(57)【要約】  式（Ｉ）2010533161.tif 000125の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物及び治療における、例えば、癌、そして特にｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素によって仲介される疾病のような増殖性疾患の治療におけるその使用。【選択図】なし
2010533161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010533161.tif 000124
［式中、
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２、又は３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
１ＹがＣＨであり、Ｙ２がＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４−である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル、及び４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルから選択される基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
−ＸＲ１が、−ＣＨ２ＳＯ２−Ｒ１及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−Ｒ１から選択される基であり、ここにおいて、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はフェニルであり；又は、
−ＸＲ１は、−ＮＨＣＯ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル、又は４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、この基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、（ピラゾール−３イル）アミノ、ヒドロキシピペリジニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、アザインドリル、ベンズイミダゾール−５−イル、３−（ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）フェニル、２−アミノカルボニルインドール−５−イル、３−アミノカルボニルインドール−５−イル、２−アミノカルボニルインドール−６−イル、３−アミノカルボニルインドール−６−イル、モルホリニル、２−（ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル、又はメチルモルホリニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボキサミド、
６−アセトアミド−Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボキサミド、
６−アセトアミド−Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−（フェニルカルバモイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−（フェニルカルバモイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン、
１−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−オール、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン、
３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（ブタン−２−イルスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（ブタン−２−イルスルフィニルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（プロパン−２−イルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（エチルスルホニルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
３−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン、
６−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、及び
５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
又は医薬的に受容可能なその塩、
のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
増殖性疾患の治療における医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のための、請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
このような治療を必要とするヒトのような温血動物において抗増殖効果を産生する方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫性疾患、又は心血管性疾患を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用のための、請求項１〜９のいずれか１項で定義された式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリノピリミジン化合物、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、及び例えば癌、そして特にｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素によって仲介される疾病のような増殖性疾患の治療におけるその使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
発癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば増加した細胞増殖又は増加した細胞生存によって悪性腫瘍の形成に寄与していることは、いまや十分に理解されている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーによって仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存を含む多くの細胞過程における中心的役割を有し、そしてこれらの経路の調節解除が、広い範囲のヒトの癌及び他の疾病における原因因子であることも更に知られている。
【０００３】
マクロライド系抗生物質ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物における標的は、酵素ｍＴＯＲである。この酵素は、プロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、これは、更にＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ及びｈＳＭＧ−１を含む。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーのメンバーと同様に、検出可能な脂質キナーゼ活性を保有せず、しかし代わりにセリン／スレオニンキナーゼとしての機能を保有する。ｍＴＯＲシグナル伝達の知識の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、最初１２ｋＤａのイムノフィリンＦＫ５０６−結合性タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、そしてこの複合体は、ｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（Ｔｅｅ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼ領域、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合性（ＦＲＢ）領域、Ｃ−末端近辺の仮想抑制因子領域、及びＮ−末端における２０個までの縦列に反復するＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴのＣ−末端領域からなる（Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，３７１−３７７）。
【０００４】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の重要な調節因子であり、そして翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質の安定性、アクチン細胞骨格の再構築及び自己貪食を含む広い範囲の細胞機能を調節することが示されている（Ｊａｃｉｎｔｏ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，４，１１７−１２６）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子のような）及び栄養分（アミノ酸及びグルコースのような）からのシグナルを統合して、細胞の増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を経由する増殖因子によって活性化される。哺乳動物細胞中のｍＴＯＲキナーゼの最もよく特徴づけされた機能は、二つの経路、即ち５’−末端のオリゴピリミジン経路（ＴＯＰ）を保有するｍＲＮＡの翻訳を亢進するリボソームのＳ６Ｋ１の活性化、及びＣＡＰ−依存性ｍＲＮＡの翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑制による翻訳の調節である。
【０００５】
一般的に、研究者達は、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的役割を、ラパマイシン及び関連するラパマイシン類似体による阻害を使用して、細胞内標的としてのｍＴＯＲに対するその特異性に基づいて探求している。然しながら、最近のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対する各種の阻害作用を示し、そしてｍＴＯＲキナーゼ領域の直接の阻害が、ラパマイシンによって達成されるものより実質的に広い抗癌活性を示すことができることを示唆している（Ｅｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，８４５１−８４６０）。この理由から、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力な、そして選択的阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼの機能の更に完全な理解を可能にし、そして有用な治療剤を提供するために有用であるものである。
【０００６】
ＰＩ３Ｋ経路のようなｍＴＯＲの上流の経路が、しばしば癌において活性化されることを示すかなりの証拠がいまや存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１；Ｂｊｏｒｎｓｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４，３３５−３４８；Ｉｎｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。例えば、異なったヒトの腫瘍において変異されたＰＩ３Ｋ経路の構成要素は、増殖因子受容体の活性化変異並びにＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現を含む。
【０００７】
更に、内皮細胞の増殖も、更にｍＴＯＲシグナル伝達に依存することができることの証拠が存在する。内皮細胞の増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４，３１３−３２８）。更に、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する影響によって、部分的にＶＥＧＦ合成を制御すると信じられている（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２２，７００４−７０１４）。従って、腫瘍の血管新生は、腫瘍及び間質細胞によるＶＥＧＦの低酸素誘導合成、並びにＰＩ３Ｋ−Ａｔｋ−ｍＴＯＲシグナル伝達による内皮細胞増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激による、二つの方法においてｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達に依存することができる。
【０００８】
これらの知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、細胞腫及び肉腫のような固形腫瘍及び白血病、並びにリンパ系腫瘍を含んでなる各種の形態の癌の治療のための治療的価値がある筈であることを示差する。特に、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、例えば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌、並びに胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫並びにリンパ腫の治療のための治療的価値がある筈である。
【０００９】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲキナーゼが、一連の過誤腫症候群において役割を演じることについての証拠が存在する。最近の研究は、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ及びＬＫＢ１のような腫瘍抑制タンパク質が、ｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達を緊密に制御していることを示している。これらの腫瘍抑制タンパク質の喪失は、増加したｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達の結果として、ある範囲の過誤腫症状に導く（Ｔｅｅ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全への確立された分子連結を伴う症候群は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン−ライリー−ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−デュクロ病及び結節性硬化症（ＴＳＣ）を含む（Ｉｎｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。これらの症候群を持つ患者は、特徴的に多数の器官に良性の過誤腫腫瘍を発症する。
【００１０】
最近の研究は、他の疾病におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を明らかにしている（Ｅａｓｔｏｎ  ＆  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞及び抗体産生の抗原誘導増殖の阻害による強力な免疫抑制剤であることが証明され（Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ）、そして従ってｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が、更に有用な免疫抑制剤になるかもしれない。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、更に再狭窄の予防、即ち、脈管構造疾患の治療におけるステントの導入に反応する脈管構造中の正常な細胞の好ましくない増殖の制御においても有用であることができる（Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０）。更に、ラパマイシン類似体、エベロリムスは、心臓の同種移植片脈管障害の重篤度及び発生率を減少することができる（Ｅｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８）。増加したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心肥大を伴い、これは、心不全の主要な危険因子として臨床的に重要であり、そして増加した心筋細胞の細胞サイズの結果である（Ｔｅｅ  ＆  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて各種の疾病の予防及び治療において価値があることが予想される。
【００１１】
更に、多くのこれらのモルホリノピリミジン誘導体が、キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼファミリーに対する阻害活性も有することができると信じられる。
【００１２】
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞表面受容体の下流並びに恒常的細胞内膜及びタンパク質輸送経路におけるシグナル伝達物質の両方として機能する偏在性の脂質キナーゼである。全てのＰＩ３Ｋは、３−ヒドロキシ位においてホスホイノシチドをリン酸化する脂質キナーゼ活性、及び十分に特徴づけされていないタンパク質キナーゼ活性を持つ二重特異性酵素である。ＰＩ３Ｋで触媒された反応の脂質産物は、細胞増殖、付着、生存、細胞骨格再構成及び小胞輸送に必須なものを含む各種のシグナル伝達経路における第２のメッセンジャーを構成する、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３］、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２］及びホスファチジルイノシトール３−一リン酸［ＰＩ（３）Ｐ］を含んでなる。ＰＩ（３）Ｐは、全ての細胞中に恒常的に存在し、そしてそのレベルは、アゴニスト刺激後も劇的には変化しない。逆に、ＰＩ（３，４）Ｐ２及びＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、名目上殆んどの細胞中に存在しないが、しかしこれらは、アゴニスト刺激後、急速に蓄積する。
【００１３】
ＰＩ３Ｋにより産生された３−ホスホイノシチドの第２メッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同（ＰＨ）領域、並びに最近確認されたＦＹＶＥ及びｐｈｏｘ領域のような３−ホスホイノシチド結合領域を含有する標的分子によって仲介される。ＰＩ３Ｋのための十分に特徴づけされたタンパク質標的は、ＰＤＫ１及びタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）を含む。更に、Ｂｔｋ及びＩｔｋのようなチロシンキナーゼは、ＰＩ３Ｋ活性に依存性である。
【００１４】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、その生理学的基質の特異性により、三つの群に分類される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７）。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩのみをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ及びＰＩ４−リン酸［ＰＩ（４）Ｐ］をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ４，５−二リン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ２］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理学的な細胞基質であると信じられている。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質の第２メッセンジャーＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生する。脂質キナーゼのスーパーファミリーの更に隔たって関係するメンバーは、タンパク質基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲ（上記で検討した）及びＤＮＡ依存性キナーゼのようなクラスＩＶキナーゼである。最も研究され、そして理解されているＰＩ３Ｋ脂質キナーゼは、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１５】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニット及び調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。ファミリーは、調節パートナー及び調節機構に基づいてクラスＩａ及びクラスＩｂ酵素に更に分けられる。クラスＩａ酵素は、三つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）からなり、これは、五つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β及びｐ５５γ）と二量体化し、全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して、各種のヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、一般的に受容体型チロシンキナーゼの増殖因子による刺激に反応して、その調節サブユニットＳＨ２領域の、ＩＲＳ−１のような活性化された受容体又はアダプタータンパク質の特異的ホスホ−チロシン残基との相互作用によって活性化される。ｐ１１０α及びｐ１１０βの両方は、全ての細胞種中で恒常的に発現し、一方ｐ１１０δの発現は、白血球細胞集団及びいくつかの上皮細胞に制限される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。更に、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体系（ＧＰＣＲ）に応答して活性化され、そしてその発現は、白血球細胞及び心筋細胞に制約されるように見受けられる。
【００１６】
いまやクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、広い範囲のヒトの癌において、直接又は間接的のいずれかで腫瘍形成に貢献していることを示すかなりの証拠が存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１，９９−１０２）及び子宮（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，２７３９−２７４４）のようないくつかの腫瘍において増幅される。更に最近では、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内の変異を活性化することが、直腸結腸領域並びに乳房及び肺の腫瘍のような各種の他の腫瘍を伴なっている（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。ｐ８５α調節サブユニットにおける腫瘍関連の変異は、更に卵巣及び結腸の癌のような癌においても確認されている（Ｐｈｉｌｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。直接の効果に加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋの活性化が、例えば受容体型チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系或いはインテグリンのリガンド依存性又はリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成の現象に貢献すると信じられている（Ｖａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。このような上流のシグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋで仲介された経路の活性化に導く各種の腫瘍における受容体型チロシンキナーゼｅｒｂＢ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４）及びｒａｓ癌遺伝子の過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）を含む。更にクラスＩａのＰＩ３Ｋは、各種の下流のシグナル伝達現象によって起こされた腫瘍形成に間接的に貢献することができる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２に戻る転換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋが仲介する産生の調節解除による、非常に広い範囲の腫瘍を伴う（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１）。更に、他のＰＩ３Ｋで仲介されるシグナル伝達現象の効果の増大は、例えばＡｋｔの活性化によって各種の癌に貢献すると信じられている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５）。
【００１７】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達を仲介する役割に加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍随伴間質細胞における腫瘍形成に貢献している証拠が存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような血管新生促進因子に応答する内皮細胞中の血管新生現象を仲介することにおいて重要な役割を演じていることが知られている（Ａｂｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、更に運動性及び遊走にも関係する（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）ため、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害による治療的利益を提供する筈である。更に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、炎症性細胞の腫瘍形成促進効果に貢献する免疫細胞の調節において重要な役割を演じる（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  ａｎｄ  Ｗｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７）。
【００１８】
これらの知見は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、細胞腫及び肉腫のような固形腫瘍及び白血病並びにリンパ系腫瘍を含んでなる異なった形態の癌の疾病を含む各種の疾患の治療のために治療的価値があることを示唆する。特に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌、並びに胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫並びにリンパ腫の治療のために治療的価値がある筈である。
【００１９】
ＰＩ３Ｋγ、クラスＩｂのＰＩ３Ｋは、最終的に酵素を欠損するマウスにおいて証明されたように、ＧＰＣＲによって活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγ欠損動物由来の好中球及びマクロファージは、各種の走化性基質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ及びＭＩＰ−１ａのような）による刺激に応答してＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することに失敗し、一方クラスＩａのＰＩ３Ｋに対するタンパク質チロシンキナーゼ共役受容体によるシグナル伝達は、インタクトであった（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，（５４５５），１０４９−１０５３；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７，（５４５５），１０４６−１０４９；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７，（５４５５），１０４０−１０４６）。更にＰＫＢのＰＩ（３，４，５）Ｐ３で仲介されるリン酸化は、ＰＩ３Ｋγヌル細胞において、これらのＧＰＣＲリガンドによっては開始されなかった。総合すれば、この結果は、少なくとも休止造血細胞中で、ＰＩ３Ｋγが、ｉｎ  ｖｉｖｏでＧＰＣＲによって活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを証明した。マウスの骨髄由来好中球並びに野生型及びＰＩ３Ｋγ−／−マウスからの腹膜マクロファージを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した場合、走化性及び付着性アッセイにおける減少した、しかし完全には抑制されていない性能が観察された。然しながら、これは、組織へのＩＬ−８駆動の好中球浸潤の劇的な障害と解釈された（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，（５４５５），１０４９−１０５３）。最近のデータは、ランダムな遊走がＰＩ３Ｋγを欠損する細胞において損なわれないことから、ＰＩ３Ｋγが運動性に対する機械的力の発生より、経路探索過程に関係していることを示唆している（Ｈａｎｎｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００２，９９（６），３６０３−８）。ＰＩ３Ｋγの呼吸器疾患の病理に関連するデータは、ＰＩ３Ｋγが、内毒素誘発性肺浸潤の調節及び急性肺損傷に導く好中球の活性化において中心的役割を有する証明を伴って出現した（Ｙｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６７（１１），６６０１−８）。ＰＩ３Ｋγは白血球中で高度に発現するが、その損失は造血を妨害しないように見受けられるという事実、及びＰＩ３Ｋγヌルマウスが生存可能であり、そして繁殖性であるという事実は、このＰＩ３Ｋアイソフォームを潜在的な薬物の標的として更に関係づける。ノックアウトマウスによる研究は、更にＰＩ３Ｋγが、マスト細胞活性化の必須の増幅因子であることも確立した（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６（３），４４１−４５１）。
【００２０】
従って、腫瘍形成に加えて、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素が、他の疾病において役割を演じることに対する証拠が存在する（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６）。クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び単一のクラスＩｂ酵素は、免疫系の細胞において重要な役割を有し（Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９）、そして従ってこれらは、炎症性及びアレルギー性徴候のための治療標的である。最近の報告は、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδを欠損するマウスは、生存可能であるが、しかし減弱された炎症性及びアレルギー性反応を有することを証明している（Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３１（７０１１），１００７−１１）。ＰＩ３Ｋの阻害は、更に、心血管疾患を抗炎症性効果によって、又は直接心筋細胞に影響することによって治療するためにも有用である（Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２）。従って、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、広い範囲の疾患の予防及び治療において価値があることが予想される。
【００２１】
ＰＩ３Ｋ及びホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩ３ＫＫ）を阻害するいくつかの化合物が、ワートマニン及びケルセチン誘導体ＬＹ２９４００２を含み確認されている。これらの化合物は、他のキナーゼに対するより、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ３ＫＫの合理的に特異的な阻害剤であるが、しかしこれらは、ＰＩ３Ｋファミリー内で効力を欠き、そして僅かな選択性しか示さない。
