(57)【要約】  化合物（ＩＶ）（ここで、Ｒ１は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基である）を、無水塩酸／(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールと、ついで、水の不在下でオルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルと反応させる工程を含んでなるアバカビル又はその塩もしくはその溶媒和物の調製方法である。該調製方法は、得られた化合物をシクロプロピルアミンと反応させ、続いて加水分解してアバカビルを生じせしめる更なる工程を含んでいてもよい。
2010513410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
2010513410.tif 000011
のアバカビル又はその薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物の調製方法において、
まず式(ＩＶ)の化合物を、無水塩酸／(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールと、ついで水の不在下でオルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルと、反応させることにより、式(ＩＶ)の化合物を閉環させて、式(ＩＩＩ)の化合物を得る
2010513410.tif 000012
（ここで、Ｒ１は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基である）
工程を含む調製方法。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピルである請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールがイソプロパノールである請求項１又は２に記載の調製方法。
【請求項４】
オルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルがオルトギ酸トリエチルである請求項１から３の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項５】
無水塩酸／(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールの溶液との反応を、室温と還流の間の温度で実施し、後続するオルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルとの反応を、０℃〜３０℃の温度で実施する請求項１から４の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
(ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物をシクロプロピルアミンと反応させ、式(ＩＩ)
2010513410.tif 000013
（ここで、Ｒ１は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基である）
の化合物を生じせしめ、
(ｉｉ)アミド(ＩＩ)を加水分解して、アバカビル(Ｉ)又はその塩を生じせしめ；所望されるならば、遊離の形態のアバカビル(Ｉ)を塩に転換させるか、又は本方法に従い得られたアバカビル(Ｉ)の塩を、遊離のアバカビル(Ｉ)又は他の塩に転換させる
工程を更に含む請求項１から５の何れか一項に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アバカビルとして知られている活性な医薬成分の調製方法に関する。本方法は、特定の条件を使用してのプリン環の形成に基づく。
【背景技術】
【０００２】
アバカビルは、{(１Ｓ,４Ｒ)-４-[２-アミノ-６-(シクロプロピルアミノ)-９Ｈ-プリン-９-イル]-シクロペンタ-２-エニル}メタノールという国際一般名称(ＩＮＮ)、及びＣＡＳ番号１３６４７０-７８-５である。硫酸アバカビルは、ＨＩＶ-１及びＨＩＶ-２の強力な選択的インヒビターであり、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置に使用することができる。
【０００３】
アバカビルのヘミ硫酸塩の構造は、次の式(Ｉ)：
2010513410.tif 000003
に相当する。
欧州特許出願公開第４３４４５０号には、アバカビルとその塩を含む、ある種の９-置換-２-アミノプリン類、それらの調製方法、及びこれら化合物を使用する医薬組成物が開示されている。
【０００４】
アバカビルの様々な調製方法が当該分野で知られている。それらの幾つかでは、アバカビルは、適切なピリミジン化合物から出発し、該化合物又は後の中間体を、糖類似体残基とカップリング反応させ、環化によりイミダゾール環を形成し、プリン環の６位へシクロプロピルアミノ基を導入する方法により、得られる。
【０００５】
