(57)【要約】  錠剤についての溶解の分析を行うことの方法であって、その方法は、４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有する放射で錠剤を照射すること、錠剤を通じて透過させられてきたものである又はそれによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること、錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること、及び前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定することを含むものである。
2010517031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤についての溶解分析を行うことの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること；及び
前記されたパラメーターから前記錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
：を含むものである、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記密度の指示的なものであるパラメーターは、前記錠剤のコーティングの厚さである、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記密度の指示的なものであるパラメーターは、前記錠剤のコーティングを通じた放射の飛行の時間である、方法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の方法であって、
前記錠剤のコーティングの重量を測定することをさらに含むものである、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、
前記密度の指示的なものであるパラメーターは、前記錠剤のコーティングの屈折率である、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、
前記屈折率は、前記錠剤によって反射させられた放射の最大の信号の強さから決定されたものである、方法。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記コーティング及び前記錠剤のコアの間における界面から反射させられた信号の大きさである、方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記錠剤の外部の表面から反射させられた信号の大きさである、方法。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記錠剤の外部の表面から反射させられた信号の大きさによって割られた前記コーティング及び前記コアの間における界面から反射させられた信号の大きさである、方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれかに記載の方法において、
前記溶解特性についての情報は、前記密度及び溶解が要するところの時間の間における正の相関を使用することによって決定されたものである、方法。
【請求項１１】
請求項２又は３に記載の方法において、
前記溶解特性についての情報は、前記コーティングの厚さ又は前記コーティングを通じた放射の飛行の時間及び溶解が要するところの時間の間における負の相関を使用することによって決定されたものである、方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法において、
前記溶解特性は、
平均の溶解の時間；溶解速度定数及び指定された時間における溶解
：より選択された溶解パラメーターによって定義されたものである、方法。
【請求項１３】
錠剤についての溶解分析を行うことの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記錠剤によって反射させられた最大の信号の強さの指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること；及び
前記されたパラメーターから前記錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
：を含むものである、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、
前記溶解特性についての情報は、最も少ないときでも一つの溶解パラメーター及び前記最大の信号の強さの間における正の相関を使用することによって決定されたものである、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、
前記溶解パラメーターは、
平均の溶解の時間；溶解速度定数及び指定された時間における溶解
：から選択されたものである、方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の方法であって、
前記された錠剤における複数の点について前記パラメーターを測定することをさらに含むものである、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、
前記パラメーターは、前記錠剤の二つの主要な対向するものである表面及び前記中央の帯域において測定されたものである、方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記中央の帯域において測定されたものである、方法。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法において、
前記錠剤は、持続させられた解放の錠剤である、方法。
【請求項２０】
錠剤が、十分な質のものであるがどうかを決定することの方法であって、
前記された方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること；並びに、
前記された錠剤が、予め決定された参照の値と前記錠剤の密度を比較すること及び前記コーティング層の密度が前記された参照の値と比べてより低いものである前記された錠剤を拒絶することによって十分な質のものであるかどうかを決定すること、
：を含むものである、方法。
【請求項２１】
錠剤についての溶解分析を行うことのための装置であって、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射することのための源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定することのための手段；及び
前記されたパラメーターから前記錠剤の溶解特性についての情報を決定することのための手段
：を含むものである、装置。
【請求項２２】
請求項２１に記載の装置において、
前記された源は、パルス化された放射の源である、装置。
【請求項２３】
請求項２１又は２２に記載の装置において、
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、前記されたコーティング層を通じた放射の飛行の時間を決定することのための手段を含むものであった、装置。
【請求項２４】
請求項２１又は２２に記載の装置であって、
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、反射させられた放射の信号の強さを決定することのための手段を含む、装置。
【請求項２５】
錠剤についての溶解分析を行うことの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
前記されたイメージから前記錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
：を含むものである、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、
前記検出された放射は、錠剤から反射させられたものである、方法。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載の方法において、
前記分量は、単一の深さについてプロットされたものである、方法。
【請求項２８】
請求項２５又は２６に記載の方法において、
前記分量は、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものである、方法。
【請求項２９】
請求項２５乃至１８のいずれかに記載の方法において、
前記検出された放射は、試料から反射させられたものであると共に、前記分量は、前記錠剤における予め決定された深さから反射させられた放射の振幅を測定すること及びそれを前記された予め決定された深さの前に反射させられた放射の振幅で割ることによって計算された界面の指標である、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法において、
前記錠剤における前記された予め決定された深さから反射させられた放射の振幅は、前記された錠剤の外部の界面から反射させられた放射の振幅によって割られたものであると共に、それを通じて前記放射が最初に前記錠剤に入る、方法。
【請求項３１】
請求項２５乃至３０のいずれかに記載の方法において、
錠剤のコーティング層のイメージは、作り出されたものである、方法。
【請求項３２】
請求項２５乃至３１のいずれかに記載の方法において、
錠剤のコアのイメージは、作り出されたものである、方法。
【請求項３３】
請求項２５乃至３２のいずれかに記載の方法において、
前記イメージにおける不規則性は、溶解についての情報を得るために使用されたものである、方法。
【請求項３４】
請求項２５乃至３３のいずれかに記載の方法において、
前記錠剤にわたって測定された前記分量の値は、溶解についての情報を得るために使用されたものである、方法。
【請求項３５】
請求項２５乃至３４のいずれかに記載の方法であって、
参照と生じさせられたイメージを比較することを含むものである、方法。
【請求項３６】
請求項２５乃至３４のいずれかに記載の方法であって、
前記情報は、薬物の投薬の形態の性能を証拠だてるために規制の又は関係付けられた機関への提出物へと組み込まれたものであるところの、方法。
【請求項３７】
請求項２５乃至３４のいずれかに記載の方法であって、
前記情報は、薬物の投薬の形態の所有権を、前記投薬の形態の性能の証拠を提供することによって、護ることの用途において使用されたものであるところの、方法。
【請求項３８】
錠剤についての溶解分析を行うために構成された装置であって、
前記装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射するために構成された源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；及び
前記されたイメージから前記錠剤の溶解についての情報を引き出すことのための手段
：を含むものである、装置。
【請求項３９】
錠剤における剥離及びキャッピングを研究することのための方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
前記錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析すること
：を含むものである、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法において、
前記分量は、単一の深さについてプロットされたものである、方法。
【請求項４１】
請求項３９に記載の方法において、
前記分量は、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものである、方法。
【請求項４２】
請求項３９乃至４１のいずれかに記載の方法において、
前記検出された放射は、前記試料から反射されたものであると共に、
前記分量は、前記錠剤における予め決定された深さから反射させられた放射の振幅を測定すること及びそれを前記された予め決定された深さの前に反射させられた放射の振幅で割ることによって計算された界面の指標である、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法において、
前記錠剤における前記された予め決定された深さから反射させられた放射の振幅は、前記された錠剤の外部の界面から反射させられた放射によって割られたものであると共に、それを通じて前記放射は、前記錠剤に入る、方法。
【請求項４４】
請求項３９乃至４３のいずれかに記載の方法において、
イメージは、前記された錠剤内における埋められた界面の構築されたものである、方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法において、
前記方法は、前記された埋められた界面についての界面の指標における変動を決定すること及びあるものが前記された埋められた界面にわたる前記界面の指標における顕著な変動であるとすれば剥離が起こることになることを決定することを含む、方法。
【請求項４６】
請求項３９乃至４５のいずれかに記載の方法であって、
前記された錠剤の構成成分を決定する為にスペクトルの情報を得ることをさらに含むものである、方法。
【請求項４７】
錠剤における剥離及びキャッピングを研究するために構成された装置であって、
前記装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；及び
前記錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析することのための手段
：を含むものである、装置。
【請求項４８】
錠剤を製造することの方法であって、
前記方法は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧すること；
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること；及び、
前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶すること
：を含むものである、方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、
クラック、剥離、又は転位のせいで拒絶されたものであるところの錠剤の数を低減するために一緒に前記された粉末を加圧することのために使用されたパラメーターを変動させることをさらに含むものである、方法。
【請求項５０】
錠剤を製造することのための装置であって、
前記装置は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧することのためのプレス機；
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること及び前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶することのための手段；
：を含むものである、装置。
【請求項５１】
錠剤の中への水の移入を決定することの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すこと
：を含むものである、方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法において、
前記イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な点を使用することで生じさせられたものである、方法。
【請求項５３】
請求項５１に記載の方法において、
前記イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における点を使用することで生じさせられたものである、方法。
【請求項５４】
請求項５１乃至５３のいずれかに記載の方法であって、
前記された錠剤についてのスペクトルの情報を決定することをさらに含むものである、方法。
【請求項５５】
錠剤の中への水の移入を決定することのための装置であって、
前記装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；及び
前記された錠剤内における高い吸収及び／又は高い分散のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すことのための手段
：を含むものである、装置。
【請求項５６】
水を備えたエリアに源を発するものである又は水を備えたエリアを通じて通過するものである反射させられた及び／又は透過させられたパルスの振幅又はエリアを測定することによって錠剤の内側の水の量を定量化することの方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法であって、
スペクトルの特徴は、水の量を定量化するために使用されたものである、方法。
【請求項５８】
錠剤内における活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）の分配及び／又は賦形剤の分配を決定することの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；
ＡＰＩ及び／又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するために前記イメージを検討すること
：を含むものである、方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、
前記された凝集塊のスペクトルのデータを、それらの化学的な組成を決定するために、得ることをさらに含むものである、方法。
【請求項６０】
請求項５８又は５９に記載の方法において、
前記されたイメージは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な点を使用することで生じさせられたものである、方法。
【請求項６１】
請求項５８又は５９に記載の方法において、
前記イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における点を使用することで生じさせられたものである、方法。
【請求項６２】
錠剤内における活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）の分配及び／又は賦形剤の分配のための装置であって、
前記装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；
ＡＰＩ及び／又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するために前記イメージを検討することのための手段
：を含むものである、装置。
【請求項６３】