【００２２】
従って、癌、炎症性又は閉塞性気道疾患、免疫性或いは心血管疾患の治療において使用するための更に有効なｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することが好ましい。
モルホリノピリミジン誘導体及びＰＩ３Ｋ阻害剤は、当技術において公知である。
【００２３】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を保有し、そして癌の治療において有用である化合物を開示している。これらの化合物は、アリールアミノ−及びヘテロアリールアミノ−置換ピリミジンであり、これらは、そのアリールアミノ−及びヘテロアリールアミノ−置換基によって本発明の化合物と異なっている。ＷＯ２００４／０４８３６５は、本発明の−ＸＲ１置換基を持つ化合物を開示していない。癌の治療において有用であるＰＩ３Ｋ活性の阻害剤は、更に欧州特許出願１  ２７７  ７３８中でも開示され、これは、キナゾリン及びピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のような４−モルホリノ置換二環式ヘテロアリール化合物並びに４−モルホリノ置換三環式ヘテロアリール化合物を記述しているが、単環式ピリミジン誘導体は無い。
【００２４】
ＷＯ２００７／０８０３８２、ＷＯ２００８／０２３１８０及びＷＯ２００８／０２３１５９は、ｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を保有し、そして癌の治療において有用である化合物を開示している。
【００２５】
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルホニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン及び４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリンのような多くの化合物が、ケミカルアブストラクトデータベースに登録されているが、しかし用途は示されていなく、そしてこれらの化合物が、ｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害活性或いは有用な治療特性を有することの示唆も存在しない。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、我々は、ある種のモルホリノピリミジン誘導体が、有用な治療特性を保有することを見出した。理論的制約に拘束されることを望むものではないが、この誘導体の治療的有用性が、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素のような）に対する阻害活性から誘導されると信じられる。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーによって仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存を含む多くの細胞過程において中心的役割を有し、そしてこれらの経路の調節解除が、広い範囲のヒトの癌及び他の疾病における原因因子であるために、この誘導体が治療的に有用であるものであることが予想される。特に、この誘導体が、これらが癌のような増殖性疾患の治療において有用であることを意味する、抗増殖性及び／又はアポトーシス特性を有することが予想される。本発明の化合物は、更に炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫性疾患又は心血管性疾患のような各種の非悪性疾患から起こる非制御の細胞増殖を阻害することにおいても有用であることができる。
【００２７】
一般的に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼに対する強力な阻害活性を保有するが、しかしこの化合物は、更に一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素のような）に対しても強力な阻害活性を保有することができる。
【００２８】
本発明の一つの側面によれば、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための、以下の式（Ｉ）：
【００２９】
【化１】
2010533161.tif 000003
【００３０】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２−及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２若しくは３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の一つの側面によれば、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための、以下の式（Ｉ）：
【００３２】
【化２】
2010533161.tif 000004
【００３３】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２−及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２若しくは３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の一つの側面によれば、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための、以下の式（Ｉ）：
【００３５】
【化３】
2010533161.tif 000005
【００３６】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３７】
本発明のもう一つの側面によれば、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造における、以下の式（Ｉ）：
【００３８】
【化４】
2010533161.tif 000006
【００３９】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２−及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２若しくは３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４０】
本発明のもう一つの側面によれば、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造における、以下の式（Ｉ）：
【００４１】
【化５】
2010533161.tif 000007
【００４２】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２若しくは３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４３】
本発明のもう一つの側面によれば、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造における、以下の式（Ｉ）：
【００４４】
【化６】
2010533161.tif 000008
【００４５】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２−から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００４７】
【化７】
2010533161.tif 000009
【００４８】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２−及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２若しくは３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００５０】
【化８】
2010533161.tif 000010
【００５１】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２−及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｒ１及びＲ４は、これらが接続している原子又は複数の原子と一緒に、１、２若しくは３個の環の炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳで置き換えられていてもよい４〜１０員の炭素環又は複素環を形成し、そしてこの環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００５３】
【化９】
2010533161.tif 000011
【００５４】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され；式中
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２−から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４及び−ＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５５】
式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何及び光学異性体、並びにラセミ体を含むその混合物を包含することは理解されるものである。互変異性体及びその混合物も、更に本発明の一つの側面を形成する。溶媒和物及びその混合物も、更に本発明の一つの側面を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の適した溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物、或いはその別の量のような水和物である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物中で使用するための塩は、医薬的に受容可能な塩であるものであるが、しかし他の塩は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩の製造において有用であることができる。本発明の医薬的に受容可能な塩は、例えばこのような塩を形成するために十分に塩基性である本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を含むことができる。このような酸付加塩は、制約されるものではないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸と共に形成される塩を含む。更に、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は、塩基塩であり、そして例は、制約されるものではないが、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、或いは有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩又はリシン塩のようなアミノ酸塩を含む。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、更にｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとしても提供される。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、親酸又はアルコールを産生する医薬的に受容可能なエステルである。このようなエステルは、試験中の化合物を試験動物に、例えば静脈内的に投与し、そしてその後、試験動物の体液を試験することによって確認することができる。
【００５８】
カルボキシのための適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチルエステル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルを含み；そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００５９】
ヒドロキシのための適した医薬的に受容可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びに親ヒドロキシ基／複数の基を得るための、エステル分解のｉｎ  ｖｉｖｏの加水分解の結果としての関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシエーテルを含む。ヒドロキシのためのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを得るための）、例えばエトキシカルボニル；ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートを得るための）；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル及びジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、及び環の窒素原子から、メチレン連結基を経由してベンゾイル環の３又は４位に連結したモルホリノ或いはピペラジノを含む。他の興味あるｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡが例えばベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキル、又はフェニルであるＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−を含む。このようなエステル中のフェニル基上の適した置換基は、例えば４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル及びモルホリノ−Ｃ１−４アルキルを含む。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、更にヒト又は動物の体内で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することもできる。プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００６１】
本明細書において、包括的用語“Ｃｐ−ｑアルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみ（即ちｎ−プロピル及びイソプロピル）に対して特定的であり、そして“ｔｅｒｔ−ブチル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。
【００６２】
Ｃｐ−ｑアルキル及び他の用語中の接頭辞Ｃｐ−ｑ（ここでｐ及びｑは、整数である）は、その基中に存在する炭素原子の範囲を示し、例えばＣ１−４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピル及びイソプロピルとしてのプロピル）及びＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）を含む。
【００６３】
用語Ｃｐ−ｑアルアルコキシは、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含んでなる。
用語Ｃｐ−ｑアルカノイルは、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含んでなる。
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００６４】
“カルボシクリル”は、３〜１４個の環の原子を含有する飽和、不飽和又は部分的に飽和の単環式、二環式或いは三環式環系であり、ここにおいて、環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。“カルボシクリル”は、“アリール”、“Ｃｐ−ｑシクロアルキル”及び“Ｃｐ−ｑシクロアルケニル”を含む。
【００６５】
“アリール”は、芳香族の単環式、二環式又は三環式カルボシクリル環系である。
“Ｃｐ−ｑシクロアルケニル”は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する不飽和の又は部分的に飽和の単環式、二環式或いは三環式カルボシクリル環系であり、そしてここにおいて、環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置換されていることができる。
【００６６】
“Ｃｐ−ｑシクロアルキル”は、飽和の単環式、二環式又は三環式カルボシクリル環系であり、そしてここにおいて、環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
“ヘテロシクリル”は、その１、２、３又は４個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３〜１４個の環の原子を含有する飽和、不飽和又は部分的に飽和の単環式、二環式或いは三環式環系であり、この環は、炭素又は窒素連結であることができ、そしてここにおいて、環の窒素又は硫黄原子は酸化されていることができ、そしてここにおいて、環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。“ヘテロシクリル”は、“ヘテロアリール”、“シクロヘテロアルキル”及び“シクロヘテロアルケニル”を含む。
【００６７】
“ヘテロアリール”は、特に、その１、２、３又は４個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５〜１０個の環の原子を有する芳香族の単環式、二環式或いは三環式ヘテロシクリルであり、ここで環の窒素又は硫黄は酸化されていることができる。
【００６８】
“シクロヘテロアルケニル”は、特に、その１、２、３又は４個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５〜１０個の環の原子を有する不飽和の又は部分的に飽和の単環式、二環式或いは三環式ヘテロシクリル環系であり、この環は、炭素又は窒素連結であることができ、そしてここにおいて、環の窒素又は硫黄原子は酸化されていることができ、そしてここにおいて、環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
【００６９】
“シクロヘテロアルキル”は、特に、その１、２、３又は４個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５〜１０個の環の原子を有する飽和の単環式、二環式或いは三環式の複素環の環系であり、この環は、炭素又は窒素連結であることができ、そしてここにおいて、環の窒素又は硫黄原子は酸化されていることができ、そしてここにおいて、環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてもよい。
【００７０】
本明細書は、一つより多い官能基を含んでなる基を記載するために合成語を使用する。本明細書中で他に記載しない限り、このような用語は、当技術において理解されているように解釈されるべきである。例えば、カルボシクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボシクリルによって置換されたＣｐ−ｑアルキルを含んでなり、ヘテロシクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロシクリルによって置換されたＣｐ−ｑアルキルを含んでなり、そしてビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、同一であるか又は異なっていることができる２個のＣｐ−ｑアルキル基によって置換されたアミノを含んでなる。
【００７１】
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１個又はそれより多いハロ置換基、そして特に１、２又は３個のハロ置換基によって置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ−ｑアルコキシのようなハロを含有する他の一般的用語は、１個又はそれより多いハロ置換基を、そして特に１、２又は３個のハロ置換基を含有することができる。
【００７２】
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１個又はそれより多いヒドロキシル置換基によって、そして特に１、２又は３個のヒドロキシ置換基によって置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシのようなヒドロキシを含有する他の一般的用語は、１個又はそれより多い、そして特に１、２又は３個のヒドロキシ置換基を含有することができる。
【００７３】
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１個又はそれより多いＣｐ−ｑアルコキシ置換基、そして特に１、２又は３個のＣｐ−ｑアルコキシ置換基によって置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシのようなＣｐ−ｑアルコキシを含有する他の一般的用語は、１個又はそれより多いＣｐ−ｑアルコキシ置換基を、そして特に１、２又は３個のＣｐ−ｑアルコキシ置換基を含有することができる。
【００７４】
所望による置換基が、“１又は２個”、“１、２又は３個”又は“１、２、３又は４個”の基或いは置換基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される、即ち全ての置換基が同一である全ての置換基を、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される、即ち置換基が同一ではない置換基を含むことは理解されることである。
【００７５】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン８．０）の援助により命名されている。
“増殖性疾患”は、癌のような悪性疾患、並びに炎症性疾患、閉塞性気管疾患、免疫性疾患又は心血管性疾患のような非悪性疾患を含む。
【００７６】
いずれものＲ基又はいずれもの部分、或いはこのような基の置換基のために適した意義は：
Ｃ１−４アルキルのため：  メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルのため：  Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルのため：  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルのため：  シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル；
アリールのため：  フェニル及びナフチル；
アリールＣ１−４アルキルのため：  ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びナフチルエチル；
カルボシクリルのため：  アリール、シクロヘキセニル及びＣ３−６シクロアルキル；
ハロのため：  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
Ｃ１−４アルコキシのため：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシのため：  Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ及びヘキシルオキシ；
Ｃ１−６アルカノイルのため：  アセチル、プロパノイル及び２−メチルプロパノイル；
ヘテロアリールのため：  ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル及びベンゾチエニル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルのため：  ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル及びオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルのため：  ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイシキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル及びテトラヒドロフラニル；
を含む。
【００７７】
説明中に使用した用語に対して与えられた例が、制約的ではないことは留意すべきである。
ｍ、Ｘ、１Ｙ及びＹ２、ＸＲ１、Ｒ１、Ｘ−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１並びにＲ１２の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本発明のいずれもの側面、又はその部分、並びに定義、特許請求の範囲又は本明細書中で定義される態様のいずれかに関連して、適宜に、個々に又は組合せて使用することができる。
【００７８】
Ｘ
本発明の一つの側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基である。
【００７９】
もう一つの側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基である。
【００８０】
更なる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基である。
【００８１】
更なる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−から選択される連結基である。
【００８２】
なおもう一つの側面において、Ｘは、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−から選択される連結基である。
もう一つの側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基である。
【００８３】
もう一つの側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−から選択される連結基である。
更なる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基である。
【００８４】
なお更なる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−から選択される連結基である。
もう一つの側面において、Ｘは、−ＳＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【００８５】
もう一つの側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
更なる側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択される連結基である。
【００８６】
１Ｙ及びＹ２
本発明の一つの側面において、１ＹはＮであり、そしてＹ２はＣＲ８である。
もう一つの側面において、１ＹはＮであり、そしてＹ２はＣＨである。
【００８７】
なおもう一つの側面において、１ＹはＣＲ８であり、そしてＹ２はＮである。
更なる側面において、１ＹはＣＨ又はＣＦであり、そしてＹ２はＮである。
なお更なる側面において、１ＹはＣＨであり、そしてＹ２はＮである。
【００８８】
Ｒ１
本発明の一つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８９】
もう一つの側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル及びピラジニルエチルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される、１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよい。
【００９０】
更なる側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＮＨＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよい。
【００９１】
更なる側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよい。
【００９２】
なおもう一つの側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアニフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、フェネチル、３−トリフルオロフェネチル、フラン−２イルメチル、チエン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−アミノカルボニルピリジン−３−イル、２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル及び４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルから選択される基である。
【００９３】
なおもう一つの側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル及び４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルから選択される基である。
【００９４】
−Ｘ−Ｒ１
なおもう一つの側面において、−ＸＲ１は、−ＣＨ２ＳＯ２−Ｒ１及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−Ｒ１から選択される基であり、ここにおいてＲ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はフェニルである。
【００９５】
なおもう一つの側面において、−ＸＲ１は、−ＮＨＣＯ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル又は４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルである。
【００９６】
Ｒ２
本発明の一つの側面において、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００９７】
もう一つの側面において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００９８】
もう一つの側面において、Ｒ２は、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、この基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３及びＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００９９】
もう一つの側面において、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、この基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３及びＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１００】
なおもう一つの側面において、Ｒ２は、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（シアノメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−ピロリジン−１−イル−フェニル、３−（アミノカルボニル）フェニル、４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メトキシナフト−６−イル、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエニル、アザインドリル、インドール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、キノリン−６−イル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾフラン−１−イル又はベンゾチエン−３−イルである。
【０１０１】
なお更なる側面において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル又はインドール−５−イルである。
【０１０２】
もう一つの側面において、Ｒ２は、フェニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ヒドロキシピペリジニル、インドール−５−イル、アザインドリル、３−（ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）フェニル、２−アミノカルボニルインドール−５−イル、３−アミノカルボニルインドール−５−イル  モルホリニル、２−（ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル、メチルモルホリニル又はジメチルモルホリニルである。
【０１０３】
