシリカゲルの短い層に通し、ロータリーエバポレータによって留去して、３−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（０．９４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率１０３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９（ｄｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄｔ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０４７２】
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノールの製造
【０４７３】
【化１１１】
2010513532.tif 000149
【０４７４】
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）酢酸（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７．７ｍＬ）に溶かした。ボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１２．２１ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）を窒素下にゆっくり加えた。反応液を約１８時間攪拌した。メタノールをゆっくり加えて反応を停止した。溶液を、ロータリーエバポレータによって留去した。追加のメタノールを加えた。溶液をロータリーエバポレータによって留去した。これを２回繰り返した。溶液を、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルの短い層に通し、ロータリーエバポレータによって留去して、２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノール（０．９８６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率１０７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０４７５】
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールの製造
【０４７６】
【化１１２】
2010513532.tif 000150
【０４７７】
ボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１３．０３ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２９．６ｍＬ）に加えた。３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、反応液にゆっくり加えた。溶液を終夜攪拌した。メタノールを加え、溶液をロータリーエバポレータによって留去した。追加のメタノールを加え、溶液をロータリーエバポレータによって留去した。これを１回繰り返した。溶液を、エーテルと次に酢酸エチルで溶離行ってシリカゲルの層に通し、ロータリーエバポレータによって留去して、３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（０．８２０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、収率９７％）を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０４７８】
下記に示すフラン類縁体製造の図式
【０４７９】
【化１１３】
2010513532.tif 000151
【０４８０】
１−（４−オクチルフェニル）ブト−３−エン−１−オールの製造
【０４８１】
【化１１４】
2010513532.tif 000152
【０４８２】
４−オクチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を窒素下にＴＨＦ（２２９ｍＬ）に溶かした。反応液を氷浴で冷却して約０から５℃とした。アリルマグネシウムブロマイドの溶液（４８．１ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）をゆっくり加え、反応液を約２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えることで反応停止し、次に酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去してオフホワイト油状物を得た。残留物をエーテルに溶かし、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１−（４−オクチルフェニル）ブト−３−エン−１−オール（１１．５４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、収率９７％）を明黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３．２１（Ｍ−水）＋。
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（１−（４−オクチルフェニル）ブト−３−エンイルオキシ）シランの製造
【０４８４】
【化１１５】
2010513532.tif 000153
【０４８５】
１−（４−オクチルフェニル）ブト−３−エン−１−オール（１１．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．１６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２１ｍＬ）中で合わせた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．６６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約７２時間攪拌した。水および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えることで反応停止した。層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を５％ＬｉＣｌ溶液で洗浄した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（１−（４−オクチルフェニル）ブト−３−エンイルオキシ）シラン（１９．１０８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、収率１１５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｆ）。Ｒｔ＝５．３２、３．８９分；ＭＳｍ／ｚ：２４３．２１（Ｍ−ＯＴＢＤＭＳ）＋。
【０４８６】
４−（４−オクチルフェニル）ブタン−１，２，４−トリオールの製造
【０４８７】
【化１１６】
2010513532.tif 000154
【０４８８】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（１−（４−オクチルフェニル）ブト−３−エンイルオキシ）シラン（１９．１０８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（７．１７ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２２７ｍＬ）および水（２８．３ｍＬ）中で合わせた。四酸化オスミウム（３２．０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約２時間攪拌した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのＴＬＣは、反応が完了していることを示した。チオ硫酸ナトリウム（８．０６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約３時間攪拌したところ、粗い黒色沈殿が生じた。その溶液を、シリカゲル１５０ｍＬ上に注ぎ、ＴＬＣによって生成物の溶出がないことが示されるまで、生成物を酢酸エチルで十分に洗浄した（ＥｔＯＡｃ約７００ｍＬ）。得られた４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−オクチルフェニル）ブタン−１，２−ジオール（１４．６８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（５ｇ）（アルドリッチ）を、窒素下にＴＨＦ（３５９ｍＬ）中で合わせた。ＴＢＡＦ（３５．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を約１６時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去して、橙赤色／褐色油状物を得た。得られた油状物を、シリカゲル（１５０ｍＬ）の短い層に通し、酢酸エチルで洗浄した。生成物がゆっくり溶出し、全ての生成物が溶出するにはＥｔＯＡｃほぼ２リットルを要した。溶媒を減圧下に除去して、４−（４−オクチルフェニル）ブタン−１，２，４−トリオール（１２．０４５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、収率１１４％）を橙赤色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（純度ＱＣ）Ｒｔ＝３．８４、３．８９分；ＭＳｍ／ｚ：２９４．４０、２９４．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−オールの製造
【０４９０】
【化１１７】
2010513532.tif 000155
【０４９１】
