(57)【要約】【化１】2010513243.tif 000021  本発明は、ニューロテンシン分解酵素の選択的阻害剤、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、本化合物を製造する方法、それらの合成のために有用な新規中間体を製造する方法、および組成物を製造する方法に関する。また、本発明は、そのような化合物および組成物の使用、特に、血圧または胃排出能を調整するため、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病または精神病を処置するための薬物の製造におけるそれらの使用に関する。本化合物は、記号が本明細書に与えられた意味を有する、一般式（１）を有する。【選択図】なし
2010513243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010513243.tif 000018
［式中、
−  Ｒ１は、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、二環式アリール基または二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基は場合によっては置換され、
−  ｎは整数であり、そしてＲ１が単環式アリールまたはヘテロアリール基を表す場合には、値３，４または５を有することができ、そしてＲ１が二環式アリールまたはヘテロアリール基を表す場合には、値１，２、３，４または５を有することができ、
−  Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている原子と一緒になって、硫黄原子を含有してもよい５または６員環を形成してもよく、
−  Ｒ３は、水素原子、分枝または非分枝状（Ｃ１−８）アルキル基、または場合によっては置換されるベンジル基を表し、
−  Ｒ４は、水素原子、分枝または非分枝状（Ｃ１−８）アルキル基、または場合によっては置換されるベンジル基を表し、
−  Ｒ５は、水素、メチル、エチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す］
の化合物、または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、あるいはすべての前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、場合によっては置換されるフェニルまたはナフチル基を表し、Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表すか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合されている原子と一緒になって、硫黄原子を含有してもよい５員環を形成してもよく、そしてｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、請求項１に与えられた意味を有する：式（１）の請求項１に記載の化合物、ならびに互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、あるいはすべての前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルまたはナフチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合されている原子と一緒になって、硫黄原子を含有してもよい５員環を形成してもよく、Ｒ３が、分枝または非分枝状（Ｃ１−４）アルキル基を表し、Ｒ４が、分枝または非分枝状（Ｃ１−４）アルキル基を表し、Ｒ５が水素を表し、ｎが、請求項１に与えられた意味を有する：一般式（１）の請求項１に記載の化合物、ならびに互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、あるいはすべての前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４】
化合物が光学的に活性の鏡像異性体である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、あるいはすべての前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化２】
2010513243.tif 000019
の請求項１に記載の化合物、またはＮ−オキシド、同位体標識類似体、あるいはその薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物。
【請求項６】
式（２）：
【化３】
2010513243.tif 000020
［式中、
−  Ｒ１は、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、二環式アリール基または二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基は場合によっては置換され、
−  ｎは整数であり、そしてＲ１が単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基を表す場合には、値３，４または５を、そしてＲ１が二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール基を表す場合には、値１，２、３，４または５を有することができ、但し、ｎ＝４の場合には、Ｒ１は、非置換フェニル基ではない］
の化合物であって、一般式（１）の化合物の合成において有用である化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる薬物。
【請求項８】
少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体、少なくとも１種の製薬学的に許容できる補助物質、またはそれらの２種以上の組合せ物；ならびに請求項１〜５のいずれか１つの少なくとも１種の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物の薬理学的活性量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のさらなる治療学的作用物をさらに含んでなる、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
