(57)【要約】ピコプラチンは、シスプラチンおよびカルボプラチン等の早期の有機白金系薬物に対して耐性を発現している悪性腫瘍を含めた、種々の型の悪性腫瘍の治療に有望な新世代の有機白金系薬物である。本発明は、有機白金系抗癌薬ピコプラチンのための製剤を提供する。自己乳化型組成物、安定化ナノ粒子組成物、固体分散体、および油中のナノ粒子懸濁液を、それらの製剤の調製のための方法と共に提供する。製剤は、ピコプラチンの単純な溶液、すなわち、水または生理食塩水等の中のピコプラチンと比べて、ピコプラチンの経口アベイラビリティーの改善をもたらすことができ、併用療法において使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピコプラチンの経口投与に適応させたピコプラチン製剤であって、
（ａ）ピコプラチンを含有する自己乳化型製剤であって、前記ピコプラチンが、ナノ粒子もしくはマイクロ粒子の形態である製剤、
（ｂ）複数の安定化ピコプラチンナノ粒子、
（ｃ）水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体、または
（ｄ）油中のナノ粒子ピコプラチン懸濁液、
あるいはそれらの任意の組合せ
を含む製剤。
【請求項２】
ピコプラチンを含有する前記自己乳化型製剤であって、溶媒法によって調製される製剤；前記複数のピコプラチンナノ粒子であって、カゼインもしくはカゼイン塩を用いて安定化され、微小溶液操作もしくは高せん断混合法によって調製されるナノ粒子；前記水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体であって、ホットメルト法によって調製される分散体；または前記油中のナノ粒子ピコプラチン懸濁液であって、前記油が、中鎖トリグリセリド、もしくは脂肪エステルを含む懸濁液、あるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ピコプラチンを含有する自己乳化型製剤を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記自己乳化型製剤が、溶媒法によって調製される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記自己乳化型製剤が、油と、レシチン、界面活性剤、ＰＥＧまたはそれらの任意の組合せを含む乳化剤とを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
前記自己乳化型製剤が、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、または少なくとも約５％ｗ／ｗのピコプラチンを含む、請求項３から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
第１の溶媒をさらに含む、請求項３から５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記第１の溶媒が、双極性非プロトン溶媒、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、モノ−もしくはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記第１の溶媒が、モノ−またはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体を含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
前記油が、中鎖トリグリセリド、ヒマシ油、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、食用植物油、落花生油、綿実油もしくは大豆油、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項１１】
前記レシチンが、高ホスファチジルコリン含有レシチン、低ホスファチジルコリン含有レシチン、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ−４００を含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項１３】
前記界面活性剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０ＨＰ、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０ＧもしくはＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項１４】
ピコプラチンをＤＭＳＯ以外の第１の溶媒中に溶解させて、ピコプラチン溶液を提供するステップと、次いで、油および乳化剤を添加するステップであって、前記乳化剤が、レシチン、ＰＥＧもしくは界面活性剤またはそれらの任意の組合せを含むステップと；次いで、第２の溶媒を添加して、ピコプラチン溶液、前記油および前記乳化剤を溶解させて、実質的に均一な第２の溶液を提供するステップと；次いで、前記実質的に均一な第２の溶液から、少なくとも前記第２の溶媒、および場合により前記第１の溶媒を蒸発させて、前記自己乳化型製剤を提供するステップとを含む、請求項３から５のいずれか一項に記載の製剤の調製方法。
【請求項１５】
前記第１の溶媒が、双極性非プロトン溶媒、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル、モノ−もしくはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の溶媒が、モノ−またはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の溶媒が、エタノール等の低級アルカノールを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記油が、中鎖トリグリセリド、ヒマシ油、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、食用植物油、落花生油、綿実油もしくは大豆油、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記レシチンが、高ホスファチジルコリン含有レシチン、低ホスファチジルコリン含有レシチン、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ−４００を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０ＨＰもしくはＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記ピコプラチンが、前記自己乳化型製剤の少なくとも約１０％ｗ／ｗ、または少なくとも約５％ｗ／ｗを構成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
癌治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の自己乳化型製剤、または請求項１４から２２のいずれか一項に記載の方法によって調製される製剤を、前記患者に有益な効果をもたらすのに十分な用量、頻度および期間で前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
複数の安定化ピコプラチンナノ粒子を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記ピコプラチンナノ粒子が、カゼイン、カゼイン塩もしくはレシチン、またはそれらの任意の組合せを用いて安定化される、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
前記ピコプラチンナノ粒子が、高せん断混合法または微小溶液操作を含む工程によって調製される、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２７】
乾燥重量に基づいて、少なくとも約１０％ｗ／ｗの前記ピコプラチンを含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
前記ピコプラチンナノ粒子が、約１ミクロン未満の平均粒子直径を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記ピコプラチンナノ粒子が、約０．５ミクロン未満の平均粒子直径を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
前記ピコプラチンナノ粒子が、約０．２５ミクロン未満の平均粒子直径を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３１】
前記ピコプラチンナノ粒子が、約０．１５ミクロン未満の平均粒子直径を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３２】
安定化剤と水性媒体とを、高せん断条件もしくは微小溶液操作条件、またはその両方の下で混合して、均一な分散液を得るステップと、次いで、固体のピコプラチンを添加するステップと、次いで、前記ピコプラチンの平均粒子サイズが約１ミクロン未満になるまで、もしくは結晶粒子が実質的に存在しなくなるまで、またはその両方の状態になるまで混合して、安定化ピコプラチンナノ粒子の懸濁液を提供するステップとを含む、請求項２４に記載の製剤の調製方法。
【請求項３３】
前記安定化剤が、カゼインもしくはカゼイン塩、またはレシチンを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記カゼイン塩が、カゼインナトリウムを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記懸濁液を凍結乾燥して、前記安定化ピコプラチンナノ粒子の実質的に乾燥状態の粉末を得るステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ピコプラチンが、少なくとも約１０％ｗ／ｗの前記実質的に乾燥状態の粉末を構成する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
癌治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、請求項１、２もしくは２４から３１のいずれか一項に記載の安定化ピコプラチンナノ粒子を含む製剤、または請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法によって調製される製剤を、前記患者に有益な効果をもたらすのに十分な用量、頻度および期間で前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項３９】
前記ピコプラチンを、前記水分散性マトリックス材料の融解物中に分散させ、次いで、冷却し、凝固させることを含む工程によって調製される、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
少なくとも約１０％ｗ／ｗのピコプラチンを含む、請求項３８または３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記水分散性マトリックス材料が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ＳＰＡＮ６０、ＰＥＧ−８０００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ−９０、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳもしくはＣｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項３８または３９に記載の製剤。
【請求項４２】
前記マトリックス材料が、少なくとも約２０℃、または少なくとも約３７℃の温度まで固体である、請求項３８または３９に記載の製剤。
【請求項４３】
前記水分散性マトリックス材料の前記融解物が、約４０℃〜約１６０℃の温度にある、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４４】
前記ピコプラチンを前記融解物中に分散させる前記ステップが、前記ピコプラチンを前記融解物中に溶解させることを含む、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４５】
前記マトリックス材料が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８またはＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳを含む、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
水分散性マトリックス材料を高温で融解させるステップと、次いで、固体のピコプラチンを融解物中に分散させて、分散させたピコプラチン組成物を提供するステップと、次いで、前記組成物を冷却して、前記ピコプラチンの固体分散体を提供するステップとを含む、請求項３８または３９に記載の製剤の調製方法。
【請求項４７】
前記ピコプラチンを前記マトリックス中に分散させる前記ステップが、前記ピコプラチンを前記マトリックス中に溶解させることを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記製剤が、少なくとも約１０％ｗ／ｗのピコプラチンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記高温が、約４０℃〜約１６０℃である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
分散が、ボルテックスによる混合を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物を前記冷却することが、前記組成物を、室温付近またはヒトの体温付近まで冷却することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
癌治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、請求項１、２もしくは３８から４５のいずれか一項に記載の水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体、または請求項４６から５１のいずれか一項に記載の方法によって調製される製剤を、前記患者に有益な効果をもたらすのに十分な用量、頻度および期間で前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５３】
中鎖トリグリセリド中または脂肪エステル中のピコプラチンのナノ粒子懸濁液を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５４】
約２０％〜約７０％ｗ／ｗのピコプラチンを含む、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５５】
前記ピコプラチンの、前記中鎖トリグリセリドまたは前記脂肪エステル中での高せん断混合法による微小溶液操作を含む工程によって調製される、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５６】
前記中鎖トリグリセリドが、カプリン酸、カプリル酸、またはそれらの組合せのトリグリセリドである、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５７】
前記中鎖トリグリセリドが、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ＭＣＴである、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５８】
レシチンをさらに含む、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５９】
前記レシチンが、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｇである、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートＰＥＧエーテルをさらに含む、請求項５３に記載の製剤。
