(57)【要約】  アリール置換型ピラゾール誘導体およびその調製プロセスを提供する。本発明はまた、治療上有効量で本発明に係る化合物を単独でまたは追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することによりHCVを治療するための組成物および方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2010506843.tif 000161
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R11、-(CH2)a-N(R12)(R13)、-(CH2)a-N(R11)-(CH2)bC(O)R14、-(CH2)a-N(R11)SO2R11、-(CH2)a-SR11、-(CH2)a-C(O)R14、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR11、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R14、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR11、-SO3R11、-SO2N(R12)(R13)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR1置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR11から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R11は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R12および各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR12およびR13は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R14は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-(CH2)c-O-R15、-(CH2)c-N(R16)(R17)、-(CH2)c-N(R15)-(CH2)eC(O)R18、-(CH2)c-SR15、-(CH2)d-C(O)R18、-(CH2)d-C(O)-(CH2)cOR15、-(CH2)d-C(O)-(CH2)eN(R16)(R17)、-(CH2)cO-(CH2)e-C(O)R18、-(CH2)cOC(O)-(CH2)eN(R16)(R17)、-SO2R15、-SO3R15、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、
各R15は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R16および各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、もしくはR16およびR17は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R18は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
cは、1〜6であり、
dは、0〜6であり、
eは、0〜6であり、
またはZは、式-A-B-C-R8を有する基であり、ここで、
Aは、-C(=O)-および-SO2-から選択され、
Bは、-(CH2)x-CH(R6)-(CH2)y-および
2010506843.tif 000162
から選択され、
xは、0〜4であり、
yは、0〜4であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
は、-N(R7)-C(=O)-、-N(R7)-S(=O)2-、および-CH2-から選択され、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
nは、0〜5である。
【請求項２】
式II
2010506843.tif 000163
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R11、-(CH2)a-N(R12)(R13)、-(CH2)a-N(R11)-(CH2)bC(O)R14、-(CH2)a-N(R11)SO2R11、-(CH2)a-SR11、-(CH2)a-C(O)R14、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR11、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R14、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR11、-SO3R11、-SO2N(R12)(R13)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR1置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR11から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R11は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R12および各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR12およびR13は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R14は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
nは、0〜5である。
【請求項３】
式III:
2010506843.tif 000164
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R2は、OH、SH、およびNH2から選択され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【請求項４】
式IV：
2010506843.tif 000165
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R2は、OH、SH、およびNH2から選択され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【請求項５】
式V：
2010506843.tif 000166
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【請求項６】
式VI：
2010506843.tif 000167
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R2は、OH、SH、およびNH2から選択され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【請求項７】
式VII：
2010506843.tif 000168
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【請求項８】
以下から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
2010506843.tif 000169
2010506843.tif 000170
2010506843.tif 000171
2010506843.tif 000172
【請求項９】
以下から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
2010506843.tif 000173
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおけるHCV感染の治療方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物と、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVヘリカーゼ、HCV ATPアーゼ阻害剤、NS5Aモジュレーター、およびHCV NS2阻害剤から選択される少なくとも1種の追加の作用剤と、の治療上有効量の組合せを投与することを含む、ヒトにおけるHCV感染の治療方法。
【請求項１２】
前記少なくとも1種の追加の作用剤がインターフェロンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも1種の追加の作用剤がα-インターフェロンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
製薬上許容される担体中に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む、HCV感染治療用の医薬組成物。
【請求項１５】
第2の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第3の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第2の抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVヘリカーゼ、HCV ATPアーゼ阻害剤、NS5Aリン酸化阻害剤、およびHCV NS2阻害剤よりなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第2の作用剤がインターフェロンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第2の作用剤がα-インターフェロンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2006年10月13日出願の米国仮出願第60/851,643号、2007年4月20日出願の米国仮出願第60/925,528号、および2007年6月6日出願の米国仮出願第60/933,565号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明はアリール置換型ピラゾール誘導体およびその調製プロセスを提供する。本発明はまた、治療上有効量で本発明に係る化合物を単独でまたは追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することによりHCVを治療するための組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス（HCV）の感染は、深刻な世界的健康危機を招いている。感染者の70%超において、ウイルスは、免疫系によるクリアランスを回避して持続性HCV感染を引き起こす。持続性HCV感染の長期的影響は、外見上健常な保因状態から慢性肝炎、肝繊維症、肝硬変、および最終的には肝細胞癌までさまざまである。HCVは、慢性肝疾患の主原因である。HCV感染の治療に現在利用可能な主な療法では、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンとの組合せが使用される。しかしながら、この療法で治療された患者の多くは、十分な抗ウイルス応答を示さない。このほかに、インターフェロン治療はまた、治療を受けた患者の生活の質を低下させる重篤な副作用（すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、鬱病）を引き起こす。したがって、より有効な治療剤を同定することが重要である。
【０００４】
HCVの複製および／または増殖の阻害剤の同定は、HCVの複製を試験するための細胞に基づく系の開発により、容易になっている。HCVの複製の阻害は、Bartenschlager（非特許文献１）、Rice（非特許文献２）、およびLemon（非特許文献３）の研究室で開発されたHCVレプリコンアッセイを用いて実施可能である。アッセイは、Huh-Luc-Neo細胞系（HCV遺伝子型1bレプリコン；非特許文献１）またはEn5-3/Htat2ANeo細胞系（HCV遺伝子型1aレプリコン；非特許文献３）のいずれかを用いて行われる。Huh-Luc-Neo細胞は、HCV IRESを含有するバイシストロニックサブゲノムHCV遺伝子型1bレプリコン（luc-neo/ET）を安定に発現させるヒト肝癌細胞系（Huh-7）であり、このレプリコン中、HCVの構造タンパク質配列は、欠失されており、かつホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子と、ネオマイシン選択性マーカーと、遺伝子型1b非構造タンパク質NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5Bを発現するトランケート型HCVゲノムの発現を指令するEMCV IRESと、をコードする配列を含有す構築物により置き換えられている。En5-3/Htat2ANeo細胞は、pLTR-SEAP（HIV LTRにより駆動される分泌型アルカリホスファターゼレポーター）とバイシストロニックサブゲノムHCV遺伝子型1aレプリコン（Htat2ANeo）とを安定に発現させるHuh-7細胞系であり、このレプリコンは、HCV構造タンパク質配列が、HIV tat遺伝子と、FMDV 2Aプロテイナーゼ配列と、ネオマイシン選択性マーカーと、遺伝子型1a非構造タンパク質（NS3〜NS5B；非特許文献４）の発現を指令するEMCV IRESと、により置き換えられていること以外は遺伝子型1b luc-neo/ETレプリコンに類似している。
【０００５】
新薬探索の戦略では、多くの場合、治療性を有する新しい化学化合物を見いだす手掛りを得るべく天然物に注目する。薬剤探索で繰り返し起こる問題の1つは、天然起源に由来する有機化合物の利用可能性である。コンビナトリアルケミストリーを利用する技術を用いて、化学ライブラリーと呼ばれる何百もしくは何千もの関連合成化合物のハイスループットな合成および検査を可能にすることにより、この問題を克服する試みがなされている。有望な治療化合物または化学ライブラリーの合成をデザインする際、多くの場合、広範な生物活性を有することが知られる天然の化学モチーフに注目する。
【０００６】
ピラゾールは、医薬・農薬工業における応用の長い歴史を有し、重要な生物活性および薬理学的性質を呈する多種多様な化合物中に部分構造として広く存在する。非特許文献５; 非特許文献６。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999
【非特許文献２】Blight et al, Science 290, 1972-1974, 2000
【非特許文献３】Yi and Lemon, J. Virol. 78(15), 7904-7915, 2004
【非特許文献４】Yi et al, Virology, 304(2),97-210, 2002
【非特許文献５】Elguero, J. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.; Pergamon-Elsevier Science: Oxiford, 1996; Vol. 6, pp. 1-75
【非特許文献６】Sutharchanadevi, M.; Murugan, R. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.; Pergamon-Elsevier Science: Oxiford, 1996; Vol. 6, pp. 221-260
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式I：
2010506843.tif 000002
で示されるピラゾール誘導体またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R11、-(CH2)a-N(R12)(R13)、-(CH2)a-N(R11)-(CH2)bC(O)R14、-(CH2)a-N(R11)SO2R11、-(CH2)a-SR11、-(CH2)a-C(O)R14、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR11、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R14、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR11、-SO3R11、-SO2N(R12)(R13)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR1置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR11から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R11は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R12および各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR12およびR13は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R14は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-(CH2)c-O-R15、-(CH2)c-N(R16)(R17)、-(CH2)c-N(R15)-(CH2)eC(O)R18、-(CH2)c-SR15、-(CH2)d-C(O)R18、-(CH2)d-C(O)-(CH2)cOR15、-(CH2)d-C(O)-(CH2)eN(R16)(R17)、-(CH2)cO-(CH2)e-C(O)R18、-(CH2)cOC(O)-(CH2)eN(R16)(R17)、-SO2R15、-SO3R15、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、
各R15は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R16および各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、もしくはR16およびR17は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R18は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
cは、1〜6であり、
dは、0〜6であり、
eは、0〜6であり、
またはZは、式-A-B-C-R8を有する基であり、ここで、
Aは、-C(=O)-および-SO2-から選択され、
Bは、-(CH2)x-CH(R6)-(CH2)y-および
2010506843.tif 000003
から選択され、
xは、0〜4であり、
