(57)【要約】本発明は、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩおよび（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸から出発するセコタキサンの調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物
【化１】
2010513459.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌであり、
Ｒ２は、水素であるか、またはＲ３と共にカルボネート、カルバメートもしくはカルボメチレンの架橋を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２と共にカルボネート、カルバメートもしくはカルボメチレンの架橋を形成し、
Ｒ４は、直鎖、分枝もしくは環状のＣ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはヘテロアリールの残基であり、
Ｒ５は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ６アシル、またはアリールオキシカルボニルである］
の調製方法であって、以下の工程、
ａ）７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護、
ｂ）式ＩＩの誘導体またはその活性類似体との縮合、
ｃ）７位および１０位でのトリクロロアセチルの除去、
ｄ）酢酸銅での酸化、
ｅ）フラグメントへの還元、
ｆ）オキサゾリジンの除去
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＶの化合物
【化２】
2010513459.tif 000021
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した意味を有する］
の調製方法であって、以下の工程
ａ）７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護、
ｂ）式ＩＩの誘導体またはその活性類似体との縮合、
ｃ）７位および１０位でのトリクロロアセチルの除去、
ｄ）酢酸銅での酸化、
ｅ）オキサゾリジンの除去
を含む方法。
【請求項３】
式Ｖの化合物からの式ＩＶの化合物の調製方法
【化３】
2010513459.tif 000022
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した意味を有し、
Ｒ６は、アリール、１個もしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４のアルキル基またはアルコキシ基で置換されたアリールであり、
Ｒ７は、以下の工程、
ａ）７位および１０位での保護基の除去、
ｂ）酢酸銅および酸素での酸化、
ｃ）オキサゾリジンの除去
によって非酸性条件下で切断できるアルコール保護基である］。
【請求項４】
【化４】
2010513459.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、上記に報告した意味を有する］、または、
【化５】
2010513459.tif 000024
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１０−デアセチルバッカチンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸から出発するセコタキサンの調製方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＷＯ９６／０３３９４において、およびその後Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９５、３６（１８）、３２３３−３２３６）により開示されている化合物ＩＤＮ５３９０（Ｉ）は、抗癌剤として現在臨床試験中のタキサン誘導体である。
【０００３】
【化１】
2010513459.tif 000002
【０００４】
ＩＤＮ５３９０は、内皮および卵巣の腫瘍細胞に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験およびｉｎ  ｖｉｖｏ試験の両方で証明された、その抗血管新生特性から選択された。該化合物は、卵巣、結腸、乳房の腫瘍組織型等の様々な腫瘍組織型（ｈｉｓｔｏｔｙｐｅ）に対する経口投与後に活性であることが証明された。ＩＤＮ５３９０は、パクリタキセルでの治療に対する感受性が低い転移モデルおよび腫瘍において活性であることも証明された。その作用機構の特異性は、クラスＩＩＩβチューブリンの発現状態から独立して活性であることであり、パクリタキセルに対する耐性機構が臨床レベルでも重要であることが最近判明した（Ｆｅｒｌｉｎｉ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５、（６）、２３９７、２００５）。低用量で投与されたＩＤＮ５３９０は、抗血管新生特性を示した（Ｔａｒａｂｏｌｅｔｔｉ等、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １４、２５５、２００３）。
【０００５】