アバカビルの中間体の環化を実施する幾つかの方法が当該分野で開示されている。欧州特許出願公開第４３４４５０号に従えば、Ｒがシクロプロピルアミノ又は塩化物である次の中間体
2010513410.tif 000004
を含むアバカビルの幾つかの中間体の環化は、場合によっては共溶媒及び無水強酸、例えばエタンスルホン酸の存在下で、ギ酸又は反応性ギ酸誘導体を使用して実施される。環化が無水酸の存在下で実施される特定の実施例は存在していない。実施例２７には、オルトギ酸トリエチルと濃塩酸水溶液を使用する(＋)-(１Ｒ,４Ｓ)-シス-Ｎ-[４-クロロ-５-ホルムアミド-６-{[４-(ヒドロキシメチル)-２-シクロペンテン-１-イル]アミノ}-２-ピリミジニル]イソブチラミドの環化が例証されており、ピリミジンの５位にあるアミノ基が加水分解されて、化合物が環化される。主たる欠点は、幾つかの副産物が形成され、得られる化合物の収率及び純度に影響を与えることである。
【０００６】
欧州特許出願公開第７４１７１０号には、先の特許出願と同じ環化条件、すなわち、オルトギ酸トリエチルと濃塩酸を使用する、次の式
2010513410.tif 000005
のＮ-{２-アミノ-４-クロロ-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-５-イル}ホルムアミドの環化が記載されている。
【０００７】
双方の特許出願の同じ筆者は、後の刊行物(S.M. Dalugeら, Nucleosides, Nucleotides & nucleic acids 2000, vol.19, pp. 297-327を参照)において、Ｎ-{２-アミノ-４-クロロ-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-５-イル}ホルムアミドの環化は、オルトギ酸トリエチルと濃塩酸水溶液において円滑に生じるが、オルトギ酸エチルと無水酸、例えばエタンスルホン酸、濃硫酸、又は無水塩酸では環化できないことに言及している。この文献によれば、濃塩酸水溶液を使用することで環化化合物が急速に形成されることは、出発物質の立体構造が環化には好ましくなく、水の添加により内部Ｈ結合が破壊され、環化が促進されることを示唆してる。
【０００８】
国際公開第２００５／０２３８１１号には、オルトギ酸トリエチルと触媒量の無水又は濃塩酸を使用する、次の式
2010513410.tif 000006
の[(１Ｓ,４Ｒ)-４-(２,５-ジアミノ-６-クロロピリミジン-４-イルアミノ)シクロペンテ-２-エニル]メタノールの環化が記載されており、環化は、好ましくは非プロトン性の無極性溶媒中で実施される。上述した特許出願の出発物質とは異なり、この場合では、２及び５位のアミノ基は保護されていない。
【０００９】
この従来技術文献の教示にもかかわらず、アバカビルの中間体の新規な環化方法を研究することは、知られている方法が、上で指摘したように低収率及び低純度で進行するため、特にアシル基で保護されたピリミジンの２-及び５-位にアミノ基を有する中間体においては未だ活発な分野である。よって、プリン構造体を得るためにアバカビルの前記中間体を環化するための新規な方法の提供が望まれている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者は、アバカビルのピリミジン中間体、Ｎ-{４-クロロ-５-ホルムアミド-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-２-イル}イソブチラミドの環化が、水の不在下で、無水塩酸／イソプロパノールの溶液及びオルトギ酸トリエチルが使用される場合、副産物があまり形成されることなく、高収率で進行することを見出した。本方法は、水の不在下で加溶媒分解することにより、ピリミジンの５-アミノ基のホルミル基を除去し、環化剤、例えばオルトギ酸トリエチルを使用し、得られた化合物を環化させることを含む。驚くべきことに、従来技術で記載されているものとは異なり、無水酸を使用することで、環化が効果的に生じる。アルコールの存在により、知られている方法の欠点が回避され、高収率かつ高純度でプリン環を形成できる脱保護／環化を実施することが可能になる。
【００１１】
よって、本発明は、式（Ｉ）のアバカビル又はその薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物の調製方法であって、
2010513410.tif 000007
まず式(ＩＶ)の化合物を、無水塩酸の(Ｃ１-Ｃ６)-アルコール溶液と、ついで、水の不在下でオルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルと、反応させることにより、式(ＩＶ)の前記化合物を閉環して、式(ＩＩＩ)の化合物を得る、
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（ここで、Ｒ１は(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基である）
工程を含む方法に関する。
【００１２】
