(57)【要約】式の化合物2010533722.tif 000076（式中、可変物は本明細書に定義されるとおりである）およびそれらの医薬組成物ならびに使用方法が、脂質代謝異常および脂質代謝異常に関連する疾患の処置に有用として開示される。
2010533722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010533722.tif 000072
（式中、
ｑは１または２であり、
Ｒ１はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ｂはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、
ＸはＣまたはＮであり、ただし、ＸがＣである場合、ｑは１であり、
Ａｒ１は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換されたベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、インドリル、ナフチル、フェニルおよびピリジニルからなる群より選択される）
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩もしくは鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が両方クロロであるか、またはＲ１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ２が水素である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項４】
Ｒ３ｂがシクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項５】
Ｒ３ｂがシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項６】
Ａｒ１が６−ベンゾイソチアゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、６−インダゾリル、５−インドリル、または６−インドリル、４−フェニルおよび２−ピリジニルであり、各々が任意にメチルまたはフェニルで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項７】
Ａｒ１が６−ベンゾイソチアゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、６−インダゾリル、５−インドリル、６−インドリル、または４−フェニルであり、各々が任意にメチルで置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項８】
Ａｒ１基が５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、５−インドリル、６−インドリル、または４−フェニルであり、各々が任意にメチルで置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項９】
ｑが１であり、ＸがＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１０】
ｑが１であり、ＸがＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１１】
ｑが２であり、ＸがＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１２】
Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２が水素またはクロロであり、Ｒ３ｂあシクロプロピルであり、ＸがＣまたはＮであり、Ａｒ１基が４−フェニル、２−ピリジニル、６−インドリル、または６−ベンゾチエニルであり、各々が任意にメチルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ナフタレン−１−カルボン酸、
４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸、
４−｛４−［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸、
４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸、
４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸、
４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸、
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−安息香酸、
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−安息香酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸、
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−安息香酸、
４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、
トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸、
トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸、
トランス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、および
シス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１４】
化合物４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸
【化２】
2010533722.tif 000073
あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１５】
化合物トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸
【化３】
2010533722.tif 000074
あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１６】
化合物６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４】
2010533722.tif 000075
あるいはその薬理学的に許容できる塩または鏡像異性体。
【請求項１７】
脂質代謝異常および関連疾患を処置するための方法であって、当該方法は、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、および担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
脂質代謝異常および関連疾患の処置に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医化学、薬理学、および医薬の分野に関する。具体的には、本発明は、脂質代謝異常および脂質代謝異常に関連する疾患を処置するのに有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝異常および脂質代謝異常に関連する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中などは、死亡、罹患率、および経済的損失の主要な原因である。血漿中脂質、特にコレステロールの一部分は、心臓血管の健康において重要な役割を有すると認識されている。トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールなどの血漿脂質の有益な調節が望まれる。
【０００３】
多数の試みが、脂質代謝異常に関連する疾患を処置するための安全かつ有効な分子的実体を提供するために進行中である。例えば、特許文献１は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作用薬として有用であるといわれている化合物を開示している。特許文献２は、ＦＸＲを調節するのに有用なイソオキサゾール化合物を開示している。特許文献３は、ＦＸＲモジュレータとしてのアリールトリアゾール誘導体、およびそれらの調製物、医薬組成物、ならびに脂質代謝異常および関連疾患の処置における使用を開示している。
【０００４】
ＦＸＲ作用薬は、トリグリセリド、コレステロール、および炭水化物代謝を制御する遺伝子の転写を調節する核内受容体のためのリガンドである。上記の試みおよび他の試みにも拘らず、（生体外および生体内モデルに基づいて）強力かつ有効なＦＸＲの作用薬であると考えられる化合物を発見および開発する必要性が存在したままである。このような化合物は、脂質代謝異常および関連疾患、例えば、アテローム性動脈硬化を含む、望ましくない脂質特性によって特徴付けられるか、またはそれらに起因する障害を処置するのに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４８３４９  Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２００７／０９２７５１  Ａ３号
【特許文献３】国際公開第２００７／１４０１７４  Ａ２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2010533722.tif 000003
（式中、
ｑは１または２であり、ただし、ＸがＣである場合、ｑは１であり、
ＵはＯ、ＮまたはＣであり、ただし、ＵがＯまたはＮである場合、Ｒ３ａは存在せず、そしてＵがＮまたはＣである場合、ＵＮ結合は二重結合であり、そしてＷがＣである場合、ＷＮ結合は二重結合であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ１はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ａは水素または存在せず、
Ｒ３ｂはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、Ａｒ１は６−インドリル、６−ベンゾチエニル、４−ナフチル、４−フェニル、および２−ピリジニルからなる群より選択され、各々は任意に、メチル、エチル、およびフェニルからなる群より独立して選択される１つまたは２つの基で置換され、そして
Ｒ５はＣＯＯＨである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはその混合物を提供する。
【０００７】
本発明の化合物は、ＦＸＲの作用薬である。本発明の化合物は、限定されないが、総コレステロール値を低下させること、ＬＤＬコレステロール値を低下させること、ＶＬＤＬコレステロール値を低下させること、ＨＤＬコレステロール値を上昇させること、および／またはトリグリセリド値を低下させることを含む、脂質特性を有益に変換するのに有用である。従って、本発明は、脂質代謝異常および脂質代謝異常に関連する疾患などのＦＸＲ媒介性状態を処置するための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００８】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化を処置するための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物および薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療に使用するため、特に脂質代謝異常および関連疾患を処置する際に使用するための本発明の化合物に関連する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化を処置する際に使用するための本発明の化合物に関連する。
【００１１】
本発明はまた、脂質代謝異常または関連疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関連する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化を処置するための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本願明細書に用いる「脂質代謝異常」という用語は、血液中において異常性の、または異常量の脂質およびリポタンパク質ならびに、かかる異常性の原因、発生、悪化、またはそれに付属する病状を称する（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第２９版，Ｗ．Ｂ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。本願明細書に用いる脂質代謝異常の定義内に包含される病状としては、脂肪過剰血症、高トリグリセリド症、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝臓コレステロール、および高コレステロール血症が挙げられる。
【００１３】
本願明細書に用いる「脂質代謝異常に関連する疾患」という用語は、アテローム性動脈硬化、血栓症、冠状動脈疾患、脳卒中、および高血圧を含む循環器疾患を称するが、これらに限定されない。また、脂質代謝異常に関連する疾患は、肥満、糖尿病、インスリン耐性、およびそれらの合併症などの代謝疾患も含む。糖尿病の合併症としては、糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本願明細書に用いる「治療有効量」という用語は、本願明細書に記載の症状の処置のために認められる治療内容の一部、または認定処方者により指示通りに取り込まれるのに十分であることが決定される、本発明の化合物の量を意味する。
【００１５】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有していても良いので、光学活性形態で存在してもよい。このような全ての光学活性形態または立体異性体は、本発明の範囲内である。特定の立体異性体が望ましい場合、当該分野において周知の方法によって調製され得る。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２はクロロまたはＨである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルである。
【００１９】
好ましいＡｒ１基は、任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、６−ベンゾチエニル、または６−インドリルである。より好ましいＡｒ１は、任意に置換された４−フェニル、６−インドリル、または６−ベンゾチエニルである。最も好ましいＡｒ１は、任意に置換された４−フェニルまたは６−インドリルである。好ましいＡｒ１は、メチル、エチルおよびフェニルからなる群より選択される基で任意に置換される。より好ましい任意の置換基はメチルである。
【００２０】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは水素または存在せず、Ｒ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはトリフルオロメチルまたはフェニルから選択される基で任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、６−インドリル、または６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２１】
式Ｉの化合物（式中、ｑは１であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ｂはシクロプロピルであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルで任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、または６−インドリルである）もまた好ましい。
【００２２】
式Ｉの化合物（式中、ｑは２であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ｂはシクロプロピルであり、ＸはＮであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルで任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、または６−インドリルである）もまた好ましい。
【００２３】
式Ｉの化合物（式中、Ｕは酸素であり、かつＷはイソオキサゾール環を形成する炭素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは存在せず、かつＲ３ｂはシクロプロピルであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルで任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、６−インドリル、または６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２４】
式Ｉの化合物（式中、ＵおよびＷの両方はトリアゾール環を形成する窒素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは存在せず、かつＲ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された４−フェニル、６−インドリル、または６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２５】
式Ｉの化合物（式中、Ｕは炭素であり、Ｗはピラゾール環を形成する窒素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは水素であり、かつＲ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された４−フェニル、６−インドリルまたは６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２６】
式Ｉの化合物（式中、ｑは１であり、Ｕは酸素であり、かつＷはイソオキサゾール環を形成する炭素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは存在せず、かつＲ３ｂはシクロプロピルであり、ＸはＣであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルで任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、６−インドリル、または６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２７】
式Ｉの化合物（式中、ｑは１であり、ＵおよびＷの両方はトリアゾール環を形成する窒素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは存在せず、かつＲ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、ＸはＣであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された４−フェニル、６−インドリルまたは６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２８】
式Ｉの化合物（式中、ｑは１であり、Ｕは炭素であり、Ｗはピラゾール環を形成する窒素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは水素であり、かつＲ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、ＸはＣであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された４−フェニル、６−インドリルまたは６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００２９】
式Ｉの化合物（式中、Ｕは酸素であり、かつＷはイソオキサゾール環を形成する炭素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは存在せず、かつＲ３ｂはシクロプロピルであり、ＸはＮであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルで任意に置換された４−フェニル、２−ピリジニル、６−インドリルまたは６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００３０】
式Ｉの化合物（式中、ＵおよびＷの両方はトリアゾール環を形成する窒素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは水素であり、かつＲ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、ＸはＮであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された４−フェニル、６−インドリルまたは６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００３１】
式Ｉの化合物（式中、Ｕは炭素であり、Ｗはピラゾール環を形成する窒素であり、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロであり、Ｒ３ａは水素であり、かつＲ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルであり、ＸはＮであり、そしてＡｒ１基は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された４−フェニル、６−インドリルまたは６−ベンゾチエニルである）もまた好ましい。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉａの化合物
【化２】
2010533722.tif 000004
（式中、  
ｑは１または２であり、ただし、ＸがＣである場合、ｑは１であり、
ＵはＯ、ＮまたはＣであり、ただし、ＵがＯまたはＮである場合、Ｒ３ａは存在せず、そしてＵがＮまたはＣである場合、ＵＮ結合は二重結合であり、ＵおよびＷは同時にＣということではなく、そしてＷがＣである場合、ＷＮ結合は二重結合であり、そしてＵＮおよびＷＮは同時に二重結合ということではなく、
ＷはＣまたはＮであり、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒ１はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ａは水素または存在せず、
Ｒ３ｂはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、
Ａｒ１は、各々がメチル、エチルおよびフェニルからなる群より選択される基で任意に置換されたインドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニルからなる群より選択され、そして
Ｒ５は−ＣＯＯＨである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体を提供する。
【００３３】
式ＩまたはＩａの化合物
（式中、
ＵはＯであり、Ｗはイソオキサゾール環
【化３】
2010533722.tif 000005
を形成するＣであり、
ＵおよびＷの両方はトリアゾール環
【化４】
2010533722.tif 000006
を形成するＮであるか、または
