(57)【要約】  ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び／又は必要とされる疾患の治療、特に炎症の治療のための医薬の製造における、式Ｉ2010513253.tif 000016（上式中、Ｙ、Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４及びＲは明細書に記載の意味を有する）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
2010513253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2010513253.tif 000013
［上式中、
Ｒはアリール又はヘテロアリールを表し、その双方はＸ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｗ１からＷ４は、水素又はＸ２から選択される置換基を独立して表し；
Ｚ１からＺ４は、水素又はＸ３から選択される置換基を独立して表し；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ハロ、−Ｒ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを独立して表し；
Ｒ３ｂからＲ３ｈ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｉ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｉは独立してＨ又はＲ３ａを表し；あるいは
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ又はＲ４ｉ及びＲ５ｉの何れかは共に結合して３員から６員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ又はＲ３ａによって置換されていてもよく；
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは独立してＲ３ａを表し；
Ｒ３ａは、アリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ６ａ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ５から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ１０ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ７ｂは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１３ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ２から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；あるいはＲ６ｂ及びＲ７ｂは、共に結合して３員から６員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ又は一もしくは複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルによって置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａあるいはＦ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ１６ａ及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１８ａから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ８ａ及びＲ１１ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＦ３を独立して表し；
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を独立して表し；
Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ６は、ハロ、−Ｒ２０ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａ）Ｒ２２ａ、−Ｎ（Ｒ２１ｂ）Ｒ２２ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｃ、−Ｎ（Ｒ２０ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｄ）Ｒ２２ｄ、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｅ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ｆ）Ｒ２２ｆ、−ＯＲ２０ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｇ）Ｒ２２ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０ｊ、−Ｎ（Ｒ２０ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ｈ）Ｒ２２ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ｉ）Ｒ２２ｉを独立して表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ２０ｂからＲ２０ｈ、Ｒ２０ｊ、Ｒ２０ｋ、Ｒ２０ｎ、Ｒ２１ａからＲ２１ｉ、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２２ｄ及びＲ２２ｆからＲ２２ｉは、Ｈ又はＲ２０ａを独立して表すか；あるいは
対Ｒ２１ａ及びＲ２２ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２ｂ、Ｒ２１ｄ及びＲ２２ｄ、Ｒ２１ｆ及びＲ２２ｆ、Ｒ２１ｇ及びＲ２２ｇ、Ｒ２１ｈ及びＲ２２ｈ又はＲ２１ｉ及びＲ２２ｉの何れかは共に結合して３員から６員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該環はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ又はＲ２０ａによって置換されていてもよく；
Ｒ２０ｉ、Ｒ２０ｍ及びＲ２０ｐはＲ２０ａを独立して表し；
Ｒ２０ａは、Ｃ１−６アルキル（＝Ｏ及びＴ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール又はヘテロアリール（後の二つの基はＴ２から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｔ１及びＴ２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ２３ａ又は−Ｎ（Ｒ２３ｂ）Ｒ２４ｂを独立して表し；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（＝Ｏ及びＴ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール又はヘテロアリール（後の二つの基はＴ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）を独立して表し；
Ｔ３及びＴ４はＦ、Ｃｌ、−ＯＲ２５ａ又は−Ｎ（Ｒ２５ｂ）Ｒ２６ｂを独立して表し；
Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ及びＲ２６ｂは、Ｈ又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルを独立して表し；
ここで、
少なくとも一つのＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在しており、−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表し、前記基は少なくとも一（例えば一）のアリール又はヘテロアリール基（該基の双方とも上で定義したように置換されていてもよい）を含む］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、
（ａ）  Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４が全てＨを表すならば、Ｒは５−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−４−イルを表さず；
（ｂ）  Ｗ１からＷ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が全てＨを表し、Ｒが未置換フェニルを表し、Ｚ３が−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ（ここで、Ｒ３ｄはＨを表す）を表すならば、Ｒ４ｃは未置換フェニルを表さず；
（ｃ）  Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４及びＺ１からＺ４が全てＨを表し、Ｒが未置換フェニルを表すならば、Ｗ２は２−フラニル又は２−フルオロフェニルを表さず；
（ｄ）  Ｗ１からＷ４、Ｚ１及びＺ４が全てＨを表し、Ｚ２が−ＯＨを表し、Ｚ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂを表すならば、Ｒ及びＲ３ｂは共に未置換フェニル又は４−フルオロフェニルを表さず；
（ｅ）  Ｗ１、Ｗ４、Ｚ１及びＺ３が全てＨを表し：
（Ｉ）  Ｗ２及びＺ２が水素を表し、Ｚ４がクロロを表すならば、
（Ａ）  Ｗ３が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３（つまり、１−メチルプロピル）を表すならば、Ｒは４−（ベンジルオキシ）−フェニル、３−（ベンジルオキシ）フェニル又は４−（フェニル）フェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｗ３がイソプロピルを表すならば、Ｒは３−（ベンジルオキシ）フェニルを表さず；
（ＩＩ）  Ｗ２及びＺ４が水素を表し、Ｗ３がエチルを表し：
（Ａ）  Ｚ２がヒドロキシを表すならば、Ｒは（４−フェニル）フェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ２が水素を表すならば、Ｒは３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル（つまり、３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニル）を表さず；
（ＩＩＩ）  Ｗ３及びＺ２が水素を表し、Ｗ２がメチルを表し、Ｚ４がクロロを表すならば、Ｒは３−（ベンジルオキシ）フェニルを表さず；
（ＩＶ）  Ｗ２、Ｗ３、Ｚ２及びＺ４が水素を表すならば、Ｒは３−（フェノキシメチル）フェニル又は２−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−イルを表さず；
（ｆ）  Ｗ４及びＺ３が水素を表し、Ｒが、５位（のみ）がＸ１によって置換された２−フラニルを表すならば、
（Ｉ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表す場合、
（Ａ）  Ｚ４が水素を表し、Ｗ３が１−メチルプロピルを表すならば、Ｘ１は３−ニトロフェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ４が水素を表し、Ｗ３がイソプロピルを表すならば、Ｘ１は２，５−ジクロロフェニルを表さず；
（Ｃ）  Ｚ４が水素を表し、Ｗ３がクロロを表すならば、Ｘ１は２，３−ジクロロフェニルを表さず；
（Ｄ）  Ｚ４がメチルを表し、Ｗ３がイソプロピルを表すならば、Ｘ１は３−クロロ−４−メチルフェニルを表さず；
（ＩＩ）  Ｗ１が水素を表し、Ｗ２及びＷ３がメチルを表す場合、
（Ａ）  Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表すならば、Ｘ１は２，５−ジクロロフェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ１がメチルを表し、Ｚ２及びＺ４が水素を表すならば、Ｘ１は４−（カルボエトキシ）フェニルを表さず；
（Ｃ）  Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が水素を表すならば、Ｘ１は２，５−ジクロロフェニルを表さず；
（ＩＩＩ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＺ２が水素を表し、
（Ａ）  Ｚ４が水素を表し、Ｚ１がメチルを表すならば、Ｘ１は３−クロロ−４−メチルフェニル又は４−ブロモフェニルを表さず；  
（Ｂ）  Ｚ１が水素を表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表すならば、Ｘ１は３−クロロ−２−メチルフェニルを表さず；
（ＩＶ）  Ｘ１は、
（Ａ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｗ３が−ＯＣＨ３を表し、Ｚ４がメチルを表す場合；
（Ｂ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表す場合；
（Ｃ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ２及びＺ４が水素を表し、Ｗ３がクロロを表し、Ｚ１がメチルを表す場合；
（Ｄ）  Ｗ１、Ｚ２及びＺ４が水素を表し、Ｚ１、Ｗ２及びＷ３がメチルを表す場合；
（Ｅ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｗ３がメチルを表し、Ｚ４がクロロを表す場合；
２−ニトロフェニルを表さず；
（Ｖ）  Ｘ１は、
（Ａ）  Ｗ１及びＷ３がメチルを表し、Ｗ２が水素を表し、またＺ１及びＺ４が水素を表し、Ｚ２がクロロを表し；Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｚ４がメチルを表すか；又はＺ２及びＺ４が水素を表し、Ｚ１がメチルを表すかの何れかである場合；  
（Ｂ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ４が水素を表し、またＷ３がエチルを表し、Ｚ２がクロロを表すか；又はＷ３がメチルを表し、Ｚ２が水素を表すかの何れかである場合；
（Ｃ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｗ３がイソプロピルを表し、Ｚ４がメチルを表す場合；
４−クロロフェニルを表さず；
（ＶＩ）  Ｘ１は、Ｗ１及びＷ３がメチルを表し、Ｗ２、Ｚ１及びＺ４が水素を表し、Ｚ２がクロロを表す場合、３−ニトロフェニルを表さず；
（ｇ）  Ｗ１、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が全て水素を表し、Ｗ２及びＷ３がメチルを表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表すならば、Ｒは３−（メトキシ）−４−（４−クロロベンジルオキシ）−フェニルを表さず；及び
（ｈ）  Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素を表し、Ｗ２がＸ２（ここで、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃを表し、Ｒ３ｄが水素を表す）を表すならば、Ｒ及びＲ３ｄは共に３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル又は未置換フェニルを表さない化合物。
【請求項２】
（ｉ）Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が水素を表し、Ｒが４−メチルフェニルを表すならば、Ｚ４は２−ベンゾオキサゾリルを表さない条件を更に有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１及びＷ４が独立してＨを表す請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ２及びＷ３が独立してＸ２又はＨを表す請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１がＨを表す請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が独立してＸ３又はＨを表す請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
一つのみのＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在し、それが必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含んでおり、他のＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在するならば、それらは、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含む基を表さない請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３が独立してハロ、Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ又は−ＯＲ３ｈを表す請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含むＸ１、Ｘ２又はＸ３基がＸ２又はＸ３である請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３基がＸ３である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４ａが、Ｈ、あるいは必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基を表す請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５ａがＲ３ａを表す請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立して水素を表す請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ｄがＨを表す請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４ｃがＲ３ａを表す請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ｈがＲ３ａを表す請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａがアリール（Ｇ３から選択される一の置換基によって置換されていてもよい）、一又は複数のフルオロ原子、又はフェニル又は又は−ＯＲ６ａ基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基が、アリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ及び−ＯＲ６ａから選択される一又は複数の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ６ａ及びＲ７ｂがアリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ５から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール及びヘテロアリール（後の二つの基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ａがＧ５によって置換されていてもよいフェニルを表す請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇ３がハロ、Ｒ２０ａ又は−ＯＲ２０ｈを表す請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２０ｈがＲ２０ａを表す請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。  
【請求項２２】
