(57)【要約】本発明は、発酵により糖から乳酸を産生する特性を有する細菌を含む創傷または組織包帯を対象とする。細菌は、好ましくは乳酸菌系に属する。乳酸菌系とは、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（カルノバクテリウム属）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（乳酸桿菌）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（ラクトコッカス属）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（ロイコノストック属），Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（オエノコッカス属）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ（ペジオコッカス属）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（テトラジェノコッカス属）、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ（バゴコッカス属）およびＷｅｉｓｓｅｌｌａ（ワイセラ属）からなる群から選択される属に属する細菌のことである。創傷滲出液を吸収する吸収剤を含む創傷または組織包帯を提供しており、この創傷または組織包帯は、乳酸菌に取り付けられる、あるいはこれを含んでいる。本発明の実用性は、個体における創傷または損傷組織を治療する方法において創傷または組織包帯を使用し、その方法が、創傷と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるステップを含み、それによって創傷または損傷組織を治療することで実証される。治療により創傷が治癒する、あるいは創傷治癒が促進される。個人の創傷を治療または治癒を促進させるための創傷または組織包帯の製造における乳酸菌の使用も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸産生菌を含む、創傷または組織包帯。
【請求項２】
前記包帯が創傷滲出液を吸収する吸収剤を含む、請求項１に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３】
前記吸収剤が前記乳酸産生菌に接着される、あるいはこれを含んでいる、請求項２に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４】
前記乳酸菌が凍結乾燥される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項５】
前記乳酸菌がカプセル化剤によりカプセル化される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項６】
前記乳酸産生菌が胞子を形成しない、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項７】
前記吸収剤および前記乳酸産生菌が、透過性または半透過性バリアにより任意選択的に分離される包帯の異なるコンパートメントに存在する、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項８】
前記吸収剤がヒドロゲル形成材料を含むまたは、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項９】
前記ヒドロゲル形成材料が非定形ヒドロゲルを形成できる、請求項８に記載の創傷または組織包帯。
【請求項１０】
前記ヒドロゲル形成材料がヒドロゲルシート包帯を形成できる、請求項８に記載の創傷または組織包帯。
【請求項１１】
前記吸収剤が親水コロイド形成材料を含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１２】
前記吸収剤が、創傷滲出液が中へ入るのに適切な多孔質ポリマーを含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１３】
前記多孔質ポリマーの前記表面が親水性である、請求項１２に記載の創傷または組織包帯。
【請求項１４】
前記吸収剤が泡形成材料を含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１５】
前記吸収剤が、創傷に接触するのに適する少なくとも１つの接着面を含む、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１６】
前記吸収剤が、創傷に接触するのに適する少なくとも１つの接着面に取り付けられる、請求項１ないし請求項１４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの接着面が、創傷滲出液が前記創傷から前記吸収剤に向かうようにする透過性または半透過性バリアにより前記吸収剤から分離される、請求項１５および請求項１６のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの接着面が、創傷滲出液が創傷から前記吸収剤に向かうようにする透過性または半透過性バリアを含む、請求項１５および請求項１６のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの接着面を前記創傷から部分的に分離する透過性バリアをさらに含む、請求項１５ないし請求項１８のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項２０】
前記吸収剤が、少なくとも部分的に前記吸収剤を前記外環境に漏れないように密閉するトップフィルムに取り付けられる、請求項１ないし請求項１９のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項２１】
前記吸収剤が、少なくとも部分的に前記吸収剤を前記外環境に漏れないように密閉するトップフィルムを含む、請求項１ないし請求項１９に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２２】
前記トップフィルムが多孔質である、請求項２０および請求項２１のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項２３】
前記トップフィルムが、液体を前記吸収剤から蒸散させる酸素および蒸気透過層を含む、請求項２０ないし請求項２２のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項２４】
前記吸収剤がゼラチンおよび／またはコラーゲンを含む、あるいはそれらからなる、請求項１ないし請求項７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２５】
前記吸収剤がゼラチンを含む、あるいはそれからなる、請求項２４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２６】
前記ゼラチンが架橋しており、基質を形成する、請求項２５に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２７】
前記基質がヒドロゲルの形状をとる、請求項２６に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２８】
前記ゼラチンが架橋していない、請求項２５に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２９】
前記ゼラチンが粒状の形状をとる、請求項２５に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３０】
粒状の前記ゼラチンが親水コロイドの形状をとる、請求項２９に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３１】
前記吸収剤がコラーゲンを含む、あるいはそれからなる、請求項２４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３２】
前記吸収剤がコラーゲンをさらに含む、請求項２５ないし請求項３０のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３３】
前記コラーゲンが架橋しており、ヒドロゲル等の基質を形成する、請求項３１および請求項３２のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３４】
前記コラーゲンが架橋していない、請求項３１および請求項３２のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３５】
前記コラーゲンが、親水コロイド等、粒状の形状をとる、請求項３４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３６】
前記吸収剤が任意選択的に架橋されたアルギン酸化合物を含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３７】
前記アルギン酸がアルギン酸エステルである、請求項３６に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３８】
前記アルギン酸エステルがアルギン酸プロピレングリコールを含む、請求項３７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３９】
前記アルギン酸エステルのエステル化の前記程度が３５％ないし９５％である、請求項３７および請求項３８のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４０】
前記吸収剤には、１０重量％ないし２５重量％の前記アルギン酸エステルが含まれている、請求項３７ないし請求項３９のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４１】
前記吸収剤が、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、高分子カーボワックス、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸、カラギナン、シトラスペクチン、粉末ペクチン、合成ガム、天然ガム、およびポリビニルアルコール（上記の混合物を含む）の１つ以上を含む、あるいはこれらからなる親水コロイドを形成する、請求項１ないし請求項７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４２】
コラーゲンが、スポンジまたはフィルムの形状をとる、請求項２４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４３】
前記創傷または組織包帯が、１種類以上の創傷治癒促進物質をさらに含む、請求項１ないし請求項４２のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４４】
少なくとも１種類の創傷治癒促進物質が緩徐な治癒または慢性創傷の治癒を促進する、請求項４３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４５】
前記創傷治癒促進物質が、アルファ‐１アンチトリプシン、ＳＬＰI（分泌型白血球ペプチダーゼ阻害物質）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長インスアルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長インスベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、およびＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）からなる群から選択される少なくとも１種類の創傷治癒促進物質である、請求項４３および請求項４４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４６】
グリセロールおよびプロピレングリコールからなる群から選択される湿潤剤をさらに含む、請求項１ないし請求項４５のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４７】
前記創傷または組織包帯あるいは前記吸収剤が、６５重量％ないし９０重量５の湿潤剤を含む、請求項４６に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４８】
前記創傷または組織包帯が５重量％ないし１５重量％の水を含む、請求項１ないし請求項４７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４９】
創傷または組織包帯がヒアルロン酸またはその誘導体をさらに含む、請求項１ないし請求項４８のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項５０】
前記乳酸菌が、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（カルノバクテリウム属）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（乳酸桿菌）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（ラクトコッカス属）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（ロイコノストック属），Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（オエノコッカス属）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ（ペジオコッカス属）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（テトラジェノコッカス属）、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ（バゴコッカス属）およびＷｅｉｓｓｅｌｌａ（ワイセラ属）からなる群から選択される、請求項１ないし請求項４８のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項５１】
前記方法が乳酸産生菌を提供するステップと、前記乳酸産生菌と前記創傷または組織包帯あるいは前記創傷または組織包帯の吸収剤とを混合または結合する前記ステップとを含む、請求項１ないし請求項５０のいずれかに記載の創傷または組織包帯を製造する、方法。
