(57)【要約】本発明は式Ｉにより表されるジチオロピロロン化合物又はその薬学的に許容できる塩を開示し、式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3  及びＲ4は本明細書にて定義される。また、本発明はそのような化合物類の調製、及び末梢白血球を増加するための薬品の調製と放射線治療又は化学治療における末梢白血球の減少を抑制するための補助薬剤の調製におけるそのような化合物類の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジチオロピロロン（Ｄｉｔｈｉｏｌｏｐｙｒｒｏｌｏｎｅ）化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2010538023.tif 000011
式中、ＸはＯ、ＮＲ４又はＳであり、
Ｒ１は非置換の又は任意の置換基を有するＣ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５‐Ｃ１０アリール又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する３から１０員複素環式基であり、
Ｒ２は水素又はＣ１‐Ｃ１０アルキルを表し、
Ｒ３は水素、又は非置換の又は任意の置換基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、Ｃ２‐Ｃ１０アルキニル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５‐Ｃ１０アリールよって置換されるＣ１‐Ｃ１０アルキル又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する３から１０員複素環式基を表し、
Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルを表す。
【請求項２】
任意の置換基と結合する置換基が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ1-Ｃ6アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシメチル、アミノメチル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ１‐Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１‐Ｃ６アルキル)２及びニトロ基の一以上から選択されることを特徴とする請求項１に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が非置換の又は任意の置換基を有するＣ５‐Ｃ１０アリール又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する５から１０員芳香族複素環式基であることを特徴とする請求項１に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。  
【請求項４】
Ｃ５‐Ｃ１０アリールがフェニルであることを特徴とする請求項３に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素であることを特徴とする請求項１に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が非置換の又は任意の置換基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、フェニル基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、フェニル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する５から１０員芳香族複素環式基であることを特徴とする請求項１に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、チエニル基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、ピロリル基を有するＣ１‐Ｃ６アルキル、又はピラニル基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキルであることを特徴とする請求項６に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記薬学的に許容される塩がジチオロピロロン化合物類と薬学的に許容される酸の反応に由来する塩、又は酸性基を有するジチオロピロロン化合物とアルカリ化合物類の反応に由来する塩であることを特徴とする請求項１に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記酸が無機酸、及び有機酸から選択され、前記アルカリ化合物類が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素カリウムから選択されることを特徴とする請求項８に記載のジチオロピロロン化合物類（式Ｉ）又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載のジチオロピロロン化合物（式Ｉ）を調製する方法であって、
反応が非プロトン性溶剤中有機塩基を用いて式Ｉ‐６として示す化合物とクロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）又は塩素ホルムアミド（ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の間で行われる工程を含み、反応式
【化２】
2010538023.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3  及びＲ4は請求項１に記載の定義と同様である）
に従って調製すること特徴とする方法。
【請求項１１】
式Ｉ−６として示す化合物及びクロロギ酸エステル又は塩素ホルムアミドのモル比が１：１から１：１０であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機塩基がトリエチルアミン及び／又はピリジンであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が−２０℃から５０℃の間の温度にて行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載のジチオロピロロン化合物（式Ｉ）を調製するための方法であって、
（１）式ＩＩに示す化合物を非プロトン溶剤中有機塩基を用いて式Ｉ‐６に示す化合物及び塩化カルボニル又はビス（トリクロロメチル）カルボネート間の反応から調製する工程と、
（２）反応を非プロトン溶剤中有機塩基を用いて式ＩＩに示す化合物及びＲ３ＸＨの間で行う工程を含み、反応式
【化３】
2010538023.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3  及びＲ4は請求項１にて記載の定義と同様であり、ｎは１又は３である）
に従って調製すること特徴とする方法。
【請求項１５】
工程（１）において式Ｉ‐６に示す化合物及び塩化カルボニル又はビス（トリクロロメチル）カルボネートのモル比が１：１から１：１０であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（２）においてＲ３ＸＨの使用量がＩ‐６のモル量の１から１０倍であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
工程（１）及び／又は工程（２）において反応が−２０と５０℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
工程（１）及び／又は工程（２）において有機塩基がトリエチルアミン及び／又はピリジンであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
反応時間が薄層クロマトグラフィーにより制御されることを特徴とする請求項１０又は１４に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容される塩を含む薬剤組成物。
【請求項２１】
末梢白血球を上昇するための薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
白血球が好中球であることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
末梢白血球の減少を阻害するための放射線治療又は化学治療における補助薬の調製のための請求項１に記載の式Ｉとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
白血球が好中球であることを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新しい種類の化合物及びそれらの調製方法及びそれらの使用に関し、特にジチオロピロロン（ｄｉｔｈｉｏｌｏｐｙｒｒｏｌｏｎｅ）化合物類及びそれらの調製方法及びそれらの医療分野での適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
白血球減少症は臨床上一般的に見られる疾患であり、重度の白血球減少症は重度の感染の発生をもたらし、時には死をもたらす。従って、臨床上、白血球減少症、特に、重度の白血球減少症は十分な注意が必要である。
【０００３】
白血球減少症は原発性、遺伝性であり、二次感染等の要因によるのみでなく、治療における化学物質、薬品、特に、細胞毒性剤及び放射線治療によって誘発されることは周知である。
【０００４】
悪性腫瘍はヒトの健康及び生命に影響を与える最も主要な病気の一つである。化学治療、放射線治療、及び外科的処置は悪性腫瘍を処置する主な手段として組み合わせて用いられる。細胞毒性剤は現段階で抗癌化学治療剤においていまだ主要である。この種の薬剤の選択性が強くないので、それらの極めて多くが異なる程度の骨髄の阻害作用を有する。現在、悪性腫瘍に対する高用量化学治療及び多周期多剤を組み合わせた化学治療が広く用いられ、それは骨髄を抑制することもよく知られている。統計によると、９０％の化学治療患者は程度の差はあれ白血球減少の現象を有する。白血球の低下は化学治療剤用量を制限する毒性となり、多くの患者の化学治療の用量を増加することが出来なくなる。従って、化学治療のインデックスの増加に直接的に影響する。そして、放射線治療によって誘発される骨髄抑制よる末梢白血球の低下は最も知られた及び最も重篤な合併症である。  
【０００５】
これらの要因により末梢白血球が低下し、その発症機序は主に造血幹細胞又は前駆細胞及び分裂過程の初期細胞の直接的損傷、並びに顆粒球の増殖周期の阻害である。顆粒球の半減期は短く顆粒球はすぐに更新されるので、骨髄抑制の薬剤はまず顆粒細胞の低下を示した。さらに、ある要因は幹細胞又は前駆細胞の成熟バリアーを誘発し、免疫的要因又は非免疫的要因により、顆粒球に傷害を与え過剰消費をもたらす。顆粒球‐エッジプール（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｅｄｇｅ  ｐｏｏｌ）の拡張又はバリアーの除去及び他の作用機序による好中球減少症を引き起こす希な疾患も存在する。