ＵＳ５７５６７７６において、およびＡｐｐｅｎｄｉｎｏ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９５、３６（１８）、３２３３−３２３６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９７、３８（２４）、４２７３−４２７６）により開示されている先行技術によるこの化合物への合成経路は、シリルエーテルとして７位および９位で保護されたセコバッカチン（ｓｅｃｏｂａｃｃａｔｉｎ）を、式（ＩＩ）のオキサゾリジンとして保護されたノルスタチン残基でエステル化することを通常伴う。
【０００６】
【化２】
2010513459.tif 000003
【０００７】
保護されたセコバッカチンは、メタノール中で酢酸銅を用いて酸化し、次いで、水素化物でフラグメントに還元（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）し、通常はトリエチルシリルクロリドで７位および９位を保護することにより、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから得られる。得られた生成物は、カルボジイミドの存在下で、ＷＯ０１／０２４０７に開示されているように調製した（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸でエステル化する。
【０００８】
該方法により、平均全収率が３０〜４０％になるが、いくつかの欠点により工業規模でのその適用が困難である。まず、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを酢酸銅で酸化することにより、過酸化のために１３−オキソ誘導体の形成が容易に起こり、それにより転換収率が有意に低下する。さらにまた、１３位が反応し、無用な７，９，１３−トリ−保護セコバッカチンが生成されるため、シリルエーテルまたはシリルエステルとして保護することは難しい。
【０００９】
最後に、当業者に公知であるように、式ＩＩのノルスタチンで保護されたセコバッカチンの縮合は、Ｃ環全体を有するバッカチンで行うよりも難しく、したがって、より高い反応温度とより長い反応時間とが必要である。
【００１０】
酸化および保護の位置選択性の欠点、並びに式ＩＩの鎖と縮合を行うことの難しさにより、出願人は、本発明の目的である新規の半合成方式を開発することにした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９６／０３３９４
【特許文献２】ＵＳ５７５６７７６
【特許文献３】ＷＯ０１／０２４０７
【特許文献４】ＷＯ２００６／０３７６５３
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９５、３６（１８）、３２３３−３２３６
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５、（６）、２３９７、２００５
【非特許文献３】Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １４、２５５、２００３
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９７、３８（２４）、４２７３−４２７６
【発明の概要】
【００１３】
発明の開示
上記した合成の問題が、以下の合成スキームによって解決でき、上記の式（Ｉ）の化合物だけでなく、一般的に式（ＩＩＩ）のテキサン化合物類にも有利に適用できることが現在判明している。
【００１４】
【化３】
2010513459.tif 000004
【００１５】
式中、
Ｒ１は、水素、または直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌであり、
Ｒ２は、水素であるか、またはＲ３と共にカルボネート、カルバメートもしくはカルボメチレンの架橋を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２と共にカルボネート、カルバメートもしくはカルボメチレンの架橋を形成し、
Ｒ４は、直鎖、分枝もしくは環状のＣ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはヘテロアリールの残基であり、
Ｒ５は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ６アシル、またはアリールオキシカルボニルである。
【００１６】
式ＩＩＩの化合物は、以下の工程、
ａ）７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護、
ｂ）式ＩＩの誘導体またはその活性類似体との縮合、
ｃ）７位および１０位でのトリクロロアセチルの除去、
ｄ）酢酸銅での酸化、
ｅ）フラグメントへの還元、
ｆ）オキサゾリジンの除去、
を含む方法で本発明に従って調製される。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＶの化合物の調製方法も提供する。
【００１８】
【化４】
2010513459.tif 000005
【００１９】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した意味を有し、
該方法は、以下の工程