本発明の方法の特筆すべき有利な特徴の中でも、次の点を挙げることができる：(ｉ)前記無水条件下で実施される環化がより効果的である；(ｉｉ)不純物の形成が低減される；本発明の反応条件において、ソルボリシスが副産物をあまり形成することなく生じる；(ｉｉｉ)ソルボリシスがラセミ化なしに生じる；(ｉｖ)少量の環化剤しか必要としない；及び(ｖ)必要な反応時間が短い。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の特定の一実施態様では、アバカビル(Ｉ)又はその製薬的に許容可能な塩、又はその溶媒和物の調製方法は、Ｒ１＝イソプロピルである式(ＩＶ)の化合物、すなわち次の式(ＩＶａ)
2010513410.tif 000009
のＮ-{４-クロロ-５-ホルムアミド-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-２-イル}イソブチルアミドの閉環を含む。
【００１４】
好ましい実施態様では、式(ＩＶ)の化合物の閉環は、まず前記化合物(ＩＶ)を無水塩酸のイソプロパノール溶液と反応させて、ピリミジンの５位にあるアミノのホルミル基を除去し、ついでオルトギ酸トリエチルと反応させることにより、実施される。
【００１５】
一般的に、５-アミノ基のアミノ保護基を除去するソルボリシス反応は、過剰の塩酸を用いて実施される。一般的に、出発物質１ｍｏｌ当たり、１−２５ｍｏｌの塩酸／アルコールの溶液が使用される。好ましい実施態様では、モル比は６：１である。好ましくは、ソルボリシス反応は、室温(約２０−２５℃)と還流の間の温度で実施される。より好ましくは、反応は約３０−５０℃で実施される。
一般的に、オルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルとの反応は、約０℃〜３０℃の温度で実施される。より好ましくは、５−１０℃の温度である。好ましい一実施態様では、環化剤の量は、出発物質１ｍｏｌ当たり２−５ｍｏｌの環化剤である。
【００１６】
無水塩酸の(Ｃ１−Ｃ６)-アルコール溶液とオルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルは同時に添加することができるが、無水塩酸の(Ｃ１-Ｃ６)-アルコール溶液とオルトギ酸トリ(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルが逐次添加される場合に、最も良好な結果が得られる。例えば、特定の実施態様では、無水塩酸のイソプロパノール溶液を添加した後に、反応混合物を少なくとも１０分攪拌し、その後オルトギ酸トリエチルが添加される。好ましくは、混合物を約２時間攪拌した後にオルトギ酸トリエチルが添加される。
【００１７】
実施例に示すように、環化が水の不在下で実施される場合、収率が大幅に増加し、化学的純度の化合物が得られる。さらに、環化剤の量は有意に低下する。
式(ＩＶａ)の化合物は、欧州特許出願公開第９２１１２１号の実施例２３に記載されているようにして調製することができる。式(ＩＶ)の化合物も、同様にして調製することができる。
【００１８】
好ましい実施例において、上述したアバカビル又はその薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物の調製方法は、さらに次の工程を含む：
(ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物をシクロプロピルアミンと反応させ、Ｒ１が(Ｃ１-Ｃ４)-アルキル基である式(ＩＩ)：
2010513410.tif 000010
の化合物を生じせしめ；
(ｉｉ)式(ＩＩ)のアミドを加水分解してアバカビル(Ｉ)又はその塩を生じせしめ、所望されるならば、遊離の形態のアバカビル(Ｉ)を塩に転換させるか、又は本方法に従い得られたアバカビル(Ｉ)の塩を、遊離のアバカビル(Ｉ)又は他の塩に転換させる。
【００１９】
よって、環化工程の後に得られる上述の式(ＩＩＩ)の化合物は、例えば、一般的に塩基及び適切な溶媒の存在下で、シクロプロピルアミンと反応させることによりアバカビルに転換され、続いて得られた化合物を加水分解することにより、アバカビル又はその塩が得られる。加水分解は、例えば欧州特許出願公開第４３４４５０号の実施例２８に記載されるように、酸性条件下で実施することができる。
【００２０】
アバカビルは、薬学的に許容可能な塩、好ましくはヘミ硫酸塩として、反応媒体から分離することができる。{(１Ｓ,４Ｒ)-４-[２-アミノ-６-(シクロプロピルアミノ)-９Ｈ-プリン-９-イル]-シクロペンテ-２-エニル}メタノールｌのヘミ硫酸塩は、２：１の化学量論比で{(１Ｓ,４Ｒ)-４-[２-アミノ-６-(シクロプロピルアミノ)-９Ｈ-プリン-９-イル]-シクロペンテ-２-エニル}メタノールと硫酸との間で形成される塩を意味する。あるいは、式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基として、反応媒体から分離することができる。薬学的に許容可能な塩が所望される場合、対応する酸で処理することにより、アバカビル塩基から得ることができる。好ましい塩は、２：１の化学量論比で、アバカビル塩基を硫酸で処理することにより得られるアバカビルのヘミ硫酸塩である。あるいは、本方法により得ることができるアバカビル(Ｉ)の塩は、他の塩に転換される。