【請求項６１】
Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０をさらに含む、請求項５３に記載の製剤。
【請求項６２】
固体のピコプラチンと中鎖トリグリセリドまたは脂肪エステルを合わせるステップと、次いで、高せん断混合を含む条件下で、前記ピコプラチンを前記中鎖トリグリセリドまたは脂肪エステル中に分散させて、前記ナノ粒子分散液を提供するステップとを含み、前記ピコプラチンが、前記中鎖トリグリセリドまたは脂肪エステルの約２０％〜約７０％ｗ／ｗを構成する、請求項５３に記載の製剤の調製方法。
【請求項６３】
レシチンをさらに合わせるステップを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートＰＥＧエーテルをさらに合わせるステップを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
高せん断混合後に、前記分散液をある期間沈殿させ、次いで、上清液体を除去して、ピコプラチンの濃縮されたナノ粒子分散液を提供するステップをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
癌治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、請求項５３から６１のいずれか一項に記載の水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体、または請求項６２から６５のいずれか一項に記載の方法によって調製される製剤を、前記患者に有益な効果をもたらすのに十分な用量、頻度および期間で前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６７】
前記癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた肺癌、腎臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃およびその他の消化管（ＧＩ）の癌、中皮腫、メラノーマ、腹膜リンパ上皮腫、子宮内膜癌、神経膠芽腫、膵臓癌、子宮頚癌、精巣癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胸腺癌、乳癌、頭頚部癌、肝臓癌、カポジ肉腫を含めた肉腫、カルチノイド腫瘍、その他の固形腫瘍、（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬを含めた）リンパ腫、白血病、または骨に関連した癌である、請求項２３、３７、５２または６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
有効量の第２の抗癌剤の前記患者への投与をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記第２の抗癌剤が、タキサン、チロシンキナーゼおよび／もしくは増殖因子受容体阻害剤、セファロタキシン類似体、代謝拮抗薬、タンパク質キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン類似体、増殖因子阻害剤、細胞周期キナーゼの阻害剤、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤または放射線、あるいはそれらの組合せを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
癌治療を必要とする患者の癌の治療における、請求項１、２、３、２４、３８もしくは５３のいずれか一項に記載の製剤、または請求項１４、３２、４６もしくは６２に記載の方法のいずれか１つによって調製される製剤の使用。
【請求項７１】
前記癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた肺癌、腎臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃およびその他の消化管（ＧＩ）の癌、中皮腫、メラノーマ、腹膜リンパ上皮腫、子宮内膜癌、神経膠芽腫、膵臓癌、子宮頚癌、精巣癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胸腺癌、乳癌、頭頚部癌、肝臓癌、カポジ肉腫を含めた肉腫、カルチノイド腫瘍、その他の固形腫瘍、（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬを含めた）リンパ腫、白血病、または骨に関連した癌を含む、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記患者が、第２の抗癌剤を投与される、請求項７０または７１に記載の使用。
【請求項７３】
前記第２の抗癌剤が、タキサン、チロシンキナーゼおよび／もしくは増殖因子受容体阻害剤、セファロタキシン類似体、代謝拮抗薬、タンパク質キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン類似体、増殖因子阻害剤、細胞周期キナーゼの阻害剤、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤または放射線、あるいはそれらの組合せを含む、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
癌治療を必要とする患者の癌の治療において、有効量の第２の抗癌剤と組み合わせて使用するための、ピコプラチンおよび担体を含む経口製剤であって、
（ａ）ピコプラチンを含有する自己乳化型製剤であって、前記ピコプラチンが、ナノ粒子またはマイクロ粒子の形態である製剤、
（ｂ）複数の安定化ピコプラチンナノ粒子、
（ｃ）水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体、
（ｄ）油中のナノ粒子ピコプラチン懸濁液、ならびに
（ｅ）実質的に水溶性のカプセル殻であって、約１０〜６０ｗｔ％の微粒子ピコプラチン、実質的に水溶性、水分散性または水吸収性の炭水化物、および約５ｗｔ％までの有効量の潤滑剤を含む実質的に乾燥状態の粉末を含む製剤を封入するカプセル殻
からなる群から選択される製剤。
【請求項７５】
前記癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた肺癌、腎臓癌、膀胱癌、腎臓癌、胃およびその他の消化管（ＧＩ）の癌、中皮腫、メラノーマ、腹膜リンパ上皮腫、子宮内膜癌、神経膠芽腫、膵臓癌、子宮頚癌、精巣癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胸腺癌、乳癌、頭頚部癌、肝臓癌、カポジ肉腫を含めた肉腫、カルチノイド腫瘍、その他の固形腫瘍、（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬを含めた）リンパ腫、白血病、または骨に関連した癌を含む、請求項７４に記載の経口製剤。
【請求項７６】
前記第２の抗癌剤が、タキサン、増殖因子受容体阻害剤、セファロタキシン類似体、代謝拮抗薬、タンパク質キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン類似体、アルキル化剤、もしくは放射線、またはそれらの組合せを含む、請求項７４または７５に記載の経口製剤。
【請求項７７】
前記第２の抗癌剤が、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ベバシズマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、スニチニブ、ゲムシタビン、ロイコボリンと併用するもしくは併用しない５−フルオロウラシル、ビノレルビン、アムルビシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、放射線、またはそれらの組合せを含む、請求項７４または７５に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９５０，０３３号および２００８年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／０４３，９６２号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／９５０，０３３号および米国仮特許出願第６１／０４３，９６２号は、両方とも「Ｏｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ」と題し、それらの両方の全体が、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
ピコプラチンは、シスプラチンおよびカルボプラチン等の早期の有機白金系薬物に対して耐性を発現している悪性腫瘍を含めた、種々の型の悪性腫瘍の治療に有望な新世代の有機白金系薬物である。ピコプラチンは、小細胞肺癌、結腸直腸癌およびホルモン不応性前立腺癌を含めた、種々の種類の癌または腫瘍の治療において期待されている。
【０００３】
構造的に、ピコプラチンは、
【０００４】
【化１】
2010533714.tif 000002
であり、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）、あるいは［ＳＰ−４−３］−アミン（ジクロロ）（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）と名付けられている。この化合物は、２価の白金の正方形の平面錯体であり、この錯体は四配位であり、３つの異なる配位子の型を有する。２つの配位子は、陰イオン性であり、２つは、中性である。したがって、ピコプラチン中の白金は、＋２の電荷を担持するので、ピコプラチン自体は、中性の化合物であり、対イオンが存在する必要はない。名前「ピコプラチン」は、分子中のα−ピコリン（２−メチルピリジン）の存在を指し、この材料についての米国一般名（ＵＳＡＮ）、英国一般名（ＢＡＮ）および国際一般的名称（ＩＮＮ）である。ピコプラチンはまた、文献では、ＮＸ４７３、ＺＤ０４７３およびＡＭＤ４７３とも呼ばれ、米国特許第５，６６５，７７１号、米国特許第６，５１８，４２８号、および米国特許出願第１０／２７６，５０３号に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ピコプラチンは、静脈内（ＩＶ）投与による溶液として患者に提供されている。標準的な条件下におけるピコプラチンは、固体であり、水には溶解しにくい。ピコプラチンの水に対する比較的低い溶解性（約１ｍｇ／ｍＬ）から、１００ｍｇ以上の範囲の全用量を患者に提供するためには、かなりの容量の液体を静脈から送達する必要がある（すなわち、１００ｍｇの用量を提供するためには、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度では、約２００ｍＬの液体をＩＶ注入によって導入しなければならない）。癌患者の場合、典型的なヒトへの投与量は、１回の投与当たり約数百ミリグラムであり得、これを数週間毎に反復する場合があるので、この物質をＩＶ経路によって投与する度に、かなりの容量の液体を患者に送達しなければならない。したがって、静脈内投与は、針を静脈内へ挿入する必要があること、および比較的大きな容量のピコプラチン溶液の注入を可能にするために患者が動けない期間が比較的長期に及ぶことから望ましくない。ピコプラチンは、経口のバイオアベイラビリティーがあるが、水に対する低い溶解性が、有効な経口剤形の調製に対する障害となっている。
【０００６】
ピコプラチンはまた、加水分解の面で、特に特定の保管条件下では不安定であり、Ａｑｕｏ１およびＡｑｕｏ２として指定する２つの異性体の種への変換を受けることも見出されている。Ａｑｕｏ１およびＡｑｕｏ２の構造を、以下に示す。
【０００７】
【化２】
2010533714.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、癌患者への経口投与に適応させたピコプラチンのための製剤を提供する。これらの製剤は、（ａ）ピコプラチンを含有する自己乳化型製剤、（ｂ）複数の安定化ピコプラチンナノ粒子、（ｃ）水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体、（ｄ）中鎖トリグリセリドもしくは脂肪エステル中のナノ粒子ピコプラチン懸濁液、またはそれらの任意の組合せを含む。この製剤は、経口摂取された同等の用量の固体のピコプラチン、すなわち、錠剤中のピコプラチン等、または同等の用量の単純な溶液中のピコプラチン、すなわち、水もしくは生理食塩水中のピコプラチン等と比べて、ピコプラチンの経口アベイラビリティーの改善をもたらすことができる。
【０００９】
本発明のある実施形態は、ピコプラチンの自己乳化型製剤に関する。自己乳化型製剤は、ピコプラチン、油および乳化剤、ならびに場合により第１の溶媒を含む。油の例として、中鎖トリグリセリド、脂肪エステル、または食用植物油、すなわち、落花生油、綿実油または大豆油等が挙げられる。乳化剤は、レシチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくは界面活性剤、またはそれらの任意の組合せであってよい。
【００１０】
本発明による別の実施形態では、ピコプラチンの自己乳化型製剤を、溶媒法を使用して調製する方法を提供する。この方法は、ピコプラチンをＤＭＳＯ以外の第１の溶媒中に溶解させて、ピコプラチン溶液を提供するステップと、次いで、油と、レシチン、ＰＥＧもしくは界面活性剤またはそれらの任意の組合せを含む乳化剤とを添加するステップと、次いで、第２の溶媒を添加して、当該ピコプラチン溶液、当該油および当該乳化剤を溶解させて、実質的に均一な第２の溶液を提供するステップと、次いで、当該均一溶液から、少なくとも第２の溶媒、および場合により第１の溶媒を蒸発させて、自己乳化型製剤を提供するステップとを含む。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、複数の安定化ピコプラチンナノ粒子を含む製剤に関する。ピコプラチンナノ粒子は、約１ミクロン未満の平均粒子直径を有し、これを安定化させて、凝集を阻害する。ピコプラチンナノ粒子は、カゼイン、カゼイン塩もしくはレシチン、またはそれらの任意の組合せを用いて安定化させることができる。
【００１２】
別の実施形態では、安定化ピコプラチンナノ粒子製剤を調製する方法を提供し、この方法は、安定化剤と水性媒体とを高せん断条件下または微小溶液操作条件下で混合して、均一な分散液を得るステップと、次いで、固体のピコプラチンを添加するステップと、次いで、固体のピコプラチンの平均粒子サイズが約１ミクロン未満になるまで、もしくは結晶粒子が実質的に存在しなくなるまで、または両方の状態になるまで混合して、安定化ピコプラチンナノ粒子の懸濁液を提供するステップとを含む。この懸濁液は、凍結乾燥等によってさらに乾燥して、実質的に乾燥状態のピコプラチン製剤を得ることができる。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体に関する。この水分散性マトリックス材料は、ペグ化されたモノ−またはジグリセリドを含むことができる。
【００１４】
別の実施形態では、水分散性マトリックス材料中のピコプラチンの固体分散体を調製する方法を、融解法を使用して提供し、この場合、ピコプラチンを、マトリックス材料の融解物中に溶解させ、次いで、これを冷却して、固体分散体を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油中または脂肪エステル、例えば、オレイン酸エチル中のピコプラチンのナノ分散液を提供する。ある実施形態では、ＭＣＴ油中または脂肪エステル中のピコプラチンのナノ分散液を調製する方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、実質的に水溶性のカプセル殻を含む経口ピコプラチン製剤を提供し、この殻は、混合物中に約１０〜６０ｗｔ％のピコプラチンを含む実質的に乾燥状態の微細粒子材料を含む製剤を封入し、当該ピコプラチンは、実質的に水溶性、水分散性または水吸収性の炭水化物、および約５ｗｔ％までの有効量の潤滑剤（もしくは「滑沢剤」）との混合物中で、約１０ミクロン未満の平均粒子直径の微粒子の物理的形態をとる。
