(57)【要約】  医学的適用例のためのin situ形成フォームと、それを作製するための方法について記述され、この方法は、ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含む、第1の成分、組成物Aを調製するステップと;金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含む群から選択された第2の成分、組成物Bを調製するステップと;前記第1および第2の成分を、混合前に個別に維持するステップと;前記第1および第2の成分を、意図される施用部位で混合するステップとを含む。フォームは、機械的に堅牢であるが、柔軟で弾性のある材料であり、多孔質の程度および性質は制御することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物Aおよび組成物Bとして表される2種の個別の構成成分を調製するステップを含むフォーム材料を作製する方法であって、組成物Aは、ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含み、組成物Bは、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含み、前記組成物AおよびBは一緒に混合され、互いに反応したときにフォーム材料を形成する方法。
【請求項２】
前記多糖が、キチン、キチン誘導体、キトサン、およびキトサン誘導体を含む群から選択される、請求項1に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項３】
組成物Aが、前記ポリカチオンポリマーおよび少なくとも1種の水溶性酸から形成された中性pH不溶性ポリカチオンポリマーの酸性溶液である、請求項1または請求項2に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項４】
前記組成物AのpHが7よりも低い、請求項1から3のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項５】
前記組成物AのpHが6よりも低い、請求項1から3のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項６】
前記組成物AのpHが5よりも低い、請求項1から3のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項７】
前記組成物Aの酸が事実上カルボン酸系である、請求項1から6のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項８】
前記酸が、酢酸、乳酸、およびグリコール酸を含む群から選択された有機カルボン酸である、請求項7に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項９】
前記酸が、組成物Aのポリマー主鎖に共有結合していない、請求項1から8のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１０】
酸性官能化がタイプR-COOHのものである、請求項1から6のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１１】
前記酸が、ポリマー主鎖に共有結合している、請求項10に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１２】
組成物Aが、配合物の0.1%w/wよりも高いポリマー濃度を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１３】
組成物Aが、配合物の1%w/wよりも高いポリマー濃度を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１４】
組成物Bが、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、またはこれらの混合物を20質量%超含む、請求項1から13のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１５】
組成物Bが、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、またはこれらの混合物を50質量%超含む、請求項1から14のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１６】
前記炭酸塩、重炭酸塩、またはこれらの混合物が、水混和性担体中にある、請求項1から15のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１７】
前記担体が、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む群から選択される、請求項16に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１８】
組成物AおよびBが、混合される準備ができたときに同様の粘度を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項１９】