ＵはＣであり、Ｗはピラゾール環
【化５】
2010533722.tif 000007
を形成するＮである）
が好ましい。
【００３４】
本発明はさらに、式ＩＩの化合物
【化６】
2010533722.tif 000008
（式中、
ｑは１または２であり、
Ｒ１はクロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ｂはトリフルオロメチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり、
ＸはＣまたはＮであり、ただし、ＸがＣである場合、ｑは１であり、
Ａｒ１は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換されたインドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、およびピリジニルからなる群より選択される）
またはその薬理学的に許容できる塩もしくは鏡像異性体を提供する。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ、ＩａまたはＩＩの化合物（式中、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素またはクロロである）である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方はクロロであるか、またはＲ１はトリフルオロメトキシであり、Ｒ２は水素である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ、ＩａまたはＩＩの化合物（式中、Ｒ３ｂはシクロプロピルまたはイソプロピルである）である。好ましくは、Ｒ３ｂはシクロプロピルである。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、式ＩａまたはＩＩの化合物（式中、Ａｒ１は、各々がメチルまたはフェニルで任意に置換された６−ベンゾイソチアゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、６−インダゾリル、５−インドリル、または６−インドリル、４−フェニルおよび２−ピリジニルである）である。好ましくは、Ａｒ１は、各々がメチルで任意に置換された６−ベンゾイソチアゾリル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、６−インダゾリル、５−インドリル、６−インドリル、または４−フェニルである。最も好ましくは、Ａｒ１基は、各々がメチルで任意に置換された５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、５−インドリル、６−インドリルまたは４−フェニルである。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ、ＩａまたはＩＩの化合物（式中、ｑは１であり、ＸはＮである）である。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ、ＩａまたはＩＩの化合物（式中、ｑは１であり、ＸはＣである）である。
【００４０】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ、ＩａまたはＩＩの化合物（式中、ｑは２であり、ＸはＮである）である。
【００４１】
本発明の化合物（式Ｉ、ＩａまたはＩＩ）は、以下に記載するものを含む当該分野において公知の種々の段階的手順の組み合わせによって調製できる。式ＩＩの化合物は、Ｕ＝Ｏであり、Ｒ３ａが存在せず、かつＷがＣである場合；またはイソオキサゾール環が特に調製される場合、以下のスキームに従って調製される。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化などを含む、従来の方法によって回収できる。以下のスキームにおいて、他に示さない限り、全ての置換基は予め定義した通りであり、適切な試薬は当該分野において周知であり、認識されている。
【化７】
2010533722.tif 000009
【００４２】
スキーム１は、適切な式（１）の化合物と適切な式（２）の化合物とを反応させて、ＸがＮである式ＩまたはＩＩの化合物を得る反応を示す。
【００４３】
従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑおよびＲ５が式Ｉに定義され、Ｙが脱離基である式（１）の適切な化合物、ならびにＲ５およびＡｒ１が式（Ｉ）に定義されたものであるか、または例えば、エステル、アミド、スルホンアミド、または酸の形成によって式（Ｉ）に定義されたＲ５を生じる基である式（２）の適切な化合物を、適切な保護および／または脱保護、あるいは当業者に公知または本明細書に開示される他の処理工程を用いて式（Ｉ）の化合物を形成させる。適切な脱離基は当該分野において周知であり、ハロゲン化物、特にクロロ、ブロモおよびヨード、ならびにスルホン酸エステル、例えばブロシル、トシル、メタンスルホニル、およびトリフルオロメタンスルホニルを含む。
【００４４】
例えば、式（１）の化合物を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルエチルケトンなどにおいて式（２）の化合物と反応させる。容易に理解されるように、過剰の適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンは、反応において一般的に使用される。かかる反応は一般的に、およそ室温〜選択される溶媒のおよそ還流温度の温度範囲で行われ、典型的に、約１〜２当量の式（２）の化合物を使用する。さらに、約２当量までのクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６を、反応を促進するために加えてもよく、Ｒ３ｂ＝ｉＰｒである場合、マイクロ波が加熱装置として好ましい。Ｒ５がエステルである化合物は、当業者に周知の方法を介して、Ｒ５が酸である式（Ｉ）の化合物に変換できる。例えば、約２５〜１００℃の温度で、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、それらの水混合液中で、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨおよびＫＯＨを含む適切な塩基で、単純なアルキルエステルの加水分解をする。この加水分解法の改良において、マイクロ波装置を、特にエステルが立体障害である場合、エネルギー／熱源として使用してもよい。例えば、上述の溶媒混合物中、約１２５℃で約２０分間、最小出力設定を利用する実験室用マイクロ波が有用である。Ｒ５がｔ−ブチルエステルである場合、対応する酸は当業者に周知の酸性条件下で形成され得る。
【００４５】
任意の工程において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的に許容できる塩が形成される。薬理学的に許容できる塩の形成は周知であり、当該分野において理解されている。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻，第１号，１９７７年１月）を参照のこと。
【００４６】
容易に理解されるように、式（１）および（２）の化合物は、本明細書に記載されるものと類似する方法および手順を含む、当該分野において周知および確立された方法によって容易に調製できる。例えば、Ｕ＝ＯおよびＷ＝Ｃである式（１）のイソオキサゾール化合物を、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、任意に置換されたベンズアルデヒドとヒドロキシルアミンとの反応、その後のＮ−クロロスクシンイミドなどの適切な塩素化剤との塩素化によって調製して、クロロキシムを得る（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（１６），２９７１−２９７４を参照のこと）。トリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドなどの適切な塩基を含む塩基性条件下でクロロキシムと適切なβ−ケトエステルとの反応により、最後から２番目のイソオキサゾールエステルを得る。イソオキサゾールエステルを、周知の方法（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬＡＨ）を用いて式（１）のアルコール化合物に還元し、次に、例えばハロゲン化物脱離基などの脱離基に変換できる。
【００４７】
Ｕ＝Ｗ＝Ｎである式（１）のトリアゾール化合物を、任意に置換されたフェニルアジドとアセチレンエステルとの反応、その後の保護されたヒドロキシアセチレンへの還元および必要に応じた脱離基への変換により調製する。
【００４８】
Ｕ＝ＣＨおよびＷ＝Ｎである式（１）のピラゾール化合物を、任意に置換されたフェニルヒドラジンと１，３−ジケトエステル（またはその等価物）との反応、その後の還元および必要に応じた脱離基への変換により調製する。式（２）の化合物を、炭素−窒素結合形成／カップリング反応により調製する。例えば、芳香族求核置換条件下で、室温から溶媒の還元温度までの温度範囲にて、炭酸カリウムなどの塩基を用いてアセトニトリルなどの適切な溶媒中で適切なピペリジン誘導体とフルオロベンゼンとの反応により、ＸがＮであり、ｑが１であり、そしてＡｒ１がフェニルである、式２の化合物を得る。あるいは、適切なピペリジンを、パラジウム媒介カップリング条件下で、室温から１２０℃までの温度範囲にて、ジオキサンなどの溶媒中でハロゲン化アリールと反応させて、式（２）の化合物を得ることができる。あるいは、適切なピペリジンを、銅媒介カップリング条件下で、８５℃〜１２０℃までの温度範囲にて、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中でハロゲン化アリールと反応させて、式（２）の化合物を得ることができる。また、式（Ｉ）の化合物を調製するのに必要とされる工程を、例えば、式（２）の一部の化合物と式（１）の化合物との反応を含む、任意の順序で実施でき、それにより、その後の炭素−窒素結合形成／カップリング反応の実施により、式Ｉの化合物を得ることができることは理解される。より具体的には、式（３）の化合物を、上記のように式（１）の化合物と反応させて、式（４）の化合物を得ることができ、脱保護の後、その式（４）の化合物を、式（５）の化合物との炭素−窒素結合形成反応を介して、式（Ｉ）の化合物に変換できる（スキーム２）。式（５）の化合物は、購入してもよいし、購入した中間体から調製してもよい。例えば、６−ブロモインドール−３−カルボン酸を購入して、メチルまたはｔ−ブチルエステル誘導体に変換できる。６−ブロモインドール−３−カルボン酸、メチルエステル誘導体を、本明細書に記載されるようにアミンとのカップリング反応において直接利用してもよい。６−ブロモインドール−３−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル誘導体を、本明細書に記載されるＣ−Ｎカップリング反応において使用してもよい。または好ましくは、それは、例えば、当業者に公知の手順を用いて適切な塩基および溶媒の存在下で、ＮａＩおよびＣｕＩを用いてヨード誘導体に変換できる。あるいは、６−ブロモインドール−３−カルボン酸のメチルエステル誘導体を、ブロモとして使用できる。当業者は、異なる保護基およびまたは異なる脱離基が、特定のＡｒ１基質により良く適合し得ることは理解するだろう。
【００４９】
また、当業者は、式（Ｉ）の化合物を生成するために、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）および適切な有機塩基を用いること、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、またはＢＩＮＡＰなどの配位子の存在下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒を用いること、炭酸セシウムなどの無機塩基、およびキシレンなどの適切な溶媒を用いることを含む、炭素−窒素結合形成反応についての多くの方法が存在することを認識している。
【化８】
2010533722.tif 000010
【００５０】
ｑが２である式３の化合物は一般に、商業的に利用可能なアゼパン−４−オンまたはその保護された誘導体から調製される。アゼパン−４−オンを、例えば、ジ−ｔ−ブチルジカルバメートとの反応により、ｔ−ブチルカルバメートとして保護して、Ｂｏｃ−保護された誘導体を形成する。保護された中間体を、次いで、当該分野における周知の条件下で、アルコールに還元してｑが２である式３の化合物を得る。当業者は、本明細書に開示される手順に従って、および／または適切な参照源において利用可能である式３の化合物を入手できる。
【００５１】
スキーム３は、適切な式（１）の化合物と適切な式（６）の化合物との反応により、Ｘ＝ＣＨである式（Ｉ）の化合物を得る反応を示す。
【化９】
2010533722.tif 000011
【００５２】
従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑおよびＲ５が式（Ｉ）に定義され、Ｙが脱離基である式（１）の適切な化合物、ならびにＲ５、ＸがＣＨであり、Ａｒ１が式（Ｉ）に定義されたものであるか、または例えば、エステルまたは酸の形成によって式（Ｉ）に定義されたＲ５を生じる基である式（６）の適切な化合物を、適切な保護および／または脱保護、あるいは当業者に公知または本明細書に開示される他の処理工程を用いて式（Ｉ）の化合物を形成させる。適切な脱離基は当該分野において周知であり、ハロゲン化物、特にクロロ、ブロモおよびヨード、ならびにスルホン酸エステル、例えばブロシル、トシル、メタンスルホニル、およびトリフルオロメタンスルホニルを含む。
【００５３】
例えば、式（１）の化合物を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ピリジン、メチルエチルケトンなどにおいて式（６）の化合物と反応させる。容易に理解されるように、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを含む、過剰の適切な塩基が、反応において一般的に使用される。かかる反応は一般的に、およそ室温〜選択される溶媒のおよそ還流温度の温度範囲で行われ、典型的に、約１〜２当量の式（１）の化合物を使用する。
【００５４】
さらに、式（７）の化合物を、Ｒ５がエステルである式（Ｉ）の化合物に変換する。従って、式（７）の化合物の脱保護により、中間体フェノール化合物を得て、その後のトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により中間体トリフラートを得る。このようなトリフラート化（ｔｒｉｆｌａｔｉｏｎ）は、典型的に、−２０℃〜室温の温度にて、塩基としてピリジンを含むジクロロメタン中で行う。次いで、トリフラートを、酢酸パラジウムおよび１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で、一酸化炭素と反応させて、Ｒ５がエステルである式（Ｉ）のカルボニル化生成物を得ることができる。
【００５５】
さらに、Ｒ５がエステルである式（Ｉ）の最後から２番目の化合物を、Ｒ５が酸である式（Ｉ）の化合物または上記の式（ＩＩ）の化合物に変換できる。
【００５６】
任意の工程において、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容できる塩が形成される。塩の形成は周知であり、当該分野において理解されている。
【００５７】
容易に理解されるように、式（６）の化合物を、本明細書に記載されるものと類似の方法および手順を含む、当該分野において周知および確立された方法によって調製できる。式（６）の化合物を、炭素−炭素結合形成／カップリング反応によって調製する。例えば、適切に置換されたシクロヘキサノンアルコールを、周知の条件下でビニルトリフラートに変換して、次に、ビニルボロネートに変換できる。次いで、ボロネートを、例えばＳｕｚｕｋｉ条件下で臭化アリールと反応させて、必要なアリールシクロへキセンを得て、それを、水素および触媒のパラジウム炭素を用いて還元して、式（６）の化合物を得ることができる。また、式（Ｉ）の化合物を調製するのに必要な工程を、例えば、式（８）の化合物と式（Ｉ）の化合物との反応を含む、任意の順序で実施できることは理解される。より具体的には、式（８）の化合物を上記のように式（１）の化合物と反応させて、Ｘ＝ＣＨである式（Ｉ）の化合物を得ることができる（スキーム４）。式（８）の化合物を、上記の式（６）の化合物と同様の方法で調製できる。
【化１０】
2010533722.tif 000012
【００５８】
容易に理解されるように、本発明の化合物を調製するための工程は、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的不安定性に依存する。上記の反応を行うために必要とされ得るか、または有益であり得るような種々の保護および脱保護の工程もまた意図される。適切な保護基の選択および使用は、当該分野において周知であり、理解される（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照のこと）。
【００５９】
本発明の特定の化合物は、無定形固体または結晶形として存在する。本発明の化合物はまた、複数の結晶形で存在してもよく、ここで、１つ以上の結晶形が、例えば、向上した溶解性、向上した生物学的利用能および／または向上した安定性などの十分に望まれる特性を有するという理由で他のものよりも好ましい。全てのこのような結晶形は、本発明の範囲内である。
【００６０】
（アッセイ）
以下のアッセイのプロトコルおよび結果は、本発明の化合物および／または方法の有用性、生体外および生体内の有効度を示し、これらは説明の目的であり、いかなる方法においても限定されないことを意味する。
【００６１】
本明細書で使用する以下の略語を以下のように定義する。「ＬＤＬ」は低比重リポタンパク質であり；「ＨＤＬ」は高比重リポタンパク質であり；「ＶＬＤＬ」は超低比重リポタンパク質であり；「ＬＤＬＲ−／−」は低比重リポタンパク質受容体欠損であり；「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地であり；「ＧＡＰＤＨ」はグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼであり；「ＮａＣＭＣ」はナトリウムカルボキシメチルセルロースであり；「ＳＬＳ」はラウリル硫酸ナトリウムであり；「ＦＰＬＣ」は高速タンパク質液体クロマトグラフィーであり；「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水であり；「ＶＬＤＬ−Ｃ」は超低比重リポタンパク質−コレステロールであり；「ＨＤＬ−Ｃ」は高比重リポタンパク質−コレステロールであり；「ＣＭＶ」はサイトメガロウイルスである。「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温を示す。
【００６２】
（ヒトＦＸＲ／ＦＸＲ−反応エレメントルシフェラーゼ受容体共トランスフェクションアッセイ）
本発明の化合物を、ヒトＦＸＲ／ＦＸＲ−反応エレメントルシフェラーゼレポーター共トランスフェクションアッセイを用いて試験した。このアッセイを、１００万個の細胞あたり１０μｇの全ＤＮＡを用いることを除いて、実質的にＪ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（５２），３９８３１−３９８３８に記載されるように実施した。当業者は、必要以上の実験をすることなく、このアッセイを実施できる。
【００６３】
本発明の例示された化合物は、約７５〜約２５９０ｎＭの範囲のＥＣ５０Ｓを示し、このアッセイを用いて強力であることが見出された。例えば、実施例７の化合物は、２２０ｎＭのＥＣ５０を示した。
【００６４】
（ＦＸＲ−ＳＲＣ−１のコファクター・レクリートメント・アッセイ）
化合物を、使用説明書（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，ＵＳＡ）に従いアルファ（増幅発光性近傍均質アッセイ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ））スクリーン技術を用いるＦＸＲ−ＳＲＣ−１コファクター・レクリートメント・アッセイによって、種々の濃度において試験した。精製された６−ＨＩＳ−タグ付けヒトＦＸＲリガンド−結合ドメイン（アミノ酸２４２−４７２）、精製されたＧＳＴ−タグ付けヒトＳＲＣ−１核内受容体相互作用ドメイン（アミノ酸２２０−３９４）、ニッケルキレートドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）および抗ＧＳＴ抗体受容体ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を一緒に混合し、１ウェル当たり１２μＬで３８４ウェルプレートに等分した。合計アッセイ体積１５μＬの場合に１ウェル当たり３μＬの化合物を添加し、暗所にて室温で４時間培養した。培養後、ＦＸＲに結合し、ＦＸＲとＳＲＣ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡから入手できる）との間で相互作用を誘発する化合物は、２種類のビーズの、定量化される発光を近接生成する。ＥＣ５０値を計算した。本発明の例示した化合物は、約３８−５２００ｎＭのＥＣ５０ｓにてＳＲＣ−１ＦＸＲ相互作用アッセイにおいて効果的であることが見出された。例えば、実施例７の化合物は、約３２５ｎＭのＥＣ５０を示した。
【００６５】
（ＬＤＬＲ−／−血清脂質調節）
調査開始前２週間にわたって動物を馴化させた。マウスを、２１℃で１２：１２時間明暗周期に維持した。脱イオン水を任意に供給し、任意に「ウェスタン型飼料」のＴＤ８８１３７飼料（４２％の脂肪、０．１５％のコレステロール、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）にて２週間にわたって維持した。５匹の１０週齢のオスのＬＤＬＲ−／−マウス群を、血清トリグリセリドおよびコレステロール値に基づいて最適化した。これらの群に対し、ＮａＣＭＣ（１％）、ＳＬＳ（０．５％）、消泡剤（０．０５％）、ポリビニルピロリドン（０．０８５％）中で５％ＥｔＯＨ／５％ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアリン酸（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（Ｕｎｉｖａｒ，ＵＫ，およびＢＡＳＦ  ＡＧ，独国から入手可能である））に溶解した種々の用量の試験化合物に関して経口強制投与によって７日間にわたって１日１回投与した。ＣＯ２チャンバ内で窒息させた後、心穿刺によって血液を回収した。標準的な臨床化学器械および試薬を用いて血清トリグリセリド、グルコース、および総コレステロールを測定した。コレステロールのインライン測定部を有するサイズ排除カラムにて分離することによってリポタンパク質コレステロールの画分値（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ）について、ＦＰＬＣ解析によってプールされた血清サンプルをアッセイした。ＦＰＬＣによってリポタンパク質画分を分離し、インライン検出システムを用いてコレステロールを定量化した。３５μＬの血漿サンプル／５０μＬのプールされたサンプルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６ＨＲ１０／３０サイズ排除カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）に適用して、０．５ｍＬ／分にて、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ、ｐＨ７．４（１：１０に希釈した）で溶出した。０．１６ｍＬ／分にて、コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡから入手可能である）を、Ｔ接続を介してカラム溶出物と混合し、次いで、その混合物を、３７℃の水浴に浸した１５ｍ×０．５ｍｍのニットチュービングリアクター（ｋｎｉｔｔｅｄ  ｔｕｂｉｎｇ  ｒｅａｃｔｏｒ）（Ａｕｒａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡ）に通した。コレステロール存在下で生じる着色生成物をフロー中で５０５ｎｍにてモニターし、モニターからのアナログ電圧を、回収および分析のためにデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃの溶離に対応する曲線下面積を、Ｔｕｒｂｏ  ｃｈｒｏｍｅ（登録商標）バージョン４．１２Ｆ１２ソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて計算する。このアッセイにおいて、試験した本発明の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、総コレステロールを最高約８７％、トリグリセリドを最高約８６％減少させた。より具体的には、実施例９の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、約７６％総コレステロールを低下させ、約７５％トリグリセリドを低下させる。
