(57)【要約】【課題】抗腫瘍及び抗白血病活性を有するタキサン誘導体の新規な製造方法及びそれに用いられる中間体化合物を提供すること。【解決手段】式IIの化合物を有機溶媒中で酸触媒の存在下で、１−ジメトキシメチルナフタレンと反応させて式IIIのオキサゾリジンメチルエステル誘導体を製造し、次いで前記式IIIの化合物を塩基存在下で加水分解して式IVのオキサゾリジン酸誘導体またはその塩を製造する段階、縮合剤の存在下で前記式IVの化合物またはその塩を式Vの保護された１０−デアセチルバッカチンIIIとカップリング反応させて式VIのオキサゾリジン側鎖を有するタキサンを製造する段階、有機溶媒中で酸の存在下で前記式VIの化合物を開環反応させた後、得られた化合物のｔ−ブトキシカルボニル基をベンゾイル基で置換する任意の段階を行うことにより式VIIの化合物を製造する段階と、前記式VIIの化合物の７及び１０位の保護基の少なくとも一つを除去する段階とを含む、式Iのタキサン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ−ａ）式IIの化合物を有機溶媒中で酸触媒の存在下で、１−ジメトキシメチルナフタレンと反応させて式IIIのオキサゾリジンメチルエステル誘導体を製造し、次いで（ｉ−ｂ）前記式IIIの化合物を塩基条件下で加水分解して式IVのオキサゾリジン酸誘導体またはその塩を製造する段階；
（ｉｉ）縮合剤の存在下で前記式IVの化合物またはその塩を式Vの保護された１０−デアセチルバッカチンIIIとカップリング反応させて式VIのオキサゾリジン側鎖を有するタキサンを製造する段階；
（iii）有機溶媒中で酸の存在下で前記式VIの化合物を開環反応させた後、得られた化合物のｔ−ブトキシカルボニル基をベンゾイル基で置換する任意の段階を行うことによって式VIIの化合物を製造する段階；及び
（ｉｖ）前記式VIIの化合物の７及び１０位の保護基の少なくとも一つを除去する段階を含む、
式Iのタキサン誘導体の製造方法； 
【化１７】
2010513472.tif 000018
【化１８】
2010513472.tif 000019
【化１９】
2010513472.tif 000020
【化２０】
2010513472.tif 000021
【化２１】
2010513472.tif 000022
【化２２】
2010513472.tif 000023
【化２３】
2010513472.tif 000024
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ａｃはアセチル；
Ｂｚはベンゾイル；
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；
Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイル；
Ｒ２はアセチルまたは水素；
Ｒ３はヒドロキシ基の保護基としての３，５−ジニトロベンゾイル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；
Ｒ４はＲ３またはアセチルである。
【請求項２】
前記段階（ｉ−ａ）の１−ジメトキシメチルナフタレンが式IIの化合物に対して１〜３の当量の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記段階(ｉ−ａ)で用いられる酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、３−ニトロベンゼンスルホン酸ピリジニウム、ベンゼンスルホン酸ピリジニウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記段階（ｉ−ｂ）の加水分解に用いられる塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記段階（ｉｉ）で用いられる式IVのオキサゾリジン酸誘導体が式Vの保護されたデアセチルバッカチンIIIに対して１〜５当量の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ｉｉ）で用いられる縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドであることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｉｉ）過程において４−ジメチルアミノピリジンまたはピリジンを活性化剤としてさらに添加されることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記段階（iii）で用いられる酸が塩酸、硫酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記段階（iii）で用いられる酸が式VIの化合物に対して０．１〜３０当量の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記段階（iii）の開環反応時にＣ１−３アルコールをさらに添加することを特徴とする請求項１に記載の式Iのタキサン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
式IVの化合物：
【化２４】
2010513472.tif 000025
前記式中、
Ｂｏｃ及びＰｈは請求項１で定義した通りである。
【請求項１２】
式VIの化合物：
【化２５】
2010513472.tif 000026
前記式中、
Ｐｈ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｏｃ、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はタキサン誘導体の新しい製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉのテルペンタキサン誘導体は、広範囲の抗腫瘍及び抗白血病活性を有する抗癌化学療法剤であって、それらのうちいくつが乳癌、卵巣癌などの治療剤としての市販が承認されている。
【化１】
2010513472.tif 000002
【０００３】
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ａｃはアセチル；
Ｂｚはベンゾイル；
Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイル；および
Ｒ２は水素またはアセチルである。
【０００４】
ドセタキセル（Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニルラジカル、Ｒ２＝Ｈ）とパクリタキセル（Ｒ１＝ベンゾイルラジカル、Ｒ２＝Ａｃ）のようなタキサン誘導体の製造は、式VIIIの１０−デアセチルバッカチンIIIの７位及び１０位のヒドロキシ基に選択的にまたは同時に保護基を導入する段階と、（２Ｒ,３Ｓ）−４−フェニルイソセリンのヒドロキシ基及びアミン基を保護する段階とを含む。