ａ）７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護、
ｂ）式ＩＩの誘導体またはその活性類似体との縮合、
ｃ）７位および１０位でのトリクロロアセチルの除去、
ｄ）酢酸銅での酸化、
ｅ）オキサゾリジンの除去、
を含む。
【００２０】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物から得ることができる。
【００２１】
【化５】
2010513459.tif 000006
【００２２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した意味を有し、
Ｒ６は、アリール、１個もしくは複数の直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４のアルキル基またはアルコキシ基で置換されたアリールであり、
Ｒ７は、以下の工程、
ａ）７位および１０位での保護基の除去、
ｂ）酢酸銅および酸素での酸化、
ｃ）オキサゾリジンの除去、
によって非酸性条件下で切断できるアルコール保護基である。
【００２３】
以下の中間体は、新規のものであり、本発明のさらなる目的である。
【００２４】
【化６】
2010513459.tif 000007
【００２５】
【化７】
2010513459.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、上記に報告した意味を有する。］
【００２７】
【化８】
2010513459.tif 000009
【００２８】
発明の詳細な説明
１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを７位および１０位で保護し、ＷＯ０１／０２４０７に開示されているようにして得られた化合物ＩＩと縮合する。得られたカップリング生成物を７位および１０位で脱保護し、続いて酸素の存在下において、触媒量から化学量論量でメタノール中で酢酸銅を用いて酸化すると、１０位で酸化した生成物が得られる。前記生成物は、動的条件下で７αエピマーおよび７βエピマーの混合物として、または熱力学的条件下で７αエピマー単独として単離することができる。それにより、１３位でのヒドロキシル基がアシル化されるため、アリル過酸化の問題が解決される。
【００２９】
７、１０でのカップリング反応および脱保護反応は中間体を回収せずに、単一の反応器中で行うことができる。
【００３０】
得られた生成物のノルスタチン鎖の脱保護により、これもまた腫瘍の治療に有望なタキサンである、化合物ＩＤＮ５９１０が得られる。あるいは、フラグメントに還元し、ノルスタチンフラグメントを脱保護することにより、高収率でＩＤＮ５３９０が得られる。
【００３１】
１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、ＷＯ２００６／０３７６５３に記載されている７，１０−ビス−トリクロロアセテートとして保護されることが好ましい。非酸性条件下で切断できるトリクロロアセチル基に相当する基、例えば、トリクロロエトキシカーボネート等のカーボネートも、この保護に有用であり、好ましい。
【００３２】
縮合は、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００３３】
フラグメントへの還元は、水素化物を用いて容易に行うことができ、中でもＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）が特に好ましい。
【００３４】
トリクロロアセチル基は、以下に示す条件下で、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン等の極性非プロトン性溶媒中で水酸化アンモニウムを用いて切断されるのに対し、オキサゾリジンは、以下にさらに指定する条件下で、触媒量または化学量論量で、メタノール中で塩酸等の酸を用いて除去される。
【００３５】
さらに詳細には、化合物ＩＤＮ５９１０の調製方法は、以下のように図式化することができる。
【００３６】
ａ）７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護
【００３７】
【化９】
2010513459.tif 000010
【００３８】
ｂ）式ＩＩの誘導体またはそれらの活性類似体との縮合
【００３９】
【化１０】
2010513459.tif 000011
【００４０】
ｃ）７位および１０位でのトリクロロアセチルの除去
【００４１】
【化１１】
2010513459.tif 000012
【００４２】
ｄ）酢酸銅での酸化
【００４３】
【化１２】
2010513459.tif 000013
【００４４】
ｅ）オキサゾリジンの除去
【００４５】
【化１３】
2010513459.tif 000014
【００４６】
ＩＤＮ５３９０の調製方法は、以下のように図式化することができる。
ａ）７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの保護
【００４７】
【化１４】
2010513459.tif 000015
【００４８】
ｂ）式ＩＩの誘導体またはそれらの活性類似体との縮合
【００４９】
【化１５】
2010513459.tif 000016
【００５０】
ｃ）７位および１０位でのトリクロロアセチルの除去
