(57)【要約】式（Ｉ）：2010539218.tif 000128［式中：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、Ａ、ＹおよびＲは、本明細書に記載のとおりである］で示される化合物またはその塩が提供される。医薬としてのならびに精神病性障害、認識機能障害およびアルツハイマー病を治療するための医薬の製造における化合物の使用が開示されている。本発明は、該化合物を含む医薬組成物をさらに開示している。
2010539218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010539218.tif 000127
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環、または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を示し；
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素またはフッ素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素、フッ素またはシアノから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａがベンゼン環またはピリジン環を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａがベンゼン環を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがシクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＨまたはメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑがメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＯである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；または
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エタンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩から選択される請求項１記載の化合物あるいはその塩。
【請求項１５】
塩が医薬上許容される塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
３−［１−（１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
医薬として用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療に用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
精神病性障害の治療に用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
スカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療のための医薬の製造における請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
精神病性障害の治療のための医薬の製造における請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
スカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療に用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
精神病性障害の治療に用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療に用いる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
スカリンＭ１受容体の作動性が有益である病態の治療方法であって、有効量の請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
精神病性障害の治療方法であって、有効量の請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
統合失調症、認識機能障害またはアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳動物がヒトである、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物および医薬としての、特に、抗精神病薬としての、統合失調症に付随する認識機能障害の治療薬としての、およびアルツハイマー病の治療薬としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。５種のムスカリン受容体サブタイプは、Ｍ１〜Ｍ５にクローン化されている。ムスカリンＭ１受容体は、大脳皮質および海馬において主に発現されるが、その周辺、例えば、外分泌腺においても発現される。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン受容体、特に、Ｍ１は、高次の認知処理を媒介するのに重要な役割を果たす。認識機能障害に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病は、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの消失を伴う。さらに、動物モデルにおいて、中枢コリン作動性経路の阻害または障害は、重度の認知障害をもたらす。
【０００４】
コリン補充療法は、主に内因性アセチルコリンの分解を抑制するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用に基づく。これらの化合物は、臨床的に症候性認識低下に対して有効性を示すが、胃腸運動障害および嘔吐を含む末梢ムスカリン受容体の刺激がもたらす副作用を引き起こす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過度のドーパミン作動性刺激が、疾患の陽性症状に関与するので、精神病症状を低下させるのにドーパミン受容体アンタゴニストを利用することを示唆している。しかしながら、従来のドーパミン受容体アンタゴニストは、振戦および遅発性ジスキネジーを含む、患者に錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こしうる。
【０００６】
Ｍ１受容体アゴニストは、認識低下の対症療法を模索している。つい最近になって、多数のグループは、ムスカリン受容体アゴニストが、前臨床パラダイムの範囲で非定型抗精神病薬様プロファイルを示すことを明らかにしている。ムスカリン性アゴニスト、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性移動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性クライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ障害ラットにおけるドーパミンアゴニスト駆動性回転およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動不安（ＥＰＳ易罹病性を伴わず）を含む、多数のドーパミン駆動性行動を逆転する。Ａ１０を抑制するが、Ａ９、ドーパミン細胞発火および条件回避を抑制しないことも示されており、前頭前皮質および側坐核ではｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、ラットの線条体では誘導しない。これらのデータはすべて、非定型抗精神病薬様プロファイルを示唆している。
【０００７】
キサノメリンはまた、精神病性症状、例えば、アルツハイマー患者における不信感、幻覚および妄想を低下させることが示されており、その後、ＰＡＮＳＳの改善および認識のリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔ）においてプラセボとは離れた傾向を示す統合失調症患者における小規模フェーズＩＩ試験にて評価された。しかしながら、化合物の相対的非選択的性質は、用量制限末梢コリン作動性副作用を引き起こす。
【０００８】
βアミロイドの過剰産生は、アルツハイマー病（ＡＤ）における臨界的病原性事象であり、Ｍ１受容体アゴニストが、ｓＡＰＰα（非アミロイド生成性）の産生を増加させるために、β−ＡＰＰ、βアミロイドの前駆体のプロセシングを調節することを示すデータは、公開されている。その後の研究は、該事象がβアミロイドの分泌の低下を伴うことを立証している（報文については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（１１），１６３３−１６３６を参照）。さらに、最近になって、Ｍ１受容体アゴニストが、インビボにおける、非アミロイド生成経路に関するＡＰＰプロセシングに影響を及ぼしうるが報告されている（Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，６７１−６８２）。したがって、Ｍ１選択的アゴニストは、ＡＤ療法にて予防的／予防維持の役割を有する可能性がある。
【０００９】
特定のＭ１受容体アゴニストは、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２６４０において知られている。本発明者らは、最近になって、Ｍ１受容体アゴニストである新規グループの化合物を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２６４０
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００２，３（１１），１６３３−１６３６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，６７１−６８２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010539218.tif 000003
［式中：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成し；
環Ａは、ベンゼン環、または１もしくは２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を示し；
Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択され、ここで、任意のアルキルまたはシクロアルキルは、１個または複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよく；
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏから選択される］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、少なくとも１個、そして、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」は、少なくとも１個、そして、最大４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルを意味する。「Ｃ１−４アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、「アルキル」が上記のとおりである「Ｏ−アルキル」基をいう。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、少なくとも１個、そして、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシ」の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、１−メチルエチル−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、少なくとも３個、そして、最大で６個の環炭素原子を含有する非芳香族炭素環を意味する。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」（または省略形「ハロ」）は、元素、フッ素（「フルオロ」または「Ｆ」に略してもよい）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」に略してもよい）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」に略してもよい）およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」に略してもよい）をいう。ハロゲンの例は、フッ素、塩素および臭素である。
【００１７】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」なる語は、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例として、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルカノイル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルカノイル」の例として、限定されるものではないが、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが挙げられる。
【００１９】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチルおよびエトキシヘキシルが挙げられる。
【００２０】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基（式中：Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピルオキシメチル、シクロブチルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロブチルオキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、およびシクロヘキシルオキシエチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書に用いられる、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル」なる語は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（式中：Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは上記のとおりである）をいう。本明細書に用いられる「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル」の例として、限定されるものではないが、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、シクロヘキシルメチルオキシメチル、シクロプロピルエチルオキシメチル、シクロブチルエチルオキシメチル、シクロペンチルエチルオキシメチル、およびシクロヘキシルエチルオキシメチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書に用いられる、「置換された」なる語は、指定された置換基または複数の置換基での置換、特に明記しない限り、許容される多重置換をいう。例えば、所定の置換された基上に１、２または３個の置換基が存在しうる。例えば、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されうる；Ｒ６がＣ１−６アルコキシ基である場合、１、２、３または４個のフルオロ基で置換されうる。
【００２４】
１の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ＣＦ３ＳＯ２、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、または１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルキル、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、または１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される。
【００２５】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００２６】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはＣ１−４アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される。
【００２７】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、またはＣ１−２アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される。
【００２８】
１の実施態様において、Ｒ４は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される。
【００２９】
１の実施態様において、Ｒ４は水素またはフッ素である。
【００３０】
１の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００３１】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００３２】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはＣ１−４アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される。
【００３３】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、またはＣ１−２アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される。
【００３４】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはメトキシメチルから選択される。
【００３５】
１の実施態様において、Ｒ５は、水素、フッ素またはシアノから選択される。
【００３６】
１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００３７】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−５アルキル）Ｃ１−５アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００３８】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００３９】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−２アルコキシ（１個もしくは複数のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００４０】
１の実施態様において、Ｒ６は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択される。
【００４１】
１の実施態様において、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択される。
【００４２】
１の実施態様において、Ｒ６はシアノである。
【００４３】
１の実施態様において、環Ａは、ベンゼン環またはピリジン環を表す。
【００４４】
１の実施態様において、環Ａはベンゼン環を表す。
【００４５】
１の実施態様において、環Ａはピリジン環を表す。
【００４６】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2010539218.tif 000004
［式中：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＱおよびＲは、式（Ｉ）の記載と同義である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００４７】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択される。
【００４８】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルから選択される。
【００４９】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルから選択される。
【００５０】
１の実施態様において、Ｒは、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択される。
【００５１】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルである。
【００５２】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルである。
【００５３】
１の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルである。
【００５４】
１の実施態様において、Ｒは、メトキシエチルである。
【００５５】
１の実施態様において、Ｑは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【００５６】
１の実施態様において、Ｑは、ＨまたはＣ１−２アルキルから選択される。
【００５７】
１の実施態様において、Ｑは、Ｈまたはメチルから選択される。
【００５８】
１の実施態様において、Ｑは、メチルである。
【００５９】
１の実施態様において、Ｑは、Ｈである。
【００６０】
１の実施態様において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【００６１】
１の実施態様において、Ｙは、Ｏである。
【００６２】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６３】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素またはシアノから選択され；
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６４】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６５】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素またはシアノから選択され；
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２ＣＨ２から選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６６】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６７】
１の実施態様において、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素またはシアノから選択され；
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【００６８】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノまたはメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００６９】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ４が、水素またはフッ素であり；
Ｒ５が、水素、フッ素またはシアノから選択され；
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ３、またはメトキシメチルから選択され；
Ｒが、シクロプロピルメチルまたはメトキシエチルから選択され；
Ｑが、Ｈまたはメチルであり；および
Ｙが、Ｏである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７０】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒがメトキシエチルであり、Ｑがメチルであり、ＹがＯである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００７１】
当然のことながら、本発明は前述の特徴および実施態様のすべての組み合わせにまで及ぶ。
【００７２】
式（Ｉ）のすべての特徴および実施態様は、変更すべきところは変更して、式（Ｉａ）の化合物に適用する。以下、式（Ｉ）の化合物への全ての言及には、式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００７３】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容される塩である。１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７４】
１の実施態様において、本発明は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７５】
当然のことながら、医薬として用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されるべきである。適当な塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸、リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはメタリン酸と形成される一または二塩基性塩；ならびに、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される一または二塩基性塩を含む。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）のある化合物は、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能なその化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００７６】
本発明の化合物は、その遊離塩基またはその医薬上許容される塩、特に、塩酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、または４−メチルベンゼンスルホン酸塩の形態でありうる。
【００７７】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。
【００７８】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【００７９】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、メタンスルホン酸塩である。
【００８０】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、４−メチルベンゼンスルホン酸塩である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量の複合体をいう。多数の有機化合物が、それらが反応するかまたはそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒とかかる複合体を形成しうることは有機化学の当業者であれば分かるであろう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。用いられる溶媒が水である場合、その場合、かかる溶媒和物はまた、水和物と称されうる。
【００８２】
最終的な脱保護段階前に生成されうる、式（Ｉ）の化合物の特定の保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝され、薬理学上活性である本発明の化合物を形成してもよいことが当業者であれば分かるであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載されうる。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の適当な保護基の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ３０６−３１６およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。さらに、当業者であれば、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、かかる官能基が本発明の化合物に存在する場合に適当な官能基上に置くことができることは分かるであろう。本発明のいくつかの化合物の可能なプロドラッグには、エステル、カルボン酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態で結晶化する能力を有しうる。これは、多形として知られている特徴であり、かかる多形（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形は、一般には、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として生じ、また、結晶化方法の変化をもたらしうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当該分野にて周知の種々の物理的特徴によって区別されうる。
【００８４】
以下、本発明の任意の態様（化学的方法における中間体を除く）において定義される式（Ｉ）の化合物（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）またはその医薬上許容される塩（溶媒和形態または非溶媒和形態のいずれか）もしくはそのプロドラッグは、「本発明の化合物」として称される。
【００８５】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体変化を含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号だが、自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体変化、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の容易性から特に好ましい。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、好ましいことがありうる。本発明の化合物の同位体変化は、一般的には、適当な試薬の適当な同位体変化を用いて慣習的製法によって、例えば、事例的方法によってまたは以下の実施例に記載の調製例によって調製されうる。
【００８６】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、シスまたはトランス異性体（ピペリジン置換基に関するシクロヘキサン環上のＯＲ基）で存在しうる。
【００８７】
当然のことながら、シス型は、以下の異なる方法にて示すことができるが、両方とも同一の異性体を表す：
【化３】
2010539218.tif 000005
【００８８】
当然のことながら、トランス型は、以下の異なる方法にて示すことができるが、両方とも同一の異性体を表す：
【化４】
2010539218.tif 000006
【００８９】
個々の異性体（シスおよびトランス）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は、通常の方法によってまたは以下の実施例化合物について詳述される方法によって他のものからあるものが分離されうる。いずれかの所定の異性体はまた、立体特異的合成によって得られうる。本発明はまた、任意の互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。
【００９０】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、トランス異性体である。
【００９１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体である。
【００９２】
シスおよびトランス化合物の混合物、またはシス／トランス配座が決定されていない化合物は、本明細書では下記のように示される：
