(57)【要約】本発明は、第Ｘａ因子の阻害剤である式（Ｉ）で表わされる化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを対象とする。本発明は、このような化合物の作製のために使用する中間体、このような化合物を含む医薬組成物、望ましくない血栓を特徴とする特定の状態を予防または治療する方法、および血液試料の凝固を阻止する方法も対象とする。本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、望ましくない血栓を特徴とするその哺乳動物における状態を予防または治療するための化学中間体、医薬組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化２１３】
2010515691.tif 000248
｛式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃからなる群から選択され、該Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、およびＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｙは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、該アリールおよびヘテロアリールは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されており、該複素環はオキソで任意選択で置換されており、かつ１〜３個のＲ６またはＲ８で任意選択で置換されており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、もしくは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、その両方が結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ６、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成しており、該環はＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５ｃは、１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換された−Ｌ−ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
点線
【化２１４】
2010515691.tif 000249
は、独立に、単結合または二重結合であり、
ただし、Ｒ３は
【化２１５】
2010515691.tif 000250
（Ｒ１１は水素またはアルキルである）
ではない｝。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化２１６】
2010515691.tif 000251
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）について上記に定義した通りである）。
【請求項３】
式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
【化２１７】
2010515691.tif 000252
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）について上記に定義した通りである）。
【請求項４】
Ｒ１が塩素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、窒素原子を介してフェニル環と結合しており、それらは−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が
【化２１８】
2010515691.tif 000253
【化２１９】
2010515691.tif 000254
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化２２０】
2010515691.tif 000255
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、炭素原子を介してフェニル環と結合しており、それらは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＹ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が
【化２２１】
2010515691.tif 000256
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、酸素原子を介してフェニル環と結合しており、それらは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシ、ＯＨ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、および−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が
【化２２２】
2010515691.tif 000257
【化２２３】
2010515691.tif 000258
【化２２４】
2010515691.tif 000259
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、イオウ原子を介してフェニル環と結合しており、それらは、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が
【化２２５】
2010515691.tif 000260
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−モルホリノ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（１−オキソ−）チオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（１，１−ジオキソ−）チオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−（１−イミノエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
４−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（４−アセトアミジノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
１−（１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）尿素、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチル（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−ニトロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−アミノ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）尿素、
Ｎ−（（１−（２−アセトアミド−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルチオ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルチオ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルスルホキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルスルホニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
４−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−オキソピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（３−アセトアミドプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
１−（３−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）プロピル）尿素、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−アセトアミドエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
１−（２−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）エチル）尿素、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（アミノスルホニル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（アミノスルホニル）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチル（ジメチルアミノ）アミノ）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）酢酸、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸、
Ｎ−（（１−（２−カルバモイル−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロピルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
１−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（アミノメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルチオメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホニルメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（４−アミノフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（４−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（３−アミノフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（３−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロピルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
３−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）プロピル  モルホリン−４−カルボキシレート、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）酢酸、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−（（１，１−ジオキソ）チオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（モルホリノメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チオモルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（１，１，−ジオキソチオモルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−エトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−（２−（（１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−（（１−（２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
薬剤として許容される賦形剤および請求項１または１７に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における望ましくない血栓を特徴とする状態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１または１７に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記状態が、急性冠症候群、心筋梗塞症、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に付随する血栓症、体外循環に付随する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの器具の使用に付随する血栓性合併症、および人工器官の取付けを要する状態からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
血液試料の凝固を阻害する方法であって、該試料を請求項１または１７に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００７年１月５日に出願された米国仮特許出願第６０／８８３，７３４号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、第Ｘａ因子の阻害剤として作用する置換トリアゾール化合物に関する。本発明はまた、置換トリアゾール化合物を含む医薬組成物、および、望ましくない血栓を特徴とする状態を治療するためのこの化合物または組成物の使用方法に関する。本発明はまた、本明細書で記載する化合物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術）
うっ血、出血の制御は、外科的手段、または血管収縮および凝固の生理学的特徴によって生じる。本発明は特に、血液凝固、ならびに血液凝固が損傷、炎症、疾患、先天性欠損症、機能障害または他の障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）後における哺乳動物の血液循環の完全性を維持するのを助ける方法に関する。血小板および血液の凝固はどちらもうっ血の回復および血栓症に関わっているが、凝固カスケードの特定の成分は、血栓およびうっ血における主要な事象である血小板凝集およびフィブリン沈着に関わるプロセスの増幅と加速に主として関与している。
【０００４】
血栓形成は、重合しネットワーク化して損傷を受けた後のうっ血を回復させる、フィブリノゲンのフィブリンへの転換を伴う。同じようなプロセスは、血栓症における閉塞血管をもたらす。フィブリノゲンのフィブリンへの転換は、血液凝固カスケードにおける一連の反応の最終生成物であるトロンビンによって触媒作用を受ける。トロンビンは、血小板を活性化させるのにも重要な役割を果たし、それによって動脈血流と静脈血流の両方の条件下での血栓に影響を及ぼす。こうした理由から、トロンビンの効率的な調節は血栓の効率的な調節をもたらすことができると想定される。最近用いられている抗凝血剤のいくつかの部類は、直接または間接にトロンビンに影響を及ぼす（例えば、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン様化合物、五糖類およびワルファリン）。トロンビン活性の直接的または間接的な阻害も、臨床開発における様々な抗凝血剤の焦点となっている（非特許文献１に総説が記載されている）。
【０００５】
トロンビンの前駆体であるプロトロンビンを、第Ｘａ因子により活性酵素に転換させる。組織因子／第ＶＩＩａ因子の媒介による第Ｘａ因子の生成の局所的活性化は、第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体によって増幅され、活性化された血小板でのプロトロンビナーゼ集合をもたらす。プロトロンビナーゼ複合体の一部としての第Ｘａ因子は、血管系における持続的なトロンビン生成に関与する唯一の酵素である。第Ｘａ因子は、セリンプロテアーゼ、その前駆体第Ｘ因子の活性化された形態であり、カルシウムイオン結合、γカルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）含有のビタミンＫ依存性血液凝固因子のメンバーである。フィブリノゲンおよびＰＡＲ受容体を含む様々なタンパク性基質に作用する（非特許文献２）トロンビンとは異なり、第Ｘａ因子は単一の生理学的基質、すなわちプロトロンビンを有するようである。第Ｘａ因子の１つの分子が１０００を超えるトロンビンの分子を生成させることができる（非特許文献３）ので、トロンビンの生成を間接的に阻害する形での第Ｘａ因子の直接阻害は、効果的な抗凝血剤ストラテジーであると考えられる。この主張は、トロンビン合成におけるプロトロンビナーゼの重要な役割と、プロトロンビナーゼの阻害が血小板凝集および凝固経路全般に対して著しい影響を及ぼすという事実とに基づいている。第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子または第Ｘａ因子などの活性化されたプロテアーゼは、それ自体ではタンパク質分解活性が劣っている。しかし、補因子依存性の膜結合型複合体への集合によって、その触媒能は著しく高められる。この効果は第Ｘａ因子の場合が最も飛躍的であり、その効能は１０５のファクターで増大する（非特許文献４）。血液中のチモーゲン濃度が高いこと（１．４マイクロモル濃度のプロトロンビン対１５０ナノモル濃度の因子Ｘ）と活性化の動態のため、トロンビンより少ない量の第Ｘａ因子を阻害して抗凝血効果を達成する必要がある。トロンビンと比べて第Ｘａ因子が治療標的として優れているという仮説の間接的な証明は、深部静脈血栓を予防するための臨床試験においても見出すことができる。抗トロンビンＩＩＩ依存性第Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリヌクスは、整形外科での４回の試験で、エノキサパリン（トロンビンと第Ｘａ因子の両方を阻害する低分子量ヘパリン）より優れていることが証明されている（非特許文献５）。したがって、第Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物は、インビトロでの診断薬として、または、特定の血栓障害の治療のための投与に有用であることが示唆されている。例えば特許文献１を参照されたい。
【０００６】
複数の第Ｘａ因子阻害剤は、吸血性生物から得られるポリペプチド、ならびにそれほど大きくないポリペプチド型阻害剤である化合物として報告されている。他の第Ｘａ因子阻害剤には、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環化合物などの小分子有機化合物が含まれ、その化合物の２つの官能基は、その活性部位のうちの２つの位置で第Ｘａ因子と結合することができる。例えば、特許文献２は、末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を有するピラゾール化合物を記載しており、特許文献３は、直鎖または分枝鎖アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）２架橋基を介してナフチル基と結合した塩基性基で置換のベンズイミダゾール化合物を記載しており、特許文献４は、カルボキサミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基と結合した４−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンおよび４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物を記載しており、特許文献５は、置換もしくは非置換のスルホンアミドまたはカルボキサミド架橋基を介してアミジノナフチル基と結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物を記載している。報告されている他の第Ｘａ因子阻害剤には、アミド結合を介して結合したフェニル−アミジノ、フェニルおよびハロ−フェニルを含む構造のもの（特許文献６）が含まれる。同じグループによる他の第Ｘａ因子阻害剤は、ハロ−フェニルがハロ−ピリジルに置き換えられている（特許文献７、特許文献８を参照されたい）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９４／１３６９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２８２６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２１４３７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３１６号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第７９８２９５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，８４４，３６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，３７６，５１５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，８３５，７３９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  ａｎｄ  ＱｕｉｎｌａｎによるＤｒｕｇｓ  １１：１４１１〜１４２９頁、２００６年
【非特許文献２】Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｃｏｕｇｈｌｉｎ、Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３：  １８００〜１８１４頁、２００５年
【非特許文献３】Ｍａｎｎら、Ｊ．  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １：１５０４〜１５１４頁、２００３年
【非特許文献４】Ｍａｎｎら、Ｂｌｏｏｄ  ７６（１）：１〜１６頁、１９９０年
【非特許文献５】Ｔｕｒｐｉｅら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第１６２巻（１６）：１８３３〜１８４０頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
うっ血を調節し、再狭窄および炎症などのトロンビンによって誘発される血管系での血栓形成および他の病的過程を予防および治療するための効果的な治療薬が必要である。具体的には、第Ｘａ因子またはその前駆体を選択的に阻害する化合物が依然として必要である。これまで発見されてきた化合物より、架橋基と官能基の異なる組合せを有する化合物、具体的には、第Ｘａ因子と選択的にまたは優先的に結合する化合物が必要である。トロンビンより高度に第Ｘａ因子と結合する化合物、特に良好な生物学的利用能および／または溶解性を有する化合物が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、一実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１１】
【化１】
2010515691.tif 000002
式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、およびＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｙは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記アリールおよびヘテロアリールは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されており、前記複素環はオキソで任意選択で置換されており、かつ１〜３個のＲ６またはＲ８で任意選択で置換されており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、もしくは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、その両方が結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成しており、前記環はＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５ｃは、１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換された−Ｌ−ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
点線
【００１２】
【化２】
2010515691.tif 000003
は、独立に、単結合または二重結合であり、
ただし、Ｒ３は
【００１３】
【化３】
2010515691.tif 000004
（Ｒ１１は水素またはアルキルである）
ではない。
【００１４】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、望ましくない血栓を特徴とするその哺乳動物における状態を予防または治療するための化学中間体、医薬組成物および方法を提供する。このような状態には、これらに限定されないが、急性冠症候群、心筋梗塞症、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に付随する血栓症、体外循環に付随する血栓性合併症、心臓もしくは他の血管内カテーテル、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの器具の使用に付随する血栓性合併症、および人工器官の取付けを要する状態などが含まれる。
【００１５】
本発明はさらに、血液試料を本発明の化合物に接触させることを含む前記血液試料の凝固を阻止する方法を提供する。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の実施形態を以下でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
略語および定義
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の言及のない限り、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜８は１〜８個の炭素を意味する）直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。「アルケニル」という用語は、１個または複数、好ましくは１〜３個の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１個または複数、好ましくは１〜３個の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有し、かつ環頂点間が完全に飽和されている炭化水素環を指す。「シクロアルケニル」という用語は、環頂点間に少なくとも１箇所のアルケニル不飽和を有するシクロアルキル基を指す。「シクロアルキニル」という用語は、環頂点間に少なくとも１箇所のアルキニル不飽和を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ３〜５シクロアルキル−アルキルのように、「シクロアルキル」を「アルキル」と組み合わせて用いる場合、シクロアルキル部分は表示された数の炭素原子（例えば、３〜５個の炭素原子）を有し、アルキル部分は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であることを意味する。
【００１９】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味する。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有しており、本発明では１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、通常４個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００２０】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（または「チオアルコキシ」）という用語は、その従来の意味で用いられ、酸素原子（−Ｏ−アルキル）、アミノ基またはイオウ原子（−Ｓ−アルキル）をそれぞれ介して分子の残りの部分と結合しているアルキル基を意味する。さらに、ジアルキルアミノ基（通常−ＮＲａＲｂまたはその改変体として提供される。ただし、ＲａおよびＲｂは、独立に、アルキルまたは置換アルキルである）については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成していてもよい。したがって、−ＮＲａＲｂで表わされる基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の言及のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、ハロゲンを許容される最大数まで含むモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを意味する。例えば、「Ｃ１〜４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００２２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００２３】
