(57)【要約】  本発明は、例えば対象において代謝性疾患を治療するための、有用な化合物を提供する。このような化合物は、可変要素の定義が本明細書中で提供される一般式（Ｉ）を有する。本発明はまた、薬品を調製することにおける、及び例えば２型糖尿病などの代謝性疾患を治療するための、本化合物を含む組成物及び、本化合物を使用するための方法も提供する。2010524932.tif 000242
2010524932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
2010524932.tif 000217
又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物（式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣ−Ｈから選択され；ここで、Ｗ、Ｙ及びＺのうち１つのみがＮであり；さらに、Ｒ２がＦである場合ＺはＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、一緒に連結して３−７員環を形成し得；ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つは、Ｈ以外であり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｍは０、１又は２であり；
各Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｎは０、１又は２である。）。
【請求項２】
ｍ及びｎが両方とも０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａがＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ、Ｙ及びＺが全てＣ−Ｈである、請求項１から請求項３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、請求項１から請求項４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が全てメチル基である、請求項１から請求項５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＦ又はブトキシである、請求項１から請求項６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＦである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がブトキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がメトキシである、請求項１から請求項９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項１から請求項１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７及びＲ８が両方ともＨである、請求項１から請求項１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９及びＲ１０が両方ともＨである、請求項１から請求項１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１から請求項１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がプロピルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである、請求項１から請求項１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が式：
【化２】
2010524932.tif 000218
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が式：
【化３】
2010524932.tif 000219
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである、請求項１から請求項１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが０であり；ｎが０であり；Ｒ１ａがＨであり；ＷがＣ−Ｈであり；ＹがＣ−Ｈであり；ＺがＣ−Ｈであり；Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであり；Ｒ２がＦであり；Ｒ３がメトキシであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ５がメチルであり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＨであり；Ｒ９がＨであり；Ｒ１０がＨであり；ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩを有する、請求項１から請求項２１の何れか１項に記載の化合物
【化４】
2010524932.tif 000220
又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物。
【請求項２３】
化合物が、
【化５】
2010524932.tif 000221
2010524932.tif 000222
2010524932.tif 000223
2010524932.tif 000224
2010524932.tif 000225
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が塩である、請求項１から請求項２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物がプロドラッグである、請求項１から請求項２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
プロドラッグがＣ１−Ｃ６アルキルエステルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
エステルがメチル又はエチルエステルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
医薬的に許容可能な、担体、希釈剤又は賦形剤と、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
治療を必要とする対象に、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、疾患又は状態を治療するための方法（ここで、疾患又は状態は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される。）。
【請求項３０】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療を必要とする対象に、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、疾患又は状態を治療するための方法（ここで、疾患又は状態は、ＧＰＲ４０の調節に対して反応性がある疾患又は状態である。）。
【請求項３２】
疾患又は状態が、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が、経口、非経口、又は局所的に投与される、請求項２９から請求項３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
化合物が第二の治療薬と併用して投与される、請求項２９から請求項３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
第二の治療薬がメトホルミンであるか又はチアゾリジンジオンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞においてＧＰＲ４０機能を調節するための方法。
【請求項３７】
請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物とＧＰＲ４０を接触させることを含む、ＧＰＲ４０機能を調節するための方法。
【請求項３８】
請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象において循環インスリン濃度を調節するための方法。
【請求項３９】
化合物が対象に投与された後に対象において循環インスリン濃度が上昇する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
化合物が対象に投与された後に対象において循環インスリン濃度が低下する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される疾患又は状態を治療するための、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
ＧＰＲ４０を調節するための、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される疾患又は状態を治療するための薬剤の調製における、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
ＧＰＲ４０を調節するための薬剤の調製における、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
ＧＰＲ４０が介在する疾患又は状態の治療における、同時使用、個別使用又は逐次使用のための併用製剤として、請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物及び第二の治療薬を含む、治療組成物。
【請求項４８】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項４７に記載の治療組成物。
【請求項４９】
第二の治療薬がメトホルミン又はチアゾリジンジオンから選択される、請求項４７又は請求項４８に記載の治療組成物。
【請求項５０】
請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物及び第二の治療薬が単一組成物として提供される、請求項４７から請求項４９の何れか１項に記載の治療組成物。
【請求項５１】
請求項１から請求項２７の何れか１項に記載の化合物及び第二の治療薬がキットの要素として個別に提供される、請求項４７から請求項４９の何れか１項に記載の治療組成物。
【請求項５２】
式Ｉを有する化合物：
【化６】
2010524932.tif 000226
又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；ここで、ＲａはＨ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣ−Ｈから選択され；ここで、Ｗ、Ｙ及びＺのうち１つのみがＮであり；さらに、Ｒ２がＦである場合ＺはＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、一緒に連結して、３−７員環を形成し得；ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つはＨ以外であり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つはＯＨであり得；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから独立に選択され；
各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｍは０、１又は２であり；
各Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｎは０、１又は２である。）。
【請求項５３】
ｍ及びｎが両方とも０である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１ａがＨである、請求項５２又は請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗ、Ｙ及びＺが全てＣ−Ｈである、請求項５２から請求項５４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも２つが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、請求項５２から請求項５５の何れかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が全てメチル基である、請求項５２から請求項５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２がＦ又はブトキシである、請求項５２から請求項５７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ２がＦである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２がブトキシである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３がメトキシである、請求項５２から請求項６０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＸがＮＲａである、請求項５２から請求項６１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲaがＨである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ＸがＯである、請求項５２から請求項６１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７及びＲ８が両方ともＨである、請求項５２から請求項６４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ９及びＲ１０が両方ともＨである、請求項５２から請求項６５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項５２から請求項６６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１がプロピルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである、請求項５２から請求項６６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１が式：
【化７】
2010524932.tif 000227
を有する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１が式：
【化８】
2010524932.tif 000228
を有する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである、請求項５２から請求項６６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１がアリールである、請求項５２から請求項６６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１がフェニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択される、請求項５２から請求項６６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
化合物が式ＩＩを有する、請求項５２から請求項７６の何れか１項に記載の化合物：
【化９】
2010524932.tif 000229
又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物。
【請求項７８】
化合物が、
【化１０】
2010524932.tif 000230
2010524932.tif 000231
2010524932.tif 000232
2010524932.tif 000233
2010524932.tif 000234
2010524932.tif 000235
2010524932.tif 000236
2010524932.tif 000237
2010524932.tif 000238
2010524932.tif 000239
2010524932.tif 000240
2010524932.tif 000241
から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が塩である、請求項５２から請求項７８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
化合物がプロドラッグである、請求項５２から請求項７８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
プロドラッグがＣ１−Ｃ６アルキルエステルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
エステルがメチル又はエチルエステルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
医薬的に許容可能な、担体、希釈剤又は賦形剤と、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項８４】
治療を必要とする対象に、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、疾患又は状態を治療するための方法（ここで、疾患又は状態は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される。）。
【請求項８５】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
治療を必要とする対象に、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、疾患又は状態を治療するための方法（ここで、疾患又は状態は、ＧＰＲ４０の調節に反応性がある疾患又は状態である。）。
【請求項８７】
疾患又は状態が、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
化合物が、経口、非経口、又は局所的に投与される、請求項８４から請求項８７の何れか１項に記載の方法。
【請求項８９】
化合物が第二の治療薬と併用して投与される、請求項８４から請求項８７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９０】
第二の治療薬がメトホルミンであるか又はチアゾリジンジオンである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞においてＧＰＲ４０機能を調節するための方法。
【請求項９２】
請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物とＧＰＲ４０を接触させることを含む、ＧＰＲ４０機能を調節するための方法。
【請求項９３】
請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象において循環インスリン濃度を調節するための方法。
【請求項９４】
化合物が対象に投与された後に対象において循環インスリン濃度が上昇する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
化合物が対象に投与された後に対象において循環インスリン濃度が低下する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される疾患又は状態を治療するための、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９７】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
ＧＰＲ４０を調節するための、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９９】
２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される疾患又は状態を治療するための薬剤の調製おける、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１００】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
ＧＰＲ４０を調節するための薬剤の調製における、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０２】
ＧＰＲ４０が介在する疾患又は状態の治療における、同時使用、個別使用又は逐次使用のための併用製剤として、請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物及び第二の治療薬を含む、治療組成物。
【請求項１０３】
疾患又は状態が２型糖尿病である、請求項１０２に記載の治療組成物。
【請求項１０４】
第二の治療薬がメトホルミン又はチアゾリジンジオンから選択される、請求項１０２又は請求項１０３に記載の治療組成物。
【請求項１０５】
請求項５２から請求項８１の何れか１項に記載の化合物及び第二の治療薬が単一組成物として提供される、請求項１０２から請求項１０４の何れか１項に記載の治療組成物。
【請求項１０６】
請求項５２から請求項８２の何れか１項に記載の化合物及び第二の治療薬がキットの要素として個別に提供される、請求項１０２から請求項１０４の何れか１項に記載の治療組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、その全体において及び本明細書中で完全に記述されるように全ての目的に対して、参照により本明細書によって組み込まれる、２００７年４月１６日出願の米国仮出願第６０／９２５，０１４号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０を調節することができる化合物、該化合物を含む組成物及び、インスリンレベルをインビボで制御するための、及び、２型糖尿病、高血圧、ケトアシドーシス、肥満、耐糖能異常及び高コレステロール血症などの状態及び異常に高い又は低い、血漿リポタンパク質、トリグリセリド又はグルコースレベルが伴う関連障害の治療のための、それらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インスリン産生は、糖質及び脂質代謝の調節の中核である。インスリンが不均衡であると、２型糖尿病などの状態となるが、これは、西洋社会の人口の約５％、世界中で１億５０００万人以上が罹患する重篤な代謝性疾患である。インスリンは、脂肪酸の存在によって増強される高血漿グルコースに反応して、膵臓β細胞から分泌される。インスリン分泌の調節におけるＧタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０の機能が最近認識されたことによって、脊椎動物における糖質及び脂質代謝の調節への見通しが得られ、さらに、肥満、糖尿病、循環器疾患及び脂質異常症などの疾患に対する治療薬の開発のための標的が与えられた。
【０００４】
ＧＰＲ４０は、Ｇタンパク質結合受容体（「ＧＰＣＲ」）の遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＧＰＣＲは、多様な生理機能に重要である細胞内シグナル伝達経路を活性化することによって様々な分子に反応する７個の推定膜貫通領域を有すると特徴付けられる膜タンパク質である。ＧＰＲ４０は最初に、オーファン受容体（即ち、既知のリガンドがない受容体）としてヒトゲノムＤＮＡ断片から特定された。Ｓａｗｚｄａｒｇｏら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２３９：５４３−５４７。ＧＰＲ４０は、膵臓β細胞及びインスリン分泌細胞系列において高度に発現される。ＧＰＲ４０の活性化は、細胞内シグナル伝達タンパク質のＧｑファミリーの調節及びカルシウムレベル上昇の同時誘発と関連する。脂肪酸がＧＰＲ４０に対するリガンドとして働き、脂肪酸がＧＰＲ４０を通じてインスリン分泌を調節することが認識されるようになった。Ｉｔｏｈら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ、４２２：１７３−１７６；Ｂｒｉｓｃｏｅら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８：１１３０３−１１３１１；Ｋｏｔａｒｓｋｙら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３０１：４０６−４１０。
【０００５】
様々な文献が、ＧＰＲ４０に関して活性を有すると報告される化合物を開示している。例えば、ＷＯ２００４／０４１２６６及びＥＰ１５５９４２２は、ＧＰＲ４０受容体機能制御因子として作用すると言われる化合物を開示する。ＷＯ２００４／１０６２７６及びＥＰ１６３０１５２は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を保持すると言われる縮合環化合物に関する。最近になって、ＷＯ２００５／０８６６６１米国特許出願公開第２００６／０００４０１２号、米国特許出願公開第２００６／０２７０７２４号及び米国特許出願公開第２００７／００６６６４７号は、対象においてインスリンレベルを調節するために有用であり、２型糖尿病を治療するために有用である化合物を開示する。
【０００６】
ＧＰＲ４０活性を調節することが報告される多くの化合物が開示されているが、２型糖尿病、肥満、高血圧、循環器疾患及び脂質異常症の罹患率は、これらの状態を効果的に治療又は予防するための新しい治療の必要性を浮き彫りにする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１２６６号
【特許文献２】欧州特許第１５５９４２２号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／１０６２７６号
【特許文献４】欧州特許第１６３０１５２号明細書
【特許文献５】国際公開第２００５／０８６６６１号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０００４０１２号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００６／０２７０７２４号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７／００６６６４７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓａｗｚｄａｒｇｏ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２３９、１９９７年、ｐ．５４３−５４７
【非特許文献２】Ｉｔｏｈ他、Ｎａｔｕｒｅ、４２２、２００３年、ｐ．１７３−１７６
【非特許文献３】Ｂｒｉｓｃｏｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８、２００３年、ｐ．１１３０３−１１３１１
【非特許文献４】Ｋｏｔａｒｓｋｙ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３０１、２００３年、ｐ．４０６−４１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書中において、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌又は浮腫などの状態又は疾患を治療又は予防するために有用な、化合物、医薬組成物及び方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ある態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物を提供する：
【００１１】
【化１】
2010524932.tif 000003
（式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣ−Ｈから選択され；ここで、Ｗ、Ｙ及びＺのうち１つのみがＮであり；さらに、Ｒ２がＦである場合ＺはＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、一緒に連結して３−７員環を形成し得；ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つは、Ｈ以外であり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｍは０、１又は２であり；
各Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｎは０、１又は２である。）。
【００１２】
第二の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物を提供する：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；ここでＲａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣ−Ｈから選択され；ここでＷ、Ｙ及びＺのうち１つのみがＮであり；さらに、Ｒ２がＦである場合ＺはＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、一緒に連結して、３−７員環を形成し得；ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つはＨ以外であり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つはＯＨであり得；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから独立に選択され；
各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｍは０、１又は２であり；
各Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｎは０、１又は２である。）。
【００１３】
第二の態様のある実施形態において、Ｒ１はアリールである。あるこのような実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【００１４】
第二の態様のある実施形態において、ＸはＮＲａである。あるこのような実施形態において、ＲaはＨである。
【００１５】
第二の態様のある実施形態において、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ１０はＨから選択される。その他のこのような実施形態において、Ｒ１０は、メチル基などの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ｍ及びｎは両方とも０である。
【００１７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１ａはＨ又はメチルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００１８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｗ、Ｙ及びＺは全てＣ−Ｈである。
【００１９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれはメチル基である。その他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つは、ＣＦ３基であるか又はメトキシメチル基である。
【００２０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ２はＦ又はブトキシである。あるこのような実施形態において、Ｒ２はＦであり、一方、その他のこのような実施形態において、Ｒ２はブトキシである。
【００２１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ３はメトキシである。
【００２２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＸはＯである。
【００２３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方ともＨである。
【００２４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。
【００２５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。あるこのような実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル又はブチル基である。あるこのような実施形態において、Ｒ１はプロピル基である。
【００２６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。あるこのような実施形態において、Ｒ１は、式：
【００２７】
【化２】
2010524932.tif 000004
を有する。
【００２８】
その他のこのような実施形態において、Ｒ１は、式：
【００２９】
【化３】
2010524932.tif 000005
を有する。
【００３０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である
式Ｉの化合物のある実施形態において、ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ１ａはＨであり；ＷはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈであり；ＺはＣ−Ｈであり；Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はメチルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＨであり；ＸはＯである。
【００３１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、本化合物は、下記で示されるような式ＩＡを有する（この式ＩＡにおいて示される可変要素は、式Ｉを有する化合物及び実施形態に関して上述されるものと同じ定義を有する。）：
【００３２】
【化４】
2010524932.tif 000006
【００３３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、本化合物は、下記で示されるような式ＩＢを有する（式ＩＢにおいて示される可変要素は、式Ｉを有する化合物及び実施形態に関して上述されるものと同じ定義を有する。）：
【００３４】
【化５】
2010524932.tif 000007
【００３５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物である。式ＩＩの化合物は、次の構造を有する：
【００３６】
【化６】
2010524932.tif 000008
【００３７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００３８】
【化７】
2010524932.tif 000009
2010524932.tif 000010
2010524932.tif 000011
2010524932.tif 000012
2010524932.tif 000013
から選択されるか又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００３９】
ある実施形態において、実施形態の何れかの化合物は塩である。その他の実施形態において、実施形態の何れかの化合物はプロドラッグである。あるこのような実施形態において、プロドラッグは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル又はヘキシルエステルなどのＣ１−Ｃ６アルキルエステルである。あるこのような実施形態において、エステルは、メチル又はエチルエステルである。
【００４０】
ある実施形態において、本化合物は、立体異性体的に純粋なＳ−エナンチオマーを含む。その他の実施形態において、本化合物は、立体異性体的に純粋なＲ−エナンチオマーを含む。さらに他の実施形態において、本化合物は、Ｓ−及びＲ−エナンチオマーの混合物を含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容可能な、担体、希釈剤又は賦形剤と、本発明の実施形態の何れかの化合物と、を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される疾患又は状態を治療又は予防するための方法を提供する。このような方法は、それを必要とする対象に実施形態の何れかの化合物の治療的有効量を投与することを含む。あるこのような実施形態において、この疾患又は状態は２型糖尿病である。ある実施形態において、実施形態の何れかの化合物は、第二の治療薬と併用して投与される。あるこのような実施形態において、第二の治療薬はメトホルミンであるか又はチアゾリジンジオンである。第二の治療薬は、実施形態の何れかの化合物の、投与前、投与中又は投与後に投与され得る。
