(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010513568.tif 000145                （Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｙは、本明細書中に定義されるとおりである］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用である。
2010513568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010513568.tif 000141
［式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
ｙは、０または１であり、但し、ｙが０である場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＣＲ３−（ＮＨ２）−Ｃ１−Ｃ５−アルキルＣＦ３、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−ＣＲ３−（ＯＨ）−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または−ＣＨ２Ｒ７であり；
ｙが１である場合、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または−ＣＨ２Ｒ７であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、または−フェニル−（Ｒ６）ｎ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、またはＣＦ３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボニル、または−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、またはＣＮであるか、または、ｎが２または３である場合、２つのＲ５基が、それらが結合しているヘテロアリール環と一緒になって、縮合二環を形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルメチルアミノ、アミノ、アミド、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、またはＣＮであるか、または２つのＲ６基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、縮合二環を形成し；および
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ７−Ｃ８−ビシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１０−トリシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−Ｏ−フェニル−（Ｒ６）ｎ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−ＣＨ２−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−ＣＨ２−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または（Ｒ６）ｎ−フェニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
下記の構造式：
【化２】
2010513568.tif 000142
［式中、ＸはＣｌであり；ｙは０であり；Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、アミノ、アミド、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＮである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６が独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
下記の構造式：
【化３】
2010513568.tif 000143
［式中、ｎは、ｘ＋ｚであり、ここに、ｘは０または１であり、ｚは０、１または２であり、但し、ｘが０のとき、ｚは０である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ｙが１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６が独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、アミノ、アミド、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ＸがＣｌであり、Ｒ２がフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６が独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３である請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
下記の構造式：
【化４】
2010513568.tif 000144
［式中、ｎは、ｘ＋ｚであり、ここに、ｘは、０または１であり、ｚは、０、１、または２であり、但し、ｘが０である場合、ｚは０である］
で示される請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
２−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
２−クロロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−フルオロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
２−クロロ−４−（［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（シクロヘキシルメチル）｛（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
２−クロロ−４−（［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］（フェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−クロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−クロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−クロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（シクロヘキシルメチル）｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−（［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することを含む、子宮内膜症または子宮筋腫を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用なピロリジンアニリン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、子宮外部における子宮内膜組織（病変という）の成長によって特徴付けられる疾患である。該病変接着は、疼痛、月経困難症、および不妊症をもたらすことがある。概算で、骨盤痛を有する患者の８０％以上が最終的に子宮内膜症と診断される。該疾患の罹患率は、生殖年齢の女性の約７−１０％であり、家族関連リスクで１０倍増加する。確定診断は、腹腔鏡によってのみ達成されるが、典型的には、疾患発症から決定的な診断まで約１０年の遅れがある。その子宮の由来と一致して、子宮内膜病変は、エストロゲンにホルモン的に依存すると考えられており、結果的に、エストロゲン産生または作用を機能的に拮抗する治療、例えば、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレーターを含有する薬物が症状の緩和に効力がある。現在の治療目標は、抗炎症剤での疼痛軽減およびホルモン調節薬を用いる卵巣周期の停止を包含する。
【０００３】
エストロゲンに対してホルモン的に応答すると考えられる別の疾患は、主に生殖年齢の女性に起こる良性子宮平滑筋腫瘍として現れる子宮平滑筋腫（子宮筋腫）である。子宮筋腫は、２０−２５％の比率で起こり、子宮摘出の有力な適応症である。最も一般的な症状は、月経過多、骨盤痛／不快、膀胱および腸の圧迫症状、および恐らく不妊症である。平滑筋腫の医学的治療は、安全性、許容性、使用容易性および費用のために最も一般的であるプロゲステロン受容体モジュレーターを含む治療と共に、子宮内膜症のために一般に処方されているものからなる。
【０００４】
大抵の薬物開発は、プロゲステロン受容体の完全なアゴニズムまたはアンタゴニズムによる調節に焦点を当てている。例えば、プロゲスチンは、プロゲステロン受容体と相互作用して、標的細胞中でプロゲステロンであるかのように遺伝子発現を活性化または抑制する分子である。プロゲスチンは経口避妊、ホルモン療法、および生殖障害、例えば、子宮内膜症および平滑筋腫の治療において用いられるが、これらの薬剤は、破綻出血、気分変化、にきび、体重増加、および乳房の圧痛を包含する多くの副作用を引き起こす。逆説的には、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、例えば、ミフェプリストン（mifepristone）は、潜在的な治療剤として提唱されているが、そのデータは、２、３人の患者に限られ、プロセボ対照無作為試験はない。