【００１７】
別の実施形態では、経口ピコプラチン製剤を提供し、この場合、剤形が、固体の芯、および当該芯の外側表面上の連続的なコーティングを含み、当該芯は、約１０〜６０ｗｔ％の微粒子ピコプラチン、実質的に水溶性、水分散性または水吸収性の炭水化物を含む、約４０〜８０ｗｔ％の充填剤、および約５ｗｔ％までの有効量の潤滑剤、ならびに場合により分散剤を含み、当該ピコプラチンは、約１０ミクロン未満の平均粒子直径の微粒子であり、当該芯および／または当該コーティングは、酸化還元活性のある金属塩を実質的に含有しない。
【００１８】
種々の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の経口製剤または本発明の方法によって調製した経口製剤を、癌に罹患している患者に、当該患者に有益な効果をもたらすために有効な量、頻度および治療期間で投与するステップを含む。患者は、化学療法を受けたことがない患者であっても、または以前に化学療法および／もしくは放射線療法を受けたことがある患者であってもよい。
【００１９】
種々の実施形態では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた肺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、胃およびその他の消化管（ＧＩ）の癌、中皮腫、メラノーマ、腹膜リンパ上皮腫、子宮内膜癌、神経膠芽腫、膵臓癌、子宮頚癌、精巣癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胸腺癌、乳癌、頭頚部癌、肝臓癌、カポジ肉腫を含めた肉腫、カルチノイド腫瘍、その他の固形腫瘍、（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬを含めた）リンパ腫、白血病、骨に関連した癌、ならびに本明細書に引用する特許および特許出願に開示されているその他の癌であってよい。
【００２０】
種々の実施形態では、経口製剤のある実施形態は、癌に罹患している患者に、当該患者に有益な効果をもたらすのに十分な用量、頻度および期間で反復して投与することができる。経口ピコプラチン製剤は、第２の抗癌剤または抗癌療法と併用して投与することができる。例えば、当該経口製剤は、癌の治療のために、Ｘ線またはγ線の照射、粒子ビーム照射、近接照射療法または放射性同位体療法等の放射線療法と併用して投与することができる。
【００２１】
種々の実施形態では、当該経口製剤は、小型分子またはタンパク質等の分子の実体を含む第２の抗癌剤と共に投与することができる。第２の抗癌剤は、当該経口製剤中に含まれ、したがって、ピコプラチンと組み合わせて投与してもよく、または第２の抗癌剤とピコプラチンとを別々に投与してもよい。別々に投与する場合には、第２の抗癌剤は、実質的に同時、当該経口製剤の投与の前または後に投与することができる。第２の抗癌剤は、経口投与しても、または非経口、例えば、静脈内投与してもよい。例を以下に提供する。これらは、白金非含有抗癌剤または白金含有抗癌剤と呼ぶことができる。第２の抗癌剤の用量、投与頻度および期間は、患者に有益な効果をもたらすために有効であるように、ピコプラチンの用量、投与頻度および期間と組み合わせて提供することができる。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、本発明の製剤を、キットとして、すなわち、文書ラベル、タグ、コンパクトディスク、ＤＶＤ、カセットテープ等の、当該製剤の患者への投与に関する指示材料と共に包装中に封入して提供する。例えば、指示材料は、薬物の規制を担当する政府機関によって承認されている製剤の使用を説明する／指示するラベルを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ピコプラチンに関するＨＰＬＣ較正曲線を示す図である。
【図２】生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬピコプラチン標準溶液のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図３】４０℃において２日間脱イオン水中で保存した０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン溶液のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図４】下から上に、それぞれ４０℃で２日間保存した、ｐＨ２、３、４、５、６のバッファー、生理食塩水および脱イオン水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン溶液のＨＰＬＣトレースを示す図である。
【図５】中性水および様々なｐＨ値のバッファー中のピコプラチンの溶解度を示すグラフである。
【図６】２５℃における、０、１および２日後のピコプラチンの回収率（初期に対する％）を示す図である。
【図７】４０℃における、０、１および２日後のピコプラチンの回収率（初期に対する％）を示す図である。
【図８】様々なｐＨ値のバッファーを加えたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のピコプラチンの経時的安定性を示す図である。
【図９】２５℃において４時間のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中のピコプラチンの代表的クロマトグラムを示す図である。上から下に、１００％ＮＭＰ中の０．５ｍｇ／ｍＬ、８０％ＮＭＰ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬ、５０％ＮＭＰ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬ、２０％ＮＭＰ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬ、および生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質。
【図１０】再構成溶液中のピコプラチンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。再構成溶液は、様々なＮＭＰ溶媒由来の凍結乾燥ピコプラチンに生理食塩水を加えることによって得た。上から下に、１００％ＮＭＰ由来、８０％ＮＭＰ入り生理食塩水由来、５０％ＮＭＰ入り生理食塩水由来、２０％ＮＭＰ入り生理食塩水由来および生理食塩水由来。
【図１１】微粉化ピコプラチン粉末の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）スキャンを示す図である。
【図１２】カゼインナトリウム中のＦ５０ピコプラチンナノ粒子の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）スキャンを示す図である。
【図１３】ピコプラチンナノ粒子の代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのナノ粒子および生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質。５．５分に１つの未知のピーク（Ａｑｕｏ１ではない）。
【図１４】Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５中のホットメルト後の代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質および生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのＦ５１。
【図１５】Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５のホットメルトにおけるピコプラチンに関する代表的ＤＳＣを示す図である。上から下に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５のホットメルトにおける５％のピコプラチン、ピコプラチンＡＰＩ。
【図１６】ホットメルトにおけるピコプラチンに関する代表的ＤＳＣを示す図である。上から下に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５中の５％のピコプラチン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５中の６％のピコプラチン、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ中の５％。
【図１７】ＨＰＬＣトレースを示す図であり、上から下に、中性生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、ＭＣＴ中のＦ７３−ピコプラチン、ＭＣＴおよびＰＬ９０Ｇ中のＦ７４−ピコプラチン、ならびにＭＣＴおよびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０中のＦ７５−ピコプラチン。
【図１８】図１７のＨＰＬＣトレースを拡大した図である。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、ＭＣＴ中のＦ７３−ピコプラチン、ＭＣＴおよびＰＬ９０Ｇ中のＦ７４−ピコプラチン、ならびにＭＣＴおよびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０中のＦ７５−ピコプラチン。
【図１９】代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、オレイン酸エチルおよびＰＬ９０中のＦ７７−ピコプラチン、ＭＣＴ、ＰＬ９０Ｇおよび生理食塩水中のＦ８０−ピコプラチン。
【図２０】拡大した代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。上から下に、中性生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、オレイン酸エチルおよびＰＬ９０中のＦ７７−ピコプラチン、ＭＣＴ、ＰＬ９０Ｇおよび生理食塩水中のＦ８０−ピコプラチン。
【図２１】代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質、ＰＬ９０およびＥＯ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのＦ８１−ピコプラチン。
【図２２】拡大した代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質、ＰＬ９０およびＥＯ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのＦ８１−ピコプラチン。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義：
本明細書で使用する場合、用語「ピコプラチン」は、構造を上記に示した有機白金系抗癌薬を指し、固体の形態または溶液もしくは分散液の形態をとる、ピコプラチンの任意の溶媒和化合物、水和物、または結晶多形を含む。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「製剤」は、ピコプラチンおよびその他の構成成分、すなわち、賦形剤、安定化剤、分散剤、界面活性剤等を含む、物質の組成物である。
【００２６】
「自己乳化型」は、製剤が患者の消化管中等の水性媒体と接触すると、当該製剤が自発的に乳濁液を形成する製剤の特性を指す。
【００２７】
「ナノ粒子」は、平均粒子直径が約１ミクロン（マイクロメートル、μｍ）未満である固体の粒子である。１ミクロンは、１，０００ナノメートル（ｎｍ）である。
【００２８】
「安定化」ナノ粒子は、安定化材料でコートされ、安定化コーティングを有しないピコプラチンのナノ粒子と比べて、凝集および分散性の喪失の傾向の低下を示すピコプラチンのナノ粒子である。
【００２９】
「カゼイン」は、乳由来タンパク質であり、当技術分野で周知のように、典型的には、水性分散液中では球状である。「カゼイン塩」は、当該タンパク質中のカルボン酸基が、イオン化した形態で存在する、カゼインの塩の形態であり、例として、ナトリウム塩（「カゼインナトリウム」）がある。
【００３０】
「微小溶液操作（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）」は、液状媒体中の微細粒子の分散液を調製するための技法であり、液状媒体の存在下でより粗い粒子を粉砕する。
【００３１】
「高せん断混合法（Ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｉｎｇ）」は、液状媒体中の微細粒子の分散液を調製するための技法であり、高せん断条件が、液状媒体の存在下でより粗い粒子をより微細な粒子に粉砕する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「固体分散体」は、固体または半固体のマトリックス中の固体のピコプラチンの分散物を指す。固体分散体は、液体相または融解相において形成することができ、最終混合物は、固体または半固体の形態に凝固する。
【００３３】
「水分散性」は、固体または半固体の材料が、水性媒体中に懸濁し得るが、水性媒体から自発的には相分離しないことを意味する。「水分散性」は、「水溶性」を含み、これは、水性媒体中に完全に溶解して、均一な溶液を形成する固体または半固体の材料を指す。本明細書で使用する場合、用語「マトリックス」は、少なくとも水中に分散可能であり、室温付近またはヒトの体温付近において固体である、その中にピコプラチンを分散させることができる有機材料を指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「油」は、水に不溶性であるか、または少なくとも部分的に水溶性であるにすぎず、水の存在下で分離相を形成することができる有機液体を指す。「油」の例には、中鎖トリグリセリドまたは中鎖モノ−もしくはジ−グリセリド等のグリセリド、あるいはヒマシ油がある。油の別の例には、脂肪エステル（ｆａｔｔｙ  ｅｓｔｅｒ）がある。脂肪エステルは、脂肪酸のアルキルエステルを指す。例として、オレイン酸エチルが挙げられる。「ＭＣＴ油」は、中鎖トリグリセリド油を指す。例として、カプリレート／カプレート（オクタン酸／デカン酸のトリグリセリド）であるＭｉｇｌｙｏｌ９１２等のＭｉｇｌｙｏｌの商標下で販売されているＭＣＴ油が挙げられる。
【００３５】
「ナノ分散液」は、液体中、例えば、ＭＣＴ油中または脂肪エステル中の、１μｍ未満の平均粒子直径のピコプラチン粒子の分散液である。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「レシチン」は、当技術分野で周知のように、トリグリセリド、糖脂質およびホスファチジルコリン等のリン脂質の混合物である。レシチンは、卵または大豆に由来し得る。高ホスファチジルコリンレシチンは、比較的高いホスファチジルコリン（ＰＣ）含有量を有するレシチンである。したがって、低ホスファチジルコリンレシチンは、比較的低いＰＣ含有量を有するレシチンである。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「界面活性剤」は、非混和性の液体間、すなわち、油と水との間等の界面張力を低下させ、水滴の表面張力を低下させ、当技術分野で周知のようなその他の界面活性特性を示す物質である。
【００３８】
用語「重量平均分子量」は、当技術分野で周知であり、多分散系試料のポリマーの平均分子量を特徴付ける。