【化２】
2010513472.tif 000003
【０００５】
１０−デアセチルバッカチンIIIの７位及び１０位のヒドロキシ基の保護基としては、多様なアシル基、例えば２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、モノクロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、３，５−ジニトロベンゾイルと、トリエチルシリルラジカルのようなシリル基とが提示されている。また、（２Ｒ，３Ｓ）−４−フェニルイソセリンの場合は、そのヒドロキシ基とアミン基を同時に保護できるとともに、７位および１０位のヒドロキシ基が保護された１０−デアセチルバッカチンIIIとのカップリング反応後に容易に除去できる保護基の開発が求められている。これに関連して、保護された（２Ｒ，３Ｓ）−４−フェニルイソセリン誘導体として有用なオキサゾリジン誘導体とβ−ラクタム誘導体が研究されている。
【０００６】
例えば、国際特許公開第ＷＯ９３／０６０９４号にはβ−ラクタム誘導体を用いてドセタキセルを製造する方法が開示されているが、β−ラクタム誘導体自体の合成が非常に難しく、カップリング反応を無水条件下で−４５℃程度の低温で行わなければならないという問題がある。
【０００７】
一方、オキサゾリジン誘導体に対する研究も幅広く行われている。例えば、韓国特許公開第１９９３−７０２３２４号（国際特許公開第ＷＯ ９１／０９５８９号）及び国際特許公開第ＷＯ ０２／１２２１６号には、式IVaのオキサゾリジン誘導体が開示されている。しかし、タキサン誘導体を製造する際にカップリング反応後にギ酸を用いて開環反応を行うと、ｔ−ブトキシカルボニルラジカルが前記式IVaのオキサゾリジン誘導体から除去されるため、ドセタキセル製造時にはｔ−ブトキシカルボニル基を再導入しなければならず、パクリタキセル製造時にはベンゾイル基を再導入しなければならない。また、ギ酸のような有機酸が残存すると、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンゾイル基を導入する際に深刻な副反応が起す可能性がある。
【化３】
2010513472.tif 000004
【０００８】
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、少なくとも一つのアリール基で置換されたＣ１−４アルキル、またはアリールであり、Ｒ５及びＲ６はそれらが連結された炭素原子と共に随意に結合して４〜７員環を形成することができる。
【０００９】
韓国特許公開第１９９５−７０３５４６号（国際特許公開第ＷＯ １９９４／０７８７７号）に開示された下記式IVbのオキサゾリジン誘導体及び韓国特許公開第１９９５−７０３５４８号（国際特許公開第ＷＯ １９９４／０７８７９号）に開示された式IVcのオキサゾリジン誘導体の合成工程は非常に複雑でかつ収率が低いという短所がある。
【化４】
2010513472.tif 000005
【化５】
2010513472.tif 000006
【００１０】
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、または少なくとも一つのＣ１−４アルコキシラジカルで随意に置換されたフェニルであり、Ｒ７及びＲ８はそれらが連結された炭素原子と共に随意に結合して４〜７員環を形成することができ、
Ｒ９は少なくとも一つの塩素原子で置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０はトリハロメチルで随意に置換されたフェニルである。
【００１１】
また、式IVdのオキサゾリジン誘導体の製造方法は、韓国特許公開第１９９５−７０３５４７号（国際特許公開第ＷＯ １９９４／０７８７８号）に開示されており、この方法は下記反応式１の通りである。
【化６】
2010513472.tif 000007
【００１２】
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；
Ｒ１１は水素、または少なくとも一つのＣ１−４アルコキシで随意に置換されたフェニルである。
【００１３】
前記式IVdのＲ１１が電子供与性置換基で置換されたフェニル基、例えば、ｐ−メトキシフェニルラジカルである場合、他のオキサゾリジン誘導体に比べてｔ−ブトキシカルボニル基を損失することなく穏やかな条件下で加水分解を容易に行うことができる。しかし、前記反応式１における式IIの化合物から化合物Ｏを製造する段階が可逆反応であるため、Ｒ１１が電子供与性置換基を有するフェニルの場合、化合物Ｏを製造する段階は７０％未満の低い収率を示す。これはオキサゾリジン環の酸素や窒素原子に対する立体障害が不十分であって、プロトンまたは求核剤の接近が容易であるから生じる問題であると考えられている。
【００１４】
上記の問題を解消するために、本発明者らは、オキサゾリジン環の酸素や窒素原子にプロトンまたは求核剤が接近し難くするために、大きな立体障害効果を果たすと同時にフェニル基よりもさらに多いπ電子をオキサゾリジン誘導体内へ非局在化させ得るナフチル置換体を導入することに着目し、その結果、タキサン誘導体のドセタキセルとパクリタキセルを高収率で製造する新規な方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許公開第ＷＯ ９３／０６０９４号公報
【特許文献２】国際特許公開第ＷＯ ９１／０９５８９号公報
【特許文献３】国際特許公開第ＷＯ ０２／１２２１６号公報
【特許文献４】国際特許公開第ＷＯ １９９４／０７８７７号公報
【特許文献５】国際特許公開第ＷＯ １９９４／０７８７８号公報
【特許文献６】国際特許公開第ＷＯ １９９４／０７８７９号公報
【発明の概要】
【００１６】
したがって、本発明の目的は、タキサン誘導体であるドセタキセルとパクリタキセルを製造する新規な方法、及びそれに用いられる中間体化合物を提供することである。
【００１７】
前記目的を達成するために本発明は、
（ｉ−ａ）式IIの化合物を有機溶媒中で酸触媒の存在下で、１−ジメトキシメチルナフタレンと反応させて式IIIのオキサゾリジンメチルエステル誘導体を製造し、次いで（ｉ−ｂ）前記式IIIの化合物を塩基条件下で加水分解して式IVのオキサゾリジン酸誘導体またはその塩を製造する段階；
（ｉｉ）縮合剤の存在下で前記式IVの化合物またはその塩を式Vの保護された１０−デアセチルバッカチンIIIとカップリング反応させて式VIのオキサゾリジン側鎖を有するタキサンを製造する段階；
