(57)【要約】【化１】                                    2010536927.tif 000060                                （Ｉ）本発明は、一般式（Ｉ）（式中：Ｑは結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり、ＸはＣＨまたは窒素であり、Ｙは結合手、ＣＨ２、酸素またはＮＲであり、ＺはＣＨまたは窒素であり、Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり、ならびにＲ５およびＲ６は本願明細書に別途規定される）に記載の新規なヒストンデアセチラーゼ阻害剤および薬学的に許容可能なその塩に関する。
2010536927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010536927.tif 000054
（Ｉ）
（式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、結合手、ＣＨ２、酸素またはＮＲ６であり；
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）
の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、結合手またはＣＨ２であり；
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである；
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩。．
【請求項３】
式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、結合手またはＣＨ２であり；
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはベンジルである；
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
式中：
Ｑは、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、窒素であり；
Ｙは、結合手またはＣＨ２
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＯ）ＣＨ３である；
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療において使用するための式（Ｉ）
【化２】
2010536927.tif 000055
（Ｉ）
（式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、結合手、ＣＨ２、酸素またはＮＲ６であり；
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）
化合物および薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
ヒストンデアセチラーゼ活性の不制御に関連した疾患の治療または予防において使用するための請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容可能な賦形剤および希釈剤と関係付けられている式（Ｉ）
【化３】
2010536927.tif 000056
（Ｉ）
（式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、結合手、ＣＨ２、酸素またはＮＲ６であり；
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）
の１個以上の化合物および薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物は、別の活性成分と関連づけられて存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
別の活性成分は、抗腫瘍剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ヒストンデアセチラーゼ活性の不制御に関連した疾患を治療または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）
【化４】
2010536927.tif 000057
（Ｉ）
（式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素であり；
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｙは、結合手、ＣＨ２、酸素またはＮＲ６であり；
Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）
の１個以上の化合物および薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６で規定されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて
【化５】
2010536927.tif 000058
（式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１において規定されている通りであり、および、ＰＧは保護基である）、対応する式（３）
【化６】
2010536927.tif 000059
の化合物を得ること、
（ｉｉ）式（３）の化合物からＰＧ基を除去すること、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の生成物を保護ヒドロキシルアミンで処理すること、
（ｉｖ）ヒドロキシルアミン−保護基を工程（ｉｉｉ）の生成物から除去し，結果として式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）阻害剤、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療薬、特に癌の治療に対する治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−末端ヒストンテールにおける複数のレジン残基のε−アミノ基の可逆アセチル化は、ヌクレオソーム中の顕著な構造変化を媒介する。これらの変化は、ＤＮＡへの転写因子のアクセスに影響を及ぼし、遺伝子発現を制御する（非特許文献１）。２つの酵素種が、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化の方法に関係する：転写活性化補因子として作用することによりヒストンアセチル化に触媒作用を及ぼすヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）。
【０００３】
Ｓｉｎ３、ＳＭＲＴおよびＮ−ＣｏＲのような抑制補体および転写リプレッサーによって引き起こされるプロモーター領域へのそれらの動員後に、ヒストンデアセチラーゼは、ハイポアセチル化ヒストンの形成を誘導し、最終的に転写サイレンシングを導く（非特許文献２）。腫瘍遺伝子タンパク質によるヒストンデアセチラーゼの異常動員、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼの活動の間における平衡の崩壊は、次のものを含む一連の病理学に関与する：
１．第一に、癌（非特許文献３〜７）。
【０００４】
２．非腫瘍疾患：
−ＣＮＳおよびＰＮＳ疾患：
−ハンチントン舞踏病（非特許文献８および９）；双極性障害（非特許文献１０）；認知障害（特許文献１）；精神疾患（非特許文献１１）；脆Ｘ症（非特許文献１２または１３）；三塩基伸張によって引き起こされる疾病（非特許文献１４および１５）；神経組織変成疾患（非特許文献１６）；虚血（非特許文献１７）；酸化ストレス（非特許文献１８）；神経系の炎症反応（非特許文献１９）；癲癇（非特許文献２０および２１）；タンパク質集合体によって引き起こされる疾病（非特許文献２２）。
【０００５】
−感染症：
ＨＩＶ（非特許文献２３〜２６）；マラリア、リーシュマニア症、原生動物、菌類、植物毒性薬剤、ウィルスおよび寄生動物による感染症。
【０００６】
−免疫疾患：
自己免疫疾患（非特許文献２７）；宿主に対する慢性免疫反応（非特許文献２８）。
【０００７】
−心疾患：肥大および心不全（非特許文献２９〜３１）。
【０００８】
−筋疾患：線維性皮膚疾患（非特許文献３２）；線維症（非特許文献３３）；脊柱および延髄の筋萎縮（非特許文献３４）。
【０００９】
−他の病理学：関節炎（非特許文献３５）；高脂血症（特許文献２）；腎臓病（非特許文献３６）；乾癬（非特許文献３７）；腸および大腸（ｃｏｌｉｔｉｃ）性疾患（非特許文献３８）；βサラセミア（非特許文献３９）；呼吸器疾患（非特許文献４０）、ルービンスタイン−テービ症候群（非特許文献４１）。
【００１０】
近年、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤を開発する相当な努力があり、数種の化合物は、前臨床研究において有力かつ特異的な活性を有することがわかった。これらの種は、天然物（例えば、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トラポキシン（ＴＰＸ）、デプシペプチド（ＦＫ−２２８））、短鎖脂肪酸（酪酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウムおよびバルプロ酸ナトリウム）、ヒドロキサム酸（例  スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、ピロキサミド、スクリプタイド、オキサムフラチン、ＬＡＱ８２４／ＬＢＨ５８９）、ヒドロキサム酸を含む環状ペプチド（ＣＨＡＰ）およびベンズアミド（例  ＭＳ−２７５およびＭＧＣＤ０１０３）を含む。それらはすべて、強力に動物モデルだけでなく培養中の様々な形質転換細胞の成長休止、分化およびアポトーシスを引き起こす（非特許文献４２）。ヴォリノスタット（ＳＡＨＡ）、ロミデプシン（デプシペプチド、ＦＫ−２２８）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）およびＬＢＨ５８９は、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、さらに他の悪性腫瘍の単独療法として治療上の利点を示した。ＨＤＡＣ阻害剤ヴォリノスタット（ズーリンザ（商標））の承認は、抑制型アポトーシス経路の誘導に帰着するアセチル化パターンの変質作用に対するこの種のリンパ腫特有の感受性に基づいた（非特許文献４３および４４）。しかしながら、それらの臨床上の利点は、毒性の問題（ＴＳＡ、ＣＨＡＰ、ＭＳ−２７５）、低い安定性（ＴＳＡ）、低い溶解度（ＴＳＡ）、貧弱な性能および選択性の欠如（酪酸塩および類似体）によって制限されている（非特許文献４５）。
【００１１】
これらの不利益を克服するために、前記化合物の構造に基づいて多くの誘導体が合成され、それらは細胞構造の活性および浸透に有益であると、ある著者らによって仮説を立てられた一部の分子のサブ構造を有する（非特許文献４６〜４９）。
【００１２】
特許文献３は、以下の一般式を有するＨＤＡＣ阻害剤を開示する
【化１】
2010536927.tif 000003
（式中、Ｒ１は、少なくとも２個の共役二重結合を含む直鎖または分岐鎖である、Ｒ３は水素またはアルコキシアルキルである；Ａｒは置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基である、およびＡは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、（チオ）カルボニルアミノ、（チオ）アミノカルボニル、スルフォニルアミノ、アミノスルフォニル、（チオ）アシル、（チオ）アシルオキシ、（チオ）アルコキシカルボニル、ニトロまたはニトリルで置換された、フェニル基またはピリジル基である）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第20060018921号明細書、Levenson、J.M.
【特許文献２】国際公開第05/105066号パンフレット、Crestani、M. et al.