血圧または胃排出能を調整するため、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病または精神病を処置するための、請求項８または９のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
方法が、処置のために有効な量における請求項１に記載の式（１）の化合物を患者に対して投与することを含む、そのような処置を必要とするヒトまたは動物患者における、血圧または胃排出能を調整するか、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病または精神病を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学および有機化学の分野に関し、そしてニューロテンシン分解酵素の選択的阻害剤、中間体、調合物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
亜鉛メタロプロテアーゼはタンパク質およびペプチドを代謝するので、それらは、重要な生理学的機能に関わっており、そして種々の病気の起源にもなり得る。ＣＮＳにおいては、ある種の亜鉛エンドペプチダーゼ（２４−１１，２４−１５および２４−１６）は、神経ペプチドの変質または成熟に関わっている。心臓血管系では、エンドセリン変換酵素は、動脈圧の調整において本質的な役割を演じる。コラゲナーゼ、エラスターゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎｅ）は、老化疾患（ａｇｅｉｎｇ
ｉｌｌｎｅｓｓ）およびがん転移の発生に関連する亜鉛メタロプロテアーゼである。ある場合には、そのようなメタロプロテアーゼは、ある種の微生物の毒性（ボツリヌス中毒および破傷風毒素、コレラ血球凝集素、シュードモナス・エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、膠原溶解性細菌による歯周（ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ）疾患）に密接に関連していると同定された。
【０００３】
メタロプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける多種のペプチドの分解を阻止することができ（ソマトスタチン、ブラジキニン、アンギオテンシン、ニューロテンシン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、ＶＩＰ）、それによって、これらのペプチドの効果を強化する。これらの阻害剤の使用は、これらのペプチドならびにエンドペプチダーゼ２４−１５および２４−１６によるそれらの分解を伴う有意な治療学的応用を提供する（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００４】
エンドペプチダーゼ２４−１５は、近年、アルツハイマー病およびｒａｓタンパク質の成熟段階に関わっていて、これは、がんの多数の形態物の発達における重要なタンパク質である。類似の生産物、すなわち、リン・シュードペプチダーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ
ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）に関するイヌにおける試験が、これらの分子がニューロテンシンの分解を非常に低濃度で有効に阻害することを例証したことは注目される（非特許文献３）。
【０００５】
ニューロテンシン分解酵素は亜鉛を含有する金属ペプチダーゼのファミリーに属するエンドペプチダーゼであり、ニューロテンシンのようなある種の神経モジュレーターを不活性化して、それらの薬理学的効果を減少させるという性質を有する。
【０００６】
Ｐｒｏ−ｌｌｅのようなある種のジペプチドが、エンドペプチダーゼ２４．１６を阻害できることは知られている（非特許文献４）。しかしながら、この阻害剤は、９０μＭのＫｉを有し、その溶解度であれば、インビボでの使用を不可能にさせる。さらに、この化合物は、５ｍＭ位の高い濃度ではエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害しない。１６ｎＭのＫｉをもつエンドペプチダーゼ２４．１５を阻害する化合物が報告され（非特許文献５）、そして１μＭにおいてではあるが、エンドペプチダーゼ２４．１６をまた阻害することが分かった（非特許文献６）。
【０００７】
種々のグループが、メタロプロテアーゼ阻害剤を合成するための合理的アプローチを開発した。これは、これらの酵素の基本的性質、すなわち、ペプチド結合の加水分解の触媒作用に関与する亜鉛原子のそれらの活性部位における存在に基づく。総体に、この戦略は、そのようなプロテアーゼの基質のペプチド類似体を合成することからなり、この類似体では、ペプチド結合（Ｃ（Ｏ）＝ＮＨ）は、一方では、遷移状態におけるペプチド結合と良好な構造的および電子的類似性を有し、そして他方では、該プロテアーゼの活性部位に存在する亜鉛原子と強く相互作用することができる化学基によって置換されている。
【０００８】
今日まで、ホスホンアミド（−Ｐ（Ｏ２Ｈ）−ＮＨ）、ホスホン（−Ｐ（Ｏ２Ｈ）−Ｏ）またはホスフィン（−Ｐ（Ｏ２Ｈ）−ＣＨ２）基の使用が行われた。遷移状態における基質とこれらの阻害剤の類似性は、一般に、該分子に異常な親和力を与える。基質中へのホスホンアミド結合の導入は、特許文献１において記述され、そしてある種の亜鉛プロテアーゼの強力な阻害剤に達するために非常に効果的であることが証明された。しかしながら、ホスホンアミド結合の化学的安定性は、該結合を取り囲むアミノ酸配列に高く依存し、そして不幸にも、ある配列では、ホスホンアミド結合の非常に急速な加水分解が起きる。
【０００９】
ホスホネート型結合の使用が記述されており（非特許文献７）、そしてカルボキシペプチダーゼＡのこの特殊な場合では、酵素について従来報告されたもっとも強力な合成阻害剤を得ることを可能にさせた（阻害定数Ｋｉ＝１０−５Ｍ）。
【００１０】