【０００５】
Ｄ．ＤｅＭａｎｎｏら（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８  （２００３）  １０１９−１０３２）は、アソプリスニル（asoprisnil）が混合型アゴニスト／アンタゴニスト活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーターであると報告する。子宮内膜症または子宮筋腫の治療における該薬剤の効力は不確定であるが、健康な女性対象由来の初期のデータは、該薬剤が子宮内膜萎縮および無月経を誘導することを示し、このことは、ヒトにおける優勢なプロゲステロン受容体アンタゴニスト作用を示唆する。不運にも、ＲＵ−４８６などのＰＲアンタゴニストは、流産を起こさせる傾向にある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｄ．ＤｅＭａｎｎｏら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８、２００３、１０１９−１０３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、エストロゲン依存性子宮内膜成長を抑制すると同時に、現行のプロゲステロン受容体調節治療に付随する全身的な影響を減少させる方法を見出すことが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
第一の態様において、本発明は、下記式Ｉ：
【化１】
2010513568.tif 000003
Ｉ
【０００９】
［式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
ｙは、０または１であり、但し、ｙが０である場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＣＲ３−（ＮＨ２）−Ｃ１−Ｃ５−アルキルＣＦ３、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−ＣＲ３−（ＯＨ）−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または−ＣＨ２Ｒ７であり；
ｙが１である場合、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または−ＣＨ２Ｒ７であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、または−フェニル−（Ｒ６）ｎ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、またはＣＦ３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボニル、または−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、またはＣＮであるか、または、ｎが２または３である場合、２つのＲ５基が、それらが結合しているヘテロアリール環と一緒になって、縮合二環を形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルメチルアミノ、アミノ、アミド、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、またはＣＮであるか、または２つのＲ６基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、縮合二環を形成し；および
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ７−Ｃ８−ビシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１０−トリシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−Ｏ−フェニル−（Ｒ６）ｎ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−ＣＨ２−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−ＣＨ２−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または（Ｒ６）ｎ−フェニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。
【００１０】
本発明の化合物は、プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用である。さらに、本発明の化合物は、子宮内膜癌などのエストロゲン依存性癌のリスクを減少させるために、ホルモン療法のために処方される１以上の外来性エストロゲン類と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、下記式Ｉ：
【化２】
2010513568.tif 000004
Ｉ
【００１２】
［式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり；
ｙは、０または１であり、但し、ｙが０である場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、−ＣＲ３−（ＮＨ２）−Ｃ１−Ｃ５−アルキルＣＦ３、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−ＣＲ３−（ＯＨ）−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または−ＣＨ２Ｒ７であり；
ｙが１である場合、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または−ＣＨ２Ｒ７であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、または−フェニル−（Ｒ６）ｎ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、またはＣＦ３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボニル、または−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、またはＣＮであるか、または、ｎが２または３である場合、２つのＲ５基が、それらが結合しているヘテロアリール環と一緒になって、縮合二環を形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルメチルアミノ、アミノ、アミド、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、またはＣＮであるか、または２つのＲ６基が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、縮合二環を形成し；および
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｒ４）ｍ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ＣＨ２−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ７−Ｃ８−ビシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１０−トリシクロアルキル、−ＣＨ２ＳＯ２−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−Ｏ−フェニル−（Ｒ６）ｎ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−ＣＨ２−ヘテロアリール−（Ｒ５）ｎ、−フェニル−（Ｒ６）ｎ、−ＣＨ２−フェニル−（Ｒ６）ｎ、または（Ｒ６）ｎ−フェニル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様において、該化合物は、下記式Ｉａ：
【化３】
2010513568.tif 000005
Ｉａ
【００１４】
［式中、ＸはＣｌであり；ｙは０であり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、アミノ、アミド、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＮである]
で示される。
【００１５】
本発明の別の態様において、Ｒ２はフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３である。
【００１６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＲ３−（ＯＨ）−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、またはＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００１７】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化４】
2010513568.tif 000006
ＩＩ
［式中、ｎはｘ＋ｚであり、ここに、ｘは０または１であり、ｚは０、１、または２であり、但し、ｘが０のとき、ｚは０である］