（iii）有機溶媒中で酸の存在下で前記式VIの化合物を開環反応させた後、得られた化合物のｔ−ブトキシカルボニル基をベンゾイル基で置換する任意の段階を行うことによって式VIIの化合物を製造する段階；及び
（ｉｖ）前記式VIIの化合物の７及び１０位の保護基の少なくとも一つを除去する段階を含む、
式Iのタキサン誘導体の製造方法を提供する。
【化７】
2010513472.tif 000008
【化８】
2010513472.tif 000009
【化９】
2010513472.tif 000010
【化１０】
2010513472.tif 000011
【化１１】
2010513472.tif 000012
【化１２】
2010513472.tif 000013
【化１３】
2010513472.tif 000014
【００１８】
前記式中、
Ｐｈはフェニル；
Ａｃはアセチル；
Ｂｚはベンゾイル；
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；
Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイル；
Ｒ２はアセチルまたは水素；
Ｒ３はヒドロキシ基の保護基としての３，５−ジニトロベンゾイル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；
Ｒ４はＲ３またはアセチルである。
【００１９】
また、本発明は前記式Iのタキサン誘導体の製造に中間体として用いられる式IVの化合物を提供する。
【化１４】
2010513472.tif 000015
【００２０】
前記式中、
Ｐｈ及びＢｏｃは上記で定義した通りである。
【００２１】
更に、本発明は前記式（IV）の化合物の骨格を側鎖として含む式VIの化合物を提供する。
【化１５】
2010513472.tif 000016
【００２２】
前記式中、
Ｐｈ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｏｃ、Ｒ３及びＲ４は前記で定義した通りである。
【００２３】
本発明によるタキサン誘導体の製造方法は、大きな立体障害を惹起し得るバルキーなナフチル置換体を有するオキサゾリジン誘導体（式IV）と、前記オキサゾリジン誘導体を有するタキサン化合物（式VI）とを中間体として用いることを特徴とする。
【化１６】
2010513472.tif 000017
【００２４】
前記式中、
Ｐｈ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記で定義した通りである。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の式Iのタキサン誘導体、特にドセタキセルまたはパクリタキセルは、上記反応式２に示す工程によって製造することができ、この工程を下記に具体的に説明する。
【００２６】
前記段階（ｉ−ａ）では、有機溶媒中で酸触媒の存在下で、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルイソセリンメチルエステル（式II）を１−ジメトキシメチルナフタレンと反応させてオキサゾリジンメチルエステル誘導体（式III）を製造し、次いで段階（ｉ−ｂ）で前記式IIIの化合物を塩基の条件下で加水分解して新規なオキサゾリジン酸誘導体（式IV）を高収率で製造する。
【００２７】
この反応において、１−ジメトキシメチルナフタレンは、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルイソセリンメチルエステル（式II）に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の量で用いることができる。この反応は０℃から溶媒の沸点までの温度範囲内で行うことができる。前記反応に用いられる溶媒はトルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、キシレンまたはこれらの混合物であってもよく、前記反応に用いられる酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、３−ニトロベンゼンスルホン酸ピリジニウム、ベンゼンスルホン酸ピリジニウムまたはこれらの混合物であってもよい。加水分解時に用いられる塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基であってもよく、好ましくは水酸化リチウムである。本発明による式IVの化合物は、アミン付加塩の形態で用いることができ、このアミンは好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンである。
【００２８】
段階（ｉｉ）では、溶媒中で縮合剤の存在下で、段階（ｉ）で製造された式IVの化合物またはその塩を、保護された１０−デアセチルバッカチンIII（式V）とカップリング反応させてオキサゾリジン側鎖含有タキサン誘導体（式VI）を製造する。この反応は０℃〜６０℃範囲内の温度で行うことができ、式IVのオキサゾリジン酸誘導体は式Vの保護された１０−デアセチルバッカチンIIIに対して１〜５当量の量で用いることができる。前記反応に用いられる溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランであってもよく、縮合剤は例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることができ、１０−デアセチルバッカチンIIIに対して１〜５当量の量で用いることができる。
【００２９】
また、４−ジメチルアミノピリジン及びピリジンのような活性化剤は、１０−デアセチルバッカチンIIIに対する化学量論量よりも少ない量で前記反応混合物に添加することができる。
【００３０】
また、１０−デアセチルバッカチンIIIの保護基であるＲ３は、３，５−ジニトロベンゾイル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであってもよく、Ｒ４はＲ３と同一か若しくはアセチルである。
【００３１】
段階（iii）では、前記段階（ｉｉ）で製造されたオキサゾリジン側鎖含有タキサン誘導体（式VI）を開環反応させて７及び１０ヒドロキシ基が保護されたタキサン誘導体（式VII）を製造するが、場合によってはｔ−ブトキシカルボニル基をベンゾイル基で置換させる。開環反応の際に用いられる酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物またはこれらの混合物であってもよく、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸一水和物であり、式VIの化合物に対して０．１〜３０当量の量で用いることができる。前記反応に用いられる有機溶媒はクロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物であってもよい。