yは、0〜4であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
Cは、-N(R7)-C(=O)-、-N(R7)-S(=O)2-、および-CH2-から選択され、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
nは、0〜5である。
【０００９】
本発明はまた、本発明に係る化合物を調製するための合成プロセスを提供する。本プロセスは、温和な反応条件を使用し、高い置換基許容性を提供する。したがって、本プロセスは、さまざまな置換パターンを有する多種多様なピラゾール誘導体の調製に適用可能である。このほかに、本プロセスは、コンビナトリアル合成技術で使用するのに適している。したがって、本プロセスは、生物学的スクリーニング用のピラゾール誘導体のライブラリーを作製する方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療上有効量で本発明に係る化合物を投与することによりHCVを治療するための組成物および方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、HCVウイルスを本発明に係る化合物に接触させることによりHCVの複製を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、間接的にならびに／またはNS3、NS4A、NS4B、および／もしくはNS5Aを本発明に係る化合物に接触させることにより、HCV NS3、NS4A、NS4B、および／またはNS5Aの機能を阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
【００１３】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、1〜15個の炭素原子を含有する置換型もしくは無置換型の直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を想定したものである。本明細書中で用いられる「低級アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状および分岐鎖状の両方のアルキル基を想定したものであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを包含する。アルキル基は、ハロ、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のシクロアルキル、ならびに置換型および無置換型のシクロアルケニルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型シクロアルキルおよび置換型シクロアルケニルは、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００１４】
本明細書中で用いられる「アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子を含有する置換型もしくは無置換型の直鎖状および分岐鎖状のアルケン基を想定したものである。アルケニル基は、ハロ、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型シクロアルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書中で用いられる「アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子を含有しかつ少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する置換型もしくは無置換型の直線状および分岐状の炭素鎖を想定したものである。アルキニルという用語は、たとえば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、3-メチル-1-ブチニルなどを包含する。アルキニル基は、ハロ、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型シクロアルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子を含有する置換型もしくは無置換型の環状アルキル基を想定したものであり、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。シクロアルキル基は、ハロ、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型アルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書中で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、環炭素のうちの2個の間に二重結合を有して5〜7個の炭素原子を含有する置換型もしくは無置換型の環状アルケニル基を想定したものであり、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含する。シクロアルケニル基は、ハロ、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書中で用いられる「アラルキル」という用語は、芳香族基を置換基として有する低級アルキル基を想定したものであり、この芳香族基は、置換型であっても無置換型であってもよい。アラルキル基は、ハロ、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のアルケニル、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型シクロアルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書中で用いられるホスフェートおよびホスホネートという用語は、それぞれ、以下の構造：
2010506843.tif 000004
を有する部分を意味する。
【００２０】
本明細書中で用いられる「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環式環」という用語は、環員として少なくとも1個のヘテロ原子を有する置換型もしくは無置換型の芳香族および非芳香族の環式基を想定したものである。好ましいヘテロ環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子を含んで5個もしくは6個の環原子を含有するものであり、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなどのような環状アミン、およびテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのような環状エーテルを包含する。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる芳香族ヘテロ環式基は、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環式ヘテロ芳香族基、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを想定したものである。ヘテロアリールという用語はまた、2個の原子が2個の隣接する環に共通している2個以上の環（これらの環は「縮合型」である）を有する多環式ヘテロ芳香族系をも包含し、これらの環のうちの少なくとも1個は、ヘテロアリールであり、たとえば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環、および／またはヘテロアリールでありうる。多環式ヘテロ芳香族系の例としては、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン（quinaxoline）、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、プリン、イミダゾピリジン、ベンゾトリアゾールなどが挙げられる。ヘテロ環式基は、ハロ、アルキル、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のアルケニル、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型シクロアルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書中で用いられる「アリール」、「芳香族基」、または「芳香環」という用語は、置換型もしくは無置換型の単環式芳香族基（たとえば、フェニル、ピリジル、ピラゾールなど）および多環式環系（ナフチル、キノリンなど）を想定したものである。多環式環は、2個の原子が2個の隣接する環に共通している2個以上の環（これらの環は「縮合型」である）を有していてもよく、これらの環のうちの少なくとも1個は、芳香族であり、たとえば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環、および／またはヘテロアリールでありうる。アリール基は、ハロ、アルキル、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のアルケニル、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、こうした置換型アルキル、置換型アルケニル、置換型シクロアルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、およびORのうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００２２】
以上の定義に関して、各Rは、独立して、H、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアルケニル、置換型および無置換型のアルキニル、置換型および無置換型のアラルキル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択される。各R'および各R"は、独立して、H、置換型および無置換型のアルキル、置換型および無置換型のシクロアルキル、置換型および無置換型のシクロアルケニル、置換型および無置換型のアルケニル、置換型および無置換型のアルキニル、置換型および無置換型のアラルキル、置換型および無置換型のアリール、ならびに置換型および無置換型のヘテロ環式基から選択されるか、またはR'およびR"は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよい。こうした置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型シクロアルケニル、置換型アルケニル、置換型アルキニル、置換型アラルキル、置換型アリール、および置換型ヘテロ環式基は、ハロ、CN、CF3、OH、CO2H、NO2、C1〜6アルキル、-O-(C1〜6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜6アルキル)、および-N(C1〜6アルキル)2のうちの1個以上で置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロ原子」という用語は、とくに環ヘテロ原子としては、N、O、およびSを意味する。
【００２４】
値の範囲はすべて、たとえば、nおよびmに対して与えられる値の範囲は、その全範囲にわたり包含される。したがって、0〜4という範囲であれば、0、1、2、3、および4という値が包含されることになる。
【００２５】
本発明は、式I：
2010506843.tif 000005
を有するピラゾール誘導体またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R11、-(CH2)a-N(R12)(R13)、-(CH2)a-N(R11)-(CH2)bC(O)R14、-(CH2)a-N(R11)SO2R11、-(CH2)a-SR11、-(CH2)a-C(O)R14、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR11、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R14、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR11、-SO3R11、-SO2N(R12)(R13)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR1置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR11から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R11は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R12および各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR12およびR13は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R14は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
Zは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-(CH2)c-O-R15、-(CH2)c-N(R16)(R17)、-(CH2)c-N(R15)-(CH2)eC(O)R18、-(CH2)c-SR15、-(CH2)d-C(O)R18、-(CH2)d-C(O)-(CH2)cOR15、-(CH2)d-C(O)-(CH2)eN(R16)(R17)、-(CH2)cO-(CH2)e-C(O)R18、-(CH2)cOC(O)-(CH2)eN(R16)(R17)、-SO2R15、-SO3R15、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、
各R15は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R16および各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、もしくはR16およびR17は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R18は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
cは、1〜6であり、
dは、0〜6であり、
eは、0〜6であり、
またはZは、式-A-B-C-R8を有する基であり、ここで、
Aは、-C(=O)-および-SO2-から選択され、
Bは、-(CH2)x-CH(R6)-(CH2)y-および
2010506843.tif 000006
から選択され、
xは、0〜4であり、
yは、0〜4であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
Cは、-N(R7)-C(=O)-、-N(R7)-S(=O)2-、および-CH2-から選択され、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
nは、0〜5である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態では、次の選択肢のうちの1つ以上が用いられる。環Aは、フェニルもしくはピリジルであり、より好ましくはフェニルであり、環Bは、フェニルもしくはピリジルであり、より好ましくはフェニルであり、R1は、ハロ、CF3、NO2、アルキル、OH、およびNH2から選択され、R3は、アルキル基であり、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、2-ヒイドロキシエチル（-CH2CH2-OH）、2-シアノエチル（-CH2CH2-CN）、およびN,N-ジメチルアミノエチル（-CH2CH2-N(CH3)2）であり、より好ましくは、R3は、メチルであり、R4は、Hであり、R5は、Hもしくはアルキルであり、かつ／またはR7は、Hもしくはアルキルである。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、式II
2010506843.tif 000007
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R1は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R11、-(CH2)a-N(R12)(R13)、-(CH2)a-N(R11)-(CH2)bC(O)R14、-(CH2)a-N(R11)SO2R11、-(CH2)a-SR11、-(CH2)a-C(O)R14、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR11、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R14、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R12)(R13)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR11、-SO3R11、-SO2N(R12)(R13)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR1置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR11から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R11は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R12および各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR12およびR13は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R14は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
nは、0〜5である。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、式III:
2010506843.tif 000008
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
環Aは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R2は、OH、SH、およびNH2から選択され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