【特許文献３】国際公開第2006/037761号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Davie、J.R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998、8、173-178
【非特許文献２】Wu、J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000、25、619-623
【非特許文献３】Lin、R.J. et al. Oncogene 2001、20、7204-7215
【非特許文献４】Kastner、P. et al. Oncogene 2001、20、7186-7203
【非特許文献５】Pandolfi、P. et al. Oncogene 2001、20、3116-3127
【非特許文献６】Grignani、F. et al. Nature 1998、391、815-818
【非特許文献７】Lutterbach、B. et al. Mol. Cell. Biol. 1998、18、7176-7184
【非特許文献８】Ferrante、R.J. et al. J. Neurosci. 2003、23、9418-9427
【非特許文献９】Hockey、E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003、100、2041-2046
【非特許文献１０】Williams、R.S.B. et al. Nature 2002、417、292-295
【非特許文献１１】Costa、E. et al. Crit. Rev. Neurobiol. 2003、15、121-142
【非特許文献１２】Chandler、S.P. et al. BMC Mol. Biol.2003、4、3
【非特許文献１３】Chiurazzi、P. et al. Hum. Mol. Genet. 1999、8、2317-2323
【非特許文献１４】Bodai、L. et al. Curr. Med. Chem. 2003、10、2577-2587
【非特許文献１５】Hughes、R.E. Curr. Biol. 2002、12、R141-143
【非特許文献１６】Jeong、M.R. et al. FEBS Lett. 2003、542、74-78
【非特許文献１７】Ming、R. et al. J. Neurochem. 2004、89、1358-1367
【非特許文献１８】Ryu、H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003、100、4281-4286
【非特許文献１９】Suuronen、T. J. Neurochem. 2003、87、407-416
【非特許文献２０】Eyal、S. et al. Epilepsia 2004、45、737-744
【非特許文献２１】Huang、Y. et al. J. Neurosci. 2002、22、8422-8428
【非特許文献２２】Corcoran、L.J. et al. Curr. Biol. 2004、14、488-492
【非特許文献２３】Adam、E. et al. Mol. Cell. Biol. 2003、23、6200-6209
【非特許文献２４】Van Lint、C. et al. Embo J. 1996、15、1112-1120
【非特許文献２５】Demonte、D. et al. Biochem. Pharmacol. 2004、68、1231-1238
【非特許文献２６】Ylisastigui、L. et al. Aids 2004、18、1101-1108
【非特許文献２７】Skov、S. et al. Blood 2003、101、1430-1438
【非特許文献２８】Reddy、P. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004、101、3921-3926
【非特許文献２９】Kook、H. et al. J. Clin. Invest. 2003、112、863-871
【非特許文献３０】McKinsey、T.A. et al. Novartis Found. Symp. 2004、259、132-141、discussion 141-145、163-169
【非特許文献３１】Hamamori、Y. et al. J. Clin. Invest. 2003、112、824-826
【非特許文献３２】Rombouts、K. et al. Exp. Cell. Res. 2002、278、184-197
【非特許文献３３】Niki、T. et al. Hepatology 1999、29、858-867
【非特許文献３４】Minamiyama、M. et al. Hum. Mol. Genet. 2004、13、1183-1192
【非特許文献３５】Chung、Y.L. et al. Mol. Ther. 2003、8、707-717
【非特許文献３６】Mishra、N. et al. J. Clin. Invest. 2003、111、539-552
【非特許文献３７】McLaughlin、F. et al. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004、3、213-219
【非特許文献３８】Saemann、M.D. et al. Wien. Klin. Wochenschr. 2002、114、289-300
【非特許文献３９】Rodgers、G.P. et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2001、10、925-934
【非特許文献４０】Barnes、P.J. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003、167、813-818
【非特許文献４１】Alarcon、J.M. et al. Neuron 2004、42、947-959
【非特許文献４２】Marks、P.A. et al. Curr. Opin. Oncol. 2001、13、477-483
【非特許文献４３】Johnstone、R.W. Nat. Rev. Drug Discov. 2002、1、287-299
【非特許文献４４】Glaser、K.B. Biochemical Pharmacology 2007、74、659-671
【非特許文献４５】Vigushin、D. et al. Anti-Cancer Drugs 2002、13、1-13
【非特許文献４６】Miller、T.A. Expert Opin. Ther. Patents 2004、14、791-804
【非特許文献４７】Miller、T.A. J. Med. Chem. 2003、46、5098-5116
【非特許文献４８】Moradei、O. et al. Curr. Med. Chem. - Anticancer Agents2005、5、529-560
【非特許文献４９】Minucci、S. et al. Nature Reviews Cancer、2006 6、38-51
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
前記特許出願は、Ｒ１部がアクロイルヒドロキサマート基に関してメタ位にある５個の化合物を開示する。Ｒ１がアクロイル基に関してメタ位にあり、かつ同時に、Ａｒが、直接アリール基に結合しているか、または、スペーサ基を介して連結している飽和環によって置換される、化合物の存在については開示がない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、あるメタ置換型シンナモイルおよびピリジル−アクリルヒドロキサマートはＨＤＡＣ酵素の非常に有力な阻害剤であることを見出した。
【００１７】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の有力なＨＤＡＣ阻害活性に恵まれている、化合物
【化２】
2010536927.tif 000004
（Ｉ）
（式中：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素である；
Ｘは、ＣＨまたは窒素である；
Ｙは、結合手、ＣＨ２、酸素またはＮＲ６である；
Ｚは、ＣＨまたは窒素である；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０である；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ６アルキルである；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）
および薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０中のフェニルまたはベンジルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる１つ以上の置換基で置換してもよい。
【００１９】
すべての「アルキル」鎖およびアルキル含有鎖（例  ハロアルキル）は線状または分岐状であってもよい。
【００２０】
「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、特にフッ素または塩素である。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、好ましくは線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキル基である。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、好ましくは線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルコキシ基である。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は、好ましくは線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル基であり、特にＣＦ３である。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」基は、好ましくは線状または分岐状Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基であり、特にＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２Ｆである。
【００２５】
「許容可能な薬学的な塩」は、無機酸（例  塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸）、または有機酸（例  酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）を用いた塩化によって得られた塩を含む。
【００２６】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和態様だけでなく、溶媒和していない態様で存在することができる。
【００２７】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として存在でき、およびジアステレオ異性体の混合物としても存在し得る。本化合物はさらに幾何異性体としても存在し得る。上記幾何異性体、単一の立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物すべてを、本発明の範囲内にあるように意図している。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝前駆体を含む。用語「代謝前駆体」は、関連する式（Ｉ）のものとは異なる構造を有する化合物を意味し、患者への投与後に前記式（Ｉ）の化合物に直接または間接的に転換される。代謝前駆体の選択方法およびそれらの関連する製造方法は、たとえば、バンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．ｅｄ．、「プロドラッグの設計」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）による本において記載がある。
【００２９】
第一の好ましい態様によれば、本発明は、上記式（Ｉ）において：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素である；
Ｘは、ＣＨまたは窒素である；
Ｙは、結合手またはＣＨ２である；
Ｚは、ＣＨまたは窒素である；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０である；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである；
および薬学的に許容可能なその塩である。
【００３０】
第二の好ましい態様によれば、本発明は、上記式（Ｉ）において：
Ｑは、結合手、ＣＨ２、ＮＲ５または酸素である；
Ｘは、ＣＨまたは窒素である；
Ｙは、結合手またはＣＨ２である；
Ｚは、ＣＨまたは窒素である；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０である；
Ｒ８は、Ｃ２−Ｃ４アルキルである；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはベンジルである；
および、薬学的に許容可能なその塩である。
【００３１】
第三の好ましい態様によれば、本発明は、上記式（Ｉ）において：
Ｑは、ＮＲ５または酸素である；
Ｘは、窒素である；
Ｙは、結合手またはＣＨ２である；
Ｚは、ＣＨまたは窒素である；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである；
Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＯ）ＣＨ３である；
および薬学的に許容可能なその塩である。
【００３２】
式（Ｉ）に属する具体的な化合物の例は以下の通りである：
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を含む。スキーム１で概説される順序によって、式（Ｉ）の化合物を得ることが可能である：
【化３】
2010536927.tif 000005
【００３４】
Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（Ｉ）において上記で規定されている通りであり、ＰＧおよびＰＧ１は当業界で知られるものの中から選ばれる保護基、たとえば、ＰＧについてｔ−ブチル基など、および、ＰＧ１についてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）などである。
【００３５】
プロトン性溶媒、たとえば、水、メタノール、エタノール、またはＴＨＦ中で、０℃から室温までの範囲の温度にて、ＫＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基がある状態で、式（１）および（２）の化合物間の反応を実施し得る。既知の方法、たとえば、０℃から室温までの範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中での、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いたｔ−ブチルエステル誘導体の処理によって、式（３）の化合物を式（４）の化合物へと脱保護し得る。
【００３６】
適当な溶媒（例  テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＤＭＦ）中で適当な塩基（例  トリエチルアミンまたはジ−イソプロピルエチルアミン）がある状態で、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの縮合剤を用いて、保護されたヒドロキシルアミンを有する式（４）の化合物の反応を実施することが可能である。一般的に、反応混合物にＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）またはＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）などの縮合反応の活性化剤を加えることが可能である。約２〜１２時間続く期間で室温にて該反応を実施し得る。テトラヒドロピラニルの場合には、既知の方法、たとえば、非プロトン性溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサンなど）中のＨＣｌを使用して、ヒドロキシルアミンの脱保護を達成し得る。
【００３７】
式（１）の化合物は既知の生成物である、または既知の化合物から開始する既知の方法によって製造できる。ＺはＣＨに等しい式（２）の化合物は、既知の生成物である、または、特許出願国際公開第２００６／０３７７６１号パンフレットにおける式（ＩＸ）の化合物について記載される手順に従って合成し得る。特許出願国際公開第２００６／０３７７６１号パンフレットにおける式（ＸＶ）の化合物について記載される手順に従って、またはヘック反応によるｔｅｒｔ−アクリル酸ブチルとのブロモ−ピリジン−カルバルデヒドの反応によって、ＺがＮに等しい式（２）の化合物を合成し得る。該反応は、たとえば、ラーヘッドおよびハルベルク（Ｌａｒｈｅｄ，Ｍ．；Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ａ．「有機合成のための有機パラジウム化学ハンドブック」、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年）による本に記載がある。室温から約１４０℃の間の温度にて、パラジウム塩（例  酢酸パラジウム）、有機または無機塩基（例  トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）およびトリフェニルフォスフィンのようなホスフィン配位子誘導体がある状態で、適当な有機溶媒（例  ＤＭＦ）中で該反応を実施し得る。
【００３８】