【００３９】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、２つ以上の単位の、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−反復単位で構成される高分子材料である。したがって、ジエチレングリコールおよびすべてのより大きなポリマーが、本明細書の意味ではポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、一方の末端もしくは両方の末端に遊離のＯＨ基を有してもよく、または一方の末端もしくは両方の末端におけるエーテル基、例えば、メチルエーテルＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＯＣＨ３等のその他の基を含んでもよい。そのようなエーテル末端を有するＰＥＧはまた、「ポリエチレングリコールエーテル」とも呼ぶことができる。ＰＥＧ−４００は、約４００ＤＡの重量平均分子量を有するＰＥＧである。ＰＥＧ−８０００は、約８０００ＤＡの重量平均分子量を有するＰＥＧである。化合物は、「ペグ化され」得、このことは、化合物が少なくとも１つのＰＥＧ基を有することを意味し、このＰＥＧ基は、多様な方法で、すなわち、当該化合物によって開始されるエチレングリコールの重合、または当該化合物の、あらかじめ形成されたＰＥＧとのカップリング等によって導入することができる。例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）は、ペグ化脂肪酸モノグリセリドであり、これは、グリセロール部分が、単一の脂肪酸部分と、１つまたは両方の残留遊離ヒドロキシル基上にＰＥＧ部分とを有することを意味する。
【００４０】
「双極性非プロトン溶媒」は、水溶液中にプロトン源を含有しない溶媒であり（プロトン性溶媒の例には、エタノールがある）、これはまた、特徴が極性であり、典型的には、少なくとも部分的に水溶性である。非プロトン溶媒の例には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ等がある。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリドンである。「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。「ＤＭＡＣ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００４１】
「Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）」は、約３０％の、Ｃ８およびＣ１０の脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドと、５０％の、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）のモノ−およびジ−エステルと、２０％の遊離のＰＥＧ４００とで構成される混合物である。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は、界面活性特性を示す。
【００４２】
「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）」は、４５モルのエチレンオキシドと１モルの硬化ヒマシ油とを反応させることによって得られた非イオン性の可溶化剤および乳化剤である。Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）の主要な構成要素は、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレートであり、これは、脂肪酸グリセロールポリグリコールエステルと一緒になって、生成物の疎水性部分を形成する。親水性部分は、ポリエチレングリコールおよびグリセロールエトキシレートからなる。
【００４３】
「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ（登録商標）」は、ヒマシ油とエチレンオキシドとを１：３５のモル比で反応させることによって作製された非イオン性の可溶化剤である。
【００４４】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（ＣＡＳ  ＲＮ１２１５４８−０４−７）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（ＣＡＳ  ＲＮ１２１５４８−０５−８）を含めた「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基を有する脂肪酸グリセリドである。例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４は、ラウリン酸のペグ化グリセリドであり；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３は、ステアリン酸のペグ化グリセリドである。単語Ｇｅｌｕｃｉｒｅの後の数字はそれぞれ、℃で示す融点、および親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を指す。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ化合物は、ＰＥＧ１５００（重量平均分子量１５００ＤＡのポリエチレングリコール）を用いてペグ化されている。
【００４５】
「Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０」は、ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体を指し；これらは、医薬品中の乳化剤または分散剤として使用される、ポリオキシエチレンエーテルの複合体混合物としてよく知られている。
【００４６】
「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ」または「ＰＬ９０Ｇ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＣＴ）は、リポソームの製造のためのレシチン、最低９４％のホスファチジルコリンの商標名である。「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ」または「ＰＬ９０Ｈ」は、硬化ＰＬ９０Ｇである。用語「ＰＬ９０」は、これらの材料のいずれかを指す。
【００４７】
「Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ」は、化合物Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートを指す。
【００４８】
「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８」は、ベヘン酸グリセリルを指す。「ベヘン酸エステル」は、当技術分野で周知のように、ドコサン酸のエステルである。
【００４９】
「ポロキサマー１８８」（ＣＡＳ  ＲＮ９００３−１１−６）は、約８４００の重量平均分子量を有する、式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨのポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマーである。
【００５０】
「ＳＰＡＮ６０」は、モノステアリン酸ソルビタンを指す。
【００５１】
「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ９０」（Ｈｏｅｃｈｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）は、約９０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドンを指す。
【００５２】
「Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２」（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ、Ｗｉｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）は、酸部分が、カプリル酸およびカプリン酸である中鎖トリグリセリドを指す。Ｍｉｇｌｙｏｌは、本品およびＭＣＴ油のその他の種の源を同定する商標名である。
【００５３】
「投与する」または「投与」は、医薬化合物を、それを必要とする患者に提供することを指す。「用量」は、単一の投与において提供される、活性医薬品成分（ＡＰＩ）、この場合には、ピコプラチンの量である。投与「頻度」は、反復用量が処方される場合の薬品の投与される間隔を指す；例えば、薬品を１日１回投与することができる。「期間」は、反復用量が投与される経過時間を指す；例えば、当該ピコプラチンは、２週間の期間にわたり投与することができる。
【００５４】
「抗癌性の薬剤を含む第２の薬剤」として、限定的なものではないが、タキサン（例えば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤等の増殖因子受容体阻害剤（例えば、モノクローナル抗体：ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））もしくはセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））等）；セファロタキシン（ｃｅｐｈａｌｏｔａｘｉｎｅ）類似体（例えば、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；イリノテカン；９−アミノカンプトテシン；Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ（登録商標）；Ｅｘａｔｅｃａｎ（登録商標）；ＸＲ−５０００、ＸＲ−１１５７６）；代謝拮抗薬（例えば、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ゲムシタビン、ロイコボリンを併用するもしくは併用しない５−ＦＵ、Ｓ１（ギメラシル／オテラシル／テガフール）、テガフール／ウラシル、メトトレキセート、またはチミジル酸シンターゼ阻害剤（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、ＺＡ９３３１、ＬＹ２３１５１４（ペメトレキセド）））；タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＡＺＤ２１７１（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））としても知られているセジラニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））またはスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）））；アントラサイクリン（例えば、アムルビシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン）；ポドフィロトキシン類似体（例えば、エトポシド、テニポシド）；増殖因子阻害剤（例えば、ＰＤＧＦ、内皮ＧＦ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦまたは肝細胞ＧＦの阻害剤；例えば、ＧＦ−結合抗体またはＧＦ受容体結合抗体）；細胞周期キナーゼの阻害剤（ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−４またはＣＤＫ−６等）；細胞分裂阻害剤（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）；酢酸メゲストロール；アロマターゼ阻害剤、すなわち、アナストロゾール（ＺＤ１０３３）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン等；抗アンドロゲン、すなわち、フルタミド、ヌルタミド（ｎｕｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等；ＬＨＲＨアゴニストもしくはアンタゴニスト、すなわち、酢酸フォセレリン（ｆｏｓｅｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）もしくはループロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）等；テストステロンジヒドロレダクターゼ阻害剤、すなわち、フィナセチド（ｆｉｎａｓｅｔｉｄｅ）等、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）阻害剤、すなわち、マリマ���タット等、またはｕＰＡＲ阻害剤）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン）；あるいは放射線療法（例えば、Ｘ線、γ線、粒子ビーム、近接照射療法、放射性同位体）を挙げることができる。
【００５５】
あるいは、追加の薬剤は、白金非含有物質であり、癌の合併症を治療するため、または少なくとも１つの癌症状の緩和を対象にもたらすために、例えば、シロリムスもしくはラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、パロノセトロンＨＣｌ（Ａｌｏｘｉ（登録商標））、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、またはグラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））を選択することができる。
【００５６】
経口投与することができる抗癌性の薬剤の例を、以下の表１に列挙する。
【００５７】
【表１−１】
2010533714.tif 000004
経口投与して活性を得ることができる抗癌剤には、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アルキル化剤；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、代謝拮抗薬；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ＴＫ阻害剤；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ＥＧＦ阻害剤；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ＴＫ阻害剤；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＥＧＦＲ阻害剤；レナリドマイド、（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ＴＮＦアンタゴニスト；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ＴＫ阻害剤；Ｓ−１（ギメラシル／オテラシル／テガフール）、代謝拮抗薬；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、血管新生阻害剤；テガフール／ウラシル（ＵＦＴ（登録商標）、Ｕｆｔｏｒａｌ（登録商標））、代謝拮抗薬；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、アルキル化剤；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、血管新生阻害剤；トポテカン（注射用Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）もしくはＯｒａｌ  Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、有糸分裂阻害薬；セジラニブ（ＡＺＤ２１７１、Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、ＶＥＧＦ阻害剤；および／またはボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がある。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「放射線」または「放射線療法」は、癌患者を種々の形態の電離放射線を用いて治療することを指す。電離放射線は、分裂している細胞に対して、ＤＮＡ複製および細胞分裂を妨げることによって強力に作用する。３つの主要な型の放射線療法として、外部ビーム放射線療法（ＥＢＲＴもしくはＸＢＲＴ）または遠隔療法、近接照射療法または密閉線源放射線療法、および非密閉線源放射線療法がある。これらの差は、放射線源の位置に関係する；外部とは、体外であり、一方、密閉線源放射線療法および非密閉線源放射線療法は、放射性物質を、内部的に送達させる。外部ビーム放射線療法には、Ｘ線等の光子のビーム、または陽子等の粒子のビームが関与することができる。外部ビーム放射線療法には、全身照射、または身体組織の画定された容積中にエネルギーを集中するために、複数の集束ビームを使用することのいずれかが関与することができる。近接照射療法には、種々の放射性同位体の密閉線源を身体組織内部に、当該線源を一定期間後に除去できる様式で埋め込むことが関与する。放射される放射線の型は、密閉線源中に含まれている放射性同位体の身元に依存し、光子（Ｘ線）であっても、または粒子（例えば、ベータ粒子）であってもよい。非密閉線源、例えば、放射標識した抗体等を使用する場合には、ここでも、放射線の性質は、使用する放射性同位体の身元に依存するが、封じ込めがないという事実に起因して、より短い範囲の粒子、すなわち、アルファ粒子およびオージェ電子等を有効に使用することができる。しかし、非密閉線源は典型的には、外科的に除去することができないことから、この放射性同位体の形態は、適切な時間枠内に、排泄され得るか、またはそうでなければ崩壊するものでなければならない。有用な同位体の例として、９０Ｙ、１３１Ｉおよび１７７Ｌｕが挙げられる。
