(57)【要約】本出願は、（３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体、およびこれらの合成に有用な中間体を合成する新規なプロセスを開示している。主題である（３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体は、医薬品におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫ阻害剤）化合物として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５１】
2010502607.tif 000052
の構造を有するＣＤＫ阻害剤化合物を、式Ｅ１
【化５２】
2010502607.tif 000053
の構造の中間体化合物をまず、１級アミン、次いで、２級アミンを用いて、順次アミノ化することによって合成するプロセスであって、式中Ｒ１は、構造式（−Ｒ２ａ−ＯＨ）の直鎖、分岐、または環状アルキルオキシ官能基であり、Ｒ２ａは直鎖、分岐、または環状アルキル基であり、Ｒ２は直鎖、分岐、または環状アルキル基であり、およびＲ３はアルキレン−複素環であり、前記プロセスは、５個以下の炭素原子を有するアルコール類およびこれらのアルコール類の２つ以上の混合物から選択された還流反応溶媒中で、式Ｃ１
【化５３】
2010502607.tif 000054
の４−アルキル−３−アミノ−ピラゾール化合物の塩のメタノール溶液を、ピラゾール環上の１位の窒素からプロトンを除去するために十分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下で、マロン酸ジメチル、塩化モノメチルマロニル、およびニ塩化マロニルから選択されたジアミド化試薬とを反応させることによって式Ｅ１の中間体化合物を形成するステップを含むプロセス。
【請求項２】
前記式Ｃ１の化合物の塩の対イオンが、シュウ酸イオン、トシル酸イオン、および塩化物イオンから選択される請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記対イオンが、シュウ酸イオンである請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ２が、炭素原子数４個以下の直鎖アルキル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ２が、エチルである請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記反応溶媒が、メタノールおよびエタノールから選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応溶媒がメタノールである請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ルイス塩基が、金属アルコキシド塩基から選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ルイス塩基が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムの各アルコキシド塩基から選択される請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ルイス塩基が、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ルイス塩基が、ナトリウムメトキシドである請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ３が、３−アルキレン−ピリジン−Ｎ−オキサイドである請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスが、さらに、前記式Ｅ１の化合物を反応させ、式Ｆ１
【化５４】
2010502607.tif 000055
の構造の化合物を提供するステップを含み、
式中、Ｒ２は直鎖、分岐または環状アルキル基であり、「Ｘ」は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素および構造式Ｒ４−ＳＯ２−を有するスルホニル基から選択され、式中Ｒ４はメチルおよびアリールから選択され、前記反応は、
ａ）アセトニトリル溶液中で式Ｅ１の前記化合物を提供するステップと、
ｂ）ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択された選択された塩基の存在下で、ハロゲン化剤およびスルホン化剤から選択された試薬でステップ「ｂ」から前記式Ｅ１の化合物を含むアセトニトリル溶液を処理することにより式Ｅ１の前記化合物を誘導体化するステップと、
を含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
誘導体化ステップ（ｂ）において選択された前記試薬が、オキシ塩化りん、５塩化りん、および塩化チオニルから選択された塩素化剤である請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩素化剤が、オキシ塩化りんである請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
誘導体化ステップ（ｂ）において選択された前記試薬が、塩化アリールスルホニルおよび塩化メチルスルホニルから選択されたスルホン化剤である請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記スルホン化剤が、塩化メチルスルホニルである請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基が、ジメチルアニリンである請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
式Ｇａ５
【化５５】
2010502607.tif 000056
の構造の化合物を形成するために、式Ｆ１の化合物をアミノ化するプロセスをさらに含み、
式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上で定義されたとおりであり、
前記アミノ化プロセスが、
ａ）請求項１２〜１５のいずれか一項において調製された式Ｆ１の構造の化合物を含むアセトニトリル中の反応生成物混合物にＫ３ＰＯ４および水を添加するステップと、
ｂ）還流条件下で、１級アミンまたは該アミンの塩を、ステップ「ａ」からの混合物と反応させるステップと、
を含む請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記反応ステップ「ｂ」が、式Ｆ１ａ
【化５６】
2010502607.tif 000057
の構造の１級アミン塩を用い、
式中「ｎ」＝１または２であり、それにより式Ｇ１ａ
【化５７】
2010502607.tif 000058
の構造を有する化合物を形成し、
式中、Ｒ２は上で定義されたとおりである請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
ステップ「ａ」において前記反応混合物に添加された水の量が、該反応混合物中のアセトニトリル：水の容量比を約１：５にするのに十分な量である請求項１９および２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
ステップ「ａ」のＫ３ＰＯ４および水は、溶液として添加される請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
ステップ「ａ」のＫ３ＰＯ４および水は、別々に添加される請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
式Ｉ
【化５８】
2010502607.tif 000059
の化合物を提供するために式Ｇａ５の化合物を残っているハロゲン化炭素においてアミノ化するプロセスを、さらに含み、前記プロセスが、炭酸ナトリウムおよび還流温度を約１４０℃〜約１６０℃に維持するために十分な量の水の存在下で２級アミンと共にＮ−メチルピロリジン中で式Ｇａ５の単離された化合物を還流させるステップ、
を含む請求項１９〜２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記２級アミンが、式Ｈａ
【化５９】
2010502607.tif 000060
の化合物である請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
式Ｉの反応生成物を単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加することにより該反応生成物をエタノールから再結晶するステップを、さらに含む請求項２４および２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
式ＩＩ