ｄ）酢酸銅での酸化
【００５１】
【化１６】
2010513459.tif 000017
【００５２】
ｅ）フラグメントへの還元
【００５３】
【化１７】
2010513459.tif 000018
【００５４】
ｆ）オキサゾリジンの除去
【００５５】
【化１８】
2010513459.tif 000019
【００５６】
上記の方法は、反応機構および反応順序が、分子上に存在する任意の置換基または他の官能基に依存しないという点で一般的妥当性を有する。
【００５７】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例示している。
【００５８】
実施例１−７，１０−ビス−トリクロロアセテートとしての１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの調製
１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１５ｇを撹拌しながら乾燥状態でピリジン６０ｍＬ中に溶解する。該溶液を０〜５℃まで冷却し、トリクロロアセチルクロリド６．３ｍＬをその中に滴下する。反応混合物を出発物質が消失するまで（約１時間）０℃で撹拌する。次いで、温度を１０℃以下で保ちながら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加える。次いで、２相を分離し、有機相を４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で再び抽出する。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮する。残渣をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解する。懸濁液を２時間撹拌し、沈殿物をフィルター上に集め、トルエン１５ｍＬで洗浄する。湿潤生成物２４ｇが得られる（それ自体はＨＰＬＣ力価８３％、ＨＰＬＣ純度９３．３％）。該生成物は、次の反応に直接使用してもよく、またはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【００５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，Ｈｚ単位のＪ，３０（Ｃ）８．１６（ｍ，Ｂｚ）、７．６７（ｍ，Ｂｚ）、７．５４（ｍ，Ｂｚ）、６．５４（ｓ，１０）、５．７７（ｄｄ，１０．５；７．４，Ｈ−７）、５．７４（ｄ，６．９，Ｈ−２）、５．０３（ｄｄ，９．６；１．６，Ｈ−５）、４．９６（ｔｄ，８．５；１．２，Ｈ−１３）、４．４０（ｄ，８．４，Ｈ−２０ａ）、４．２２（ｄｄ，８．３，０．６，Ｈ−２０ｂ）、４．０６（ｄ，６．９，Ｈ−３）、２．７５（ｄｄｄ，１４．５；９．６；７．４，Ｈ−６ａ）、２．０７（ｄｄｄ，１４．４；１０．４；１．８，Ｈ−６ｂ）、２．３８（ｄ，８．４，Ｈ−１４）、２．３６（ｓ，４−ＯＡｃ）、２．２６（ｄ，１．４，Ｈ−１８）、１．９５（ｓ，Ｈ−１９）、１．２３（ｓ，Ｈ−１７）、１．１５（ｓ，Ｈ−１６）。
【００６０】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，３０（Ｃ）１９９．９（ｓ，９）、１７１．１（ｓ，４−ＯＣＯＭｅ）、１６７．２（ｓ，２−ＯＣＯＰｈ）、１６２．２（ｓ，７−ＯＣＯＣＣｌ3）、１６１．０（ｓ，１０−ＯＣＯＣＣｌ3）、１４７．７（ｓ，Ｃ−１２）、１３４．１（ｄ，Ｂｚ）、１３０．７（ｄ，Ｂｚ）、１３０．４（ｓ，Ｃ−１１）、１２９．４（ｓ，Ｂｚ）、１２９．０（ｄ，Ｂｚ）、８３．７（ｄ，Ｃ−５）、８０．４（ｓ，Ｃ−４）、７９．５（ｄ，Ｃ−１０）、７９．４（ｓ，Ｃ−１）、７６．５（ｄ，Ｃ−７）、７４．４（ｄ，Ｃ−２）、７６．８（ｔ，Ｃ−２０）、６８．０（ｄ，Ｃ−１３）、５６．８（ｓ，Ｃ−８）、４７．３（ｄ，Ｃ−３）、４２．９（ｓ，Ｃ−１５）、３８．７（ｔ，Ｃ−１４）、３２．７（ｔ，Ｃ−６）、２６．７（ｑ，Ｃ−１６）、２２．７（ｑ，４−ＯＣＯＣＨ3）、２０．３（ｑ，Ｃ−１７）、１５．７（ｑ，Ｃ−１８）、１０．９（ｑ，Ｃ−１９）。
【００６１】
実施例２−（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸との７，１０−ビス−トリクロロアセチル１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの縮合、および次のトリクロロアセチル基の切断
ＷＯ０１／０２４０７に記載されているように調製したＩＤＮ５４０１（７．２ｍｍｏｌ、１．４５等量）２．９ｇを１：１のトルエン：水混合物４０ｍＬ中に溶解する。水中の１０％ＮａＨＳＯ4溶液５ｍＬをそこに加え、ｐＨが約２．５であるかを監視する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、蒸発させる。残渣を乾燥トルエン１０ｍＬ中に溶解し、０℃で冷却し、トルエン２０ｍＬ中の実施例１からの中間体（４．４ｍｍｏｌ）３．７０ｇ、固形ＤＭＡＰ（５．４ｍｍｏｌ、１．１７等量）６６０ｍｇ、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（８．２ｍｍｏｌ、１．７７等量）７５１ｍｇの溶液中に滴下する。反応物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：ＡｃＯＥｔ７：３、開始基準：０．２５、終了基準：０．４５）により進行を監視する。２時間後、反応を完了する。懸濁液を焼結漏斗を介して濾過する。中間体は、溶媒の蒸発および残渣のカラムクロマトグラフィー（溶離液として、石油エーテル：酢酸エチル７：３）によって得ることができる。