【００５９】
本発明は、癌患者への経口投与に適応させた抗癌薬ピコプラチンの製剤、およびそれらの製剤の調製方法に関する。本発明のある実施形態では、自己乳化型製剤が、ピコプラチンを、一相性の油性ビヒクル中に溶解させた状態で提供し、これは、消化管中で水性媒体に曝されると乳濁液を形成し、ピコプラチンを乳化油滴中で送達し、消化管からピコプラチンがより良好に吸収されて血流に入る可能性がある。自己乳化型製剤は、油（油性ビヒクル）を、製剤の自己乳化特性を援助する分散剤および界面活性剤と共に含むことができる。患者によって経口摂取されると、当該製剤は、消化管中で乳化することができる。当該製剤は、経口摂取された同等の用量の固体のピコプラチン、すなわち、錠剤中のピコプラチン等、または同等の用量の単純な溶液中のピコプラチン、すなわち、水もしくは生理食塩水中のピコプラチン等と比べて、ピコプラチンの経口アベイラビリティーの改善をもたらすことができる。
【００６０】
自己乳化型ピコプラチン製剤のある実施形態は、油と、レシチン、界面活性剤、ＰＥＧまたはそれらの任意の組合せを含む乳化剤とを含むことができる。好ましくは、自己乳化型製剤は、少なくとも約１０％ｗ／ｗのピコプラチンを含むが、より少ない量のピコプラチン、例えば、５％ｗ／ｗのピコプラチンを含んでよい。本発明の自己乳化型製剤はまた、ピコプラチンが少なくともわずかに溶解する第１の溶媒も含むことができる。ただし、第１の溶媒は、ＤＭＳＯではない。以下に開示するように、ピコプラチンは、ＤＭＳＯ中では不安定であり、これはおそらく、ピコプラチンのＤＭＳＯによる酸化に起因する。第１の溶媒は、双極性非プロトン溶媒、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールエーテル、モノ−もしくはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体、あるいはそれらの任意の組合せであってよい。双極性非プロトン溶媒は、ＮＭＰであってよい。好ましくは、双極性非プロトン溶媒は、特にＮＭＰである場合には、アミンの混入物質を実質的に含有しない。
【００６１】
例えば、第１の溶媒は、モノ−またはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体、すなわち、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４０／１４（登録商標）またはＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（登録商標）等であってよい。ピコプラチンは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅの融点、すなわち、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４０／１４の場合には４０℃、またはＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３の場合には５０℃を上回った温度に維持したＧｅｌｕｃｉｒｅ中に溶解させることができる。次いで、融解させたＧｅｌｕｃｉｒｅ中のピコプラチンの溶液を、第２の溶媒中で、その他の構成成分と混合して、実質的に均一な第２の溶液を形成することができる。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（モノ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体、すなわち、ペグ化モノグリセリド）は、それ自体が界面活性剤であり；したがって、第２の溶媒中で、ピコプラチンのＧｅｌｕｃｉｒｅ溶液を油と混合し、それに続いて、第２の溶媒を除去することによって、本発明の自己乳化型製剤を提供することができ、この場合、Ｇｅｌｕｃｉｒｅは、第１の溶媒および乳化剤の両方として働く。あるいはまた、レシチン、ＰＥＧ、別の界面活性剤またはそれらの任意の組合せを、第２の溶媒と混合して、実質的に均一な溶液をもたらし、そこから、第２の溶媒を除去して本発明の自己乳化型製剤を提供することもできる。
【００６２】
自己乳化型製剤は、油を含み、この場合、油は、中鎖トリグリセリド、ヒマシ油、中鎖モノ−グリセリド、中鎖ジ−グリセリド、食用植物油、すなわち、落花生油、綿実油もしくは大豆油等、またはそれらの任意の組合せである。あるいは、油は、グリセリド以外の油であってよく；例えば、この油は、炭化水素油またはシリコーン油であってよい。
【００６３】
自己乳化型製剤は、乳化剤を含む。例えば、乳化剤は、レシチンを含有することができる。レシチンは、高ホスファチジルコリン含有レシチン、低ホスファチジルコリン含有レシチン、またはそれらの任意の組合せであってよい。
【００６４】
乳化剤はまた、界面活性剤、すなわち、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（グリセリドとペグ化材料との混合物）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）（ペグ化グリセリド）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ（登録商標）（ペグ化グリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（登録商標）（ペグ化グリセリド）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０ＨＰ（登録商標）（ペグ化されたソルビタンの脂肪エステル）、もしくはＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ（ペグ化コハク酸トコフェロール）、またはそれらの任意の組合せ等を含むこともできる。Ｇｅｌｕｃｉｒｅは、本発明の自己乳化型製剤の第１の溶媒および乳化剤の両方であり得る。
【００６５】
本発明の自己乳化型製剤は、ＰＥＧ４００等のＰＥＧを含有することができる。ＰＥＧ化合物は典型的には、水溶性であるが、また、水性媒体中で疎水性材料を安定化させることもできる。
【００６６】
同様に、自己乳化型製剤の調製方法も、本明細書において、本発明の実施形態として提供する。例えば、当該製剤を、ピコプラチンをＤＭＳＯ以外の第１の溶媒中に溶解させて、ピコプラチン溶液を提供し、次いで、油と、レシチン、ＰＥＧもしくは界面活性剤またはそれらの任意の組合せを含む乳化剤とを添加し；次いで、第２の溶媒を添加して、当該ピコプラチン溶液、当該油および当該乳化剤を溶解させて、実質的に均一な第２の溶液を提供し；次いで、当該均一溶液から、少なくとも第２の溶媒、および場合により第１の溶媒を蒸発させることによって調製して、自己乳化型製剤を提供することができる。
【００６７】
第１の溶媒は、双極性非プロトン溶媒、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールエーテル、モノ−もしくはジ−グリセリドのポリエチレングリコール誘導体、あるいはそれらの任意の組合せであってよい。双極性非プロトン溶媒は、ＮＭＰであってよい。好ましくは、双極性非プロトン溶媒は、特にＮＭＰである場合には、アミンの混入物質を実質的に含有しない。ピコプラチンがＤＭＳＯ中で不安定であることから、ＤＭＳＯは、第１の溶媒としては適さない。バッチ製剤を調製するためには、あらかじめ選択された量のピコプラチンの溶液を第１の溶媒中に溶解させ、次いで、乳化剤を添加する。乳化剤は、レシチン、ＰＥＧ、界面活性剤、またはそれらの任意の組合せを含むことができる。油は、中鎖トリグリセリド、ヒマシ油、中鎖モノ−グリセリド、中鎖ジ−グリセリド、またはそれらの任意の組合せであってよい。レシチンは、高ホスファチジルコリン含有レシチン、低ホスファチジルコリン含有レシチン、またはそれらの任意の組合せであってよい。ＰＥＧは、ＰＥＧ４００であってよい。界面活性剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０ＨＰ、もしくはＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、またはそれらの任意の組合せであってよい。
【００６８】
次いで、第２の溶媒を室温または室温付近で添加して、実質的に均一な第２の溶液を提供するが、何らかの加熱を使用して、すべての構成成分が溶解するのを援助してよい。次いで、第２の溶媒を、当該均一溶液から除去する。適切な第２の溶媒は、エタノールであり、これは、減圧下、室温または室温付近で除去することができるが、高温を使用してもよい。蒸発は、第１の溶媒もまた除去されるように継続することができるが、第１の溶媒またはその一部が、製剤中に残留してもよい。残留物が、本発明の自己乳化型製剤となり、これは、液体、固体または半固体であってよい。この材料を、硬質または軟質のゼラチンカプセル中に充填して、患者に投与することができる。自己乳化型製剤は、ピコプラチンの、患者の消化（ＧＩ）管中での溶解を援助し、したがって、純粋な固体として投与された同一用量のピコプラチンと比較した場合、血流への取込みの増強をもたらすように構成される。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、ピコプラチンの安定化ナノ粒子調製物を提供し、これは、大幅に増加した表面積を有し、したがって、固体の結晶ピコプラチンと比べて、溶解速度の改善をもたらす。ピコプラチンナノ粒子を、有機材料を用いて安定化させる。例えば、ピコプラチンナノ粒子は、カゼイン、カゼイン塩もしくはレシチンまたはそれらの任意の組合せを用いて安定化させることができる。カゼインおよびカゼイン塩は、乳中に見出されるタンパク質であり、これらには、水性媒体中の乳脂肪液滴を安定化させる働きがある。本発明の安定化ナノ粒子製剤では、カゼインもしくはカゼイン塩または両方が、サブミクロンサイズのピコプラチン粒子を安定化させ、粒子の再凝集を阻害することができる。また、レシチン等の脂質組成物を使用して、ピコプラチンナノ粒子を安定化させることもできる。好ましくは、当該製剤は、乾燥重量に基づいて、少なくとも約１０％ｗ／ｗのピコプラチンを含有するが、より少ない量のピコプラチン、例えば、乾燥重量に基づいて、少なくとも約５％ｗ／ｗのピコプラチン、または中間にある重量を含んでよい。当該製剤は、経口摂取された同等の用量の固体のピコプラチン、すなわち、錠剤中のピコプラチン等、または同等の用量の単純な溶液中のピコプラチン、すなわち、水もしくは生理食塩水中のピコプラチン等と比べて、ピコプラチンの経口アベイラビリティーの改善をもたらすことができる。
【００７０】
ピコプラチンナノ粒子は、高せん断混合法または微小溶液操作を含む工程によって調製することができる。固体のピコプラチン、例えば、結晶形態をとるピコプラチンを、水性媒体中で、カゼイン等の安定化剤と、微小溶液操作条件または高せん断条件を使用して、レーザー光散乱分光法によって決定される固体のピコプラチンの平均粒子直径が約１ミクロン未満となるまで、あるいは、偏光フィルターレンズを付けた光学顕微鏡を使用して、結晶ピコプラチンが大部分存在しないことが観察されるまで混合することができる。平均粒子直径は、さらにより小さくてもよく；例えば、ピコプラチンナノ粒子は、約０．５ミクロン未満；約０．２５ミクロン未満；または約０．１５ミクロン未満の平均粒子直径を有してよい。
【００７１】
また、本発明のある実施形態は、安定化ピコプラチンナノ粒子の調製方法も提供する。この方法は、安定化剤と水性媒体とを高せん断条件下または微小溶液操作条件下で混合して、均一な分散液を得るステップと、次いで、固体のピコプラチンを添加するステップと、次いで、ピコプラチンの平均粒子サイズが約１ミクロン未満になるまで、もしくは結晶粒子が実質的に存在しなくなるまで、または両方の状態になるまでこれらの条件下で混合し続けて、安定化ピコプラチンナノ粒子の懸濁液を提供するステップとを含む。安定化剤は、カゼイン、カゼイン塩またはレシチンであってよい。平均ピコプラチン粒子直径は、約１ミクロン未満、または約０．５ミクロン未満、または約０．２５ミクロン未満、または約０．１５ミクロン未満であってよい。
【００７２】
次いで、個体の材料を提供するために、安定化ピコプラチンナノ粒子の懸濁液を、例えば、凍結乾燥によって乾燥して、実質的に乾燥状態の固体を提供することができる。この方法によって、ゼラチンカプセル中に充填して、患者に経口投与することができる固形製剤を得ることができる。実質的に乾燥状態の固体のピコプラチン含有量は、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、または少なくとも約５％ｗ／ｗであってよい。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、固体の水分散性材料（マトリックス）中の、固体のピコプラチンの分散体を提供する。本発明の固体分散体は、ピコプラチンを、水分散性マトリックス材料の融解物中に分散させ、次いで、冷却し、凝固させることを含む工程によって調製することができる。好ましくは、当該製剤は、少なくとも約１０％ｗ／ｗのピコプラチンを含有するが、より少ない量のピコプラチン、例えば、少なくとも約５％ｗ／ｗのピコプラチンを含んでよい。水分散性マトリックス材料は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ＳＰＡＮ６０、ＰＥＧ−８０００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ−９０、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、もしくはＣｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８、またはそれらの任意の組合せを含むことができ、それらの定義は、本明細書に提供されている。ＧｅｌｕｃｉｒｅおよびＣｏｍｐｒｉｔｏｌの材料は、ペグ化された脂肪酸のグリセリドである。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒは、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマーである。Ｓｐａｎは、ソルビタンのモノステアリン酸エステルであり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎは、ポリビニルピロリドンである。Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳは、ペグ化コハク酸トコフェロールである。
【００７４】
水分散性マトリックス材料は、少なくとも水中に分散可能であり、自発的には相分離せず、完全に水溶性であってもよい。マトリックス材料は、好ましくは、約２０℃〜約３７℃において固体である。水分散性マトリックス材料の融解物を、固体のピコプラチンを分散させる間、約４０℃〜約１６０℃の温度に維持することができる。ピコプラチンを融解物中に分散させるステップには、ピコプラチンを融解物中に溶解させて、均一な融解物を提供することが含まれ得る。均一な融解物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８、またはＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳを含むことができる。次いで、融解物を冷却し、凝固させて、本発明の固体分散体を提供する。当該製剤は、経口摂取された同等の用量の固体のピコプラチン、すなわち、錠剤中のピコプラチン等、または同等の用量の単純な溶液中のピコプラチン、すなわち、水もしくは生理食塩水中のピコプラチン等と比べて、ピコプラチンの経口アベイラビリティーの改善をもたらすことができる。