【００４３】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に反応性がある疾患又は状態を治療又は予防するための方法を提供する。このような方法は、それを必要とする対象に実施形態の何れかの化合物の治療的有効量を投与することを含む。
【００４４】
別の態様において、本発明は、膵臓β細胞が介在するか、膵臓β細胞により制御されるか又は膵臓β細胞により影響を受ける疾患又は状態を治療又は予防するための方法を提供する。このような方法は、それを必要とする対象に実施形態の何れかの化合物の治療的有効量を投与することを含む。
【００４５】
別の態様において、本発明は、細胞においてＧＰＲ４０機能を調節するための方法を提供する。このような方法は、実施形態の何れかの化合物と細胞を接触させることを含む。
【００４６】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０機能を調節するための方法を提供する。このような方法は、実施形態の何れかの化合物とＧＰＲ４０を接触させることを含む。
【００４７】
別の態様において、本発明は、対象において循環インスリン濃度を調節するための方法を提供する。このような方法は、実施形態の何れかの化合物を対象に投与することを含む。あるこのような実施形態において、投与後、循環インスリン濃度が対象において上昇し、一方で、その他のこのような実施形態において、投与後、循環インスリン濃度が対象において低下する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、疾患もしくは状態を治療するための、又は疾患もしくは状態を治療するための薬剤を調製するための、実施形態の何れかの化合物の使用を提供する（ここで、疾患又は状態は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される。）。あるこのような実施形態において、疾患又は状態は２型糖尿病である。本発明の化合物はまた、メトホルミン又はチアゾリジンジオンなどの第二の治療薬を含む薬剤を調製するためにも使用され得る。
【００４９】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０を調節するための、又はＧＰＲ４０を調節するための薬剤の調製において使用するための、実施形態の何れかの化合物の使用を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が介在する疾患又は状態の治療における、同時、個別又は逐次使用のための、併用製剤としての、実施形態の何れかの化合物及び本明細書中に記載のもの、例えばメトホルミン又はチアゾリジンジオンなどの、第二の治療薬を含む治療組成物を提供する。あるこのような実施形態において、疾患又は状態は２型糖尿病である。ある実施形態において、実施形態の何れかの化合物及び第二の治療薬が単一の組成物として提供され、一方、その他の実施形態において、これらはキットの要素として別個に提供される。
【００５１】
本発明のその他の目的、特性及び長所は、次の記述及び特許請求の範囲から当業者にとって明らかになろう。
【００５２】
５．発明の詳細な説明
５．１略語及び定義
本明細書中で使用される場合、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、状態又は疾患及び／又はそれに付随する症候を緩和又は抑止することを含むものとする。本明細書中で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、状態もしくは疾患及び／又はそれに付随する症候の発症を遅延もしくは防止する方法、対象が状態もしくは疾患に罹患するのを妨げる方法、又は状態もしくは疾患に罹患する対象のリスクを低下させる方法を指す。
【００５３】
「治療的有効量」という用語は、求められている組織、系又は対象の生物学的又は医学的反応を誘発する化合物の量を指す。「治療的有効量」という用語は、投与される場合に、対象において治療されている状態又は疾患の症候の１つ以上の進行を防止するか又はある程度軽減するのに十分である化合物量を含む。対象における治療的有効量は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療を受けさせようとする対象の年齢、重量などに応じて変化する。
【００５４】
本明細書中において「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００５５】
「調節する」、「調節」などの用語は、ＧＰＲ４０の機能又は活性を直接又は間接的に上昇又は低下させる化合物の能力を指す。阻害剤は、例えばアンタゴニストなど、例えば、結合する、部分的又は完全に刺激を遮断する、減少させる、予防する、活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、又はシグナル伝達を下方制御する、化合物である。活性化物質は、例えばアゴニストなど、例えば、結合する、刺激する、増加させる、活性化する、促進する、活性化を増強する、感作する、又はシグナル伝達を上方制御する、化合物である。調節は、インビトロでもインビボで生じ得る。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「ＧＰＲ４０が介在する状態又は障害」、「ＧＰＲ４０が介在する疾患又は状態」などの語句は、不適当な、例えば、正常未満の、又は正常を超える、ＧＰＲ４０活性を特徴とする状態又は疾患を指す。ＧＰＲ４０介在性の状態又は疾患には、不適当なＧＰＲ４０活性が完全に又は部分的に介在し得る。しかし、ＧＰＲ４０が介在する状態又は疾患は、ＧＰＲ４０の調節の結果、根本的状態又は疾患にある程度の効果がもたらされる（例えば、ＧＰＲ４０調節物質によって、少なくとも一部の患者において患者の健康がある程度改善される）状態又は疾患である。典型的なＧＰＲ４０介在性の状態及び疾患には、癌及び代謝障害、例えば、糖尿病、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖、血栓疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ及び関連疾患、例えば循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良及び浮腫が含まれる。
【００５７】
「アルキル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、指定の炭素原子数を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する。）、完全に飽和している、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素基又はこれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及び、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの、同族体及び異性体が含まれる。
【００５８】
「アルケニル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素基又はこれらの組み合わせを意味し、これらは指定の炭素原子数を有する（即ち、Ｃ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）、モノ又はポリ不飽和であり得、１以上の二重結合を有する。アルケニル基の例には、以下に限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）及びその高級同族体及び異性体が含まれる。
【００５９】
「アルキニル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基又はこれらの組み合わせを意味し、これは、指定の炭素原子数（即ち、Ｃ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）及び１以上の三重結合を有する、モノ又はポリ不飽和であり得。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル及び高級同族体及びその異性体が含まれる。
【００６０】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキル（式中、アルキルは上記で提供される定義を有する。）の基を指す。アルコキシ基は、炭素原子の指定数を有し得る。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）は、Ｃ１アルコキシ基である。アルコキシ基は、通常、１から１０個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、へキソキシ、ヘプトキシなどが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキル」という用語は、それ自身で又はその他の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、「アルキル」の環状型を表す。このように、「シクロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語に含まれるものとする。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００６２】
「ヘテロシクリル」という用語は、それ自身で又はその他の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、１以上の環員が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子である環系を表す。このヘテロ原子は、ヘテロシクリルがその分子の残りの部分に連結される位置を占め得る。ヘテロシクリル基はまた、その環の炭素原子を通じてその分子の残りの部分にも連結され得る。ヘテロシクリル基は、通常、３から１０個の環員を含む。ヘテロシクリル基は飽和しているか又はある程度の不飽和を含み得る。ヘテロシクリル基の例には、以下に限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イルなどが含まれる。
【００６３】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それら自身により又は別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）（ｍ’はアルキル基における炭素原子の総数である。）の範囲の数において、同じであるか又は異なり得るハロゲン原子で置換されたアルキルを含むものとする。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子により置換されたアルキル）を含む。「ペルハロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子（ｍ’はアルキル基における炭素原子の総数である。）で置換されたアルキルを意味する。例えば、「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
【００６４】
「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、ポリ不飽和の、通常芳香族の、単環又は、一緒に融合しているか又は共有結合されている多環（３環以下）であり得る炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子環員を含有するアリール基（又は環）を指し、ここでこの窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されており、窒素原子は場合によっては四級化されている。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、この環のヘテロ原子を通じて又は炭素原子を通じて、その分子の残りの部分に連結され得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、ジベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル及び８−キノリルが含まれる。
【００６５】
好ましくは、「アリール」という用語は、非置換であるか又は置換されている、フェニル又はナフチル基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、非置換であるか又は置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル（チオフェニル）、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノキサリニル又はキノリル基を指す。
【００６６】
簡潔にするために、その他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上記で定義されるアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。このようにして、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子により置換されているアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基に連結される基（例えば、ベンジル、フェンエチル、ピリジルメチルなど）を含むものとする。別の例として、「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、アリール基が、その分子の残りの部分に連結されるＯに結合する１から４個の炭素原子を有するアルキル基に連結される基を含むものとする。例としては、置換及び非置換の、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ピリジルメトキシなどが挙げられる。
【００６７】
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、別段の指示がない限り、示される基の置換及び非置換型の両方を含むものとする。基の各型に対する好ましい置換基は、下記で与えられる。
【００６８】
アルキル基（ならびにアルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルと呼ばれる基）に対する置換基は、０から３個の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び−ＮＯ２から選択される様々な基であり得、０、１又は２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立に、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、１から３個のハロゲンにより置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に連結される場合、これらは、窒素原子と組み合わせられて、５−、６−又は７−員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むものとする。
【００６９】
通常、アルキル基は、０から３個の置換基を有し、これらの基は、本発明で好ましい２個以下の置換基を有する。より好ましくは、アルキル基は、非置換であるか又は１置換である。最も好ましくは、アルキル基は、非置換である。置換基の上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むものであることを理解するであろう。
【００７０】
アルキル基に対する好ましい置換基は次のものから選択される：−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び−ＮＯ２（Ｒ’及びＲ’’は上記で定義されるとおりである。）。さらなる好ましい置換基は次のものから選択される：−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル及び−ＮＯ２。
【００７１】
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、０から芳香族環系での開原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数の、次のもの：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、-Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル及び−（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルから選択される。
【００７２】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうち２つは、場合によっては、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）q−Ｕ−の置換基（式中、Ｔ及びＵは、独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、ｑは０から２の整数である。）により置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうち２つは、場合によっては、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基（Ａ及びＢは、独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１から３の整数である。）により置換され得る。そのように形成される新しい環の単結合の１つは、場合によっては、二重結合で置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子の置換基のうち２つは、場合によっては、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔの置換基（式中、Ｓ及びｔは独立に０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。）により置換され得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。その他の点では、Ｒ’は上記で定義されるとおりである。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）を含むものとする。
【００７４】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上で見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒性である酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性である官能基を含有する場合には、塩基付加塩は、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、このような化合物の中性型を所望の塩基の十分な量と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性である官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、このような化合物の中性型を所望の酸の十分な量と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸由来の酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性である有機酸由来の塩が含まれる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと。）。本発明のある具体的化合物は、該化合物を塩基又は酸付加塩の何れかに変換することができる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００７５】
化合物の中性型は、従来のように、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、再生することができる。化合物の親型は、極性溶媒中での溶解性など、ある種の物理学的特性において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、本発明の目的に対して、本発明での塩は化合物の親型と等価である。
【００７６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書に記載された化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー中に置いた場合、適切な酵素又は化学試薬を用いて本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、一部の状況においては、親薬物よりも容易に投与され得るので、有用であることが多い。例えば、親薬物が経口投与によって生物学的に利用可能ではない場合でも、プロドラッグを経口投与することによって生物学的に利用可能となる。プロドラッグは、医薬組成物への溶解性を親薬物よりも改善されているものであり得る。プロドラッグの加水分解性開裂又は酸化的活性化に依拠する誘導体など、多岐にわたるプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。プロドラッグの非限定的例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物である。さらなる例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」とは、非共有結合性分子間力によって結合される溶媒の化学量論的又は非化学量論的な量をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００７８】
本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又は非晶形として存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって意図した用途に対して等価であり、本発明の範囲内であるものとする。
【００７９】
当業者により知られているように、本発明のある種の化合物は、１以上の互変異性体型で存在し得る。１つの化学構造は１つの互変異性体型を表すためにのみ使用され得るので、ある一定の構造式の化合物に対して好都合なものには、構造式により表される構造の互変異性体が含まれることを理解されたい。
【００８０】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は全て本発明の範囲に包含されるものとする。
【００８１】
本明細書中で使用される場合及び別段の指示がない限り、「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋」という用語は、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１個の不斉中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は実質的にその化合物の反対のエナンチオマーを含まない。２個の不斉中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物のある立体異性体約８０ｗｔ％超及びその化合物のその他の立体異性体約２０ｗｔ％未満、より好ましくは、その化合物のある立体異性体約９０ｗｔ％超及びその化合物のその他の立体異性体約１０ｗｔ％未満、さらにより好ましくはその化合物のある立体異性体約９５ｗｔ％超及びその化合物のその他の立体異性体約５ｗｔ％未満、及び最も好ましくはその化合物のある立体異性体約９７ｗｔ％超及びその化合物のその他の立体異性体約３ｗｔ％未満を含む。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるものとする。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。
【００８２】
本発明の様々な化合物は、１個以上の不斉中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマーもしくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、このような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用ならびにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーの等量又は非等量を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができ、又はキラルカラム、キラル分割剤などの標準技術によって分割することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ｍｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）を参照のこと。
【００８３】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上において、非天然の比率の原子同位体も含有し得る。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識し得る。放射性標識化合物は、治療薬又は予防薬、研究試薬、例えばＧＰＲ４０アッセイ試薬、及び診断薬、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されるものとする。例えば、可変要素がＨであるといわれる場合、これは、可変要素がまた重水素（Ｄ）又はトリチウム（Ｔ）でもあり得ることを意味する。
【００８４】
５．２本発明の実施形態
ある態様において、ＧＰＲ４０を調節する化合物のクラスを本明細書中で記載する。生物学的環境に応じて（例えば、細胞型、対象の病状など）、これらの化合物は、ＧＰＲ４０の活性を、調節、例えば活性化又は阻害し得る。ＧＰＲ４０を調節することによって、本化合物は、対象におけるインスリンレベルを制御することができる治療薬としての用途がある。本化合物は、ＧＰＲ４０の調節に反応性がある、及び／又はＧＰＲ４０が介在する、及び／又は膵臓β細胞が介在する、疾患及び状態を調節するための、治療薬としての用途がある。上記のように、このような疾患及び状態の例には、糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、癌、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、ケトアシドーシス、低血糖、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、腎症、血栓疾患、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚症、消化不良及び浮腫が含まれる。さらに、本化合物は、これらの疾患及び障害の合併症の治療及び／又は予防に有用である（例えば、２型糖尿病、性機能障害、消化不良など）。
【００８５】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０と相互作用することによってその効果を発揮すると考えられるが、一方で、本化合物が作用する作用機構は、本発明の実施形態を限定するものではない。
【００８６】
本発明により意図される化合物には、本明細書中で提供される例示的な化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
５．２．１化合物
ある態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物を提供する：
【００８８】
【化８】
2010524932.tif 000014
（式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣ−Ｈから選択され；ここで、Ｗ、Ｙ及びＺのうち１つのみがＮであり；さらに、Ｒ２がＦである場合ＺはＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、一緒に連結して３−７員環を形成し得；ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つはＨ以外であり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｍは０、１又は２であり；
各Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｎは０、１又は２である。）。
【００８９】
第二の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物を提供する：（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；ここでＲａはＨ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｗ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣ−Ｈから選択され；ここで、Ｗ、Ｙ及びＺのうち１つのみがＮであり；さらに、Ｒ２がＦである場合ＺはＮではなく；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はアリールから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、一緒に連結して、３−７員環を形成し得；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つはＨ以外であり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つはＯＨであり得；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから独立に選択され；
各Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｍは０、１又は２であり；
各Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択され、ｎは０、１又は２である。）。
【００９０】
第二の態様のある実施形態において、Ｒ１はアリールである。あるこのような実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【００９１】
第二の態様のある実施形態において、ＸはＮＲaである。あるこのような実施形態において、ＲaはＨである。
【００９２】
第二の態様のある実施形態において、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルから選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ１０はＨから選択される。その他のこのような実施形態において、Ｒ１０はメチル基などの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００９３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ｍ及びｎは両方とも０である。
【００９４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１ａはＨ又はメチルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００９５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｗ、Ｙ及びＺは全てＣ−Ｈである。
【００９６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択され、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも２つは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の３つ全て、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、メチル基である。その他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル基から選択される置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つはＣＦ３基である。その他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つはメトキシメチル基である。
【００９７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、それらが連結されるＣ原子と一緒になって３−７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のその他は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。ある実施形態において、環は、完全に飽和したシクロアルキル環であり得る炭素環状環である。あるこのような実施形態において、３−７員環は、３−６又は３−５員環である。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル環が含まれる。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つは、連結してシクロプロピル環を形成する。あるこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のその他はＨである。
【００９８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ２は、Ｆ又はブトキシである。あるこのような実施形態において、Ｒ２はＦであり、一方、その他のこのような実施形態において、Ｒ２はブトキシである。さらにその他の実施形態において、Ｒ２は、プロポキシ、ペントキシ又はへキソキシである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｆ又は（Ｃ３−Ｃ４）アルコキシから選択される。
【００９９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ３はメトキシ又はエトキシである。あるこのような実施形態において、Ｒ３はメトキシである。
【０１００】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＸはＯである。その他の実施形態において、ＸはＳである。
【０１０１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方ともＨである。ある実施形態において、Ｒ７及びＲ８の１つはＨであり、Ｒ７及びＲ８の他方はメチルである。従って、ある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びメチルから独立に選択される。
【０１０２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は両方ともＨである。その他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及びメチルから選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ９及びＲ１０の１つはＨであり、Ｒ９及びＲ１０の他方はメチルである。
【０１０３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル又はブチル基である。あるこのような実施形態において、Ｒ１はプロピル基である。