もう一つの側面において、Ｒ２は、（ピラゾール−３−イル）アミノ、ヒドロキシピペリジニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、アザインドリル、ベンズイミダゾール−５−イル、３−（ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）フェニル、２−アミノカルボニルインドール−５−イル、３−アミノカルボニルインドール−５−イル、２−アミノカルボニルインドール−６−イル、３−アミノカルボニルインドール−６−イル、モルホリニル、２−（ピラゾール−４−イル）チアゾール−５イル又はメチルモルホリニルである。
【０１０４】
なお更なる側面において、Ｒ２は、アザインドリル、インドール−５−イル、ベンズイミダゾリル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル又は４−ヒドロキシメチルフェニルである。
【０１０５】
もう一つの側面において、Ｒ２は、ピリジン−２−イルである。
更なる側面において、Ｒ２は、３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニルである。
【０１０６】
なおもう一つの側面において、Ｒ２は、３−ヒドロキシメチルフェニル又は４−ヒドロキシメチルフェニルである。
なお更なる側面において、Ｒ２は、インドール−５−イルである。
【０１０７】
一つの側面において、Ｒ２は、モルホリニルである。
もう一つの側面において、Ｒ２は、モルホリニル、メチルモルホリニル又はジメチルモルホリニルである。
【０１０８】
Ｒ３
本発明の一つの側面において、Ｒ３は、メチルである。
Ｒ４
本発明の一つの側面において、Ｒ４は、水素又はメチルである。
【０１０９】
もう一つの側面において、Ｒ４は、水素である。
Ｒ５
本発明の一つの側面において、Ｒ５は、水素又はメチルである。
【０１１０】
もう一つの側面において、Ｒ５は、水素である。
Ｒ６
本発明の一つの側面において、Ｒ６は、水素又はメチルである。
【０１１１】
もう一つの側面において、Ｒ６は、水素である。
Ｒ７
本発明の一つの側面において、Ｒ７は、水素又はメチルである。
【０１１２】
もう一つの側面において、Ｒ７は、水素である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ６がメチルである場合、Ｒ７は、メチルである。
Ｒ８
本発明の一つの側面において、Ｒ８は、水素又はハロである。
【０１１３】
もう一つの側面において、Ｒ８は、水素又はフルオロである。
更なる側面において、Ｒ８は、水素である。
Ｒ９
本発明の一つの側面において、Ｒ９は、水素、又はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【０１１４】
もう一つの側面において、Ｒ９は、水素、又は１、２又は３個のハロ置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
更なる側面において、Ｒ９は、水素、メチル又はトリフルオロメチルである。
【０１１５】
Ｒ１０
本発明の一つの側面において、Ｒ１０は、水素である。
Ｒ１１
本発明の一つの側面において、Ｒ１１は、水素、又はＣ１−４アルキル、アリール及びシクロヘテロアルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ及びシアノから選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１１６】
もう一つの側面において、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ又はシアノで所望により置換されていてもよいメチル、フェニル或いはピロリジニルである。
もう一つの側面において、Ｒ１１は、水素又はメチルである。
【０１１７】
Ｒ１２
本発明の一つの側面において、Ｒ１２は、水素又はメチルである。
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の特別な群において；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択される連結基であり；
１Ｙ及びＹ２は、独立にＮ又はＣＲ８であり、但し、１Ｙ及びＹ２の一方はＮであり、そして他方はＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩のもう一つの特別な群において；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基であり；
１Ｙは、ＣＲ８であり、そしてＹ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよくい。
【０１１９】
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の更なる特別な群において；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基であり；
１Ｙは、ＣＨ又はＣＦであり、そしてＹ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＮＨＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、この基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩のもう一つの特別な群において；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基であり；
１Ｙは、ＣＲ８であり、そしてＹ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２２】
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１１Ｒ１２−から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の更なる特別な群において；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基であり；
１Ｙは、ＣＨ又はＣＦであり、そしてＹ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、及びピラジニルエチルから選択される基であり、この基は、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＮＨＣ６Ｈ５、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、この基は、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェノキシ、ピロリジニル、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の更なる特別な群において；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−から選択される連結基であり；
１Ｙは、ＣＨであり、そしてＹ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル及び４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルから選択される基であり；
Ｒ２は、（ピラゾール−３−イル）アミノ、ヒドロキシピペリジニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、アザインドリル、ベンズイミダゾール−５−イル、３−（ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）フェニル、２−アミノカルボニルインドール−５−イル、３−アミノカルボニルインドール−５−イル、２−アミノカルボニルインドール−６−イル、３−アミノカルボニルインドール−６−イル、モルホリニル、２−（ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル又はメチルモルホリニルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルである。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の更なる特別な群において；
１Ｙは、ＣＨであり、そしてＹ２は、Ｎであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル及び４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルから選択される基であり；
Ｒ２は、（ピラゾール−３イル）アミノ、ヒドロキシピペリジニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、アザインドリル、ベンズイミダゾール−５−イル、３−（ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）フェニル、２−アミノカルボニルインドール−５−イル、３−アミノカルボニルインドール−５−イル、２−アミノカルボニルインドール−６−イル、３−アミノカルボニルインドール−６−イル、モルホリニル、２−（ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル又はメチルモルホリニルであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルであり；そして
−ＸＲ１は、−ＣＨ２ＳＯ２−Ｒ１及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−Ｒ１から選択される基であり、ここにおいてＲ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はフェニルであるか；或いは
−ＸＲ１は、−ＮＨＣＯ−Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシピリジン−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、２−アセトアミドピリジン−５−イル、２−アセトアミドピリジン−４−イル又は４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニルである。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面は、実施例のいずれか、又は医薬的に受容可能なその塩から選択される化合物、或いは化合物の組合せを提供する。
本発明のもう一つの側面は、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボキサミド、
６−アセトアミド−Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン−４−カルボキサミド、
６−アセトアミド−Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−（フェニルカルバモイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−（フェニルカルバモイルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド、
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン、
１−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−オール、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン、
３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（ブタン−２−イルスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（ブタン−２−イルスルフィニルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（プロパン−２−イルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（エチルスルホニルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン、
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
４−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
３−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン、
６−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
及び
５−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
のいずれかから選択される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは化合物の組合せを提供する。
【０１２７】
増殖性疾患の治療のための医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物；又は増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用のような本発明のある種の側面において。
【０１２８】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩の調製のための方法も提供する。
Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘ＝ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を酸化することによって、例えばＯｘｏｎｅ（登録商標）を、室温で水及びエタノールの混合溶媒系中で使用することによって調製することができる。
【０１２９】
【化１０】
2010533161.tif 000012
【０１３０】
Ｒ１Ｘ＝Ｒ１ＯＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物の、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基、及びテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での反応によって調製することができる。
【０１３１】
【化１１】
2010533161.tif 000013
【０１３２】
Ｒ１Ｘ＝Ｒ１Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１Ｘ＝ＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物の、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基、及びテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での反応によって；或いはＲ１Ｘ＝ＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、ＮａＣＮＢＨ３のような適した還元剤の存在下での反応によって調製することができる。
【０１３３】
【化１２】
2010533161.tif 000014
【０１３４】
Ｘ１＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｖ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基、及びテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での反応によって調製することができる。
【０１３５】
【化１３】
2010533161.tif 000015
【０１３６】
Ｘ＝−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＩＶ）の化合物の、チオ尿素とのエタノールのような適した溶媒中の反応によって調製して、式（ＶＩ）の化合物を産生し、次いでその後、これを式（ＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウムのような適した塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
【０１３７】
【化１４】
2010533161.tif 000016
【０１３８】
Ｘ＝−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の使用のような文献中の既知の方法によるカルボン酸の適した活性化後、或いはアシル塩化物への転換後の、式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンとの反応によって調製することができる。
【０１３９】
【化１５】
2010533161.tif 000017
【０１４０】
Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＶＩＩＩ）の化合物、それに続く式（ＩＸ）の化合物との、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適した塩基の存在中の、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中の連続した反応によって調製することができる。
【０１４１】
【化１６】
2010533161.tif 000018
【０１４２】
Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の、グリニャール試薬のような式（ＸＩ）及び式（ＸＩＩ）の適した有機金属試薬との、適した溶媒中の反応によって調製することができる。Ｒ６及びＲ７が異なる場合、式（Ｘ）の化合物のワインレブアミドへの転換、及び式（ＸＩ）の有機金属試薬との反応、そして次いでその後の工程における式（ＸＩＩ）の有機金属試薬との反応のような文献中で既知の技術を使用することが可能である。
【０１４３】
【化１７】
2010533161.tif 000019
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＩＩ）の化合物から、適した有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等のような）により、適した金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在中で、１，４−ジオキサンのような適した溶媒中で調製することができる。別の方法として、Ｒ２が、ピリミジン環に窒素、酸素又は硫黄原子を経由して接続している場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＩＩ）の化合物から、必要なアミン、アルコール又はチオールとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１４５】
【化１８】
2010533161.tif 000020
【０１４６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、酸化、アルキル化、還元的アミノ化等のような、先に収載した又はさもなければ文献中で既知の技術によって、式（ＸＩＩＩ）のもう一つの化合物に転換することができることは認識されるものである。
【０１４７】
Ｘ１＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物の、式（Ｖ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基、及びテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での反応によって調製することができる。
【０１４８】
【化１９】
2010533161.tif 000021
【０１４９】
Ｘ＝−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物とチオ尿素を、エタノールのような適した溶媒中で反応させて、式（ＸＶ）の化合物を産生し、次いでその後、これを式（ＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウムのような適した塩基、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で反応させることによって調製できる。
【０１５０】
【化２０】
2010533161.tif 000022
【０１５１】
Ｘ＝−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物の、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の使用のような文献中で既知の方法によるカルボン酸の適した活性化後、或いはアシル塩化物への転換後の、式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンとの反応によって調製することができる。
【０１５２】
【化２１】
2010533161.tif 000023
【０１５３】
Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である式（ＸＩＩＩ）の化合物の、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＶＩＩＩ）の化合物との、それに続く式（ＩＸ）の化合物との、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適した塩基の存在中の、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応の連続した反応によって調製することができる。
【０１５４】
【化２２】
2010533161.tif 000024
【０１５５】
Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物の、グリニャール試薬のような式（ＸＩ）及び式（ＸＩＩ）の適した有機金属試薬との、適した溶媒中の反応によって調製することができる。Ｒ６及びＲ７が異なる場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物のワインレブアミドへの転換、及び式（ＸＩ）の有機金属試薬との反応、そして次いでその後の工程における式（ＸＩＩ）の有機金属試薬との反応のような文献中で既知の技術を使用することが可能である。
【０１５６】
【化２３】
2010533161.tif 000025
【０１５７】
式（ＩＶ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）であり、そしてＬ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物から、適した有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等のような）により、適した金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在中で、１，４−ジオキサンのような適した溶媒中で調製することができる。別の方法として、Ｒ２が、ピリミジン環に窒素、酸素又は硫黄原子を経由して接続している場合、式（ＩＶ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物から、必要なアミン、アルコール又はチオールとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１５８】
【化２４】
2010533161.tif 000026
【０１５９】
式（Ｘ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）であり、そしてＲが水素又はＣ１−４アルキル基である式（ＸＶＩＩ）の化合物から、適した有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等のような）により、適した金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在中で、１，４−ジオキサンのような適した溶媒中で調製することができる。別の方法として、Ｒ２が、ピリミジン環に窒素、酸素又は硫黄原子を経由して接続している場合、式（Ｘ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＶＩＩ）の化合物から、必要なアミン、アルコール又はチオールとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１６０】
【化２５】
2010533161.tif 000027
【０１６１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＸ）の化合物から、適した有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等のような）により、適した金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在中で、１，４−ジオキサンのような適した溶媒中で調製することができる。別の方法として、Ｒ２が、ピリミジン環に窒素、酸素又は硫黄原子を経由して接続している場合、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＸ）の化合物から、必要なアミン、アルコール又はチオールとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１６２】
【化２６】
2010533161.tif 000028
【０１６３】
式（ＸＸ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＸＩ）の化合物から、適した有機金属試薬（ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等のような）により、適した金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在中で、１，４−ジオキサンのような適した溶媒中で調製することができる。別の方法として、Ｒ２が、ピリミジン環に窒素、酸素又は硫黄原子を経由して接続している場合、式（ＸＸ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＸＩ）の化合物から、必要なアミン、アルコール又はチオールとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１６４】
【化２７】
2010533161.tif 000029
【０１６５】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１６６】
【化２８】
2010533161.tif 000030
【０１６７】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、酸化、アルキル化、還元的アミノ化等のような、先に収載した又はさもなければ文献中で既知の技術によって、式（ＸＸＩＩ）のもう一つのの化合物に転換することができることは認識されるものである。
【０１６８】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１６９】
【化２９】
2010533161.tif 000031
【０１７０】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＲが水素又はＣ１−４アルキル基である式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１７１】
【化３０】
2010533161.tif 000032
【０１７２】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１７３】
【化３１】
2010533161.tif 000033
【０１７４】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＬ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１７５】
【化３２】
2010533161.tif 000034
【０１７６】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＬ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１７７】
【化３３】
2010533161.tif 000035
【０１７８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、酸化、アルキル化、還元的アミノ化等のような、先に収載した又はさもなければ文献中で既知の技術によって、式（ＸＩＩＩ）のもう一つの化合物に転換することができることは認識されるものである。
【０１７９】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＬ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１８０】
【化３４】
2010533161.tif 000036
【０１８１】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＬ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）であり、そしてＲが水素又はＣ１−４アルキル基である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１８２】
【化３５】
2010533161.tif 000037
【０１８３】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＬ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１８４】
【化３６】
2010533161.tif 000038
【０１８５】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル等のような）であり、そしてＬ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等のような）である式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との、所望によりトリエチルアミンのような適した塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中の反応によって調製することができる。
【０１８６】
【化３７】
2010533161.tif 000039
【０１８７】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、エタノールのような適した溶媒中の、水素ガス及び炭素上のパラジウムのような適した触媒による水素化のような還元によって調製することができる。
【０１８８】
【化３８】
2010533161.tif 000040
【０１８９】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、例えば水エタノール混合物のような適した溶媒中の水酸化ナトリウムによる、加水分解によって調製することができる。
【０１９０】
【化３９】
2010533161.tif 000041
【０１９１】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、有機金属試薬（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）との反応によって調製することができる。
【０１９２】
【化４０】
2010533161.tif 000042
【０１９３】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＨ２−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、エタノールのような適した溶媒中の、水素ガス及び炭素上のパラジウムのような適した触媒による水素化のような還元によって調製することができる。
【０１９４】
【化４１】
2010533161.tif 000043
【０１９５】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、例えば水エタノール混合物のような適した溶媒中の水酸化ナトリウムによる、加水分解によって調製することができる。
【０１９６】
【化４２】
2010533161.tif 000044
【０１９７】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、有機金属試薬（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）との反応によって調製することができる。
【０１９８】
【化４３】
2010533161.tif 000045
【０１９９】
Ｒ２基を導入し、そしてその後、式Ｒ２のもう一つの基に、文献中で既知の方法を使用して、合成におけるその後の段階で転換することができることは認識されるものである。
