(57)【要約】  目の不快感を軽減するための組成物は、薬理学的に許容可能な基剤と、その組成物が長期にわたって目の周辺に留まることを可能にする材料とを含んでいる。この組成物はさらに、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗感染剤、ならびにこれらの組み合わせからなるグループの中から選択された活性成分を含んでいる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、その組成物が目に投与された後に目の周辺に長期にわたって留まることを可能にする材料を含んでいて、容量オスモル濃度が約200〜260mOsm/kgかつpHが約6.5〜7.5である組成物。
【請求項２】
上記材料がカルボキシル含有ポリマーを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
上記カルボキシル含有ポリマーが約0.01〜約5質量％含まれる、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
上記ポリマーがポリアクリル酸を含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
目に他の不快感を生じさせる保存剤を含まない、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
粘性率調節化合物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
上記粘性率調節化合物の選択が、グリセロール、セルロース誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなるグループの中からなされる、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
目に他の不快感を生じさせる保存剤を含まない、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
粘性率調節化合物をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項１０】
抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗感染剤、ならびにこれらの組み合わせからなるグループの中から選択された活性成分をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項１１】
抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗感染剤、ならびにこれらの組み合わせからなるグループの中から選択された活性成分をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
【請求項１２】
目の不快感を軽減する方法であって、組成物を、病気の目の周辺に、その不快感の軽減に十分な量と頻度で投与する操作を含んでいて、その組成物が、目の周辺に投与された後に長期にわたってそこに留まることを可能にする材料を含み、容量オスモル濃度が約200〜260mOsm/kgかつpHが約6.5〜7.5である方法。
【請求項１３】
上記カルボキシル含有ポリマーが約0.01〜約5質量％含まれる、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
上記ポリマーがポリアクリル酸を含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
粘性率調節化合物をさらに含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
上記粘性率調節化合物の選択が、グリセロール、セルロース誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなるグループの中からなされる、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
目の不快感を軽減できる組成物を製造する方法であって、その組成物が目の周辺に投与された後に長期にわたってそこに留まることを可能にする材料を薬理学的に許容可能な基剤と組み合わせ、容量オスモル濃度が約200〜260mOsm/kgかつpHが約6.5〜7.5である組成物を製造する操作を含む方法。
【請求項１８】
上記カルボキシル含有ポリマーが約0.01〜約5質量％含まれる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
上記ポリマーがポリアクリル酸を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
上記組成物の中に粘性率調節化合物を含める操作をさらに含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