「アリール」という用語は、別段の言及のない限り、単環であってもあるいは共に縮合しているかまたは共有結合している多環（最大で３環）であってもよい、６〜１４個の炭素原子を含む多数の不飽和の芳香族炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。その窒素およびイオウ原子は任意選択で酸化されており、窒素原子は任意選択で四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子かまたは炭素原子を介して分子の残りの部分と結合することができ、かつ５〜１０個の炭素原子を含み得る。多環が縮合するかまたは共有結合する（例えば、ナフチルまたはアントリル）実施形態では、すべての環が芳香族である必要はない（例えば、２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）。ただし、その結合点は芳香族環であるものとする。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが含まれる。別段の言及がない場合、上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に示す許容される置換基の群から選択される。
【００２４】
簡潔にいえば、他の用語と共に用いられる場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上記に定義したアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基と結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。
【００２５】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」または「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、少なくとも１つのイオウ、窒素または酸素ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の非芳香族環状基を指す。各複素環は利用可能な任意の環炭素原子または環ヘテロ原子にて結合していてよい。各複素環は１つまたは複数の環を有することができる。複数の環が存在する場合、それらは一緒に縮合していても共有結合していてもよく、その１つまたは複数の環はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい。ただし、その結合点は複素環を介しているものとする。各複素環は、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（一般に１〜５個のヘテロ原子）を含まなければならない。これらの基は、１〜１０個の炭素原子、０〜５個の窒素原子、０〜２個のイオウ原子および０〜２個の酸素原子を含むことが好ましく、そのイオウ原子は任意選択で酸化されており、窒素原子は任意選択で四級化されている。これらの基は、０〜３個の窒素原子、０〜１個のイオウ原子および０〜１個の酸素原子を含むことがより好ましい。
【００２６】
複素環およびヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジン、ピリジミジン、ピラジン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピリジン−２−オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピラゾール−５−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピロリジン、ピロール、フラン、チオフェンなどが含まれる。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環とアルキレンがどちらも上記定義通りである基アルキレン−複素環を指す。
【００２８】
いくつかの実施形態では、上記用語（例えば、「アルキル」、「アルコキシ」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示された基の置換形態と非置換形態の両方を含む。それぞれのタイプの基について好ましい置換基を以下に示す。簡潔にいえば、アリールおよびヘテロアリールという用語は、以下に示すような置換または非置換バージョンを指す。
【００２９】
「アルキル」、「アルコキシ」、アリールおよびヘテロアリール等の基についての置換基は様々であり、一般に、ゼロから、芳香族環系上の開いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の合計数の範囲の個数で、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ただし、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、および非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、置換基中の窒素原子は任意選択で四級化されている。他の適切な置換基には、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子と結合している上記アリール置換基のそれぞれが含まれる。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ＴおよびＵは、独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基で置き換えられていてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ＡおよびＢは、独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基で置き換えられていてよい。形成された新規環の単結合の１つは任意選択で二重結合で置き換えられていてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意選択で、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ｓおよびｔは、独立に、０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置き換えられていてよい。置換基−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−のＲ’は水素または非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００３１】
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００３２】
上記定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を包含することが意図されないことを理解されたい。このような許容されない置換パターンは当業者に周知である。
【００３３】
本明細書で用いる「化合物」という用語は、本明細書で開示の一般式、これらの一般式の任意の下位属（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）によって包含される化合物、ならびに、その化合物（１つまたは複数）のラセミ化合物、立体異性体および互変異性体を含む、一般式および下位式内の任意の形態の化合物を指す。
【００３４】
「ラセミ化合物」という用語は、鏡像異性体の混合物を指す。
【００３５】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」という用語は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【００３６】
「互変異性体」という用語は、エノール・ケトおよびイミン・エナミン互変異性体などのプロトンの位置が異なる化合物の交互の形態、または、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの、環ＮＨ部分と環＝Ｎ部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性形態を指す。
【００３７】
「薬剤として許容される塩」という用語は、本明細書で記載する化合物に見られる具体的な置換基に依存して、比較的非毒性の酸および塩基で調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニートでか、または適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬剤として許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ＩＩ）（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬剤として許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環状アミン、天然由来のアミンなどを含む第一、第二および第三アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニートでか、または適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬剤として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁を参照されたい）。本発明のある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩かまたは酸付加塩に転換できる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【００３８】
化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、通常の方法で親化合物を単離することによって、再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理特性において様々な塩とは異なるが、その塩は、本発明のためには、その化合物の親形態と同等である。
【００３９】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に転換させることができる。例えば、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に置くと、プロドラッグを徐々に本発明の化合物に転換させることができる。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態でも、また水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、多結晶形または非晶形で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明で考慮する使用に対して同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を含み、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、個々の鏡像異性体）はすべて本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、自然界にない割合の原子同位体を含むこともできる。例えば、化合物を、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体的変形体は、放射能をもつかもたないかに関わらず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００４２】
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００４３】
【化４】
2010515691.tif 000005
式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＹ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、およびＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｙは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記アリールおよびヘテロアリールは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されており、前記複素環はオキソで任意選択で置換されており、かつ１〜３個のＲ６またはＲ８で任意選択で置換されており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、もしくは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、その両方が結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ６、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成しており、前記環はＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５ｃは、１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換された−Ｌ−ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
点線
【００４４】
【化５】
2010515691.tif 000006
は、独立に、単結合または二重結合であり、
ただし、Ｒ３は
【００４５】
【化６】
2010515691.tif 000007
（Ｒ１１は水素またはアルキルである）
ではない。
【００４６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００４７】
【化７】
2010515691.tif 000008
式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙ、および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、およびＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｙは、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記フェニルおよびヘテロアリールは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されており、前記複素環はオキソで任意選択で置換されており、かつ１〜３個のＲ６またはＲ８で任意選択で置換されており、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、もしくは１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、その両方が結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜７員複素環を形成しており、前記環はＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ５ｃは、１〜３個のＲ６で任意選択で置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、オキソ、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換された−Ｌ−ヘテロアリールであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
点線
【００４８】
【化８】
2010515691.tif 000009
は、独立に、単結合または二重結合であり、
ただし、Ｒ３は
【００４９】
【化９−１】
2010515691.tif 000010
（Ｒ１１は水素またはアルキルである）
ではない。
【００５０】
本明細書で用いる波線、
【００５１】
【化９−２】
2010515691.tif 000011
は分子の残りの部分との結合点を示す。
【００５２】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００５３】
【化１０】
2010515691.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は（Ｉ）について上記に定義した通りである）
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００５４】
【化１１】
2010515691.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）について上記に定義した通りである）
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は高度に活性な第Ｘａ因子阻害剤を常に提供すると考えられる。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、塩素である。
【００５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙ、およびＳ（Ｏ）ｐＲ５ｃからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシはＲ６から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は炭素原子と結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、窒素原子と結合しており、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、窒素原子と結合しており、−ＯＨ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｃ（ＮＨ）Ｒ７からなる群から独立に選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素原子を介してフェニル環と結合しており、それらは−ＮＯ２、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｙである。いくつかの態様では、Ｒ３は、
【００６０】
【化１２】
2010515691.tif 000014
【００６１】
【化１３】
2010515691.tif 000015
からなる群から選択される。
【００６２】
他の実施形態では、Ｒ３は任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ｒ３は、
【００６３】
【化１４】
2010515691.tif 000016
からなる群から選択される。
【００６４】
他の実施形態では、Ｒ３は、炭素原子を介してフェニル環と結合しており、それらは、−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂまたは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−Ｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＹである。いくつかの態様では、Ｒ３は、
【００６５】
【化１５】
2010515691.tif 000017
【００６６】
【化１６】
2010515691.tif 000018
からなる群から選択される。
【００６７】
他の実施形態では、Ｒ３は、酸素原子を介してフェニル環と結合しており、それらは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｏ−Ｙまたは−Ｏ−Ｌ−Ｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｌ−Ｙ−Ｌ−Ｙである。いくつかの態様では、Ｒ３は、
【００６８】
【化１７】
2010515691.tif 000019
【００６９】
【化１８】
2010515691.tif 000020
【００７０】
【化１９】
2010515691.tif 000021
からなる群から選択される。
【００７１】
他の実施形態では、Ｒ３は、イオウ原子を介してフェニル環と結合しており、それらは、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ｃである。いくつかの態様では、Ｒ３は、
【００７２】
【化２０】
2010515691.tif 000022
からなる群から選択される。
【００７３】
本発明の化合物または組成物のいくつかの態様において、かつ本明細書で挙げる条件に従って、表１から選択される化合物、その立体異性体または薬剤として許容される塩を提供する。
【００７４】
【表１−１】
2010515691.tif 000023
【００７５】
【表１−２】
2010515691.tif 000024
【００７６】
【表１−３】
2010515691.tif 000025
【００７７】
【表１−４】
2010515691.tif 000026
【００７８】
【表１−５】
2010515691.tif 000027
【００７９】
【表１−６】
2010515691.tif 000028
【００８０】
【表１−７】
2010515691.tif 000029
【００８１】
【表１−８】
2010515691.tif 000030
【００８２】
【表１−９】
2010515691.tif 000031
【００８３】
【表１−１０】
2010515691.tif 000032
【００８４】
【表１−１１】
2010515691.tif 000033
【００８５】
【表１−１２】
2010515691.tif 000034
【００８６】
【表１−１３】
2010515691.tif 000035
【００８７】
【表１−１４】
2010515691.tif 000036
【００８８】
【表１−１５】
2010515691.tif 000037
【００８９】
【表１−１６】
2010515691.tif 000038
【００９０】
【表１−１７】
2010515691.tif 000039
【００９１】
【表１−１８】
2010515691.tif 000040
【００９２】
【表１−１９】
2010515691.tif 000041
【００９３】
【表１−２０】
2010515691.tif 000042
【００９４】
【表１−２１】
2010515691.tif 000043
【００９５】
【表１−２２】
2010515691.tif 000044
【００９６】
【表１−２３】
2010515691.tif 000045
【００９７】
【表１−２４】
2010515691.tif 000046
【００９８】
【表１−２５】
2010515691.tif 000047
【００９９】
【表１−２６】
2010515691.tif 000048
【０１００】
【表１−２７】
2010515691.tif 000049
【０１０１】
【表１−２８】
2010515691.tif 000050
【０１０２】
【表１−２９】
2010515691.tif 000051
【０１０３】
【表１−３０】
2010515691.tif 000052
【０１０４】
【表１−３１】
2010515691.tif 000053
上記に挙げた好ましい、より好ましい、最も好ましい化合物はすべて第Ｘａ因子の選択的な阻害剤である。
【０１０５】
組成物
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の１つまたは複数の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグおよび薬剤として許容される担体を含む組成物をさらに提供する。本発明における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、インビボで変換して親化合物に戻ることができるプロドラッグ誘導体を提供するように官能基において誘導化できることを理解されよう。このようなプロドラッグの例には、この化合物のヒドロキシル基から誘導されるメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルもしくはピバロイルオキシメチルエステル、あるいはこの化合物のアミノ基からもたらされるカルバモイル部分などの生理学的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。さらに、インビボで式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルまたはカルバメートと類似した、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の任意の生理学的に許容される同等物は本発明の範囲内である。
【０１０６】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩をこれらの組成物において用いる場合、このような塩は、無機酸または有機酸および塩基から誘導することが好ましい。これらの酸塩には以下のもの、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【０１０７】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）；アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化されていてよい。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１０８】
本発明の組成物および方法で用いる化合物は、適切な官能基を付加させて選択的な生物学的特性を高めることによって改変することもできる。このような改変は当業界で知られており、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系等）への生物学的浸透を増進し、経口利用能を増大し、溶解性を増大させて注入による投与を可能にし、代謝を変え、かつ排出速度を変えるものが含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、通常の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥または乳化プロセスなどの当業界で周知の方法で製造することができる。組成物は、顆粒剤、沈殿物または微粒子物、粉剤（凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注入剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤あるいは液剤を含む様々な形態で製造することができる。処方物は、任意選択で安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組合せを含むことができる。
【０１１０】
医薬処方物は、オイル、水、アルコールおよびその組合せなどの滅菌液体を用いた液状懸濁剤または液剤として調製することができる。経口投与または非経口投与のために、薬剤として適した界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を加えることができる。懸濁剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油などのオイルを含むことができる。懸濁製剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含むこともできる。懸濁処方物は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素および水も懸濁処方物で用いることができる。
【０１１１】