【化５】
2010539218.tif 000007
【００９３】
本発明に記載の化合物には、
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；および
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エナンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
またはその塩が含まれる。
【００９４】
１の実施態様において、上記に列挙された化合物の塩は医薬上許容される塩である。
【００９５】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、またはギ酸塩である。
【００９６】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはギ酸塩である。
【００９７】
１の実施態様において、医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【００９８】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩；
５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；
５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩；または
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エナンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩から選択される。
【００９９】
１の実施態様において、本発明の化合物は、
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩；
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩；または
３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩から選択される。
【０１００】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩から選択される。
【０１０１】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩から選択される。
【０１０２】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルである。
【０１０３】
１の実施態様において、本発明の化合物は、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩である。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は、Ｑ＝Ｈの、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ａ１）であって、式（ＩＩ）：
【化６】
2010539218.tif 000008
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化７】
2010539218.tif 000009
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏである］
【０１０５】
還元的アルキル化に適当な条件下にて反応が行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、所望によりトリエチルアミンの存在下においておよび所望によりチタニウムテトライソプロポキシドの存在下において、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。別法として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中にて還元剤として用いられうるか、あるいは還元的アルキル化は、パラジウム触媒を用いて接触水素化条件にて達成されうる。さらなるバリエーションにおいて、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、脱水条件下、例えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウム下で縮合され、得られたイミンまたはエナミンは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いてまたは接触水素化によって還元されうる。
【０１０６】
該反応は、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生成しうる。
【０１０７】
ＱがＣ１−６アルキルである場合、一般法（Ａ１）の修正が必要である。したがって、一般法（Ａ２）では、式（ＩＩ）の化合物は、シアン化物源、例えば、アセトンシアノヒドリンの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、シアノ中間体（ＩＶ）が形成され、アルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させ、Ｑ＝Ｃ１−６アルキルの、式（Ｉ）の化合物を形成しうる。
【化８】
2010539218.tif 000010
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである］
【０１０８】
該反応は、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生成しうる。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＯまたはＳの、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｂ）であって、式（Ｖ）：
【化９】
2010539218.tif 000011
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１０】
2010539218.tif 000012
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｑは前記のとおりであり、ＸおよびＸ’は両方とも脱離基を表す。ＸおよびＸ’は同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｃｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、およびイミダゾールである。ＸおよびＸ’が両方ともＣｌ、すなわち、（ＶＩ）がホスゲンである場合、該試薬は、インサイツで、例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲンから生成されうる］
【０１１０】
上記の反応は、標準的方法、例えば、所望により塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下において、所望により加熱しながら、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中にてアミン（Ｖ）と試薬（ＶＩ）とを反応させることを用いて行われうる。
【０１１１】
式（Ｖ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＶＩ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２の、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｃ）であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2010539218.tif 000013
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、ベンジルまたは他の酸保護基を示す］
で示される化合物の加水分解および環化を含む、方法を提供する。エステル基ＣＯ２Ｒ７の加水分解は標準的条件を用いて達成され、環化は、例えば、ＥＤＣ（１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて酸基の活性化によって達成されうる。
【０１１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＶＩＩＩ）の環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、Ｙ＝ＯＣＨ２の、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｄ）であって、所望により加熱しながら、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中にて式（ＩＸ）：
【化１２】
2010539218.tif 000014
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモまたはクロロなどの脱離基である］
で示される化合物を塩基、例えば、ＫＯｔＢｕで処理することを含む、方法を提供する。
【０１１５】
式（ＩＸ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＩＸ）の環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｅ）であって、式（Ｘ）：
【化１３】
2010539218.tif 000015
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＸＩＩ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む、方法を提供する。
【０１１７】
環化反応は、文献に記載の種々のパラジウムもしくは銅触媒を用いて行われうる（ＪＡＣＳ，２００３，１２５，６６５３；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，８５３５；またはＪＡＣＳ，２００２，１２４，７４２１）。
【０１１８】
式（Ｘ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｆ）であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
2010539218.tif 000016
で示される化合物を式（ＸＩＶ）：
【化１５】
2010539218.tif 000017
で示される化合物とカップリングすることを含む、方法を提供する。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ヒドロキシまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどの脱離基、またはアルキル／アリールスルホン酸塩である］
【０１２０】
アルキル化反応は、古典的アルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行われうる。古典的アルキル化条件を用いて、中間体（ＸＩＩＩ）は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化され、次いで、所望により加熱しながら、アルキル化剤（ＸＩＶ）で処理されうる。（ＸＩＩＩ）およびＺ＝ＯＨの（ＸＩＶ）との光延反応は、標準的条件、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中室温にてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸塩を用いて行われうる。
【０１２１】
式（ＸＩＶ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、置換反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【０１２２】
Ｒ６’、Ｒ５’およびＲ４’のＲ６、Ｒ５およびＲ４へのそれぞれの変換、またはＲ６、Ｒ５およびＲ４の相互変換は、以下のＲ６’についての説明のとおりに達成されうる。
【０１２３】
例えば、Ｒ６’がハロゲンである場合、それは、アルコール、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルまたはメタンスルフィン酸ナトリウムをそれぞれ用いて、銅触媒反応によってアルコキシ、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニル基に変換されうる。それはまた、有機金属試薬、例えば、アルキルスタンナンでアルキル基に変換されうる。
【０１２４】
あるいは、Ｒ６’がハロゲンである場合、それはまた、例えば、シアン化亜鉛を用いてパラジウム触媒反応によって、シアノ基に変換されうる。
【０１２５】
もう１つの例として、Ｒ６’がヒドロキシである場合、それは、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルとの反応によってアルコキシに、あるいはキサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ素イオンの存在下における酸化によってトリフルオロメトキシに変換されうる。
【０１２６】
さらなる例として、Ｒ６’がメチルである場合、それは、塩素化または臭素化、次いで、導入ハロゲンのフッ素での置換によってトリフルオロメチルに変換されうる。
【０１２７】
Ｒ’のＲへの変換またはＲの相互変換は、下記のとおりに達成されうる。
【０１２８】
例えば、Ｒ’がベンジルである場合、ベンジル基は、標準的方法、例えば、炭素担体パラジウムでの接触水素化を用いて除去され、アルコールが得られうる。得られたアルコールを強塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびＣ１−６アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはヨウ化プロピルを用いてアルキル化すると、所望の生成物を得るであろう。
【０１２９】
もう１つの例として、Ｒがメチルである場合、メチル基は、アルコール中間体を得るために脱アルキル化剤、例えば、三臭化ホウ素で処理して除去され得、上記と同様の方法でアルキル化されうる。あるいは、アルコール中間体は、キサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ素イオンの存在下での酸化によりＲ＝トリフルオロメチルに変換されうる。
【０１３０】
式（ＩＩ）の化合物は、文献にて公知であるかあるいは種々の異なる方法によって調製されうる、例えば、
（ａ）（ＸＶＩＩ）を得るための、アミン（ＸＶ）とケトン（ＸＶＩ）との還元的アミノ化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、基ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを示す）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護、およびホスゲンまたはホスゲン等価物を用いる環化、ならびに標準的文献条件を用いるピペリジン窒素の脱保護（スキーム１）。
【化１６】
2010539218.tif 000018
【０１３１】
（ｂ）中間体（ＸＶＩＩＩ）の金属触媒環化、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏであり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基を示す）。金属触媒環化の反応条件は、方法Ｆに要約されている。カルバメート、チオカルバメートまたはアミド（ＸＶＩＩＩ）は、スキーム２に記載の該官能基の形成の古典的方法のいずれかを用いて調製されうる。式（ＸＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＸ）は、商業的に入手可能である。化合物（ＬＸ）は、Ｎ−保護ピペリジン−４−カルボン酸から、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位によって調製されうる。
【化１７】
2010539218.tif 000019
【０１３２】
（ｃ）アミン（ＸＸ）と適当に置換された芳香族化合物（ＸＸＩ）の間の金属触媒反応（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはクロロまたはトリフラートなどの脱離基を示す）（スキーム３）。該方法は式（ＸＸＩＩ）の中間体を生成し、その後の反応はスキーム１と同様である。式（ＸＸＩ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＸ）は商業的に入手可能である。
【化１８】
2010539218.tif 000020
【０１３３】
（ｄ）中間体（ＸＸＩＶ）を得るための、複素環（ＸＩＩＩ）と中間体（ＸＸＩＩＩ）とのアルキル化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＣＦ２であり、Ｐは、窒素保護基（例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル）を示し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはメシラートなどの脱離基を示す）、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（スキーム４）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または標準的文献方法を用いて調製されうる。
【化１９】
2010539218.tif 000021
【０１３４】
式（Ｖ）の化合物は、多数の異なる方法によって調製されうる、例えば、
（ｅ）アミン（ＸＸＶ）とオルト置換芳香族化合物（ＸＸＩ）との金属触媒反応（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロもしくはトリフラートなどの脱離基を示す）（スキーム５）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護。式（ＸＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム１１、１２、１３および１４に示されるように調製されうる。
【０１３５】
式（ＸＸＶ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＩ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２０】
2010539218.tif 000022
【０１３６】
（ｆ）中間体（ＸＸＶＩＩ）を得るための、例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、アミン（ＸＶ）とピペリドン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｙ’は、ＯＨもしくはＳＨまたはＹ’に変換可能な基であり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりである）、次いで、必要に応じて、Ｙ’の脱保護（スキーム６）。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム１２、１３および１４に示されるように調製されうる。式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＶ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２１】
2010539218.tif 000023
【０１３７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製されうる。
【０１３８】
標準的条件を用いるアルデヒド（ＸＸＸＩＩ）と適当なホスホノ酢酸塩（ＸＸＸＩＩｂ）とのウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応は、桂皮酸塩（ＸＸＸＩＩＩ）を提供する。ニトロ基およびアニリン（ＸＸＸＩＶ）をもたらす二重結合の還元、次いで、（ＶＩＩＩ）を得るためにケトン（ＸＸＶＩ）と還元的アルキル化されうる（スキーム７）（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基または他の酸保護基である）。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的文献方法を用いて調製されうる。式（ＸＸＸＩＩｂ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【０１３９】
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＸＩＶ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２２】
2010539218.tif 000024
【０１４０】
式（ＩＸ）の化合物は、スキーム８に示されるように調製されうる。
【０１４１】
アミン（ＸＸＸＶ）とケトン（ＸＸＶＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＸＸＶＩ）を提供し、次いで、標準的アルキル化条件を用いて、適当な酸塩化物でアシル化して、（ＩＸ）が得られうる（式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記のとおりであり、Ｚは、クロロまたはブロモなどの脱離基である）。式（ＸＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは各商業的に入手可能なニトロフェノールの還元によって調製されうる。
【０１４２】
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、純粋シスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物でありうることは分かるであろう。必要に応じて、（ＸＸＸＩＶ）との反応後の純粋シスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【化２３】
2010539218.tif 000025
【０１４３】
式（Ｘ）の化合物は、種々の方法によって、例えば、
・標準的条件を用いて、アルコール／チオール（ＸＩＸ）およびアミン（ＸＸＶ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合すること（ホスゲン等価物には、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが含まれる）；
・アルコール／チオール（ＸＩＸ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させること
によるスキーム９に示されるように調製されうる。
［式中：Ｒ６’は、前記のＲ６基またはＲ６に変換可能な基であり、Ｒ５’は、前記のＲ５基またはＲ５に変換可能な基であり、Ｒ４’は、前記のＲ４基またはＲ４に変換可能な基であり、環Ａは前記のとおりであり、Ｒ’は、前記のＲ基またはＲに変換可能な基であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基であり、Ｑは前記のとおりである］
【０１４４】
イソシアネート（ＸＸＸＶＩＩ）は、イソシアネート形成の標準的方法を用いて対応するアミン（ＸＸＶ）から調製されうる。
【０１４５】
シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。
【化２４】
2010539218.tif 000026
【０１４６】
パラジウムおよび銅触媒（ＸＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されるように調製されうる（方法Ｅの文献を参照）。
【０１４７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献方法によって調製されうる。
【０１４８】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中：Ｑ＝Ｈ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中：Ｚ’は、ＺまたはＺに変換可能な基を示す）とケトン（ＩＩＩ）（式中：Ｒ’は前記のとおりである）との還元的アルキル化によって、スキーム１０に示されるように調製されうる。Ｚ’がＯＨである、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｎ−保護ピペリドンの還元、次いで、脱保護によって調製されうる。Ｚ’ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的方法を用いて、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素で処理して達成されうる。シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。
【化２５】
2010539218.tif 000027
【０１４９】
化合物（ＸＸＶ）（式中：Ｑ＝Ｈ）は、スキーム１１に示されるように調製されうる。例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＩＸ）とシクロヘキサノン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＬ）を提供し、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。
【化２６】
2010539218.tif 000028
【０１５０】
化合物（ＸＸＶ）（式中：Ｑ＝アルキル）は、方法Ａ２と同様の方法を用い、次いで、脱保護して、中間体（ＸＸＸＩＸ）および（ＩＩＩ）から調製されうる。
【０１５１】
あるいは、化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）（式中：Ｑ＝Ｈ）は、スキーム１２に示されるように調製されうる。接触水素化条件下、例えば、アンモニア溶液を用いる、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）の還元的アミノ化は、中間体アミン（ＸＬＩ）を提供し、第四級ピペリジン塩（ＸＬＩＩ）との反応によりピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換されうる。例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いる、還元的アミノ化は、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が合成法の任意の適当な段階で達成されうることは分かるであろう。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２７】
2010539218.tif 000029
【０１５２】
Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶ）のシスおよびトランス異性体の選択的調製は、トランス異性体についてスキーム１３に示される方法を介して行われうる。商業的に入手可能なアミン（ＸＬＩＩＩ）は、初めにＮ−保護され、例えば、フタルイミド環に組み込まれ、（ＸＬｌＶ）を得、次いで、ヒドロキシル官能基は、シリル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルに変換され、（ＸＬＶ）を得、トリエチルシランおよび三臭化ビスマスの存在下において適当なアルデヒドまたはケトンで処理して（ＸＬＶＩ）を得、脱保護した後、中間体アミン（ＸＬＩ）を得る。第四級ピペリジン塩（ＸＬｌＩ）との反応によりアミン（ＸＬＩ）をピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換し、次いで、例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いて還元的アミノ化して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。
【化２８】
2010539218.tif 000030
【０１５３】
化合物（ＸＸＶ）のシス異性体は、アミン（ＸＬＩＩＩ）の適当なシス異性体から同様の製法によって調製されうる。
【０１５４】
Ｑ＝Ｍｅの化合物（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）のトランス異性体の選択的調製は、スキーム１４に示される。４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の適当なエステル、例えば、Ｒ’’がメチルまたはエチルである、メチルまたはエチルエステル（ＸＬＶＩＩ）は、シリルエーテル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護され、（ＸＬＶＩＩＩ）を得、トリエチルシランおよび三臭化ビスマスの存在下において適当なアルデヒドまたはケトンで処理して、エーテル（ＸＬＩＸ）を得る。酸（Ｌ）に加水分解し、次いで、塩基、例えば、ヨードメタンと一緒にリチウムジイソプロピルアミドを用いてアルキル化し、シスおよびトランス１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（ＬＩ）の混合物を得る。トランス異性体（ＬＩＩ）は、例えば、塩化チオニルで混合物を酸塩化物に変換して、次いで、水性弱塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム溶液での処理により生成物を選択的加水分解して、単離されうる。トランス酸（ＬＩＩ）は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて調製された中間体アジドの高温でのクルチウス転位によりイソシアネート（ＬＩＩＩ）に変換され、次いで、イソシアネートは、酸性条件下でアミン（ＬＩＶ）に加水分解されうる。第四級ピペリジン塩（ＸＬＩＩ）との反応によりアミン（ＬＩＶ）をピペリジノン（ＸＸＶＩ）に変換し、次いで、例えば、アンモニアおよび接触水素化を用いて還元的アミノ化して、第一級アミン（ＸＸＶ）を得る。式（ＸＬＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【化２９】
2010539218.tif 000031
【０１５５】
シス／トランス酸（ＬＩ）の別の調製は、スキーム１５に示されている。
２−（トリメチルシリルオキシ）ブタ−１，３−ジエンと適当なメタクリル酸のエステル（例えば、Ｒ’’＝イソ−ブチル）とのディールス・アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）とを反応させて、加水分解後に、シクロヘキサノン（ＬＶＩＩＩ）を得る。適当なアルコキシｔ−ブチルジメチルシラン（Ｒ’ＯＴＢＤＭＳ）、無水塩化第二鉄およびトリエチルシランを用いて還元的アルキル化して（Ｉｗａｎａｍｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，２６６９を参照）、シス／トランス異性体の混合物としてエーテル（ＬＩＸ）を得る。例えば、水性水酸化ナトリウムを用いる標準的エーテル加水分解は、シス／トランス混合物として酸（ＬＩ）の形成をもたらす。さらに、合成エラボレーションは、スキーム１５に詳述されている。
【化３０】
2010539218.tif 000032
【０１５６】
Ｑ＝Ｍｅの（ＸＸＶ）のシス異性体は、スキーム１６に示されるように得られうる。酸（ＬＩ）の混合物は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて調製される中間体アジドの高温でのクルチウス転位を介してイソシアネート（ＬＶ）の混合物に変換される。シス異性体（ＬＶＩ）は、クロマトグラフィー分離によって該混合物から単離され、次いで、中間体（ＬＶＩＩ）および（ＸＸＶＩ）を介するスキーム１４のトランス異性体について示される製法と同様の製法を用いてアミン（ＸＸＶ）まで変換されうる。
【化３１】
2010539218.tif 000033