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものを、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、又は上述の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基の改変によって生成することができることは認識されるものであり、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応によって、又は慣用的な官能基の改変によって更なる式（Ｉ）の化合物に転換することができる。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０２００】
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／望ましいことであり得ることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合、及び保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な慣例によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであり得る。
【０２０１】
アミノ又はアルキルアミノのための適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により、必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一級アミノ基のための適した別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０２０２】
ヒドロキシ基のための適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により、必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０２０３】
カルボキシ基のための適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、又は例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔｅｒｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０２０４】
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で定義された中間体の多くは新規であり、そしてこれらは、本発明の更なる特徴を提供する。
【０２０５】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳房腺癌細胞の増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【０２０６】
（ａ）（ｉ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのｍＴＯＲキナーゼアッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用して、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２０７】
ｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｌ３４０７５）のアミノ酸残基１３６２〜２５４９を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断を、ＨＥＫ２９３細胞中のＦＬＡＧで標識された融合物として、Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４，４２６６−４２７２によって記載されているように安定に発現させた。ＨＥＫ２９３のＦＬＡＧで標識されたｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）の安定な細胞系を、５％ＣＯ２の３７℃で７０−９０％の密集度まで、１０％の熱失活した胎児ウシ血清（ＦＣＳ；Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｆ０３９２）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫカタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫカタログ番号４１９６６−０２９）中でルーチン的に維持した。哺乳動物のＨＥＫ２９３細胞系中の発現後、発現したタンパク質をＦＬＡＧ抗原決定基タグを使用し、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０２０８】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして最終アッセイの範囲の濃度を得るために必要に応じて水で希釈した。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルに入れた。精製した組換えｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ）、ＡＴＰ（２０μＭ）及び緩衝溶液［ｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の３０μｌの混合物を、室温で９０分間攪拌した。
【０２０９】
最大の酵素活性に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりに５％のＤＭＳＯを使用して作った。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって作った。これらのアッセイ溶液を２時間室温でインキュベートした。
【０２１０】
それぞれの反応を、１０μｌの、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）及びｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有するｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）の混合物の添加によって停止し、そしてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナー及びタンパク質Ａアクセプタービーズ（２００ｎｇ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加え、そしてアッセイプレートを約２０時間室温の暗所に放置した。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起から生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を使用して読取った。
【０２１１】
リン酸化されたビオチニル化ペプチドが、ｍＴＯＲで仲介されたリン酸化の結果としてｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズに伴われたリン酸化されたビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズに伴われたｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と共に複合体を形成する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズの複合体は、測定することができるシグナルを生じる。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲ阻害剤の存在中で、シグナル強度は減少する。
【０２１２】
所定の試験化合物のｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
（ａ）（ｉｉ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのｍＴＯＲキナーゼアッセイ（Ｅｃｈｏ）
このアッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用して、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２１３】
ｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｌ３４０７５）のアミノ酸残基１３６２〜２５４９を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断を、ＨＥＫ２９３細胞中のＦＬＡＧで標識された融合物として、Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４，４２６６−４２７２によって記載されているように安定に発現させた。ＨＥＫ２９３のＦＬＡＧで標識されたｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）の安定な細胞系を、５％ＣＯ２の３７℃で７０−９０％の密集度まで、１０％の熱失活した胎児ウシ血清（ＦＣＳ；Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｆ０３９２）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫカタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫカタログ番号４１９６６−０２９）中でルーチン的に維持した。哺乳動物のＨＥＫ２９３細胞系中の発現後、発現したタンパク質を、ＦＬＡＧ抗原決定基タグを使用し、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０２１４】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして必要に応じて水ＤＭＳＯで希釈して、最終アッセイ濃度の範囲を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（１２０ｎｌ２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルにＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０を使用して超音波的に分注した。。精製した組換えｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ）、ＡＴＰ（２０μＭ）及び緩衝溶液［ｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の１２３０μｌの混合物を、室温で１２０９０分間インキュベートした。
【０２１５】
最大の酵素活性に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりに１００５％のＤＭＳＯを使用して作った。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを、ＬＹ２９４００２ＥＤＴＡ（１００ｕＭ８３ｍＭ）化合物を加えることによって作った。これらのアッセイ溶液を２時間室温でインキュベートした。
【０２１６】
それぞれの反応を、５１０μｌの、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）及びｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有するｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）の混合物の添加によって停止し、そしてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナー及びタンパク質Ａアクセプタービーズ（２００ｎｇ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加え、そしてアッセイプレートを一晩室温の暗所に放置した。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起から生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を使用して読取った。
【０２１７】
リン酸化されたビオチニル化ペプチドが、ｍＴＯＲで仲介されたリン酸化の結果としてｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズに伴われたリン酸化されたビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズに伴われたｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と共に複合体を形成する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズの複合体は、測定することができるシグナルを生じる。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在中で、シグナル強度は減少する。
【０２１８】
所定の試験化合物のｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
（ｂ）（ｉ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用して、脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２の組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２１９】
ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング技術を使用して単離した。この選択されたＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特に、Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０アイソフォームのｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δのそれぞれの全長ＤＮＡ（ＥＭＢＬ寄託番号：ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δに対してそれぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）を、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）中にサブクローンした。このベクターは、６−Ｈｉｓ抗原決定基タグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のゲートウェー適合変種である。アミノ酸残基１４４−１１０２に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０γアイソフォームの切断型（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ８３３６Ａ）及びヒトｐ８５α調節サブユニットの全長（ＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、更に６−Ｈｉｓ抗原決定基を含有するｐＦａｓｔｂａｃ１ベクター中にサブクローンした。Ｉａ型ｐ１１０構築物を、ｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系中の発現後、発現したタンパク質を、Ｈｉｓ抗原決定基タグを使用し、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０２２０】
ヒトの、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨ領域のための一般的受容体のアミノ酸２６３−３８０に対応するＤＮＡを、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学及びＰＣＲクローン技術を使用して単離した。得られたＤＮＡ断片を、ＧＳＴ抗原決定基タグを含有するｐＧＥＸ４Ｔ１  Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｒａｉｎｈａｍ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）中に、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）によって記載されているようにサブクローンした。ＧＳＴで標識されたＧｒｐ１  ＰＨ領域を発現し、そして標準的な技術を使用して精製した。
【０２２１】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして最終アッセイ濃度の範囲を得るために、必要に応じて水で希釈した。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ，Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫカタログ番号７８４０７５）のウェルに入れた。それぞれの選択された精製した組換えＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＵＳＡ，カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［ｐＨ７．６のトリス−ＨＣｌ緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を、室温で２０分間攪拌した。
【０２２２】
最大の酵素活性に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％のＤＭＳＯを使用することによって作った。完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりにワートマニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ／  Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ，カタログ番号６８１６７５）を加えることによって作った。これらのアッセイ溶液も更に２０分間室温で撹拌した。
【０２２３】
それぞれの反応を、１０μｌの、ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．０４５％）及びｐＨ７．６のトリス−ＨＣｌ緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の添加によって停止した。
【０２２４】
ビオチニル化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，カタログ番号１０７）、精製した組換えＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）並びにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナー及びアクセプタービーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＵＫ，カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を加え、そしてアッセイプレートを約５〜２０時間室温の暗所に放置した。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起から生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置を使用して読取った。
【０２２５】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋで仲介されたリン酸化の結果として、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成された。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズに伴われたＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨ領域タンパク質は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビイジンアクセプタービーズに伴われたビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と、複合体を形成する。酵素的に産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨ領域のタンパク質への結合においてビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズの複合体は、測定することができるシグナルを生じる。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性及びその後のビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合は、シグナルの減少をもたらす。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在中で、シグナル強度は回復される。
【０２２６】
所定の試験化合物のＰＩ３Ｋ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
（ｂ）（ｉｉ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＰＩ３Ｋ酵素アッセイ（Ｅｃｈｏ）
このアッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用して、脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２の組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２２７】
ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング技術を使用して単離した。この選択されたＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特に、Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０アイソフォームのｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δのそれぞれの全長ＤＮＡ（ＥＭＢＬ寄託番号：ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δに対してそれぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）を、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）中にサブクローンした。このベクターは、６−Ｈｉｓ抗原決定基タグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のゲートウェー適合変種である。アミノ酸残基１４４−１１０２に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０γアイソフォームの切断型（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ８３３６Ａ）及びヒトｐ８５α調節サブユニットの全長（ＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、更に６−Ｈｉｓ抗原決定基を含有するｐＦａｓｔｂａｃ１ベクター中にサブクローンした。Ｉａ型ｐ１１０構築物を、ｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系中の発現後、発現したタンパク質をＨｉｓ抗原決定基タグを使用し、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０２２８】
ヒトの、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨ領域のための一般的受容体のアミノ酸２６３−３８０に対応するＤＮＡを、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学及びＰＣＲクローン技術を使用して単離した。得られたＤＮＡ断片を、ＧＳＴ抗原決定基タグを含有するｐＧＥＸ４Ｔ１  Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｒａｉｎｈａｍ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）中に、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）によって記載されているようにサブクローンした。
【０２２９】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして必要に応じてＤＭＳＯ中に水で希釈して、最終アッセイ濃度の範囲を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（１２０ｎｌ２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ，Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫカタログ番号７８４０７５）のウェルに、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０を使用して超音波的に分注した。それぞれの選択された精製した組換えＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＵＳＡ，カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［ｐＨ７．６のトリス−ＨＣｌ緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含有］の混合物を、室温で２０分間攪拌した。
【０２３０】
最大の酵素活性に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりに１００５％のＤＭＳＯを使用することによって作った。完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりにワートマニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ／  Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ，カタログ番号６８１６７５）を加えることによって作った。これらのアッセイ溶液も更に２０分間室温で撹拌しインキュベートした。
【０２３１】
それぞれの反応を、１０μｌの、ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．０４５％）及びｐＨ７．６のトリス−ＨＣｌ緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の添加によって停止した。
【０２３２】
ビオチニル化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，カタログ番号１０７）、精製した組換えＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）並びにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナー及びアクセプタービーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＵＫ，カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を加え、そしてアッセイプレートを約５〜一晩、２０時間室温の暗所に放置した。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起から生じるシグナルをＰａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置を使用して読取った。
【０２３３】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋで仲介されたリン酸化の結果として、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズに伴われたＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨ領域タンパク質は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンアクセプタービーズに伴われたビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と、複合体を形成する。酵素的に産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨ領域のタンパク質への結合においてビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズの複合体は、測定することができるシグナルを生じる。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性及びその後のビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合は、シグナルの減少をもたらす。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在中で、シグナル強度は回復される。
【０２３４】
所定の試験化合物のＰＩ３Ｋ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
（ｃ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
このアッセイは、レーザー走査によって発生した映像の特徴を、迅速に定量化するために使用することができるプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０２３５】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳房腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、５％ＣＯ２の３７℃で７０−９０％の集密度まで、１０％の熱失活したＦＣＳ及び１％のＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中でルーチン的に維持した。
【０２３６】
アッセイのために、細胞を培養フラスコから‘Ａｃｃｕｔａｓｅ’（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ；カタログ番号ＡＴ１０４）を使用し、標準的な組織培養法を使用して剥離し、そして培地中に再懸濁して、ｍＬ当り１．７×１０５細胞を得た。アリコート（９０μｌ）を、黒色のパッカード９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号６００５１８２）の内部の６０ウェルのそれぞれに播種して、ウェル当り約１５０００細胞の密度を得た。培養培地のアリコート（９０μｌ）を、外部のウェルに入れて、エッジ効果を防止した。細胞を５％ＣＯ２の３７℃で一晩インキュベートして、細胞を付着させた。
【０２３７】
２日目に、細胞を試験化合物で処理し、そして５％ＣＯ２の３７℃で２時間インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、そして増殖培地で連続して適宜希釈して、必要な最終試験濃度の１０倍である濃度の範囲を得た。それぞれの希釈物のアリコート（１０μｌ）を、ウェルに入れ（三重）て、最終の必要な濃度を得た。最小反応の対照として、それぞれのプレートは、最終濃度１００μＭのＬＹ２９４００２  （Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，ＵＫ，カタログ番号４４０２０２）を有するウェルを含有していた。最大反応の対照として、ウェルは、試験化合物の代わりに、１％のＤＭＳＯを含有していた。インキュベーション後、プレートの内容物を、１．６％のホルムアルデヒド水溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｆ１６３５）による室温で１時間の処理によって固定した。
【０２３８】