これらの組成物中に含めることができる薬剤として許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬剤投与用に処方される。このような本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣で投与するか、または埋め込みリザーバを介して投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注入または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口投与または静脈内投与される。本発明の処方物は、短期作用性、迅速放出性または長期作用性の処方物として設計することができる。さらに、化合物は、持続放出処方物としての投与（例えば、注入）などの、全身ではなく局所で投与することができる。
【０１１３】
本発明の組成物の滅菌注入用形態は水性または油性懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当業界で周知の技術によって処方することができる。滅菌注入用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注入用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した揮発油は通常溶媒または懸濁媒体として用いられる。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性揮発油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそのポリオキシエチル化された形でのオリーブ油またはひまし油などの天然の薬剤として許容されるオイルと同じように、注入物質の調製に有用である。これらの油剤または懸濁剤は、乳剤および懸濁剤を含む薬剤として許容される剤形の処方に通常用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。薬剤として許容される固体、液体または他の投薬形態の製造に一般に用いられる、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生物学的利用能促進剤などの他の通常用いられる界面活性剤も処方のために使用することができる。化合物は、ボーラス注入法または持続注入法によるなどの注入による非経口的投用に処方することができる。注入用の単位剤形はアンプル剤であっても複数用量容器であってもよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形であってよい。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に加えられる。カプセル形成のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が必要である場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、ある種の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。
【０１１５】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってよい。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、それによって直腸中で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、特に、治療標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所施用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所用の形態であってもよい。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製することができる。
【０１１７】
下部腸管のための局所的適用は、直腸坐剤処方（上記を参照されたい）、または適切なかん腸剤処方で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。局所的適用のためには、医薬組成物は、１つもしくは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏で処方することができる。本発明の化合物の局所的適用のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、１つまたは複数の薬剤として許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１１８】
眼科用途のためには、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を用いるかまたは用いないで、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の液剤として処方することができる。あるいは、眼科用途のためには、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏で処方することができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬処方の技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の通常の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１２０】
有効量を含む上記剤形のどれも通常の実験の範囲内であり、かつ本発明の範囲内である。治療有効用量は投与経路や剤形に応じて変わる。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表わすことができる、毒性効果と治療効果との間の用量比である。ＬＤ５０は個体数の５０％が死に至る用量であり、ＥＤ５０は個体数の５０％に対して治療上有効である用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養または実験動物での標準的な薬剤手順によって決定される。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿することができる。例えば、有効用量は一般に、レシピエントのｋｇ体重当たり約０．００１〜約１０００ｍｇ／日（「ｍｇ／ｋｇ／日」）、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２１】
処方物中の化合物の量は、当業者が用いる全範囲内で変えることができる。一般に、処方物は、重量パーセント（重量％）ベースで、全処方物に対して約０．０１〜９９．９９重量％の本発明の化合物を含み、その残りは１種または複数の適切な薬剤用賦形剤である。化合物は、約１〜９０重量％または約２０〜８０重量％のレベルで存在することが好ましい。
【０１２２】
上記したこれらの代表的な剤形の外に、薬剤として許容される賦形剤および担体ならびに剤形は一般に当業者によく知られており、本発明に包含される。特定の任意の患者に対する、具体的な投薬量および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事、ならびに投与時間、排出速度、薬物併用、処置医師の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することになることを理解すべきである。活性成分の量は、その組成物中の具体的な化合物にも依存し、また、存在する場合他の治療薬にも依存することになる。
【０１２３】
使用方法
本発明は、第Ｘａ因子活性を阻害または低減し、かつ、第Ｘａ因子関連の状態、症状、障害または疾患を治療または改善のを必要とする患者（例えば、ヒトまたはヒト以外）における、第Ｘａ因子関連の状態、症状、障害または疾患を治療または改善する方法を提供する。本発明の文脈の中で、「治療する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、または、このような症状のさらなる進行もしくは悪化の停止あるいは疾患もしくは障害の予防または予防を意味する。
【０１２４】
「哺乳動物」という用語は、第Ｘａ因子を発現する生体を含む。哺乳動物の例には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコおよび、好ましくはヒトが含まれる。第Ｘａ因子を発現するトランスジェニック生物もこの定義に含まれる。
【０１２５】
本発明の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を、哺乳動物またはヒト以外の動物に投与することを含む。本明細書で用いる、本発明の化合物または組成物の「有効量」は、第Ｘａ因子と拮抗するかまたはそれを阻害する量を含む。第Ｘａ因子と拮抗するかまたはそれを阻害する量は、例えば、例示的な試験方法として以下に説明するアッセイを含む、第Ｘａ因子活性を決定できる任意のアッセイによって検出可能である。有効量は、第Ｘａ因子を阻害することによって治療できる、第Ｘａ因子関連障害の症状を軽減する量も含むことができる。したがって、「第Ｘａ因子のアンタゴニスト」は、第Ｘａ因子と相互に作用し、第２の化合物（例えば別の第Ｘａ因子リガンド）が第Ｘａ因子と相互作用する能力を調節する（例えば阻害または低減させる）化合物を含む。第Ｘａ因子結合化合物は、好ましくは第Ｘａ因子のアンタゴニストである。「第Ｘａ因子結合化合物」（例えば、受容体に対して結合親和性を示す）という用語は、第Ｘａ因子と相互作用して第Ｘａ因子の活性の調節をもたらす化合物を含む。第Ｘａ因子結合化合物は、インビトロでの方法（例えば、細胞および非細胞ベースでの）、またはインビボでの方法を用いて特定することができる。インビトロでの方法の説明を以下に示す。
【０１２６】
本明細書で説明する方法および組成物における化合物の量は、実施例において説明するアッセイのいずれかで測定して、障害重篤度の検出可能な低下をもたらすのに十分なものでなければならない。必要な第Ｘａ因子モジュレータの量は、所与の細胞型に対するモジュレータの有効性と、その障害を治療するのに要する時間の長さに依存することになる。有効量は一般に本明細書で先に示した量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、別の治療薬をさらに含むことができる。第２の治療薬を用いる場合、その第２の治療薬は、別個の剤形としても、また、本発明の化合物または組成物と合わせた単一剤形の一部としても投与することができる。本発明の化合物の１つまたは複数は、障害、疾患または症状を治療するための単剤治療の適用において用いることができるが、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用を、同じ種類および／または他の種類の障害、症状および疾患を治療するための１つまたは複数の他の治療薬の使用と一緒にする併用療法で使用することもできる。併用療法は、同時にかまたは逐次的に２つ以上の治療薬を投与することを含む。治療薬はどのような順にでも投与することができる。あるいは、複数の治療薬を合わせて、患者に投与できる単一の組成物にすることができる。例えば、単一医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれか１つによる化合物または薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、別の治療薬（例えば、メトトレキサート）または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物、および薬剤として許容される賦形剤または担体を含むことができる。
【０１２７】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれか１つを有する化合物、本発明の化合物を作製する方法、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの薬剤として許容される担体または賦形剤から医薬組成物を作製する方法、ならびにＲＡ、変形性関節症、過敏性腸疾患ＩＢＤ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤおよびＭＳなどの様々な（例えば、炎症性、自己免疫性、神経学的、神経変性、腫瘍学的および心臓血管性）障害、症状および疾患を治療するための１つまたは複数の本発明の化合物を用いる方法を含む。本発明の化合物およびその薬剤として許容される塩および／または中性組成物は、薬剤として許容される賦形剤または担体と一緒に処方することができ、得られる組成物を、インビボで男性、女性および動物などの哺乳動物に投与して様々な障害、症状および疾患を治療することができる。さらに、本発明の化合物を、様々な障害、症状および疾患を治療するのに有用な医薬品を調製するのに用いることができる。
【０１２８】
キット
本発明のさらに他の態様は、単一の包装中に別々の容器を含むキットを提供することである。そのキットでは、第Ｘａ因子が一因となる状態、障害、症状および疾患を治療するために、本発明の医薬用化合物、組成物および／またはその塩を薬剤として許容される担体と合わせて使用する。
【０１２９】
一般的方法
これらの化合物を調製するのに用いる出発原料および試薬は概ね、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者から入手できるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６７〜２００４年、第１巻〜第２２巻；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、第１巻〜第５巻および補足；ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００５年、第１〜６５巻などの文献に示されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法のうちの例示的なものに過ぎず、これらの合成反応スキームに様々な変更を加えることができ、このような変更は、本出願に包含される開示を参照すれば、当業者に示唆されよう。
【０１３０】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、望むなら、これらに限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を用いて単離し精製することができる。このような材料は、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価することができる。
【０１３１】
それと異なる指定のない限り、本明細書で説明する反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲、最も好ましく、かつ好都合には凡そ室温（または環境温度）、例えば約２０℃〜約７５℃の反応温度で実施することが好ましい。
【０１３２】
本発明の化合物は、以下の実施例を参照して、本明細書で説明する方法、または当業界で知られている他の方法を用いて合成した。
【０１３３】
化合物および／または中間体は、２６９５分離モジュールを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅのクロマトグラフィー装置（Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓ．）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特性評価することができる。分析カラムは、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＣ−１８  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８Ｅカラムであってよい。あるいは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ２．１ｍｍ×１５ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｕｎｉｔｙ（ＵＰＬＣ）装置を用いて特性評価を行うことができる。一般に、Ａｌｌｉａｎｃｅ装置では５分間、Ａｃｑｕｉｔｙ装置では１分間かけて、５％アセトニトリル／９５％水から出発して９５％アセトニトリルへと進行する勾配溶離を用いることができ、すべての溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有することができる。化合物は２２０かまたは２５４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出することができる。ＨＰＬＣ溶媒はＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）のものであってよい。いくつかの例では、純度は、例えばＥＭＤシリカゲル６０  ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ平板などのガラス支持によるシリカゲル平板を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価することができる。ＴＬＣの結果は、紫外線下での目視によるか、または周知のヨウ素蒸気法や他の様々な染色法を用いて容易に検出することができる。
【０１３４】
質量分光分析は、２つのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣＭＳ装置のうちの１つで、移動相としてアセトニトリル／水を用いて実施することができる。一方の装置は調節剤としてＴＦＡを使用し、陽イオンモード（ＭＨ＋、（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）＋として示される）で測定する。他方の装置はギ酸または酢酸アンモニウムを用い、陽イオン（ＭＨ＋、（Ｍ＋１）または（Ｍ＋Ｈ）＋として示される）モードと、陰イオン（Ｍ−、（Ｍ−１）または（Ｍ−Ｈ）−として示される）モードの両方で測定する。
【０１３５】
化合物のいくつかについてはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆ．）を用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を実施することができる。スペクトル標準は、ＴＭＳかまたは溶媒の既知の化学シフトのどちらであってもよい。
【０１３６】
本発明の化合物のいくつかの純度は、元素分析（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＮＪ．）により評価することができる。
【０１３７】
融点はＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）で測定することができる。
【０１３８】
分取分離はＳｑ１６ｘかまたはＳｇ１００ｃクロマトグラフィー装置およびパッケージ済みのシリカゲルカラムを用いて実施することができる。これらはすべてＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）から購入した。あるいは、化合物および中間体は、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによるか、またはＣ−１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより精製することができる。Ｉｓｃｏ社の装置およびフラッシュカラムクロマトグラフィーで使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミン水溶液であってよい。逆相ＨＰＬＣで使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸で、アセトニトリルと水の濃度を変えたものであってよい。
【実施例】
【０１３９】
実施例を通して以下の略語を用いる。
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．＝水性（水溶液）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｃｏｎｃ．＝濃
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈまたはｈｒ（ｓ）＝時間
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０＝インビトロで酵素の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度
ｋｇ＝キログラム
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＯＤ／ｍｉｎ＝ミリ光学密度単位／分
ＭＳ＝質量スペクトル
Ｎ＝規定
ＮａＳＭｅ＝ナトリウムメチルチオレート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド
ｎＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ｎｇ＝ナノグラム
ｎＭ＝ナノモル濃度
ｎｍ＝ナノメートル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ｐＭ＝ピコモル濃度
ＰＰｈ３またはＰｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｐｒｅｐ＝分取
Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル
ＲＴ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
（実施例１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１）
【０１４０】
【化２１】
2010515691.tif 000054
【０１４１】
【化２２】
2010515691.tif 000055
ステップ１：
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．１、６．５０ｇ、２７．４ミリモル）を２５ｍＬのＴＦＡに溶解し、氷浴中で攪拌した。固体ＮａＮＯ２（２．０７ｇ、３０．１ミリモル）を少量に分けて加えた。得られた混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（１．８７ｇ、２８．８ミリモル）を１０ｍＬの水に溶解し、氷浴中で冷却した。次いでこの冷却溶液を３分割してＴＦＡ溶液に加えた。混合物を氷浴中で１時間攪拌し、真空下で濃縮してＴＦＡを除去した。残留物を６００ｍＬのＤＣＭに取り、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１−アジド−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン１．２を、茶色がかったワックス状固体として＞９９％の収率で得た。
【０１４２】
その間に、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１．３、９．１３ｇ、５６ミリモル）を０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦと一緒に２００ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。この強く攪拌した溶液に塩化オキサリル（１４．７ｍＬ、１６９ミリモル）を注意深く滴下した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物が乾燥するまでポンプを作動させ、次いで３００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解した。この溶液に、プロパルギルアミン（５．８ｍＬ、８４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。その間に固体が析出した。６００ｍＬのヘキサンを加え、混合物を数時間強く攪拌した。ろ過により固体を集め、ヘキサンで洗浄して生成物１．４（９．４７ｇ、８５％）を得た。これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳの結果はＣ８Ｈ６ＣｌＮＯＳで、（Ｍ＋Ｈ）＋２００．０、２０２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０１４３】
ステップ２：
５００ｍＬの乾燥メタノール中のアリールアジド１．２（２７ミリモル）およびアルキン１．４（５．３７ｇ、２７ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（４．００ｍＬ、５４ミリモル）およびＣｕＩ（５．１３ｇ、２７ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで混合物を１．０リットルのアセトニトリルで希釈し、１時間強力に攪拌した。これをセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物１．５（８．３０ｇ、６７％）を得た。ＭＳの結果は化合物１．５  Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＩＮ４ＯＳで、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６３．０、４６５．０（Ｃｌパターン）であった。
【０１４４】
ステップ３：
密封管中での５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中のヨウ化アリール１．５（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）および２−ヒドロキシピリジン（４２ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．００７ミリモル）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃の浴中で終夜攪拌した。次いでこれをろ過し、ろ液を直接逆相分取ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、化合物１．６（６６ｍｇ）を白色粉末として６８％の収率で単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓで、（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．０、４３２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０１４５】
ステップ４：
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、４ｍＬ、８．０ミリモル）を加えた。混合物を１２５℃の浴中で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４１．１、４４３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１４６】
（実施例２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（ジメチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２）
【０１４７】
【化２３】
2010515691.tif 000056
密封管中での２ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（５５ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中に２．０Ｍ、２ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。混合物を１２５℃の浴中で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．１、４５７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１４８】
（実施例３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３）
【０１４９】
【化２４】
2010515691.tif 000057
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、１ｍＬのピロリジンを加えた。混合物を１４０℃で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８１．１、４８３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１５０】
（実施例４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４）
【０１５１】
【化２５】
2010515691.tif 000058