【０００６】
白血球減少症の臨床処置において、一般的なロバストネス（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）治療、感染制御、必要に応じての顆粒球の注入に加えて、最も重要な方法は骨髄抑制を予防及び治療し、並びに、末梢白血球増加を促進する薬剤の適用である。従って、この種の薬剤は長い間世界中で新薬研究の関心事であった。
【０００７】
白血球の増殖を刺激する医療薬品には多くの異種類がある。例えば、ビタミンＢ４、ビタミンＢ６、炭酸リチウム、ロイコゲン（Ｌｅｕｃｏｇｅｎ）、サメ肝臓アルコール（ｓｈａｒｋ  ｌｉｖｅｒ  ａｌｃｏｈｏｌ）、クレアチニン（ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）及びコエンザイムＡ等である。しかしながら、多くの臨床的実施ではこれらの薬剤の有効性が確かでなく、たいてい一時的であり、放射線治療及び化学治療によって誘発される重篤な好中球減少に対してはほとんど効果がない。現在、治療効果が確かで迅速な作用があると考えられる白血球刺激剤において、唯一顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）及び顆粒球‐マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ‐ＣＳＦ）のみが癌放射線治療及び化学治療において主に使用される。
【０００８】
しかし、Ｇ‐ＣＳＦ及びＧＭ‐ＣＳＦは遺伝子工学的手法を用いて生産されるタンパク質ペプチド薬剤である。保管及び輸送の不便さ、有効性に影響する容易な不活化、短い半減期、時々一日２回の注射が必要という不利益があり、患者に非常な不便性を与え、費用も比較的高額である。従って、骨髄抑制の予防と治療、白血球増加の促進を有する小分子化合物の開発が重要な意味を有する。
【０００９】
ジチオロピロロン化合物は１，２‐ジチオールヘテロサイクリックペンテン（ｄｉｔｈｉｏｌｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｐｅｎｔｅｎｅ）［４，３‐ｂ］ピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）‐５（４Ｈ）‐環化合物を含有する種類の化合物である。自然発生的ジチオロピロロン化合物は抗菌剤活性及び抗腫瘍活性を有することが明らかである。改良された構造的特徴を有する化合物は複数の文献に報告されてきた。Ｗｅｂｓｔｅｒ他、（ＵＳ６０２０３６０，  ＷＯ９９／１２５４３）、Ｇｏｄｆｒｅｙ及びＤｅｌｌ（ＧＢ２１７０４９８）、Ｋａｗａｄａ  Ｓｈｕｊｉ他、（ＪＰ６３−２８４１８１,  ＪＰ１１−２７９１７９）、  Ｓｔａｃｈｅｌ他、  (Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００２，  ８５，  ４４５３),及び  Ｗｅｂｓｔｅｒ他、（ＷＯ２００３／０８０６２４）は化学合成による多くのジチオロピロロン化合物及びそれらの抗菌性と抗腫瘍性活性を報告した。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は新しい種類の小分子薬剤活性化合物と薬剤組成物、調製方法及びその白血球刺激薬品の分野での使用を提供することであり、多くの白血球刺激薬剤の有効性が十分でなく、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦのようなタンパク質ペプチド薬品がよい効果を有する一方、保管と輸送の不便性、容易な不活化、短い半減期、使用の不便性、高価等の欠点を有するという技術的な問題を解決する。
【００１１】
本発明の小分子薬剤活性化合物類はジチオロピロロン（ｄｉｔｈｉｏｌｏｐｙｒｒｏｌｏｎｅ）化合物類（式Ｉ）及びそれらの薬学的に許容できる塩に関する：
【化１】
2010538023.tif 000002
式中、ＸはＯ、ＮＲ４又はＳ；
Ｒ１は次の非置換基又は任意の置換基を表す。Ｃ3‐Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5-Ｃ10アリール又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する３から１０員複素環式基であり、
Ｒ2は水素又はＣ1-Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ3は水素、又は次の非置換又は任意の置換基を表す。Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、Ｃ２‐Ｃ１０アルキニル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５‐Ｃ１０アリールよって置換されるＣ１‐Ｃ１０アルキル又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する３から１０員複素環式基であり、
Ｒ4は水素又はＣ1-Ｃ10アルキルを表す。
【００１２】
式中、上記任意の置換基と結合する一以上の置換基は次の置換基から選択してよい。それはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ1-Ｃ6アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシメチル、アミノメチル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ１‐Ｃ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１‐Ｃ６アルキル)2  及びニトロ基である。
【００１３】
式中、好ましくは、Ｒ1は次の非置換基又は任意の置換基である。それはＣ５‐Ｃ１０アリール又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する５から１０員芳香族複素環式基であり、より好ましくは非置換フェニル又は任意の置換フェニルであり、さらに好ましくは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル又はＣ１‐Ｃ６アルコキシルを有する２，４‐置換フェニルであり、最も好ましくは、Ｒ1が２，４‐ジメトキシフェニル又は２‐メチルフェニルである。
【００１４】
式中、好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００１５】
式中、好ましくは、Ｒ３は次の非置換基又は任意の置換基である。それはＣ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、フェニル基を有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、フェニル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル又は独立的にＮ，Ｏ、又はＳから選択される１から３のヘテロ原子を有する５から１０員芳香族複素環式基であり、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルを有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、チエニルを有するＣ１‐Ｃ１０アルキル、ピロリルを有するC1-C６アルキル又はピラニルを有するＣ１‐Ｃ１０アルキルである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
他に示さない限り、発明の記載及び特許請求の範囲中に用いられる次の用語は次の意味を有する。
【００１７】
本明細書にて用いる用語「アルキル」は、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族アルキルをいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は１、２、３、４、５、７、８、９、又は１０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖として定義される。例えば、特に「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル等を含む。
【００１８】
用語「アルコシキ」は、具体的数の炭素原子と酸素ブリッジ（ｏｘｙｇｅｎ−ｂｒｉｄｇｅ）により結合する環状又は非環状アルキルをいう。従って、「アルコキシ」は上記アルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【００１９】
用語「アルケニル」は、所定の数の炭素原子を有する少なくとも一つの炭素‐炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環状非芳香族アルキルをいう。好ましくは、一つの炭素‐炭素二重結合であり、４つの非芳香族炭素‐炭素二重結合まで存在してよい。従って、「Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル」は２から１０の炭素原子を有するアルケニルをいう。「Ｃ２‐Ｃ６アルケニル」は２から６の炭素原子を有するアルケニルをいい、ビニル、プロペニル、ブテニル、２‐メチル‐ブテニル及びシクロヘキセニルを含む。アルケニルの直鎖、分岐鎖、又は環部位は二重結合を含んでよく、置換されたアルケニルとして示されるならば置換されてよい。
【００２０】
用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を有する少なくとも一つの炭素‐炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環状アルキルをいう。３つまでの炭素‐炭素三重結合でよい。従って、「Ｃ２‐Ｃ１０アルキニル」は２から１０の炭素原子を有するアルキニルをいう。「Ｃ２‐Ｃ６アルキニル」は２から６の炭素原子を有するアルキニルをいい、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３‐メチルブチニル等を含む。
【００２１】