【０１０４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１はシス（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基であり、一方、その他の実施形態において、Ｒ１はトランス（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基である。ある実施形態において、Ｒ１は、シス及びトランス（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基の混合物である。その他の実施形態において、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１はシス（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基であり、一方、その他の実施形態においてＲ１はトランス（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基である。ある実施形態において、Ｒ１はシス及びトランス（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基の混合物である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。あるこのような実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３である。あるこのような実施形態において、Ｒ１は式：
【０１０５】
【化９】
2010524932.tif 000015
を有する。
【０１０６】
その他のこのような実施形態において、Ｒ１は式：
【０１０７】
【化１０】
2010524932.tif 000016
を有する。
【０１０８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである。例えば、ある実施形態において、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である。
【０１０９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ１ａはＨであり；ＷはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈであり；ＺはＣ−Ｈであり；Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６はメチルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＨであり；ＸはＯである。
【０１１０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、本化合物が下記で示されるような式ＩＡを有するように、ｍは０であり；ｎは０であり；Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれＣ−Ｈであり；Ｒ１ａはＨである（ここで、式ＩＡで示される可変要素は、式Ｉを有する化合物又はその何らかの実施形態に関して上述するものと同じ定義を有する。）：
【０１１１】
【化１１】
2010524932.tif 000017
【０１１２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、本化合物は、下記で示されるような式ＩＢを有する（ここで、式ＩＢで示される可変要素は、式Ｉを有する化合物及び実施形態に関して上述するものと同じ定義を有する。）：
【０１１３】
【化１２】
2010524932.tif 000018
【０１１４】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又は互変異性体又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ；又はそれらの混合物である。式ＩＩの化合物は次の構造を有する：
【０１１５】
【化１３】
2010524932.tif 000019
【０１１６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、
【０１１７】
【化１４】
2010524932.tif 000020
2010524932.tif 000021
2010524932.tif 000022
2010524932.tif 000023
2010524932.tif 000024
から選択されるか、又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。化合物が不斉中心を有するあるこのような実施形態において、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在し、一方、その他の実施形態において、化合物は、上記で示される化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１１８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、
【０１１９】
【化１５】
2010524932.tif 000025
2010524932.tif 000026
2010524932.tif 000027
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2010524932.tif 000036
から選択されるか、又は医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。化合物が不斉中心を有するあるこのような実施形態において、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在し、一方、その他の実施形態において、化合物は、上記で示される化合物のエナンチオマーの混合物として存在する。
【０１２０】
ある実施形態において、本化合物は、表１にあるものの何れかから選択される。
【０１２１】
ある実施形態において、実施形態の何れかの化合物は塩である。その他の実施形態において、実施形態の何れかの化合物はプロドラッグである。あるこのような実施形態において、プロドラッグは、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル又はヘキシルエステルなどである。あるこのような実施形態において、エステルはメチル又はエチルエステルである。
【０１２２】
ある実施形態において、本化合物は、立体異性体的に純粋なＳ−エナンチオマーを含む。その他の実施形態において、本化合物は、立体異性体的に純粋なＲ−エナンチオマーを含む。さらに他の実施形態において、本化合物は、Ｓ−及びＲ−エナンチオマーの混合物を含む。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容可能な、担体、希釈剤又は賦形剤と、本発明の実施形態の何れかの化合物と、を含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
５．２．２化合物の調製
様々な合成又は半合成技術によって、本発明の化合物を調製することができる。スキーム１は、エステルＡを使用する、本発明の例示的な化合物に対する全般的な合成スキームを提供する（スキーム１における可変要素は、実施形態の何れかに関して上記で述べられる値の何れかを有し、ＶはＯＨ又はハロゲン（以下に限定されないが、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなど）であり、Ａｌｋは、１から８個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基である。）。示される化合物に対して、ＡのフェノールのＯＨ基がＳＨで置換され、類似のＳ含有誘導体（Ｘ＝Ｓ）を生成させるためにＶがハロゲンである化合物と反応させ得ることを理解されたい。様々な基ビフェニル化合物の合成は、ＷＯ２００５／０８６６６１及び米国特許出願公開第２００６／０００４０１２（両方とも、その全体において、本明細書中で詳述されるように全ての目的に対して、参照により本明細書によって組み込まれる。）に記載されている。関連化合物に対するさらなる関連がある合成経路もまたこれらの参考文献に記載されている。適切な出発物質は、既知の、又は当業者にとって明白である技術により調製され得るか、又は出発物質は市販されているものであり得る。当業者は、異なる出発物質又は代替的な試薬を使用するためにこの合成経路を修正し得、所望の転換を遂行するために、条件（例えば温度、溶媒など）の適切な調整を行い得ることを理解するであろう。当業者は、ある種の化合物の調製のために保護基が必要であり得ることを認識し、選択される保護基と適合する条件に気付くであろう。このような保護基の例には、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（第３版、１９９９）に記載のものが含まれる。従って、本明細書中に記載の例示的方法及び実施例は、本発明の実例となるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２５】
【化１６】
2010524932.tif 000037
【０１２６】
５．２．３組成物
別の態様において、本発明は、本発明の１以上の化合物と、医薬的に許容可能な、担体、賦形剤又は希釈剤と、を含む、医薬的使用に適切な医薬組成物を提供する。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定成分（指示される場合には、指定量で）を含む生成物ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。「医薬的に許容可能な」という用語は、担体、賦形剤又は希釈剤が、製剤のその他の成分に適合し、その受容者に対して無害であることを意味する。
【０１２８】
組成物製剤は、（本明細書では活性成分と呼ぶ）本発明の化合物の１以上の薬物動態特性（例えば、経口バイオアベイラビリティー、膜透過性）を改善し得る。
【０１２９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合には単位投与剤形とすることができ、当分野で周知の方法の何れかにより調製することができる。全ての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、液体担体、微粉固形担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形することによって調製される。医薬組成物において、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量の目的活性化合物が含まれる。
【０１３０】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適切な剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤又はシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口用組成物は、医薬組成物の製造分野で公知である何らかの方法によって調製され得る。このような組成物は、医薬的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存料から選択される１以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である他の無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されないか、又は、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得るために、公知の技術によって被覆され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用され得る。制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成させるために、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６０，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって錠剤を被覆することもできる。
【０１３１】
経口用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤とすることもでき、活性成分が水又は油媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。
【０１３２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又は脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、１以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１以上の着色剤、１以上の香味料及び１以上の甘味料（スクロース又はサッカリンなど）も含み得る。
【０１３３】
油性懸濁液は、植物油中、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油中で、又は流動パラフィンなどの鉱物油中で、活性成分を懸濁することによって処方し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上述のものなどの甘味料及び香味料を添加し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存し得る。
【０１３４】
水を添加することによって水性懸濁液の調製に適切な分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存料と混合して活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記で述べられたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色剤も存在し得る。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン及び脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は、甘味料及び香味料も含有し得る。
【０１３６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方し得る。このような製剤は、粘滑薬、保存料及び香味料及び着色剤も含有し得る。
【０１３７】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術によって処方することができる。滅菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中での滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌固定油が従来使用される。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、あらゆる無刺激性固定油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
【０１３８】
医薬組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３９】
局所使用のために、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液などを使用する。本明細書中で使用される場合、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むものとする。
【０１４０】
本発明の医薬組成物及び方法は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫の治療に有用である、本明細書に記載の、その他の治療的に活性のある化合物をさらに含み得る。
【０１４１】
５．２．４使用の方法
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物又は組成物の治療的有効量を投与することを含む、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される、疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。
【０１４２】
ある実施形態において、疾患又は状態は２型糖尿病である。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物又は組成物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０の調節に対して反応性がある疾患又は状態を治療するための方法を提供する。
【０１４４】
ある実施形態において、疾患又は状態は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫からなる群から選択される。
【０１４５】
ある種の実施形態において、疾患又は状態は２型糖尿病である。
【０１４６】
ある実施形態において、疾患又は状態は肥満である。
【０１４７】
ある実施形態において、疾患又は状態は高血圧である。
【０１４８】
本発明の化合物又は組成物を投与するある実施形態において、化合物又は組成物が経口投与される。
【０１４９】
その他の実施形態において、化合物又は組成物が非経口投与される。
【０１５０】
その他の実施形態において、第二の治療薬と併用して化合物又は組成物が投与される。
【０１５１】
その他の実施形態において、第二の治療薬は、例えばメトホルミン又はチアゾリジンジオンなどのインスリン感受性増強薬である。
【０１５２】
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に対して反応性がある疾患又は障害を有する対象に、本化合物又は組成物の１以上の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０の調節に対して反応性がある疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５３】
さらに別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０介在性の状態、疾患又は障害を有する対象に、本化合物又は組成物の１以上の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０介在性の状態、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。
【０１５４】
さらに別の態様において、本発明は、本化合物又は組成物の１以上に細胞を接触させることを含む、ＧＰＲ４０を調節する方法を提供する。
【０１５５】
例えば、ある実施形態において、ＧＰＲ４０を構成的に発現する細胞を本化合物又は組成物の１以上と接触させる。
【０１５６】
ある種の実施形態において、接触させようとする細胞に、例えば、細胞に導入された外来核酸からＧＰＲ４０を発現させることによって、又は別の例として、細胞にとって内在性である核酸からのＧＰＲ４０の発現を上方制御することによって、ＧＰＲ４０を発現又は過剰発現させることができる。
【０１５７】
治療しようとする疾患及び対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注入又は点滴、皮下注入又は移植）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下又は局所（例えば、経皮、局所（ｌｏｃａｌ））経路で本発明の化合物を投与し得、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤で処方し得る。本発明はまた、活性成分が所定の期間にわたり放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与も意図する。
【０１５８】
２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫又はＧＰＲ４０に関与するその他の状態もしくは障害の治療又は予防において、適切な投与量レベルは一般に、１日あたり約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であり、これは、単回又は複数回投与で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１から５ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．００５から０．０５、０．０５から０．５又は０．５から５．０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、本組成物は、好ましくは、治療しようとする患者に対する投与量の症候に合わせた調節のために、活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。１日１から４回、好ましくは１日１又は２回の投薬計画で本化合物を投与し得る。
【０１５９】
しかし、何れかの特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変化し得、使用される具体的化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与形式及び時間、排出速度、薬物の組み合あわせ、特定の症状の重篤度ならびに治療を受けるホストを含む、様々な要素に依存することを理解されたい。
【０１６０】
本発明の化合物は、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖、癌及び浮腫を含め、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に有用であるその他の薬剤と組み合わせるか又は併用することができる。従って、このようなその他の薬剤又は薬物は、本発明の化合物と、同時に又は逐次的に、一般に使用される経路及び量で投与され得る。本発明の化合物が１以上のその他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてこのようなその他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上のその他の活性成分又は治療薬も含有するものを含む。
【０１６１】
本発明の化合物は、本明細書中に記載のものなどの第二の治療薬と併用して使用し得る。このようにして、ある実施形態において、ＧＰＲ４０が介在する疾患又は状態に罹患している対象の治療における、同時、個別又は逐次使用のための併用製剤としての、本発明の化合物及び第二の治療薬を含む治療組成物が提供される。ある実施形態において、ＧＰＲ４０が介在する疾患又は状態に対するリスクがある対象の予防的治療における、同時、個別又は逐次使用のための併用製剤としての、本発明の化合物及び第二の治療薬を含む治療組成物が提供される。あるこのような実施形態において、成分は単一組成物として提供される。その他の実施形態において、本化合物及び第二の治療薬は、キットの要素として個別に提供される。
【０１６２】
個別に又は同じ医薬組成物中での何れかで投与される、本発明の化合物と組み合わせられ得るその他の治療薬の例には、以下に限定されないが、（ａ）コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びその他のスタチン）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン及びコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸又はナイアシンとしても知られる。）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコール、ニトログリセリン及びコレステロール吸収阻害剤（例えばβ−シトステロール、及びメリナミドなどのアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレンシンテターゼ阻害剤など、（ｂ）抗血栓薬、例えば、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体、β遮断薬（例えばアテノロール）、β−アドレナリンアゴニスト（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤及び血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリン及びエナラプリラート）など；及び（ｃ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン及びインスリン模倣物、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ））、ビグアナイド、例えばメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、インスリン感受性増強薬、例えば、チアゾリジノン化合物、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（Ｒ））、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ（Ｒ））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（Ｒ））及びエングリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（Ｒ））、シタグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ）及びＧＬＰ−Ｉ類似体、例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（Ｒ））など、が含まれる。ある実施形態においては、本発明の化合物をＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はＧＬＰ−Ｉ類似体と一緒に投与し得る。
【０１６３】
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量に依存する。一般には各々の有効量が使用される。本発明の化合物とその他の活性成分との組合せも一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０１６４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は組成物を投与することを含む、対象における循環インスリン濃度を調節するための方法を提供する。
【０１６５】
ある実施形態において、インスリン濃度が増加する。
【０１６６】
その他の実施形態において、インスリン濃度が低下する。
【０１６７】
次の実施例は、例として記載するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、変更しても本質的に類似した結果を与え得る様々な重要でないパラメータを容易に認識するはずである。
【０１６８】
６．実施例
別段の断りがない限り、全ての化合物を市販の供給源から入手するか、又は本明細書中に記載の方法及び実験手順を用いて調製した。様々な手順は、その全体において及び本明細書中で記述されるように全ての目的に対して、参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２でも記載される。実施例で記載される、様々な試薬、溶媒、実験手順又は分析技術を示すために以下の略語を使用する。
【０１６９】
ＡｃＯＨ  酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ  ヒト血清アルブミン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＰＴＳ  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＳＰＡ  シンチレーション近接アッセイ
【０１７０】
方法Ａ
【０１７１】
【化１７】
2010524932.tif 000038
【０１７２】
メチル６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシレート（Ａ．２）
２３℃のトルエン（４．００ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾアートＡ．１（３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸はＳｐｅｃｓ、Ｓｐｅｃｓ、Ｋｌｕｙｖｅｒｗｅｇ  ６、２６２９ＨＴ  Ｄｅｌｆｔ、オランダ、インターネット：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｅｃｓ．ｎｅｔ）から市販されている（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０、４３、８０７−８１４）。）（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２１時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（３０ｍＬ）をこの混合物に添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質を得た（２．３ｇ、９９％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、３３４．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
【化１８】
2010524932.tif 000039
【０１７４】
（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メタノール（Ａ．３）
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のＡ．２（０．０８０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ））を添加した。１５分間撹拌を継続した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加して、反応を停止させ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質を得た（０．０７ｇ、９６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４４−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．１Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、１．６３（１Ｈ、ｔＪ＝５．９Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）。
【０１７５】
【化１９】
2010524932.tif 000040
【０１７６】
５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ａ）
２３℃のＤＣＭ（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中のＡ．３（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌を継続した。反応混合物を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油状物質を得た（０．０５０ｇ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．１Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）。
【０１７７】
方法Ｂ
【０１７８】
【化２０】
2010524932.tif 000041
【０１７９】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−４−ペンチノアート（Ｂ．２）
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９、２８、３８３３−３８４２で報告されている方法に基づく方法により、化合物Ｂ．１を調製した。２３℃のＤＣＭ中のフェノールＢ．１（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ＭＷ２１８．２５）の撹拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８３９μＬ、９．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．、ＭＷ８４．１２）を添加し、次いでＰＰＴＳ（触媒、ＭＷ２５１．３１）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、無色の油状物質になるまで濃縮した（１．３ｇ、９４％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３２５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、３２０．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０１８０】
【化２１】
2010524932.tif 000042
【０１８１】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−５−（トリブチルスタンナニル）−４−ペンテノアート（Ｂ．３）
２３℃のＴＨＦ中のＢ．２（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＭＷ３０２．３７）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、ＭＷ７０１．８９）を添加し、次いでＢｕ３ＳｎＨ（８４．０μＬ、０．３２ｍｍｏＬ、ＭＷ２９１．０５）を添加した。添加後、溶液が黒色に変化した。さらに２分後、混合物を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物Ｂ．３を含有する分画を合わせ、濃縮し、無色の油状物質を得た（９６．０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ分光法から、生成物がそれぞれＢ．３：Ｂ．３ａの３：１の比であることが示された。
【０１８２】
【化２２】
2010524932.tif 000043
【０１８３】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−５−ヨード−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−４−ペンテノアート（Ｂ．４）
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ．３／Ｂ．３ａ（９６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ＭＷ５９３．４２）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．、ＭＷ２５３．８１）を滴下添加した。添加終了後、ＮａＳ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を同時に添加して反応を停止させた。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、得られた混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ５０ｍＬ）及び塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。有機層を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、無色の油状物質Ｂ．４（６６ｍｇ、２段階にわたり５８％）になるまで濃縮した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４５３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋、４４８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０１８４】
【化２３】
2010524932.tif 000044
【０１８５】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−４−ヘキサノアート（Ｂ．５）
