(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、明細書及び請求項に定義された通りである］の新規なスルホンアミド誘導体、ならびにその生理学的に許容しうる塩及びエステルに関する。これらの化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害し、医薬として使用することができる。
2010513376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１３】
2010513376.tif 000015
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−又は−ＣＲ４＝ＣＲ６−であり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、さらにこのアリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）及び低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたアリールであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキルであるか；又は
Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ１２は、−（ＣＨ２）１−３−であって、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６が結合しているアリール又はヘテロアリールに架橋を形成し；
Ｒ１６は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である］
の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−又は−ＣＲ４＝ＣＲ６−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、請求項１と同義である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、請求項１と同義である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、チアゾリル、ピラゾリル及びチアジアゾリルからなる群より選択されるアリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールが、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、さらにこのアリール又はヘテロアリールが、低級アルキルで場合により置換されており、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びｎが、請求項１と同義である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル又はチアゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールが、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びｎが、請求項１と同義である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、４−カルボキシメチル−フェニル、４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル又は１−カルボキシメチル−ピラゾール−３−イルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、３，５−ジメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−５−クロロ−フェニル又は２−メトキシ−５−メチル−フェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、相互に独立して水素、低級アルキルもしくはヒドロキシであるか；又は、
Ｒ１３が、Ｈであり、そしてＲ１２が、−（ＣＨ２）２−３−であって、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６が結合しているアリール又はヘテロアリールに架橋を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４及びＲ１５が、水素である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１６が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが、０である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（５−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−酢酸、
ヒドロキシ−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−カルボン酸、
（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
２−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸、及び
｛４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−酢酸
からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２０】
下記：
（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
【請求項２１】
式（VI）：
【化１４】
2010513376.tif 000016
の化合物を、式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ３の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、請求項１〜２０のいずれか一項と同義である）と反応させることを含む、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的処置及び／又は予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的処置及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２７】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的処置及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的処置及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的処置及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的処置及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2010513376.tif 000003
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−又は−ＣＲ４＝ＣＲ６−であり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、さらにこのアリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）及び低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたアリールであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキルであるか；又は
Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ１２は、−（ＣＨ２）１−３−であって、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６が結合しているアリール又はヘテロアリールに架橋を形成し；
Ｒ１６は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である］
の新規なスルホンアミド誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、及び医薬製剤を生産するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
高レベルの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝ミトコンドリアのβ酸化の増加を導き、これは、効率的な糖新生を推進するために重要である。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化は、二つの膜結合型カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介入を必要とする。ミトコンドリア外膜酵素であるＣＰＴ１は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝（Ｌ−ＣＰＴ１）及び筋（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソフォームは、二つの異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインは、マロニルＣｏＡに対する低い感受性を付与する。ミトコンドリア内膜酵素であるＣＰＴ２は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルに再変換する。次に、長鎖アシルＣｏＡは、アセチルＣｏＡにβ酸化され、このアセチルＣｏＡがピルビン酸カルボキシラーゼ及び糖新生を活性化する。上記作用機作によると、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害する薬学的に活性な物質は、肝β酸化を減少させ、その結果として糖新生を阻害し、故に高血糖に対抗する。
【０００５】
本発明は、肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害する新規な化合物に関する。本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に高血糖及び／又は耐糖能障害に関係する疾患の予防及び／又は治療に有用な、薬学的に活性な薬剤として使用することができる。このような疾患には、例えば、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病とも呼ばれる）、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全が含まれる。
【０００６】