【００６６】
本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、および処置される病状を含む場合の特定の周囲状況によって決定されるだろう。
【００６７】
本発明の化合物は、好ましくは、種々の経路によって投与される医薬組成物として処方される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与のためである。医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当該分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３）を参照のこと。
【００６８】
本発明は、本明細書に開示される実施例および調製例によってさらに例示される。これらの実施例および調製例は、例示のみであり、いかなる方法においても本発明を限定することを意図しない。実施例および調製例に使用する用語は、他に指定しない限り、それらの通常の意味を有する。全てのクロマトグラフィーは、他に示さない限り、シリカゲルを用いて行った。
【００６９】
本明細書に使用する以下の略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，第１７巻，第１号，１９８４に従って定義される。他の略語は以下のように定義される。「ＭｅＯＨ」はメタノールであり；「ＥｔＯＨ」はエタノールであり；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり；「ｈｅｘ」はヘキサンであり；「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり；「ＤＭＥＡ」はジメチルエチルアミンであり；「ＭＴＢＥ」はメチルターシャリーブチルエーテルであり、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；「Ｘ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり；「Ｓ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドであり；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり；「ＯＡｃ」はアセテートである。
【００７０】
全ての化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ７．０および１０．０を用いて命名した。
【００７１】
（中間体調製１）
（［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール）
標題化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（１６），２９７１−２９７４に記載されるように実質的に調製した。
【００７２】
（中間体調製２）
（２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム）
２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．１６ｇ，４４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水および３０ｍＬのメタノールに加えた。水酸化ナトリウム（４．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を８ｍＬの水にゆっくり溶解した。水酸化ナトリウムをベンズアルデヒド溶液に加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。
【００７３】
以下の化合物を、適切な出発物質から２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシムの調製に記載したように実質的に調製した。
中間体調製２Ａ：２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム
【００７４】
（中間体調製３）
（２，５ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム）
【化１１】
2010533722.tif 000013
２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム（７．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を５６ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．９ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）、続いて、触媒量のＨＣｌガスを加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をエーテルと水の間に分配した。層を分離し、エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル層を濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１０％の酢酸エチル〜ヘキサン中の１５％の酢酸エチルの勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ）
【００７５】
以下の化合物を、適切な出発物質から２，５ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシムの調製に記載したように実質的に調製した。
中間体調製３Ａ：２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム，１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）
【化１２】
2010533722.tif 000014
【００７６】
（中間体調製４）
（２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン）
０℃の２，６−ジクロロアニリン（２．００ｇ）の酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）に、濃塩酸（１２ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間攪拌した。この溶液に、３分にわたって亜硝酸ナトリウム（２．５５ｇ）の水溶液（７．５ｍＬ）を加えた。添加の完了後、反応物をさらに３０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（２．４１ｇ）の水溶液（８ｍＬ）を５分にわたって加えた。３０分後、ｐＨ７の緩衝液（５０ｍＬ）を加え、反応物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．１１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３−７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｔ，１Ｈ）．
【００７７】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いて２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼンの調製に記載したように実質的に調製した。
中間体調製４Ａ：１−アジド−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【００７８】
（中間体調製５）
（４−メチル−ペント−２−イン酸エチルエステル）
ドライアイス／アセトン浴中で冷却した３−メチルブト−１−イン（６．３２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に１．６ＭのＮ−ブチルリチウム溶液（６３．８  ｍＬ）を加えた。１時間後、クロロギ酸エチル（９．３３ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２３（ｄ，６Ｈ）．
【００７９】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いて４−メチル−ペント−２−イン酸エチルエステルの調製に従って記載したように実質的に調製した。
中間体調製５Ａ：シクロプロピル−プロピン酸メチルエステル。
【００８０】
（中間体調製６）
（４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸メチルエステル）
４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸（３．４ｇ，２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液および２，２−ジメトキシプロパン（４８ｍＬ）にクロロトリメチルシラン（０．３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮して、油状物として標題化合物を得た（３．８ｇ、定量）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）．
【００８１】
（中間体調製７）
（２−シクロプロピルメチル−［１，３］ジチアン−２−カルボン酸エチルエステル）
炎にあてた乾燥フラスコに乾燥トルエン（８０ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％，３３．５ｍｍｏｌ，１．３４ｇ）を加えた。反応物を氷浴中で冷却して、１，３ジチアンカルボン酸エチル（５２ｍｍｏｌ，１０ｇ）およびブロモメチルシクロプロパン（６２．４ｍｍｏｌ，８．４２ｇ）のＤＭＦ溶液（２４ｍＬ）を１０分にわたって滴下した。氷浴を除去し、反応物を１８時間攪拌した。水を加え（５０ｍＬ）、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、黄色の油状物を得た（１２ｇ，９２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：２４７．０（Ｍ＋１）．
【００８２】
（中間体調製８）
（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル）
アセトニトリル（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中のＮＢＳ（４３９ｍｍｏｌ，７９ｇ）の０℃の懸濁液に、１５分にわたって、２−シクロプロピルメチル−［１，３］ジチアン−２−カルボン酸エチルエステル（７３．２ｍｍｏｌ，１８．０５ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応物を加温し、室温で攪拌した。４５分後、５０ｍＬの１：１ヘキサン／ＤＣＭを加えた。層を分離した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２×２２５ｍＬ）およびブライン（２×２２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＣＣｌ４中で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た（７ｇ，６１％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ：１５７．０（Ｍ＋１）．
【００８３】
（中間体調製９）
（３−シクロプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル）
３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（６．４ｍｍｏｌ，１．０ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２．８ｍｍｏｌ，２．０ｍＬ）の混合物を合わせ、１８時間室温で攪拌した。減圧下で反応物を濃縮して、標題化合物を得た（１．３８ｇ，１００％）。ＬＣ−ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋１）．
【００８４】
（中間体調製１０）
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル）
３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（０．５５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３９３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と合わせて、５分間攪拌した。２，５−ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム（０．８８ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン中の１％酢酸エチル〜ヘキサン中の１０％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクトマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．８０ｇ，６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）
【００８５】
以下の化合物を、適切な出発物質から５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製１０Ａ：５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋１）
【００８６】
（中間体調製１１）
（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）
２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン（１．０ｇ）および４−メチル−ペント−２−イン酸エチルエステル（１．８ｇ）のトルエン溶液（５ｍＬ）を、一晩１２０℃まで加熱した。２つの位置異性体を、所望の生成物を支持して１：１〜３：１の範囲で観測した。減圧下で反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）．
【００８７】
以下の化合物を、適切な出発物質から３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製１１Ａ：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００８８】
（中間体調製１２）
（３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）
トルエン（３０ｍＬ）中の２−アジド−１，３−ジクロロ−ベンゼン（２５．０ｇ，１３２．９ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−イン酸エチルエステル（２６．５ｇ，１５９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間８０℃で加熱した。大きな発熱を２５分で観測した。発熱が弱まるまで、反応物を熱から除去した。２つの位置異性体を、所望の生成物を支持して１：１〜３：１の範囲で観測した。減圧下で、反応混合物を５１ｇの粗物質まで濃縮し、ヘキサン中の３５〜６０％のＤＣＭの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２８ｇ、５９％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ３５３．０（Ｍ＋１）．
【００８９】
（中間体調製１３）
（２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル）
４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（３．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液（７ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮して、橙色の油状物として３−イソプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステルを得た。３−イソプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステルおよび２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、続いて、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、残渣まで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、油状物として標題化合物を得た（２．２ｇ，５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．
【００９０】
（中間体調製１４）
（４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）
３−シクロプロピル−４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル（６．５ｍｍｏｌ，１．４ｇ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）に、２，６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（７．２ｍｍｏｌ，１．５ｇ）、続いて、濃ＨＣｌ（１００μＬ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、続いて、８５℃１８時間、加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させて、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製して、標題化合物を得た（０．８ｇ，３４％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ３２５．０（Ｍ＋１）．
【００９１】
（中間体調製１５）
（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール）
５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中に冷却した。溶液にトルエン（５．６６ｍＬ）中の１ＭのＤＩＢＡＬ溶液を加え、反応物を１時間攪拌した。さらに、トルエン（５．６６ｍＬ）中の１ＭのＤＩＢＡＬを加え、反応物をさらに１時間攪拌した。完了後に、反応物をメタノールでクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．６８ｇ，９３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ＋＋１）
【００９２】
以下の化合物を、適切な出発物質から（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製１５Ａ：（５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４イル）−メタノール，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．４９（２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）；
中間体調製１５Ｂ：（５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４イル）−メタノール，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．４９（２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）；
中間体調製１５Ｃ：［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋０），２８６（Ｍ＋２）；ｍｐ：１５４−１５５℃；
中間体調製１５Ｄ：［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−  メタノール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ＋０），２８６．０（Ｍ＋２）；
中間体調製１５Ｅ：［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋１）；
中間体調製１５Ｆ：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．
【００９３】
（中間体調製１６）
（［４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＡＨ粉末の０℃の混合物に、４−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．４ｍｍｏｌ，０．８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水（０．２６ｍＬ）、５ＮのＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および水（０．７８ｍＬ）の順序でクエンチした。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上に吸着させ、３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて精製して、標題化合物を得た（０．３６ｇ，５３％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８３．０（Ｍ＋１）．
【００９４】
（中間体調製１７）
（４−ブロモメチル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール）