組成物AおよびBを混合する前に、前記組成物が、それぞれの場合に組成物Aが有利になるように1:1超、2:1超、4:1超、および8:1超を含む群から選択されたA:Bの比で、貯蔵手段に個別に保持される、請求項1から18のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項２０】
組成物AおよびBが、混合前に二重バレルシリンジに貯蔵される、請求項1から19のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項２１】
前記フォームが、流体を伝達することが可能な実質的に開放気泡構造を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項２２】
前記フォームが吸収剤である、請求項1から21のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項２３】
前記フォームが機械的に堅牢である、請求項1から22のいずれか一項に記載のフォームを作製する方法。
【請求項２４】
多孔度が、一緒に混合される組成物Aおよび組成物Bの比によって制御される、請求項1から23のいずれか一項に記載のフォーム材料を作製する方法。
【請求項２５】
ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含む、第1の成分、組成物Aを調製するステップと;金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含む群から選択された第2の成分、組成物Bを調製するステップと;前記第1および第2の成分を、混合前に個別に維持するステップと;前記第1および第2の成分を、意図される施用部位で混合するステップとを含む、医学的適用例で使用されるin situ形成フォームを作製する方法。
【請求項２６】
組成物Aが、キチン、キチン誘導体、キトサン、およびキトサン誘導体を含む群から選択された多糖を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
組成物Aおよび組成物Bが、共に同時に混合され、意図される部位に施用される、請求項25または26に記載の方法。
【請求項２８】
組成物Aおよび組成物Bが、二重バレルシリンジに貯蔵される、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
混合が、前記シリンジに結合された静的混合ヘッドを通して行われる、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
組成物AおよびBが、著しい発泡が生じる前に混合物を施用部位に到達させる速度で送達され混合される、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
その他の治療用化学種が、前記方法によってそのように生成されたフォーム中に含まれる、請求項25から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記その他の治療用化学種が、抗生物質および抗菌剤を含めた抗菌用化学種、鎮痛薬、成長因子、プロテアーゼ阻害剤、生物学的生成物、および細胞を含む群から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記その他の治療用化学種が、組成物Aとの混合、組成物Bとの混合、および組成物AおよびBとは個別の貯蔵を含む群から少なくとも1種を選択することによって、混合および施用前に適応される、請求項31または32に記載の方法。
【請求項３４】
創傷または出血を治療するための、請求項25から32のいずれか一項に記載のin situ形成フォームを作製する方法の使用。
【請求項３５】
上記にて定義された組成物Aおよび組成物Bを含む、医薬品組成物。
【請求項３６】
療法で使用される、請求項35に記載の組成物Aおよび組成物Bを含む医薬品組成物。
【請求項３７】
創傷および出血を治療する薬品を製造するための、連続的なまたは組み合わせた、組成物Aおよび組成物Bの使用。
【請求項３８】
療法のための、キトサンベースのin situ形成フォーム。
【請求項３９】
創傷および出血を治療する薬品を製造するための、キトサンベースのin situ形成フォームの使用。
【請求項４０】
多孔質腔充填剤および/またはTNP療法の薬品として使用されるin situ形成フォームを作製する方法。
【請求項４１】
ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含む、第1の構成成分、組成物Aの容器と;金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含む群から選択された成分を含む、第2の構成成分、組成物Bの容器と;前記組成物Aおよび前記組成物Bを一緒に混合するための手段と;前記混合した組成物を、意図される施用部位に付着させるための手段とを含む、部品のキット。
【請求項４２】