ホスフィン結合を含有する阻害剤は、特許文献２に記述されており、細菌コラゲナーゼの場合に非常に効果的であることが証明された。本発明の若干の化合物に類似するＮ−［１−［３−［ヒドロキシ−（２−フェニル−エチル）ホスフィニル］−１−オキソプロピル］−Ｌ―プロピル］―Ｌ−ノルロイシンは、コリネバクテリウム・ラサイイ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｔｈａｙｉｉ）コラゲナーゼの強力な阻害剤であることが証明された（非特許文献８）。
【００１１】
特許文献３は、エンドペプチダーゼ２４．１５に較べて非常に効果的なホスホンアミド結合を含有する阻害剤であるが、またエンドペプチダーゼ２４．１６の非常に良好な阻害剤を記述している。ペプチドがホスフィン結合によって置換された構造的に関連したペプチド誘導体が特許文献４において開示された。それらは、エンドペプチダーゼ２４−１５の選択的阻害剤であるが、一方でエンドペプチダーゼ２４−１６のような他の亜鉛ペプチダーゼに比較して不活性であることが示された。マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤に基づく他の構造的に関連したホスフィネートが特許文献５において開示された。
【００１２】
かくして、ホスフィン結合を含有するいかなるペプチドもは、亜鉛メタロプロテアーゼのファミリーに属する種々のプロテアーゼの可能性のある阻害剤である。しかしながら、ホスフィン結合と活性部位の亜鉛原子との相互作用とは別に、ペプチドの親和力もまた、ホスフィン単位のいずれかの部位と、プロテアーゼの活性部位の種々のサブ部位上のアミノ酸との間の相互作用に依存している。
【００１３】
本発明の目的は、エンドペプチダーゼ２４−１５および２４−１６の強力かつ選択的な阻害剤である新規化合物を開発することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】フランス特許第Ａ−２  ６５４  ４３０号
【特許文献２】フランス特許第Ａ−２  ６７６  ０５９号
【特許文献３】欧州特許第０  ５６５  ４５０号
【特許文献４】欧州特許第０  ７２５  ０７５号
【特許文献５】ＷＯ９８／０３５１６
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｂａｒｅｌｌｉ，１９９２
【非特許文献２】Ｖｉｎｃｅｎｔ，１９９５
【非特許文献３】Ｂａｒｅｌｌｉ，１９９４
【非特許文献４】Ｄａｕｃｈ，１９９１ａ
【非特許文献５】Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，１９８８
【非特許文献６】Ｄａｕｃｈ，１９９１ｂ
【非特許文献７】Ｋａｐｌａｎ，１９９１
【非特許文献８】Ｙｉｏｔａｋｉｓ，１９９４
【発明の概要】
【００１６】
一般式（１）の化合物が新規であり、そしてニューロテンシン分解酵素の選択的阻害剤であることが見いだされた。本発明は、一般式（１）：
【００１７】
【化１】
2010513243.tif 000003
【００１８】
［式中、
−  Ｒ１は、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、二環式アリール基または二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基は場合によっては置換され、
−  ｎは整数であり、そしてＲ１が単環式アリールまたはヘテロアリール基を表す場合には、値３，４または５を有することができ、そしてＲ１が二環式アリールまたはヘテロアリール基を表す場合には、値１，２、３，４または５を有することができ、
−  Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている原子と一緒になって、硫黄原子を含有してもよい５または６員環を形成してもよく、
−  Ｒ３は、水素原子、分枝または非分枝状（Ｃ１−８）アルキル基、または場合によっては置換されるベンジル基を表し、
−  Ｒ４は、水素原子、分枝または非分枝状（Ｃ１−８）アルキル基、または場合によっては置換されるベンジル基を表し、
−  Ｒ５は、水素、メチル、エチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す］
の化合物、ならびに互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、あるいはすべての前記化合物の薬理学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物に関する。
【００１９】
若干の実施態様では、本発明は、また、Ｒ１が、場合によっては置換されるフェニルまたはナフチル基を表し、Ｒ２が、水素原子またはメチル基を表すか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合されている原子と一緒になって、硫黄原子を含有してもよい５員環を形成してもよく、そしてｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、先に与えられた意味を有する：式（１）の化合物に関する。
【００２０】
他の実施態様は、Ｒ１がフェニルまたはナフチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すか、あるいはＲ２およびＲ３が、それらが結合されている原子と一緒になって、硫黄原子を含有してもよい５員環を形成してもよく、Ｒ３が、分枝または非分枝状（Ｃ１−４）アルキル基を表し、Ｒ４が、分枝または非分枝状（Ｃ１−４）アルキル基を表し、Ｒ５が水素を表し、ｎが、先に与えられた意味を有する：式（１）の１種以上の化合物を提供する。
【００２１】
さらなる実施態様は、式：
【００２２】
【化２】
2010513243.tif 000004
【００２３】
の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
その他の実施態様では、本発明は、式（２）：
【００２５】
【化３】
2010513243.tif 000005
【００２６】
［式中、
−  Ｒ１は、単環式アリール基、単環式ヘテロアリール基、二環式アリール基または二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基は場合によっては置換され、