で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩であり、ここに、ｙは１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、アミノ、アミド、ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＮである。
【００１９】
別の態様において、ｙは１であり、ＸはＣｌであり、Ｒ２はフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ここに、Ｒ６は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３である。
【００２０】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化５】
2010513568.tif 000007
［式中、ｎは、ｘ＋ｚであり、ここに、ｘは０または１であり、ｚは０、１、または２であり、但し、ｘが０のとき、ｚは０である］
で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、
２−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
２−クロロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−フルオロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
２−クロロ−４−（［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（シクロヘキシルメチル）｛（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
２−クロロ−４−（［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］（フェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−クロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−クロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（３−メチルフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（［（２−クロロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（シクロヘキシルメチル）｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−（［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］｛（３Ｓ）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−６−アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルおよびその異性体を包含する。
【００２３】
適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシ基の例は、メトキシおよびエトキシ基を包含し、適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の例は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル基を包含し、適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の例は、ＣＨ３ＯＣＨ２−（メトキシメチル）を包含し、適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基の例は、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＯ２−ｔ−ブチル基を包含し、適当なＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基を包含する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３−６員環をいう。適当なヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、モルホリノ、ピロリジノニル、および１，３−ジオキソラン−２−イル基を包含する。同様に、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル」なる語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基の一例は、Ｎ−メチルピペリジニルである。
【００２５】
「ヘテロアリール」なる語は、本明細書中では、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基を記述するために使用される。適当なヘテロアリール基の例は、ピリジニル、オキシドピリジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、およびベンゾチアジアゾリル基を包含する。ヘテロアリールおよびフェニル基は、また、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。ヘテロアリールは、また、１以上のヘテロアリール基、例えば、ピリジニルチエニルおよびメトキシピリジニルチエニル基を包含する。
【００２６】
Ｒ２がヘテロアリール−（Ｒ５）ｎまたはフェニル−（Ｒ６）ｎであり、ｎが２または３である場合、２つのＲ５またはＲ６基は、各々それらが結合しているヘテロアリールまたはフェニル基と一緒になって、縮合二環基を形成する。かかる縮合二環基の例は、ベンゾジオキシニルおよびベンゾジオキソリル基を包含する。
【００２７】
「ＩＣ５０」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＬ  Ｒｅｄのプロゲステロン受容体への結合を５０％阻害するのに必要な化合物のモル濃度をいう。さらに、ｐＩＣ５０は、モル濃度ＩＣ５０の負の対数をいう。
【００２８】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの付加によって、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、または酒石酸の付加によって形成される塩を包含する。
【００２９】
当業者には、本発明の化合物および／または医薬上許容される塩が、非晶質および結晶形態またはその組み合わせを包含するその発現の全てを包含することは、明らかであろう。結晶形態は、無水形態ならびに水性および非水性溶媒和物形態を包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを包含する光学異性体、およびラセミ混合物を包含するあらゆる比率の異性体混合物として存在しうる。
【００３１】
本発明は、また、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。該組成物は、いずれかの経路、例えば、経口、局所または非経口による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００３２】
本発明は、また、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することを特徴とする、子宮内膜症または子宮筋腫を治療するための方法に関する。
【００３３】
生物学的アッセイ
Ａｃｑｕｅｓｔ／Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓは、マルチモード・リーダー（ＦＰリーダー）であり、ＣＨＡＰＳは、３−コラミドプロピル−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネートをいい、ＤＴＴは、ジチオトレイトールをいう。
【００３４】
ＰＲ結合アッセイ
該アッセイは、少しの修正を伴う製造者のプロトコール（ＰＲ拮抗アッセイキット、Ｒｅｄ−（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｏ．Ｐ２９６２））にしたがって、実施した。簡単に言うと、４０ｎＭ  ＰＲ−リガンド結合ドメイン、２ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＬ  Ｒｅｄおよび１ｍＭ  ＤＴＴを、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳを補足したＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＰＲ  ＲＥＤバッファー中に溶解および混合した。１０μｌの該混合物を、必要な濃度の化合物を含有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量プレートの各ウェルに分注した。該プレートを２００ｇで１分間スピンし、光から試薬を保護するために蓋をし、次いで、室温で約２時間インキュベートした。５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０ｎｍ発光干渉フィルター、および５６１ｎｍ二色性ミラーを用いるＡｃｑｕｅｓｔ上で、プレートを読み取った。
【００３５】
データ分析