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、１ｍＬのピペリジンを加えた。混合物を１４０℃で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．１、４９７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１５２】
（実施例５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−モルホリノ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５）
【０１５３】
【化２６】
2010515691.tif 000059
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、１ｍＬのモルホリノを加えた。混合物を１４０℃の浴中で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９７．１、４９９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１５４】
（実施例６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６）
【０１５５】
【化２７】
2010515691.tif 000060
密封管中での２ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、２−オキソピペラジン（１．１５ｇ、１１．５ミリモル）を加えた。混合物を１４０℃の浴中で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０．１、５１２．１であった。
【０１５６】
（実施例７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７）
【０１５７】
【化２８】
2010515691.tif 000061
表題化合物を、実施例６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．１、５２６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１５８】
（実施例８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８）
【０１５９】
【化２９】
2010515691.tif 000062
表題化合物を、実施例７に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．１、５４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１６０】
（実施例９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９）
【０１６１】
【化３０】
2010515691.tif 000063
表題化合物を、実施例７に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．１、５５４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１６２】
（実施例１０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１０）
【０１６３】
【化３１】
2010515691.tif 000064
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、１ｍＬのチオモルホリンを加えた。混合物を１４０℃の浴中で終夜攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮し、直接逆相ＨＰＬＣにかけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．１、５１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１６４】
（実施例１１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（１−オキソ−）チオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１）
【０１６５】
【化３２】
2010515691.tif 000065
８ｍＬのメタノールおよび４ｍＬの水の中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０３７ミリモル、実施例１０で示したようにして調製した）の溶液に、オキソン（２３ｍｇ、０．０３７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２９．１、５３１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１６６】
（実施例１２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（１，１−ジオキソ−）チオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２）
【０１６７】
【化３３】
2010515691.tif 000066
６ｍＬのメタノールおよび３ｍＬの水の中の５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０３７ミリモル、実施例１０で示したようにして調製した）の溶液に、オキソン（１９２ｍｇ、０．３１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４５．１、５４７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１６８】
（実施例１３）
Ｎ−（（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１３）
【０１６９】
【化３４】
2010515691.tif 000067
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．００３ミリモル、実施例１で記載した同様の手順を用いて調製した）を１．５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。これに８０μＬピリジンおよび６０μＬ塩化アセチルを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．１、５４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１７０】
（実施例１４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−（１−イミノエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４）
【０１７１】
【化３５】
2010515691.tif 000068
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．００３ミリモル）を２ｍＬの無水メタノールに溶解した。これに２７μＬのＤＩＥＡ（０．１５ミリモル）および２０ｍｇエチルアセトイミデート塩酸塩（０．１５ミリモル）を加えた。混合物を密封管中、１００℃で終夜攪拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７．１、５３９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１７２】
（実施例１５）
４−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１５）
【０１７３】
【化３６】
2010515691.tif 000069
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ミリモル）を３ｍＬの水および０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにＫＯＣＮ（４１ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、逆相ＨＰＬＣに直接かけて、凍結乾燥後、表題化合物を白色粉末として単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１、５４１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１７４】
（実施例１６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６）
【０１７５】
【化３７】
2010515691.tif 000070
表題化合物を、実施例５に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．１、５４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１７６】
（実施例１７）
Ｎ−（（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１７）
【０１７７】
【化３８】
2010515691.tif 000071
化合物１．６（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）を密封管中の４ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピリジン（２．８２ｇ、１４．１ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃の浴中で２４時間攪拌した。これを冷却し、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。これをブラインで３回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。次いで残留物を１０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＴＦＡで室温で１時間処置した。次いで混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０．１、５１２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１７８】
（実施例１８）
Ｎ−（（１−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１８）
【０１７９】
【化３９】
2010515691.tif 000072
表題化合物を、Ｎ−（（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドから、実施例１３に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５２．１、５５４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１８０】
（実施例１９）
Ｎ−（（１−（２−（４−アセトアミジノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１９）
【０１８１】
【化４０】
2010515691.tif 000073
表題化合物を、Ｎ−（（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドから、実施例１４に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５１．１、５５３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１８２】
（実施例２０）
１−（１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）尿素（２０）
【０１８３】
【化４１】
2010515691.tif 000074
表題化合物を、Ｎ−（（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドから、実施例１５に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３．１、５５５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１８４】
（実施例２１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２１）
【０１８５】
【化４２】
2010515691.tif 000075
化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を密封管中の２ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。４−ヒドロキシピペリジン（０．９５ｇ、９．３ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃の浴中で１６時間攪拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１．１、５１３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１８６】
（実施例２２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２）
【０１８７】
【化４３】
2010515691.tif 000076
密封可能な管の中での２ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（７６２ｍｇ、５．６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２２４ｍｇ、５．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて化合物１．６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。次いでその管を密封し、１２５℃の浴中で１８時間攪拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１．１、５１３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１８８】
（実施例２３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２３）
【０１８９】
【化４４】
2010515691.tif 000077
密封可能な管の中での２ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（７６２ｍｇ、５．６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２２４ｍｇ、５．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて化合物１．６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。次いでその管を密封し、混合物を１２５℃の浴中で１８時間攪拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１．１、５１３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９０】
（実施例２４）
１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２４）
【０１９１】
【化４５】
2010515691.tif 000078
密封管中での２ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（２００ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、２ｍＬのイソニペコチン酸メチルを加えた。混合物を１４０℃の浴中で２０時間加熱し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を２０ｍＬのメタノール中に溶解した。これに１０ｍＬの水および１００ｍｇ水酸化リチウム水和物を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１、５４１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９２】
（実施例２５）
１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２５）
【０１９３】
【化４６】
2010515691.tif 000079
密封管中での２ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、１．０ｇイソニペコタミド（７．７５ミリモル）を加えた。混合物を１４０℃の浴中で２０時間加熱し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．１、５４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９４】
（実施例２６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２６）
【０１９５】
【化４７】
2010515691.tif 000080
密封管中での１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物１．６（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、１ｍＬのエタノールアミンを加えた。混合物を１２５℃の浴中で１８時間加熱し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１．１、４７３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９６】
（実施例２７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２７）
【０１９７】
【化４８】
2010515691.tif 000081
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５．１、４８７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０１９８】
（実施例２８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２８）
【０１９９】
【化４９】
2010515691.tif 000082
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５．１、４８７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２００】
（実施例２９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２９）
【０２０１】
【化５０】
2010515691.tif 000083
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２０２】
（実施例３０）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（３０）
【０２０３】
【化５１】
2010515691.tif 000084
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７０．１、４７２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２０４】
（実施例３１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３１）
【０２０５】
【化５２】
2010515691.tif 000085
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８．１、５００．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２０６】
（実施例３２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３２）
【０２０７】
【化５３】
2010515691.tif 000086
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２．１、５１４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２０８】
（実施例３３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３３）
【０２０９】
【化５４】
2010515691.tif 000087
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５．１、４８７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１０】
（実施例３４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３４）
【０２１１】
【化５５】
2010515691.tif 000088
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１２】
（実施例３５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３５）
【０２１３】
【化５６】
2010515691.tif 000089
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１４】
（実施例３６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−メトキシプロピル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３６）
【０２１５】
【化５７】
2010515691.tif 000090
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．１、５１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１６】
（実施例３７）
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（３７）
【０２１７】
【化５８】
2010515691.tif 000091
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８４．１、４８６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２１８】
（実施例３８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３８）
【０２１９】
【化５９】
2010515691.tif 000092
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２．１、５１４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２２０】
（実施例３９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３９）
【０２２１】
【化６０】
2010515691.tif 000093
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２６．１、５２８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２２２】
（実施例４０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチル（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４０）
【０２２３】
【化６１】
2010515691.tif 000094
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２．１、５１４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２２４】
（実施例４１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４１）
【０２２５】
【化６２】
2010515691.tif 000095
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８．１、５００．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２２６】
（実施例４２）
Ｎ−（（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（４２）
【０２２７】
【化６３】
2010515691.tif 000096
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７８．１、４８０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２２８】
（実施例４３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４３）
【０２２９】
【化６４】
2010515691.tif 000097
表題化合物を、実施例２６に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．１であった。
【０２３０】
（実施例４４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−ニトロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（４４）
【０２３１】
【化６５】
2010515691.tif 000098
【０２３２】
【化６６】
2010515691.tif 000099
ステップ１：
４０ｍＬのＤＭＳＯ中の１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．４４ｇ、１１ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．４４ｇ、２２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。これを５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で濃縮して化合物２．２（３．００ｇ、１００％）を純粋な形で得た。
【０２３３】
ステップ２：
化合物２．２（すべて上記ステップから）を１００ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（３．３ｇ、１６．５ミリモル）、ＤＢＵ（３．３ｍＬ、２２ミリモル）およびＣｕＩ（４．１８ｇ、２２ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌した。これを４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物２．３（１．０７ｇ、２つのステップで２２％）を得た。ＭＳの結果はＣ１４Ｈ９ＢｒＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．０、４４４．０、４４６．０であった。
【０２３４】
ステップ３：
化合物２．３（１４５ｍｇ、０．３３ミリモル）を５ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（１２５ｍｇ、１．３２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２２μＬ、０．２ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えた。次いでこれにＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃の浴中、密封管中で１６時間加熱した。次いで混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物２．４を単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５７．０、４５９．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２３５】