前記組成物AおよびBを貯蔵するための手段が、混合物中に必要とされる組成物AおよびBの割合に従って各バレルの適切な容積を有する二重バレルシリンジである、請求項41に記載の部品のキット。
【請求項４３】
前記組成物を混合する手段が、シリンジの一部に取着された静的混合ヘッドである、請求項41または42に記載の部品のキット。
【請求項４４】
意図される施用部位に混合物を付着させるための手段が、シリンジに取着される、請求項42または43に記載の部品のキット。
【請求項４５】
貯蔵が、追加の治療用化学種を適応させるために行われる、請求項41から44のいずれか一項に記載の部品のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷の治療など、医学的適用例で使用するのに適した発泡材料であって、例えばそのフォームをin situで発生させることができる材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
現時点まで、例えば、創傷内でin situで形成されるフォーム材料の市販性および成功は、得られる材料の毒性の問題および不十分な物理的性質によって、大きな制約を受けてきた。
【０００３】
in situで発泡材料を製造する可能性は、2つの重要な変化、即ち:(1)物理的にコヒーレントなポリマー構造の送達および形成と;(2)この構造の、気体の吹込みによる発泡とに依拠する。これらは、任意の種類のフォームを製造する場合の制約でもあるが、さらに、例えば医学的適用例では、これらのステップは、タンパク質状組織を含めた生物環境に損害を与え得る毒性種が存在しない状態で、実現されなければならない。これは、大部分が送達時のin situ重合に依拠するので(例えば、DIYポリウレタンフォーム充填剤)、現在利用可能なシステムで実現するのが難しい。in situ重合は、1種または複数のモノマーまたはプレポリマーが、一般には触媒開始剤の存在下で、施用時に組み合わされたときに生じ;これらの反応性種は、接触している材料と無差別に反応して二次的な損害が生じる可能性もある。ポリマーのin situ調製に依拠しない発泡系は、加圧キャニスタから噴射剤としてポリマーを送達することができる(例えば、シェービングフォーム)が、これらのフォームの機械的性質は、耐力的な医学的適用例には適していない。
【０００４】
in situフォームは、限りある発明の従来技術の課題であった。とりわけ、従来技術の提案の中には、商用として浮かび上がってくるものがなかった。大多数の発明は、アルギネートベースの物体のin situ形成に関するものである。アルギネートは、一般に施用される医療材料であり、形成されたときに自立物体を形成する。アルギネートは、施用時にモノマー種からの重合を必要とせず:アルギン酸ナトリウムは水溶性であり、カルシウム(またはその他の2価金属)イオンとの錯化によって半固体化する。この段階で、このゲルの発泡を実現するために追加の試薬が必要である。このように生成されたフォームは、限られた機械的性質を有し、わずかな圧力で容易に崩壊する可能性があり、例えば、表面の機械的負荷が40g/cm未満でありまたはわずかな機械的障害があると、従来技術のフォームは永久に変形し破壊される可能性がある。
【０００５】
従来技術は、多糖ベースのフォーム調製を開示する(米国特許第5840777号、米国特許第5089606号)が、これらのフォームは、イオン架橋(例えば、アルギン酸塩)と、初期発泡のための多糖水溶液への気体の導入(例えば、ビーティングによる)に依拠する。安定な物品を形成するには、これらの材料を乾燥する必要がある。
【０００６】
従来技術は、施用部位での陽イオンおよび陰イオンの錯化が行われるin situ凝固を目的とした、その他のノンフォームイオン架橋重合を開示する(米国特許第6391294号)。
【０００７】
従来技術は、イソシアネートプレポリマーから生成されるin situ形成ポリウレタンベースのフォームも開示する(米国特許第5064653号)。これらの材料は、イソシアネートの危険性により、in situでの医学的適用例に適している。
【０００８】
ある場合には、創傷が大規模になる可能性がありまた刺入創や流出創など特定タイプのものとなる可能性があり、従来の平らなシートドレッシング材料が適切ではなく、患者に対する処置が最小限に抑えられかつさらなる苦痛が最小限に抑えられる必要がある戦傷の、管理および治療で使用されるin situ形成フォームが求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第5840777号
【特許文献２】米国特許第5089606号
【特許文献３】米国特許第6391294号
【特許文献４】米国特許第5064653号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術に関して記述された上記欠点から、ヒト組織に対して毒性作用を持たず、堅牢であり、患者に対するあらゆるさらなる外傷または苦痛が最小限に抑えられるように困難性およびプロセスステップが最小限に抑えられた状態で施用することができる、in situ形成フォームが求められることが明らかにされよう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第1の態様によれば、フォーム材料を作製する方法が提供され、この方法は、組成物Aおよび組成物Bとして表される2種の個別の構成成分を調製するステップを含み、組成物Aは、ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含み、組成物Bは、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含む群から選択された成分を含み、前記組成物AおよびBは一緒に混合され、互いに反応することによって前記フォーム材料を形成するものである。