２３℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ．４（３５０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ＭＷ４３０．２９）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．、ＭＷ１１５５．５８）を添加し、次いでＭｅ２Ｚｎ（９７６μＬ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、１．０Ｍ）を滴下添加した。Ｍｅ２Ｚｎの添加時に黄色が消失した。３０分後、色が戻った（反応終了の合図）。水（１０ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。有機層を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、無色の油状物質になるまで濃縮した（１８０ｍｇ、６９％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３４１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、３３６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。所望の生成物にさらなるオレフィン生成物が混入していた（−５％）（末端二重結合を含有すると思われた。）。
【０１８６】
【化２４】
2010524932.tif 000045
【０１８７】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヘキセノアート（Ｂ）
２３℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＢ．５（１８０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、ＭＷ３１８．４２）の撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（触媒）を添加した。撹拌を１６時間継続した。反応物を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、無色の油状物質になるまで濃縮した。所望の生成物にさらなるオレフィン生成物が混入していた（〜５％）（末端二重結合を含有すると思われた。）。ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出する、１０％ＡｇＮＯ３を含有するシリカゲルでのさらなる精製により、この不純物を除去した。合わせた分画を減圧下で濃縮し、無色の油状物質としてフェノールＢを得た（１２０ｍｇ、９１％）。
【０１８８】
方法Ｃ
【０１８９】
【化２５】
2010524932.tif 000046
【０１９０】
２−ブロモ−１−ブトキシ−４−メトキシベンゼン（Ｃ２）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、２−ブロモ−４−メトキシフェノール（１．５０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｎｅｔ、ＣＡＳ番号１７３３２−１１−５）、１−ブロモブタン（０．９５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ、ＣＡＳ番号１０９−６５−９）及び炭酸セシウム（３．１３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物Ｃ．２を得た（１．４９ｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９１】
【化２６】
2010524932.tif 000047
【０１９２】
２−（２−（ブチルオキシ）−５−（メチルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃ．３）
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−ブトキシ−４−メトキシベンゼン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．５１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号１６６３３０−１０−５）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号２５０１５−６３−８）の混合物を９５℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物Ｃ．３を得た（０．６０ｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
【０１９３】
【化２７】
2010524932.tif 000048
【０１９４】
メチル２’−（ブチルオキシ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシレート（Ｃ．４）
トルエン（１．０ｍＬ）中の、メチル３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾアート（１２０ｍｇ、４４３μｍｏｌ）、化合物Ｃ．３（２２６ｍｇ、６６４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８２ｍｇ、１３２８μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（３６ｍｇ、８９μｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号６５７４０８−０７−６）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、２２μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してＥｔＯＡｃで洗い流してろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物Ｃ．４を得た（６３ｍｇ、３９％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、３９３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９５】
【化２８】
2010524932.tif 000049
【０１９６】
（２’−（ブチルオキシ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メタノール（Ｃ．５）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＣ．４（６３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０２μＬ、１０２μｍｏｌ）を室温で滴下添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、１０％水性ロッシェル塩で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物Ｃ．５を得た（３４ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｂｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄｔ、Ｊ＝２．４、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｂｓ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１１Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９７】
【化２９】
2010524932.tif 000050
【０１９８】
２−（ブチルオキシ）−５’−（クロロメチル）−２’−（１，１−ジメチルエチル）−５−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｃ）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、化合物Ｃ．５（３４ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４μＬ、１００μｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１５μＬ、２００μｍｏｌ）を室温で一度に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。粗製混合物をヘキサン中で懸濁し、ろ過し、濃縮し、黄色の油状物質として化合物Ｃを得た（３６ｍｇ、１００％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、１１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１）
【０２００】
【化３０】
2010524932.tif 000051
【０２０１】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（１．１）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ，４Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシ−４−エノアートＢ（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２０時間継続した。水（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルで溶出）、透明な油状物質を得た（０．０３０ｇ、５６％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、５２２．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２０２】
【化３１】
2010524932.tif 000052
【０２０３】
（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキセン酸（１）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中の１．１（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  水酸化リチウム（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２２時間継続した。反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１にして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質を得た（０．０４４３ｇ、９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｍ）、５．５７（１Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．６Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．５Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９５１．４．１（２Ｍ−Ｈ）＋、４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例２）
【０２０５】
【化３２】
2010524932.tif 000053
【０２０６】
メチル３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパノアート（２．２）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の市販のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート２．１（０．０２５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ＣＡＳ番号５５９７−５０−２）の撹拌溶液に、Ａ（０．０４３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１９時間継続した。塩水（５ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物２．２を得た（０．０４２１ｇ、６７％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４７３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、４６８．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２０７】
【化３３】
2010524932.tif 000054
【０２０８】
３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の２．２（０．０４２１ｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間継続した。反応混合物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質を得た（０．０３４ｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８−６．７９（５Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：８７１．３（２Ｍ−Ｈ）＋、４３５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例３）
【０２１０】
【化３４】
2010524932.tif 000055
【０２１１】
エチル（３Ｒ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（３．２）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ，Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシ−４−エノアート３．１（方法Ｂと類似の方法により調製）（０．０１５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルＡ（０．０２３４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間継続した。水（５．０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質を得た（０．０３１３ｇ、９８％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、５２２．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２１２】
【化３５】
2010524932.tif 000056
【０２１３】
（３Ｒ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキセン酸（３）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の３．２（０．０３１３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２０時間継続した。反応混合物を真空濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質を得た（０．０２４１ｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｍ）、５．５７（１Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．８Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．３Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９５１．４（２Ｍ−Ｈ）＋、４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例４）
【０２１５】
【化３６】
2010524932.tif 000057
【０２１６】
メチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキシノアート（４．２）
米国特許出願公開第２００６／０００４０１２（参照により本明細書によって組み込まれる。）に記載のように、化合物４．１を調製した。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の化合物４．１（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２２時間継続した。混合物に水（５．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物４．２を得た（０．０５２ｇ、４６％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
【化３７】
2010524932.tif 000058
【０２１８】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキシン酸（４）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の４．２（０．０５２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間継続した。反応混合物を真空濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物４を得た（０．０４６６ｇ、９２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．３Ｈｚ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．４Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９４７．３（２Ｍ−Ｈ）＋、４７３．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例５）
【０２２０】
【化３８】
2010524932.tif 000059
【０２２１】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキシン酸（５）
化合物４．１を得るために使用される方法と類似の方法により、化合物５．１を得た。
【０２２２】
実施例４で報告される方法に従い、塩化ベンジルＡ（０．０７７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び化合物５．１（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を表題化合物５（０．０３９２ｇ、７２％収率）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．３Ｈｚ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．４Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．６Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９４７．３（２Ｍ−Ｈ）＋、４７３．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例６）
【０２２４】
【化３９】
2010524932.tif 000060
【０２２５】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−ニトロブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（６．３）
−７８℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６．２（８．５５ｇ、３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の混合物に、ＴｉＣｌ４（４３ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、次いでｉＰｒＮＥｔ２（８．１４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６．１（９．９５ｇ、３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈより市販）の混合物を１５分間にわたり添加した。次いでＴｉＣｌ４（３９ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）を反応物に添加した。全ての添加中、内部温度を−７２℃以下に維持した。混合物を−７８℃でさらに４時間撹拌し、その後、−１０℃までゆっくりと温め、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和１００ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を熱ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中に入れた。混合物を７５℃で３時間激しく撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、３時間静置した。ろ過により固形生成物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄した。生成物６．３（８．５ｇ）は、ｄ．ｅ．＞９９％を有した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４７５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２２６】
【化４０】
2010524932.tif 000061
【０２２７】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（イソキサゾール−３−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（６．４）
６．３（１０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、臭化ビニル（２３０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．９ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２．５日間撹拌した。反応の間、さらなる（Ｂｏｃ）２Ｏ（２ｘ２ｇ）を添加した。ＨＰＬＣにより全ての６．３が消費されたことが示された後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を熱ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に入れた。混合物を７５℃で５時間激しく撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、３時間静置した。ろ過により固形生成物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、６．４（９．５ｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２２８】
【化４１】
2010524932.tif 000062
【０２２９】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（イソキサゾール−３−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（６．５）
ボロントリクロリドメチルスルフィド錯体（５１ｍＬ、ＤＣＭ中２．０Ｍ溶液）を０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６．４（８．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）に添加した。添加後、氷浴を取り除き、混合物を室温で７時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、混合物が中性になるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより反応を停止させた。さらなるＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物（６．５ｇ）を熱ＭｅＯＨ５０ｍＬ中で溶解させた。冷却後、結晶化生成物をろ過により回収し、ＭｅＯＨで１度洗浄し、６．５（４．２ｇ）を得た。ろ過液を濃縮し、生じた固形物を回収し、洗浄し、化合物６．５  １．２ｇをさらに得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２３０】
【化４２】
2010524932.tif 000063
【０２３１】
（４Ｓ）−３−（（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−３−（３−イソオキサゾリル）プロパノイル）−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６．６）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の化合物６．５（０．０２５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０２３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間継続した。水（５．０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物６．６を得た（０．０２８２ｇ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ８．２８（１Ｈ、ｄ、１．２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．８Ｈｚ）、７．３４−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．１９（４Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８６（Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．５、３．６Ｈｚ）、６．７９（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、４．１５−４．１０（２Ｈ、ｍ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１７．８、８．６、２．０Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１７．８、６．７、１．８Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．０Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．３Ｈｚ）、１．２２（９Ｈ、ｓ）。
【０２３２】
【化４３】
2010524932.tif 000064
【０２３３】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−３−（３−イソオキサゾリル）プロパン酸（６）
０℃のＴＨＦ（３．００ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及び水（１．００ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中の６．６（０．０２８２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３５％過酸化水素（０．０２５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水酸化リチウム（０．００２０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１時間４０分間継続した。Ｎａ２ＳＯ３の飽和溶液を添加し、０℃で３０分間撹拌を継続した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、透明な油状物質として化合物６を得た（０．０１０３ｇ、４８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．０、３．９Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．１Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．４Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．９Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．４Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：５０２．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例７）
【０２３５】
【化４４】
2010524932.tif 000065
【０２３６】
メチル（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサノアート（７．１）
２３℃のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）中の化合物４．１（０．０５００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（０．０２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素の雰囲気下に置き、撹拌を５時間継続した。シリカゲルのパッドに通して混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物７．１を得た（０．０５１ｇ、１００％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２４５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、２４０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
【化４５】
2010524932.tif 000066
【０２３８】
メチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ヘキサノアート（７．２）
実施例１で与えられる方法に従い、化合物Ａ（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）との反応により、化合物７．１（０．０５１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルキル化し、透明な油状物質として化合物７．２を得た（０．０５ｇ、４４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、５１０．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２３９】
【化４６】
2010524932.tif 000067
【０２４０】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ヘキサン酸（７）
実施例１に対して報告される方法に従い、化合物７．２（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加水分解し、透明な油状物質として化合物７を得た（０．０３２３ｇ、６６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．１３−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．９、３．５Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５．９、３．１、１．２Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．６Ｈｚ）、１．６７−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）、１．２１−１．１３（２Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９５５．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４７７．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例８）
【０２４２】
【化４７】
2010524932.tif 000068
【０２４３】
メチル（３Ｒ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（８．１）
２３℃のＥｔＯＡｃ（４．００ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）中の４．２（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キノリン（０．５００ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでリンドラー触媒（０．０１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、撹拌を４０分間継続した。シリカゲルのパッドに通して混合物をろ過した。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ１０ｍＬ）でろ過液を洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物８．１を得た（０．０５２９ｇ、９６％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、５０８．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２４４】
【化４８】
2010524932.tif 000069
【０２４５】
（３Ｒ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキセン酸（８）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中の８．１（０．０５２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．００ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１７時間継続した。反応混合物を真空濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として化合物８を得た（０．０３８２ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．９、３．９Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、５．５８−５．４９（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．８Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．１、８．６Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）。ｍ／ｅ：９５１．４（２Ｍ−Ｈ）＋、４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例９）
【０２４７】
【化４９】
2010524932.tif 000070
【０２４８】
メチル（３Ｓ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（９．２）
実施例８で与えられる手順に従い、化合物９．１（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を還元し、透明な油状物質として化合物９．２を得た（０．０３４９ｇ、５０％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
【化５０】
2010524932.tif 000071
【０２５０】
（３Ｓ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキセン酸（９）