錠剤内における粒子の大きさを決定することの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｓａｍｐ（ｔ）を確立するために前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で参照の試料を照射すること；
時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｒｅｆ（ｔ）を確立するために前記参照のものを通じて透過させられてきたものである又は前記参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル：
【数２１】
2010517031.tif 000028
を計算すること；及び、
前記された錠剤内における粒子の大きさについての情報を決定するために前記された消光スペクトルをプロットすること
：を含むものである、方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、
Ｂ及びＡが、フィットされたものであるための定数であると共にＢが、前記粒子の大きさの指示であるところの、等式：
ε（ν）＝ＢνＡ
へ前記された消光スペクトルをフィットさせることをさらに含むものである、方法。
【請求項６５】
錠剤内における粒子の大きさを決定することのための装置であって、
前記装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤及び参照の試料を照射するものである源；
時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｓａｍｐ（ｔ）を確立するために前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための及び時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｒｅｆ（ｔ）を確立するために前記参照のものを通じて透過させられてきたものである又は前記参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル：
【数２２】
2010517031.tif 000029
を計算することのための手段；及び、
前記された錠剤内における粒子の大きさについての情報を決定するために前記された消光スペクトルをプロットすることのための手段
：を含むものである、装置。
【請求項６６】
錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することの方法であって、
前記方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、前記錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射すること；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
【数２３】
2010517031.tif 000030
及びｐｉが、特定のピクセルについて波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であると共にｉが、ｎが１と比べてより大きいものの整数であるところの１からｎまでの整数であるところの、ピクセル・ベクトルｐとして各々の空間的な点について検出された放射を表すこと；
ｔｉが、前記された構成成分について波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
【数２４】
2010517031.tif 000031
としてターゲット・ベクトルを表すこと；並びに、
各々の空間的な点で前記ターゲット・ベクトルと前記ピクセル・ベクトルを比較すること及びこれの比較の尺度をプロットすること
：を含むものである、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法において、
前記ピクセル・ベクトルは、Ｅｄｏｒｉｇ
【数２５】
2010517031.tif 000032
を計算することによって前記ターゲット・ベクトルと比較されたものである、方法。
【請求項６８】
請求項６６に記載の方法において、
前記ピクセル・ベクトルは、
μｐ及びσｐが、それぞれ前記ピクセル・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であると共にμｔ及びσｔが、それぞれ前記ターゲット・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であるところの、ρ：
【数２６】
2010517031.tif 000033
を計算することによって前記ターゲット・ベクトルと比較されたものである、方法。
【請求項６９】
請求項６７及び６８に記載の方法において、
前記ピクセル・ベクトルが、
Ｅｄ＝（Ｅｄｏｒｉｇ−ｍ）／（Ｍ−ｍ）並びにｍ及びＭは、それぞれＥｄｏｒｉｇの値の最小及び最大である
：ところの、ＳＳＶ：
【数２７】
2010517031.tif 000034
を計算することによって前記ターゲット・ベクトルと比較されたものである、方法。
【請求項７０】
請求項６６に記載の方法において、
前記ピクセル・ベクトルは、α：
【数２８】
2010517031.tif 000035
を計算することによって前記ターゲット・ベクトルと比較されたものである、方法。
【請求項７１】
錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することのための装置であって、
前記装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、前記錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射することのための源；
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
【数２９】
2010517031.tif 000036
及びｐｉが、特定のピクセルについて波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であると共にｉが、ｎが１と比べてより大きいものの整数であるところの１からｎまでの整数である：
ところの、ピクセル・ベクトルｐとして各々の空間的な点について検出された放射を表すこと；
ｔｉが、前記された構成成分について波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
【数３０】
2010517031.tif 000037
としてターゲット・ベクトルを表すこと；並びに、
各々の空間的な点で前記ターゲット・ベクトルと前記ピクセル・ベクトルを比較すること及びこれの比較の尺度をプロットすること
のための手段
：を含むものである、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テラヘルツ放射を使用することで薬学的な錠剤を調査すること及びイメージングすることの分野に関係する。より具体的には、本発明は、パルス化されたテラヘルツ放射を使用することでこのような錠剤を調査すること及びイメージングすることの分野に関係する。
【背景技術】
【０００２】
テラヘルツの技術は、活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）及び賦形剤（フィラー）を含有するものである薬学的な錠剤の化学的な及び／又は構造的な特徴の最初の非破壊的なイメージングを可能にする。
【０００３】
錠剤又は他の投薬の形態のコーティング及びコアの構造的な及び化学的な特徴は、錠剤を設計すること及び製造することにおいて使用されたパラメーターに頻繁に決定的に依存性のものである。しかしながら、存在するものである分析技術では、錠剤を破壊すること無しに名目上で同一の化学的な処方成分又は構成要素の錠剤を区別することができるものであることは、事実上は不可能なことであるが、しかし、それらは、異なるプロセス・パラメーターを使用することで製作されてきたものである。
【０００４】
薬学的な生産物の生物学的利用能（体による薬物の吸収の率及び付随するものである投与の形態の治療的な効能）は、通常では溶解の研究によって査定されたものである。現行の溶解の研究は、浴における錠剤又は他の投与の形態を溶解させること及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はどのように錠剤が溶解するかを研究するための関係付けられた技術を使用することを伴う。これの技術は、二つの主要な不都合を有する。それは、時間を消費することであると共に、また、錠剤は、試験を行う為には破壊されたものでなければならないことである。
【０００５】
テラヘルツ分析を使用することによって、溶解の研究を行うための時間は、テラヘルツ放射を使用することで試料をイメージングすることに要するところの時間にまで低減されたものであることができる。さらに、これの技術は、完全に非破壊的なものであるが、それは、錠剤の直接的な測定を可能にするが、それらは、その次に分配させられたものであることができる。他の言葉では、ＴＨｚ分析は、多数の錠剤を、臨床的な試行における又はそれらの溶解プロフィールを決定するための市場における使用の直前に、スクリーニングすることの方法を提供する。非破壊的なテラヘルツ・イメージを使用することで溶解プロフィールを予想することの能力は、ノンコンプライアンスを回避する、開発を加速させる、及び生産物の質を改善するための仕様内の生産物の性能の設計及び維持を包含するものである多様な利点に至る。
【０００６】
これの方法は、また、米国の食品医薬品局及び他の国における同等の規制の機関への新たな薬物の申請内におけるＴＨｚイメージの包含：を包含するものである、投与の形態の専有の本性のみならず患者の安全を保証すること及び保護することのための新たな方法を開拓するが、それによって、薬物の効能を保証することを助けるための段階を加えるもの並びに知られた及び好都合の溶解の性質に相関させられたものであるところの投与の形態のテラヘルツ・イメージに基礎が置かれた投与の形態の所有権又は専有の適用範囲を確保するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明者は、錠剤のコーティングの密度が、溶解特性に重要なものであることを発見してきたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第一の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うことの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること；及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
：を含むものである。
【０００９】
放射は、パルス化された又はＣＷの放射であることがある。本発明の全ての態様において、好ましくは、ＴＨｚ放射は、４０ＧＨｚから１０ＴＨｚまでの、より好ましくは、５０ＧＨｚから５ＴＨｚまでの、範囲にあるものである。
【００１０】
密度の指示的なものであるところの一つのパラメーターは、錠剤のコーティングの厚さである。錠剤のコーティングの厚さは、錠剤のコーティングを通じた放射の飛行の時間から導かれたものであることがある。錠剤のコーティングの厚さについての正確な値は、錠剤のコーティングを通じた放射の飛行の時間を、厚さの値へ、変換するための屈折率を使用することによって導かれたものであることができる。屈折率は、反射させられたＴＨｚ放射のピークの高さから測定されたものであることがある。
【００１１】
錠剤のコーティングの重量は、また、錠剤のコーティングの厚さから密度を決定する為に測定されたものであることがある。それの自身における重量が、溶解の信頼性のあるインジケーターであるというものではないことは、留意されたことであるべきである。しかしながら、より厚い錠剤のコーティングが、信頼性のあるように、より低い密度を、及び、よって、より速い溶解を、指示するため、それの自身における錠剤の厚さ及びそれらの自身における放射の飛行の時間が、相関の信頼性のあるインジケーターであることは、見出されてきたものである。このように、ちょうど、化学的に同一なものであるべきであるところの異なる錠剤の間における溶解特性を比較するために放射の飛行の時間又は厚さを測定することは、可能性のあることである。
【００１２】
錠剤の厚さは、密度の唯一のインジケーターであるというものではない。屈折率は、密度と共に変動する。屈折率は、多数の方式で決定されたものであることがある。一つの可能性のある方式は、錠剤によって反射させられた放射の最大の信号の強さからものである。典型的には、テラヘルツ電場のピークの強さ（ＴＥＦＰＳ）は、信号の強さとして使用されたものであることになる。
【００１３】
このように、錠剤の外部の表面からの反射させられた信号の大きさは、屈折率、及び、よってコーティングの密度、を指示するために測定されたものであることがある。反射させられた信号の大きさは、ミラーというような完璧な反射体からの反射させられた信号の大きさで割られたものであることがある。信号は、また、測定されたものであることがあるが、それは、コーティングについての密度の情報を与えるためにコーティング及び錠剤のコアの間における界面からの反射のおかげのものである。これは、コーティング及びコアの間における界面から反射させられた信号が、錠剤の外部の表面から反射させられた信号の大きさで割られたものであるところの界面の指標として表現されたものであることがある。
【００１４】
第二の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うことの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること；
錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
錠剤によって反射させられた最大の信号の強さの指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること；及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
：を含むものである。
【００１５】
溶解特性についての情報は、密度及び溶解が要するところの時間の間における正の相関を使用することによって決定されたものである。錠剤のコーティングの厚さ又は飛行の時間が、測定されたものであるとすれば、相関は、これらのパラメーターがより低い密度のコーティングを示唆するため、負のものであることになる。
【００１６】
溶解特性は、平均の溶解の時間；溶解速度定数及び指定された時間における溶解：より選択された溶解パラメーターによって定義されたものであることがある。
【００１７】
パラメーターは、前記された錠剤における複数の点について測定されたものであることがある。パラメーターは、単一の点で測定されたものであることがある、又は、イメージは、得られたものであることがあることさえある。パラメーターは、錠剤の全体にわたったコーティングの密度についての情報を与えるために錠剤の二つの主要な対向するものである表面及び中央の帯域において測定されたものであることがある。発明者は、中央の帯域が、しばしば、錠剤の弱い部分である、よって、それの自身において又は錠剤の他の点からの測定との組み合わせでのいずれかで、中央の帯域からの信号を測定することが、好ましいことである、ことを見出してきたものである。
【００１８】
好適な実施形態において、錠剤は、持続させられた解放の錠剤である。
【００１９】
本発明は、このように第三の態様において、質の制御について使用されたものであることがあると共に、本発明は、錠剤が、十分な質のものであるがどうかを決定することの方法を提供するが、
前記された方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること；並びに、
前記された錠剤が、予め決定された参照の値と錠剤のパラメーターを比較すること及びコーティング層の密度が前記された参照の値と比べてより低いものである前記された錠剤を拒絶することによって十分な質のものであるかどうかを決定すること、
：を含むものである。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うことのための装置を提供するが、それは、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射することのための源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定することのための手段；及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定することのための手段
：を含むものである。
【００２１】
源は、好ましくは、パルス化された放射の源である。
【００２２】
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、前記されたコーティング層を通じた放射の飛行の時間を決定することのための手段を含むことがある。
【００２３】
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、反射させられた放射の信号の強さを決定することのための手段を含むことがある。
【００２４】
装置は、錠剤の移動を可能にするためのロボットのアームを含むことがある。
【００２５】
第五の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うこと又は予測することの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
：を含むものである。
【００２６】
あるものは、テラヘルツを使用することで研究されたものである、及び、よって、もっともらしい溶解速度を査定する／予測することを使用する、ことができるところの多様な他の属性である。例としては、コアのインテグリティ及び密度は、ＡＰＩ及び賦形剤の化学的な分配を変化させる。類似して、ＡＰＩ／賦形剤の水の移入又は隔離の欠如は、好都合の溶解の性質を備えた錠剤を識別するために使用されたものであることができる。
【００２７】
第六の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うこと又は予測することの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
：を含むものである。
【００２８】