用語「シクロアルキル」とは飽和又は部分的不飽和単環、多環、又は架橋カルボサイクリック置換基をいう。３から２０の炭素原子を有する環はＣ３‐２０シクロアルキルとして表示してよく、５から１５の炭素原子を有する環はC５−１５シクロアルキルとして表示してよく、３から８の炭素原子を有する環はＣ３‐８シクロアルキルとして表示してよく、他も同様である。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ‐インデニル、２，３‐ジヒドロインデニル、１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル、５，６，７，８‐テトラヒドロナフチル、８，９‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ベンゾシクロヘプテニル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０‐ヘキサヒドロ‐ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプテニル、ビシクロ[２．２．２]オクチル、ビシクロ[３．１．１]ヘプチル、ビシクロ[３．２．１]オクチル、ビシクロ[２．２．２]オクテニル、ビシクロ[３．２．１]オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ‐４，７‐メチレン‐１Ｈ‐インデニル及びオクタヒドロ‐２，５‐メチレン‐ペンタレン等を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル置換基は任意の適切な炭素原子により中央分子に結合してよく、可能であれば、さらに置換されてよい。
【００２２】
本明細書にて用いる用語「アリール」は、各環において７原子まで有する任意の安定単環式又は二環式炭素環をいい、少なくとも一つの芳香環を含む。上述したアリール単位の例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロ‐ナフチル１，２，３‐ジヒドロインデニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルを含む。当然ながら、アリール置換基が二環式置換基であって、一つの環が非芳香環の場合、結合は芳香環を通して行われる。
【００２３】
本明細書にて用いる用語「ヘテロアリール」は、各環において７原子まで有する任意の安定単環式又は二環式炭素環をいい、少なくとも一つの芳香環及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子を含む。定義におけるヘテロアリールは、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニルを含むが、これらに限定されない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」もアザ‐アリールを含む任意のＮ‐オキシド誘導体を含むことは理解されるべきである。当然のように、ヘテロアリール置換基が二環式の置換基であって一つの環が非芳香族環であり、又は一つの環がヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香族環又はヘテロ原子を含む環を通して行われる。
【００２４】
本明細書にて用いる用語「複素環」又は「複素環基」は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子を含む５から１０員芳香族又は非芳香族複素環及び二環基をいう。従って、「複素環基」は上記記載のヘテロアリール及びそれらのジヒドロ又はテトラヒドロアナログを含む。「複素環基」の他の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。それは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソアザインデニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタレン、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキシシクロブチル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アザシクロブチル、１，４‐ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアザシクロブチル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル及びＮ‐オキシドである。複素環式置換基を炭素原子又はヘテロ原子により結合してよい。
【００２５】
好ましくは、本発明において記載された薬学的に許容できる塩は本発明のジチオロピロロン化合物類と薬学的に許容できる酸との反応に由来する塩、又は酸性基を有するジチオロピロロン化合物類とアルカリ化合物類との反応由来の塩である。好ましくは、本明細書に記載の酸は、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、又は塩化臭素等のような）、及び有機酸類（シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、又は安息香酸等のような）から選択される。好ましくは、上述のアルカリ化合物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素カリウムから選択される。例えば、６‐アミノ‐４‐（２‐メチルフェニル）‐４Ｈ‐[１，２]ジチオールヘテロサクリックペンテン[４，３‐ｂ]‐５‐ピロリジン  １塩酸塩（６‐ａｍｉｎｏ‐４‐（２‐ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐４Ｈ‐［１，２］ｄｉｔｈｉｏｌｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｐｅｎｔｅｎｅ［４，３‐ｂ］‐５‐ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）である。上記の薬学的に許容な塩は容易に分離され、溶剤抽出、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィー及び薄層調製クロマトグラフィー等のような従来の分離方法によって精製される。
【００２６】
また本発明は特許請求の範囲に式１として示すジチオロピロロン化合物の二つの調製方法に関する。
【００２７】
方法１：非プロトン性溶剤において有機塩基を用いて反応は式Ｉ‐６として示す化合物とクロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）又は塩素ホルムアミド（ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）との間で行われる。
【化２】
2010538023.tif 000003
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3  及びＲ4は上記に記載の定義と同様である。
【００２８】
式中、式Ｉ‐６として示される化合物及びクロロギ酸エステル（Ｘ＝Ｏ）又は塩素ホルムアミド（Ｘ＝ＮＲ４、Ｒ４＝水素又はアルキル）のモル比が１：１から１：１０であり、より好ましくは、１：１．２から１：１．５である。本明細書に記載の有機塩基は当分野における従来の第三級アミン類から選択されてよく、例えばトリエチルアミン、ピリジン、及びＮ，Ｎ‐ジメチルアニリン等であり、より好ましくはトリエチルアミン及び／又はピリジンである。有機塩基とＩ−６のモル比は好ましくは２から４：１である。本明細書に記載の非プロトン性溶剤は当分野における従来の非プロトン性溶剤から選択されてよく、例えば、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、クロロホルムを含むハロゲン化炭化水素類、アセトン、ブタノンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドのようなアミド類、テトラヒドロフランのようなエーテル類でよく、より好ましくはテトラヒドロフランである。非プロトン性溶剤の使用は好ましくはＩ−６の重量の１から１００倍である。本明細書に記載の反応は好ましくは−２０℃から５０℃の間の温度が望ましく、より好ましくは−５℃から２０℃の間である。反応時間をＴＬＣにより制御してよい。
【００２９】
【化３】
2010538023.tif 000004
方法２：
（１）非プロトン性溶剤中、有機塩基を用いて式Ｉ‐６として示す化合物及び塩化カルボニル（ホスゲン）又はビス（トリクロロメチル）カルボネート（ｂｉｓ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（トリホスゲン(ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ)を反応させて式ＩＩとして示す化合物を調製する。
（２）非プロトン性溶剤中、有機塩基を用いて式ＩＩとして示す化合物とＲ３ＸHを反応させて調製してもよい。
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3  及びＲ4は上記に記載の定義と同様であり、ｎは１又は３である。
【００３０】
式中、工程（１）における式Ｉ‐６として示す化合物及び塩化カルボニル（ホスゲン）又はビス（トリクロロメチル）カルボネート（トリホスゲン）のモル比が好ましくは、１：１から１：１０であり、より好ましくは１：１．２から１：１．５である。Ｒ３ＸHの使用量は、好ましくはＩ‐６のモル量の１から１０倍である。より好ましくは１．２から２倍である。工程（１）及び／又は工程（２）において、本明細書に記載の有機塩基は当分野における従来の第三級アミン類から選択されてよく、例えばトリエチルアミン、ピリジン、及びＮ，Ｎ‐ジメチルアニリン等であり、より好ましくはトリエチルアミン及び／又はピリジンである。有機塩基を工程（１）において加えてよく、又は工程（２）において再び加えてよい。有機塩基及びＩ‐６の全量のモル比は１：１から１：１０である。本明細書に記載の非プロトン性溶剤は当分野における従来の非プロトン性溶剤から選択されてよく、例えば、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、クロロホルムを含むハロゲン化炭化水素類、アセトン、ブタノンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドのようなアミド類、テトラヒドロフランのようなエーテル類でよく、より好ましくはテトラヒドロフランである。非プロトン性溶剤の使用は好ましくはＩ‐６の重量の１から１００倍である。工程（１）及び／又は工程（２）において、本明細書に記載の反応は好ましくは−２０℃から５０℃の間の温度が望ましく、より好ましくは−５℃から２０℃の間である。反応時間をＴＬＣにより制御してよい。
【００３１】