【００６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｏｒ−Ｂｚ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｐ−Ｂｚ）、７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｍ−Ｂｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−６）、６．５９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｃ（Ｎ）（ＯＲ）Ｈ）、６．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ａｒ−３＋Ａｒ−５）、６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１０）、６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．７６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７＋Ｈ−２）、４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｈ−５）、４．５１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’＋Ｈ−３’）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２０ａ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−２０ｂ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、２．２９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−１８）、１．９０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１９、１．１７（２×３Ｈ，ｓ，Ｈ−１６＋Ｈ−１７）、１．０７（６Ｈ，ｍ，Ｈ−６’＋Ｈ−７’）。
【００６３】
好ましくは、中間体を単離するのではなく、得られた懸濁液を焼結漏斗を介して濾過し、約２０ｍＬの量まで濃縮し、次いでメタノール１０ｍＬおよび２５％水酸化アンモニウム２．５ｍＬの溶液を加える。該混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：ＡｃＯＥｔ６：４、開始基準：０．６、終了基準：０．３）により進行を監視する。２時間後、水３０ｍＬを加えることにより反応を完了し、２ＮのＨ2ＳＯ4で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させる。残渣を重量（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ）カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ、溶離液として石油エーテル：ＡｃＯＥｔ６：４）によって精製すると、生成物（６５％）２．６７ｇが得られる。
【００６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｏｒ−Ｂｚ）、７．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｐ−Ｂｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ｍ−Ｂｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−６）、６．５９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｃ（Ｎ）（ＯＲ）Ｈ））、６．４７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−３＋Ａｒ−５）、６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−２）、５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１０）、４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−５）、４．４５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’＋Ｈ−７’）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２０ａ）、ｃａ．４．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２０ｂ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−３）、３．