検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられたものであるところの、分量は、単一の深さにおける錠剤を通じたスライスとしてプロットされたものであることがある、又は、分量は、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものであることがある。複数の深さについてのデータは、３Ｄにおいてプロットされたものであることがある、又は、それは、２Ｄ平面にマッピングされたものであることがある。例としては、各々の点についての（浸透の深さの関数として測定された）最大の界面の指標は、２Ｄ平面にプロットされたものであることがある。
【００２９】
好ましくは、方法は、錠剤から反射させられてきたものであるところの放射を使用することによって行われたものである。テラヘルツ分析において、特定の深さからの信号を見ることの好適な方式は、構造から反射させられてきたものであるところのパルスの遅延時間を見ることである。
【００３０】
錠剤が、知られた良好な溶解の性質を備えた一つの錠剤からの特定の深さで取得されたテラヘルツ・イメージを、試験されたものである錠剤のものと、比較することによって、望まれた溶解の性質を有する又はそうでないということを決定することは、可能性のあることである。試験されたものである錠剤のテラヘルツ・イメージは、知られた良好な溶解プロフィールを備えた錠剤について取得されたテラヘルツ・イメージと同じ深さで取得されたものであるべきである。
【００３１】
類似して、３Ｄの体積測定のマップは、試験の錠剤及び知られた良好な溶解プロフィールを備えた錠剤の間で比較されたものであることがある。
【００３２】
検出された放射の振幅は、測定されたものであることがある。あるいは、界面の指標は、使用されたものであることがある。界面の指標は、これの錠剤の予め決定された深さから反射させられた放射の振幅を測定すること及びそれを通じて放射が錠剤に入るところの錠剤の外部の界面により近くにあるものであるところの界面から反射させられた放射の振幅でそれを割ることによって計算されたものである。典型的には、前記された予め決定された深さから反射させられた放射の振幅は、それを通じて放射が最初に錠剤に入るところの錠剤の外部の界面から反射させられた放射の振幅によって割られたものである。
【００３３】
界面の指標は、検出された放射の振幅に関係付けられた分量の例である。他の例は、屈折率、吸収指数、及び、元来の振幅のデータの補正又は規格化を包含するが、しかし、それらに限定されたものであるというものではない。振幅それ自体は、また、研究されたものであることがある。
【００３４】
技術は、錠剤のコーティング層をイメージングするために使用されたものであることがある。
【００３５】
あるものは、例としては、溶解特性についてのさらなる情報を得るためにコーティングのパラメーターを使用することの、数多くの方式である。少数の例は、以下に与えられたもの：
・  錠剤の表面にわたるコーティングの厚さのイメージの単純な視覚的な評価は、開始時間及び溶解プロフィールと相関させられたものであることができるであろう
・  全体の錠剤の層の厚さ又は個々の表面を見るところのコーティングの厚さのヒストグラムは、もっともらしい溶解を予測するために使用されたものであることができるであろう
・  全体の錠剤の表面又は個々の壁にわたるコーティングの平均の厚さを使用する
である。
【００３６】
あるいは、又は加えて、錠剤のコアは、イメージングされたものであることがある。溶解の性質は、イメージにおける不規則性によって指示されたものであることがある。
【００３７】
第七の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うために構成された装置を提供するが、装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射するために構成された源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すことのための手段
：を含むものである。
【００３８】
錠剤の溶解特性を予測することに対して追加で、テラヘルツ・イメージは、また、錠剤における剥離又はキャッピングを証明するために使用されたものであることができる。錠剤は、一般には、一緒に粉末の二つの又はより多くの層を加圧することによって生産されたものである。薬学的な産業において制御された及び持続させられた解放の生産物に使用された複雑な化学的な及び構造的なマトリックスのおかげで、これらの錠剤は、大きい不整合を示すものである個々のバッチで体積において製造することが困難なことを立証してきたものである。これは、薬物が、それが意図されたものであった方式で人間の体と相互作用するものであるというものではないことがあると共に、活性な化合物の過剰に多いもの又は過剰に少ないもののいずれかが、与えられた時間の枠内で人間の系によって吸収されたものであることがある際に、深刻な問題である。
【００３９】
本発明は、上記の問題を扱うために開発されてきたものであると共に、第八の態様において、本発明は、錠剤における剥離及びキャッピングを研究することのための方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析すること
：を含むものである。
【００４０】
好ましくは、錠剤は、反射させられたテラヘルツ放射を検出することによってイメージングされたものである。分量は、溶解の研究を参照して先に記載されたように、単一の深さについてプロットされたものであることがある。あるいは、分量は、先に記載されたように、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものであることがある。
【００４１】
再度、界面の指標は、有用なイメージを得るためにプロットされたものであることがある。好ましくは、錠剤が、一緒に二つの粉末を加圧することによって作り出されてきたものである場合には、剥離及びキャッピングは、これらの二つの粉末の間における埋められた界面をイメージングすることによって研究されたものである。
【００４２】
あるものが埋められた界面にわたる界面の指標における顕著な変動であるとすれば剥離が起こることになることは、信じられたことである。一般には、界面の指標における２０％と比べてより多いものである変動は、剥離をうけたものであるところの錠剤を指示することになる。
【００４３】
本発明の第八の態様の方法は、また、試験するものである手順で錠剤を製造することの方法に適用されたものであることがある。従って、第九の態様において、本発明は、錠剤を製造することの方法を提供するが、方法は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧すること；
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別すること；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；並びに、
埋められた界面が、クラックを生じさせられた又は剥離若しくは密度若しくは化学的な構成要素における大きい変化をうけたものであるかどうかを、検出された放射の振幅における変動が、指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること；及び、
前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶すること
：を含むものである。
【００４４】
上記の方法は、錠剤の加圧のパラメーター（適用された力、適用された力の速度、適用された力の持続時間、使用された処方）を変動させること及びテラヘルツ・イメージを検査することによってどの処方箋又はパラメーターの組みが許容可能な質の錠剤を提供するものであるかを理解することへ拡張されたものであることがある。
【００４５】
第十の態様において、本発明は、錠剤における剥離及びキャッピングを研究するために構成された装置を提供するが、装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；及び
錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析することのための手段
：を含むものである。
【００４６】
第十一の態様において、本発明は、錠剤を製造することのための装置を提供するが、装置は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧することのためのプレス機；
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること及び前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶することのための手段；
：を含むものである。
【００４７】
一緒に前記された粉末を加圧することのために使用されたパラメーターは、クラック、剥離、又は転位のおかげで拒絶されたものであるところの錠剤の数を低減するために変動させられたものであることがある。
【００４８】
テラヘルツ放射は、また、二つの錠剤における水の移入を調査するために使用されたものであることがある。
【００４９】
水の混入は、また、薬学的な産業に影響を及ぼすところの深刻な問題点である。水の有ることは、製造の後における及び貯蔵の間における錠剤の安定性のみならず、設計、製造すること、及び試験することの間における錠剤の溶解を伴った問題点に至る；これらの問題点は、生産物の効能及び安全性に影響を及ぼすことができる。錠剤のコアからのコーティングへの又はコーティングから表面までの水の移行は、また、重要な問題点である。破壊的な試験を行うことなく錠剤への水の移入を決定することは、困難なことである。
【００５０】
従って、十二の態様において、本発明は、錠剤の中への水の移入を決定することの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すこと
：を含むものである。
【００５１】
好ましくは、イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な複数の点における分量をプロットすることによって生じさせられたものである。他の言葉では、イメージは、一つの次元においてスキャンされてきたものであるところの時間のドメインのトレースを使用することによって発生させられたものである。
【００５２】
イメージは、また、屈折率を使用することで構築されたものであることがある。これは、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面にイメージを生じさせることによって使用されたものであることがある。このようなイメージは、時間のドメインのトレースにおける単一の遅延時間についてのデータをプロットすることによって発生させられたものであることがある。
【００５３】
スペクトルの情報は、また、混入物が水であることを実証する為に決定されたものであることがある。
【００５４】
時間のドメインにおける分析は、また、水の移入を研究する又は検出するために使用されたものであることができる。水を含有するものである領域からの反射させられた波形の形状は、時間のドメインにおいて広いプロフィールによって特徴付けられたものである。あるいは、水が混入させられたものであることが知られた領域におけるテラヘルツ・パルスのピークの高さにおける減少は、水の量を決定するために使用されたものであることができる。
【００５５】
第十三の態様において、本発明は、錠剤の中への水の移入を決定することのための装置を提供するが、装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すことのための手段
：を含むものである。
【００５６】
錠剤を製造するものであるとき起こるところの別の問題は、コーティング又はコアにおける活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）及び／又は賦形剤が、隔離されたものになると共に凝集塊へ凝集することがあるというものである。これの凝集は、再度、試料の破壊的な試験無しに決定するために一般に可能性のあるものであるというものではない。
【００５７】
従って、本発明は、これの問題を扱うために開発されてきたものであると共に、第十四の態様において、錠剤内における活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）の分配及び／又は賦形剤の分配を決定することの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること；
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること；
ＡＰＩ及び／又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するためにイメージを検討すること
：を含むものである。
【００５８】
イメージは、好ましくは、反射させられた放射を使用することで構築されたものであることがある。それらは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な点を使用することで生じさせられたものであることがある。これは、先に記載されたように、試料にわたる一つの次元における時間のドメインのトレースをスキャンすることによって達成されたものであることがある。
【００５９】
イメージは、また、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における点を取得することによって発生させられた点であることがある。これは、特定の遅延時間についてのテラヘルツ波形を見ることによって達成されたものであることがある。
【００６０】
スペクトルの情報は、また、それらが賦形剤若しくはＡＰＩ又は二つの組み合わせであるかどうかを決定するための特定の凝集塊を研究する為に使用されたものであることがある。これは、凝集塊の領域からテラヘルツ・スペクトルを得ること及び知られたスペクトルとそれを比較することによって達成されたものであることがある。吸収及び／又は屈折率の情報の両方は、使用されたものであることができる。
【００６１】
第十五の態様において、本発明は、錠剤内における活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）の分配及び／又は賦形剤の分配のための装置を提供するが、装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段；
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段；
ＡＰＩ及び／又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するためにイメージを検討することのための手段
：を含むものである。
【００６２】
今日、ほとんど全ての薬学的な錠剤は、一緒に粉末の混合物を圧縮することによって生産されたものである。最終的な生産物の質は、物理的な形態学（混合物における粒子の粒子サイズの均一性）に重度に頼る。従って、粒子の性質をモニターする及び制御することは、望ましいことである。
【００６３】
大部分の薬学的な材料の粒子の大きさは、数マイクロメートルから数十マイクロメートルまでの範囲にあるものである。これは、光を散乱させることが、過剰に強いものである際に、粒子の大きさを査定するために可視の光の技術の使用を禁ずる。
【００６４】
本発明は、これの問題を扱うために開発されてきたものであると共に、第十六の態様に従って、錠剤内における粒子の大きさを決定することの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること；
時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｓａｍｐ（ｔ）を確立するために錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で参照の試料を照射すること；
時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｒｅｆ（ｔ）を確立するために参照のものを通じて透過させられてきたものである又は参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル：
【００６５】
【数１】
2010517031.tif 000003
を計算すること；及び、
前記された錠剤内における粒子の大きさについての情報を決定するために前記された消光スペクトルをプロットすること
：を含むものである。
【００６６】
テラヘルツ放射は、それが、はるかにより長い波長を利用すると共に従ってマイクロサイズの粒子によって散乱することをより少なくこうむりがちなものであるという理由で、これの機能を行うことができる。さらに、テラヘルツ放射は、強く散乱するものであるン媒体においてさえも関心のあるところの領域の中へ浸透することができる。
【００６７】
特に好適な実施形態において、粒子の大きさは、Ｂ及びＡが、フィットされたものであるための定数であると共にＢが、粒子の大きさの指示であるところの、等式：
ε（ν）＝ＢνＡ
へ上記において導かれた消光スペクトルをフィットさせることによって、導かれたものであることがある。
【００６８】
第十七の態様において、本発明は、錠剤内における粒子の大きさを決定することのための装置を提供するが、装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤及び参照の試料を照射するものである源；
時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｓａｍｐ（ｔ）を確立するために錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための及び時間（ｔ）とともに測定されたＴＨｚ放射の電場の振幅であるところの、ＥＴＨｚｒｅｆ（ｔ）を確立するために参照のものを通じて透過させられてきたものである又は参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル：
【００６９】
【数２】
2010517031.tif 000004
を計算することのための手段；及び、
前記された錠剤内における粒子の大きさについての情報を決定するために前記された消光スペクトルをプロットすることのための手段
：を含むものである。
【００７０】
それは、どのように異なる化学的な構成成分が錠剤内に分配されたものであるかを証明することができるものであるために化学的な試料を分析するものであるとき望ましいものである。従って、第十八の態様において、本発明は、錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することの方法を提供するが、方法は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射すること；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること；