上記二つの方法において、本明細書に記載のＩ‐６として示す化合物をＧＢ２１７０４９８に記載の方法により調製してよい。その一実施例を示す。化合物Ｉ‐１を極性非プロトン性溶剤（例えば、アセトン）中で塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて開始原料としての１，３‐ジクロロアセトンとｔｅｒｔ‐ブチルメルカプタンとの間の求核置換反応を行うことにより調製する。それから、酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）を触媒として、アミン類（例えば、２，４‐ジメトキシ‐アニリン）と化合物Ｉ−１とを反応させ、シッフ塩基を生成する。これを精製せずに、塩化オキサリル及びトリエチルアミンと直接反応させて化合物Ｉ−２を得る。その後、化合物Ｉ−２を非反応有機酸（ブチル酸のような）中で高温（例えば、１５０℃）にて必要なアミン（例えば、メチルアミン）でアンモニア化する反応によって化合物Ｉ−３を調製する。その時、化合物Ｉ−３のアミノ基を化合物Ｉ−４を得るためにトリフルオロ酢酸無水物で保護する。化合物Ｉ−４は極性溶剤（例えば、アセトニトリル）中で、水銀塩（例えば、水銀酢酸）を用いて脱保護し、硫化水素を用いて水銀を除き、及び酸化剤（ヨウ素のような）でこれを酸化反応することにより化合物Ｉ−５を調製する。最後に、極性溶剤（例えば、メタノール）中で、酸（例えば、塩酸）を用いて化合物Ｉ−５のトリフルオロアセチル基を加水分解することにより式Ｉ−６に示す化合物を得る。反応式は次の通りである。
【化４】
2010538023.tif 000005
【００３２】
方法１において、本明細書に記載のクロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）又は塩素ホルムアミド（ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）は次の従来の方法に従って得られてよい：
【化５】
2010538023.tif 000006
非プロトン性溶剤（例えば、テトラヒドロフラン）中で−２０℃と５０℃の間の温度にて有機塩基（例えば、トリエチルアミン）を加えて、Ｒ３ＸHと等モル又はわずかに多いホスゲン又はトリホスゲンと反応させてよい。
式中、ｎ＝１又は３、Ｘ及びＲ３は上述の定義と同様である。またクロロギ酸エステルを商業的に購入してよい。
【００３３】
また本発明は本発明における式Ｉとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容できる塩を含む薬剤組成物に関し、これを含む。
【００３４】
本発明の化合物は、薬学上一般に用いられる各種の薬剤添加剤（例えば、希釈剤及び賦形剤等）を加えて、薬剤組成物として調製してよい。治療目的に従って、薬剤組成物を錠剤、ピル、粉、液体、懸濁剤、乳剤、顆粒、カプセル、座薬、注射剤（液及び懸濁液）等のような多様な種類のドラッグデリバリーユニット製剤に作成してよい。
【００３５】
薬剤組成物を錠剤に作成するために当分野において周知及び広く用られる賦形剤を用いてよい。例えば、乳糖、糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸等のような担体（キャリア）、水、エタノール、プロパノール、通常のシロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等のような接着剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉、及びケルプ粉、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレン無水和物ソルビトールの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン及び乳糖等のような崩壊剤、糖、グリセロール、トリステアレート、ココナッツ油、及び水素化油等のような崩壊阻害剤、４級アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウム等のような吸収増強剤、グリセロール、デンプン等のような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイド状のケイ酸等のような吸着剤及び純粋タルク、ステアリン酸、ホウ酸粉及びポリエチレングリコールのような潤滑油である。必要であれば、錠剤は、糖衣錠、ゼラチンフィルムコーティング錠、ケーシング錠（ｃａｓｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔｓ）、フィルムコーティング錠、二重フィルムコーティング錠、及び通常のコーティング材を用いた多重フィルムコーティング錠として調製してよい。
【００３６】
薬剤組成物のピルの形態を作成するために、当分野において周知及び広く用られる賦形剤を用いてよい。例えば、乳糖、デンプン、ココナッツ油、硬化ベジタブルオイル、カオリン及びタルク等のような担体（キャリア）、アラビアゴムパウダー、イエローパウダー（ｙｅｌｌｏｗ  ｗｉｔｈ  ｐｏｗｄｅｒ）ゼラチン及びエタノール等の接着剤、寒天及びケルプ粉のような崩壊剤である。
【００３７】
薬剤組成物の座薬の形態を作成するために、当分野において周知及び広く用られる賦形剤を用いてよい。例えば、ポリエチレングリコール、ココナッツ油、高級アルコール、高級アルコールエステル、ゼラチン及び半合成グリセリド等である。
【００３８】
薬剤組成物の注射液を調製するために、溶液及び懸濁液を滅菌してよく、好ましくは、適切な量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセロール等を加えてよく、血液と等張の注射液を調製する。注射液の調製において、当分野における通常用いる担体（キャリア）を用いてよい。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ‐ステアリルアルコール、ポリオキシル化イソ‐ステアリルアルコール、ポリエチレン脱水ソルビタン脂肪酸エステル等である。さらに通常の溶剤、緩衝液、及び鎮痛薬を加えてよい。統合失調症の治療の間、着色剤、保存剤、香辛料、香味剤、甘味剤、及び他の薬剤もまた必要性に基づいて加えてよい。
【００３９】
本発明における式Ｉとして示すジチオロピロロン化合物又はその薬学的に許容できる塩の薬剤組成物における含有量は特に限定されず、広い範囲内で選択されてよく、通常１から７０％重量パーセント、好ましくは１から３０％重量パーセントでよい。
【００４０】
本発明において、本明細書に記載の薬剤組成物の投与方法は特に限定されない。患者の年齢、性別及び他の条件並びに症状に従って多様な製剤投与が選択されてよい。例えば、錠剤、ピル、液体、懸濁剤、乳剤、顆粒、及びカプセルは経口投与である。注射液を単独投与又は注射用トランスミッション液（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（例えば、グルコース溶液及び酸性溶液）の混合を用いて静脈内注射でもよく、必要ならば、注射液を単に筋肉、皮内、皮下、又は腹腔内注射として行ってよい。座薬は直腸へ投与される。
【００４１】
本発明において、用量は投与方法、患者の年齢、性別及び他の条件並びに症状に従って適切に選択されてよい。通常の用量を次のように投与する。それは約０．１から３００ｍｇ薬活性成分／ｋｇ体重／日である。一般的に、各投与ユニット製剤は１から２００ｍｇ薬活性成分を含んでよい。
【００４２】
さらに本発明は末梢白血球を増加させる薬剤の調製並びに放射線治療または化学治療において末梢白血球の低下を阻害するための補助薬剤の調製における本発明のジチオロピロロン化合物類及びそれらの薬学的に許容できる塩の使用に関する。本発明において、本明細書に記載の白血球は、好ましくは好中球である。本発明の化合物は骨髄の成熟及び分化を促進し末梢白血球増加を迅速に及び持続的に促進する顕著な効果を有する。効果については実施例を参照されたい。
【００４３】
他に記載がない限り、本発明における試薬類及び原材料はいずれも商業的に入手するものでよい。
【００４４】
本発明の有利な効果は、小分子の薬学的に活性のある本発明のジチオロピロロン化合物類及びそれらの薬学的に許容できる塩が骨髄の成熟及び分化を促進し及び末梢白血球増加を迅速かつ持続的に促進する顕著な効果を有し、並びに保存及び輸送が便利で、容易に不活化し、タンパク質ペプチド薬剤が有する欠点、即ち半減期が短く、取り扱いが不便である等の欠点を除去するものであり、さらに、その調製方法は簡単及び低コストであり、その結果安価になる。
【実施例】
【００４５】
次の実施例は本発明を説明するものであり、決して本発明を限定する意図ではない。特許請求の範囲は従属請求項により限定されない。
【００４６】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を次の手順及び実施例にて説明する。原材料は商業的に入手してよく、又は知られた文献の方法又は示される手順に従って調製してよい。本発明の化合物類を他の合成経路により合成してよいことは当業者に理解されるはずである。具体的な原料及び合成経路の条件を下記に記載するが、それらを他の同類の原料及び条件を用いて容易に置き換えてよく、本発明のこれらの調製方法の変形は本発明の特許請求の範囲に含まれる。さらに、下記に記載の調製方法を例えば、ある基を反応等の間に保護するような本発明の開示内容に従って当業者が当分野において精通する従来の化学方法を用いてさらに修飾してよい。
【００４７】
次の実施例を本発明の調製方法のさらなる理解を促進するために用いる。用いる具体的な原料、タイプ、及び条件を本発明のさらなる説明として特定するが、これはその妥当な範囲に限定するものではない。次の表に示す化合物類の合成において用いる試薬は商業的に入手してよく、又は当業者により容易に調製してよい。１Ｈ‐ＮＭＲの操作条件を次に示す。
１Ｈ‐ＮＭＲを内部標準としてＴＭＳを有するＩＮＯＶＡ−４００ＮＭＲ装置にて検出する。ＭＳをＨＰ５９８９マススペクトロメーターにて得る。
【００４８】
化合物Ｉ‐６の調製
１，３‐ｄｉｔｅｒｔ‐メルカプトアセトン（１，３‐ｄｉｔｅｒｔ‐ｍｅｒｃａｐｔｏ  ａｃｅｔｏｎｅ）（Ｉ‐１）の調製
１０℃にて２Ｌの４つ口反応フラスコ中ｔｅｒｔ‐ブチルメルカプトン（９５．０ｇ、  １．１ｍｏｌ）の溶液、無水炭酸カリウム（３０４．０ｇ、  ２．２ｍｏｌ）及びアセトン（１Ｌ）の溶液に滴下速度５ｍｌ／分の速度で等量の１，３‐ジクロロ‐アセトン（６３．５ｇ、  ０．５ｍｏｌ）含有アセトン液を滴下して加えた。添加後、溶液を室温にて終夜攪拌した。沈殿物をろ過し、アセトン（１００ｍｌｘ２）で洗浄した。そして、ろ過物を減圧下蒸発し、溶剤を除去した。残渣を真空にて蒸留し、１１０℃（８ｍｍ）フラクションを集め、薄い黄色油のＩ−１を得た（１０７．６ｇ,  ９２．１%）。
【００４９】
４‐ｔｅｒｔブチル  メルカプト‐５‐ｔｅｒｔブチル  メルカプト  メテニル‐１‐（２，４‐ジメトキシ‐フェニル）‐３‐ヒドロキシ‐１，５‐ジヒドロピロリドン（４‐ｔｅｒｔｂｕｔｙｌ  ｍｅｒｃａｐｔｏ‐５‐ｔｅｒｔｂｕｔｙｌ  ｍｅｒｃａｐｔｏ  ｍｅｔｈｅｎｙｌ‐１‐（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ‐ｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐１,５‐ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（Ｉ‐２）の調製