【００１２】
好ましくは、多糖は、例えばキトサンなどのキチン誘導体から、またはキトサン誘導体から選択される。
【００１３】
本発明は、2種の反応性構成成分、組成物AおよびBを含むが、活性医薬品ではなく配合、混合を支援する追加の成分(以下に論じられるその他もの以外)をさらに含むことを、除外するものではないと理解すべきである。
【００１４】
本発明の第1の態様は、均質な、実質的に水不溶性であるが吸水性の、多糖フォームを、例えば医学的用途のための適用部位で作製する方法を提供する。
【００１５】
本発明の第2の態様によれば、本発明の第1の態様の方法によって作製されたフォームが提供される。
【００１６】
前述のフォームは、第1の化合物、即ち、ポリカチオンポリマーとポリマー主鎖に共有結合してもしていなくてもよい少なくとも1種の水溶性酸とから形成された、中性pH不溶性ポリカチオンポリマーの酸性溶液の組成物A;組成物Aが、金属炭酸塩または金属重炭酸塩または金属炭酸塩もしくは金属重炭酸塩の組合せである組成物Bと混合されたものの組合せによって、生成される。
【００１７】
本発明では、人体に関してpH7.4は中性と見なされるのに対し、厳密な化学用語としてはpH7が中性と見なされ、それよりも低い数値は酸性であり、より高い数値はアルカリ性であることに留意すべきである。本発明の文脈において、以下の考察は組成物Aに関するものであり、または組成物AおよびBの混合の結果に関するものであるので、中性pHは、pH7.4ではなくpH7を意味する。組織流体および血液の合成類似物を、pH7.4に緩衝する。しかし創傷においては、観察された実際のpHは、病因に応じてかなり広く変化してもよい。
【００１８】
本発明は、可溶化が可能になるように、組成物Aを、ポリカチオン上の十分なアミン基をプロトン化するのに十分な酸性のものにする必要がある。本明細書に示される配合物濃度の範囲および本明細書に具体化されるアミン(キトサン)では、酢酸(pKa 4.76)が、効率的なプロトン化、したがって可溶化ができるように、十分な酸性環境を提供する。ミキシングヘッドでの効率的な混合が可能になるように、組成物Aの粘度が十分低いことを確実にするには、ポリカチオンの絶対溶解度閾値よりも低いpHが望ましい。これは、組成物AのpHを、ポリカチオンが可溶化しなくなる中性(pH7)pHから引き離す、広いpH範囲も提供する。これは、製造中に、都合よく広範な配合操作ウィンドウを提供するので有利である。
【００１９】
組成物Aは、pH7よりも低いpHを有してもよく、好ましくはpH6よりも低いpHを有し、より好ましくはpH5よりも低いpHを有する。このため、酸は、その性質がカルボン酸系であることが好ましい。安全性の目的で、酸は、好ましくは無機酸(例えば、HCl)ではなく、やはり有機(例えば、カルボン酸系)である。
【００２０】
酸は、組成物Aのポリマー主鎖に共有結合してもしていなくてもよい。
【００２１】
中性pH不溶性ポリカチオンポリマーは、pH7で不溶性のものであり、好ましくはpH7よりも高い任意のpHで不溶性であり、より好ましくは、pH6よりも高い任意のpHで不溶性である。そのようなポリマーの例には、合成および天然由来の両方のポリマーアミンが含まれる。好ましくはポリマーは、多糖であり、より好ましくはキチン誘導体であり、例えばpH7で不溶性であり、好ましくはpH7よりも高い任意のpHで不溶性であり、より好ましくはpH6よりも高い任意のpHで不溶性の、キトサンまたはキトサン誘導体である。
【００２２】
酸が組成物Aのポリマー主鎖に共有結合していない本発明の実施形態では、水溶性の酸が、好ましくはタイプR-COOHの有機カルボン酸であり、但しRは、当業者に知られている任意の炭素ベースの有機部分であってもよい。安全性の目的で、酸は、好ましくは、例えば酢酸、乳酸、およびグリコール酸を含めた生物学的に許容される有機酸の群から選択される。
【００２３】
酸が組成物Aのポリマー主鎖に共有結合している本発明の代替の実施形態では、酸性官能化は、好ましくはタイプR-COOHのものであり、但しRは、当業者に知られている任意の炭素ベースの有機部分であってもよい。そのような酸官能化に関する一般的な方法は、例えばクロロ酢酸の溶液またはそのクロロ酢酸ナトリウム塩による、多糖の処理であり、したがって、ポリマーヒドロキシル基でエーテル結合が形成され、カルボキシメチル化がもたらされる。カルボキシメチルキトサンは、中性pHでポリマーを水溶性にする、ポリカチオンを保持する共有酸性官能化の例である。
【００２４】