その場合において、前記の反応のうちの１つを実施する前に、本発明の化合物および／またはその中間体の化学基を保護することが必要であり、前記化学基を既知の方法によって保護または脱保護し得る。保護／脱保護工程についての完全な議論は、たとえば、グリーンおよびワッツ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９９１年）、またはコシエンスキ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐ．Ｊ．「保護基」、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年）において提供される。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の塩化、および式（Ｉ）の化合物、その塩のないものの製造法は、既知の従来方法によって実施し得る。
【００４０】
本発明はまた、以前に規定されるように、患者に薬理学的に有効な量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物を投与することにより特徴づけられる、ヒストンデアセチラーゼ活性の不制御に関連する疾患を予防および／または治療する方法を含む。
【００４１】
本発明が意図するヒストンデアセチラーゼ活性の不制御に関連する疾患は、特に腫瘍型疾患である：たとえば、白血病ならびに骨髄性およびリンパ性リンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、乳房腫瘍、肺腫瘍、および胸膜中皮腫、基底細胞癌腫（基底細胞腫）を含む皮膚腫瘍、黒色腫、骨肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、脳腫瘍、睾丸でおよび卵巣腫瘍、子宮内膜および前立腺腫瘍、甲状腺癌腫、結腸直腸腫瘍、胃腫瘍および胃腸腺癌腫、肝癌腫、膵臓癌腫、腎腫瘍、奇形癌腫および胚性癌腫。
【００４２】
ヒストンデアセチラーゼ活性の不制御に関連する非腫瘍型疾病は、たとえば、ハンチントン舞踏病、三塩基伸長によって引き起こされる疾病、成人病、虚血、酸化ストレス、神経系の炎症反応、癲癇、タンパク質凝集体によって引き起こされる疾病、ＨＩＶ感染症、マラリア、リーシュマニア症、原生動物、菌類、植物毒性薬剤、ウィルスおよび寄生動物による感染症、自己免疫疾患、宿主に対する慢性免疫反応、肥大および心不全、皮膚の線維症、線維症、脊柱および延髄の筋萎縮、双極性障害、精神疾患、脆弱性Ｘ症候群、関節炎、腎臓病、乾癬、腸および大腸疾患、βサラセミア、呼吸器疾患、ルービンスタイン−テービ症候群がある。
【００４３】
さらなる薬剤、特に抗腫瘍剤および分化剤と組み合わせて、個別の投与によって、または同じ医薬処方において２つの有効成分を含むことによって、式（Ｉ）の化合物を使用できる。適当な薬剤の非包括的な例示には、レチノイン酸、ビタミンＤ；アルキル化剤（たとえば、シス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブチル、ブルスファンおよびニトロソ尿素）のような内科的腫瘍学において使用されるような、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ；代謝拮抗物質（たとえば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドのような抗葉酸剤；５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびテガフールのようなフルオロピリミジン；サイトシンアラビノサイドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生剤（たとえば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダラビシンのようなアントラサイクリン；アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシン）；抗有糸分裂剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド；イクサベピロンのようなエポチロン）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピドポドフィロトキシン、アマサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、エストロジェン受容体ダウン制御剤（たとえば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ヴォラゾールおよびエキセメスタン）などの細胞分裂阻害剤およびフィナステリドのような５−α−レダクターゼ阻害剤；癌細胞侵入を阻害する薬剤（たとえば、メタロプロテナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；成長因子機能の阻害剤、たとえば、該阻害剤は成長因子抗体、成長因子受容体抗体（たとえば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ）が挙げられ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、たとえば、表皮成長因子ファミリー（たとえば、ゲフィチニブ、エルロチニブ）の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤、（たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［アバスチン（商標）］）、たとえばＣＤＫ阻害剤（たとえば、フラボピリドール、ロスコヴィチン）含む細胞周期阻害剤および他の細胞周期チェックポイントの阻害剤；有糸分裂および細胞質分裂制御に関与するオーロラキナーゼおよび他のキナーゼの阻害剤；プロテアソーム阻害剤（たとえば、ラクタシス���ンおよびボルテゾミブ）；ＨＳＰ９０阻害剤（たとえば、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、ＫＯＳ−１０２２、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、ＩＰＩ−５０４またはＳＮＸ５４２２）；および他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（たとえば、ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＬＢＨ５８９、バルプロ酸、ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ０１０３およびＦＫ−２２８）が挙げられる。
【００４４】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、添加剤および希釈剤と関連して、式（Ｉ）の１個以上の有効成分を含むことにより特徴づけられる医薬組成物を含む。
【００４５】
類似の用途に役立たせるための投与または薬剤の容認された形態のうちのいずれかを経由して本発明の化合物を投与できる。したがって、投与は、たとえば、経口、経鼻、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）（静脈内、皮下、筋肉内）であってもよく、口腔性、舌下腺性、直腸性、局所性、経皮性、膀胱性を含み、または他の投与経路も使用してもよい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法によって薬学的に処方され得る。治療要件に基づいて医薬組成物を選ぶことが可能である。上記組成物を混合することにより製造し、および経口または非経口投与で適切に適用し、ならびにそのようなものとして錠剤、カプセル剤、経口剤、散剤、細粒剤、ピル剤、注射剤または不溶液性溶剤、懸濁剤または坐剤の形態で投与できる。
【００４７】
通常、ユニット投与形態で経口投与用錠剤およびカプセル剤を示し、結合剤、増量剤、希釈剤、錠化剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、着色剤、香料剤および湿潤剤のような従来の添加剤を含む。当業界においてよく知られる方法を用いて該錠剤を被覆してもよい。
【００４８】
適当な増量剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の薬剤を含んでいる。適当な崩壊剤はポリビニルピロリドンおよびグリコール酸でんぷんナトリウムのようなでんぷん誘導体を含む。適当な潤滑剤は、たとえば、ステアリン酸マグネシウムを含む。適当な湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００４９】
混合、充填または錠剤化の従来の方法によって、これらの経口固形組成物を製造できる。大量の増量剤を含む組成物の全体にわたって有効成分を配分するために混合操作を繰り返し得る。そのような操作は従来的である。
【００５０】
経口液体調製物は、たとえば、水性または油性懸濁剤、溶剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態をすることが可能である、または使用前に水もしくは適当な賦形剤を用いる再構成用の乾燥生成物としてあり得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤、たとえば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂のような従来の添加剤；レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、分画ヤシ油、グリセリンエステルのような油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような非水性賦形剤（食用油を含み得る）；メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、および所望であれば、従来の香料剤または着色剤を含むことが可能である。
【００５１】
経口処方はまた、経腸的にコーティングされた錠剤または粒剤などの従来の持続放出性処方を含む。
【００５２】
非経口投与については、化合物および無菌賦形剤を含む、流動性単位投与量を調製し得る。賦形剤および濃度に依存して、化合物を懸濁または溶解できる。注射液を通常、賦形剤中に化合物を溶解し、ろ過滅菌し、適当なバイアルに充填し密閉することにより、調製し得る。有利に、賦形剤中に、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントを溶解することも可能である。安定性を増加させるために、組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、かつ、真空下で水分を除去してもよい。非経口懸濁剤を、本質的に同じ方法で調製するが、溶解する代わりに、賦形剤中で化合物を懸濁し得る、および、無菌賦形剤中で懸濁する前にエチレンオキシドへの暴露によって殺菌することを除く。有利に、本発明の化合物の一様な分布を促進するために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含み得る。
【００５３】
本発明の化合物を投与する別の手段は局所的な治療を評価する。局所的な処方は、たとえば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶剤、ペースト剤を含んでもよく、および／またはリポソーム、ミセルおよび／またはミクロスフェアを含んでもよい。軟膏剤の例は、植物油、動物脂、半固体炭化水素、硫酸ヒドロキシステアリンのような乳化可能な軟膏剤、脱水ラノリン、親水ワセリン、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏剤のような油脂性軟膏剤を含む。処方について、レミングトン（「レミングトン：薬学の科学および実際」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年）による本を参照する。クリーム剤は、処方専門家に知られているように、強粘液または半固形乳剤であり、油相、乳化剤および水相を含む。油相は一般的にワセリン、およびセチルまたはステアリン酸アルコールのようなアルコールを含む。非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性の界面活性剤から、クリーム剤処方における乳化剤を選ぶ。単相ゲル剤は、一般的に水性である液体中で一様に分配された有機分子を含む。しかし、それらはまた、好ましくはアルコールおよび場合によっては油を含む。好ましいゲル化剤は、架橋型アクリル酸ポリマー（例  カルボキシポリアルキレンなどのカルボマー型ポリマーであり、カルボポール（商標）として市販されている）である。ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロースポリマー；キサンタンガムおよびトラガカントゴムのようなゴム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンもまた好ましい。ゲル調製物について、アルコールまたはグリセリンのような分散剤を加え得る。ゲル化剤は微細切断および／または混合により分散し得る。
【００５４】
本発明の化合物を投与する別の方法は経皮的な送達を評価する。典型的な経皮的処方は、クリーム剤、油剤、ローション剤またはペースト剤のような従来の水性および非水性ベクターを含む、または膜または医療貼付剤の形態であり得る。一処方は、本発明の化合物を、皮膚に接着する圧力感受性パッチ内で分散することを提供する。この処方によって、該化合物が皮膚を通してパッチから患者へと拡散できる。皮膚を通した薬剤の定常放出については、圧力感受性接着剤として天然ゴムおよびシリコンを使用できる。
【００５５】
上記に言及した使用および方法はまた、式（Ｉ）の化合物の投与に関して、同時または遅延のある、追加の治療薬の共投与の可能性を含む。
【００５６】
以前に言及された使用および方法において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者の種類および条件、疾病の重篤度、投与の形態および時間、食事および薬剤の組み合わせを含む、様々な要因に依存して変化し得る。例示として、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量の範囲内で、それらを投与し得る。特定の患者に対する最適な投与量の測定法は、当業者によく知られている。
【００５７】
一般的慣習であるように、組成物には、通常、問題になっている治療における使用に対して、書面または印刷物の指示が伴う。
【００５８】
以下の例は、本発明のさらなる高い評価を提供することに貢献するが、本発明の範囲を制限する任意の方法として意味しない。
【実施例】
【００５９】
実験部分
１．化学合成
方法
【００６０】
他で示されていない限り、すべての出発試薬は、市販されていることがわかり、事前に精製せずに使用した。特に、実験方法の記載において、以下の略語を使用しているかもしれない。
【表１Ａ】
2010536927.tif 000006
【表１Ｂ】
2010536927.tif 000007
【００６１】
他で示されている場合を除き、すべての温度は℃（摂氏度）で表わす。
【００６２】
ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）３００ＭＨｚを用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で、化学シフトを表わす。結合定数を、ヘルツ（Ｈｚ）で表わし、および分裂パターンをｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｓ（広範な一重項）として記載する。
【００６３】
以下の方法に従ってＬＣ−ＭＳ分析を試みた：
方法Ａ：ウォータース・アクイティーＵＰＬＣ、マイクロマスＺＱ単一四極子（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）（ウォータース）。
カラム・アクイティーＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ、１．７μｍ）；
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ、分裂比ＭＳ：衰弱／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％  ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％  ＴＦＡ。０−０．２５ｍｉｎ（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２５−３．３０ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０−４．００ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００−４．１０ｍｉｎ（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；４．１０−５．００ｍｉｎ（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。ＵＶ検出波長２５４ｎｍまたはＢＰＩ；射出容積：２μｌ
【００６４】
方法Ｂ：ウォータース・アクイティーＵＰＬＣ、マイクロマスＺＱ単一四極子（ウォータース）。
カラム・アクイティーＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ、１．７μｍ）；
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ、分裂比ＭＳ：衰弱／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％  ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％  ＴＦＡ。０−０．５ｍｉｎ（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５−６ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００−７．００ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．００−７．１０ｍｉｎ（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；７．１０−８．５０ｍｉｎ（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。ＵＶ検出波長２５４ｎｍまたはＢＰＩ；射出容積：２μｌ