４−（４−オクチルフェニル）ブタン−１，２，４−トリオール（１２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を、窒素下に１，２−ジクロロエタン（８１５ｍＬ）に溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．５５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）（ＴＣＩ）を加え、反応液を約５０℃で約３時間加熱した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのＴＬＣでは、反応が完結していることが示された（ＰＭＡでの肉眼観察）。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、メチレンクロライドで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去して、黄色油状物を得た。得られた油状物について、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで１０分間、２０分間かけて５０％に上げ、全ての生成物が溶出するまで５０％に保持という溶離での３３０ｇｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製を行った（長い波長では発色団が弱いために２２３ｎｍでモニタリング）。減圧下に溶媒を除去して、５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−オール（７．３６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．７６分；ＭＳｍ／ｚ：２７７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
５−（４−オクチルフェニル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンの製造
【０４９３】
【化１１８】
2010513532.tif 000156
【０４９４】
密閉バイアル中、５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−オール（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６．２ｍＬ）に溶かした。ＰＣＣ（３．１２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を約１６時間攪拌した。メチレンクロライドを留去し、残留物を酢酸エチルで攪拌した。酢酸エチルをシリカゲル層で濾過し（シリカ約５０ｍＬ）、生成物を酢酸エチルで溶離した。これによって、褐色をほとんど除去した。濃縮と、２０から５０％酢酸エチル／ヘプタンでの４０ｇｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーを行った。溶媒を減圧下に除去して、５−（４−オクチルフェニル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．８３９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝４．１４分；ＭＳｍ／ｚ：２７５．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
８−（４−オクチルフェニル）−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
【０４９６】
【化１１９】
2010513532.tif 000157
【０４９７】
５−（４−オクチルフェニル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１．０３７ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を、エタノール（１２．０５ｍＬ）および水（１２．０５ｍＬ）中で合わせた。シアン化カリウム（０．２０９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）（フルカ）を加え、反応液を約８０℃で約１６時間加熱した。反応液を冷却し、酸性となるまで濃ＨＣｌを加えた（ＨＣＮガス発生に注意）。沈殿を減圧濾過によって回収し、水で洗浄した。それをメチレンクロライドに懸濁させ、濾過し、メチレンクロライドで洗浄して、８−（４−オクチルフェニル）−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（０．５４５ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝４．２９分；ＭＳｍ／ｚ：３４３．４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９８】
３−アミノ−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸の製造
【０４９９】
【化１２０】
2010513532.tif 000158
【０５００】
８−（４−オクチルフェニル）−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（０．５ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０．８９ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）を水（８．５４ｍＬ）中で合わせ、還流冷却管を取り付けた。混合物を約１００℃で約７２時間加熱した。反応液を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝４から５となるまで酸性とした。生成物を減圧濾過によって回収し、真空乾燥した。残留物を、１：１ＥｔＯＡｃ／（６：３：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（約２．５４ｃｍ×約１５．２４ｃｍ（１インチ×６インチ）のシリカ）によって精製した。生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルで磨砕した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、３−アミノ−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．２８０ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．２２分；ＭＳｍ／ｚ：３２０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
（３−アミノ−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの製造
【０５０２】
【化１２１】
2010513532.tif 000159
【０５０３】
３−アミノ−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．２４６ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．４０ｍＬ）に溶かした。水素化リチウムアルミニウムの溶液（０．７７０ｍＬ、１．５４０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を注意深く加え、反応液を約３時間攪拌した。水（６０μＬ）を加えることで反応停止し、約３０分間攪拌した。１０％ＮａＯＨ（１８０μＬ）を加え、反応液を約１時間攪拌した。最後に、水（６０μＬ）を加え、反応液を終夜攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／メチレンクロライドで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（約１．２７ｃｍ×約１７．７８ｃｍ（０．５インチ×７インチのシリカ）によって精製し、生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去して、（３−アミノ−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．１ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．１２分；ＭＳｍ／ｚ：３０６．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
（３−アミノ−５−メチル−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの製造
【０５０５】
【化１２２】
2010513532.tif 000160
【０５０６】
水素化リチウムアルミニウムの溶液（２．７０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を、窒素下にてＴＨＦ（１７．９９ｍＬ）に注意深く加えた。３−アミノ−５−メチル−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．６ｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）を、激しい発泡に注意しながら少量ずつ加えた。反応液を約２時間攪拌した。１０％ＭｅＯＨ／メチレンクロライドでのＴＬＣで、反応が完結していることが示された（ハネシアン（Hannessian）の染色による肉眼観察）。水（２００μＬ）を加えることで反応停止し、反応液を約３０分間攪拌した。１０％ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。最後に、水（２００μＬ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して無色油状物とした。残留物を１０％から２０％メタノール／メチレンクロライドで溶離行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去した。残留物をメチレンクロライドに再度溶解させ、シリンジフィルターで濾過してバイアルに入れ、メチレンクロライドで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、（３−アミノ−５−メチル−５−（４−オクチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．１９２ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率３３．４％）を無色油状物として得て、それは静置していると固化して白色固体となった。ＬＣＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳｍ／ｚ：３２０．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
下記のホスホネート類の製造の図式
【０５０８】
【化１２３】
2010513532.tif 000161
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメートの製造
【０５１０】
【化１２４】
2010513532.tif 000162
【０５１１】