全てのその後の吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ９６ウェルプレート洗浄機を使用して行った（吸引速度１０ｍｍ／秒）。固定溶液を除去し、そしてプレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、１０分間室温で、ＰＢＳ及び０．５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物からなる細胞浸透処理緩衝液のアリコート（５０μｌ）で処理した。‘浸透処理’緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０中の混合物中の５％脱脂粉乳［‘Ｍａｒｖｅｌ’（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，ＧＢ］からなるブロッキング緩衝液のアリコート（５０μｌ）の室温で１時間の処理によってブロッキングした。‘ブロッキング’緩衝液を除去し、そして細胞を、１時間室温で、‘ブロッキング’緩衝液中に１：５００で希釈されたウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（ウェル当り５０μｌ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ，Ｕ．Ｋ．，カタログ番号９２７７）と共にインキュベートした。細胞をＰＢＳ及び及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物中で三回洗浄した。その後、細胞を１時間室温で、‘ブロッキング’緩衝液中に１：５００に希釈されたＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８で標識されたヤギ抗ウサギＩｇＧ（ウェル当り５０μｌ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ，カタログ番号Ａ１１００８）と共にインキュベートした。細胞を、ＰＢＳ及び及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物中で３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェル加え、そしてプレートを黒色のプレートシーラーで密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
【０２３９】
それぞれの化合物により得られた蛍光用量及び反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の程度を、ＩＣ５０値として表示した。
（ｄ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳房腺癌増殖アッセイ
このアッセイは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ技術を使用して評価されるような細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳房腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、本明細書中の生物学的アッセイ（ｂ）に記載したようにルーチン的に維持した。
【０２４０】
増殖アッセイのために、細胞を、アキュターゼを使用して培養フラスコから剥離し、そして１００μｌの完全増殖培地中のウェル当り８０００細胞の密度で、黒色のパッカード９６ウェルプレートの内部の６０ウェル中に播種した。外部のウェルは、１００μｌの滅菌ＰＢＳを含有していた。細胞を、一晩５％ＣＯ２の３７℃でインキュベートして、細胞を付着させた。
【０２４１】
２日目に、細胞を試験化合物で処理し、そして４８時間５％ＣＯ２の３７℃でインキュベートした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、そして増殖培地で連続して適宜希釈して、必要な試験範囲の濃度を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（５０μｌ）を、ウェルに入れ、そして細胞を、２日間５％ＣＯ２の３７℃でインキュベートした。それぞれのプレートは、試験化合物を含まない対照ウェルを含有していた。
【０２４２】
４日目に、１：１０００の最終希釈のＢｒｄＵ標識試薬（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｂ９２８５）を加え、そして細胞を２時間３７℃でインキュベートした。培地を除去し、そしてそれぞれのウェル中の細胞を、１００μｌのエタノール及び氷酢酸（９０％エタノール、５％氷酢酸及び５％水）の混合物による、３０分間の室温における処理によって固定した。それぞれのウェル中の細胞を、ＰＢＳ（１００μｌ）で二回洗浄した。塩酸水溶液（２Ｍ、１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。室温で２０分後、細胞をＰＢＳで二回洗浄した。過酸化水素（３％、５０μｌ；Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｈ１００９）をそれぞれのウェルに加えた。室温で１０分後、ウェルを再びＰＢＳで洗浄した。
【０２４３】
ＢｒｄＵの組込みを、１％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中に１：４０で希釈されたマウス抗−ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；Ｃａｌｔａｇ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ，ＵＳ；カタログ番号ＭＤ５２００）との１時間の室温におけるインキュベーションによって検出した。未結合の抗体をＰＢＳの二回の洗浄により除去した。組込まれたＢｒｄＵの可視化のために、細胞を、Ａｌｅｘａ  ｆｌｏｕｒ４８８で標識されたヤギ抗マウスＩｇＧの１：１０００希釈物を含有するＰＢＳ（５０μｌ）及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液と共に１時間室温で処理した。細胞核の可視化のために、ヘキストステイン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，カタログ番号Ｈ３５７０）の１：１０００希釈物を加えた。それぞれのプレートを今度はＰＢＳで洗浄した。その後、ＰＢＳ（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートをＣｅｌｌｏｍｉｃｓアレイスキャンを使用して分析して、全細胞数及びＢｒｄＵに陽性な細胞数を評価した。
【０２４４】
それぞれの化合物により得られた蛍光用量及び応答データを分析し、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の程度を、ＩＣ５０値として表示した。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特質は、予想されるように構造の変化により変わるが、一般的に、式（Ｉ）の化合物によって保有される活性が、一つ又はそれより多い上記試験（ａ）〜（ｄ）における、以下の濃度又は投与量において証明することができると信じられる：−
試験（ａ）（ｉ）：  １０μＭより小さい、特に多くの化合物において０．００１−０．５μＭのｍＴＯＲキナーゼに対するＩＣ５０；実施例３５において、ＩＣ５０は、二つの機会に測定され、値は０．５６６及び０．４０４μＭであった。
【０２４５】
試験（ｂ）（ｉ）：  １０μＭより小さい、特に多くに化合物において０．００１−０．５μＭのｐ１１０γＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；そして１０μＭより小さい、特に多くの化合物において０．００１−０．５μＭのｐ１１０αＩａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
実施例３５において、ＩＣ５０は、二つの機会に測定され、値は、３７及び＞１２７μＭであった。
【０２４６】
試験（ｃ）：  １０μＭより小さい、特に多くの化合物において０．１−２０μＭのＡｋｔ中のセリン４７３に対するＩＣ５０；実施例３５において、ＩＣ５０は一つの機会に測定され、値は３．３５７μＭであった。
【０２４７】
試験（ｄ）：  ２０μＭより小さいＩＣ５０。
以下の実施例を、酵素アッセイ試験（ａ）（ｉ）において試験した：
【０２４８】
【表１】
2010533161.tif 000046
【０２４９】
比較として、対応する非置換のモルホリン化合物（Ｒ３が水素である）は、次のデータ：試験（ａ）２．００７及び０．６５０μＭ；試験（ｂ）１３１．９９２、１１．１３４、７９．９３９、３１．７０５、及び３２．６４４μＭ；試験（ｃ）１６．１７０μＭ；を有する。
【０２５０】
本発明の化合物は、これらが薬理学的な活性を保有することにおいて好都合である。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又はクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ及びＰＩ３Ｋデルタ）及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）のようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素を調節（特に阻害）する。更に特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼを調節（特に阻害）する。更に特に、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素を調節（特に阻害）する。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書中に、そして実験の部に記載される試験法を使用して証明することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素、そして特にｍＴＯＲキナーゼによって仲介されるヒト及び非ヒト動物における症状／疾病の治療（治療又は予防）において使用することができる。
【０２５１】
本発明は、更に本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルのような）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液のような）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアロゾルのような）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末のような）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液、或いは直腸投与のための座薬のような）のために適した形態であることができる。
【０２５２】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０２５３】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば１ｍｇ〜１ｇ（更に適当には１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を、そして全組成物の約５〜約９８重量％で変化することができる適当かつ好都合な量の賦形剤と組み合わされて含有するものである。
【０２５４】
式Ｉの化合物の治療又は予防的目的のための投与量サイズは、疾病状態の性質及び重篤度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の理論によって必然的に変化するものである。
【０２５５】
治療又は予防目的のために式（Ｉ）の化合物を使用することにおいて、これは、一般的に、一日の投与量が、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、必要な場合は分割投与で投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より少ない投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与において、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与において、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。典型的には、単位剤形は、１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０２５６】
本明細書中で記述したように、ｍＴＯＲキナーゼ及びＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍形成、並びに多くの他の疾病において役割を有することが知られている。本出願人等は、式（Ｉ）の化合物が、強力な抗腫瘍活性を保有し、これが、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって得られると信じられることを見出した。
【０２５７】
従って、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として価値がある。特に本発明の化合物は、固形及び／又は液性腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖、アポトーシス、及び／又は抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ及び／又はクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素の阻害に対して感受性である腫瘍の予防或いは治療において有用であることが予想される。更に本発明の化合物は、ｍＴＯＲ及び／又はクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素によって単独で又は部分的に仲介される腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想される。従って、この化合物は、ｍＴＯＲ酵素阻害効果を、このような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができる。ある種の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を、このような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができる。
【０２５８】
本明細書中で記述したように、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌、そして特に細胞腫及び肉腫のような固形腫瘍、及び白血病並びにリンパ系腫瘍のような増殖性疾患の治療のために、そして特に例えば乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌、並びに胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、そして白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療のために治療的価値がある筈である。
【０２５９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における医薬として使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２６０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２６１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２６２】
本発明の更なる特徴によれば、癌のような増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としてヒトのような温血動物において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２６３】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生のための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６７】
本発明の更なる特徴によれば、癌のような増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としてヒトのような温血動物において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２６９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療によって抗浸潤効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２７１】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、癌のような増殖性疾患の予防又は治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７２】
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性及び遊走能力に導くシグナル伝達工程に関係するｍＴＯＲキナーゼ及び／又は一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２７３】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性及び遊走能力に導くシグナル伝達工程に関係するｍＴＯＲキナーゼ及び／又は一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２７４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性及び遊走能力に導くシグナル伝達工程に関係するｍＴＯＲキナーゼ及び／又は一つ又はそれより多いＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療のための、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７５】
本発明の更なる側面によれば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）を提供することにおいて使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２７６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）を提供することにおいて使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２７７】
本発明の更なる側面によれば、更にｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）を提供するための、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２７８】
本発明の更なる特徴によれば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫性疾患又は心血管性疾患の治療において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２７９】
本発明の更なる特徴によれば、細胞腫及び肉腫のような固形腫瘍及び白血病並びにリンパ性腫瘍の治療において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２８０】
本発明の更なる特徴によれば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌の治療において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２８１】
本発明の更なる特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫並びにリンパ腫の治療において使用するための、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２８２】
本発明の更なる特徴によれば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫性疾患又は心血管性疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２８３】
本発明の更なる特徴によれば、細胞腫及び肉腫のような固形腫瘍、及び白血病或いはリンパ性腫瘍の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２８４】
本発明の更なる特徴によれば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２８５】
本発明の更なる特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫並びにリンパ腫の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２８６】
本発明の更なる特徴によれば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫性疾患又は心血管性疾患を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２８７】
本発明の更なる特徴によれば、細胞腫及び肉腫のような固形腫瘍、及び白血病或いはリンパ性腫瘍を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２８８】
本発明の更なる特徴によれば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２８９】
本発明の更なる特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫並びにリンパ腫を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２９０】
本明細書中で記述したように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後に、ヒト又は動物の体内で形成される一つ又はそれより多い代謝産物によって部分的に発揮することができる。
【０２９１】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤が、腫瘍学的疾病の制御において使用されるもう一つの治療と同時又は連続的に、又は組合わせ製剤として投与される、組合せ療法に関する。
【０２９２】
特に、本明細書中で定義した治療は、単独の療法として適用することができるか、又は本発明の化合物に加えて、慣用的な手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。従って、本発明の化合物は、更に癌の治療のための既存の治療剤との組合せで使用することができる。
【０２９３】
組合せで使用される適した薬剤は：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びゲムシタビン）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにパクリタキセル及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；のような、腫瘍内科学において使用されているような、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物又はこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体下方調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンのような）並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１））のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、並びにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（登録商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）を含む；このような阻害剤は、更に例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにラパニチブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、並びにＭＥＫ及び／又はＡｋｔキナーゼを経由する細胞シグナル伝達の阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤］、のような、抗血管新生剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中で開示されている化合物のような、血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンス剤のＩＳＩＳ２５０３のような上記に収載した標的を指向するもの；
（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線量法に対する患者の許容性を増加するための方法を含む遺伝子療法的方法；並びに
（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少するための方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む免疫療法的方法；
を含む。
【０２９４】
本発明は、ここに以下の例示的実施例を参照して更に説明されるものである。
他に記述しない限り、出発物質は商業的に入手可能であった。全ての溶媒及び市販の試薬は、実験室級であり、そして受領したまま使用した。
【０２９５】
実施例中で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３００  （３００  ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００  （４００  ＭＨｚ）装置又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００  （５００  ＭＨｚ）装置で記録した。クロロホルム−ｄ（δＨ７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（δＨ２．５０ｐｐｍ）又はアセトン−ｄ６（δＨ２．０５ｐｐｍ）の中心ピークを内部参照として使用した。次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線、を使用した。
【０２９６】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を使用して行った。一般的に、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＫＲ−１００−５−Ｃ１８逆相カラム（２５０×２０ｍｍ，Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）を、アセトニトリル及び水［０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有］の混合物を溶出剤として１０ｍＬ／分の流速で使用して、分取用ＨＰＬＣのために使用した。
【０２９７】
以下の方法を、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析のために使用した：−
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）
質量分光計：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ。
【０２９８】
ＨＰＬＣカラム
使用した標準的なＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ，５０×２ｍｍである。
【０２９９】
酸性ＨＰＬＣ法
使用した移動相：移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相Ｃ：５０：５０の水：ＭｅＣＮ（容積／容積）中の１％ギ酸。
それぞれの方法後、５ｍＬの流速を０．４５分間使用して、高速平衡化を行う。
【０３００】
使用可能な４種の一般的ＨＰＬＣ法
５分間のモニター用酸性法
【０３０１】
【表２】
2010533161.tif 000047
【０３０２】
初期溶出化合物のための初期酸性法
【０３０３】
【表３】
2010533161.tif 000048
【０３０４】
中期溶出化合物のための中期酸性法
【０３０５】
【表４】
2010533161.tif 000049
【０３０６】
後期溶出化合物のための後期酸性法
【０３０７】
【表５】
2010533161.tif 000050
【０３０８】
塩基性ＨＰＬＣ法
ある場合には、標準的な酸性法は、必要な化合物のイオン化又はクロマトグラフィーの分離のいずれかにおいて不適当であり得る。このような場合、四つの匹敵する塩基性ＨＰＬＣ法が使用可能である。
使用した移動相：移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相Ｄ：アセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニア。
【０３０９】
それぞれの方法後、５ｍＬの流速を０．４５分間使用して、高速平衡化を行う。
分間のモニター用塩基性法
【０３１０】
【表６】
2010533161.tif 000051
【０３１１】
初期溶出化合物のための初期塩基性法
【０３１２】
【表７】
2010533161.tif 000052
【０３１３】
中期溶出化合物のための中期塩基性法
【０３１４】
【表８】
2010533161.tif 000053
【０３１５】
後期溶出化合物のための後期塩基性法
【０３１６】
【表９】
2010533161.tif 000054
【０３１７】
以下の方法を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析のために使用した：−  装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ‘Ｓｙｍｍｅｔｒｙ’２．１×３０ｍｍ；化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用する質量スペクトル分析；流速：０．７ｍＬ／分；吸収波長：２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；溶媒の勾配：１５−９５％溶媒Ｂで２．７分間続いて９５％溶媒Ｂで０．３分間。
【０３１８】
以下の方法をＬＣ分析のために使用した：−
方法Ａ：−  装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  逆相シリカ，１００×３ｍｍ，５μｍの粒子サイズ；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水，溶媒Ｂ：０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；流速：１ｍＬ／分；溶媒の勾配：１０−１００％溶媒Ｂで２０分間、続いて１００％溶媒Ｂで１分間；吸収波長：２２０，２５４及び２８０ｎｍ。一般的に、生成物の保持時間を記した。
【０３１９】
方法Ｂ：−  装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’Ｃ８逆相シリカ，１００×３ｍｍ，５μｍの粒子サイズ；溶媒Ａ：水中の０．０１５Ｍアンモニア，溶媒Ｂ：アセトニトリル；流速：１ｍｌ／分，溶媒の勾配：１０−１００％溶媒Ｂで２０分間、続いて１００％溶媒Ｂで１分間；吸収波長：２２０，２５４及び２８０ｎｍ。一般的に、生成物の保持時間を記した。
【０３２０】
以下の略語を本明細書中で、又は以下の例示的実施例中で使用した：
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ      テロラヒドロフラン；
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＣＩ    ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＭｅＯＨ    メタノール；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル；
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＲＴ        室温（概略１７〜２５℃）；
ｔＲ        保持時間；
ｍ／ｚ      質量／電荷比。
【０３２１】
化学名は、ＩＵＰＡＣ準拠名を作成する、ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｗｗｗ．ｅｙｅｓｏｐｅｎ．ｃｏｍ）からのＬｅｘｉｃｈｅｍ  Ｔｏｏｌｋｉｔ（ｖ．１．４０）を使用するソフトウェアによって作成した。
【実施例】
【０３２２】
実施例１：Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０３２３】
【化４４】
2010533161.tif 000055
【０３２４】