【請求項５２】
創傷に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面を前記接着剤に提供するステップをさらに含む、請求項５１の方法。
【請求項５３】
創傷を前記吸収剤に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面に取り付けるさらなるステップを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５４】
透過性または半透過性バリアを提供するさらなるステップと、前記透過性または半透過性バリアを前記吸収剤と前記少なくとも１つの接着面の間に導入することによって、少なくとも１つの接着面と前記吸収剤を分離するさらなるステップとを含み、前記透過性または半透過性バリアにより創傷滲出液が前記創傷から前記吸収剤へ向かうようになる、請求項５２および請求項５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの接着面が、創傷滲出液を前記創傷から前記吸収剤へ向かわせる透過性または半透過性膜を含む、請求項５２および請求項５３のいずれかの方法。
【請求項５６】
透過性または半透過性バリアを提供するさらなるステップと、前記透過性または半透過性バリアを前記接着面と前記創傷の間に導入することによって、少なくとも１つの接着面と前記創傷を部分的に分離するさらなるステップとを含み、前記透過性または半透過性バリアが接着面を介して、創傷滲出液を前記創傷から前記吸収剤へ向かうようにする、請求項５２および請求項５３のいずれかの方法。
【請求項５７】
トップフィルムを提供するさらなるステップと、前記トップフィルムを前記吸収剤に取り付けるさらなるステップとを含み、前記トップフィルムが少なくとも部分的に前記吸収剤が前記外環境に漏れないようにする、請求項５１の方法。
【請求項５８】
前記吸収剤が、少なくとも部分的に前記吸収剤が前記外環境に漏れないようにするトップフィルムを含む、請求項５１の方法。
【請求項５９】
前記トップフィルムが多孔質である、請求項５７および請求項５８のいずれかの方法。
【請求項６０】
前記トップフィルムが、液体を前記吸収剤から蒸散させる酸素および蒸気透過層を含む、請求項５７および請求項５８のいずれかの方法。
【請求項６１】
前記方法が、請求項１ないし請求項５０のいずれかによる創傷または組織包帯と創傷治療により前記創傷と前記創傷または組織包帯とを接触させるステップを含む、個体における創傷の治療法。
【請求項６２】
前記治療により、前記創傷が治癒する、請求項６１の方法。
【請求項６３】
前記治療により、前記創傷の治癒が促進される、請求項６１の方法。
【請求項６４】
前記方法が、請求項１ないし請求項５０のいずれかによる前記損傷組織と前記創傷または組織包帯を接触させるステップと、損傷組織を治療するステップとを含む、個体における損傷組織を治療する、方法。
【請求項６５】
前記治療により、前記組織が治癒する、請求項６４の方法。
【請求項６６】
前記治療により前記組織の治癒が促進される、請求項６４の方法。
【請求項６７】
前記組織損傷は、骨の突出により生じる、請求項６４の方法。
【請求項６８】
前記組織損傷が、糖尿病により損陽させる請求項６４の方法。
【請求項６９】
前記組織損傷が、循環器機能不全によって引き起こされる、請求項６４の方法。
【請求項７０】
前記組織損傷が、炎症性過程によって引き起こされる、請求項６４の方法。
【請求項７１】
創傷を有する個体における創傷または組織の感染リスクを予防または低減する方法を提供し、前記方法が前記創傷または組織と請求項１ないし請求項５０のいずれかによる創傷または組織包帯とを接触させるステップと、感染リスクのある前記創傷または組織を治療するステップとを含む、方法。
【請求項７２】
前記創傷または組織に感染するリスクのある前記感染体が細菌またはウイルスである、請求項７１の方法。
【請求項７３】
創傷または個体において止血を促進し、前記方法が前記創傷と請求項１ないし請求項５０のいずれかによる前記創傷包帯とを接触させるステップと、前記創傷において止血を促進するステップとを含む、方法。
【請求項７４】
前記創傷包帯がゼラチンを含む、請求項７３の方法。
【請求項７５】
前記創傷包帯がヒアルロン酸を含む、請求項７３の方法。
【請求項７６】
前記創傷包帯が、ゼラチンおよびヒアルロン酸を含む、請求項７３の方法。
【請求項７７】
前記方法が、１種類以上の創傷治癒促進物質を同時にまたは連続的に（順番を問わず）投与するさらなるステップを含む、請求項５１ないし請求項７６のいずれかの方法。
【請求項７８】
前記少なくとも１種類の創傷治癒促進物質が、緩徐な治癒または慢性創傷の前記治癒を促進する、請求項７７の方法。
【請求項７９】
前記少なくとも１種類の創傷治癒促進物質が、アルファ‐１アンチトリプシン、ＳＬＰＩ（分泌型白血球ペプチダーゼ阻害物質）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長因子アルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、およびＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）からなる群から選択される、請求項７７の方法。
【請求項８０】
前記創傷治癒促進物質が、前記創傷または組織包帯中の前記乳酸菌によって組換え発現される、請求項７９の方法。
【請求項８１】
前記創傷が分層創傷である、請求項５１ないし請求項７６のいずれかの方法。
【請求項８２】
前記創傷が深部創傷である、請求項５１ないし請求項７６のいずれかの方法。
【請求項８３】
前記創傷が慢性創傷である、請求項５１ないし請求項７６のいずれかの方法。
【請求項８４】
個体において創傷または組織を治療する、あるいは創傷または組織の治癒を促進するための創傷または組織包帯の前記製造における乳酸菌の、使用。
【請求項８５】
個体において創傷または組織を治療する、あるいは創傷または組織の治癒を促進するための創傷または組織包帯で使用する吸収剤の前記製造における乳酸菌の、使用。
【請求項８６】
創傷を有する個体における創傷または組織の感染リスクを予防または低減するための創傷または組織包帯の前記製造における乳酸菌の、使用。
【請求項８７】
個体の創傷における止血を促進するための創傷または組織包帯の前記製造における乳酸菌の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許明細書は非仮出願であり、２００６年１２月１９日に提出した特許文書１の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。特許文献１および本明細書に記載されたすべての特許および非特許参照も、参照により組み込む。
【０００２】
本発明は、乳酸産生菌を含む創傷または組織包帯に関する。また、創傷の治癒または創傷の治癒促進におけるそのような創傷または組織包帯の使用も提供する。
【背景技術】
【０００３】
動物の皮膚および下層組織の創傷は、摩擦、擦過、裂傷、圧迫、火傷、または化学物質の刺激等が原因と考えられる。組織損傷は、骨の突出、糖尿病、循環器機能不全、または炎症性過程など、体内の代謝または身体的な機能不全も原因と考えられるが、これらに限定されない。
【０００４】
創傷は、急性または慢性に分類できる。４週間進行しない創傷および形成後８週間以内に治癒しない創傷は、慢性に分類すされる。慢性創傷は、しばしば病原菌に感染することがあり、慢性創傷の体液のｐＨは高く、急性創傷の体液よりプロテアーゼ活性が高いことが実証されている。慢性創傷におけるプロテアーゼ高値は、組織細胞または創傷の滲出液中の細菌のいずれか由来と考えられる。
【０００５】
皮膚の創傷および／または下層組織の損傷は、皮膚の保護機能を著明に低下させる。結果として、損傷した皮膚は、細菌等の病原菌による下層組織の感染リスクが増加する。
【０００６】
損傷した皮膚部位は、従来、創傷の治癒を促進する創傷または組織包帯の貼付により保護する。創傷または組織包帯は、概して滲出液を吸収しながら創傷床の水分を保ち、創傷および新たな組織の成長を細菌汚染から保護することで、創傷が治癒するために適切な環境を提供する。
【０００７】
病院および健康管理室の医療担当者が慎重に注意を払っても、多くの創傷は、ヘルスケア環境下または外来患者におけるヘルスケア環境外での回復のいずれかの治癒過程で病原菌に感染することがある。
【０００８】
創傷または組織包帯の種類はいくつかある。ほとんどの創傷または組織包帯は、創傷床を湿潤に保つようにデザインされる。もっともよく使用される創傷または組織包帯を下で簡単に紹介する。
【０００９】
ガーゼ包帯は綿でできており、スポンジ、パッド、ロープ、ひも、およびロールなど、さまざまな形状で市販されている。ガーゼに石油、抗菌物質、および生理食塩水を浸透させることもできる。乾燥したガーゼ包帯をはがすと、創傷周囲の治癒している皮膚を損傷させるリスクがある。
【００１０】
親水コロイド包帯はもっとも古く、また、もっともよく使用される創傷または組織包帯である。親水コロイドは閉鎖性（包帯から空気が逃げないようにする等）または半閉鎖性（包帯から若干空気を逃がす等）のいずれかであり、創傷床を密封して滲出液を保持し、これと相互作用して治癒を促進するようにデザインされている。自己分解性壊死組織を得るためにこれを乾燥した創傷と壊死組織の上に乗せたり、新たに形成された上皮層の上に保護層として載せて使用される。
【００１１】
ヒドロゲル包帯は、架橋ポリマーまたはヒドロゲル含浸ガーゼのシートあるいは不織スポンジのいずれかであり、これを使用して創傷を被覆する。ヒドロゲル包帯は、ヒドロゲルシート包帯または非定形ヒドロゲル包帯のいずれかの形状が考えられる。ヒドロゲルシート包帯は、壊死または瘡蓋および火傷に適応である。非定形ヒドロゲル包帯は柔らかく、ポリマーまたはコポリマーのいずれかからなる形のはっきりしないゲルで、最大９５％が水である。ヒドロゲル包帯はフィルムシートである。非定形ヒドロゲルの適応はヒドロゲルシートと同じであり、全層創傷に軽くパッキングする場合にも使用する。
【００１２】
アルギン酸含有包帯は高吸収剤であり、海藻由来の生物分解性包帯である。中程度ないし大量の滲出液が認められる創傷やパッキングを必要とする創傷に使用される。これらの包帯は、創傷の滲出液と一緒になって作用し、湿潤な創傷環境を生じさせる親水性ゲルを形成する。
【００１３】
泡包帯は、ポリウレタン等、半透膜性ポリマーシートであり、創傷治癒のため湿度および温度を調節した特定の環境を提供する。このような包帯は、中程度ないし大量の滲出液を伴う創傷に適応である。泡包帯は非接着性であり、汚染を防止する。
【００１４】
透明フィルム包帯は、例えばポリウレタン、ポリアミド、ポリウレタン、またはゼラチンから作製される。これらは防水性であるが、やや多孔質であり、酸素および水分がバリアを通過できる。吸収性はないため、滲出液を伴う創傷ではしばしば交換しなければならない。概して、自己融解した壊死組織の切除を必要とする壊死組織を伴う乾燥した創傷に有効である。透明フィルム包帯を二次材料として、例えば非接着性ガーゼおよびその他の種類の乾燥包帯を固定するのにも使用される。
【００１５】
創傷床を湿潤に保つ包帯のほか、プロテアーゼおよび／または新たな組織の足場の基質の役割を果たす包帯もある。これらの包帯は、コラーゲンまたはゼラチンを基盤とする。
【００１６】
Ｈａｌｐｅｒら（２００３年）は、創傷治癒および乳酸桿菌培養の上清の血管形成特性を開示している（非特許文献１）。
【００１７】
特許文献２は、吸収性ゼラチンスポンジ、コラーゲン、および有効成分を含むコラーゲン含有スポンジを対象とする。吸収性ゼラチンスポンジは、架橋される。
【００１８】
特許文献３は、吸収性架橋ゼラチンスポンジ、可溶性コラーゲン、および治療上有効な量の有効成分を含むコラーゲン含有スポンジを対象とする。
【００１９】
特許文献４は、消化管および／または泌尿生殖器で薬理作用を示す乳酸菌を含む乳酸菌含有組成物を対象としており、消化管および／または泌尿生殖器への乳酸菌の接着を強化して薬理作用を増強している。
【００２０】
特許文献５および特許文献６は、液状の吸収構造および生存可能な桿菌コラーゲンを含む吸収生成物を対象とする。桿菌コラーゲンは、この生成物の外面に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許６０／８７０，６２５号明細書
【特許文献２】米国特許６０／８７０，６２５号明細書
【特許文献３】欧州特許第５６８３３４号明細書
【特許文献４】米国特許５，３９９，３６１号明細書
【特許文献５】欧州特許第１０８２９６４号明細書
【特許文献６】米国特許第６，７１６，４３５号明細書
【特許文献７】米国特許第７，０２５，９７４号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．２２８，ｐｐ．１３２９‐１３３７
【発明の概要】
【００２３】
１つの態様における本発明は、乳酸産生菌を含む創傷または組織包帯を対象とする。乳酸のほか、さらなる代謝物も、好ましくは乳酸産生菌により産生される。そのような代謝物の例は、例えばジアセチルおよび過酸化水素のいずれかまたは両方である。乳酸産生菌は、例えば創傷治癒過程に有効な細胞外プロテアーゼおよびバクテリオシンをさらに産生する。
【００２４】
本発明による創傷または組織包帯は、これを必要とする個体の創傷治癒を促進できる。個体とは、好ましくは人間等の動物である。
【００２５】
創傷治癒は、結合組織および表皮層の分解および再構築が介在することを特徴とする、複雑な再生過程である。
【００２６】
創傷が治癒しにくい１つの理由は、創傷環境を不均衡にする腐敗菌による感染である。ほとんどの細菌は、ｐＨ６．５ないし７．５にて最適に増殖する。創傷環境のｐＨを下げると、創傷治癒の改善と正の相関をする程度に腐敗菌の数および／または増殖が減少すると考えられる。
【００２７】
本発明による包帯がもたらす効果は、包帯に存在する乳酸産生菌が、望まれない細菌増殖を阻害する毒素という形態で、特定の望ましいバクテリオシンを発現するという事実とも相関すると考えられる。
【００２８】
創傷環境のｐＨを下げることで、創傷に存在するプロテアーゼの活性も低減されると考えられる。特に慢性創傷では、プロテアーゼ活性は不安定であると考えられる。
【００２９】
プロテアーゼが創傷治癒過程に必要であることはまちがいないが、プロテアーゼ活性高値は創傷を慢性状態に保つ可能性がある。ほとんどのプロテアーゼは、アルカリ性のｐＨが最適なｐＨであるため、望まれないプロテアーゼの作用を阻害することで、弱酸性環境は開放創の治癒を促進する。慢性創傷と特定の抗菌性かつｐＨ低下成分を産生できる細菌とを調節しながら接触させることで、腐敗菌が中和および／または除去され、弱酸性環境が得られ、創傷治癒を有効に促進するために意義のある期間中、これが維持される。