特に述べない限り、本明細書の発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を示す。
【０００７】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【０００８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表すが、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【０００９】
「アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。下記の低級アルキル基もまた好ましいアルキル基である。アルキル基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で場合により置換されることができる。特に具体的に述べない限り、非置換アルキル基が好ましい。
【００１０】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価アルキル基を表す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。低級アルキル基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で場合により置換されることができる。特に具体的に述べない限り、非置換低級アルキル基が好ましい。
【００１１】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基を表す。
【００１２】
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で一置換又は多置換された低級アルキル基を表す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１３】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は、アルキルである］を表す。「低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は、低級アルキルである］を表す。
【００１４】
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ”−Ｏ−［式中、Ｒ”は、フルオロ−低級アルキルである］を表す。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００１５】
「酸アイソスター」という用語は、カルボン酸と類似の立体的及び電子的特徴を有する基、又はカルボン酸の立体配置及び電子的特性によく似ていることが当技術分野において公知である基を表す。酸アイソスターの例は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン又はＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨである。
【００１６】
「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチル基に関し、好ましくは、特に具体的に述べない限り、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換されることができるフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシである。さらに、アリール基は、好ましくは、下記の明細書及び請求項に記載されたように置換されることができる。
【００１７】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルなどの芳香族の５〜６員単環又は９〜１０員二環を表す。好ましいヘテロアリール基は、チアゾリル、ピラゾリル及びチアジアゾリルである。特に具体的に述べない限り、ヘテロアリール基は、場合により「アリール」という用語に関連して先に記載した置換パターンを有しうる。さらに、ヘテロアリール基は、好ましくは下記の明細書に記載されたように置換されることができる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合する塩基と共に薬学的に許容しうる塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩などの、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。
【００１９】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換された、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、さらに、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生物に無毒な無機酸又は有機酸と共に対応するエステルに変換された、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【００２１】
【化２】
2010513376.tif 000004
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−又は−ＣＲ４＝ＣＲ６−であり；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、さらにこのアリール又はヘテロアリールは、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）及び低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているアリールであり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、相互に独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキルであるか；又は
Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ１２は、−（ＣＨ２）１−３−であって、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６が結合しているアリール又はヘテロアリールに架橋を形成し；
Ｒ１６は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である］
の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は個別に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個別に好ましく、その薬学的に許容しうるエステルは個別に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、一つ又は複数の不斉Ｃ原子を有することができ、故にエナンチオマー混合物、立体異性体の混合物、又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００２４】
本発明の好ましい態様は、上記の式（Ｉ）［式中、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である］の化合物に関する。このような化合物では、Ｘの左側、すなわち窒素原子は、Ｒ１に結合している。
【００２５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙが、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−又は−ＣＲ４＝ＣＲ６−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、上記と同義の化合物である。さらに好ましくは、Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記と同義である。Ｙについて上に言及される選択肢の全てもまた、個別に別々の好ましい態様を構成する。
【００２６】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１が、チアゾリル、ピラゾリル及びチアジアゾリルからなる群より選択されるアリール又はヘテロアリールである、上記と同義の化合物を表し、このアリール又はヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、さらにこのアリール又はヘテロアリールは、低級アルキルで場合により置換されており、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びｎは、上記と同義である。さらに好ましくは、Ｒ１は、フェニル又はチアゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６で置換されており、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びｎは、上記と同義である。なおさらに好ましくは、Ｒ１は、４−カルボキシメチル−フェニル、４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル又は１−カルボキシメチル−ピラゾール−３−イルである。
【００２７】
他の好ましい本発明の化合物は、Ｒ２が、水素又は低級アルキルであり、さらに好ましくはＲ２が、水素又はメチルである化合物である。
【００２８】
さらに、Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたアリールである、上記と同義の化合物が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ３は、３，５−ジメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−５−クロロ−フェニル又は２−メトキシ−５−メチル−フェニルである。
【００２９】
なお他の好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、水素である化合物である。Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、相互に独立して水素、低級アルキルもしくはヒドロキシであることか；又はＲ１３が、Ｈであり、そしてＲ１２が、−（ＣＨ２）２−３−であって、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６が結合しているアリール又はヘテロアリールに架橋を形成することがさらに好ましい。Ｒ１２がアリール又はヘテロアリールに架橋を形成する場合に、Ｒ１２は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）［Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）］ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６が結合している環原子に隣接する、アリール又はヘテロアリールの環原子に結合している。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１２は水素である。好ましくは、Ｒ１３は水素である。好ましくは、Ｒ１４及びＲ１５は水素である。さらに、Ｒ１６が水素であることが好ましい。他の好ましい化合物は、ｎが０である化合物である。
