(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2010502757.tif 000010（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立してＣ１〜８−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立してヒドロキシまたはＣ１〜８−アルキルオキシである）の少なくとも１種の化合物を含んでなる新規栄養補助食品組成物または医薬品組成物、ならびに関節障害の治療、併用治療または予防を目的としたこれらの組成物の使用に関する。【選択図】なし
2010502757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2010502757.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立してＣ１〜８−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立してヒドロキシまたはＣ１〜８−アルキルオキシである）
の少なくとも１種の化合物の使用であって、
関節における軟骨分解または軟骨損傷の治療、併用治療または予防のため、軟骨再生もしくは軟骨維持のため、または関節の健康を維持するための栄養補助食品組成物または医薬品組成物の製造を目的とした使用。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立してＣ１〜６−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立してヒドロキシまたはＣ１〜６−アルキルオキシである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立してＣ１〜６−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してヒドロキシまたはメトキシである請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
一般式Ｉの化合物が、α−マンゴスチンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および栄養補助食品的に許容できる担体を含んでなる栄養補助食品組成物。
【請求項６】
食物サプリメント、飲料もしくは食品、または動物飼料である請求項５に記載の栄養補助食品組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の量が、１食当り０．０５ｍｇから５００ｍｇの範囲、好ましくは、２．０ｍｇから３００ｍｇの範囲である請求項５または６に記載の栄養補助食品組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬品組成物。
【請求項９】
ヒトを含めた動物における関節における軟骨分解または軟骨損傷の治療、併用治療もしくは予防のため、軟骨再生または軟骨維持のため、または関節の健康を維持するための方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を、それを必要とするヒトを含めた動物に投与するステップを含んでなる方法。
【請求項１０】
前記ヒトを含めた動物が、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびラクダからなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物を含んでなる新規栄養補助食品組成物および医薬品組成物、ならびに関節障害の治療、併用治療もしくは予防または関節の健康の維持のためのこれらの組成物の使用に関する。
【０００２】
本組成物は、関節における軟骨分解または軟骨損傷の治療、併用治療もしくは予防にとって、したがって、関節障害、例えば、骨関節炎などの変性関節障害の軟骨分解成分；またはスポーツ傷害の治療にとって特に好適であることが分かった。
【０００３】
軟骨分解は、本発明の枠組み内では、基質メタロプロテアーゼなどの軟骨分解酵素の産生増加を特徴とする関節軟骨の代謝障害として定義される。
【０００４】
骨関節炎は、加齢時の関節の損耗および断裂によって発現する、関節の非炎症性起源の慢性変性疾患であり、疼痛および関節機能の低下をもたらす。骨関節炎の症状としては、１つまたは複数の関節の疼痛、剛直および運動性損失が挙げられる。過度の関節負荷は骨関節炎のリスクを増大させ、したがって、骨関節炎は主に、脊椎、膝および股関節などの体重を支える関節が罹患するが、母指および指の関節もまた罹患し得る。関節障害はまた、傷害、すなわち、微小損傷または鈍的外傷、骨折、腱に対する損傷、半月板または靭帯からも生じ得るか、または過度の機械的ストレスまたは、例えば、傷害または肥満から生じる他の生体力学的不安定性の結果でもあり得る。
【０００５】
軟骨分解による関節障害は、高齢者における身体障害および機能障害の主要原因であり、６０才以上のほぼ８０％の人々が、これら障害の何らかの証拠を示す。年齢、遺伝因子、筋肉の不使用および筋力低下、外傷、肥満および解剖学的異常は、この障害の発現に寄与する。