Ｒ２０ａがＣ１−３アルキルを表す請求項１から２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇ４、Ｇ５及びＧ６が独立してハロを表す請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾジオキサニルを表す請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、一又は二のＸ１置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す請求項１から２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
医薬としての使用のための、但し書き（ｂ）、（ｄ）から（ｈ）がなく、（適用可能ならば）（ｉ）がない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
但し書き（ｂ）、（ｄ）から（ｈ）がなく、（適用可能ならば）（ｉ）がない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２８】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び／又は必要とされる疾患の治療における使用のための、但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造における、但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３０】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項２８に記載の化合物又は請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項３０に記載の化合物又は使用。
【請求項３２】
疾患が炎症である請求項２８から３１（適切な場合）の何れか一項に記載の化合物又は使用。
【請求項３３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症痛、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病又は歯周病の治療における使用のための、但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
請求項３３に記載の疾患の治療のための医薬の製造における、但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３５】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び／又は必要とされる疾患の治療方法において、但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（Ａ）但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と；
（Ｂ）炎症の処置に有用な他の治療剤
を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項３９】
但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項３８に記載の組み合わせ品。
【請求項４０】
（ａ）但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
（ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤
の成分を含むパーツのキットであって、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されているキットを含む請求項３８に記載の組合せ品。
【請求項４１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）式ＩＩ
2010513253.tif 000014
（上式中、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は請求項１に記載の通りである）の化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ−Ｙ−ＯＨ            ＩＩＩ
（上式中、Ｒ及びＹは請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させること；あるいは、
（ｉｉ）式ＩＶ
2010513253.tif 000015
（上式中、Ｌ１は適切な離脱基、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は請求項１に記載の通りである）の化合物を、式Ｖ
Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ                Ｖ
（上式中、Ｒ及びＹは請求項１に記載の通りである）の化合物と反応させること
を含む方法。
【請求項４２】
請求項２７に記載の薬学的製剤の製造方法であって、但し書き（ｂ）、（ｄ）から（ｈ）及び（ｉ）（適用可能な場合）のない請求項１から２５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む方法。
【請求項４３】
請求項３８から４０の何れか一項に記載の組み合わせ品の製造方法であって、但し書きのない請求項１から２５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、その一部の化合物は医薬としては知られていないある種の化合物の新規な医薬用途に関する。特に、この発明は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する酵素の阻害剤としてのかかる化合物の使用に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。よって、本化合物は、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の処置における潜在的有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療法に伴う主な問題の一つは効能の欠如及び／又は副作用(実際のもの又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた疼痛の一般的な原因でもある。炎症性疼痛は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じる場合がある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
【０００３】
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。この疾患は致死的であり、この症状からの罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的処置法は知られていない。
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素は２つの形態で存在しており、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、殆どの細胞及び組織において、炎症反応中にサイトカイン等の炎症誘発刺激物により誘導されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘発媒介物であること、また発熱や疼痛を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド系抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害することによってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００４】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、ＰＧＨ２の下流の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、よって、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている／推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。更に、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、診療所においてはまさに有益なこととなる。特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物であるＰＧＥ２への転換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待されるかも知れない。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
【０００５】
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に転換されうる。２つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)、及び１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
ロイコトリエン類（ＬＴｓ）はＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ４は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類Ｃ４、Ｄ４及びＥ４（ＣｙｓＬＴｓ）が主に非常に強い気管支収縮剤であり、喘息の病理生物学に関与している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性は、ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と称される２つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が、喘息の処置に開発されている。これらの薬剤は経口的に投与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはＣＯＰＤの良好なコントロールは、双方のＣｙｓＬＴレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定されうる。このことは、非選択的ＬＴＲａｓを開発するばかりでなく、ＣｙｓＬＴｓの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)及びロイコトリエン４シンターゼを挙げることができる。またＦＬＡＰ阻害剤は、炎症誘導性ＬＴＢ４の形成も低減させる。
【０００６】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオン代謝ファミリーにおける膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。概説には、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)が参照される。ＭＡＰＥＧの一つに対するアンタゴニストとして調製される化合物が、他のファミリーのメンバーに対する阻害活性を示すこともよく知られている。例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)、及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)。また先の文献には、このような化合物が、５-リポキシゲナーゼ等のＭＡＰＥＧファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質と顕著な交差反応性をまた示しうることも記載されている。
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減可能な薬剤は、炎症の処置において有益であると思われる。更に、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びＣＯＰＤの処置においても有益であると思われる。
【０００７】
明らかに先に公開された文献の本明細書中における列挙又は検討は、必ずしも該文献が技術水準の一部であるか技術常識であることを自認するものと理解してはならない。
国際特許出願ＷＯ０３／０３７２７４は、ナトリウムチャネルブロッカーとして使用され、よって炎症の治療に使用される様々な化合物を開示している。開示されている一つの化合物は、２位がフェニル環によって置換され、更に該フェニル環のメタ位が１−クロロフェニル−５−トリフルオロメチル−４−ピラゾリルカルボキサミド部分で置換されているベンゾオキサゾールである。
国際特許出願ＷＯ２００７／０４２８１６は、三つが連なった一つの芳香族基を構成する様々なベンゾオキサゾールを開示している。かかる化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの阻害剤として有用であり、よって炎症の治療に有用であることが開示されている。しかしながら、３つの芳香族基の何れか一つ自体が更に他の芳香族基で（リンカー基等を介して）置換されている化合物についてはこの文献には教示も示唆もない。
【０００８】
米国特許出願ＵＳ４０３８３９６及びジャーナル誌Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol.21, No. 11（Ｃｌａｒｋら）は、両方とも、一つがオキサゾロピリジン基でありうる連なった三つの芳香環を含む化合物を含む炎症の治療において潜在的に使用される様々な化合物を開示している。しかしながら、これらの芳香環の何れもベンゾオキサゾール基を表し得ない。
国際特許出願ＷＯ２００５／０３０７０５、ＷＯ２００５／０３０７０４、ＷＯ２００４／０３２７１６、ＷＯ０３／０４５９２９、ＷＯ０３／０４５９３０、ＷＯ０３／０３７２７４及びＷＯ０３／０１１２１９、並びにジャーナル誌Chemistry and  Biology (2004), 11(9), 1293-1299（Kaoら）及びBiochemistry and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(6), 1455-1459（Gongら）は全て、医薬として有用な様々なベンゾトリアゾール類又はそのアナログ（例えばオキサゾロピリジン類）を開示している。しかしながら、これらの文献の何れも、ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの阻害剤として、よって炎症の治療において、かかる化合物の使用を示唆するものはではない。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４６１２２及びＷＯ２００４／０４６１２３は、ヘパラナーゼ阻害剤として、よって炎症の治療において有用でありうるベンゾオキサゾール誘導体を開示している。しかしながら、前者の文献は、カルボキシ又はテトラゾリル基によって（リンカー基等を介して）置換されていない化合物を教示も示唆もするものではない。更に、後者の文献は、フェニル環が芳香族アミド基によって置換されたフェニル環で置換されたベンゾオキサゾール類を教示も示唆もするものではない。
国際特許出願ＷＯ２００４／０３５５２２は、プリオンタンパク質が蓄積される疾患の画像診断のためのプローブとして使用されるベンゾオキサゾール類をとりわけ開示している。この文献は、ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの阻害剤としての、よって炎症の治療における、そこに開示された化合物の使用を教示も示唆もするものではない。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９６／１１９１７は、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤として有用であり、よって炎症の治療に有用でありうるヘテロアリール基含有ベンゾオキサゾール類を開示している。しかしながら、この文献には、２位が二つの連続する芳香族基で置換されているベンゾトリアゾール類の開示はないし、ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの阻害剤としての開示化合物の使用についての示唆もない。
国際特許出願ＷＯ２００４／０８９４７０は、例えば癌に使用される１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の活性を調節するのに有用でありうる様々な化合物を開示している。国際出願ＷＯ２００４／０８９４１６及びＷＯ２００４／０８９４１５はまた併用療法におけるこれら化合物の使用もまた開示している。しかしながら、これらの文献の何れもＭＡＰＥＧファミリーメンバーの阻害剤としてのかかる化合物の使用については開示も示唆もない。
米国特許５２９８１８９は連続した三つの環を含みうる様々な化合物を開示している。しかしながら、かかる化合物は、高エネルギー粒子の検出に使用される蛍光化合物として開示されているだけである。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ２００７／０１９４１７は、サーチュイン調節剤としての様々な化合物を開示している。しかしながら、この文献には、連続した三つの芳香環を含み、その一つがベンゾオキサゾールであり、連続した三つの芳香環が他の芳香環で更に置換されている化合物の開示はない。
最後に、幾つかの化合物は、Ｃｈｅｍｃａｔｓデータベース、例えば、ＡＫｏｓ、ＴＯＳｌａｂ、合成及び天然プロダクトリスト、ＣｈｅｍＳｔａｒプロダクトリスト及びＩｎｔｅｒｃｈｉｍ中間体に開示されている。しかしながら、かかる化合物はそれに帰する用途はないように思われる。
【発明の概要】
【００１２】
式Ｉ
2010513253.tif 000003
［上式中、
Ｒはアリール又はヘテロアリールを表し、その双方はＸ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｗ１からＷ４は、水素又はＸ２から選択される置換基を独立して表し；
Ｚ１からＺ４は、水素又はＸ３から選択される置換基を独立して表し；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ハロ、−Ｒ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを独立して表し；
Ｒ３ｂからＲ３ｈ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｎ、Ｒ４ａからＲ４ｉ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ及びＲ５ｆからＲ５ｉは独立してＨ又はＲ３ａを表し；あるいは
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ又はＲ４ｉ及びＲ５ｉの何れかは共に結合して３員から６員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含んでいてもよく、該環はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ又はＲ３ａによって置換されていてもよく；
Ｒ３ｉ、Ｒ３ｍ及びＲ３ｐは独立してＲ３ａを表し；
Ｒ３ａは、上述のそれぞれの場合において、アリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ６ａ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ５から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の二つの基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ１０ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ７ｂは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１３ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ２から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；あるいはＲ６ｂ及びＲ７ｂは、共に結合して３員から６員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含んでいてもよく、該環はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ又は一もしくは複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルによって置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａあるいはＦ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ１６ａ及び−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｒ１８ａから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒ８ａ及びＲ１１ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＦ３を独立して表し；