［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．１４ｇ，４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（０．７６ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間、還流の下に攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物として標題化合物を得た。
【００９５】
（中間体調製１８）
（４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール）
０℃の（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（０．１２４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４  ｍＬ）に三臭化リン（０．２６１ｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に氷浴を除去し、反応物を室温でさらに２０分間攪拌させた。反応物をｐＨ７の緩衝液でクエンチし、ジクロロメタンで数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．１２４ｇ，８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）
【００９６】
（中間体調製１９）
（４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール）
０℃にて、（５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４イル）−メタノール（２．１９ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）に、ＰＢｒ３（０．８３ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。次いで、混合物を１００ｍＬの氷浴に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、ヘプタン中の０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ）により精製して、油状物として標題化合物を得た（２．１ｇ，７９％）。
【００９７】
（中間体調製１９ａ）
（５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール）
（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）に、０℃にて、三臭化リン（５．６９ｇ，０．０２１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、７：３のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５０ｇ（１０％）の標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（８１Ｂｒ）３４８．９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９８】
（中間体調製２０）
（４−ブロモメチル−５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール）
［５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。減圧下で反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９９】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いて４−ブロモメチル−５−イソプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾールの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製２０Ａ：５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
中間体調製２０Ｂ：５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
中間体調製２０Ｃ：５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３７３．０（Ｍ＋１）；
中間体調製２０Ｄ：５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
中間体調製２０Ｅ：５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０１００】
（中間体調製２０Ｆ）
（５−ブロモメチル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール）
（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（３．０ｇ，０．０１０４８ｍｏｌ）およびＣＢｒ４のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、０℃にて、トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ，０．０１３３４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。７：３のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクトマトグラフィーにより精製して、３．０ｇ（８２％）の標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３４８／３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０１】
（中間体調製２１）
（２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル）
塩化チオニル（２．６ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５００ｍＬ）に、０℃にて、４−フルオロ−２−ブロモ安息香酸（５．１８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９時間、還流まで加熱した。混合物を濃縮し、ヘプタン中の０〜８０％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカ（１２０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標題化合物を得た（２．０６ｇ，３７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．０（Ｍ＋１）
【０１０２】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いて２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステルの調製に実質的に記載されるように調製した。
中間体調製２１Ａ：４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；
中間体調製２１Ｂ：４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１０３】
（中間体調製２２）
（２−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．０６ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．８６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３３ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１７時間９０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。溶媒層を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％〜９０％の酢酸エチルの勾配を用いてシリカ（１２０ｇ）上で精製して、標題化合物を得た（２．１０ｇ，７６％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３１４．０（Ｍ＋１）
【０１０４】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いて２−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製２２Ａ：４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル，ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．２（Ｍ＋１）；  
中間体調製２２Ｂ：４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル，ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６．２（Ｍ＋１）；  
中間体調製２２Ｃ：４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸，ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．０（Ｍ＋１）；  
中間体調製２２Ｄ：４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル，ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋１）．
【０１０５】
（中間体調製２３）
（５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル）
１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８００ｍｇ；６．５６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム一水和物（１．３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間窒素雰囲気下で９０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。溶媒層を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ（１２０ｇ）上で精製して、粘着性の残渣として所望の生成物を得た（１．０９ｇ，９２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋１）
【０１０６】
（中間体調製２４）
（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−安息香酸メチルエステル）
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（２．６５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．３７ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２４７ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．５ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３５０ｍｌの圧力容器中で、窒素下で８０℃にて１８時間、次いで１２０℃にて４時間、加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の０〜９０％の酢酸エチルの勾配を用いてシリカ（１２０ｇ）上で精製して、標題化合物を得た（２．４ｇ，４４％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋１）
【０１０７】
（中間体調製２５）
（６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
再シール可能なチューブに、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８５０ｍｇ、１．００当量、３．１７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（４９１ｍｇ、１．５当量、４．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０．３７９ｍｇ、０．１当量、０．３２ｍｍｏｌ）、プロリン（７３ｍｇ、０．２当量、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８５ｍｇ、２当量、６．３４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加えた。チューブを閉じ、混合物を１１０℃にて２２時間攪拌した。混合物を室温まで下げ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た（５４０ｍｇ，５９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２８９．０（Ｍ＋１）
【０１０８】
以下に記載の化合物を、適切な出発物質を用いて６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製に実質的に記載されるように調製した。
中間体調製２５Ａ：６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３０６．０（Ｍ＋１）；
中間体調製２５Ｂ：４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−安息香酸エチルエステル，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２６４．０（Ｍ＋１）．
【０１０９】
（中間体調製２６）
（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸メチルエステル）
６−クロロニコチン酸メチル（８９０ｍｇ、１．００当量；５．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、４−ヒドロキシピペリジン（１．５当量；７．５５ｍｍｏｌ；７７８．９５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ；１．５当量；７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この系をＮ２でフラッシュし、８０℃にて４．５時間加熱した。反応物を室温まで下げ、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、２：１〜１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、橙色の固体を得た。固体を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで粉末にし、濾過して、白色固体として標題化合物を得た（１．０２３ｇ，８６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ２３７．０（Ｍ＋１）
【０１１０】
（中間体調製２７）
（４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
アゼパン−４−オン（９．５７ｇ，６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７０ｍＬ）に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１５．８ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、４０ｍＬの水中の炭酸ナトリウム（４．１１ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。混合物を２時間、８０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（２５〜５０％）の勾配を用いてシリカ上で精製して、標題化合物を得た（１３．６ｇ，９９．７％）。
【０１１１】
（中間体調製２８）
（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．６ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて、水素化ホウ素リチウム（１．４０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて６０分間攪拌した。塩酸（１．０Ｍ，４０ｍＬ）を加えた。減圧下で混合物を濃縮し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、残渣まで濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（４０〜８０％）の勾配を用いてシリカ上で精製して、標題化合物を得た（１３．６ｇ，９９．１％）。
【０１１２】
（中間体調製２９）
（４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、０℃にて、１８−クラウン−６（２．３ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール、カリウム誘導体（８．８ｍＬ、１．０Ｍ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ中の４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール（１．８ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を２分にわたって加えた。混合物を２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。減圧下で混合物を濃縮し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜６０％）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ）により精製して、標題化合物を得た（４２０ｍｇ，１７％）。
【０１１３】
以下の化合物を、調製２９に実質的に記載されるように作製した。
中間体調製２９Ａ：４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。この化合物に関して、全ての試薬を加えた後で、反応混合物を１２時間攪拌した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ４９７．２４（Ｍ＋１）．
中間体調製２９Ｂ：４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）アゼパン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル。この化合物に関して、全ての試薬を加えた後で、混合物を、マイクロ波中で１時間、４０℃まで加熱した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ４８３．１２（Ｍ＋１）．
中間体調製２９Ｃ：４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。この化合物に関して、全ての試薬を加えた後で、混合物を、マイクロ波中で１時間、４０℃まで加熱した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ４８２．１７（Ｍ＋１）．
【０１１４】
（中間体調製３０）
（４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパニウム；クロリド）
冷却したジオキサン中の４Ｍの塩化水素水溶液を、４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。減圧下で混合物を濃縮して、標題化合物を得た（３５０  ｍｇ，１０９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．０（Ｍ＋１、遊離塩基）．
【０１１５】
（中間体調製３０Ａ）
（４−（（アゼパン−４−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール）
４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，０．００４１６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍｌ）に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、トリフルオロ酢酸（１．４２ｇ，０．０１２４８ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。８：２のジクロロメタン／メタノールで溶出するアルミナ（中性）上でのカラムクトマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．４ｇ（８８％））。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋１）．
【０１１６】
以下の化合物を、中間体調製３０ａの調製に実質的に記載されるように作製した。
中間体調製３０Ｂ：４−（（アゼパン−４−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３９７．２０（Ｍ＋１）．
中間体調製３０Ｃ：４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）アゼパン，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８３．１４（Ｍ＋１）．
中間体調製３０Ｄ：４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）アゼパン，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８２．１３（Ｍ＋１）．
【０１１７】
（中間体調製３１）
（トランス−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキサノール）
ｐ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノール（６７．６２ｍｍｏｌ，１３．００ｇ）のアセトン懸濁液（４００ｍＬ）に、１−ブロモメチル−４−メトキシベンゼン（７４．３８ｍｍｏｌ，１０．５７ｍＬ）および炭酸カリウム（８１．１４ｍｍｏｌ，１１．３３ｇ）を加えた。混合物を室温にて６４時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）から再結晶して、白色固体として標題化合物を得た（１５．１ｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１１８】
（中間体調製３２）
（トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニルエステル）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノン（２．６３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６．２６ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．１ｍＬ，１．０Ｍ）を１０分にわたって滴下した。混合物を攪拌し、６０分にわたって室温まで加温した。反応物をブライン（２５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３．８２ｇ，９２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ３６１．０（Ｍ＋１）．
【０１１９】
（中間体調製３３）
（２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニルエステル（３．８２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロラン（３．０２ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を含むフラスコを、気体を抜き、Ｎ２で３回補充した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７７ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６０６ｍｇ）、および酢酸カリウム（２．１０１ｇ）を加えた。混合物を８５℃にて１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷やし、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２．２１ｇ，６１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４０（ｔ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２０】
（中間体調製３４）
（６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．２２ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を含むフラスコを、気体を抜き、Ｎ２で３回補充した。リン酸カリウム（１．７９ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６ｍｇ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ，５０ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃にて１６時間攪拌し、室温まで冷やした。混合物を、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．７１ｇ，４３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４００．３（Ｍ＋１）．
【０１２１】
（中間体調製３５）
（６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．７１０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中に２．２２ｍＬ，１．０Ｍ）で処理した。混合物を室温にて５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、２５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを得た（０．３２０ｇ，６３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２８６．３（Ｍ＋１）．
【０１２２】
（中間体調製３６）
（６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２５１ｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のパラジウム（炭素中に０．２００ｇ，５％）のスラリーを加えた。混合物を室温にて１２時間、水素（バルーン）の雰囲気下で攪拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．２０２ｇ，８０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ２８８．３（Ｍ＋１）
【０１２３】
（中間体調製３７）
（トランス−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシルオキシメチル｝−イソオキサゾール）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキサノール（２．２４ｍｍｏｌ，７００．００ｍｇ）および１８−クラウン−６（２．６９ｍｍｏｌ，７１０．７０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、カリウム誘導体（２．６９ｍｍｏｌ，２．６９ｍＬ；ＴＨＥ中に１Ｍ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール（３．３６ｍｍｏｌ，１．１７ｇ）を加えた。混合物を室温にて５分間攪拌し、４０℃まで１．５時間加熱した。シリカゲルを加え、減圧下で反応混合物を濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中の１０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。第２のクロマトグラフィーを、ＤＣＭ中の０．５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で実施して、標題化合物を得た（９６０ｍｇ，７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５７７．９（Ｍ＋１）．
【０１２４】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いてトランス−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシルオキシメチル｝−イソオキサゾールの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製３７Ａ：５−シクロプロピル−４−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシルオキシメチル｝−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５９４．０（Ｍ＋１）
【０１２５】
（中間体調製３８）
（トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェノール）
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のトランス−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシルオキシメチル｝イソオキサゾール（１．３３ｍｍｏｌ，７７０．００ｍｇ）を、室温にて、メトキシベンゼン（１３．３ｍｍｏｌ，１．４５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ）で処理した。溶液を２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣｌ４（２回）と同時に蒸発させ、ヘキサンで粉末にした。粗生成物をシリカゲル上に担持し、ヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た（５４４ｍｇ，８９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４５８．０（Ｍ＋１）．
【０１２６】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いてトランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェノールの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製３８Ａ：４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェノール，ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋１）．
【０１２７】
（中間体調製３９）
（トランス−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェニルエステル）
トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝フェノール（１．１６ｍｍｏｌ，５３４．００ｍｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（５．８２ｍｍｏｌ，４７１．０２μＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４６ｍｍｏｌ，２４５．４３μＬ）を加えた。混合物を１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）、１０％のクエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、１５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ）により精製して、無色の油状物として標題化合物を得た（６１６ｍｇ，９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５８９．８（Ｍ＋１）．
【０１２８】
以下の化合物を、適切な出発物質を用いてトランス−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェニルエステルの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製３９Ａ：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェニルエステル，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４９−７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０１２９】
（中間体調製４０）
（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
６−ブロモインドール−３−カルボン酸（９６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９．５ｍＬ）に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中に２．０Ｍの溶液、約９ｍＬ）を室温にて２分にわたって加えた。黄色の混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に再溶解して、減圧下で濃縮した。このプロセスを数回繰り返して、固体として標題化合物を得た（１００％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２５６．０（Ｍ＋２）．
【０１３０】
（中間体調製４０Ａ−１）
（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチル）
６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．９２ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり加え、溶液を８０℃にて１４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して、淡褐色の固体として１．０ｇ（９５％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４．０４（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３１】
以下の化合物を、中間体調製４０Ａ−１、６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチルの調製に記載されるように実質的に作製した。
【０１３２】
【表１】
2010533722.tif 000015
【０１３３】
（中間体調製４１）
（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
ＤＭＦ中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（３０μＬ，０．４７  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した。さらなるヨードメタン（１０μＬ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を高真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濃縮して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ，９９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７０．０（Ｍ＋２）．
【０１３４】
（中間体調製４１Ａ−１）
（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル）
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２８０μＬ，４．５０ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を１８時間、５０℃まで加熱した。室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いて１２０ｇのシリカゲル上で精製して、８５０ｍｇ（８１％）の標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｅ（８１Ｂｒ）２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
（中間体調製４１Ｂ）
（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾリル−３−カルボン酸メチル）
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾリル−３−カルボン酸メチル（０．５０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて、ヨウ化メチル（１．３１ｇ，９．２９  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、８：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として０．３５ｇ（７０％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３６】
以下の化合物を、中間体調製４１Ｂ、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルの調製に記載されるように実質的に調製した。
中間体調製４１Ｃ：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル、（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３７】
（中間体調製４２）
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸）
標題化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２４４６−２４５５に記載されるように実質的に調製した。
【０１３８】
（調製４３）
（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル）
【０１３９】
（アプローチ１）
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６５ｇ，２５２．８ｍｍｏｌ）および硫酸（０．１０当量；２５．３ｍｍｏｌ，１．３５ｍＬ；２．４８ｇ）のエタノール溶液（１．０Ｌ）を、３日間６５℃にて加熱した。溶液を室温まで冷やした。得られた淡褐色の沈殿物を濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄して、標題化合物を得た（３２ｇ，４４％）。
【０１４０】
（アプローチ２）
塩化オキサリル（７１７．２ｇ，５．６５ｍｏｌ，３．５当量）を、ジクロロメタン（３．４４Ｌ）および塩化アルミニウム（７５３．４ｇ，５．６５ｍｏｌ，３．５当量）の０〜５℃の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を０〜５℃にて３０〜６０分間攪拌し、−２０〜−２５℃に冷却した。６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３４４ｇ，１．６１４ｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン溶液（１．７２Ｌ）を、−２０〜−２５℃に温度を維持しながら、１時間にわたって加えた。反応混合物を−２０〜−２５℃にて３０分間攪拌し、温水浴を用いて１８〜２０℃に加温した。反応混合物をこの温度にて１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、フラスコ内に厚い黒色の油状物を得た（６００ｇ）。この残渣をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、温度を１０〜２０℃に維持するような速度で、−１０〜０℃にてエタノール（３．５Ｌ）に少しずつ加えた。添加が完了した時点で、反応混合物を部分的に濃縮して、ジクロロメタンのみを除去し、次いで真空にした。反応混合物を６０〜７０℃に加熱し、この温度にて１時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶液を得られたタールの入った容器から別の容器に静かに移した。タールは捨てた。エタノール溶液を残渣まで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈した。
【０１４１】
この時点で、現在の反応混合物を、さらなるワークアップ（３３０ｇの６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン、１．５４９ｍｏｌで開始した）のために別のバッチの反応からの反応混合物と合わせた。合わせた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびブライン溶液（１０Ｌ）の攪拌した混合物に注いだ。層を分離し、有機層をブライン溶液（２Ｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムおよび炭で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、室温にて１５時間、真空オーブン中でさらに濃縮して、乾燥後にろう状の固体を得た（７５０ｇ）。固体を攪拌しながらヘプタン（５Ｌ）に懸濁し、懸濁液を７０℃まで加熱した。硫酸マグネシウム（３００ｇ）を加え、得られた懸濁液を７０℃にて１０分間攪拌した。懸濁液を濾過した。固体をヘプタン（５Ｌ）に懸濁し、７０℃まで加熱した。懸濁液をこの温度にて１０〜２０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。ヘプタン濾液を回収し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た（５５０ｇ）。固体を６０℃にてヘプタン（４Ｌ）に溶解した。得られた溶液を３５〜５０℃に冷やした。溶液を、ヘプタン中の０．５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（各々１．５ｋｇ）の２つのプラグ上に均一に充填した。純粋な生成物の画分を合わせて、減圧下で濃縮した。不純な生成物の画分を合わせて、濃縮して、上記のように精製した。全ての精製した生成物を分離し（５００ｇ）、ヘプタン（１．２Ｌ）から結晶化した。固体を濾過により回収し、冷ヘプタン（２００ｍＬ，−２０℃）で洗浄し、室温にて１５時間、真空オーブン中で乾燥し、標題化合物を得た（４６０ｇ，５１％）。ＧＣ分析９８．８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．５），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５）．
【実施例】
【０１４２】
（実施例１）
（５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸）
【化１３】
2010533722.tif 000016
【０１４３】
（工程１）
（５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル）
【化１４】
2010533722.tif 000017
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（３１８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール（３７５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（５２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。酢酸エチル層をブライン（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜６０％）の勾配で溶出してシリカ（４０ｇ）上で精製して、ガラス状膜として標題化合物を得た（２４５ｍｇ，４２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５７９．２（Ｍ＋１）．
【０１４４】
（工程２）
（５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸）
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および５．０ＭのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）中の５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ，４１６μｍｏｌ）の混合物を７０℃にて４時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、５ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮乾燥した。少量のＭｅＯＨを加え、水を添加することによって生成物を沈殿させた。標題化合物（２００ｍｇ，８５％）を真空濾過により回収した。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５６４．０（Ｍ＋１）．
【０１４５】
表１に記載した化合物を、適切な出発物質を用いて５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸の調製に記載されるように実質的に調製した。
【０１４６】
表１
【表２】
2010533722.tif 000018
【０１４７】
（実施例１７）
（６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化１５】