【０００６】
関節障害の治療は困難である。今日までこれらの症状は大部分が、主として非ステロイド系抗炎症薬によって治療された。この薬物は、痛みを制御し、腫脹を抑制するために投与されるが、軟骨に対する損傷を予防または治療しない。重度の軟骨損傷を受けた患者は、しばしば関節置換手術などの外科手術を必要とする。したがって、軟骨の損失および損傷を治療または予防する薬剤の必要性は高く、それは本発明により解決される。
【０００７】
第１の態様において、本発明は、関節における軟骨分解または軟骨損傷の治療、併用治療もしくは予防のため、軟骨再生もしくは軟骨維持のため、または関節の健康の維持のための栄養補助食品組成物または医薬品組成物の製造を目的とした、一般式Ｉ
【化１】
2010502757.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、Ｃ１〜８−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、ヒドロキシまたはＣ１〜８−アルキルオキシである）
の少なくとも１種の化合物の使用に関するものである。
【０００８】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、ヒドロキシまたはＣ１〜６−アルキルオキシである一般式Ｉ
【化２】
2010502757.tif 000004
の化合物が好ましく、Ｒ１およびＲ２が互いに独立して、Ｃ１〜６−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、ヒドロキシまたはメトキシである一般式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【０００９】
本発明の文脈で用いられる用語「アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシルおよびオクチルなどの、１個から８個、好ましくは、１個から６個の炭素原子を含有する任意に置換された直鎖または分枝鎖または環式炭化水素基を指す。任意に存在する置換基は、ハロゲン基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基から選択できるか、またはそれらの混合物によるものであり得る。アルキル基は非置換であることが好ましい。
【００１０】
「アルケニル」とは、アリルまたはイソプレニルなどの１個から８個、好ましくは、１個から６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分枝鎖または環式の炭化水素基を指す。
【００１１】
「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの１個から８個、好ましくは、１個から６個の炭素原子を含有する、置換された直鎖または分枝鎖または環式のエーテル基（−Ｏ−アルキル）を指す。
【００１２】
式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２が双方ともイソプレニルであり、Ｒ３およびＲ４が双方ともメトキシである化合物（この化合物は「α−マンゴスチン（α−ｍａｎｇｏｓｔｉｎ）」と称される）であることが最も好ましい。
【化３】
2010502757.tif 000005
【００１３】
本発明の好ましい実施形態において、上記のとおりＲ１からＲ４が定義され、選好される式Ｉの化合物は、本組成物／医薬品中に存在するガルシニアマンゴスターナＬ．／マンゴスティーン（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓｔａｎａ  Ｌ．／ｍａｎｇｏｓｔｅｅｎ）の唯一の化合物である。
【００１４】
用語「式Ｉの化合物」は、式Ｉのこのような化合物を含有する植物の任意の原料または抽出物もまた包含する。植物の原料または抽出物中の一般式Ｉの化合物の量は重要ではない。植物の原料または抽出物は、植物の原料または抽出物の総重量を基準にして、少なくとも１重量％の量で、より好ましくは、少なくとも５０重量％の量で、さらに好ましくは、少なくとも９０重量％の量で、一般式Ｉの化合物を含有することが好ましい。本発明の文脈で用いられる用語「植物の原料」および「植物原料」とは、植物の任意の部分を意味する。
【００１５】
α−マンゴスチン（１，３，６−トリヒドロキシ−７−メトキシ−２，８−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−９Ｈ−キサンテン−９−オン）は、ガルシニアマンゴスターナ（Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓｔａｎａ）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５８年、８０、１６９１  ｆｆ．；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、４３（５）、１０９９−１１０２頁を参照）などの植物から単離することができるが、それらに限定されない。したがって、これらの植物の任意の原料もしくは抽出物、または植物原料または抽出物の総重量を基準にして、好ましくは少なくとも１重量％の量で、より好ましくは、少なくとも５０重量％の量で、さらに好ましくは、少なくとも９０重量％の量で、α−マンゴスチンを含有する他の任意の植物原料もしくは抽出物もまたこの表現に包含される。「α−マンゴスチン」は、「天然」（単離された）α−マンゴスチンと「合成」（製造された）α−マンゴスチンの双方を意味する。