【００６５】
方法Ｃ：ウォータース・アクイティーＵＰＬＣ、マイクロマスＺＱ単一四極子（ウォータース）。
カラム・アクイティーＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ、１．７μｍ）；
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ、分裂比ＭＳ：衰弱／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％  ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％  ＴＦＡ。０−０．２５ｍｉｎ（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、０．２５−３．３０ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０−４．００ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００−４．１０ｍｉｎ（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；４．１０−５．００ｍｉｎ（Ａ：９８％、Ｂ：２％）。ＵＶ検出波長２５４ｎｍまたはＢＰＩ；射出容積：２μｌ
【００６６】
ＥＳＩ法ですべての質量スペクトルを得た。
【００６７】
０．２ｍｍのメルク・シリカゲル平板（６０Ｆ−２５４）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって大部分の反応物をモニターし、ＵＶ光（２５４ｎｍ）を用いて視覚化した。メルク・シリカゲル６０（０．０４−０．０６３ｍｍ）により、クロマトグラフカラムを充填した。
【００６８】
製造１：アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）
【００６９】
【化４】
2010536927.tif 000008
【００７０】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）およびＴＥＡ（８．５ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）中で３−ブロモ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を溶解した。生じた溶液に、ＰＰｈ３（３５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３．９７ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、１００℃で３時間加熱した。さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて１時間後、水およびＥｔ２Ｏの間でスラリ−を分割させた。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９５：５）によって粗反応混合物を精製し、薄黄色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）アクリレート（３．５ｇ）を得た。
Ｙ＝５６％。
【００７１】
製造２：１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【００７２】
【化５】
2010536927.tif 000009
【００７３】
工程Ａ
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の２−フルオロベンゾニトリル（２．２８ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．１４ｍｌ、２８．２６ｍｍｏｌ）および微細粉砕Ｋ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にまで、２４時間加熱した。
【００７４】
次いで、混合物を水で希釈し、およびＡｃＯＥｔで２度抽出した。Ｎａ２ＳＯ４により回収した有機相を乾燥させ、および乾燥物へと蒸発させた。
【００７５】
カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．３）により粗生成物を精製し、得られた化合物をＤＣＭ中で溶解し、およびＥｔ２Ｏ中のＨＣｌで処理した。生じた沈殿物をろ過し、ＤＣＭですすぎ、塩酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（３．１５ｇ）を得た。
Ｙ＝７０％
【００７６】
工程Ｂ
塩酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（２．１６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の水溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性ｐＨに調整し、およびＤＣＭで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４により有機相を乾燥し、および真空下で蒸発させた。生じた２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．７７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのトルエンにて溶解し、窒素大気下で臭化メチルマグネシウムの３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液（８．７９ｍｌ、２６．３８ｍｍｏｌ）に加えた。生じた懸濁物を加熱し、４時間還流した。反応物を０℃にまで冷却し、１０％  ＨＣｌにより酸性化し、次いで加熱して１時間還流した。２層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでＮＨ４ＯＨで塩基化し、およびＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へと濃縮させた。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）により精製し、１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（１．６２ｇ）を得た。
Ｙ＝８４％
【００７７】
製造３：１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン
【００７８】
【化６】
2010536927.tif 000010
【００７９】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２−アセチル−ベンズアルデヒド（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（８７８ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間室温で撹拌し、次いで酢酸（５２６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、最後に１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．２）により精製し、１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（１．０６ｇ）を得た。
Ｙ＝６７％
【００８０】
製造４：１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン
【化７】
2010536927.tif 000011
【００８１】
工程Ａ
ＤＣＭ（７５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．８５１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）中の３−ホルミル−ベンゾニトリル（１．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１．４９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．５）により精製し、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ベンゾニトリル（１．７ｇ）を得た。
Ｙ＝７０％
【００８２】
工程Ｂ
０℃にて窒素下で、ジエチルエーテル（７．９１ｍｌ、２３．７２ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの攪拌３Ｍ溶液に、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ベンゾニトリル（１．７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を６時間８０℃にて加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。生じたスラリーを１０％  ＨＣｌおよび氷で１時間処理し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨで塩基化し、およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを９７：３：０．１〜９５：５：０．２）により精製し、１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（１．６９ｇ）を得た。
Ｙ＝９２％
【００８３】
製造５：１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン
【００８４】
【化８】
2010536927.tif 000012
【００８５】
工程Ａ
Ｎ−メチルピペラジン（０．８０５ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、および生じた混合物を２４時間、室温にて撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へと蒸発させて、白色固形物として４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ベンゾニトリル（０．７３ｇ）を得た。
Ｙ＝６７％
【００８６】
工程Ｂ
トルエン（１３ｍｌ）中に４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ベンゾニトリル（０．７３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を溶解し、不活性大気下でＥｔ２Ｏ（３．４ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの攪拌３Ｍ溶液に加えた。生じた懸濁物を加熱し、４時間還流した。反応物を０℃に冷却し、１０％  ＨＣｌで酸性化し、次いで１時間１００℃にて環流した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、ＮＨ４ＯＨで塩基化し、およびＤＣＭで抽出した。その後の有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させ、黄色油として１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（０．７１ｇ）を生成した。
Ｙ＝９０％
【００８７】
製造６：１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【００８８】
【化９】
2010536927.tif 000013
【００８９】
工程Ａ
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１．１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１．１８ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９２ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて一晩加熱し、次いで水およびＥｔ２Ｏに分割した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌで抽出した。水相をＮＨ４ＯＨで塩基化し、およびＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、１．０１ｇの３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。
Ｙ＝６１％
【００９０】
工程Ｂ
トルエン（１０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．０１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下でＥｔ２Ｏ（４．３ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの攪拌３Ｍ溶液に０℃にて滴下により加えた。
【００９１】
混合物を４時間８０℃に加熱し、次いで１０％  ＨＣｌで処理した。生じた混合物を３０分間室温にて攪拌し、次いで層を分離した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでＫ２ＣＯ３で塩基化し、およびＡｃＯＥｔで２度抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．１）により精製し、黄色固体として１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（０．７２３ｇ）を得た。
Ｙ＝６６％
【００９２】
製造７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート
【００９３】
【化１０】
2010536927.tif 000014
【００９４】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．４８３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＭＷ照射下で５時間、１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を真空下で取り除き、および粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ１０：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．１３４ｇ）を白色固形物として得た。
Ｙ＝５２％
【００９５】
製造８：１−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【００９６】
【化１１】
2010536927.tif 000015
【００９７】
表題の化合物を、Ｎ−フェニル−ピペラジンおよび４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから出発して、製造５の合成手順に従って製造した。
【００９８】
製造９：１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エタノン
【００９９】
【化１２】
2010536927.tif 000016
【０１００】
ＮａＢＨ３ＣＮ（８４８ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中の４−アセチル−ベンズアルデヒド（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４４３ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）および４Å（オングストローム）分子ふるいの攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間室温にて攪拌し、次いで水（３０ｍｌ）中で除去した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させ、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでｐＨ値が８に達するまでＮａＨＣＯ３で塩基化し、およびＡｃＯＥｔで再び抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ９９：１：１）により精製し、黄色油として表題の化合物（６０７ｍｇ）を得た。
Ｙ＝２５％
【０１０１】
製造１０：１−［４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【０１０２】
【化１３】
2010536927.tif 000017
【０１０３】
表題の化合物を、４−アセチル−ベンズアルデヒドおよびシス−２，６−ジメチル−ピペラジンから出発して、製造９の合成手順に従って製造した。
【０１０４】
製造１１：１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【０１０５】
【化１４】
2010536927.tif 000018
【０１０６】
表題の化合物を４−アセチル−ベンズアルデヒドおよび１−ピペラジン−１−イル−エタノンから出発して、製造９の合成手順に従って製造した。
【０１０７】
製造１２：１−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０１０８】
【化１５】
2010536927.tif 000019
【０１０９】
工程Ａ
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（２．１５ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１００℃にて一晩攪拌した。生じたスラリーをＥｔ２Ｏおよびブリン間で分割し、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１〜７：３）により精製し、２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．７２ｇ）を得た。
Ｙ＝７５％
【０１１０】
工程Ｂ