組成物Bは、全体が固体の金属炭酸塩または金属重炭酸塩からなるものでもよく、金属炭酸塩または金属重炭酸塩の配合物であってもよい。施用部位での混合を容易にするため、組成物Bは、好ましくは金属炭酸塩または金属重炭酸塩の配合物である。より好ましくは、組成物Bは、水混和性であるが実質的に水を含まない液体担体への、金属炭酸塩または金属重炭酸塩の配合物である。さらにより好ましくは、金属炭酸塩または金属重炭酸塩は、水混和性であるが実質的に水を含まない液体担体に不溶性である(貯蔵中の著しい分解を避けるため)。さらになおより好ましくは、水混和性であるが実質的に水を含まない担体は、施用部位での効果的な混合を可能にするために、最終的に配合されたときに組成物Aと同様の粘度のものである。最終的に配合されたときに組成物Aと同様の粘度の、水混和性であるが実質的に水を含まない担体の例には、グリセロールおよびポリ(エチレングリコール)が含まれる。
【００２５】
組成物Aは、例えば、水と酸とを合わせ、ポリカチオンを撹拌しながら溶解することによる、当技術分野で知られている任意の手法で配合してもよい。酸がポリマーに共有結合していない実施形態では、酸の添加前に、水に混合したポリカチオンの撹拌混合物を作り上げることが好ましい。酸がポリマーに共有結合している代替の実施形態では、この材料は、単に水に溶解することができる。
【００２６】
組成物Aの組成は、本発明によって制約を受けず、好ましくは0.1%w/wよりも高いポリマー濃度を含み、より好ましくは配合物の1%w/wよりも高い。ポリマー濃度の上限は約20%w/w(溶解度の閾値)であってもよいが、それはこの値付近で粘度が十分高くなるからである。
【００２７】
組成物Bは、例えば金属炭酸塩または金属重炭酸塩と担体とを撹拌しながら合わせることによる、当業者に知られている任意の手法で配合してもよい。
【００２８】
組成物Bの組成は、本発明によって制約を受けず、好ましくは、配合物の約20質量%よりも高く、より好ましくは約50質量%よりも高い金属炭酸塩または金属重炭酸塩またはこれらの混合物の濃度を含む。好ましくは、炭酸塩または重炭酸塩の濃度の上限は、90質量%よりも低い。
【００２９】
組成物AおよびBは、使用前に、任意の許容される手法で貯蔵することができる。都合の良い用法では、組成物AおよびBは、好ましくは二重バレルシリンジに貯蔵投入される。施用部位で合わせた組成物AおよびBの体積の相対的な割合は、本発明によって制約を受けず、それぞれの場合に組成物Aが有利になるように、好ましくは体積比が1:1を超え、より好ましくは2:1を超え、より好ましくは4:1を超え、さらにより好ましくは8:1を超える。
【００３０】
異なる体積のチャンバを有する二重バレルシリンジは、相対的な割合の組成物AおよびBを投薬する好ましい方法を提供する。
【００３１】
本発明の第3の態様によれば、医学的適用例で使用されるin situ形成フォームを作製する方法が提供され、その方法は:
ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含む、第1の成分、組成物Aを調製するステップと;
金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含む群から選択された第2の成分、組成物Bを調製するステップと;
前記第1および第2の成分を、混合前に別々に維持するステップと;
前記第1および第2の成分を、意図される施用部位で混合するステップと
を含む。
【００３２】
本明細書において、「in situ形成フォーム」という用語は、意図される部位で一緒にされかつ混合されるフォームの構成成分から、創傷内または体腔内のその位置で形成されたフォームを意味する。
【００３３】
本発明の第2の態様の方法の好ましい実施形態では、組成物Aおよび組成物Bが、共に同時に効果的に混合され、例えば創傷などの意図される部位に施用される。
【００３４】
本発明の第1および第2の態様に関して、組成物Aおよび組成物Bに関して既に記述された考察の全ては、等しく有効であり、本発明の第3の態様に適用可能である。
【００３５】
一般に、本発明は、例えば腔内充填物と、軟骨、靭帯、および腱を含めた軟質組織の置換または増強とにおける、医学的適用例のための、機械的に堅牢なフォームのin situ生成に関する。創傷修復、軟骨修復、および骨修復は、この技術のいくつかの医学的適用例の例である。本発明は、戦傷、外傷性創傷、および腔内創傷の管理において、特に有用なものである。
【００３６】
本発明によるin situ形成フォームは、独立気泡構造または開放気泡構造で生成してもよく、後者の場合、フォームに吸収性が与えられると共に、その内部を気体および液体の両方の流体が伝搬することが可能である。このように、本発明によるフォームは、例えば局所陰圧(TNP)療法と組み合わせまたは一体化した要素としての、多孔質腔内充填剤として有利に使用することができる。非常に一般的な概論として、本発明により生成されたフォームは、機械的に堅牢で柔軟かつ弾力性があり、即ち、変形してその後に回復することが可能であり、浴用スポンジに非常に類似した性質を有する。しかし、フォームに含有される多孔率の程度および性質を制御することができるので、機械的性質の範囲は大きい。
【００３７】
本発明の目標は、医学的適用例のためのin situ発泡フォームを生成することである。目的は、フォーム内、プリフォーム内、またはその中間体内に、生物学的に不適合な種が存在しないこと、およびプリフォーム成分の経済的使用である。