【００１６】
（純粋）化合物のα−マンゴスチンの他に、植物原料および植物抽出物、特に植物原料／抽出物の総重量を基準にして、少なくとも１０重量％、好ましくは、少なくとも５０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９０重量％のこれらの化合物を含有するものが好ましい。
【００１７】
患者は、緩和な作用を有し、大きな副作用のない「天然」と考えられる治療に特別な関心を持っているため、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物を含んでなる本発明による組成物は特に魅力的である。なぜならば、本発明による一般式Ｉの少なくとも１種の化合物を含んでなるこの組成物は、疾患予防のために、およびアジュバント治療として使用することができるからである。
【００１８】
本発明の組成物は、関節における軟骨分解または軟骨損傷の治療、併用治療および予防にとって、したがって、関節障害、例えば、骨関節炎などの変性関節障害の軟骨分解成分；またはスポーツ傷害の治療にとって特に好適である。本発明の組成物は、以下の特性の１つまたは複数を有し得る：
それは関節の健康を維持し、および／または改善し、関節の剛直を予防し、関節の運動性を促進し、柔軟および／または可動性の高い関節を提供し、関節を滑らかにし、関節炎の痛みを軽減し、関節の問題を減らし、関節のケアを提供し、関節の分解を治療または予防し、関節の完全性を提供し、関節損傷の進行を遅らせるかまたは予防し、関節の機能を補助し、関節の健康および機能を促進し、活動的な個体に対して関節の健康および運動性を自然に補助し、関節の活動的な可動性を維持し、関節の可動性を促進し、関節の運動性を促進する。
【００１９】
本発明による組成物に用いられる一般式Ｉの化合物はα−マンゴスチンであることが好ましい。
【００２０】
本発明による組成物に用いられる一般式Ｉの化合物は、ヒトを含めた動物に、少なくとも０．００５ｍｇ／ｋｇ体重／日が投与されるような濃度で用いられることが好ましい。ヒトを含めた動物による１日の摂取量は、一般式Ｉの純粋化合物の重量を基準にして、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であることが好ましく、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であることが最も好ましい。
【００２１】
本発明の枠組みにおいて、動物とは、哺乳動物など全ての動物を意味し、それらの例にはヒトが含まれる。ヒト以外の哺乳動物の好ましい例としては、ネコ、イヌ、ヒトコブラクダ、ラクダ、ゾウ、およびウマなどの非反芻動物または反芻動物である。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および栄養補助食品的に許容できる担体を含んでなる栄養補助食品組成物に関する。
【００２３】
本明細書に用いられる栄養補助食品組成物という用語には、食品、食物、食物サプリメント、栄養サプリメント、または食品もしくは食物用サプリメント組成物が含まれる。
【００２４】
栄養補助食品組成物は、食物サプリメント、飲料もしくは食品、またはペットフードなどの動物飼料であることが好ましい。
【００２５】
本明細書に用いられる食品という用語は、ヒトまたは動物による摂取に好適な任意の食品または飼料のことである。食品は、調製食品および包装食品（例えば、マヨネーズ、サラダドレッシング、パン、またはチーズ食品）または動物飼料（例えば、押出し加工しペレット化した動物飼料、粗混合飼料またはペット食品組成物）であり得る。本明細書に用いられる食物という用語は、ヒトまたは動物の摂取に適した任意の物質のことである。食物サプリメントという用語は、単一または複数の用量単位で包装されたヒトまたは動物の食餌の補助用の少量の化合物のことである。食物サプリメントは一般に、それほどカロリー量を提供しないが、他の微量栄養素（例えば、ビタミン類またはミネラル類）を含有することができる。栄養サプリメントという用語は、カロリー源と組み合わせて食物サプリメントを含んでなる組成物のことである。幾つかの実施形態において、栄養サプリメントは、食事代替品またはサプリメント（例えば、栄養剤またはエネルギーバーまたは栄養剤飲料または濃縮物）である。
【００２６】
食品または食物は、例えば、非アルコール性ドリンクおよびアルコール性ドリンクなどの飲料ならびに飲料水および液体食品に添加される液体製剤であり、非アルコール性ドリンクは、例えば、ソフトドリンク、スポーツドリンク、例えば、オレンジジュース、アップルジュースおよびグレープフルーツジュースなどのフルーツジュース；レモネード、ティー、水近似ドリンクおよびミルク、ならびに例えば、ヨーグルトドリンクなどの他の酪農ドリンク、および食物ドリンクである。別の実施形態において、食品または食物とは、本発明による組成物を含んでなる固形または半固形食品のことである。これらの形態としては、限定はしないが、ケーキおよびクッキーなどのベーキング品、プディング、酪農製品、菓子、スナック食品、または冷凍菓子もしくは新型製品（例えば、アイスクリーム、ミルクシェーク）、調製冷凍食品、キャンディー、スナック製品（例えば、フライドポテト）、スープ、スプレッド、ソース、サラダドレッシング、調製ミート製品、チーズ、ヨーグルトおよび食品を含有する他の脂肪または油などの液体食品、ならびに食品成分（例えば、小麦粉）を挙げることができる。