環Bは、0〜3個の環ヘテロ原子を場合により含有していてもよい5員もしくは6員の芳香環から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
X2は、-CH2-、-CH2CH2-、-C(=O)CH2-、および-C(=O)-から選択され、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明は、式IV：
2010506843.tif 000009
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R2は、OH、SH、およびNH2から選択され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【００３０】
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、式V：
2010506843.tif 000010
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、式VI：
2010506843.tif 000011
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R2は、OH、SH、およびNH2から選択され、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R4は、独立して、H、CN、CF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【００３２】
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、式VII：
2010506843.tif 000012
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。ただし、上記式中、
各R9は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)a-O-R91、-(CH2)a-N(R92)(R93)、-(CH2)a-N(R91)-(CH2)bC(O)R94、-(CH2)a-N(R91)SO2R91、-(CH2)a-SR91、-(CH2)a-C(O)R94、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bOR91、-(CH2)a-C(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、-(CH2)aO-(CH2)b-C(O)R94、-(CH2)aOC(O)-(CH2)bN(R92)(R93)、CN、CF3、NO2、SO2、-SOR91、-SO3R91、-SO2N(R92)(R93)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ホスフェート、ホスホネート、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
追加としてまたは他の選択肢として、隣接する環原子上の2個のR9置換基は、組み合わされて縮合型の5員もしくは6員の環を形成してもよく、この縮合型の5員もしくは6員の環は、0〜3個の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつR91から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
各R91は、独立して、H、アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R92および各R93は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR92およびR93は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R94は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
aは、0〜6であり、
bは、0〜6であり、
R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)z-O-R31、-(CH2)z-N(R32)(R33)、-(CH2)w-C(O)R34、-(CH2)wC(O)-N(R32)(R33)、-(CH2)w-SO2-R31、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R31は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R32およびR33は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR32およびR33は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R34は、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
wは、0〜6であり、
zは、1〜6であり、
R6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)f-Y-(CH2)g-R61、-(CH2)f-N(R62)(R63)、-(CH2)f-N(R61)-(CH2)gC(O)R64、-(CH2)f-N(R61)SO2R61、-(CH2)f-SR61、-(CH2)f-C(O)R64、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gOR61、-(CH2)f-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(O)R64、-(CH2)f-Y-C(O)-(CH2)gN(R62)(R63)、-(CH2)f-Y-(CH2)g-C(=NOR61)-R61、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R61は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R62および各R63は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR62およびR63は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R64は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
Yは、化学結合、-O-、およびアリールから選択され、
fは、1〜6であり、
gは、0〜6であり、
X1は、CH2、O、S、SO2、および-N(R101)-から選択され、
R101は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-C(=O)-R102、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R102は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-N(R103)(R104)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
R103およびR104は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR103およびR104は、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよい5〜7員の環を形成してもよく、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-(CH2)r-O-(CH2)s-R81、-(CH2)r-N(R82)(R83)、-(CH2)r-N(R81)-(CH2)sC(O)R84、-(CH2)r-N(R81)SO2R81、-(CH2)r-SR81、-(CH2)r-C(O)R84、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sOR81、-(CH2)r-R81、-(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、-(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R84、-(CH2)rOC(O)-(CH2)sN(R82)(R83)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R81は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
各R82および各R83は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択されるか、またはR82およびR83は、それらが結合されている窒素と一緒になって5〜7員の環を形成してもよく、この5〜7員の環は、さらなるヘテロ原子を場合により含有していてもよく、かつハロ、CN、NO2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択される3個までの置換基で場合により置換されていてもよく、
各R84は、独立して、H、アルキル、-OH、-O-アルキル、-O-アリール、-O-アラルキル、-アルキル-O-アルキル、-アルキル-O-アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、アリール、およびヘテロ環式基から選択され、
rは、0〜6であり、
sは、0〜6であり、かつ
mは、0〜4である。
【００３３】
本発明に係る物質はまた、塩として存在することも可能である。本発明との関連では、好ましいのは、製薬上許容される塩である。製薬上許容される塩とは、得られる対イオンが医薬用途で一般に許容されると当技術分野で理解されている本発明に係る化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。製薬上許容される塩は、本発明に係る化合物と無機酸または有機酸との塩でありうる。好ましいのは、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸のような無機酸との塩、あるいは、たとえば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、もしくはナフタレンジスルホン酸のような有機カルボン酸または有機スルホン酸との塩である。製薬上許容される塩はまた、本発明に係る化合物の金属塩またはアンモニウム塩でありうる。とくに好ましいのは、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩、さらには、アンモニアあるいは有機アミン、たとえば、エチルアミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、または2-フェニルエチルアミンなどから誘導されるアンモニウム塩である。（Berge et al. J. Pharm. ScL 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
【００３４】
本発明に係る化合物中に1つ以上のキラル中心が存在する場合、個々の異性体およびそれらの混合物（たとえばラセミ体など）は、本明細書中に示される式に包含されるものとする。したがって、たとえば、本明細書中に開示される例示化合物は、特定の立体異性体として表される。当然のことながら、本発明は、キラル中心のうちの1つ以上で代替の立体化学を有する点が異なるそのような化合物を包含する。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、いくつかの互変異性形で存在しうる。したがって、本明細書中に描かれた化学構造は、図示された化合物のすべての可能な互変異性形を包含する。本発明に係る化合物は、種々の水和形で存在しうる。
【００３６】
当然のことながら、nが1超の値である場合、各R1基は、独立して選択可能である。したがって、2個以上のR1基が存在する場合、R1基は、同一になるようにまたは異なるように記載の基のうちのいずれかから選択可能である。このことはまた、種々の基または値の中から独立して選択可能な任意の他の基または置換基の場合にもあてはまる。
【００３７】
本発明の他の態様では、ピラゾール誘導体を調製するための合成プロセスが提供される。本プロセスは、温和な反応条件を使用し、高い置換基許容性を提供する。生成物は、高収率かつ高純度で得られる。本発明に係るプロセスは、以下のスキームIにより示される。
【００３８】
2010506843.tif 000013
スキーム1の工程1は、好ましくは、薗頭（Sonogashira）反応の使用を含む。その場合、式Cで示される化合物は、塩基および遷移金属触媒の存在下で式Aで示される化合物を式Bにより表される末端アルキンと反応させることにより調製される。ただし、R1、R2、R3、R15、およびnは、式Iで示される化合物に関連して以上に記載したとおりである。好適な塩基は、たとえば、第一級、第二級、もしくは第三級のアミンのような有機塩基でありうる。例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデク-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ-[4,3,0-]-ノン-5-エン（DBN）、または1,4-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン（DABCO）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の選択肢として、無機塩基、たとえば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえば、炭酸塩、重炭酸塩、または酢酸塩を使用することが可能である。
【００３９】
金属触媒は、塩または有機配位子との錯体の形態をとりうる。とくに好適な金属触媒は、たとえば、第VIII族金属、好ましくはPd(0)錯体またはPd(II)塩である。配位子は、たとえば、トリフェニルホスフィン（PPh3）や1,2-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)エタン（dppe）のようなリン含有配位子から選択可能である。好ましいパラジウム触媒としては、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、およびPd(OAc)2が挙げられる。反応は、Cu(I)塩、たとえば、Cu(I)ハロゲン化物、Cu2O、CuCN、好ましくは、CuIまたはCuClの存在下で行われる。好適な有機溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、および他の極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薗頭（Sonogashira）反応に関するさらなる考察については、Sonogashira, K.; Tohda, Y,; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467-4470; Sonogashira, K. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, L., Eds., Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 3, chapter 2.4; Liao, Y.; Fathi, R.; Reitman, M.; Zhang, Y.; Yang, Z. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1815-1818; Nicolaou, K. C; Smith, A. L. Ace. Chem. Res. 1992, 25, 497-503; Porco, J. A., Jr.; Schoenen, F. J.; Stout, T. J.; Clardy, J.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7410-7411; Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729-1731, およびそれに引用された参考文献; Takeuchi, R.; Tanabe, K.; Tanaka, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1558-1561; Arterburn, J. B.; Rao, K. V.; Perry, M. C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 839-842; Gan, Z.; Roy, R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1155-1159; Godt, A.; Unsal, O.; Roos, M. J. Org. Chem. 2000, 65, 2837-2842; Wu, M. J.; Lin, C. F.; Chen, S. H. Org. Lett. 1999, 1, 767-768; Yoshimura, F.; Kawata, S.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8281-8286; Ma, S.; Shi, Z.; Yu, Z. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2393-2396; Tretyakov, E. V.; Knight, D. W.; Vasilevsky, S. F. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3713-3720; Thorand, S.; Krause, N. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551-8553; and Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Wiley-VCH: New York, 1998; Chapter 5を参照されたい（それらはそれぞれ参照により組み入れられるものとする）。
【００４０】
スキーム1の工程2は、式Cで示される化合物を式Dにより表されるヒドラジン化合物と反応させることにより式Eで示される化合物を調製する反応を含む。好ましい実施形態では、ヒドラジン化合物Dは、粗製の中間体Cの入ったポットに直接添加される。
【００４１】