【００３８】
キトサンは、水溶液も含めた酸性媒体に可溶であることが、当業者に知られている。上記にて論じたように、可溶化は、酸を溶液に供給することによって、または酸性部分をポリマー主鎖に共有結合させることによって(例えば、カルボキシメチルキトサンを形成することによって)、実現することができる。本発明では、どちらの可溶化方法も適している。
【００３９】
酸と、重炭酸塩などの高級炭酸塩を含めた金属炭酸塩との反応の結果、付随して生じる二酸化炭素ガスの遊離によって、酸を中和することができる。組成物B中の金属炭酸塩と組成物A中の酸とモル数が等しくまたは過剰であることによって、完全な中和が確実になる。
【００４０】
2成分は、施用部位で混合する前に、別々に貯蔵してもよい。貯蔵および混合は、任意の手段で実現することができるが、当技術分野で知られている静的混合ヘッドを有する2重バレルシリンジが、好ましい。
【００４１】
酸がポリマー主鎖に共有結合している場合、水以外の最小限の2成分を含むこのシステムは、経済的で効果的である。両方の成分を混合する場合、金属炭酸塩と酸性キトサン溶液との反応は、酸を中和し可溶化ポリマーを凝固する過程で二酸化炭素ガスを発生させ、したがって、創傷部位を悪化させないようなまたは患者にさらなる苦痛を引き起こさないような、酸の中和である本発明の目的が達成される。発泡または吹込みの程度は、適切な量の金属炭酸塩および/または金属重炭酸塩を利用することによって、ポリマー凝固とは独立して制御することができる。このように、フォーム材料内の細孔の性質および程度を制御することができる。
【００４２】
施用部位で、組成物AおよびBは、当業者に知られている任意の方法によって、好ましくは静的混合要素を通過することによって、混合することができる。静的ミキサは、好ましくは、両方の組成物を送達する2重バレルシリンジに取着される。組成物は、著しい発泡が生じる前に混合物が施用部位に到達できる速度で、送達され、混合される。意図される施用部位への混合物の最終的な送達に使用されるアプリケータは、任意の幾何形状のものでよく、好ましくは、腔内の充填剤に合わせて円形または円に近いオリフィスでよく、好ましくは、大きく2次元的に発泡したスラブを提供する「フィッシュテール」でよい。アプリケータは、適用例に応じて1つまたは複数の出口を有してもよい。
【００４３】
本発明の第2の態様は、医学的適用例での、in situ形成フォーム(上述の通り)の使用である。これらの適用例には、戦傷を含めた外傷性創傷腔の管理、組織空隙が存在する任意の天然に生じる開口部または任意の損傷部位を含めた体腔の充填が含まれる。これらの適用例には、局所創傷ドレッシングのin situ形成も含まれる。
【００４４】
本発明の第4の態様によれば、創傷治療のための、本発明の第2の態様によるin situ形成フォームの使用が提供される。
【００４５】
これらの医学的適用例を念頭に置けば、本発明は、例えば、抗生物質および抗菌剤を含めた抗菌種、鎮痛薬、成長因子、プロテアーゼ阻害剤、生物学的生成物、および細胞など、その他の治療用化学種の包含および/または送達のための、このように記述されたフォーム材料の使用も含むことが明らかにされるべきである。これは、これらの材料と、組成物Aもしくは組成物Bを別々にまたは合わせるときにまたは合わせたときに、同時混合する施用部位を含む(例えば、3重バレルシリンジを使用する。)。
【００４６】
本発明の特定の実施形態は、戦傷、特に素早い組織貫通および流出創によって引き起こされた止血管理のための、キトサンベースの組成物Aが配合されたフォームの使用である。これらの創傷、特に流出創では、平らなシートでの処置による管理に適していない。キトサンは、知られている止血剤であり、現在、平らなシートのフォーマットにおいて、この適応に利用されている。
【００４７】
本発明の別の特定の実施形態は、陰圧療法の適用前に創傷腔内に充填しまたは一部充填するための、このように形成されたフォームの使用である。フォームは、大気圧よりも低い-125mmHgぐらいの陰圧下で潰れないように、機械的に十分堅牢であり、例えばこの圧力は、創傷床から流出口に液体を透過させることが可能なものである。しかし、適切な配合物と組成物AおよびBの比を選択することによって、内部多孔率の性質およびサイズを発泡プロセスで制御することができるので、本発明のin situ形成フォームは、陰圧の広い範囲にわたって流体を透過させることが可能である。
【００４８】
本発明のさらに別の特定の実施形態は、in situ発泡フォームを素早くかつ容易に施用することができる損傷箇所での、腔内創傷の管理および外傷性創傷の充填である。入院中は、このフォームを、手術前に外傷部位から除去することができ、かなりの量の望ましくない創傷細片が除去される。
【００４９】
本発明の別の特定の実施形態は、内部間隙充填、例えば骨充填の適用例のための、このように形成されたフォームの提供である。フォームは、内部に位置決めされた混合ヘッド(例えば、内視鏡または低侵襲手術用具の遠位)を介して発生させることができる。
【００５０】
本発明の別の特定の実施形態は、軟質組織表面、特に、臀部、膝、踝、および肩を含めた耐負荷関節に関連した関節表面の充填および/または修復するための、低ブロンフォームの発生である。