上記粘性率調節化合物の選択が、グリセロール、セルロース誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなるグループの中からなされる、請求項20に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用医薬組成物と、それを利用した眼科疾患の軽減に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの環境因子が目の健康にマイナスの影響を与える可能性がある。例えばアレルゲン、刺激物（例えば化学物質）、ウイルス、細菌により、結膜の発赤、過敏反応、炎症が起こる可能性がある。身体の他の部分からの疾患も目に影響を与える可能性がある。ドライ・アイ（乾性角結膜炎（“KCS”）としても知られる）は、目の表面を潤滑にする涙液膜が不十分であることとして現われる異常であり、さまざまな環境因子や疾患の結果である可能性がある。毎年何百万人もの人がドライ・アイになっている。炎症がKCSの原因の重要な1つの因子であろうことを示す証拠が増えている。例えば涙腺とマイボーム腺の炎症は涙液の発生を抑制する可能性がある。さらに、炎症促進メディエータ（例えばIL-1）のレベル上昇が、全身性自己免疫疾患（例えばシェーグレン症候群）にかかった患者の結膜組織で検出されている。シェーグレン症候群は、白血球細胞が水分生成腺（例えば涙腺や唾液腺）を攻撃する慢性疾患である。ドライ・アイの重篤度は個人によって異なる。軽い場合には、患者は、ほてり、乾いた感覚や、目の不快感に関する他の症状を感じる可能性がある。重い場合には、視覚がほとんど損なわれる。ドライ・アイは互いに関係のないさまざまな病因によって起こる可能性があるが、その病因はすべて、目の涙液膜を破壊するという共通した効果を持つ。そのため目の露出した外面が脱水状態になり、その結果として損傷が起こる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらの疾患は目を著しく不快にする（例えばかゆみやほてりの感覚を生じさせる）が、緩和剤による軽減の恩恵を受けることができる。このような多くの薬剤がこれまでに提供されてきたとはいえ、成功の程度はさまざまである。そうした薬剤による軽減はしばしば短期間である。したがって、目の不快感を軽減するための改善された眼科用組成物が相変わらず必要とされている。それに加え、目の不快感を長期にわたって軽減するためのそのような組成物を提供することが非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一般に、本発明により、目の不快感を軽減するための眼科用医薬組成物が提供される。
【０００５】
1つの特徴では、そのような不快感は目の疾患（例えばアレルギー、感染症、炎症、ドライ・アイ症候群）から生じる。
【０００６】
別の特徴では、そのような不快感は、目の別の疾患を治療した結果（目の手術（例えば緑内障手術、白内障手術、目の裏側の疾患を治療するための手術など）の結果）として生じる可能性がある。
【０００７】
さらに別の特徴では、本発明の眼科用医薬組成物は、その組成物を長期にわたって目の表面に留めておくことを可能にする材料を含んでいる。
【０００８】
さらに別の特徴では、本発明の眼科用医薬組成物は、粘滑剤を含んでいる。
【０００９】
さらに別の特徴では、本発明の眼科用医薬組成物は、目に不快感を生じさせる可能性のある保存剤を含んでいない。
【００１０】
さらに別の特徴では、本発明の眼科用医薬組成物は保存剤を含んでいない。
【００１１】
本発明のさらに別の特徴により、目の不快感を軽減する方法が提供される。この方法は、組成物として、その組成物が長期にわたって目の表面に留まることを可能にする材料を含むと同時に、病気の目に他の不快感を生じさせる可能性のある保存剤を含まない組成物をその目に投与する操作を含んでいる。
【００１２】
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明と請求項から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
1つの特徴では、本発明の組成物はいろいろな成分を含んでおり、以下の説明に示す方法に従って調製される。
【実施例１】
【００１４】
ボーシュ＆ロームの軽減用超強力無保存剤製品BL-700-DDE03
【００１５】
説明
【００１６】
眼のための進化した軽減用超強力無保存剤製品（BL-700-DDE03）の製剤化と混合の手続き
【００１７】
材料と装置
【００１８】
・プレ-フィルタ
→ Sartorius 20μm Sartopure PP2
・殺菌フィルタ
→ Sartorius 0.2μm Sartopore 2
・研磨フィルタ
→ Millipore CR75
【００１９】
製剤
【００２０】
【表１】