２，４‐ジメトキシ‐アニリン（６８．９ｇ、  ０．４５ｍｏｌ）、化合物Ｉ−１（１０５．８ｇ、  ０．４５ｍｏｌ）、ｐ‐トルエンスルホン酸（８．６ｇ、  ０．０５ｍｏｌ）、及びトルエン（１．２Ｌ）を水分離装置を有する２Ｌの４つ口反応フラスコに加えた。反応溶液を８時間還流し、水を除去した。それから冷却し−１０℃に維持し、塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）(５７．２ｇ、  ０．４５ｍｏｌ)を滴下した。滴下後、２時間攪拌し続け、トリエチルアミン（９１ｇ、  ０．９ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、自然に室温まで温め終夜攪拌した。トルエンを真空にて蒸留し、残渣に塩化メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５００ｍｌ）を加え、水（３００ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶剤を真空にて蒸留し、残渣をイソプロピルアルコールにて再結晶した。淡黄色の固体Ｉ‐２（１２８ｇ、  ６７．４%）を得た。融点165  ℃‐167  ℃。
【００５０】
４‐ｔｅｒｔブチル  メルカプト‐５‐ｔｅｒｔブチル  メルカプト  メテニル‐１‐（２，４‐ジメトキシ‐フェニル）‐３‐アミノ‐１，５‐ジヒドロピロリドン（４−ｔｅｒｔｂｕｔｙｌ  ｍｅｒｃａｐｔｏ−５−ｔｅｒｔｂｕｔｙｌ  ｍｅｒｃａｐｔｏ  ｍｅｔｈｅｎｙｌ‐１‐（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ‐ｐｈｅｎｙｌ）‐3‐ａｍｉｎｏ‐１，５‐ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（Ｉ‐３）の調製
水分離装置を有する２５０ｍｌの４つ口反応フラスコにおいて化合物Ｉ‐２（10.2g,  0.24mol）、ブチル酸（１４０ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）の溶液へ飽和するまでアンモニアを導入した。反応溶液を６時間還流し、水を除去し、継続的にアンモニアを導入した。その後反応を停止し、混合物を０℃にて２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４５０ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。有機相を水（３００ｍｌｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶剤を真空にて蒸留し、残渣を酢酸エチル／石油エーテルにて再結晶した。白い固体Ｉ‐３(５．２グラム、  ５０％)を得た。  融点１４０℃‐１４３  ℃。
【００５１】
４‐ｔｅｒｔブチル  メルカプト‐５‐ｔｅｒｔブチル  メルカプト  メテニル‐１‐（２，４‐ジメトキシ‐フェニル）‐３‐トリフルオロ  アセトアミド‐１，５‐ジヒドロピロリドン（４‐ｔｅｒｔｂｕｔｙｌ  ｍｅｒｃａｐｔｏ‐５‐ｔｅｒｔｂｕｔｙｌ  ｍｅｒｃａｐｔｏ  ｍｅｔｈｅｎｙｌ‐１‐（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ‐ｐｈｅｎｙｌ）‐３‐  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ  ａｃｅｔａｍｉｄｏ  −１，５‐ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（Ｉ‐４）の調製
化合物Ｉ‐３（５ｇ、  １１．８ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液へトリフルオロ酢酸無水物（３．７ｇ、  １７．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を室温にて３０分間攪拌した。溶液を減圧下蒸留した。ｎ‐ヘキサン（５０ｍｌ）添加後、沈殿物をろ過し、乾燥した。黄色粉状の固体のＩ‐４（５．８ｇ、  ９５%）を得た。融点  １８０度  −１８１  ℃。
【００５２】
Ｎ‐［４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］ピロリル］２，２，２‐トリフルオロアセトアミド（Ｎ−［４‐（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐５‐ｏｘｏ‐４,５−ｄｉｈｙｄｒｏ−［１，２］ｄｉｔｈｉｏｌｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｐｅｎｔｅｎｅ［４，３‐ｂ］  ｐｙｒｒｏｌｙｌ  ］  −２,２，２‐ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）（Ｉ‐５）の調製
化合物Ｉ‐４（５．８ｇ、  １１．２ｍｍｏｌ）含有トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）の溶液へ酢酸水銀（ｍｅｒｃｕｒｙ  ａｃｅｔａｔｅ）(３．２ｇ、  １１．２ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を３０分間室温にて攪拌した。溶液を減圧下蒸留した。エタノール（２０ｍｌ）添加後、沈殿物をろ過し、乾燥した。黄色固体（６．４ｇ、  ９５%）を得た。その融点は２７０℃より高い。
【００５３】
室温にて１５０ｍｌの４つ口反応フラスコ中上記化合物（６．４ｇ、  １０．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍｌ）の溶液へその反応系がもはや硫化水素ガスを吸収しなくなるまで硫化水素ガスを導入した。反応溶液に窒素を導入し、残留硫化水素ガスを吹き飛ばし、ヨウ素（２．７ｇ，  １０．８ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた。続けて１時間攪拌した。溶液を減圧下蒸留した。エタノール（２０ｍｌ）添加後、沈殿物をろ過し、乾燥した。黄色固体のＩ‐５（０．８ｇ、  ２０%）を得た。融点１８８  ℃  ‐１９０℃。
【００５４】
６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（６‐ａｍｉｎｏ‐４‐（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐４Ｈ‐［１，２］ｄｉｔｈｉｏｌｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｐｅｎｔｅｎｅ  ［４，３‐ｂ］‐５‐ｐｙｒｒｏｌｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｉ‐６）の調製
化合物Ｉ‐５（１．９ｇ、  ４．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、及び濃縮塩酸（５ｍｌ）を５０ｍｌの１つ口ボトルへ添加した。溶液を加熱し、３時間還流して不溶性物質を除くために温めながら、ろ過した。ろ過物を室温にて終夜攪拌し、ろ過し、乾燥した。固体のＩ‐６（１．３ｇ、  ８０％）を得た。融点230℃  -232  ℃。
【００５５】
６‐アミノ‐４‐（２‐メチルフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（６‐ａｍｉｎｏ‐４‐（２‐ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐４Ｈ‐［１，２］ｄｉｔｈｉｏｌｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｐｅｎｔｅｎｅ  ［４，３‐ｂ］‐５‐ｐｙｒｒｏｌｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｉ‐６）の調製は上記記載の方法と同である。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.16(3H，s)，4.41(2H，s)，6.56(1H，s)，  7.19-7.37(4H，m)  m/z:  262.02
【００５６】
表１は式Ｉ００１から０３３として示す一連の化合物を示し、本発明の調製方法に従って、上記方法により調製された６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン（６‐Ａｍｉｎｏ‐４‐（２，４‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐４Ｈ‐［１，２］  ｄｉｔｈｉｏｌｅｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｐｅｎｔｅｎｅ  ［４，３‐ｂ］‐５‐ｐｙｒｒｏｌｏｎｅ）（Ｉ‐６）から得られた。
【００５７】
2010538023.tif 000007
【００５８】
００１の調製
−２０℃にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、  ２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（２８１ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を５時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。そして残部に塩化メチレン（２０ｍｌ）加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００１（２７３ｍｇ）を得た。
融点204℃-206℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.75(3H，s)，3.84(3H，s)，6.63-6.83(3H，m)，7.20-7.46(6H，m)，10.10(1H，s)
m/z:  428.05
【００５９】
００２の調製
０℃にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、  ３ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（１．２ｇ、  ２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を１．５時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。そして残部に塩化メチレン（２０ｍｌ）加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００２（２４８ｍｇ）を得た。
融点  226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(6H，d)，1.91(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，d)，6.60-6.75(3H，m)，7.19(1H，d)，9.35(1H，s)
m/z：  408.08
【００６０】
００３の調製