トルエン（１０ｍｌ）中の２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．７２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（５ｍｌ）中のＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ、６．２３ｍｌで３Ｍ）の攪拌溶液に室温にて滴下して加えた。生じた混合物を８０℃にて８時間攪拌し、次いで室温にて一晩攪拌した。スラリーを１０％  ＨＣｌで酸性化した。８０℃にて１時間攪拌した後、層をＡｃＯＥｔで希釈し、および白色固形物の沈殿が生じた。固体をろ過し、ＡｃＯＥｔですすぎ、塩酸塩として表題の化合物（１．０８ｇ）を得た。水相を、Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性ｐＨ値に調整し、およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させて、遊離塩基として表題の化合物（０．７２ｇ）を得た。
Ｙ＝９２％
【０１１１】
製造１３：１−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０１１２】
【化１６】
2010536927.tif 000020
【０１１３】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の３−ヨードアセトフェノン（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（１．０８ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をＭＷ照射下で８時間１２０℃にて加熱し、Ｌ−プロリン（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２時間ごとに加えた（２時間ごとの４加熱サイクル）。
【０１１４】
生じた混合物を水で希釈し、９％  ＨＣｌで酸性化し、およびＥｔ２Ｏですすいだ。水層をＫ２ＣＯ３で塩基化し、およびＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させて、茶色油として表題の化合物（０．８０ｇ）を得た。
Ｙ＝６５％
【０１１５】
製造１４：１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０１１６】
【化１７】
2010536927.tif 000021
【０１１７】
塩化アセチル（０．０６４ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンヒドロクロリド（国際公開第２００５／４０１０９号パンフレット、１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６０ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。生じた溶液を、１時間室温にて攪拌し、次いでＤＣＭと水との間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、表題の化合物（０．１４ｇ）を得た。
Ｙ＝７６％
【０１１８】
製造１５：１−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０１１９】
【化１８】
2010536927.tif 000022
【０１２０】
表題の化合物を、トリフルオロ酢酸１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（国際公開第２００６／９４８４０号パンフレット）から出発して、製造１４に記載の手順に従って製造した。
【０１２１】
製造１６：１−［４−（シス−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【０１２２】
【化１９】
2010536927.tif 000023
【０１２３】
表題の化合物を、４−アセチル−ベンズアルデヒドおよびシス−３−４，５−トリメチル−ピペラジンから出発して、製造９の合成手順に従って製造した。
【０１２４】
例１：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１２５】
【化２０】
2010536927.tif 000024
【０１２６】
工程Ａ
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）−アクリレート（製造１に記載の通りに製造したもの、２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造２に記載の通りに製造したもの、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間室温にて攪拌した。次いで、水およびＡｃＯＥｔ間で該混合物を分割し、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中で溶解し、および生じた溶液を室温にて６時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸（０．２２０ｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝４９％
【０１２７】
工程Ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間室温にて攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で蒸発させ、および粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１）により精製した。回収した分画を蒸発させ、および生じた化合物をＤＣＭ中で溶解し、およびＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。沈殿物をろ過し、予備ＬＣ−ＭＳにより精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（０．０５３ｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝２３％
【０１２８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ、ｒｔ＝１．４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、３．２３−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）．
【０１２９】
例２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１３０】
【化２１】
2010536927.tif 000025
【０１３１】
１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．６３４ｍｌ）を、０℃にて、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（製造３に記載されている通りに製造したもの、２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）−アクリレート（製造１に記載されている通りに製造されたもの、２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴下して加えた。生じた混合物を、０℃にて４時間撹拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ７：３、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）アクリレート（０．３８４ｇ）を得た。
Ｙ＝８０％
【０１３２】
工程Ｂ
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリレート（３８４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍｌ）の混合物を、室温にて６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、および残留物をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（２３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３９ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（１２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を室温にて５時間撹拌した。次いで水を加え、および生成物をＡｃＯＥｔ、次いでＤＣＭを用いて抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．１）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭ中に溶かし、および２時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ／ジ−イソプロピルエーテルで晶析し、次いで予備ＬＣ−ＭＳによって精製し、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミドをそのビス−トリフルオロ酢酸塩（０．１２４ｇ）として得た。
Ｙ＝２３％
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝１．６６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．６８（ｍ、９Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｂｓ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）．
【０１３４】
例３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１３５】
【化２２】
2010536927.tif 000026
【０１３６】
工程Ａ
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間以内に、−２０℃にてＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）−アクリレート（製造１に記載した通りに製造されたもの、３７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。生じた混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中で溶解し、生じた溶液を６時間、室温にて攪拌した。次いで、溶媒を真空下で取り除き、および残留物をＥｔ２Ｏ中で練和して、３０８ｍｇの（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。粗化合物を、さらなる精製をせずに、次の工程で使用した。
【０１３７】
工程Ｂ
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（３０８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６２μｌ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で蒸発させ、および粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）により精製した。回収した分画を蒸発させ、および生じた生成物をＤＣＭ中で溶解し、および１時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、予備的ＬＣ−ＭＳにより精製し、２４．７ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ、ｒｔ＝１．４４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．７４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、２．９７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）．
【０１３９】
例４：（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０１４０】
【化２３】
2010536927.tif 000027
【０１４１】
工程Ａ
１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．６３４ｍｌ）溶液を、０℃にてＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）−アクリレート（製造１で記載した通りに製造されたもの、２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造６で記載した通りに製造されたもの、２７２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。生じた混合物を０℃にて７時間攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリレート（０．１６４ｇ）を得た。
Ｙ＝３３％
【０１４２】
工程Ｂ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリレート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をＤＣＭ（４ｍｌ）中で懸濁した。ＨＯＢＴ（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４７mｌ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、および生じた混合物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを取り除き、および残留物を、２個の連続したカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２、次いで石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ１：１：０．１〜１：４：０．２を用いて）により精製した。生じた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）で溶解し、４時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏですすいで、（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド（０．０４７ｇ）を得た。
Ｙ＝３０％
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．５８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２６．１１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：１０．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、３．９７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｄ、３Ｈ）．
【０１４４】
例５：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１４５】
【化２４】
2010536927.tif 000028
【０１４６】
生成物を、１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（製造４で記載した通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミルフェニル）−アクリレート（製造１で記載した通りに製造されたもの）から出発して、例２で記載された手順に従って製造した。表題の化合物を予備的ＬＣ−ＭＳにより精製し、およびそのビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝１．７１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．１２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．８８−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）．
【０１４８】
例６：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１４９】
【化２５】
2010536927.tif 000029
【０１５０】
工程Ａ
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）−アクリレート（製造１に記載されている通りに製造されたもの、４２５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２０２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて６時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、生じた沈殿をろ過した。その固形物をＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中で溶かし、その溶液を室温にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空下で取り除き、および粗生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏで練和して、（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸をそのトリフルオロ酢酸塩（０．３６０ｇ）として得た。粗化合物を、さらなる精製なしで、次の工程で使用した。
【０１５１】