2010502634.tif 000002
【００２１】
装置の準備
【００２２】
公認されたサイクルを利用し、主要なバッチ・タンクにおいて20μmのプレ-フィルタ、0.2μmの殺菌フィルタ、殺菌輸送ラインをその場で蒸気滅菌する。主要なバッチ・タンクは、バッチの全質量を収容する能力を有する必要がある。
【００２３】
混合の手続き
【００２４】
段階1
【００２５】
1）清潔な認可されたタンクに精製水を全バッチ質量の40〜50％まで装填する。温度を15〜25℃に調節する。
【００２６】
2）段階1の装填が終了したとき（終了は流量計で確認される）、撹拌機をオンにする。
【００２７】
3）以下の諸成分を記載した順番でゆっくりと添加し、分散させる。機械式分散装置（例えばIn-line SLIMやEductor、またはそれと同等な機械）を用いて材料の添加速度と分散状態を改善することができる。添加が終了した後、バッチの循環を再開する。
→ カルボポール980NF
【００２８】
4）30分以上にわたって分散液を混合する。
【００２９】
5）分散液を目視によって調べ、塊や凝集体が存在していないことを確認する。
【００３０】
6）混合タンクを固定し、タンクの上部空間からの流出バルブをすべて閉じる。
【００３１】
7）生成物の加熱を開始する。
【００３２】
8）溶液の温度が115℃に達したとき、タンク流出バルブと蒸気注入バルブを開いて上部空間への蒸気の注入を開始する。
【００３３】
9）オートクレーブ段階を通じ、タンクの上部空間への蒸気注入圧力を15〜27psigに維持する。
【００３４】
10）温度を上昇させ続けて生成物殺菌段階に入る。殺菌は121℃〜124℃で30〜40分間にわたって実施する。
【００３５】
注：殺菌温度を、段階1のステップ10に規定したパラメータの範囲内に維持する。全殺菌時間は40分間を超えてはならない。
【００３６】
11）殺菌サイクルが終了するとバッチの冷却を開始し、タンク流出バルブを閉じ、蒸気の注入を中止する。
【００３７】
12）撹拌しながら生成物を20℃〜30℃に冷却し、その温度を維持する。
【００３８】
注：冷却、保管、装填の間を通じ、タンクは殺菌空気を用いて正の圧力に維持せねばならない。
【００３９】
13）殺菌輸送ラインと20μmのSartorius 5592520P1 PP2清澄フィルタを通じて段階1のカルボマー材料を濾過して主要な混合タンクに入れる。
【００４０】
段階2
【００４１】
1）清潔な認可されたタンクに精製水を全バッチ質量の40〜50％まで装填する。温度を40℃±3℃に調節する。
【００４２】
2）撹拌を開始した後、以下の原材料を上記のバッチに添加する。そのとき、各材料が完全に溶けたことを目で確認してから次の材料を添加する。
→ ソルビトール
→ グリセリン
【００４３】
3）20分以上にわたって溶液を完全に混合する。
【００４４】
4）溶液の温度を25℃±3℃に調節する。殺菌輸送ラインと20μmのSartorius PES 5442507H1殺菌添加フィルタを通じ、混合した溶液を無菌状態で主要な混合タンクに移す。
【００４５】
段階3
【００４６】
注：腐食性材料を処理している間は飛沫が少なくなるように注意する。適切な個人用保護装置を身につける。
【００４７】
1）適切なサイズの316ステンレス鋼製容器に適量の精製水を全バッチ質量の3％〜5％装填することにより、バッチの量を最終バッチ質量にする。精製水の温度は20〜25℃に調節する。
【００４８】
2）撹拌を開始した後、以下のものを添加する。
→ 水酸化ナトリウム・ペレット
【００４９】
3）水酸化ナトリウムを完全に溶かす。
【００５０】
4）殺菌輸送ラインと20μmのSartorius PES 5442507H1殺菌添加フィルタを通じ、水酸化ナトリウム溶液を無菌状態で主要な混合タンクに移す。
【００５１】
5）30分以上にわたって溶液を完全に混合する。最終的に生成したバッチの温度は30℃以下でなければならない。
【００５２】
6）殺菌輸送ラインと75μmの殺菌Millipore CR75ポリプロピレン研磨フィルタを通過させて最終溶液を無菌状態で移す。輸送とその後の研磨フィルタの操作の間に少なくとも300mlのサンプルを無菌状態で取り出して製造過程試験を行なって品質管理する。
【００５３】
サンプリングと製造過程試験
【００５４】
1）（適切であることが確認された）少なくとも300mlのサンプルを無菌状態で取り出し、試験を行なって品質管理する必要がある。
【００５５】
【表２】
2010502634.tif 000003
【００５６】
2）いずれかの試験に疑問がある場合や溶液に何らかの調整を行なった場合には、（ステップ1に示したようにして）第2のサンプルを調べる。
【００５７】
生成物の装填
【００５８】
1）装填する生成物の温度は20℃〜30℃でなければならない。
【００５９】
2）クラス100の条件下で無菌状態で装填して適切な第1の包装形態にする。
【００６０】
生成物のラベルの品質表示
【００６１】
【表３】