２０℃にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８１ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（１．５３ｇ、  ４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を１時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。そして残渣に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００３（２６０mg）を得た。
融点  165℃-166℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.74(3H，s)，3.82(3H，s)，3.89(2H，s)6.60-6.75(3H，m)，7.10-7.90(6H，m)，9.35(1H，s)
m/z：  442.07
【００６１】
００４の調製
５０℃にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８１ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（９７ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を１時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００４（２２８mg）を得た。
融点  208℃-210℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(3H，m)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，4.17(2H，m)，6.62-6.76(3H，m)，7.72(1H，d)，9.31(1H，s)
m/z：  380.05
【００６２】
００５の調製
３０℃にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（５００ｍｇ、  １．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７２ｍｇ、  ２．７ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（１．４２ｇ、  １５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を３０分攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００５（３８０mg）を得た。
融点186℃-188℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.68(3H，s)，3.72(3H，s)，5.82(3H，s)，6.37-6.80(3H，m)，7.23(1H，d)，9.4(1H，s)
m/z：  366.03
【００６３】
００６の調製
室温にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（４００ｍｇ、  １．２ｍｍｏｌ）及びトリフォスゲン（２３４ｍｇ、  ０．８ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリエチルアミン（２７２mg,  ２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を１時間攪拌した。８０％の溶剤を減圧下蒸留し、濃縮塩酸（１ｍｌ）を添加し、5分攪拌した。得られた混合物を真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００６（２４０mg）を得た。
融点245℃-248℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.73(3H，s)，3.82(3H，s)  6.22-6.73(4H，m)，7.18(1H，d)，8.31(1H，s)
m/z：351.03
【００６４】
００７の調製
0℃にてイソプロパノール（３６ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を室温まで自然に温め、溶液を30分間攪拌し、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。残部にジクロロメタン（２０ｍｌ）及び中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて2時間攪拌し、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００７（２６０mg）を得た。
融点230℃-232℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.24(6H，d)  ，3.72(3H，s)，3.81(3H，s)  ，4.87(1H，s)，6.59-7.18(4H，m)，9.14(1H，s)
m/z：  394.09
【００６５】
００８の調製
室温にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８１ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）含有クロロホルム（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸アリル（ａｌｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（２１６ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を１．５時間攪拌し、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００８（２９０mg）を得た。
融点210℃-212℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，4.61(2H，d)，5.23(1H，dd)，5.39(1H，dd)，5.95(2H，m)，6.60-7.19(4H，m)，9.48(1H，s)
m/z：392.06
【００６６】
００９の調製
0℃にてプロパノール（３６ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を室温まで自然に温め、溶液を３０分間攪拌し、それから中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１．５時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、００９（２８５mg）を得た。
融点202℃-204℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.96(3H，t)，1.61(2H，m)，3.18(2H，t)，3.78(3H.s)，3.84(3H，s)，6.28-7.50(4H.m)，9.31(1H.s)
m/z：394.06
【００６７】
０１０の調製
0℃にて４メトキシフェノール（７４．４ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。添加後、溶液を４０℃にて１．５時間攪拌し、それから中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３．５時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１０（１８０mg）を得た。
融点204℃-207℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.73(3H，s)，3.74(3H，s)  ，3.83(3H，s)，6.62-7.23(8H，m)，9.99(1H，s)
m/z：458.06
【００６８】
０１１の調製
0℃にてペンタノール（５３ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２．５時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１１（２４０mg）を得た。
融点178℃-179℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.89(3H，t)，1.34(4H，m)，1.61(2H，t)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，4.09(2H，t)，6.61-7.21(4H，m)，9.33(1H，s)
m/z：422.10
【００６９】
０１２の調製
0℃にてテトラヒドロフルフリル（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、３０分間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１２（２４３mg）を得た。
融点156℃-158℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.95(4H，m)，3.77(3H，s)，3.87(3H，s)，3.91(1H，m)，3.93(2H，d)，4.25(2H，t)，6.28-6.58(3H，m)，6.97(1H，s)，7.18(1H，d)
m/z：436.08
【００７０】
０１３の調製
0℃にてブタノール（４４ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１３（２８０mg）を得た。
融点177℃-178℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(3H，t)，1.38(2H，m)，1.59(2H，m)，3.73(3H，s)，3.82(3H，s)，4.11(2H，t)，6.61-7.20(4H，m)，9.31(1H，s)
m/z：408.08
【００７１】
０１４の調製
0℃にてシクロペンタノール（７８ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（２７０ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１．５時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（５００ｍｇ、  １．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１４（３００mg）を得た。
融点228℃-230℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.56(2H，s)，1.69(2H，s)，1.85(2H，t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，5.07(1H，s)，6.61-7.19(4H，m)，9.16(1H，s)
m/z：420.08
【００７２】