工程Ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（工程Ａで得られたもの、１５０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６６ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＡｃＯＥｔ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１）により精製した。回収した分画から７０ｍｇの黄色粉体を得て、ＤＣＭ中に溶かし、２時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨ／水で練和して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミドヒドロクロリド（３５ｍｇ）を得た。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ、ｒｔ＝１．３６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：１０．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、２Ｈ）、３．０４−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）．
【０１５３】
例７：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１５４】
【化２６】
2010536927.tif 000030
【０１５５】
工程Ａ
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−ホルミル−フェニル）−アクリレート（製造１に記載されている通りに製造されたもの、２０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（製造５に記載されている通りに製造されたもの、１９４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．５１２ｍｌ）の混合物を、０〜４℃にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をクロマトグラフィーカラム（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリレート（０．１４８ｇ）を得た。
Ｙ＝４０％
【０１５６】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリレート（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物中で、室温にて４時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をＤＣＭ（３ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした。ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、および生じた混合物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを取り除き、および残留物を水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．１）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭ中で溶解し、および３時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで晶析し、次いでＭｅＯＨ中で練和して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド・ビス−ヒドロクロリド（５４ｍｇ）を得た。
Ｙ＝３４％
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．２３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）．
【０１５８】
例８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１５９】
【化２７】
2010536927.tif 000031
【０１６０】
工程Ａ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７に記載されている通りに製造されたもの、２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造２に記載されている通りに製造されたもの、１８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．５０４ｍｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。水相をＡｃＯＥｔで抽出しおよび回収した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．２〜９６：４：０．２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．２４０ｇ）を得た。
Ｙ＝６４％
【０１６１】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）の混合物中で、室温にて８時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、およびＤＭＦ（１５ｍｌ）中に残留物を溶かした。ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３１ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、および生じた溶液を１０分間攪拌した。ＮＨ２ＯＴＨＰ（７７．８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、および混合物を室温にて７時間攪拌した。さらに、ＮＨ２ＯＴＨＰ（７．７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、および溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＤＣＭ間で分割した。水相をＤＣＭで２度洗浄し、および回収した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．２〜９５：５：０．２）により精製した。生じた生成物をＤＣＭ中で溶かし、および４時間Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、および凍結乾燥して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド・ビス−ヒドロクロリド（４０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝１５％
【０１６２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．３０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、３Ｈ）．
【０１６３】
例９：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１６４】
【化２８】
2010536927.tif 000032
【０１６５】
工程Ａ
１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（製造３に記載されている通りに製造されたもの、１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、０℃にまで冷却したｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されているもの、１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．２７６ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、３０分以内に滴下して加えた。その混合物を、０℃にて１時間攪拌し、次いで室温にて一晩攪拌した。その溶液を水およびＡｃＯＥｔ間で分割し、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．１３５ｇ）を得た。
Ｙ＝６４％
【０１６６】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．４５６ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物中で室温にて４時間攪拌した。溶媒を乾燥物へ蒸発させ、残留物をＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＥＡ（０．５８１ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）中に溶かした。ＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＮＨ２ＯＴＨＰ（６６．７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えて、および生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、および残留物を水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９３：７：０．１）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭ中で溶解し、および１．５時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで練和し、および予備的ＬＣ−ＭＳによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド・トリス−トリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ）を得た。
Ｙ＝１６％
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．４４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：１０．９２（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．６８（ｍ、７Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｂｓ、２Ｈ）、３．２４−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７３−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、２Ｈ）．
【０１６８】
例１０：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１６９】
【化２９】
2010536927.tif 000033
【０１７０】
１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（１３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で製造されたもの、１４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（３７０μｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に３０分以内に滴下して加えた。その混合物を、０℃にて１時間攪拌し、次いで室温にて一晩攪拌した。その溶液を水およびＡｃＯＥｔ間で分割し、および有機相を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．１８８ｇ）を橙色固形物として得た。
Ｙ＝６９％
【０１７１】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（１８８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）の混合物中で、室温にて２時間攪拌した。溶媒は乾燥物へ蒸発させ、および残留物をＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＥＡ（０．８００ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）に溶かした。ＥＤＣ（１９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（１００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えて、および生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、および残留物を水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．１）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭに溶かし、および２時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで練和し、および予備的ＬＣ−ＭＳによって精製して、２７ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド・ビス−トリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｙ＝１０％
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．２２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９４（ｂｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．９０−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）．
【０１７３】
例１１：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０１７４】
【化３０】
2010536927.tif 000034
【０１７５】
工程Ａ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンヒドロクロリド（製造６に記載されているもの、２１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７に記載されているもの、１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．８８ｍｌ）の混合物を、室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９８：２：０．２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．１９３ｇ）を茶色油として得た。
Ｙ＝５５％
【０１７６】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（１９３ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．９５４ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物中で室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした。ＥＤＣ（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３６μｌ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（７９．５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加えて、および生じた溶液を室温にて一晩攪拌した。その混合物を水で希釈して、およびＡｃＯＥｔおよびＤＣＭで抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．２）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭに溶かし、および２時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏですすいで、（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをそのビス−ヒドロクロリド（０．１３４ｇ）として得た。
Ｙ＝６５％
【０１７７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝２．１２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２７．１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．２６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．９３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．９０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ）、３．０３−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、３Ｈ）．
【０１７８】
例１２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１７９】
【化３１】
2010536927.tif 000035
【０１８０】