実施例１で与えられる方法に従い、化合物９．２（０．０３４９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加水分解し、透明な油状物質として化合物９を得た（０．０２７４ｇ、８１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．０Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｍ）、５．５８−５．５１（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．９Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．１Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）。ｍ／ｅ：９５１．４（２Ｍ−Ｈ）＋、４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例１０）
【０２５２】
【化５１】
2010524932.tif 000072
【０２５３】
メチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサノアート（１０．１）
実施例７の方法に従い、化合物５．１（０．０５００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を還元し、透明な油状物質として化合物１０．１を得た（０．０５０ｇ、９８％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２４５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、２４０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
【化５２】
2010524932.tif 000073
【０２５５】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ヘキサノアート（１０．２）
実施例１の方法に従う塩化ベンジルＡ（０．０７６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との反応により、化合物１０．１（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアルキル化し、透明な油状物質として化合物１０．２を得た（０．０１８ｇ、１６％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、５１０．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２５６】
【化５３】
2010524932.tif 000074
【０２５７】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ヘキサン酸（１０）
実施例１の方法に従い、化合物１０．２（０．０１８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加水分解し、透明な油状物質として化合物１０を得た（０．０１６ｇ、９１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．１３−７．０７（３Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．８、３．４Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．４Ｈｚ）、１．６７−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）、１．２１−１．１３（２Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９５５．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４７７．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２５８】
（実施例１１）
【０２５９】
【化５４】
2010524932.tif 000075
【０２６０】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（２’−（ブチルオキシ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（１１．１）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の、化合物Ｂ（１１ｍｇ、４７μｍｏｌ）、化合物Ｃ（１７ｍｇ、４７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３ｍｇ、７０μｍｏｌ）の混合物を２３℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物１１．１を得た（２１ｍｇ、８１％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５７６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、５８１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６１】
【化５５】
2010524932.tif 000076
【０２６２】
（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（２’−（ブチルオキシ）−６−（１，１−ジメチルエチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へキセン酸（１１）
化合物１１．１（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）を加水分解して、無色の油状物質として化合物１１を得た（１８ｍｇ、９４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４８（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、５５３（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、１１Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１２）
【０２６４】
【化５６】
2010524932.tif 000077
【０２６５】
（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルアクリレート（１２．２）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販、カタログ番号３７７７０８）の溶液に、−７８℃で、窒素下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１２．１）（２．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから市販、カタログ番号６２８５）を添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を塩水で洗浄した（３０ｘ２ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去した。短いシリカゲルカラムに通し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）で溶出することにより、粗製生成物を精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）。
【０２６６】
【化５７】
2010524932.tif 000078
【０２６７】
エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（１２．３）
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の、反応混合化合物１２．２（２．８０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．４０ｇ、ｗｔ１０％活性炭担持）を水素で３回パージ処理し、周囲温度にて一晩水素下で撹拌した。ろ過により触媒を除去した。ろ過液を蒸発させ、粗製化合物１２．３を得て、さらなる精製をせずに次の段階で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２０９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）。
【０２６８】
【化５８】
2010524932.tif 000079
【０２６９】
３−（４−（３−［２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の、化合物Ａ（３０．０ｍｇ、９７．８μｍｏｌ）、化合物１２．３（２２．４ｍｇ、１０８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２３．４ｍｇ、９７８μｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４４９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ  ７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）。
【０２７０】
（実施例１３）
【０２７１】
【化５９】
2010524932.tif 000080
【０２７２】
メチル−３−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１３．１）
３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ＣＡＳ番号４２８６０−１０−６）を含有する丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び硫酸（１．４ｍＬ）の冷溶液を添加した。混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣで監視した。１７時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。水相をジエチルエーテルで抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、有機溶媒を真空除去し、白色固形物１３．１を回収した（５．０ｇ、９６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）。
【０２７３】
【化６０】
2010524932.tif 000081
【０２７４】
メチル−３−クロロ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−５−カルボキシレート（１３．２）
１３．１（１．７５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、トルエン（１８ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）の予混合３：１溶液を添加した。混合物を１００℃で加熱し、ＴＬＣで監視した。１７時間後、反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油状物質１３．２を回収した（１．０１ｇ、４９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ８．０４（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｍ）７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．０、３．５Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．１Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０２７５】
【化６１】
2010524932.tif 000082
【０２７６】
メチル−６−シクロプロピル−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシレート（１３．３）
１３．２（０．４６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．２６ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の予混合溶液を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで８８℃で加熱し、ＴＬＣで監視した。４時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、シリカゲルのパッドに通して混合物をろ過し（ＥｔＯＡｃで溶出）、減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油状物質１３．３を回収した（０．４ｇ、８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、１．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．６、４．３Ｈｚ）、０．９３（２Ｈ、ｍ）、０．７５（２Ｈ、ｍ）。
【０２７７】
【化６２】
2010524932.tif 000083
【０２７８】
（６−シクロプロピル−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メタノール（１３．４）
アルゴン雰囲気下で１３．３（０．４ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）を含有する乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却した。１５分後、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加した。添加終了後、反応物を室温に温めた。２時間後、反応物を氷浴中で冷却し、次いで水で慎重に反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いで塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油状物質１３．４を回収した（０．２４ｇ、６６％収率）。
【０２７９】
【化６３】
2010524932.tif 000084
【０２８０】
３−（クロロメチル）−６−シクロプロピル−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（１３．５）
アルゴン雰囲気下で１３．４（０．２４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含有する乾燥丸底フラスコに、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。得られた均一溶液を０℃に冷却した。１５分後、塩化チオニル（０．２０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。塩化チオニルの添加終了時に、混合物を室温に１６時間温めた。１９時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から１５％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の油状物質１３．５を回収した（０．１３ｇ、４９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．３６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｍ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、１．８７（１Ｈ、ｍ）、０．９１（２Ｈ、ｍ）、０．７（２Ｈ、ｍ）。
【０２８１】
【化６４】
2010524932.tif 000085
【０２８２】
３−（３−（（（６−シクロプロピル−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパン酸（１３）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸（０．０３１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａより市販、ＣＡＳ番号６２１−５４−５）の溶液に、テトラブチルホスホニウムヒドロキシド（水中４０ｗｔ％溶液）（０．２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。１０分後、１３．５（０．０５５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加終了時に、反応物を室温に温めた。４４時間後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、溶媒を真空下で除去し、油状物質を回収して、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から６５％ＥｔＯＡｃで溶出）、無色の膜状物質１３を回収した（０．０２３ｇ、２８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９０（５Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ、ｍ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．６８（２Ｈ、ｍ）。
【０２８３】
（実施例１４）
【０２８４】
【化６５】
2010524932.tif 000086
【０２８５】
メチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４−ヘキセノアート（１４．２）及びメチル（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４−ヘキセノアート（１４．３）
米国特許出願公開第２００６／０００４０１２（その全体において及び本明細書中で具体的に記述されるように全ての目的に対して、参照により本明細書によって組み込まれる。）に記載のように化合物１４．１を調製する。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、２８９２−９５に記載の方法を用いて、８０℃でのトルエン中での強酸レジンＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５及びＭｅＯＨの４当量を用いた処理により、化合物１４．１の脱ベンジル化を遂行する。当業者にとって公知の方法によって、キラルＨＰＬＣを用いて、このようにして得られるラセミ混合物を分離し、１４．２及び１４．３を得る。１４．２及び１４．３は示される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、実施例１４、１６、４５及び４６で示される生成物及び中間体の立体化学は示されるものの逆である可能性がある。しかし、これらの実施例化合物を生成させるために１４．２及び１４．３の両方を使用したので、両方のエナンチオマーが合成された。
【０２８６】
【化６６】
2010524932.tif 000087
【０２８７】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチル−４−ヘキセノアート（１４．４）
０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中のメチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキシ−４−エノアート１４．２（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で２３時間撹拌した。水を反応物質に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一晩ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１４．４を得た（０．０４８ｇ、９２％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５３６．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０２８８】
【化６７】
2010524932.tif 000088
【０２８９】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチル−４−へキセン酸（１４）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の１４．４（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１５時間継続した。得られた反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物１４（３０ｍｇ、６４％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例１５）
【０２９１】
【化６８】
2010524932.tif 000089
【０２９２】
エチル４−メチル−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−４−ペンテノアート（１５．２）
窒素下でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１５．１（５．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００６／０００４０１２（参照により本明細書によって組み込まれる。）に記載の実施例５２の手順と類似の方式で調製）の撹拌溶液に、２０分間にわたりジエチルエーテル（７５．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のイソプロペニルマグネシウムブロミドを添加した。添加終了後、反応混合物を約４５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、黄色の固形物になるまで濃縮した。ピリジン：ＥｔＯＨ（５：１、ｖ：ｖ、５５ｍＬ）中のこの黄色固形物の溶液を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、無色の油状物質として１５．２（０．３０ｇ、４．１％）を得た。
【０２９３】
【化６９】
2010524932.tif 000090
【０２９４】
エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−ペンテノアート（１５．３）
室温のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１５．２（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いで真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、透明な油状物質として１５．３（０．２２０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２５７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、２５２．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
【化７０】
2010524932.tif 000091
【０２９６】
エチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−ペンテノアート（１５．４）及びエチル（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−ペンテノアート（１５．３）
当業者にとって公知の方法によって、キラルＨＰＬＣを用いて、ラセミ混合物を分離し、化合物１５．４及び１５．５を得た。１５．４及び１５．５は示される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、実施例１５及び１７で示される生成物及び中間体の立体化学は示されるものの逆である可能性がある。しかし、これらの実施例化合物を生成させるために１５．４及び１５．５の両方を使用したので、両方のエナンチオマーが合成された。
【０２９７】
【化７１】
2010524932.tif 000092
【０２９８】
エチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４−ペンテノアート（１５．６）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中のエチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４−ペンテノアート（１５．４）（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２３時間継続した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１５．６を得た（０．０４４ｇ、８２％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０２９９】
【化７２】
2010524932.tif 000093
【０３００】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４−ペンテン酸（１５）
２３℃のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．００ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）中の１５．６（０．０４４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１８時間継続した。得られた反応物を真空濃縮した。ｐＨ１になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物１５を得た（３１ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９５１．４（２Ｍ−Ｈ）＋、４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例１６）
【０３０２】
【化７３】
2010524932.tif 000094
【０３０３】
メチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチル−４−ヘキセノアート（１６．２）
０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中で（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキシ−４−エノアート１４．３（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１４参照−１４．３は示されるエナンチオマーであると考えられるが、１４．３はＲエナンチオマーであり、１４．２はＳエナンチオマーであり得る。２３℃で１６時間、撹拌を継続した。水を反応物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１６．２を得た（０．０４７ｇ、９０％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５３６．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０３０４】
【化７４】
2010524932.tif 000095
【０３０５】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチル−４−へキセン酸（１６）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の１６．２（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１５時間継続した。得られた反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物１４を得た（３８ｍｇ、８２％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例１７）
【０３０７】
【化７５】
2010524932.tif 000096
【０３０８】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４−ペンテノアート（１７．２）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の１５．５（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１５参照−１５．５は示される光学異性体であると考えられるが、１５．５は示される化合物のエナンチオマーであり、１５．４は示されるエナンチオマーである可能性がある。撹拌を２４時間継続した。水を反応物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１７．２（０．０４８ｇ、８９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０３０９】
【化７６】
2010524932.tif 000097
【０３１０】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４−ペンテン酸（１７）
２３℃のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．００ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）中の１７．２（０．０４８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。撹拌を１８時間継続した。得られた反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物１７を得た（３６ｍｇ、７９％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３１１】
（実施例１８）
【０３１２】
【化７７】
2010524932.tif 000098
【０３１３】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）−４−へプテノアート（１８．１）
２３℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ．４（３４０．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、ＭＷ４３０．２９）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．、ＭＷ１１５５．５８）を添加し、次いでＥｔ２Ｚｎ（９５０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、１．０Ｍ）を滴下添加した。Ｅｔ２Ｚｎを添加すると黄色が消失した。３０分後、色が戻った（反応終了の合図）。水（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。有機層を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、無色の油状物質として１８．１を得た（１８０ｍｇ、６９％）。
【０３１４】
【化７８】
2010524932.tif 000099
【０３１５】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヘプテノアート（１８．２）
２３℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１８．１（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（触媒）を添加した。撹拌を１６時間継続した。反応物を真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、無色の油状物質を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。合わせた分画を減圧下で濃縮し、無色の油状物質としてフェノール１８．２を得た（１２０ｍｇ、８９％）。
【０３１６】
【化７９】
2010524932.tif 000100
【０３１７】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−へプテノアート（１８．３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１８．２（０．０２０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０３０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１８．３を得た。
【０３１８】
【化８０】
2010524932.tif 000101
【０３１９】
（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプテン酸（１８）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の１８．３の溶液（０．０４０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩２３℃で撹拌し、過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１８（０．０１３０ｇ、３４％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例１９）
【０３２１】
【化８１】
2010524932.tif 000102
【０３２２】
エチル（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ペンテノアート（６．１）
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９、２８、３８３３−３８４２で報告される手順に基づく方法によって、化合物Ｂ．１を調製した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中でＢ．１（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を溶解させ、キノリン２ｍＬ（１２９．１６ＭＷ、１．０９３ｇ／ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間、溶液に窒素を泡立てて通気した。リンドラー触媒（５００ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。８時間後、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのプラグに通して混合物をろ過した。２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｘ５０ｍＬ）、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層をろ過し、減圧下で濃縮して、１９．１を得た（５．０ｇ、９９％収率）。
【０３２３】
【化８２】
2010524932.tif 000103
【０３２４】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ペンテノアート（１９．２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１９．１（０．０２０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１９．２を得た。
【０３２５】
【化８３】
2010524932.tif 000104
【０３２６】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ペンテン酸（１９）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の１（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌し、過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１９を得た（０．０２２ｇ、５９％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例２０）