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を独立して表し；
Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ６は、ハロ、−Ｒ２０ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａ）Ｒ２２ａ、−Ｎ（Ｒ２１ｂ）Ｒ２２ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｃ、−Ｎ（Ｒ２０ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｄ）Ｒ２２ｄ、−Ｎ（Ｒ２０ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ｅ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ｆ）Ｒ２２ｆ、−ＯＲ２０ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ｇ）Ｒ２２ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０ｊ、−Ｎ（Ｒ２０ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ｈ）Ｒ２２ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ｉ）Ｒ２２ｉを独立して表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ２０ｂからＲ２０ｈ、Ｒ２０ｊ、Ｒ２０ｋ、Ｒ２０ｎ、Ｒ２１ａからＲ２１ｉ、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２２ｄ及びＲ２２ｆからＲ２２ｉは、Ｈ又はＲ２０ａを独立して表すか；あるいは
対Ｒ２１ａ及びＲ２２ａ、Ｒ２１ｂ及びＲ２２ｂ、Ｒ２１ｄ及びＲ２２ｄ、Ｒ２１ｆ及びＲ２２ｆ、Ｒ２１ｇ及びＲ２２ｇ、Ｒ２１ｈ及びＲ２２ｈ又はＲ２１ｉ及びＲ２２ｉの何れかは共に結合して３員から６員環を形成してもよく、該環は、これら置換基が必ず結合する窒素原子に加えて更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含んでいてもよく、該環はＦ、Ｃｌ、＝Ｏ又はＲ２０ａによって置換されていてもよく；
Ｒ２０ｉ、Ｒ２０ｍ及びＲ２０ｐはＲ２０ａを独立して表し；
Ｒ２０ａは、上述のそれぞれの場合、Ｃ１−６アルキル（＝Ｏ及びＴ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール又はヘテロアリール（後の二つの基はＴ２から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｔ１及びＴ２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ２３ａ又は−Ｎ（Ｒ２３ｂ）Ｒ２４ｂを独立して表し；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（＝Ｏ及びＴ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール又はヘテロアリール（後の二つの基はＴ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）を独立して表し；
Ｔ３及びＴ４はＦ、Ｃｌ、−ＯＲ２５ａ又は−Ｎ（Ｒ２５ｂ）Ｒ２６ｂを独立して表し；
Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ及びＲ２６ｂは、Ｈ又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルを独立して表し；
ここで、
少なくとも一つのＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在しており、−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表し、前記基は少なくとも一（例えば一）のアリール又はヘテロアリール基（該基の双方とも上で定義したように置換されていてもよい）を含む］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、
（ａ）  Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４が全てＨを表すならば、Ｒは５−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−４−イルを表さず；
（ｂ）  Ｗ１からＷ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が全てＨを表し、Ｒが未置換フェニルを表し、Ｚ３が−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ（ここで、Ｒ３ｄはＨを表す）を表すならば、Ｒ４ｃは未置換フェニルを表さず；
（ｃ）  Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４及びＺ１からＺ４が全てＨを表し、Ｒが未置換フェニルを表すならば、Ｗ２は２−フラニル又は２−フルオロフェニルを表さず；
（ｄ）  Ｗ１からＷ４、Ｚ１及びＺ４が全てＨを表し、Ｚ２が−ＯＨを表し、Ｚ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂを表すならば、Ｒ及びＲ３ｂは共に未置換フェニル又は４−フルオロフェニルを表さず；
（ｅ）  Ｗ１、Ｗ４、Ｚ１及びＺ３が全てＨを表し：
（Ｉ）  Ｗ２及びＺ２が水素を表し、Ｚ４がクロロを表すならば、
（Ａ）  Ｗ３が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３（つまり、１−メチルプロピル）を表すならば、Ｒは４−（ベンジルオキシ）−フェニル、３−（ベンジルオキシ）フェニル又は４−（フェニル）フェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｗ３がイソプロピルを表すならば、Ｒは３−（ベンジルオキシ）フェニルを表さず；
（ＩＩ）  Ｗ２及びＺ４が水素を表し、Ｗ３がエチルを表し：
（Ａ）  Ｚ２がヒドロキシを表すならば、Ｒは（４−フェニル）フェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ２が水素を表すならば、Ｒは３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル（つまり、３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニル）を表さず；
（ＩＩＩ）  Ｗ３及びＺ２が水素を表し、Ｗ２がメチルを表し、Ｚ４がクロロを表すならば、Ｒは３−（ベンジルオキシ）フェニルを表さず；
（ＩＶ）  Ｗ２、Ｗ３、Ｚ２及びＺ４が水素を表すならば、Ｒは３−（フェノキシメチル）フェニル又は２−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−イルを表さず；
（ｆ）  Ｗ４及びＺ３が水素を表し、Ｒが、５位（のみ）がＸ１によって置換された２−フラニルを表すならば、
（Ｉ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表す場合、
（Ａ）  Ｚ４が水素を表し、Ｗ３が１−メチルプロピルを表すならば、Ｘ１は３−ニトロフェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ４が水素を表し、Ｗ３がイソプロピルを表すならば、Ｘ１は２，５−ジクロロフェニルを表さず；
（Ｃ）  Ｚ４が水素を表し、Ｗ３がクロロを表すならば、Ｘ１は２，３−ジクロロフェニルを表さず；
（Ｄ）  Ｚ４がメチルを表し、Ｗ３がイソプロピルを表すならば、Ｘ１は３−クロロ−４−メチルフェニルを表さず；
（ＩＩ）  Ｗ１が水素を表し、Ｗ２及びＷ３がメチルを表す場合、
（Ａ）  Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表すならば、Ｘ１は２，５−ジクロロフェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ１がメチルを表し、Ｚ２及びＺ４が水素を表すならば、Ｘ１は４−（カルボエトキシ）フェニルを表さず；
（Ｃ）  Ｚ１、Ｚ２及びＺ４が水素を表すならば、Ｘ１は２，５−ジクロロフェニルを表さず；
（ＩＩＩ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＺ２が水素を表し、
（Ａ）  Ｚ４が水素を表し、Ｚ１がメチルを表すならば、Ｘ１は３−クロロ−４−メチルフェニル又は４−ブロモフェニルを表さず；
（Ｂ）  Ｚ１が水素を表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表すならば、Ｘ１は３−クロロ−２−メチルフェニルを表さず；
（ＩＶ）  Ｘ１は、
（Ａ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｗ３が−ＯＣＨ３を表し、Ｚ４がメチルを表す場合；
（Ｂ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表す場合；
（Ｃ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ２及びＺ４が水素を表し、Ｗ３がクロロを表し、Ｚ１がメチルを表す場合；
（Ｄ）  Ｗ１、Ｚ２及びＺ４が水素を表し、Ｚ１、Ｗ２及びＷ３がメチルを表す場合；
（Ｅ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｗ３がメチルを表し、Ｚ４がクロロを表す場合；
２−ニトロフェニルを表さず；
（Ｖ）  Ｘ１は、
（Ａ）  Ｗ１及びＷ３がメチルを表し、Ｗ２が水素を表し、またＺ１及びＺ４が水素を表し、Ｚ２がクロロを表し；Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｚ４がメチルを表すか；又はＺ２及びＺ４が水素を表し、Ｚ１がメチルを表すかの何れかである場合；
（Ｂ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ４が水素を表し、またＷ３がエチルを表し、Ｚ２がクロロを表すか；又はＷ３がメチルを表し、Ｚ２が水素を表すかの何れかである場合；
（Ｃ）  Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１及びＺ２が水素を表し、Ｗ３がイソプロピルを表し、Ｚ４がメチルを表す場合；
４−クロロフェニルを表さず；
（ＶＩ）  Ｘ１は、Ｗ１及びＷ３がメチルを表し、Ｗ２、Ｚ１及びＺ４が水素を表し、Ｚ２がクロロを表す場合、３−ニトロフェニルを表さず；
（ｇ）  Ｗ１、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が全て水素を表し、Ｗ２及びＷ３がメチルを表し、Ｚ４が−ＯＣＨ３を表すならば、Ｒは３−（メトキシ）−４−（４−クロロベンジルオキシ）−フェニルを表さず；及び
（ｈ）  Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が水素を表し、Ｗ２がＸ２（ここで、Ｘ２は−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃを表し、Ｒ３ｄが水素を表す）を表すならば、Ｒ及びＲ３ｄは共に３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル又は未置換フェニルを表さない化合物で、該化合物を以下では「本発明の化合物」と称する。
【００１３】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。かかる塩は一般的な手段、例えば、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、一又は複数当量の適切な酸又は塩基と反応させた後、標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒質を除去することによって形成されうる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、一般的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような一般的な技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に一般的な手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基(ここでｑは範囲の上限である)は直鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小３個)は分枝状鎖、及び／又は環状(よって、アルキルの場合、Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。更に、十分な数(つまり、最小４個)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。更に、特に特定しない限り、かかるアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(つまり、最小で２個)の炭素原子が存在し、特定されない場合、不飽和(例えばＣ２−ｑアルケニル、又はＣ２−ｑアルキニル基)であってよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００１６】
挙げることができるアリール基はＣ６−１４(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して分子の残りに結合している。
【００１７】
挙げることができるヘテロアリール基には、５から１４（例えば５から１０）員のものが含まれる。かかる基は単環、二環又は三環でありうるが、但し、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４、好ましくは１〜３)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができるヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環の原子を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１８】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、及び好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、式Ｉの化合物における２以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、決して互いに依存しない。例えば、Ｗ１及びＷ２が、双方ともＸ２によって置換されたアリール基を表す状況では、問題のＸ２基は同一でも異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、その個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされるものではない。例えばＲが、一方がＲ３ａで他方が−ＯＲ３ｈ（ここで、Ｒ３ｈはＲ３ａを表し、それぞれの場合、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルを表す）である２つのＸ１基によって置換されたフェニルを表す場合、２つのＲ３ａ基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
疑念を避けるために、「Ｗ１からＷ４」なる用語がここで用いられる場合、これは、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４を意味するものと当業者には理解されるであろう。
【００１９】
疑念を避けるために、上記において少なくとも一（例えば一）のＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在し、少なくとも一の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合、我々は、
（ｉ）Ｒが関連するＸ１基の少なくとも一（例えば一）によって置換されている；
（ｉｉ）Ｗ１からＷ４の少なくとも一（例えば一）が関連するＸ２基から選択される基を表す；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｚ１からＺ４の少なくとも一（例えば一）が関連するＸ３基から選択される基を表すことを意味している。
更に疑念を避けるために、少なくとも一のＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在し、少なくとも一の置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、Ｒ３ｊ、Ｒ３ｎ及び／又はＲ３ｐ（適切な場合）はＲ３ａを表し；及び／又はＲ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ３ｄ及びＲ４ｃ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ３ｆ及びＲ４ｅ、Ｒ３ｇ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、Ｒ３ｋ及びＲ３ｍ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ及び／又はＲ４ｉ及びＲ５ｉ（適切な場合）の少なくとも一がＲ３ａを表す場合；及び
Ｒ３ａは、アリール又はヘテロアリール（その双方共、上に記載したように置換されていてもよい）又は−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂにより置換されたＣ１−６アルキル、又はより好ましくは、アリール、ヘテロアリール（その双方共、上に記載したように置換されていてもよい）又は−ＯＲ６ａ（ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはアリール又はヘテロアリール（上に記載したように置換されていてもよい；つまりＧ５によって）あるいはアリールもしくはヘテロアリール（上に記載したように置換されていてもよい；つまりＧ６によって）によって置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００２０】
よって、少なくとも一のＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在し、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含む基を表すことが述べられている場合（これは、ここでは、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＸ１、Ｘ２又はＸ３基と称されうる）、我々は、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３基が、アリール又はヘテロアリール基（上で定義されたように置換されていてもよい）を含むＲ３ａ基を含むことを意味する。我々はこの基を「必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基」（上の段落で定義された通り）と言う。明らかに、本発明の化合物は、アリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基をまた含みうるＸ１、Ｘ２又はＸ３基を更に含みうるが、しかしながら、好ましくは、更なるＸ１、Ｘ２又はＸ３基がＲ３ａ基を含むならば、Ｒ３ａ基は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を含まない。我々はこの基を「必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基」（以下の段落で定義される通り）と言う。