【００７１】
【数３】
2010517031.tif 000005
及びｐｉが、特定のピクセルについて波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であると共にｉが、ｎが１と比べてより大きいものの整数であるところの１からｎまでの整数であるところの、ピクセル・ベクトルｐとして各々の空間的な点について検出された放射を表すこと；
ｔｉが、前記された構成成分について波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
【００７２】
【数４】
2010517031.tif 000006
としてターゲット・ベクトルを表すこと；並びに、
各々の空間的な点でターゲット・ベクトルとピクセル・ベクトルを比較すること及びこれの比較の尺度をプロットすること
：を含むものである。
【００７３】
ピクセル・ベクトルは、Ｅｄｏｒｉｇ：
【００７４】
【数５】
2010517031.tif 000007
を計算することによってターゲット・ベクトルと比較されたものであることがある。
【００７５】
ターゲット・ベクトルとピクセル・ベクトルを比較することのさらなる方法は、μｐ及びσｐが、それぞれピクセル・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であると共にμｔ及びσｔが、それぞれターゲット・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であるところの、ρ：
【００７６】
【数６】
2010517031.tif 000008
を計算することである。
【００７７】
さらなる方法は、上記の二つの方法を組み合わせることであると共に、
Ｅｄ＝（Ｅｄｏｒｉｇ−ｍ）／（Ｍ−ｍ）並びにｍ及びＭは、それぞれＥｄｏｒｉｇの値の最小及び最大である
：ところの、ＳＳＶ：
【００７８】
【数７】
2010517031.tif 000009
を計算することである。
【００７９】
最後に、ターゲット・ベクトルとピクセル・ベクトルを比較するためのさらなる方法は、α：
【００８０】
【数８】
2010517031.tif 000010
を計算することである。
【００８１】
第十九の態様において、本発明は、錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することのための装置を提供するが、装置は、
４０ＧＨｚから１００ＴＨｚまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射することのための源；
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器；
【００８２】
【数９】
2010517031.tif 000011
及びｐｉが、特定のピクセルについて波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であると共にｉが、ｎが１と比べてより大きいものの整数であるところの１からｎまでの整数である：
ところの、ピクセル・ベクトルｐとして各々の空間的な点について検出された放射を表すこと；
ｔｉが、前記された構成成分について波長λｉで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
【００８３】
【数１０】
2010517031.tif 000012
としてターゲット・ベクトルを表すこと；並びに、
各々の空間的な点でターゲット・ベクトルとピクセル・ベクトルを比較すること及びこれの比較の尺度をプロットすること
のための手段
：を含むものである。
【００８４】
上に記載された技術は、出願人のより早い特許出願並びに具体的にはＧＢ２３９７２０７、ＧＢ２４０５４６６及びＧＢ２４０５２００に記載された技術のいずれのものとも組み合わせられたものであることがある。例としては、当該発明の上記の態様の多数のものは、ＧＢ２４０５２００に記載されたように鏡面の放射の検出を低減するようにそうするために、並びに、ＧＢ２４０５４６６に記載されたようにスキャンするものである一方でエミッター及び試料の間における予め決定された距離を維持するために位置決めされた検出器を使用することで、又は、ＧＢ２３９７２０７の周波数分析技術を使用することで、実践されたものであることがある。
【００８５】
より好ましくは、５０ＧＨｚから１０ＴＨｚまでの周波数の範囲における放射は、いっそうより好ましくは、１００ＧＨｚから５ＴＨｚまでの周波数の範囲におけるものは、使用されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１Ａ】図１ａは、反射測定のために構成されたＴＨｚの調査のシステムの概略的なものである。
【図１Ｂ】図１ｂは、ロボットに基礎が置かれたＴＨｚの調査のシステムの概略的なものである。
【図２】図２ａは、埋められた界面を備えた錠剤並びに前記された錠剤から反射させられたものである及び前記された錠剤を通じて透過させられたものである放射の概略的なものであると共に、図２ｂは、錠剤の概略的なＴＨｚの反射測定を示す。
【図３】図３ａは、薬学的な錠剤及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの概略的なものであると共に、図３ｂは、図３ａの薬学的な錠剤のジェネリック・バージョンのコーティング及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの線図である。
【図４】図４は、研究室スケールで調製された錠剤のバッチ及びパイロット・スケールで調製された錠剤のバッチの溶解プロフィールを示す。
【図５】図５ａは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである；図５ｂは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間の及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである；並びに、図５ｃは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及び反射させられたＴＨｚ信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである。
【図６】図６ａは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである；図６ｂは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである；並びに、図６ｃは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及び反射させられたＴＨｚ信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである。
【図７】図７ａは、ポリビニルアセタートでコートされてしまってあるところの持続させられた解放の錠剤の写真である、ピクチャーは溶解までの２．５時間で取得されたものであった、図７ｂは、４．５時間の後における図７ａの錠剤を示す；図７ｃは、５．５時間の後における図７ａの錠剤を示す；及び図７ｄは、７時間の後における図７ａの錠剤を示す。
【図８】図８は、研究室スケールで調製された錠剤及びパイロット・スケールで調製された錠剤についての溶解を指示するために使用されたものであることができるところの様々なパラメーターの相対的な標準偏差のプロットである。
【図９】図９は、錠剤のコーティングの重量の範囲について完璧なミラーからの信号の百分率として表現された反射させられたＴＨｚ信号の強さ（ＴＥＦＰＳ）に対するコーティングの厚さのプロットである。
【図１０】図１０は、図９の錠剤についての平均の溶解の時間（ＭＤＴ）に対するＴＥＦＰＳのプロットである。
【図１１】図１１は、図９及び１０の錠剤についてのＭＤＴに対するコーティングの厚さのプロットである。
【図１２】図１２ａは、上部の又は下部の表面で測定された錠剤についての時間のドメインのＴＨｚトレースであると共に、図１２ｂは、図１２ａのものと同じ錠剤についての時間のドメインのトレースであるが、しかし中央の帯域で測定されたものである。
【図１３】図１３ａは、持続させられた解放の錠剤の上部の又は下部の表面のＳＥＭのイメージであると共に、図１３ｂは、１３ａのものと同じ錠剤のＳＥＭのイメージであるが、しかし中央の帯域で取得されたものである。
【図１４】図１４ａは、良好な溶解プロフィールを示すものである錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に図１４ｂは、より乏しい溶解の特性を備えた錠剤のテラヘルツ・イメージである。
【図１５】図１５ａは、良好な溶解の性質を有するところの錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に、図１５ｂは、より乏しい溶解の性質を有するものである錠剤のテラヘルツ・イメージである。
【図１６】図１６は、錠剤のコーティングの平均の厚さに対する溶解への開始時間のプロットである。
【図１７】図１７ａは、クラック無しの錠剤の概略的なものである、図１７ｂ及びｃは、図１７ａの錠剤のテラヘルツ・イメージである、図１７ｄは、クラック有りの錠剤の概略的なものであると共に、図１７ｅ及び１７ｆは、図１７ｄの錠剤におけるクラックの有ることを示すものであるテラヘルツ・イメージである。
【図１８】図１８ａは、軽度の欠陥の有ることを示すものであるがしかし概して均一な構造の錠剤についての異なる深さについてのテラヘルツ・イメージのシリーズである、図１８ｂは、再度、今回は、クラックの有ることを示すものである、試料を通じて取得されたテラヘルツ・イメージのシリーズである。
【図１９】図１９ａは、埋められた界面を形成するためにくっつけられてしまってあるところの二つの活性な薬学的な処方成分又は賦形剤の層を示すものである概略的なものである、図１９ｂ、１９ｃ及び１９ｄは、良好な質の錠剤における埋められた界面のＴＨｚイメージを示すと共に、図１９ｅ、１９ｆ、及び１９ｇは、より乏しい質の錠剤についての埋められた界面のＴＨｚイメージを示す；
【図２０】図２０ａは、水の滴を備えたヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（ＨＰＭＣ）のマトリックスの概略的なものであると共に、図２０ｂは、図２０ａのマトリックスを通じた鉛直な横の断面を示すものであるＴＨｚイメージのシリーズである。
【図２１】図２１ａは、水の滴を備えたＨＰＭＣマトリックスのさらなる概略的なものである、図２１ｂは、図２１ａのマトリックスを通じた水平な横の断面についてのＴＨｚ測定から導かれた屈折率のプロットであると共に、図２１ｃは、図２１ａのマトリックスの水平な横の断面についての屈折率における変化を示すものであるプロットである。
【図２２】図２２は、水の吸収のおかげで特徴を示すものである錠剤についての時間に対するテラヘルツ信号の振幅のプロットである。
【図２３】図２３は、水の有ることを示すものである図２２の錠剤において取得されたイメージである。
【図２４】図２４は、ＡＰＩの隔離を被ったところの錠剤の概略的なものであると共に、図２４ｂは、対応するものであるテラヘルツ・イメージである。
【図２５】図２５ａは、錠剤の可視の光の写真である、図２５ｂは、図２５ａの錠剤の内側における賦形剤及び活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）の凝集塊の概略的なものである、図２５ｃは、凝集体の無いことを示すものである錠剤の横の断面のテラヘルツ・イメージである、図２５ｄは、凝集体を示すものである図２５ａの錠剤を通じた横の断面であると共に、図２５ｅ及び２５ｆは、どのように図２５ｄに示された凝集体が識別されたものであることがあるかを示すものである知られた化学物質のテラヘルツ・スペクトルである。
【図２６】図２６ａは、異なる粉末の大きさを備えた複数の錠剤についての周波数に対する消光スペクトルのプロットであると共に、図２６ｂは、現実の粒子の大きさに対する図２６ａのスペクトルをモデル化するために使用されたパラメーターのプロットである。
【図２７】図２７ａは、純粋なテオフィリン、純粋なラクトース、及び純粋なＭＭＣの吸収の周波数のスペクトルであると共に、図２７ｂは、これらの構成成分の屈折率の対応するものである周波数のスペクトルである、図２７ｃ、ｄ、ｅ、及びｆは、図２７ａに示された構成成分についての錠剤の吸収を使用するものである余弦の相関のマッピングの結果であると共に図２７ｇ、ｈ、ｉ、ｊは、図２７ｂに示された構成成分についての錠剤の屈折率を使用することで余弦の相関のマッピングの結果である。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明は、今、後に続くものである限定するものではない実施形態を参照して記載されたものであることになるが、それらにおいて：
図１ａは、反射測定のために構成されたＴＨｚの調査のシステムの概略的なものであると共に、図１ｂは、ロボットに基礎が置かれたＴＨｚの調査のシステムの概略的なものである；
図２ａは、埋められた界面を備えた錠剤並びに前記された錠剤から反射させられたものである及び前記された錠剤を通じて透過させられたものである放射の概略的なものであると共に、図２ｂは、錠剤の概略的なＴＨｚの反射測定を示す；
図３ａは、薬学的な錠剤及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの概略的なものであると共に、図３ｂは、図３ａの薬学的な錠剤のジェネリック・バージョンのコーティング及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの線図である；
図４は、研究室スケールで調製された錠剤のバッチ及びパイロット・スケールで調製された錠剤のバッチの溶解プロフィールを示す；
図５ａは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである；図５ｂは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間の及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである；並びに、図５ｃは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及び反射させられたＴＨｚ信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである；
図６ａは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである；図６ｂは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである；並びに、図６ｃは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及び反射させられたＴＨｚ信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである；
図７ａは、ポリビニルアセタートでコートされてきたものであるところの持続させられた解放の錠剤の写真である、ピクチャーは溶解までの２．５時間で取得されたものであった、図７ｂは、４．５時間の後における図７ａの錠剤を示す；図７ｃは、５．５時間の後における図７ａの錠剤を示す；及び図７ｄは、７時間の後における図７ａの錠剤を示す；
図８は、研究室スケールで調製された錠剤及びパイロット・スケールで調製された錠剤についての溶解を指示するために使用されたものであることができるところの様々なパラメーターの相対的な標準偏差のプロットである；
図９は、錠剤のコーティングの重量の範囲について完璧なミラーからの信号の百分率として表現された反射させられたＴＨｚ信号の強さ（ＴＥＦＰＳ）に対するコーティングの厚さのプロットである；
図１０は、図９の錠剤についての平均の溶解の時間（ＭＤＴ）に対するＴＥＦＰＳのプロットである；
図１１は、図９及び１０の錠剤についてのＭＤＴに対するコーティングの厚さのプロットである；
図１２ａは、上部の又は下部の表面で測定された錠剤についての時間のドメインのＴＨｚトレースであると共に、図１２ｂは、図１２ａのものと同じ錠剤についての時間のドメインのトレースであるが、しかし中央の帯域で測定されたものである；
図１３ａは、持続させられた解放の錠剤の上部の又は下部の表面のＳＥＭのイメージであると共に、図１３ｂは、１３ａのものと同じ錠剤のＳＥＭのイメージであるが、しかし中央の帯域で取得されたものである；
図１４ａは、良好な溶解プロフィールを示すものである錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に図１４ｂは、より乏しい溶解の特性を備えた錠剤のテラヘルツ・イメージである；
図１５ａは、良好な溶解の性質を有するところの錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に、図１５ｂは、より乏しい溶解の性質を有するものである錠剤のテラヘルツ・イメージである；
図１６は、錠剤のコーティングの平均の厚さに対する溶解への開始時間のプロットである；
図１７ａは、クラック無しの錠剤の概略的なものである、図１７ｂ及びｃは、図１７ａの錠剤のテラヘルツ・イメージである、図１７ｄは、クラック有りの錠剤の概略的なものであると共に、図１７ｅ及び１７ｆは、図１７ｄの錠剤におけるクラックの有ることを示すものであるテラヘルツ・イメージである；
図１８ａは、軽度の欠陥の有ることを示すものであるがしかし概して均一な構造の錠剤についての異なる深さについてのテラヘルツ・イメージのシリーズである、図１８ｂは、再度、今回は、クラックの有ることを示すものである、試料を通じて取得されたテラヘルツ・イメージのシリーズである；
図１９ａは、埋められた界面を形成するために一緒に押し付けられてきたものであるところの二つの活性な薬学的な処方成分又は賦形剤の層を示すものである概略的なものである、図１９ｂ、１９ｃ及び１９ｄは、良好な質の錠剤における埋められた界面のＴＨｚイメージを示すと共に、図１９ｅ、１９ｆ、及び１９ｇは、より乏しい質の錠剤についての埋められた界面のＴＨｚイメージを示す；
図２０ａは、水の滴を備えたヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（ＨＰＭＣ）のマトリックスの概略的なものであると共に、図２０ｂは、図２０ａのマトリックスを通じた鉛直な横の断面を示すものであるＴＨｚイメージのシリーズである；