【化６０】
2010502607.tif 000061
の化合物を作るプロセスであって、
前記プロセスが、
ａ）５個以下の炭素原子を有するアルコキシド部分を含む金属アルコキシド塩基の存在下で、マロン酸ジメチル、塩化モノメチルマロニル、およびニ塩化マロニルから選択されたジアミド化試薬と式Ｃ
【化６１】
2010502607.tif 000062
の４−アルキル−３−アミノ−ピラゾール化合物の塩のメタノール溶液とを
５個以下の炭素原子を有するアルコール類およびこれらのアルコール類の２つ以上の混合物から選択された還流反応溶媒中で反応させることにより、式Ｅ
【化６２】
2010502607.tif 000063
の構造を有する化合物を形成するステップと、
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されたルイス塩基の存在下でオキシ塩化りんとステップ「ａ」において調製された式Ｅの化合物とを反応させることにより式Ｆ
【化６３】
2010502607.tif 000064
の構造を有する化合物を形成するステップと、
ｃ）式Ｇ
【化６４】
2010502607.tif 000065
の化合物を形成するために、Ｎ−オキサイド−ピリジン−３−イル−アミンのニ塩酸塩、Ｋ３ＰＯ４、および水の存在下で式Ｆの化合物を含むステップ「ｂ」からの反応混合物を還流させるステップと、
ｄ）式ＩＩ
【化６５】
2010502607.tif 000066
の化合物を形成することを得るために
炭酸ナトリウム、還流温度を約１４０℃〜約１６０℃の範囲に維持するために十分な量の水、および式Ｇ１ａ
【化６６】
2010502607.tif 000067
の構造式を有するアミノアルコール化合物の存在下で、ステップ「ｃ」において調製された式Ｇの単離された化合物をＮ−メチルピロリジン中において還流させるステップと、
ｅ）任意に、還流ステップ「ｄ」において調製された式ＩＩの化合物を前記反応生成物から単離し、ｔｅｒｔ−メチルブチルエーテルを添加することによりエタノールから式ＩＩの化合物を再結晶させるステップと、
を含むプロセス。
【請求項２８】
還流ステップ「ｃ」において前記反応混合物に添加された水の量が、該反応混合物中のアセトニトリル：水の容量比を約１：５にするのに十分な量である請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
反応ステップ「ａ」における式Ｃの化合物の前記塩が、シュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物塩から選択される請求項２７または２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
反応ステップ「ａ」における式Ｃの化合物の前記塩が、シュウ酸塩である請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
反応ステップ「ａ」における前記溶媒が、メタノールおよびエタノールから選択される請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
反応ステップ「ａ」における前記金属アルコキシド塩基が、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドから選択される請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
ステップ「ｂ」において使われる前記ルイス塩基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される請求項２７〜３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
ステップ「ｂ」において使われる前記ルイス塩基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
式Ｅ１
【化６７】
2010502607.tif 000068
の構造を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−アミノ化合物を作るプロセスであって、式中、Ｒ２は、直鎖、分岐または環状アルキル基であり、前記プロセスが、炭素原子数が５個以下のアルコール類およびこれらのアルコール類の２つ以上の混合物から選択された、還流反応溶媒中で、式Ｃ１
【化６８】
2010502607.tif 000069
の４−アルキル−３−アミノ−ピラゾール化合物の塩のメタノール溶液を、ピラゾール環内の１位の窒素からプロトンを除去するために十分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下で、マロン酸ジメチル、塩化モノメチルマロニル、およびニ塩化マロニルから選択されたジアミド化試薬と反応させるステップを含むプロセス。
【請求項３６】
式Ｃ１の化合物の前記塩がシュウ酸塩である請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
Ｒ２が、炭素原子数４個以下の直鎖アルキル基である請求項３５および３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
Ｒ２が、炭素原子数４個以下の直鎖アルキル基である請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
Ｒ２が、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）である請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
還流ステップ「ｄ」において前記反応混合物に添加された水の量が、該反応混合物中のＮ−メチルピロリジン：水の容量比を約１００：１にするのに十分な量である請求項２７に記載のプロセス。
【請求項４１】
式Ｉの反応生成物を単離し、酢酸エチルを添加することによりテトラヒドロフランから該反応生成物を再結晶させるステップを、さらに含む請求項２４および２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、例えば、活性な医薬活性化合物として有用な（３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および該誘導体の合成に有用な中間体の新規な合成プロセスを開示している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本セクションまたは本出願のいずれかのセクションにおける任意の刊行物の確認は、この種の刊行物が本発明の先行技術であることを承認するものではない。
【０００３】
２００４年２月１１日に出願され、その全体が本出願に組み込まれている、発行された特許文献１に記載されているように、３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体（式１に例示されている）は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫ阻害剤）化合物として活性を有する。式中Ｒ１は、構造式（−Ｒ２ａ−ＯＨ）の直鎖、分岐、環状アルキルオキシ官能基であり、Ｒ２ａは直鎖、分岐、環状アルキル基であり、Ｒ２は直鎖、分岐、環状アルキル基であり、Ｒ３はアルキレン−複素環、例えば、３−アルキレン−ピリジン−Ｎ−オキサイドである。
【０００４】
【化１】
2010502607.tif 000002
特許文献１において説明しているように、これらの化合物は、下に示したスキーム１で説明した一般的なルートにより調製することができる。
【０００５】
スキーム１
【０００６】
【化２】
2010502607.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上で定義されたとおりであり、Ｒ４とＲ７はＨおよびＲ２から選択され、Ｒ５とＲ６は一緒になって、アルキル複素環、例えば、ピリミジン−１−イルを形成する。該ピリミジン誘導体は、直鎖、分岐、環状アルキル基によりいずれかの炭素上で任意に置換され、該アルキル基は水酸化物で任意に置換される。したがって、ジカルボン酸ジエステル（化合物１１、マロン酸ジエステルまたは適切に置換されたマロン酸ジエステルであり、Ｒ４は水素以外の基である）は、酢酸中で還流させることによりピラゾール化合物（７）と縮合し、ピリドン化合物（１３）を形成する。該ピリドン化合物は、次いで、ジハロゲン化することにより誘導体され、例えば、塩素化試薬ＰＯＣｌ３により処理することにより二塩化物誘導体を得る。該二塩化物誘導体（１４）は、次いで、アミン類で順次処理しアミノ官能基を有するＣＤＫ阻害剤生成物１６を得る。ここで、Ｒ５とＲ６は一緒になってアルキル複素環、例えば、ピリミジン−１−イルを形成し、ここで、「Ｒ」（スキーム１）はピリジンＮ−オキサイドで任意に置換された、直鎖、分岐または環状アルキルである。
【０００７】