2010533722.tif 000019
【０１４８】
（工程１）
（６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化１６】
2010533722.tif 000020
水素化ナトリウム（６０％、９３ｍｇ、１．２当量、２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温にて、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（５５７ｍｇ、１．００当量、１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（７３ｍｇ、０．１当量、１９３μｍｏｌ）および４−ブロモメチル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール（６７４ｍｇ、１当量、１．９３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）に加えた。反応混合物を６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１０％〜１００％）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た（２０５ｍｇ，１９％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５５６．０（Ｍ＋１）
【０１４９】
（工程２）
（６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
２Ｎの水酸化リチウム（０．９ｍＬ、５当量、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．００当量、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃にて２４時間攪拌した。有機溶媒を除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、ｐＨを３〜４に調整し、得られた水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％〜１００％）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ）により精製して、薄茶色の固体として標題化合物を得た（１６８ｍｇ、８６％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５４２．０（Ｍ＋１）．
【０１５０】
表２に記載した化合物を、適切な出発物質を用いて６−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製に記載されるように実質的に調製した。
【０１５１】
表２
【表３】
2010533722.tif 000021
【０１５２】
（実施例２３）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化１７】
2010533722.tif 000022
【０１５３】
（工程１）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化１８】
2010533722.tif 000023
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を、室温にて、１８−クラウン−６（３０６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、カリウム誘導体（１３４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ，１．０４０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール（３６１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、２０％〜１００％のヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た（１９６ｍｇ，３４％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５５４．０（Ｍ＋１）
【０１５４】
（工程２）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
２Ｍの水酸化リチウム（１．２ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  メチルエステル（１９５ｍｇ，３５１．７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に加え、混合物を８０℃にて一晩攪拌した。有機溶媒を除去し、溶液がｐＨ３〜４に到達するまでＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、白色固体として標題化合物を得た（１６５ｍｇ，８７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５４０．０（Ｍ＋１）．
【０１５５】
（実施例２４）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸、異性体Ａ）
【化１９】
2010533722.tif 000024
【０１５６】
（工程１）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル）
【化２０】
2010533722.tif 000025
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を、室温にて、４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（３６４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（４０７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール、カリウム誘導体（１７８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール（４８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、溶媒を除去し、水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜３０％）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製して、無色のろう状固体として標題化合物を得た（２０３ｍｇ，２８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５２９．０（Ｍ＋１）．
【０１５７】
ＨＰＬＣキラル分離：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ，１０μｍ）：６：４Ｈｅｘ／ＩＰＡ（０．２％ＤＭＥＡ）（流速：１２ｍＬ／分）
６０ｍｇの異性体Ａを得た。
７５ｍｇの異性体Ｂを得た。
【０１５８】
（工程２）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸）
【化２１】
2010533722.tif 000026
２Ｍの水酸化リチウム（２８３μＬ，５６６μｍｏｌ）の溶液を、４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（異性体Ａ，６０ｍｇ，１１３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を９０℃にて一晩攪拌した。有機溶媒を除去し、溶液がｐＨ３〜４に到達するまでＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。固体を濾過し、１０％〜２０％のジクロロメタン：酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ）により精製して、白色固体として標題化合物を得た（５０ｍｇ，８８％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５０１．０（Ｍ＋１）．
【０１５９】
（実施例２５）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸、異性体Ｂ）
【化２２】
2010533722.tif 000027
標題化合物を、４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸の工程１から分離した異性体Ｂを用いて、４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸、異性体Ａの調製の工程２に記載されるように実質的に調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５０１．０（Ｍ＋１）
【０１６０】
（実施例２６）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化２３】
2010533722.tif 000028
【０１６１】
（工程１）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化２４】
2010533722.tif 000029
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン塩酸塩（２９８ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１９５ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＤＬ−プロリン（６０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１８時間、１００℃まで加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２回）、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜７０％）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）により精製して、標題化合物を得た（４７ｍｇ，１２％）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋１）．
【０１６２】
（工程２）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
５−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸、６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（４７ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）に関して、実施例１、工程２に記載されるような実質的な手順の後、２８ｍｇ（６１％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５５４．０（Ｍ＋１）．
【０１６３】
表３に記載される実施例２７を、適切な出発物質を用いて、実施例２６、６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製に記載されるように実質的に調製した。表３における実施例２７Ａ〜２７Ｄに関して、反応が１１０℃まで加熱した状態で、密閉チューブ中で完了することを除いて、実施例２６、工程１に記載されるような手順に実質的に従った。実施例２７Ｃ〜２７Ｄに関して、工程２で、反応を完了するまで進めるのに十分なＮａＯＨの代わりに約１０当量のＬｉＯＨを使用し、等量（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の水をテトラヒドロフランおよびメタノールに加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６に中和し、濃縮乾燥した。物質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１６４】
表３
【表４】
2010533722.tif 000030
【０１６５】
（実施例２８）
（トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸）
【化２５】
2010533722.tif 000031
【０１６６】
（工程１）
（トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸メチルエステル）
【化２６】
2010533722.tif 000032
トランス−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−フェニルエステル（１．０３ｍｍｏｌ，６０６．００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（５．１７ｍｍｏｌ，７２０．００μＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２．５６μｍｏｌ；１１．８０ｍｇ）、および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６１．９０μｍｏｌ；２６．４０ｍｇ）を合わせ、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）下で４時間、１００℃まで加熱した。反応混合物を冷やし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５〜８０：２０）の勾配で溶出する放射状クロマトグラフィー（４ｍｍプレート）により精製して、白色固体として標題化合物を得た（４２２ｍｇ，８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ５０１．８（Ｍ＋１）．
【０１６７】
（工程２）
（トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸）
トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸メチルエステル（８２３．３１μｍｏｌ；４１２．００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間、５２℃まで加熱した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性にした。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空内で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（３１３ｍｇ，７８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ４８７．８（Ｍ＋１）．
【０１６８】
（実施例２９）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸）
【化２７】
2010533722.tif 000033
標題化合物を、適切な出発物質を用いてトランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸の調製に従って実質的に調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５０２．０（Ｍ＋１）
【０１６９】
（実施例３０）
（シス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化２８】
2010533722.tif 000034
【０１７０】
（工程１）
（シス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化２９】
2010533722.tif 000035
シス／トランス混合物として標題化合物を、１，６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２０２ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール（３８２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）から出発するトランス−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシルオキシメチル｝−イソオキサゾールの調製に記載されるように実質的に調製した。異性体を、２５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、シス異性体［６２ｍｇ，１５．５％；ＭＳ  ｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋１）］およびトランス異性体［５２ｍｇ，１３％；ＭＳ  ｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋１）］を得た。
【０１７１】
（工程２）
（シス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
標題化合物（４２ｍｇ，６９％）を、上記の工程１において分離したシス−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（６２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、トランス−４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−安息香酸の工程２に記載されるように実質的に調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋１）
【０１７２】
（実施例３１）
（トランス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化３０】
2010533722.tif 000036
【０１７３】
標題化合物（３２ｍｇ，６３％）を、シス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの調製の工程１において分離されたトランス異性体を用いて、シス−６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の工程２に記載されるように実質的に調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋１）．
【０１７４】
（実施例３２）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化３１】
2010533722.tif 000037
【０１７５】
（工程１）
（２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム）
【化３２】
2010533722.tif 000038
３Ｎの水酸化ナトリウム（３．１４Ｌ，９．４３ｍｏｌ）を、０℃にて、０．５Ｌの水中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６７５．５５ｇ，９．４３ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に滴下した。この混合物に、７．５Ｌのエタノール中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１５００ｇ，８．５７ｍｏｌ）の懸濁液を滴下し、反応物を９０℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、次いで、濃縮乾燥した。固体を、１０：１のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４．４Ｌ）の混合物中で粉砕し、濾過し、４５℃にて一晩、高真空下で乾燥した。１６２１．７８ｇの標題化合物（９９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０（Ｍ＋１）
【０１７６】
代替手順：２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．３ｇ，１４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、トリエチルアミン（２３．１ｇ，２２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、２８．８ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０１７７】
（工程２）
（２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム）
【化３３】
2010533722.tif 000039
ＤＭＦ（４．５Ｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１１６２ｇ，８．５３ｍｏｌ）を、４０℃に加熱したＤＭＦ（５．３Ｌ）中の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム（１６２１．７８ｇ，８．５３ｍｏｌ）の溶液に滴下した（添加は約６時間で完了した）。混合物をその温度で１時間攪拌した。反応物を室温に冷やし、０℃でＨ２Ｏ（３０Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３６Ｌ）で抽出し、水相を捨てた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、（３０℃で）蒸発乾燥した。固体−油状物である粗生成物を１Ｌのヘキサン中で粉砕し、形成した固体を濾過し、真空下で乾燥して、所望の化合物を得た（１４４０．９ｇ，７５％収率）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４（Ｍ＋１）．
【０１７８】
代替手順：Ｎ−クロロスクシンイミド（８．４ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３３ｍＬ）を、４２℃の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム（２１７ｇ，１．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７００ｍＬ）に加えた。３０分間攪拌し、次いで４０℃〜４５℃の間の温度を維持しながらＮ−クロロスクシンイミド（１５９ｇ，１．１９ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６１７ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した。室温まで冷やし、２時間攪拌した。標題化合物の得られた溶液を直接工程３に使用した。
【０１７９】
（工程３）
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル）
【化３４】
2010533722.tif 000040