【００２７】
食品または食物という用語には、機能性食品および調製食品も含まれ、後者は、ヒト摂取用に承認された任意のプレパッケージ食品のことである。
【００２８】
ペット食品組成物などの動物飼料には、有利なことに、必要な食物要件、ならびにトリート（例えば、イヌ用ビスケット）または他の食品サプリメントを供給するように意図された食品が含まれる。本発明による組成物を含んでなる動物飼料は、乾燥組成物（例えば、キッブル）、半湿性組成物、ウェット組成物、またはそれら任意の混合物の形態であり得る。あるいは、またはさらに、動物飼料は、肉汁、飲料水、ヨーグルト、粉末、懸濁液、咀嚼用物、トリート（例えば、ビスケット）などのサプリメントまたは任意の他の送達形態である。
【００２９】
本発明の食物サプリメントは、任意の好適な様式で送達することができる。好ましい実施形態において、食物サプリメントは、経口送達用に製剤化される。本発明の食物サプリメントの成分は、経口摂取用に許容できる賦形剤および／または担体に含まれる。担体、したがって食物サプリメント自体の実際の形態は重要ではない。担体は、液体、ゲル、ゲルキャップ、カプセル、粉末、固形錠剤（コーティングまたは非コーティング）、ティーなどであり得る。食物サプリメントは、好ましくは、錠剤またはカプセルの形態、最も好ましくは、硬ゼラチンカプセルの形態などであり得る。好適な賦形剤および／または担体としては、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウム、リン酸トリカルシウム、微結晶性セルロース、デキストロース、米粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ショ糖、植物ガム、乳糖、メチルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプンなど（それらの混合物を含む）が挙げられる。好ましい担体としては、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、およびそれらの混合物が挙げられる。種々の成分および賦形剤および／または担体は従来の技法を用いて混合され、所望の形態に形成される。本発明の錠剤またはカプセルは、ｐＨが約６．０から７．０で溶解する腸溶コーティングでコーティングすることができる。胃内ではなく、小腸内で溶解する好適な腸溶コーティングは、セルロースアセテートフタレートである。製剤化および投与に関する技法に対するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マック出版（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）社、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版に見ることができる。
【００３０】
他の実施形態において、食物サプリメントを、消費者が食品または飲料に添加するのに好適な粉末または液体として提供する。例えば、幾つかの実施形態において、食物サプリメントを、例えば、飲料内に混合するか、または例えば、プディング、トッピング、ソース、ピューレ、調理穀物、またはサラダドレッシングなどの半固体食品内に攪拌することによって、またはその他の方法で食品に加えることによって使用される粉末の形態で個体に投与することができる。特に、食物サプリメントにより食物に添加されるカロリー数を制限することが望ましい場合、食物サプリメントは、１種または複数種の不活性成分を含むことができる。例えば、本発明の食物サプリメントは、例えば、ハーブ類、ビタミン類、ミネラル類、増強剤類、着色剤類、甘味剤類、香味剤類、不活性成分などの任意の成分を含有することもできる。
【００３１】
幾つかの実施形態において、食物サプリメントは、限定はしないが、リン酸カルシウムまたは酢酸カルシウム、三塩基性；リン酸カリウム、二塩基性；硫酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム；塩（塩化ナトリウム）；塩化カリウムまたは酢酸カリウム；アスコルビン酸；オルトリン酸第二鉄；ナイアシンアミド；硫酸亜鉛又は酸化亜鉛；パントテン酸カルシウム；グルコン酸銅；リボフラビン；ベータ−カロテン；ピリドキシン塩酸塩；硝酸チアミン；葉酸；ビオチン；塩化クロムまたはピコリン酸クロム；ヨウ化カリウム；セレン酸ナトリウム；モリブデン酸ナトリウム；フィロキノン；ビタミンＤ３；シアノコバラミン；亜セレン酸ナトリウム；硫酸銅；ビタミンＡ；ビタミンＣ；イノシトール；ヨウ化カリウムなど、ビタミン類およびミネラル類をさらに含んでなる。ビタミン類およびミネラル類に好適な用量は、例えば、Ｕ．Ｓ．