図２１ａは、水の滴を備えたＨＰＭＣマトリックスのさらなる概略的なものである、図２１ｂは、図２１ａのマトリックスを通じた水平な横の断面についてのＴＨｚ測定から導かれた屈折率のプロットであると共に、図２１ｃは、図２１ａのマトリックスの水平な横の断面についての屈折率における変化を示すものであるプロットである；
図２２は、水の吸収のおかげで特徴を示すものである錠剤についての時間に対するテラヘルツ信号の振幅のプロットである；
図２３は、水の有ることを示すものである図２２の錠剤において取得されたイメージである；
図２４は、ＡＰＩの隔離を被ったところの錠剤の概略的なものであると共に、図２４ｂは、対応するものであるテラヘルツ・イメージである；
図２５ａは、錠剤の可視の光の写真である、図２５ｂは、図２５ａの錠剤の内側における賦形剤及び活性な薬学的な処方成分（ＡＰＩ）の凝集塊の概略的なものである、図２５ｃは、凝集体の無いことを示すものである錠剤の横の断面のテラヘルツ・イメージである、図２５ｄは、凝集体を示すものである図２５ａの錠剤を通じた横の断面であると共に、図２５ｅ及び２５ｆは、どのように図２５ｄに示された凝集体が識別されたものであることがあるかを示すものである知られた化学物質のテラヘルツ・スペクトルである；
図２６ａは、異なる粉末の大きさを備えた複数の錠剤についての周波数に対する消光スペクトルのプロットであると共に、図２６ｂは、現実の粒子の大きさに対する図２６ａのスペクトルをモデル化するために使用されたパラメーターのプロットである；並びに、
図２７ａは、純粋なテオフィリン、純粋なラクトース、及び純粋なＭＭＣの吸収の周波数のスペクトルであると共に、図２７ｂは、これらの構成成分の屈折率の対応するものである周波数のスペクトルである、図２７ｃ、ｄ、ｅ、及びｆは、図２７ａに示された構成成分についての錠剤の吸収を使用するものである余弦の相関のマッピングの結果であると共に図２７ｇ、ｈ、ｉ、ｊは、図２７ｂに示された構成成分についての錠剤の屈折率を使用することで余弦の相関のマッピングの結果である。
【００８８】
図１ａは、薬学的な錠剤を研究するために使用されたものであることがあるところのテラヘルツイメージングの装置の概略的なものである。示されたシステムは、平坦なベッドのスキャナーシステムである。装置は、例としては、Ｔｉ：サファイア、Ｙｂ：Ｅｒでドープされたファイバー、Ｃｒ：ＬｉＳＡＦ、Ｙｂ：シリカ、Ｎｄ：ＹＬＦ、Ｎｄ：ガラス、Ｎｄ：ＹＡＧ、又はアレキサンドライトレーザーであることがあるところの超短いパルスのレーザー１１を含む。これのレーザー１１は、コリメートされたビームのパルスというような、放射のパルス１３を放出するが、それらの各々は、複数の周波数を含む。これのパルスは、ビームスプリッター１９に突き当たる。ビームスプリッターは、試料を照射するために使用されたものであるところのポンプパルス１２及び検出の間に使用されたものであるところのプローブパルス１４へとビームを分割する。
【００８９】
ポンプパルス１２は、スキャニングの遅延線１６へと方向付けられたものである。これの遅延線は、急速なスキャニングのタイプのものであると共に、それの最も単純な形態において、１８０°の角度を通じてビームを反射させることに役立つところの二つのミラーを含む。その次に、これらのミラーは、ポンプパルス１２の経路の長さを変動させる為に後方に及び前方に素早く掃引されたものである。
【００９０】
その次に、スキャニングの遅延線１６からの出力のポンプパルスは、反射させられた光からのレーザーを切り離す及び／又はビームを変調するところのＡＯ変調器１７を通じて通過させられたものであると共に、ＴＨｚ源２１へミラー１８によって方向付けられたものである。ＴＨｚ源２１は、周波数変換部材及び蝶ネクタイエミッターを含む。周波数変換部材は、入力の周波数の差異から導かれた放射を出力する為に、いわゆる差異の周波数の発生のために、入射の放射を混合するために構成されたものである。これの技術は、ＧＢ２３４７８３５においてより詳細に記載されたものである。
【００９１】
エミッター２１は、（示されたものではない）超半球のレンズと境を接する。エミッター２１から出力されたものであるところのテラヘルツ・ビームは、第一の放物面のミラー２５に向かって方向付けられたものである。その次に、ビームは、第一の放物面のミラー２５から離れて及び第二の放物面のミラー２６へと反射させられたものであるが、それは、試料３０へと放射を方向付ける。試料は、最終的な結果から背景の特徴を取り除く為に参照の試料で取り替えられたものであることがある。試料３０から反射させられたものであるところの放射は、その次に、第三の放物面のミラー２７によって収集されたものであると共に第四の放物面のミラー２８へと方向付けられたものである。第四の放物面のミラーは、小さい開口を有する。プローブビーム１４は、プローブビームが、試料３０によって反射させられてきたものであるところの放射と組み合わせられたものであることができるというように、第四の放物面のミラー２８の開口を通じてミラー４１を介して方向付けられたものである。
【００９２】
ＴＨｚ放射及びプローブビームの組み合わせは、その次に、ＴＨｚ検出器２９に突き当たる。これの特定の実施形態において、ＴＨｚ検出器は、光導電性の検出器である。
【００９３】
エミッター２１からの構成成分は、四つの放物面のミラー及び検出器２９を通じて、イメージングセクション４３を形成する。
【００９４】
試料は、ポンプパルスの経路において時間の遅延を導入する。遅延は、吸収係数及び試料の屈折率の両方に依存性のものである。検出信号を得る為に、プローブビームの周波数の構成成分は、ポンプビームの周波数の構成成分と同位相にあるのでなければならないものである。スキャニングの遅延線の変動は、プローブビーム及び／又はポンプビームの位相が、ポンプビーム及び／又はプローブビームに関して掃引されたものであることを可能にすると共に、このように、試料を通じて通過するところの各々の周波数の構成成分の遅延線の測定を可能にする。
【００９５】
記載されたこれの装置は、広帯域の位相に敏感なテラヘルツ放射を使用することで試料の時間のドメインのデータを得るために利用されたものであることができる。イメージを発生させるために、ＴＨｚ信号の測定は、試料の数多くの異なる部分から得られたものであることができる。例としては、イメージングされたものであるためのものであるところの試料のエリアは、ピクセルの二次元のアレイへと細分させられたものであると共に、ピクセルの各々からの反射させられた放射は、検出されたものである。これは、各々のピクセルについての深さの情報を提供する。
【００９６】
図１の装置において、イメージングセクション４３は、試料にわたって放射をスキャンするために移動する。あるいは、試料は、放射のビームに相対的な移動をさせられたものであることがある。
【００９７】
反射システムが、記載されたものであるとはいえ、同じ原理が、検出器２９がエミッター２１に対して試料の反対の側に提供されたものであるところの透過システムへ適用されたものであることがあることは、明りょうなことであることになる。エミッター及び検出器のいずれかは、透過システムと一緒にスキャンされたものであることがある、又は、より便利には、試料は、透過システムにおいてスキャンされたものである。
【００９８】
図１ｂは、図１ａのイメージング・システムにおける変動の概略的なものである。図１ｂのシステムは、図１ａのものに基礎が置かれたものであるが、しかし、ロボットのアームを有すると共にファイバーに基礎が置かれたものである。不必要な反復を回避するために、同様の特徴は、同様の特徴を表記するために使用されたものであることになる。エミッター及び検出器へ放射を案内するために使用されたものであるところの図１ａのシステムのミラーの多数のものは、遅延線１６から検出器２９までプローブパルスを運ぶための及びビームスプリッター１９からエミッター２１までポンプパルスを運ぶための光学的なファイバー２０を使用するところの図１ｂの設計においては余剰なものである。
【００９９】
試料は、６個の軸に沿った移動を有するところのロボットのアーム２２に位置させられたものである。ロボットのアーム２２は、生産ラインにおける錠剤が継続的に評価されたものであることを可能にするために継続的な試料をピックアップすると共に取り替えるために使用されたものであることができる。
【０１００】
テラヘルツ・イメージングは、薬学的な錠剤を分析することの純粋に非破壊的な方法を提供する。
【０１０１】
図２ａは、第一の外部の界面５０、内部の界面５２、及び第二の外部の界面５４を備えた錠剤の概略的なものである。錠剤に突き当たるところの放射は、最初に、第一の外部の界面５０から反射させられたものである。これは、反射させられたＴＨｚ放射のスペクトルにおける大きいピーク５１の出現を与える（図２ｂ）。錠剤を通じて存続するところの放射は、ＴＨｚの反射させられた時間のドメインのスペクトルにおいてピーク５３の出現を与えるものである内部の界面５２から反射させられたものである（図２ｂ）。最後に、内部の界面５２を通じて透過させられたものであると共に第二の外部の界面５４を到達するところの放射は、弱いピーク５５を形成するために錠剤を通じて逆戻りに部分的に反射させられたものである。
【０１０２】
一般に、錠剤は、錠剤をそのまわりで回すこと及び他方の側から界面を測定することによって後部の表面を通じて測定されたものであるであろう。
【０１０３】
放射が錠剤から反射させられたものであるところの時間を測定することによって、錠剤内における異なる特徴と測定された放射を関連させることは、可能性のあることであるが、このように、錠剤内におけるある一定の層の厚さを測定することは、可能性のあることである。
【０１０４】
図３ａは、適度に複雑にされたコーティングの構造を備えた錠剤の概略的なものである。これらのコーティングの対応するものであるテラヘルツ・イメージは、テラヘルツ分析のツールのパワーを指示するために示されたものである。図３ｂは、図３ａの錠剤のジェネリックな形態の概略的なものである。テラヘルツ分析は、明りょうに、より少なく複雑にされたコーティングの構造を示す。従って、テラヘルツは、ジェネリックな化合物及び非ジェネリックな化合物の間で、又は、もしかすると、他の状況においては偽造の錠剤及び真正の錠剤又は固体の投与の形態の間で、区別をすることの方式を提供する。
【０１０５】
図１ａ及び１ｂを参照して記載された装置を使用することの有効性を証明するために、研究室スケールの錠剤の二つのバッチは、ＢＦＣ５においてコートされたものであった（Ｂｏｈｌｅ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｅｒ，皿の直径＝３１６ｍｍ，長さ＝３５６ｍｍ）と共にパイロット・スケールの錠剤の二つのバッチは、ＢＦＣ２５においてコートされたものであった（皿の直径＝５４６ｍｍ及び長さ＝６３０ｍｍ）。
【０１０６】
コーティングのパラメーター及びバッチの数は、表１に並べて設置されたものである。
【０１０７】
表１
【０１０８】
【表１】
2010517031.tif 000013
二つのコーティングドラムの間における幾何学的な比率は、同じものであった。全ての四つのバッチは、同じ様式で生産された錠剤のコアへと同じコーティングの処方でコートされたものであった。両方のスケールについて、双方向のスプレーのノズル（ｔｙｐｅ  ９７０／７−１  Ｓ７５）は、使用されたものであった（Ｄｕｅｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ，Ｕｎｔｅｒｓｉｅｍａｕ／Ｃｏｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。一つのスプレーのノズルは、五つのノズルが、パイロット・スケールについて使用されたものであった一方で、研究室スケールについて使用されたものであった。
【０１０９】
両凸の錠剤のコアは、１０％重量／重量のジプロフィリン（ＡＰＩ）、５％重量／重量のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（Ｒ）（ビニルピロリドン−ビニルアセタートの共重合体）、０．５％重量／重量のステアリン酸マグネシウム、及び８４．５％重量／重量のＦｌｏｗｌａｃ  １００（Ｒ）（ラクトース一水和物）からなるものであった。全ての錠剤は、１８ｍｇ／ｃｍ２における持続させられた解放のコーティングの処方でコートされたものであった。
【０１１０】
コーティング組成物は、後に続くもの：５０％重量／重量のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ（Ｒ）（ポリビニルアセタート）、６％重量／重量のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのグラフト共重合体）、０．０７５％重量／重量のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ  ８０（Ｒ）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）、０．３％重量／重量のグリセロールモノステアラート、０．７５％重量／重量のトリエチルシトラート、及び４２．８７％重量／重量の脱イオン化された水というようなものであった。
【０１１１】
コートされた錠剤の幾何学は、おおよそ直径において８ｍｍ及び３ｍｍの高さであった。コーティングのプロセス・パラメーターは、表１に示されたような、皿のスピード、空気の体積、銃当たりのスプレー速度、及び銃の数における変動を備えた研究室及びパイロット・スケールの間において類似のものであった。
【０１１２】
各々のパイロット及び研究室スケールについて、１００個のトレーサーの錠剤のコアは、コーティングの前に２０ｋｇのパイロット・スケールの錠剤及び４ｋｇの研究室スケールの錠剤へと無作為に混合させられたものであった。これらのトレーサーの錠剤は、個々に計量されたものであったと共に識別のための錠剤の表面の一方の側における十字及び他方の側における数を備えた恒久的なマーカーを使用することでマークを付けられたものであった。一度錠剤が、透明なコーティングでコートされたものであった際には、全てのトレーサーの錠剤は、計量することに先立つ４８時間の間に６０℃のチャンバーにおいてさらなる乾燥をさせるものであるステップをこうむったものであった。全てのトレーサーの錠剤についての錠剤のコーティングの重量のゲインは、それぞれの錠剤の合計の重量から錠剤のコアの重量を減ずることによって導かれたものであった。
【０１１３】
十個のトレーサーの試料は、各々のバッチから無作為に選択されたものであったと共に図１ａ及び１ｂの装置を使用することでイメージングされたものであった。一度錠剤が、ロボットのアームによってピックアップされたものであった際には、錠剤は、６７０ｎｍのレーザーのゲージに位置させられたものであった。これは、試料においてレーザービームを方向付ける。ユニットは、最良のフォーカスの位置の決定を可能にするところのフィードバック・システムを含有する。これは、選抜された錠剤の位置における錠剤の表面に対応する。錠剤の位置を移動させることによって（即ち、ロボットを移動させることによって）、錠剤の形状のモデル、“形態学的な錠剤のモデル”は、確立されたものであることができる。これは、その次に、テラヘルツ・ビームが、その後のテラヘルツ・スキャニングの間に正しく集束させられたものであることを保証するために使用されたものである。
【０１１４】
錠剤は、６０ＧＨｚから約３．６ＴＨｚまでのＴＨｚ周波数の範囲における放射を使用することで検査されたものであった。錠剤のテラヘルツ・スキャニングの間に、あるものは、ロボットが、テラヘルツ信号が測定されたものであるところの点を選択する為に移動するところの数多くの方式である。一つは、“トラジェクトリーモード”である。これにおいては、錠剤は、ロボットが軌道のシリーズにおいて移動することを要求することによってスキャンされたものである。全ての楕円形の錠剤について、これらの軌道は、それら自体楕円形のものである。テラヘルツ信号は、ロボットがトラジェクトリーをトレースする際に、（おおよそ）規則的な区間で獲得されたものである。各々のトラジェクトリーの完了において、ロボットの位置は、その次に、次の（大きい）トラジェクトリーへ移動すると共に錠剤の表面が完全にスキャンされたものであるまで繰り返す。
【０１１５】
あるいは、ロボットは、“点から点まで”のモードにおいて操作されたものであることがある。よって、表面は、階段様の手法でスキャンされたものである。点は、表面にわたっておおよそ等距離のものであるために選抜されたものであると共にロボットは、一つの点から次のものへ不連続にステップを踏むものである。これは、点間の距離が、可能な限り少なく変動することができるという理由で、魅力的なものである。これの例においては、テラヘルツスキャンは、２００μｍのステップの大きさ及び３８μｍの深さの分解能を備えた点から点までのスキャンのモードにおいて実行されたものであった。
【０１１６】
測定されたテラヘルツのパラメーターは、錠剤のコーティング層の厚さ及びピークの信号の強さであった。これらのパラメーターは、全ての三つの表面（上部の、下部の、及び中央の帯域）について別個に決定されたものであった。他に述べられたのではない限り、三つの表面の平均的なものは、溶解の媒体における全ての表面のエリアの完全な適用範囲を刺激するために用いられたものであった。
【０１１７】
コーティング層の厚さは、時間のドメインにおけるテラヘルツの時間的な波形から生み出されたものであった。錠剤の表面から離れた初期の反射させられた信号並びにコーティングのマトリックス及びコアの間における界面からのその後の反射させられた信号の間における時間の遅延は、コーティング層の厚さの二倍を構成するものであった。コーティングの構造の屈折率を計算に入れて考慮するものであると、コーティング層の厚さは、光のスピードだけ掛け算をすることによって（μｍにおける）深さのドメインへ時間のドメインの波形を変換することによって導かれたものであった。
【０１１８】
２ｄｃｏａｔ＝Δｔｃ／ｎ。
【０１１９】
そこでは、ｄｃｏａｔは、コーティング層の厚さである、Δｔは、時間的な波形における時間の遅延である、ｃは、光のスピードであると共に、ｎは、コーティングのマトリックスの屈折率である。
【０１２０】
コーティングのマトリックスの屈折率は、コーティングの構造から離れた信号の表面の反射率Ｒを測定することによって決定されたものであった。反射率は、入射の放射の信号の強さによって割られた表面から反射させられた信号の強さである。
【０１２１】
Ｒ＝（ｎｓ−ｎａｉｒ）／（ｎｓ＋ｎａｉｒ）。
【０１２２】
表面の屈折率が、ｎｓである場合には、空気の屈折率は、ｎａｉｒである。表面の屈折率は、表面の粗さに対して敏感なものである。しかしながら、表面における複数の点にわたって測定された値を平均化することによって、バルクの屈折率の指示的なものを得ることは、可能性のあることである。
【０１２３】
ピークの信号の強さは、入射のビームの規模に対して規格化されたコーティングの表面から離れて反射させられた信号から計算されたものであった。これのパラメーターは、このように、百分率として提示されたものであった。その上、多次元的なテラヘルツのピークの信号の強さのマップは、コーティング層の厚さのマップと同じ様式で発生させられたものであることができるであろう。