全データを、各プレート上の１６個の高対照ウェルおよび１６個の低対照ウェルの平均に対して標準化した。次いで、下記の形態の４パラメーター曲線適合を適用した。
【００３６】
【数１】
2010513568.tif 000008
【００３７】
式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌスロープであり、ｃはＸＣ５０であり、ｄは最大値である。データは、ｎ回の実験の平均の標準偏差と共に平均ｐＩＣ５０として提供される。
【００３８】
使用方法
本発明の化合物は、プロゲステロン受容体のモジュレーターとして有用であり、子宮内膜症および子宮筋腫に関連する疾患の治療に有用でありうる。かくして、本発明は、さらに、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与して子宮内膜症または子宮筋腫を治療することを特徴とする、患者の治療方法に関する。
【００３９】
合成スキーム
第一工程において、スキーム１に示されるように、ピロリジン１ａのフッ化フェニルへの求核性付加により、アニリン１ｂを生成する。酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去により、化合物１ｃを生じる。酸塩化物（Ｒ１＝アルキル、ベンジル、フェニル等）またはクロロホルメート（Ｒ１＝ＯＲ、ここに、Ｒ＝アルキル、ベンジル、フェニル等）のいずれかで１ｃを処理して、１ｄを生じ、それをさらに、アニリン窒素のアルキル化によって官能基化して、１ｅを生成することができる。
【００４０】
スキーム１
【化６】
2010513568.tif 000009
【００４１】
塩基性条件下、ピロリジン１ｂを臭化アルキルまたはベンジルで処理して（スキーム２）、所望のピロリジン２ａを得ることができる。次いで、Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、２ｂを生じる。ピロリジン窒素をラクトンまたはエステルと共に加熱することによって官能基化して、各々、２ｃまたは２ｄを生成することができる。
【００４２】
スキーム２
【化７】
2010513568.tif 000010
【００４３】
また、ピロリジン２ｂをカルボン酸および種々のカップリング試薬で処理することによって官能基化して、３ａを生じることができる（スキーム３）。
【００４４】
スキーム３
【化８】
2010513568.tif 000011
【００４５】
また、ピロリジン２ｂを酸塩化物またはクロロホルメート（Ｒ１＝ＯＲ）のいずれか、および種々の塩基によって官能基化して、４ａを生じることができる（スキーム４）。いくつかの状況において、クロロホルメート４ｃは、対応するアルコール（ＲＯＨ）４ｂをホスゲンで処理することによって、ｉｎ situで生成されることができる。
【００４６】
スキーム４
【化９】
2010513568.tif 000012
【００４７】
ピロリジン２ｂは、さらに、ＮＭＭおよびイソブチルクロロホルメートで前処理したカルボン酸５ａで処理することによって官能基化して、５ｂを生じることができる（スキーム５）。
【００４８】
スキーム５
【化１０】
2010513568.tif 000013
【００４９】
アニリン窒素上の置換基を、設置後に修飾することができる。例えば、６ａを水素化して６ｂを生成し、その際、Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護により、中間体６ｃを生じる。さらに、６ｄを水素化して６ｅを生成することができる。最後に、ピロリジン窒素上の置換基の修飾は、酸性条件下におけるＢｏｃ保護基の除去によって達成することもでき、６ｇを生成する。
【００５０】
スキーム６
【化１１】
2010513568.tif 000014
【００５１】
略語
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＭＣ＝Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
【００５２】
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万分率（ｐｐｍ）で報告される。ＮＭＲデータの略語は、下記のとおりである、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤまたはｄ４−ＣＨ３ＯＨは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）技術を用いて得られた。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル、または予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いるＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−フラッシュ精製システム上で行った。分取ＨＰＬＣは、３０ｘ１００ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰカラムまたは３０ｘ１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐカラムを用いるＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。使用された溶媒系は、０．１％ＴＦＡまたは水酸化アンモニウムを用いてｐＨ１０に調整したアセトニトリル／水の変動可能な勾配であった。セライトＲ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカからなるフィルター補助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
【００５３】
下記の一般的な手法は、実施例のセクションで説明する本発明の化合物を調製するために使用することのできる中間体の調製に関する。特定のクラスの中間体、すなわち、中間体を作成するために使用されるカルバミン酸ｔ−ブチルもまた、本発明の化合物であり、実施例の表に見出すこともできる。
【００５４】
一般的手法＃１：  ２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１２】
2010513568.tif 000015
【００５５】
ａ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４．２６ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．１１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４．６２ｇ，５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間攪拌しながら加熱した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を生じた（６．８８ｇ，７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
ｂ）２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルアミノ］ベンゾニトリル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９．２ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を赤茶色固体として得た（６．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
塩化２−メチルプロパノイル（０．７３５ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルアミノ］ベンゾニトリル（１．７０ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中における０％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中における５％ＭｅＯＨへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物を黄色泡沫として生じた（１．５ｇ，７５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
一般的手法＃２：  ２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−ピロリジニル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
【化１３】
2010513568.tif 000016
【００５９】
ａ）（３Ｓ）−３−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０．４３ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液，１．９５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）（ヘキサンで洗浄して鉱油を除去した）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中氷冷懸濁液に２０分かけて滴下した。０℃で４０分間攪拌後、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．６５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を素速く加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の冷却した水性溶液中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、標題化合物を生じた（１４．２８ｇ，９２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−ピロリジニル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