【００３２】
オキサゾリジン環周辺の疎水性のために酸触媒と水のみを用いると、オキサゾリジンの開環反応が円滑に進行しないため、一部の水成分の代りにアルコール添加剤を用いることにより副反応を起こさずに開環反応を促進することができる。かかる目的を達成するために使用し得るアルコールはＣ１−３アルコール、好ましくはメタノールである。
【００３３】
パクリタキセルを合成するためには、ｔ−ブトキシカルボニル基をベンゾイル基で置換する段階を追加的に行うことが望ましい。この段階では、塩酸の存在下でｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、重炭酸ナトリウムのような塩基を用いて中和した後、ベンゾイルクロリドを添加してＲ４がアセチルである式VIIの化合物を製造することができる。
【００３４】
段階（iv）では、式VIIの化合物の７位及び１０位の保護基から少なくとも一つを選択的に除去して本発明のタキサン誘導体を製造する。この反応では、除去される保護基の特性を考慮して選ばれた酸または塩基を用いて保護基を除去してもよい。例えば、Ｒ３またはＲ４が３，５−ジニトロベンゾイル、トリクロロアセチルまたはジクロロアセチルの場合、モルホリン、アムモニア及び酢酸アンモニウムのような塩基を式VIIの化合物に対して１〜４０当量の量を用いて本発明のタキサン誘導体を製造することができる。前記反応に用いられる溶媒はアルコール、好ましくはＣ１−３アルコール、さらに好ましくはメタノールである。例えば、Ｒ３またはＲ４が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルである場合、韓国特許公開公報第８８−０００１６２５号（ＥＰ特許公開公報第０，２５３，７３８号）に基づいて亜鉛触媒の存在下で酸を用いて保護基を除去することにより本発明のタキサン誘導体を製造することができる。
【００３５】
本発明の製造方法によれば、タキサン誘導体、例えばドセタキセルまたはパクリタキセルを高収率及び高純度で製造することができる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の方法によれば、中間体である式IVのナフタレンラジカルが導入されたオキサゾリジン誘導体を用いて抗腫瘍及び抗白血病の治療に有用なタキサン誘導体を高収率かつ容易に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであり、本発明の範囲がそれに制限されるのではない。
【実施例１】
【００３８】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１’−ナフチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造
（１−１）：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１’−ナフチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルイソセリンメチルエステル２９．５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム０．６ｇと１−ジメトキシメチルナフタレン２２．２ｇをトルエン６００mLに滴加した後、得られた溶液を１時間加熱還流させてトルエン３００mLを除去した。得られた溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチル３００mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５０mLを用いて中和した。有機層を分離して飽和塩水１５０mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去して標題化合物５２ｇを得た。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【００４０】
（１−２）：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１’−ナフチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造
前記（１−１）から得られた化合物をメタノール５００mLに溶解し、これに３Ｎ水酸化リチウム６０mLを徐々に滴加しながら０℃で２時間攪拌した。得られた混合物から減圧下でメタノール２５mLを除去し、これに水２５mLを滴加した。得られた混合物の水層を酢酸エチル／ヘキサン（１／１０（ｖ／ｖ））１００mLで２回洗浄し、得られた混合物の温度を０℃で維持しながら３Ｎ塩酸２０mLを徐々に滴加して中和した。次いで、酢酸エチル１００mLを滴加した。水層を除去した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１００mLを用いて有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去して標題化合物４１．３ｇ（収率：９８．５％）を製造した。
【００４１】
融点：１１９℃；
［ａ］Ｄ２３＝＋５６．９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４６（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【実施例２】
【００４２】
１３−［（２’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−（１’’’−ナフチル）−４−フェニル−１’，３’−オキサゾリジン−５’−カルボニル］−７，１０−（ジ−３’’，５’’−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