ＲＤＡガイドラインを参考にすることにより得ることができる。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、本発明による組成物を含んでなる栄養サプリメント（例えば、エネルギーバーまたは食事代替バーまたは飲料）を提供する。栄養サプリメントは、食事またはスナック代替品として役立ち、一般に栄養カロリーを提供する。栄養サプリメントは、釣り合いのとれた量で炭水化物、タンパク質、および脂肪を提供することが好ましい。栄養サプリメントは、単鎖長、中鎖長の炭水化物、または多糖類、もしくはそれらの組合せをさらに含むことができる。単糖は、所望の官能的性質に関して選択することができる。未調理トウモロコシデンプンは、複合炭水化物の一例である。加熱により、複合炭水化物が、単糖または二糖である単純炭水化物に分解することから、高分子量構造を維持することが望ましい場合、調理または加熱処理をしない食品製剤またはその一部に複合炭水化物を含ませる必要がある。一実施形態において、栄養サプリメントは、３つのレベルの鎖長（単鎖長、中鎖長および複合鎖長；例えば、ショ糖、マルトデキストリン類、および未調理トウモロコシデンプン）の炭水化物源の組合せを含有する。
【００３３】
本発明の栄養サプリメントに取り込まれるタンパク質源としては、栄養製剤に利用される任意の好適なタンパク質でよく、ホエータンパク質、ホエータンパク濃縮物、ホエー粉末、卵、大豆粉、豆乳、大豆タンパク質、大豆タンパク質分離物、カゼイン酸塩（例えば、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウムカルシウム、カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸カリウム）、動物および植物タンパク質ならびにそれらの混合物を挙げることができる。タンパク質源を選択する際、タンパク質の生物学的値を先ず考慮する必要があり、最高の生物学的値は、カゼイン酸塩、ホエー、ラクトアルブミン、卵アルブミンおよび全卵タンパク質に見られる。好ましい実施形態において、タンパク質は、ホエータンパク濃縮物とカゼイン酸カルシウムとの組合せである。これらのタンパク質は、高い生物学的値を有しており；すなわち、それらは、高比率の必須アミノ酸を有している。Ｍｏｄｅｒｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、第八版、リーおよびフェビガー（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ）編集者、１９８６年、特に１巻、３０−３２頁を参照されたい。栄養サプリメントは、他のビタミン類、ミネラル類、抗酸化剤類、繊維および他の食物サプリメント類（例えば、タンパク質、アミノ酸、コリン、レシチン、ω３脂肪酸）の１種またはそれらの組合せなど、他の成分を含有することもできる。これら成分の１種または数種の選択は、製剤、デザイン、消費者の嗜好および末端使用者の問題である。本発明の食物サプリメントに添加されたこれら成分の量は、当業者に容易に認識される。このような量に対するガイドラインは、小児および成人に対するＵ．Ｓ．ＲＤＡの用量により提供することができる。添加できるさらなるビタミン類およびミネラル類としては、限定はしないが、リン酸カルシウムまたは酢酸カルシウム、三塩基性；リン酸カリウム、二塩基性；硫酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム；塩（塩化ナトリウム）；塩化カリウムまたは酢酸カリウム；アスコルビン酸；オルトリン酸第二鉄；ナイアシンアミド；硫酸亜鉛または酸化亜鉛；パントテン酸カルシウム；グルコン酸銅；リボフラビン；ベータ−カロテン；ピリドキシン塩酸塩；硝酸チアミン；葉酸；ビオチン；塩化クロムまたはピコロン酸クロム；ヨウ化カリウム；セレン酸ナトリウム；モリブデン酸ナトリウム；フィロキノン；ビタミンＤ３；シアノコバラミン；亜セレン酸ナトリウム；硫酸銅；ビタミンＡ；ビタミンＣ；イノシトール；ヨウ化カリウムが挙げられる。
【００３４】
栄養サプリメントは、種々の形態および種々の製造方法により提供することができる。好ましい実施形態において、食品バーを製造するために、液体成分を調理し；ミキサー中の液体成分に乾燥成分を添加し、ドウ相になるまで混合し；このドウを押出し機に入れて押出し；押出されたドウを適切な長さに切断し；この製造物を冷却する。本明細書に具体的に掲げられた成分に加えて、味覚を増強させるため、このバーに他の栄養分および充填剤を含有させることができる。
【００３５】
当業者にとって当然のことながら、栄養サプリメントの加工または製造のために、本明細書に記載されたものに、例えば、充填剤、乳化剤、保存剤などの他の成分を添加することができる。
【００３６】
さらに、風味料、着色料、スパイス、ナッツなどを、栄養補助食品組成物に組み込むことができる。風味料は、風味エキス、揮発性油、チョコレート風味料、ピーナッツバター風味料、クッキークラム、クリスプ米、バニラまたは任意の市販の風味料の形態であり得る。有用な風味料の例としては、限定はしないが、純粋アニスエキス、模造バナナエキス、模造サクランボエキス、チョコレートエキス、純粋レモンエキス、純粋オレンジエキス、純粋ペパーミントエキス、模造パイナップルエキス、模造ラムエキス、模造イチゴエキス、または純粋バニラエキス；またはバーム油、ベイ油、ベルガモット油、セダー油、クルミ油、サクランボ油、桂皮油、チョウジ油、またはペパーミント油などの揮発性油；ピーナッツバター、チョコレート風味料、バニラクッキークラム、バタースコッチまたはタフィーが挙げられる。一実施形態において、食物サプリメントは、ココアまたはチョコレートを含有する。