（実施例４５）
Ｎ−（（１−（２−アミノ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（４５）
【０２３６】
【化６７】
2010515691.tif 000100
２ｍＬの酢酸および２ｍＬのエタノール中の化合物２．４（６ｍｇ、０．０１３ミリモル）の溶液に、鉄粉（５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。混合物を１００℃の浴中で３０分間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２７．１、４２９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２３７】
（実施例４６）
１−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）尿素（４６）
【０２３８】
【化６８】
2010515691.tif 000101
Ｎ−（（１−（２−アミノ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（４３ｍｇ、０．１０ミリモル）を２ｍＬの水および１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにＫＯＣＮ（８２ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。混合物を６０℃の浴中で２日間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７０．１、４７２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２３９】
（実施例４７）
Ｎ−（（１−（２−アセトアミド−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（４７）
【０２４０】
【化６９】
2010515691.tif 000102
Ｎ−（（１−（２−アミノ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（４３ｍｇ、０．１０ミリモル）を２ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。これに１２０μＬピリジンおよび１００μＬ塩化アセチルを加えた。混合物を６０℃の浴中、密封管中で２日間に置き、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９．１、４７１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２４１】
（実施例４８）
Ｎ−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）イソニコチンアミド（４８）
【０２４２】
【化７０】
2010515691.tif 000103
表題化合物を、実施例４７に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１、５３４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２４３】
（実施例４９）
Ｎ−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ニコチンアミド（４９）
【０２４４】
【化７１】
2010515691.tif 000104
表題化合物を、実施例４７に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１、５３４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２４５】
（実施例５０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルチオ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５０）
【０２４６】
【化７２】
2010515691.tif 000105
２０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した化合物１．６（６９０ｍｇ、１．６ミリモル）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２２５ｍｇ、３．２ミリモル）を加えた。混合物を１００℃の浴中で１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。これをブラインで３回洗浄し、乾燥し、濃縮しフラッシュカラムを用いて精製して表題化合物（５００ｍｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５８．０、４６０．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２４７】
（実施例５１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５１）
【０２４８】
【化７３】
2010515691.tif 000106
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルチオ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１ミリモル）を２０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬの水に溶解した。オキソン（６７７ｍｇ、１．１ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４．０、４７６．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２４９】
（実施例５２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５２）
【０２５０】
【化７４】
2010515691.tif 000107
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を１０ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの水に溶解した。オキソン（２７０ｍｇ、０．４４ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９０．０、４９２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２５１】
（実施例５３）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルチオ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（５３）
【０２５２】
【化７５】
2010515691.tif 000108
【０２５３】
【化７６】
2010515691.tif 000109
ステップ１：
８０ｍＬのＤＭＳＯおよび１２０ｍＬのジオキサン中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン１．１（２３．７ｇ、１００ミリモル）、２−ヒドロキシピリジン（１９．０ｇ、２００ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（２．９ｇ、２０ミリモル）、ＣｕＩ（３．８ｇ、２０ミリモル）および炭酸セシウム（６５．２ｇ、２００ミリモル）の混合物を１２０℃の浴中で終夜攪拌した。次いでこれを真空下で濃縮してジオキサンを除去した。残留物に３００ｍＬのブラインを加えた。これをクロロホルム３００ｍＬで６回抽出した。有機抽出物を一緒にし、ろ過し、乾燥し、真空下で濃縮してクロロホルムの３／４を除去した。得られた固体をろ過により集め、冷却ＤＣＭで濯ぎ、真空下で乾燥して化合物３．１を７２％の収率（１４．８ｇ）で得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０５．１であった。
【０２５４】
ステップ２：
氷浴中の１リットルフラスコ中、２００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸無水物（５１ｍＬ、３６７ミリモル）の攪拌溶液に、過酸化水素（５０％水溶液、２３ｍＬ、３６７ミリモル）を滴下した。混合物を氷浴中で９０分間攪拌した。次いで、化合物３．１（７．５ｇ、３６．７ミリモル）を少量に分けて１０分間かけて加えた。混合物を終夜攪拌し、自然に室温に温めた。次いで反応混合物に３００ｍＬのブラインを加えた。有機相を分離した。水相をクロロホルム４００ｍＬで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、真空下で濃縮して化合物３．２（９．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ７ＦＮ２Ｏ３、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２３５．０であった。
【０２５５】
ステップ３：
２０ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物３．２（０．９３ｇ、４．０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバメート（１．３５ｍＬ、８．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ミリモル）の混合物を９０℃の浴中で１時間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物３．３を得た。次いで粗製化合物３．３を８０ｍＬのエタノールおよび４０ｍＬの酢酸の中に溶解した。これに鉄粉（１．３４ｇ、２４ミリモル）を加えた。混合物を１００℃の浴中で９０分間攪拌し、アセトニトリルで希釈した。混合物をセライトベッドでろ過し、真空下で濃縮して粗生成物３．４を得た。次いで粗製化合物３．４を１０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＴＦＡで１時間処理した。混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて生成物３．５（０．７ｇ）を単離した。ＭＳの結果はＣ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６２．１であった。
【０２５６】
ステップ４：
化合物３．５（０．７ｇ、１．４ミリモル）を１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、氷浴中で攪拌した。これに粉末ＮａＮＯ２（１１０ｍｇ、１．５ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を氷浴中で４０分間攪拌し、氷浴中で冷却した。反応混合物に、この２ｍＬの冷水中のアジ化ナトリウム（１９０ｍｇ、２．８ミリモル）の冷却溶液を加えた。混合物を氷浴中で１時間、室温で３０分間攪拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて化合物３．６（５４０ｍｇ）を単離した。ＭＳの結果はＣ１３Ｈ１３Ｎ５ＯＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８８．１であった。
【０２５７】
ステップ５：
化合物３．６（５４０ｍｇ、１．３ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（４００ｍｇ、２．０ミリモル）、ＤＢＵ（０．６ｍＬ、４．０ミリモル）およびＣｕＩ（５１３ｍｇ、２．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、アセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物３．７を単離した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８７．１、４８９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２５８】
（実施例５４）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルスルホキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（５４）
【０２５９】
【化７７】
2010515691.tif 000110
表題化合物を、実施例５１に記載した同様の条件を用いて化合物３．７から調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３．１、５０５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２６０】
（実施例５５）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエチルスルホニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（５５）
【０２６１】
【化７８】
2010515691.tif 000111
表題化合物を、実施例５２に記載した同じ手順を用いて化合物３．７から調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１、５２１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２６２】
（実施例５６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５６）
【０２６３】
【化７９】
2010515691.tif 000112
【０２６４】
【化８０】
2010515691.tif 000113
ステップ１：
１０ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物３．２（３００ｍｇ、１．２８ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２８０ｍｇ、５．１２ミリモル）を加えた。混合物を１００℃の浴中で１０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。これを酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、真空下で濃縮し逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物４．１（５５％）を得た。ＭＳの結果はＣ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ４、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４７．１であった。
【０２６５】
ステップ２：
化合物４．１（４８ｍｇ、０．２ミリモル）を６ｍＬのエタノールおよび３ｍＬの酢酸に溶解し、１００℃で、鉄粉（６８ｍｇ、１．２ミリモル）で３０分間処理した。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて化合物４．２（７０％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２１７．１であった。
【０２６６】
ステップ３：
化合物４．２（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）を２ｍＬのＴＦＡに溶解し、氷浴中で攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。混合物を４０分間攪拌した。次いでこれに、１ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（１８ｍｇ）の氷冷却溶液を加えた。混合物を氷浴中で２時間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて化合物４．３（４０％）を得た。ＭＳの結果はＣ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４３．１であった。
【０２６７】
ステップ４：
化合物４．３（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（１２ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＤＢＵ（１８μＬ、０．１２ミリモル）およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物４．４を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．１、４４４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２６８】
（実施例５７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（５７）
【０２６９】
【化８１】
2010515691.tif 000114
【０２７０】
【化８２】
2010515691.tif 000115
ステップ１：
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（３．００ｇ、１４．８ミリモル）を３０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．６０ｇ、１４．８ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。化合物３．２（１．７４ｇ、７．４ミリモル）を２０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解し、反応混合物に注意深く加えた。次いで混合物を８０℃で９０分間攪拌した。これをクロロホルムで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物５．１（１．０４ｇ、３４％）を得た。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．１であった。
【０２７１】
ステップ２：
化合物５．１（１．００ｇ、２．４ミリモル）を１００ｍＬのエタノールおよび５０ｍＬの酢酸に溶解した。これを鉄粉（０．８１ｇ、１４．４ミリモル）で、１００℃で９０分間処理し、次いでアセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで２時間処理した。混合物を真空下で濃縮し、２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。これをクロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して化合物５．２（０．５１ｇ、７４％）を得た。ＭＳの結果はＣ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８６．１であった。
【０２７２】
ステップ３：
氷浴中での１０ｍＬのＴＦＡ中の化合物５．２（０．５１ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．８ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。これに、２ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（１８０ｍｇ、２．７ミリモル）の氷冷溶液を加えた。混合物を氷浴中で３時間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて化合物５．３（６７％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１２．１であった。
【０２７３】
ステップ４：
化合物５．３（１８０ｍｇ、０．４２ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（１００ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＤＢＵ（１９０μＬ、１．３ミリモル）およびＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。これをアセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物５．４を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１．０、５１３．０（Ｃｌパターン）であった。
【０２７４】
（実施例５８）
Ｎ−（（１−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（５８）
【０２７５】
【化８３】
2010515691.tif 000116
表題化合物を、実施例１３に記載した同様の手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドから調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３．１、５５５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２７６】
（実施例５９）
４−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド（５９）
【０２７７】
【化８４】
2010515691.tif 000117
表題化合物を、実施例１５に記載した同じ手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドから調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５４．１、５５６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２７８】
（実施例６０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６０）
【０２７９】
【化８５】
2010515691.tif 000118
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．１、５２７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２８０】
（実施例６１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６１）
【０２８１】
【化８６】
2010515691.tif 000119
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３．１、５５５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２８２】
（実施例６２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−オキソピペリジン−４−イルオキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６２）
【０２８３】
【化８７】
2010515691.tif 000120
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．１、５２７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２８４】
（実施例６３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６３）
【０２８５】
【化８８】
2010515691.tif 000121
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０５．１、５０７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２８６】
（実施例６４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６４）
【０２８７】
【化８９】
2010515691.tif 000122
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０５．１、５０７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２８８】
（実施例６５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６５）
【０２８９】
【化９０】
2010515691.tif 000123
表題化合物を、実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２８．１、５３０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２９０】
（実施例６６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６６）
【０２９１】
【化９１】
2010515691.tif 000124
表題化合物を、実施例１２に記載した同様の手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドから調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６０．１、５６２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２９２】
（実施例６７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６７）
【０２９３】
【化９２】
2010515691.tif 000125
【０２９４】
【化９３】
2010515691.tif 000126
ステップ１：
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（１．６８ｇ、８．２ミリモル）を２０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．３３ｇ、８．２ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の化合物３．２（０．９６ｇ、４．１ミリモル）を加えた。混合物を８０℃の浴中で１時間攪拌した。これをクロロホルムで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮しフラッシュカラムを用いて精製して化合物６．１（４５％）を得た。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ６、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２０．１であった。
【０２９５】
ステップ２：
化合物６．１（７００ｍｇ、１．６ミリモル）を３０ｍＬのエタノールおよび１５ｍＬの酢酸に溶解した。これを、１００℃の浴中で、鉄粉（４５０ｍｇ、８．０ミリモル）で９０分間処理した。これをアセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し逆相ＨＰＬＣを用いて精製して化合物６．２（５７％）を単離した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４、（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０．１であった。
【０２９６】
ステップ３：
化合物６．２（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を７ｍＬのＴＦＡに溶解し、氷浴中で攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．５１ミリモル）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。次いで、１ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．７７ミリモル）の氷冷溶液を加えた。混合物を氷浴中で２時間攪拌し、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で濃縮して化合物６．３を定量的な収率で得た。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ４、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．１であった。
【０２９７】
ステップ４：