【００３０】
したがって、１つの実施形態において、多糖またはその残留物の発酵により乳酸を産生することができる非病原菌を含む創傷または組織包帯を提供する。細菌は胞子を形成する、あるいは状況次第で胞子を形成できないことがある。１つの実施形態では、乳酸菌は胞子を形成しない細菌である。
【００３１】
前記細菌は、好ましくは乳酸菌ファミリーに、より好ましくは乳酸のほかにさらなる代謝物を産生できる乳酸菌ファミリーに属する。そのようなさらなる代謝物の例は、例えばジアセチルおよび過酸化水素のいずれかまたは両方である。乳酸菌ファミリーは、好ましくは創傷治癒過程に有効な細胞外プロテアーゼおよびバクテリオシンも産生できる細菌である。
【００３２】
本発明による好適な乳酸菌は、好ましくは１）開放創環境においてｐＨを低下させる、２）望まれない細菌種の増殖を防止する等、種内で競争的排除する、３）免疫抑制作用を発揮する、４）創傷治癒過程を持続させる毒素等、特定のバクテリオシンを産生するなどのうち１項目以上を可能にする。
【００３３】
本発明による乳酸菌ファミリーは、好ましくはＣａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（カルノバクテリウム属）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（乳酸桿菌）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（ラクトコッカス属）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（ロイコノストック属），Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（オエノコッカス属）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ（ペジオコッカス属）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（テトラジェノコッカス属）、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ（バゴコッカス属）およびＷｅｉｓｓｅｌｌａ（ワイセラ属）からなる群から選択される属に属する細菌のことである。１つの実施形態では、採用した乳酸菌は、桿菌コラーゲンなどＢａｃｉｌｌｕｓ属には属さない。
【００３４】
本発明による包帯は、包帯が乳酸菌を含んでいるという事実を除けば、「無菌」とみなされる。したがって、包帯を部分的に形成する任意選択的にフリーズドライおよび／またはカプセル化された乳酸菌とは別に、本明細書では、「無菌」という用語を用いて生存可能な微生物が認められない（「無菌」等）包帯の特徴を明らかにする。
【００３５】
本発明による包帯は、吸収剤を含む。吸収剤は乳酸産生菌を含む、あるいは吸収剤とは異なるコンパートメントの包帯に入れることもできる。乳酸産生菌は吸収剤の表面にも存在することができる、あるいは主に物理的閉じ込め、化学結合、その他の方法のいずれかによって吸収剤の内部に入れることもできる。
【００３６】
乳酸産生菌が初めは吸収剤と異なるコンパートメントに存在する場合（包帯を創傷または組織と接触させる前など）、乳酸産生菌は物理的閉じ込め（前述の異なるコンパートメントに存在する基質内等）、そのような基質（例えば、スポンジ等の連続気泡構造等、ゼラチンおよび／またはコラーゲン基質）への化学結合、さもなければゼラチンおよび／またはコラーゲンを用いたカプセル化（それによって基質外へ拡散できるゲル様粒子を形成する等の方法）がなされた状態である。任意選択的に凍結乾燥される乳酸産生菌を含むゲル粒子が分解されると、創傷滲出液と接触し、乳酸産生菌は、まず異なるコンパートメントのスペースへ放出され、次に任意選択的に創傷または吸収剤の少なくとも一部へ放出される。
【００３７】
吸収剤と異なるコンパートメントは、バリア、半透過膜、または透過膜により吸収剤から分離される。バリアまたは膜により、乳酸産生菌によって産生される代謝物が膜または創傷部位および／またはバリアへ拡散可能である、あるいは膜によって乳酸菌自体が膜（創傷部位等）に拡散できるようになる。
【００３８】
乳酸産生菌は、好ましくは乳酸産生菌を凍結乾燥するための最先端技術を用いて凍結乾燥させる（フリーズドライ）。任意選択的に凍結乾燥された状態の乳酸菌は、さらにカプセル化される、あるいは生体分解性微粒子（創傷の滲出液に触れると分解する生体分解性微粒子等）に含まれる。
【００３９】
吸収剤は、任意選択的に凍結乾燥された状態の乳酸菌を含む１種類以上のパッドまたはコンパートメントと接触させる。パッドまたはコンパートメントは、吸収剤の近位側（吸収剤と創傷の間等）に配置できるおよび／または任意選択的に凍結乾燥された状態の乳酸菌を含むパットを吸収剤の遠位側（治療すべき創傷または組織関連）に配置できる。
【００４０】
任意選択的に凍結乾燥された状態の乳酸産生菌は、場合によって乳酸菌またはその代謝物のみをパッドまたはコンポーネントから吸収剤および／または創傷環境へ移動させ得る透過膜または半透過膜を含むことで概して規定される、あるいはこれを含む。
【００４１】
パッドまたはコンパートメントはさまざまな膜部分も有し、乳酸菌およびその代謝物の移動において、それぞれ透過性または半透過性の特徴を示す。パッドまたはコンパートメントの１つの領域または片面は、例えば乳酸菌を創傷へ移動させる膜部分を含み、パッドの別の側面または領域により代謝物が吸収剤のみに移動できるようになる。代謝物は、例えば乳酸および／またはバクテリオシンと考えられる。
【００４２】
乳酸産生菌のカプセル化に使用される生体分解性微粒子について、本明細書において下でより詳細に開示される。
【００４３】
創傷滲出液を吸収する吸収剤を含む創傷または組織包帯を提供する別の実施形態では、この創傷または組織包帯は、乳酸菌を添加される、あるいはこれを含んでいる。１つの実施形態では、乳酸産生菌は、好ましくは創傷または組織包帯の内部または吸収剤の内部に存在するものであり、これらの外面には存在しない。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明による上述の創傷または組織包帯は、創傷と接触させるのに適切な少なくとも１つの接着面および／または吸収剤からの創傷滲出液のもれを防ぐための少なくとも１枚のトップフィルムをさらに含む。
【００４５】
創傷滲出液を吸収する吸収剤を含む創傷または組織包帯を提供する更なる別の実施形態では、この吸収剤は任意選択的に凍結乾燥および／またはカプセル化された形状の乳酸菌に接着される、あるいはこれを含んでいる。
【００４６】
さらなる別の実施形態では、任意選択的にプランジャーが取り付けられた二重コンパートメントシリンジを提供しており、１つのコンパートメントが、例えば下でより詳細に開示されているヒドロゲル等を含んでいて（図１、パネルＣ）、もう１つのコンパートメントが任意選択的に凍結乾燥および／またはカプセル化された形状の乳酸菌を含んでいる。
【００４７】
本発明による吸収剤を含む創傷または組織包帯を製造する方法を提供するさらなる態様では、その方法は乳酸菌を提供するステップと、その乳酸菌と創傷または組織包帯あるいは創傷また組織包帯の吸収剤と添加するステップとを含み、それによって本発明による創傷および／または組織包帯が得られる。
【００４８】
個体において創傷を治療する方法を提供するさらなる態様では、この方法は創傷と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるステップを含み、それによって創傷を治療する。治療により創傷が治癒する、あるいは創傷治癒が促進される。
【００４９】
個体の創傷を治療または治癒を促進させるための創傷または組織包帯の製造における乳酸菌の使用も提供する。
【００５０】
別の態様では、個体の創傷を治療または治癒を促進させるための創傷または組織包帯に用いる吸収剤の製造における乳酸菌の使用を提供する。
（定義）
【００５１】
「創傷」とは、広義には、さまざまな方法（長期のベッド安静による褥瘡および外傷による創傷等）で開始した皮膚および下層（皮下）組織の損傷であり、さまざまな特徴を有する。創傷は、その深さに基づいて、ｉ）グレードＩ：上皮に限定される創傷、ｉｉ）グレードＩＩ：真皮まで拡大する創傷、ｉｉｉ）グレードＩＩＩ：皮下組織まで拡大する創傷、ｉｖ）グレードＩＶ（または全層創傷）：骨が露わになる創傷（大転子または仙骨等の骨の圧覚点等）の４段階の１つに分類できる。
【００５２】
「分層創傷」とは、グレードＩ〜ＩＩＩの創傷である。分層創傷の例は熱傷、褥瘡および静脈うっ血性潰瘍、および糖尿病性潰瘍などである。
【００５３】
「深部創傷」とは、グレードＩＩＩとグレードＩＶの創傷を意味する。本発明は、深部創傷および慢性創傷など、あらゆる種類の創傷の治療を意図している。
【００５４】
「慢性創傷」は、４週間以内に進行しなかった創傷および／または８週間以内に治癒しなかった創傷である。
【００５５】
「創傷における創傷または組織包帯の位置決め」は、創傷の一部と創傷または組織包帯とを接触させることである。
【００５６】
「創傷治癒の促進」、「創傷治癒の強化」、および類似の言葉は、肉芽組織形成・創傷収縮の誘導および／または上皮形成の誘導（上皮における新細胞の生成等）を示す。創傷治癒は、創傷部位減少により簡便に測定される。
【００５７】
「アルギン酸」とは、それぞれホモポリマーブロックである（１‐４）結合β‐Ｄ‐マンヌロン酸（Ｍ）とそのＣ‐エピマーであるα‐Ｌ‐グルロン酸（Ｇ）残基を有する直鎖状のコポリマーであり、さまざまな配列またはブロックでともに共有結合している。
【００５８】
「親水コロイド」とは、コロイド形成成分が架橋しておらず、水中に分散しているコロイド系である。コロイド系は、２種類の物質が互いに分散しあっている系または混合物である。親水コロイドは、水に広がるコロイド粒子を有するため、利用できる水の質次第で状態が異なる（ゲル様の粘度またはゾル［液状］）。親水コロイドは、非可逆性（単一の状態）または可逆性のいずれかである。例は、カラギナン、ゼラチン、セルロース、およびペクチンである。
【００５９】
「ヒドロゲル」とは、水が分散媒であり、ゲル形成成分が架橋しているゲルである。
【００６０】
本明細書で使用される「乳酸菌」は、発酵により糖から乳酸を生成する特性を有する細菌を示す。したがって、本明細書で使用される乳酸菌は、グラム反応および発酵可能なさまざまな炭水化物からの乳酸の生成に基づいて分類できる。「乳酸菌」は、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（カルノバクテリウム属）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（乳酸桿菌）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（ラクトコッカス属）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（ロイコノストック属）、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（オエノコッカス属）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ（ペジオコッカス属）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（テトラジェノコッカス属）、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ（バゴコッカス属）およびＷｅｉｓｓｅｌｌａ（ワイセラ属）からなる群から選択される属に属する細菌を含む。
【００６１】
ＳｔｉｌｅｓおよびＨｏｌｚａｐｆｅｌ：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（１９９７），３６（１），ｐｐ．１‐２９および単行本「Ｇｅｎｅｒａ  ｏｆ  Ｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｂａｃｔｅｒｉａ」（ＨｏｌｚａｐｆｅｌおよびＷｏｏｄ著、１９９８年シュプリンガー・フェアラーク発行『Ｔｈｅ  Ｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Bａｃｔｅｒｉａ』第二巻（ＩＳＢＮ：０‐７５１４‐０２１５‐Ｘ）を参照する。
【００６２】
「創傷治癒促進物質」とは、創傷治癒過程を促進し得る物質である。非制限例は、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子），ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長因子アルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）、コラーゲン、ヒアルロン酸、プロテアーゼ阻害物質（アルファ１アンチトリプシン、ＳＬＰＩ［分泌型白血球プロテアーゼ阻害物質］等）、そして特に望まれない腐敗菌に対する抗菌蛋白質またはペプチドなどである。
【００６３】
好適な実施形態における「創傷治癒促進物質」は、乳酸菌によって産生される生物活性物質である。創傷治癒促進物質は、組換え発現蛋白質または乳酸菌によって自然に発現した物質のいずれかである。そのような天然乳酸菌生物活性物質の例は、過酸化水素等、その他の代謝物を用いて腐敗性微生物の成長を阻害できる生物活性物質であるが、これらに限定されない。
【００６４】
腐敗性微生物に対し拮抗作用を発揮すると考えられる本発明による乳酸菌により生成される好適な代謝物とその作用機序について、下表１に要約する。
表１：好適な乳酸菌により生じる拮抗作用
【００６５】
創傷治癒を促進できると考えられる乳酸菌の生物活性物質の別の例は、ビタミンＢである。腐敗した牛乳製品に関する実験により、乳酸培養の代謝活性にはビタミンＢが必要である。しかし、最新の好適な仮説によると、創傷治癒促進に関与すると考えられるビタミンＢ１６が合成される乳酸培養もある。
【００６６】
腐敗した牛乳製品のビタミンＢ含量は、問題のビタミン製造で使用される乳酸菌の種および株の両方の関数になると考えられることに留意すべきである。同様に、ビタミンは、他の微生物相と共生する腸内ミクロフローラにおいて、乳酸培養により合成される。
【００６７】