これらの阻害剤の１例は、式ＩＩの化合物である。
【０００８】
【化３】
2010502607.tif 000004
式ＩＩの化合物の合成は、特許文献１においてスキームＩＩにより説明されている。
【０００９】
スキームＩＩ：
ステップ１−置換ピラゾールを形成するアミド化
【００１０】
【化４】
2010502607.tif 000005
ステップ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの形成およびジハロゲン化
【００１１】
【化５】
2010502607.tif 000006
ステップ３−アミノ化（２つの個別の逐次反応）
【００１２】
【化６】
2010502607.tif 000007
特許文献１において説明したように、式ＩＩの化合物に導く合成スキームＩＩには、工業規模の合成の観点から欠点がいくつかある。ステップ１では、化合物「Ｄ」の形成に使われる出発物質（化合物「Ｃ」）は、粘着性のある粘性油であり、処理（計量、移動、およびブレンド）するのが困難である。その上、ステップ１は、特許文献１において説明したように、化合物ＣおよびＤは、各々、引き続き誘導体化反応を行う前に、該化合物の単離およびクロマトグラフィ精製を行う必要がある。さらに、特許文献１において説明したように、マロン酸ジエステルと化合物Ｃとの反応は、溶媒として該ジエステルを用いて行われる。得られるマロン酸塩付加体である、化合物Ｄの単離および精製後、ジケトン化合物Ｅを形成する閉環は、メタノール中で行われる。特許文献１において説明した操作によると、化合物Ｅは、単離、乾燥され、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン中でオキシ塩化りん（ＰＯＣｌ３）を用いた処理により対応するニ塩化物に変えられる。このようにして形成された該ニ塩化物は、単離され、逐次アミノ化反応の前にクロマトグラフィにより精製される。さらに、式Ｇおよび式ＩＩの化合物は、特許文献１において説明したように、単離およびクロマトグラフィ精製を必要とする。
【００１３】
特許文献１においてさらに説明したように、アミノ化反応の各々は別々に行われ、該反応の間に単離およびクロマトグラフィ精製が行われた。したがって、特許文献１は、生成物の単離および精製が介在する５つの個別の反応ステップからなるスキームを利用して式ＩＩの化合物の調製を説明し、各逐次ステップは別々の溶媒系で行われている。この合成について報告された式ＩＩの化合物の総合収率は、出発化合物Ｃに基づいて約２０％である（スキームＩＩ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２０９８７８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
（目的および発明の要旨）
上で述べたことに鑑みて、必要なことは、重要なＣＤＫ阻害剤化合物の調製に有効なより少ない反応ステップを用いる合成スキームである。その上、必要なことは、消費された出発物質である化合物Ｃに基づく生成物の収率がより高い、式ＩのＣＤＫ阻害化合物を調製する合成スキームである。その上、必要なことは、中間体のクロマトグラフィ精製の必要性を最小限に抑制し、変化がより少ない溶媒系を使用するプロセスである。さらに、必要なことは、工業規模の調製に適したバッチサイズに容易にスケールアップできる式Ｉの化合物の合成スキームである。これらおよび他の目的および／または利点は、本発明により提示される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の１つの態様は、式Ｅ１
【００１７】
【化８】
2010502607.tif 000008
の構造の中間体であるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン化合物から式Ｉ
【００１８】
【化７】
2010502607.tif 000009
の構造を有するＣＤＫ阻害剤化合物を合成するためのプロセスであり、
式中、Ｒ１は構造式（−Ｒ２ａ−ＯＨ）の直鎖、分岐、または環状アルキルオキシ官能基であり、Ｒ２ａは直鎖、分岐、または環状アルキル基であり、Ｒ２は直鎖、分岐、または環状アルキル基であり、Ｒ３はアルキレン−複素環、好ましくは３−アルキレン−ピリジン−Ｎ−オキサイドであり、前記プロセスは、（ａ）５個以下の炭素原子を有するアルコール類およびこれら２つ以上のアルコールの混合物から選択された還流反応溶媒中で式Ｃ１
【００１９】
【化９】
2010502607.tif 000010
の４−アルキル−３−アミノ−ピラゾール化合物の塩のメタノール溶液を、ピラゾール環上の１位の窒素からプロトンを除去するために十分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下で、マロン酸ジメチル、塩化モノメチルマロニル、およびニ塩化マロニルから選択されたジアミド化試薬とを反応させて式Ｅ１の中間体化合物を形成するステップと、（ｂ）式Ｆ１
【００２０】
【化１０】
2010502607.tif 000011
の化合物を得るために、ステップ（ａ）においていて調製された中間体を誘導体化するステップと、
式中、「Ｘ」は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、およびスルホニル基から選択され、および（ｃ）サブステップ（ｃｉ）においてピラゾロ−ピリジン部分の第７炭素原子に結合したＸ基を１級アミンで置換し、およびサブステップ（ｃｉｉ）においてピラゾロ−ピリジン部分の第５炭素原子に結合した「Ｘ」基を２級アミンで置換し、ここで、各サブステップにおいて使われるアミンの構造は式１の化合物を形成するために、適切な置換基を得るように独立に選択される、式Ｆ１の化合物を逐次的にアミノ化するステップと、を含む。
【００２１】
本発明の一部の実施形態では、ステップ（ａ）において、式Ｃ１の化合物の塩の対イオンは、シュウ酸イオン、トシル酸イオンおよび塩化物イオンから選択されるのが好ましく、該対イオンはシュウ酸イオンであることがより好ましい。本発明の一部の実施形態では、Ｒ２は炭素原子数４以下の直鎖アルキル基であり、Ｒ２はエチルであることが好ましく、したがって、式Ｅ１の化合物は式Ｅ
【００２２】
【化１１】
2010502607.tif 000012
の化合物である。
【００２３】
本発明の一部の実施形態では、この反応溶媒は、メタノールとおよびエタノールから選択されるのが好ましく、メタノールがより好ましい。一部の実施形態では、ルイス塩基は、金属アルコキシド塩基から選択されるのが好ましく、該塩基はリチウム、ナトリウムおよびカリウムの各アルコキシド塩基から選択されるのがより好ましく、該ルイス塩基はナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択されるのがより好ましく、さらに、該ルイス塩基はナトリウムメトキシドであることがより好ましい。
【００２４】
本発明の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、式Ｅ１の化合物の溶液を用意し、式Ｅ１の化合物を含む溶液を、塩基の存在下でハロゲン化剤で処理して式Ｅ１の化合物をハロゲン化して行われ、
Ｆ１
【００２５】
【化１２】
2010502607.tif 000013
の構造式の化合物を提供し、式中、「Ｘ」は塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択されたハロゲンである。該溶液は、アセトニトリルおよびトルエンから選択された溶媒中に式Ｅ１の化合物を溶解して作られるのが好ましく、該溶液はトルエンを含むことがより好ましい。
【００２６】
式Ｆ１の化合物の「Ｘ」置換基がハロゲンである場合は、該置換基は塩素であることが好ましい。式Ｆ１の化合物の「Ｘ」置換基が塩素である場合は、ステップ「ｂ」で使われるハロゲン化剤は、オキシ塩化りん、５塩化りん、および塩化チオニルから選択された塩素化剤が好ましく、該ハロゲン化剤はオキシ塩化りんであることがより好ましい。ステップ「ｂ」において塩素化剤が使われる場合は、使われる塩基は、ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されるのが好ましく、ジメチルアニリンがより好ましい。
【００２７】
本発明の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、式Ｅ１の化合物の溶液を用意し、式Ｅ１の化合物を含む溶液を塩基の存在下でスルホン化剤で処理して式Ｅ１の化合物をスルホン化して行われ、Ｆ１の構造（上で示した）の化合物を提供し、ここで、「Ｘ」はスルホニル基であり、アリールスルホニルおよびメチルスルホニルから選択されるのが好ましく、塩化メチルスルホニルがより好ましい。ステップ（ｃ）がスルホン化反応を含む一部の実施形態では、スルホン化剤は塩化メチルスルホニルであることが好ましい。この溶液は、アセトニトリルおよびトルエンから選択された溶媒に式Ｅ１の化合物を溶解して作るのが好ましく、該溶液はトルエンを含むのがより好ましい。