８６（３Ｈ，ＯＭｅ）、３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、２．２６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−１８）、２．１２（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ）、１．７１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．２３（９Ｈ，ｓ，Ｎ−ＢＯＣ）、１．２０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１６（１７））、１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１７（１６））、１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−６’＋Ｈ−７’）。
【００６５】
実施例３−酢酸銅および酸素での酸化
実施例２からの中間体（２．１ｍｍｏｌ）２．０ｇを、１：１のメタノール：ＤＭＦ混合物２０ｍＬ中に溶解する。その後、Ｃｕ（ＯＡｃ）2・３Ｈ2Ｏ２００ｍｇを強く撹拌しながら加える。反応物を撹拌し、５％酸素含有窒素をバブリングさせる。進行はＴＬＣ（開始基準：０．２５、終了基準：０．４５）により監視する。反応完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅを介して濾過し、メタノールを真空下で蒸留除去する。残渣を水中に注入し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出する。有機相を１％水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗製物は、シリカゲル（１５ｇ）上で濾過し、５：５の石油エーテル：ＡｃＯＥｔで洗浄することにより精製してもよく、非晶質固体として生成物（６５％）２．２６ｇが得られる。
【００６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡＡ’−Ｂｚ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｃ−Ｂｚ）、７．４８（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＢＢ’−Ｂｚ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−１８’）、６．５９（ｂｒ  ｓ，Ｈ−７’）、６．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−１７’）、６．４５（ｂｒ  ｓ，Ｈ−１５’）、６．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２）、４．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−７）、４．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ−５）、ｃａ．４．５５（ｍ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２０ａ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２０ｂ）、４．０７（ｂｒ  ｓ，Ｈ−７）、３．８０（ｓ，ＯＭｅ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０および１０．０Ｈｚ，Ｈ−６ａ）、２．３６（ｂｒ  ｓ，１８−Ｍｅ）、２．０８（ｓ，４−ＯＡｃ）、１．９６（ｓ，１９−Ｍｅ）、１．３８（ｓ，ＢＯＣ）、１．２８および１．２１（ｓ，Ｈ−１６およびＨ−１７）、１．０９（ｄ，Ｈ−６’）。
【００６７】
13Ｃ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ２０７．９、１８８．５、１７２．４、１７１．１、１７１．１、１６７．０、１６１．５、１５９．１、１５２．９、１４２．９、１４１．２、１３３．９、１３０．０、１２９．１、１２８．７、１０４．３、９６．３、８２．６、８１．３、８０．７、７９．８、７９．５、７６．６、７５．１、７１．２、５８．９、５７．１、５５．４、４３．６、４０．２、３９．６、３６．５、３５．２、２８．１、２７．０．２６．１、２５．７、２３．１、２２．６、２１．９、２１．８、１５．０、１４．４。
【００６８】
実施例４−ＩＤＮ５９１０を得るためのオキサゾリジンの切断
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例３からの生成物（１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ）に加え、該混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加える。相を分離する。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を蒸発除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、石油エーテル：酢酸エチル７０：３０）により精製する。ＩＤＮ５９１０を含有する画分を合わせて、溶媒を蒸発除去すると、白色固体として生成物（７２％）６８０ｍｇが得られる。