【０３２８】
【化８４】
2010524932.tif 000105
【０３２９】
エチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ペンテノアート（２０．１）
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９、２８、３８３３−３８４２で報告される方法に基づく方法により、化合物２０．１を調製した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で化合物２０．１（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を溶解させ、キノリン（２ｍＬ、１２９．１６ＭＷ、１．０９３ｇ／ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間、溶液に窒素を泡立てて通気した。リンドラー触媒（５００ｍｇ）を添加し、水素バルーンを取り付けた。８時間後、ＥｔＯＡｃを用いてシリカのプラグに通して混合物をろ過した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｘ５０ｍＬ）、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層をろ過し、減圧下で濃縮して、２０．２（５．０ｇ、９９％収率）を得た。
【０３３０】
【化８５】
2010524932.tif 000106
【０３３１】
エチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ペンテノアート（２０．３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２０．２（０．０２０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２０．３を得た。
【０３３２】
【化８６】
2010524932.tif 000107
【０３３３】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ペンテン酸（２０）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の２０．３（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌し、過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２０を得た（０．０２２ｇ、５８％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例２１）
【０３３５】
【化８７】
2010524932.tif 000108
【０３３６】
５−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２１．１）
Ｂｉｇｉら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００１、４２、５２０３−５２０５の方法に従い、メルドラム酸との縮合を行った。２Ｌの梨型フラスコに４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販）及び水（４００ｍＬ）を入れた。このフラスコを７５℃の水浴中に置き、メルドラム酸（６２ｇ、４３０ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈより市販）を水（４００ｍＬ）中のスラリーとして添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで氷浴中で２時間冷却した。生成物をろ過により回収し、冷水ですすいだ。完全に乾燥させた後、付加化合物２１．１  ９５ｇ（９４％）を黄色の微粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）；６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１９．０（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３７】
【化８８】
2010524932.tif 000109
【０３３８】
５−（シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２１．２）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２１．１（８．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間にわたり、ＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムクロリドの２．０Ｍ溶液（９７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ（Ａｌｄｒｉｃｈより市販））を滴下添加した。添加が終了したら、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルにおいて粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２１．２を得た。
【０３３９】
【化８９】
2010524932.tif 000110
【０３４０】
３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２１．３）
１０：１ＤＭＦ／水（４８ｍＬ）中の２１．２の溶液を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２１．３を得た。さらなる精製をせずに粗製生成物を使用した。
【０３４１】
【化９０】
2010524932.tif 000111
【０３４２】
メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２１．４）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２１．３（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸５滴を添加した。混合物を還流温度で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルで粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として２１．４を得た（２．２ｇ、８４％）。
【０３４３】
【化９１】
2010524932.tif 000112
【０３４４】
メチル（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２１．５）及びメチル（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２１．６）
ラセミ化合物２１．４（２．１６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、３％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン、２２０ｎｍ）により分割し、２１．５及び２１．６を得た。２１．５及び２１．６は示される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、実施例２１及び２２で示される生成物及び中間体の立体化学は示されるものの逆であり得る。しかし、これらの実施例化合物を生成させるために２１．５及び２１．５の両方を使用したので、両方のエナンチオマーが合成された。
【０３４５】
【化９２】
2010524932.tif 000113
【０３４６】
メチル（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパノアート（２１．７）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２１．５（０．０２０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２１．７を得た。
【０３４７】
【化９３】
2010524932.tif 000114
【０３４８】
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２１．７）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の２１．７（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌し、過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２１を得た（０．０１９ｇ、４８％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４７５．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３４９】
（実施例２２）
【０３５０】
【化９４】
2010524932.tif 000115
【０３５１】
メチル（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパノアート（２２．１）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２１．６（０．０２０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。実施例２１参照−２１．６は示されるエナンチオマーであると考えられるが、２１．６は示される化合物のエナンチオマーであり、２１．５は示されるエナンチオマーであると考えられる。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２２．１を得た。
【０３５２】
【化９５】
2010524932.tif 000116
【０３５３】
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２２）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の２２．１（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（０．５０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌し、過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２２（０．０１９ｇ、５０％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４７５．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３５４】
（実施例２３）
【０３５５】
【化９６】
2010524932.tif 000117
【０３５６】
メチル３−（４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）プロパノアート（２３．１）
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（Ａｌｄｒｉｃｈより市販）（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ（Ａｌｄｒｉｃｈより市販））及び炭酸セシウム（１４．３０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００．０ｍＬ）、有機層を水（３ｘ３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８／２）で再結晶化し、表題化合物２３．１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ２．６５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）５．０８（ｓ、２Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．３４−７．５０（ｍ、５Ｈ）。
【０３５７】
【化９７】
2010524932.tif 000118
【０３５８】
メチル２，２−ジメチル−３−（４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）プロパノアート（２３．２）
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（９．０ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．０ｍＬ）の溶液に、−７８℃のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中のメチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート２３．１（４．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．１１ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で０．６時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に維持し、リチウムジイソプロピルアミド（８．０ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ）を−７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次にｎ−ブチルリチウム（７．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（２．２２ｍＬ、過剰量）を添加し、周囲温度で１６時間反応物を撹拌した。溶媒を真空下で除去し、塩をＣｅｌｉｔｅによりろ過した。粗製生成物をシリカゲルカラムにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０で溶出）、生成物２３．２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．２１（ｓ、６Ｈ）２．８３（ｓ、２Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）６．８９−６．９９（ｍ、２Ｈ）７．００−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．４８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５９】
【化９８】
2010524932.tif 000119
【０３６０】
メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノアート（２３．３）
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のメチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノアート２３．２（０．６０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びパラジウム、活性炭担持１０ｗｔ％（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を水素で３回パージ処理し、次いで水素下で室温にて１６時間、反応混合物を撹拌した。反応物を真空濃縮し、さらなる精製をせずに粗製生成物を次の段階で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２４２．１（Ｍ＋ＭｅＯＨ）＋。
【０３６１】
【化９９】
2010524932.tif 000120
【０３６２】
３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２３）
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノアート（２４．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、Ａ（３５．４ｍｇ、１１５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７５．１ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。水酸化リチウム（０．３ｍＬ、水中３．３３Ｍ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（逆相）により反応混合物を精製し、表題化合物２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ１．１４（ｓ、６Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）２．７９（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）５．０４（ｓ、２Ｈ）６．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、４Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６３．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３６３】
（実施例２４）
【０３６４】
【化１００】
2010524932.tif 000121
【０３６５】
メチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプチノアート（２４．３）
参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２で報告される方法に基づく方法により、２４．１を調製した。２３℃のＤＭＦ（５．３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−イノアート２４．１（０．１２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した。水を反応物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物２４．３を得た（０．２５ｇ、９３％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０３６６】
【化１０１】
2010524932.tif 000122
【０３６７】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプチン酸（２４）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の２４．３（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物２４を得た（２８ｍｇ、５７％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４８７．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例２５）
【０３６９】
【化１０２】
2010524932.tif 000123
【０３７０】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプチノアート（２５．２）
参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２で報告される方法に基づく方法により、２５．１を調製した。２３℃のＤＭＦ（４．９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−イノアート２５．１（０．１１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した。水を反応物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物２５．２を得た（０．２３ｇ、９３％収率）。
【０３７１】
【化１０３】
2010524932.tif 000124
【０３７２】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプチン酸（２５）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の２５．２（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１９時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物２５を得た（２８ｍｇ、５６％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４８７．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３７３】
（実施例２６）
【０３７４】
【化１０４】
2010524932.tif 000125
【０３７５】
（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（２６．１）及び（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（２６．２）
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈカラムによりラセミ化合物１２．３（０．４０ｇ）を分離し、ヘキサン中１０％イソプロパノールで溶出し、２種類のエナンチオマー純粋化合物、（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（２６．１）及び（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（２６．２）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。２６．１及び２６．２は、示される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、実施例２６及び３１で示される生成物及び中間体の立体化学は、示されるものと逆であり得る。しかし、これらの実施例化合物を生成させるために２６．１及び２６．２の両方を使用したので、両方のエナンチオマーが合成された。
【０３７６】
【化１０５】
2010524932.tif 000126
【０３７７】
（２Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６）
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（４０．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルＡ（５８．９ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２５．１ｍｇ、３８４μｍｏｌ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化リチウム（０．３ｍＬ、水中３．３３Ｍ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製し、表題化合物２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｓ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）５．０４（ｓ、２Ｈ）６．８４−６．９８（ｍ、４Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ、４Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４４９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３７８】
（実施例２７）
【０３７９】
【化１０６】
2010524932.tif 000127
【０３８０】
メチル（３Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサノアート（２７．１）
室温で１０．１（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のＢｒ２（３６ｍｇ、１１．６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、赤色が消失して、淡橙色の溶液を得た。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７．１（０．０６２９ｇ、９０．８％収率）を得た。
【０３８１】
【化１０７】
2010524932.tif 000128
【０３８２】
メチル（３Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）ヘキサノアート（２７．２）
ＤＭＦ８ｍＬ中の２７．１（０．９００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、臭化ベンジル（０．４３ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７．２を得た（１．００ｇ、８６％収率）。
【０３８３】
【化１０８】
2010524932.tif 000129
【０３８４】
メチル（３Ｒ）−３−（３−メチル−４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）ヘキサノアート（２７．３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２７．２（０．８９８６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６３５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）が入れられたフラスコに、トリメチルボロキシン（０．９５９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を冷まし、次にろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７．３を回収した（０．４６ｇ、６１％収率）。
【０３８５】
【化１０９】
2010524932.tif 000130
【０３８６】
メチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキサノアート（２７．４）
窒素雰囲気下で２７．３（０．４１４０ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコをゴム隔膜で密閉した。この系にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで真空にして、続いてＨ２ガスを添加した（これを３回繰り返した。）。バルーンをフラスコに置き、反応物をＨ２下で一晩撹拌した。反応物をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７．４を得た（０．１０２ｇ、３４％収率）。
【０３８７】
【化１１０】
2010524932.tif 000131
【０３８８】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ヘキサノアート（２７．５）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２７．４（０．０２０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０３６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０３１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７．５を得た（０．０３９ｇ、９０％収率）。
【０３８９】
【化１１１】
2010524932.tif 000132
【０３９０】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ヘキサン酸（２７）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の２７．５（０．０３９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌し、過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２７を得た（０．０２４ｇ、６４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４９１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３９１】
（実施例２８）
【０３９２】
【化１１２】
2010524932.tif 000133
【０３９３】
（Ｅ）−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ブト−３−エン−２−オン（２８．２）
２３℃のアセトン（１００ｍＬ）中の２８．１（Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ＣＡＳ番号５２２８９−５４−０、５．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４０．００ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色の固形物として化合物２８．２を得た。
【０３９４】
【化１１３】
2010524932.tif 000134
【０３９５】
（Ｅ）−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ブト−３−エン−２−オール（２８．３）
２３℃のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２８．２（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した。次に反応物を真空濃縮した。水を混合物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物２８．３（１．００、９９％）を得た。
【０３９６】
【化１１４】
2010524932.tif 000135
【０３９７】
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ブト−３−エン−２−オール（２８．５）
２３℃の２−メトキシ−２−メチルプロパン（５．００ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ビニル（１．００ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の２８．３（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ（０．１００ｇ）を添加した。得られた混合物を４日間撹拌した。次に溶液をろ過し、真空濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明な油状物質２８．４及び固形物２８．５を得た。Ｄａｎｉｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＯＪ−Ｈカラム（５％２−プロパノール／ヘキサン）で２８．５の％ｅｅ決定を行い、９３．９％ｅｅで２８．５を回収した。さらなる再結晶化により、９９％ｅｅで２８．５を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：１７５．１（Ｍ＿Ｈ２Ｏ）＋。
【０３９８】
【化１１５】
2010524932.tif 000136
【０３９９】
（Ｓ，Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキシ−４−エノアート（２８．６）
２３℃のオルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ブト−３−エン−２−オール  ２８．５（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）（９９％ｅｅ）の撹拌溶液に、プロパン酸（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５５℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物（Ｓ，Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキシ−４−エノアート  ２８．６（１．２２ｇ、４５％収率）を透明な油状物質として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２８０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
【化１１６】
2010524932.tif 000137
【０４０１】
（Ｓ，Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ヘキシ−４−エノアート（２８．７）
０℃のＤＣＭ（１９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキシ−４−エノアート  ２８．６（０．５００ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。ｐＨ７緩衝液の添加により反応物を反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として（Ｓ，Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ヘキシ−４−エノアート（２８．７）（０．１２ｇ、２５％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、２４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
【化１１７】
2010524932.tif 000138
【０４０３】
エチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４−ヘキセノアート（２８．８）
２３℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−イノアート２８．７（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１９時間撹拌した。水を反応物に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物２８．８（０．０７ｇ、９１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０４０４】
【化１１８】
2010524932.tif 000139
【０４０５】
（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２−メチルフェニル）−４−へキセン酸（２８）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の２８．８（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。次に反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物２８を得た（４４ｍｇ、６７％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９７９．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４０６】
（実施例２９）
【０４０７】
【化１１９】
2010524932.tif 000140
【０４０８】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ペンチノアート（２１．１）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノアートＢ．１（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物２９．１を得た（０．０４７ｇ、８４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４０９】