（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）メタノール（４．７２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３８４ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を、窒素下にＴＨＦ（１５．５５ｍＬ）中で合わせて、無色溶液を得た。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９３ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）（フルカ）を加え、反応液を約４時間攪拌したところ、沈殿が生成した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのＴＬＣで、反応が完結していることが明らかになった（ＫＭｎＯ４による肉眼観察）。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、層を分液し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、留去してオフホワイト固体を得た。残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（４．０８６ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝３．４４分；ＭＳｍ／ｚ：４０４．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−ホルミル−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメートの製造
【０５１３】
【化１２５】
2010513532.tif 000163
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（３．９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を、窒素下にジクロロメタン（１９３ｍＬ）に溶かして無色溶液を得た。デス−マーチンペルヨージナン（４．５１ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を約３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで、反応が完結していることが示された。メチレンクロライド（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、メチレンクロライドで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去してオフホワイト固体を得た。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−ホルミル−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（３．４０ｇ、８８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＶＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝３．５８分；ＭＳｍ／ｚ：４０１．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（ジエトキシホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメートの製造
【０５１６】
【化１２６】
2010513532.tif 000164
【０５１７】
水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を、窒素下にＴＨＦ（３．３２ｍＬ）中で攪拌して無色懸濁液を得た。テトラエチルメチレンジホスホネート（０．１２４ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−ホルミル−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液を約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色油状物を得た。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（ジエトキシホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２３７ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を橙赤色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝３．１２分；ＭＳｍ／ｚ：５５３．４２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメートの製造
【０５１９】
【化１２７】
2010513532.tif 000165
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（ジエトキシホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２３７ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした。パラジウム／炭素（０．０９４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液に水素を流し、大気圧で約７２時間水素化した。溶液をシリンジフィルターで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２３６ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝３．６０分；ＭＳｍ／ｚ：５３８．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）エチルホスホン酸の製造
【０５２２】
【化１２８】
2010513532.tif 000166
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２３６ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、窒素下にジクロロメタン（４．３９ｍＬ）に溶かして、無色溶液を得た。ブロモトリメチルシラン（０．５６９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）を加え、反応液を約４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。メタノール（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加え、溶液を約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、褐色油状物／固体を得た。水を加え、溶液を超音波処理しながら、バイアルの側面部を擦った。溶液を、攪拌バーで約１時間攪拌した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、水と次にペンタンで洗浄して、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）エチルホスホン酸（０．１５０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率９０％）を、６０℃での真空乾燥後にオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．１５分；ＭＳｍ／ｚ：３８２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
（Ｅ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）ビニルホスホン酸の製造
【０５２５】
【化１２９】
2010513532.tif 000167
【０５２６】
密閉バイアル中、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（ジエトキシホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）（１００３５７８７−０２６３）をジクロロメタン（３．７３ｍＬ）に溶かして無色溶液を得た。ブロモトリメチルシラン（０．４８４ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）（フルカ）を加え、反応液を約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粘稠油状物を得た。メタノール（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。溶液を超音波処理し、攪拌したところ、反応液が濁り、そこから重い沈殿が生成した。溶液を約４時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えると、追加の生成物が沈殿した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、水および次にペンタンで洗浄し、真空乾燥して、（Ｅ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）ビニルホスホン酸（０．１１７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．０１分；ＭＳｍ／ｚ：３８０．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
ジエチル２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）エチルホスホネートの製造
【０５２８】
【化１３０】
2010513532.tif 000168
【０５２９】