【００３１】
特に、好ましい化合物は、個別の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルとして実施例に記載された式（Ｉ）の化合物である。さらに、下記の具体的な例に見出される置換基は、個別に本発明の別々の好ましい態様を構成する。
【００３２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（５−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−酢酸、
ヒドロキシ−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−カルボン酸、
（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
２−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸、及び
｛４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−酢酸
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸、
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸、
（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３４】
in vivoで親化合物に戻る変換を可能にする誘導体を提供するために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化してもよいことは、認識されていよう。
【００３５】
本発明は、さらに、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、式（VI）
【００３６】
【化３】
2010513376.tif 000005
の化合物を式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ３の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、上記と同義である）と反応させる工程を含む。
【００３７】
式（VI）の化合物と式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ３の化合物の反応は、当業者に周知の条件で実施することができる。例えば、式（VI）の化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びその混合物などの無水溶媒中で、又は溶媒の不在下で、０℃〜１１０℃の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で、式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ３の化合物と反応させる。
【００３８】
本発明は、上記の方法により調製された場合の、上記と同義の式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００３９】
式（VI）の化合物及びＣｌ−ＳＯ２−Ｒ３の化合物は、当技術分野で公知の方法又は下記の方法又はそれに類似の方法により調製することができる。特に述べない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、上記の通りである。
【００４０】
Ｙが−ＣＲ４＝ＣＲ６−であり、そしてＸが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉの化合物は、本発明の一部であり、一般式II：
【００４１】
【化４】
2010513376.tif 000006
により表される。
【００４２】
一般式IIの化合物は、一般スキーム１により入手することができる：
【００４３】
【化５】
2010513376.tif 000007
【００４４】
スキーム１の工程１では、一般式１のインドール−６−カルボン酸を、当業者に周知の方法により、例えばカップリング試薬を使用したアミド形成により、適切に保護されたアミン誘導体２とカップリングさせる。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中で、０℃〜６０℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの塩基の存在下又は不在下で実施する。典型的に使用されるカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。スキーム１の工程２では、得られたインドール−６−カルボン酸アミド３を、当技術分野で周知の方法、例えばインドールＮＨのスルホニル化により、スルホンアミド誘導体４に変換する。この反応は、典型的には、スルホニル化剤としてスルホニルクロリドを用いて、例えばカリウムtert−ブチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの有機又は無機塩基の存在下で実施する。無機塩基を使用する場合に、相間移動条件は、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド及びテトラブチルアンモニウムブロミドなどの適切な相間移動触媒を用いて適用することができる。スキーム１の工程３では、構造４のＲ基に組み込んだ、保護されたカルボン酸を脱保護して、一般式（II）の最終化合物を得る。脱保護条件は、保護基の性質に基づいて選択され、当技術分野で周知の方法による水性塩基性条件での単純な加水分解、水性鉱酸を用いた酸性加水分解、非水性溶媒中の鉱酸を用いた酸脱保護、又は当技術分野の現状及び保護基の性質に基づく他の脱保護法を含むことができる。
【００４５】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−であり、Ｒ５及びＲ７が水素であり、そしてＸが−ＮＨＣ（Ｏ）−である一般式Ｉの化合物は、本発明の一部であり、一般式III：
【００４６】
【化６】
2010513376.tif 000008
により表される。
【００４７】
一般式（III）の化合物は、スキーム２に概略する方法により入手することができる：
【００４８】
【化７】
2010513376.tif 000009
【００４９】
スキーム２の工程１では、一般式３の化合物を、当業者に周知の方法、例えば部分インドール還元により対応する一般式５のインドリンに還元する。この反応は、典型的には、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びその混合物などのプロトン性溶媒中で、０℃〜３０℃の温度で実施する。典型的に使用される還元試薬は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウムである。スキーム２の工程３では、得られた一般式５の化合物を、当業者に周知の方法、例えばスルホニルクロリドを用いたアミンのスルホニル化を使用して、それらに対応する一般式６のスルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びその混合物などの無水溶媒中又は溶媒の不在下で、０℃〜１１０℃の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で実施する。スキーム２の工程３では、スキーム１の工程３に記載された方法と同様に、構造６の基Ｒに組み込んだ、保護されたカルボン酸を脱保護して、一般式（III）の最終化合物を得る。
【００５０】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−、−（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−又は−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−であり、そしてＸが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、そしてＹ’が上記と同義のＹである、一般式（IV）：
【００５１】
【化８】
2010513376.tif 000010
により表すことができる。
【００５２】
一般式（IV）の化合物は、一般スキーム３により入手することができる：
【００５３】
【化９】
2010513376.tif 000011
【００５４】
スキーム３の工程１では、一般式７のカルボン酸エステルを、当技術分野で周知の方法、例えばスルホニルクロリドを用いたアミンのスルホニル化により、スルホンアミド８に変換する。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びその混合物などの無水溶媒中で、又は溶媒の不在下で、０℃〜１１０℃の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で実施する。スキーム３の工程２では、得られた式８の化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基媒介性エステル加水分解を使用して、対応する式９のカルボン酸に変換する。この反応は、典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフラン及びその混合物などの溶媒中で、−２０℃〜１２０℃の温度で実施する。典型的な試薬は、水性又は無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムである。スキーム３の工程３では、式９のカルボン酸誘導体を、適切なアミン２を用いて、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いたアミド形成を使用して、対応するアミドに変換する。これは、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中で、０℃〜６０℃の温度で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は不在下で実施する。典型的に使用されるカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。代替的には、このような反応は、９のハロゲン化アシル誘導体の最初の形成及びその後の塩基の存在下での適切なアミンとのカップリング反応を含む二つの工程で行うことができる。塩化アシルの形成のために典型的に採用される試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、この反応は、一般に、溶媒の不在下で、又はジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンなどの非プロトン性溶媒の存在下で行われる。場合により、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの塩基を添加することができる。得られた塩化アシルは、単離することができるし、あるいは、それ自体、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で適切なアミン２と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはジメチルアミノピリジン又はその混合物である。スキーム３の工程４では、スキーム１の工程３に記載された方法と同様に、構造１０の基Ｒに組み込んだ、保護されたカルボン酸を脱保護して、一般式（IV）の最終化合物を得る。