トリエチルアミン（１．８２Ｌ，１２．８４ｍｏｌ）に、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（９１３ｇ，６．４２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。次いで、混合物を約１０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（３．２Ｌ）中の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム（１４４０．９ｇ，６．４２ｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加えた（内部温度は２４℃を超えなかった）。添加後、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５．３Ｌ）で希釈し、水（１．７Ｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、その全容量の約１０％まで濃縮した。形成した沈殿物を濾過し、エーテル（２Ｌ）で粉末にし、真空下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（１２７５．３６ｇ，６４％収率）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ＋１）．
【０１８０】
代替手順：
トリエチルアミン（２０．２ｇ，０．２ｍｏｌ）を、３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１８．５ｇ，０．１３ｍｏｌ）に加え、室温にて３０分間攪拌した。得られた溶液を、以前に調製した１０℃〜２０℃の間の２，５ジクロロベンズアルデヒド−クロロ−オキシム（代替手順の工程２）のＤＭＦ溶液の１／１０に加えた。２５℃〜３０℃に加温し、２０時間攪拌した。水（２８５ｍＬ）を加えた。１時間攪拌し、濾過し、３０．２ｇ（５６％）の標題化合物を得た。
【０１８１】
（工程４）
（［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール）
【化３５】
2010533722.tif 000041
１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（４．６２Ｌ，４．６２ｍｏｌ）を、０℃にて、攪拌した５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６８７．１４ｇ，２．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．４Ｌ）に滴下した。反応物を室温にて２時間攪拌した。メタノール（１５０ｍＬ）を０℃にて混合物に加え、１０分間攪拌した。次いで、水（２．２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．３Ｌ）を加えた。形成した沈殿物をセライトで濾過し、全ての溶媒を真空下で除去した。固体を１Ｌのヘキサン中で粉砕し、真空濾過の下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（５３４．７ｇ，８５％収率）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ＋１）．
【０１８２】
代替手順：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６２．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）を０℃まで冷却した。−５℃〜０℃の間に温度を維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（４４０ｍＬ，１．０Ｍ，４４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。１５℃〜２５℃まで加温し、３時間攪拌した。反応溶液を、約８℃〜１０℃にて、２．０ＭのＨＣｌ（８００ｍＬ）に加えた。３０分間攪拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。１８０ｍＬの総容量まで有機相を濃縮した。ヘプタン（３５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過し、５１．５ｇ（９０％）の標題化合物を得た。
【０１８３】
（工程５）
（４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール）
【化３６】
2010533722.tif 000042
３０ｇ（１０５．５８ｍｍｏｌ）の［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの２１０ｍＬのジクロロメタン溶液に、４１．９６ｇ（１５８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えた。得られた混合物を氷浴（約０〜１０℃）中で冷却し、四臭化炭素（５３ｇ，１５８．３７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて橙色の油状物を得て、それを、溶離液として８：２のヘキサン：ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として３３ｇの標題化合物を得た（９０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）．
【０１８４】
代替手順：（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１００ｇ，０．３５ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２００ｍＬ）を−１０℃まで冷却した。−５℃〜０℃の間に内部温度を維持しながら、三臭化リン（１０５ｇ，０．３９ｍｏｌ）を滴下した。−５℃〜０℃にて３０分間攪拌した。２０℃〜２５℃の間まで加温し、２０℃〜３５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム水溶液（７７５ｍＬ）を滴下した。相を分離した。水相をジクロロメタン（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して、固体として１１５ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０１８５】
（工程６）
（４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【化３７】
2010533722.tif 000043
１３．０５ｇ（６４．８３ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ溶液（１２０  ｍＬ）に、０℃（氷浴）にて、１８−クラウン−６（１９．６ｇ，７３．４８ｍｍｏｌ）およびカリウム第３級ブトキシド（８．６８ｇ，７３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２０分間攪拌し、７５ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール（１５ｇ，４３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に水（５００ｍＬ）を加え、それをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として標題化合物を得た（１６ｇ（７９％））。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ＋１）
【０１８６】
（工程７）
（４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン）  
【化３８】
2010533722.tif 000044
窒素下で冷却（氷浴）した５００ｍＬのフラスコに、４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）を加えた。続いて、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を滴下した（３０分にわたって加えた）。反応物を室温にて９０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃを加え（４００ｍＬ）、混合物を２ＮのＮａＯＨ（２×２５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物として標題化合物を得た（１１．７８ｇ，  ９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７（Ｍ＋１）
【０１８７】
代替手順：工程６および工程７を合わせて、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ）−４−（（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール塩酸塩を形成した。
【化３９】
2010533722.tif 000045
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２ｇ，１．７５ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４６３ｇ，１．７５ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃〜５℃の間に冷却した。０℃〜１０℃の間に温度を維持しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６８ｇ、２．３９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−１０℃〜−５℃に冷却した。温度を−５℃〜０℃に維持しながら、ＴＨＦ（１．３８ｋｇ，１．５９ｍｏｌ）中の４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾールの４０ｗｔ％溶液を加えた。混合物を１５℃〜２５℃に加温し、２時間攪拌した。０℃〜５℃まで冷却し、０℃〜１０℃の間に温度を維持しながら水を滴下した。酢酸エチル（３．５Ｌ）およびブライン（５．５Ｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５．５Ｌ）で洗浄した。約１．５Ｌの総容量まで真空下で有機相を濃縮して、粗４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を得た。さらに酢酸エチル（３．０Ｌ）を加えた。溶液を０℃〜５℃まで冷却した。０℃〜５℃の間に温度を維持しながら、ＨＣｌ（気体）（３１９ｇ，８．７５ｍｏｌ）を加えた。１５℃〜２５℃まで加温し、４時間攪拌した。約１．２Ｌの総容量まで真空下で混合物を濃縮した。得られた固体を濾過し、冷酢酸エチル（２×０．６Ｌ）で洗浄した。乾燥して、灰色がかった固体として５０６ｇ（７９％）の標題化合物を得た。融点２００〜２０２℃（示差走査熱量測定による）。
【０１８８】
（工程８）
（６−ブロモ−インドール−３−カルボン酸）
【化４０】
2010533722.tif 000046
臭素（４９．５８ｇ，３１００ｍｍｏｌ）を、室温にて、５００ｍＬの酢酸中のインドール−３−カルボン酸（５０ｇ，３１０ｍｍｏｌ）の白い懸濁液にゆっくり加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。形成した固体を濾過し、真空下で３時間乾燥して、灰色固体として４５ｇの標題化合物を得た（６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０（Ｍ＋１）
【０１８９】
（工程９）
（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化４１】
2010533722.tif 000047
塩化アセチル（２９，４３ｇ，３７４ｍｍｏｌ）を、室温にて、５００ｍＬのメタノール中の６−ブロモ−インドール−３−カルボン酸（４５ｇ，１８７．４６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、得られた溶液を６５℃にて一晩攪拌した。反応物を室温まで冷やした。冷却すると白い沈殿物が現れた。室温で２時間攪拌後、固体を濾過し、真空下で乾燥した。淡褐色の固体として３４．４ｇ（７２％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４（Ｍ＋１）
【０１９０】
（工程１０）
（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化４２】
2010533722.tif 000048
３００ｍＬのアセトニトリル中の２５ｇ（９８．３９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２７．２０ｇ（１９６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に、室温にて、ヨウ化メチル（２０．９５ｇ，１４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、５００ｍｌの水を加え、有機層を（３×３００ｍｌ）の酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、８：２のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。茶色の固体として標題化合物（２３．３ｇ（８８％））を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８（Ｍ＋１）．
【０１９１】
代替手順：炭酸ジメチル（１．３Ｌ，１２．４ｍｏｌ）を、室温にて、ＤＭＦ（６．０Ｌ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．３ｋｇ，５．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４１ｋｇ，１０．２ｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１３０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を約３℃まで冷却し、氷冷水（６Ｌ）を加えた。得られた固体を濾過し、メタノール（２Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、１．１ｋｇ（８２％）の標題化合物を得た。
【０１９２】
（工程１１）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル）
【化４３】
2010533722.tif 000049
窒素下で２５０ｍＬの密閉した丸底フラスコに、８０ｍＬのジメチルスルホキシド中の４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン（１５ｇ，４０．８４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１５，３３ｇ，５７．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．２９ｇ，８１．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１１ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ）、およびプロリン（１．８８ｇ，１６．３４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２０℃にて１６時間加熱した。次いで、それを室温まで冷やし、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離液系として８：２〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として９．８ｇの標題化合物を得た（４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４（Ｍ＋１）
【０１９３】
（工程１２）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化４４】
2010533722.tif 000050
窒素下で、８０ｍＬのメタノール、８０ｍＬのＴＨＦおよび３０ｍＬのジオキサン中の９ｇ（１６．２３ｍｍｏｌ）の６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を含む、５００ｍＬの丸底フラスコに、２ＮのＫＯＨ（４０ｍＬ，８１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空下で除去した。残渣を１００ｍＬの水で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌの添加により酸性（ｐＨ５）にし、次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて薄緑色の固体を得、それをＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（６．０５ｇ（７０％））から再結晶した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０（Ｍ＋１）．
【０１９４】
代替手順：
（工程１０Ａ）
（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【化４５】
2010533722.tif 000051
窒素雰囲気下で、トルエン（１３４．５Ｋｇ）に６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１７．１６Ｋｇ，６３．９８  ｍｏｌ）を溶解した。少なくとも１５分間攪拌した。乾燥するために硫酸マグネシウムおよび溶液を脱色するために炭を加え、少なくとも３０分攪拌した。混合物を濾過した。窒素雰囲気下で、トルエン（４３．７ｋｇ）にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．５Ｋｇ，２２３．７０ｍｏｌ）を溶解した。出発物質の溶液混合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液に加え、反応混合物を１０５〜１０８℃の温度まで約２〜３時間にわたってゆっくりと加熱し、３０〜６０分間温度を維持した。出発物質が観測されなくなるまでＴＬＣを続けた。反応物を室温まで冷やし、水中の混合物（１７７．２  Ｋｇ）をクエンチし、０〜１０℃に冷却した。反応混合物を少なくとも３０分間攪拌し、水層およびエマルジョンを分離した。エマルジョンを水性ブライン洗浄液とともに維持しながら、有機混合物をブライン（２×４７．７Ｋｇ）で洗浄した。合わせた水層をトルエン（２×２９．９Ｋｇ）で抽出した。珪藻土で有機層およびいくらかのエマルジョンを濾過した。濾過ケーキをトルエン（６．１Ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×４７．７Ｋｇ）で洗浄した。硫酸マグネシウム（７Ｋｇ）および炭（８５０ｇ）を加え、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、５０〜５５℃にて濾液を攪拌可能な最小体積まで濃縮した。加熱を止め、ヘプタン（４７．３Ｋｇ）を混合物に加えた。少なくとも２時間、０〜５℃まで懸濁液を冷却し、濾過により固体を回収した。固体を、０〜５℃に冷却したヘプタンでリンスした。真空下で１２〜７２時間、３０〜３５℃にて固体を乾燥して、１３．１１０Ｋｇ（６６％）の標題化合物を得た。
【０１９５】
（工程１０Ｂ）
（６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【化４６】
2010533722.tif 000052
窒素雰囲気下で、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．８７Ｋｇ，８３．４ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１８７．３Ｋｇ）に加えた。ヨウ化ナトリウム（２５Ｋｇ，１６６．７９ｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．２  Ｋｇ，１６．８０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．９Ｋｇ，３２．９０ｍｏｌ）を、反応混合物に加え、３６〜４８時間、加熱還流（約１０２℃）した。混合物を室温まで冷やし、適切なサイズの乾燥反応器中に２つのインラインフィルターで順に濾過し（それぞれ１μｍおよび０．４５μｍ）、ジオキサン（２×５．４Ｋｇ）でリンスした。ヨウ化ナトリウム（１２．５Ｋｇ，８３．３９ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．６Ｋｇ，８．４ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５Ｋｇ，１７．０２ｍｏｌ）を加え、混合物を３６〜４８時、加熱還流した。１５〜３０℃に冷やし、水（４１７Ｋｇ）を反応混合物に加え、少なくとも１時間、室温にて攪拌した。濾過により固体を回収し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル（１８８．１Ｋｇ）に加え、３０分間攪拌した。ポリプロピレンフィルターパッドを含むプレートフィルターで溶解していない固体を濾過し、濾液を２つのインラインフィルターで順に濾過して加えた（それぞれ１μｍおよび０．４５μｍ）。酢酸エチル（２×１１．３Ｋｇ）で固体を洗浄し、濾液を元の濾液中に２つのインラインフィルターで順に濾過した（それぞれ１μｍおよび０．４５μｍ）。有機層をアンモニア水／水の溶液（２×８１．７Ｋｇ）で洗浄し、少なくとも３０分間攪拌し、分離した。アンモニア水の層が無色でない場合、繰り返した。ブライン（５７．８Ｋｇ）で洗浄し、少なくとも１５分間攪拌し、分離した。硫酸マグネシウム（６Ｋｇ）および炭（５００ｇ）を加え、２０分間攪拌した。混合物を、適切なサイズの乾燥反応器中に２つのインラインフィルターで順に濾過して入れ（それぞれ１μｍおよび０．４５μｍ）、続いて酢酸エチル（２×１１．７Ｋｇ）を含むリンス反応器中に、２つのインラインフィルターで濾過して入れた。３５〜４０℃の温度にて、合わせた濾液を攪拌可能な最小体積まで濃縮した。メタノール（２６．４Ｋｇ）を加え、攪拌可能な最小体積まで濃縮した。メタノール（６６Ｋｇ）を加え、０〜１０℃まで冷却し、濾過により固体を回収した。固体をメタノール（１９７．９Ｋｇ）に加え、透明な溶液が得られるまで加熱還流した。２〜３時間にわたって０〜５℃まで冷却し、少なくとも２時間攪拌した。濾過により固体を、メタノール（２×１３．２Ｋｇ）を含むリンス反応器に回収し、メタノールを０〜５℃に冷却し、濾過した固体をリンスするために使用した。真空下で、３５〜４０℃にて１２〜７２時間、固体を乾燥して、１６．４１２Ｋｇ（５５％）の標題化合物を得た。
【０１９６】
（工程１１Ａ）
（６−（４−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピペリジル）−１−メチルインドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【化４７】
2010533722.tif 000053