密閉バイアル中にて、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８６０ｍＬ）に溶かして、無色溶液を得た。ＴＦＡ（１．８６０ｍＬ）を加え、反応液を約１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。メチレンクロライド（２５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、層を分離し、メチレンクロライドで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色油状物を得た。その油状物をエーテル（１５ｍＬ）に溶かした。１Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に除去した。固体を水に再溶解させ、凍結乾燥した。得られた白色／黄褐色固体をエーテルに懸濁させ、得られた固体を減圧濾過によって回収し、エーテルと次にヘプタンで洗浄して、ジエチル２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）エチルホスホネート（０．０７８７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を、真空乾燥後に白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．４６分；ＭＳｍ／ｚ：４３８．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５３１】
【化１３１】
2010513532.tif 000169
【０５３２】
圧力開放セプタムキャップを取り付けた５ｍＬマイクロ波反応バイアルに、室温にて水（０．５５２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４．９７ｍＬ）中で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２１５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を６５℃で１５時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、氷を１回で加えた。得られた固体を濾過によって除去して、２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法ｃ）Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳｍ／ｚ：３３８、３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
２−（４−（４−（オクト−１−インイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５３４】
【化１３２】
2010513532.tif 000170
【０５３５】
窒素導入アダプタを装備した還流冷却管を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６７４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を充填し、アセトニトリル（１２ｍＬ）および１−オクチン（０．２２８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をそれぞれ注射器によって滴下した。得られた混合物を１００℃で７２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、セライト層で濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンによる溶出）によって精製して、２−（４−（４−（オクト−１−インイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率５１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
２−（４−（４−オクチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５３７】
【化１３３】
2010513532.tif 000171
【０５３８】
水素充填した風船を装備したラバーセプタムを取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、室温でエタノール（４．５ｍＬ）中にて２−（４−（４−（オクト−１−インイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（３．１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０．２１７ｇ、２．２５９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃを用いながらセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、２−（４−（４−オクチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率７８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝４．２０分；ＭＳｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
２−（４−（４−オクチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の製造
【０５４０】
【化１３４】
2010513532.tif 000172
【０５４１】
窒素導入アダプタを取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２．２６１ｍＬ）中にて２−（４−（４−オクチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０４４ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。追加量のＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに２４時間攪拌した。混合物を濃縮して固体を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水で溶離）によって精製して、２−（４−（４−オクチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（０．０２５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．４１分；ＭＳｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０５４３】
【化１３５】
2010513532.tif 000173
【０５４４】
ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（１０．２ｍＬ）中で（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．５０４ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。フラスコをホイルで光から保護した。ＩＣｌ（０．２５５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を１回で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．７６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．２１分；ＭＳｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０５４６】
【化１３６】
2010513532.tif 000174
【０５４７】
ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中で（５Ｒ，７Ｒ）−７−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．２０９ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。ＢＢｒ３溶液／ＤＣＭ（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、０℃で注射器によって滴下した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。サンプルを０℃にてＭｅＯＨで処理し、濃縮した。残留物を、追加のＭｅＯＨ  ２０ｍＬで３回処理し、各添加後に濃縮して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．１９８ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、収率９８％）を油状固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ｃ）Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳｍ／ｚ：３５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４８】
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オンの製造
【０５４９】
【化１３７】
2010513532.tif 000175
【０５５０】
ラバーセプタムおよび窒素導入針を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．１９８ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を入れ、排気し、窒素を充填し、次にＥｔ３Ｎ（３．８４ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。エチニルベンゼン（０．０７３ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、得られた懸濁液を室温で６時間攪拌した。懸濁液をセライト層で濾過し、濃縮した。残留物を水で磨砕し、水３０ｍＬずつで３回洗浄した。得られた固体を風乾して固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％から１００％酢酸エチル／ヘプタンによる勾配溶離）によって精製して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．８６分；ＭＳｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５５１】
（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）シクロペンチル）メタノールの製造
【０５５２】
【化１３８】
2010513532.tif 000176
【０５５３】