【００５５】
Ｙ’＝−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−及びＲ５＝Ｒ７＝Ｈであるか、又はＹ’＝−（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−及びＲ５＝Ｒ７＝Ｒ９＝Ｈである場合に、一般式７のカルボン酸エステルは、一般スキーム４により調製する。
【００５６】
【化１０】
2010513376.tif 000012
【００５７】
当業者に周知の方法、例えばインドール還元を使用して、置換されたインドール−６−カルボン酸メチルエステル１１を、対応する式１２の２，３−ジヒドロインドールに変換する。この反応は、典型的には、酢酸、トリフルオロ酢酸及びその混合物などのプロトン性溶媒中で、０℃〜３０℃の温度で実施する。典型的に使用される還元試薬は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウムである。
【００５８】
キノリン−７−カルボン酸メチルエステル１３を、当業者に周知の方法、例えばキノリン還元を使用して、それらに対応する式１４の１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに変換する。この反応は、典型的には、水、イソプロパノール、エチレングリコール、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフラン及びその混合物などの溶媒中で、２０℃〜１６０℃の温度で、水素又はイソプロパノールなどの水素移動試薬を用いて、過塩素酸又はＨＣｌなどの鉱酸の存在下又は不在下で実施する。典型的に使用される触媒は、ポリマーに被包されたパラジウム、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（III）クロリド二量体、ラネーニッケル、酸化白金及び他の遷移金属触媒である。
【００５９】
Ｙ’が−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−である、一般式７の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、市販のα−テトラロンから出発して調製することができる。この芳香族ケトンを、当業者に周知の方法、すなわち芳香族求電子臭素化を使用して、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンに臭素化する。この反応は、溶媒、例えばジクロロメタン中で、２５℃〜１５０℃の温度で、臭素源として元素状臭素を使用して、ルイス酸の存在下で実施する。典型的に使用されるルイス酸は、三塩化アルミニウム又は三臭化アルミニウムである。得られた７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、当業者に周知の方法、すなわちシュミット転位を用いて８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに変換する。この反応は、例えば酢酸などのプロトン性溶媒中で、例えばアンモニウムアジドなどの窒素源及び例えば硫酸などの酸の存在下で実施する。次に、得られた８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、当業者に周知の方法、すなわちアミド還元を使用して、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンに還元する。この反応は、典型的には、例えばエーテル又はテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中で、還元剤として水素化アルミニウムリチウム又はジボランを使用して実施する。次に、得られた８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンのアミノ基を、上記の方法と同様に、スルホニルクロリドと反応させ、対応するスルホンアミドを形成する。得られた１−アリールスルホニル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、当業者に周知の方法、すなわちパラジウム触媒アルコキシカルボニル化を使用して、対応する１−アリールスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸アルキルエステルに変換する。この反応は、典型的には、例えばメタノールなどのアルコール溶媒中で、又はアルコール溶媒とトルエンなどの非プロトン性溶媒の混合物中で、２５℃〜１５０℃の温度で、１atmから１００atmの圧力の一酸化炭素雰囲気下で、又は反応条件下で一酸化炭素を遊離できる薬剤、例えばヘキサカルボニルモリブデンの存在下で実施する。典型的に使用されるパラジウム触媒は、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムである。得られた１−アリールスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸アルキルエステルを、上記の方法と同様に、加水分解及びアミド形成により式（IV）の最終産物とする。
【００６０】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）−であり、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部であり、一般式（Ｖ）：
【００６１】
【化１１】
2010513376.tif 000013
により表される。
【００６２】
一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム５により入手することができる：
【００６３】
【化１２】
2010513376.tif 000014
【００６４】
スキーム５の工程１では、一般式１５のテトラヒドロキノリンを、当技術分野で周知の方法、例えば芳香族求電子ニトロ化によりニトロ誘導体１６に変換する。この反応は、典型的には、ニトロ化剤として硝酸を使用して、典型的には硫酸などの強鉱酸の存在下で実施する。スキーム５の工程２では、得られた一般式１６の化合物を、当技術分野で周知の方法、例えばスルホニルクロリドを用いたアミンのスルホニル化により、対応する一般式１７のスルホンアミドに変換する。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン及びその混合物などの無水溶媒中で、又は溶媒の不在下で、０℃〜１１０℃の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で実施する。スキーム５の工程３では、一般式１７の化合物を、当技術分野で周知の方法、例えばニトロ還元により対応するアミン１８に変換する。この反応は、典型的には、エタノール、メタノール、水などの溶媒中で、圧力１〜５０barの水素雰囲気下で、０℃〜１００℃の温度で、パラジウム、白金、又は酸化白金などの触媒を用いて実施する。代替的には、この反応は、塩酸もしくは硫酸などの濃鉱酸の存在下で、例えばスズ、塩化スズなどの還元性金属を使用して、又は塩化アンモニウムの存在下で金属亜鉛を用いて実施することができる。スキーム５の工程４では、一般式１８のアミンを、当業者に周知の方法、例えばアミドカップリングにより、適切な塩化アシル１９を用いて一般式２０のアミドに変換する。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下で実施する。典型的な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはジメチルアミノピリジン又はその混合物である。スキーム５の工程５では、スキーム１の工程３に記載された方法と同様に、構造２０の基Ｒに組み込んだ、保護されたカルボン酸を脱保護して、一般式（Ｖ）の最終化合物を得る。
【００６５】
ＣＯＯＨなどの酸基を含む式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合しうる塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩である。このような塩を形成する一方法は、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混液、テトラヒドロフラン−水混液）中の化合物の溶液にＭ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属陽イオン又はアンモニウム陽イオン、ｎ＝水酸化物陰イオンの数］などの塩基性塩の１／ｎ当量を添加し、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もしくはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を使用して分子に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコールで処理することにより、又は例えば、塩酸、硫酸などの強鉱酸の存在下のような酸性条件下で適切なアルコールとの直接反応により実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、同様の方法により、適切な酸を用いてエステルに変換することができる。
【００６７】
これらの調製は実施例に記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間産物は、類似の方法又は上記の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法もしくはそれと同様の方法により調製することができる。
【００６８】
上記のように、本発明の新規な化合物は、肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害することが見出された。したがって、本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に高血糖及び／又は耐糖能障害に関係する疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。このような疾患には、例えば糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全が含まれる。