最終生成物を得る際に一時的な保護基を利用すると有利なこともある。本明細書中で用いられる「保護基」という表現は、反応する可能性のある官能基を一時的に修飾して望ましくない化学変換からそれを保護することを意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の領域については総説が書かれている（Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。
【００４２】
ピラゾール類の合成のさらなる手引きは、たとえば、J. Elguero, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press, Oxford, 1996, v. 3, p.1に見いだしうる。本発明に係る化合物およびその中間体の調製に有用な出発原料は、市販品として入手可能であるか、または周知の合成方法により調製可能である。本明細書中に記載の化合物および／または出発原料の他の合成方法については、当技術分野で報告されているか、または当業者であれば容易にわかるであろう。（たとえば、Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-21, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," 3d Edition, John Wiley & Sons, 1995を参照されたい）。試薬および条件の他の選択肢は、以上に提供された参考文献および当業者に周知の他の概論書に見いだし
うる。したがって、本明細書中に提示された合成方法および合成戦略は、網羅的なものではなく例示的なものである。
【００４３】
本明細書中に開示された化合物およびプロセスは、生物学的スクリーニング用のピラゾール誘導体のライブラリーの作製に有用である。ピラゾールの誘導体は、さまざまな生物活性を有する。ピラゾール系化合物は、たとえば、抗ウイルス剤として効力を示してきた。特定的には、本発明に係る化合物は、HCVの感染を予防または治療するために使用可能である。
【００４４】
HCVの複製および／または増殖の阻害剤の同定は、HCVの複製を試験するための細胞に基づく系の開発により、容易になっている。HCVの複製の阻害は、Bartenschlager（Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）、Rice（Blight et al, Science 290, 1972-1974, 2000）、およびLemon（Yi and Lemon, J. Virol. 78(15), 7904-7915, 2004）の研究室で開発されたHCVレプリコンアッセイを用いて実施可能である。アッセイは、Huh-Luc-Neo細胞系（HCV遺伝子型1bレプリコン; Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）またはEn5-3/Htat2ANeo細胞系（HCV遺伝子型1aレプリコン; Yi and Lemon, J. Virol. 78(15), 7904-7915, 2004）のいずれかを用いて行われる。Huh-Luc-Neo細胞は、HCV IRESを含有するバイシストロニックサブゲノムHCV遺伝子型1bレプリコン（luc-neo/ET）を安定に発現させるヒト肝癌細胞系（Huh-7）であり、このレプリコン中、HCVの構造タンパク質配列は、欠失されており、かつホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子と、ネオマイシン選択性マーカーと、遺伝子型1b非構造タンパク質NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5Bを発現するトランケート型HCVゲノムの発現を指令するEMCV IRESと、をコードする配列を含有す構築物により置き換えられている。En5-3/Htat2ANeo細胞は、pLTR-SEAP（HIV LTRにより駆動される分泌型アルカリホスファターゼレポーター）とバイシストロニックサブゲノムHCV遺伝子型1aレプリコン（Htat2ANeo）とを安定に発現させるHuh-7細胞系であり、このレプリコンは、HCV構造タンパク質配列が、HIV tat遺伝子と、FMDV 2Aプロテイナーゼ配列と、ネオマイシン選択性マーカーと、遺伝子型1a非構造タンパク質（NS3〜NS5B; Yi et al, Virology, 304(2),97-210, 2002）の発現を指令するEMCV IRESと、により置き換えられていること以外は遺伝子型1b luc-neo/ETレプリコンに類似している。これらのアッセイ系で複製を阻害するように阻害剤が作用しうるHCV標的としては、NS3プロテアーゼ、ヘリカーゼ／ATPアーゼ、NS5A、NS5B-RNA依存性RNAポリメラーゼ、およびHCV IRESが挙げられる。
【００４５】
HCV IRESにより駆動されるルシフェラーゼレポーターの活性の発現およびHCV RNAの発現は、それぞれ、HCV RNAの複製の間接的尺度および直接的尺度を得るために測定される。最初に、HCV IRESにより駆動されるルシフェラーゼレポーターの発現を阻害する分子をこのHCVレプリコンルシフェラーゼアッセイで同定することにより、HCVの複製および／または増殖の阻害剤を決定する。次に、HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイで同定されたヒット化合物に対して細胞生存能アッセイおよび対照細胞に基づくルシフェラーゼアッセイを行うことにより、細胞傷害性化合物と、ルシフェラーゼ酵素を阻害することにより作用する非特異的化合物と、を除外する。HCV RNAに特異的なプライマーおよびプローブを用いた定量的PCRに基づく手法（タックマン（Taqman））（遺伝子型1aおよび1bのレプリコンを用いたHCVレプリコンRNAアッセイ）を用いて、特異的かつ非細胞傷害性のHCVレプリコンルシフェラーゼヒット化合物を評価してこれらの化合物がHCV RNAの複製を阻害することを実証することにより、HCVの複製および／または増殖の阻害剤として妥当性の検証された化合物を同定する。
【００４６】
HCVレプリコンアッセイは、HCVの複製および／または増殖の阻害の予測だけでなくHCV感染の治療および／または予防における化合物の効力の予測にも使用可能である。HCVレプリコンは、HCVの複製を阻害するように阻害剤が作用しうる複数のウイルス標的および宿主標的を含む。HCVレプリコン中の発現されるウイルス標的としては、HCV IRES（翻訳用）、NS3プロテアーゼ、HCVヘリカーゼ／ATPアーゼ、NS5A、およびNS5Bポリメラーゼが挙げられる。理論に限定されるものではないが、本発明に係る化合物は、HCVの複製を阻害すると考えられる。本発明に係る化合物は、IRES、NS3プロテアーゼ、NS5Bポリメラーゼ、ヘリカーゼ／ATPアーゼ、および／またはNS5Aに作用することなどにより複製を阻害しうる。
【００４７】
本発明に係る化合物による選択下でのNS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの突然変異の出現は、化合物が少なくとも部分的にNS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの1つまたはなんらかの組合せのいずれかを介してHCVの複製に対してその阻害能を発揮することの指標となる。本発明に係る化合物は、NS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの1つまたはなんらかの組合せのいずれかを標的にすることによる以外の機序によりHCVの複製を阻害する可能性がある。しかしながら、好ましくは、本発明に係る化合物は、HCVの複製を阻害し、より好ましくは、NS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの1つまたはなんらかの組合せのいずれかを阻害する。最も好ましくは、本発明に係る化合物は、NS5Aとの相互作用によりHCVの複製を阻害する。そのほかに、こうした化合物は、好ましくは、こうした化合物が遺伝子型1aおよび1bのレプリコンに対して活性であることの指標となる本明細書中に提示されたデータにより実証されるように、HCVの複数の遺伝子型を阻害する。
【００４８】
したがって、他の実施形態では、本発明は、抗HCV有効量の本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩もしくは水和物を製薬上許容される担体または助剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本明細書中で用いられる場合、「製薬上許容される塩」および「水和物」という用語は、溶解性、美味性、吸収、分布、代謝、および排泄のような化合物の物理的性質または薬動学的性質に有利な影響を及ぼす化合物の塩形および水和形を意味する。選択時に当業者が考慮に入れる可能性のある本質的により実用的な他の因子としては、原料のコスト、結晶化の容易さ、得られるバルク薬剤の収率、安定性、溶解性、吸湿性、および流動性が挙げられる。
【００４９】
本発明はまた、有効量の本発明に係る化合物、その製薬上許容される塩もしくは水和物、または以上に記載したような組成物を哺乳動物に投与することにより、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてHCV感染を治療する方法を提供する。本発明に係る化合物は、単独で投与可能であるか、または他の承認された治療剤、たとえば、インターフェロン（ペグ化されたものもしくはペグ化されていないもの）、好ましくはα-インターフェロン、リバビリン、またはインターフェロン＋リバビリン、あるいは1種以上の他の抗HCV剤、たとえば、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV IRES阻害剤、HCVヘリカーゼおよび／もしくはATPアーゼ阻害剤、NS5Aモジュレーター、HCV NS2阻害剤、または他のHCV生活環阻害剤と組み合わせて投与可能である。組合せ療法は、本発明に係る化合物をHCV生活環の多種多様な阻害剤（免疫調節剤、Toll様レセプターモジュレーター、アンチセンス治療剤など）と共に含みうる。組合せ療法を構成する作用剤は、一緒にもしくは個別に、たとえば、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩の投与前、投与と同時、または投与後に投与可能である。こうした追加の作用剤は、単一の医薬製剤を形成するように本発明に係る化合物と組合せ可能である。他の選択肢として、こうした追加の作用剤は、たとえばキットを用いて、複数投与製剤の一部として個別に患者に投与可能である。そのような追加の作用剤は、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩の投与前、投与と同時、または投与後に患者に投与可能である。
【００５０】
本発明に係る化合物は、インターフェロンまたは他の小分子HCV化合物によるレプリコン阻害に関して相加効果さらには相乗効果を示す。したがって、特定の好ましい実施形態では、本発明に係る化合物は、インターフェロンまたは他の小分子HCV化合物と組み合わせて投与される。とくに好ましい実施形態では、本発明に係る化合物は、インターフェロンまたはその誘導体と組み合わせて投与される。インターフェロンの誘導体は、ポリエチレングリコールポリマーを付加することにより修飾されたインターフェロンを包含する。
【００５１】
本発明に係る化合物は、固体または液体の形態で、たとえば、アモルファス粉末もしくは結晶の形態などで、溶解状態で、または懸濁状態で、利用可能である。それは、多数の異なる方法で、たとえば、経口的に、非経口的に、局所的に、経皮的に、または吸入により、投与可能である。経口投与または注射による投与が好ましい。担体の選択および担体中の活性化合物の含有率は、一般的には、所望の生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与方式、ならびに十分に確立されている薬務に従って決定される。本発明に係る医薬組成物は、任意の従来の非毒性の製薬上許容される担体、佐剤、または媒体を含有しうる。いくつかの場合には、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、製薬上許容される酸、塩基、または緩衝剤を用いて製剤のpHを調整することが可能である。本明細書中で用いられる非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、脊髄内、および病変内への注射または注入の技術を包含する。
【００５２】
液体担体の例としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水、生理食塩水などが挙げられる。非経口投与に供する場合、植物油、たとえば、ゴマ油、ラッカセイ油、もしくはオリーブ油、または水性有機性溶液、たとえば、水＋プロピレングリコール、注射可能な有機エステル、たとえば、エチルオレエート、さらには製薬上許容される塩の滅菌水溶液に組み込まれた本発明に係る化合物のエマルジョン、サスペンジョン、または溶液を使用することが可能である。注射用製剤は、容易にシリンジ注入しうる程度に流動性でなければならなず、適正な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティングを用いることにより、ディスパージョンの場合には所要の粒子サイズを保持することにより、および界面活性剤を用いることにより保持可能である。吸収を遅らせる作用剤、たとえば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを用いることにより、注射用組成物を長期間にわたり吸収させるようにすることが可能である。医薬組成物は、滅菌された注射用調製物の形態で、たとえば、滅菌された注射用の水性もしくは油性のサスペンジョンとして存在可能である。このサスペンジョンは、好適な分散剤または湿潤剤（たとえばトゥイーン80（Tween 80）など）および懸濁化剤を用いて当技術分野で公知の技術に従って製剤化可能である。
【００５３】
本発明に係る医薬組成物は、任意の経口的に許容される投与製剤の形態で、たとえば、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、ならびに水性のサスペンジョン剤および溶液剤の形態で経口投与可能である。本発明に係る化合物は、硬質シェルもしくは軟質シェルのゼラチンカプセル中に包封可能であるか、または錠剤の形態に圧縮可能である。経口液体投与製剤の例としては、溶液剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、エマルジョン剤、軟質ゼラチンカプセル剤などが挙げられる。経口用途の担体（固体または液体）は、当技術分野で公知の時間遅延物質、たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独でまたはワックスとの併用で含みうる。カプセルを作製するために、ラクトースおよび液体担体、たとえば、高分子量ポリエチレングリコールを使用すると有利なこともある。
【００５４】
本発明に従って調製される組成物および投与製剤は、場合により、ラクトース、ナトリウムシトレート、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、および崩壊剤、たとえば、デンプン、アルギン酸などを含有しうる。また、錠剤、カプセル剤などを調製するために、滑沢剤、たとえば、マグネシウムステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、タルクなどと組み合わされた特定の複合シリカゲルを使用することが可能である。コーティングとして、またはそのほかの形で投与ユニットの物理的形態を改変するために、種々の他の材料を存在させることが可能である。たとえば、錠剤およびカプセル剤は、シェラック、糖、またはその両方でコーティング可能である。水性サスペンジョン剤を使用する場合、それは、乳化剤または懸濁を促進する作用剤を含有しうる。希釈剤、たとえば、スクロース、エタノール、ポリオール、たとえば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなど、およびそれらの混合物を使用することも可能である。そのほかに、活性化合物は、持続放出性の調製物および製剤に組込み可能である。所望により、特定の甘味剤および／または風味剤および／または着色剤を添加することが可能である。以上で述べた製剤および組成物に好適な他の媒体または担体は、標準的な薬学の教科書、たとえば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1995)に見いだしうる。
【００５５】
こうした化合物またはその製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と共に製剤化した場合、得られた組成物は、HCVウイルス感染を治療または予防するためにヒトのような哺乳動物にin vivoで投与可能である。そのような治療はまた、α-インターフェロンおよびリバビリン（ただし、これらに限定されるものではない）をはじめとする他の抗ウイルス剤と本発明に係る化合物を組み合わせて用いることにより達成可能である。追加の作用剤は、単一の投与製剤を形成するように本発明に係る化合物と組合せ可能である。他の選択肢として、こうした追加の作用剤は、複数投与製剤の一部として個別に哺乳動物に投与可能である。
【実施例】
【００５６】
一般的方法
反応溶媒は、アルドリッチ（Aldrich）社またはアクロス（Acros）社から購入し、さらなる精製は行わなかった。また、試薬は、入手したままの状態で使用した。NMRスペクトルは、イノバ・プラス・バリアン（INOVA plus Varian）500MHzスペクトロメーターを用いて記録した。また、内部参照（δ=0.00ppm）としてTMSを使用した。LC-MSスペクトルは、ウォーターズ2795HPLCシステム（Waters 2795 HPLC system）（分離モジュール、アライアンス（Alliance）TM）とインラインで接続されたマイクロマスZQ（Micromass ZQ）質量分析計を用いてエレクトロスプレーポジティブイオン化（ES+）モードで取得した。LC-MSクロマトグラフィーは、9分間でH2O中15〜100% CH3CNの勾配で0.4mL/分の流量を用いてウォーターズ・シンメトリーC18カラム（Waters Symmetry C18 Column）（3.5μm、2.1×50mm（W93491F 26））により行った。
【００５７】
実施例1
2010506843.tif 000014
2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（3）