窒素導入アダプタを装備した還流冷却管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（２．６ｍＬ）中で（５Ｒ，７Ｒ）−７−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を入れた。水酸化リチウム（０．０７９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、水（０．６６０ｍＬ）中の溶液として１回で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液約１ｍＬを加えた。溶液を濃縮し、得られた固体を水２ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２ｍＬで磨砕した。取得物を焼結ガラス漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気に開放して乾燥させて粉末を得て、それを酢酸に懸濁させ、５分間撹拌した。得られた懸濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、濾液を濃縮して、（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−フェニルベンゾフラン−５−イル）シクロペンチル）メタノール（０．００３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝２．７３分；ＭＳｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
ジエチル（エトキシ（メチル）ホスホリル）メチルホスホネートの製造
【０５５５】
【化１３９】
2010513532.tif 000177
参考文献：J. Organomet. Chem., 2002, 662, 83-97。
【０５５６】
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）を、ドライアイス／アセトン浴で窒素下に冷却して約−７８℃とした。ｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液（９．３９ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かしたジエチルメチルホスホネート（１．９２３ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応液を約１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かしたメチルホスホニックジクロライド（０．５３４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を約２時間攪拌した。エタノール（０．３４５ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１６時間攪拌した。メチレンクロライド（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をメチレンクロライドで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して無色油状物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製した。溶媒を１０％メタノール／メチレンクロライドに切り換え、生成物を溶離した。溶媒を減圧下に除去して、ジエチル（エトキシ（メチル）ホスホリル）メチルホスホネート（０．６７６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率１９．９２％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．２５−４．０５（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｄｄ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、９Ｈ）。
【０５５７】
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（エトキシ（メチル）ホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメートの製造
【０５５８】
【化１４０】
2010513532.tif 000178
参考文献：Tet. Lett., 1993, 34, 1585-1588。
【０５５９】
密閉バイアル中、マグネシウムブロマイドジエチルエーテラート（０．１２０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびジエチル（エトキシ（メチル）ホスホリル）メチルホスホネート（０．１ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１７４ｍＬ）中で合わせて、白色懸濁液を得た。混合物を約１５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−ホルミル−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．１８４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約７２時間攪拌した。０．１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えることで反応停止した。メチレンクロライド（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をメチレンクロライドで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して無色油状物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐ）によって精製し、生成物分画を合わせた。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（エトキシ（メチル）ホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．０３７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１８．８９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝２．９２分；ＭＳｍ／ｚ：５０６．４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｔ、１Ｈ）、５．７７（ｔ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、１４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０５６０】
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（エトキシ（メチル）ホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメートの製造
【０５６１】
【化１４１】
2010513532.tif 000179
【０５６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−（エトキシ（メチル）ホスホリル）ビニル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．０３７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．４６３ｍＬ）に溶かした。パラジウム／炭素（７．７９ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）を加え、反応液に水素を吹き込み、大気圧で約１６時間水素化した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（エトキシ（メチル）ホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．０４７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率１２７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳｍ／ｚ：５０８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１２（ｄｄ、４Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．５５（ｍ、１３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、１４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０５６３】
２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）エチル（メチル）ホスフィン酸酢酸の製造
【０５６４】
【化１４２】
2010513532.tif 000180
参考文献：J. Med. Chem., 1995, 38, 3313-3331。
【０５６５】
密閉バイアル中、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−（エトキシ（メチル）ホスホリル）エチル）−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチルカーバメート（０．０４７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９２６ｍＬ）に溶かして、無色溶液を得た。ブロモトリメチルシラン（０．０６０ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。水（１ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を加え、反応液を約４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。水（５ｍＬ）を加え、水酸化アンモニウムでｐＨを調節して約ｐＨ＝５とした。混合物は透明ゲルとなった。混合物を冷凍し、凍結乾燥した。水を加えて生成物を溶かした。１ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液で半分取ＨＰＬＣを行った。生成物分画を凍結乾燥して粘稠白色固体を得て、それを６０℃で真空乾燥した。メタノールに再度溶かし、バイアルに移し入れた。溶媒を減圧下に除去し、３５℃で真空乾燥して、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（４−オクチルフェニル）シクロペンチル）エチル（メチル）ホスフィン酸酢酸塩（０．０２９ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を無色ガラス状固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ｇ）Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳｍ／ｚ：５０８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１５（ｄｄ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）、２．３８−２．０２（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．２２（ｍ、１４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０５６６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルの製造