【００２８】
ステップ「ｂ」において、式Ｅ１の構造の化合物を形成し、式Ｅ１の化合物をハロゲン化することを含む本発明の一部の実施形態では、Ｒ２はエチルであることが好ましく、したがって、Ｆ１の構造の化合物は、式Ｆ
【００２９】
【化１３】
2010502607.tif 000014
の構造の化合物である。
【００３０】
本発明のプロセスの一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物中の「Ｘ」置換基は塩素であり、式Ｆ１の化合物を１級アミンでアミノ化するサブステップ（ｃｉ）は、（ａ）水および塩基、好ましくはＫ３ＰＯ４を、別々にまたは水溶液として、式Ｆ１の構造のジハライド化合物を含む誘導体化「ｂ」ステップからの生成物混合物に添加し、（ｉｉ）１級アミンまたはこれらの塩を還流条件下で該混合物と反応させて式Ｇａ
【００３１】
【化１４】
2010502607.tif 000015
の構造の化合物を形成し、式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義されたとおりである。
【００３２】
一部の実施形態では、反応ステップ「ｃ（ｉｉ）」において使われる１級アミンは式Ｆ１ａ
【００３３】
【化１５】
2010502607.tif 000016
の構造の１級アミン塩であることが好ましく、式中、「ｎ」＝１または２、好ましくは２であり、該反応は、それにより、式Ｇ１
【００３４】
【化１６】
2010502607.tif 000017
の構造を有する化合物を形成する。
【００３５】
一部の実施形態では、アミノ化サブステップ（ｃｉ）において反応混合物に添加された水の量は、該反応混合物中のアセトニトリル：水の容量比を約１：５にするのに十分な量であることが好ましい。
【００３６】
「Ｘ」置換基が塩素である一部の実施形態では、アミノ化サブステップ（ｃｉｉ）は、還流温度を約１４０℃〜約１６０℃に維持するために十分な量の水および炭酸ナトリウムの存在下で、２級アミンと第１アミノ化サブステップ（ｃｉ）において調製された式Ｇａの単離化合物をＮ−メチルピロリジン中で還流することを含み、それにより式Ｉの化合物を得る。
【００３７】
一部の好ましい実施形態では、第１アミノ化サブステップ（ｃｉ）において調製された式Ｇａの化合物は、式Ｇ１の化合物であり、第２アミノ化サブステップ（ｃｉｉ）において使われる２級アミンは、式Ｈａ
【００３８】
【化１７】
2010502607.tif 000018
の構造のアミンであり、それにより式Ｉａ
【００３９】
【化１８】
2010502607.tif 000019
の化合物が得られる。
【００４０】
一部の好ましい実施形態では、Ｒ２はエチルであり、したがって、式Ｇ１の構造の化合物は、化合物Ｇ
【００４１】
【化１９】
2010502607.tif 000020
であり、ステップｅにおいて調製された式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物である。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩ
【００４３】
【化２０】
2010502607.tif 000021
のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫ阻害剤）化合物を作るプロセスであり、該プロセスは
（ａ）式Ｅ
【００４４】
【化２１】
2010502607.tif 000022
の構造を有する生成物を形成するために５個以下の炭素原子を有するアルコキシド部分を含む金属アルコキシド塩基の存在下でマロン酸ジメチル、塩化モノメチルマロニル、およびニ塩化マロニルから選択されたアミド化試薬と炭素原子数５個以下を有する１つ以上のアルコールおよび式Ｃ
【００４５】
【化２２】
2010502607.tif 000023
の４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン化合物の塩を含む還流溶液とを反応させるステップと、
（ｂ）Ｆ
【００４６】
【化２３】
2010502607.tif 000024
の構造の化合物を形成するために、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下でオキシ塩化りんとステップ「ａ」から単離された式Ｅの化合物を含むアセトニトリル溶液を処理することにより反応ステップ「ａ」から式Ｅの単離生成物をハロゲン化するステップと、
（ｃ）式Ｇ
【００４７】
【化２４】
2010502607.tif 000025
の化合物を形成するために、ピリジン−３−イル−メチルアミン−１−オキサイドの塩酸塩、炭酸カリウムおよび三塩基性りん酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）から選択された塩基、およびアセトニトリルおよびアセトニトリル／水の混合物から選択された反応媒体の存在下で、ステップ「ｂ」において調製された式Ｆのニ塩化物を還流させるステップと、
（ｄ）反応温度を約１４０℃〜約１６０℃の範囲に維持するために十分な量の水および炭酸ナトリウムの存在下で、式Ｇの化合物を、Ｎ−メチルピロリジン中で還流させることにより、還流ステップ「ｃ」において調製された式Ｇの単離された化合物をＧ１ａ
【００４８】
【化２５】
2010502607.tif 000026
の構造のアミノアルコール化合物と反応させ、それにより式ＩＩ
【００４９】
【化２６】
2010502607.tif 000027
の化合物を得るステップと、
ｅ）必要に応じて、還流ステップ「ｄ」において調製された式ＩＩの化合物を、貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いて該化合物を沈殿させることにより反応混合物から、任意に、単離するステップと、
ｆ）必要に応じて、単離された個体を、再結晶するステップと、を含む。
【００５０】
本発明の一部の実施形態では、反応ステップ「ａ」における式Ｃの化合物の塩は、シュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物塩から選択され、シュウ酸塩が好ましい。一部の実施形態では、反応ステップ「ａ」における溶媒は、メタノールおよびエタノールから選択されるのが好ましい。一部の実施形態では、反応ステップ「ａ」における金属アルコキシド塩基は、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドから選択されるのが好ましい。
【００５１】
一部の実施形態では、ステップ「ｂ」で使われるルイス塩基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されのが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンがより好ましい。
【００５２】
一部の実施形態では、ステップ「ｃ」で使われる還流溶媒は、５：１の比の水：アセトニトリルをから構成されるのが好ましい。一部の実施形態では、ステップ「ｃ」で使われる塩基は三塩基性りん酸カリウムが好ましい。一部の実施形態では、該反応において使われるピリジン−３−イル−メチルアミン−１−オキサイドの塩は、塩化ジヒドロ塩である。
【００５３】
一部の実施形態では、ステップ「ｄ」で使われる塩基は、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムから選択され、炭酸ナトリウムが好ましい。一部の実施形態では、還流ステップ「ｄ」において前記反応混合物に添加される水の量は、該反応混合物中のＮ−メチルピロリジン：水の容量比を約１００：１にするのに十分な量であることが好ましい。
【００５４】
任意の単離ステップ「ｅ」を用いた一部の実施形態では、固体を沈殿させるために酢酸エチルを用いるのが好ましい。任意の再結晶ステップ「ｆ」を含む一部の実施形態では、再結晶溶媒としてエチルアルコールを用いるのが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
上に述べ、’００９刊行物で説明したように、式Ｉの化合物（本明細書で定義されたとおりの）は、ＣＤＫ阻害剤特性を有する有効な医薬品化合物として有望な活性を有すると考えられている。これらの化合物、例えば、式ＩＩの化合物の合成は、２００４年２月１１日に出願され、発行された特許文献１に詳細に説明されている。式ＩＩの化合物を生じるプロセスは、特許文献１の実施例５０７〜５０８、５０９、１０００および１００１において説明している。これらの実施例並びに特許文献１の全体は、引用により本明細書に組み込まれている。上で説明したように、且つスキームＩおよびＩＩを参照すると、これらの化合物の調製は、一般に、マロン酸エステルまたはマロン酸エステル誘導体、例えば、マロン酸ジエステル、マロン酸モノエステル酸塩化物、またはマロン酸モノエステル酸によるピラゾール−３−イル−アミン中間体（例えば、上のスキーム１の化合物７）のアミド化により進行し、次いで、環化により対応するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン化合物（例えば、スキーム１の化合物１３）を形成する。次いで、ケトン部位（例えば、化合物１４）におけるハロゲン化およびハライド部位（例えば、化合物１５および１６）の段階的アミノ化が順次行われ、所望のＣＤＫ阻害剤化合物が得られる。