化合物６．３（０．５１ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（１０１ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＤＢＵ（１６０μＬ、１．０２ミリモル）およびＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０２ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、アセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物６．４を単離した。ＭＳの結果はＣ３０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１５．１、６１７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０２９８】
（実施例６８）
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（６８）
【０２９９】
【化９４】
2010515691.tif 000127
１０ｍＬのメタノール中の化合物６．４（１６ｍｇ、０．０２６ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５μＬ、０．３０ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５．１、４８７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３００】
（実施例６９）
Ｎ−（（１−（２−（３−アセトアミドプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（６９）
【０３０１】
【化９５】
2010515691.tif 000128
表題化合物を、実施例１３に記載した同様の手順を用いて、Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（実施例６８に示す）から調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２７．１、５２９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３０２】
（実施例７０）
１−（３−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）プロピル）尿素（７０）
【０３０３】
【化９６】
2010515691.tif 000129
表題化合物を、実施例１５に記載した同様の手順を用いて、Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミドから調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２８．１、５３０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３０４】
（実施例７１）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（７１）
【０３０５】
【化９７】
2010515691.tif 000130
表題化合物を、実施例６８に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７１．１、４７３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３０６】
（実施例７２）
Ｎ−（（１−（２−（２−アセトアミドエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（７２）
【０３０７】
【化９８】
2010515691.tif 000131
表題化合物を、実施例６９に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．１、５１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３０８】
（実施例７３）
１−（２−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）エチル）尿素（７３）
【０３０９】
【化９９】
2010515691.tif 000132
表題化合物を、実施例７０に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１４．１、５１６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３１０】
（実施例７４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７４）
【０３１１】
【化１００】
2010515691.tif 000133
【０３１２】
【化１０１】
2010515691.tif 000134
ステップ１：
化合物３．２（１．００ｇ、４．２７ミリモル）を１０ｍＬのジオキサンおよび１０ｍＬの水に溶解した。これを水酸化ナトリウム（０．３４ｇ、８．６ミリモル）で、６０℃で２時間処理した。これを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。これを酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、真空下で濃縮して化合物７．１を９６％の収率（０．９５ｇ）で得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ４、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２３３．０であった。
【０３１３】
ステップ２：
化合物７．１（０．９５ｇ、４．１ミリモル）を６０ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬの水中で攪拌した。これに塩化アンモニウム（２．２ｇ、４１ミリモル）およびインジウム粉末（１．９ｇ、１６．４ミリモル）を加えた。混合物を１００℃の浴中で６時間加熱した。これを真空下で濃縮してエタノールを除去した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で滴定してｐＨ＝７．５にした。混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３：１）で４回抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、真空下で濃縮して化合物７．２を８０％の収率（０．６６ｇ）で得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０３．１であった。
【０３１４】
ステップ３：
化合物７．２（０．６６ｇ、３．２ミリモル）を５０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解し、氷浴中で攪拌した。これに、４ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．８ミリモル）の氷冷溶液を滴下した。混合物を４０分間攪拌した。次いで、５ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（０．６２ｇ、９．６ミリモル）の氷冷溶液を加えた。混合物を終夜攪拌した。次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して化合物７．３（０．６３ｇ、８６％）を得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２９．１であった。
【０３１５】
ステップ４：
化合物７．３（５５ｍｇ、０．２４ミリモル）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにＫ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９６ミリモル）を加え、続いて３−ブロモ−１−プロパノール（７８μＬ、０．９６ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでフラッシュカラムに直接かけて化合物７．４（３９ｍｇ、５７％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８７．１であった。
【０３１６】
ステップ５：
化合物７．４（３９ｍｇ、０．１４ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（２８ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＤＢＵ（４２μＬ、０．２８ミリモル）およびＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、アセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物７．５を単離した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６．１、４８８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３１７】
（実施例７５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７５）
【０３１８】
【化１０２】
2010515691.tif 000135
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．１、４７４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３１９】
（実施例７６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７６）
【０３２０】
【化１０３】
2010515691.tif 000136
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６．１、４８８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３２１】
（実施例７７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７７）
【０３２２】
【化１０４】
2010515691.tif 000137
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５００．１、５０２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３２３】
（実施例７８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７８）
【０３２４】
【化１０５】
2010515691.tif 000138
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２．１、５０４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３２５】
（実施例７９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（７９）
【０３２６】
【化１０６】
2010515691.tif 000139
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０２．１、５０４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３２７】
（実施例８０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８０）
【０３２８】
【化１０７】
2010515691.tif 000140
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３４．１、５３６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３２９】
（実施例８１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（アミノスルホニル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８１）
【０３３０】
【化１０８】
2010515691.tif 000141
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３５．１、５３７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３３１】
（実施例８２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（エチルスルホニル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８２）
【０３３２】
【化１０９】
2010515691.tif 000142
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４８．１、５５０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３３３】
（実施例８３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３）
【０３３４】
【化１１０】
2010515691.tif 000143
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４８．１、５５０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３３５】
（実施例８４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（アミノスルホニル）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８４）
【０３３６】
【化１１１】
2010515691.tif 000144
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９．１、５５１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３３７】
（実施例８５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８５）
【０３３８】
【化１１２】
2010515691.tif 000145
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３３９】
（実施例８６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチル（ジメチルアミノ）アミノ）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８６）
【０３４０】
【化１１３】
2010515691.tif 000146
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、Ｍ＋  ５７０．１であった。
【０３４１】
（実施例８７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８７）
【０３４２】
【化１１４】
2010515691.tif 000147
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５．１、５８７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３４３】
（実施例８８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８８）
【０３４４】
【化１１５】
2010515691.tif 000148
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．１、５２７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３４５】
（実施例８９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８９）
【０３４６】
【化１１６】
2010515691.tif 000149
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１、５４１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３４７】
（実施例９０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９０）
【０３４８】
【化１１７】
2010515691.tif 000150
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４１．１、５４３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３４９】
（実施例９１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９１）
【０３５０】
【化１１８】
2010515691.tif 000151
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．１、５３５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５１】
（実施例９２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９２）
【０３５２】
【化１１９】
2010515691.tif 000152
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．１、５１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５３】
（実施例９３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９３）
【０３５４】
【化１２０】
2010515691.tif 000153
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１、５４１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５５】
（実施例９４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９４）
【０３５６】
【化１２１】
2010515691.tif 000154
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３．１、５５５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５７】
（実施例９５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９５）
【０３５８】
【化１２２】
2010515691.tif 000155
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５５．１、５５７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３５９】
（実施例９６）
２−（２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）酢酸（９６）
【０３６０】
【化１２３】
2010515691.tif 000156
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８６．１、４８８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６１】
（実施例９７）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（９７）
【０３６２】
【化１２４】
2010515691.tif 000157
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８５．１、４８７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６３】
（実施例９８）
Ｎ−（（１−（２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（９８）
【０３６４】
【化１２５】
2010515691.tif 000158
表題化合物を、実施例７４で記載したのと同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１６ＣｌＮ９Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０．１、５１２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３６５】
（実施例９９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（９９）
【０３６６】
【化１２６】
2010515691.tif 000159
【０３６７】
【化１２７】
2010515691.tif 000160
ステップ１：
４−ヨード−２−トリフルオロメトキシアニリン（１．６８ｇ、５．５ミリモル）を氷浴中での４０ｍＬの濃ＨＣｌ中で攪拌した。これに、２ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（０．５７ｇ、８．３ミリモル）の氷冷溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで５ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（１．０８ｇ、１６．６ミリモル）の氷冷溶液を加えた。混合物を終夜攪拌し、続いて酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し真空下で濃縮して化合物８．２（１．６９ｇ、９３％）を得た。
【０３６８】
ステップ２：
化合物８．２（１．６９ｇ、５．１ミリモル）を５０ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（１．５４ｇ、７．７ミリモル）、ＤＢＵ（１．５２ｍＬ、１０．２ミリモル）およびＣｕＩ（１．９４ｇ、１０．２ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、アセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物８．３（１．８５ｇ、６９％）を得た。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ４Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２９．０であった。
【０３６９】
ステップ３：
化合物８．３（１８０ｍｇ、０．３４ミリモル）を密封管中の５ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（１３０ｍｇ、１．３６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２２μＬ、０．２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１４４ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、ろ過し、濃縮し逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物８．４を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９６．０、４９８．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３７０】
（実施例１００）
２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸（１００）
【０３７１】
【化１２８−１】
2010515691.tif 000161
【０３７２】
【化１２８−２】
2010515691.tif 000162
ステップ１：
メチル２−アミノ−５−ヨード安息香酸（３．００ｇ、１０．８ミリモル）を氷浴中での３５ｍＬのＴＦＡ中で攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１２ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を氷浴中で４０分間攪拌した。これに、８ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（１．４１ｇ、２１．６ミリモル）の氷冷溶液を加えた。混合物を３時間攪拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して化合物９．２を定量的な収率で得た。
【０３７３】
ステップ２：
化合物９．２（１０．８ミリモル）を２００ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（２．５８ｇ、１３．０ミリモル）、ＤＢＵ（４．８ｍＬ、３２ミリモル）およびＣｕＩ（４．１ｇ、２１ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトベッドでろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して化合物９．３を定量的な収率で得た。ＭＳの結果はＣ１６Ｈ１２ＣｌＩＮ４Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３．０、５０５．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３７４】
ステップ３：
化合物９．３（２．００ｇ、４．０ミリモル）を５０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（０．７６ｇ、８．０ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１７４ｍｇ、１．２ミリモル）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０ミリモル）およびＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。次いでこれをろ過し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物９．４を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５６．０、４５８．０（Ｃｌパターン）であった。
【０３７５】
（実施例１０１）
Ｎ−（（１−（２−カルバモイル−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０１）
【０３７６】
【化１２９】
2010515691.tif 000163
２−（４−（（２−クロロチオフェン−５−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸（１３ｍｇ、０．０３ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにアンモニア（ジオキサン中に０．５Ｍ、１８０μＬ、０．０９ミリモル）、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（４７ｍｇ、０．０９ミリモル）を順番に加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．１、４５７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３７７】
（実施例１０２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１０２）
【０３７８】
【化１３０】
2010515691.tif 000164
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９．１、４７１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３７９】
（実施例１０３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１０３）