【００７５】
本発明のある実施形態では、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ油）中または脂肪エステル中のナノ粒子ピコプラチンの懸濁液を提供する。ナノ粒子ピコプラチンは、１ミクロン未満の平均粒子直径のピコプラチン粒子を、ＭＣＴ油または脂肪エステル中に懸濁させて含む。ナノ粒子ピコプラチンは、組成物の約２０重量％〜約７０重量％を占めることができる。ＭＣＴ油は、中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステルであっても、または異なる中鎖脂肪酸の組合せのトリグリセリドエステルであってもよい。例えば、ＭＣＴ油は、トリカプリルグリセリド（トリオクタノイルグリセリド）であってもよく、または混合性のカプリル／カプリン（オクタノイル／デカノイル）グリセリドであってもよい。ＭＣＴ油の場合、すべての３つのグリセリンヒドロキシル基がアシル化されている。ＭＣＴ油の例には、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２等のＭｉｇｌｙｏｌ銘柄（Ｓａｓｏｌ）のＭＣＴ油がある）。あるいは、ナノ粒子ピコプラチンの懸濁液は、脂肪エステルを含むことができる。例として、オレイン酸エチルがある。懸濁液は、レシチン、すなわち、リン脂質をさらに含有することができる。例として、銘柄Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｇ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ）がある。懸濁液は、ソルビタンエステル等の糖エステル界面活性剤をさらに含有することができる。例として、ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートＰＥＧエーテル（Ｓｏｒｂａｔｅ８０の銘柄名下で販売されている）がある。
【００７６】
本発明のある実施形態は、ナノ粒子ピコプラチンの懸濁液の調製方法を提供し、この方法は、バルク形態のピコプラチンと、ＭＣＴ油または脂肪エステルとを接触させるステップと、次いで、高せん断条件下で、平均ピコプラチン粒子直径が１ミクロン以下になるまで混合するステップとを含む。また、レシチン、Ｓｏｒｂａｔｅ型の界面活性剤または両方が、高せん断混合の間に存在してもよく、または高せん断混合に続いて、それらを添加してもよい。ある実施形態では、高せん断混合に続いて、ピコプラチンナノ粒子を固体の形態として沈殿させてもよく、または遠心分離によって沈殿させ、上清液体の一部を除去して、上清液体のいくらかを除去する前よりもピコプラチン含有量の高いナノ粒子ピコプラチンの懸濁液を提供してもよい。
【００７７】
別の実施形態では、実質的に水溶性のカプセル殻を含む経口ピコプラチン製剤を提供し、この殻は、混合物中に約１０〜６０ｗｔ％のピコプラチンを含む実質的に乾燥状態の微細粒子材料を含む製剤を封入し、当該ピコプラチンは、実質的に水溶性、水分散性または水吸収性の炭水化物、および約５ｗｔ％までの有効量の潤滑剤（もしくは「滑沢剤」）との混合物中で、約１０ミクロン未満の平均粒子直径の微粒子の物理的形態をとる。カプセル殻は好ましくは、生分解性および／または消化できる材料、すなわち、硬質または軟質のゼラチン、ＰＶＡ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等で構成される。ピコプラチンは好ましくは、１〜５ミクロンの平均粒子直径を有する微粒子である。ピコプラチン微粒子は、例えば、ジェットミルによって微粉化してもよく、もしくは微結晶性材料であってもよく、例えば、沈殿によって調製することができ、もしくは凍結乾燥工程によって形成された微粒子であってもよく、またはこれら３つの工程を任意に組み合わせてもよい。ピコプラチン微粒子は、当該製剤の粉末の実質的にすべての粒子の内部に分散させることができる。当該経口ピコプラチン製剤は、約２０〜５５ｗｔ％のピコプラチンを含む実質的に乾燥状態の粉末、実質的に水溶性、水分散性または水吸収性の炭水化物、および約５ｗｔ％までの有効量の潤滑剤を、実質的に水溶性のカプセル殻中に封入して含むことができ、当該粉末中、ピコプラチンは、約１０ミクロン未満の平均粒子直径の微粒子である。当該製剤はまた、有効量の分散剤も含むことができる。
【００７８】
別の実施形態では、経口ピコプラチン製剤を提供し、この場合、剤形が、固体の芯、および当該芯の外側表面上の連続的なコーティングを含み、当該芯は、約１０〜６０ｗｔ％の微粒子ピコプラチン、実質的に水溶性、水分散性または水吸収性の炭水化物を含む、約４０〜８０ｗｔ％の充填剤、および約５ｗｔ％までの有効量の潤滑剤、ならびに場合により分散剤を含み、当該ピコプラチンは、約１０ミクロン未満の平均粒子直径の微粒子であり、当該芯および／または当該コーティングは、酸化還元活性のある金属塩を実質的に含有しない。好ましくは、コーティングおよび芯の両方が、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば、保管中）においてピコプラチンに対して有害であり得る酸化還元活性のある金属をいかなる量でも含有しない。コーティングは、芯のための保護被覆を形成し、内容物を酸素、光および反応性の化学物質による環境による分解から保護し、かつ剤形を取り扱う人員を細胞傷害性のピコプラチンから保護する。コーティングは、硬質もしくは軟質のいずれかのゼラチン；ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；糖、例えば、スクロース；またはヒトの消費に適した任意のその他の無毒性、水溶性材料を含むことができる。約１０ミクロン未満の平均粒子直径を有するピコプラチン微粒子は好ましくは、約７ミクロン未満の平均粒子直径を有し、より好ましくは、約９０％の個々の微粒子が約５ミクロン未満の直径を有するような粒子サイズ分布を示す。
【００７９】
種々の実施形態では、本発明は、癌を治療するための方法を提供し、この方法は、発明の経口製剤または発明の方法によって調製した経口製剤を、癌に罹患している患者に、当該患者に有益な効果をもたらすために有効な量、頻度および治療期間で投与するステップを含む。患者は、化学療法を受けたことがない患者であっても、または以前に化学療法を受けたことがある患者であってもよい。
【００８０】
用量、剤形、頻度および投与期間は、主治医が、当該医師の知識および経験、患者の体重、皮膚面積、疾患状況、身体の状態、ならびに用量、投与頻度および当該製剤を患者に投与する期間の選択に関係があると医師が判断することができる任意のその他の要因に基づいて決定することができる。
【００８１】
種々の実施形態では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた肺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌、腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、胃およびその他の消化管（ＧＩ）の癌、中皮腫、メラノーマ、腹膜リンパ上皮腫、子宮内膜癌、神経膠芽腫、膵臓癌、子宮頚癌、精巣癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胸腺癌、乳癌、頭頚部癌、肝臓癌、カポジ肉腫を含めた肉腫、カルチノイド腫瘍、その他の固形腫瘍、（非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬを含めた）リンパ腫、白血病、骨に関連した癌、ならびに本明細書に引用する特許および特許出願に開示されているその他の癌であってよい。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、有効量の白金非含有抗癌剤等の第２の薬剤と併用する薬剤を調製するために使用する本発明のピコプラチン組成物。第２の薬剤は、本発明の経口製剤の実施形態の投与に併せて、患者に共投与することができる。
【００８３】
抗癌薬は、非白金系抗癌剤であってもよく、または白金系抗癌剤であってもよい。分子の実体を含む第２の抗癌剤または療法の例を、上記の表１中に示している。例えば、第２の抗癌剤は、非白金系抗癌剤であってもよく、または白金系抗癌剤であってもよい。
【００８４】
「非白金系抗癌剤」とは、白金を含有しない、抗癌活性および／または抗細胞増殖活性を有する化合物を意味し、例えば、化合物または薬物を、以下のクラスのうちの１つから選択することができる。
【００８５】
１．カンプトテシン類似体クラス化合物、すなわち、カンプトテシン関連構造を有し、トポイソメラーゼＩを阻害する、任意の腫瘍細胞増殖阻害性化合物；または、トポイソメラーゼＩＩを阻害するポドフィロトキシン類似体クラス化合物；またはトポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩの両方の阻害剤であるカンプトテシン類似体クラス化合物。カンプトテシン類似体クラスの適切な化合物として、これらに限定されないが、純粋なトポイソメラーゼＩ阻害剤、すなわち、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、ＲｕｂｉｔｅｃａｎおよびＥｘａｔｅｃａｎ（ＤＸ−８９５１ｆ）等；トポイソメラーゼＩとトポイソメラーゼＩＩに対する混合性阻害剤、すなわち、ＸＲ−５０００およびＸＲ−１１５７６等が挙げられ；純粋なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、ポドフィロトキシン類似体クラスの適切な化合物として、これらに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。また、そのような化合物として、これらに限定されないが、ＷＯ９３／０９７８２およびその中で引用されている参照文献（これらは、参照により本明細書に組み込まれている）に請求または記載されている任意の腫瘍細胞増殖阻害性カンプトテシン類似体も挙げられる。トポテカン（その薬学的に許容できる塩、水和物および溶媒和化合物を含む）の調製、ならびにトポテカンおよび不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む経口および非経口の薬学的組成物の調製が、米国特許第５，００４，７５８号および欧州特許出願公開ＥＰ０，３２１，１２２に広範に記載されている。
【００８６】
２．タキサン、すなわち、タキソール（パクリタキセル）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）等。
【００８７】
３．上皮増殖因子受容体−クラスＩチロシンキナーゼ阻害剤を含む、増殖因子受容体−タンパク質−キナーゼ阻害剤等の増殖因子受容体阻害剤、例えば、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９もしくはゲフィチニブ）またはＴａｒｃｅｖａ（登録商標）（もしくはエルロチニブ））、および増殖因子機能のその他の阻害剤。そのような増殖因子として、例えば、血小板由来増殖因子、内皮増殖因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子および肝細胞増殖因子が挙げられ、それらの阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、すなわち、例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）またはベバシズマブ、およびＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはセツキシマブ等、ならびにセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤がある。また、細胞周期キナーゼの阻害剤、すなわち、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−４およびＣＤＫ−６等も挙げられる。内皮増殖因子または血管内皮増殖因子の阻害剤は、少なくとも部分的に腫瘍血管新生を阻害することによって作用することができる。
【００８８】
４．５−ＦＵ、Ｓ１、ＵＦＴ、カペシタビン等の代謝拮抗薬；ＴｏｍｕｄｅｘもしくはＺＤ９３３１、またはＬＹ２３１５１４（ＭＴＡ、ペメトレキセド二ナトリウム）もしくはゲムシタビン、またはメトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬。
【００８９】
５．ビノルレビン（ｖｉｎｏｌｒｅｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビンデシン等のビンカアルカロイド。
【００９０】
６．国際特許出願公開ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ００／２１９５５およびＷＯ００／４７２１２に記載されているもの等の抗血管新生性化合物。
【００９１】
７．メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）等のアルキル化剤、またはカルムスチンもしくはロムスチン等のニトロソウレア。
【００９２】
８．ドキソルビシン、エピリビシン（ｅｐｉｒｉｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、アムルビシンまたはＤｏｘｉｌ（登録商標）等のアントラサイクリン。
【００９３】
９．Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）等の抗ＨＥＲ−ｎｅｕ化合物。
【００９４】
１０．細胞分裂阻害剤、すなわち、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、黄体ホルモン作用物質（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン）、抗黄体ホルモン作用物質、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ループロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ならびに抗侵入剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）等。
【００９５】
１１．有糸分裂阻害薬、天然および合成。
【００９６】
１２．インターロイキンおよびＴＮＦ等のサイトカイン。
【００９７】
１３．ワクチン。
【００９８】
１４．ｍｄｒ２等の取込み／流出調節物質。
【００９９】
１５．レスキュー剤。
【０１００】
１６．Ｃａアンタゴニスト。
【０１０１】
また、それ自体では抗癌活性を示さない増強化剤、例えば、ロイコボリンも、本発明の方法において使用することができる。
【０１０２】
「白金系抗癌剤」は、その他の白金系物質、すなわち、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）またはオキサリプラチン等を含むことができ、これらは異なる作用様式または有用なプロフィールを有し、これらもまたピコプラチンと共に用いることができる。
【０１０３】
これらのカテゴリーは、当技術分野で認識されているクラスの抗癌剤、またはその他のクラスの活性を示す物質もしくはアジュバントの概要として示されているが、すべてを網羅する意図はない。
【０１０４】
第２の抗癌剤は、有効量で、経口ピコプラチン製剤と同時に、経口ピコプラチン製剤の投与の前に、または経口ピコプラチン製剤に続いて、類似または多種多様な投与スケジュールで患者に投与することができる。ただし、第２の抗癌剤は、経口ピコプラチン製剤と共に投与した場合の、患者に有益な効果をもたらすのに十分な用量、頻度および期間で投与される。ピコプラチン経口製剤は、少なくとも１つの白金系抗癌剤または非白金系抗癌剤と共に（それの前、後、またはそれと同時に）投与することができ、これらの抗癌剤は、経口投与してもまたは非経口投与してもよい。好ましくは、ピコプラチンは、第２の抗癌剤の投与と同時に（時を同じくしてもしくは重複して）、または第２の抗癌剤の投与の前に投与する。第２の抗癌剤を、ピコプラチンの前に投与してよい。第２の抗癌剤がタキサンである場合には、好ましくは、これを、ピコプラチンの前１０〜２０時間未満から約５分まで、例えば、ピコプラチンの前約１時間〜１５分に投与する。