【０１５７】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体アゴニストである。選択的Ｍ１受容体アゴニストは、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、パラノイドおよび妄想性障害、ならびに記憶障害、例えば、主にＭ２およびＭ３受容体を通じて媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わないアルツハイマー病を含む認識機能障害などの精神病性障害の陽性および認知的症状を軽減するのに有用であるといわれている。Ｍ１受容体アゴニストはまた、精神病性障害の治療の改善を提供するために、他の定型および非定型抗精神病薬ならびに他の活性剤、例えば、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬との組み合わせに適当でありうる。
【０１５８】
Ｍ１受容体アンタゴニストはまた、アルツハイマー病に付随する基礎病理の治療、または予防的役割に適当でありうる。
【０１５９】
したがって、さらなる態様において、本発明は、医薬として用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１６０】
別の態様において、本発明は、ムスカリンＭ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１６１】
本明細書に用いられる表示を記載している用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプの治療は、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１６２】
本発明の文脈内において、精神病性障害なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【０１６３】
Ｍ１受容体の作動性が治療に有益であろう他の病態には、以下のものが含まれる：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【０１６４】
社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害：
【０１６５】
物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害：
【０１６６】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神病性障害に不随する睡眠障害、例えば、別の精神病性障害に付随する不眠症（３０７．４２）および別の精神病性障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害：
【０１６７】
制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満症；  強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害；
【０１６８】
自閉障害（２９９．００）；混合型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意力欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意力欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意力欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【０１６９】
妄想性人格障害（３０１．０）、分離病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害：
【０１７０】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全；および
【０１７１】
早期発症型であって、行動障害を伴わない、アルツハイマー型の認知症（２９４．１０）；晩期発症型であって、行動傷害を伴わない、アルツハイマー型の認知症（２９４．１０）；早期発症型であって、行動障害を伴う、アルツハイマー型の認知症（２９４．１１）；晩期発症型であって、行動傷害を伴う、アルツハイマー型の認知症（２９４．１１）を含むアルツハイマー型認知症。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能障害単独の治療ならびに統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患における認識機能障害の治療の両方を含む、認知の強化に有用でありうる。認識機能障害が疾患の治療に起因する場合、Ｍ１アゴニストは有益でありうる。例えば、抗けいれん薬でのてんかんの治療が認識機能障害をもたらす場合、Ｍ１アゴニストは、認識機能障害の軽減または治療に有用でありうる。
【０１７３】
本発明の文脈内において、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に付随する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄またはうつ病などの認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢による認識力低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性物質、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症による認識機能障害、ダウン症候群、精神病に付随する認識力低下、および電気ショック療法後による認識機能障害；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害が含まれる。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、認知障害および／または記憶障害を伴うことなく、健常人において記憶および／または認知増強剤として用いられうる。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１７６】
本発明はまた、認識機能障害の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１７７】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療に用いる、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、Ｍ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１８０】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１８１】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１８２】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１８３】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１８４】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療のための前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、Ｍ１受容体の作動性が有益であろう病態の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１８６】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１８７】
本発明はまた、認識機能障害の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１８８】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療方法であって、有効量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、精神病性障害の治療の改善を提供するために、他の活性剤、例えば、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬との組み合わせに適当でありうる。
【０１９０】
本発明の組み合わせ療法は、例えば、併用投与される。併用投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態の各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療剤の治療的投与の該投与計画は、一般的には、当業者によって言及され、本明細書では併用治療的投与として称される；それはまた、アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が受けるいずれかのおよびすべての治療計画は分けられているが、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の同一または重複投与は本発明の範囲内にある。本明細書に記載の併用治療的投与の１の実施態様において、患者は、典型的には、１種または複数の成分の治療的投与に対しある期間安定であるので、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の投与を受けている患者に併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬または向知性薬の併用治療的投与も含まれる。
【０１９１】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時投与されうる。同時投与とは、個々の成分が、両方の成分を含むかまたは含有する単一医薬組成物またはデバイスの形態で、あるいは同時に投与される、成分の１つを各々含む、別々の組成物またはデバイスとして一緒に投与される治療計画を意味する。同時併用のための別々の各成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されうる。
【０１９２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
【０１９３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病薬の併用治療的投与による抗精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。
【０１９４】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせをさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用をさらに提供する。本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療的投与のために少なくとも１種の抗精神病薬をさらに提供する。
【０１９５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む第１剤形および同時治療的投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１９６】
別の態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者への本発明の化合物の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１９７】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１９８】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための本発明の化合物を提供する。
【０１９９】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための本発明の化合物を提供する。
【０２００】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２０１】
本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与に用いる、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０２０２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者への気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の併用治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０２０３】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための医薬の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０２０４】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分を提供する。
【０２０５】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療の併用治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０２０６】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分と組み合わせる本発明の化合物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０２０７】
本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせの使用をさらに提供する。
【０２０８】
本発明は、精神病性障害の治療の同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせをさらに提供する。
【０２０９】
本発明は、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための本発明の化合物ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組み合わせの使用をさらに提供する。
【０２１０】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１１】
本発明は、精神病性障害の治療のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物をさらに提供する。
【０２１２】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与のための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０２１３】
本発明は、精神病性障害の治療における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療的投与に用いる、本発明の化合物をさらに提供する。
【０２１４】
本発明は、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための医薬の製造における気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用をさらに提供する。
【０２１５】
本発明は、精神病性障害の治療の本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分をさらに提供する。
【０２１６】
本発明は、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療的投与のための気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用をさらに提供する。
【０２１７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を含む第１剤形ならびに気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用治療薬および向知性薬からなる群より選択される活性成分を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０２１８】
１の実施態様において、患者はヒトである。
【０２１９】
本発明に有用でありうる抗精神病薬の例として、限定されるものではないが、ナトリウムチャネル阻害薬；混合型５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５陽性モジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチン性α７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害薬；Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；ＮＫ３アンタゴニスト、例えば、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）；非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０２２０】
本発明の使用に適当でありうる選択される抗精神病薬の商標名および供給元の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手可能）；アミスルプリド（商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；デカン酸フルフェナジン（商標名デカン酸ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能）；ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；およびコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（��録商標））を用いてもよい。
【０２２１】
他の適当な抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが含まれる。
【０２２２】
上記の商標名で列挙された抗精神病薬はまた、異なる商標名で他の供給元から入手可能でありうる。
【０２２３】
本発明の１のさらなる態様において、適当な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルプリド、アリピラゾール、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが含まれる。
【０２２４】
本発明の療法にて用いられうる気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、オキスカルバゼピンおよびチアガビンが含まれる。
【０２２５】
本発明の療法にて用いられうる抗精神病薬には、セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、Ｃｏｘ−２阻害薬／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取り込み阻害薬；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２デュアルアンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（例えば、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；およびその他（例えば、ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）が含まれる。
【０２２６】
本発明の療法にて用いられうる抗不安薬には、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニストおよびベンゾジアゼピン系、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムが含まれる。
【０２２７】
本発明の療法にて用いられうる錐体外路系副作用治療薬には、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）が含まれる。
【０２２８】
本発明の療法にて用いられうる向知性薬には、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、Ｈ３アンタゴニストおよびムスカリンＭ１受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）が含まれる。
【０２２９】
医薬として用いるために、本発明の化合物は通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療に用いるものでありうる。さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体を合することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および１種または複数の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、少なくとも１種の抗精神病薬、および１種または複数の医薬上許容される担体を合することを含む、方法を提供する。
【０２３０】
本発明の化合物は、任意の便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、医薬組成物は、それに応じて適合されうる。
【０２３１】
経口投与の場合に活性である本発明の化合物は、液剤または固形剤、例えば、シロップ、懸濁化剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方されうる。
【０２３２】
液体処方は、一般に、適当な液体担体（群）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【０２３３】
錠剤の形態中の組成物は、固体処方を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体（群）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖およびセルロースを用いて調製されうる。
【０２３４】
カプセルの形態中の組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる、例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填されうる；あるいは、分散液または懸濁液は、適当な医薬担体（群）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填されうる。
【０２３５】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元されうる。
【０２３６】
鼻腔投与のための組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、カートリッジの形をとりうるかまたは散布デバイスで用いるために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単回量または複数回量で存在している。あるいは、密封容器は、計量バルブを取り付けた単回量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分散デバイスであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機推進薬でありうる推進薬を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。
【０２３７】
口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、活性成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。
【０２３８】
直腸投与のための組成物は、都合の良いことには、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態中にある。
【０２３９】
経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。
組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位量形態中にあってもよい。
【０２４０】
経口投与のための各剤形は、例えば、遊離塩基として計算すると１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する（非経口投与では、例えば、０．１〜２５ｍｇ含有する）。
【０２４１】
１日投与量は、適当には、遊離塩基として計算すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。
【０２４２】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存するであろうし、最終的には、かかりつけ医の判断によるであろう。
【０２４３】
本発明の併用療法に用いられる抗精神病薬成分または複数の成分はまた、必要に応じてその塩基性または酸性形態で、あるいは必要な場合に、医薬上許容される塩または他の誘導体の形態で投与されうる。限定されるものではないが、別の結晶形、非晶形および多形を含む、本明細書に記載の抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩または誘導体のすべての溶媒和物およびすべての別の物理的形態はまた、本発明の範囲内にある。抗精神病薬または複数の抗精神病薬の場合、該形態および誘導体は、例えば、上記のものを含む、単剤療法としての治療的投与が承認されているものであるが、本明細書の抗精神病薬に関するすべての言及には、すべてのその塩または他の誘導体、ならびにすべてのその溶媒和物および別の物理的形態が含まれる。
【０２４４】
本発明に記載の併用治療的投与について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々、純粋な形態で投与されうるが、各成分は、例えば、体内にて各成分の有効濃度を提供する任意の適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物中に処方されるであろう。各成分の最も適当な医薬組成物の選択は、当該分野の技術常識であり、各成分についての同一形態または異なる形態にありうる。適当な処方には、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、坐剤、再構成粉末、または液体製剤、例えば、経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液が含まれる。
【０２４５】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬の合した組成物としての同時投与について、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および抗精神病薬もしくは複数の抗精神病薬またはその塩、誘導体もしくは溶媒和物は、純粋な形態で一緒に投与されうるが、合した成分は、例えば、体内にて各成分の有効濃度を提供する任意の適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物中に処方されるであろう。合した成分の最も適当な医薬組成物の選択は、当該分野の技術常識である。適当な処方には、限定されるものではないが、錠剤、舌下錠、口腔組成物、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ剤、坐剤、再構成粉末、または液体製剤、例えば、経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液が含まれる。
【０２４６】
併用投与の整合性をとるために、各成分の組成物、または成分の組み合わせの組成物は、例えば、単位量の形態にある。
【０２４７】
「治療」なる語には、関連病態（群）に適している、予防が含まれる。
【０２４８】
生物学的試験方法
アゴニスト／アンタゴニスト作用を決定するためのＭ１受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）法を用いてヒトムスカリンＭ１受容体を安定発現して、ＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路を活性化する能力を測定するために、本発明の化合物を機能アッセイにて特徴付けた。簡単に言えば、ＣＨＯ−Ｍ１細胞をプレートし（１５，０００／ウェル）、３７℃にて一晩成長させた。培地を除去し、３０μＬローディングバッファー（２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４、５００μＭ  ブリリアント・ブラックを有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃にて９０分間インキュベーションした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭプロベネシドを有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上で各ウェルに加えた。カルシウム反応を、作動性を決定するようにモニターした。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アセチルコリンを含有する１０μＬのアッセイバッファーを、アゴニスト投与としてＥＣ８０にて加えた。次いで、カルシウム反応を、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を決定するために再度モニターした。Ｍ１受容体に対する作動性および拮抗作用の両方の濃度反応曲線を、各化合物について行った。曲線を非線形曲線の当てはめによって分析し、得られたｐＥＣ５０／ｆｐＫｉを計算する場合に、結果を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートした。アゴニスト化合物の最大漸近線は、同一化合物プレートにおける対照として加えられた塩化カルバモイルクロリンによって誘導される最大ＦＬＩＰＲ反応の割合として計算された。
【０２４９】
以下の実施例化合物は、上記アッセイにて試験され、ムスカリンＭ１受容体にて＞５．５の平均ｐＥＣ５０値および内活性＞５０％を有することが見出された。
【０２５０】
受容体サブタイプ選択性を決定するためのＭ２−５受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
他のムスカリン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン受容体、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５の安定発現を伴うＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ実験にて特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた、カルシウムシグナル経路における共役受容体に共発現された。簡単に言えば、細胞をプレートし（１５，０００／ウェル）、３７℃にて一晩成長させた。次いで、ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記と同一のプロトコルを用いて、ＦＬＩＰＲ実験を翌日に行った。曲線を非線形曲線の当てはめにより分析し、得られたｐＥＣ５０／ｆｐＫｉ値を計算する場合に、結果を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅデータ分析スイートにインポートした。
【０２５１】
以下の実施例化合物は、Ｍ２−５受容体アッセイにて試験され、大部分の実施例は、≧１０倍の、ある場合には、≧１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０率）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体を超えてＭ１受容体に対し選択的であることが見出された。
【０２５２】
アゴニスト内活性を決定するためのＭ１受容体におけるＦＬＩＰＲ実験