【００５６】
本発明のプロセスは、これらのステップの２つ以上をワンポット合成スキームに統合して、これらのステップの一部における生成物の収率を改善するようにこのプロセスを適応させるか、または先に説明したプロセスにおいて必要なクロマトグラフィ精製の必要性を排除し、容易に単離できる沈殿として中間体または生成物を供給することができるように反応スキームおよび手順を変更することにより、この一般的な合成スキームを改善する。したがって、本発明のプロセスのステップの各々およびいくつかは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を調製する場合、特許文献１において説明したこれらの合成プロセスよりも、改善された合成ステップを含む。本発明の各々またはいくつかの改善は、ＣＤＫ阻害剤特性を有する化合物を調製する場合に改善された合成プロセスを提供するために以前に説明した合成プロセスに組み込めることが認識される。改善された各ステップは、次に説明する。
【００５７】
本発明の１つの態様は、式Ｅ１
【００５８】
【化２７】
2010502607.tif 000028
の構造を有する中間体化合物を調製するための改善されたプロセスを含む５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を得る改善されたプロセスであり、式中、Ｒ２は直鎖、分岐、環状アルキル基であり、該アルキル基のその後のハロゲン化、あるいはスルホン化は、スキームＩＩＩにより行われる。
【００５９】
スキームＩＩＩ
ステップ１  ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオンの形成
【００６０】
【化２８】
2010502607.tif 000029
式中、Ｒ２は直鎖、分岐、環状アルキル基であり、「Ａ−」は、シュウ酸イオン、トシル酸イオンおよび塩化物イオンから選択されたカルボン酸のアニオンであり、「ｎ」は１か２であり、「ｍ」は該アニオンの電荷で、アニオン種により１か２であり、「Ｇ」は、各発生についてメチル基および塩化物から独立に選択される。
ステップ２ａ  ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオンからジハライドの形成
【００６１】
【化２９】
2010502607.tif 000030
式中、Ｒ２は上で定義される。
または、
ステップ２ｂ  ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオンからジスルホニルの形成
【００６２】
【化３０】
2010502607.tif 000031
式中、Ｒ２は上で定義され、Ｒ４はメチル基およびアリール基から選択される。
【００６３】
アミド化／環化「ワンポット」反応
スキームＩＩＩ、ステップ１について、本発明者らは、驚くべきことにピラゾール環上の１位の窒素からプロトンを除去するために十分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下で、マロン酸ジメチル（両方の「Ｇ」置換基がメチルである）、塩化モノメチルマロニル（１つの「Ｇ」置換基がメチルで、他の置換基が塩素である）、およびニ塩化マロニル（両方の「Ｇ」置換基が塩素である）から選択されたマロン酸アミド化試薬と４−アルキル−ピラゾール−３−イル−アミン（Ｃ１ｂ）の塩類との間で「ワンポット」反応が行なわれ、対応するマロン酸メチルエステル付加体を得ることができることが判明した。この反応の条件下で、これらの付加体は  ｉｎ  ｓｉｔｕ  で環化し、対応するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンジケトン（Ｅ１）を生じる。化合物Ｃ１ｂの場合、種々の酸塩類を用いることができ、かつモノ酸およびジ酸の両方の塩類を使用することができることが、理解されるであろう。したがって、例えば、該酸塩は、対応する塩「Ａ」において、それぞれ、シュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物のように、シュウ酸、ｐ−トリスルホン酸、または塩酸から調製することができる。その上、モノ酸およびジ酸の両方の塩類を調製することができる（したがって、「ｎ」はそれぞれ１または２である）。モノ酸およびジ酸の両方の化学種は、モノアニオン性化学種（例えば、ｐ−トリスルホン酸塩、したがって、「ｍ」は１である）またはジアニオン性化学種（例えば、シュウ酸塩、したがって、「ｍ」は２である）のいずれかから調製することができる。一般に、これらの塩類は、遊離塩基の溶液を、対応する酸、例えば、シュウ酸、トリスルホン酸、または塩酸により処理し、それぞれ、対応するシュウ酸塩、トシル酸塩、および塩化物塩を沈殿させて調製することができる。一般に、スキームＩＩＩの反応ではシュウ酸塩が好ましい。
【００６４】
その上、本発明者らは、ピラゾール−３イル−アミンの遊離塩基化合物の、該反応を行う前の、シュウ酸塩、トシル酸塩、塩化物から選択された塩への転換により、有利なハンドリング特性を有する試薬が得られることも見出した。対応するピラゾール−３イル−アミンの遊離塩基化合物は、金属表面に対して高い親和性を有する粘性油である。本発明のこのステップのこの態様は、通常の生産設備と技法を用いて工業生産をするのに適したスケールまで該反応のスケールアップを容易にする。
【００６５】
反応スキームＩＩＩのステップ１は、炭素原子数５個以下のアルコールを含む還流溶媒を利用する。該反応溶媒は、エタノールおよびメタノールから選択するのが好ましく、メタノールがより好ましい。望ましい還流温度に依存して、該反応混合物は、炭素原子数５個以下の任意のアルコールおよびこれらのアルコールの２種以上の混合物、例えば、イソプロパニルを含むことができることが理解される。他の非アルコール溶媒、例えば、アセトニトリルとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、反応物が該溶媒に溶解する限りは、使用することができ、適切な温度で還流する。一般に、該反応混合物は、出発ピラゾール化合物の未反応残留量が約５％未満になることにより指示されるように、クロマトグラフィ測定が反応の完了を指示するまで、還流させる。上で説明した反応条件下では、該反応は、代表的に、約１０時間の還流を必要とする。試薬類および反応条件は、約１０時間〜約２０時間の範囲内で反応を完了するように選択されるのが好ましい。
【００６６】
スキームＩＩＩのアミド化反応／環化反応は、ピラゾール環上の１位の窒素からプロトンを除去するために十分なプロトン親和性を有するルイス塩基により促進される。
【００６７】
【化３１】
2010502607.tif 000032
適切なルイス塩基には、金属アルコキシド塩基、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウムアルコキシドがあり、該錯体のアルコキシド部分は、炭素原子数６個以下の直鎖、分岐、および環状アルコキシドから選択される。一般に、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドから選択されるナトリウムアルコキシドを用いるのが好ましく、ナトリウムメトキシドの方が大量に入手できるので好ましい。
【００６８】
他のルイス塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、三塩基性りん酸カリウム、１，８ジアザビシクロ［５，４−０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）も用いることができると認識される。
【００６９】
スキームＩＩＩに提示した本発明の方法には、反応の終了時に、反応混合物を水でクエンチし、該混合物のｐＨを約ｐＨ２〜約ｐＨ５、好ましくはｐＨ３に調節すると、生成物ピラゾロ−ピリミジンジケトン生成物（１３）が沈殿し、該生成物はろ過により定量的に回収することができ、したがって、以前のプロセスで必要な中間段階および最終段階におけるクロマトグラフィ精製を排除できるという追加の利点がある。一般に、該反応混合物のｐＨを望ましい範囲にするのに必要な量のＨＣｌまたはＮａＯＨを添加することにより、ｐＨは調節することができる。
【００７０】
驚くべきことに、ナトリウムメトキシドおよび４−アルキル−ピラゾール−３イル−アミンのシュウ酸塩（Ｃ１ｃ）
【００７１】
【化３２】
2010502607.tif 000033