【０３８０】
【化１３１】
2010515691.tif 000165
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３．１、４８５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８１】
（実施例１０４）
Ｎ−（（１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０４）
【０３８２】
【化１３２】
2010515691.tif 000166
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１、５０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８３】
（実施例１０５）
Ｎ−（（１−（２−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０５）
【０３８４】
【化１３３】
2010515691.tif 000167
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．１、５１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８５】
（実施例１０６）
Ｎ−（（１−（２−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０６）
【０３８６】
【化１３４】
2010515691.tif 000168
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１３．１、５１５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８７】
（実施例１０７）
Ｎ−（（１−（２−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０７）
【０３８８】
【化１３５】
2010515691.tif 000169
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９８．１、５００．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３８９】
（実施例１０８）
Ｎ−（（１−（２−（（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０８）
【０３９０】
【化１３６】
2010515691.tif 000170
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２．１、５１４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３９１】
（実施例１０９）
Ｎ−（（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１０９）
【０３９２】
【化１３７】
2010515691.tif 000171
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２６．１、５２８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０３９３】
（実施例１１０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１０）
【０３９４】
【化１３８】
2010515691.tif 000172
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２６．１であった。
【０３９５】
（実施例１１１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１１）
【０３９６】
【化１３９】
2010515691.tif 000173
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４０．１であった。
【０３９７】
（実施例１１２）
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノプロピルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１１２）
【０３９８】
【化１４０】
2010515691.tif 000174
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２．１であった。
【０３９９】
（実施例１１３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１３）
【０４００】
【化１４１】
2010515691.tif 000175
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．１、５２６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４０１】
（実施例１１４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１４）
【０４０２】
【化１４２】
2010515691.tif 000176
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３８．１、５４０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４０３】
（実施例１１５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１５）
【０４０４】
【化１４３】
2010515691.tif 000177
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１であった。
【０４０５】
（実施例１１６）
１−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１６）
【０４０６】
【化１４４】
2010515691.tif 000178
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６６．１であった。
【０４０７】
（実施例１１７）
Ｎ−（（１−（２−（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１１７）
【０４０８】
【化１４５】
2010515691.tif 000179
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１７ＣｌＮ１０Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３７．１、５３９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４０９】
（実施例１１８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１８）
【０４１０】
【化１４６】
2010515691.tif 000180
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１、５３４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４１１】
（実施例１１９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１１９）
【０４１２】
【化１４７】
2010515691.tif 000181
【０４１３】
【化１４８】
2010515691.tif 000182
ステップ１：
６０ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物９．３（１．６１ｇ、３．２ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、４．８ｍＬ、９．６ミリモル）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。次いでこれに２Ｎ  ＨＣｌおよび５００ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、ブラインで２回洗浄した。これを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して化合物１０．１を定量的な収率で得た。ＭＳの結果はＣ１５Ｈ１２ＣｌＩＮ４Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７５．０、４７７．０（Ｃｌパターン）であった。
【０４１４】
ステップ２：
化合物１０．１（１２８ｍｇ、０．２７ミリモル）を密封管中の５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（５１ｍｇ、０．５４ミリモル）、８−ヒドロキシピリジン（１６ｍｇ、０．１１ミリモル）、炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で１７時間攪拌した。次いでこれを逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物１０．２を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．１、４４４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４１５】
（実施例１２０）
Ｎ−（（１−（２−（アミノメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１２０）
【０４１６】
【化１４９】
2010515691.tif 000183
【０４１７】
【化１５０】
2010515691.tif 000184
ステップ１：
２ｍＬの無水アセトニトリル中の化合物１０．２（１０ｍｇ、０．０２２ミリモル）の溶液に、０．５ｍＬの塩化チオニルを加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。これに２０ｍＬのメタノールを加えた。混合物を真空下で濃縮して粗製化合物１１．１を得た。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６０．０、４６２．０（Ｃｌパターン）であった。
【０４１８】
ステップ２：
３ｍＬのＤＭＳＯ中の粗製化合物１１．１の溶液に、アジ化ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて化合物１１．２を定量的な収率で得た。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１５ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６７．１、４６９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４１９】
ステップ３：
化合物１１．２（１０ｍｇ、０．２２ミリモル）を４ｍＬのエタノールおよび２ｍＬの酢酸に溶解した。これを１００℃で、１５分間鉄粉（１０当量）で処理した。混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物１１．３を単離した。ＭＳの結果はＣ２０Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４１．１、４４３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４２０】
（実施例１２１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２１）
【０４２１】
【化１５１】
2010515691.tif 000185
表題化合物を、実施例１２０で記載した化合物１１．２を調製するのに用いたのと同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４６９．１、４７１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４２２】
（実施例１２２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２２）
【０４２３】
【化１５２】
2010515691.tif 000186
表題化合物を、実施例１２０で記載した化合物１１．２を調製するのに用いたのと同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０９．１、５１１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４２４】
（実施例１２３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルチオメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２３）
【０４２５】
【化１５３】
2010515691.tif 000187
表題化合物を、実施例１２０で記載した化合物１１．２を調製するのに用いたのと同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７２．１、４７４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４２６】
（実施例１２４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホニルメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２４）
【０４２７】
【化１５４】
2010515691.tif 000188
表題化合物を、実施例１２に記載した同様の手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（メチルチオメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドから調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．０、  ５０６．０（Ｃｌパターン）であった。
【０４２８】
（実施例１２５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２５）
【０４２９】
【化１５５】
2010515691.tif 000189
【０４３０】
【化１５６】
2010515691.tif 000190
ステップ１：
４−ヨードアニリン（１２．１、１０．０ｇ、４５．６ミリモル）を８０ｍＬのジオキサンおよび４０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２−ヒドロキシピリジン（８．６８ｇ、９１．２ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（１．３２ｇ、９．１２ミリモル）、炭酸セシウム（３０．０ｇ、９１．２ミリモル）およびＣｕＩ（１．７３ｇ、９．１２ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で６時間攪拌した。これをろ過し、濃縮し、８００ｍＬのクロロホルムに取った。有機溶液をブラインで２回洗浄し、その１／４の体積に濃縮した。堆積した固体をろ過により単離し、冷却ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥して化合物１２．２（４．６２ｇ、５４％）を得た。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ、（Ｍ＋Ｈ）＋  １８７．１であった。
【０４３１】
ステップ２：
１００ｍＬのＤＭＦ中の化合物１２．２（７．４４ｇ、４０ミリモル）の溶液に、ＮＢＳ（１４．２ｇ、８０ミリモル）を少量に分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。これを１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて化合物１２．３（７．２０ｇ、６８％）を単離した。ＭＳの結果はＣ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６５．０、２６７．０であった。
【０４３２】
ステップ３：
化合物１２．３（４００ｍｇ、１．５ミリモル）、４−ピリジンボロン酸（１８５ｍｇ、１．５ミリモル）および炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５ミリモル）を、２ｍＬのｎ−ブタノール、８ｍＬのトルエンおよび４ｍＬの水の混合液中で攪拌した。混合物を、アルゴン流で５分間脱ガスした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３５０ｍｇ、０．３ミリモル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で終夜攪拌した。これを１５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＤＣＭ中の１０％メタノールを用いたフラッシュカラムで精製して化合物１２．４（８６ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳの結果はＣ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６４．１であった。
【０４３３】
ステップ４：
氷浴での５ｍＬのＴＦＡ中の化合物１２．４（８６ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．４９ミリモル）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。これに１ｍＬの水中のアジ化ナトリウム（６５ｍｇ、１．０ミリモル）の氷冷溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて化合物１２．５を定量的な収率で得た。ＭＳの結果はＣ１６Ｈ１１Ｎ５Ｏ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９０．１であった。
【０４３４】
ステップ５：
上記ステップからの化合物１２．５を１０ｍＬのメタノールに溶解した。これに化合物１．４（１４０ｍｇ、０．７０ミリモル）、ＤＢＵ（１０５μＬ、０．７０ミリモル）およびＣｕＩ（１３３ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、アセトニトリルで希釈し、セライトベッドでろ過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物１２．６を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９．１、４９１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４３５】
（実施例１２６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２６）
【０４３６】
【化１５７】
2010515691.tif 000191
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８９．１、４９１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４３７】
（実施例１２７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２７）
【０４３８】
【化１５８】
2010515691.tif 000192
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９０．１、４９２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４３９】
（実施例１２８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２８）
【０４４０】
【化１５９】
2010515691.tif 000193
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７８．１、４８０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４４１】
（実施例１２９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（４−アミノフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２９）
【０４４２】
【化１６０】
2010515691.tif 000194
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３．１、５０５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４４３】
（実施例１３０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（４−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３０）
【０４４４】
【化１６１】
2010515691.tif 000195
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．１、５０６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４４５】
（実施例１３１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（３−アミノフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３１）
【０４４６】
【化１６２】
2010515691.tif 000196
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０３．１、５０５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４４７】
（実施例１３２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（３−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３２）
【０４４８】
【化１６３】
2010515691.tif 000197
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．１、５０６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４４９】
（実施例１３３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３３）
【０４５０】
【化１６４】
2010515691.tif 000198
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．０、５２５．０（Ｃｌパターン）であった。
【０４５１】
（実施例１３４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３４）
【０４５２】
【化１６５】
2010515691.tif 000199
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０７．１、５０９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４５３】
（実施例１３５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３５）
【０４５４】
【化１６６】
2010515691.tif 000200
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．０、５２５．０（Ｃｌパターン）であった。
【０４５５】
（実施例１３６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３６）
【０４５６】
【化１６７】
2010515691.tif 000201
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０７．１、５０９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４５７】
（実施例１３７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３７）
【０４５８】
【化１６８】
2010515691.tif 000202
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）を密封管中の２ｍＬのＤＭＳＯおよび２ｍＬの水に溶解した。これに炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で終夜攪拌した。これを逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０５．１、５０７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４５９】
（実施例１３８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３８）
【０４６０】
【化１６９】
2010515691.tif 000203
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１であった。
【０４６１】
（実施例１３９）
Ｎ−（（１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１３９）
【０４６２】
【化１７０】
2010515691.tif 000204
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４ミリモル）を密封管中の２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにアジ化ナトリウム（２６ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で終夜攪拌した。これを１００ｍＬのクロロホルムで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で濃縮し、２ｍＬのエタノールおよび２ｍＬの酢酸中に溶解した。混合物を１００℃で、鉄粉（２０ｍｇ）で３時間処理し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．１、５０６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４６３】
（実施例１４０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４０）
【０４６４】
【化１７１】
2010515691.tif 000205
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４ミリモル）を密封管中の３ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で終夜攪拌した。これを濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣに直接かけて表題化合物を単離した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１、５３４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４６５】
（実施例１４１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４１）
【０４６６】
【化１７２】
2010515691.tif 000206
表題化合物を、実施例１４０に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１８．１、５２０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４６７】
（実施例１４２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４２）
【０４６８】
【化１７３】
2010515691.tif 000207