【０１０５】
ピコプラチンと追加の抗癌剤との間の相加効果が観察される場合があり、この場合、各物質の治療効果が合計されて、有効性が比例して増加する。ピコプラチンと追加の抗癌剤との間の相乗効果が観察される場合があり、この場合、治療の組み合わさった有効性が、それら２つの物質の有効性の合計よりも大きい。
【０１０６】
本発明の種々の実施形態では、利用する電離放射線は、Ｘ放射線、γ放射線またはβ放射線であってよい。電離放射線の投与量は、臨床放射線療法において使用するために知られている投与量である。使用する放射線療法として、例えば、γ線、Ｘ線の使用および／または放射性同位体からの放射線の直接的な送達が挙げられる。また、マイクロ波およびＵＶ照射等のその他の形態のＤＮＡを損傷する要因も本発明に含まれる。すべてのこれらの要因が、広い範囲の損傷を、ＤＮＡ、ＤＮＡ前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の集合および維持に起こす可能性が非常に高い。例えば、Ｘ線は、１日当たり１．８〜２．０Ｇｙの用量で、週５日、５〜６週間投与することができる。通常、４５〜６０Ｇｙの範囲で用量を分割する。単一のより大きな用量、例えば、５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として投与してよい。放射性同位体の投与量の範囲は、広く変動し、同位体の半減期、放射される放射線の型およびエネルギー、ならびに細胞による取込み速度に依存する。
【０１０７】
本出願は、出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８０７６、２００８年６月２７日出願、標題「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍ」；出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１７４６、２００８年２月８日出願、標題「Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ」；出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１７５２、２００８年２月８日出願、標題「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍ」；米国特許出願第１０／２７６，５０３号、２００３年９月４日出願、標題「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」；米国特許出願第１１／９８２，８４１号、２００７年１１月５日出願、標題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ」；米国特許出願第１１／９３５，９７９号、２００７年１１月６日出願、標題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ」；米国特許出願第１１／９８２，８３９号、２００７年１１月５日出願、標題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ」；ＷＯ／９８／０４５３３１、１９９８年４月３日出願、標題「Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」；ＷＯ／９６／０４０２１０、１９９６年６月７日出願、標題「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｓ」に関係し；上記のすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０８】
本出願はまた、米国特許出願第６１／０２７，３８７号、２００８年２月８日出願、標題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ」；米国特許出願第６１／０２７，３８２号、２００８年２月８日出願、標題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ」；米国特許出願第６１／０２７，３６０号、２００８年２月８日出願、標題「Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｍｒｕｂｉｃｉｎ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ」；および米国特許出願第６１／０３４，４１０号、２００８年３月６日出願、標題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ」にも関係し；上記のすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０９】
さらに、米国特許第７，０６０，８０８号、２００６年６月１３日発行、標題「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉ−ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ」；および米国特許第４，６７３，６６８号、１９８７年６月１６日発行、標題「Ａｍｉｎｏｎａｐｈｔｈａｃｅｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」も参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１０】
これらの特許および特許出願は、とりわけ、ピコプラチンと共に投与するために有用な物質、治療方法、投与計画および組成物を開示している。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
ピコプラチンに関するＨＰＬＣ法
条件：
カラム：    Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）２５０×４．６ｍｍ
００Ｇ  ４２５２  Ｅ０（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相Ａ：  脱イオン水中（「ｄｉ水」）０．２％のＴＦＡ（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：  メタノール  ＨＰＬＣグレード
流速：      １．０ｍＬ／分
検出波長：  ２６７ｎｍ
カラム温度：３５℃
試料温度：  ２５℃
実行時間：  ２５分
試料希釈剤：生理食塩水
【０１１２】
【表１−２】
2010533714.tif 000005
（実施例２）
様々なｐＨ値におけるピコプラチンの溶解度の確定
本試験の目的は、水溶液中のピコプラチンの溶解度を確定し、ピコプラチンの溶解度に関するｐＨの効果を測定することであった。
【０１１３】
【表２】
2010533714.tif 000006
手順：
ピコプラチン（１０ｍｇ）を、合計で１０個の０．５ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆのバイアルに秤量し、その後２５０μＬのバッファーまたは水をピコプラチンに加えた。バイアルを１分間混合した。各バイアルに関してｐＨを測定した。その後バイアルを、２５℃で１６時間、暗所において振とう器にかけ、再度ｐＨを測定した。この溶液を、０．４５ｕＭ  Ｓｐｉｎ  Ｘフィルターで遠心ろ過し、その後５０ｍｇの各ろ液を、個別のＨＰＬＣバイアルに移した。１．５ｍＬの０．９％ＮａＣｌ溶液（生理食塩水）をＨＰＬＣバイアルに加え、その後ＨＰＬＣ分析をすぐに実施し、各試料の濃度を確定した。
【０１１４】
【表３】
2010533714.tif 000007
（実施例３）
ピコプラチンのｐＨ安定性プロフィールの確定
本試験の目的は、水溶液中のピコプラチンの安定性に関するｐＨの効果を確定し、水溶液中のピコプラチンの総合安定性を評価することであった。
【０１１５】
【表４】
2010533714.tif 000008
手順：
ピコプラチン（１０ｍｇ（＋／−０．１ｍｇ）を５ｍＬの容量フラスコに秤量し、その後生理食塩水を５ｍＬの容量測定線まで加え、反転させることで試料を混合し、すべての固体を溶解し、２ｍｇ／ｍＬのストック溶液を得た。その後、ＨＰＬＣバイアル中の１．１２５ｍＬのｐＨ特定バッファーまたは脱イオン水または生理食塩水に、０．３７５ｍＬのストック溶液を加え、これをボルテックスに１０秒かけることによって混合し、０．５ｍｇ／ｍＬの試験溶液を得た。各ｐＨに関して２つのバイアルを作り、これを確認した。
【０１１６】
その後、試料をＨＰＬＣ分析機に注入し、以下の順番：ｐＨ６、ｐＨ５、ｐＨ４、ｐＨ３、ｐＨ２、脱イオン水、生理食塩水で、各バイアルを１回分析した。
【０１１７】
その後、各溶液に関するバイアルの各対の一方を４０℃の安定なチャンバーに移し、他方を２５℃のチャンバーに移した。
【０１１８】
注入順序は、１および３日経過後、または試料が少なくとも２０％分解するまで繰り返した。
【０１１９】
結果：
結果を以下の表Ｖ〜ＸＩＩＩに示す。
【０１２０】
【表５】
2010533714.tif 000009
【０１２１】
【表６】
2010533714.tif 000010
【０１２２】
【表７】
2010533714.tif 000011
【０１２３】
【表８】
2010533714.tif 000012
【０１２４】
【表９】
2010533714.tif 000013
【０１２５】
【表１０】
2010533714.tif 000014
【０１２６】
【表１２】
2010533714.tif 000015
【０１２７】
【表１３】
2010533714.tif 000016
（実施例４）
有機溶媒中のピコプラチンの安定性の確定
本試験の目的は、ピコプラチンの自己乳化型ビヒクルへの溶解を容易にするために使用できる溶媒を調べることであった。
【０１２８】
溶媒選択基準：
−  ピコプラチンを＞２０％ｗ／ｗまたは２００ｍｇ／ｍＬに溶解する
−  揮発性−真空乾燥により除去可能
−  クラス３または注射可能
−  ピコプラチンと化学的に相溶性
【０１２９】
【表１４】
2010533714.tif 000017
手順：
ピコプラチン（２０＋／−２ｍｇ）を、一連の２ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆのバイアルに秤量し、１００ｍｇの各溶媒をそれぞれ加え、その後、各試料を超音波処理して混合し、ピコプラチンを溶解した。ピコプラチンが溶解しなかった場合、さらなるアリコートの１００ｍｇの溶媒を加え（最大１．５ｇまで）、固体が完全に溶解するまで懸濁液を超音波処理した。各試料を、その後Ｓｐｅｅｄｖａｃにおいて低熱で一晩乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その後２００ｍｇの脱イオン水を各バイアルに加えた。上清（５００ｍｇ）を、各バイアルから個々のＨＰＬＣバイアルに移し、その後、０．５ｍＬの使用する溶媒を加えた。
【０１３０】
結果：
結果を以下の表ＸＶに示す。
【０１３１】
【表１５】
2010533714.tif 000018
（実施例５）
自己乳化型ビヒクル中のピコプラチンの溶解度の確定
本試験の目的は、油：ピコプラチンを１０％ｗ／ｗまで溶解できる界面活性剤系を見出すことであった。様々な試料の組成を、表ＸＶＩに示す。
【０１３２】
【表１６】
2010533714.tif 000019
手順：
ピコプラチンを、標的重量の＋／−５％以内に秤量し、その後溶媒（例えば、ＤＭＳＯ  ＵＳＰ）を加え溶解した。その後、油、レシチン、ＰＥＧ４００および界面活性剤を混合し、標的重量の＋／−５〜１０％にし、その後エタノールを加え均一にした。２種の溶液を組み合わせ、その後、残留溶媒が乾燥重量の１％未満になるまで真空乾燥した。乾燥製剤を、顕微鏡下で結晶について調べた。結晶が存在した場合、試料を遠心分離にかけて、結晶をペレットにした。その後、上清を１０ｍｇ取り除き、５ｇの生理食塩水を加えた。薬剤濃度を、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１３３】
【表１７】
2010533714.tif 000020
（実施例６）
２５℃における、ＤＭＳＯおよびｐＨバッファー中のピコプラチンの分解
本試験の目的は、ＤＭＳＯおよびｐＨバッファーまたは水の中のピコプラチンのプロフィールを得ることであった。
【０１３４】
【表１８】
2010533714.tif 000021
手順：
ピコプラチン（０．５ｍｇ＋／−０．０１）を、合計で７つの１．５ｍＬのＨＰＬＣのバイアルに秤量した。ＤＭＳＯおよび第２の溶媒を、個別の２ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆのバイアルに秤量し、よく混合した。その後、１ｍＬのＤＭＳＯと溶媒との混合物を、ピコプラチンを含むＨＰＬＣバイアルに移し、ボルテックスにより１０秒間混合し、確実にすべての固体を溶解した。
【０１３５】
その後、試料をＨＰＬＣにより分析し、この順序を４〜５回または少なくとも２０％のピコプラチンが分解するまで実施した。
【０１３６】
（実施例７）
ピコプラチンナノ粒子の調製
本試験の目的は、ピコプラチンの、ナノメートルサイズの、好ましくは非結晶性粒子を作製することであった。
【０１３７】
【表１９】
2010533714.tif 000022
手順：
大豆レシチンおよび脱イオン水を秤量し、その後、高せん断ミキサーを用いて混合し、均一な分散液を得た。ピコプラチンを加え、よく混合し、粒径がレーザー光散乱によって最小になるまで、または結晶粒子が消失するまで懸濁液を微小溶液操作した。その後、このナノ懸濁液を凍結乾燥し、乾燥粉末を得た。
【０１３８】
結果：
結果を以下の表ＸＸに示す。
【０１３９】
【表２０】
2010533714.tif 000023
粒子表面積にして約４００倍の増大に相当する、直径で約１０から０．５ミクロンへの有意なサイズ減少を、微小溶液操作により得た。ピコプラチンが、微小溶液操作および凍結乾燥処理の後もその完全性（純度）を維持していることが見出された。さらに結晶化度の減少も明らかであった。
【０１４０】
（実施例８）
ＮＭＰ中のピコプラチンの安定性の確定
本試験の目的は、２５℃および５℃における、Ｎ−メチルピロリドン中のピコプラチンのプロフィールを明らかにすることであった。
【０１４１】
【表２１】
2010533714.tif 000024
【０１４２】
【表２２】
2010533714.tif 000025
手順：
２ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆのバイアルに、２．０００ｍｇのピコプラチンを秤量し、８００ｍｇのＮＭＰを加え、混合物をボルテックスにかけてピコプラチンを溶解させ、ストック溶液を得、その２００ｍｇを、合計で４つのＥｐｐｅｎｄｏｒｆのバイアルに移した。適切な量の生理食塩水を加え、ボルテックスにより約１０秒間よく混合し、その後５００ｍｇをＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣ分析を実施した。その後、溶液の残りを凍結乾燥器で液体がなくなるまで乾燥させ、５００ｍｇの生理食塩水を各バイアルに加え、ボルテックスにより２０秒間よく混合し、５００ｍｇをＨＰＬＣバイアルに移した。０．５ｍｇ／ｍＬの標準溶液を用いてＨＰＬＣを実施した。
【０１４３】
結果：
代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを、図９および１０に示す。
【０１４４】
（実施例９）
ピコプラチンナノ粒子製剤の最適化
本試験の目的は、微小溶液操作により、様々な安定剤を使用してナノ粒子を調製し、安定性を比較することであった。
【０１４５】
【表２３】
2010533714.tif 000026
手順：
レシチンＰＬ、ピコプラチンおよび脱イオン水を５０ｍＬのファルコンチューブに秤量し、高せん断ミキサーにより、８０００ＲＰＭで２分間、すべての固体が均一に分散するまで混合した。Ｚチャンバーを有する微小溶液操作装置を設定し、試料を約１１００ストロークで処理した。それぞれ１ｇを、合計で約１５の３ｍＬのガラスのバイアルに移し、これらを凍結乾燥し、「凍結乾燥物」を得た。
【０１４６】