2010502634.tif 000004
【００６２】
契約した製造者の責任
【００６３】
製造者が考えている原材料または処理法に何らかの変化があった場合には、製造者は、変更を実施する前にボーシュ＆ローム社に通知せねばならず、品質部門の書面による承認なしにいかなる変更もしてはならない。
【００６４】
適合しない製品の管理と修正操作
【００６５】
仕様に適合しない製品をどのように取り扱うかに関する具体的な情報に関しては、BL-POL-1301、“ずれと変動の取り扱い”を参照のこと。
【実施例２】
【００６６】
ボーシュ＆ロームの進化した目の痛み軽減用長期持続（無保存剤）製品BL-700-DDE09
【００６７】
説明
【００６８】
進化した目の痛み軽減用長期持続製品（BL-700-DDE09）は、無菌で緩衝化されていて保存剤を含まない低張溶液であり、乾燥してひりひりする目の痛みを和らげるための人工涙液および潤滑剤として使用することが想定されている。この溶液は、ひりひりする角膜上皮を潤滑にして痛みを和らげるプロピレングリコールとグリセリンを粘滑剤として含んでいて視野をぼやけさせることのない粘性率の小さな液体である。この溶液は、親水コロイドであるアルギン酸塩も含んでいる。このアルギン酸塩は、涙液膜に含まれるムチン層と相互作用して水分を長期にわたって保持するのに役立つ。こうすると涙液膜が完全な状態に維持されやすくなるため、ドライ・アイが長期にわたって軽減される。
【００６９】
この製品は1段階プロセスとして製造され、バッチが0.22μmの殺菌要素を通過して無菌半球体に移される。この製品は、成形-装填-密封法によって単一用量ユニットの形態で包装される。
【００７０】
材料と装置
【００７１】
殺菌フィルタ：Millipore CVGL71TP3（0.22μｍ）親水性フィルタ
【００７２】
製剤：（BL-700-DDE09）
【００７３】
【表４】
2010502634.tif 000005
【００７４】
混合の手続き
【００７５】
1）適切なサイズの316ステンレス鋼で覆われた混合容器（撹拌機付き）に精製水（40℃〜45℃）を添加する。量は、混合用のブレードを覆うのに十分でなければならないが、バッチの質量条件を超えてはならない。使用した水の量を記録する。
【００７６】
2）撹拌を開始する。注：できるだけよく撹拌するため、使用する精製水はできるだけ少ないことが最も好ましい。撹拌機を飛沫が飛ばない最大値に設定にする。
【００７７】
3）以下の原材料を記載した順番でゆっくりと添加する。そのとき、各材料が溶けるか分散した後に次の材料を添加する。
→ RM-3240、HAP30％
→ RM-1972、グリセリン
→ RM-3001、プロピレングリコール
【００７８】
4）30分以上にわたって溶液を混合する。温度が45℃を超えないようにする。
【００７９】
5）以下の諸成分を15分以上にわたって乾燥状態で混合する。混合物に塊が含まれていてはならない。
→ RM-1812、ホウ酸
→ RM-1804、ホウ酸ナトリウム
→ RM-3647、Protanal LF200Mアルギン酸塩、中程度の粘性率
【００８０】
6）この混合物を添加し、溶液の混合を続ける。
【００８１】
7）精製水を用いてバッチを最終質量にする。水の温度は45℃を超えてはならない。使用した水の量を記録する。
【００８２】
8）60分以上にわたって溶液の混合を続ける。温度を40℃〜45℃に維持する。
【００８３】
9）温度を20℃〜25℃に下げる。20分以上にわたって溶液の混合を続ける。
【００８４】
10）サンプリングと製造過程試験のためにバッチを採取し、品質管理を行なう。
【００８５】
11）溶液を0.22μｍの殺菌フィルタを通過させて無菌状態で殺菌半球体に移す。方法と証拠書類の条件に関しては、MAP-6013、「濾過によって溶液を殺菌するための一般的な手続き」を参照のこと。
【００８６】
サンプリングと製造過程試験
【００８７】
サンプルについて以下の項目を調べる。
【００８８】
【表５】
2010502634.tif 000006
【００８９】
いずれかの試験に疑問がある場合や溶液に何らかの調整を行なった場合には、（サンプリングと製造過程試験の項に示したようにして）第2のサンプルを調べる。
【００９０】
生成物のラベルの品質表示
【００９１】
【表６】
2010502634.tif 000007
【００９２】
装填
【００９３】
品質管理の終了後、生成物をクラス100の条件下で単一用量ユニットのバイアルに無菌状態で装填する。単一用量ユニットのバイアルには0.80ml以上を装填する。
【００９４】
追加条件
【００９５】
製造者が考えている原材料または処理法に何らかの変更があった場合には、製造者は、変更を実施する前にボーシュ＆ローム社に通知せねばならず、品質部門の書面による承認なしにいかなる変更もしてはならない。
【００９６】
契約した製造者の責任
【００９７】
製造者が考えている原材料または処理法に何らかの変化があった場合には、製造者は、変更を実施する前にボーシュ＆ローム社に通知せねばならず、品質部門の書面による承認なしにいかなる変更もしてはならない。