と共に溶媒としてのメタノールを用いることにより、対応するジケトンが、出発ピラゾール化合物に基づいて約８０％〜約９０％の収率で得られることが判明した。特許文献１に記載されたジケトン調製で得られた典型的な収率と比較すると、出発ピラゾール化合物に基づくジケトン収率の向上は約４０％に達することが観察された。
【００７２】
ジケトン誘導体化−ジケトンのハロゲン化
スキームＩＩＩのステップ１において例示された手順を用いることにより、該ジケトン中間体が沈殿として得られ、該沈殿は対応するジハライドへの転換のための使用のために、真空ろ過により単離され得、したがってケトンを得るためのアミド中間体の単離およびクロマトグラフィによる精製を排除できることを認識したのは、本発明者らが最初であった。スキームＩＩＩによると、該沈殿ジケトンは一旦得られると、真空ろ過により単離し、該ジハライドに転換するのに適切な溶媒に溶解するのが好ましい。適切な溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびアセトニトリルがあるが、アセトニトリルが好ましい溶媒である。スキームＩＩＩに示したように、該ジケトンを再溶解後、適切な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアニリン、ピリジン、およびイソプロピルジエチルアミンの存在下でオキシ塩化りんと共に該ジケトンを含む溶液を還流することにより該ニ塩化物に転換される。他の塩基類を使用することができることが認識される。
【００７３】
スキームＩＩＩプロセスのステップ１により得られた該ジケトンは、他の反応、例えば、他のハロゲン化反応およびスルホニル化反応において使用するために単離され得、中間体を生成し、該中間体は、上で述べた特許文献１において説明したプロセスにより、さらに、変換することができ、それにより望ましいＣＤＫ阻害剤化合物が得られることが認識される。
【００７４】
スキームＩＩＩによりニ塩化物Ｆ１が得られ、反応混合物を水と一体にすると、該ニ塩化物が沈殿することになる。したがって、該ニ塩化物は、下で説明するとおりか、または上述の特許文献１によりアミノ化に適した形で得られる。
【００７５】
ジケトン誘導体化−ジケトンスルホン
スキームＩＩＩプロセスのステップ１により得られたジケトンは、式Ｆ１（上述）のジスルホニル化合物に転換することができ、式中、「Ｘ」置換基は式「ＲＳＯ２Ｏ−」を有し、式中、Ｒはアリールまたはメチルである。この式のスルホニル中間体は、下で説明したアミノ化反応を用いて式ＩＩの化合物を得るのに使用することができ、該アミノ化反応は、上で述べたハロゲン化中間体、例えば、式Ｆのニ塩化物を用いて行われるのと同じ様式である。スルホニル化は、上で説明したハロゲン化反応の場合のように、塩基の存在下で適切な塩化スルホニルにより該ジケトンを処理することにより行うことができる。該塩化スルホニルは、塩化メチルスルホニルおよび塩化アリールスルホニルから選択されるのが好ましい。
【００７６】
第１アミノ化反応
本発明のプロセスにより調製された式Ｆ１の化合物は、先に説明したアミノ化反応を利用して式Ｉの化合物の調製に用いることができることが認識されるが、本発明者らは、驚くべきことに、第１のアミノ化反応において１級アミン塩を利用するとプロセスを改善できることを見出した。したがって、本発明者らは、驚くべきことに、上で説明したように調製した、ニ塩化ピラゾロ−ピリミジン化合物（式Ｆ１の化合物、式中「Ｘ」置換基はハロゲン）のアセトニトリル溶液を１級アミン塩の存在下で三塩基性りん酸カリウムと水とで処理すると、該反応混合物から第１アミン付加体が第２アミノ化反応で直接使用するのに適した形で沈殿した（本明細書の下で説明した）ことを見出した。
【００７７】
したがって、例えば、上で説明したスキームＩＩＩ、ステップ２ａまたは２ｂから沈殿として得られたニ塩化物またはスルホニルは、乾燥し、スキームＩＶ（ニ塩化物を用いて例示した）により第１アミノ化反応において用いることができる。
【００７８】
スキームＩＶ
【００７９】
【化３３】
2010502607.tif 000034
式中、「ｎ」＝１または２、好ましくは２、およびＲ２は本明細書で定義されたとおりである。
【００８０】
したがって、ニ塩化物Ｆ１はアセトニトリルに溶解し、この溶液は塩基、好ましくは炭酸カリウムおよび三塩基性りん酸カリウムから選択された塩基、より好ましくは三塩基性りん酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）ならびに還流条件下でアミノ化反応を促進するのに十分な水（好ましくはアセトニトリル：水の容量比が１：５）と混合する。スキームＩＶに示したように、一塩酸塩（「ｎ」＝１）またはニ塩酸塩（「ｎ」＝２）のいずれかを使用することができ、所望のアミンのニ塩酸塩を用いるのが好ましい。このニ塩酸塩は、例えば、Ｄａｉｔｏ  Ｃｈｅｍｉｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（大阪、日本）から商品として利用できる。この塩は、アミンを適切な酸で処理して塩を沈殿させて調製することもできる。
【００８１】
アミノ化反応においてりん酸三カリウム（三塩基性りん酸カリウム）を用いることは好ましいが、他の塩基類、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを使用できることが認識される。該反応の促進に使われる水の量は重要ではないが、本発明者らは、驚くべきことに、アセトニトリル：水の容量比を１：５にすると、完了させるのにほぼ７２時間を必要とする特許文献１において記載された条件下で行った反応（水は存在しない）に比べて、該アミノ化反応を約６時間で完了（出発物質の約５％未満が未反応のまま残っている時間をクロマトグラフィにより判断する）させることができることを見出した。代表的に、適切な水の比を選択することにより該反応は約４時間〜約１０時間の範囲で完了させることができる。本発明の反応条件は、第１アミン付加体の収率も約１０％上げ、該生成物を単離し、精製するためにクロマトグラフィにかける必要はなく、次の第２アミノ化反応（下で説明した）において直接使用するのに適した形で該生成物を提供する。任意に、該生成物の純度は、アセトニトリル／水の混合物において該生成物を再スラリー化することにより高めることができる。
【００８２】
第２アミノ化反応
本発明の一部の実施形態では、スキームＩＶにより調製された式Ｇ１のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７イル−アミン付加体は、さらに、スキームＶにより５−クロロ位置におけるアミノ化によりさらに誘導体化される。
【００８３】
スキームＶ
【００８４】
【化３４】
2010502607.tif 000035
。
【００８５】
本発明者らは、驚くべきことに、第２アミノ化反応は、炭酸ナトリウムと少量の水の存在下で、還流しているＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）中で行うことができることを見出した。この場合、約１４０℃〜約１６０℃の還流温度を維持するのに十分な量の水を系に提供することが好ましい。例えば、還流ステップが行われる溶媒がＮＭＰであれば、所望の還流温度にするためには溶媒中に約０．１Ｍのレベルの水を維持すれば十分である。しかし、還流装置によっては、還流ステップを行うために使われた溶媒の容積の最高０．５倍までの水を添加する必要であり得る。
【００８６】
本発明者らは、驚くべきことに、水が少なすぎると反応生成物中に高レベルの不純物が形成され、該不純物は反応混合物から生成物の分離を妨げることを発見した。本発明者らは、該反応混合物中に存在する水が多すぎると、反応速度を遅延させ、反応時間が長くなり望ましくないことも見出した。したがって、還流の温度範囲を、約１２０℃〜約１８０℃、より好ましくは、約１４０℃〜約１６０℃、最も好ましくは還流温度を約１５０℃にするように該反応混合物中の水の量を維持することが望ましい。
【００８７】
第２のアミノ化反応が行われる溶媒はＮＭＰが好ましいが、このステップは、他の高沸点溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、フェニルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ（エチレングリコールメチル）エーテル、およびアニソール中で行うことができる。十分な量の２級アミンのアミノ化試薬を用いるならば（スキームＶを参照すると、例えば、アミノアルコール化合物Ｇ１ａ）、該化合物は第２アミノ化ステップの溶媒としても役立つ。一般に、第２アミノ化ステップで使われた溶媒は、アミノ化試薬の容量の１０倍までの量にて使われるが、アミノ化試薬の容量の約１倍からアミノ化試薬の容量の約２倍までの量が使われるのが好ましく、アミノ化試薬の容量の約１．５倍が好ましい。
【００８８】
使われる塩基の量は、アミノ化されるべき塩化物基質（式「Ｇ」の化合物）の量の約２倍の（モル）までが好ましく、約０．２倍のモル〜約１倍のモルの範囲がより好ましく、より好ましくは、該塩基は、使われる塩化物基質の量に比べて約２倍のモルの量にて存在することがより好ましい。