凍結乾燥物の１つのバイアルを、ｄｉ水を加え、よく混合することによって再生し、「凍結乾燥後」の懸濁液を形成した。
【０１４７】
すべての試料に関して、（Ｔ＝０）において以下の試験を実施した：顕微鏡写真２００倍、レーザー光散乱（ＬＬＳ）、ＨＰＬＣ（ＮＳで０．５ｍｇ／ｍＬに希釈）は、凍結乾燥後の試料だけに実施。
【０１４８】
結果
結果を以下の表ＸＸＩＶに示す。
【０１４９】
【表２４】
2010533714.tif 000027
【０１５０】
【表２５】
2010533714.tif 000028
【０１５１】
【表２６】
2010533714.tif 000029
（実施例１０）
５％カゼインナトリウム分散液中のピコプラチンナノ粒子の第２回分の調製
本試験の目的は、先の実験から得た結果を再生することおよび水の除去にロータリーエバポレーターの使用を試みることであった。
【０１５２】
【表２７】
2010533714.tif 000030
手順
１００ｇの５％カゼインナトリウム分散液および１００ｇの脱イオン水を、Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに秤量し、ＨＣｌ／ＮａＯＨを使用してｐＨを６に調整した。溶液を、窒素ガスを用いて１０分間拡散し、その後３９．５ｇの分散液を１００ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに移した。５００ｍｇのピコプラチンを加え、高せん断条件下で、８０００ＲＰＭで５分間混合した。５００ｍｇの試料を、Ｚチャンバーを有する微小溶液操作装置で２２００ストローク処理し、ｐＨを記録した。試料の残りを、４０℃においてロータリーエバポレーターで２時間乾燥させ、その後、２５℃および１５０ｍＴｏｒｒで１６時間真空乾燥させた。残留物を、微粉末に粉砕し、その後ピコプラチン標準物質と同様にＴＧ／ＤＴＡにより水分含有量を確定した。吸湿試験を、３つのＨＰＬＣバイアル中に１０ｍｇを配置し、それらをそれぞれ２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨに一晩さらし続けることによって実施した。ＨＰＬＣ分析および顕微鏡検査を実施した。
【０１５３】
結果
図１１は、微粉化ピコプラチン粉末の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）スキャンを示す。
【０１５４】
図１２は、カゼインナトリウム中のＦ５０ピコプラチンナノ粒子の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）のスキャンを示す。
【０１５５】
再生懸濁液中の粒径は、非結晶性カゼイン塩の大型の凝集体が存在し、これがレーザー光散乱測定を妨げたため測定できなかった。しかし顕微鏡検査により、ミクロンサイズ範囲の結晶粒子はほとんどないことが明らかになり、ピコプラチンがナノメートルサイズ（おそらく３００〜４００ｎｍ未満）を維持していたことが示唆された。
【０１５６】
【表２８】
2010533714.tif 000031
【０１５７】
【表２９】
2010533714.tif 000032
図１３は、ピコプラチンナノ粒子の代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチンナノ粒子および生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質である。１つの未知のピークが５．５分にある（Ａｑｕｏ１ではない）。
【０１５８】
（実施例１１）
ホットメルト法を使用したピコプラチンの固体分散体
本試験の目的は、ピコプラチンが分解することなく、固体マトリックス賦形剤の溶解溶液中にピコプラチンを溶解できるかどうかを確定することであった。本試験の第２の目的は、固体マトリックス形態をＤＳＣにより結晶化度に関して検証することである。
【０１５９】
【表３０】
2010533714.tif 000033
手順：
選択した賦形剤を、３ｍＬのガラスのバイアルに秤量し、その後ホットプレートを使用してマトリックス材料の融点より約５〜１０℃高い温度に温めた。ピコプラチンを加え、混合物を約１００℃で１時間、またはモノステアリン酸ソルビタン試料に関しては約１５０℃で撹拌した。その後試料を、冷却金属ブロックの上で急速に冷却した。
【０１６０】
観察結果：
ピコプラチンは、溶解Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３中およびＳＰＡＮ６０中に溶解したが、ＰＥＧ、ポロキサマーまたはＫｏｌｌｉｄｏｎには溶解されず、ピコプラチンは脂質により可溶性であることが示唆される。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３ピコプラチン混合物は、完全状態のピコプラチンを含むと思われるが、ＳＰＡＮ６０ピコプラチン混合物は、熱で茶色に変色した。
【０１６１】
（実施例１２−１）
ホットメルト法を使用したピコプラチンの固体分散体
本試験の目的は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３中のピコプラチンの溶解度を確定し、さらに２種の低ＭＰ脂質を試みることである。
【０１６２】
【表３１】
2010533714.tif 000034
手順
選択した賦形剤およびピコプラチン（＋／−２ｍｇ）を、ＨＰＬＣのガラスのバイアルに秤量し、ボルテックスにかけ混合した。混合物を６０℃に加熱し、完全に溶解し、撹拌し、ピコプラチンが完全に溶解したかどうかを確定するために観察した。試料を、Ｆ５９からＦ６６に関しては、６０℃において１時間加熱し、Ｆ６１からＦ６６は、さらに８０℃で３０分間加熱した。その後、バイアルを冷却金属ブロックの中に置くことによって、試料を直ちに冷却した。
【０１６３】
（実施例１２−２）
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３中のピコプラチンの溶解度
本試験の目的は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３中のピコプラチンの溶解度が１０％未満であることを確定することおよびさらに１種の脂質（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８  ＡＴＯ）を、５％で試験することであった。
【０１６４】
【表３２】
2010533714.tif 000035
手順：
脂質およびピコプラチン（＋／−２ｍｇ）を、ＨＰＬＣのガラスのバイアルに秤量し、ボルテックスにかけ混合した。その後、Ｍｉｇｌｙｏｌ油の入ったガラスのビーカーおよびそれを１００℃に設定したホットプレートの上に配置した。すべての混合物を２時間（１００℃）加熱し、時々ボルテックスにかけた。加熱後、バイアルを冷却金属ブロックの中に置くことによって、すべての試料を急速に冷却した。
【０１６５】
観察結果：
すべてが透明に変わった。Ｆ６７およびＦ６８の溶液は、他と比べてわずかにより透明であるように思われた。試料Ｆ５１からＦ７１の結果を以下の表ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶに示す。
【０１６６】
【表３３】
2010533714.tif 000036
【０１６７】
【表３４】
2010533714.tif 000037
【０１６８】
【表３５】
2010533714.tif 000038
図１４は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５中のピコプラチンの代表的なＨＰＬＣトレースを示す。
【０１６９】
図１５は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５のホットメルトにおけるピコプラチンに関する代表的ＤＳＣを示す。上から下に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５のホットメルトにおける５％のピコプラチン、ピコプラチンＡＰＩ。
【０１７０】
図１６は、ホットメルトにおけるピコプラチンに関する代表的ＤＳＣを示す。上から下に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５中の５％のピコプラチン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１５中の６％のピコプラチン、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ中の５％。
【０１７１】
【表３６】
2010533714.tif 000039
（実施例１３）
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油中の５０％ｗ／ｗのピコプラチン懸濁液の調製
目的：
ＭＣＴ油中の５０％ｗ／ｗのピコプラチンナノ懸濁液を調製すること
【０１７２】
【表３７】
2010533714.tif 000040
手順：
ピコプラチンを５０ｍＬのファルコンチューブに秤量し、ＭＣＴ油をチューブに加えた（最終ピコプラチン濃度は５％ｗ／ｗであった）。その後ＰＬ９０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０を加え、高せん断ミキサー（３分に設定したＩＫＡ＠５）を使用して混合し、その後２５０００ｐｓｉのＭ１１０ＥＨおよびＺチャンバーを使用して微小溶液操作を行い、サブミクロン粒子を得た。チャンバーを氷で冷やす。懸濁液は、処理の間４０〜５０℃より低く保つ。
【０１７３】
試料を取り出し、平均粒径をレーザー光散乱によって確定した。懸濁液を沈殿させ、上清を取り除き、約５０％ｗ／ｗの懸濁液を得た。２〜８℃において保存。顕微鏡下で観察し、Ｔ０および１日目に粒径を測定。７日目にＨＰＬＣ（生理食塩水で０．５ｍｇ／ｍＬに希釈）を実施。
【０１７４】
結果
【０１７５】
【表３８】
2010533714.tif 000041
【０１７６】
【表３９】
2010533714.tif 000042
図１７は、ＨＰＬＣトレースを示し、上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、ＭＣＴ中のＦ７３−ピコプラチン、ＭＣＴおよびＰＬ９０Ｇ中のＦ７４−ピコプラチン、ならびにＭＣＴおよびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０中のＦ７５−ピコプラチン。
【０１７７】
図１８は、図１７のＨＰＬＣトレースを拡大した図を示す。上から下に、ＮＳ中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、ＭＣＴ中のＦ７３−ピコプラチン、ＭＣＴおよびＰＬ９０Ｇ中のＦ７４−ピコプラチン、ならびにＭＣＴおよびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０中のＦ７５−ピコプラチン。
【０１７８】
（実施例１４）
ＭＣＴおよび油中の５０％ｗ／ｗのピコプラチン懸濁液の調製
目的：
最終濃度５０％ｗ／ｗの油中ピコプラチン懸濁液を調製すること。異なる粘度の油中における微小溶液操作効率を比較すること。
【０１７９】
【表４０】
2010533714.tif 000043
手順：
ピコプラチンを５０ｍＬのファルコンチューブに秤量。重量を記録。油およびＰＬ９０を加える。重量を記録。高せん断ミキサー、ＩＫＡ＠５を３分間に設定して使用し、混合。
【０１８０】
Ｚチャンバーを２００パス使用して微小溶液操作。パス番号および最終粒径を記録。試料を沈殿させ、上清の試料重量の９０％を取り除き、５０％ｗ／ｗの懸濁液を得た。純度に関してＨＰＬＣを実施。２〜８℃に保存。
【０１８１】
結果：
Ｆ７６は、大型の凝集体を形成し、微小溶液操作ができなかった。しかし、追加量のＰＬ９０（倍量）を加えた少量の試料を検査し、より小型の粒子が存在すると思われ、おそらく微小溶液操作が可能と思われる。次回の試験において試験する。
【０１８２】
Ｆ７９は、大型の凝集体を形成し、微小溶液操作ができなかった。
【０１８３】
Ｆ７８は、ワックス状の半固体になり、したがって高せん断または微小溶液操作のどちらによっても処理できなかった。
【０１８４】
Ｆ７７は、微小溶液操作できた唯一の製剤であった。２００パスの微小溶液操作後の粒径は、ＬＬＳによると９１９ｎｍである。
【０１８５】
【表４１】
2010533714.tif 000044
（実施例１５）
ＭＣＴ油中の５０％ｗ／ｗのピコプラチン懸濁液の調製
目的
最終濃度５０％ｗ／ｗの油中ピコプラチン懸濁液を調製すること。生理食塩水を用いた微小溶液操作効率を試験すること。
【０１８６】
【表４２】
2010533714.tif 000045
手順：
ピコプラチンを５０ｍＬのファルコンチューブに秤量。重量を記録。油、ＰＬ９０およびＮ．Ｓ．を加える。重量を記録。高せん断ミキサー、ＩＫＡ＠５を３分間に設定して、混合。Ｚチャンバーを２００パス使用して微小溶液操作。最終粒径を記録。試料を沈殿させ、上清の試料重量の９０％を取り除き、５０％ｗ／ｗの懸濁液を得た。純度に関してＨＰＬＣを実施。２〜８℃に保存。
【０１８７】
結果：
Ｆ８０は、微小溶液操作が可能であった。２００パスの微小溶液操作後の粒径は、ＬＬＳによると５５４ｎｍである。
【０１８８】
【表４３】
2010533714.tif 000046
図１９は、代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、オレイン酸エチルおよびＰＬ９０中のＦ７７−ピコプラチン、ＭＣＴ、ＰＬ９０Ｇおよび生理食塩水中のＦ８０−ピコプラチン。
【０１８９】
図２０は、拡大した代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬの標準物質、オレイン酸エチルおよびＰＬ９０中のＦ７７−ピコプラチン、ＭＣＴ、ＰＬ９０Ｇおよび生理食塩水中のＦ８０−ピコプラチン。
【０１９０】
（実施例１６）
オレイン酸エチル中の５０％ｗ／ｗのピコプラチン懸濁液の調製
目的
ピコプラチン：ＰＬ９０の比が１：１（ｗｔ）の、最終濃度５０％ｗ／ｗのオレイン酸エチル中ピコプラチン懸濁液を調製すること。
【０１９１】
【表４４】
2010533714.tif 000047
手順：
ピコプラチンを５０ｍＬのファルコンチューブに秤量。重量を記録。油およびＰＬ９０を加える。重量を記録。高せん断ミキサー、ＩＫＡ＠５を３分間に設定して使用し、混合。
【０１９２】
Ｚチャンバーを２０００ストローク使用して微小溶液操作。パス番号および最終粒径を記録。試料を沈殿させ、上清の２１ｇ（試料重量の９０％）を取り除き、５０％ｗ／ｗの懸濁液を得た。純度に関してＨＰＬＣを実施。２〜８℃に保存。
【０１９３】
結果：
Ｆ８１は、微小溶液操作が可能である。２００パスの微小溶液操作後の粒径は、ＬＬＳによると５８６ｎｍである。
【０１９４】
【表４５】
2010533714.tif 000048
図２１は、代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質、ＰＬ９０およびＥＯ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのＦ８１−ピコプラチン。
【０１９５】
図２２は、拡大した代表的ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。上から下に、生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのピコプラチン標準物質、ＰＬ９０およびＥＯ入り生理食塩水中の０．５ｍｇ／ｍＬのＦ８１−ピコプラチン。
【０１９６】
【表４６】
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すべての刊行物、特許および特許出願が、参照により本明細書に組み込まれている。ここまでの明細書において、本発明を、その特定の好ましい実施形態に関連させて説明してきたが、多くの詳細は、例示の目的で記載されており、当業者には、本発明には追加の実施形態が実現可能であり、本明細書に記載する詳細の特定のものは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく大きく変化させることができることが明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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