【０１２４】
溶解を試験することは、生産物の質を評価すること及び生体内の薬物の解放の挙動を予測することにおけるベンチマークのように薬学的な産業によって長く用いられてきたものである。変更させられた解放の投与の形態についての溶解速度のモデリングは、即時の解放の形態に対して比較されたとき、相対的に複雑にされたものであることを立証してきたものである。非常に多くの溶解速度のモデルは、生体内の性能をシミュレーションするための試行において先に考慮されてきたものである；しかしながら、薬物の解放の挙動を正確に記述することができるものは何もない。にもかかわらず、あるものは、利用可能なモデルに独立な溶解パラメーターであると共に、後に続くもの：
平均の溶解の時間（ＭＤＴ）、
溶解速度定数、
ｔ２０％、ｔ５０％、及びｔ８０％における溶解の時間
は、テラヘルツパラメーターとのそれらの相関の調査に使用されたものであった。
【０１２５】
平均の溶解の時間は、
【０１２６】
【数１１】
2010517031.tif 000014
：から導かれたものであった。
【０１２７】
そこでは、Ｗｄ（ｔ）は、いずれの時間の区間においても溶解させられた薬物の累積的な量である。
【０１２８】
溶解速度定数は、０から１８０分までの溶解の曲線の線形の回帰の部分の勾配である。
【０１２９】
ｔ２０％、ｔ５０％、及びｔ８０％は、また、溶解の曲線から決定されたものであった。これらは、それぞれ、４、１０、及び１６ｍｇに到達するための薬物の解放の濃度について経過させられた時間から導かれたものであった（錠剤のコアにおける合計のジプロフィリン＝２０ｍｇ）。
【０１３０】
非方向性の独立なｔ検定は、（全ての四つのバッチにおける）研究室及びパイロット・スケールの間における機能的な挙動を証明するために様々な溶解パラメーターについて実行されたものであった。
【０１３１】
研究室の二つのバッチ及びパイロット・スケールの二つのバッチにわたる平均的なものを取得することの代わりに、後に続くものであるバッチの組み合わせ：ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８、ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７、ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８、ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７は、用いられたものであった。これは、様々な調査されたものが、単独で、バッチ間の変動から現れたところのいずれのノイズをも巧みに避けるものである、スケール間の差異に帰せられたものであったことを保証するためにされたものであった。
【０１３２】
結果の概要は、表２に示されたものである。結果は、あるものが、検査された全ての溶解パラメーター（ＭＤＴ，ｔ２０％、ｔ５０％、及びｔ８０％における溶解の時間、並びに溶解速度定数）について研究室及びパイロット・スケールの間における溶解の挙動における顕著な差異であったことを示した。
【０１３３】
あるものが、研究室及びパイロット・スケールの試料からのデータの間における顕著な差異であることは、データから見て取られたものであることができる。全ての四つのバッチの組み合わせは、モデルに独立な溶解パラメーターが、コーティングの質の試験として用いられたものであったとき、パイロット及び研究室スケールの間における顕著な生産物の性能の差異を証明した。
【０１３４】
図４は、研究室スケールのバッチｃＢＦＣ０５＿０６０７２７及びパイロット・スケールのバッチｃＢＦＣ２５＿０６０８０９について時間にわたって溶解させられたＡＰＩの％のプロットである。あるものが、パイロット・スケールのバッチ及び研究室スケールのバッチの溶解プロフィールの間における顕著な差異であることは、見て取られたものであることができる。研究室スケールのバッチは、大いにより素早く溶解するが、それは、研究室スケールの錠剤が、パイロット・スケールの錠剤の溶解の性質を指示するために使用されたものであることができないことを示す。
【０１３５】
例としてｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７を使用することで、ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７（研究室スケール，ｎ＝９）についてのＭＤＴが、５．４時間であったのに対して、ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９（パイロット・スケール，ｎ＝１０）についての平均的なＭＤＴは、９．７時間であった。ＭＤＴは、生体内の平均の吸収時間についての情報を与えるが、それは、研究室スケールからのジプロフィリンの吸収が、パイロット・スケールと比べて４４％だけより速いものであることを指示する。これは、図４に示されたものである。二つのスケールの間におけるこれの差異は、α＝０．０５において統計的に有意なものであった（Ｐ＝１．０×１０−２０）。
【０１３６】
合計の薬物の解放の２０、５０、及び８０％に到達するためのＡＰＩについての溶解時間は、生体内における尿への薬物の排出についての洞察をもたらす。溶解のコーティングの質のパラメーターとして用いられたとき、全ての三つの時間の区間は、全てのバッチにおいて研究室スケールのものと比べてパイロット・スケールについてはるかにより長い溶解の時間を指示した。ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９についての平均のｔ５０％は、パイロット・スケールについての８．６時間及び研究室スケール（ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７）についての５．０時間であった。それは、このように、合計のＡＰＩ（２０ｍｇ）の半分（１０ｍｇ）を解放するためにパイロット・スケールについて追加的な３．６時間を要した。他の研究室／パイロット・スケールの、バッチの組み合わせは、全て検査されたものであったと共に類似の傾向を示した（表２）。
【０１３７】
全体的にみて、時間スケールに基礎が置かれたパラメーターは、研究室スケールに対して比較されたときパイロット・スケールについての延長された溶解プロフィールを示した。
【０１３８】
溶解プロフィールの線形の回帰の部分からの溶解速度定数（０−３時間から収集されたデータに基礎が置かれた計算）は、治療的な水準に到達することに先立つ薬物の解放の初期の段階の間における生体内の薬物の吸収の速度定数に対する洞察を与える。
【０１３９】
全ての他のバッチは、また評価されたものであったと共に、結果は、表２において表示されたものである。たとえ回帰の関係性の方向が、時間スケールに基礎が置かれた溶解パラメーターのものに対して逆のものであることさえあることがあるとはいえ、見出すものは、一致して、研究室スケールの錠剤からの薬物の解放が、パイロット・スケールのものと比べてより速いものであったことである。
【０１４０】
表２
【０１４１】
【表２】
2010517031.tif 000015
全てのトレーサーの錠剤についての重量のゲインは、記録されたものであったと共に、結果は、表２に示されたものである。１．７４％の相対的な標準偏差は、二つのスケールの間における重量のゲインにおける低い変動を指示した。これは、単独のコーティングの質のパラメーターとしての錠剤の重量のゲインが、検査された持続させられた解放の生産物の溶解／機能的な性能の予測について不十分なものであることを暗示する。
【０１４２】
重量のゲインに対する対照として、ピーク信号の強さ及びコーティング層の厚さのテラヘルツパラメーターの両方からの結果は、ベンチ・マークの溶解パラメーターとの一致にあるものである。これの方式において、機能的な性能の差異は、二つのスケールの間で区別されたものであることができる。全てのバッチは、ｃＢＦ２５＿０６０８１０（パイロット）を通じて検査されたものであったと共に、ｃＢＦ０５＿０６０７１８（研究室）は、パイロット及び研究室スケール間における関係式を記述するために使用されたものであった。研究室スケールについての導かれた平均的なテラヘルツのピーク信号の強さは、２０．７％がパイロット・スケールについて導かれたものであった一方で、３．７％のあたりの相対的な標準偏差と共に、１９．４％であった。これは、重量のゲインについて計算された０．９％の相対的な標準偏差に対する対照としてのものである。研究室のバッチについての平均的なコーティング層の厚さは、２００μｍあたりの平均的な厚さを備えたパイロット・スケールと比べて１２μｍだけより厚いものであった。ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０（パイロット）及びｃＢＦＣ０５＿０６０７１８（研究室）の間における６％あたりの変動、及び３．５％の相対的な標準偏差は、観察されたものであった。
【０１４３】
一般的なものにおいて、（乾燥の状態におけるコーティングの質を査定することのための）コーティングのスケールアップの工程へのテラヘルツパラメーターの適用は、重量のゲインのものと比べて真の機能的な性能のより良好な反射を与えた。
【０１４４】
相関係数（Ｒ）は、モデルに独立な溶解パラメーター及びテラヘルツパラメーターの間における関係式を調査するための線形の回帰を使用することで計算されたものであった。これは、錠剤の重量のゲインに対する溶解の相関に対して比較されたものであった。データ分析と干渉するものであるバッチ間のコーティングの変動を回避するために、コーティングパラメーターの相関は、後に続くものであるバッチの組み合わせ：ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８、ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７、ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８、ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７について系統的に実行されたものであった。
【０１４５】
例としてのｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８のバッチの組み合わせを使用することで、ＭＤＴの相関係数（Ｒ）及び両方のテラヘルツパラメーターは、発生させられたものであった。ピーク信号の強さの相関係数は、０．８９であったと共にコーティング層の厚さは、−０．９５であった。これは、ＭＤＴを備えたピーク信号の強さについての相関の方向が、パラメーターとしてのコーティング層の厚さによって呈示された関係式に対して逆であったことを指し示す。
【０１４６】
決定の係数（Ｒ２）は、また、全てのコーティングの質のパラメーターの間における関係式を表現するために発生させられたものであった。図５ａは、錠剤のバッチｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８についてのＭＤＴ及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるパイロットである：図５ｂは、ＭＤＴ及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである；並びに、図５ｃは、ＭＤＴ及び反射させられたＴＨｚ信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである。
【０１４７】
０．７９及び０．９０の値は、それぞれ、ピーク信号の強さに対するＭＤＴ及びコーティング層の厚さの間における相関について導かれたものであった。これらは、ＭＤＴの溶解の挙動の７９％及び９０％が、テラヘルツパラメーターによって説明されたものであることができるであろうということを描いた。テラヘルツパラメーターとの全ての相関は、１０倍だけより強いであるものであるコーティング層の厚さと備えた、ＭＤＴ及び重量のゲインの間における相関（Ｒ２＝０．０９）と比べて最も少ないときでも８倍だけより強いものであった。
【０１４８】
全ての他の三つのバッチの組み合わせ（ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８、ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７、ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７２７）は、類似の傾向−三つのテラヘルツパラメーターが、重量のゲインが、乾燥の状態のコーティングの質のパラメーターとして用いられたものであったときと比べてＭＤＴに対するはるかによりロバストな相関を有するものであったことを示した。
【０１４９】
様々なターゲットの薬物の解放の濃度（２０％、５０％、及び８０％）における時間の区間の溶解パラメーターは、また、テラヘルツのコーティングパラメーターとのそれらの関係式について調査されたものであった。ＭＤＴによって描かれた関係式に類似なもので、バッチｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８は、テラヘルツのピーク信号の強さとの正の方向における相関係数を戻した。コーティング層の厚さとの相関は、負の方向におけるものとはいっても、また強いものであった。これらの結果から、平均的なコーティング層の厚さがより厚いものであるほど、ターゲットの薬物の解放の濃度の各々についての溶解の時間の区間がより短いものであることは、導かれたものであることができる。
【０１５０】
ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８についての決定の値の全ての係数は、表３に提示されたものである。テラヘルツパラメーターの両方は、乾燥の状態のコーティングの質のパラメーターとしての単独で重量のゲインに対して比較されたとき様々なターゲットの解放の濃度の時間の区間に対するロバストな相関を示す。
【０１５１】
【表３】
2010517031.tif 000016
溶解プロフィールの線形の回帰の部分（時間の区間０−３時間）についての溶解の解放の定数は、乾燥の状態のコーティングの質のパラメテーターとの関係式について調査されたものであった。
【０１５２】
図６ａは、錠剤のバッチｃＢＦＣ２５＿０６０８１０＆ｃＢＦＣ０５＿０６０７１８についての解放の定数並びに解放の定数及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである；図６ｂは、解放の定数及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである；並びに、図６ｃは、解放の定数及び反射させられたＴＨｚ信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである。
【０１５３】
テラヘルツのピーク信号の強さは、溶解の解放の定数に対して相関させられたとき負の関係式を表示した。コーティング層の厚さは、コーティング層がより厚いものであるほど溶解速度がより速いものであることを指し示すものである、正の相関係数（０．９３）を示した。時間の区間に基礎が置かれた溶解パラメーター（ＭＤＴ及びｔ５０％）に対して逆である関係式の方向にかかわらず、乾燥の状態の質のパラメーターとの根底にあるものである関係式は、同じものであった。再度一度だけ、両方のテラヘルツパラメーターは、解放の定数に対して相関させられたとき重量のゲインのものと比べてはるかにより高いＲ２の値を産むものである。
【０１５４】
先に議論された溶解のコーティングの質のパラメーターに対してテラヘルツパラメーターを相関させることは、ある一定の所見に帰着してきたものである。コーティング層がより厚いものであるほど、溶解速度がより速いものであると共に、ＭＤＴについての溶解の持続時間並びにｔ２０％、ｔ５０％、及びｔ８０％における溶解時間は、より短いものであった。これは、コーティングの厚さがより薄いものであるほど溶解速度がより速いものであるという薬物の解放プロフィールの共通の知識を否認する。
【０１５５】
説明は、これの研究において使用された持続させられた解放のコーティングが孔の形成体を備えた不溶性のマトリックスであるという事実に存する。このような錠剤の溶解は、図７ａ（２．５時間）、７ｂ（４．５時間）、７ｃ（５．５時間）、及び７ｄ（７時間）に示されたものである。錠剤は、溶解が進行する際に膨張することが見られたものであることができる。
【０１５６】
溶解の間に、媒体は、それが錠剤のコアに到達する前に、疎水性の（ポリビニルアセタート）コーティングマトリックスにおける親水性の孔の形成体（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのグラフト共重合体）を通すと共に溶解させる。初期の線形の累積的な薬物の解放は、定常的な状態が、到達されたものであるところである前に、薬物の溶解の遅滞の時間間隔を表す。一度孔の数が、確立されたものであると共に錠剤のコアのリザーバーの内側における浸透性の圧力が、確立されたものであると、そのとき、一定の薬物の解放は、治療の範囲内に実現されたものであることができる。これの薬物の解放の溶解速度は、その後、媒体による孔を通じた薬物の輸送によって支配されたものである。これの溶解の挙動は、
【０１５７】
【数１２】
2010517031.tif 000017
：によって記述されてきたものである。
【０１５８】
そこではＭｔは、時間（ｔ）で解放された活性な薬物の量であると共に、Ａは、固体の投与の形態の表面のエリアの面積である。Ｄは、拡散係数である、Ｃｓは、多孔性の構造を通じた媒体における薬物の溶解度であると共に、Ｃ０は、ローディングの用量である。記号εは、コーティングマトリックスの多孔率を表すと共に孔の曲がり（τ）は、また計算に入れられたものである。これの等式から、薬物の解放の程度は、コーティングマトリックスの多孔率に対して正比例のものである。これは、テラヘルツパラメーターを備えた我々が見つけ出すものに同意する。
【０１５９】
テラヘルツ電場のピークの強さ（ＴＥＦＰＳ）は、ＭＤＴ、ｔ２０％、ｔ５０％、及びｔ８０％における溶解時間との正の相関を呈示した。コーティング層の厚さに対する比較におけるこれの反転の相関のパターンは、固有の物理的な性質の存在を指し示す。テラヘルツのピーク信号の強さ及びコーティング層の厚さの両方は、屈折率によって強く影響されたものである。正確なコーティング層の厚さを導くために使用された屈折率が、材料に依存性のものである一方で、ＴＥＦＰＳにおける変動は、コーティングの表面の屈折率に依存性のものである。（ＴＥＦＰＳを通じて直接的に表された）コーティングの構造から離れた信号の表面の反射率は、Ｒ＝（ｎｓ−ｎａｉｒ）／（ｎｓ＋ｎａｉｒ）：によって表面の屈折率（ｎｓ）に関係付けられたものである。これの表面に依存性の屈折率は、材料に依存性の屈折率と同じ本来の物理的な−化学的な性質を共有する。しかしながら、表面に依存性の屈折率は、固有の表面のコーティングの粗さのおかげで信号を散乱させることに対して若干敏感なものである。これの性質は、コーティングの構造における微妙なオレンジピールの欠陥を検出するための理想的なツールをＴＰＩにもたらす。