工程Ａ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（製造４に記載されている通りに製造されたもの、２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７に記載されているもの、２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．５０４ｍｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．３００ｇ）を得た。
Ｙ＝７８％
【０１８１】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（３００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）の混合物中で、室温にて５時間攪拌した。さらにＴＦＡ（１ｍｌ）を加えて、およびその混合物を４時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした。ＥＤＣ（２５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８０ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（９４．１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加えて、および生じた混合物を室温にて撹拌した。さらに、２４時間にわたって二分割して、ＮＨ２ＯＴＨＰ（６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、次いで生じた溶液を、水およびＤＣＭ間で分割した。水相をＤＣＭで３回抽出し、回収した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．２〜９６：４：０．２）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭに溶かし、および４時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ＤＣＭですすぎ、および予備的ＬＣ−ＭＳにより精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドをそのトリス−トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）として得た。
Ｙ＝６％
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝１．５１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０６−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｔ、１Ｈ）、７．８３−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．０５−３．９９（ｍ、８Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）．
【０１８３】
例１３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１８４】
【化３２】
2010536927.tif 000036
【０１８５】
工程Ａ
１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．５８０ｍｌ）を、０℃の１５ｍｌのＥｔＯＨにおける１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（２１５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７に記載されている通りに製造されたもの、２２９ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴下して加えた。生じた溶液を、０℃にて８時間攪拌した。スラリーを水で希釈して、およびＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１０：４：０．２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロピル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレートの混合物（０．３４ｇ）を得た。
【０１８６】
混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）に溶かし、および生じた溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（２．６４ｍｌ）に溶かした。溶液を室温にて１時間攪拌し、次いでＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化し、および真空下で蒸発させた。生じた固形物を水で洗浄し、ろ過して、（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸・ビス−ヒドロクロリド（０．１４ｇ）を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに、次の工程で使用した。
【０１８７】
工程Ｂ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸・ビス−ヒドロクロリド（工程Ａで得られたもの、１４０ｍｇ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５８ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて６時間攪拌した。
【０１８８】
生じた溶液を水で希釈して、およびＡｃＯＥｔおよびＤＣＭで抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で蒸発させた。生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．２）により精製した。生成物をＤＣＭに溶かし、および２時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏですすいで、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド・ビス−ヒドロクロリド（６８ｍｇ）を得た。
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．１３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：７．９９−８．１５（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．０２−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｂｓ、４Ｈ）、３．３４（ｂｓ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）．
【０１９０】
例１４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１９１】
【化３３】
2010536927.tif 000037
【０１９２】
工程Ａ
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（製造５に記載されている通りに製造されたもの、１８９ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７に記載されている通りに製造されたもの、１９０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．４８ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に３０分以内に滴下して加えた。その混合物を、０℃にて１時間攪拌し、次いで室温にて一晩攪拌した。溶液を水およびＡｃＯＥｔ間で分割し、および有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（０．２４５ｇ）を得た。
Ｙ＝６７％
【０１９３】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（２４５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合物中で、室温にて２時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、および残留物をＤＣＭ（６ｍｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）に溶かした。ＥＤＣ（２８３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＮＨ２ＯＴＨＰ（８６．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えて、および生じた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、および残留物を水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．１）により精製し、および生じた生成物をＤＣＭに溶かし、および３時間ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物をろ過し、ＤＣＭですすぎ、および予備的ＬＣ−ＭＳによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドをそのトリス−トリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ）として得た。
Ｙ＝４％
【０１９４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．０７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．２６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８５−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、２．８８−３．５５（ｍ、８Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）．
【０１９５】
例１５：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０１９６】
【化３４】
2010536927.tif 000038
【０１９７】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７に記載されている通りに製造されたもの、２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造１３に記載されている通りに製造されたもの、２６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．６３０ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。水相をＡｃＯＥｔですすぎ、および回収した有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９：１：０．２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（２５５ｍｇ）を得た。
Ｙ＝５２％
【０１９８】
工程Ｂ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８３ｍｌ）の混合物を、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、および残留物をｉ−Ｐｒ２ＯおよびＥｔ２Ｏで練和した。生じた固形物をＤＣＭ（７ｍｌ）に溶かし、ＴＥＡ（０．３７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＮＨ２ＯＴＨＰ（６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて８時間攪拌し、次いでさらにＮＨ２ＯＴＨＰ（６ｍｇ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、混合物を水およびＤＣＭ間で分割し、および有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．２）により精製した。生じた生成物をＤＣＭに溶かし、および２時間Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、予備的ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ）として得た。
Ｙ＝４％
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．２８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９３（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．８１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）．
【０２００】
例１６：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２０１】
【化３５】
2010536927.tif 000039
【０２０２】
表題の化合物を、１−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（米国特許出願公開第２００５／１３０９８９号明細書）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．６２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９．１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９６（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．６６（ｍ、１０Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、３．７９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．２９（ｍ、４Ｈ）．
【０２０４】
例１７：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２０５】
【化３６】
2010536927.tif 000040
【０２０６】
表題の化合物を、１−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造１５で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝２．１１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４９−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）．
【０２０８】
例１８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０２０９】
【化３７】
2010536927.tif 000041
【０２１０】
工程Ａ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（国際公開第２００６／９４８４０号パンフレット、３３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの、２５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および１．７Ｍ  ＫＯＨ（０．７７６ｍｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌し、次いでＡｃＯＥｔおよび塩水の間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９：１〜８：２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（３２０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝５６％
【０２１１】
工程Ｂ
ＤＣＭ（７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリレート（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍｌ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。すべての揮発性物質を真空内で取り除き、および残留物（１３０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＴＥＡ（０．２００ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）中で懸濁した。ＢＯＣ２Ｏ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで５％  クエン酸およびＤＣＭ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸（１００ｍｇ）をさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０２１２】
工程Ｃ