【００９８】
適合しない製品の管理と修正操作
【００９９】
仕様に適合しない製品をどのように取り扱うかに関する具体的な情報に関しては、BL-POL-1301、「偏差と変動の取り扱い」を参照のこと。
【０１００】
参考文献
【０１０１】
BL-POL-901、「原本となる記録と製造履歴の記録」
【０１０２】
7026-FDP-163（rev 0）、「ドライ・アイ液滴製剤の開発手続き」
【０１０３】
別の特徴では、組成物が目の表面に投与された後にそこに長期にわたって留まることを可能にする材料として、粘滑剤が可能である。この明細書では、“長期にわたって”という表現は、少なくとも1時間の期間を意味する。粘滑剤は、水溶性の材料、水にわずかに溶ける材料、水に実質的に溶けない材料のいずれかが可能である。水にわずかに溶けるか水に実質的に溶けない粘滑剤は、それでも水を吸収する。一実施態様では、そのような材料の選択は、カルボキシルを含んでいて実質的に溶けないか水にわずかにしか溶けない少し架橋したポリマーからなるグループの中からなされる。別の一実施態様では、材料の選択は、セルロース誘導体（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、デキストラン70、ゼラチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、これらの組み合わせ、これらの混合物からなるグループの中からなされる。好ましい材料は、カルボポール・ポリマー（例えばカルボポール980やカルボポール976）を含んでいる。他の適切な材料として、メタクリル酸、β-メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス-α-メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス-α-メチルクロトン酸（チグリン酸）、α-ブチルクロトン酸、α-フェニルアクリル酸、α-ベンジルアクリル酸、α-シクロヘキシルアクリル酸、β-フェニルアクリル酸（ケイ皮酸）、クマル酸（o-ヒドロキシケイ皮酸）、ウンベル酸（p-ヒドロキシクマル酸）などがあり、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸の代わりに使用することができる。
【０１０４】
そのようなポリマーは、多官能性架橋剤（二官能性架橋剤が好ましい）によって架橋させてもよい。架橋剤の量は、水に実質的に溶けないかわずかに溶けるポリマーが形成されるのに十分でなければならない。一般に、ポリマーは、わずかにしか架橋しない。架橋剤は、存在するモノマーの全質量の約0.01％〜約5％の量が使用される。この量は、約0.1％〜約2％であることが好ましく、約0.2％〜約1％であることがより好ましい。そのような架橋剤として、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマーであるジビニルグリコール；2,3-ジヒドロキシヘキサ-1,5-ジエン；2,5-ジメチル-1,5-ヘキサジエン；ジビニルベンゼン；N,N-ジアリルアクリルアミド；N,N-ジアリルメタクリルアミドなどがある。また、少なくとも4つの炭素原子と少なくとも3つのヒドロキシル基を含む多価アルコールをハロゲン化アルケニル（例えば臭化アリルなど）を用いてエーテル化することによって調製される、分子1つにつき2つ以上のアルケニルエーテル基（末端にH2C=C<基を有するアルケニルエーテル基が好ましい）を含むポリアルケニルポリエーテル（例えばポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリトリトールなど）も挙げられる。例えばBrownのアメリカ合衆国特許第2,798,053号（その全内容は参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）を参照のこと。分子量が約400〜約8,000のジオレフィン非親水性マクロマー架橋剤（ジオールおよびポリオールの不溶性ジアクリレート、ジオールおよびポリオールの不溶性ポリアクリレート、ジオールおよびポリオールの不溶性メタクリレート；ポリエステルジオール、またはポリエーテルジオール、またはポリシランジオールに由来し、末端にイソシアネートを有するプレポリマーを、ヒドロキシアルキルメタクリレートと反応させたジイソシアネート-ヒドロキシアルキルアクリレート反応生成物またはジイソシアネート-ヒドロキシアルキルメタクリレート反応生成物など）も架橋剤として使用できる。例えばMueller他、アメリカ合衆国特許第4,192,827号と第4,136,250号（各特許文献の全内容は参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）を参照のこと。
【０１０５】