【００６９】
したがって、本発明は、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００７０】
本発明は、同様に、治療活性物質として、とりわけＬ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための上記の化合物を包含する。
【００７１】
別の好ましい態様では、本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的処置及び／又は予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的処置及び／又は予防的処置のための方法に関し、この方法は、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００７２】
本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的処置及び／又は予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的処置及び／又は予防的処置のための、上記と同義の化合物の使用もまた包含する。
【００７３】
本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的処置及び／又は予防的処置のための医薬、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連病態、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的処置及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、上記の化合物の使用にも関する。このような医薬は、上記のような化合物を含む。
【００７４】
高血糖及びインスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療は、好ましい適応である。
【００７５】
以下の試験は、本発明の化合物の活性を決定するために実施した。行ったアッセイに関する背景の情報は、Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489及びJackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見出すことができる。
【００７６】
ヒトの肝及び筋ＣＰＴ１  ｃＤＮＡ及びラットＣＰＴ２  ｃＤＮＡを、それぞれｐＧＡＰＺＢ又はｐＧＡＰＺＡにサブクローニングした。これらのプラスミドを用いて、エレクトロコンピテント細胞の調製後にエレクトロポレーションによりＰ．パストリス（P. pastoris）Ｘ−３３株をトランスフォーメーションした。必要に応じて０．５又は１mg/mlゼオシン（Zeocin）を使用して、高コピー数のクローンを選択した。活性測定用の培養物をＹＰＤ培地（１％酵母エキス、２％ペプトン、２％グルコース）中で１６時間誘導した。発酵槽の大きさに応じてガラスビーズ又はフレンチプレスを用いて細胞を破砕することにより、粗細胞抽出物を調製した。遠心分離後に、プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で無細胞抽出物を細胞破裂緩衝液（５０mMトリス、ｐＨ７．４、１００mM  ＫＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ）中に再懸濁してから、分注し、−２０℃で凍結した。
【００７７】
ＣＰＴ活性は、エルマン試薬とも呼ばれる５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を使用した分光光学的アッセイを用いて測定した。カルニチン（５００μM）及びパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からアシルカルニチンが形成するときに放出されるＨＳ−ＣｏＡでＤＴＮＢ（３００μM）を還元し、５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）を形成したが、これは、モル吸光係数１３６００M-1cm-1で４１０nmで吸光した。アッセイ緩衝液は、１２０mM  ＫＣｌ、２５mMトリス、ｐＨ７．４、１mM  ＥＤＴＡを含有した。このアッセイは、筋ＣＰＴ１アイソフォーム及びＣＰＴ２アイソフォームに対する肝ＣＰＴ１アイソフォームの選択的阻害剤を同定するために使用した。
【００７８】
式（Ｉ）による化合物は、好ましくは、１０μM未満、好ましくは１０nM〜１０μM、さらに好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ５０値を有する。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。
【００７９】
実施例  Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤
ＩＣ５０［μmol/l］
７      ０．１２５１
１４    ０．２１０５
１７    ０．０４７２
【００８０】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００８１】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、非毒性で不活性な治療上適合性のある適切な固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【００８２】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００８３】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００８４】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約２０００mg、特に約１〜約５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【００８５】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
【００８６】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００８７】
実施例
実施例１
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
工程１．  ジメチルホルムアミド（２０．００mL）中のインドール−６−カルボン酸（２．００ｇ、１２．４０mmol）の溶液を、アルゴン下、Ｎ−メチルモルホリン（６．８２mL、６２．０４mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（７．０８ｇ、１８．６２mmol）及び（４−アミノ−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステル（２．５７ｇ、１２．４０mmol）で処理した。混合物を６０℃で温め、１８時間撹拌した。室温に冷ました後、水（１５．００mL）を加えた。得られたスラリーを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、純粋な｛４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステル（０．５１ｇ）及び｛４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステルと１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルエステル（３．４１ｇ）の混合物を得た。これをテトラヒドロフラン（３４．００mL）に溶解し、１N ＮａＯＨで処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕して、｛４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１．３６ｇ）を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより得られたアリコートで合わせた。｛４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステルの総収量（率）、１．８７ｇ（４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
工程２．  トルエン（２．９０mL）中の｛４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．５７mmol）の溶液を、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０２ｇ、０．０５mmol）及びＮａＯＨの５０％水溶液（０．５７mL、７．１２mmol）で処理した。室温で５分間撹拌した後、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２１ｇ、０．８５mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に氷に注いだ。得られたスラリーを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として得た。０．２６ｇ（８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
工程３．  （４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４６mmol）をジオキサン（４．００mL）中の４M ＨＣｌに溶解し、室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタン  １：１に取って、超音波処理した。固体を濾過し、酢酸エチル／ヘプタン  １：１で洗浄して、減圧下で乾燥させた。（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸をオフホワイト色の固体として得た。０．１４ｇ（６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９７．１（Ｍ−Ｈ）。
【００９０】
実施例２
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例１、工程１〜３に関するように調製した。２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程２を実施し、（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に変換した。オフホワイト色の固体、収量（率）：０．１３ｇ（７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７７．１（Ｍ−Ｈ）。
【００９１】
実施例３
（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例１、工程１〜３に関するように調製した。３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程２を実施し、（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に変換した。オフホワイト色の固体、収量（率）：０．１１ｇ（４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６１．４（Ｍ−Ｈ）。
【００９２】
実施例４
（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例１、工程１〜３に関するように調製した。３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程２を実施し、（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に変換した。白色の固体、収量（率）：０．２０ｇ（９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６７．３（Ｍ−Ｈ）。
【００９３】
実施例５
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
工程１．  酢酸（５．００mL）中の｛４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例１、工程１参照）（０．５０ｇ、１．４３mmol）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、４．５０mmol）を用いて室温で処理し、１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、１．４９mmol）のさらなるアリコートを加え、混合物を１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、３．０１mmol）のさらなるアリコートを加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を水及び２N ＮａＯＨ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物は、粗｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステルであり、それを続く反応でそのまま使用した。
【００９４】
工程２．  粗｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−酢酸 tert−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．４８mmol）をピリジン（０．４０mL）に溶解し、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．５２mmol）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に１N クエン酸でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体として得た。０．１３ｇ（５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５３７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
工程３．  ４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２４mmol）をジオキサン（２．００mL）中の４M ＨＣｌに溶解し、室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、超音波処理した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸をオフホワイト色の固体として得た。０．０６ｇ（５２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７９．１（Ｍ−Ｈ）。
【００９６】
実施例６
（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例５、工程１〜３に関するように調製した。３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程２を実施し、（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で（４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に変換した。オフホワイト色の固体、収量（率）：０．１０ｇ（９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６３．１（Ｍ−Ｈ）。
【００９７】
実施例７
（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例５、工程１〜３に関するように調製した。３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程２を実施し、（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で（４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に変換した。白色の固体、収量（率）：０．１２ｇ（９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６９．１（Ｍ−Ｈ）。
【００９８】
実施例８
（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
工程１．  ピリジン（０．６０mL）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（０．２３ｇ、１．３０mmol）の溶液を３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３０ｇ、１．４７mmol）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をヘプタン／酢酸エチル  １：１に取り、濾過した。濾液は、純粋な１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルであった。０．４１ｇ（９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
工程２．  １−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．１７mmol）をエタノール（２．００mL）に懸濁し、３N ＫＯＨ水溶液（１．１７mL、３．５１mmol）で処理した。混合物を５０℃で温め、１時間撹拌し、次に７０℃で温め、２０分間撹拌した。室温に冷ました後、揮発物を蒸発させた。残留物を水（１．００mL）に溶解し、２N ＨＣｌでｐＨを１にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に高真空下で乾燥させた。１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。０．３８ｇ（９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１００】
工程３．  ジメチルホルムアミド（１．００mL）中の１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．２０ｇ、０．６０mmol）の溶液を、アルゴン下、Ｎ−メチルモルホリン（０．３１ｇ、０．３３mL、３．０１mmol）、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．９０mmol）及び（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．９１mmol）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．６０mmol）で処理した。混合物を６０℃に温め、５０時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルをオフホワイト色の固体として得た。０．１０ｇ（３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５００．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
工程４．  （２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．２０mmol）をエタノール（１．００mL）に懸濁し、３N ＫＯＨ水溶液（０．２０mL、０．６０mmol）で室温にて処理した。混合物を５０℃に温め、１８時間撹拌し、次に室温に冷まして、蒸発させた。残留物を水（１．００mL）に溶解し、１N ＨＣｌでｐＨ １にした。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、濾液を減圧下で乾燥させて、（２−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸を白色の固体として得た。０．０９ｇ（９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１０２】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを下記のように得た：
酢酸（７．５ml）中のインドール−６−カルボン酸メチルエステル（５３４mg、３．０５mmol）の溶液を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８０mg、９．２mmol、３当量）を加え、混合物を１５℃で４０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９３mg、３．０５mmol、１当量）のさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した、次に溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、１N ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た。４９４mg（７７％）。これを続く反応でそのまま使用した。
【０１０３】
実施例９