０１５の調製
0℃にてヘプタノール（７０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１．５時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１５（２２０mg）を得た。
融点144℃-146℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(3H，t)，1.31(8H，t)，1.59(2H，t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，4.09(2H，t)，6.61-7.20(4H，m)，9.31(1H，s)
m/z：450.13
【００７３】
０１６の調製
0℃にてクロロエタノール（４８ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、３０分間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１６（２６０mg）を得た。
融点211℃-214℃
1H-NMR(DMSO-d6)：  3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，4.37(2H，t)，6.61-7.21(4H，m)，9.61(1H，s)
m/z：414.01
【００７４】
０１７の調製
0℃にて４‐クロロフェノール（７７ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ，  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。添加後、溶液を４０℃にて１．５時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３．５時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１７（２００mg）を得た。
融点233℃-236℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.75(3H，s)，3.84(3H，s)，6.48-7.70(8H，m)，9.53(1H，s)
m/z：462.01
【００７５】
０１８の調製
0℃にて４‐メチルフェノール（６５ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ，  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。添加後、溶液を４０℃にて１時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１８（２１０mg）を得た。
融点260℃-262℃                                                 
1H-NMR(DMSO-d6)：2.20(3H，s)，3.75(3H，s)，3.84(3H，s)，6.61-7.77(8H，m)，9.43(1H，s)
m/z：442.04
【００７６】
０１９の調製
0℃にて２‐フラン  メタノール（５９ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５６ｍｇ、  ０．７ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、３０分間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０１９（２３５mg）を得た。
融点190℃-191℃
1H-NMR(DMSO-d6)：3.73(3H，s)，3.83(3H，s)，5.14(2H，s)，6.47-7.68(7H，m)，9.52(1H，s)
m/z：432.01
【００７７】
０２０の調製
0℃にてα‐フェニルエタノール（７３ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１．５時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３00mg,  ０．９mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃にて１時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２０（２００mg）を得た。
融点200℃-203℃
1H-NMR(DMSO-d6)：2.94(2H，t)，3.73(3H，s)，3.83(3H，s)，4.30(2H，t)，6.61-7.31(9H，m)，9.41(1H，s)
m/z：456.08
【００７８】
０２１の調製
−２０℃にて２‐チオフェン  メタノール（２‐ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｍｅｔｈａｎｏｌ）（６８ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２１（２２５mg）を得た。
融点２２５℃‐２２６℃
1H-NMR(DMSO-d6)：  3.73(3H，s)，3.82(3H，s)，5.34(2H，s)，6.61-7.57(7H，m)，9.56(1H，s)
m/z：448.01
【００７９】
０２２の調製
−１５℃にて３‐ヒドロキシ‐ピリジン（１１４ｍｇ、  １．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｇ、  １．２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（３６０ｍｇ、  １．２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。添加後、溶液を４０℃にて１．５時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（６００ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃にて３時間攪拌し、反応の完成を示すまでＴＬＣにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（４０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２２（３００mg）を得た。
融点１７６℃‐１７８℃
1H-NMR(DMSO-d6)：  3.73(3H，s)，3.82(3H，s)，6.23-7.42(8H，m)，10.23(1H，s)
m/z：429.05
【００８０】
０２３の調製
0℃にてモルホリン（５２ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１時間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌し、反応の完成を示すまでＴＬＣにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２３（２３８mg）を得た。
融点２２６℃‐２２７℃
1H-NMR(DMSO-d6)：  3.43(4H，t)，3.58(4H，t)，3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，6.60-7.20(4H，m)，8.23(1H，s)
m/z：  421.08
【００８１】
０２４の調製
−２０℃にてテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にホスゲン（８８．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を導入し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０ｍｇ、  ２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を滴下して加えた。溶液を−２０℃にて１時間攪拌し、ベンジルアミン（９４．５ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃にて６時間攪拌し、反応の完了を示すまでＴＬＣにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２４（３２０mg）を得た。
融点２４９℃‐２５０℃
1H-NMR(DMSO-d6)：  3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，4.31(2H，s)，6.61-7.37(9H，m)，8.39(1H，s)
m/z：  441.08
【００８２】
００２５の調製
０℃にてトリフォスゲン（１．３５ｇ、  ４．５ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、  ２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１時間攪拌し、ブチルアミン（０．５６ｇ、  ９ｍｍｏｌ）加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、反応の完成を示すまでＴＬＣにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２５（２７０mg）を得た。
融点２４７℃‐２４９℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(3H，t)，1.38(4H，m)，3.08(2H，t)，3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.61-7.21(4H，m)，8.22(1H，s)
m/z：  407.10
【００８３】
００２６の調製
０℃にてトリフォスゲン（２．７ｇ、  ９ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６０ｍｇ、  ２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を５０℃まで温め、１時間攪拌し、アニリン（４１８ｍg、  ４．５mmol）を添加した。得られた混合物を５０℃にて１時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２６（３００mg）を得た。
融点２２０℃‐２２２℃
1H-NMR(DMSO-d6)：  3.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.70-7.50(9H，m)，8.58(1H，s)，9.18(1H，s)
m/z：  427.10
【００８４】
０２７の調製