本明細書で使用される「治療」とは治癒的療法および予防的治療と同じである。この用語には、臨床的に確立されると考えられる有益または望ましい生理学的結果を得る方法が含まれる。本発明の目的上、有益または望ましい臨床結果には、症状の軽減、患部の範囲の縮小、状態の安定（悪化しない等）、状態／症状の進行または悪化の遅延または緩徐化、状態または症状の改善または緩和、寛快（一部か全体か）、検出可能か不可能かなどがあるが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「緩和」およびその変形形態は、本発明の組成物を投与しない場合と比べて、生理学的状態または症状の程度および／または望まれない症状発現が少なくなるおよび／または進行の経過が緩徐または延長される。
【００６８】
「治療効果」または「治癒効果」は、「治療」の定義をなす基準によって測定されるとおり、治療を受けた状態が変化した場合に明らかになる。治療された状態の「変化」とは、少なくとも５％の改善、好ましくは１０％の改善、より好ましくは少なくとも２５％の改善、より好ましくは少なくとも５０％の改善、例えば７５％の改善、もっとも好ましくは少なくとも１００％の改善が認められた場合をいう。変化は、個体における治療された状態の重症度の改善、あるいは生物活性物質による治療を受けた個体または生物活性物質と本発明の医薬組成物とを組み合わせた治療を受けた個体あるいはこれらの治療を受けなかった個体における状態改善の頻度の差に基づく。
【００６９】
「生物活性物質」の「薬理学的有効量」「医薬品的有効量」または「生理学的有効量」は、本明細書に記載されている医薬組成物中に存在する生物活性物質の量である。そのような医薬組成物は、投与されたときに治療を受ける個体の作用部位に任意の量の活性物質を提供し、期待どおりの生理学的反応を与えるようにする必要がある。正確な量は、例えば活性物質、組成物の作用、使用するデリバリーデバイス、組成物の生理的特徴、患者への用途（１日あたりの投与回数等）、患者の問題等、さまざまな因子によって異なり、当業者は本明細書に記載した情報に基づいて速やかに判断できる。生物活性物質の「有効量」は、有効量にあたる量の単回投与または好ましくは２４時間内の反復投与により投与される。適切な量および投与時期を決定するため、標準的な臨床的手段を用いて確認する。「有効量」は、治療を担当する医療専門家および／または個人が経験的および／または個人として（場合によって）決定した結果であると理解される。
【００７０】
本明細書で使用される「有効性」の「強化」および「改善」とその変形形態は、プラセボに対する生物活性物質の治療効果または本発明の生物活性物質を用いない医薬組成物を投与した時に通常得られる以上の最新技術の治療効果の増大を示す。「治療効果の増大」は、生物活性物質を投与した結果得られる治療効果の強さおよび／または範囲が促進および／または増大するときに明らかになる。治療効果の延長も含まれる。本発明が提供する生物活性物質と併用投与した場合、生物活性物質を投与しない高用量の医薬組成物と同じ利益および／または効果を得るのに必要な医薬組成物の量が低い場合にも「治療効果の増大」は明らかになる。必然的にではなく、好ましく効果を強化することによって医薬組成物単独では効果がない、あるいは治療効果が少なくなる急性症状を治療できるようになる。強化は、医薬組成物の単独投与と比べて、本発明の生物活性物質と医薬組成物を併用投与した時の治療効果が少なくとも１０％増大する等、治療効果が少なくとも５％増大したときに達成される。好ましくは少なくとも２５％の増大、より好ましくは少なくとも５０％の増大、より好ましくは少なくとも７５％の増大、もっとも好ましくは少なくとも１００％の増大である。
【００７１】
本明細書で使用される生物活性物質または生物活性物質と最新技術の薬剤との「併用投与」とは、特定の期間内における本発明の１種類以上の生物活性物質の投与または本発明の１種類以上の生物活性物質と最新技術の医薬組成物との投与を示す。特定の期間とは好ましくは２４時間未満（１２時間未満等）、６時間未満（３時間未満等）である。しかし、これらの用語は、生物活性物質と治療組成物を一緒に投与できることも意味している。
【００７２】
「個体」とは脊椎動物、特定の各種哺乳動物のメンバーであり、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ミンク、イヌ、ネコ、マウス、モルモット、ウサギ、ラット等の家畜、ウマ、ポニー、イヌ、ラクダ、等のスポーツ動物、および霊長類（ヒトを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
本発明のさまざまな非制限的実施形態の概略図を図１に例示する。
【００７４】
【図１】パネルＡ：乳酸菌の代謝物を創傷へ運搬可能にする創傷包帯。凍結される乳酸産生菌は、細菌ではなく蛋白質を通過させる膜バッグに含まれている。細菌含有バッグの上面に吸収パッドおよびトップフィルムを取り付けて、水分がもれないようにする。接着面をトップフィルムの辺縁に貼付する。パネルB：乳酸菌が創傷へ放出されるようにする創傷包帯。凍結された乳酸菌含有カプセルが吸収パッドに分散する。パッドが液体を吸収すると、カプセルが崩壊し、細菌が創傷へ放出される。パネルC：二重チャンバーシリンジにおいて、１つのチャンバーにはあらかじめヒドロゲルを充填し、もう１つのチャンバーにはあらかじめ乳酸産生菌を充填する。プランジャーを押すと、チャンバーを閉じている膜が破れ、２つのチャンバーに入っていたヒドロゲルと乳酸菌が混合チャンバーで混合されてシリンジから出される。
【００７５】
１つの実施形態における本発明は、乳酸菌を含む創傷または組織包帯を対象とする。創傷または組織包帯は、創傷滲出液を吸収するための吸収剤をさらに含み、乳酸菌は吸収剤に接着される、あるいはこれを含まれている。
【００７６】
吸収剤
【００７７】
吸収剤は、創傷滲出液を吸収可能な化合物である。
【００７８】
１つの実施形態では、吸収剤はヒドロゲル形成材料を含む、あるいはそれからなる。ヒドロゲル形成材料は非晶質ヒドロゲルを形成するが、ヒドロゲル形成材料はシート等の形状をとることもあり、その場合、包帯はヒドロゲルシート包帯となる。
【００７９】
別の実施形態では、創傷または組織包帯の吸収剤は親水コロイド形成材料を含む、あるいはそれからなる。
【００８０】
吸収剤は、毛管力により創傷滲出液が多孔質ポリマーの中へ入れる等、創傷滲出液の流入に適する多孔質ポリマーを含む、あるいはそれからなる。多孔質ポリマーは、しばしば親水性である、あるいは十分な親水性により創傷滲出液の輸送が可能になる。
【００８１】
さらなる実施形態では、吸収剤は泡形成材料を含む、またはそれからなる。
【００８２】
吸収剤は、例えば足場としてゲルまたは基質を用いて、液体中で創傷と接触する、あるいは代替方法として、吸収剤が創傷に直接接触できることが重要である。
【００８３】
吸収剤の多孔質材料は生体吸収性を有しており、新しい細胞が入り、増殖するための足場として役割を果たすように適用される。そのような「結合性」吸収性を有する足場は、治癒過程中は創傷床に位置し、その後新しい細胞に吸収され、置換される。創傷治癒過程において、結合性吸収性化合物は創傷滲出液を創傷床から吸収剤の生体吸収性および／または多孔質材料へと送る。
【００８４】
乳酸菌は、共有結合的または非共有結合的に吸収剤の生体吸収性および／または多孔質材料ゲルまたは基質に接着される、あるいは乳酸菌は混合される等、吸収剤の生体吸収性および／または多孔質材料中に存在する。１つの実施形態では、乳酸菌は、吸収剤の生体吸収性および／または多孔質材料から分離されたコンパートメントに含まれる。
【００８５】
１つの実施形態では、使用するために調製する際に、創傷または組織包帯を外環境に漏れないように密閉する破壊可能なバリアを破り、乳酸菌が吸収剤の生体吸収性および／または多孔質材料と接触するようにし、経時的に乳酸菌が創傷滲出液および創傷環境と接触するようにする。
【００８６】
吸収剤は、同時に細胞増殖用バリアとして役割を果たす際に液体に吸収される材料である。そのような吸収剤は、「吸収性バリア材料」と呼ばれる。吸収性バリア材料は、例えば吸収化合物の生体吸収性および／または多孔質に存在する乳酸菌が創傷に入るのを予防する。しかし、乳酸菌により産生され、創傷治癒促進能を有する生体活性物質は、創傷部位に入れるようになっている。
【００８７】
創傷滲出液を吸収し、望まれない細菌が創傷に入るのを防ぐほか、吸収剤は液体の貯蔵庫として創傷を水和化することもできる。非接着性および細胞浸透に対する抵抗性という特性により、吸収性バリア剤とその後の結合剤は必要に応じて容易に除去および／または交換されるが、成長する細胞および組織に外傷をもたらさないという重要な利点が得られる。
【００８８】
望めば、吸収剤とさらなる化合物（汚染物の創傷床への流入に対しバリアの役割を果たす通気性膜等）とを接触させることができる。そのようなバリアの１例は、トップフィルムである。
【００８９】
吸収剤は、創傷治療用に承認された材料である。吸収剤として使用される材料には、任意選択的にポリエステルフィルム（Ｋｅｎｄａｌｌ‘ｓ  Ｎｏｖｅｎｅｔｔｅ等）と結合するポリエステル、ポリウレタン、ポリプロピレン、およびポリエチレン等の布地、泡、または繊維などがある。その他の適切な材料には天然および合成の高分子吸収剤、親水コロイド、高吸水性物質、およびセルロース吸収物質などがあるが、これらに限定されない。セルロース材料には、綿、レーヨン、木材、およびセルロースなどがある。
【００９０】
吸収剤は、適切な形状の高吸収性材料である。典型的な高吸収性物質はアクリル酸澱粉グラフト共重合体、アクリルアミド澱粉グラフト共重合体、ポリアクリレート澱粉グラフト共重合体等（これらの混合物を含む）である。
【００９１】
高吸収性化合物および組成物は、容易に調製できる、あるいは市販されている。例えば、Ｈａｎｆｓｐｉｎｎｅｒｎ  Ｓｔｅｅｎ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙが販売する多層エアレイド高吸収パッド（ドライ成形過程および高吸収繊維製品ＳＡＦＦ）である。高吸収性物質は、織物における放出が遅いこともある。
【００９２】
本発明で吸収剤として機能を果たすまたは組み込まれるために使用される高吸収布には、綿、レーヨン、ポリエチレン、ポリエステル、またはウールでできた梳綿布またはランダム布などもある。別の適切な布は、ポリエステル、ポリプロピレン、またはポリエチレンでできたスパンレース布である。高吸収布は、単層または多層および縮緬型または非縮緬型の薄織物の形状をとることもできる。押出エンボス加工および延伸加工を用いてポリエチレンまたはポリプロピレンから製造された材料の範囲からなるＡｐｐｌｉｅｄ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製品Ｄｅｌｎｅｔも、高吸収布を生成するための布として使用できる。
【００９３】
高吸収布は、布を若干給湿またはミストする等、簡便な方法で形成することができる。ミスト後、粉末高吸収性物質を適用し、その後乾燥オーブンに布を送る、あるいはロールを加熱する。給湿させた布に粉末を接近させると、隣接材料（繊維、面）に粘着および接着し、ルース粉末が吸い込まれる。
【００９４】
代替方法として、高吸収粉末を不燃布／紙の間に挟み、高吸収性物質を粘着性にする加湿スチームにかけ、隣接面に固着させる。挟まれた高吸収性物質と布を乾燥させ、２層布を作成し、あいだに高吸収性物質を挟む。高吸収性結合剤を加熱され、別の結合剤に結合させる。
【００９５】
本発明による創傷または組織包帯は、約５重量％ないし約５０重量％の水を含む、例えば約５重量％ないし約４０重量％の水を含む、例えば約５重量％ないし約３０重量％の水を含む、例えば約５重量％ないし約２５重量％の水を含む、例えば約５重量％ないし約２０重量％の水を含む、例えば約５重量％ないし約１５重量％の水を含む、例えば約５重量％ないし約１０重量％の水を含む、例えば約１０重量％ないし約４０重量％の水を含む、例えば約１０重量％ないし約３０重量％の水を含む、例えば約１０重量％ないし約２５重量％の水を含む、例えば約１０重量％ないし約２０重量％の水を含む、例えば約１０重量％ないし約１５重量％の水を含む、例えば約１５重量％ないし約４０重量％の水を含む、例えば約１５重量％ないし約３０重量％の水を含む、例えば約１５重量％ないし約２５重量％の水を含む、例えば約１５重量％ないし約２０重量％の水を含む。
【００９６】
接着面
【００９７】
吸収剤は創傷を接着させるのに適する少なくとも１つの接着面を含む、あるいは吸収剤は創傷を接着させるのに適する少なくとも１つの接着面に取り付けられる。吸収剤と創傷を接着させるのに適する少なくとも１つの接着面に取り付ける場合、ほとんどの場合、吸収剤と接着面は別々に製造され、本発明による創傷または組織包帯製造時だけ一緒にされる。接着面は、創傷表面に合わせる吸収剤表面等、吸収剤の対応する表面上に単に配置されるあるいは広げられる。
【００９８】
少なくとも１つの接着面は、創傷滲出液を創傷から吸収剤へ向かわせる透過性または半透過性バリアにより吸収剤から分離される。代替方法として、少なくとも１つの接着面それ自体が、創傷滲出液を創傷から吸収剤へ向かわせる透過性または半透過性バリアの役割を果たすバリアを含む。
【００９９】
吸収剤は、少なくとも部分的に吸収剤を外環境に漏れないように密閉するトップフィルムに取り付けることもできる。代替方法として、吸収剤それ自体が、少なくとも部分的に吸収剤を外環境に漏れないように密閉するトップフィルムの役割を果たす機能を備える。
【０１００】
トップフィルムはしばしば多孔質であり、吸収剤から液体を蒸散させる酸素および蒸気透過層を含む。
【０１０１】
ゼラチンおよびコラーゲン吸収剤
【０１０２】
実施形態によっては、本発明による創傷または組織包帯は、ゼラチンとコラーゲンの組み合わせなど、ゼラチンおよび／またはコラーゲンを含む吸収剤またはこれらからなる吸収剤を含む。
【０１０３】
吸収剤がゼラチンを含むまたはそれからなる場合、ゼラチンは架橋しており、ヒドロゲルの形状の基質等、特定の基質を形成する。
【０１０４】
代替方法として、創傷または組織包帯は、架橋していないゼラチンを含む、あるいはそれからなる。ゼラチンは顆粒状または粒状の形状をとり、そのような包帯のほとんどで、親水コロイドが使用される。
【０１０５】
吸収剤がコラーゲンを含むまたはそれからなる場合、コラーゲンは架橋しており、ヒドロゲルの形状の基質等、特定の基質を形成する。
【０１０６】
代替方法として、創傷または組織包帯は、架橋していないコラーゲンを含、あるいはそれからなる。コラーゲンは顆粒状または粒状の形状をとり、そのような包帯のほとんどで、親水コロイドが使用される。
【０１０７】
ヒアルロン酸は、ゼラチンとコラーゲンのいずれかまたは両方と組み合わせた包帯の中に入れる。１つの実施形態では、生物学的吸収性材料およびヒアルロン酸、またはその派生物を含む吸収剤を提供する。
【０１０８】