４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして塩化４−メトキシベンゾイル（９６ｍｇ）を加えた。反応物を９０℃で１時間加熱した。更なる塩化４−メトキシベンゾイル（９６ｍｇ）を加え、そして反応物を９０℃で更に３時間加熱した。反応物を冷却させ、エバポレートして乾燥させ、次いでメタノールに溶解した。物質をＳＣＸ−２カラムに流下し、そしてメタノール中の７Ｎのアンモニアで溶出した。画分を真空中で濃縮し、そしてシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の２．５％メタノールで溶出して、所望の化合物（１０７ｍｇ）を、淡青色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１−１．１５（６Ｈ，ｍ），３．０１−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｑ），３．５４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），９．７９（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ４２８。
【０３２５】
４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミンの調製を、以下に記載する。
４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン
【０３２６】
【化４５】
2010533161.tif 000056
【０３２７】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３．２８ｇ）及び（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（４．４４ｇ）を、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中に窒素下で溶解した。炭酸カルシウム粉末（４．４ｇ）を加え、そして撹拌した混合物を２００℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却させ、そして酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液間に分配した。固体の残渣を濾過によって除去し、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄し、そして次いで有機物を混合し、１０％ブライン水溶液（１×５０ｍＬ）、５０％ブライン（１×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−２％イソプロパノール（加えられた数滴のトリエチルアミンを含む）で溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（２．７６ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２−１．２８（６Ｈ，ｄ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０３（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ２９５。
【０３２８】
実施例２：Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２９】
【化４６】
2010533161.tif 000057
【０３３０】
２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ）を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして塩化４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１９６ｍｇ）を加えた。反応物を９０℃で２時間加熱し、次いで反応物を冷却させ、そして真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ−２カラムに流下し、そして所望の物質をメタノール中の７Ｎのアンモニアで溶出した。画分を真空中で濃縮し、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、所望の化合物（９７ｍｇ）を、白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８−１．２０（６Ｈ，ｍ），３．０７−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ），３．４３（１Ｈ，ｄ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｄ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ４９６。
【０３３１】
以下の化合物を、４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン又は２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン及び適当な酸塩化物から、類似の方法で製造した。
【０３３２】
【表１０】
2010533161.tif 000058
【０３３３】
実施例３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９（６Ｈ，ｔ），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｄ），４．６１−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
実施例４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３−１．１４（６Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ），３．０７（１Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ），３．５３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ），３．８６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．１４−８．１７（１Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
実施例５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３−１．１４（６Ｈ，ｍ），３．０１−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミンの調製は先に記載した、２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミンの調製を以下に記載する。
【０３３７】
２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−アミン
【０３３８】
【化４７】
2010533161.tif 000059
【０３３９】
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（４．３３ｇ）、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（６．００ｇ）及び炭酸カルシウム（５．８１ｇ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の混合物を、１７０−１８０℃で３．５時間、フラスコに設置した水冷凝縮器を伴って窒素下で加熱した。混合物を冷却させ、そして酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液間に分配した。固体の残渣を濾過によって除去し、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄し、そして次いで有機物を混合し、２０％ブライン水溶液（１×５０ｍＬ）、５０％ブライン（１×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−２．４％イソプロパノール（加えられた数滴のトリエチルアミンを含む）で溶出して、所望の化合物を、明るい褐色のゴム状物（４．５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３−１．２５（６Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．５９−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ２９５。
【０３４０】
実施例６：Ｎ−［４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド
【０３４１】
【化４８】
2010533161.tif 000060
【０３４２】
２−メトキシ−５−ピリジンカルボン酸（１８０ｍｇ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．２１６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（３５０ｍｇ）を溶液に加えた。反応物を室温で１０分間撹拌させ、次いで４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ）を加え、そして反応物を１８時間４０℃で攪拌した。反応物をＳＣＸ−２カラムに流下し、メタノールで洗浄し、そして所望の物質をメタノール中の７Ｎのアンモニアで溶出した。画分を真空中で濃縮し、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、所望の化合物（２８ｍｇ）を、淡赤色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０−１．１４（６Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ），３．８６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｓ），３．９３−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．０９−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．６６（１Ｈ，ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ４２９。
【０３４３】
以下の化合物を、４，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン又は２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン及び適当なカルボン酸から、類似の方法で製造した。
【０３４４】
【表１１−１】
2010533161.tif 000061
【０３４５】
【表１１−２】
2010533161.tif 000062
【０３４６】
実施例７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ），２．６７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｓ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．５７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．９０（５Ｈ，ｓ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．２６（１Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
実施例８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｓ），２．６７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．５７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．８７（１Ｈ，ｓ），３．８８−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０３４８】
実施例９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７−１．２１（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ），４．５４（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）。
【０３４９】
実施例１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄ），２．６８（１Ｈ，ｑ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ），３．０９（１Ｈ，ｄ），３．１４−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．８９−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），７．１４−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．４０（１Ｈ，ｍ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
実施例１１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），２．３４（１Ｈ，ｔ），２．５３−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｑ），２．７１（１Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｓ），３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．５７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ），４．６３−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ）。
【０３５１】
実施例１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０（６Ｈ，ｄ），２．９７−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ），３．８４−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），５．５５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３５２】
実施例１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０−１．１４（６Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｄ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ），３．８４−３．９４（５Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．１７−８．２０（１Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０３５３】
実施例１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（６Ｈ，ｄ），２．９５−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｓ），３．７９−３．８２（６Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ），３．８６（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），９．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０３５４】
実施例１５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８−１．１３（６Ｈ，ｍ），２．１１−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ），３．８０−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），５．５３（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．２９（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．３７（１Ｈ，ｍ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０３５５】
実施例１６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１４−１．１５（６Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ），３．８７−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．７４−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
実施例１９：Ｎ−［２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０３５７】
【化４９】
2010533161.tif 000063
【０３５８】
２，６−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして塩化４−メトキシベンゾイル（９６ｍｇ）を反応物に加え、そして９０℃で１時間加熱した。更なる塩化４−メトキシベンゾイル（９６ｍｇ）を加え、そして加熱を更に１時間続けた。反応物を冷却させ、そして次いでエバポレートして乾燥させ、そして化合物をメタノール中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カラム（２０ｇ）に負荷した。化合物をメタノール中の７Ｎのアンモニアで除去し、真空中で濃縮し、そして残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の２．５％メタノールで溶出して、所望の物質（１３６ｍｇ）を、淡青色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８−１．２０（６Ｈ，ｍ），３．０８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ），４．６１−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ），９．８７（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ４２８。
【０３５９】
実施例２０：２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０３６０】
【化５０】
2010533161.tif 000064
【０３６１】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１５０ｍｇ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０．２６３ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の混合物を、１８０℃で０．５時間マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カラムに負荷し、カラムをメタノールで洗浄し、次いで所望の物質をメタノール中の７Ｎのアンモニアで溶出した。画分を真空中で濃縮し、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、所望の化合物（１５１ｍｇ）を、固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１４−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．１８−１．１９（３Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｄ），３．１２（４Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２６（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ）。
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ３８５。
【０３６２】
以下の化合物を、適当なアミンを使用して、類似の方法で製造した。
【０３６３】
【表１２】
2010533161.tif 000065
【０３６４】
実施例２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６−１．１８（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｄ），１．６８（１Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｓ），２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｑ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄ），４．３９−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ），６．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
実施例２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６−１．１８（３Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄ），３．６３（８Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２５（３Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジンの調製を、以下に記載する。
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０３６７】
【化５１】
2010533161.tif 000066
【０３６８】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして−５℃で撹拌（窒素下）した。トリエチルアミン（１７．４ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えて、透明な褐色の溶液を得た。（３Ｓ）−３−メチルモルホリンをジクロロメタン中に溶解し、そして反応物を−５℃より低く保ちながら滴下により加えた。次いで冷却浴を除去し、そして混合物を１時間攪拌した。反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、次いでエバポレートした。粗製の物質を分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の物質を、固体（１９．３ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１−１．２３（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３０６、保持時間１．４２分、方法  ５分間の酸性法。
【０３６９】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０３７０】
【化５２】
2010533161.tif 000067
【０３７１】
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３２ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１．２Ｌ）に加え、そして混合物を還流で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残渣をトルエン（２×５００ｍＬ）と共沸し、そしてジクロロメタン中に溶解した。次いでこの混合物を氷（４Ｌ）上にゆっくりと注ぎ、そして２０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（３×１Ｌ）（不溶性の黒色の物質を濾過して除去し、そして廃棄した）及び酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。抽出物を混合し、乾燥し、次いでエバポレートして、所望の物質を暗褐色の固体（５１ｇ）として得た。物質を更なる精製なしに使用した。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１３（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ２３９、保持時間１．２１分、方法  ５分間の酸性法。
【０３７２】
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０３７３】
【化５３】
2010533161.tif 000068
【０３７４】
６−（クロロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１７５ｇ、１．０９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２Ｌ）中に溶解し、そしてメタンスルフィン酸ナトリウム塩（１３３．５ｇ、１．３１ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２５℃で２時間加熱し、次いで冷却させ、そして懸濁液を濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。粗製の物質を水で洗浄し、濾過し、次いでトルエンで摩砕した。固体を濾過し、次いでイソヘキサンで摩砕して、所望の化合物を、黄色の固体（２５０ｇ）として得た。この物質を更なる精製なしに使用した。
【０３７５】
実施例２３：３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン
【０３７６】
【化５４】
2010533161.tif 000069
【０３７７】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（３７４ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３８７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の混合物を、５分間脱気し、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体を加えた（６３ｍｇ）。反応物を８０℃で４時間加熱した。２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（３８８ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍＬ）、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３．２ｍＬ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６３ｍｇ）を加え、そして加熱を１６時間続けた。反応混合物を冷却させ、そして２Ｍの塩酸で中和した。反応混合物をＳＣＸ−２カラムを通過させ、カラムをメタノールで洗浄し、次いで所望の物質をメタノール中の７Ｎのアンモニアで溶出した。画分を真空中で濃縮し、次いでシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の２．５％メタノールによって溶出して、所望の化合物（１７６ｍｇ）を、白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２７（３Ｈ，ｄ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．６７（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｓ），４．５２（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．２２−９．２３（１Ｈ，ｍ），１１．８３（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル；Ｍ＋Ｈ＋  ３８８。
【０３７８】
実施例２４：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【０３７９】
【化５５】
2010533161.tif 000070
【０３８０】
５−［４−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７４．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、３Ｓ−３−メチルモルホリン（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応物を７０℃で一晩温めた。反応混合物をエバポレートして乾燥させ、そして水／ＭｅＣＮの勾配を使用する塩基性分取用ＨＰＬＣ装置に精製のために、直接適用した。表題化合物を、クリーム色の固体（３８ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２７（３Ｈ，ｄ），３．２４（１Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｔｄ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），４．２１（１Ｈ，ｄ），４．５１（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３８７．５、保持時間１．２９、方法：モニター用塩基性中期法。
【０３８１】
以下の化合物を、５−［４−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール及び適当なアミンから、類似の方法で調製した。
【０３８２】
【表１３】
2010533161.tif 000071
【０３８３】
実施例２５：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２６（３Ｈ，ｄ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ），４．５０（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３８４】
５−［４−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製を、以下に記載する。
５−［４−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【０３８５】
【化５６】
2010533161.tif 000072
【０３８６】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６２６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）中で１時間還流し、混合物を冷却させ、そしてオキシ塩化リンを減圧下で除去した。混合物をトルエンと共沸し、水を加え、そして混合物を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ＝１０）にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下でエバポレートして、所望の物質を、黄色のゴム状物として得て、これは、静置により固化した（５４７ｍｇ）。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．２３（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６１−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３２２．４３、保持時間１．３６、方法：モニター用中期酸性法。
【０３８７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０３８８】
【化５７】
2010533161.tif 000073
【０３８９】