前記実施例１から得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１’−ナフチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸９．２ｇ、７，１０−（ジ−３’，５’−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンIII９．３ｇ、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン６１ｍｇを酢酸エチル１８０mLに溶解した溶液を３０℃の温度で維持しながら攪拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド５．２ｇを４０℃で添加し、３０分間攪拌した後、その結果得られたジシクロヘキシル尿素を濾過により分離した。濾過ケーキを酢酸エチル２０mLで洗浄し、結合した有機層を１Ｎ塩酸３０mL及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mLで順次に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣物にアセトニトリル８０mLを加えて１時間攪拌した後、水８０mLを徐々に滴加して２時間攪拌した。固体を濾過した後、アセトニトリル８０mL及び水８０mLそれぞれを添加して攪拌する前記工程を繰り返した。得られた固体を濾過して標題化合物１３．４ｇ（収率：１００％）を製造した。
【００４３】
融点：２０２℃；
［ａ］Ｄ２３＝−１６．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３５６０，３４４６，３１０２，２９７７，２９３９，２８９７，１７４０，１７１８，１６２８，１５４８，１５４７，１３４４，１２６８，１１６２，１０６９，９７８，９１９，７２９，７１８；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．４３（ｍ，１３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８〜５．５８（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２０〜１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，１２Ｈ）。
【実施例３】
【００４４】
１３−［（２’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−（１’’’−ナフチル）−４’−フェニル−１’，３’−オキサゾリジン−５’−カルボニル］−７，１０−（ジ−２’’，２’’，２’’−トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
式Vのタキサン誘導体として７，１０−（ジ−２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンIIIを用いることを除いては、前記実施例２と同一な方法を行って標題化合物１４．０ｇを得た。
【００４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．６２（ｍ，１３Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
【実施例４】
【００４６】
１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
（４−１）：１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７，１０−（ジ−３’’，５’’−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
前記実施例２から得られた１３−［（２’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−（１−ナフチル）−４’−フェニル−１’，３’−オキサゾリジン−５’−カルボニル］−７，１０−（ジ−３’’，５’’−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンIII１３．４ｇをクロロホルム６７mLとメタノール１３mLの混合物に溶解した。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．９２ｇを滴加し、室温で３時間攪拌した。有機層は重炭酸ナトリウム１．３ｇを含有する水１３５mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテル１２０mLで溶解した後、ヘキサン２４０mLをこれに徐々に滴加し、室温で３時間攪拌した。混合物を濾過して得られた固体をアセトニトリル３３mLに溶解した後、水７７mLを徐々に滴加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去して標題化合物１０．９ｇ（収率：９１％）を製造した。
【００４７】
融点：１７３℃；
［ａ］Ｄ２３＝−８．９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３５４３，３４３２，３１０１，２９７８，２９００，１７３６，１６２８，１５４８，１４９４，１４５５，１３６８，１３４５，１２６９，１１６３，１０９５，１０７０，９７８，９２０，７３０，７１８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．２７（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．４３（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１〜２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００４８】
（４−２）：１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
前記（４−１）から得られた１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７，１０−（ジ−３’’，５’’−ジニトロベンゾイル）−１０−デアセチルバッカチンIII６．０ｇをメタノール３０mLとモルホリン６mLの混合物に入れて室温で３時間攪拌した。これに、酢酸エチル５０mLを滴加し、１Ｎ塩酸７０mLを０℃で徐々に滴加した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体の標題化合物３．５ｇ（収率：８７％）を製造した。
【００４９】
融点：１９５℃；
［ａ］Ｄ２３＝−４３．９°（ｃ＝０．７４、エタノール）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３６５２，３４８７，３３６７，２９７８，２９３６，２９０３，１７１１，１６０３，１４９８，１３６７，１２６７，１２４４，１１７５，１０９３，１０７１，１０２３，９７６，８９６，７０９；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．４２（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９〜４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７〜３．１（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｂ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