【化１２０】
2010524932.tif 000141
【０４１０】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ペンチン酸（２９）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の２９．１（０．０４７ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１９時間撹拌し、次いで真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物２９を得た（２４ｍｇ、５４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９１９．３（２Ｍ−Ｈ）＋、４５９．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４１１】
（実施例３０）
【０４１２】
【化１２１】
2010524932.tif 000142
【０４１３】
（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へプタノアート（３０．１）
２３℃のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２４．１（０．０７１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、次いで室温で撹拌した。５時間後、シリカのパッドに通して反応混合物をろ過し、次いで濃縮した。濃縮後、シリカゲルで残渣を精製し（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３０．１を得た（０．０６ｇ、８３％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
【化１２２】
2010524932.tif 000143
【０４１５】
メチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）へプタノアート（３０．１）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へプタノアート３０．１（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．０４１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３０．２を得た（０．０５４ｇ、１００％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４１６】
【化１２３】
2010524932.tif 000144
【０４１７】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）へプタン酸（３０）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の３０．１（０．０５４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）添加した。得られた混合物を１９時間撹拌した。次に反応物を真空濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物３０を得た（４０ｍｇ、７６％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９８３．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４９１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４１８】
（実施例３１）
【０４１９】
【化１２４】
2010524932.tif 000145
【０４２０】
（２Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３１）
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアート２６．２（４５．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルＡ（６６．３ｍｇ、２１６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４１．０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。実施例２６参照−２６．２は示されるエナンチオマーと考えられるが、２６．２は示される化合物のエナンチオマーであり、２６．１は示されるエナンチオマーである可能性がある。水酸化リチウム（５６３．７ｍｇ、１７２９μｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製し、表題化合物３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）２．５１−２．６１（ｍ、２Ｈ）２．７７−２．８３（ｍ、１Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）４．９４（ｓ、２Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．１１、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）６．８０−６．８８（ｍ、３Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、４Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４４９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４２１】
（実施例３２）
【０４２２】
【化１２５】
2010524932.tif 000146
【０４２３】
メチル２−（（４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）メチル）ブタノアート（３２．１）
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５．０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（６．５ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）の溶液に、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ｍＬ）中のメチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート２３．１（３．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のヨードエタン（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で２０分間、反応混合物を撹拌した。次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０．０ｍＬ）で反応停止させ、混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解させ、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８５／１５で溶出）、表題化合物３２．１を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
【化１２６】
2010524932.tif 000147
【０４２５】
メチル２−（４−ヒドロキシベンジル）ブタノアート（３２．２）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）ブタノアート３２．１（１．２０ｇ、４ｍｍｏｌ）及びパラジウム、活性炭担持１０ｗｔ％（０．８０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の反応混合物を水素で３回パージ処理し、次いで室温にて水素下で一晩撹拌した。触媒をろ過し、溶媒を除去した。さらなる精製をせずに粗製生成物を次の段階で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
【化１２７】
2010524932.tif 000148
【０４２７】
２−（（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）メチル）ブタン酸（３２）
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、メチル２−（４−ヒドロキシベンジル）ブタノアート３２．２（４５．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルＡ（６６．３ｍｇ、２１６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４１ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化リチウム（０．５ｍＬ、水中３．３３ｍｍｏｌ／ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製し、ラセミ混合物として表題化合物３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ．０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）１．４２−１．５４（ｍ、２Ｈ）２．４３（ｍ、１Ｈ）２．６３（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｍ、１Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）４．９４（ｓ、２Ｈ）６．７３−６．８８（ｍ、４Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、４Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６３．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４２８】
（実施例３３）
【０４２９】
【化１２８】
2010524932.tif 000149
【０４３０】
メチル２−（（４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）メチル）−４−ペンテノアート（３３．１）
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５．０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液（６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ）に、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ｍＬ）中のメチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート２３．１（３．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。−７８℃で３０分間、得られた混合物を撹拌し、次いでＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のヨウ化アリル（１．０８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で２０分間、反応混合物を撹拌した。次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０．０ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解させ、塩水で洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。このようにして得られた生成物をシリカゲルカラムで精製し、表題化合物３３．１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ２．２９−２．３４（ｍ、１Ｈ）２．３９−２．４４（ｍ、１Ｈ）２．６３−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．９１−２．９６（ｍ、１Ｈ）３．６４（ｓ、３Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ、４Ｈ）５．６７−５．８５（ｍ、１Ｈ）６．８８−７．０３（ｍ、２Ｈ）７．０３−７．１８（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．４９（ｍ、５Ｈ）。
【０４３１】
【化１２９】
2010524932.tif 000150
【０４３２】
メチル２−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４−ペンテノアート（３３．２）
実施例４１に記載のように、化合物３３．２を調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
【化１３０】
2010524932.tif 000151
【０４３４】
２−（（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）メチル）−４−ペンテン酸（３３）
実施例４１に記載のように、化合物３３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ１．１８（ｓ、９Ｈ）２．１９−２．３２（ｍ、２Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ）２．７６−２．８０（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）４．９９（ｓ、２Ｈ）５．０２（ｍ、２Ｈ）５．７７（ｍ、１Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）６．８５−６．９３（ｍ、３Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ、４Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４３５】
（実施例３４）
【０４３６】
【化１３１】
2010524932.tif 000152
【０４３７】
（Ｒ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エノアート（３４．１）
参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２で報告される方法に基づく方法により、（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−イノアート２４．１を調製した。２３℃のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２４．１（０．０７７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キノリン（０．０８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでリンドラー触媒（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、次いで室温で撹拌した。１５時間後、水を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、残渣をシリカゲルで精製し（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｒ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エノアート３４．１を得た（０．０７３ｇ、９４％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
【化１３２】
2010524932.tif 000153
【０４３９】
メチル（３Ｒ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプテノアート（３４．２）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エノアート３４．１（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１７時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３４．２を得た（０．０５０ｇ、９３％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４４０】
【化１３３】
2010524932.tif 000154
【０４４１】
（３Ｒ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプテン酸（３４）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の３４．２（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２１時間撹拌し、真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物３４（３５ｍｇ、７１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９７９．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４４２】
（実施例３５）
【０４４３】
【化１３４】
2010524932.tif 000155
【０４４４】
（Ｓ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エノアート（３５．１）
参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２で報告される方法に基づく方法により、化合物２５．１を調製した。２３℃のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２５．１（０．０６３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キノリン（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてリンドラー触媒（０．００３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、次いで室温で撹拌した。１５時間後、水を混合物に添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、残渣をシリカゲルで精製し（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｓ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エノアート３５．１（０．０６３ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
【化１３５】
2010524932.tif 000156
【０４４６】
メチル（３Ｓ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプテノアート（３５．２）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エノアート３５．１（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１７時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３５．２（０．０４７ｇ、８７％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４４７】
【化１３６】
2010524932.tif 000157
【０４４８】
（３Ｓ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘプテン酸（３５）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の３５．２（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物３５を得た（１９ｍｇ、４２％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９７９．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４４９】
（実施例３６）
【０４５０】
【化１３７】
2010524932.tif 000158
【０４５１】
エチル（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ペンテノアート（３６．１）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２０．１（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を含有する５０ｍＬフラスコをＮ２でパージ処理し、これに、パラジウム、１０ｗｔ％（乾燥）、炭素粉末担持、湿潤（０．１４５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、バイアルをＨ２でパージ処理し、Ｈ２バルーン下で内容物を一晩撹拌した。ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して黒色の混合物をろ過し、濃縮して、薄赤色の油状物質を得た。このようにして得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３６．１（０．１４８ｇ、９７．８％収率）を回収した。
【０４５２】
【化１３８】
2010524932.tif 000159
【０４５３】
エチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ペンタノアート（３６．２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３６．１（０．０３００ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０５７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ａ（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３６．２を得た（０．０５６ｇ、８４％収率）。
【０４５４】
【化１３９】
2010524932.tif 000160
【０４５５】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ペンタン酸（３６）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）（１．５ｍＬ）中の３６．２（０．０５６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で一晩撹拌し、次いで過剰な１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３６を得た（０．０４６ｇ、８７％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６３．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４５６】
（実施例３７）
【０４５７】
【化１４０】
2010524932.tif 000161
【０４５８】
（Ｒ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へプタノアート（３７．１）
２３℃のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２５．１（０．０６７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、次いで室温で撹拌した。５時間後、シリカゲルのパッドに通して反応混合物をろ過し、次いで濃縮した。濃縮後、残渣をシリカゲルで精製し（０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３７．１を得た（０．０６５ｇ、９５％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
【化１４１】
2010524932.tif 000162
【０４６０】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）へプタノアート（３７．２）
２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へプタノアート３７．１（０．０３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０５１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３７．２を得た（０．０７７ｇ、１００％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４６１】
【化１４２】
2010524932.tif 000163
【０４６２】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）へプタン酸（３７）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の３７．２（０．０７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１９時間撹拌した。得られた反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物３７（６０ｍｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９８３．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４９１．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４６３】
（実施例３８）
【０４６４】
【化１４３】
2010524932.tif 000164
【０４６５】
エチル３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）ブタノアート（３８．１）
窒素下のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１５．１（１１．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）（参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２に記載の実施例１２の手順と類似の方式で調製）の撹拌溶液に、２０分間にわたりジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、１３．２ｍＬ）を添加した。添加終了後、反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、黄色の固形物になるまで濃縮した。ピリジン：ＥｔＯＨ（５：１、ｖ：ｖ、７５ｍＬ）中のこの黄色固形物の溶液を９０℃で７７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、無色の油状物質として３８．１を得た（５ｇ、５２％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３１５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、３１０．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０４６６】
【化１４４】
2010524932.tif 000165
【０４６７】
エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノアート（３８．２）
室温のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３８．１（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＰＴＳを添加した。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）。所望の産物を含有する分画を合わせ、濃縮し、無色の油状物質として３８．２を得た（３．００ｇ、８４％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０４６８】
【化１４５】
2010524932.tif 000166
【０４６９】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ブタノアート（２６．５）
当業者にとって公知の方法を用いて、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＯＤ−Ｈカラム、溶出液：９６：４ヘキサン：２−プロパノール）により、化合物３８．２を分離し、化合物（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノアート３８．３及び（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノアート３８．４を得た。３８．３及び３８．４は示される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、実施例３８及び３９で示される生成物及び中間体の立体化学は、示されるものと逆であり得る。しかし、これらの実施例化合物を生成させるために３８．３及び３８．４の両方を使用したので、両方のエナンチオマーが合成された。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の３８．３（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０４１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．０４７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３８．５を得た（０．０５７ｇ、９９％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４７０】
【化１４６】
2010524932.tif 000167
【０４７１】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ブタン酸（３８）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の３８．５（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物３８（４２ｍｇ、７８％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：８９９．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４４９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４７２】
（実施例３９）
【０４７３】
【化１４７】
2010524932.tif 000168
【０４７４】
エチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ブタノアート（２７．１）
当業者にとって公知の方法を用いて、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＯＤ−Ｈカラム、溶出液：９６：４ヘキサン：２−プロパノール）により化合物３８．２を分離し、化合物３８．４を得る。実施例３８参照−３８．４は示されるエナンチオマーであると考えられるが、３８．４は示される化合物のエナンチオマーであり、３８．３は示されるエナンチオマーである可能性がある。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の３８．４（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０４１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０４７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３９．１（０．０５７ｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４７５】
【化１４８】
2010524932.tif 000169
【０４７６】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）ブタン酸（３９）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の３９．１（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物３９を得た（４０ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：８９９．５（２Ｍ−Ｈ）＋、４４９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４７７】
（実施例４０）
【０４７８】
【化１４９】
2010524932.tif 000170
【０４７９】
メチル（２Ｒ）−２−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）ブタノアート（４０．１）及びメチル（２Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）ブタノアート（４０．２）
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈカラム（ヘキサン中１０％イソプロパノールで溶出）により、ラセミ体３２．２（０．６０ｇ）を分離し、２種類のエナンチオマー、メチル（２Ｒ）−２−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）ブタノアート（４０．１）及びメチル（２Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）ブタノアート（４０．２）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。４０．１及び４０．２は示される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、この実施例で示される生成物及び中間体の立体化学は、示されるものと逆であり得る。
【０４８０】
【化１５０】
2010524932.tif 000171
【０４８１】
（２Ｒ）−２−（（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）メチル）ブタン酸（４０）
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル２−（４−ヒドロキシベンジル）ブタノアート４０．１（２５．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１、１’−ビフェニルＡ（４０．５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８．２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化リチウム（０．３ｍＬ、水中３．３３Ｍ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を添加し、周囲温度で１６時間、反応物を撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）により精製し、表題化合物４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ．０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）１．５２−１．６３（ｍ、２Ｈ）２．５４（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）５．０４（ｓ、２Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ、３Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ、４Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６３．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４８２】