無水ジクロロメタン（600mL）中の2-[4-(4-アミノ-フェニルエチニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-フェノール（1）（15.2g、50mmol）およびN-Boc-2-ピペリジンカルボン酸（2）（34.4g、150mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、0.6g、5mmol）の溶液にN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、23.3mL、150mmol）を徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（約100mL）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を捕集し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣にTHF（200mL）およびメタノール（200mL）を添加した。水（100mL）中の水酸化リチウム一水和物（21g、500mmol）の溶液を以上の溶液に徐々に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次に、それを酢酸（29mL、500mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約300mL）で希釈し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン−エチルアセテート（v/v 9/1）で溶出させることにより精製した。ヘキサン／エチルアセテートを用いて結晶化させた後、標記化合物（3、20.09g）を78%の収率で白色粉末として得た。
【００５８】
2010506843.tif 000015
実施例2
2010506843.tif 000016
3の調製の場合と同一の手順を用いて、化合物1とN-Boc-2-ピペリジンカルボン酸（2）のエナンチオマーの純粋な異性体（RおよびS）との反応により、R-3およびS-3を得た。それらの1H NMRおよびLCMSのデータは、化合物3のものと同一である。
【００５９】
実施例3
2010506843.tif 000017
[1(S)-ベンジル-2-(2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（6）
THF（100mL）中の化合物3（7.3g、14.18mmol）の溶液にジオキサン（200mL）中の4M HClの溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、TLCおよびLC-MSで監視した。出発原料3がすべて反応した時、反応混合物を濃縮乾固させた。Boc-L-フェニルアラニン（5、11.3g、42.59mmol）および無水ジクロロメタン（200mL）およびトリエチルアミン（8.0mL、57.4mmol）を逐次的に以上の残渣に添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP、18.8g、42.51mmol）を何回かに分けて以上の溶液中に添加した。最終混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。得られた残渣にTHF（200mL）およびメタノール（200mL）を添加した。水（100mL）中の水酸化リチウム一水和物（6g、143mmol）の溶液を以上の溶液に徐々に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次に、それを酢酸（8.1mL、143mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約300mL）で希釈し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン−エチルアセテート（v/v 9/1）で溶出させることにより精製した。ヘキサン／エチルアセテートを用いて結晶化させた後、標記化合物（6、8.52g）を91%の収率で白色固体として得た。標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００６０】
2010506843.tif 000018
化合物6の合成の場合と同一の手順を用いて、化合物7〜12を類似の収率で調製した。
【００６１】
実施例4
2010506843.tif 000019
[1(S)-ベンジル-2-(2(R)-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7）
2010506843.tif 000020
実施例5
2010506843.tif 000021
[1(S)-ベンジル-2-(2(S)-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（8）
2010506843.tif 000022
実施例6
2010506843.tif 000023
[2-(2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-1(S)-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（9）
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００６２】
2010506843.tif 000024
実施例7
2010506843.tif 000025
[1(S)-(4-アセチル-ベンジル)-2-(2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（10）
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００６３】
2010506843.tif 000026
実施例8
2010506843.tif 000027
[2-(2(S)-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（11）
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００６４】
2010506843.tif 000028
2010506843.tif 000029
実施例9
2010506843.tif 000030
[2-(2(S)-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（12）
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００６５】
2010506843.tif 000031
実施例10
2010506843.tif 000032
1-(2(S)-アミノ-3-フェニル-プロピオニル)-ピペリジン-2-カルボン酸{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（19）
EtOH（80mL）中の化合物6（9.9g）の溶液を氷水浴で0℃に冷却した。0℃で以上の溶液中に濃塩酸（37%、40mL）を徐々に添加した。氷浴を取り除き、そしてLCMSにより反応の終了が確認されるまで混合物を室温で撹拌した（約5時間）。水（200mL）中のNaHCO3（40g）の溶液を撹拌しながら徐々に添加した。最終混合物をEtOAc（約200mL）で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を高真空下で乾燥させて淡黄色ガム状粉末（6.5g、77.4%）として標記化合物を取得し、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【００６６】
2010506843.tif 000033
実施例11
1-[2(S)-(2-シクロペンチル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジン-2-カルボン酸{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル-アミド（20）
無水ジクロロメタン（100mL）中の化合物19（6.5g、11.57mmol）の溶液にトリエチルアミン（9.68mL、69.42mmol）およびシクロペンチル酢酸（4.35mL、34.71mmol）を添加した。得られた溶液を室温で5分間撹拌した。(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP、15.36g、34.71mmol）を何回かに分けて以上の溶液中に添加した。最終混合物を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣にTHF（60mL）およびメタノール（60mL）を添加した。水（30mL）中の水酸化リチウム一水和物（5.0g、119.2mmol）のサスペンジョンを以上の溶液に徐々に添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に、酢酸（7.0mL、122.3mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約300mL）で希釈し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン-エチルアセテート（v/v 9/1）で溶出させることにより精製した。ヘキサン／エチルアセテートを用いて結晶化させた後、標記化合物（20、5.1g）を65.6%の収率で白色固体として得た。
【００６７】
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００６８】
2010506843.tif 000034
化合物20の合成の場合と同一の手順を用いて、化合物21および22を類似の収率で調製した。
【００６９】
実施例12
2010506843.tif 000035
1-[2(S)-(2-シクロヘキシル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジン-2-カルボン酸{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（21）
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００７０】
2010506843.tif 000036
実施例13
2010506843.tif 000037
1-[2-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジン-2-カルボン酸{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（22）
標記化合物を2種の異性体の混合物として得た。
【００７１】
2010506843.tif 000038
実施例14
2010506843.tif 000039
1-(チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（23）
THF（100mL）中の化合物3（8.72g、16.95mmol）の溶液にジオキサン（200mL）中の4M HClの溶液を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、TLCおよびLC-MSで監視した。出発原料3がすべて反応した時、反応混合物を濃縮乾固させた。2-チオフェンスルホニルクロリド（3.10g、16.95mmol）および無水ジクロロメタン（約200mL）を以上の残渣に添加した。次に、氷水浴で冷却しながらトリエチルアミン（12.0mL、86.1mmol）を以上の混合物に徐々に添加した。最終混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それをブライン洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン−エチルアセテート（v/v 9/1）で、次にヘキサン−エチルアセテート（v/v 1/1）で溶出させることにより精製した。生成物を熱メタノールから再結晶して標記化合物（23、5.93g）を62.4%の収率で薄黄色固体として得た。
【００７２】
2010506843.tif 000040
実施例15
2010506843.tif 000041
合成経路：
2010506843.tif 000042
24（20mg）をO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（20mg）、CsOAc（30mg）、モレキュラーシーブ（4A、50mg）、およびMeOH（無水、1mL）と混合し、そして24がすべて消費されるまで室温で5日間振盪した。エチルアセテート／ヘキサン（1:1）を用いてTLC精製することにより純粋な25（収率90%）を得た。
【００７３】
2010506843.tif 000043
実施例16
2010506843.tif 000044
合成経路：
2010506843.tif 000045
工程1〜2：  1（100mg）を4-(t-ブトキシカルボニル)-モルホリン-3-カルボン酸（150mg）、ジイソプロピルカーボネート（0.4mL）、4-メチルモルホリン（0.4mL）、およびCH2Cl2（無水、5mL）と混合し、そして1がすべて消費されるまで一晩振盪した。ロータリーエバポレーター処理により溶媒を除去する。次に、LiOH aq.（2mL、100mg/mL）、THF（2mL）、およびMeOH（2mL）を添加した。混合物を3時間振盪した。ロータリーエバポレーター処理によりTHFおよびメタノールを除去する。残留混合物をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を合わせてロータリーエバポレーター処理した。エチルアセテート／ヘキサン（1:1）を用いてTLC精製することにより純粋な26（収率89%）を得た。
【００７４】
工程3〜5：  26（100mg）をTHF（3mL）、ジオキサン中HCl（4M、1mL）、およびEt3SiH（0.2mL）と混合し、そして26がすべて消費されるまで6時間振盪した。ロータリーエバポレーター処理とそれに続く高真空乾燥とにより溶媒を完全に除去して27を得る。27（10mg）を(S)-3-(4-アセチルフェニル)-2-(t-ブトキシカルボニル)プロパン酸（20mg）、BOP（25mg）、Et3N（0.5mL）、およびCH2Cl2（無水、2mL）と混合し、そして27がすべて消費されるまで室温で一晩振盪した。ロータリーエバポレーター処理によりCH2Cl2を除去する。次に、LiOH aq.（0.5mL、100mg/mL）、THF（0.5mL）、およびMeOH（0.5mL）を添加した。混合物を3時間振盪した。ロータリーエバポレーター処理によりTHFおよびメタノールを除去する。残留混合物をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を合わせてロータリーエバポレーター処理した。エチルアセテート／ヘキサン（1:1）を用いてTLC精製することにより純粋な28（26からの収率81%）を得た。
【００７５】
2010506843.tif 000046
実施例17
2010506843.tif 000047
合成経路は、28の場合と同一である。
【００７６】
2010506843.tif 000048
実施例18
2010506843.tif 000049
合成経路および合成手順は、28のものと同一である。
【００７７】
2010506843.tif 000050
実施例19
2010506843.tif 000051
合成経路および合成手順は、28のものと同一である。
【００７８】
2010506843.tif 000052
実施例20
2010506843.tif 000053
合成経路および合成手順は、28のものと同一である。
【００７９】
2010506843.tif 000054
実施例21
2010506843.tif 000055
合成経路：
2010506843.tif 000056
合成手順は、工程4〜5の28のものと同一である。
【００８０】
2010506843.tif 000057
実施例22
2010506843.tif 000058
2-[4-(4-アミノ-フェニルエチニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-クロロ-フェノール（2A）
6-クロロ-3-ヨード-クロモン（1A、30.65g、0.1mol）と4-エチニルアニリン（14.05g、0.12mol）とPdCl2(PPh3)2（1.404g、2.0mmol）とCuI（190mg、1.0mmol）との混合物に無水CH3CN（500mL）を添加した。撹拌すると同時にジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、69.7mL、0.4mol）を以上の混合物に徐々に添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。1Aがすべて消費されたことをLCMSにより確認した。次に、2-ヒドロキシエチルヒドラジン（22mL、0.325mol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を少量のCH3CNで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて2A（8.1g）を得た。シリカ（約100mL）を濾液に添加し、そしてロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。得られた粉末をシリカカラム上に充填し、そしてヘキサン-エチルアセテート（v/v 2/1、2/3、1/1、1/2）で、次に純粋なエチルアセテートで溶出させた。2Aを含有する画分を合わせ、そして溶媒を除去した。残渣をヘキサン-エチルアセテートから再結晶して2A（16.5g）を得た。全量24.6gの標記化合物2Aを得た。また、収率は69.5%である。
【００８１】
2010506843.tif 000059
実施例23
2010506843.tif 000060
2(R)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（4A）
無水THF（100mL）中の2-[4-(4-アミノ-フェニルエチニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-クロロ-フェノール（2A）（7.08g、20.0mmol）、N-Boc-2(R)-ピペリジンカルボン酸（3A）（18.35g、80.0mmol）、および4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、0.978g、8.0mmol）の溶液を氷水浴で0℃に冷却した。N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、12.39mL、80.0mmol）を以上の溶液に徐々に添加した。氷水浴を取り除き、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（約5mL）およびメタノール（100mL）を添加した。混合物を0℃に冷却した。水（60mL）中のLiOH・H2O（17.0g、405mmol）の溶液を徐々に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。次に、それを酢酸（23mL、402mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約200mL）で希釈し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そして再度濾過してジイソプロピルウレアを除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン−エチルアセテート（v/v 1/1、2/3）で溶出させることにより精製して、標記化合物（4A、8.2g）を72.6%の収率で帯黄色固体として得た。