【００２１】
必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基によって、我々は、
Ｒ３ａがＦ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ６ａ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが独立してＨあるいはＦ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ１０ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＧ１が上で定義された通りである、ことを意味する。
【００２２】
挙げることができる本発明の化合物は、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が水素を表し、Ｒが４−メチルフェニルを表す場合、Ｚ４は２−ベンゾオキサゾリルを表さない（これは以下では但し書き（ｉ）と言う）ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、少なくとも一のＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在し、−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈを表すものを含み、ここで、上記の基は少なくとも一（例えば一）のアリール又はヘテロアリール基（双方ともここに定義されたように置換されていてもよい）を含む。
【００２３】
挙げることができる本発明の化合物は、
Ｒ３ａが末端位置が二つの置換基で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、その置換基は双方とも＝Ｏ及び−ＯＲ６ａ（よって、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ基を形成）にはなり得ず；
例えばＷ１からＷ４の何れかが（例えばＷ２又はＷ３の一方がＸ２を表し他のものが水素を表す）がＸ２から選択される置換基を表す場合、
Ｘ２はハロ、−Ｒ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表し；及び／又は
Ｒ３ａが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；  
Ｒ３ａが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ６ａ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；あるいは
Ｒ３ａが、上述したそれぞれの機会に、アリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；及び／又は
Ｒ６ａが、アリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ５から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ１０ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；及び／又は
Ｒ８ａ及びＲ１１ａが独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＦ３を表し；及び／又は
Ｒ６ａが置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、その任意的置換基は＝Ｏ及び−ＯＲ８ａの何れか、またより好ましくは、アリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ１０ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１から選択される
ものを含む。
【００２４】
挙げることができる本発明の更に好ましい化合物は、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立してハロ、−Ｒ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表し；
Ｒ３ａが、上述のそれぞれの場合に、アリール（該アリール基はＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又は＝Ｏ及び−ＯＲ６ａの何れか一、そしてより好ましくはアリール（該アリール基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ及び−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立してＨあるいは、好ましくはアリール（該アリール基はＧ５から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又は＝Ｏ及び−ＯＲ８ａの何れか一、そしてより好ましくはアリール（該アリール基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、−Ｎ（Ｒ９ａ）Ｒ１０ａ及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ａがヘテロアリール又はヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、又はＲ６ａ又はＲ６ｂがヘテロアリール又はヘテロアリールで置換されたＣ１−６を表す場合、好ましくはそのヘテロアリール基は一から三の（例えば一又は二の）ヘテロ原子を含む
ものを含む。
【００２５】
挙げることができる本発明の化合物は、
Ｒが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表し；
Ｒがヘテロアリール基を表す場合、それは好ましくは、
（ａ）ヘテロ原子が硫黄又は好ましくは窒素であるヘテロアリール基；及び／又は
（ｂ）６から１４員（例えば６から１０員）のヘテロアリール基、最も好ましくは６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒが（例えば２−フラニル基の５位において）Ｘ１で置換されたヘテロアリール（例えばフラニル、例えば２−フラニル）を表す場合、かかるＸ１基は好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含まず；アリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含むＸ２の少なくとも一、又はより好ましくはＸ３が存在し；
Ｘ２が存在し、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含む場合、好ましくは、Ｗ１、Ｗ３又はＷ４がそのＸ２基を表し；
例えばＷ１からＷ４（例えばＷ２）が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含むＸ２を表す場合、好ましくはＸ１、Ｘ２又はＸ３（例えばＸ２）は−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表す
ものを含む。
【００２６】
挙げることができる本発明の更に好ましい化合物は、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、
少なくとも一のＸ３基が存在し、−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表し、ここで、前記基は少なくとも一（例えば一）のアリール又はヘテロアリール基（双方とも上記のように置換されていてもよい）を含む、つまり必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含むＸ３が存在し；
Ｘ１及びＸ２は、−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表さず、ここで、前記基はアリール又はヘテロアリール基を含む、つまりＸ１及びＸ２（存在する場合）は必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含まず；
Ｘ１、好ましくはＸ２又はより好ましくはＸ３が、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を表し；
必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基は、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ及び好ましくはアリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ４から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）及び−ＯＲ６ａから選択される一又は複数（例えば一）の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ６ａ及びＲ７ｂは、アリール、ヘテロアリール（後の２つの基はＧ５から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又はアリール及びヘテロアリール（後の２つの基はＧ６から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒがフェニルを表す場合、その基は好ましくはＸ１によって（例えばオルト位が）置換され、ここで、Ｘ１は好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない（つまり、それは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３基を含まない）基を表し；
Ｘ１が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない基を表す場合、それは好ましくはＲ３ａを表し、ここでＲ３ａは一又は複数のハロ原子（例えばフルオロ；よって例えばジフルオロメチル又は、好ましくはトリフルオロメチル基）によって置換されていてもよいＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（例えば、エチル又は好ましくはメチル）を表す
ものを含む。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ３ｄ及びＲ４ｃ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ３ｆ及びＲ４ｅ、Ｒ３ｇ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、及びＲ３ｋ及びＲ３ｍの少なくとも一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を表す場合、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｅ、Ｒ３ｍ、Ｒ４ｄ又はＲ５ｄ及びＲ４ｆ又はＲ５ｆがそのＲ３ａ基を表し；
Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ、及びＲ４ｉ及びＲ５ｉの少なくとも一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を表す場合、これらの一つだけがＲ３ａ基を表す
ものを含む。
【００２８】
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
Ｗ１からＷ４（例えばＷ２及び／又はＷ３）の何れか一がＸ２を表す場合、Ｘ２が−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂを表さない（例えばＲ４ｂ及びＲ５ｂの一つが水素以外である場合）
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
Ｒがピラゾリル（例えば４−ピラゾリル；ここで、「４」はピラゾリル基の式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を表す）を表さず；
Ｒがピラゾリルを表す場合、それは好ましくは５−ピラゾリル又はより好ましくは１−又は３−ピラゾリル（当業者は、それが原子価の規則のために２−ピラゾリルを表し得ないことが分かるであろう）である
ものを含む。
【００２９】
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
少なくとも一のＸ２又はＸ３基が存在し、−Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｒ５ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｅ、−Ｎ（Ｒ３ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）Ｒ５ｆ、−ＯＲ３ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｒ５ｇ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ、−Ｎ（Ｒ３ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３ｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉを表し、ここで、前記基は少なくとも一（例えば一）のアリール又はヘテロアリール基（その双方とも上記のように置換されていてもよい）を含む
ものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
ＲがＸ１で置換され、Ｘ１がＲ３ａ基を含む場合、そのＲ３ａ基は必須のアリール又はヘテロアリール基を含まない
ものを含む。
挙げることができる本発明の化合物は、
Ｗ２又はＷ３の一方がＨを表す場合、他方はテトラゾリル、−Ｏ−テトラゾリル、テトラゾリルによって置換されたＣ１−６アルキル、あるいは、−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置換され、その（酸素含有Ｃ１−６「アルキル」）基がテトラゾリルによって置換されているＣ１−６アルキル基を表さない
ものを含む。
【００３０】
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
Ｗ２又はＷ３の一方がＨを表す場合、他方が、
Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはテトラゾリルを表す）；
Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはテトラゾリルによって置換されたＣ１−６アルキルを表す）；
Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａは−ＯＲ６ａによって置換されたＣ１−５アルキルを表し、Ｒ６ａはテトラゾリルを表す）；
Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａは−ＯＲ６ａによって置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６ａはテトラゾリルで置換されたＣ１−４アルキル（ここで、鎖中の炭素及び酸素原子の全数は６を超えない）を表す）；
−ＯＲ３ｈ（ここで、Ｒ３ｈはＲ３ａを表し、Ｒ３ａはテトラゾリルである）；
−ＯＲ３ｈ（ここで、Ｒ３ｈはＲ３ａを表し、Ｒ３ａはテトラゾリルによって置換されたＣ１−５アルキルである）；
−ＯＲ３ｈ（ここで、Ｒ３ｈはＲ３ａを表し、Ｒ３ａは−ＯＲ６ａによって置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ６ａはテトラゾリルを表す）；
−ＯＲ３ｈ（ここで、Ｒ３ｈはＲ３ａを表し、Ｒ３ａは−ＯＲ６ａによって置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ６ａはテトラゾリルで置換されたＣ１−４アルキル（ここで、鎖中の炭素及び酸素原子の全数は６を超えない）を表す）
を表さないものを含む。
挙げることができる本発明の更なる化合物は、
Ｗ２又はＷ３の一方がＨを表し、他方がＸ２を表す場合、Ｘ２がＲ３ａ又は−ＯＲ３ｈを表さず、ここで、Ｒ３ａ又はＲ３ｈはテトラゾリル基を含む（例えばＲ３ａ又はＲ３ｈ中の炭素及び適当な場合には酸素原子の全数が６を越えず、テトラゾール部分の原子を含まない場合）
ものを含む。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、
対Ｒ４ａ及びＲ５ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｄ及びＲ５ｄ、Ｒ４ｆ及びＲ５ｆ、Ｒ４ｇ及びＲ５ｇ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ、Ｒ４ｉ及びＲ５ｉ及びＲ６ｂ及びＲ７ｂの何れかが互いに結合している場合、それらは５員又は６員環を形成し、該環は更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含んでいてもよく、Ｒ３ａによって置換されていてもよく（よって、例えばピロリジニル、モルホリニル又はピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）環を形成）；
Ｗ１からＷ４の少なくとも一（例えば少なくとも二（例えば三））が水素を表し；
Ｚ１からＺ４の少なくとも一（例えば少なくとも二）が水素を表し；
Ｒが４未満（例えば３未満）のＸ１置換基で置換され；
Ｒ３ｃがＲ３ａを表し；
Ｒ３ｊ（例えばｍが１又は２を表す場合）がＲ３ａを表し；
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３が独立して−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｉ）Ｒ５ｉ又は、好ましくはハロ（例えばフルオロ、ブロモ、又は特にクロロ）、Ｒ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ、−ＯＲ３ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ｊ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）Ｒ５ｈを表し；
ｍが２を表し；
Ｒ３ｊがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａは好ましくはＣ１−３アルキル（例えばメチル又はエチル）を表し；
Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｈ、Ｒ５ｈ、Ｒ４ｉ及びＲ５ｉが独立してＨ又はＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表し；あるいは
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂ、Ｒ４ｈ及びＲ５ｈ又はＲ４ｉ及びＲ５ｉがここに記載されているように互いに結合し；
Ｒ３ｎがＲ３ａを表し；
Ｒ３ｎがＲ３ａを表す場合、Ｒ３ａは好ましくはＣ１−３アルキル（例えばメチル又はトリフルオロメチル）を表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが独立してＨ、アリール（例えば一又は複数のＧ５基によって置換されていてもよいフェニル）又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７ｂがＨ又は一又は複数のフルオロ原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｇ１及びＧ２が独立して−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１５ａ又は一又は複数のクロロ、好ましくはフルオロ原子（よって例えばトリフルオロメチル基を形成）によって置換されていてもよいＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ６が独立してハロ、Ｒ２０ａ又は−ＯＲ２０ｈを表し；
Ｒ２０ｃがＲ２０ａを表し；
Ｒ２０ｊ（例えばｍが１又は２を表す場合）がＲ２０ｊを表し；
Ｒ２０ａが一又は複数のＴ１置換基によって置換されていてもよいＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
Ｔ１及びＴ２が独立してＣｌ又は好ましくはＦを表し；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂが独立してＨ又は一又は複数のＴ３置換基によって置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し；