（３Ｓ）−３−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、反応物を１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２ＯおよびＭｅＯＨでトリチュレートして、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として生じた。該異種混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。トリフルオロ酢酸塩をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、水性Ｋ２ＣＯ３およびＥｔ２Ｏの攪拌混合物に加えた。Ｅｔ２Ｏを分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を生じた（１０．７４ｇ，９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
一般的手法＃３：  ２−クロロ−４−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１４】
2010513568.tif 000017
【００６２】
ａ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチル−２−プロペン−１−イル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．７５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次いで、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（１．８８ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応物を１時間攪拌し、次いで、５ｍＬの水で注意深くクエンチした。反応物を１０％ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ，２回）および水（５０ｍＬ，２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中における２％酢酸エチルからヘキサン中における２５％酢酸エチルへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を白色泡沫として得た（３．６５ｇ，７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
ｂ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチル−２−プロペン−１−イル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．６５ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９７ｍＬ）中溶液に、酸化白金（０．３６５ｇ）および１滴の０．６Ｎ水性塩酸を加えた。反応物を水素を充填したバルーン下で２時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮したろ液を、ヘキサン中における０％酢酸エチルからヘキサン中における２０％酢酸エチルへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を白色泡沫として得た（２．７８ｇ，７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
ｃ）２−クロロ−４−｛（２−メチルプロピル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．７５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を加えた。反応物を２時間攪拌した後、濃縮した。該残渣に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題生成物をオレンジ色泡沫として得た（２．０２ｇ，定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２３（５Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，クインテット，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
一般的手法＃４：  ２−クロロ−４−｛（シクロペンチルメチル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１５】
2010513568.tif 000018
【００６６】
ａ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−シクロペンテン−１−イルメチル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
該化合物は、１−（ブロモメチル）シクロペンテンを３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンの代わりに用いたことを除き、一般的手法＃３（パートａ）にしたがって製造された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
ｂ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
該化合物は、（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−シクロペンテン−１−イルメチル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチル−２−プロペン−１−イル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに用いることを除き、一般的手法＃３（パートｂ）にしたがって製造された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
ｃ）２−クロロ−４−｛（シクロペンチルメチル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
該化合物は、（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに用いることを除き、一般的手法＃３（パートｃ）にしたがって製造された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
一般的手法＃５：  （３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸メチル
【化１６】
2010513568.tif 000019
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルアミノ］ベンゾニトリル（１．８８ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メチルクロロホルメート（０．７６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間攪拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色泡沫として得た（２．１２ｇ，８９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
一般的手法＃６：  ２−クロロ−４−｛（２，２−ジメチルプロピル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１７】
2010513568.tif 000020
【００７１】
ａ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
該化合物は、１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（２当量）を３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンの代わりに用いることを除き、一般的手法＃３（パートａ）に類似の手法を用いて製造された。さらに、２当量の水素化ナトリウムを用い、反応を０℃で開始後、９５℃で１７時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
ｂ）２−クロロ−４−｛（２，２−ジメチルプロピル）［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
該化合物は、（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに用いたことを除き、一般的手法＃３（パートｃ）に類似の手法を用いて製造された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