（実施例４１）
【０４８３】
【化１５１】
2010524932.tif 000172
【０４８４】
メチル（３Ｓ，４Ｚ）−３−（４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（４１．１）
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の、（Ｓ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシ−４−エノアート（３８５ｍｇ、１７４８μｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（３１３．９ｍｇ、１８３５μｍｏｌ）（参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２で報告される方法に基づく方法により調製）及び炭酸セシウム（１．１４ｇ、３４９６μｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。さらなる精製を行わずに、このようにして得られた生成物を次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．５４−１．６２（ｍ、３Ｈ）２．４７−２．５４（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．６３（ｍ、１Ｈ）３．５０（ｍ、３Ｈ）４．００−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．９３（ｓ、２Ｈ）５．３８−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．７９−６．８３（ｍ、２Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．３３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
【化１５２】
2010524932.tif 000173
【０４８６】
メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−２−メチル−３−（４−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート（４１．２）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（０．２ｍＬ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）−メチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキシ−４−エノアート４１．１（０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で２０分間、反応混合物を撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。真空で溶媒を除去した。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５から１０／９０を含む溶出液）により残渣を精製し、９５：５の比の主要な生成物として表題化合物４１．２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．０８（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）１．４６−１．６１（ｍ、１Ｈ）２．６４（ｍ、１Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）４．９０（ｓ、２Ｈ）５．３５−５．５３（ｍ、２Ｈ）６．７６−６．８４（ｍ、２Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．３４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。カルボニルに隣接する炭素原子における立体化学は示されるものと逆である可能性があり、これはこの実施例の最終生成物まで持続する。しかし、４１．２の構造は上記で示されるとおりであると考えられる。
【０４８７】
【化１５３】
2010524932.tif 000174
【０４８８】
メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−４−ヘキセノアート（４１．３）
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）−メチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルヘキシ−４−エノアート４１．２（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリクロロボラン（０．９９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファン（０．５３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で７時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を０℃でゆっくりと添加し、６．５のｐＨにした。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、９５：５の比で主要な生成物として表題化合物（４１．３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）２．７７（ｔｄ、Ｊ＝６．９７、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）３．４７−３．５０（ｍ、３Ｈ）３．８２（ｍ、１Ｈ）５．５０−５．６５（ｍ、２Ｈ）６．７１−６．８０（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
【化１５４】
2010524932.tif 000175
【０４９０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−２−メチル−４−へキセン酸（４１）
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルヘキシ−４−エノアート４１．３（３４．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニルＡ（４４．５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９４．５ｍｇ、２９０μｍｏｌ）の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化リチウム（０．４ｍＬ、水中３．３３Ｍ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を添加し、周囲温度で１６時間、得られた混合物を撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）により精製し、表題化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ１．１７（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）２．７６（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．８２（ｍ、４Ｈ）５．０４（ｓ、２Ｈ）５．５３−５．５７（ｍ、１Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ、３Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４８９．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４９１】
（実施例４２）
【０４９２】
【化１５５】
2010524932.tif 000176
【０４９３】
エチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルプロパノアート（４２．３）
キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム、溶出液：９６：４ヘキサン：２−プロパノール）により、当業者にとって公知の方法を用いて、化合物４２．１のラセミ体（参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２に記載の実施例５３の手順と類似の方式で調製）を分離し、化合物（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノアート４２．１及び（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノアート４２．２を得る。４２．１及び４２．２は上記で示され記載される立体化学を有すると考えられるが、これは正しくない可能性がある。従って、実施例４２及び４４で示される生成物及び中間体の立体化学は示されるものと逆であり得る。しかし、これらの実施例化合物を生成させるために４２．１及び４２．２の両方を使用したので、両方のエナンチオマーが合成された。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の化合物４２．１（０．０２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａ（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を１４時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物４２．３（０．０４８ｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０４９４】
【化１５６】
2010524932.tif 000177
【０４９５】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸（４２）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の４２．３（０．０４８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物４２を得た（３３ｍｇ、７３％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：５１１．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４９６】
（実施例４３）
【０４９７】
【化１５７】
2010524932.tif 000178
【０４９８】
メチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−６−（メチルオキシ）−４−ヘキセノアート（４２．１）
参考文献、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、（１１）、１９３９。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の、メチル（３Ｓ，４Ｚ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−４−ヘキセノアート９．２（２２０．０ｍｇ、４４８．４μｍｏｌ）及び（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニル）（ジクロロ）（（２−（（１−メチルエチル）オキシ）フェニル）メチル）ルテニウム（１４．０５ｍｇ、２２．４２μｍｏｌ）及び３−メトキシプロプ−１−エン（２１０２ｍｇ、２９１４８μｍｏｌ）の反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、反応生成物を得た。溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９５／５を用いてシリカゲルカラムにより生成物を精製し、表題化合物４３．１  ３１．５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．１５（ｓ、９Ｈ）２．６３（ｍ、２Ｈ）３．２１（ｓ、３Ｈ）３．２３（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｓ、３Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｍ、２Ｈ）４．９０（ｓ、２Ｈ）５．５０（ｍ、１Ｈ）５．７６（ｍ、１Ｈ）６．７１−６．８４（ｍ、４Ｈ）６．９２−７．０５（ｍ、４Ｈ）７．３２（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４９９】
【化１５８】
2010524932.tif 000179
【０５００】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−６−（メチルオキシ）ヘキサノアート（４３．２）
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、Ｐｈ２Ｓの１．０％μｍｏｌ）中の、メチル（３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−６−（メチルオキシ）−４−ヘキセノアート４３．１（３１．５ｍｇ、６１μｍｏｌ）及びパラジウム、活性炭担持１０ｗｔ％（無水ベース）（７．０ｍｇ、６μｍｏｌ）の混合物に水素を流した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。ろ過により触媒を除去した。溶媒を除去し、生成物を得て、さらなる精製をせずに次の段階で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０１】
【化１５９】
2010524932.tif 000180
【０５０２】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−６−（メチルオキシ）ヘキサン酸（４３）
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の４３．２（３２．０ｍｇ、６１μｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．２ｍＬ、水中３．３３Ｍ）の反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（逆相）により精製し、表題化合物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ｐｐｍ１．１６（ｓ、９Ｈ）１．１９−１．３６（ｍ、１Ｈ）１．４５−１．６７（ｍ、１Ｈ）２．４５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）２．５３（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．１４（ｓ、３Ｈ）３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．７２（ｓ、３Ｈ）４．９７（ｓ、２Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．２６、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）６．８３−６．９１（ｍ、３Ｈ）６．９９−７．１０（ｍ、４Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：５０７．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５０３】
（実施例４４）
【０５０４】
【化１６０】
2010524932.tif 000181
【０５０５】
エチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルプロパノアート（２８．３）
当業者にとって公知の方法を用い、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム、溶出液：９６：４ヘキサン：２−プロパノール）により、化合物４２．２（参照により本明細書によって組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０００４０１２に記載の実施例５３の手順と類似の方式で調製）のラセミ体を分離し、（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノアート４２．２を得る。実施例４２参照−４２．２は示されるエナンチオマーであると考えられるが、４２．２は示される化合物のエナンチオマーであり、４２．１は示されるエナンチオマーである可能性がある。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノアート４２．２（０．０２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１４時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物４４．１を得た（０．０４７ｇ、９４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５６３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０６】
【化１６１】
2010524932.tif 000182
【０５０７】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルプロパン酸（４４）
２３℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中の４４．１（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２１時間撹拌し、次いで真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物４４を得た（３３ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：５１１．３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５０８】
（実施例４５）
【０５０９】
【化１６２】
2010524932.tif 000183
【０５１０】
（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキサノアート（４５．１）
０℃のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキシ−４−エノアート１４．２（０．２００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１４参照−１４．２は示されるエナンチオマーであると考えられるが、１４．３がＲエナンチオマーであり１４．２がＳエナンチオマーである可能性がある。反応混合物を水素雰囲気下に置き、２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空濃縮した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキサノアート４５．１（０．２００ｇ、９９％収率）を得た。
【０５１１】
【化１６３】
2010524932.tif 000184
【０５１２】
メチル（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチルヘキサノアート（４５．２）
０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の４５．１（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で２２時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物１４．４（０．０４８ｇ、９２％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５４３．２（Ｍ＋Ｎａ）、５３８．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５１３】
【化１６４】
2010524932.tif 000185
【０５１４】
（３Ｓ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチルヘキサン酸（４５）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の４５．２（０．０４８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応物を１９時間撹拌した。得られた反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物４５を得た（３２ｍｇ、７１％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９８３．５（Ｍ−Ｈ）＋、４９１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５１５】
（実施例４６）
【０５１６】
【化１６５】
2010524932.tif 000186
【０５１７】
（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキサノアート（４５．１）
０℃のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキシ−４−エノアート１４．３（０．２２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１４参照−１４．３は示されるエナンチオマーであると考えられるが、１４．３はＲエナンチオマーであり１４．２はＳエナンチオマーである可能性がある。反応混合物を水素雰囲気下に置き、２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として（Ｒ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルヘキサノアート４６．１を得た（０．２２３ｇ、９９％収率）。
【０５１８】
【化１６６】
2010524932.tif 000187
【０５１９】
メチル（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチルヘキサノアート（４６．２）
０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の４６．１（０．０２５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａ（０．０３４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃で２２時間撹拌した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物４６．２を得た（０．０４７ｇ、９０％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５２０】
【化１６７】
2010524932.tif 000188
【０５２１】
（３Ｒ）−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）フェニル）−５−メチルヘキサン酸（４６）
２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の４６．２（０．０４７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１９時間撹拌した。得られた反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の油状物質として化合物４６を得た（３６ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：９８３．５（Ｍ−Ｈ）＋、４９１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５２２】
（実施例４７）
【０５２３】
【化１６８】
2010524932.tif 000189
【０５２４】
エチル３−（４−アミノフェニル）プロパノアート（４７．２）
ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の、（Ｅ）−エチル３−（４−ニトロフェニル）アクリレート（Ａｌｄｒｉｃｈより市販、５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０％水）２．８ｇの混合物を室温で２０時間、水素２０ｐｓｉ下で振盪した。次いでｃｅｌｉｔｅのパッドに通して混合物をろ過し、ろ過液を濃縮し、溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルの短いカラムに通して残渣を精製し、所望の生成物エチル３−（４−アミノフェニル）プロパノアート４７．２  ３．４８ｇ（６９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
【化１６９】
2010524932.tif 000190
【０５２６】
エチル−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−４−プロパノアート（４７．３）
トルエン（１．０ｍＬ）中の、Ａ（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びエチル３−（４−アミノフェニル）プロパノアート４７．２（１９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣ精製に直接供し、エチル−３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−４−プロパノアート４７．３（７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
【化１７０】
2010524932.tif 000191
【０５２８】
（３−（４−（（（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）−４−プロパン酸（４７）
２３℃のＭｅＯＨ１．０ｍＬ中の４７．３（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水１ｍＬ中の水酸化リチウムの溶液（５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで残渣をＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５．１ｍｇ、７８％）４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４３４（Ｍ−Ｈ）。
【０５２９】
（実施例４８−６２）
本明細書中に記載の方法及び化合物を用いて、適切なフェノールと化合物１３．５を反応させることによって、化合物４８−６２を調製する。
【０５３０】
細胞を用いたイクオリンアッセイ
ＧＰＲ４０シグナル伝達経路における化合物の調節活性の特徴を調べるために、細胞を用いたイクオリンアッセイを使用した。典型的なアッセイにおいて、ＧＰＲ４０及びイクオリン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の両方をＣＨＯ細胞に安定的に遺伝子移入した。トリプシン（０．２５％（ｗ／ｖ））２ｍＬを用いて組織培養皿から細胞を剥離した。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｈ／ＨＢＳＳ）及び０．０１％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するハンクス緩衝塩溶液２８ｍＬでトリプシン処理を停止させた。セレンテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｒａｚｉｎｅ）を１μｇ／ｍＬになるように添加し、室温で２時間細胞を温置した。１０ｍＭ保存溶液の調製のために、化合物をＤＭＳＯ中で溶解させた。０．０１％ＨＳＡを含有するＨ／ＨＢＳＳ中で化合物を希釈した。用量反応を調べるために、試験化合物の連続希釈液を調製した。
【０５３１】
ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ９６ウェル照度計を用いてイクオリン発光測定を行い、細胞及び化合物を混合した後、２０秒間隔で反応を測定した。用量反応を調べるために、最大相対光単位をプロットした。用量反応プロットからＥＣ５０（５０％最大反応に到達するための有効濃度）を決定した。
【０５３２】
表１は、ヒトＧＰＲ４０の活性について、本発明の典型的化合物に対して得られた代表的なデータ（ＥＣ５０値）を示す。
【０５３３】
ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼアッセイ
１５ｃｍプレートにＣＨＯ細胞を入れた（１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で６百万個の細胞／プレートを含有）。翌日、ＧＰＲ４０発現プラスミド１μｇ、ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼレポータープラスミド４μｇ及びｐｃＤＮＡ３．１  １６μｇ（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００  ６０μＬと錯体形成）を細胞に遺伝子移入した。遺伝子移入から１６から２４時間後、ＰＢＳで細胞を洗浄し、トリプシン２ｍＬ（０．２５％（ｗ／ｖ））でプレートから剥離させた。３．５％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＯｐｔｉｍｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２８ｍＬを剥離細胞に添加し、次いで９６ウェルプレートに分割した。様々な試験濃度の試験化合物を添加し、細胞を４．５時間温置した。ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ９６ウェル照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定し、用量反応プロットからＥＣ５０（５０％最大反応に到達するための有効濃度）を決定した。表１は、このアッセイにより試験された化合物に対するＮＦＡＴアッセイＥＣ５０値を含む。
【０５３４】
化合物が有し得るある種の長所を強調し得る様々な条件下（例えば上記のようなｈＧＰＲ４０イクオリン及びＮＦＡＴアッセイ）で本発明の化合物をアッセイし得る。特に、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の最大限生理的濃度の存在下で上記のＮＦＡＴアッセイを行う。ミリモルの範囲以下の総血漿脂肪酸濃度にもかかわらず、ＧＰＲ４０に対する推定生理的リガンドである脂肪酸（Ｉｔｏｈ、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２２、１７３−１７６参照）には、遊離状態で存在する僅か低ナノモル濃度のＨＳＡが非常によく結合する（Ｋｌｅｉｎｆｅｌｄ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、１９９５、３６、２２９−２４０）。本発明の化合物は、カルボン酸及び脂溶性部分を特徴とする。しかし、予想外に、非常に僅かなＨＳＡの存在下で行われるＧＰＲ４０イクオリンアッセイにおいて中程度から良好な有効性を示す本発明の化合物は、ＨＳＡの最大限生理的濃度の存在下で行われるＮＦＡＴアッセイにおいて非常に優れたＥＣ５０を示す。従って、本発明の化合物は、生理的条件下でのＧＰＲ４０の調節において活性が増強していると予想される。
【０５３５】
表１の立体異性体は指定どおりであり、即ち、Ｓ−エナンチオマー又はＲ−エナンチオマーであり、指定されない場合又は波線の結合で示される場合、Ｓ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマの混合物である。さらに、本発明は、本明細書中に記載の合成方法によって、又は必要な軽微な改変をこれらの方法に加えた合成方法によって調製される、Ｓ−エナンチオマー、Ｒ−エナンチオマー及び、各化合物のラセミ体を含む、Ｓ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーの両方の混合物を提供する。
【０５３６】
インスリン分泌アッセイ
死体ドナーからヒト膵島を単離する。トリプシン（０．２５％（ｗ／ｖ）で膵島を処理し、９６ウェルプレートに細胞を播種する（３，０００個細胞／ウェルを含有する。）。１０％ウシ胎仔血清を含有するＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＭＰＩ）培地中で細胞を培養する。
【０５３７】
インスリン分泌を調べるために、膵島細胞から培地を除去し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）及び２ｍＭ  グルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸緩衝液に交換する。１時間温置した後、１１．２ｍＭグルコース及び試験化合物を含有するＫＲＢＨに培地を交換する。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて膵島細胞から培地に放出されるインスリンを測定する。
【０５３８】
げっ歯類膵島からのインスリン分泌を調べるために、二酸化炭素ガスでＣ５７／Ｂ１６マウスを安楽死させる。膵胆管を十二指腸の近位で固定し、次いでカニューレを挿管する。次いで、カニューレを通じて、０．７５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＸＩ（Ｓｉｇｍａ）を含有するＨ／ＨＢＳＳを膵臓に注入する。膵臓を切除し、次いで酵素消化を完遂するために３７℃で１３分間温置する。１％ＢＳＡを含有するＨ／ＨＢＳＳ中でコラゲナーゼ消化を停止させ、同じ緩衝液中で１度洗浄する。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を使用して密度勾配遠心を用いて膵島を精製することができ、立体顕微鏡下で精選する。
【０５３９】
１０％ウシ胎仔血清及び５０μＭ  β−メルカプトエタノールを含有するＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＭＰＩ）培地中で膵島を一晩培養する。一晩培養した後、２．８ｍＭグルコースを含有するＫＲＢＨ中で膵島を１時間温置する。
【０５４０】
インスリン分泌を調べるために、１２．５ｍＭグルコース及び試験化合物を含有するＤＭＥＭ中で膵島を１時間温置する。インスリンＥＬＩＳＡを用いて、膵島から培養液に放出されるインスリンを測定する。
【０５４１】
【表１】
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【０５４２】
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が、参照により本明細書によって組み込まれることが、具体的かつ個々に示されるごとく、参照により本明細書によって組み込まれる。本明細書で引用される各刊行物及び特許出願は、本明細書中で完全に記載されるごとく、その全体が組み込まれる。前述の発明は、明瞭に理解できるように図示及び実施例によってある程度詳細に説明してきたが、添付される特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に対してある変更及び改変がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかとなろう。
【国際調査報告】
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