【実施例５】
【００５０】
１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
（５−１）：１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７，１０−（ジ−２’’，２’’，２’’−トリクロロエトキシカルボニル基）−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
前記実施例３から得られた１３−［（２’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−（１’’’−ナフチル）−４’−フェニル−１’，３’−オキサゾリジン−５’−カルボニル］−７，１０−（ジ−２’’，２’’，２’’−トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デアセチルバッカチンIII１４ｇをクロロホルム１３０mLに溶解した。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．９２ｇを滴加し、室温で３時間攪拌した。有機層を重炭酸ナトリウム１３ｇを含有する水１３０mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１０．２ｇ（収率８８％）を得た。この化合物の分析的及び分光学的データはＥＰ特許公開公報第０，２５３，７３８号で報告された物質と同一であった。
【００５１】
（５−２）：１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−１０−デアセチルバッカチンIIIの製造
前記（５−１）から得られた化合物を出発物質として用いることを除いては、ＥＰ特許公開公報第０，２５３，７３８号の方法と同一な方法で標題化合物としてドセタキセル６．４ｇ（収率９０％）を得た。この化合物の全ての分析的及び分光学的なデータは実施例４の化合物と同一であった。
【実施例６】
【００５２】
７−トリクロロアセチルバッカチン（III）の製造
１０−ジアセチルバッカチンIII１０ｇをピリジン４０mLとＣＨＣｌ３３００mLの混合物に溶解して１０分間攪拌した。ＣＨＣｌ３５０mLに溶解したトリクロロアセチルクロリド２．４６mLを３５℃で３時間滴加した後、１時間攪拌した。次いで、ＣＨＣｌ３２５mLに溶解した臭化アセチル３．２８mLを２時間徐々に滴加し、室温で３時間攪拌した。反応が終われば、これに水１００mLと濃ＨＣｌ４０mLを徐々に添加して反応溶液を中和してからＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で処理してから濾過した。濾過された溶液から有機溶媒を減圧下で除去して標題化合物１３．４ｇ（収率１００％）を得た。
【００５３】
融点：１８０℃；
［α］Ｄ２３＝６２．３゜（ｃ＝０．７４、エタノール）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）δ８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），６．４３（１Ｈ，ｓ），５．７４〜５．６５（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），４．９３〜４．８０（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．８０〜２．６３（１Ｈ，ｍ），２．３５〜２．２９（５Ｈ，ｍ），２．１６〜２．１４（７Ｈ，ｍ），２．０１〜１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ）。
【実施例７】
【００５４】
１３−［（２’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−（１’’−ナフチル）−４’−フェニル−１’，３’−オキサゾリジン−５’−カルボニル］−７−トリクロロアセチルバッカチンIIIの製造
実施例６から製造された７−トリクロロアセチルバッカチンIII１３．４ｇ、実施例１の（１−２）から製造された（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１’−ナフチル）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸９．２５ｇ及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン１００ｍｇを酢酸エチル１３４mLに溶解した。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド５．６４ｇを室温で添加し、１時間攪拌してから、その結果得られたジシクロヘキシル尿素を濾過により分離した。濾過ケーキを酢酸エチル２０mLで洗浄し、結合した有機層を１Ｎ塩酸３０mL及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mLで順次に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離した後、有機溶媒を減圧下で除去して標題化合物２０．８ｇ（収率１００％）を得た。
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），７．６６〜７．４４（１２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｓ），５．６６〜５．６０（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．７２〜２．５４（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０７〜１．８０（７Ｈ，ｍ），１．６２〜１．５８（６Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ）。
【実施例８】
【００５６】
１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７−トリクロロアセチルバッカチンIIIの製造