（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物を、実施例８、工程１〜４に関するように調製した。３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程１を実施し、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを得て、それを工程２で１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸に加水分解し、工程３で（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルとカップリングして、（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得た。これを工程４で（２−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した：白色の固体、０．０８ｇ（９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７６．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１０４】
実施例１０
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
標記化合物を、実施例８、工程１〜４に関するように調製した。５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、工程１を実施し、１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを得て、それを工程２で１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸に加水分解し、（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステルとカップリングして、（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で加水分解して（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸とした。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１０５】
実施例１１
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程３を実施し、（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０６．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１０６】
実施例１２
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステルを使用して、工程３を実施し、（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステルを得て、それを工程４で（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１０７】
実施例１３
（３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程３を実施し、（３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で３−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１０８】
実施例１４
（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程３を実施し、（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で（４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例１５
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程３を実施し、（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例１６
（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で（２−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸を、下記の手順に従って得た：
工程１．  ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M 溶液、２１mL、２１mmol）をテトラヒドロフラン中の８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（J Chem. Soc. (C) 1969, 183に記載の一般手順と同様にして７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製；１．００ｇ、４．１７mmol）の溶液に加え、溶液を２時間加熱還流した。冷却した後、メタノール（２１mL）を加え、揮発性物質を蒸留により除去した。残留物を５％エタノール硫酸溶液（１２mL）に取り、２時間加熱還流し、次に２M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨ １０に塩基性化し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル  ２：１）により、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（８６５mg、９２％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｅ  ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
工程２．  ８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、実施例３４、工程２と同様にして、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、８−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た。オフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
工程３．  トルエン（６mL）及びメタノール（６mL）中の８−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２０ｇ、２．７８mmol）、トリエチルアミン（７０３mg、６．９６mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１２０mg、０．２７８mmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気（１００bar）下、１１０℃で１８時間加熱し、次に反応混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル  ２：１）に付して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（７０９mg、６２％）を得た。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
工程４．  １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステルを、実施例３４、工程３と同様にして加水分解して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸を得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ  ３９４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１１５】
実施例１７
（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
工程１．  ジクロロメタン（０．７０L）及びピリジン（０．１０L）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（２３．００ｇ、０．１２mol）の溶液を、２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３１．７８ｇ、０．１４mol）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を０．５N ＨＣｌ（０．４０L）、水（２回 ０．４０L）及びブライン（０．２５L）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をエーテル／ジクロロメタン  ９５：５中で超音波処理し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として得た。４２．０５ｇ（９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
工程２．  メタノール（０．２７L）及びテトラヒドロフラン（９５．００mL）中の１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３５．０９ｇ、０．０９mol）の懸濁液を、ＫＯＨの３N 水溶液（９３．００mL、０．２８mol）で処理し、室温で１８時間撹拌し、次に４５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留した水性スラリーを水（０．４５L）で希釈して、０℃に冷却した。混合物を３N ＨＣｌ（８５．００mL）でｐＨ １にし、沈殿した固体を濾過して、減圧下で乾燥させた。１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。３４．０８ｇ（１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６０．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１１７】
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステルを使用して、工程３を実施し、（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９３．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１１８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステルを下記のように得た：
イソプロパノール（９．５ml）と水（０．５ml）の脱ガスした混合物中のビス（ペンタメチル−シクロペンタジエンイリジウムジクロリド）（３２mg、０．０２当量）の溶液に、キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３７４mg、２．００mmol）及び過塩素酸（水中７０％、０．０２ml、０．１当量）を加えた。混合物を８５℃で１７時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。３０５mg（８０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；δＨ (300MHz; CDCl3) 7.23 (1H, d), 7.13 (1H, s), 6.98 (1H, d), 3.86 (3H, s), 2.52 (2H, m), 3.32 (2H, t), 2.79 (2H, t), 1.94 (2H, m)。