ヒアルロン酸は、Ｄ‐グルクロン酸およびＮ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミンの代替残基からなる天然複合多糖類である。これは、その供給源および調製法によって分子量が約５０ないし約１３，０００ｋＤａの範囲となる直鎖状ポリマーである。ヒアルロン酸は細胞外基質の主成分であるが、組織の水和作用、潤滑、および細胞の移動と分化等、その他の機能も有する。本明細書に記載した目的に適切なヒアルロン酸の分子量は、５０ないし５，０００ｋＤａの範囲、例えば５０ないし４，０００ｋＤａの範囲、例えば１００ないし３，０００ｋＤａの範囲である。本発明の特に好適な実施形態では、ヒアルロン酸またはその派生物の分子量は２５０ないし３，５００ｋＤａの範囲、より好ましくは５００ないし２，５００ｋＤａの範囲、例えば５００ないし２，０００ｋＤａの範囲である。
【０１０９】
任意選択的に、ヒアルロン酸分子は、化学的または物理的手段によって架橋していてもよい。本発明の好適な実施形態では、使用されるヒアルロン酸のｐＨは中性であり、例えばその水溶液等のｐＨ値は５ないし９の範囲、好ましくは６ないし８、具体的には６．５ないし７．５の範囲、例えば約７である。本発明で使用されるヒアルロン酸は、例えば鶏冠などの供給源から抽出できる。代替方法として、ヒアルロン酸は発酵によって得られる。
【０１１０】
ヒアルロン酸の派生物は、例えばヒアルロン酸エステルおよび米国特許第５，３５６，８８３号明細書、米国特許第６，５４８，０８１号明細書、米国特許第４，８５１，５２１号明細書、米国特許第６，０２７，７４１号明細書、米国特許第２００３１８１６８９号明細書、欧州特許第０３４１７４５号明細書、国際公開第０２／１８４５０号パンフレット、国際公開第２００４／０３５６２９号明細書に記載されている派生物である。さらに、「派生物」という用語は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、およびヒアルロン酸カルシウムなどのヒアルロン酸塩も対象とするが、これらに限定されない。
【０１１１】
アルギン酸吸収剤
【０１１２】
１つの実施形態では、吸収剤はアルギン酸エステル（例えばアルギン酸プロピレングリコールを含むアルギン酸エステル）等、任意選択的に架橋アルギン酸化合物を含む。
【０１１３】
アルギン酸エステルのエステル化の程度は、典型的には３５％ないし９５％であり、吸収剤には１０重量％ないし２５重量％のアルギン酸エステルが含まれている。米国特許第６，０２２，５５６号明細書および米国特許第５，７３５，８１２号明細書を参照することにより、両方とも本明細書に組み込む。
【０１１４】
創傷治癒促進物質
【０１１５】
実施形態によっては、本発明は包帯および蛋白質として添加される、あるいは乳酸菌による組換え発現によって供給される１種類以上の創傷治癒促進物質をさらに含む方法を対象とする。そのような物質は、例えば緩徐な治癒または慢性創傷の治癒を促進することができる。例は、アルファ‐１アンチトリプシン、ＳＬＰＩ（分泌型白血球ペプチダーゼ阻害物質）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長因子アルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）などである。
【０１１６】
乳酸菌
【０１１７】
乳酸菌は、ベータ‐ガラクトシダーゼ、グリコラーゼ、および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）等の酵素を用いて、乳糖から乳酸を生成する。
【０１１８】
本発明による乳酸菌は乳酸を産生し得る細菌であり、本発明の創傷または組織包帯と一緒に使用される際に、実用にのっとった環境下において、実際に乳酸および／またはほかの望ましい生物活性物質（プロテアーゼ等）を生成する。
【０１１９】
本発明による乳酸菌は、好ましくはＣａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（カルノバクテリウム属）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（乳酸桿菌）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（ラクトコッカス属）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（ロイコノストック属）、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（オエノコッカス属）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ（ペジオコッカス属）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（テトラジェノコッカス属）、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ（バゴコッカス属）およびＷｅｉｓｓｅｌｌａ（ワイセラ属）からなる群から選択する。１つの実施形態では、バチルス・コアギュランスは上の乳酸菌の定義から除外される。
【０１２０】
当業者は、乳酸桿菌属が依然として６０種以上とは異質である（Ｇ＋Ｃ含量３３ないし５５ｙｍｏｌ％）ことを理解している。乳酸桿菌はグラム陽性菌であり、形態は長いものから細長い桿状、短い球桿菌状までさまざまであり、しばしば鎖を形成する。代謝は発酵型であり、酸素耐性を示し、フラビン蛋白質酸素酵素を用いて酸素を利用する種もあり、その他は絶対嫌気性菌である。胞子を有する乳酸桿菌は条件的嫌気性菌であり、残りは絶対嫌気性菌である。成長に最適なｐＨは５．５ないし５．８であり、アミノ酸、ペプチド、ヌクレオチド塩基、ビタミン、ミネラル、脂肪酸、および炭水化物に関する微生物の栄養条件は複雑である。
【０１２１】
乳酸桿菌属は、発酵パターンに基づき、概して３つのグループに分けられる。１．同種発酵性：グルコースから８５％以上の乳酸が生成される、
２．異種発酵性：乳酸はわずか５０％で、相当量のエタノール、酢酸、および二酸化炭素が生成される、
３．ＤＬ‐乳酸、酢酸、および二酸化炭素が生成される、あまり知られていない異種発酵性種。
【０１２２】
特に好適な乳酸桿菌の種は、Ｌ‐スポロゲン、Ｌ‐アシドフィルス、Ｌ．プランタルム、Ｌ．カゼイ、Ｌ．ブレビス、Ｌ．デルブリッキ、およびＬ．ラクティスである。
【０１２３】
１つの現在の好適な仮説によると、以下で詳述するように、本発明による乳酸産生菌は、創傷の細菌感染によって遅延した創傷治癒過程を相殺することができる。
【０１２４】
患者に疼痛、腫脹、および匂いの問題をもたらすのとは別に、腐敗菌はプロテアーゼおよび毒素をもたらし、慢性的な炎症状態を促進することで、創傷治癒過程にも影響を及ぼす。炎症状態のときは、組織の細胞（好中球等）がプロテアーゼを膨大に放出する。この腐敗菌および炎症細胞由来のプロテアーゼは、そうでなければ創傷治癒過程を促進することができる成長因子およびその他の望ましい蛋白質を消化すると考えられる。
【０１２５】
プロテアーゼの作用は、プロテアーゼが作用を発揮する環境のｐＨに依存すると考えられる（Ｓｃｈｕｌｔｚら、２００５年）。多くのプロテアーゼ（エラスターゼおよびプラスミン等）の最適なｐＨは、約ｐＨ８である。開放創は、ｐＨが中性またはアルカリ性の傾向があり、主に６．５ないし８．５の範囲である（Ｄｉｓｓｅｍｏｎｄら、２００３年）。慢性創傷は永続的にプロテアーゼ濃度高値であることが知られており、創傷治癒過程を促進するための本発明による１つの戦略は、本発明による創傷または組織包帯中に存在す乳酸菌により産生される乳酸等、ｐＨモジュレーターを用いて、望まれないプロテアーゼの蛋白分解作用を調節し、好ましくは抑制する。
【０１２６】
したがって、本発明による乳酸菌の１つの有益な作用は、腐敗菌に感染された創傷に認められる望まれないポリペプチドの作用を調節することができる点である。
【０１２７】
乳酸菌により産生される最適な光学異性体は、培養の性質に依存する。このような異性体の構造形態は、
Ｄ（−）左旋性乳酸とＬ（＋）右旋性乳酸である。
【０１２８】
どちらの形態も、本発明にとって重要と考えられる。ヒトでは、両異性体は腸管から吸収される。Ｌ（＋）乳酸はグリコーゲン合成において完全かつ速やかに代謝され、Ｄ（−）乳酸は低速で代謝され、未代謝の酸は尿に排泄される。例として、Ｌ．アシドフィルスはＤ（−）の形態を産生し、Ｌ．スポロゲンはＬ（＋）乳酸のみを産生する。
【０１２９】
さらに、乳酸菌発酵中に産生される一部の高揮発酸も、低酸化還元電位の条件下で若干の抗菌作用を有すると考えられる。
【０１３０】
本明細書で使用されるラクトコッカス属とは、集合的には５つの主要種の乳酸菌属のことである。典型的には球形または楕円形であり、サイズは０．５ないし１．２μｍ×０．５ないし１．５μｍ、対または短鎖の状態で生じる。胞子を形成せず、運動能力はない。属の代表種は、Ｌ．ラクティスである。ラクトコッカス属にはｐＨ、塩、および成長に対する許容温度が認められるため、その他の乳酸菌とは異なる。
【０１３１】
新しいワイセラ属は、ロイコノストック属（Ｌｅｕｃ．パラメセンテロイデス）およびペプチドグリカンにまれなペプチド間ブリッジを有する異種発酵性乳酸桿菌のメンバーとされている。連鎖球菌の分裂が明快であるのに対し、ワイセラの形態学的および生理学的特性は、Ｄ（−）‐乳酸およびＤＬ‐乳酸を産生する種を現在併合しているこの分類を直接支持してはいない。
【０１３２】
新しいカルノバクテリウム属は、形態学的には乳酸桿菌とほぼ同じであるが、生理学的類似点（ｐＨ９．５で成長等）および共通の系統的分枝については腸球菌と共有している。
【０１３３】
本発明による創傷または組織包帯は、１つの実施形態では、ｃｍ３あたりの乳酸産生菌１００ないし１０９、例えばｃｍ３あたりの乳酸産生菌１０１ないし１０６、例えばｃｍ３あたりの乳酸産生菌１０２ないし１０４を含む。
【０１３４】
生体分解性微粒子
【０１３５】
乳酸産生菌を安定させるため、任意選択的に凍結乾燥された乳酸産生菌をカプセル化またはゲル（ゼラチンまたはコラーゲン等）として調製できる。１つの実施形態では、任意選択的に凍結乾燥された乳酸菌を、少なくとも１種類の生体分解性ポリマーを含む脂質および／またはポリマー含有微粒子として配合する。
【０１３６】
生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ｐ‐ジオキサノン）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシルアルカン酸、ポリプロピレンフマル酸、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリペプチド、または遺伝子組換えポリマー等のホモポリマーである。同時に、生体分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド‐グリコリド）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン‐ラクチド）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン‐グリコリド）、ポリ（ｐ‐ジオキサノンラクチド‐グリコリド）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン‐カプロラクトン）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン‐炭酸アルキレン）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン‐炭酸‐グリコリド）、ポリ（ｐ‐ジオキサノン‐炭酸）、ポリ（カプロラクトン‐ラクチド）、ポリ（カプロラクトン‐グリコリド）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エーテル‐エステル）、ポリ（エステル‐アミド）、ポリ（エステル‐ウレタン）、ポリリン酸エステル、ポリ酸無水物、ポリ（エステル‐無水物）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、および遺伝子組換えコポリマー等、コポリマー（ランダムまたはブロック）である。微粒子の脂質が存在する場合、これは両性イオン性脂質、酸性脂質、陽イオン性脂質、ステロール、またはリン脂質など、さまざまな種類のトリグリセリドが考えられる。
【０１３７】
本発明による生体崩壊性ポリマーは、低分子量へと縮小するポリマーであり、生体から排除される場合と排除されない場合がある。生分解の生成物は、個々のモノマーユニット、モノマーユニットのグループ、個々のモノマーユニットより小さな分子実体、またはそのような生成物の組み合わせと考えられる。そのようなポリマーも、微生物によって代謝される。生体分解性ポリマーは、生体分解性モノマーユニットで作られている。生体分解性化合物は、生細胞または生体、あるいはこれらの系の一部から生化学的に作用を受ける化合物、もしくはそのような細胞、微生物、または系において一般的に認められる反応物（創傷滲出液や水など同様の水性組成物）であり、低分子量の生成物に分解される。微生物は、そのような過程において能動的または受動的役割を果たすことができる。
【０１３８】
本発明において有用な生体分解性ポリマー鎖は、好ましくは分子量が５００ないし５，０００，０００の範囲である。生体分解性ポリマーは、ホモポリマーあるいはランダムまたはブロックコポリマーである。コポリマーは、第２コポリマーの任意の数のサブユニットが散在する第１コポリマーの任意の数のサブユニットを含むランダムコポリマーである。コポリマーは、第２コポリマーブロックが散在する１個以上の第１ポリマーを含むブロックコポリマーでもある。ブロックコポリマーは第２コポリマーブロックに結合された第１コポリマーブロックも含み、第１コポリマーと第２コポリマーに著明な相互分散は認められなかった。
【０１３９】
本発明において有用な生体分解性ホモポリマーは、以下の群から選択されるモノマーユニットで構成される。ヒドロキシカルボン酸：乳酸、グリコール酸、ラクチド（分子間エステル化二乳酸）、およびグリコリド（分子間エステル化ジグリコール酸）を含むアルファ‐ヒドロキシカルボン酸；ベータ‐メチル‐ベータ‐プロピオラクトンを含むベータ‐ヒドロキシカルボン酸；ガンマ‐ヒドロキシカルボン酸；デルタ‐ヒドロキシカルボン酸；イプシロン‐ヒドロキシカプロン酸を含むイプシロン‐ヒドロキシカルボン酸。ラクトン：ベータ‐ラクトン；ガンマ‐ラクトン；バレロラクトンを含むデルタ‐ラクトン；イプシロン‐カプロラクトン等のイプシロン‐ラクトン；ベンジルマロラクトン等のベンジルエステル保護ラクトン。ラクタム：ベータ‐ラクタム；ガンマ‐ラクタム；デルタ‐ラクタム；およびイプシロン‐ラクタム。１，４‐ジチアン‐２，５‐ジオン等のチオラクタム。ジオキサノン。官能性を持たない環状炭酸：炭酸トリメチレン；アルキル置換炭酸トリメチレン；およびスピロ‐ビス‐炭酸ジメチレン（２，４，７，９‐テトラオキサ‐スピロ［５．５］ウンデカン‐３，８‐ジオン）。無水物。置換Ｎ‐カルボキシ無水物。プロピレンフマル酸。オルトエステル。リン酸エステル。ホスファゼン。アルキルシアノアクリレート。アミノ酸。ポリヒドロキシ酪酸。および上記モノマーの置換された変形形態。