実施例７から製造された１３−［（２’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−（１’’’−ナフチル）−４’−フェニル−１’，３’−オキサゾリジン−５’−カルボニル］−７−トリクロロアセチルバッカチンIII２０．８ｇをＣＨＣｌ３１００mLとＭｅＯＨ２０mLの混合物に溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３．７ｇを滴加した。この溶液を５時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mLを滴加して中和した後、得られた溶液をＣＨＣｌ３で２回に亘って抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１３．７ｇ（収率７５％）を得た。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），７．４１〜７．３５（５Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．２３〜６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），５．７２〜５．６５（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），５．２７〜５．３０（１Ｈ，ｂｄ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），４．６４（１Ｈ，ｂｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），２．７４〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０４〜１．８８（７Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）。
【実施例９】
【００５８】
１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ベンゾイルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７−トリクロロアセチルバッカチンIIIの製造
実施例８から製造された１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７−トリクロロアセチルバッカチンIII１３．７ｇをＭｅＯＨ１４０mLに溶解した。これに、３Ｎ  ＨＣｌ３５mLを滴加し、５０〜５５℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した。これに、酢酸エチル３０mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mLを滴加し、ベンゾイルクロリド２．０mLをさらに滴加した。得られた溶液を１時間攪拌し、酢酸エチル３０mLで２回抽出した。有機層を飽和塩水５０mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１１ｇ（収率８０％）を得た。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．６１〜７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．２２〜６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），５．８７〜５．６１（３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．８５（１Ｈ，ｂｓ），２．７５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．９９〜１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ）。
【実施例１０】
【００６０】
１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ベンゾイルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−バッカチンIIIの製造
実施例９から製造された１３−［（２’Ｒ，３’Ｓ）−３’−ベンゾイルアミノ−３’−フェニル−２’−ヒドロキシプロピオニル］−７−トリクロロアセチルバッカチンIII１１．０ｇをＴＨＦ３０mLとＭｅＯＨ３０mLの混合物に溶解した。これに、酢酸アンモニウム２．５ｇを添加し、４時間攪拌した。前記溶液から減圧下で溶媒を除去してから水６０mLを滴加し、得られた溶液を酢酸エチル６０mLで２回に亘って抽出した。有機層を飽和塩水１００mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により分離してから有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣物をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物７．５ｇ（収率８０％）を得た。
【００６１】
融点：２１８〜２２２℃；
［ａ］Ｄ２３＝５４．６°（ｃ＝１．０、メタノール）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３５１０．６，３４４０．２，２９６２．７，２９４４．５，１７３５．０，１７１２．８，１６４６．５，１５８０．４，１５４１．４，１５１３．７，１４８１．９，１４５１．５，１４３６．０，１４０８．９，１３７０．３，１３４６．９，１３１７．２，１２４４．２，１１７６．７，１１４６．４，１１０８．８，１０９６．６，１０７２．９，１０２５．２，９８５．０，９６６．５，９４５．３，７０９．７；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．６３〜７．３４（１１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３），４．４０〜４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２），２．６５〜２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３８〜２．３２（５Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９３〜１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ）。
【国際調査報告】
2010513472.tif 000027
2010513472.tif 000028