下記の表は、示される手法（ＧＰ＝したがった一般的手法）にしたがって調製された中間体（ＩＭＤ）を説明する。反応が実施されるように（試薬、温度など）、および中間体が単離されるようにいくつかの変更点があることが理解されるべきである。例えば、中間体＃５に類似の中間体は、遊離塩基または塩、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ塩として単離されることができ、ＴＦＡ塩は、容易さのために、ＨＣｌ塩に調整されることができる。
【００７４】
【表１】
2010513568.tif 000021
【００７５】
【表２】
2010513568.tif 000022
【００７６】
【表３】
2010513568.tif 000023
【００７７】
【表４】
2010513568.tif 000024
【００７８】
【表５】
2010513568.tif 000025
【００７９】
下記の実施例は、説明目的のためだけにあり、発明の範囲を限定しようとするものではない。化合物の全ては、＞５．５のｐＩＣ５０を有することが分かった。実施例１−１２は、詳細に示すが、実施例１３−８１０は、実質的に詳細な実施例に示されるようにして行われる。実施例８１１−８１９は、カルバミン酸ｔ−ブチルであり、これは、本発明の化合物を示し、かつ、他の中間体を製造するための中間体としても使用される。
【００８０】
実施例１：  ２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１８】
2010513568.tif 000026
【００８１】
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０．０９８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃にて、ＮａＨ（鉱油中６０％，０．０２０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン（０．０６２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中における０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中における１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫として生じた（０．１０５ｇ，７８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例２：  ２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−ペンタノイル−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１９】
2010513568.tif 000027
【００８３】
塩化ペンタノイル（０．０８３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０．１５０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）中氷冷溶液にゆっくりと加えた。０℃で３０分間攪拌後、水性Ｎａ２ＣＯ３（１０％，５０ｍＬ）を加え、氷浴を取り除き、反応物をさらに３０分間攪拌した。層を分離し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中における２０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中における５０％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として生じた（０．１１４ｇ，６１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例３：  ２−クロロ−４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２０】
2010513568.tif 000028
【００８５】
２−クロロ−４−｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０．１３６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０４６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド  メチル−ｐ−トルエンスルホネート（０．１６０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）および水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中における２５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中における１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題生成物を白色泡沫として得た（０．０５５ｇ，３１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例４：  ２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２１】
2010513568.tif 000029
【００８７】
２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０．１６０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびグリコール酸エチル（１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を６０℃で２０時間攪拌しながら加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中における０％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中における５％ＭｅＯＨへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を白色泡沫として得た（０．１２２ｇ，６５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例５：  ２−クロロ−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２２】
2010513568.tif 000030
【００８９】
２−クロロ−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル塩酸塩（０．１５０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソ酪酸（０．０４５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２３０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２１２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ，３０ｘ１５０ｍｍ，４０ｍＬ／分；１２分かけて、アセトニトリル／水，０．１％ＴＦＡ，３０〜６０％；ＵＶ検出  ２１４ｎｍ）によって精製して、標題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例６：  ２−クロロ−４−｛｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−３−ピロリジニル｝［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２３】
2010513568.tif 000031
【００９１】
０℃にて１０ｍＬのＴＨＦ中における（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン酸（７６０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−メチルモルホリン（４１４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、３ｍＬのＴＨＦ中におけるｉ−ブチルクロロホルメート（０．５１ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。０℃で３０分間、攪拌を続けた。５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル塩酸塩（７２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で処理し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。二相性反応混合物を０℃に冷却し、９．０ｍＬの上記で調製した混合無水物溶液（〜２．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ、冷０．０５Ｎ  ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留固体を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。３０分後、反応物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。抽出物をＨ２Ｏ、冷０．０２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（５１０ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例７：  ２−クロロ−４−（［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３−ピロリジニル］｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