【０５６７】
【化１４３】
2010513532.tif 000181
【０５６８】
４−オクチルフェノール（１．０１９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（０．９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）（Pharmacore）およびトリフェニルホスフィン（２．７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）（Argonaut）を、窒素下にＴＨＦ（３２．９ｍＬ）中で合わせた。モレキュラーシーブス４Ａ（３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１３７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、メチレンクロライドで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。残留物について、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０から５０％）を用いる４０ｇ  ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーを行った。溶媒を減圧下に除去して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（１．１７５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ＝３．５８分；ＭＳｍ／ｚ：４６２．４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２０−４．８２（２個の広いｓ、シス／トランス異性体、１Ｈ）、４．２０（ｑ、１Ｈ）、２．７２−１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ、１２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０５６９】
１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルの製造
【０５７０】
【化１４４】
2010513532.tif 000182
【０５７１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（１．１ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を、窒素下にジクロロメタン（１１．９１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１１．９１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。１Ｎ  ＮａＯＨを加え、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して無色油状物を得た。２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの４０ｇ  ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製を行った。溶媒を減圧下に除去して、１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（０．５５４ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法ｆ）Ｒｔ；＝２．９１、３．１５分；ＭＳｍ／ｚ：３６３．５６、３６３．４９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．００−４．８５（２ｍ、シス／トランス異性体、１Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．４５−１．９２（ｍ、７Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、１４Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【０５７２】
（１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンチル）メタノール（Ａ−１００７６６４．０）の製造
【０５７３】
【化１４５】
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【０５７４】
１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（０．５５４ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を、空気に開放したＴＨＦ（１５．３２ｍＬ）に溶かした。水素化リチウムアルミニウムの溶液（１．５３２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応液を約２時間攪拌した。水（０．１１６ｍＬ）で反応停止し、約３０分間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３５０ｍＬ）を加え、反応液を約３０分間攪拌した。追加量の水（０．１１６ｍＬ）を加え、反応液をさらに３０分間攪拌した。得られた沈殿をシリンジフィルターで除去した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、４：１ＥｔＯＡｃ／（６：３：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。溶媒を減圧下に除去して、（１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンチル）メタノール（０．３３５ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．１２分；ＭＳｍ／ｚ：３２１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．７５（２ｍ、シス／トランス異性体、１Ｈ）、３．５６−３．３６（２ｍ、シス／トランス異性体、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、２．２５−１．６６（ｍ、９Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ、１１Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０５７５】
リン酸二水素（１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンチル）メチルの製造
【０５７６】
【化１４６】
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【０５７７】
密閉バイアル中、（１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンチル）メタノール（０．０５２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．２６ｍＬ）に溶かした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．１６３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応液を約１５分間攪拌した。テトラベンジルジホスフェート（０．０８８ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約２０時間攪拌した。重い白色の沈殿を減圧濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸に溶かした。パラジウム／炭素（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液に水素を吹き込んだ。大気圧で終夜水素化を行った。濾過を行い、濃縮して酢酸を除去した。水を加え、超音波処理した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄して、６０℃で真空乾燥した後にリン酸二水素（１−アミノ−３−（４−オクチルフェノキシ）シクロペンチル）メチル（０．０３２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法ａ）Ｒｔ＝３．１０分；ＭＳｍ／ｚ：４００．２４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．２（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、４．９８−４．７５（２ｍ、シス／トランス異性体、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−１．６（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、１２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【国際調査報告】
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