−  ｎは整数であり、そしてＲ１が単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基を表す場合には、値３，４または５を、そしてＲ１が二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール基を表す場合には、値１，２、３，４または５を有することができ、但し、ｎ＝４の場合には、Ｒ１は、非置換フェニル基ではない］
の化合物に関し、そのような化合物は、一般式（１）の化合物の合成において有用である。
【００２７】
本発明の化合物は新規であり、そしてニューロテンシン分解酵素の選択的阻害剤である。より具体的には、本化合物は、神経ペプチド・ニューロテンシンを分解する酵素ＴｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１５およびＮｅｕｒｏｌｙｓｉｎｅＥＣ３．４．２４．１６を阻害する。本化合物は、公表された方法（Ｄａｕｃｈ，１９９１ａ，ｂ）にしたがって試験された場合、５．０〜９．０（ｐＩＣ５０値）の範囲において上記酵素の阻害において活性がある。これらの酵素のニューロテンシン分解活性の阻害により、内因性ニューロテンシンのレベルが上昇して、ニューロテンシンレベルが乱される疾病、例えば、血圧および胃排出能（ｅｍｐｔｙｉｎｇ）の調整のような末梢障害、パーキンソン病のような神経学的障害、および不安、うつ病、精神病および他の精神病性障害のような中枢神経系障害の処置において有益な効果を惹起することができる。
【００２８】
本発明の他の実施態様は、限定されるものではないが：
組成物が、式（１）の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、例えば、ニューロテンシン分解酵素を阻害することによって処置できる障害または症状を処置するた
めの製薬学的組成物；
方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して式（１）の化合物を投与することを含む、ニューロテンシン分解酵素を阻害することによって処置できる障害または症状を処置する方法；
例えば、血圧および胃排出能の調整のような末梢障害、パーキンソン病のような神経学的障害、および不安、うつ病、精神病および他の精神病性障害のような中枢神経系障害から選ばれる障害または症状を処置するための製薬学的組成物；
方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して式（１）の化合物を投与することを含む、本明細書に列挙された障害から選ばれる障害または症状を処置する方法；
組成物が、式（１）の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる、ニューロテンシン分解酵素を阻害するための製薬学的組成物；
方法が、そのような処置を必要とする患者に対して式（１）の化合物を投与することを含む、ニューロテンシン分解酵素を阻害する方法；
式（１）の化合物の有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、ニューロテンシン分解酵素を阻害する方法；
を含む。
【００２９】
本発明は、また、薬物の製造のための式（１）による化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩、または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは調合物が、列挙された１種以上の症状を処置するために、同時または連続して、またはその他の治療学的作用物と組み合わされた調製物として投与される組合せ療法に関する。そのような他の治療学的作用物は、本発明の化合物の投与前、投与と同時に、または投与後に投与されてもよい。
【００３１】
本発明は、また、方法が、そのような処置を必要とする患者に対して式（１）の化合物を投与することを含む、ニューロテンシン分解酵素を阻害するための、化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法を提供する。
【００３２】
本発明の化合物は、ニューロテンシン分解酵素阻害活性を保持する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記述されるか、または当該技術分野において既知の１種以上のアッセイを使用して容易に例証される。
【００３３】
本発明は、また、本発明の化合物の製造方法およびそれらの方法において使用される中間体を提供する。
【００３４】
本明細書に記述される化合物および中間体の単離および精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、調製用低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの操作の組合せ法のようなすべての適当な分離または精製操作によって実施することができる。適当な分離および単離操作の特定の具体的説明は、製造法および実施例から得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離操作が、もちろんまた使用されてもよい。
【００３５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。
【００３６】
種々の置換基の性質に応じて、分子はさらなる不斉中心をもつことができる。各々そのような不斉中心は、独立に、２つの光学異性体を生じ得る。混合物において、および純粋または部分的に純粋な化合物として可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべては
、本発明に属する。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性形態物を包含する。式（１）は、好適な立体化学を示さずに化合物類の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適当な改変によって当該技術分野において既知のように達成されてもよい。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定されてもよく、これらは、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬により誘導体化される。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体として純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、分別晶出またはクロマトグラフィーのような標準方法による個々のジアステレオマーの分離によって、個々の鏡像異性体に分離することができる。カップリングは、しばしば、鏡像異性体として純粋な酸または塩基、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用する塩の形成からなる。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって純粋な鏡像異性体に変換されてもよい。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法：当該技術分野において周知の方法によって直接分離できる。あるいはまた、化合物のすべての鏡像異性体は、当該技術分野において周知の方法によって、既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して立体選択性合成によって得られてもよい。
【００３７】
式（１）の化合物のシスおよびトランス異性体もまた本発明に属し、そしてまた、これは式（１）の化合物の互変異性体にも適合する。
【００３８】
本化合物の若干の結晶性形態物は多形物として存在してもよく：それ自体、本発明に属することが意図される。さらに、若干の化合物は、水（すなわち、水和物）または通常の有機溶媒とともに溶媒和物を形成してもよい。そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内にはいる。
【００３９】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによって検出できるように同位体標識された式（１）の化合物もまた本発明の範囲内にはいる。同じことが、受容体結合または代謝研究のために適当な、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位体に富んだ原子により標識された式（１）の化合物に適合する。
【００４０】
本発明の化合物は、また、神経学的機能、機能障害および疾患の生化学的研究における試薬または標準品として使用されてもよい。
【００４１】
定義
本明細書に開示された化合物の説明において使用される一般的用語はそれらの通常の意味を有する。本明細書で使用されるような用語「アルキル」は、一価の飽和分枝状または直鎖状炭化水素鎖を指す。特に記述されない限り、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有してもよい。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と限定される場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有できる。同じ炭素含有量は、親用語「アルカン」、および「アルコキシ」のような誘導用語に適合する。種々の炭化水素含有部分の炭素含有量は、その部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭語によって指示される、すなわち、接頭語   Ｃｘ−Ｃｙは、総括的に整数「ｘ」から整数「ｙ」まで存在する炭素原子数を定義する。「アルキル（Ｃ１−３）」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして「アルキル（Ｃ１−４）」は、「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。用語「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、ブテニルなどを指し、そして例えば、（Ｃ２−４）アルケニルを表す。「アルキニル」基では、直鎖または分枝状炭化水素基は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなど、そして例えば、（Ｃ２−４）アルキニルを表す。特に記述されない限り、「アルケニル」および「アルキニル」鎖は、１〜１８個の炭素原子を含有できる。
【００４２】
用語「アシル」は、アルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルまたはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味する。「アリール」は、単環式または縮合二環式芳香族またはヘテロ芳香族基を包含し、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ナフチル、プテリジニルまたはアズレニルを含む。「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；「ヘテロアルキル」、ヘテロ芳香族」などにおけるような「ヘテロ」は１個以上のＮ，ＯまたはＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」は、いずれかの位置においてヘテロ原子を有するアルキル基を含み、したがってＮ−結合、Ｏ−結合またはＳ−結合アルキル基を含む。
【００４３】
用語「置換された」は、特定の基または部分が１個以上の置換基を担持することを意味する。すべての基が多数の置換基を担持してもよく、そして種々の可能な置換基が提供される場合には、置換基は独立して選ばれ、かつ同一である必要はない。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を担持しないことを意味する。置換基に関して、用語「独立して」は、そのような置換基の１個以上が可能である場合、それらが同じであっても、また互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００４４】