【化２４】
2010513568.tif 000032
【００９３】
２−クロロ−４−（［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）−３−ピロリジニル］｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
β−プロピオラクトン（０．１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−ピロリジニル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル（０．１６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）の溶液を１０５℃で１５分間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中における０％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中における３％ＭｅＯＨへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫として生じた（０．１１５ｇ，５８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例８：  ２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシブタノイル）−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２５】
2010513568.tif 000033
該化合物は、γ−ブチロラクトンをβ−プロピオラクトンの代わりに用いたことを除き、実施例７の一般的手法にしたがって製造された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例９：  ２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（４−ピリジニルカルボニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２６】
2010513568.tif 000034
【００９６】
２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０．０７４ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、塩化４−ピリジンカルボニル（０．０４２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ブリッジ，３０ｘ１５０ｍｍ，４０ｍＬ／分；Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水，ｐＨ＝１０，１２分かけて、Ａ：２５〜１００％；ＵＶ検出  ２１４ｎｍ）によって精製して、標題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例１０：  ２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
【化２７】
2010513568.tif 000035
【００９８】
ａ）２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］（２−メチル−２−プロペン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル
該化合物は、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンを１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンの代わりに用いたことを除き、実施例１の一般的手法にしたがって製造された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
ｂ）２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］（２−メチル−２−プロペン−１−イル）アミノ］ベンゾニトリル（０．０６０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１滴の１Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、酸化白金（０．０１ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で１時間攪拌し、次いで、Ｈ２入口を取り除いた。反応物を１６時間静置し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た（０．０１６ｇ，２３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例１１：（３Ｓ）−３−｛（３−クロロ−４−シアノフェニル）［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボン酸メチル
【化２８】
2010513568.tif 000036
【０１０１】
メチルクロロホルメート（０．１ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中氷冷溶液に加えた。０℃で１時間攪拌後、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液（３ｍＬ）を加え、氷浴を取り除き、反応物を３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を生じた（０．６０ｇ，５１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
実施例１２：  ２−クロロ−４−（［（３Ｓ）−１−グリシル−３−ピロリジニル］｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
【化２９】
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【０１０３】
｛２−［（３Ｓ）−３−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．０７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られたＴＦＡ塩を水性Ｋ２ＣＯ３／ＥｔＯＡｃの混合物中で攪拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題生成物を白色泡沫として得た（０．０４７ｇ，８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
下記の表は、示される手法にしたがって調製された化合物を説明する。（ＩＭＤ＝使用された中間体；ＥＮ＝したがった詳細な実施例番号）。中間体の場合のように、反応が実施されるように（試薬、温度など）、および化合物が単離されるように、いくつかの変更点が存在することが理解されるべきである。
【０１０５】
【表６】
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【０１０６】
【表７】
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【０１０７】
【表８】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９５】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【０１９９】
【表１００】
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【０２００】
【表１０１】
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【０２０１】
【表１０２】
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【０２０２】
【表１０３】
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【０２０３】
【表１０４】
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【０２０４】
【表１０５】
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【０２０５】
【表１０６】
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【０２０６】
【表１０７】
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【０２０７】
【表１０８】
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【国際調査報告】
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