Ｔ３及びＴ４が独立してＦを表し；
Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ及びＲ２６ｂが独立してＨ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３を表す
ものを含む。
【００３２】
Ｒが表しうる好ましいアリール及びヘテロアリール基（又は必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基のアリール及びヘテロアリール基）は、置換されていてもよい（例えばＲの場合、Ｘ１により）フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル（例えばチエン−２−イル又はチエン−３−イル）、イミダゾリル（例えば１−イミダゾリル、２−イミダゾリル又は４−イミダゾリル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル）、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル（例えば２−ピラジニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を含む。好ましい基はフェニルを含む。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒが一又は二のＸ１置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｗ１及びＷ４が独立してＨを表し；
Ｗ２及びＷ３が独立してＸ２又はＨを表し；
Ｗ１からＷ４（例えばＷ２又はＷ３）の一がＸ２を表し、他のものがＨを表し；
Ｚ１がＨを表し；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が独立してＸ３又はＨを表し；
Ｚ１からＺ４の全てがＨを表し；あるいは
Ｚ１からＺ４の一（例えばＺ２、Ｚ３又はＺ４）又はＺ１からＺ４の二（例えばＺ３及びＺ４）がＸ３を表し、他のものがＨを表し；
一つのみＸ１、Ｘ２又はＸ３（例えばＸ２又は、より好ましくは、Ｘ３）基が存在し、そこで、それが、必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含み、他のＸ１、Ｘ２又はＸ３基が存在する場合、それらは好ましくは必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含む基を表さない
ものを含む。
【００３４】
挙げることができる本発明の好ましい化合物は、
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３が独立してハロ（例えばクロロ）、Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ又は−ＯＲ３ｈを表し；
Ｒ４ａがＨ又は必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基を表し；
Ｒ５ａがＲ３ａを表し；
Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが独立して水素を表し；
Ｒ３ｄがＨを表し；
Ｒ４ｃがＲ３ａを表し；
Ｒ３ｈがＲ３ａを表し；
Ｒ３ａがアリール、例えばフェニル（Ｇ３から選択される一の置換基によって置換されていてもよい）、一又は複数のフルオロ原子（よって、例えばトリフルオロメチル基を形成）、アリール（例えばフェニル）基（ここに記載されたようにして、つまりＧ４によって置換されていてもよく、又は好ましくは未置換である）又は−ＯＲ６ａ基によって置換されていてもよいＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキル（例えばメチル、プロピル、プロペニル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）又はｔｅｒｔ−ブチル）を表し；
Ｒ６ａがＧ５によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｇ３がハロ（例えばクロロ）、Ｒ２０ａ又は−ＯＲ２０ｈを表し；
Ｒ２０ｈがＲ２０ａを表し、
Ｒ２０ａがＣ１−３アルキル（例えばメチル又はイソプロピル）を表し；
Ｇ４、Ｇ５及びＧ６（例えばＧ５）が独立してハロ（例えばフルオロ又は好ましくはクロロ）を表す
ものを含む。
【００３５】
本発明の更に好ましい化合物は、
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の何れか一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含む場合、それらは独立してＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃ又は−ＯＲ３ｈを表し；かつ
Ｒ３ａがアリール、例えばフェニル、（Ｇ３から選択される一の置換基によって置換されていてもよい）、フェニル又は−ＯＲ６ａによって置換されたＣ１−３アルキル（例えばメチル、プロピル又はプロペニル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−））を表し；あるいは
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の何れか一が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基を含む場合、それらは好ましくはハロ（例えばクロロ）、Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｒ５ｂ又は−ＯＲ３ｈを表し；かつ
Ｒ３ａが一又は複数のフルオロ原子（よって、例えばトリフルオロメチル基を形成）によって置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）基Ｃ１−４アルキル（例えばメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表す
ものを含む。
【００３６】
本発明の最も好ましい化合物は、
Ｘ１が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基を含む場合、それは好ましくは−ＯＣＦ３、−ＣＦ３又はクロロを表し；
Ｘ２が必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含む場合、それは好ましくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−［３，５−ジクロロフェニル］又は４−イソプロピル−フェニルを表し；
Ｘ２が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基を含む場合、それは好ましくはメチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表し；
Ｘ３がｃ必須のアリール又はヘテロアリール基を含むＲ３ａ基を含む場合、それは好ましくは３，５−ジメチルフェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（つまりベンジルオキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−［３−クロロ−２−メチルフェニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−［３−クロロ−２−メチルフェン−イル］、−Ｏ−（４−クロロフェニル）（つまり４−クロロフェノキシ）、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）３−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−（３−クロロフェニル）又は−ＣＨ２−Ｏ−（２−クロロフェニル）を表し；
Ｘ３が必須のアリール又はヘテロアリール基を含まないＲ３ａ基を含む場合、それは好ましくはクロロ又はアミノ（例えば−ＮＨ２）を表す
ものを含む。
【００３７】
本発明の特に好ましい化合物は、以下に記載の実施例のものを含む。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られた技術に従って製造されうる。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、以下のプロセスを含む、式Ｉの化合物の製造方法が提供される：
(ｉ)式ＩＩ
2010513253.tif 000004
（ここで、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は上で定義した通りである）の化合物と、式ＩＩＩ
Ｒ−Ｙ−ＯＨ            ＩＩＩ
（ここで、Ｒ及びＹは上で定義した通りである）の化合物とを、カップリング条件下で、例えばおよそ室温又はそれ以上の温度(例えば４０−１８０℃まで)で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１、８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、ブチルリチウム(例えば、ｎ-、ｓ-又はｔ-ブチルリチウム)又はその混合物)、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン又は水)及び適切なカップリング剤(例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、炭酸Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジル、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１、１,３、３-テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロリン酸ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム、テトラフルオロ炭酸２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１、１,３、３-テトラメチルウロニウム、又は１-シクロヘキシルカルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレンの存在下で反応させる。あるいは、式ＩＩＩの化合物を、場合によっては適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばＤＭＦ)の存在下で適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)での処理によって最初に活性化させることができ、各塩化アシルが生成される。ついで、この活性化された中間体を、上に記載したもののような標準的条件下で式ＩＩの化合物と反応させることができる。あるいは、アゾジカルボキシレートを、当業者に知られているミツノボ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい；
（ｉｉ）式ＩＶ
2010513253.tif 000005
（ここで、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフレート(nonaflate))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は上で定義したものである）の化合物を、式Ｖ
Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ                Ｖ
（ここで、Ｒ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、例えば場合によっては適切な金属触媒(又はそれらの塩又は錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び任意的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、ＮａＩ、又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、また適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬自体が溶媒として作用する場合には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、例えば使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施されうる。
【００３９】
式ＩＩの化合物は、式ＶＩ
2010513253.tif 000006
（ここで、Ｗ１からＷ４及びＺ１からＺ４は上で定義した通りである）の化合物の還元を、当業者に知られた標準的な条件下で還元することによって調製することができる。例えば、還元は、例えばアルコール性溶媒（例えばＥｔＯＨ）の存在下、又はＥｔＯＨ及びＮＨ４Ｃｌ中のＳｎ／ＨＣｌ又はＦｅ粉末の混合物を用いるなど、他の適切な還元条件の存在下、水素化（例えば触媒的水素化（例えば１０％Ｐｄ／Ｃを使用する））によって実施することができる。
【００４０】
式ＩＩ（ここで、Ｘ２又はＸ３の何れか一（例えばＸ３）が存在し、Ｒ３ａを表し、Ｒ３ａがＦ、Ｃｌ、−ＯＲ６ａ（ここで、Ｒ６ａはＨを表さない）又は−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂによって置換されたＣ１−６アルキルを表す）の化合物は、式ＩＩの対応する化合物（ここで、Ｒ３ａは−ＯＲ６ａによって置換されたＣ１−６アルキルを表し、Ｒ６ａはＨを表す）（あるいはかかる化合物に対応する化合物で、関連−ＯＨ基が適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード又は適切なスルホネート基、例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ又はノナフレートで置き換えられているもの）を、式ＶＩＡ
ＨＲｚ                      ＶＩＡ
（ここで、ＲｚはＦ、Ｃｌ、−ＯＲ６ａｂ又は−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂを表し、Ｒ６ａｂはＲ６ａを表し、但し、それはＨを表さず、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｂは上で定義した通りである）の化合物と、標準的な反応条件下で反応させることによって、合成できる。例えば、Ｒ３ａ基が−ＯＨによって置換されたＣ１−６アルキルである式ＩＩの化合物との反応では、室温又はそれ以下（例えば約０℃）で、例えばＰｈ３Ｐ（等）及びアゾジカルボキシレート（例えばＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ等）の存在下、例えば適切な溶媒の存在下で、当業者に知られたミツノブ反応条件下でなされる。Ｒ３ａ基が−ＯＨ基で置換されたＣ１−６アルキルであるが、−ＯＨ基が適切な離脱基で置き換えられている式ＩＩの化合物に対応する化合物との反応では、適切な塩基及び溶媒系（例えば式Ｉの化合物の調製に関して上記されたもの（プロセス工程（ｉ））の存在下で標準的な条件下でなされる。
【００４１】
Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の何れか一（例えばＸ３）がＲ３ａを表し、Ｒ３ａが−ＯＨ基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す式ＩＩの化合物は、当業者に知られた標準的な還元条件下で、式ＩＩの対応する化合物（ここで、Ｒ３ａは、−ＯＲ６ａ基及びその−ＯＲ６ａ基に対してαである＝Ｏ置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表す）から合成することができる。例えば、Ｒ６ａがＨ（よって、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を形成）を表す場合、還元は、ボラン（又はその供給源、例えばモルＴＨＦ−錯体溶液）の存在下、例えば適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、実施することができ、あるいはＲ６ａがＨ以外（よってエステルを形成）である場合には、還元は、ボランの存在下、又は好ましくはＬｉＡｌＨ４又はＬｉＢＨ４の存在下、例えばカルボン酸基の還元に関して上述されたものと同様の条件下で実施されうる。
【００４２】
Ｚ１からＺ４（例えばＺ２又はＺ３）がＲ３ａを表し、Ｒ３ａがアリール又はヘテロアリール（ここに記載されているように置換されていてもよい）を表す式ＩＶの化合物（例えばＬ１がハロ、好ましくはブロモを表すもの）は、Ｚ１からＺ４基がＨを表す式ＩＶの対応する化合物と、式ＶＩＢ
ＬｘＲ３ａｂ                ＶＩＢ
（ここで、Ｌｘは適切な離脱基、例えばハロ（例えばヨード）を表し、Ｒ３ａｂはＧ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す）の化合物とから、標準的なカップリング条件下、例えば式Ｉの化合物の調製に関して（プロセス工程（ｉｉ））上に記載されたもの、又はそこに記載された触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）をＡｇＯＡｃと共に用い、例えばトリフルオロ酢酸のような溶媒中において調製することができ、該反応は例えば密封された耐圧容器中において高温（例えば約１８０℃）で実施されうる。
【００４３】
Ｘ２又はＸ３が−ＯＲ３ｈを表し、Ｒ３ｈがＨ以外である式ＩＶの化合物は、Ｒ３ｈがＨである式ＩＶの対応する化合物を、式ＶＩＣ
Ｒ３ｈａＬｚ                  ＶＩＣ
（ここで、Ｌｚは適切な離脱基、例えばハロ（例えばブロモ又はクロロ）を表し、Ｒ３ｈａはＲ３ｈを表し、但しそれはＨを表さない）の化合物と、標準的な条件下、例えばおよそ室温又はそれ以下の温度(例えば０℃)又は室温以上（例えば６０−７０℃まで）で、場合によっては適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｋ２ＣＯ３、又はその混合物）及び適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水又はその混合物）の存在下で、場合によっては不活性（例えば非水）条件で反応させることにより、調製されうる。
【００４４】
式ＩＩ、ＩＶ及びＶＩの化合物は、次の反応により調製されうる：
（Ｉ）式ＶＩＩ
2010513253.tif 000007
（ここで、Ｌ１及びＷ１からＷ４は上で定義された通りである）の化合物を、式ＶＩＩＩ
2010513253.tif 000008
（ここで、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９-ＢＢＮ）、-Ｓｎ(アルキル)３（例えば-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３）、又は当業者に知られた類似の基を表し、Ｑは-ＮＨ２（式ＩＩの化合物の調製の場合）、Ｌ１（式ＩＶの化合物の調製の場合）又は-ＮＯ２（式ＶＩの化合物の調製の場合）を適切に表し、Ｚ１からＺ４は上で定義した通りである）の化合物との反応。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに互換性があり、双方とも式ＶＩＩＩの化合物におけるＱ（例えばＱが-ＮＨ２である場合）と適合性がなければならないことは理解するであろう。この反応は、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な溶媒中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属（又はその塩もしくは錯体）、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び配位子、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス、又はその混合物の存在下で実施することができる；
（ＩＩ）式ＩＸ
2010513253.tif 000009
（ここで、Ｗ１からＷ４は上で定義された通りである）の化合物と式Ｘ
2010513253.tif 000010