１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中の、２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール（６５７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、５−インドリルボロン酸（９９２ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（１）（１．３９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波試験管中に入れ、窒素で脱気し、密封し、そして１３０℃で４５分間照射した。反応混合物をＮＭＰ（８ｍＬ）で可溶化し、そして予備平衡化したＳＣＸ−２カラムに適用した。物質をメタノール中の０−６％水酸化アンモニウムの勾配を使用して溶出した。残渣を少量の酢酸エチルで摩砕し、濾過し、そして固体をジエチルエーテルで洗浄して、所望の物質を、淡褐色の固体（６２６ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２０（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３０４．５、保持時間２．０３、方法：モニター用初期酸性法。
【０３９０】
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール
【０３９１】
【化５８】
2010533161.tif 000074
【０３９２】
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１９．０７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４００ｍｌ）中に懸濁した。この撹拌された懸濁液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１２．２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。次いで反応物を１００℃に加熱して、暗色の懸濁液を得て、そしてＬＣＭＳによってモニターした。完結後、溶媒を除去し、そして得られた生成物を１：１のメタノール：ＤＣＭ（２００ｍＬ）に加え、そして酢酸（１０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈澱物を収集し、水（２００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、そして一晩真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（１６．４５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ２３５．２、保持時間０．５分、方法：５分間の初期塩基性法。
【０３９３】
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール
【０３９４】
【化５９】
2010533161.tif 000075
【０３９５】
Ｓ−メチル−２−イソチオ尿素硫酸塩（２０ｇ、７１．８５ｍｍｏｌ）、４−クロロアセト酢酸エチル（１０．７６ｍｌ、７９．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３．９３ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応物をＴＬＣによってモニターし、そして完結後、反応沈澱物を収集し、そして上清を６Ｎの塩酸で中和して、更なる反応沈澱物を得て、これも更に収集した。次いで集めた沈澱物を水で洗浄し、そしてオフホワイト色の固体を得た。これを真空中の６０℃で４８時間乾燥して、所望の化合物を、淡黄色／白色の固体（４３．２ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：Ｍ＋ １９０。
【０３９６】
実施例２６：５−［４−（ブタン−２−イルスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【０３９７】
【化６０】
2010533161.tif 000076
【０３９８】
Ｓｅｃ−ブチルチオール（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルオキシメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で更に１６時間撹拌して、硫化物中間体の溶液を得た。水（１ｍＬ）を、続いてｍ−クロロ過安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、そして反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリルで５ｍＬの体積に希釈し、そして塩基性分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を、淡黄色の固体（１７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ４２９．５２、保持時間１．７７、方法：モニター用塩基性法。
【０３９９】
以下の化合物を、類似の方法で調製した。
【０４００】
【表１４】
2010533161.tif 000077
【０４０１】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルオキシメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製を、以下に記載する。
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルオキシメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【０４０２】
【化６１】
2010533161.tif 000078
【０４０３】
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化メタンスルホニル（０．１２５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、懸濁液をエバポレートして、所望の生成物を、ゴム状の固体（１８０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ４０３．６１、保持時間２．２６、方法：モニター用塩基性法。
【０４０４】
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール
【０４０５】
【化６２】
2010533161.tif 000079
【０４０６】
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁した、２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に、ボラン−ＴＨＦ錯体、（ＴＨＦ中の１Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分で５０℃にゆっくりと加熱し、次いで酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、暗色の油状物を得た。油状物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、青みがかった白色の固体（３５０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），３．２１（１Ｈ，ｔｄ），３．５１（１Ｈ，ｔｄ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．４８（２Ｈ，ｄ），４．５１−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３２５．４９、保持時間１．７２、方法：モニター用塩基性法。
【０４０７】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸
【０４０８】
【化６３】
2010533161.tif 000080
【０４０９】
２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、インドール−５−ボロン酸（７１１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、７：３：２のＤＭＥ：水：ＥｔＯＨ中の１８％ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、そして１２５℃で３０分間マイクロ波反応器中で加熱した。次いで反応物をエバポレートし、そして混合物を７：２：１のＤＭＳＯ：アセトニトリル：水中に溶解し、そして塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして乾燥して、表題化合物を、淡黄色の固体（１．１ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｄ），３．１４−４．８５（７Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．８６（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３３９．４０、保持時間１．３１、方法：モニター用塩基性法。
【０４１０】
２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−カルボン酸メチル
【０４１１】
【化６４】
2010533161.tif 000081
【０４１２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（４．４ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を、氷中で冷却し、そして３Ｓ−３−メチルモルホリン（２．３７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．１５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。３時間後、ポリマーで支持されたイソシアネートスカベンジャー樹脂（１ｇ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。溶液をエバポレートし、そしてフラッシュ法のシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の５−２０％メタノールで溶出して、所望に物質を、白色の固体（５．０ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（３Ｈ，ｄ），３．１６−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｔｄ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ），４．３３−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ２７２．３８、保持時間１．５２、方法：モニター用塩基性法。
【０４１３】
実施例３０：４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４１４】
【化６５】
2010533161.tif 000082
【０４１５】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１．００ｇ）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３００ｍｇ、）及び炭酸カリウム（４９８ｍｇ）を、ブチロニトリル（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物を還流（１１７℃）で２４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ）で洗浄した。水を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。粗製の生成物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶出した。少量の異性体を収集し、そして所望の物質を、黄色のゴム状物（４５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ），４．０２−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３５３、保持時間１．０１分、方法  モニター用酸性法。
【０４１６】
実施例３１：４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン
【０４１７】
【化６６】
2010533161.tif 000083
【０４１８】
窒素を、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中の混合物を通して１０分間泡立てた。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ）を加え、そして反応物を数回脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗製の物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の６０−７５％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（７１ｍｇ）を、白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（３Ｈ，ｄ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ．ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），３．７８−３．８１（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（１Ｈ，ｓ），４．５０（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．３３（２Ｈ，ｄ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４１４保持時間１．８１分、方法  モニター用塩基性法。
【０４１９】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジンの調製は、先に記載した。
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製を、以下に記載する。
【０４２０】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２１】
【化６７】
2010533161.tif 000084
【０４２２】
４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１６７ｍｇ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を、９０℃で５時間加熱した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、そして残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（８３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３１（１２Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；  ＭＨ＋イオンは観察されず、保持時間２．８２分、方法  モニター用塩基性法。
【０４２３】
４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２４】
【化６８】
2010533161.tif 000085
【０４２５】
４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物をエバポレートし、ＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（９６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６１（９Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ＋はなかった、保持時間２．８１分、方法  モニター用塩基性法。
【０４２６】
実施例３２：４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン
【０４２７】
【化６９】
2010533161.tif 000086
【０４２８】
４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ）の、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の７０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル １Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６−１．２８（３Ｈ，ｄ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．６６−３．６９（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｓ），４．５４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ＋  ４１４、保持時間１．８６分、方法  モニター用塩基性法。
【０４２９】
４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製を、以下に記載する。
【０４３０】
４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３１】
【化７０】
2010533161.tif 000087
【０４３２】
４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（１．０３８ｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１６７ｍｇ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を、９０℃で５時間加熱した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、そして残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（１．１ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３３（１２Ｈ，ｓ），１．６２（９Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；  ＭＨ＋イオンは観察されず、保持時間２．８９分、方法  モニター用塩基性法。
【０４３３】
４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３４】
【化７１】
2010533161.tif 000088
【０４３５】
４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３時間加熱した。混合物をエバポレートし、ＤＣＭ中に溶解し、そしてシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（１．１ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２（９Ｈ，ｓ）７．３５（１Ｈ,ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；  ＭＨ＋イオンは観察されず、保持時間２．６７分、方法  モニター用塩基性法。
【０４３６】
実施例３３：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０４３７】
【化７２】
2010533161.tif 000089
【０４３８】
トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、室温で撹拌された懸濁液に加えた。１０分後、アンモニアの水溶液（１ｍＬ）を加え、そして反応物を４５分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の０−１０％メタノールで溶出し、そして得られた固体をジエチルエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質（１１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（３Ｈ，ｄ），３．２７−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｔ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．５１（３Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３０保持時間１．４５分、方法  モニター用塩基性法。
【０４３９】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製を、以下に記載する。
【０４４０】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０４４１】
【化７３】
2010533161.tif 000090
【０４４２】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）、メタノール（７ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、９０℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌したまま放置した。有機物を真空中で除去し、そして混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を酸性化（ｐＨ＝４−６）し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてエバポレートして、所望の物質を（９０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに使用した。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ＋  ４３１、保持時間０．７３分、方法  モニター用塩基性法。
【０４４３】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
【０４４４】
【化７４】
2010533161.tif 000091
【０４４５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５６０ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ）の、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の６５％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（１９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｄ），３．２５（４Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．８４（４Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．５５（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；  ＭＨ＋  ４４５、保持時間１．９３分、方法  モニター用塩基性法。
【０４４６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
【０４４７】
【化７５】
2010533161.tif 000092
【０４４８】
５−ブロモインドール−１，３−ジカルボン酸メチルｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（５１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（８３ｍｇ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、数回脱気し、そして９０℃で１４時間加熱した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３２（１２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ３０２、保持時間２．２３分、モニター用塩基性法。
【０４４９】
５−ブロモインドール−１，３−ジカルボン酸メチルｔｅｒｔ−ブチル
【０４５０】
【化７６】
2010533161.tif 000093
【０４５１】
５−ブロモ−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］インドール−３−カルボン酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６２６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１５−２０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、白色の固体（６００ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６５（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；  ＭＨ＋イオンは観察されなかった、保持時間３．３２分、方法  モニター用塩基性法。
【０４５２】
実施例３４：４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン
【０４５３】
【化７７】
2010533161.tif 000094
【０４５４】
２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウムの２Ｍの水溶液（１ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の混合物を、数回脱気し、次いで９５℃で窒素雰囲気下で加熱した。反応物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出し、そして得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質（５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（１Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１３．３５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４２１、保持時間１．５９分、方法  モニター用塩基性法。
【０４５５】
２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジンの調製を、以下に記載する。
【０４５６】
２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０４５７】
【化７８】
2010533161.tif 000095
【０４５８】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２１ｍＬ）を、臭化銅（Ｉ）（２８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物に加えた。４５分間攪拌した後、５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５分間撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチル及び水間に分配し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０−６０％酢酸エチルで溶出し、そして得られた固体をジエチルエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質を、淡黄色の固体（２５５ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４（３Ｈ，ｄ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ），３．４６−３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．７７（１Ｈ，ｄ），３．９６−３．９９（１Ｈ，ｄ），４．１２（１Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３５、保持時間２．１１分、方法  モニター用塩基性法。
【０４５９】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【０４６０】
【化７９】
2010533161.tif 000096
【０４６１】
Ｎ−［５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（８ｍＬ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をアンモニア水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、所望の物質を、白色の固体（１ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６−１．２２（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｄｄ），４．０４（１Ｈ，ｄ），４．３７（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ３７０、保持時間１．３８分、方法  モニター用塩基性法。
【０４６２】
Ｎ−［５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６３】
【化８０】
2010533161.tif 000097
【０４６４】
Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−Ｎ−（５−トリブチルスタンニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）の、トルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、１０５℃で２時間窒素下で加熱した。混合物をシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質（１．７ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（３Ｈ，ｄ），１．５３（９Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｄ），４．１０（１Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ５７０、保持時間２．８９分、方法  モニター用塩基性法。
【０４６５】
Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−Ｎ−（５−トリブチルスタンニル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６６】
【化８１】
2010533161.tif 000098
【０４６７】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、３０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．７ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、そして溶液を３０分間攪拌した。塩化トリブチルスズ（１６．３ｍＬ）を加え、そして溶液を３０分間撹拌してから、室温まで温まらせた。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５−１５％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、透明な油状物（９ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（１８Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）。
【０４６８】
Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６９】
【化８２】
2010533161.tif 000099
【０４７０】
２−アミノチアゾール（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、炭酸（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（２７．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、還流で一晩攪拌した。混合物を冷却させ、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、白色の固体（１２ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（１８Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ−  ２９９、保持時間２．６分、方法  モニター用塩基性法。