【０１４０】
親水コロイド
【０１４１】
創傷または組織包帯は親水コロイドを含むが、親水コロイドが省略される実施形態もある。親水コロイドを使用する実施形態では、親水コロイドは全重量に基づき、創傷または組織包帯の約２０ないし約６０重量％にのぼる。
【０１４２】
親水コロイドは、組成物の約２５ないし約５５重量％、例えば組成物の約３０ないし約５０重量％にのぼる。１つの実施形態では、親水コロイドは組成物の約４０重量％である。
【０１４３】
本発明で使用される親水コロイドは、合成的に調製される、あるいは天然に生じたものである。本発明の適用範囲内のさまざまな親水コロイドには、単一または複数のモノマーから調製される合成ポリマー、天然親水性ポリマー、または化学修飾された天然親水性ポリマーである。親水コロイドは、皮膚にとって許容可能であり、なおかつ、患者の皮膚やその他の組成物成分と非反応性であるのが好適である。好適な例は、ゼラチンおよび／またはコラーゲンを含む親水コロイドである。
【０１４４】
さらに明確な例は、ポリヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、ポリビニルラクタム、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、スルホン酸ポリスチレン、天然または合成的に修飾された多糖、アルギン酸、ゴム、ならびにセルロースおよび修飾セルロース等を含む親水コロイドである。
【０１４５】
代表的な多糖は、例えば澱粉、グリコーゲン、ヘミセルロース、ペントサン、セルロース、ペクチン、キトサン、およびキチンなどである。
【０１４６】
代表的なゴムは、例えばアラビアゴム、ローカストビーンゴム、グアールゴム、アガーゴム、カラゲナンゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガッティゴム、およびフルセレランゴムなどである。
【０１４７】
代表的な修飾セルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースなどである。
【０１４８】
水溶性親水コロイドまたは膨潤可能な親水コロイドは、例えばポリビニルアルコール、粉末ペクチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択できる。
【０１４９】
適切な親水コロイドのさらなる例は、直鎖状または架橋した合成ポリマーである。合成親水コロイドの非制限的例は、Ｎ‐ビニルラクタム（例えばＮ‐ビニル‐２‐ピロリドン、５‐メチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、５‐エチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、３，３‐ジメチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、３‐メチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、３‐エチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、４‐メチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、４‐エチル‐Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン、Ｎ‐ビニル‐２‐バレロラクタム、およびＮ‐ビニル‐２‐カプロラクタム等）から調製されるポリマーなどである。
【０１５０】
合成親水コロイドを調製するのに有用なその他のモノマーは、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート（２‐ヒドロキシエチルアクリレート、２‐ヒドロキシエチルメタクリレート、２‐ヒドロキシプロピルアクリレート、２‐ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３‐ジヒドロキシプロピルメタクリレート等）、アクリル酸、メタクリル酸、および第３級アミノメタクリルイミド（トリメチルアミノ‐メタクリルイミド等）、クロトン酸、およびピリジンなどである。合成親水コロイドを調製するのに有用なさらなるモノマーには、水溶性アミド（Ｎ‐（ヒドロキシメチル）アクリルアミドおよび‐メタクリルアミド、Ｎ‐（３‐ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、Ｎ‐（１，１‐ジメチル‐３‐オキサブチル）アクリルアミド、Ｎ‐［２‐（ジメチルアミン）エチル］アクリルアミドおよび‐メタクリルアミド、Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）‐２‐ヒドロキシルプロピル］メタクリルアミド、ならびにＮ‐［１，１‐ジメチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐３‐オキサブチル］アクリルアミド）、水溶性ヒドラジン誘導体（トリアルキルアミンメタクリルイミドおよびジメチル‐（２‐ヒドロキシプロピル）アミンメタクリルイミド等）、モノオレフィンスルホン酸とその塩類（スルホン酸ナトリウムエチレン、スルホン酸ナトリウムスチレン、および２‐アクリルアミデオ‐２‐メチルプロパンスルホン酸等）、ならびに非環状または環状バックボーンにおいて窒素を含む１‐ビニル‐イミダゾール、１‐ビニル‐インドール、２‐ビニルイミダゾール、４（５）‐ビニル‐イミダゾール、２‐ビニル‐１‐メチル‐イミダゾール、５‐ビニル‐ピラゾリン、３‐メチル‐５‐イソプロペニル‐ピラゾール、５‐メチレン‐ヒダントイン、３‐ビニル‐２‐オキサゾリドン、３‐メタクリリル‐２‐オキサゾリドン、３‐メタクリリル‐５‐メチル‐２‐オキサゾリドン、３‐ビニル‐５‐メチル‐２‐オキサゾリドン、２‐および４‐ビニル‐ピリジン、５‐ビニル‐２‐メチル‐ピリジン、２‐ビニル‐ピリジン‐１‐オキシド、３‐イソプロペニル‐ピリジン、２‐および４‐ビニル‐ピペリジン、２‐および４‐ビニル‐キノリン、２，４‐ジメチル‐６‐ビニル‐ｓ‐トリアジン、および４‐アクリリル‐モルホリンなどのモノマーである。
【０１５１】
ヒドロゲル
【０１５２】
親水コロイドの直鎖状のポリマー鎖の架橋は、感圧接着基質に分散されるゲルの粘着特性を改善するのに必要である。そのような架橋が上述のビニルモノマーからできているポリマーに必要なとき、窒素、酸素、または炭素原子に結合するビニル、アリール、またはメタリルの群を有する多エチレン性不飽和化合物を使用してもよい。
【０１５３】
ビニル含有ポリマーの架橋剤の非制限的例はジビニル、ジアリル、またはジメタリルエステル（エチレングリコールジメタクリレート、コハク酸ジビニル、アジピン酸ジビニル、マレイン酸ジビニル、シュウ酸ジビニル、マロン酸ジビニル、グルタル酸ジビニル、イタコン酸ジアリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、ジグリコール酸ジアリル、シュウ酸ジアリル、アジピン酸ジアリル、コハク酸ジアリル、アゼライン酸ジアリル、マロン酸ジアリル、グルタル酸ジアリル、マレイン酸ジメタリル、シュウ酸ジメタリル、マロン酸ジメタリル、コハク酸ジメタリル、グルタル酸ジメタリル、およびアジピン酸ジメタリル等）、ジビニル、ジアリル、またはジメタリルエーテル（ジエチレングリコールジビニルエーテル、ブタンジオールジビニルエーテル、エチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールジアリルエーテル、ジエチレングリコールジアリルエーテル、ブタンジオールジアリルエーテル、エチレングリコールジメタリルエーテル、ジエチレングリコールジメタリルエーテル、およびブタンジオールジメタリルエーテル等）、ビス（Ｎ‐ビニルラクタム）を含むジビニル、ジアリル、またはジメタリルアミド（３，３’‐エチレンビス（Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン等）およびメチレン‐ビス‐アクリルアミド）、ならびにジビニル、ジアリル、およびジメタリル尿素などである。
【０１５４】
好適な架橋剤にはエチレングリコールジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミド、マレイン酸ジアリル、および３，３’‐エチリデンビス（Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン）などがある。ｎ‐ビニルラクタムの場合、好適な架橋剤はマレイン酸ジアリルおよび３，３’‐エチリデンビス（Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン）である。アクリレートおよびメタクリレートの場合、好適な架橋剤はエチレングリコールジメタクリレートおよびメチレン‐ビス‐アクリルアミドである。
【０１５５】
湿潤剤
【０１５６】
包帯は湿潤剤も含んでよく、それによって創傷または組織包帯中の水分の部分蒸気圧を低減するまたは創傷または組織包帯の乾燥速度を低減することができる。適切な湿潤剤は大部分が水と混和されるものであり、概して皮膚への貼付に適する。
【０１５７】
湿潤剤は、例えばグリセロールおよびプロピレングリコールであり、吸収剤は典型的には湿潤剤の約１０重量％ないし約９０重量％を含む。
【０１５８】
多価アルコールは特にその目的に適しており、適切な多価アルコールにはモノプロピレングリコールまたはグルセリン（グリセロール）などがある。多価アルコールは、全製剤の２０ないし５０（重量）％の割合で、代替として３０ないし４０％の範囲で存在すると考えられる。この比較的割合の高い多価アルコールにより、ペースト剤がある程度乾燥しても、グリセリンがポリマーの可塑剤の役割を果たすことができるため、結果として生じるペースト剤は依然として柔らかく、フレキシブルである。例えばペースト剤を絆創膏に塗布する場合、ペースト剤が水分を失っても皮膚から容易にはがれ、絆創膏を切断する必要がない。多価アルコールには、皮膚または創傷、具体的には感染した創傷と接触する際にペースト剤により細菌増殖を予防するという有利な機能も有している。
【０１５９】
さらなる生物活性剤
【０１６０】
製剤にはその他の成分（抗菌薬、抗真菌薬、抗炎症薬等）も含むことができる。その他の成分も、製剤へ組み込むのに適切と考えられる。
【０１６１】
減菌バリアシールを含む外装
【０１６２】
本発明による「無菌」包帯を、無菌化されていない外界から「無菌」包帯を分離する未開封のバリアシールを含む外装によって望まれない汚染から保護することができる。無菌バリアシールは、使用直前のみに開封し、本発明による包帯の「無菌性」を維持する。
【０１６３】
外装は可剥性を示す、さもなければ包帯の外面から取り外すことができる。包帯は、無菌バリアを提供する、好ましくはフレキシブルな半硬性または硬性のプラスチックおよび／または金属製のフィルムでできた外装に囲われている。外装は、典型的にはプラスチック、アルミニウム箔、およびプラスチック積層板からなる群から選択される材料からなり、プラスチックは、好ましくはＰＥＴ、ＰＥ、ＬＬＤＰＥ、ＣＰＰ、ＰＡ、ＰＥＴＰ、ＭＥＴＰＥＴ、Ｔｙｖｅｋ、接着剤（ポリウレタン等）により任意選択的に結合されるまたは共押出されるプラスチックからなる群から選択される。外装は、好ましくは水分に対し完全なバリアを形成する。
【０１６４】
外装について、特に興味深い実施形態は、積層箔である。積層は、厚さ約１２ミクロンのＰＥＴ等、ＰＥＴである。
【０１６５】
本発明による創傷または組織包帯の製造法
【０１６６】
本方法は、本発明による創傷または組織包帯の製造法も対象としており、この方法は任意選択的にカプセル化および／または凍結した乳酸菌を提供するステップと、この乳酸菌と創傷または組織包帯あるいは創傷または組織包帯の吸収剤とを混合または結合するステップとを含み、それによって本発明による創傷または組織包帯を得る。
【０１６７】
本方法は、創傷に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面を接着剤に提供するさらなるステップまたは創傷を吸収剤に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面に取り付けるさらなるステップを含むことができる。
【０１６８】
別のさらなるステップでは、透過性または半透過性バリアを吸収剤と少なくとも１つの接着面の間に導入することによって、少なくとも１つの接着面と結合剤を分離するための透過性または半透過性バリアを提供し、この透過性または半透過性バリアにより創傷滲出液は創傷から吸収剤へ向かうようになる。
【０１６９】
さらなるステップでは、本方法は透過性または半透過性バリアを接着面の上に導入することによって、使用中に少なくとも１つの接着面と創傷を部分的に分離することができる透過性または半透過性バリアを提供することを含み、使用中のこの透過性または半透過性バリアにより創傷滲出液は、接着面を介して創傷から吸収剤へ向かうようになる。
【０１７０】
別のステップでは、透過性または半透過性バリアは蛋白質および滲出液を通すが、包帯中に乳酸菌を保持する。
【０１７１】
別のさらなるステップでは、トップフィルムを提供し、吸収剤へ接着させることが可能であり、このトップフィルムは少なくとも部分的に吸収剤が外環境に漏れないようにする。吸収剤は、一体化部分としてトップフィルムも含み、このトップフィルムは少なくとも部分的に吸収剤が外環境に漏れないようにする。トップフィルムは多孔質または非多孔質である。１つの実施形態では、トップフィルムは、液体を吸収剤から蒸散させる酸素および蒸気透過層を含む。
【０１７２】
包帯の水分を少ない状態で保つため、ケイ素等の乾燥剤で包帯を包む。
【０１７３】
創傷の治療法
【０１７４】
本発明による創傷または組織包帯のさまざまな使用について考える。個体における創傷を治療する方法を提供する１つの実施形態では、このような方法は創傷と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるステップと創傷を治療するステップとを含む。
【０１７５】
治療によって、基本的に創傷は治癒する、あるいは創傷の治癒が促進される。治癒の促進は、創傷治癒促進物質または乳酸菌により産生される生物活性物質の投与等の結果である。創傷治癒物質および／または生物活性物質は、天然または乳酸菌による組換えにより生成される。代替方法として、創傷治癒は、細菌感染またはウイルス感染予防あるいは創傷治癒過程を延長させるそのような感染リスクを低減することにより促進される。個体における損傷組織を治療する方法を提供する別の実施形態では、そのような方法は損傷組織と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるステップと、損傷組織を治療するステップとを含む。