Ｍ１アゴニスト化合物の内活性を決定するために、本発明の化合物を、ヒトムスカリンＭ１受容体の一過性発現を伴うＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるＦＬＩＰＲ実験にて特徴付けた。簡単に言えば、ＣＨＯ−Ｋ１細胞をＭ１  ＢａｃＭａｍウイルスで形質導入した（Ａｍｅｓ，Ｒ  Ｓ；Ｆｏｒｎｗａｌｄ，Ｊ  Ａ；Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｐ；Ｔｒｉｌｌ，Ｊ  Ｊ；Ｆｏｌｅｙ，Ｊ  Ｊ；Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｐ  Ｔ；Ｋｏｓｔ，Ｔ  Ａ；Ｗｕ，ＺおよびＲｏｍａｎｏｓ，Ｍ  Ａ．（２００４）  Ｕｓｅ  ｏｆ  ＢａｃＭａｍ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  １０（３−４）：９９−１０９）。機能的トリチュレーションを、試験化合物の内活性を測定するための適当な感染率の多重度（ＭＯＩ）を決定するために実験に先立って持続的に培養された各バッチの細胞で行った。懸濁液中でウイルスと混合した後、細胞をプレートし（１０，０００／ウェル）、３７℃にて一晩接着させた。
【０２５３】
ＣＨＯ−Ｍ１細胞について上記のものと同一のプロトコルを用いてプレートした翌日に、ＦＬＩＰＲ実験を行った。データを、ＸＣ５０バージョン２に含有される４パラメータロジスティック関数を用いて非線形曲線の当てはめにより分析し、得られたｐＥＣ５０値を計算した。アゴニスト化合物の内活性を、同一化合物プレートにおける対照として加えられたアセチルコリンによって誘導される最大ＦＬＩＰＲ反応の割合として測定し、０と１の間の割合に変換した（すなわち、対照として、複数の濃度を含有する、適合アセチルコリン標準曲線から１００％最大反応を用いて計算した）。
【０２５４】
以下の特定の化合物は、該アッセイにて試験され、ムスカリンＭ１受容体にて＞６．０の平均ｐＥＣ５０値および０．３以上の内活性を有することが見出された。
【０２５５】
本発明は、以下の限定されない実施例によってさらに説明される。以下の製法において、各出発物質の後に、典型的には、番号ごとに記載例について言及される。これは、単に当該分野の化学者を補助するものである。出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。
【０２５６】
ＳＣＸカラム（ＳＣＸ、ＳＣＸ−２、ＳＣＸ−３を含む）は、Ｖａｒｉａｎ、ＩＳＴおよびＲａｄｌｅｙｓによって供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。
【０２５７】
アミノドープシリカカラムは、Ｂｉｏｔａｇｅによって供給される。
【０２５８】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固体相抽出カラムである。
【０２５９】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、例えば、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給）上でまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１またはＳＰ４機上のプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、１２＋Ｍ、または６５ｉ）にかけて行った。
【０２６０】
特定の水素化反応について、Ｈ−ｃｕｂｅを用いた。Ｈ−ｃｕｂｅは、Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発された連続フローハイドロジェネレーター（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）である。水素化されるサンプルの溶液をＨＰＬＣポンプを用いて連続して反応器に輸送する。反応器では、それを水素（水の電気分解から発生）と混合し、加熱し、触媒（例えば、炭素担体パラジウム）をカートリッジ（最大１００℃および１００ｂａｒ圧）に通して、水素化産物の連続フローをもたらす。
【０２６１】
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋにて、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて既定の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として行われた。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０，δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）で標識される。ＮＭＲスペクトルデータは、得られる場合、特に明記しない限り、各記載例または実施例における表題物質（例えば、塩酸塩、または遊離塩基）として得られた。
【０２６２】
質量スペクトル（ＭＳ）は、４  ＩＩ  三重項四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＵＫ）またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）］と一緒にＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化で作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００で得られた。３μＭの固定相粒径を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（５０ｘ４．６ｍｍ）で分析を行った。移動相Ａ（水相）＝水＋０．０５％ギ酸；移動相Ｂ（有機溶媒）＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸。
方法は以下のとおりである：
【表１】
2010539218.tif 000034
【０２６３】
上記の方法は、３ｍＬ／分の流速を有していた。注入量は５μＬであった。カラム温度は３０℃であった。ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍであった。
【０２６４】
ＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）は、Ｗａｔｅｒｓ機器上のＨＰＬＣによる精製をいい、フラクション回収は目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によって生じる。高ｐＨ分離は、水／アセトニトリル／炭酸アンモニウム勾配の使用をいう。
【０２６５】
ＭＤＡＰは、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５バイナリグラジエントモジュール（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ）、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐポンプ（Ｐｕｍｐ）、Ｗａｔｅｒｓポンプ制御モジュール（Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ）、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクトコレクト（Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクター（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）およびＧｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅコレクターを用いて行われた。低ｐＨについて、カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｔｌａｎｔｉｓまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍｍまたは３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ充填直径）であり、溶媒Ａは水＋０．１％ギ酸であって、溶媒Ｂは、アセトニトリル＋０．１％ギ酸であった。用いられる勾配は、ＬＣＭＳ保持時間によって決定された。
【０２６６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ                勾配
１．０−１．５                ５−３０％Ｂ
１．５−２．２              １５−５５％Ｂ
２．２−２．９              ３０−８５％Ｂ
２．９−３．６              ５０−９９％Ｂ
３．６−５．０              ８０−９９％Ｂ
【０２６７】
高ｐＨについて、カラムは、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ充填直径）であり、溶媒Ａは、アンモニア溶液を用いてｐＨ１０に調整した１０ｍＭ水中炭酸アンモニウムであり、溶媒Ｂは、アセトニトリルであった。勾配は、ＬＣＭＳ保持時間によって決定された：
【０２６８】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ              勾配
１．０−１．５              １−９９％Ｂ
１．５−２．２            １５−９９％Ｂ
２．２−２．９            ３０−９９％Ｂ
２．９−３．６            ５０−９９％Ｂ
３．６−５．０            ８０−９９％Ｂ
【０２６９】
マイクロ波照射に関する反応について、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターを用いた。
【０２７０】
出発物質、試薬および溶媒は、商業的供給元から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。特に明記しない限り、キラル中心を有するすべての化合物はラセミ体である。反応が、より早く、より完全に記載された反応と同様の手法で行われているように記載されている場合、用いられる一般的反応条件は、本質的には同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野にて標準タイプであったが、１の反応から別の反応に適合させてもよい。出発物質は、言及される群から必ずしも調製されていなくてもよい。合成される化合物は、例えば、８５％〜９８％に及ぶ種々の純度を有しうる。しかしながら、モル数および収率の計算は、一般には、これには適用されない。
【０２７１】
適用可能な場合、シス／トランス異性体の割合は、ＮＭＲ統合によって評価された。シスおよびトランスの特徴付けは、ＮＭＲシフトデータおよび関連Ｈのカップリング定数に基づいていた。
【０２７２】
略語
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＥＤＣ                  １−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ／ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）  ジイソプロピルエチルアミン
ｎｈｅｘ                ｎ−ヘキサン
ｃ−ｈｅｘ              シクロヘキサン
ｉｓｏ−ｈｅｘ          イソ−ヘキサン
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
Ｂｏｃ／ＢＯＣ          ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＭＤＡＰ                マスディレクティッド自動精製
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ａｑ                    水性
ｅｑ                    当量
ｓａｔｄ                飽和
ＬＣ／ＭＳ              液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｒｔ／ｒｔ／ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐ  室温
ＳＭ                    出発物質
ＲＭ                    反応混合物
ＦＣ                    フラッシュクロマトグラフィー
ＰＳ                    ポリマー担持
ＲＢ                    丸底
ＣＶ                    カラム容量
Ｐｄ／Ｃ                炭素担体パラジウム
Ｐｄ２ｄｂａ３            トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘ−Ｐｈｏｓ            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイ
ソプロピルビフェニル
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフ
チル
ｍＣＰＢＡ              メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＮａＩ                  ヨウ化ナトリウム
【実施例】
【０２７３】
記載例１．シス／トランス−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ１）
【化３２】
2010539218.tif 000035
クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１５ｇ；０．７６ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて攪拌された商業的に入手可能な４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１８ｇ；０．６８ｍｏｌ）、イミダゾール（１０３ｇ；１．５２ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）の溶液に１時間かけて少しずつ加えた。小さな発熱が観測された結果、反応混合物の温度が約４０℃まで増大した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、１０％クエン酸溶液（２Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を、水、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を除去して、油として表題化合物を得た（１９８．４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．０１（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ）  ３．５（０．４Ｈ，ｍ）  ３．８６（１Ｈ，ｍ）  ４．１（１Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
記載例２．ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ２）
【化３３】
2010539218.tif 000036
ヨウ化メタン（６５ｍＬ；１．００ｍｏｌ）を、２０〜３０℃（内部、氷冷）にて１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ；０．７９ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中溶液に少しずつ加えた。３時間以上攪拌した後、濾過し、アセトンで洗浄して表題化合物を得た（１８９ｇ）。
【０２７５】
記載例３．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ３）
【化３４】
2010539218.tif 000037
アセトニトリル（５０ｍＬ）中プロピオンアルデヒド（６．４ｇ）を、シス／トランス４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ１、２５．２ｇ）、三臭化ビスマス（４．４ｇ）およびトリエチルシラン（１７．５ｍＬ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中溶液に３０分かけて加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、シリコン残渣が混入した表題化合物を得た（３９．１ｇ）。
【０２７６】
記載例４．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４）
【化３５】
2010539218.tif 000038
シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ３）（３９．１ｇ）、４０重量％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を約７２時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルおよび水で処理した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、油として表題化合物を得た（１５．４２ｇ）。
【０２７７】
記載例５  シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５）
【化３６】
2010539218.tif 000039
アルゴン下−２０℃にて、ジイソプロピルアミン（２４ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中攪拌溶液を、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（６８ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）で１０分かけて処理し、０℃に加温し、１５分間攪拌した。混合物を−１０℃に再度冷却し、４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４、１３．８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液で１０分かけて処理した。得られた黄色溶液を５０℃にて２．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨウ化メタン（１３．８ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）で処理した。黄色沈殿物を形成した場合に、混合物を室温に加温し、２０時間攪拌した。混合物を１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍＬ）で処理し、次いで、真空下で約２５０ｍＬ量に濃縮した。残存混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、シス：トランス異性体の約６０：４０混合物である黄色油（１５．０ｇ）を得た。
【０２７８】
記載例６．トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６）
【化３７】
2010539218.tif 000040
シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５、１３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）を、１０℃にて攪拌塩化チオニル（５０ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）に加え、次いで、室温に加温し、次いで、８５℃にて３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンで２回濃縮し、過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、希ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）で処理し、室温にて２４時間よく攪拌し、次いで、室温にて３日間静置した。２ｇのシス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸のより小スケール反応の同一段階からの混合物をこの段階で合した。合した混合物を、真空下で約３００ｍＬに濃縮し、水性残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、２Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物を得た（５．１ｇ、３４％）。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（３Ｈ，ｍ）。１Ｈはスペクトルから認識できない。
【０２８０】
記載例７．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ７）
【化３８】
2010539218.tif 000041
アルゴン下室温にて、トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６、５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．８ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）で処理し、８５℃にて１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、黄色油として表題化合物を得た（５．０ｇ、１００％）。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
記載例８．［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ８）
【化３９】
2010539218.tif 000042
トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ７、５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、５Ｍ塩酸（２５ｍＬ）で処理し、アルゴン下室温にて２０時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて、微量の水を除去した。残存半固体を、Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）でトリチュレートして、固体を得、それを濾去し、Ｅｔ２Ｏ洗浄し、真空下５０℃にて乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（４．５ｇ、８５％）。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１−４５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（６Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），８．３８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２８４】
記載例９．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ９）
【化４０】
2010539218.tif 000043
アルゴン下室温にて、［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ８、４．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合液中攪拌溶液を、炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、次いで、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ９、８．９１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃にて２．５時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で約６０ｍＬに濃縮し、次いで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、橙色油を得（６．１ｇ）、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色油として表題化合物を得た（３．４５ｇ、６３％）。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｓ＋３Ｈ，ｔ），１．４８−１．７２（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ），２．８２（４Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（３Ｈ，ｔ＋ｍ）。
【０２８６】
記載例１０．３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１０）
【化４１】
2010539218.tif 000044
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（１ｍＬ、１０％水性溶液）を室温にて加え、次いで、ヒドラジン一水和物（０．２９６ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘキサン〜酢酸エチル）に付して精製し、橙色固体として３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを得た（Ｄ１０、２００ｍｇ、４９％）。
【０２８７】
Ｍ＋Ｈ＋１３５
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ４．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），６．８２−６．８９（２Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２８８】
記載例１１．４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
【化４２】
2010539218.tif 000045
ポリマー担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５３１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１０、４７７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７０９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、１００℃にて３０分間、次いで、さらに３０分間マイクロ波加熱した後、濾過し、回転蒸発により濃縮して、黄色固体として４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（Ｄ１１、９８２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、８７％収率）。
【０２８９】
Ｍ−Ｈ＋３１６
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）  １．３２−１．５３（１１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０および１．８）。
【０２９０】
記載例１２．４−（５−シアノ−２−メチリデン−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
【化４３】
2010539218.tif 000046
ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、４−［（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１、９７７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を０℃にて３０分間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、黄色油を得た。粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカラム、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）に付して精製し、黄色油として４−（５−シアノ−２−メチリデン−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（Ｄ１２、１．２２ｇ、９２％収率、ＬＣ−ＭＳにより８２％純度）。
【０２９１】
［Ｍ−ＯｔＢｕ］２７０
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）  １．５１（９Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４４（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
記載例１３．２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル一塩酸塩（Ｄ１３）
【化４４】
2010539218.tif 000047
４−（５−シアノ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２、１．２２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、８０％ｗｔ．）を、室温にてジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、黄色溶液を得、ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えると、混合物は橙色になった。反応物を２時間攪拌した（１５分後沈殿物を形成した）。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、薄ピンク色固体として２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル一塩酸塩を得た（Ｄ１３、５５７ｍｇ、７０％収率）。
【０２９３】
［Ｍ＋Ｈ］＋２４４
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）  ２．０１（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３および１．５），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），８．９４（２Ｈ，ｍ）。２Ｈは溶媒ピークにより見えなかった。
【０２９４】
記載例１４．３−［１−（１−シアノ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｄ１４）
【化４５】
2010539218.tif 000048
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル一塩酸塩（Ｄ１３、２５４．４ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、ＳＣＸ（５ｇ、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出）に付して精製し、遊離塩基を得た（２２５ｍｇ）。次いで、アルゴン下室温にて、遊離塩基をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解した。ＭｇＳＯ４（５６０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノン（Ｄ２１、２５９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（０．１７ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、弱アルゴン流下７０℃にて一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１：１  ジクロロメタン：水（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間超音波分解した。相を分離し、有機相を静水圧カートリッジで濾過して乾燥した。さらに１０ｍＬのジクロロメタンを水相に加え、混合物を勢いよく１０分間攪拌した。２相を再度分離し、有機相を静水圧カートリッジで濾過して乾燥した。合した有機層を回転蒸発により濃縮して、黄色油として３−［１−（１−シアノ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルを得た（Ｄ１４、４９０ｍｇ、１５％収率、１２％純度）。