【００８９】
上述の合成操作におけるＲ２は、任意の直鎖、分岐、または環状アルキル置換基を含むことができるが、Ｒ２は、炭素原子数４個以下の直鎖アルキル置換基であることが好ましく、Ｒ２は、エチル置換基（−ＣＨ２−ＣＨ３）であることがより好ましい。
【００９０】
結晶化
代表的に、第２アミノ化反応は、出発塩化物基質の約９０％〜約９５％が消費されたときに、完了したと考えられる。該第２アミノ化反応が進行して完了（９０−９５％）すると、本発明者らは、驚くべきことに、生成物（式Ｈ１の化合物）が、スキームＶの反応を水でクエンチし、酢酸エチルで該混合物を抽出すると、該反応混合物から任意に直接単離できることを見出した。代表的に、この反応は、該反応混合物の容量に基づく水の量でクエンチする。該反応混合物から生成物を抽出後、酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮し、次いで、所望の生成物の結晶化とその後の沈殿を促進するために該濃縮物に酢酸エチルとＴＨＦの混合物を貧溶媒として添加することにより、該濃縮物から生成物が沈殿する。沈殿生成物は、カラムクロマトグラフィによる生成物の単離または精製が必要ないほど十分清浄である。しかし、任意に、沈殿生成物を、ｔ−ブチルメチルエーテルとエタノールとの混合物またはエタノールから再結晶することによりさらに精製することができる。この方法を用いると、通常得られた単離収率は、スキームＶの反応で調製された第２アミン付加体の量に基づいて約５０％〜約７０％である。
【００９１】
上で述べたように、上で説明した合成方法は、各々およびいくつかが、単独または組み合わせて使用することができ、さらに、式Ｉのいずれかの化合物の調製について特許文献１において説明した合成操作に統合することができ、それにより合成操作を改善し有利にし、本発明の合成の改善の各々は、スキームＶＩに概略例示された合成操作に従う式ＩＩの化合物の提供において一緒に使われる場合、最も適用しやすいと考えられる。
【００９２】
スキームＶＩ
ステップ１  ジケトン合成
【００９３】
【化３５】
2010502607.tif 000036
。
【００９４】
ステップ２  １級アミンを用いた第１アミノ化
【００９５】
【化３６】
2010502607.tif 000037
式中、「ｎ」＝１または２、好ましくは２。
【００９６】
ステップ３  ２級アミンによる第２アミド化
【００９７】
【化３７】
2010502607.tif 000038
したがって、ステップ１では、ジケトンＥが、上で述べた還流条件下ナトリウムメトキシドの存在下、マロン酸ジメチルと出発ピラゾール「Ｃ」のシュウ酸塩のメタノール溶液を反応させて得られる。その後、上で述べた操作によりアセトニトリル中でオキシ塩化りんによりジケトンを処理することによりステップ１で調製された単離ジケトン化合物「Ｅ」から、ニ塩化物化合物「Ｆ」が形成される。ステップ２では、単離ニ塩化物化合物「Ｆ」は、上で述べた操作により還流条件下で式Ｆ１ａ
【００９８】
【化３８】
2010502607.tif 000039
の化合物（式中「ｎ」＝１または２）およびＫ３ＰＯ４の存在下でアセトニトリル／水還流中のアミノ化により第１アミン付加体に転換される。式Ｆ１ａのニ塩酸塩を用いるのが好ましく、したがって、「ｎ」＝２である。スキームＶＩのステップ３では、単離された第１アミン付加体化合物「Ｇ」は、上で述べた操作により還流Ｎ−メチルピロリジン中の微量の水と炭酸ナトリウムの存在下で２−ピペリジン−２−イル−エタノール（化合物「Ｇ１ａ」）による処理により第２アミン付加体に変換され式ＩＩの化合物が得られる。
【００９９】
続いて、上で述べた合成スキームにおいて役立つ可能性がある種々の出発物質の提供について一般的な説明が行われる。
【０１００】
特許文献１において説明したように、本発明の合成に使われるアミノピラゾール化合物は、次のスキームＶＩＩにより作ることができる。
【０１０１】
スキームＶＩＩ
【０１０２】
【化３９】
2010502607.tif 000040
したがって、カリウムｔ−ブトキサイドおよびギ酸エチルにより出発ニトリルを処理すると、中間体エノール２を生じさせ、該中間体はヒドラジンで処理すると所望の置換３−アミノピラゾールが得られる。
【０１０３】
本合成で使用されるマロン酸ジエステル類は、例えば、マロン酸ジメチルはＡｌｄｒｉｃｈから市販されているか、あるいは適切なマロン酸誘導体、例えば、塩化マロン酸とアルコールとの反応から調製することができる。塩化マロン酸は、ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ，ＡｌｌｙｎおよびＢａｃｏｎのＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第３版（１９７６）に記載されている周知のエステル化反応によりＡｉｄｒｉｃｈから入手することができる。
【０１０４】
本発明の諸反応で使用されるアミノピラジンＮ−オキサイドは、特許文献１に記載されている実施例１９８〜２０３により調製することができ、これらの実施例は引用により本明細書に組み込まれ、下のスキームＶＩＩＩに示した第１のアミノ化反応において使われるアミノピリジンＮ−オキサイド塩の調製に使用することができる。
【０１０５】
スキームＶＩＩＩ
【０１０６】
【化４０】
2010502607.tif 000041
。
【０１０７】
したがって、３−アミノメチルピリジン（１．４１ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液にＢＯＣ２Ｏ（３．３ｇ，１．１ｅｑ）およびＴＥＡを室温で撹拌しながら添加した。このアミノ基はステップ１において保護されている。この反応混合物はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一体とした有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物は、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し、黄色油（２．６６ｇ，収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ＬＨ＋＝２０９．その後、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に保護された３−アミノピリジン化合物およびＮａＨＣＯ３（２１．８ｇ，２．０ｅｑ）を含む溶液を調製した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中オキソン（５８．６ｇ）溶液を、アミノ−ピリジン溶液に滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。この層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一体にした有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白い固体（２．１ｇ，収率７２％）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２２５。
【０１０８】
最後のステップでは、保護された３−アミノ−Ｎ−オキサイド化合物は、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（０．９７ｍＬ）中において室温で２時間撹拌し、３−アミノ−メチル−Ｎ−オキサイド−塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。ニ塩酸塩は、上で述べたように、商品としても利用できる。
【０１０９】
第２アミノ化反応で使われる２−ピペリジン−２−イル−エタノール（化合物Ｇ１ａ）
【０１１０】
【化４１】
2010502607.tif 000042
の立体異性体は、特許文献１（引用により全体が本明細書に組み込まれている）において説明したように、調製実施例５００により調製することができる。
【０１１１】
したがって、Ｓ−異性体は、９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（２２８．７ｇ，１．０ｅｑ）に添加された、９５％ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）中のピペリジン−２−エタノール（１２７ｇ，９８０ｍｍｏｌ）のＲおよびＳ光学異性体の混合物から調製することができ、得られた溶液を加温して還流させた。加温溶液にＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加し、該溶液を室温まで冷却し、３日間放置した。得られた結晶をろ過し、真空乾燥し、２５ｇの結晶を得た。ｍｐは１７３−１７３℃（文献値１６８℃）であった。この塩は、次いで、ＮａＯＨ（３Ｍ，１００ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌し、得られた溶液はＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）を用いて抽出した。一体にした有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でろ過して濃縮し、（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（７．８ｇ）を得、その一部をＥｔ２Ｏから再結晶した。ｍｐ＝６９−７０℃（文献値６８−６９℃）、［α］Ｄ＝１４．０９゜（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．２）。