【００３７】
乳化剤を、栄養補助食品組成物の安定性のために添加することができる。好適な乳化剤の例としては、限定はしないが、レシチン（例えば、卵または大豆からの）、および／またはモノ−およびジ−グリセリドが挙げられる。他の乳化剤は、当業者にとって容易に明らかであり、好適な乳化剤の選択は、部分的に製剤および最終製品に依って決まる。保存剤もまた、製品の貯蔵期限を延長させるために栄養サプリメントに加えることができる。ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウムまたはカルシウム二ナトリウムＥＤＴＡなどの保存剤を使用することが好ましい。
【００３８】
上記の炭水化物に加えて、栄養補助食品組成物は、天然または人工（好ましくは低カロリー）の甘味料、例えば、糖類、シクラマート類、アスパルタミン、アスパルテーム、アセスルフェームＫ、および／またはソルビトールを含有することができる。栄養サプリメントが過体重または肥満の個体、または高血糖症の傾向があるＩＩ型糖尿病個体により摂取されることが意図される場合、このような人工甘味料が望ましい場合がある。
【００３９】
さらに、マルチビタミンおよびミネラルサプリメントを本発明の栄養補助食品に添加して、幾つかの食品に欠落している適切量の必須栄養剤を得ることができる。マルチビタミンおよびミネラルサプリメントは、生活様式による栄養欠損および栄養欠乏に対する疾患の予防および防止にも有用であり得る。
【００４０】
栄養補助食品組成物を介した一般式Ｉの少なくとも１種の化合物を含んでなる本発明による組成物の用量および比率は、当然、特定の組合せの生理学的特徴およびその投与様式ならびに投与経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；および所望の効果などの既知の因子に依って変わり、通常の治験により、または栄養補助食品組成物の製剤に関する通常の考慮事項によって当該分野の専門家が判定することができる。
【００４１】
１食当り一般式Ｉの少なくとも１種の化合物を約０．０５ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは、２．０ｍｇから３００ｍｇを含んでなる栄養補助食品組成物が好ましい。
【００４２】
別の態様において、本発明は、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬品組成物に関する。
【００４３】
当業者は、薬学的に許容できる担体として使用できる担体を周知である。好適な薬学的担体は、例えば、本分野の標準的な参考書である上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。このような薬学的に許容できる担体の例としては、経口／非経口／注射投与に好適な無機および有機双方の担体材料であり、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などが挙げられる。
【００４４】
医薬品組成物は、限定はしないが、水、任意の出所源のゼラチン、植物ガム類、リグニンスルホネート、タルク、糖類、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール類、風味料、保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤、潤滑剤、着色料、湿潤剤など、従来の医薬品組成物用添加剤およびアジュバント、賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。
【００４５】
好ましい実施形態において、医薬品組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、液剤または固形剤の実施形態である。
【００４６】
医薬品組成物中の個々の成分の用量および比率は、通常の前臨床試験および臨床試験、または医薬品組成物の製剤化に関する通常の考慮によりその分野における専門家によって判定することができる。
【００４７】
好ましい実施形態において、一般式Ｉの化合物は、純粋誘導体の重量を基準にして、少なくとも０．００５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、好ましくは、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、最も好ましくは、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で、単回用量または頻回用量の形態で医薬品組成物を介して投与される。したがって、本医薬品組成物は、例えば、１用量単位当り、例えば、１カプセル剤または１錠剤当り１ｍｇから５００ｍｇの量、液体製剤の１日の用量当り５ｍｇから２０００ｍｇの量で式Ｉの化合物を含むことができる。