そのようなポリマーは、本発明の組成物に約0.01〜約5質量％の量で存在している。あるいはそのようなポリマーは、約0.01〜約2質量％、または約0.01〜約1質量％、または約0.01〜約0.5質量％、または約0.01〜約0.2質量％、または約0.01〜約0.1質量％の量で存在している。
【０１０６】
一実施態様では、本発明の組成物は、懸濁液または分散液の形態である。別の一実施態様では、その懸濁液または分散液は、水溶液をベースとしている。例えば本発明の組成物は、無菌生理食塩溶液を含むことができる。さらに別の一実施態様では、懸濁液または分散液は、油をベースとした製剤である。例えばこの製剤は、植物油、ピーナツ油、オリーブ油、ココナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、ヒマワリ油、魚の肝油、液体パラフィン、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から選択した油を含むことができる。
【０１０７】
別の特徴では、本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート（ポリソルベート80（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル）、ポリソルベート60（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル）、ポリソルベート20（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル）などであり、これらは商品名Tween（登録商標）80、Tween（登録商標）60、Tween（登録商標）20として知られている）、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロック・ポリマーであり、商品名Pluronic（登録商標）F127、Pluronic（登録商標）F108）などで知られている）、ポロキサミン（エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロック・ポリマーにエチレンジアミンが付加されたものであり、商品名Tetronic（登録商標）1508、Tetronic（登録商標）908などで知られている）、他の非イオン性界面活性剤（Brij（登録商標）、Myrj（登録商標）））や、約12個以上（例えば約12〜約24個）の炭素原子からなる炭素鎖を有する長鎖脂肪アルコール（すなわちオレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ドコソヘキサノイルアルコールなど）をさらに含むことができる。このような化合物は、『あらゆる薬の参照事典』（第34版、S.C. Sweetman（編）、ファーマシューティカル・プレス社、ロンドン、2005年））の中のMartindaleによる1411〜1416ページと、Remington、『薬学の科学と実際』、第21版（リッピンコット・ウイリアムズ＆ウイルキンス社、ニューヨーク、2006年）の291ページおよび第22章の中に列挙されている（これらの部分の内容は参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）。非イオン性界面活性剤が存在している場合、本発明の組成物における濃度は、約0.001〜約5質量％（または約0.01〜約4質量％、または約0.01〜約2質量％、または約0.01〜約1質量％）の範囲が可能である。
【０１０８】
さらに、本発明の組成物は、添加剤として、緩衝液、希釈剤、基剤、アジュバント、賦形剤などを含むことができる。目に適用するのに適した薬理学的に許容可能なあらゆる緩衝液を使用できる。他の添加剤は、さまざまな目的で本発明の組成物において使用できる。例えば緩衝剤、共溶媒、湿潤剤、緩和剤、安定剤、酸化防止剤を使用できる。使用可能な適切な水溶性緩衝剤は、望ましい投与経路に関してアメリカ合衆国食品医薬品局（“US FDA”）により承認されている炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。これらの添加剤は、系のpHを約2〜約11に維持するのに十分な量が存在することができる。そのため緩衝剤は、全組成物の約5質量％が存在することができる。電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）も組成物に含まれていてよい。
【０１０９】
1つの特徴では、組成物のpHは、約4.5〜約11の範囲である。あるいは組成物のpHは約6〜約9、または約6.5〜約8である。別の1つの特徴では、この組成物は、このような範囲に含まれるpHを持つ緩衝液を含んでいる。
【０１１０】
別の特徴では、組成物のpHは約7である。あるいはこの組成物のpHは約7〜約7.5である。
【０１１１】
さらに別の特徴では、組成物のpHは約7.4である。
【０１１２】