【００２１】
本方法を実施するための最も十分な条件は、当業者により考慮されるパラメータ、例えば反応混合物の濃度、温度、反応中に使用される溶媒、及び生成物の分離等により変化する。これらは、この明細書に与えられる実施例の教示を参酌して当業者が容易に決定することができる。
【００２２】
本明細書及び特許請求の範囲において、「含む」及び該用語の変形語は、他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図したものではない。この出願の要約は、明細書に援用される。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、本明細書を読むと当業者には明らかになるであろうし、あるいは本発明の実施により知得されうる。
【実施例】
【００２３】
比較実施例１：  含水ＨＣｌを使用する(-)-Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミドの調製
窒素雰囲気下で、Ｎ-{４-クロロ-５-ホルムアミド-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-２-イル}イソブチルアミド(２．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ)を、イソプロパノール(１４ｍｌ)及び３５％のＨＣｌ(３ｍｌ、３３．９２ｍｍｏｌ)に溶解させた。混合物を４０−４２℃で２時間加熱した。得られた溶液を８−１０℃まで冷却し、ついでオルトギ酸トリエチル(２．８ｍｌ、１６．９５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析では何の反応も示さず、ついで更なるオルトギ酸トリエチル(２１．６ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ)を添加し、８−１０℃で更に２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３(２．９ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、３０分攪拌し、塩を濾過した。得られた透明な溶液に、ＮａＨＣＯ３(４７５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ)及びシクロプロピルアミン(２ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１時間還流し、塩を濾過した。濾液を蒸発させ、イソプロパノール(１０ｍｌ)を添加し、２回濃縮して乾固させた。シロップを温イソプロパノール(１５ｍｌ)に溶解させた。この混合物を０−２℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を減圧下で３０℃にて乾燥させた。ピンク色の粉末として、０．４２８ｇ(２１％)の(−)-Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミドが得られた。ＨＰＬＣ分析：８７．７％＋５．１％アバカビル。
【００２４】
実施例１：  ＨＣｌのイソプロパノール溶液を使用する(−)-Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミドの調製
窒素雰囲気下で、Ｎ-{４-クロロ-５-ホルムアミド-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-２-イル}イソブチルアミド(２０．０ｇ、５６．５３ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ／イソプロパノール２Ｍ(１７０ｍｌ、３３９．１７ｍｍｏｌ)の無水溶液に溶解させた。混合物を４０−４２℃まで２時間加熱した。得られた溶液を８−１０℃まで冷却し、ついでオルトギ酸トリエチル(２８．２ｍｌ、１６９．５９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３(２８．５０ｇ、３３９．１７ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、３０分攪拌し、塩を濾過した。得られた透明な溶液に、ＮａＨＣＯ３(４．７５ｇ、５６．５３ｍｍｏｌ)及びシクロプロピルアミン(１９．６ｍｌ、２８２．６５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１時間還流し、塩を濾過した。溶液を蒸発させ、シロップを温イソプロパノール(２００ｍｌ)に溶解させた。この混合物を０−２℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を減圧下で３０℃にて乾燥させた。白色粉末として、１４．４２ｇ(７２％)の(−)-Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミドを得た。ＨＰＬＣ分析：９４．４％＋４．０％アバカビル。