（ここで、Ｌ３は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、又はヒドロキシ基を表し、後者の基は式Ｉの化合物の調製（上のプロセス工程（ｉ））に関して上に記載したもののような適切な試薬を用いて活性化され得、Ｑ及びＺ１からＺ４は上で定義した通りである）の化合物との、例えば式Ｉの化合物の調製（上のプロセス工程（ｉ））に関して上述したもののような反応条件下と、それに続く縮合／脱水条件での反応。当業者であれば、この反応工程が以下に記載する式ＸＩ又はＸＩＩの化合物のような中間体を経由して進行しうることを理解するであろう；
（ＩＩＩ）式ＸＩ
2010513253.tif 000011
（ここで、Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４及びＱは上で定義した通りである）の化合物又は式ＸＩＩ
2010513253.tif 000012
（ここで、Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４及びＱは上で定義した通りである）の分子内反応で、双方とも、当業者に知られた反応条件、例えば標準的な環化条件と続く標準的な縮合／脱水条件下で反応させられうる；あるいは
（ＩＶ）次の何れか
（ａ）Ｌ１がハロを表す式ＶＩＩの化合物から、
（１）対応するマグネシウム含有試薬（例えばグリニャール試薬）を、当業者に知られた標準的条件下で；又は
（２）対応するリチオ化化合物を、当業者に知られたハロゲン−リチウム交換反応条件下で、調製するか；あるいは
（ｂ）式ＶＩＩの化合物に対応するが、Ｌ１がＨを表す化合物から、式ＶＩＩの化合物に対応するが、Ｌ１がリチウムである化合物を、適切なリチオ化条件下で調製し、
ついで、得られた中間体を、Ｌ２が適切な離脱基、例えばブロモを表す式ＶＩＩＩの化合物と、例えば式ＩＩ、ＩＶ又はＶＩ（上のプロセス工程（Ｉ））の調製に関して上に記載されたもののような条件下で反応させる。また当業者であれば、マグネシウム含有試薬（例えばグリニャール試薬）のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを異なった金属（つまり金属交換反応をさせうる）、例えば亜鉛（例えばＺｎＣｌ２を使用）に交換（リチオ化種の場合、好ましくは交換）し、そのようにして形成された中間体をついで例えば上述したような反応条件下で式ＶＩＩＩの化合物と反応させることができることを理解できるであろう。
【００４５】
Ｗ１からＷ４がＸ２を表し、Ｘ２がＲ３ａを表し、Ｒ３ａがアリール又はヘテロアリール基（ここに記載されているように置換されていてもよい）である式ＩＸの化合物は、Ｘ２基がハロ（例えばヨード又は好ましくはブロモ）である式ＩＸの対応する化合物を、式ＸＩＩＩ
ＬｙＲ３ａｂ                  ＸＩＩＩ
（ここで、Ｌｙは適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ又はノナフレート）又は−Ｂ（ＯＨ）２を表し、Ｒ３ａｂが上で定義された通りである）の化合物と、例えば式Ｉの化合物の調製に関して（プロセス（ｉｉ））上に記載したものと同様の条件下で反応させることによって、調製されうる。
【００４６】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から標準的な技術に従い、一般的な合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得ることができる。この点について、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００４７】
式Ｉの最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｗ１からＷ４、Ｚ１からＺ４は、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元（例えば水素化により二重結合を単結合に）、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったそのような基に、又は式Ｉで定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」,  A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にすることができる。
【００４８】
例えば、Ｒ１又はＲ２がハロ基を表す場合には、かかる基は、式Ｉの化合物の調製に対して上述したプロセスの前又は間に一又は複数回相互転換されうる。適切な試薬はＮｉＣｌ２（クロロ基への転換に対して）を含む。更に、挙げることができる酸化は、例えば標準的な試薬（例えばメタ−クロロ過安息香酸、Ｋ２ＭｎＯ４又はエチレンジアミン四酢酸中のＯｘｏｎｅ(登録商標)の溶液）を用いるスルホキシド及びスルホニル基へのスルファニル基の酸化を含む。
挙げることのできる他の転換には、ハロ基(好ましくはヨード又はブロモ)の、シアノ又は１-アルキニル基への転換(例えば、適切であるならば、シアノアニオンの供給源である化合物(例えば、ナトリウム、カリウム、銅(Ｉ)又は亜鉛のシアン化物)、又は１-アルキンと反応させることによる)が含まれる。後者の反応は、適切なカップリング触媒(例えば、パラジウム及び／又は銅系の触媒)及び適切な塩基(例えば、トリ-(Ｃ１-６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン)の存在下で実施されうる。更に、アミノ基及びヒドロキシ基は、当業者に知られている試薬を使用し、標準的な条件に従って導入されうる。
式Ｉの化合物は一般的な技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【００４９】
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, ３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００５０】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として効能がある。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための、但し書き（ｂ）、（ｄ）から（ｈ）を除き（つまり、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）を含む）、また適用可能ならば、（ｉ）を除いた上で定義した本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりも有意に低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
【００５１】
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
さらに、本発明のある種の化合物は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する化合物（本発明の化合物）を形成しうる。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりも有意に低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性（例えばそれらが形成される本発明の化合物と比較して同様の又は顕著な薬理学的活性）を有する化合物が形成されるために、有用である。
【００５３】
本発明の化合物は、それらがＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害しうるので、特に有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下に記載の試験に示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する複合体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要とされる症状の処置に有用でありうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが予想される。
【００５４】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５５】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症痛、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、過剰プロスタグランジンＥ症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の処置に有用であり得る。
【００５６】
本発明の化合物は、患者における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している場合がある。この関連で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、本発明の化合物は、患者における骨塩量の増加、並びに罹患率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び／又は予防処置の双方を示す。
【００５７】
本発明のさらなる側面では、ＰＧＥＳ（例えばｍＰＧＥＳ−１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバーに関連し、及び／又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び／又はＰＧＥＳ（特にｍＰＧＥＳ−１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性の阻害が望まれ、及び／又は必要とされる疾患（例えば炎症）の治療方法であって、但し書きを除いての上述の本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる)でありうる。
本発明の化合物は、通常は、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路によって又は吸入を介して、薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
本発明の更なる側面では、よって、但し書き（ｂ）、（ｄ）から（ｈ）がなく、適用可能ならば（ｉ）がない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
好ましい薬学的製剤は、活性成分が重量で少なくとも１％（例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも５０％）で存在するものを含む。つまり、薬学的組成物の他の成分（つまり、アジュバント、希釈剤及び担体の添加）に対する活性成分の比は、重量で少なくとも１：９９（例えば少なくとも１０：９０、好ましくは少なくとも３０：７０、最も好ましくは少なくとも５０：５０）である。
【００６０】
本発明は、ここに記載の薬学的製剤の製造方法であって、但し書き（ｂ）、（ｄ）から（ｈ）及び適用可能ならば（ｉ）のない上で定義した本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む方法を更に提供する。
本発明の化合物は、炎症の処置に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組み合わせてもよい。
【００６１】
本発明のさらなる側面では、
(Ａ)但し書きを除いた（例えば但し書き（ｃ）がなく、特に但し書き（ｂ）及び（ｄ）から（ｉ）がない）上で定義した本発明の化合物；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
【００６２】
よって、更に次のものが提供される：
(１)但し書きを除いた（例えば但し書き（ｃ）がなく、特に但し書き（ｂ）及び（ｄ）から（ｉ）がない）上で定義した本発明の化合物、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)但し書きを除いた（例えば但し書き（ｃ）がなく、特に但し書き（ｂ）及び（ｄ）から（ｉ）がない）(ａ)上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６３】
本発明は更に上で定義した組合せ生成物の調製方法を提供し、該方法は、但し書き（例えば但し書き（ｃ）及び特に（ｂ）及び（ｄ）から（ｉ）がない）上で定義した本発明の化合物を、炎症の治療に有用である他の治療剤及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせることを含む。
「組み合わせる」とは、二つの成分を互いに関連させて投与するのに適したようにすることを意味する。
よって、上で定義されたパーツのキットを製造する方法に関連して、二つの成分を互いに「組み合わせる」ことによって、我々は、パーツのキットの二つの成分が、
（ｉ）別個の（つまり互いに独立に）製剤として提供され、つづいて併用療法において互いに関連して使用されるか；又は
（ｉｉ）併用療法において互いに関連して使用するために「組合せパック」の別個の成分として包装され一緒に提供されうる。
【００６４】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約０．０１(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６５】
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の、効果的で、好ましくは選択的な阻害剤であるという利点を有している。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述の付随する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来から知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００６６】
生物学的試験
アッセイにおいて、ｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転換される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファー（ｐＨ８．０）に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイにおいて、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンと共に、０．１ＭのＫＰｉバッファー（ｐＨ７．３５）に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含有する、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイは室温で９６ウェルプレートで実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用い、１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．  グルタチオンと、１００μＬのｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉ-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．  ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．  ４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．  １００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００６７】
本発明を次の実施例によって例証するが、ここでは次の略語を用いる：
ａｑ            水性
ＤＭＡＰ        ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【００６８】
実施例１  
３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛３−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール６−イル）ベンズアミド
（ａ）６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール
１，４−ジオキサン（例えば２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（例えば１８ｍｍｏｌ）及び塩化３−ニトロベンゾイル（例えば２０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波処理バイアルに配し、密封した反応容器の各々をマイクロ波で処理した（例えば２１０℃で１５分）。冷却後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（例えば３００ｍＬ）の撹拌溶液に注ぎ、黄色沈殿物を濾過し、減圧乾燥させて、副題化合物を得た。
（ｂ）２−（３−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール６−イルアミン
氷酢酸（７５ｍＬ）中の６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール（例えば１１．９ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）の溶液を水素化させた（例えば室温で４時間、１０％のＰｄ−Ｃ（例えば１２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の存在下で４ａｔｍの水素圧下）。セライトによる濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（例えば１００ｍＬ）に溶解させ、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルパッドでの濾過後に副題化合物を得た。
（ｃ）３，５−ジクロロ−Ｎ−（２−｛３−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール６−イル）ベンズアミド
トルエン（例えば２５ｍＬ）中の２−（３−アミノフェニル）ベンゾオキサゾール６−イルアミン（例えば２．５ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）及び塩化３，５−ジクロロベンゾイル（６８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し（例えば還流下で１．５時間）、冷却し、濾過した。固形物を再結晶化させ（例えばエチルアルコールから）表題化合物を得た。濾液を濃縮し、固形残留物を再結晶化（例えばエチルアルコールから）させて、更なる固形の表題化合物を得てもよい。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．６８（１Ｈ、ｓ）１０．６４（１Ｈ、ｓ）８．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．６Ｈｚ）８．３３−８．３２（１Ｈ、ｍ）８．０４−７．８６（８Ｈ、ｍ）７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ）７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ）。
【００６９】
実施例２
Ｎ−［３’，５’−ジメチル−２−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）ｂｉフェニル−４−イル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
（ａ）２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−ベンゾオキサゾール
副題化合物を、塩化２−アミノ−４−メチルフェノール及び３−ブロモベンゾイルから実施例１の工程（ａ）に従って調製した。
（ｂ）２−（４−ブロモ−３’，５’−ジメチルｂｉフェニル−２−イル）−５−メチルベンゾオキサゾール
ＡＣＥ（登録商標）圧力管に２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール（５４８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）、１−ヨード−３，５−ジメチルベンゼン（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＡｃ（３１７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を充填し、得られた混合物を１８０℃で８４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ＭｅＯｔＢｕ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水性飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮しクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（３９０ｍｇ、５２％）を得た。