【００８２】
2010506843.tif 000061
実施例24
2010506843.tif 000062
ピペリジン-2(R)-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]フェニル}-アミド（5A）
化合物4A（8.2g）をジクロロメタン（50mL）に溶解させ、そして氷水浴で0℃に冷却した。TFA（50mL）を0℃で以上の溶液に徐々に添加した。混合物を0℃で1.5時間攪拌した。反応が終了したことをLC-MSにより確認した。ロータリーエバポレーターを用いて室温でジクロロメタンおよびTFAを除去した。ジクロロメタン（約100mL）を残渣に添加し、そして再度除去した。このプロセスをさらに2回反復した。得られた残渣をエチルアセテート（約50mL）中に懸濁させた。5%水性NaHCO3および固体NaHCO3を徐々に添加して残留TFAを完全に中和した。混合物を濾過し、そして固体を水およびエチルアセテートで洗浄した。固体を捕集し、そしてドライアライト（Drierite）の存在下、高真空下で乾燥させた。濾液を捕集し、そして有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。次に、それを濾過し、そして溶媒を除去して帯黄色固体を得た。濾過から得られた固体と濾液から得られた固体とを合わせて、標記化合物5Aを定量的収率で得た。5Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド（10mL）中で化合物16A（870mg）をTFA（10mL）で処理して74.0%の収率で化合物17Aを得た。
【００８３】
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実施例25
2010506843.tif 000064
[1(S)-ベンジル-2-(2(R)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7A）
化合物5A（6.50g、13.98mmol）とBOC-N-Me-Phe-OH（6A、9.76g、34.94mmol）との混合物に無水THF（350mL）を添加し、そして得られた混合物を室温で10分間撹拌した。ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、5.41mL、34.94mmol）を室温で徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（約10mL）を以上の混合物に添加し、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をエチルアセテート中に溶解させた。それを濾過して固体（ジイソプロピルウレア）を除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン−エチルアセテート（v/v 1/1、2/3、1/2）で溶出させることにより精製して、標記化合物（7A、4.3g）を42.3%の収率で泡状粉末として得た。
【００８４】
2010506843.tif 000065
実施例26
2010506843.tif 000066
2(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（9A）
化合物4Aの調製の場合と同一の手順を用いて、無水THF（40mL）中、DMAP（0.30g、2.46mmol）および（DIPC、3.80mL、24.54mmol）の存在下で化合物2A（2.17g、6.13mmol）とN-Boc-2(S)-ピペリジンカルボン酸（3A）（5.63g、24.55mmol）とを反応させて、標記化合物（9A、3.30g）を95.2%の収率で泡状粉末として得た。1H NMRおよびLCMSのデータは、化合物4Aのものと正確に同一である。
【００８５】
実施例27
2010506843.tif 000067
ピペリジン-2(S)-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（10A）
5Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド中で化合物9AをTFAで処理して化合物10Aを定量的収率で得た。その1H NMRおよびLCMSのデータは、化合物5Aのものと同一である。
【００８６】
実施例28
2010506843.tif 000068
[2-(2(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1(R)-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（12A）
化合物10A（1.0g、2.15mmol）とBOC-D-Phg-OH（11A、0.65g、2.58mmol）との混合物に無水THF（30mL）を添加し、そして得られた混合物を室温で5分間撹拌した。DIPC（0.40mL、2.58mmol）を室温で徐々に添加した。最終反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を少量のエチルアセテート中に溶解させた。固体を濾過により除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン−エチルアセテート（v/v 3/1、2/1、1/1および2/3）で溶出させることにより精製した。生成物をヘキサン−エチルアセテートから再結晶して標記化合物（12A、0.81g）を54%の収率で白色結晶として得た。
【００８７】
2010506843.tif 000069
実施例29
2010506843.tif 000070
[2-(2(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1(R)-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（14A）
12Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物10AをBOC-R-チエニルグリシン（13A）と反応させて標記化合物14Aを類似の収率で得た。
【００８８】
2010506843.tif 000071
実施例30
2010506843.tif 000072
3(R,S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル（16A）
無水THF（30mL）中の2-[4-(4-アミノ-フェニルエチニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-クロロ-フェノール（2A）（1.06g、3.0mmol）およびモルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル（15A）（2.09g、9.0mmol）の溶液にN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、1.68mL、10.8mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（30mL）と水（20mL）中のLiOH・H2O（3.0g、69.85mmol）の溶液とを徐々に添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。次に、それを酢酸（4.0mL、69.87mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約100mL）で希釈し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そして再度濾過してジイソプロピルウレアを除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／アセトン（v/v 10/1、4/1、3/1）で溶出させることにより精製して粗製の標記化合物（16A、1.47g）を取得し、次に、これをヘキサン／アセトンから再結晶して純粋な化合物16（1.22g）を71.7%の収率で白色粉末として得た。
【００８９】
2010506843.tif 000073
実施例31
2010506843.tif 000074
モルホリン-3(R,S)-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（17A）
5Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド（10mL）中で化合物16A（870mg）をTFA（10mL）で処理して化合物17Aを74.0%の収率で得た。
【００９０】
2010506843.tif 000075
実施例32
2010506843.tif 000076
[2-(3(R,S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-1(R)-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（18A）
12Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物17AをBOC-D-Phg-OH（11A）と反応させて標記化合物18Aを取得し、これをシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／アセトン（5/1、4/1、3/1）で溶出させることにより精製して純粋な18Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【００９１】
2010506843.tif 000077
実施例33
2010506843.tif 000078
3(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル（20A）
16Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物2Aを(S)-モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル（19A）と反応させて標記化合物20Aを類似の収率で白色粉末として得た。その1H NMRおよびLCMSのデータは、化合物16Aのものと同一である。
【００９２】
実施例34
2010506843.tif 000079
モルホリン-3(S)-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（21A）
17Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド中で化合物20AをTFAで処理して標記化合物21Aを類似の収率で白色粉末として得た。その1H NMRおよびLCMSのデータは、化合物17Aのものと同一である。
【００９３】
実施例35
2010506843.tif 000080
[2-(3(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-1(R)-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（22A）
18Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物21AをBOC-D-Phg-OH（11A）と反応させて標記化合物22Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【００９４】
2010506843.tif 000081
実施例36
2010506843.tif 000082
[2-(3(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-1(R)-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（23A）
18Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物21AをBOC-R-チエニルグリシン（13A）と反応させて標記化合物23Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【００９５】
2010506843.tif 000083
実施例37
2010506843.tif 000084
2-[4-(4-アミノ-フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-クロロ-フェノール（24A）
6-クロロ-3-ヨード-クロモン（1A、6.12g、20mmol）と4-エチニルアニリン（2.32g、24mmol）とPdCl2(PPh3)2（0.28g、0.4mmol）とCuI（38mg、0.2mmol）との混合物に無水CH3CN（200mL）を添加した。撹拌すると同時に、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、14mL、80mmol）を以上の混合物に徐々に添加した。反応混合物を室温で7時間攪拌した。1Aがすべて消費されたことをLCMSにより確認した。次に、無水ヒドラジン（5.3mL、80mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そしてシリカカラム上に充填してジクロロメタン／エチルアセテート（v/v 6/1、2/1、1/1、1/2、1/5）で溶出させて標記化合物24A（3.02g）を48.7%の収率で帯黄色固体として得た。
【００９６】
2010506843.tif 000085
実施例38
2010506843.tif 000086
2(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（25A）
無水ジクロロメタン（30mL）中の化合物24A（520mg、1.7mmol）およびN-Boc-2(S)-ピペリジンカルボン酸（8A）（584mg、2.55mmol）の溶液にN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、0.4mL、2.55mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣にTHF（40mL）とメタノール（40mL）と水（20mL）中のLiOH・H2O（2.0g、47.68mmol）の溶液とを添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。次に、それを酢酸（3mL、52.41mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約100mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そして再度濾過してジイソプロピルウレアを除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／エチルアセテート（v/v 2/1、3/2、1/1）で溶出させることにより精製して、標記化合物（25A、500mg）を57.2%の収率で帯黄色固体として得た。
【００９７】
2010506843.tif 000087
実施例39
2010506843.tif 000088
ピペリジン-2(S)-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（26A）
化合物5Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド中で化合物25AをTFAで処理して標記化合物26Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【００９８】
2010506843.tif 000089
実施例40
2010506843.tif 000090
[2(S)-(2-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1(R)-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（27A）
化合物26A（468mg、1.11mmol）とBOC-D-Phg-OH（11A、280mg、1.11mmol）との混合物に無水THF（10mL）を添加し、そして得られた混合物を室温で5分間撹拌した。DIPC（0.258mL、1.67mmol）を室温で徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を少量のエチルアセテート中に溶解させた。固体を濾過により除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン-エチルアセテート（v/v 3/1、2/1、1/1）で溶出させることにより精製して、標記化合物（27A、275mg）を37.8%の収率で通常の色と異なる泡状粉末として得た。
【００９９】
2010506843.tif 000091
実施例41
2010506843.tif 000092
3(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル（28A）
無水ジクロロメタン（20mL）中の化合物24A（930mg、3.0mmol）および(S)-モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル（19A、2.09g、9.0mmol）の溶液にN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、1.4mL、9.0mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣にTHF（20mL）とメタノール（20mL）と水（10mL）中のLiOH・H2O（1.0g、23.84mmol）の溶液とを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次に、それを酢酸（1.36mL、23.84mmol）で中和した。混合物をエチルアセテート（約100mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮し、そして再度濾過してジイソプロピルウレアを除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／エチルアセテート（v/v 5/1、3/1、2/1、1/1）で溶出させることにより精製して、標記化合物（28A、1.12g）を71.3%の収率で帯黄色固体として得た。