【０１６０】
溶解パラメーターに対するテラヘルツのピーク信号の強さに関する相関の目的のために、（ピーク信号の強さの２Ｄのテラヘルツマップにおいて可視の）いくつかの錠剤における可視の表面の粗さにおける微妙な変化が、錠剤のコートの表面から逆戻りに反射させられた信号の強さにおける顕著な変動を構成するものではないものであったことは、観察されたことであった。これの研究において使用されたテラヘルツのピーク信号の強さの値は、全体の錠剤の表面にわたる４０００ピクセルの平均的なものから導かれたものである、よって、これらのピクセルのいくつかにおける微妙な変化は、平均的なＴＥＦＰＳに影響を及ぼすものではないものであった。
【０１６１】
これの研究において、屈折率の化学的な性質は、コーティングの処方についての相対的な分量、体積、及び組成が、屈折率における変化を支配するものである物理的な性質を残すものである両方のスケールについて正確に同じものであった際に、スケールアップの工程の間に制御されたものであった。コーティングの構造の密度が、観察された屈折率における変化及びよってピーク信号の強さにおける変化に対する主要な誘因であるので、それは、不溶性のマトリックスを備えた持続させられた解放のコートされた錠剤の溶解の挙動を予測するために用いられたものであることのポテンシャルを有することがある。これは、ピーク信号の強さで検査された錠剤の溶解の挙動によって支持されたものであるだけのものではないと共に、しかし、それは、また、乾燥の状態のコーティングの質のパラメーターとしてのコーティング層の厚さとの溶解の相関の挙動に対応する。パイロット・スケールについてのコーティング層の厚さは、コーティングのマトリックスにおけるより低い多孔率を指し示すものである、研究室スケールのものと比べてより薄いもの（より高いコーティングの密度）であった。
【０１６２】
持続させられた解放の錠剤の溶解の挙動が、関心をもたれた構造の多孔率に直接的に関係付けられたものであるので、ある者は、相対的により長い溶解プロフィール及びパイロット・スケールについてのより遅い溶解速度を期待するであろう。本当に、これは、溶解プロフィール及びテラヘルツの測定から導かれたコーティング層の厚さの間における相関の挙動と共に観察されたものであった。
【０１６３】
データ分析の過程の間にバッチ間の変動は、スケールの各々の内で明白なものになったが、このように全てのコーティングの質のパラメーターは、スケールの各々の内におけるバッチの間における統計的に有意でない差異を示すものであるコーティングパラメーターの大部分と共に検査されたものであった（表４）。
【０１６４】
【表４】
2010517031.tif 000018
しかしながら、パイロット・スケールについての二つのバッチ（ｃＢＦＣ２５＿０６０８１０及びｃＢＦＣ２５＿０６０８０９）の間における測定された溶解速度定数及びｔ２０％は、顕著な差異を示した。第一の三時間の間に導かれた平均的な薬物の解放の速度定数は、ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９についての１．１８ｍｇ／時間及びｃＢＦＣ２５＿０６０８１０についての１．１４ｍｇ／時間であった。２．２５％の相対的な標準偏差は、Ｐ＝０．０２（ａ＝０．０５）におけるパイロット・スケールについての顕著なバッチ間の変動だと考えられたものであった。
【０１６５】
ｔ２０％が、溶解パラメーターとして用いられたものであったとき、ｃＢＦＣ２５＿０６０８０９は、２０ｍｇの合計の薬物のリザーバーの外に４ｍｇを解放するためにｃＢＦＣ２５＿０６０８１０と比べて５分だけより速いものであった。これは、１．６８％の相対的な標準偏差を産むものであった。パイロット・スケールに比較された際に、調査された研究室スケールの錠剤のバッチの両方は、検査された全てのコーティング・パラメーターにおける主要なバッチ間の変動の無いことを指し示すものであった。
【０１６６】
バッチ間の変動の結果は、図８に示されたものである。相対的な標準偏差が、研究室スケール及びパイロット・スケールの錠剤のバッチの両方についてプロットされたものであるところ。
【０１６７】
図９は、錠剤についての異なる重量の複数のコーティング・フィルムについてのテラヘルツ電場のピークの強さ（ＴＥＦＰＳ）に対するコーティングの厚さのプロットである。重量は、凡例に示されたものである。中空の記号は、パイロット・スケールの技術を使用することで製作された錠剤に対応すると共に中実の記号は、研究室スケールの錠剤のコーティングの方法に対応する。
【０１６８】
テラヘルツ電場の強さは、ミラーからの反射性のテラヘルツ信号の百分率として表現された外部の界面からの反射させられたテラヘルツ信号として測定されたものである。
【０１６９】
類似の重量のコーティングのフィルムが、厚さ及びよって密度において変動する、より低いＴＥＦＰＳ信号が、より低いコーティングの密度を指し示すところのより低い屈折率を指し示すことは、見てとられたことであることができる。先に説明されたように、より低いコーティングの密度は、より短い溶解の時間を指し示す。
【０１７０】
図１０は、時間における平均の溶解時間（ＭＤＴ）に対する（完璧な反射体からの信号の百分率として表現された）テラヘルツ電場の強さのプロットである。データは、錠剤の研究室スケールの製作技術及びパイロット・スケールの製作技術の両方から示されたものである。異なるコーティングの重量は、凡例において示されたものである。
【０１７１】
パイロット・スケール及び研究室スケールの両方からの試料が、（凡例によって示されたような）コーティングの工程の間に相対的に類似の重合体の重量のゲインを有するとはいえ、パイロット・スケールからの試料は、研究室スケールのものと比べてはるかにより長いＭＤＴを表示することは、留意されたことであることができる。研究室スケールの方法によって形成されたコーティングについてのＴＥＦＰＳの信号は、パイロット・スケールの方法についてのものと比べてより低いものであった。より低いＴＥＦＰＳの値は、研究室スケールについてのより短いＭＤＴで確認されたものであったところのより低いコーティングの密度を指し示す。
【０１７２】
図１１は、研究室及びパイロット・スケールの製作された錠剤についてのＭＤＴに対するコーティングの厚さのプロットである。コーティングの重量は、凡例に示されたものである。図１０についてのもののように、研究室スケールについてのＭＤＴが、パイロット・スケールのものと比べてより短いものであることは、見てとられたことであることができる。
【０１７３】
図１２ａは、錠剤の上部の及び下部の表面からの時間のドメインにおけるテラヘルツ電場の強さのプロットである。錠剤は、ここでは、持続された解放のコートされた錠剤である。ピークは、空気及びコーティングの間における外部の表面から反射させられたものであるテラヘルツのおかげで、線１によって指し示されたものであると共に、コーティング及びコアの間における界面からの反射のピーク又は（これの場合におけるような）ディップは、線２として示されたものである。
【０１７４】
図１２ｂは、再度、同じ錠剤からのテラヘルツの時間のドメインのトレースを示すが、しかし、今回は、データは、中央の帯域から取得されたものである。
【０１７５】
あるものが、コーティングの屈折率が、コアの屈折率と比べてより大きいものであることを指し示すところのコーティング及びコアの間における界面からの負のピークであることは、図１２ａにおいて見てとられたことであることができる。しかしながら、図１２ｂは、同じ錠剤について、測定が中央の帯域で行われたとき、あるものが、コーティング／コアの界面からの反射における正のピークであると共に、コーティングの屈折率が、コアのものと比べてより小さいものであることを示唆するであろうということを示す。
【０１７６】
コアの屈折率が、測定が中央の帯域で又は上部の若しくは下部の表面の一つで取得されたものであるかどうかということにかかわらず、同じものであることになるので、これは、コーティングの屈折率が、中央の帯域並びに上部の及び下部の表面の間で変化させるものであることを指し示す。現実には、それは、中央の帯域の屈折率が、上部の及び下部の界面におけるコーティングの屈折率と比べてより低いものであることを示す。
【０１７７】
このように、中央の帯域のフィルムのコーティングの密度は、上部の及び下部の表面におけるものと比べてより低いものである。これは、中央の帯域が、薬物の溶解の間における最も弱い点であること、及び、テラヘルツの測定が、中央の帯域のもので作られたものであるべきであることを示唆する。
【０１７８】
測定するための有用なパラメーターは、テラヘルツの界面の指標である。テラヘルツの界面の指標は、空気／コアの界面からの反射させられたピークにわたるコーティング／コアの界面からの反射させられたピークの百分率である。上部の及び下部の表面、テラヘルツの界面の指標は、２．５から４．５まで変動することが見出されたものであった。これは、界面の指標が０．６から２．２まで変動したところの中央の帯域との対照におけるものである。
【０１７９】
同じ錠剤、ＴＥＦＰＳの信号は、上部の及び下部の表面について１９．２１から２０．６６まで及び中央の帯域についての１６．７７から１９．８８までの範囲にわたることは見出されたものであった。中央の帯域が、湾曲させられたものである際に、ＴＥＦＰＳの信号は、中央の帯域あたりで散乱することまで劣化させられたものであることができる。テラヘルツの界面の指標の測定は、これの散乱することを補正する。
【０１８０】
【表５】
2010517031.tif 000019
表５は、中央の帯域についてのテラヘルツパラメーターと比較されたＭＤＴからの結果を示す。良好な相関のデータが、ＲＭＳＥ（平均自乗根の誤差）の値における中央の帯域について見られたものであることは、見てとられたことであることができる。
【０１８１】
図１３ａは、持続させられた関係付けられた錠剤の上部の又は下部の表面から取得されたＳＥＭイメージを示す。表面は、４０×の倍率で滑らかなものであることが見える。図１３ｂは、中央の帯域から取得されたＳＥＭイメージを示す。表面が、もしかするとコーティングの溶液の小滴からのゴルフボールと同様の特徴と共に粗いものであることは、見てとられたことであることができる。ＳＥＭピクチャーは、従って、中央の帯域における表面の粗さが、上部の及び下部の表面におけるものと比べてはるかにより明確なものであることを示す。従って、中央の帯域の溶解の媒体との接触における表面のエリアは、上部の又は下部の表面におけるものと比べてはるかにより大きいものである。
【０１８２】
ＳＥＭイメージは、中央の帯域が、錠剤の弱い点であるというテラヘルツの分析の見解を支持する。
【０１８３】
図１４ａ及び１４ｂは、錠剤の溶解プロフィールについてのさらなる情報が、非破壊的なテラヘルツの試験をすることを使用することでどのように引き出されたものであることがあるかを示すところのイメージである。
【０１８４】
図１４ａにおけるイメージは、図２に対する参照と共に記載されたような試料にわたる複数の点について界面の指標を得ることによって構築されたものである。
【０１８５】
図１４ａ及び図１４ｂにイメージングされた錠剤は、簡単な破壊をすることを可能にするための錠剤の中央にわたる溝を有する。これの特徴は、イメージにおいて明りょうに見られたものであることができる。図１４ａ及び１４ｂは、同じ試料の異なる錠剤から取得されたものである。錠剤の組成が同じものであるとはいえ、それらは、異なるプロセス・パラメーター又は条件を使用することで製造されてきたものである。イメージは、錠剤の表面より１ｍｍだけ下の反射から起こるところの放射を使用することで取得されたものである。イメージは、二つの試料が、正確に同じ条件の下で測定されたとはいえ、かなり異なる溶解の特性を有することを指し示すものである、顕著に異なることが見られたものであることができる。
【０１８６】
図１４ａのプロット、錠剤にわたる反射させられた信号の振幅が、図１４ｂのものと比べてより高いものであることらしいものであること、及び、あるものが、二つのイメージにおける異なる特徴であることは、見てとられたことであることができる。これらは、溶解の性質が、図１４ａの錠剤についてより良好なものであるという指示である。
【０１８７】
図１５ａ及び１５ｂは、また、異なるバッチから取得された二つの錠剤についての表面より下の特定の深さから反射させられてきたものであるところの放射についての界面の指標をプロットすることによって得られたテラヘルツのイメージを示す。イメージにおける差異は、錠剤の異なる溶解の性質（それぞれ錠剤１５ａ及び１５ｂについての許容可能な溶解速度対許容不可能なもの）に対応することが見られたものであると共に、そのようなものとして、ＴＨｚイメージは、非破壊的な手段によって溶解を決定するために使用されたものであることのポテンシャルを有する。
【０１８８】
錠剤のコーティングの厚さは、また、溶解に関係付けられたものである。図１６ａは、ミクロンにおけるコーティングの平均の厚さに対する分における溶解の開始のプロットを示す。平均の厚さは、錠剤の一つの小面におけるテラヘルツ放射を使用することで測定されたものであった。三つの群、群１、群２、及び群３、からの錠剤は、選抜されたものであった。全ての場合において、溶解の開始が、コーティングの厚さと共に増加することは、見てとられたことであることができる。７０μｍ又はより多いものの平均のコーティングの厚さは、２時間、即ち、１２０分、の後における溶解の開始に帰着することの傾向がある。
【０１８９】
図１７は、錠剤における層間剥離及びキャッピングに関心をもたれたイメージを示す。図１７ａは、クラック無しの理論的に完璧な錠剤の概略的なものである。
【０１９０】
図１７ｄは、目に不可視なものであるところの深いクラックを備えた乏しい錠剤の概略的なものである。二つの錠剤（図１７ａ及び１７ｄ）は、化学的に同一なものであることが意図されたものである。しかしながら、製造における変動、例としては、錠剤のプレス・パラメーター（圧縮の力、スピード）、のおかげで、図１７ｄの錠剤は、図１７ａのものと比べてはるかにより乏しいものである。
【０１９１】
図１７ｂ及び１７ｃは、二つの異なる錠剤についての界面の指標のプロットである。界面の指標は、図２への参照と共に説明されたようなものとして決定されたものである。図１７ｂ及び１７ｃのイメージにおいて、異なる深さにおける界面の指標は、錠剤のどんな領域が、クラック又は転位を有するかのということ及びどれがそうするものはないかということの指示を与えるために２Ｄの表面にプロットされたものである。これの特定の例においては、試料を通じた界面の指標の測定は、試料を通じた平面における各々の点について行われたものである。試料を通じた各々の点についてそのとき計算された最大の界面の指標は、プロットされたものである。
【０１９２】
図１７ｅ及び１７ｆは、類似して、界面の指標をプロットする。見てとられたものであることができるように、あるものは、異なる圧縮パラメーターを使用することで調製された錠剤（ａ）及び錠剤（ｄ）の間における顕著な差異である。
【０１９３】
対照として、図１７ｂ及び１７ｃへの参照と共に記載されたものと同じ方法を使用することで得られたものであったところの図１７ｅ及びｆのイメージは、図において目立たせられたものであるところのクラックの有ることを示す。これらのクラックは、錠剤の性質を破滅させることになるところの層間剥離が、起こることがありそうなことであることを指し示すが、錠剤の層間剥離（分裂すること）及び／又は溶解試験の失敗などに帰着するものである。
【０１９４】
図１８ａ及び１８ｂは、錠剤を通じた深さにおけるスライスを示す。第一の錠剤は、の速度で４０ｋＮの圧縮力にかけられたものである。
【０１９５】
複数のイメージは、異なる遅延時間及びよって異なる浸透の深さで測定された放射を使用することで発生させられたものである。このように、錠剤が、テラヘルツ・イメージを使用することでスライスされてきたものであることは、考えられたことであることができる。イメージは、カラーのまあまあ均一なブロックを示す。
【０１９６】
図１８ｂは、同じ組成の、しかし異なるパラメーターを使用することで製造された、錠剤を示す。これの錠剤は、６０ｋＮの圧縮にかけられたものであった。再度、異なる深さについての界面の指標の複数のテラヘルツ・イメージは、示されたものである。図１８ａのものと図１８ｂのイメージを比較するものである際に、図１８ｂのイメージの多数のものが、シャープな特徴を有するようなところで、図１８ａのイメージが、一般的に均一なものであることは、見てとられたことであることができる。これらのシャープな特徴は、大きい内部のクラックの有ることを指し示すと共に図１８ｂの錠剤がより乏しい質のものであると共に層間剥離及びキャッピングを欠点としてもつことになることを示す。
【０１９７】
クラック、転位又は層間剥離のような特徴の識別は、錠剤のマトリックスにおける小さい空気のギャップ又は関係付けられた特徴と関連させられた波形の特性を示すことになるところの、時間のドメイン及び／又はスペクトルの波形を検査することによってさらに確認されたものであることができる。
【０１９８】
層間剥離を研究するものであるとき、埋められた界面からのテラヘルツのサインを注視することは、有用なことである。多数の錠剤は、一緒に二つの粉末を圧縮することによって製作されたものである。これの特定の例においては、図１９ａは、第二の処方の層２０３の上に重なるものである第一の処方の層（賦形剤及び／又はＡＰＩ）２０１を示す。二つの層は、埋められた界面２０５を形成するために結び付けられたものである。錠剤の二つのバッチは、製造されたものであった。
【０１９９】
バッチ１において、三つの錠剤は、研究されたものであったと共に、界面の指標は、埋められた界面の深さで測定されたものであった。図１９ｂ、１９ｃ、及び１９ｄにおいて、界面の指標は、３０％より少ない分だけ変動することを見出したと共に、これは、層間剥離を回避するための小さい十分な変動であることが知られたものである。図１９ｅ、ｆ、及びｇにおいて、第二のバッチからの錠剤は、測定されたものである。ここで、あるものが、１５０％の界面に指標における許容し難い変動であったことは、見出されたことであった。これらの錠剤は、圧縮の困難及び層間剥離を欠点としてもつことが知られたものであった。
【０２００】
図２０ａは、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（ＨＰＭＣ）のマトリックスの概略的なものである。水の１０μｌの滴５０１は、ＨＰＭＣのマトリックス５０３に置かれたものである。水は、ＨＰＭＣマトリックス５０３へと拡散することになる。２０ｂの図は、マトリックス５０３を通じた線５０７の方向における鉛直な横の断面を示す。
【０２０１】