異性体１：［Ｍ−ＣＮ］＋３９８；保持時間２．７５。
異性体２：［Ｍ−ＣＮ］＋３９８；保持時間２．８５。
【０２９５】
記載例１５および１６．４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１５）
および
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１６）
【化４６】
2010539218.tif 000049
ヨウ化メチルマグネシウム（２．３ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を、アルゴン下室温にて、３−［１−（１−シアノ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｄ１４、４９０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、７０％ｗｔ．）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を、さらなる分量のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）で希釈し、２時間攪拌した後、０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、橙／黄色油を得た。混合物を高ｐＨ  ＭＤＡＰで分離して、無色油として４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１５、３７．５ｍｇ、７０％収率）および灰白色固体として４−ヒドロキシ−３−｛［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１６、２２．６ｍｇ、４２％収率）を得た。
シスまたはトランス配置の指定は、ベンゾオキサゾロンへの変換、次いで、特有の化学シフトの使用によるものであった。
トランス：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８；Ｒｔ＝５．６１
シス：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８；Ｒｔ＝７．０７
【０２９６】
記載例１５．別の製法．４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１５）
【化４７】
2010539218.tif 000050
ポリマー担持シアノボロハイドライド（９０８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ１０、２６５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、５２６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、１００℃にて１時間、次いで、さらに１時間マイクロ波加熱した。次いで、反応物を濾過し、回転蒸発により濃縮して、黄色／褐色油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカラム、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、クリーム色固体として４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルを得た（Ｄ１５、５５４ｍｇ、７３％）。
【０２９７】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）  １．０４（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６１（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１および１．９）。
【０２９８】
記載例１７．２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ１７）
【化４８】
2010539218.tif 000051
室温にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中２−フルオロ−４−メチルフェノール（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に、７０％硝酸（０．４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した［発熱を観測］。１５分以上後、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体として２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノールを得た（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ、５９．０％収率）。
【０２９９】
記載例１８．２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ１８）
．    
【化４９】
2010539218.tif 000052
２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノールＤ１７（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）（Ｄ４１）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、１ｍＬ／分のＨ−ｃｕｂｅ（商標）ハイドロジェネレーター中でＰｄ／Ｃカートリッジおよび充満した水素を用いて水素化した。蒸発させて、淡黄褐色固体として２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノールを得た（２５０ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ、７６％収率）。
【０３００】
記載例１９ａ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１９）
【化５０】
2010539218.tif 000053
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６４ｍｍｏｌ、１０ｇ）を、エタノール（１２５ｍＬ）に溶解し、０℃にてＮａＢＨ４（１．２当量、７６．８ｍｍｏｌ、２．９ｇ）で少しずつ処理し、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応物をＮａＯＨ（２５ｍＬ、２Ｎ水性溶液）でクエンチした。水性溶液をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機相を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、無色油として表題化合物を得た（８．３ｇ、８２％）。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．４４（４Ｈ，ｍ），１．６４（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ  ブロード），３．８２（４Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ）。
【０３０２】
記載例１９ｂ．スケールアップ製法．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１９）
【化５１】
2010539218.tif 000054
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６０ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１５．９９ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（添加は発熱反応であり、大きな気体の発生が観測された）。得られた混合物を３０分間攪拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で処理した。相を分離し、次いで、水相をＤＣＭ（１ｘ６００ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、無色油として表題物質を得た（５８ｇ；９５％）。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｄｔ）。
【０３０４】
記載例２０ａ．８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２０）
【化５２】
2010539218.tif 000055
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１９、１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの乾ＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．０１当量、５８．７ｍｍｏｌ、２．３ｇ）を０℃にて加えた。混合物を同温度にて３０分間攪拌し、１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（１．５当量、８７ｍｍｏｌ、８．２ｍＬ）を加え、次いで、０℃にてＮａＩ（ｃａｔ、５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を４０℃に徐々に加温し、一晩攪拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を、ヘキサンで希釈し、ブラインおよび水でそれぞれ（２ｘ）抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、３．７ｇの粗生成物を得、シリカクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）に付して精製し、１．６ｇの表題化合物を得た（１２％）。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８７（６Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ）。
【０３０６】
記載例２０ｂ．スケールアップ製法．８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２０）
【化５３】
2010539218.tif 000056
２種の異なるバッチの物質を別々に反応し、次いで一緒に後処理した。
１Ｌ丸底フラスコ中にて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＤ１９（４５ｇ、２８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３２０ｍＬ）に溶解し、無色溶液を得た。水酸化カリウム（６４ｇ、１１３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下で２０分間攪拌し、次いで、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。内部温度を＋３５℃以下に保ちながら、２−ブロモエチルメチルエーテル（１０６ｍＬ、１１３８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて一晩攪拌した。５時間後、ＴＬＣによると反応は８０％終了していた。さらに３２ｇの水酸化カリウムおよび５４ｍＬの２−ブロモエチルメチルエーテルを続けて加え、反応物を室温にて７２時間攪拌した。
【０３０７】
同様に、２Ｌ丸底フラスコ中にて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールＤ１９（６５．６ｇ、４１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４００ｍＬ）に溶解し、無色溶液を得た。水酸化カリウム（９３．３ｇ、１６５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下で２０分間攪拌し、次いで、触媒量のＮａＩを加えた。
【０３０８】
内部温度を＋３５℃以下に保ちながら、２−ブロモエチルメチルエーテル（１５６ｍＬ、１６５９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて一晩攪拌した。５時間後、ＴＬＣによると反応は８０％終了していた。水酸化カリウム（４６．７ｇ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（７８ｍｌ）を加え、反応物を室温にてさらに７２時間攪拌した。
【０３０９】
２種の反応混合物を合し、すべての得られた混合物を１Ｌの水および２Ｌのジエチルエーテルのよく攪拌した混合液に慎重に少しずつ加えた。水層をジエチルエーテル（２ｘ５００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２１０ｇの油性残渣を得、次いで、８／２  ｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）７５Ｌ  ＳｉＯ２カラムに付して精製した。回収したフラクションを減圧下で蒸発させて、黄色油として表題物質を得た（１５５．３ｇ；１０２％未修正）。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８０（６Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｄｔ）。
【０３１１】
記載例２１ａ．４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノン（Ｄ２１）
【化５４】
2010539218.tif 000057
８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２０）（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＨＣｌ（２５当量、５Ｍ、３５ｍＬ）を室温にて加えた。混合物を室温にて５時間攪拌した。次いで、ＴＨＦを蒸発させて、水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機相を、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、淡黄色油として完全に転換した表題化合物を得た（１．３ｇ）。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ）。
【０３１３】
記載例２１ｂ．スケールアップ製法．４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサン（Ｄ２１）
【化５５】
2010539218.tif 000058
１０Ｌ丸底フラスコ中にて、８−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンＤ２０（１５１ｇ、７００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０００ｍＬ）に溶解し、無色溶液を得た。３Ｍ塩酸（２３３３ｍＬ、７０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。有機溶媒を真空下で一部蒸発させ、次いで、水層をＤＣＭ（３ｘ５００ｍＬ）で逆抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として１２１ｇの粗物質を得た。粗生成物を、ｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８／２で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）７５Ｌ  ＳｉＯ２カラムに付して精製し、表題物質を得た（７６ｇ；６３％）。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ）。
【０３１５】
記載例２２．１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸２−メチルプロピル（Ｄ２２）
【化５６】
2010539218.tif 000059
２−（トリメチルシリルオキシ）ブタ−１，３−ジエン（４０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）マイクロ波容器に計量した。メタクリル酸イソブチル（５０．８ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を、次いで、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）（０．５ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加え、最終的に、ヘキサフルオロリン酸１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム（０．５ｍＬ）を加え、容器を改良型マイクロ波に移し、４時間加熱した（通常の吸収、不定のホールドタイム、１９０℃）。１時間２０分後、温度プローブについてエラーメッセージが確認され、該エラーは明確なものであり、さらに１時間加熱し続けた。この段階で、電源をシャットダウンさせて、ソフトウェアは凍結した。反応混合物を室温に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）を加え、溶液を丸底フラスコに移した。２Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を一晩攪拌し続けた。ＤＣＭを反応混合物に加えると、エマルジョンを形成した。これを濾過する試みは失敗し、混合物を一晩静置し続けた。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、粘着性油を得た。酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸２−メチルプロピルを得た（１２．７４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２１．３５％収率）。
【０３１６】
記載例２３．１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸イソブチル（Ｄ２３）
【化５７】
2010539218.tif 000060
０℃にて、１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸イソブチル（Ｄ２２、１２．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチル２−メトキシエトキシシラン（１１．４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、および無水塩化第二鉄（２５０ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液を、トリエチルシラン（１２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間に分配し、有機層を乾燥し、蒸発させて、１当量のｔ−ブチルジメチルトリエチルシロキサンを含有するシス／トランス混合物として１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸イソブチルを得た（２７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、８３％収率）。
【０３１７】
記載例２４．１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２４）
【化５８】
2010539218.tif 000061
１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸イソブチル（Ｄ２３、２７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および３Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて１８時間加熱し、次いで、冷却し、水とジエチルエーテルの間に分配した。水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、所望の生成物を得た。未反応出発物質はエーテル洗浄物に残存しているので、エーテルを蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、および６Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の混合液に溶解し、６５℃にて１８時間加熱し、次いで、前述同様に後処理して、付加的な生成物を得、それを合し、淡黄色油として１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸を得た（９．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、８９％収率）。
【０３１８】
記載例２５．トランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２５）
【化５９】
2010539218.tif 000062
１−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２４、９．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２５ｍＬ）を含有する溶液を、９０℃にて４時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発させた。残渣を、水性重炭酸ナトリウムと一緒に３０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。酸性化し、酢酸エチルで抽出して、油としてトランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸を得た（３．２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、３３．７％収率）。
【０３１９】
記載例２６．トランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルイソシアネート（Ｄ２６）
【化６０】
2010539218.tif 000063
トランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ２５、３．３ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１時間加熱し、次いで、水で洗浄して、モービル油としてトランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルイソシアネートを得た（３．２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、９８％収率）。
【０３２０】
記載例２７．トランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（Ｄ２７）
【化６１】
2010539218.tif 000064
トランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルイソシアネート（Ｄ２６、３．２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、５Ｍ塩酸（５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌し、次いで、蒸発させて、淡褐色泡末としてトランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩を得た（３．５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、１０４％収率）。
【０３２１】
記載例２８．１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８）
2010539218.tif 000065
トランス  １−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシルアミン塩酸塩（Ｄ２７、３．５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃に加熱し、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ２、７．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。同温度にて２時間後、反応物を水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間に分配した。０〜１０％  メタノール中２Ｍアンモニア−ジクロロメタンで溶出する、シリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、麦わら色油として１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノンを得た（１．９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、４５．１％収率）。
【０３２２】
記載例２９．４−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
【化６２】
2010539218.tif 000066
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０００ｍＬ）に溶解し、５５ｍＬ（１．１当量）のベンズアルデヒドを加え、最終的に１２７ｇ（１．２当量）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。
【０３２３】
懸濁液を一晩攪拌し、次いで、さらに５５ｍＬ（１．１当量）のベンズアルデヒドを加え、１２７ｇ（１．２当量）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、５時間攪拌し、次いで、さらに２８ｍＬ（０．５５当量）のベンズアルデヒドを加え、最終的に６４ｇ（０．６当量）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、一晩攪拌した。
【０３２４】
反応物を、ｐＨが塩基性になるまで、３ＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理し、得られた混合物を水（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。相を分離し、有機層をブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（７００ｍＬ）でトリチュレートした。懸濁液を、焼結ガラス製漏斗で濾過し、固体をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体を真空下で乾燥して、表題物質を得た（１６１ｇ；８５％）。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．５０（３Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｂｓ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
記載例３０．Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３０）
【化６３】
2010539218.tif 000067
４−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２９（１６０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１Ｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１８８ｍＬ、２４４３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。得られた混合物を３時間攪拌し、次いで、さらに１００ｍＬのＴＦＡを加え、２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、塩基性ｐＨに飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．５Ｌ）およびＮａＯＨ（３Ｍ溶液；２００ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１．５Ｌ）で抽出した。合した有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ１Ｌ）およびブライン（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題物質を得た（１１８ｇ；１００％）。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５６（２Ｈ，ｑｄ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔｄ），２．６０（１Ｈ，ｔｔ），３．１２（２Ｈ，ｄ），３．６６（４Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｔ），７．３８（４Ｈ，ｄ）。
【０３２８】
記載例３１．１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３１）
【化６４】
2010539218.tif 000068
４０００ｍＬ丸底フラスコ中にて、４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキサノンＤ２１（７８．７ｇ、４５７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０００ｍＬ）に溶解して、無色溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミンＤ３０（９６．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１７４ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて攪拌した。２２時間後、トルエン中１Ｍシアノ（ジエチル）アルミニウム（６５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応物を、機械的に攪拌しながら１．５Ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してクエンチした；得られた混合物を、パネルを８００ｍＬのＤＣＭで洗浄するＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終的に濃縮乾固して、１５１．４ｇの原油を得、４Ｌナシ型フラスコ中にてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５００ｍＬ）に溶解して、無色溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、３Ｍ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液（６０１ｍＬ、１８０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温にて攪拌した。
【０３２９】