【０１００】
2010506843.tif 000093
実施例42
2010506843.tif 000094
化合物5Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド中で化合物28AをTFAで処理して標記化合物29Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【０１０１】
2010506843.tif 000095
実施例43
2010506843.tif 000096
[2-(3(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-1(R)-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（30A）
27Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物29AをBOC-D-Phg-OH（11A）と反応させて標記化合物30Aを取得し、これをシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／エチルアセテート（10/1、4/1、3/1）で溶出させることにより精製して純粋な30Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【０１０２】
2010506843.tif 000097
実施例44
2010506843.tif 000098
[2-(3(S)-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-1(R)-チオフェン-3-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（31A）
30Aの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物29AをBOC-R-チエニルグリシン（13A）と反応させて標記化合物31Aを類似の収率で白色粉末として得た。
【０１０３】
2010506843.tif 000099
実施例45
一般的合成経路
2010506843.tif 000100
一般的合成手順：
中間体3：  中間体1B（500mg）を4-(t-ブトキシカルボニル)チオモルホリン-3-カルボン酸（2B、1.1当量）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）（0.5mL）、およびCH2Cl2（無水、10mL）と混合し、そしてLCMSに基づいて1Bがすべて消費されるまで一晩振盪した。ロータリーエバポレーター処理により溶媒を除去した。ジクロロメタン／エチルアセテート（9:1）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行って純粋な3B（収率>90%）を得た。
【０１０４】
中間体4B：  3B（1g）をCH2Cl2（5mL）およびEt3SiH（1mL）と混合し、そして0℃に冷却してからTFA（2mL）を徐々に添加した。3Bがすべて消費されるまで溶液を室温で1時間振盪した。ガスが発生しなくなるまでNaHCO3の飽和水溶液を0℃で徐々に添加した。CH2Cl2（200mL）を添加し、そして混合物を飽和NaCl（aq）（25mL、3回）で洗浄した。残留CH2Cl2層をモレキュラーシーブ（4 A）で脱水し、そして濾過した。ロータリーエバポレーター処理とそれに続く高真空乾燥とにより溶媒を完全に除去して4Bを得た。
【０１０５】
中間体6B：  4B（100mg）を(R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アリール酢酸（1.1当量）およびCH2Cl2／THF（無水、1/1、5mL）と混合し、そして0℃に冷却してからDIPC（0.15mL）を徐々に添加した。4Bがすべて消費されるまで溶液を0℃で約3時間攪拌した。溶液を飽和NaCl（aq）（25mL、3回）で洗浄した。残留CH2Cl2層をロータリーエバポレーター処理した。ジクロロメタン／エチルアセテート（9:1）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行って純粋な6B（収率約80〜90%）を得た。
【０１０６】
最終生成物7Bおよび8B：  6B（100mg）をメタクロロペルオキシ安息香酸（mCPBA）（2.2当量）およびCH2Cl2／THF（無水、1/1、5mL）と混合し、そして6Bがすべて消費されるまで一晩振盪した。溶液を飽和NaCl（aq）（25mL、3回）で洗浄した。残留CH2Cl2層をロータリーエバポレーター処理した。ジクロロメタン／エチルアセテート（9:1）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行って純粋な7B（より低い極性）および8B（より高い極性）（収率約80〜90%）を得た。
【０１０７】
実施例26
2010506843.tif 000101
2010506843.tif 000102
実施例46
2010506843.tif 000103
2010506843.tif 000104
実施例47
2010506843.tif 000105
2010506843.tif 000106
実施例48
2010506843.tif 000107
2010506843.tif 000108
実施例49
2010506843.tif 000109
2010506843.tif 000110
実施例50
2010506843.tif 000111
2010506843.tif 000112
実施例51
2010506843.tif 000113
2010506843.tif 000114
実施例52
2010506843.tif 000115
(S)-ピペラジン-2-カルボン酸ジヒドロクロリド（10.0g、49.23mmol）を1:1ジオキサン／水（320mL）中に溶解させた。50%水性水酸化ナトリウムを添加してpHを11にした。2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル（Boc-ON、15.59g、63.32mmol）をジオキサン（80mL）中に溶解させ、そして50% NaOHでpHを11に保持しながら滴下した。反応系を周囲温度で一晩攪拌した。次に、反応混合物をジエチルエーテル（200mL×3）で抽出し、そして水相を濃HClでpH2に酸性化した。次に、ジBoc生成物をEtOAc（200mL×2）で抽出し、次に、所望のモノBoc生成物を含有する酸性溶液を合成に利用した。
【０１０８】
以上で調製した4-Boc-ピペラジン-2-カルボン酸の酸性水溶液を50% NaOHでpH9に塩基性化した。炭酸ナトリウム（10.6g、100mmol）を攪拌しながら添加した。氷浴を用いてジオキサン（50mL）中の9-フルオレニルメチルクロロホルメート（15.27g）の溶液を添加した。反応系を0℃で5時間攪拌し、そして周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をpH2に酸性化し、そしてEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で脱水した。溶液を減圧下で約100mLに濃縮し、そしてヘキサンを添加した。沈殿を捕集し、そして減圧下で乾燥させて17.34gの生成物（2工程で78%）を白色固体として得た。
【０１０９】
実施例53
2010506843.tif 000116
室温でメチレンクロリド（250mL）中の2-[4-(4-アミノ-フェニルエチニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-クロロ-フェノール4C（3.24g、10mmol）の溶液に酸3（5.43g、12mmol）およびジイソプロピルカルボジイミド（2.3mL、15mmol）を添加した。反応系を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムで精製して6.5gの生成物を86%の収率で得た。
【０１１０】
以上の反応から得られた生成物をメチレンクロリド（100mL）中に溶解させた。10mLのTFAを添加し、そして室温で撹拌した。TLCで監視することにより反応が3時間後に終了したことを確認した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をカラムで精製して5.64gの生成物を定量的収率で得た。
【０１１１】
1,2-ジクロロエタン（15mL）中の6C（1.32g、2mmol）の溶液にホルムアルデヒド（37%、0.18mL、6.4mmol）およびNa(OAc)3BH（600mg、2.8mmol）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。メチレンクロリドを添加し、そして水およびブラインで逐次的に洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、そして減圧下で濃縮した。
【０１１２】
以上で得られた残渣をDMF（15mL）中に溶解させ、そしてピペリジン（5mL）を添加した。反応系を室温で一晩撹拌した。水を添加し、そして混合物をエチルアセテートで2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物をカラムで精製して584mgの生成物（2工程で65%）を得た。
【０１１３】
2010506843.tif 000117
CH2Cl2（2mL）中の8C（35mg、0.078mmol）の溶液にBoc-D-フェニルグリシン（29mg、1.5当量）およびDIPC（18μL、1.5当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、ウレア副生成物を濾別し、そして精製のために溶液を分取TLC上に充填した。化合物9C（38.0mg、72%）を得た。
【０１１４】
2010506843.tif 000118
2010506843.tif 000119
化合物10C：
2010506843.tif 000120
化合物11C：
2010506843.tif 000121
実施例54
2010506843.tif 000122
[2-(2-{4-[3-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（3D）
化合物1D（4.90g、11.82mmol）とBOC-D-Phg-OH（2D、4.46g、17.75mmol）との混合物に無水CH2Cl2（500mL）を添加し、そして得られた混合物を室温で10分間撹拌した。N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、2.75mL、17.75mmol）を室温で徐々に添加した。最終反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを少量になるまで濃縮し、そして濾過した。濾液をシリカカラム上に充填してヘキサン-エチルアセテート（v/v 10/1、2/1、1/1）で溶出させた。ヘキサン-エチルアセテートから再結晶して標記化合物(3D、4.50g)を58.9%の収率で白色結晶として得た。
【０１１５】
2010506843.tif 000123
2010506843.tif 000124
実施例55
2010506843.tif 000125
3-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル（6D）
無水CH2Cl2（400mL）中の化合物4D（24.4g、75.36mmol）およびモルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル（5D）（21.74g、94.01mmol）の溶液にN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC、17.8mL、114.95mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過してジイソプロピルウレアを除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／EtOAc（v/v 9/1、7/1）で溶出させることにより精製して、標記化合物（6D、34.4g）を85%の収率で白色粉末として得た。
【０１１６】
2010506843.tif 000126
実施例56
2010506843.tif 000127
モルホリン-3-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（7D）
化合物5Aの調製の場合と同一の手順を用いて、メチレンクロリド中で化合物6DをTFAで処理して標記化合物7Dを類似の収率で白色粉末として得た。
【０１１７】
2010506843.tif 000128
実施例57
2010506843.tif 000129
[2-(3-{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニルカルバモイル}-モルホリン-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（8D）
3Dの調製の場合と同一の手順を用いて、化合物7DをBOC-D-Phg-OH（2D）と反応させて標記化合物8Dを取得し、これをシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／EtOAc（9/1、8/1、7/1）で溶出させることにより精製して、純粋な8Dを類似の収率で白色粉末として得た。
【０１１８】
2010506843.tif 000130
実施例58
2010506843.tif 000131
4-(2-アミノ-2-フェニル-アセチル)-モルホリン-3-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（9D）
化合物8Dの溶液にTFA（20当量）を徐々に添加した。化合物8Dがすべて反応するまで（4〜5時間、LCMSで確認）、反応混合物を室温で撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて25℃で溶媒を除去した。さらなるジクロロメタンを添加し、そして溶媒を再度除去した。同一のプロセスをさらに2回反復した。次に、EtOAcを用いて残渣を分液漏斗に移し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。溶媒を除去して標記化合物9Dを>85%の収率で得た。さらなる精製を行うことなくそれを次の工程に使用した。
【０１１９】
2010506843.tif 000132
実施例59
2010506843.tif 000133
4-[2-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-2-フェニル-アセチル]-モルホリン-3-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（11D）
無水CH2Cl2（100mL）中の化合物9D（4.0g、7.02mmol）およびシクロプロパンカルボン酸（10D、(0.91g、10.53mmol）の溶液にDIPC（1.63mL、10.53mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過してジイソプロピルウレアを除去した。濾液をシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／EtOAc（v/v 1/1、7/1、4/1）で溶出させることにより精製して標記化合物（11D、3.4g、粗製物）を取得し、これをヘキサン／アセトンから再結晶して純粋な化合物11D（2.2g）を49%の収率で白色粉末として得た。
【０１２０】
2010506843.tif 000134
実施例60
2010506843.tif 000135
4-[2-(3-tert-ブチル-ウレイド)-2-フェニル-アセチル]-モルホリン-3-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（13D）
無水CH2Cl2（100mL）中の化合物9D（4.0g、7.02mmol）の溶液にtert-ブチルイソシアネート（12D、3.21mL、28.07mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを少量になるまで濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／EtOAcで溶出させることにより精製して標記化合物（13D）を良好な収率で白色粉末として得た。
【０１２１】
2010506843.tif 000136
実施例61
2010506843.tif 000137
4-{2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-2-フェニル-アセチル}-モルホリン-3-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（15D）
無水CH2Cl2中の化合物9Dの溶液に4-モルホリンカルボニルクロリド（14D、1.2当量）およびトリエチルアミン（1.5当量）を逐次的に徐々に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを少量になるまで濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／EtOAcで溶出させることにより精製して標記化合物（15D）を取得し、これをヘキサン／アセトンから再結晶して化合物15Dを約60%の収率で白色粉末として得た。
【０１２２】
2010506843.tif 000138
実施例62
2010506843.tif 000139
4-(2-シクロプロパンスルホニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-モルホリン-3-カルボン酸{4-[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエチニル]-フェニル}-アミド（17D）
無水CH2Cl2（100mL）中の化合物9D（4.0g、7.02mmol）の溶液にシクロプロパンスルホニルクロリド（16D、(1.97g、14.03mmol）およびトリエチルアミン（3.91mL、28.07mmol）を逐次的に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを少量になるまで濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／EtOAcで溶出させることにより精製して標記化合物（17D）を取得し、これをヘキサン／アセトンから再結晶して化合物17Dを約60%の収率で白色粉末として得た。