窒素雰囲気下で、トルエン（２２９．５Ｋｇ）に、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール塩酸塩（１５．６０９Ｋｇ，３８．６６ｍｏｌ）を加えた。６−ヨード−１−メチルインドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．０Ｋｇ，５０．３９ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．３Ｋｇ，９６．７６ｍｏｌ）を加え、少なくとも１時間、５５〜６０℃まで加熱した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３０４ｇ，０．７７ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ２ｄｂａ３、（３５４ｇ，０．３９ｍｏｌ）を加え、混合物を５５〜６０℃まで加熱した。温度を６５℃以下に保った。出発物質（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール塩酸塩）が観測されなくなるまで、ＴＬＣを続けた。加熱を止め、水（３１．２Ｋｇ）を加え、混合物を１５〜３０℃に冷やした。層を分離し、水層およびエマルジョンを珪藻土で濾過した。濾過ケーキをトルエン（２×５．４Ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を水性の濾液と合わせた。１０分間攪拌し、層を分離した。有機層をもとの有機層と合わせた。水層をトルエン（１３．５Ｋｇ）で再抽出した。有機物を合わせ、ブライン（２×３０．３Ｋｇ）で洗浄し、層を分離した。硫酸マグネシウム（５．０Ｋｇ）および炭（８００ｇ）を有機層に加え、２０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをトルエン（５．４Ｋｇ）でリンスし、有機物を合わせた。シリカゲル（７．０Ｋｇ）を加え、２０〜３０分間攪拌した。チオール誘導体化シリカゲル（６．２Ｋｇ）を加え、少なくとも１５時間攪拌した。固体を濾過した。濾過ケーキをトルエン（２×１０．８Ｋｇ）で洗浄し、洗浄液と濾液を合わせた。５０〜５５℃にて、洗浄液を攪拌可能な最小体積まで濃縮した。１５〜３０℃まで冷やし、薄いストリーム中にヘプタン（２２．３Ｋｇ）を加えた。３０〜６０分間攪拌した。薄いストリーム中にヘプタン（２１．３Ｋｇ）を加え、少なくとも１時間攪拌した。０〜５℃まで冷却し、１〜２時間攪拌した。濾過により固体を回収した。濾過ケーキを、０〜５℃に冷却したヘプタン（２×４．２ｋｇ）で洗浄した。真空下で１２〜７２時間、５０〜５５℃にて固体を乾燥した。乾燥固体をトルエン（４５．７Ｋｇ）に加え、透明な溶液が得られるまで加熱した。１５〜３０℃に冷やし、ヘプタン（３６．２Ｋｇ）を加えた。室温にて３０〜９０分間攪拌した。ヘプタン（１８．１Ｋｇ）を加え、３０〜９０分攪拌した。ヘプタン（１８．１Ｋｇ）の添加を繰り返し、１〜２時間攪拌した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、３０〜９０分間攪拌した。濾過により固体を回収した。濾過ケーキをヘプタン（２×９．０ｋｇ）で洗浄し、０〜５℃まで冷却した。真空下で１２〜７２時間、５０〜５５℃にて固体を乾燥した。乾燥固体をメタノール（１１８．６Ｋｇ）に加え、懸濁液を３０〜６０分間加熱還流した。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、３０〜６０分間攪拌した。濾過により固体を回収した。濾過ケーキを、０〜５℃まで冷却��たメタノール（１６．９ｋｇ）で洗浄した。真空下で１２〜７２時間、４５〜５０℃にて固体を乾燥して、１９．１０２Ｋｇ（８９％）の標題化合物を得た。
【０１９７】
（工程１２Ａ）
（６−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸）
【化４８】
2010533722.tif 000054
窒素下で、ギ酸（１１６．５Ｋｇ）に、６−（４−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル］メトキシ｝ピペリジル）−１−メチルインドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１０２Ｋｇ，３４．４５ｍｏｌ）を加えた。２０〜３０℃にて２４〜７２時間、混合物を攪拌した。出発物質が観測されなくなるまで、ＨＰＬＣを続けた。水（２８６．５Ｋｇ）を加え、少なくとも１時間攪拌した。水（１３３．７Ｋｇ）を加え、少なくとも３０分間攪拌し、少なくとも３０分間攪拌しながら水（１３３．７Ｋｇ）のさらなる添加を繰り返した。濾過により固体を回収し、濾過ケーキを水（３×３０Ｋｇ）でリンスした。湿った固体をメタノール（７５．５Ｋｇ）に加え、懸濁液を少なくとも１２時間攪拌した。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、少なくとも１時間攪拌した。濾過により固体を回収した。固体を、０℃〜５℃まで冷却したメタノール（９．１Ｋｇ）および水（１．１Ｋｇ）の溶液で洗浄し、それを繰り返した。真空下で１２〜７２時間、５０〜５５℃にて固体を乾燥した。固体にギ酸（２８．５Ｋｇ）および水（２．３Ｋｇ）を加え、１０〜２０分間攪拌した。混合物を濾過した。水（４９．７Ｋｇ）を加え、３０〜６０分間攪拌した。水（２×３６．６Ｋｇ）を加え、少なくとも３０分間攪拌した。濾過により固体を回収し、水（３×１５．９Ｋｇ）でリンスした。回収した固体にメタノール（５８．２Ｋｇ）を加えた。少なくとも１２時間攪拌し、０〜５℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌した。濾過により固体を回収した。固体を、０〜５℃に冷却したメタノール（８．１Ｋｇ）および水（１．１Ｋｇ）の溶液で洗浄し、もう一度繰り返した。回収した固体をメタノール（１１５．６Ｋｇ）および水（１４．６Ｋｇ）の溶液に加えた。懸濁液を２〜３時間、還流まで加熱し、０〜５℃まで冷却し、１時間攪拌した。濾過により固体を回収した。固体を、０〜５℃に冷却したメタノール（１７．３Ｋｇ）および水（２．２Ｋｇ）の溶液で洗浄し、もう一度繰り返した。回収した固体を、真空下で１２〜７２時間、６０〜６５℃にて乾燥して、１３．５８４Ｋｇ（７３％）の標題化合物を得た。
【０１９８】
（実施例３３）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸）
【化４９】
2010533722.tif 000055
【０１９９】
（工程１）
（２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム）
【化５０】
2010533722.tif 000056
３Ｎの水酸化ナトリウム（３．１４Ｌ，９．４３ｍｏｌ）を、０℃にて、０．５Ｌの水中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６７５．５５ｇ，９．４３ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に滴下した。この混合物に、７．５Ｌのエタノール中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１５００ｇ，８．５７ｍｏｌ）の懸濁液を滴下し、反応物を９０℃にて一晩、加熱した。混合物を室温まで冷やし、次いで、濃縮乾燥した。固体を１０：１のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４．４Ｌ）の混合物中で粉砕し、濾過し、４５℃にて一晩、高真空下で乾燥した。白色固体として１６２１．７８ｇの標題化合物（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０（Ｍ＋１）
【０２００】
（工程２）
（２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム）
【化５１】
2010533722.tif 000057
ＤＭＦ（４．５Ｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１１６２ｇ，８．５３ｍｏｌ）を、４０℃に加熱したＤＭＦ（５．３Ｌ）中の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドオキシム（１６２１．７８ｇ，８．５３ｍｏｌ）の溶液に滴下した（添加は約６時間で完了した）。混合物をその温度にて１時間攪拌した。反応物を室温まで冷やし、０℃にてＨ２Ｏ（３０Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３６Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、（３０℃にて）蒸発乾燥した。固体−油状物としての粗生成物を、１Ｌのヘキサン中で粉砕し、形成した固体を濾過し、真空下で乾燥して、所望の化合物  （１４４０．９ｇ，７５％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４（Ｍ＋１）
【０２０１】
（工程３）
（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル）
【化５２】
2010533722.tif 000058
トリエチルアミン（１．８２Ｌ，１２．８４ｍｏｌ）を、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（９１３ｇ，６．４２ｍｏｌ）に加え、混合物を３０分間、室温にて攪拌した。次いで、混合物を約１０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（３．２Ｌ）中の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドクロロ−オキシム（１４４０．９ｇ，６．４２ｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり加えた（内部温度は２４℃を超えなかった）。添加後、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５．３Ｌ）で希釈し、水（１．７Ｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、その総容量の約１０％まで濃縮した。形成した沈殿物を濾過し、エーテル（２Ｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（１２７５．３６ｇ，６４％収率）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ＋１）．
【０２０２】
（工程４）
（［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール）
【化５３】
2010533722.tif 000059
１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（４．６２Ｌ，４．６２ｍｏｌ）を、０℃にて、ＴＨＦ（４．４Ｌ）中の５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６８７．１４ｇ，２．２０ｍｏｌ）の攪拌した溶液に滴下した。反応物を室温にて２時間攪拌した。メタノール（１５０ｍＬ）を０℃にて混合物に加え、１０分間攪拌した。次いで、水（２．２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．３Ｌ）を加えた。形成した沈殿物をセライトで濾過し、全ての溶媒を真空中で除去した。固体を１Ｌのヘキサン中で粉砕し、真空濾過の下で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た（５３４．７ｇ，８５％収率）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ＋１）
【０２０３】
（工程５）
（４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール）
【化５４】
2010533722.tif 000060
２１０ｍＬのジクロロメタン中の３０ｇ（１０５，５８ｍｍｏｌ）の［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの溶液に、４１．９６ｇ（１５８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えた。得られた混合物を氷浴（約０〜１０℃）中で冷却し、四臭化炭素（５３ｇ，１５８．３７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、橙色の油状物を得て、それを、溶離液として８：２のヘキサン：ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として３３ｇの標題化合物を得た（９０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）．
【０２０４】
（工程６）
（４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【化５５】
2010533722.tif 000061
ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン一塩酸塩（４．８７ｇ，３２．５５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１，４−ジオキサン溶液に、８．０６ｇ（３５．８０ｍｍｏｌ）の二酸化ジ−ｔ−ブチルを加えた。得られた懸濁液を室温にて１０分間攪拌し、続いて、水中の２．０７ｇの炭酸ナトリウム（１９．５３ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。得られた混合物を２時間、８０℃にて攪拌した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で溶媒を除去した。残渣を希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、無色の油状物として６．５１ｇの標題化合物を得た（９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４（Ｍ＋１）．
【０２０５】
（工程７）
（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【化５６】
2010533722.tif 000062
２ｍＬのメタノールおよび８ｍＬのＴＨＦ中の１ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）の４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の溶液に、０℃（氷浴）にて、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１８ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃にて１時間攪拌した。０℃（氷浴）にて、反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）（２ｍＬ）の溶液を加え、次いで溶媒を除去し、得られたスラリーを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（０．９５ｇ，９４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６（Ｍ＋１）．
【０２０６】
（工程８）
（４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【化５７】
2010533722.tif 000063
０℃（氷浴）にて、３００ｍＬのテトラヒドロフラン中の３６．１１ｇ（１６７．７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１８−クラウン−６（６３．４３ｇ，２３７．５８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．０６ｇ，２５０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素下で室温にて２０分間攪拌し、続いて、１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の４８．５ｇ（１３９．７５ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾールの溶液を１時間にわたって加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で１２時間、室温にて攪拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、減圧下で溶媒を除去した。得られた茶色の油状物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、白色／黄色の油状物として５６ｇの標題化合物を得た（８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋１）．
【０２０７】
（工程９）
（４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン）
【化５８】
2010533722.tif 000064
０℃（氷浴）にて１５０ｍＬのジクロロメタン中の５６ｇ（１１６．３２ｍｍｏｌ）の４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ，１．９８ｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下で室温にて、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として３８ｇの所望の化合物を得た（８６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ＋１）．
【０２０８】
（工程１０）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル）
【化５９】
2010533722.tif 000065
４０ｍＬのジメチルスルホキシド中の１６ｇ（４２ｍｍｏｌ）の４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパンの溶液に、４−ヨード安息香酸エチル（２１ｇ，６７ｍｍｏｌ）、プロリン（２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．２ｇ，１６．７ｍｍｏＬ）を加えた。得られた混合物を窒素でガスを抜き、続いて、炭酸カリウム（１１．６ｇ，８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１４時間攪拌した。混合物を室温まで冷やし、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、１７ｇの標題のラセミ化合物を得た。
【０２０９】
ラセミ物質をキラル精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）カラム、溶離液として６：４のヘキサン−ＤＭＥＡ（０．２％）／ＩＰＡ）に供して、８．２８ｇの所望のキラル異性体（異性体Ｂ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９（Ｍ＋１）．
【０２１０】
（工程１１）
（４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸）
【化６０】
2010533722.tif 000066
５０ｍＬのエタノールおよび１５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の８．２８ｇ（１５．６４ｍｍｏｌ）の４−｛４−［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−アゼパン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル（異性体Ｂ）の溶液に、水酸化カリウム（５５．１６ｇ，７８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃にて１４時間攪拌した。混合物を室温まで冷やし、２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６まで酸性にした。減圧下で溶媒を除去し、得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、白色固体として７．７６ｇの標題化合物を得た（９８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１（Ｍ＋１）．
【０２１１】
（実施例３４）
（６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸）
【化６１】
2010533722.tif 000067
【０２１２】
（工程１）
中間体調製３４Ａ：６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチル
【化６２】
2010533722.tif 000068
アルゴンでパージしたオーブンで乾燥したフラスコに、４−（（アゼパン−４−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（０．５１ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、キシレン（１０ｍｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで混合物をパージし、ＴＬＣによって確認しながら、出発物質が消費されるまで１３０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、６：４のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった固体として０．３０ｇ（４７．０％）の標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５７１．１１（Ｍ＋１）．
【０２１３】
表４に記載した化合物を、適切なアミンおよび臭化物中間体（試薬）を用いて、実施例３４、工程１に記載されるように実質的に調製した。調製１および２は、表４の全ての他の調製で使用したＸ−Ｐｈｏｓ（０．０７５当量）の代わりにＳ−Ｐｈｏｓ（０．０７５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０７５当量）を使用した。
【０２１４】
表４
【表５】
2010533722.tif 000069
【０２１５】
（工程２）
（６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸）
水酸化カリウム（０．１１８ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の６−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）アゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃にて２４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（８ｍｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約５まで酸性とし、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、灰色がかった固体として０．１５ｇ（５１．０％）の標題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ５５８．０６（Ｍ＋１）．
【０２１６】
表５に記載した化合物を、調製３５Ａ〜４６Ａからのエステルを用いて、実施例３４、工程２の調製に記載されるように実質的に調製した。
【０２１７】
表５
【表６】
2010533722.tif 000070
【０２１８】
【表７】
2010533722.tif 000071
【国際調査報告】
2010533722.tif 000077
2010533722.tif 000078
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