【００２５】
実施例２：  (-)-Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミドの調製
窒素雰囲気下で、Ｎ-{４-クロロ-５-ホルムアミド-６-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニルアミノ]ピリミジン-２-イル}イソブチルアミド(１５ｍｇ、４２．４ｍｍｏｌ)を、イソプロパノール／ＨＣｌ１Ｎ(２５４ｍｌ、２５４．４ｍｍｏｌ)の無水溶液に溶解させ、４０−４２℃まで３．５時間加熱した。溶液を５／１０℃まで冷却し、オルトギ酸トリエチル(２１ｍｌ、１２７．２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を５−１０℃で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３(２１．３７ｇ、２５４．４ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加し、３０分攪拌し、塩を濾過した。得られた透明な溶液に、ＮａＨＣＯ３(３．５６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ)及びシクロプロピルアミン(１４．７ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１時間還流し、塩を濾過した。溶液を蒸発させ、シロップを温イソプロパノール(１２０ｍｌ)に溶解させた。この混合物を０−２℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を減圧下で３０℃にて乾燥させた。白色粉末として、１０．９７ｇ(７３％)の(−)-Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミドを得た。ＨＰＬＣ分析：９５．０％＋３．８％アバカビル。
【００２６】
実施例３：  ヘミ硫酸アバカビルの調製
Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル}イソブチルアミド(６．５６ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ)を、イソプロパノール(３２．８ｍｌ)及びＮａＯＨの１０％溶液(３６．１ｍｌ、９２．０ｍｍｏｌ)の混合物においてスラリーにした。混合物を１時間還流した。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(３２．８ｍｌ)を添加した。相分離させ、９６％のＨ２ＳＯ４(０．６１ｍｌ、１１．０３ｍｍｏｌ)を、有機相に滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を減圧下で４０℃にて乾燥させた。白色粉末として、硫酸アバカビル(５．９８ｇ、９７％)を得た。
【００２７】
実施例４：  ヘミ硫酸アバカビルの調製
Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル)}イソブチルアミド(６．５６ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ)を、イソプロパノール(３２．８ｍｌ)及びＮａＯＨの１０％溶液(３６．１ｍｌ、９２．０ｍｍｏｌ)の混合物においてスラリーにした。混合物を１時間還流した。得られた溶液を２０−２５℃まで冷却し、トルエン(３２．８ｍｌ)を添加した。相分離させ、９６％のＨ２ＳＯ４(０．６１ｍｌ、１１．０３ｍｍｏｌ)を、有機相に滴下して加えた。この混合物を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を減圧下で４０℃にて乾燥させた。白色粉末として、硫酸アバカビル(５．４２ｇ、８８％)を得た。
【００２８】
実施例５：  アバカビルの調製
Ｎ-{６-(シクロプロピルアミノ)-９-[(１Ｒ,４Ｓ)-４-(ヒドロキシメチル)シクロペンテ-２-エニル]-９Ｈ-プリン-２-イル)}イソブチルアミド(１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ)を、イソプロパノール(２ｍｌ)及びＮａＯＨの１０％溶液(１．１ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ)の混合物においてスラリーにした。混合物を１時間還流した。得られた溶液を２０-２５℃まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(２ｍｌ)を添加した。水相を廃棄し、有機相を０−５℃まで冷却し、得られたスラリーを濾過した。固形物を減圧下で４０℃にて乾燥させた。白色粉末として、アバカビル(０．６２ｇ、７７％)を得た。
【国際調査報告】
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