【００６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，Ｈｚ単位のＪ，２５（Ｃ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３，Ｂｚ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．３，Ｂｚ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．３，Ｂｚ）、６．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．０，Ｈ−１３）、５．８４（ｄ，Ｊ＝７．２，Ｈ−２）、４．９０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４，Ｈ−３’）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０，Ｈ−５）、４．４５（ｂｒ  ｓ，Ｈ−２’）、４．４１（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈ−２０ａ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈ−２０ｂ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，Ｈ−７）、４．０１（ｄ，Ｊ＝７．２，Ｈ−３）、２．４８（ｓ，４−Ａｃ）、１．８０（ｂｒ  ｓ，Ｈ−１８）、１．７２（ｓ，Ｈ−１９）、１．２４（ｓ，Ｈ−１５）、１．２１（ｓ，Ｈ−１６）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８，Ｈ−６’）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８，Ｈ−７’）。
【００７０】
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３４４８、１７４０、１７０８、１６０１、１５０８、１３６３、１２５８、１１６９、１０９０、１０６１ｃｍ-1。
【００７１】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＲＴ）２０７．９（ｓ）、１８８．６（ｓ）、１７２．５（ｓ）、１７２．０（ｓ）、１６６．９（ｓ）、１５５．７（ｓ）、１４３．３（ｓ）、１４１．０（ｓ）、１３３．８（ｄ）、１３０．２（ｄ）、１２９．２（ｓ）、１２８．７（ｄ）、８２．６（ｄ）、８１．６（ｓ）、７９．８（ｓ）、７９．１（ｓ）、７７．４（ｔ）、７７．１（ｄ）、７５．０（ｄ）、７３．０（ｄ）、７１．９（ｄ）、５７．１（ｓ）、５１．４（ｄ）、４１．０（ｔ）、４０．２（ｓ）、３９．４（ｄ）、３６．０（ｔ）、３５．２（ｔ）、３０．８（ｄ）、２８．１（ｑ）、２５．９（ｑ）、２４．７（ｑ）、２３．１（ｑ）、２２．６（ｑ）、２２．３（ｑ）、２１．９（ｑ）、１４．９（ｑ）、１４．２（ｑ）。
【００７２】
実施例５−フラグメントへの還元
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０−デアセチル−１０−デヒドロ−１３−バッカチニル（ｂａｃｃａｔｉｎｙｌ）（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−１５℃、氷浴）をＴＨＦ（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、２．３等量）中のＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１．０Ｍ溶液に一滴ずつ加える。反応は、還元剤（シリカ、石油エーテル：ＡｃＯＥｔ６：４、開始基準：０．４５、終了基準：０．３０）を加えた直後からＴＬＣにより監視する。１５分後、２ＮのＨ2ＳＯ4を加えることにより、反応を完了する。有機相を分離し、さらに塩水で洗浄した後、蒸発させる。残渣を重量カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２．５ｇ、石油エーテル：ＡｃＯＥｔ６：４）によって精製すると、ＩＮＤ５５７０（５１％）６１３ｍｇが得られる。
【００７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，Ｈｚ単位のＪ値，３０（Ｃ）８．０３（ｄ，７．４，ｍ−Ｂｚ）、７．６５（ｔ，７．４，ｐ−Ｂｚ）、７．５２（ｔ，７．４，ｏｒ−Ｂｚ）、７．２２（ｄ，８．６，Ｈ−１８’）、６．６２（ｓ，Ｈ−７’）、６．５６（ｓ，Ｈ−９−ＯＨ）、６．５２（ｄｄ，８．６，２．５，Ｈ−１７’）６．４８（ｄ，２．３，Ｈ−１５’）、６．１７（ｔｄ，８．４，１．４，Ｈ−１３）、５．６８（ｄ，９．４，Ｈ−２）、４．６７（ｍ，Ｈ−２’）、４．５６（ｄｄ，８．３，４．５，Ｈ−３’）、５．２３（ｄ，１１．２，Ｈ−５）、４．３５（ｓ−広幅，Ｈ−３）、５．３１（ｓ−広幅，Ｈ−２０）、４．３２（ｄ，７．８）、３．８４（ｓ，ＯＭｅ）、３．８４（ｓ，ＯＭｅ）、３．８５（ｍ，Ｈ−７）、３．４９（ｍ）、２．