【００５１】
本発明の別の特定の実施形態は、身体開口部、特に結腸内の組織幾何形状の異常をインプリントキャストすることよって視覚化するためのものである。
【００５２】
本発明の別の特定の実施形態は、例えば切除手術(例えば、腫瘍除去)中に生成された空間欠陥または外傷性創傷の治療において、組織間隙の空間充填または組織膨張を行うためのものである。この実施形態は、例えば鼻、頬、顎、および唇を含めた顔の軟質組織に対する、形成外科的処置および審美性強化を含むものとする。
【００５３】
本発明の第5の態様によれば、上記にて定義された組成物Aおよび組成物Bを含む医薬品組成物が提供される。
【００５４】
本発明の第6の態様によれば、治療で使用される、上記にて定義された組成物Aおよび組成物Bを含む医薬品組成物が提供される。
【００５５】
第6の態様の療法には、限定するものではないが創傷および出血の治療が含まれる。
【００５６】
本発明の第7の態様によれば、治療用の薬品を製造するための、組成物Aおよび組成物Bの連続的なまたは組み合わせた使用が提供される。
【００５７】
第7の態様の療法には、限定するものではないが創傷および出血の治療が含まれる。
【００５８】
本発明の第8の態様によれば、治療のための、キトサンをベースにしたin situ形成フォームが提供される。
【００５９】
第8の態様の療法には、限定するものではないが創傷および出血の治療が含まれる。
【００６０】
本発明の第9の態様によれば、治療用の薬品を製造するための、キトサンをベースにしたin situ形成フォームの使用が提供される。
【００６１】
第9の態様の療法には、限定するものではないが創傷および出血の治療が含まれる。
【００６２】
本発明の第10の態様によれば、多孔質腔内充填剤および/またはTNP療法の薬品として使用される、in situ形成フォームを作製する方法が提供される。
【００６３】
本発明の第11の態様によれば、部品のキットが提供され、このキットは、
ポリマーアミンおよび多糖を含む群から選択されたポリカチオンポリマーの酸性溶液を含む第1の構成成分、組成物Aの容器と、
金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属炭酸塩および金属重炭酸塩の混合物を含む群から選択された成分を含む第2の構成成分、組成物Bの容器と、
前記組成物Aおよび前記組成物Bを一緒に混合するための手段と、
混合した組成物を、意図される施用部位に付着させるための手段と
を含む。
【００６４】
上記にて論じたように、本発明の第11の実施形態で組成物AおよびBを貯蔵するための手段は、混合物中に必要とされる組成物AおよびBの割合に従って各バレルの適切な容積を有する、二重バレルシリンジであってもよい。
【００６５】
組成物を混合する手段は、意図される施用部位に混合物を付着させるための手段のように、シリンジに取着されまたはシリンジと一体化した部品としての静的混合ヘッドであってもよい。
【００６６】
本発明の第11の態様によるキット内の組成物は、身体または創傷部位の治療のために、上記にて論じた様々な追加の治療用化学種を含むように修正してもよい。あるいは、そのような追加の治療用化学種は、各バレルの内容物を容器から排出したときに望み通りに混合することができる、多重バレルシリンジの形をとる第3のまたは追加の別の容器に供給してもよい。
【００６７】
本発明を、より完全に理解できるようにするために、実施例について、単なる例示として以下に記述する。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００６８】
酸性キトサン溶液の調製
キトサンのフレーク(45g)を、激しく撹拌したボリュームの蒸留水(1500ml)に添加した。激しく撹拌した混合物に、氷酢酸(30ml)を添加した。混合物は、素早く粘性になり、撹拌しない状態で48時間静置した。この時間の後、粘性溶液は均質で透明であった。
【実施例２】
【００６９】
重炭酸ナトリウムのグリセロール懸濁液の調製
重炭酸ナトリウム(50g)をグリセロール(40g)中で撹拌し、均質な懸濁液を形成した。
【実施例３】
【００７０】
1:10の体積比の二重バレルシリンジの充填
実施例1で調製したキトサン溶液(10ml)と、実施例2で調製した重炭酸ナトリウムのグリセロール懸濁液(1ml)を、1:10の体積比の二重バレルシリンジに別々に充填した。
【実施例４】
【００７１】
キトサンフォームの調製
実施例3で調製した充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、シリコン処理済み剥離紙に滑らかに放出した。そのように生成されたフォームは、いくらかの吐き出された水を含有しており、均質で機械的に堅牢であった。本発明の文脈における機械的に堅牢とは、永久的な構造破壊または永久的な著しい変形なしに、40g/cm2を超える表面圧縮負荷に耐え得ることを意味する。
【実施例５】
【００７２】
重炭酸ナトリウムのグリセロール懸濁液の調製
微細にミリング処理した(直径<250um)炭酸ナトリウム粉末(10g)を、グリセロール(20g)中に撹拌し、均質な懸濁液を形成した。