【０１２３】
2010506843.tif 000140
実施例63
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイ
増殖培地（フェノールレッドフリーDMEM＋PS＋2mMグルタミン；100μl/ウェル）を有する不透明壁付き96プレート中に5000〜7000個/ウェルでHuh-Luc-Neo（遺伝子型1b）細胞を接種する。用量応答曲線を作成するために検査対象化合物を実験ウェルに添加し（8〜9種の濃度、10×アッセイ濃度で10μl/ウェル）、次に、細胞を72時間インキュベートする（5% CO2、37℃）。次に、サロゲートエンドポイントとしてルシフェラーゼレポーター活性を用いてHCVの複製の阻害を測定する。製造業者の推奨プロトコルに従ってブライトグロー（Bright-Glo）ルシフェラーゼアッセイキット（プロメガ（Promega）社）を用いてルシフェラーゼアッセイを行う。化合物と共に72時間インキュベートした後、100μlのブライトグロー（Bright-Glo）ルシフェラーゼアッセイ試薬（ブライトグロー（Bright-Glo）ルシフェラーゼアッセイ緩衝剤＋ブライトグロー（Bright-Glo）ルシフェラーゼアッセイ基質の混合物）を各ウェルに添加する。オービタルシェーカーを用いてウェルの内容物を室温で5分間混合して細胞溶解を引き起こし、次に、ルミノメーターを用いて発光を測定する。グラフパッドプリズム4（GraphPad Prism 4）ソフトウェアを用いてデータを解析してEC50を決定する。レプリコンルシフェラーゼアッセイで妥当性が検証されたヒット化合物は、EC50<8.0μMを有し、かつ50μMの化合物濃度で細胞生存能の<30%阻害を示す（セルタイターグロー（Cell Titer Glow）アッセイ、HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイ条件と同一の細胞生存能アッセイ条件）。
【０１２４】
実施例64
HCVレプリコンRNAアッセイ
細胞接種および化合物処理：  増殖培地（フェノールレッドフリーDMEM＋PS＋2mMグルタミン；100μl/ウェル）を有する不透明壁付き96プレート中に5000〜7000個/ウェルでHuh-Luc-Neo（遺伝子型1b）細胞またはEn5-3/Htat2ANeo（遺伝子型1a）細胞を接種する。用量応答曲線を作成するために検査対象化合物を実験ウェルに添加し（8〜9種の濃度、10×アッセイ濃度で10μl/ウェル）、次に、細胞を72時間インキュベートする（5% CO2、37℃）。
【０１２５】
RNA単離およびcDNA合成：  72時間のインキュベーションの後、細胞を1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）で1回洗浄する。次に、細胞を溶解させ、そして製造業者の推奨プロトコルに従って真空マニホールドおよびRNAイージー（RNAeasy）96キット（キアゲン（Qiagen）社）を用いて96ウェル方式でRNAを単離する。次に、製造業者の推奨プロトコルに従ってタックマン（Taqman）逆転写試薬キット（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）社）を用いて、cDNAを各ウェルから単離されたRNAから合成する。
【０１２６】
定量的PCRに基づくHCV RNAの測定（タックマン（Taqman）アッセイ）：  すでに報告されているように（Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）、ABI 9700 HT配列検出システム（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）社）を用いて、以上で合成されたcDNAからHCV RNA発現を測定する定量的PCR分析を行う。グラフパッドプリズム4（GraphPad Prism 4）ソフトウェアを用いてデータを解析してEC50を決定する。レプリコンRNAアッセイで妥当性が検証されたヒット化合物は、EC50<8.0μMを有し、かつ50μMの化合物濃度で細胞生存能の<30%阻害を示す（セルタイターグロー（Cell Titer Glow）アッセイ、HCVレプリコンRNAアッセイ条件と同一の細胞生存能アッセイ条件）。
【０１２７】
実施例65
セルタイターグロー（CellTiter-Glo）細胞生存能アッセイ（プロメガ（Promega）社）
細胞接種および化合物処理：  増殖培地（フェノールレッドフリーDMEM＋PS＋2mMグルタミン；100μl/ウェル）を有する不透明壁付き96プレート中に5000〜7000個/ウェルでHuh-Luc-Neo（遺伝子型1b）細胞またはEn5-3/Htat2ANeo（遺伝子型1a）細胞を接種する。用量応答曲線を作成するために、細胞生存能の阻害に関する検査の対象化合物を実験ウェルに添加し（8〜9種の濃度、10×アッセイ濃度で10μl/ウェル）、次に、細胞を72時間インキュベートする（5% CO2、37℃）。
【０１２８】
試薬準備およびアッセイ：  インキュベーション時間の終了後、製造業者の推奨プロトコルに従ってセルタイターグロー（Cell Titre Glo）アッセイ（プロメガ（Promega）社）を用いて細胞生存能測定を行う。簡潔に述べると、セルタイターグロー（CellTiter-Glo）緩衝剤を使用前に解凍して室温に平衡化させる。凍結乾燥されたセルタイターグロー（CellTiter-Glo）基質もまた、使用前に室温に平衡化させる。次に、10mlのセルタイターグロー（CellTiter-Glo）緩衝剤をセルタイターグロー（CellTiter-Glo）基質の入った1個のバイアルに移し、そしてボルテックスで緩やかに混合する。100μlのセルタイターグロー（CellTiter-Glo）アッセイ試薬（セルタイターグロー（CellTiter-Glo）緩衝剤＋セルタイターグロー（CellTiter-Glo）基質の混合物）を各ウェルに添加する。オービタルシェーカーを用いてウェルの内容物を室温で5分間混合して細胞溶解を引き起こし、次に、ルミノメーターを用いて発光を測定する。
【０１２９】
HCV遺伝子型1bアッセイに関して、レプリコン阻害ルシフェラーゼアッセイ、レプリコンRNA（タックマン（Taqman））アッセイ、および細胞生存能アッセイの結果を、表1に報告する。RNAに基づくアッセイのデータにいくらかのばらつきが存在する傾向があるので、結果を次のような範囲で報告する。A、EC50>100μM；B、EC50=10〜100μM；C、EC50=1〜10μM；D、EC50<1μM。A、CC50>100μM；B、CC50=10〜100μM；C、CC50=1〜10μM；D、CC50<1μM。
【表１】
2010506843.tif 000141
【０１３０】
2010506843.tif 000142
【０１３１】
2010506843.tif 000143
【０１３２】
2010506843.tif 000144
【０１３３】
2010506843.tif 000145
【０１３４】
2010506843.tif 000146
【０１３５】
2010506843.tif 000147
【０１３６】
2010506843.tif 000148
【０１３７】
2010506843.tif 000149
【０１３８】
2010506843.tif 000150
【０１３９】
2010506843.tif 000151
【０１４０】
2010506843.tif 000152
【０１４１】
HCV-1aレプリコンRNA（タックマン（Taqman））阻害アッセイおよび細胞生存能アッセイの結果を表2に報告する。RNAに基づくアッセイのデータにいくらかのばらつきが存在する傾向があるので、結果を次のような範囲で報告する。A、EC50>33.3μM；B、EC50=10〜33.3μM；C、EC50=1〜10μM；D、EC50<1μM。A、CC50>33.3μM；B、CC50=10〜33.3μM；C、CC50=1〜10μM；D、CC50<1μM。
【表２】
2010506843.tif 000153
【０１４２】
2010506843.tif 000154
【０１４３】
2010506843.tif 000155
【０１４４】
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【０１４５】
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【０１４６】
実施例66
HCV NS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの突然変異の同定
HCV NS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aタンパク質の突然変異の同定は、本発明に係る代表的化合物（化合物#64（表1））に対して耐性を有するHCVレプリコンの選択および配列決定に基づく。NS3の突然変異I1329VおよびA1630T、NS4Aの突然変異S1679C、NS4Bの突然変異K1763R、ならびにNS5Aの突然変異A2199Tは、2μMの化合物#64（表1）により選択されたHCV 1bレプリコン由来の複数（5種）の細胞クローン（Huh-Luc-Neo、Lohman et al, Science 1999, 285, 110）で同定された。2μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有するHCV 1bクローン（クローンComp.64-10R4）を10μMの化合物#64（表1）によるさらなる選択に付した時、第2のNS5A突然変異Y2065Hが続いて同定された。さらに、NS3の突然変異I1329VおよびA1630T、NS4Aの突然変異S1679C、NS4Bの突然変異K1763R、ならびにNS5Aの突然変異A2199Tは、10μMの化合物#64（表1）で選択されたレプリコン中に保持されていた。化合物#64（表1）による選択下でのNS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの突然変異の出現は、この化合物および関連ピラゾールがNS3、NS4A、NS4B、およびNS5Aの1つまたはなんらかの組合せのいずれかを介してHCVの複製に対してそれらの阻害能を発揮することの指標となる。レプリコン阻害化合物の濃度の増大で得られるEC50を>75倍に変化させるNS5Aの第2の突然変異の存在は、HCV NS5Aタンパク質が単独またはNS3、NS4A、およびNS4Bとのなんらかの組合せのいずれかで化合物#64（表1）および関連ピラゾールに対する耐性を付与するうえでとくに重要な役割を果たすことの指標となる。
【０１４７】
耐性レプリコンの単離
HCVレプリコン細胞系（luc-neo/ET）およびアッセイ（Lohman et al, Science 1999, 285, 110）を本発明で使用した。特定的には、Mo et al., Antimicro. Agents Chemotherapy, 49, 4305-4314, 2005に記載の方法に従って、HCV 1bレプリコン細胞系Huh-Luc-Neoを化合物#64（表1）の存在下での培養における増殖による耐性選択に付した。Huh-Luc-Neo細胞を最初に0.5μMの化合物#64（表1）による選択に付し、そして7〜9週間かけて2μMの化合物#64（表1）まで選択圧を徐々に増大させ、そして個別のコロニーに由来する5つの細胞系を単離して増殖させた。2μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有する特異的クローン（クローンComp.64-10R4）を漸増濃度の化合物#64（表1）のさらなる選択圧に付し、そして10μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有するレプリコンを単離した（クローンComp.64-50R4）。野生型Huh-Luc-Neoレプリコン細胞系を選択と併行して培養し、そして耐性クローンと類似の方式で特徴付けた。
【０１４８】
耐性HCVレプリコンクローンの特徴付け
野生型Huh-Luc-Neoレプリコン細胞系および5つの耐性レプリコン細胞系に対して化合物#64（表1）を用いてEC50の決定を行った。耐性レプリコンおよび野生型レプリコンを96ウェルプレート中にプレーティングし（5000〜7000細胞/ウェル）、そしてさまざまな濃度の化合物（化合物#64（表1））で72時間処理した。次に、細胞を溶解させ、そして製造業者の推奨基準に従ってRNAを単離した（キアゲン（Qiagen）社のRNAイージー（RNA Easy）96キット）。次に、HCV特異的プライマーおよび対照としてGAPDHプライマーを用いてcDNA合成および定量的PCRによりHCV RNAレベルを測定してEC50値を決定した（実施例55、Lohman et al, Science 1999, 285, 110）。製造業者の推奨基準に従ってセルタイターグロー（Cell Titre Glo）アッセイキット（プロメガ（Promega）社）を用いて、併行して処理された細胞に対して細胞生存能の阻害に及ぼす化合物の影響を調べた（実施例56）。野生型レプリコンおよび耐性レプリコンに対する化合物のCC50は、>50μMと決定された。表3に示されるように、耐性レプリコンに対する化合物#64（表1）のEC50は、野生型レプリコンに対する場合の1.5〜75倍超であった。
【表３】
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【０１４９】
化合物#64（表1）に対する耐性のマッピング
化合物#64（表1）および関連ピラゾールによるHCV複製阻害の媒介に関与する1つもしくは複数の標的を決定するために、2μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有する5つの細胞クローンおよび10μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有する細胞クローン（Comp.64-50R4）および耐性選択と併行して処理された野生型レプリコンクローンに由来するNCV非構造タンパク質コード配列に関して配列決定を行った。2μMおよび10μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有する細胞クローンから複数の異なるcDNAクローンを作製した。配列解析の結果、2μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有するレプリコンのすべてのcDNAにわたり5つの突然変異が保存されていることが判明した。同定された5つの突然変異は、次のとおりである。NS3のI1329VおよびA1630T、NS4AのS1679C、NS4BのK1763R、ならびにNS5AのA2199T。これらの5つの突然変異はまた、10μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有するレプリコンから配列決定された5つのcDNAのすべてに保存されていることがわかった。しかしながら、NS5Aの1つの追加の突然変異（Y2065H）が、化合物#64（表1）に対して野生型レプリコンの>75倍の耐性を有するこのレプリコンから配列決定された5つのcDNAのうちの4つに見いだされた。
【０１５０】
関連ピラゾールに対する化合物#64（表1）耐性レプリコンの交差耐性：
化合物#64（表1）に対して耐性を有するレプリコンがまたHCVの複製を阻害する関連ピラゾールに対しても耐性を有することを実証するために、10μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有するレプリコン細胞系と、野生型Huh-7 Luc-ubi-neo/ETレプリコン細胞系で強力な活性を有する関連ピラゾール（表1の記載項目36）と、を用いてEC50の決定を行った。10μMの化合物#64（表1）に対して耐性を有するレプリコンおよび野生型Huh-7 Luc-ubi-neo/ETレプリコンに対する表1の記載項目36のEC50およびBILN 2061（HCVプロテアーゼ阻害剤）のEC50を以下にまとめる。表1の記載項目36は交差耐性であるがBILN 2061は交差耐性でないことがデータから示唆される。
【表４】
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【０１５１】
NS5AのY2065H突然変異を発現するように工学的に作製された親HCV遺伝子型1b luc-neo/ETレプリコンの化合物#64（表1）耐性および関連ピラゾール耐性
化合物#64（表1）および関連ピラゾールに対する耐性を付与するためにNS5Aの突然変異が必要とされることを実証するために、製造業者の推奨プロトコルに従って突然変異誘発プライマー：1）ACATTCCCCATTAACGCGcACACCACGGGCCCCTGCA(フォワード)および2）TGCAGGGGCCCGTGGTGTgCGCGTTAATGGGGAATGT(リバース)を用いてクイックチェンジ（Quickchange）部位限定突然変異誘発キット（ストラタジーン（Stratagene）社）により、NS5AのY2065H突然変異を含有するように部位限定突然変異誘発を介して親HCV遺伝子型1bバイシストロニックluc-neot/ETレプリコン（Lohman et al, Science 285, 110-113, 1999）を工学的に作製した。
【０１５２】
次に、luc-neo/ET/Y2065H突然変異体および親luc-neo/ETレプリコン（Blight et al, J. Virol. 77(5):3181-90, 2003）のいずれかから転写されたRNAで一時的にエレクトロポレートされたHuh7-Lunet細胞（Koutsoudakis et al, J. Virol. 81(2):588-98, 2007）を処理することにより、化合物#64（表1）および関連ピラゾールに対する耐性を決定した。luc-neo/ET/Y2065H突然変異体および親luc-neo/ETレプリコンを発現させるHuh7-Lunetを所定の化合物で72時間処理した。HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイプロトコルおよびセルタイターグロー（CellTiter-Glo）細胞生存能アッセイプロトコルに記載されるようにEC50値およびCC50値を測定した。表5にまとめられたデータから、Y2065突然変異だけが化合物#64（表1）および関連ピラゾールに対する有意な耐性を付与する（すなわちEC50を6〜105倍に変化させる）ことが実証される。luc-neo/ET/Y2065H突然変異体および親luc-neo/ETレプリコンに対する化合物のCC50は、>33μMと決定された。したがって、Y2065H突然変異は化合物#64（表1）および関連ピラゾールに対する耐性を付与することが実証される。
【表５】
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【国際調査報告】
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