【００４８】
本発明による栄養補助食品組成物および医薬品組成物は、人体を含む動物身体の投与に好適である任意のガレヌス形態、さらに特に、従来の任意の経口投与形態、例えば、固体形態で、例えば、食品または飼料（添加物／サプリメント）、食品または飼料プレミックス、強化食品または飼料、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣丸、カプセル剤、および散剤ならびに錠剤などの発泡製剤としての固形形態で、または例えば、飲料、ペーストおよび油性懸濁液としての液剤、乳濁液または懸濁液の液体形態であり得る。ペースト剤は、硬カプセルまたは軟カプセルに充填することができ、それによってカプセル剤は、例えば、（魚類、ブタ、家禽、ウシの）ゼラチン、植物タンパク質またはリグニンスルホネートの基質を特色とする。他の適用形態の例は、経皮、非経口、局所または注射投与に関する形態である。栄養補助食品組成物および医薬品組成物は、徐放性（遅延）放出製剤の形態であり得る。医薬品組成物の例としてはまた、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、ドライスティック剤、散剤などの局所適用に好適な組成物が挙げられる。
【００４９】
さらに、マルチビタミンおよびミネラルサプリメントを、本発明の栄養補助食品組成物に添加して、幾つかの食物に欠落している必須栄養素の適切な量を得ることができる。マルチビタミンおよびミネラルサプリメントはまた、生活様式による栄養欠損および栄養欠乏に対する疾患の予防および防御にとって有用であり得る。
【００５０】
また、本発明は、ヒトを含めた動物の関節における軟骨分解または軟骨損傷の治療、併用治療または予防のため、または関節健康を維持するための方法に関するものであって、前記方法は、一般式Ｉ
【化４】
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の少なくとも１種の化合物の有効量を、それを必要とするヒトを含む動物に投与するステップを含んでなり、
式中Ｒ１およびＲ２は、互いに独立してＣ１〜８−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してヒドロキシまたはＣ１〜８−アルキルオキシであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立してＣ１〜６−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してヒドロキシまたはＣ１〜６−アルキルオキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立してＣ１〜６−アルキル（アルケニル）であり、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してヒドロキシまたはメトキシ、最も好ましくは、α−マンゴスチンである。
【００５１】
「本発明による組成物の有効量」という用語は、生理的効果を得るために必要な量を指す。生理的効果は、１回の単一用量または反復用量により達成できる。投与される用量は、当然、特定の組合せの生理学的特徴ならびにその投与様式および投与経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；および所望の効果など、既知の因子に依って変わる可能性があり、当業者は調整することができる。
【００５２】
［実施例］
α−マンゴスチンは、例えば、インドフィンケミカルズ社（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ）、１２１  Ｓｔｒｙｋｅｒ  Ｌａｎｅ  Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ、ニュージャージー州０８８４４、またはＡＰＩＮケミカルズから市販されている。
【００５３】
［実施例１：軟ゼラチンカプセル剤］
軟ゼラチンカプセル剤を、１カプセル当り１００ｍｇの一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の用量を提供する従来の手法により調製する。好適な１日の用量は、１個から５個のカプセルである。
【００５４】
他の成分：グリセロール、水、ゼラチン、植物油。
【００５５】
［実施例２：硬ゼラチンカプセル剤］
硬ゼラチンカプセル剤を、純粋な誘導体を基準にして、１カプセル当り合計７５ｍｇを提供する量で、一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の用量を提供する従来の手法により調製する。好適な１日の用量は、１個から５個のカプセルである。
【００５６】
他の成分：
充填剤：乳糖またはセルロースまたはセルロース誘導体、適量。
潤滑剤：必要に応じてステアリン酸マグネシウム（０．５％）
【００５７】
［実施例３：錠剤］
活性成分として１錠剤当り一般式Ｉの少なくとも１種の化合物１００ｍｇ、および賦形剤として微結晶性セルロース、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム凡そ５００ｍｇを提供する従来の手法により錠剤を調製する。