後日、後処理を以下の方法で行った：混合物を０℃に冷却し、３００ｍＬの水を滴下してクエンチした（強力な気体の発生、塩沈殿物を観測した）。得られた混合物を１．５Ｌのジエチルエーテルで希釈した。懸濁液を濾過し、固体を２ｘ４００ｍＬのＤＣＭで洗浄した。２種の有機相を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最終的に真空下で濃縮して、１２９ｇの粗白色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム（１４００ｇ）に加え、２０００／１５０／３０で終了する２０００／０／０〜２０００／１５０／０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／メタノール中２ＭＮＨ３で溶出した。回収したフラクションを真空下で蒸発させて、白色固体としてシス，トランス−［１’−メチル−４’−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−１，１’−ビ（シクロヘキシル）−４−イル］ビス（フェニルメチル）アミン混合物を得た（１２０．４ｇ、シス／トランス混合物であるとすると収率＝７７％）。１１９ｇの該物質を分取ＨＰＬＣに付して精製した。回収したフラクションを蒸発させて、白色固体として表題物質を得た（３５．６ｇ；分取ＨＰＬＣ分離工程のみであるとすると３０％）。
【０３３０】
分取ＨＰＬＣ条件：
分取機器：Ｈｉｐｅｒｓｅｐ  ＬＣ１１０  ｌａｂユニットおよびＮｏｖａｓｅｐ  ＬＣ５０ｍｍ  ＤＡＣカラム．
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｓｉｌｉｃａ  １０ｕｍ  ６０オングストローム（５０ｍｍｘ２７ｃｍ）
移動相：５０％Ｃ７：０．２５％ｖ／ｖＤＥＡを伴う５０％ＭＴＢＥ
流速：２００ｍＬ／分
主ポンプストローク長：５ｍｍ
サンプルポンプストローク長：２ｍｍ
ミキサーバルブ：６０ｍｍ
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
全実行時間：６分
サンプル調製：５０ｇ／Ｌシス／トランス混合物をＤＣＭに溶解
サンプル量：２ｇ．
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８６（３Ｈ，ｓ），１．４４（４Ｈ，ｍ），１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｔ），２．４７（１Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ），７．３０（４Ｈ，ｔ），７．３７（４Ｈ，ｄ）。
【０３３２】
記載例３２．１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３２）
【化６５】
2010539218.tif 000069
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミンＤ３１（４２．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、乾メタノール（４２５ｍＬ）に溶解した。１０重量％Ｐｄ／炭素（１６．０５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５９．５ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を加え（注意、可燃性；操作はアルゴン下で行う）、混合物を８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで洗浄しながら濾過した。揮発物を、減圧下で蒸発乾固して、薄灰色油として表題化合物を得た（２５．２ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率＝９９％）。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４４（８Ｈ，ｍ），１．６９（４Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｄｔ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．３４（５Ｈ，ｍ）。
ＭＨ＋＝２７１．０
【０３３４】
記載例３３．３−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３３）
【化６６】
2010539218.tif 000070
窒素下、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（６０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６２．８ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を、次いで、ヨウ化カリウム（０．５０３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、塩化ベンジル（４９．３ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃（内部温度４８℃）にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）／Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で処理した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２ｘ５００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（４００ｍＬ）で、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。次いで、粗溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、褐色固体として粗物質（１１０ｇ）を得、ｃ−ｈｅｘ（５００ｍＬ）で３０分間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、９／１  ｃ−ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。残存溶媒を高真空下で蒸発させて、淡褐色固体として表題物質を得た（７５．５ｇ；２６１ｍｍｏｌ；８６％）。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）。
【０３３６】
記載例３４．３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３４）
【化６７】
2010539218.tif 000071
アルゴン下、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジンアミンＤ３２（２６．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリルＤ３３（２６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の乾トルエン（５２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．０１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５．６２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られたスラリーを、３回脱気し（真空／アルゴン）、次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．１３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃にて３時間加熱した。スラリーを室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）／水（５００ｍＬ）で処理した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発乾固して、褐色油として粗物質６２ｇを得、９８／２〜９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２  ＦＣに付して精製し、濃黄色油として表題物質を得た（４２ｇ、８８ｍｍｏｌ；収率９７％）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｂｓ），３．５８（４Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（５Ｈ，ｍ）。
ＭＨ＋＝４７８．１７
【０３３８】
記載例３５．（Ｄ１５の調製の別の製法）
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３５）
【化６８】
2010539218.tif 000072
窒素雰囲気下、３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリルＤ３４（３７ｇ、７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５５５ｍＬ）中溶液に、炭素担体１０重量％パラジウム（９．２５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られたスラリーを、大気圧および室温にて１５時間水素化した。反応混合物を、固体をＥｔＯＡｃで洗浄しながら、アルゴン雰囲気下、Ｓｔｅｒｉｍａｔ（登録商標）で濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて、黄色泡末として粗物質を得（３３ｇ）、９５／５／０〜９／１／０〜９０／１０／０．５〜９０／１０／１〜８５／１５／２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出するＳｉＯ２  ＦＣに付して精製した。揮発物を蒸発させて、灰白色泡状固体として表題物質を得た（２６．３３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、収率８８％）。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ）。
ＭＨ＋＝３８８．１４
【０３４０】
記載例３６．５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ３６）
【化６９】
2010539218.tif 000073
濃硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に加えた（発熱反応を引き起こす）。希酸がまだ熱かったが、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（８２６ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えると、透明溶液を得た。これを１５℃に冷却し（沈殿が起こっている間）、８ｇの氷を加えた。温度を５℃以下にするとすぐに、亜硝酸ナトリウム（５２２ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、内部温度を５℃以下に保ちながら、（液体の表面下に伸びた針を有する）シリンジから加えた。攪拌の５分後、溶液は透明になり、次いで、冷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、尿素（５９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および氷（５ｇ）を続けて加えた。別々のフラスコ中にて、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて硫酸ナトリウム（４．７５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）に加えた。濃硫酸（１０ｍＬ）を慎重に加え、反応物を還流温度に加熱した。ジアゾニウム種を、還流混合物に少しずつ加え、２時間加熱し続けた（注釈：ブラストシールドを加熱中用いた）。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した後、１０％ＮａＯＨ溶液で抽出した。ＮａＯＨ溶液を、濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。該第２抽出液からの合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、淡褐色固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、橙色固体として５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリルを得た（Ｄ３６、４７６ｍｇ、５２％）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−１３２
【０３４１】
記載例３７．５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ３７）
【化７０】
2010539218.tif 000074
５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ３６、４７５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、７０％硝酸（１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。混合物を４５分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。２相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合した有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、黄色固体を得た。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％イソ−ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソ−ヘキサン）に付して精製し、黄色固体として５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリルを得た（Ｄ３７、１８６ｍｇ、２６％）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−１７７
【０３４２】
記載例３８．４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ３８）
【化７１】
2010539218.tif 000075
５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ３７、１８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ、１：１）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（充満Ｈ２モード、２５℃、１ｍＬ／分）を用いて減少させた。反応物を回転蒸発により濃縮して、淡黄色固体として４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリルを得た（Ｄ３８、１５２ｍｇ、９５％）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４９
【０３４３】
記載例３９．５−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）−エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３９）
【化７２】
2010539218.tif 000076
ポリマー担持シアノボロハイドライド（１９９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ）を、４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（Ｄ３８、６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１００℃にて１時間、次いで、さらに２時間マイクロ波加熱した。過剰の５０ｍｇのポリマー担持シアノボロハイドライドを加え、反応物を１００℃にて２ｘ１時間マイクロ波加熱した。次いで、反応物を濾過し、回転蒸発により濃縮して、黄色油を得、高ｐＨ  ＭＤＡＰに付して精製し、緑色油として５−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルを得た（Ｄ３９、６２ｍｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２
【０３４４】
記載例４０．４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェノール（Ｄ４０）
【化７３】
2010539218.tif 000077
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２５ｍＬ）および酢酸（０．１２５ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−４−メチルフェノール（３２．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、次いで、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライド（１９３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃にて１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、５〜１０％  メタノール中０．２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出する、プレパックシリカカートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラムサイズ１０ｇ）に付して精製し、無色油として所望の化合物を得た（５６ｍｇ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７。
【０３４５】
記載例４１．２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ４１）
【化７４】
2010539218.tif 000078
１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、５５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２５ｍＬ）および酢酸（０．１２５ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−４−メトキフェノール（３７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、次いで、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライド（１７７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃にて１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、５〜１０％  メタノール中０．２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出する、プレパックシリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（シリカサイズ１０ｇ）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（１２ｍｇ）。回収率が悪いことから、残存フラクションを合し、蒸発させて、黄色油を得た（２０ｍｇ）。黄色油を合して、黄色原油として所望の生成物を得た（３１ｍｇ）。該物質をさらに精製することなく進めた。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），１．８８（６Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．１８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
記載例４２．４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ４２）
【化７５】
2010539218.tif 000079
トリエチルシラン（１０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下室温にて４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ１、１３．６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、三臭化ビスマス（９２３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルバルデヒド（４．２５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に加えた。トリエチルシランを加えると、黒色沈殿および発熱が起こった。混合物を１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注いだ。反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合した有機層を、（飽和ＮａＣｌ）洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、無色油として４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルのシスおよびトランス混合物を得た（Ｄ４２、２０．８ｇ、９７％、シリル残渣を含有）。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  約１：１のシス：トランス混合物  ０．１５−０．２０（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３９−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２３（０．５Ｈ，ｍ），２．３４（０．５Ｈ，ｍ），３．１７−３．３０（２．５Ｈ，ｍ），３．４５（０．５Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ）。
【０３４９】
記載例４３．４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４３）
【化７６】
2010539218.tif 000080
４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ４２、２０．８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）中で処理した。水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、濃）を該溶液に加え、攪拌した。ＴＨＦ／メタノールを蒸発させ、粗残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄色油として４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸のシスおよびトランス混合物を得た（Ｄ４３、９．４７ｇ、９４％）。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  約１：１のシス：トランス混合物  ０．１２−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．６９（３．５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．１０（２．５Ｈ，ｍ），２．２７（０．５Ｈ，ｍ），２．３８（０．５Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（２．５Ｈ，ｍ），３．４４（０．５Ｈ，ｍ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０３５１】
記載例４４．４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸−シスおよびトランス混合物（Ｄ４４）
【化７７】
2010539218.tif 000081
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をＡｒ下０℃にて冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３８ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を、０℃にて１５分間攪拌した。４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４３、９．４７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加え、得られた黄色溶液を５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メタン（８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、反応物を室温に加温し、３日間攪拌した。次いで、１０％クエン酸（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を回転蒸発により濃縮した。残存混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、褐色油として４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸のシスおよびトランス混合物を得た（Ｄ４４、１０．０ｇ、９３％）。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  約１：１のシス：トランス混合物  ０．０９−０．１７（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．８３−２．０３（１２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．３３（０．５Ｈ，ｍ），３．６０（０．５Ｈ，ｍ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０３５３】
記載例４５．トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４５）
【化７８】
2010539218.tif 000082
４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸−シスおよびトランス混合物（Ｄ４４、１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２ｘ）と共沸させて、微量のＨ２Ｏを除去し、次いで、トルエン（５０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（５０ｍＬ、６８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃にて４時間加熱した。過剰の塩化チオニルを回転蒸発により除去し、残渣をトルエンと共沸させて、最終量を除去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、溶液を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を２０分間勢いよく攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合したＥｔＯＡｃ有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、褐色油を得た。該残渣を４つのほぼ同等の分量に分けて精製し、各々、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／９５％イソ−ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／７５％イソ−ヘキサン）に付して精製した。所望のフラクションを合して、無色油としてトランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（Ｄ４５、８９３ｍｇ、１０％）。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ０．１６−０．２３（２Ｈ，ｍ），０．４９−０．５６（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．８７（８Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），３．４０（１Ｈ，ｍ）。
【０３５５】
記載例４６．トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ４６）
【化７９】
2010539218.tif 000083
トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ４５、８９０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７６０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．９０３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８５℃にて２時間加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。反応混合物を、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）で処理し、次いで、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、無色油として所望の生成物（Ｄ４６）を得た（９３４ｍｇ）。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．１８（２Ｈ，ｍ），０．５２（２Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７４（６Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０３５７】
記載例４７．トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（Ｄ４７）
【化８０】
2010539218.tif 000084
トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ４６、８７７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、５Ｍ塩酸（０．１２７ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気中室温にて３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＴＨＦに再度溶解し、蒸発させた。白色固体を得るまで、これを繰り返した。該固体をエタノールでトリチュレートし、真空オーブン中で乾燥し、所望の生成物を得た（Ｄ４７、７００ｍｇ、７６％収率）。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：０．２０（２Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ），１．０１（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ）。
【０３５９】
記載例４８．１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（Ｄ４８）
【化８１】
2010539218.tif 000085
トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（Ｄ４７、７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を、次いで、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ２、１５００ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した（各２５ｍＬ）。水層をさらにＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、橙色油を得た。粗生成物を、０−１０％メタノール／ＤＣＭで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４のフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラムサイズ２４＋Ｓ）に付して精製し、橙色油として生成物（Ｄ４８）を得た（３４０ｍｇ）。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．２０（２Ｈ，ｍ），０．５３（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．０５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０３６１】