（ｃ）Ｎ−［３’，５’−ジメチル−２−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］−２−トリフルオロメトキシベンズアミド
トルエン（例えば２ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２−イル）−５−メチルベンゾオキサゾール（例えば０．５０ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）、ＣｕＩ（例えば０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（例えば１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン（例えば０．１８ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメトキシベンズアミド（例えば０．５ｍｍｏｌ）を加熱（例えば１１０℃で４８時間）した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、セライトによって濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去しＤＭＦから再結晶化させて、表題化合物を得た。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．８２（１Ｈ、ｓ）８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）７．７９−７．４７（６Ｈ、ｍ）７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）６．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）６．８１（２Ｈ、ｂｒｓ）２．３９（３Ｈ、ｓ）２．１６（６Ｈ、ｓ）。
【００７０】
実施例３
Ｎ−［４−ベンジルオキシ−３−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
（ａ）４−ブロモ−２−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール
２５ｍＬの１，４−ジオキサン中の２−アミノ−４−メチルフェノール（１８ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）及び塩化５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル（２０ｍｍｏｌ、４．６９ｇ）の混合物を、１０のマイクロ波処理バイアルに配し、密封した反応容器の各々をマイクロ波で２１０℃で１５分間処理した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)によって濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（３．９１ｇ、７２％）を得た。
（ｂ）２−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール
無水ＤＭＦ（例えば３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール（例えば３．２９ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）の溶液を、０℃においてＤＭＦ（例えば５．０ｍＬ）中の７５％ＮａＨ（例えば３．６２ｍｍｏｌ；使用前に無水Ｅｔ２Ｏで２回洗浄）の懸濁液に徐々に添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌したところで、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のクロロメチルベンゼン（例えば６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、混合物を水（例えば１００ｍＬ）に注ぎ、ＭｅＯｔＢｕで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得た。
（ｃ）２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール
オーブン乾燥したＡＣＥ(登録商標)圧力管に２−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール（例えば２．５１ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）、ＣｕＩ（例えば１．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（例えば５．０４ｍｍｏｌ）を充填した。反応管にアルゴンをパージし、１，４−ジオキサン（例えば１６ｍＬ）と続いてＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン（例えば１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１８時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）によって濾過した。減圧下での溶媒除去とクロマトグラフィーによって副題化合物を得た。
（ｄ）Ｎ−［４−ベンジルオキシ−３−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド
実施例２（ｃ）に従って、２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール（上の工程（ｃ）を参照）及び２−トリフルオロメチルベンズアミドから表題化合物を調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．６８（１Ｈ、ｓ）８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）７．９１−７．５７（９Ｈ、ｍ）７．４８−７．３０（４Ｈ、ｍ）７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ）５．３４（２Ｈ、ｓ）２．４６（３Ｈ、ｓ）。
【００７１】
実施例４
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）４’−イソプロポキシ−３−ニトロビフェニル−４−オール
オーブン乾燥したＡＣＥ（登録商標）圧力管に４−ブロモ−２−ニトロフェノール（６５４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシボロン酸（８１０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填した。反応管にアルゴンをパージし、アセトン（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物（７１０ｍｇ、８７％）を得た。
（ｂ）３−アミノ−４’−イソプロポキシビフェニル−４−オール
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４’−イソプロポキシ−３−ニトロビフェニル−４−オール（７１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）の溶液を）室温で１時間、１０％のＰｄ−Ｃ（３５０ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物をセライト（登録商標）によって濾過した。減圧下で溶媒を除去して副題化合物（６００ｍｇ、９５％）を得た。
（ｃ）２−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−５−ニトロフェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール
実施例１の工程（ａ）に従って、３−アミノ−４’−イソプロポキシビフェニル−４−オール（上の工程（ｂ）を参照）及び塩化２−クロロ−５−ニトロベンゾイルから副題化合物を調製した。
（ｄ）４−Ｃｈｌｏｒｏ−３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルアミン
ＥｔＯＨ（例えば６０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンゾオキサゾール（例えば１１．３５ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照）の撹拌懸濁液に水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（例えば２５ｍＬ）及びＦｅ粉末（例えば６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で３０分加熱後、反応物をセライトによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得た。
（ｅ）２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
無水ピリジン（例えば１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルアミン（例えば１．１ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照）の冷却溶液に、塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル（例えば１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物を得た。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１１．３２（１Ｈ、ｓ）８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．６Ｈｚ）７．７３−７．５８（５Ｈ、ｍ）７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ）７．０５−６．９７（２Ｈ、ｍ）４．６６（１Ｈ、ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．２８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００７２】
実施例５
Ｎ−［２−アミノ−３’，５’ジメチル−５−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−ビフェニル−３−イル］−２−ｔｒｉ−フルオロメチルベンズアミド
（ａ）５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾオキサゾール
実施例１（ａ）に従って、副題化合物を、２−アミノ−４−メチルフェノール及び塩化４−ニトロベンゾイルから調製した。
（ｂ）４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルアミン
実施例１（ｂ）に従って、副題化合物を、５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−ベンゾオキサゾール（上の工程（ａ）を参照）から調製した。
（ｃ）２−ブロモ−４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルアミン
氷酢酸（２０ｍＬ）中の４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルアミン（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）の撹拌した熱い（６５℃）溶液に、氷酢酸（２８０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中の臭素の溶液を３０分以内に滴下して加えたところ、黄色がかった沈殿物が形成された。６５℃で３０分撹拌した後、氷酢酸（３ｍＬ）中の更なる臭素溶液（１００ｍＬ）を加え、反応物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。減圧下での濃縮とシリカゲルを通す濾過による精製によって副題化合物（１．１３ｇ、７４％）を得た。
（ｄ）Ｎ−［２−ブロモ−４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
塩化２，２−ジメチルプロピオニル（１．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルアミン（１．０３ｇ、３．４ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照）、トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応を４日間撹拌した。ついで、更なる塩化２，２−ジメチル−プロピオニル（１．０４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４１６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１０時間還流させた。７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２での希釈後、反応混合物を水（３×７５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物（８１５ｍｇ、６２％）を得た。
（ｅ）Ｎ−［３−ブロモ−３’，５’−ジメチル−５−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）ビフェニル−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２（ｂ）に従って、副題化合物を、Ｎ−［２−ブロモ−４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（上の工程（ｄ）を参照）から調製した。
（ｆ）３−ブロモ−３’，５’−ジメチル−５−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−ビフェニル−２−イルアミン
メチルアルコール（２５ｍＬ）中のＮ−［３−ブロモ−３’，５’−ジメチル−５−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−ビフェニル−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）を参照）の溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）に加えた。水（１．５ｍＬ）の添加後、反応物を一晩撹拌し、ついで還流下で４．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）の混合物との間で分配した。塩基性水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物（１８９ｍｇ、７１％）を得た。
（ｇ）Ｎ−［２−アミノ−３’，５’−ジメチル−５−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）ビフェニル−３−イル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例２（ｃ）に従って、表題化合物を、３−ブロモ−３’，５’−ジメチル−５−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）ビフェニル−２−イルアミン（上の工程（ｆ）を参照）及び２−トリフルオロメチルベンズアミドから得た。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ７．９７（１Ｈ、ｓ）７．８３−７．７７（１Ｈ、ｍ）７．７６−７．６１（４Ｈ、ｍ）７．３８−７．３５（１Ｈ、ｍ）７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ）６．９９−６．９５（２Ｈ、ｍ）６．９１−６．８６（１Ｈ、ｍ）６．８４（１Ｈ、ｓ）４．４０（２Ｈ、ｓ）２．４３（３Ｈ、ｓ）２．２６（６Ｈ、ｓ）。
【００７３】
実施例６
Ｎ−［３−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−２−トリフルオロ−メチルベンズアミド
（ａ）２−［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール
実施例３（ｂ）に従って、副題化合物を４−ブロモ−２−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール（実施例３（ａ）を参照）及び臭化シンナミルから調製した。
（ｂ）２−［５−ヨード−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール
実施例３（ｃ）に従って、副題化合物を２−［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）−フェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール（上の工程（ａ）を参照）から調製した。
（ｃ）Ｎ−［３−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−２−トリフルオロ−メチルベンズアミド
実施例２（ｃ）に従って、表題化合物を、３−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（上の工程（ｂ）を参照）及び２−トリフルオロメチルベンズアミドから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．６８（１Ｈ、ｓ）８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．９１−７．６２（７Ｈ、ｍ）７．５２−７．４５（２Ｈ、ｍ）７．４１−７．２２（５Ｈ、ｍ）６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０）６．５６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、５．０Ｈｚ）４．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．４６（３Ｈ、ｓ）。
【００７４】
実施例７
Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（３−クロロフェノキシメチル）フェニル］−２−ｔｒｉ−フルオロメチルベンズアミド
（ａ）３−クロロカルボニル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の５−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）及び数滴のＤＭＦの混合物を還流下で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、無水ヘキサンで洗浄して副題化合物（５．４ｇ、９９％）を得た。
（ｂ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例１（ａ）に従って、副題化合物を、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール及び３−クロロカルボニル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（上の工程（ａ）を参照）から調製した。
（ｃ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍＬ）中で還流下で１時間加熱した。冷却後、反応物を水性の１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒除去と、ＥｔＯＡｃ−石油エーテルからの再結晶化によって副題化合物（１．２ｇ、８３％）を得た。
（ｄ）［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロフェニル］エタノール