【０４７１】
実施例３５：６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【０４７２】
【化８３】
2010533161.tif 000100
【０４７３】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（２７７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウムの２Ｍの水溶液（１．５ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＭＥ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の混合物を、数回脱気し、次いで９５℃で窒素雰囲気下で加熱した。反応物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出し、そして得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質を、ベージュ色の固体（３９０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５（３Ｈ，ｄ），３．１８−３．２８（４Ｈ，  ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．５２（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ３８７、保持時間２．１２分、方法  モニター用塩基性法。
【０４７４】
実施例３６：６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０４７５】
【化８４】
2010533161.tif 000101
【０４７６】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、過酸化水素の３０％溶液（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の懸濁液を、室温で７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、エバポレートし、そして残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質を、黄色の固体（２７ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（３Ｈ，ｄ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｔ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３０保持時間１．４６分、方法  モニター用塩基性法。
【０４７７】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの調製を、以下に記載する。
【０４７８】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【０４７９】
【化８５】
2010533161.tif 000102
【０４８０】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の懸濁液を、全ての物質が溶解するまで温めた。反応物を０℃に冷却し、そしてイソシアン酸クロロスルホニル（０．０４５ｍＬ）を、続いて乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。３．５時間後、混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、クリーム色の固体（４５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（３Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４１２、保持時間２．０１分、方法  モニター用塩基性法。
【０４８１】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製は、先に記載した。
実施例３７：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４８２】
【化８６】
2010533161.tif 000103
【０４８３】
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の室温で撹拌された懸濁液に加えた。１０分後、アンモニアの水溶液（２ｍＬ）を加え、そして反応物を４５分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の０−５％メタノールで溶出し、そして得られた固体を、ジエチルエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質（８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７（３Ｈ，ｄ），３．２４−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．５（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３０、保持時間１．５９分、方法  モニター用塩基性法。
【０４８４】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する。
【０４８５】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４８６】
【化８７】
2010533161.tif 000104
【０４８７】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、４時間還流した。有機物を真空中で除去し、そして混合物を２Ｍの塩酸でｐＨ＝５に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質を、クリーム色の固体（２１０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（３Ｈ，ｄ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｔ），３，５０（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．２１（１Ｈ，ｄ），４．５１（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１１。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３１、保持時間０．７９分、方法  モニター用塩基性法。
【０４８８】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【０４８９】
【化８８】
2010533161.tif 000105
【０４９０】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（６ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をアンモニア水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して、所望の物質を、淡黄色の固体（４５０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｄ），１．３６  ３１Ｈ，ｔ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．８９（１Ｈ，ｓ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．２１（１Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５２（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４５９、保持時間２．２６分、方法  モニター用塩基性法。
【０４９１】
５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル
【０４９２】
【化８９】
2010533161.tif 000106
【０４９３】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０−７０％酢酸エチルで溶出して、５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−ジカルボン酸エチルがコンタミした所望の物質を得た（６００ｍｇ）。粗製の混合物を、更なる精製なしに使用した。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ  ＋５５９、保持時間２．９１分、方法  モニター用塩基性法。
【０４９４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル
【０４９５】
【化９０】
2010533161.tif 000107
【０４９６】
５−クロロインドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）トリシクロヘキシルホスフィン（９３ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８０ｍｇ）及び酢酸カリウム（６８４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を、数回脱気し、次いで９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、淡黄色の固体（１．２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ＋は観察されず、保持時間２．５３分、方法  モニター用塩基性法。
【０４９７】
実施例３８：６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０４９８】
【化９１】
2010533161.tif 000108
【０４９９】
トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、室温で撹拌された懸濁液に加えた。１０分後、アンモニアの水溶液（２ｍＬ）を加え、そして反応物を４５分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の０−１０％メタノールで溶出して、所望の物質を、黄色の固体（１０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｄ），３．２７（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄ），４．１９（１Ｈ，ｓ），４．５２（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ，），１１．６５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３０、保持時間１．７２分、方法  モニター用塩基性法。
【０５００】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する。
【０５０１】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５０２】
【化９２】
2010533161.tif 000109
【０５０３】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、４時間還流した。有機物を真空中で除去し、そして混合物を２Ｍの塩酸でｐＨ＝５に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をジエチルエーテル及びヘキサンの混合物で摩砕して、所望の物質を、クリーム色の固体（２００ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），３．２６（４Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．５２（３Ｈ，  ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）。  
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４３１、保持時間０．９１分、方法  モニター用塩基性法。
【０５０４】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【０５０５】
【化９３】
2010533161.tif 000110
【０５０６】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をアンモニア水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して、所望の物質を、白色の固体（４８０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，ｑ），４．５５（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４５９、保持時間２．３９分、方法  モニター用塩基性法。
【０５０７】
６−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル
【０５０８】
【化９４】
2010533161.tif 000111
【０５０９】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（９１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０−７０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、白色の固体（８００ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），１．３２（３Ｈ，ｔ），１．６３（９Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．８８（１Ｈ，ｓ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．２２（１Ｈ，ｄ），４．３５（１Ｈ，ｑ），４．５２（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ５５９、保持時間２．９７分、方法  モニター用塩基性法。
【０５１０】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル
【０５１１】
【化９５】
2010533161.tif 000112
【０５１２】
６−ブロモインドール−１，２−ジカルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（２．４８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２００ｍｇ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を、数回脱気し、次いで９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、無色のゴム状物（２．１７ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（１５Ｈ，ｓ），１．５７（９Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋イオンは観察されず、保持時間２．７８分、方法  モニター用塩基性法。
【０５１３】
実施例３９：５−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０５１４】
【化９６】
2010533161.tif 000113
【０５１５】
窒素を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ）の、ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の混合物を通して１５分間泡立て、次いで９０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ中に溶解した。ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、そして混合物を４０℃で３０分間加熱してから、真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び２Ｍの塩酸間に分配した。水層をアンモニアで塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートして、所望の物質を、クリーム色の固体（２８０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），１．７８（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．３０（２ｈ，Ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１２．５５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４１６、保持時間１．８４分、方法  モニター用塩基性法。
【０５１６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製を、以下に記載する。
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１７】
【化９７】
2010533161.tif 000114
【０５１８】
５−ブロモベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（２．５６ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．３ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２００ｍｇ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を、数回脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。混合物をエバポレートし、そしてＤＣＭ中に溶解し、濾過し、そして濾液をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、淡黄色のゴム状物（２．６５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳスペクトル  Ｍ（−ＢＯＣ）Ｈ＋  ２４５、保持時間１．９０分、方法  モニター用塩基性法。
【０５１９】
５−ブロモベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２０】
【化９８】
2010533161.tif 000115
【０５２１】
５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、還流で１６時間加熱した。反応物を冷却させ、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートし、そして残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、異性体の混合物（２．５ｇ）として得た。この物質を更なる精製なしに使用した。
ＬＣＭＳスペクトル  ＭＨ＋イオンは観察されず、保持時間２．６７分、方法  モニター用塩基性法。
【０５２２】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジンの調製を、以下に記載する。
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン
【０５２３】
【化９９】
2010533161.tif 000116
【０５２４】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（２．１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして反応物を−５℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５０ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（０．４ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃に維持しながら反応物に加えた。次いでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５０ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）の第２の当量を加え、そして反応物を−５℃で１時間、次いで室温で４時間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、そして反応物を２Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の固体をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−５０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（２．２ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３３４、保持時間１．８５分、方法  ５分間の塩基性法。
【０５２５】
実施例４０：３−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン
【０５２６】
【化１００】
2010533161.tif 000117
【０５２７】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５，７−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−３−イルボロン酸（１３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ｍｇ）の、ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の混合物を、４時間９０℃で加熱した。反応物を冷却させ、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を塩基性分取用ＨＰＬＣによって精製して、所望の物質（１４８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ．ｄ），１．８０（６Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｄ），４．５５（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル；ＭＨ＋  ４１６、保持時間１．９４分、方法  モニター用塩基性法。
【０５２８】
以下の化合物を、類似の方法で調製した。
【０５２９】
【表１５】
2010533161.tif 000118
【０５３０】
実施例４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），１．７５（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），４．０（１Ｈ，ｄｄ），４．２８（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０５３１】
実施例４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（３Ｈ，ｄ），１．８０（６Ｈ，ｓ），３．０（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），４．０１（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０５３２】
実施例４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ），１．７９（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），４．０２（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０５３３】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（２−メチルスルホニルプロパン−２−イル）ピリミジンの調製は、先に記載した。
実施例４４：４−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
【０５３４】
【化１０１】
2010533161.tif 000119
【０５３５】
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、エタノール中の溶液に、トルエン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（２１９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、オルトリン酸三カリウム（４０４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１６．７４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、次いで窒素で置換し、そして８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗製の生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％（メタノール中の３．５Ｍアンモニア）の溶出勾配のフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の物質を、ベージュ色の固体（１３０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（３Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｔ），７．７１（２Ｈ，ｔ），７．８５（２Ｈ，ｄ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ４４９、保持時間１．９６分。
【０５３６】
以下の化合物を、適当なボロン酸又はボロン酸エステルから、類似の方法で調製した。
【０５３７】
【表１６】
2010533161.tif 000120
【０５３８】
実施例４５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（３Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．６４（２Ｈ，ｔ），７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０５３９】
実施例４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４（３Ｈ，ｄ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ），４．４２（１Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．６４（２Ｈ，ｔ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｄ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０５４０】
実施例４７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（３Ｈ，ｄ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０５４１】
実施例４８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（３Ｈ，ｄ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），４．１２（１Ｈ，ｄ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８７（３Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）。
【０５４２】
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンの調製を、以下に記載する。
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン
【０５４３】
【化１０２】
2010533161.tif 000121
【０５４４】
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２，６−ジクロロ−ピリミジン（２．８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−５℃で（窒素下で）攪拌した。トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、透明な褐色の溶液を得た。（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（９３５ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、そして反応物を−５℃より低く保ちながら滴下により加えた。次いで冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−５０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質を、白色の固体（２．６ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（ｄ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：ＭＨ＋  ３６８、保持時間１．９５分、方法  ５分間の塩基性法。
【０５４５】
４−（ベンゼンスルホニルメチル）−２，６−ジクロロ−ピリミジン
【０５４６】
【化１０３】
2010533161.tif 000122
【０５４７】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１００ｍＬ）に加え、そして混合物を還流で１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、そして過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去した。残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸し、そしてＤＣＭ中に溶解した。次いでこの混合物を氷（１Ｌ）上にゆっくりと注ぎ、そして２０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した  抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮して、所望の物質を、褐色の固体（１２ｇ）として得た。この物質を更なる精製なしに使用した。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．９７（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳスペクトル：Ｍ−Ｈ  ３０１、保持時間２．０８分、方法  ５分間の塩基性法。
【０５４８】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０５４９】
【化１０４】
2010533161.tif 000123
【０５５０】
６−（クロロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２５℃で２時間加熱し、次いで冷却させ、そして懸濁液を濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。粗製の物質を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、次いでアセトニトリルで摩砕して、所望の物質を、クリーム色の固体（１３．２ｇ）として得た。この物質を更なる精製なしに使用した。
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｔ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2010533161.tif 000126
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