鉛直な横の断面は、マトリックスの表面にわたる線についての時間のドメインの反射させられたテラヘルツのスペクトルを測定することによって得られたものである。テラヘルツのスペクトルが取得されたものであるところに沿った線は、点５０７、５０９、などで開始すると共にページの平面へと進む。
【０２０２】
技術は、試料への水の移入を査定することの非破壊的な方式を証明する。イメージは、第一のイメージを表すものである上部の左におけるイメージ（ｉ）と共に、マトリックスにわたって左から右へと取得されたものであった。イメージ（ｉｖ）において、マトリックの上部の表面のまっすぐなプロフィールが、イメージの中央において動揺させられたものであることは、見てとられたことであることができる。これの動揺は、より強いもの及びイメージがマトリックスのエリア及び滴５０１を通じてスライスする際により強いものを獲得する。スライス（ｘｖｉｉ）が到達させられたものであるとき、表面が、平坦なものであることへ戻ると共に水の滴の証拠の無いことが観察されたものであることは、見てとられたことであることができる。
【０２０３】
図２１ａは、再度、ＨＰＭＣのマトリックス５０３における水の小滴５０１を示す。今回は、ＨＰＭＣのマトリックスを通じた鉛直なスライスの代わりに、水平のスライスは、示されたものである。これのデータは、ＨＰＭＣのマトリックスの上部の表面の全体をスキャンすること及び特定の遅延時間についての反射における時間のドメインのスペクトルを抽出することによって達成されたものであることがある。
【０２０４】
図２１ｂに示されたイメージは、４０μｍの間隔が空けられたスライスに対応するところの遅延時間で得られた屈折率プロフィールのプロットを示す。第一の及び最も上部のイメージにおいては、水の滴５０１は、明瞭に見られたものであることができる。スライスが、より深いもの及びマトリックスへとより深いものに取得されたものであると、イメージにおけるコントラストは、水の滴５０１のおかげで、減少することが見られたものである。しかしながら、最終的なイメージにおいてさえも、水の滴５０１のサインは、なおも見られたものであることができるが、水の滴が構造へと遠くにこれを浸透してきたものであることを指し示すものである。
【０２０５】
屈折率は、マトリックスについてのものに対して比較されたパルスの振幅から導かれたものであると共に知られた使用された材料である。屈折率が、ここで使用されたものであるとはいえ、移入をモニターすると共に水のプロフィールを外にプロットするために界面の指標又は他のパラメーターを使用することは、また可能性のあることである。
【０２０６】
図２１ｃは、図２１ｂのデータに基礎が置かれたものである。しかしながら、それは、いそうより多いコントラストにおいてマトリックスにおける滴５０１の効果を示すところの屈折率における変化を示す。
【０２０７】
水のおかげの屈折率における変化は、取り囲むものであるＨＰＭＣのマトリックスの屈折率の点で測定されたものである。
【０２０８】
図２２ａは、錠剤の横の断面の概略的なものである。錠剤の概略的なものは、図２２ｂに示されたものである。測定がなされたものであるところの点３０１は、図２２ｂに示されたものである。
【０２０９】
図２２ａの横の断面は、点３０１を通じた横の断面の概略的なものである。横の断面は、第一に、シール・コーティング３０３を示す。これは、持続させられた解放（ＳＲ）のコーティング３０５の上に重なるものであるように形成されたものである。ＳＲのコーティングは、錠剤のコア３０７の上に重なる。錠剤の半分のみが示されたものであることは、留意されたことであるべきである。もちろん、錠剤のコアは、ＳＲのコーティング３０５及びシール・コーティング３０３によって十分に取り囲まれたものである。
【０２１０】
図２２ｃは、時間にわたる反射させられた信号の強度のプロットを示すが、それは、また、錠剤の表面より下の錠剤の内側の深さに等価なものである。第一に、外側の界面３０３からの反射は、見てとられたものである。次に、シール・コーティング及びＳＲのコーティング並びにＳＲのコーティング及び錠剤のコアの間における界面のおかげのより小さいピークは、観察されたものである。その次に、あるものは、信号におけるシャープな減少及びその次に錠剤のコアについてのコントラストの信号への徐々の上昇である。これのシャープな減少は、テラヘルツ放射の強い吸収体であるところの化合物の有ることのおかげである。水は、テラヘルツ放射の知られた吸収体である。従って、これの技術は、錠剤における水の移入を検査するために使用されたものであることができる。〜０．３及び０．６ｍｍの間における基準線（０）への逆戻りの信号の特徴的な遅い上昇は、水というような、ＴＨｚにおいて、強く吸収するものである、高度に分散性の媒体ものの特徴的なものである。
【０２１１】
図２３は、図２２のデータにおけるわずかな変動を示す。再度、図２３のものと同一のものであるところの、錠剤を通じた横の断面、図１３ａは、示されたものである。錠剤は、再度図２３ｂのものと同一のものであるところの図２３ｂに示されたものである。しかしながら、これの場合には、データは、図１８ｂに示された点３０１の線形のスキャンを行うことによって得られたものである。図２２ｃに示されたものと類似のトレースは、スキャンに沿った各々の点について得られたものである。図２３ｃは、低い反射の信号に対応するものである暗い領域及びより高い反射の信号に対応するものである明るい領域を備えたグレースケールにおいて示されたこれらのトレースから構築されたイメージである。錠剤の構造は、図２０ａに示されたものと同じであると共に、同じ参照番号は、使用されてきたものである。水の移入は、イメージ、図１３ｃ、における暗い帯域３０９として示されたものである。
【０２１２】
図２４ａは、ＡＰＩの層４０１及び水の層４０３を示すものである錠剤の概略的な横の断面である。水の層は、混入のおかげのものである。
【０２１３】
図２４ｂは、図２４ａの錠剤のテラヘルツの横の断面である。水の層４０３は、簡単に見られたものであることができる。また、ＡＰＩの層４０５における欠陥は、また、テラヘルツ・イメージにおいて明瞭に見られたものであることができる。
【０２１４】
これの技術が、また、錠剤に有るものである水の量を定量化するために使用されたものであることができることは、留意されたことであるべきである。これのモードにおいて、図２２ｃにおける（０．４ｍｍに中心が置かれた）水の特徴と関連させられた振幅、エリア、又は関係付けられたパラメーターは、利用可能な水の量を定量化するために使用されたものであることができる。これのピークのＦｏｕｒｉｅｒ変換又は短いＦｏｕｒｉｅｒ変換に関係付けられた、スペクトルの情報は、また、使用されたものであることができる。
【０２１５】
透過モードにおいて、全体的なパルスは、錠剤を通過することになると共に、時間のドメインにおける振幅及び／又はスペクトルの情報は、吸収の量からの水の含有率を決定するために使用されたものであることができる。これは、薬学的な錠剤におけるＡＰＩの識別及び定量化を注視するために使用されたスペクトルの透過の測定と同類のものである。
【０２１６】
図２５は、どのようにテラヘルツが、賦形剤又はＡＰＩのクランピングを決定するために使用されたものであることができるかということを概略的に証明する。図２５ａは、錠剤の可視のイメージである。図２５ｂは、ＡＰＩのクランピング４１１及び賦形剤のクランピング４１３を示すものである錠剤の概略的な横の断面である。先に記載されたタイプのテラヘルツ・イメージは、図２５ａの錠剤にわたる二つの横の断面４２１及び４２３について取得されたものである。
【０２１７】
横の断面４２１は、図２５ｃに示されたものであると共に、イメージが、まあまあ均一なものであると共にあるものが、見られた凝集の無いものであることは、見てとられたことであることができる。しかしながら、横の断面４２３について取得されたものであるところの図２５ｄのイメージにおいて、凝集は、エリア４３１において見られたものである。ある数の凝集塊の形成は、簡単に見られたものであることができる。
【０２１８】
これらの凝集塊のどれがＡＰＩであるかということ及びどれが賦形剤であるかということを決定することは、困難なことである。ここで示された特定の例において、賦形剤は、キサンタンであるが、それのＴＨｚスペクトルは、図２５ｆに示されたものであると共に、ＡＰＩは、イブプロフェンであるが、それのテラヘルツ・スペクトルは、図２５ｅに示されたものである。テラヘルツ・スペクトルは、時間のドメインのトレースを取得すること及びそれを周波数のドメインへと変換することによって簡単に得られたものであることができる。凝集塊が見られたものである領域におけるこれの分析を行うことは、凝集塊の構成要素の識別を可能にすることになる。凝集塊のおかげの屈折率又は界面の指標における変化を注視すると共にそれらをこのようなマトリックスにおけるＡＰＩ又は賦形剤のクランピングのおかげの知られた変化と相関させることは、また可能性のあることである。
【０２１９】
テラヘルツ放射は、また、錠剤における混合物における粒子の粒子サイズを決定するために使用されたものであることがある。ほとんど全ての薬学的な錠剤は、粉末の混合物を圧縮することによって生産されたものである。テラヘルツ放射でこのような混合物を照射することによって、消光スペクトルを得ることは、可能性のあることである。νが周波数であるところの消光スペクトルは、式：
【０２２０】
【数１３】
2010517031.tif 000020
によって表現されたものである。
【０２２１】
参照スペクトルは、空の粉末セルによって得られたものである。
【０２２２】
図２６ａは、粉末について記録された消光スペクトルを示す。消光は、０．５から３．０テラヘルツまでの範囲における周波数と共に増加する。消光スペクトルは、等式：
ε（ν）＝ＢνＡ
を使用することでモデル化されたものであることができる。
【０２２３】
これの特定の例において、パラメーターＡは、研究された全ての粒子の大きさについて３．３＋／−０．２の最良のフィットの値を有することが見出されたものであった。これは、散乱に誘起された消光が、周波数の３．３の冪として増加することを指し示す。パラメーターＢは、粒子の大きさの三分の一の冪として増加することが見出されたものであったと共に、これは、図２６ｂに示されたものである。理論的な計算は、大きさの粒子について、消光が、粒子の大きさの６の冪に比例のものであることを指し示す。しかしながら、粒子の数密度は、セルにおけるＰＥの質量が一定のもの（３００ミリグラム）であるという理由で、３の冪について粒子の大きさとして減少する、これは、全体の消光が、５０から２００μｍの範囲において粒子の大きさの３の冪として増加することを説明する。
【０２２４】
図２７は、余弦の相関のマッピング又はスペクトルの角度のマッピングとして知られたスペクトルのマッピングの技術に関係する。図２７ａは、三つの異なる構成成分、主として純粋なテオフィリン６０１、純粋なラクトース６０３、及び純粋なＭＣＣ６０５、の三つのスペクトルを示す。テラヘルツ放射は、どのようにこれらの構成成分が、錠剤内に分配されたものであるかということを示すために使用されたものであることができる。これの特定の例において、三つのより小さいテオフィリンのペレットによって取り替えられた三つのエリアを備えたＭＣＣ及びラクトースの混合物を含むものである錠剤は、構築されたものである。
【０２２５】
錠剤についてのテラヘルツの屈折率のデータは、ｐｉが、特定のピクセルについて波長λｉで測定された吸収係数（又は屈折率）であるところのピクセル・ベクトル：
【０２２６】
【数１４】
2010517031.tif 000021
の用語で表現されたものである。
【０２２７】
化学的なマッピングの目的のために、我々は、調査の下における純粋な化学物質のテラヘルツ・スペクトルを必要とすることになる。我々は、それをターゲット・ベクトルのように呼ぶ。
【０２２８】
ｔｉが、純粋な化学物質について波長λｉで測定された吸収係数（又は屈折率）であるところのターゲット・ベクトル（
【０２２９】
【数１５】
2010517031.tif 000022
）は、その次に、図２７ａに示されたデータを使用することで関心のあるものの化学物質について発生させられたものである。
【０２３０】
ピクセル・ベクトル及びターゲット・ベクトルは、その次に、図２７ｃからｆまで及び２７ｇからｊまでに示されたタイプのマップを生じさせる為に比較されたものである。図２７ｃ、ｄ、及びｅは、分量αがプロットされたもの：
【０２３１】
【数１６】
2010517031.tif 000023
であるところの余弦の相関の分析から導かれたものである。
【０２３２】
上記の等式を処理することによって、角度αがより小さいほど、ピクセル及びターゲット・スペクトルの間の類似性は、より大きい。
【０２３３】
図２７ｃは、ターゲット・ベクトルが、テオフィリンであるところのこれの分析についての結果を示す、そのようにマップｃは、ペレット内のテオフィリンの分配を示すものである化学的なマップのものとして考えられたものであることができる。マップ２７ｄは、ラクトースのターゲット・ベクトルを使用することで構築されたものであると共に、マップ３は、ＭＣＣのターゲット・ベクトルを使用するものである。２７ｆのマップは、三つのマップｃ、ｄ、及びｅを組み合わせることによって発生させられたものであると共に、ｃ、ｄ、及びｅのグレースケールのマップが、各々、異なる色に割り当てられたものであるところのフルカラーのプロットを介して唯一に本当に有用に表されたものであることができる。
【０２３４】
図２７ｂは、再度純粋なテオフィリン６０７、純粋なラクトース６０９、及び純粋なＭＣＣ６１１についての三つのテラヘルツ・スペクトルを示すが、しかし、今回は、スペクトルは、屈折率の用語で表現されたものであると共に吸収に対して対抗させられたものである。
【０２３５】
これらの三つの化合物についてのターゲット・ベクトルは、吸収に対して対抗させられたように屈折率の用語で表現されたものであると共に、錠剤についての測定されたピクセル・ベクトルは、また、吸収に対して対抗させられたように屈折率の用語で表現されたものである。再度、三つの化学物質のマップは、ターゲット・ベクトルの各々について導かれたものである。マップ２７ｇは、純粋なテオフィリンのターゲット・ベクトルについてのものである、マップ２７ｈは、純粋なラクトースのターゲット・ベクトルについてのものである、及び、マップ２７ｉは、純粋なＭＣＣのターゲット・ベクトルについてのものである。マップ２７ｊは、三つのマップ２７ｇ、ｈ、及びｉの組み合わせであると共に、再度、それが、フルカラーで印刷されたものであるとすれば、はるかにより明瞭に理解されたものであることができる。
【０２３６】
αは、０及びπ／２の間における値を有する。それが０及び１の間における値を有するというようにそれをプロットする為には、それは、
【０２３７】
【数１７】
2010517031.tif 000024
：としてプロットされたものであることがある。
【０２３８】
あるいは、αの余弦は、また０及び１の間における値を得るためにプロットされたものであることができる。
【０２３９】
余弦の相関のマッピング又はスペクトルの角度は、ちょうど、試料内における化学的な分配を決定する為にはターゲット・ベクトル及びピクセル・ベクトルを比較することの方式の一つである。
【０２４０】
スペクトルの距離のマッピングは、Ｅｄｏｒｉｇ（ユークリッド幾何学の距離）
【０２４１】
【数１８】
2010517031.tif 000025
が決定されたものであるところの技術である。
【０２４２】
これの値は、ｍ及びＭが、それぞれ、Ｅｄｏｒｉｇの値の最小及び最大であるところの
Ｅｄ＝（Ｅｄｏｒｉｇ−ｍ）／（Ｍ−ｍ）
：によって０及び１の間にあるものであるためにスケーリングされたものであることがある。
【０２４３】
別の技術は、Ｐｅａｒｓｏｎの統計的な相関が、比較の尺度として使用されたものであるところのいわゆるスペクトルの相関のマッピングである。これは、μｐ及びσｐが、それぞれ、ピクセル・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であると共にμｔ及びσｔが、それぞれ、ターゲット・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であるところの
【０２４４】
【数１９】
2010517031.tif 000026
：として知られたものである。
【０２４５】
上記の二つの技術は、スペクトルの類似性のマッピングを示す為には組み合わせられたものであることができる。これは、等式：
【０２４６】
【数２０】
2010517031.tif 000027
によって決定されたものである。
【０２４７】
吸収及び／又は屈折率を使用するものである部分的な平方の分析及び多変数の分析を使用するところの他の化学的なマッピングの技術は、特に成功したものであることが見出されたものである。
【０２４８】
上に記載された技術は、出願人のより早い特許出願及び具体的にはＧＢ２３９７２０７、ＧＢ２４０５４６６、及びＧＢ２４０５２００に記載された技術のいずれのものとも組み合わせられたものであることがある。
【図１Ａ】
2010517031.tif 000038
【図１Ｂ】
2010517031.tif 000039
【図２】
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【図３】
2010517031.tif 000041
【図４】
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【図５】
2010517031.tif 000043
【図６】
2010517031.tif 000044
【図７】
2010517031.tif 000045
【図８】
2010517031.tif 000046
【図９】
2010517031.tif 000047
【図１０】
2010517031.tif 000048
【図１１】
2010517031.tif 000049
【図１２】
2010517031.tif 000050
【図１３（ａ）】
2010517031.tif 000051
【図１３（ｂ）】
2010517031.tif 000052
【図１４】
2010517031.tif 000053
【図１５】
2010517031.tif 000054
【図１６】
2010517031.tif 000055
【図１７】
2010517031.tif 000056
【図１８（ａ）】
2010517031.tif 000057
【図１８（ｂ）】
2010517031.tif 000058
【図１９】
2010517031.tif 000059
【図２０】
2010517031.tif 000060
【図２１】
2010517031.tif 000061
【図２２】
2010517031.tif 000062
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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