７６（ｍ，Ｈ−１４）、２．６２（ｄｄ，１６．３，９．７）、２．０８（ｄ，１．２，Ｈ−１８）、１．８５（ｓ−広幅，Ｈ−４’）、１．６９（ｍ）、１．９３（ｓ−広幅，Ｈ−１９）、２．１６（ｍ，Ｈ−６）、１．８６（ｍ，Ｈ−５’）、１．８６（ｓ，ＯＣＯＣＨ3）、１．３１（ｓ，Ｈ−１７）、１．１６（ｓ，Ｈ−１６）、１．１０（ｄ，６．２，Ｈ−６’）、１．１０（ｄ，６．１，Ｈ−６’）、１．３６（ｔ−Ｂｕｔ）、８．４５（ｓ，９−ＯＨ）、８．０２（ｄ，７．２，ｍ−Ｂｚ）、７．６９（ｔ，７．２，ｐ−Ｂｚ）、７．５３（ｔ，７．２，ｏｒ−Ｂｚ）、７．１５（ｄ，８．１，Ｈ−１８’）、６．５８（ｍ，Ｈ−１７’）、６．５８（ｍ，Ｈ−１５’）、６．４５（ｓ，Ｈ−７’）、６．０６（ｔ，８．０，Ｈ−１３）、５．５３（ｄ，９．２，Ｈ−２）、５．０５（ＯＨ）、４．８２（ｓ−広幅，Ｈ−５）、４．４４（ｔ  ４．６，Ｈ−３’）、４．１４（ｍ，Ｈ−２０）、３．８０（ｓ，１６’−ＯＭｅ）、３．７７（ｓ，１４’−ＯＭｅ）、３．６４（ｍ，Ｈ−７）、３．２６（ｍ）、２．４８（ｄｄ，１５．７，９．０，Ｈ−１４）、１．８９（ｓ−広幅，Ｈ−１８）、１．８５（ｍ，Ｈ−５’）、１．８１（ｓ−広幅，Ｈ−１６）、１．６９（ｍ，Ｈ−４’）、１．２７（ｓ−広幅，ｔ−Ｂｕｔ）、１．１０（ｄ，６．６，Ｈ−６’）、１．０５（ｄ，６．６，Ｈ−６’）、１．８６（ｓ，ＯＣＯＣＨ3）。
【００７４】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，３０℃）１９１．４（ｓ，１０）、１７１．２（ｓ，Ｃ−１’＋ＯＣＯＣＨ3）、１６９．３（ｓ，Ｃ−１０’）、１６７．７（ｓ，ＣＯＢｚ）、１６１．９（ｓ，Ｃ−１６’）、１５９．２（ｓ，Ｃ−１４’）、１５３．２（ｓ，Ｃ−１３’）、１４９．１（ｓ，Ｃ−９）、１４２．７（ｓ，Ｃ−１１）、１３６．６（ｓ，Ｃ−１２）、１３４．１（ｄ，ｐ−Ｂｚ）、１２９．５（ｓ，ｑ−Ｂｚ）、１２９．８（ｄ，ｍ−Ｂｚ）、１２９．２（ｄ，ｏｒ−Ｂｚ）、１２７．８（ｄ，Ｃ−１８’）、１２５．０（ｓ，Ｃ−８）、１０４．８（ｄ，Ｃ−１７’）、９８．６（ｄ，Ｃ−１５’）、８７．３（ｄ，Ｃ−７’）、８６．４（ｓ，Ｃ−４）、８６．４（ｄ，Ｃ−５）、８０．７  ｓ，８’）、８１．０（ｓ，Ｃ−１）、８０．３（ｄ，Ｃ−２’）、７４．９（ｄ，Ｃ−２）、７５．０（ｔ，Ｃ−２０）、７１．０（ｄ，Ｃ−１３）、５９．２（ｄ，Ｃ−３’）、５９．７（ｔ，Ｃ−７）、５５．８（ｑ，ＯＭｅ）、５５．６（ｑ，ＯＭｅ）、４４．９（ｄ，Ｃ−３）、）、４３．８（ｔ，Ｃ−４’）、４３．２（ｓ，Ｃ−１５）、３７．１（ｔ，Ｃ−１４）、３８．５（ｔ，Ｃ−６）、２８．４（ｑ，ｔ−Ｂｕｔ）、２５．９（ｑ，Ｃ−１７）、２２．４（ｑ，ＯＣＯＣＨ３）、２５．２（ｄ，Ｃ−５’）、２３．４（ｑ，Ｃ−６’）、２２．３（ｑ，Ｃ−６’）、２１．２（ｑ，Ｃ−１６）、１５．２（ｑ，Ｃ−１８）、１４．７（ｑ，Ｃ−１９）。
【００７５】
実施例６−ＩＤＮ５３９０を得るためのオキサゾリジンの切断
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）をメタノール（１２ｍＬ）中の実施例５からの生成物（４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を加え、相を分離する。水相をさらなるジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンが充填されたシリカ６０ｇ）にかけ、まずジクロロメタンで、次いでＣＨ2Ｃｌ2：９５％ＥｔＯＨ＝９８：２で溶出する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。この溶液は、撹拌しながらｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、２時間放置する。結晶化した生成物を濾過し、６０℃にて真空下で乾燥する。ＩＤＮ５３９０の収率１．５３ｇ（１．９４ｍｍｏｌ、７１％）。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．０９（ｄ，７．４，ｏｒ−Ｂｚ）、７．６３（ｔ，７．５，ｐ−Ｂｚ）、７．５０（ｔ，７．５，ｍ−Ｂｚ）、６．４６（ｓ，９−ＯＨ）、６．２５（ｄｔ，８．８，１．２，Ｈ１３）、５．６５（ｄ，９．６，２Ｈ）、５．２９（ｄ，１１．６，Ｈ５）、５．１８（ｍ，２０ａ）、４．７２（ｄ，１０．０，ＮＨ）、４．３９（ｄ，９．０，Ｈ３）、４．３４（ｄ，９．０，２０ｂ）、４．２７（ｄ，２．８，Ｈ２’）、４．２１（ｍ，Ｈ３’）、３．９２（ｍ，７ａ）、３．７５（ｄｄ，１１．０，６．１，７ｂ）、２．８６（ｍ，１４ａ）、２．５０（ｍ，６ａ）、２．４９（ｄｄ，１５．６，９．８，１４ｂ）、２．１４（ｓ，Ｈ１６）、２．１２（ｍ，Ｈ６ｂ）、１．９４（ｓ，４−ＯＡｃ）、１．９２（ｄ，１．５，Ｈ１８）、１．９０（ｓ，Ｈ１９）、１．７３（ｍ，Ｈ５’）、１．６３（ｍ，Ｈ４’ａ）、１．４６（ｍ，４’ｂ）、１．３３（ｓ，Ｂｏｃ）、１．２９（ｓ，Ｈ１７）、１．０３（ｄ，６．６，Ｈ６’）、１．０２（ｄ，６．６，Ｈ７’）。
【国際調査報告】
2010513459.tif 000025
2010513459.tif 000026
2010513459.tif 000027
2010513459.tif 000028
2010513459.tif 000029