記載例４９．２−［（１−｛トランス−１−メチル−４−［（２−メチルブチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ４９）
【化８２】
2010539218.tif 000086
１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジノン（Ｄ４８、１７０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノール（１２０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を、次いで、酢酸（０．１５８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライド（５５５ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃にて９０分間マイクロ波反応器中で加熱した。反応物をメタノールで洗浄しながら濾過し、形成した沈殿物を溶解した。回収した溶液を蒸発させて、橙色油−固体混合物を得た。これをＴＨＦでトリチュレートし、白色固体として所望の生成物（Ｄ４９）を得た（８５ｍｇ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。
【０３６２】
記載例５０．２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ５０）
【化８３】
2010539218.tif 000087
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（６５．８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８）（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＣＮＢＨ３（３５４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波チューブ中に加えた。ＡｃＯＨ（０．１３ｍＬ、２．２７１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５ｍＬ）を加えた。チューブを密封し、１５分の一定ホールドタイムで１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、透明油を得た。油を、１０ｇシリカカラム、溶出液−ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製した。これを、透明油として２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノールを得た（１０９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、６８．２％収率）。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ０．９（３Ｈ，ｓ），１．４−１．６（６Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３６４】
記載例５１．２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ５１）（Ｄ１７のスケールアップ調製）
【化８４】
2010539218.tif 000088
２−フルオロ−４−メチルフェノール（２．６ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、１００ｍＬ  ＲＢフラスコ中に加えた。７０％硝酸（１．５７６ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱を観測）。反応混合物を約１時間攪拌し、水で洗浄し、有機物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体、２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノールを得た（３．２７６ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、９３％収率）。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ２．３５（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
記載例５２．２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノール（Ｄ５２）（Ｄ１８のスケールアップ調製）
【化８５】
2010539218.tif 000089
２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロフェノール（Ｄ５１、３．２７６ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２３ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１８時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固した。ほんの少量の物質が還元していたことをＴＬＣは示した。固体を３５０ｍＬエタノールに再度溶解し、１５０ｍＬの該溶液を１ｍＬ／分にて水素が充満したＨ−ｃｕｂｅを下方に通過させた。約２時間後、カートリッジは消耗していた。新しいカートリッジを用い、反応混合物を約４時間装置に通してリサイクルした。約３０％のニトロ化合物はまだ残存していた。反応混合物を蒸発乾固した。ＥｔＯＨに再度溶解し、新しいカートリッジを有するＨ−ｃｕｂｅに通して、褐色固体として完全に還元された２−フルオロ−４−メチル−６−アミノフェノールを得た（９０７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、３３．６％収率）。残存ニトロ化合物を、１ｍＬ／分にて水素が充満したＨ−ｃｕｂｅを下方に通過させた−まだほんの５８％変換。ＥｔＯＨに再度溶解し、新しいカートリッジを有するＨ−ｃｕｂｅに通した。蒸発乾固して、ＭｅＯＨに再度溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）上に充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、蒸発乾固して、褐色固体バッチ２を得た（１．３１９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、４８．８％収率）。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ２．１８（３Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）。
【０３６８】
記載例５３．［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ニトロフェニル］メタノール（Ｄ５３）
【化８６】
2010539218.tif 000090
４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール（２．２０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（８．４８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化４−メトキシベンジル（３．０６ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温にて４５分間攪拌した後、追加の塩化４−メトキシベンジル（２．０３７ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を、次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．４０２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、１０％水性Ｋ２ＣＯ３、水、最終的にブラインで続けて洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣を、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、クリーム色固体として表題化合物を得た（２．１７ｇ、５７．７％）。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７，５０（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ）。
【０３７０】
記載例５４．４−［（メチルオキシ）メチル］−１−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ニトロベンゼン（Ｄ５４）
【化８７】
2010539218.tif 000091
［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−ニトロフェニル］メタノールＤ５３（２．１６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メタン（０．７００ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヘキサメチルジシラザンカリウム（２２．４０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン中０．５Ｍ溶液を滴下した。室温にて２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、淡橙色油として表題化合物を得、静置すると固化した（１．５７ｇ、６９．３％）。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．３９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７，４５（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ）。
【０３７２】
記載例５５．２−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ５５）
【化８８】
2010539218.tif 000092
４−［（メチルオキシ）メチル］−１−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ニトロベンゼンＤ５４（１．５７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．９９ｍＬ、５１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％水性炭酸カリウム溶液（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した抽出液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で逆洗浄し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１に調整し、混合物をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合した抽出液を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、５−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、鮮黄色油として表題化合物を得た（０．７２ｇ、７６％）。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７，５６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ）。
【０３７４】
記載例５６．２−アミノ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ５６）
【化８９】
2010539218.tif 000093
４−［（メチルオキシ）メチル］−２−ニトロフェノールＤ５５（０．７２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．０８９ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。触媒を、セライトで濾過して除去し、濾液を真空中で濃縮乾固して、緑色／褐色固体として表題化合物を得た（０．５１ｇ、８５％）。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７−４．５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ＋２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ）。
【０３７６】
記載例５７．２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ５７）
【化９０】
2010539218.tif 000094
２−アミノ−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノール（Ｄ５６）（３７．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ポリマー担持シアノボロハイドライド（１８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で４０分（２ｘ２０分）間１００℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水性希重炭酸カリウム、水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ〜１：１０  ２０％のＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、濃／淡黄色油として表題化合物を得た（５８ｍｇ、５７．６％）。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．３５−１．６１（８Ｈ，ｍ），１．６６−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６６（５Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ４０７（ＭＨ＋），４０５（Ｍ−Ｈ）。
【０３７８】
記載例５８．４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（Ｄ５８）
【化９１】
2010539218.tif 000095
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および水性濃アンモニア（１０．０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９０分（３ｘ３０分）間１００℃に加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した抽出液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、真空下で乾燥して、黄色固体として粗表題化合物を得た（０．４９ｇ、５３．０％）。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１１．７５（ＩＨ，ｂｒ  ｓ）
【０３８０】
記載例５９．３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアミド（Ｄ５９）
【化９２】
2010539218.tif 000096
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミドＤ５８（０．４９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（１．１０５ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウム（０．１４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下で３時間還流温度に加熱した。冷却した混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固して、黄色／褐色固体を得た。生成物を、０〜１５％  ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。淡褐色粉末として表題化合物を単離した（０．２６ｇ、５７．２％）。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：４．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），９．５０（ＩＨ，ｂｒ  ｓ）
【０３８２】
記載例６０．４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンズアミド（Ｄ６０）
【化９３】
2010539218.tif 000097
３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアミド（Ｄ５９）（３３．９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ポリマー担持シアノボロハイドライド（１８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６４ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で４０分（２ｘ２０分）間１００℃に加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水性希重炭酸カリウム、水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣を、０〜１０％  ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。無色固体として表題化合物を単離した（２９ｍｇ、２８．９％）。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．４９−１．７０（１０Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（４Ｈ，ｍ）  ３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｄｄ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ４０６（ＭＨ＋），４０４（Ｍ−Ｈ）。
【０３８４】
記載例６１．４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ニトロフェノール（Ｄ６１）
【化９４】
2010539218.tif 000098
１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（３．００ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．３８５ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５８ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中攪拌混合物を、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を装着した２５０ｍＬ丸底フラスコ中にて１８時間還流温度に加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮乾固して、濃褐色油性残渣を得た。これを、５−５０％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。黄色油として表題化合物を得た（２．４１ｇ、６４．６％）。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６４（３Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｑ），４．０６（４Ｈ，ｑ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０３８６】
記載例６２．２−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール（Ｄ６２）
【化９５】
2010539218.tif 000099
４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ニトロフェノールＤ６１（２．４０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（４．３８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウム（０．２２７ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中攪拌混合物を、アルゴン下で６時間還流温度に加熱した。混合物を室温に冷却し、触媒をセライトで濾過して除去した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−２（２５ｇ）に通して、次いで、いずれか未反応の出発物質を洗浄するためにさらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性溶出液を真空下で濃縮して、黄褐色固体として表題化合物を得た（１．５８ｇ、７６％）。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｓ）（注釈：水シグナルによって一部不明），３．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３８８】
記載例６３．１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノン（Ｄ６３）
【化９６】
2010539218.tif 000100
２−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノールＤ６２（４３．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ポリマー担持シアノボロハイドライド（１８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１９ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で６０分（３ｘ２０分）間１００℃に加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水性希炭酸カリウムおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、次いで、真空中で濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。粗表題生成物を粘着性褐色ゴムとして単離し（３２ｍｇ、３２．０％）、生成物をさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
ＬＣ／ＭＳ  ４０５（ＭＨ）＋、４０３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３８９】
記載例６４．１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン  Ｏ−メチルオキシム（Ｄ６４）
【化９７】
2010539218.tif 000101
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５３５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノールＤ６２（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、２時間還流温度に加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固し、残渣をＤＣＭと水の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。淡褐色固体として表題生成物を単離した（２２４ｍｇ、９７％）。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．０３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３９１】
記載例６５．１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノン  Ｏ−メチルオキシム（Ｄ６５）
【化９８】
2010539218.tif 000102
１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン  Ｏ−メチルオキシム（Ｄ６４）（３３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジノン（Ｄ２８、４９．３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ポリマー担持シアノボロハイドライド（１５２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５２ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間１００℃に加熱した。混合物を、水性希炭酸カリウムで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。淡黄色ゴムとして表題生成物を単離した（４０ｍｇ、５０．４％）。
ＬＣ／ＭＳ  ４３４（ＭＨ）＋、４３２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３９２】
記載例６６．２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ６６）
【化９９】
2010539218.tif 000103
７０％硝酸０．３２６ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。得られた溶液を２４時間４０℃に加温した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。ＥｔＯＨ（約１５ｍＬ）から再結晶して、黄色固体として２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリルを得た（４０１ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、３０．２％収率）。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）。
【０３９４】
記載例６７．５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ６７）
【化１００】
2010539218.tif 000104
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ６６；２７０ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）中溶液を、１ｍＬ  ｍｉｎ−１の流速でＣａｔＣａｒｔ３０（約１４０ｍｇ触媒）を用いて、室温および充満Ｈ２モードの大気圧でＨ−Ｃｕｂｅフローハイドロジェネレーターに通した。残存溶液をさらにエタノール（８ｍＬ）で希釈して、最大回収量の物質を確保した。回収した生成物溶液を蒸発乾固して、黄褐色固体として所望の生成物を得た（２１５ｍｇ）。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９６】
実施例１ａ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１ａ）
【化１０１】
2010539218.tif 000105
ジイソプロピルエチルアミ（０．０４ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１５、３７．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１３．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラム、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）に付して精製し、無色油として表題化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１  ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン中溶液（０．５ｍＬ）に加え、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（２ｘ）でトリチュレートして、クリーム色固体として３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩を得た（Ｅ１ａ、１１．２ｍｇ、２４％収率）。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２５−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２９（６Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４および１．６），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６），９．９５（１Ｈ，ｍ）。
Ｍ＋Ｈ＋４１４。
【０３９８】
実施例１ｂ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１ｂ）
【化１０２】
2010539218.tif 000106
注意：遊離塩基はまた、Ｅ１ａにて生産されたＨＣｌ塩の途中で単離された。
ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下室温にて、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１５−別の製法、５５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭとＨ２Ｏの間に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、黄色固体を得た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカラム、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、灰白色固体として３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基を得た（Ｅ１ｂ、４２１ｍｇ、６４％）。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  ０．８７（３Ｈ，ｓ），１．３６−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５１（５Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３および１．５），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０４００】
実施例１ｃ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１ｃ）
【化１０３】