【実施例６】
【００７３】
1:10の体積比の二重バレルシリンジの充填
実施例1で調製したキトサン溶液(10ml)と、実施例5で調製された重炭酸ナトリウムのグリセロール懸濁液(1ml)とを、別々に、1:10の体積比の二重バレルシリンジのバレルに充填した。
【実施例７】
【００７４】
キトサン低ブロンフォームの調製
実施例6で調製された充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、シリコン処理済み剥離紙に滑らかに放出した。そのように生成されたエラストマーは、いくらかの吐き出された水と、いくらかの閉じ込められた気泡を含有していた。この実施例で生成されたフォームは、ほぼ全体が独立気泡であり、したがってTNPなどの流体伝達適用例には適していないと考えられる。しかしこの構造は、開放気泡フォームよりも大きな機械的剛性を必要とする空隙充填で有用である-実施例12参照。フォームは均質であり、機械的に堅牢であった。
【実施例８】
【００７５】
血液が存在しない状態での創傷細片除去の実証
実施例3で調製された充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、砂利および土の粒子を含んだ粒状細片を含むブタ創傷腔内に、滑らかに放出した。2分後、腔内を満たしたフォームを手で除去した。フォームは、創傷腔内から細片の80%を首尾よく回収した。
【実施例９】
【００７６】
血液の存在下での創傷細片除去の実証
実施例3で調製された充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、砂利および土の粒子を含んだ粒状細片と過剰な血液とを含むブタ創傷腔内に、滑らかに放出した。2分後、腔内を満たしたフォームを手で除去した。フォームは、創傷腔内から細片の80%超を首尾よく回収した。
【実施例１０】
【００７７】
血液凝固能力の実証
実施例3で調製された充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、10mlの新鮮な血液が入ったポリエチレンバッグに、滑らかに放出した。2分後、フォームを手で除去した。フォームは、凝塊の層を首尾よく凝固させ結合させた。
【実施例１１】
【００７８】
TNP創傷療法でのキトサンフォームの使用
実施例3で調製した充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、ブタ創傷腔内に滑らかに放出した。腔に、中心口を含む1枚のCicaCare(Smith and Nephew Medical Limitedの商標)シリコーンエラストマードレッシングを、重ね合わせた。ドレッシング口を真空ポンプに結合し、圧力を、周囲の大気圧よりも125mmHg低く維持した。真空の印加により、創傷腔の収縮が観察され、液体が創傷腔から引き出された。まず、この液体は、キトサンフォーム構造によって排出されたものであり;この後、ブタ組織(黄色の着色によって示される)からの浸出液が排出され、その流体伝達能力があることが実証された。1時間後、真空を停止し、創傷腔を周囲圧力に戻した。創傷腔が弛緩したのが観察された。CicaCareシートを皮膚から除去し、キトサンフォームを、創傷腔から単一片としてかつ問題なく除去した。著しい組織の接着はなかった。フォームの検査をし、全体を通してかつ組織接触縁で、開放気泡構造であることを記録した。フォームは、創傷腔のフィーチャに合わせて非常にうまく形作られたことが観察された。
【実施例１２】
【００７９】
半月板欠損を充填する能力の実証
実施例6で調製した充填済みシリンジを、静的混合ヘッドを通して1回突き出すことにより、ブタの死骸の後脚の膝関節に生成された8mmの直径の半月板に放出した。エラストマーを、数分間硬化した。エラストマーは、欠損の縁部および表面にうまく順応した。
【００８０】
本明細書の記述および特許請求の範囲の全体を通して、「含む(comprise)」および「含有する(contain)」という用語とその用語の変形例、例えば「含んでいる(comprising)」および「含む(comprises)」は、「含むが限定されない(including but not limited to)」ことを意味し、その他の部分、添加剤、成分、整数、またはステップを除外することを意図しない(または、除外しない)。
【００８１】
本明細書の記述および特許請求の範囲の全体を通して、文脈が他を必要としない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈で他に必要としない限り、単数ならびに複数を意図すると理解すべきである。
【００８２】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記述される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または基は、これらと不適合でない限り、本明細書に記述される任意のその他の態様、実施形態、または実施例に適用可能と理解すべきである。
【国際調査報告】
2010524543.tif 000002
2010524543.tif 000003
2010524543.tif 000004