【００５８】
［実施例４：ソフトドリンク］
一般式Ｉの化合物を含有するソフトドリンクは、以下の成分から調製することができる：
【００５９】
【表１】
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【００６０】
果汁濃縮物および水溶性香料を、空気の取込みなしで混合する。着色剤を脱イオン水に溶解する。アスコルビン酸およびクエン酸を水に溶解する。安息香酸ナトリウムを水に溶解する。ペクチンを攪拌下加え、沸騰させながら溶解する。この溶液を冷却する。オレンジ油および油溶性香料を予め混合する。Ｆに記載された活性成分を、Ａの果汁濃縮物中で攪拌する。
【００６１】
ソフトドリンクを調製するために、全ての成分Ａ〜Ｆを一緒に混合してから、Ｔｕｒｒａｘに次いで高圧ホモジナイザー（ｐ１＝２００バール、ｐ２＝５０バール）を用いてホモジナイズする。
【００６２】
［実施例５：軟骨の増成および破壊に関与する遺伝子発現に及ぼすα−マンゴスチンの影響］
関節軟骨において、細胞外基質（ＥＣＭ）の肥大および過度の分解をそれぞれ防止するために、同化事象（増成）と異化事象（破壊）との間の微妙なバランスを維持する必要がある。ＥＣＭは、同化過程時に活性化され、発現されるコラーゲン遺伝子、例えば、ヒトコラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩまたはアグレカン（ａｇｇｒｅｃａｎ）遺伝子の産物であるコラーゲンおよびプロテオグリカンの蓄積である。
【００６３】
異化事象は、遺伝子、例えば、結果的にコラーゲンまたはプロテオグリカンを破壊する基質のメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）をコードする遺伝子の発現によって制御される。ＭＭＰの中で、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３は、軟骨分解においてＥＣＭを破壊する上で主要な役割を果たす。α−マンゴスチンは、ＡＰＩＮケミカルズから入手し、規格書によれば＞９８％α−マンゴスチンを含有した。本実施例において、ヒトコラーゲンＩ、ＩＩおよびアグレカン、ならびにヒトＭＭＰ−３および１３の発現に及ぼすα−マンゴスチン（１２．５μＭおよび６．２５μＭ）の効果を、膝の正常なヒト関節細胞（カンブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ）から入手）においてインビトロで測定した。α−マンゴスチンなしの対照実験を同時に行い、基礎レベル（対照における遺伝子発現のパーセンテージを１００％に設定する）に対してこれらの遺伝子の発現を比較した。
【００６４】
細胞を、軟骨破壊を誘導する天然媒介物質の１つであるＩＬ−１βで処理し、その誘導された骨関節炎の軟骨組織および細胞の実質量を検出する。ＩＬ−１βによる細胞の処理により、ＭＭＰなどの異化事象に関与する遺伝子の発現が誘発される。また、ＩＬ−１βによる細胞の処理により、コラーゲン発現レベルが減少する（未処理細胞と比較して）。
【００６５】
正常なヒト関節細胞（カンブレックス（Ｃａｍｂｒｅｘ）から購入）は、製造元から入手した取扱説明書に従って細胞培養培地中で増殖させた。実験処理に関しては、細胞を６ウェルプレートに接種し、それらがほぼ集密に到達するまで２日間培養した。次に細胞を、α−マンゴスチンの指定量と共にＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍｌ）で活性化し、４時間インキュベートした。全ての細胞ＲＮＡを培養細胞から抽出し、リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）ら、Ｍｏｌ．Ｎｕｔｒ．Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．４９、４３１−４４２頁、２００５年により詳述されるように逆転写した。互いに異なる遺伝子の発現レベルを、やはりリチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ）ら、Ｍｏｌ．Ｎｕｔｒ．Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．４９、４３１−４４２頁、２００５年に記載された定量的リアルタイムＰＣＲにより決定した。この実験結果は下表１に示されている：
【００６６】
【表２】
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【００６７】
α−マンゴスチンは、軟骨分解に寄与する遺伝子の発現（ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１３）を劇的かつ用量依存的に減少させたが、一方、軟骨の増成に関連する幾つかの遺伝子の発現（ヒトコラーゲンＩ、ヒトコラーゲンＩＩ、アグレカン）を刺激した。これらの結果は、α−マンゴスチンが軟骨の分解を防止するのみならず、軟骨組織の再生にも役立つことを示唆している。
【国際調査報告】
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