さらに別の特徴では、ドライ・アイのタイプの疾患や病気を治療するための製剤にされた本発明の組成物は、ドライ・アイのタイプの疾患を中程度の期間または短期間にわたって軽減するように設計された基剤も含むことができる。そのような基剤は、リン脂質基剤として、または人工涙液基剤として、または両者の混合物として製剤化することができる。リン脂質基剤は、目に投与したときに潤滑にする、または湿潤にする、または内在性の涙とコンシステンシーをほぼ等しくする、または自然の涙の形成を助ける、またはドライ・アイの症状を一時的に軽減する1種類以上のリン脂質を含んでいる。リン脂質基剤を含む製剤の例として、アメリカ合衆国特許第4,804,539号、第4,883,658号、第4,914,088号、第5,075,104号、第5,278,151号、第5,294,607号、第5,371,108号、第5,578,586号に開示されているものなどがある（これら特許文献は、本発明のリン脂質基剤として有用なリン脂質組成物が開示されている部分の内容が参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）。
【０１１３】
さらに別の特徴では、組成物は、目に投与したときに潤滑にする、または湿潤にする、または内在性の涙とコンシステンシーをほぼ等しくする、または自然の涙の形成を助ける、またはドライ・アイの症状を一時的に軽減するように設計した粘性率調節化合物も含むことができる。そのような化合物は、組成物の粘性率を増大させることができ、例として、モノマー・ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコールなど）；ポリマー・ポリオール（ポリエチレングリコールなど）；セルロース・ファミリーのさまざまなポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（“HPMC”）、カルボキシメチルセルロース（“CMC”）ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（“HPC”）など）；多糖類（ヒアルロン酸とその塩、硫酸コンドロイチンとその塩、デキストラン（例えばデキストラン70）など）；水溶性タンパク質（ゼラチンなど）；ビニルポリマー（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンなど）；カルボマー（カルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、カルボマー974Pなど）；アクリル酸ポリマーなどがある。一般に、望む粘性率は、約1〜約400センチポアズ（“cps”）、または約1〜約200cps、または約1〜約100cpsの範囲が可能である。一実施態様では、粘性率調節化合物は水溶性である。
【０１１４】
さらに別の特徴では、本発明の組成物を調製する方法は、その組成物を長期にわたって目の周辺（例えば目の表面）に留めておくことを可能にする少なくとも1種類の材料を薬理学的に許容可能な基剤と組み合わせる操作を含んでいる。一実施態様では、そのような基剤として、無菌生理溶液または生理学的に許容可能な緩衝液が可能である。
【０１１５】
生理学的に許容可能な緩衝液としては、リン酸塩緩衝液、またはトリス-HCl緩衝液（トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとHClを含む）が挙げられる。例えばpHが7.4のトリス-HCl緩衝液は、3g/リットルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンと、0.76g/リットルのHClを含んでいる。さらに別の特徴では、緩衝液は、10×リン酸緩衝化生理食塩水（“PBS”）または5×PBS溶液である。
【０１１６】
場合によっては他の緩衝液も適切であるか望ましい可能性がある。それは例えば、25℃におけるpKaが7.5でpHが約6.8〜8.2の範囲のHEPES（N-｛2-ヒドロキシエチル｝ピペラジン-N'-｛2-エタンスルホン酸｝）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが7.1でpHが約6.4〜7.8の範囲のBES（N,N-ビス｛2-ヒドロキシエチル｝-2-アミノエタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが7.2でpHが約6.5〜7.9の範囲のMOPS（3-｛N-モルホリノ｝プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが7.4でpHが約6.8〜8.2の範囲のTES（N-トリス｛ヒドロキシメチル｝-メチル-2-アミノエタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが7.6でpHが約6.9〜8.3の範囲のMOBS（4-｛N-モルホリノ｝ブタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが7.52でpHが約7〜8.2の範囲のDIPSO（3-(N,N-ビス｛2-ヒドロキシエチル｝アミノ)-2-ヒドロキシプロパン）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが7.61でpHが約7〜8.2の範囲のTAPSO（2-ヒドロキシ-3｛トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ｝-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが8.4でpHが約7.7〜9.1の範囲のTAPS（｛(2-ヒドロキシ-1,1-ビス(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ｝-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが8.9でpHが約8.2〜9.6の範囲のTABS（N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-4-アミノブタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが9.0でpHが約8.3〜9.7の範囲のAMPSO（N-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが9.5でpHが約8.6〜10.0の範囲のCHES（2-(シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが9.6でpHが約8.9〜10.3の範囲のCAPSO（3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液；25℃におけるpKaが10.4でpHが約9.7〜11.1の範囲のCAPS（3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸）をベースとした緩衝液である。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物を、酸性のpH（例えば約6〜約6.8）の緩衝液にする。このような実施態様では、組成物の緩衝能力により、患者に投与した後にその組成物が急速に生理学的なpHになるようにできることが望ましい。あるいは本発明の組成物のpHは約6.5〜約7.5である。
【０１１８】
さらに別の特徴では、目の不快感を軽減する方法は、（a）組成物として、その組成物を長期にわたって目の周辺（例えば目の表面）に留めておくことを可能にする材料を含む組成物を用意し；（b）その組成物を、目のその不快感を軽減するのに十分な量と頻度でその目に投与する操作を含んでいる。
【０１１９】
別の特徴では、本発明の組成物は、対象の瞼の裏または目の表面に局所的に投与される。さらに別の特徴では、本発明の組成物は対象の結膜組織に注入される。
【０１２０】
さらに別の特徴では、本発明の組成物は、目の不快感を軽減する必要性に合わせて1日に1回、または1日に数回、または2日に1回、または1週間に1回局所的に投与される。
【０１２１】
さらに別の特徴では、本発明の組成物は、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗炎症剤からなるグループの中から選択した活性成分を含むことができる。そのような活性成分は、約0.001〜約2質量％（または約0.001〜約1質量％、または約0.01〜約0.5質量％、または約0.01〜約0.2質量％、または約0.01〜約0.1質量％）の量が存在することができる。
【０１２２】
抗アレルギー剤の例として、抗ヒスタミン、マスト細胞安定剤、ならびにこれらの組み合わせがある。
【０１２３】
抗感染剤の例として、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、ならびにこれらの組み合わせがある。
【０１２４】
抗炎症剤の例として、非ステロイド系抗炎症薬（“NSAID”）、グルココルチコイド、炎症促進サイトカインのアンタゴニスト、炎症促進サイトカインの阻害剤、ならびにこれらの組み合わせがある。
【０１２５】
これら活性成分の例は、『グッドマンとギルマンの治療薬の薬理学的基礎』（L.L. Brunton他（編）、第11版、マグロー-ヒル出版、ニューヨーク、ニューヨーク州、2006年）に見いだすことができる。
【０１２６】
本発明の特別な実施態様を説明してきたが、当業者には、添付の請求項に規定された本発明の精神と範囲を逸脱することなく、その実施態様に対して多くの等価物、変更、置換、バリエーションが可能であることがわかるであろう。
【国際調査報告】
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