表題化合物を、実施例１３７に記載した同様の手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１３６に示すようにして調製した）から調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０５．１、５０７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４６９】
（実施例１４３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４３）
【０４７０】
【化１７４】
2010515691.tif 000208
表題化合物を、実施例１２５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１であった。
【０４７１】
（実施例１４４）
Ｎ−（（１−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１４４）
【０４７２】
【化１７５】
2010515691.tif 000209
表題化合物を、実施例１３９に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０４．１、５０６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４７３】
（実施例１４５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４５）
【０４７４】
【化１７６】
2010515691.tif 000210
表題化合物を、実施例１４０に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３２．１、５３４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４７５】
（実施例１４６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４６）
【０４７６】
【化１７７】
2010515691.tif 000211
表題化合物を、実施例１４１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１８．１、５２０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４７７】
（実施例１４７）
Ｎ−（（１−（２−（３−アミノ−３−オキソプロピルカルバモイル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１４７）
【０４７８】
【化１７８】
2010515691.tif 000212
表題化合物を、実施例１０１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２６．１、５２８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４７９】
（実施例１４８）
Ｎ−（（１−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１４８）
【０４８０】
【化１７９】
2010515691.tif 000213
表題化合物を、以下の実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．１、５２４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４８１】
（実施例１４９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１４９）
【０４８２】
【化１８０】
2010515691.tif 000214
表題化合物を、以下の実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．１、５３５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４８３】
（実施例１５０）
３−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）プロピルモルホリン−４−カルボキシレート（１５０）
【０４８４】
【化１８１】
2010515691.tif 000215
表題化合物を、以下の実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ６Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９９．１、６０１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４８５】
（実施例１５１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５１）
【０４８６】
【化１８２】
2010515691.tif 000216
表題化合物を、以下の実施例５７に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０５．１、５０７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４８７】
（実施例１５２）
２−（２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）酢酸（１５２）
【０４８８】
【化１８３】
2010515691.tif 000217
表題化合物を、上記実施例に記載した同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１５ＣｌＩＮ５Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１２．０であった。
【０４８９】
（実施例１５３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５３）
【０４９０】
【化１８４】
2010515691.tif 000218
表題化合物を、上記実施例に記載したのと同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２１ＣｌＩＮ５Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１２．０であった。
【０４９１】
（実施例１５４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５４）
【０４９２】
【化１８５】
2010515691.tif 000219
表題化合物を、上記実施例に記載したのと同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１９ＣｌＩＮ５Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２８．１であった。
【０４９３】
（実施例１５５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−５−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５５）
【０４９４】
【化１８６】
2010515691.tif 000220
表題化合物を、上記実施例に記載したのと同様の手順で調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１９ＣｌＩＮ５Ｏ５Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２８．１であった。
【０４９５】
（実施例１５６）
Ｎ−（（１−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１５６）
【０４９６】
【化１８７】
2010515691.tif 000221
表題化合物を、以下の実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．１、５２４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４９７】
（実施例１５７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５７）
【０４９８】
【化１８８】
2010515691.tif 000222
表題化合物を、実施例１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１７．１、５１９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０４９９】
（実施例１５８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−（（１，１−ジオキソ）チオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５８）
【０５００】
【化１８９】
2010515691.tif 000223
表題化合物を、実施例１２に記載した同様の手順を用いて、５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２−チオモルホリノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドから調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４９．１、５５１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５０１】
（実施例１５９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５９）
【０５０２】
【化１９０】
2010515691.tif 000224
表題化合物を、実施例１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１４．１、５１６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５０３】
（実施例１６０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（モルホリノメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６０）
【０５０４】
【化１９１】
2010515691.tif 000225
表題化合物を、実施例１２１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１１．１、５１３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５０５】
（実施例１６１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６１）
【０５０６】
【化１９２】
2010515691.tif 000226
表題化合物を、実施例１２１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．１、５２６．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５０７】
（実施例１６２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チオモルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６２）
【０５０８】
【化１９３】
2010515691.tif 000227
表題化合物を、実施例１２１に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２７．１、５２９．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５０９】
（実施例１６３）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（１，１，−ジオキソチオモルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６３）
【０５１０】
【化１９４】
2010515691.tif 000228
表題化合物を、実施例１２に記載した同様の手順を用いて、実施例１６２から調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５９．１、５６１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５１１】
（実施例１６４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−エトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６４）
【０５１２】
【化１９５】
2010515691.tif 000229
表題化合物を、実施例７４に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５６．１、４５８．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５１３】
（実施例１６５）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６５）
【０５１４】
【化１９６】
2010515691.tif 000230
【０５１５】
【化１９７】
2010515691.tif 000231
ステップ１：
４５ｍＬのＤＭＳＯおよび１５ｍＬの水の中の化合物１．６（６．４３ｇ、１５ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．８０ｇ、４５ミリモル）を加えた。混合物を密封フラスコ中、１４０℃で１６時間攪拌した。これを室温に冷却した後、１００ｍＬの１Ｎ硫酸および２００ｍＬの水を注意深く加えた。混合物を強く攪拌し、氷浴中で冷却した。固形沈殿物をブフナー漏斗で集め、冷脱イオン水で濯ぎ、真空下で乾燥して化合物１３．１（４．１０ｇ、６４％）を得た。ＭＳの結果はＣ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２８．１、４３０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５１６】
ステップ２：
化合物１３．１（４３ｍｇ、０．１ミリモル）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６ミリモル）および２−ブロモメチルピリジン臭化水素（５１ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を６０℃の浴中で３０分間攪拌して表題化合物１３．２を得た。これは、分取ＨＰＬＣを用いて白色粉末として直接単離された。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１、５２１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５１７】
（実施例１６６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６６）
【０５１８】
【化１９８】
2010515691.tif 000232
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ  （Ｍ）＋  ６１０．１であった。
【０５１９】
（実施例１６７）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６７）
【０５２０】
【化１９９】
2010515691.tif 000233
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１、５２１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５２１】
（実施例１６８）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６８）
【０５２２】
【化２００】
2010515691.tif 000234
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．１、５３５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５２３】
（実施例１６９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１６９）
【０５２４】
【化２０１】
2010515691.tif 000235
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１９．１、５２１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５２５】
（実施例１７０）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７０）
【０５２６】
【化２０２】
2010515691.tif 000236
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５６９．１、５７１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５２７】
（実施例１７１）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７１）
【０５２８】
【化２０３】
2010515691.tif 000237
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２５．１、５２７．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５２９】
（実施例１７２）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７２）
【０５３０】
【化２０４】
2010515691.tif 000238
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ２、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３９．１、５４１．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５３１】
（実施例１７３）
Ｎ−（（１−（２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１７３）
【０５３２】
【化２０５】
2010515691.tif 000239
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５８．１、５６０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５３３】
（実施例１７４）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７４）
【０５３４】
【化２０６】
2010515691.tif 000240
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２６Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５３３．１、５３５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５３５】
（実施例１７５）
Ｎ−（（１−（２−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１７５）
【０５３６】
【化２０７】
2010515691.tif 000241
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２２Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１０．１、５１２．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５３７】
（実施例１７６）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７６）
【０５３８】
【化２０８】
2010515691.tif 000242
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２２．１、５２４．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５３９】
（実施例１７７）
Ｎ−（（１−（２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１７７）
【０５４０】
【化２０９】
2010515691.tif 000243
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２３Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５０８．１、５１０．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５４１】
（実施例１７８）
Ｎ−（（１−（２−（（１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１７８）
【０５４２】
【化２１０】
2010515691.tif 000244
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２７Ｈ２２ＣｌＮ９Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５８８．１であった。
【０５４３】
（実施例１７９）
５−クロロ−Ｎ−（（１−（２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１７９）
【０５４４】
【化２１１】
2010515691.tif 000245
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２４Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２３．１、５２５．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５４５】
（実施例１８０）
Ｎ−（（１−（２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（１８０）
【０５４６】
【化２１２】
2010515691.tif 000246
表題化合物を、実施例１６５に記載した同様の手順を用いて調製した。ＭＳの結果はＣ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ、（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２１．１、５２３．１（Ｃｌパターン）であった。
【０５４７】
（実施例１８１）
この実施例は、本発明の化合物を評価するための方法を、このアッセイについて得られた結果と共に例示する。インビトロおよびインビボでの本発明の化合物のヒト第Ｘａ因子活性は、ヒト血漿第Ｘａ因子の活性を阻害するその能力の試験などの当業界で周知の様々な手順により測定することができる。本発明の化合物が示すヒト第Ｘａ因子阻害に対する強い親和性はＩＣ５０値（ｎＭで）によって測ることができる。ＩＣ５０値は、ヒト第Ｘａ因子タンパク質分解活性の５０％阻害を提供するのに要する化合物の濃度（ｎＭで）である。ＩＣ５０値が小さいほど、第Ｘａ因子活性の阻害について、化合物はより活性（強力）である。
【０５４８】
第Ｘａ因子に対する阻害活性を検出し測定するためのインビトロでのアッセイは以下の通りである。
【０５４９】
ＩＣ５０およびＫｉの測定
基質：
基質Ｓ−２７６５（Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ）はＤｉａｐｈａｒｍａ（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＯＨ）から入手した。
【０５５０】
酵素：
ヒト血漿タンパク質第Ｘａ因子はＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｓｓｅｘ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＶＴ）から購入した。
【０５５１】
方法：
ＩＣ５０の測定
９６ウェルマイクロタイタープレートで実施するすべてのアッセイは、以下のパラニトロアニリドペプチド基質の開裂による酵素（第Ｘａ因子）のタンパク質分解活性を測定する。タンパク質分解アッセイに用いたアッセイ緩衝剤はトリス緩衝生理食塩水（２０ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｐＨ７．４）であった。９６ウェルマイクロタイタープレート中で、阻害剤を連続的に希釈して０．０１ｎＭ〜１０μＭの最終濃度範囲を得た。２連のセットのウェルをアッセイした。阻害剤を含まない対照ウェルも含めた。酵素を各ウェルに加え（第Ｘａ因子濃度＝１ｎＭ）、プレートを５秒間振とうし、次いで室温で５分間インキュベートした。Ｓ−２７６５を加え（１００μＭ最終）、プレートを５秒間振とうした（各ウェルの最終容積は２００μｌであった）。基質の加水分解の程度を、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて４０５ｎｍで２分間かけて測定した。阻害剤濃度の各範囲についての基質開裂の初期速度（ｍＯＤ／分）を、Ｓｏｆｔｍａｘデータ分析ソフトウェアを用いて４つのパラメーター式に当てはめた。得られた曲線の当てはめによるパラメーターＣは、半数阻害（ＩＣ５０）のための濃度に対応する。
【０５５２】
Ｋｉの測定
この一連のアッセイのためのアッセイ緩衝剤はＨｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ＰＥＧ−８０００、ｐＨ７．４）であった。９６ウェルマイクロタイタープレート中で、阻害剤を２連のセットのウェルで連続的に希釈して５ｐＭ〜３μＭの最終濃度範囲を得た。阻害剤を含まない対照（８ウェル）も含めた。酵素、第Ｘａ因子（終末濃度＝１ｎＭ）をウェルに加えた。基質Ｓ−２７６５（終末濃度＝２００μＭ）を加え、基質の加水分解の程度を、Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用して、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで５分間かけて測定した。初期速度（ｍＯＤ／分）をＰｌａｔｅ  Ｋｉソフトウェア（ＢｉｏＫｉｎ  Ｌｔｄ、Ｐｕｌｌｍａｎ、ＷＡ）［Ｋｕｓｍｉｃら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２８１巻：６２〜６７頁、２０００年］の非線形最小二乗回帰法で解析した。阻害剤用量反応曲線を当てはめるのに用いたモデルはＭｏｒｒｉｓｏｎ方程式であった。見掛けのＫｉ（Ｋｉ＊）を決定した。以下の式を用いて総括Ｋｉを算出した。
【０５５３】
【数１】
2010515691.tif 000247
（式中、［Ｓ］は基質濃度（２００μＭ）であり、ＫｍはＳ−２７６５についてのミカエリス定数である）
以下の化合物：１〜６、１０〜１８、２０〜２６、２８〜３０、４２〜４５、５０〜５４、５６、５７、６３、６４、６７、６８、７４〜７６、７８〜８０、８２、８３、８５、８６、８８〜９５、９８、９９、１０１〜１０３、１０９、１１４、１１７、１１９〜１２１、１２５、１２６、１３３〜１３５、１３７〜１４６、１４８、１５０〜１５２および１５５〜１８０は１００ｎＭ以下の第Ｘａ因子のＩＣ５０値を示した。
【０５５４】
以下の化合物：９６、１００、１０４〜１０８、１１０〜１１３、１１５、１１６、１１８、１４７、１５３および１５４は１００ｎＭ超〜５００ｎＭ未満の第Ｘａ因子のＩＣ５０値を示した。
【０５５５】
したがって、実施例で示したように、データは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の様々な化合物は非常に活性な第Ｘａ因子阻害剤であることを示している。
【０５５６】
本発明では、多くの実施形態が示されている。これらの実施例を変更して本発明の他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示してきた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることを理解されよう。
【国際調査報告】
2010515691.tif 000261
2010515691.tif 000262
2010515691.tif 000263
2010515691.tif 000264
2010515691.tif 000265