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ＢＯＣ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸（工程Ｂ由来の粗化合物、１００ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８０ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて７時間攪拌し、次いで塩水およびＤＣＭ間で分割した。有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、および乾燥物へ蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ７：３〜６：４）により精製した。生じた生成物をＤＣＭに溶かし、および２時間Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨおよびｉ−Ｐｒ２Ｏで晶析して、表題の化合物をその塩酸塩（７．５ｍｇ）として得た。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝１．７０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９．１１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｂｓ、４Ｈ）．
【０２１４】
例１９：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２１５】
【化３８】
2010536927.tif 000042
【０２１６】
表題の化合物を、１−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造１２に従って製造したもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造したもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．３４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）：９．７６−１１．４８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．０２−３．７４（ｍ、７Ｈ）、２．６２−３．０３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、６Ｈ）．
【０２１８】
例２０：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２１９】
【化３９】
2010536927.tif 000043
【０２２０】
表題の化合物を、１−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンヒドロクロリド（製造１２で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。過剰の塩酸を１．７Ｍ  ＫＯＨを用いてインサイチュで（ｉｎ  ｓｉｔｕ）中和した（工程Ａ）。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２２１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．５０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９．１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９６（ｂｓ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、２Ｈ）、３．１４−３．５３（ｍ、６Ｈ）、２．７６−３．０２（ｍ、２Ｈ）．
【０２２２】
例２１：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２２３】
【化４０】
2010536927.tif 000044
【０２２４】
表題の化合物を、１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（製造１４で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．５４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、３．２５−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．７０−３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）．
【０２２６】
例２２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０２２７】
【化４１】
2010536927.tif 000045
【０２２８】
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（国際公開第２００５／４０１０９号パンフレット）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１８の手順に従って得た。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．３０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９．１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｂｓ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、３．１０−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．８１−３．１１（ｍ、４Ｈ）．
【０２３０】
例２３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０２３１】
【化４２】
2010536927.tif 000046
【０２３２】
表題の化合物を、１−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−エタノン（製造９で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。ＤＭＦおよびＤＣＭを工程Ｂの中で溶媒として使用した。表題の化合物を、その塩酸塩として得た。
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．１３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４．１１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．３４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、３．６５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．４７（ｍ、２Ｈ）．
【０２３４】
例２４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０２３５】
【化４３】
2010536927.tif 000047
【０２３６】
表題の化合物を、１−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（製造８で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５に記載の手順に従って得た。工程Ｂを、ＤＭＦおよびＤＣＭの混合物中で実施した。表題の化合物を、その塩酸塩として得た。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．５２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９．０６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｂｓ、２Ｈ）、３．６７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．１３（ｍ、２Ｈ）．
【０２３８】
例２５：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２３９】
【化４４】
2010536927.tif 000048
【０２４０】
表題の化合物を、１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（製造１１で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５に記載の手順に従って得た。表題の化合物を、予備的ＬＣ−ＭＳにより精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２４１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．０９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ３３３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．６８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）．
【０２４２】
例２６：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２４３】
【化４５】
2010536927.tif 000049
【０２４４】
表題の化合物を、１−［４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（製造１０で記載されている通りに製造されたもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５の手順に従って得た。表題の化合物を予備的ＬＣ−ＭＳにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝１．５５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８１−３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ）．
【０２４６】
例２７：（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（シス−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０２４７】
【化４６】
2010536927.tif 000050
【０２４８】
表題の化合物を、１−［４−（シス−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（製造１６に従って製造したもの）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１５に記載の手順に従って得た。表題の化合物を予備的ＬＣ−ＭＳにより精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ、ｒｔ＝１．０９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３５．１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９１（ｂｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ、２Ｈ）、３．３４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｂｓ、３Ｈ）、１．９９−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）．
【０２５０】
例２８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０２５１】
【化４７】
2010536927.tif 000051
【０２５２】
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−アセチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（国際公開第２００７／１１３２４９号パンフレット）およびｔｅｒｔ−ブチル−（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリレート（製造７で記載されている通りに製造されたもの）から出発して、例１８に記載の手順に従って得た。表題の化合物をその塩酸塩として得た。
【０２５３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ、ｒｔ＝１．４２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８８（ｂｓ、１Ｈ）、９．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７−８．２８（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．９１（ｍ、４Ｈ）．
【０２５４】
下記の化合物は、類似の方法によって製造し得る：
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（６−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド．
【０２５５】
代わりに、下記の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ保護ピペラジン誘導体から出発して、上記の手順に従って製造し得る。Ｂｏｃ基を、上記と同じ条件にて、ＨＣｌ／エーテルのＴＨＰ基とともに最終工程で除去する：
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド．
【０２５６】
２．生物学的試験
方法および結果
２．１  ヒストンアセチル化アッセイ
化合物のヒストンアセチル化レベルを改変する能力を評価するために、細胞系統Ｋ５６２（ヒトリンパ腫に由来するもの）を使用して、用量−応答研究を実施した。つまり、細胞を３時間化合物とともにインキュベートし、次いでＰＢＳ中で１％  ホルムアルデヒドで固定し、およびＰＢＳ中で０．１％  トリトンＸ−１００を含む溶液で透過処理した。洗浄後、細胞を、ＰＢＳ中の１０％  ヤギ血清を用いて３０分間４℃にてプレインキュベートし、アセチル化ヒストンに対するモノクローナル抗体に室温にて１時間曝し、次いでＦＩＴＣとコンジュゲートさせた第２の抗体とともに１時間インキュベートした。ヒストンアセチル化レベルを細胞蛍光計（ＦＡＣＳ）により測定した（Ｒｏｎｚｏｎｉ、Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ．２００５、６６、５２−６１）。
【０２５７】
本発明の化合物は、低ナノモル濃度にて、顕著なヒストンデアセチラーゼ阻害活性（アセチル化の増加について計算されたもの）を示した。
【０２５８】
２．２  ＨＤＡＣの酵素阻害アッセイ
ＨＤＡＣ阻害剤のインビトロ（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）活性を、製造業者の指示に従って、ＢＩＯＭＯＬキット（バイオモレキュラーリサーチ研究所（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ））を用いて、生化学的なアッセイによって分析した。つまり、１５μｌのＨｅｌａ細胞の３０倍希釈核分画を、２００μＭの濃度にて、ＨＤＡＣ阻害剤および基質（側鎖にアセチル化アミノを有するリジン）を含むアッセイ緩衝液で５０μｌに希釈した。試料を、室温にて１５分間インキュベートし、次いで顕色剤に暴露した（室温にて１０分間）。最終工程では、蛍光団を生み出し、その蛍光を３５５ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光を用いて測定した。ＩＣ５０をグラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを用いて計算した。
【０２５９】
得られた結果を下記表に例証する。（＊）の印のある参照ＨＤＡＣ阻害剤は国際公開第２００６／０３７７６１号パンフレットに開示されたものである。
【０２６０】
先行技術の参照ＨＤＡＣ阻害剤との比較から明白なものとして、本発明の化合物は、活性の顕著な増加を示した。
【０２６１】
【表２Ａ】
2010536927.tif 000052
【表２Ｂ】
2010536927.tif 000053
【０２６２】
２．３  細胞増殖：ＭＴＴアッセイ
ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］試験は、ミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによるフォルマザン結晶を形成するテトラゾリウム塩を代謝する細胞の能力に基づく、細胞生存率および細胞増殖率を測定することができる比色定量試験である。阻害剤に対数増殖期の細胞を暴露する。ミトコンドリア性デヒドロゲナーゼの活性および生成されるフォルマザン塩の量は、生存細胞の数に比例する。生産されたフォルマザンの量は、ＵＶ−紫外線可視分光光度に従う。
【０２６３】
Ｋ５６２細胞を異なる濃度の阻害剤とともに７２時間インキュベートした。ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを異なる時間間隔で加え、および溶液を３７℃にて３〜４時間インキュベートした。次いで上清を除去し、フォルマザン結晶をＤＭＳＯおよび完全ＥｔＯＨの混合物（１：１、ｖ：ｖ）に溶かし、および溶液を５５０〜５７０ｎｍの間の波長で分光光度計を用いて分析した。ＩＣ５０をグラフパッドソフトウェアを用いて計算した。
【０２６４】
２．４  細胞周期およびアポトーシス
Ｋ５６２細胞またはＨＴ２９細胞を、生物学的応答を評価するために、ＨＤＡＣ阻害剤の量を増やして処理した。細胞周期およびアポトーシスについてのＨＤＡＣ阻害剤の効果を評価するために、細胞を７０％  ＥｔＯＨ内で３０分間固定し、追加したＲＮＡｓｅ（２５０μｇ／ｍｌ）を有するヨウ化プロピジウム（ＰＩ：５０μｇ／ｍｌ）内で再懸濁し、および室温にて２４時間インキュベートした。試料を、ＦＡＣＳｃａｎサイトメーター（ベクトン・ディキンソン）を使用して分析した。試験した化合物は、明らかな細胞周期の改良をもたらし、およびサブＧ１分析として評価されるアポトーシスを誘導することができた。
【国際調査報告】
2010536927.tif 000061
2010536927.tif 000062