０℃の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照）の溶液に１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＡＣＥ（登録商標）圧力管において１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での濃縮と及びクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物（６９０ｍｇ、４０％）を得た。
（ｅ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェノキシメチル）−５−ニトロフェニル］ベンゾオキサゾール
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロフェニル］−エタノール（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照）及びＰｈ３Ｐ（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にニートの３−クロロフェノール（１１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を（１０分以内に）滴下して加えた。雰囲気温度で３０分撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により副題化合物（３００ｍｇ、９８％）を得た。
（ｆ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（３−クロロフェノキシメチル）フェニルアミン
実施例４（ｄ）に従って、副題化合物を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェノキシ−メチル）−５−ニトロフェニル］ベンゾオキサゾール（上の工程（ｅ）を参照）から調製した。
（ｇ）Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（３−クロロフェノキシメチル）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例１（ｃ）に従って、表題化合物を、３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（３−クロロフェノキシメチル）フェニルアミン（上の工程（ｆ）を参照）及び塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）８．６９−８．６６（１Ｈ、ｍ）８．０４−７．９９（１Ｈ、ｍ）７．９１−７．６７（７Ｈ、ｍ）７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ）７．３８−７．２７（１Ｈ、ｍ）７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）７．０８−６．９８（２Ｈ、ｍ）５．２８（２Ｈ、ｓ）１．３４（９Ｈ、ｓ）。
【００７５】
実施例８
Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（２−クロロフェノキシメチル）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
（ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロフェノキシメチル）−５−ニトロフェニル］ベンゾオキサゾール
実施例７（ｅ）に従って、副題化合物を、［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロフェニル］エタノール（実施例７（ｄ）を参照）及び２−クロロフェノールから調製した。
（ｂ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（２−クロロフェノキシメチル）フェニルアミン
実施例４（ｄ）に従って、副題化合物を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロフェノキシメチル）−５−ニトロフェニル］ベンゾオキサゾール（上の工程（ａ）を参照）から調製した。
（ｃ）Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（２−クロロフェノキシメチル）フェニル］−２−ｔｒｉ−フルオロメチルベンズアミド
実施例１（ｃ）に従って、表題化合物を、３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−（２−クロロフェノキシメチル）フェニルアミン（上の工程（ｂ）を参照）及び塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）８．７２−８．６７（１Ｈ、ｍ）８．０８−８．０３（１Ｈ、ｍ）７．９５−７．６４（７Ｈ、ｍ）７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ）７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ）７．３７−７．２１（２Ｈ、ｍ）６．９８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８、２．２Ｈｚ）５．３５（２Ｈ、ｓ）１．３５（９Ｈ、ｓ）。
【００７６】
実施例９
Ｎ−［４−ベンジルオキシ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
（ａ）４−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール
実施例３（ａ）に従って、副題化合物を２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール及び５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾイルから調製した。
（ｂ）２−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール
実施例３（ｂ）に従って、副題化合物を４−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール（上の工程（ａ）を参照）及びクロロメチルベンゼンから調製した。
（ｃ）２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール
実施例３（ｃ）に従って、副題化合物を２−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール（上の工程（ｂ）を参照）から調製した。
（ｄ）Ｎ−［４−ベンジルオキシ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例２（ｃ）に従って、表題化合物を、２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール（上の工程（ｃ）を参照）及び２−トリフルオロメチルベンズアミドから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．６８（１Ｈ、ｓ）８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．９０−７．７１（６Ｈ、ｍ）７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．６３−７．５６（２Ｈ、ｍ）７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ）７．４７−７．２７（４Ｈ、ｍ）５．３４（２Ｈ、ｓ）１．３７（９Ｈ、ｓ）。
【００７７】
実施例１０
Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
（ａ）２−［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール
実施例３（ｂ）に従って、副題化合物を、４−ブロモ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール（実施例９（ａ）を参照）及び臭化シンナミルから調製した。
（ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［５−ヨード−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］ベンゾオキサゾール
実施例３（ｃ）に従って、副題化合物を、２−［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール（上の工程（ａ）を参照）から調製した。
（ｃ）Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−２−トリフルオロ−メチルベンズアミド
実施例２（ｃ）に従って、表題化合物を、５−ｔｅｒｔブチル−２−［５−ヨード−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリルオキシ）フェニル］ベンゾオキサゾール（上の工程（ｂ）を参照）及び２−トリフルオロメチル−ベンズアミドから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．６８（１Ｈ、ｓ）８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．９０−７．６８（６Ｈ、ｍ）７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．５４−７．４５（３Ｈ、ｍ）７．４１−７．２２（４Ｈ、ｍ）６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１）６．５６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．１、４．９Ｈｚ）４．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）１．３７（９Ｈ、ｓ）。
【００７８】
実施例１１
Ｎ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４−（３−フェニルアリルオキシ）フェニル］−２−トリフルオロメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；実施例１０の工程（ｃ）を参照）の溶液を、１０％のＰｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で室温で２時間、水素化した。混合物をセライト（登録商標）によって濾過した。減圧下での溶媒除去とクロマトグラフィーによって表題化合物（７１ｍｇ、７１％）を得た。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．６６（１Ｈ、ｓ）８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）７．９０−７．６９（６Ｈ、ｍ）７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ）７．３３−７．１４（６Ｈ、ｍ）４．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）２．９３−２．８２（２Ｈ、ｍ）２．１６−１．９９（２Ｈ、ｍ）１．３７（９Ｈ、ｓ）。
【００７９】
実施例１２
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−ベンズアミド
実施例１（ｃ）に従って、表題化合物を、４−クロロ−３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルアミン（実施例４（ｄ）を参照）及び塩化２，５−ジクロロベンゾイルから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１．０１（１Ｈ、ｓ）８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）７．９２−７．８２（３Ｈ、ｍ）７．７７−７．５９（６Ｈ、ｍ）７．０７−６．９８（２Ｈ、ｍ）４．６８（１Ｈ、ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．３０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００８０】
実施例１３
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
（ａ）３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルアミン
副題化合物を、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール（実施例４（ｃ）を参照）の水素化によって調製した。ここで、水素化は、溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ又はその混合物）及び１０％のＰｄ−Ｃの存在下で実施し、反応混合物をおよそ室温で約４時間撹拌した。得られた混合物はセライト（登録商標）によって濾過してもよく、その後に溶媒除去とクロマトグラフィーによって副題化合物が得られる。
（ｂ）２，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例４（ｅ）に従って、表題化合物を、３−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルアミン（上の工程（ａ）を参照）及び塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニルから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１１．２１（１Ｈ、ｓ）８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）８．０２−７．９７（２Ｈ、ｍ）７．９１−７．７９（２Ｈ、ｍ）７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）７．７４−７．６０（４Ｈ、ｍ）７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１Ｈｚ）７．３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２、１．０Ｈｚ）７．０６−６．９７（２Ｈ、ｍ）４．６６（１Ｈ、ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．２９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【００８１】
実施例１４
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンズアミド
（ａ）３−クロロカルボニル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の５−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）及び数滴のＤＭＦの混合物を還流下で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、無水ヘキサンで洗浄して、副題化合物（５．４ｇ、９９％）を得た。
（ｂ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例１（ａ）に従って、副題化合物を、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール及び３−クロロカルボニル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（上の工程（ａ）を参照）から調製した。
（ｃ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍＬ）中において還流下で１時間加熱した。冷却後、反応物を１Ｍの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の除去とＥｔＯＡｃ−石油エーテルからの再結晶化によって副題化合物（１．２ｇ、８３％）を得た。
（ｄ）塩化３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロベンゾイル
実施例７（ａ）に従って、副題化合物を、３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロ安息香酸（上の工程（ｃ）を参照）から調製した。
（ｅ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−ニトロベンズアミド
無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の塩化３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−５−ニトロベンゾイル（１．４６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルフェニルアミン（５８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を雰囲気温度で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を１Ｍの水性ＨＣｌと次に水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物（１．０７ｇ、５６％）を得た。
（ｆ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド
副題化合物を、３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−ニトロベンズアミド（上の工程（ｅ）を参照）及びヨウ化メチルから調製した。例えば、無水ＤＭＦは、０℃のＤＭＦ中の６０％のＮａＨ（例えば使用前に無水Ｅｔ２Ｏで二回洗浄された）の懸濁液に、カニューレによって徐々に加えることができる。室温まで温めた後、反応物を３０分撹拌し、その時点でニートのＭｅＩを加えることができる。反応混合物は室温で更に２４時間撹拌することができ、その後に混合物は１Ｍの水性ＨＣｌに注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出されうる。組み合わせた抽出物は水及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させることができる。濃縮とクロマトグラフィーによる精製後に副題化合物を得る。
（ｇ）３−アミノ−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例４（ｄ）に従って、副題化合物を、３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（上の工程（ｆ）を参照）から調製した。
（ｈ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンズアミド
実施例１（ｃ）に従って、表題化合物を、３−アミノ−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（上の工程（ｇ）を参照）及び塩化２−トリフルオロメチルベンゾイルから調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（主要なアミド回転異性体に対して）（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）δ１０．８（１Ｈ、ｓ）８．４７−８．４５（１Ｈ、ｍ）７．８７−７．６４（８Ｈ、ｍ）７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ）７．３１−７．１９（２Ｈ、ｍ）７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ）３．２８（３Ｈ、ｓ）２．３３（３Ｈ、ｓ）１．３４（９Ｈ、ｓ）。
【００８２】
実施例１５
実施例の表題の化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、次の実施例の代表的化合物は次のＩＣ５０値を示した：
実施例４：    ６００ｎＭ
実施例５：    １３０ｎＭ
実施例７：    ２７０ｎＭ
【国際調査報告】
2010513253.tif 000017
2010513253.tif 000018
2010513253.tif 000019
2010513253.tif 000020