2010539218.tif 000107
ＨＣｌ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、室温にて３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１ｂ、２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を５分間攪拌し、次いで、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、灰白色固体として３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩を得た（Ｅ１ｃ、２６５ｍｇ、８１％）。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＴＭ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２７−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４および１．４），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４），９．９５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０４０２】
実施例１ｄ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（Ｅ１ｄ）
【化１０４】
2010539218.tif 000108
４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３５）（２６．３３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の乾ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）中溶液に、アルゴン下室温にて、ＤＩＰＥＡ（２３．７３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて冷却し、次いで、トリホスゲン（８．６７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、０℃にて１時間、次いで、室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、淡黄色半固体として粗物質を得た（３１ｇ）。３．２４ｇの４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルから出発して同様の方法にて、さらに３．４ｇの粗物質を得た。２種の粗バッチを合し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ〜９８／２／０５〜９６／４／０．５〜９０／１０／１で溶出するＳｉＯ２  ＦＣに付して精製した。揮発物を蒸発させて、白色結晶固体として表題物質を得た（Ｅ１ｄ、２７ｇ；８５％）。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９５（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｍ），２．２３（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝４１４．１。
【０４０４】
実施例１ｅ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１ｅ）
【化１０５】
2010539218.tif 000109
アルゴン雰囲気下０℃にて冷却した、３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（Ｅ１ｄ）（１０ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（４８．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。スラリーを、０℃にて３０分間、次いで、室温にて３０分間攪拌した。白色固体沈殿物が生じた。次いで、スラリーを浴加熱することなく減圧下で慎重に蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２０分間トリチュレートし、焼結ガラス製フィルターで濾過して回収した。生成物を、高真空下室温にて一晩、次いで、真空下４０℃にて３０分間乾燥して、白色固体として表題物質を得た（Ｅ１ｅ、１０．５８ｇ、９７％収率）。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：  １．３２（２Ｈ，ｍ）  １．３４（３Ｈ，ｓ），１．９８（８Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），１０．１９（１Ｈ，ｍ）。
ＭＨ＋＝４１４．１。
【０４０６】
実施例１ｆ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（Ｅ１ｆ）
【化１０６】
2010539218.tif 000110
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温にて３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキシ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）：Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を３時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、白色固体の沈殿をもたらした。固体を、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄して、濾過により単離して、白色固体として３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩を得た（Ｅ１ｆ、２７ｍｇ、７４％）。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  ＴＭ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２８−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３および１．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），８．７１（１Ｈ，ｍ）。注釈：２Ｈは、溶媒または水によって不明になるのでＮＭＲスペクトルでは見えない。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０４０８】
実施例１ｇ．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩（Ｅ１ｇ）
【化１０７】
2010539218.tif 000111
メタンスルホン酸（４μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温にて３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル遊離塩基（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を３０分間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、白色固体の沈殿をもたらした。固体を、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄して、濾過により単離して、白色固体として３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル  メタンスルホン酸塩を得た（Ｅ１ｇ、９．６ｍｇ、３１％収率）。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２７−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２９（６Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｍ）。注釈：４Ｈは、溶媒または水で隠れているのでＮＭＲスペクトルでは見えない。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４。
【０４１０】
実施例２．３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ２）
【化１０８】
2010539218.tif 000112
ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温にて４−ヒドロキシ−３−｛［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ１６、２２．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて３０分間攪拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン〜０．５％アンモニア／９．５％メタノール／９０％ジクロロメタン）に付して精製し、淡黄色固体として表題化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を、遊離塩基のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に加え、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（２ｘ）でトリチュレートして、淡黄色固体として３−［１−（シス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩を得た（Ｅ２、１４．８ｍｇ、５３．６％収率）。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．３３（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１．２），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），９．３０（１Ｈ，ｍ）。
Ｍ＋Ｈ＋４１４。
【０４１２】
実施例３．５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３）
【化１０９】
2010539218.tif 000113
ヒューニッヒ塩基（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下室温にて、５−ヒドロキシ−２−メチル−４−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（Ｄ３９、６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭとＨ２Ｏの間に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮して、黄色油を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）に付して精製し、無色油として表題化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を、遊離塩基のＤＣＭ中溶液（０．５ｍＬ）に加え、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、ベージュ色固体として５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩を得た（Ｅ３、４９ｍｇ、６４％）。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２６−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８。
【０４１４】
実施例４．５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ４）
【化１１０】
2010539218.tif 000114
４−メチル−２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−アミノ｝フェノール（Ｄ４０、５６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、不完全な反応を示した。追加の０．７５当量のトリホスゲン（３３ｍｇ）を加え、反応混合物を４２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各６ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジを用いて層を分離した。有機層を蒸発乾固して、無色油を得た。粗生成物を、３〜７％  メタノール中２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出する、プレパックシリカカートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラムサイズ１０ｇ）に付して精製し、無色油として生成物を得た。これをジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌで処理し、白色固体としてＨＣｌ塩Ｅ４を得た（３８ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４３−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ）。
【０４１６】
実施例５．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ５）
【化１１１】
2010539218.tif 000115
２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）フェノール（Ｄ４１、３１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に加温しながら６４時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各６ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジを用いて層を分離した。有機層を蒸発乾固した。粗生成物を、２〜５％メタノール中０．２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出する、プレパックシリカカートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラムサイズ１０ｇ）に付して精製し、無色油として所望の生成物を得た。これをジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌで処理し、白色固体としてＨＣｌ塩Ｅ５を得た（１０ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ）。注釈：１Ｈは、溶媒または水によって隠れているので、ＮＭＲスペクトルでは見えない。
【０４１８】
実施例６．３−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ６）
【化１１２】
2010539218.tif 000116
２−［（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）フェノール（Ｄ４９、８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン（３５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次いで、室温に加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水（各１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、３〜６％  メタノール中０．２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出する、プレパックシリカカートリッジのフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラムサイズ１０ｇ）に付して精製し、無色油として所望の生成物を得た。これをジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩として所望の生成物Ｅ６を得た（７２ｍｇ）。
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤ３ＯＤ）：０．２１（２Ｈ，ｍ），０．５０（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．４５（５Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３２（５Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
【０４２０】
実施例７．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ７）
【化１１３】
2010539218.tif 000117
２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ５０、１０９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を、次いで、トリホスゲン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３０分間および室温にて３０分間攪拌した。混合物を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、相分離カートリッジに通し、蒸発させて、透明油を得た。０〜１０％  ２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラム（１０ｇ）に付して精製し、透明油を得た。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌでトリチュレートし、蒸発乾固して、白色固体３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩を得た（Ｅ７、９６．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、７８％収率）。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２３−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．８７−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５７。
【０４２２】
実施例８．６−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ８）
【化１１４】
2010539218.tif 000118
表題化合物を、記載例５０および実施例７の方法を用いて、記載例２８の化合物および２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェノールから調製した。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２３−１．３２（５Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）２．８１−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）），７．９６−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）），１０．５（１Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１。
【０４２４】
実施例９．７−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ９）
【化１１５】
2010539218.tif 000119
表題化合物を、記載例５０および実施例７の方法を用いて、記載例２８の化合物および３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（合成についてＷＯ２００５０７４６０３を参照）から調製した。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）  ０．８７−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（２Ｈ，ｔ）  ２．１２−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３７（６Ｈ，ｍ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２。
【０４２６】
実施例１０．７−フルオロ−５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１０）
【化１１６】
2010539218.tif 000120
表題化合物を、記載例５０および実施例７の方法を用いて、記載例２８および記載例５２の化合物から調製した。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２５−１．３６（５Ｈ，ｍ），１．９１−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ）２．８１−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１。
【０４２８】
実施例１１．６−フルオロ−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ１１）
【化１１７】
2010539218.tif 000121
表題化合物を、記載例５０および実施例７の方法を用いて、記載例２８の方法および５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ６７）から調製した。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）１．３９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（９Ｈ，ｍ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３２。
【０４３０】
実施例１２．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１２）
【化１１８】
2010539218.tif 000122
表題化合物を、記載例５０および実施例７の方法を用いて、記載例２８の化合物および２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェノールから調製した。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＭｅＯＨ−ｄ４，４００ＭＨｚ）  １．５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．２（４Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．３（６Ｈ，ｓおよびｍ，ＭｅＯＨピークによって不明），３．４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７。
【０４３２】
実施例１３．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１３）
【化１１９】
2010539218.tif 000123
アルゴン下０℃に冷却した、２−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝−４−［（メチルオキシ）メチル］フェノールＤ５７（５８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中攪拌混合物に、トリホスゲン（１６．９３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃にて１時間攪拌した後、反応物を水性希重炭酸カリウム（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣を１２＋Ｍカーリッジを有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎを用いて、１２ＣＶｓの０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物（５３ｍｇ）を濃化無色油として単離し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、２０分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、無色固体として表題化合物Ｅ１３を得た（４４ｍｇ、６５．８％）。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．３３（３Ｈ，ｍ），１．７９−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．１１−３．２３（５Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（５Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｍ）。
Ｍ＋Ｈ＋４３３。
【０４３４】
実施例１４．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（Ｅ１４）
【化１２０】
2010539218.tif 000124
アルゴン下室温にて、４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］−オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝ベンズアミドＤ６０（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中攪拌混合物に、トリホスゲン（７．２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間攪拌した後、反応物を水性希重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣を、１２＋Ｍカートリッジを有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎを用い、１２ＣＶｓの０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を濃化無色油として単離し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、２０分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、無色固体として表題化合物Ｅ１４を得た（１７ｍｇ、５６．５％）。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２４−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．０９（９Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．２５（５Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ／ＭＳ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０４３６】
実施例１５．５−アセチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１５）
【化１２１】
2010539218.tif 000125
アルゴン下０℃にて、１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノンＤ６３（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（８．８０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。０℃にて２０分間攪拌した後、混合物を室温に加温した。２時間後、混合物を水性希重炭酸カリウム溶液（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発乾固した。残渣をＭＤＡＰに付して精製し、塩基後処理後に、無色ゴムとして遊離塩基を得た。これを、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）に溶解し、２０分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮乾固して、クリーム色粉末として表題化合物Ｅ１５を得た（８ｍｇ、２１．９５％）。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（遊離塩基）  １．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（５Ｈ，ｍ）  １．８６−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｄ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ  ４３１（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例１６．３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−５−［Ｎ−（メチルオキシ）エタンイミドイル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ｅ１６）
【化１２２】
2010539218.tif 000126
０℃に冷却した、１−（４−ヒドロキシ−３−｛［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］アミノ｝フェニル）エタノン  Ｏ−メチルオキシム（Ｄ６５）（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中攪拌溶液に、トリホスゲン（１０．９５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。０℃にて１５分間攪拌した後、冷却浴を取り除き、混合物を室温にし、もう２時間攪拌した。混合物を水性希炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、１２＋Ｍカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎを用い、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。淡黄色固体を単離し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、淡黄色固体として表題化合物Ｅ１６を得た（９ｍｇ、１７．７０％）。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  １．２７−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．８８−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２４（６Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ  ４６０（ＭＨ＋）。
【０４４０】
化合物５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩を、上記の実施例と同様の方法で製造することができる。５−メチル−３−［１−（トランス−１−メチル−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩は、活性について試験しなかった。
【国際調査報告】
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