0℃にてエタンチオール（３７ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へトリフォスゲン（１８０ｍｇ、  ０．６ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、３０分間攪拌し、中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ，  ０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃にて１時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２７（２２０mg）を得た。
融点２００℃‐２０２℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.23(3H，t)，2.87(2H，m)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，6.62-7.72(4H，m)，10.39(1H，s)
m/z：396.01
【００８５】
０２８の調製
室温にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８１ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸エチル（１９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温にて１時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留し、残渣に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２８（２２８mg）を得た。
融点１７２℃‐１７４℃
1H-NMR(CDCl3)：  1.32(3H，t)，2.15(3H，s)，4.26(2H，m)，6.30(1H，s)，6.90(1H，s)，7.20-7.35(4H，m)
m/z：  334.04
【００８６】
０２９の調製
室温にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸フェニル（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温にて２時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留し、残部に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０２９（２７３mg）を得た。
融点１７４℃‐１７６℃
1H-NMR(CDCl3)：2.18(3H，s),  6.36(1H，s)，7.23(1H，s)，7.19-7.40(9H，m)
m/z：  382.04
【００８７】
０３０の調製
室温にて中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）含有クロロホルム（２０ｍｌ）の溶液へクロロギ酸アリル（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温にて１．５時間攪拌し、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０３０（２９０mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：2.17(3H，s)，4.69(2H，d)，5.32  (2H，m)，5.96(1H，m)，6.32(1H，s)，7.03(1H，s)，  7.19-7.34(4H，m)
m/z：  346.04
【００８８】
００３１の調製
０℃にてトリフォスゲン（５４０ｍｇ、  １．８ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液へ中間体６‐アミノ‐４‐（２，４‐ジメトキシフェニル）‐４Ｈ‐［１，２］ジチオールヘテロサイクリックペンテン［４，３‐ｂ］‐５‐ピロロン  ヒドロクロライド（Ｉ‐６）（３００ｍｇ、  ０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、  ２ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、１時間攪拌し、Ｎ，Ｎジメチルアミノエタノール（１７６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、０３１（２７０mg）を得た。生成物（２００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に加え、乾燥ＨＣＬガスを導入し、溶液をｐＨ＝２にし、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。０３１の塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)：2.34(6H，s)，2.71(2H，t)，3.72（3H，s），3.82（3H，s），4.23（2H，t），6.58(1H，s)，  6.74-7.20(3H，m)
m/z：  423.05
【００８９】
2010538023.tif 000008
上記式処方に従って、カプセル、又は錠剤等を従来の方法で調製してよい。
【００９０】
実施例１の有効性：正常マウスの末梢血液白血球における一連のジチオロピロロン化合物の効果
１．実験試料及び器具
試料：一連のジチオロピロロン化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａに溶解しツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（４％未満の使用）ですりつぶして懸濁させる
ＳＡＩＧＥＬＩ（Ｇ−ＣＳＦ）、シャンハイ  サンウェイ  バイオテック会社（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｕｎｗａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ.,  Ｌｔｄ）、バッチ番号：０５１００１
動物血液分析器、モデル：ＨＥＭＡＶＥＴ９５０
【００９１】
２．方法
マウスをブランクコントロール群とポジティブコントロール群及び一連のジチオロピロロン化合物群にわけ、各グループ１０匹とする。ポジティブコントロール群はＳＡＩＧＥＬＩ（Ｇ−ＣＳＦ）（２２．５μｇ／ｋｇ）を一日一回皮下に注射した。一連のジチオロピロロン化合物にかかるマウスに（２０ｍｇ／ｋｇ）を一日一回（０．５ｍＬ）強制経口投与した。ブランクコントロール群のマウスに等量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液を強制経口投与した。
【００９２】
血液のサンプルをマウス眼窩静脈を通して従来の方法に従って採取し、３日目、５日目にそれぞれ投与前及び後に採取した。末梢血の一定の手順の試験を行い、正常マウスの末梢血液白血球における一連のジチオロピロロン化合物の効果を分析した。
【００９３】
３．結果
【００９４】
2010538023.tif 000009
【００９５】
これらの化合物は、様々な程度の末梢血液白血球の増加効果を有するが、赤血球及び血小板において全く効果が無かった。
【００９６】
実施例２の有効性：正常マウスの末梢血液白血球における一連のジチオロピロロン化合物の効果
１．実験試料及び器具
試料：一連のジチオロピロロンシ化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａに溶解しツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（４％未満の使用）ですりつぶして懸濁させる
注射用シクロフォスファミド（ＣＴＸ）、シャンハイ  フアリエン製薬会社（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｕａｌｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ.,  Ｌｔｄ）、バッチ番号：０５０６０６、生理食塩水に溶解して調製
ＳＡＩＧＥＬＩ（Ｇ−ＣＳＦ）、シャンハイ  サンウェイ  バイオテック会社（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｕｎｗａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ.,  Ｌｔｄ）、バッチ番号：０５１００１
動物血液分析器、モデル：ＨＥＭＡＶＥＴ９５０
【００９７】
２．方法
４０匹のＢＡＬＢ／ｃマウスを任意に５つのグループに分け、ブランクコントロール群とポジティブコントロール群（Ｇ−ＣＳＦ）（２２．５μｇ／ｋｇ）及び二つのジチオロピロロン誘導体群（化合物００１及び００４、２０ｍｇ／ｋｇ）、ＣＴＸモデル群（１００ｍｇ／ｋｇ）にそれぞれ分け、各グループ８匹とする。ブランクコントロール群は何も処理せず、他の４つの群を１日１回、１００ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを腹腔内注射して処理した。３日間の連続投与後、各グループのマウスの一定の手順の血液試験を動物血液分析器にて測定した。白血球の総数及び好中球の割合が著しく低下する結果を示した。これはマウスにおけるＣＴＸ誘発造血機能不全モデルの構築に成功したことを示唆した。Ｇ−ＣＳＦ群はＣＴＸの注射が完了した翌日に所定のＧ−ＣＳＦ（２２．５μｇ／ｋｇ）を一日一回皮下に注射した。ジチオロピロロン誘導体群はＣＴＸの注射が完了した翌日に一日一回（０．５ｍＬ）強制経口投与を通してジチオロピロロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。モデル群及びブランクコントロール群のマウスに強制経口投与を通して等量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。
【００９８】
血液のサンプルをマウス眼窩静脈を通して従来の方法に従って採取し、ＣＴＸ投与の日を最初の日、０，４，６，８日にそれぞれ採取した。それから、末梢血の一定の手順の試験を行い、正常マウスの末梢血液白血球における一連のジチオロピロロン化合物の効果を分析した。
【００９９】
３．結果
白血球刺激活性をＧ−ＣＳＦをコントロール薬として化合物００１及び００４について試験した。結果を表４に示す。
【０１００】
2010538023.tif 000010
【０１０１】
表４のデータは本発明のこれらの化合物が化学療法誘発白血球減少症における末梢白血球の増加に顕著な効果を有するが、赤血球及び血小板において全く影響が無かった。
【０１０２】
上記マウスの骨髄を塗抹し、顕微鏡試験を行った。その結果、００１、００４、Ｇ−ＣＳＦ群において分化及び成熟の顕著な形成及び加速を伴う一連の顆粒球が観察された。ＣＴＸ群における一連の顆粒球は投与後非常に阻害された。ブランクコントロール群の骨髄損傷において異常は無かった。
【国際調査報告】
2010538023.tif 000014
2010538023.tif 000015
2010538023.tif 000016
2010538023.tif 000017
2010538023.tif 000018
2010538023.tif 000019