【０１７６】
同様に、治療によって、基本的に損傷組織は治癒する、あるいは損傷組織の治癒が促進される。治癒の促進は、組織治癒促進物質または乳酸菌により産生される生物活性物質の投与等の結果である。代替方法として、損傷組織は、細菌感染またはウイルス感染予防あるいは創傷治癒過程を延長させるそのような感染リスクを低減することにより促進される。
【０１７７】
組織損傷は、個体における骨の突出、糖尿病、循環器機能不全、または望まれない炎症性過程等によって引き起こされることがある。
【０１７８】
創傷または組織損傷を有する個体における創傷または組織の感染リスクを予防または低減する方法も提供する。このような方法は創傷または組織と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるステップと、感染リスクのある創傷または組織を治療するステップとを含む。創傷または組織に感染するリスクのある感染体は、病原菌と考えられる。
【０１７９】
ゼラチンおよびヒアルロン酸等は個々で、もしくは組み合わせることで止血効果を発揮するため、個体における創傷の止血を促進させる方法も提供する。このような方法は創傷と本発明による創傷包帯とを接触させるステップと、創傷の止血を促進させるステップとを含む。
【０１８０】
創傷または組織損傷と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるほか、治療すべき創傷または組織と本発明による創傷または組織包帯とを接触させるのと同時に１種類以上の創傷または組織治癒促進物質を同時にまたは連続的に（順番を問わず）投与する併用法も提供する。この方法は、緩徐に治癒する創傷、分層創傷、深部創傷、および慢性創傷を治療する際に特に重要と考えられる。
【０１８１】
したがって、アルファ‐１アンチトリプシン、ＳＬＰＩ（分泌型白血球ペプチダーゼ阻害物質）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長因子アルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、およびＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）からなる群から選択される少なくとも１種類の創傷治癒促進物質と吸収剤の乳酸菌により産生される生物活性物質とを同時または連続的（順番を問わず）に投与できる。
【０１８２】
さらなる実施形態では、本発明は次の使用を対象とする。
【０１８３】
個体における創傷または組織の治療用あるいは創傷または組織の治癒促進用の創傷または組織包帯の製造における乳酸菌の使用。
【０１８４】
個体における創傷または組織の治療用あるいは創傷または組織の治癒促進用の創傷または組織包帯に使用する吸収剤の製造における乳酸菌の使用。
【０１８５】
創傷を有する個体における創傷または組織の感染リスクを予防または低減するための創傷または組織包帯の製造における乳酸菌の使用。
【０１８６】
個体における創傷の止血を促進するための創傷または組織包帯の製造における乳酸菌の使用。
【実施例１】
【０１８７】
凍結された乳酸桿菌ＧＧを生理食塩水中で再懸濁し、最終濃度を１０９／ｍｌとする。乳酸桿菌懸濁液０．８ｍｌまたは生理食塩水０．８ｍｌ中でゼラチンスポンジ（２×２ｃｍ）を煉り混ぜ、ＬＢプレートに移してから黄色ブドウ球菌、緑膿菌、または大腸菌培養で１／１０に希釈した１００μｌを用いて平板培養する。プレートを摂氏３７度に保温する。３日後、乳酸桿菌懸濁液中で練り混ぜたゼラチンスポンジ周辺に成長阻害（清潔な）ゾーンが認められるが、生理食塩水中で練り混ぜたスポンジ周囲では認められない。
【実施例２】
【０１８８】
２つのコンパートメントシリンジにおいて、１つのコンパートメントにヒドロゲル１０ｍｌを充填し、密閉して加圧殺菌する。無菌化過程後、もう１つのコンパートメントに、適切な低水分のｅｘｈｉｂｉａｎｔｓ（カルボキシメチルセルロースおよびマルトデキストリン）およびｐｒｅｂｉｏｔｉｃａ（トレハロース）を配合した凍結した乳酸菌１０１０を充填する。黄色ブドウ球菌、緑膿菌、または大腸菌は指数関数的に成長し、培養物のＯＤ６００が０．５に達したら、ＬＢプレート上で培養物１００μｌを平板培養した。寒天培地プレートにウェルを作成し、２つのコンパートメントシリンジを用いて、これらのウェルにプレーンなヒドロゲルまたはヒドロゲル含有乳酸桿菌を充填する。プレートを摂氏３７度に保温する。３日後、ウェル周辺に成長阻害（清潔な）ゾーンが認められるが、ヒドロゲルおよび乳酸桿菌周囲では認められない。プレーンなヒドロゲルを含むウェル周辺では成長阻害ゾーンは認められない。
【実施例３】
【０１８９】
凍結された乳酸桿菌ＧＧを生理食塩水中で再懸濁し、最終濃度を１０９／ｍｌとし、この懸濁液１ｍｌを透析チューブに充填する。このチューブの分子量カットオフ値は３００ｋＤａであり、最大３００ｋＤａの分子を通すが、チューブに細菌を保持することができる。別のチューブには、生理食塩水１ｍｌを添加する。チューブをＬＢプレートに置いてから黄色ブドウ球菌、緑膿菌、または大腸菌培養で１／１０に希釈した１００μｌを用いて平板培養する。プレートを摂氏３７度に保温する。３日後、乳酸桿菌懸濁液を含むチューブ周辺に成長阻害（清潔な）ゾーンが認められるが、生理食塩水を含むチューブ周囲では認められない。
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【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月20日(2008.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸産生菌を含む創傷または組織包帯であって、前記包帯が創傷滲出液を吸収する吸収剤を含んでおり、吸収剤および乳酸産生菌が前記包帯のさまざまなコンパートメントに存在し、前記乳酸菌またはその代謝物が前記乳酸産生菌を含む前記コンパートメントから前記創傷環境へ移動可能であることを特徴とする、創傷または組織包帯。
【請求項２】
前記乳酸菌が凍結乾燥される、請求項１に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３】
前記乳酸菌がカプセル化剤によりカプセル化される、請求項１または請求項２に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４】
前記乳酸産生菌が胞子を形成しない、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項５】
前記吸収剤がヒドロゲル形成材料を含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項６】
前記ヒドロゲル形成材料が非定形ヒドロゲルを形成できる、請求項５に記載の創傷または組織包帯。
【請求項７】
前記ヒドロゲル形成材料がヒドロゲルシート包帯を形成できる、請求５に記載の創傷または組織包帯。
【請求項８】
前記吸収剤が親水コロイド形成材料を含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項９】
前記吸収剤が、創傷滲出液が中へ入るのに適切な多孔質ポリマーを含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１０】
前記多孔質ポリマーの前記表面が親水性である、請求項９に記載の創傷または組織包帯。
【請求項１１】
前記吸収剤が泡形成材料を含む、あるいはそれからなる、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１２】
前記吸収剤が、創傷に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面を含む、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１３】
前記吸収剤が、創傷に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面に取り付けられる、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの接着面が、創傷滲出液が前記創傷から前期吸収剤に向かうようにする透過性または半透過性バリアにより前記吸収剤から分離される、請求項１２および請求項１３のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの接着面が、創傷滲出液が創傷から前記吸収剤に向かうようにする透過性または半透過性バリアを含む、請求項１２および請求項１３のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの接着面を前記創傷から部分的に分離する透過性バリアをさらに含む、請求項１２ないし請求項１５のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１７】
前記吸収剤が、少なくとも部分的に前記吸収剤を前記外環境に漏れないように密閉するトップフィルムに取り付けられる、請求項１ないし請求項１６のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項１８】
前記吸収剤が、少なくとも部分的に前記吸収剤を前記外環境に漏れないように密閉するトップフィルムを含む、請求項１ないし請求項１６に記載の創傷または組織包帯。
【請求項１９】
前記トップフィルムが多孔質である、請求項１７および請求項１８のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項２０】
前記トップフィルムが、液体を前記吸収剤から蒸散させる酸素および蒸気透過層を含む、請求項１７ないし請求項１９のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項２１】
前記吸収剤がゼラチンおよび／またはコラーゲンを含む、あるいはそれらからなる、請求項１ないし請求項４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２２】
前記吸収剤がゼラチンを含む、あるいはそれからなる、請求項２１に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２３】
前記ゼラチンが架橋しており、基質を形成する、請求項２２に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２４】
前記基質がヒドロゲルの形状をとる、請求項２３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２５】
前記ゼラチンが架橋していない、請求項２２に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２６】
前記ゼラチンが粒状の形状をとる、請求項２２に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２７】
粒状の前記ゼラチンが親水コロイドの形状をとる、請求項２６に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２８】
前記吸収剤がコラーゲンを含む、あるいはそれからなる、請求項２１に記載の創傷または組織包帯。
【請求項２９】
前記吸収剤がコラーゲンをさらに含む、請求項２２ないし請求項２７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３０】
前記コラーゲンが架橋しており、ヒドロゲル等の基質を形成する、請求項２８および請求項２９のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３１】
前記コラーゲンが架橋していない、請求項２８および請求項２９のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３２】
前記コラーゲンが、親水コロイド等、粒状の形状をとる、請求項３１に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３３】
前記吸収剤が任意選択的に架橋したアルギン酸化合物を含む、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３４】
前記アルギン酸がアルギン酸エステルである、請求項３３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３５】
前記アルギン酸エステルがアルギン酸プロピレングリコールを含む、請求項３４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３６】
前記アルギン酸エステルのエステル化の前記程度が３５％ないし９５％である、請求項３４および請求項３５のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３７】
前記吸収剤には、１０重量％ないし２５重量％の前記アルギン酸エステルが含まれている、請求項３４ないし請求項３６のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項３８】
前記吸収剤が、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、高分子カーボワックス、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸、カラギナン、シトラスペクチン、粉末ペクチン、合成ゴム、天然ゴム、およびポリビニルアルコール（上記の混合物を含む）の１つ以上を含む、あるいはこれらからなる親水コロイドを形成する、請求項１ないし請求項４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項３９】
前記ゼラチンおよび／またはコラーゲンが、スポンジまたはフィルムの形状をとる、請求項２１に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４０】
前記創傷または組織包帯が、１種類以上の創傷治癒促進物質をさらに含む、請求項１ないし請求項３９のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４１】
少なくとも１種類の創傷治癒促進物質が緩徐な治癒または慢性創傷の治癒を促進する、請求項４０に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４２】