【０１１９】
実施例１８．
（５−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−酢酸
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−酢酸アリルエステル及び１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、（５−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−酢酸アリルエステルを得て、それを工程４で（５−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１２０】
実施例１９
ヒドロキシ−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（４−アミノ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル及び１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、ヒドロキシ−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを得て、それを工程４でヒドロキシ−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０９．５（Ｍ−Ｈ）。
【０１２１】
実施例２０
２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−カルボン酸
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得て、それを工程４で２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−カルボン酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１２２】
実施例２１
（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル及び１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、それを工程４で（２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例２２
２−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。２−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル及び１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、２−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、それを工程４で２−（４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１２４】
実施例２３
２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸
１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を、実施例８、工程３及び４と同様にして標記化合物に変換した。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸を使用して、工程３を実施し、２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得て、それを工程４で２−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸に加水分解した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１２５】
実施例２４
｛４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−酢酸
工程１．  濃硫酸（３０．００mL）を、氷／塩浴で−１０℃に冷却した。これに、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０．６０ｇ、７５．６０mmol）及び硫酸（１５．００mL）中の硝酸（９９．５％、４．８０ｇ、７５．６０mmol）の溶液を、反応混合物の温度が１０℃を超えないように１時間以内に同時に加えた。次に混合物を−５℃で２．５時間撹拌し、次に氷に注いで、ｐＨが８〜９に達するまで炭酸ナトリウム（０．１０kg）で処理した。固体を濾過し、水で洗浄し、次にジクロロメタンに溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを粘性で褐色の油状物として得た。１３．７０ｇ（８５％）、純度８４％。
【０１２６】
工程２．  ジクロロメタン（０．１５L）中の５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．７５ｇ、１１．２０mmol）の溶液を、ピリジン（１４．５９mL、１８１．２６mmol）及びジクロロメタン（６．００mL）中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．９０ｇ、１０．６６mmol）の溶液で処理した。混合物を室温で１２０時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを橙色の固体として得た。３．４６ｇ（８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
工程３．  塩化アンモニウムの２７％水溶液（３５．００mL）を１，２−ジメトキシエタン（２１．００mL）と混合し、混合物を１５℃に冷却した。１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．００ｇ、２６．１０mmol）を激しく撹拌しながら加え、続いて亜鉛粉末（２．２２ｇ、３３．９６mmol）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。固体を濾取した後、有機溶媒を蒸発させ、残留スラリーを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミンを褐色の固体として得た。０．３２ｇ（３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
工程４．  ４−メトキシカルボニルメチル−安息香酸（５２．００mg、０．２７mmol）をジクロロメタン（２．００mL）に懸濁し、塩化チオニル（９５．５７mg、０．８０mmol）で処理した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、揮発物を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２．００mL）に再溶解し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（９４．４８mg、０．２７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（６６．７６mg、０．５４mmol）で処理した。混合物を７５℃に温め、２．５時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌで処理し、スラリーを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、｛４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として得た。１３４．２０mg（９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
工程５．  ｛４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（１２１．００mg、０．２３mmol）をメタノール／テトラヒドロフラン  １：１（１．４０mL）に溶解し、ＬｉＯＨの１N水溶液（０．７０mL、０．７０mmol）を用いて室温で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に有機溶媒を蒸発させ、残留水相を１N ＨＣｌ（０．７０mL）で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、｛４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−酢酸をオフホワイト色の固体として得た。６９．００mg（５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１３．５（Ｍ−Ｈ）。
【０１３０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポリビニルピロリドンK 30             １２．５mg               １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１３１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１３３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１３４】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400       １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射液用水                    全量を１．０mlにするのに十分な量
【０１３５】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１３６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０１３７】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセル剤に充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１３８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１３９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010513376.tif 000017
2010513376.tif 000018
2010513376.tif 000019
2010513376.tif 000020