【０１１２】
２−ピペリジン−２−イル−エタノール（化合物Ｇ１ｂ）
【０１１３】
【化４２】
2010502607.tif 000043
のＲ−異性体は、（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸で置き換えるが、Ｓ−異性体の場合に上で説明した操作と本質的には同じ操作により調製することができる。このようにして、（Ｒ）−ピペリジン−２−エタノール（１．２７ｇ）を調製した。［α］Ｄ＝１１．３゜（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．２）。
【実施例】
【０１１４】
実施例で用いた試薬および溶媒は、商品であり、これらは、特に断りのない限り、受け入れたままの状態で使用した。反応ステップの完了は、クロマトグラフィ方法により測定して使用した基質の９０％〜９５％が消費されたときとした。
【０１１５】
（実施例１）
ジケトン化合物Ｅ（スキームＶＩ）３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンの調製
【０１１６】
【化４３】
2010502607.tif 000044
温度計、還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、３−アミノ−４−エチルピラゾールシュウ酸塩（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１０ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（８０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（５０ｍｌ，２４５ｍｍｏｌ，メチルアルコール中２５％）を投入した。このバッチを加熱して１６時間還流させ、次いで、室温まで冷却した。セライト（５ｇ）および水（６０ｍｌ）を該バッチに添加し、１０分間撹拌した。該バッチをろ過して、固体残渣を除去した。塩酸（１０ｍｌ）を用いてろ液のｐＨを約３に調節し、沈殿を生じさせた。この沈殿（化合物「Ｅ」）をろ過し、水（４０ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキを、４５℃〜５５℃の範囲に維持された真空オーブンで１８時間乾燥し、固体生成物（８４．３％，７．５ｇ）を得た。Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ３，Ｍｐ：２００−２０５℃；
【０１１７】
【化４４】
2010502607.tif 000045
。
【０１１８】
（実施例２）
ニ塩化物化合物Ｆ（スキームＶＩ）５，７−ジクロロ−３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
【０１１９】
【化４５】
2010502607.tif 000046
不活性ガス導入口、還流コンデンサーおよび撹拌装置を備え、８３リットルのアセトニトリルを含む３つ口フラスコに、ステップ１に記載したとおりに調製した３−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（Ｅ）（１１．０ｋｇ，６１．５ｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．０Ｌ，６３ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（７ｋｇ，４３０ｍｏｌ）を投入した。該混合物を撹拌しながら還流させ、還流条件下に１５時間保持した。該反応混合物から試料を定期的に採取し、存在する化合物「Ｅ」の量を監視した。転換が完了した後、溶液を１５℃に冷却した。該冷却反応混合物に、２０℃未満の温度に冷却した水を添加した。この生成物は、ろ過し、２０℃まで冷却し、アセトニトリル−水（１：３）の４つのアリコートを用いて洗浄し、次いで、１０倍の水で洗浄する。この湿ったケーキは、４０℃に保持された真空オーブン中で少なくとも１５時間乾燥し、化合物「Ｆ」（８６．７％）を得る。
【０１２０】
【化４６】
2010502607.tif 000047
。
【０１２１】
（実施例３）
化合物Ｇ（スキームＶＩ）５−クロロ−３−エチル−Ｎ−［（１−オキシド−ピリジニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン−７−アミンの調製
【０１２２】
【化４７】
2010502607.tif 000048
温度計、還流コンデンサーおよび撹拌機を備えた３Ｌの３つ口フラスコに、ステップ２で調製したニ塩化物化合物「Ｆ」（１５０ｇ，０．６９ｍｏｌ）のアリコート、三塩基性りん酸カリウム１水和物（３３８．０ｇ，１．４７ｍｏｌ）、Ｎ−オキサイド−ピリジン−３−イル−メチルアミンニ塩酸塩、すなわち、化合物Ｆ１ａ（１４２．５ｇ，０．７２ｍｏｌ）、水（１５００ｍｌ）およびアセトニトリル（３００ｍｌ）を投入した。このバッチは、加熱し６時間還流させた。還流期間の終わりに、該バッチは２時間かけて室温まで冷却し、次いで、室温に４時間保持した。得られた沈殿は、ろ過し、水（６００ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキは、水（１５００ｍｌ）とアセトニトリル（３００ｍｌ）でフラスコに戻し、加熱し還流させた。さらに、６時間還流させた。第２還流期間の終わりに反応混合物は２時間かけて室温まで冷却し、室温で４時間放置した。得られた沈殿はろ過し、水（６００ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキは、空気ドラフトオーブン中５０℃で１８時間乾燥し、第１アミン付加体「Ｇ」物質（１７９ｇ，８４．９％）を得た。ｍｐ：１８７−１８９Ｃ；
【０１２３】
【化４８】
2010502607.tif 000049
。
【０１２４】
（実施例４）
式ＩＩの化合物（スキームＶＩ）１−［３−エチル−７−［（１−オキシド−３−ピリジニル）メチル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−２（Ｓ）−ピペリジンエタノールの調製
【０１２５】
【化４９】
2010502607.tif 000050
撹拌機および還流コンデンサーを備えた３つ口フラスコ内に、ステップ３において調製した第１アミン付加体、すなわち、化合物「Ｇ」（７ｋｇ，２３ｍｏｌ）、アミノアルコール化合物Ｇ１ａ（５．６ｋｇ，４３．３ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．５ｋｇ，３３．０ｍｏｌ）、１１０ｍｌの水および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１１Ｌ）を投入した。この反応混合物は、１５０℃で４日間加熱した。反応が完了（９０−９５％の基質が消費された）したことをクロマトグラフィで確認した後、該反応混合物を室温に冷却し、水を添加してクエンチした。次いで、該混合物は酢酸エチルで抽出した。このバッチは、常圧下で水共沸混合物を蒸留して乾燥し、約２８Ｌまで濃縮した。ＴＨＦを添加し、この溶液を加熱し、固体がすべて溶解するまで還流させた。この加熱溶液に、酢酸エチルとトリエチルアミンとを添加した。このバッチを周辺温度まで冷却し、次いで、温度を２０℃〜２５℃の範囲に保持して１２時間撹拌した。これらの固体は、ろ過して集め、まず酢酸エチル、次いで、水で洗浄し、温度を４０℃〜５０℃の範囲に保持しながらフィルター中で真空下で乾燥し、式ＩＩの化合物を４．９ｋｇ得た。収率は５１．３％であった。ＤＳＣ，１６８．６℃；比旋光度（ＭｅＯＨ中１０ｍｇ／ｍｌ，２０℃），−１１７．８゜；
【０１２６】
【化５０】
2010502607.tif 000051
。
【０１２７】
本発明に関する上の説明は、例示するためのものであって、限定するためのものではない。本明細書で説明した実施形態の種々の改変または修正は、当業者によって思いつかれ得る。これらの改変は、本発明の範囲または意図から逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
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