前記創傷治癒促進物質が、アルファ‐１アンチトリプシン、ＳＬＰＩ（分泌型白血球ペプチダーゼ阻害物質）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長因子アルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、およびＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）からなる群から選択される少なくとも１種類の創傷治癒促進物質である、請求項４０および請求項４１のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４３】
グリセロールおよびプロピレングリコールからなる群から選択される湿潤剤をさらに含む、請求項１ないし請求項４２のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４４】
前記創傷または組織包帯あるいは前記吸収剤が、６５重量％ないし９０重量％の湿潤剤を含む、請求項４３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４５】
前記創傷または組織包帯が５重量％ないし１５重量％の水を含む、請求項１ないし請求項４４に記載の創傷または組織包帯。
【請求項４６】
前記創傷または組織包帯が、ヒアルロン酸またはその誘導体をさらに含む、請求項１ないし請求項４５のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４７】
前記乳酸菌が、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（カルノバクテリウム属）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（腸球菌）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ（乳酸桿菌）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ（ラクトコッカス属）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（ロイコノストック属），Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（オエノコッカス属）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ（ペジオコッカス属）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（連鎖球菌）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ（テトラジェノコッカス属）、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ（バゴコッカス属）およびＷｅｉｓｓｅｌｌａ（ワイセラ属）からなる群から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４８】
前記乳酸産生菌が、物理的閉じ込めにより異なるコンパートメントに存在する、請求項１ないし請求項４７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項４９】
前記物理的閉じ込めが、前記異なるコンパートメントに存在する基質内でなされる、請求項４８に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５０】
前記乳酸産生菌が、基質への化学結合により異なるコンパートメントに存在する、請求項１ないし請求項４７のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項５１】
前記基質への化学結合が、ゼラチンおよび／またはコラーゲン基質でなされる、請求項５０に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５２】
前記基質への化学結合が、スポンジ等、連続気泡構造でなされる、請求項５０に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５３】
カプセル化が、ゼラチンおよび／またはコラーゲン内で生じ、それによってゲル様粒子が形成される、請求項３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５４】
前記任意選択的に凍結乾燥される乳酸産生菌を含む前記ゲル様粒子が分解されると、創傷滲出液と接触し、その分解により前記乳酸産生菌は、まず前記異なるコンパートメントへ放出され、任意選択的に前記創傷または前記吸収剤の少なくとも一部へ放出される、請求項５３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５５】
カプセル化が、生体分解性微粒子内で生じる、請求項３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５６】
創傷滲出液に触れると前記生体分解性微粒子が分解する、請求項３に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５７】
前記吸収剤が、前記乳酸産生菌を含む１種類以上のコンパートメントと接触する、請求項１ないし請求項５６のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項５８】
前記乳酸産生菌を含む前記コンパートメントが、前記吸収剤と前記創傷の間の吸収剤の近位側に配置される、請求項５７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項５９】
前記乳酸産生菌を含む前記コンパートメントが、前記吸収剤の遠位側に配置される、請求項５７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項６０】
前記乳酸産生菌を含む前記コンパートメントがさまざまな膜部分を含んでいて、乳酸産生菌およびその代謝物の移動において、各膜部分には透過性または半透過性の特徴を示す。
【請求項６１】
前記乳酸産生菌を含む前記コンパートメントの１つの領域または側面は、前記乳酸菌を前記創傷へ移動させる膜部分を含み、前記コンパートメントの別の側面または領域により代謝物が前記吸収剤のみに移動できるようになる、請求項６０に記載の創傷または組織包帯。
【請求項６２】
前記乳酸産生菌が乳酸のほかにさらなる代謝物を産生できる、請求項１ないし請求項６１のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項６３】
前記乳酸産生菌が、ジアセチル、過酸化水素、細胞外プロテアーゼ、バクテリオシン、およびビタミンＢから選択される１種類以上の代謝物を産生できる、請求項６０に記載の創傷または組織包帯。
【請求項６４】
前記乳酸菌が、Ｌ‐スポロゲン、Ｌ‐アシドフィルス、Ｌ．プランタルム、Ｌ．カゼイ、Ｌ．ブレビス、Ｌ．デルブリッキ、およびＬ．ラクティスから選択される乳酸桿菌の種である、請求項４７に記載の創傷または組織包帯。
【請求項６５】
前記包帯が、未開封の無菌バリアシールを含む外装によって望まれない汚染から保護される、請求項１ないし請求項６４のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項６６】
前記方法が乳酸産生菌を提供するステップと、前記吸収剤とは異なるコンパートメントにおいて前記乳酸産生菌と前記創傷または組織包帯を結合する前記ステップを含み、それによって請求項１ないし請求項６５のいずれかに記載の創傷または組織包帯が得られる、請求項１ないし請求項６５のいずれかに記載の創傷または組織包帯を製造する、方法。
【請求項６７】
創傷に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面を前記接着剤に提供するステップをさらに含む、請求項６６の方法。
【請求項６８】
創傷を前記吸収剤に接触させるのに適する少なくとも１つの接着面に取り付けるさらなるステップを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
透過性または半透過性バリアを提供するさらなるステップと、前記透過性または半透過性バリアを前記吸収剤と前記少なくとも１つの接着面の間に導入することによって、少なくとも１つの接着面と前記吸収剤を分離するさらなるステップとを含み、前記透過性または半透過性バリアにより創傷滲出液が前記創傷から前記吸収剤へ向かうようになる、請求項６７および請求項６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記少なくとも１つの接着面が、創傷滲出液が創傷から前記吸収剤に向かうようにする透過性または半透過性バリアを含む、請求項６７および請求項６８のいずれかに記載の創傷または組織包帯。
【請求項７１】
透過性または半透過性バリアを提供するさらなるステップと、前記透過性または半透過性バリアを前記接着面と前記創傷の間に導入することによって、少なくとも１つの接着面と前記創傷を部分的に分離するさらなるステップとを含み、前記透過性または半透過性バリアが、接着面を介して創傷滲出液を前記創傷から前記吸収剤へ向かうようにする、請求項６７および請求項６８のいずれかの方法。
【請求項７２】
トップフィルムを提供し、これを前記吸収剤へ接着させるステップをさらに含み、前記トップフィルムが少なくとも部分的に前記吸収剤が前記外環境に漏れないようにする、請求項６６の方法。
【請求項７３】
前記吸収剤が、少なくとも部分的に前記吸収剤を前記外環境に漏れないように密閉するトップフィルムを含む、請求項６６の方法。
【請求項７４】
前記トップフィルムが多孔質である、請求項７２および請求項７３の方法。
【請求項７５】
前記トップフィルムが、液体を前記吸収剤から蒸散させる酸素および蒸気透過層を含む、請求項７２および請求項７３いずれかの方法。
【請求項７６】
前記方法が、請求項１ないし請求項６５のいずれかによる創傷または組織包帯と創傷治療により前記創傷と前記創傷または組織包帯とを接触させるステップを含む、個体における創傷の治療法。
【請求項７７】
前記治療により、前記創傷が治癒した、請求項７６の方法。
【請求項７８】
前記治療により、前記創傷の治癒が促進される、請求項７６の方法。
【請求項７９】
前記方法が、請求項１ないし請求項６５のいずれかによる前記損傷組織と前記創傷または組織包帯を接触させるステップと、損傷組織を治療するステップとを含む、個体における損傷組織を治療する、方法。
【請求項８０】
前記治療により、前記組織が治癒した、請求項７９の方法。
【請求項８１】
前記治療により前記組織の治癒が促進される、請求項７９の方法。
【請求項８２】
前記組織損傷は、骨の突出により生じる、請求項７９の方法。
【請求項８３】
前記組織損傷が、糖尿病により損陽させる請求項７９の方法。
【請求項８４】
前記組織損傷が、循環器機能不全によって引き起こされる、請求項７９の方法。
【請求項８５】
前記組織損傷が、炎症性過程によって引き起こされる、請求項７９の方法。
【請求項８６】
創傷を有する個体における創傷または組織の感染リスクを予防または低減する方法を提供し、前記方法が前記創傷または組織と請求項１ないし請求項６５のいずれかによる創傷または組織包帯とを接触させるステップと、感染リスクのある前記創傷または組織を治療するステップとを含む、方法。
【請求項８７】
前記創傷または組織に感染するリスクのある前記感染体が細菌またはウイルスである、請求項８６の方法。
【請求項８８】
創傷または個体において止血を促進し、前記方法が前記創傷と請求項１ないし請求項６５のいずれかによる前記創傷包帯とを接触させるステップと、前記創傷において止血を促進するステップとを含む、方法。
【請求項８９】
前記創傷包帯がゼラチンを含む、請求項８８の方法。
【請求項９０】
前記創傷包帯がヒアルロン酸を含む、請求項８８の方法。
【請求項９１】
前記創傷包帯が、ゼラチンおよびヒアルロン酸を含む、請求項８８の方法。
【請求項９２】
前記方法が、１種類以上の創傷治癒促進物質を同時にまたは連続的に（順番を問わず）投与するさらなるステップを含む、請求項６６ないし請求項９１のいずれかの方法。
【請求項９３】
少なくとも１種類の創傷治癒促進物質が緩徐な治癒または慢性創傷の治癒を促進する、請求項９２の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１種類の創傷治癒促進物質が、アルファ‐１アンチトリプシン、ＳＬＰＩ（分泌型白血球ペプチダーゼ阻害物質）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ‐ＢＢ（バカプレルミン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ａＦＧＦ（酸性線維形成成長因子）、ｂＦＧＦ（基本線維形成成長因子）、ＴＧＦ‐アルファ（トランスフォーミング成長因子アルファ）、ＴＧＦ‐ベータ（トランスフォーミング成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、およびＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）からなる群から選択される、請求項９２の方法。
【請求項９５】
前記創傷治癒促進物質が、前記創傷または組織包帯中の前記乳酸菌によって組換え発現される、請求項９４の方法。
【請求項９６】
前記創傷が分層創傷である、請求項６６ないし請求項９１のいずれかの方法。
【請求項９７】
前記創傷が深部創傷である、請求項６６ないし請求項９１のいずれかの方法。
【請求項９８】
前記創傷が慢性創傷である、請求項６６ないし請求項９１のいずれかの方法。
【請求項９９】
個体において創傷または組織を治療する、あるいは創傷または組織の治癒を促進するための創傷または組織包帯の前記製造における乳酸菌の、使用。
【請求項１００】
個体において創傷または組織を治療する、あるいは創傷または組織の治癒を促進するための創傷または組織包帯で使用する吸収剤の前記製造における乳酸菌の、使用。
【請求項１０１】
創傷を有する個体における創傷または組織の感染リスクを予防または低減するための創傷または組織包帯の前記製造における乳酸菌の、使用。
【請求項１０２】
個体の創傷における止血を促進するための創傷または組織包帯の前記製造における乳酸菌の、使用。
【国際調査報告】
2010512865.tif 000004
2010512865.tif 000005
2010512865.tif 000006