「場合によっては置換される」は、基が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ１−８アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１−８）アミノ、アリールアミノ、チオ、Ｃ１−８アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、Ｃ１−８アルキルアミド、ジアルキル（Ｃ１−８）アミド、カルボキシルから選ばれる１個以上の基によって、さらに置換されていても、または置換されていなくてもよいか、あるいは、２個の任意の置換基が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５−または６員の芳香環か、または窒素、酸素または硫黄から選ばれる０，１または２個のヘテロ原子を含有する非芳香環を形成してもよいことを意味する。任意の置換基は、それ自体さらなる任意の置換基を担持してもよい。好適な任意の置換基は、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチル、エチル、およびトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシ、およびアミノを含む。
【００４５】
その他の基の一部として本明細書において使用されるような用語「オキシ」、「チオ」
および「カルボ」は、それぞれ、２つの基の間のリンカーとして働く、酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、例えば、ヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどを指す。本明細書において単独で、またはその他の基の一部として使用されるような用語「アミノ」は、末端でも、また２つの基の間のリンカーでもよい窒素原子を指し、ここで、この基は第１級、第２級または第３級（それぞれ、窒素原子に結合された２個の水素原子、窒素原子に結合された１個の水素原子および窒素原子に結合された水素原子なし）アミンであってもよい。  
【００４６】
より簡潔な記述を提供するために、用語「化合物」は、また明白に述べられない場合、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または製薬学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物を含む。
【００４７】
前述の化合物のＮ−オキシドは本発明に属する。第３級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じることも、また生じないこともある。Ｎ−酸化が起きる程度は痕跡量からほぼ定量的変換まで変わる。Ｎ−オキシドは、それらの対応する第３級アミンよりも高い活性であることもあり、また低い活性であることもある。Ｎ−オキシドは、化学的手段によってそれらの対応する第３級アミンに容易に還元できるけれども、ヒト体内では、これは、さまざまな程度にたまたま起きる。若干のＮ−オキシドは、対応する第３級アミンへのほぼ定量的変換を受けるが、他の場合には、変換はごく痕跡の反応か、または全く不在でさえある（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９  ）。
【００４８】
インビボで代謝されて生物活性作用物（すなわち、式（１）の化合物）を与えるすべての化合物は、本出願の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグは、それ自体では不活性であるが、１種以上の活性代謝物に変換される治療学的作用物である。それ故、本発明の処置の方法では、用語「投与すること」は、具体的に開示された化合物、または具体的には開示されてないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物によって前述の種々の障害を処置することを包含すべきである。プロドラッグは、親の薬物分子の利用に対するいくつかのバリヤーを克服するために使用される薬物分子の生物可逆性誘導体である。これらのバリヤーは、限定されるものではないが、溶解度、浸透性、安定性、前全身性（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝および標的指向の限界を含む（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，１９８５；Ｋｉｎｇ，１９９４；Ｓｔｅｌｌａ，２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ，２００４；Ｊaｒｖｉｎｅｎ，２００５）。プロドラッグ、すなわち、すべての既知の経路により投与された場合、式（１）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。特に、これは、第１級または第２級アミノまたはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応されて式（１）を有する化合物を生成することができ、ここで、投与後に容易に除去されるさらなる基、例えば、限定されるものではないが、アミジン、エナミン、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンが存在する。
【００４９】
「結晶形態物」は、同じ化合物の種々の固体形態物、例えば、多形物、溶媒和物および無定形形態物に関する。「多形物（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）」は、化合物が異なる結晶パッキング（ｐａｃｋｉｎｇ）配置において結晶化することができ、これらのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造物である。多形物は、しばしば生じる現象であり、いくつかの結晶化条件、例えば、温度、過飽和レベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却速度によって影響される。異なる多形物は、通常、異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外またはＲａｍａｎスペクトル、融点、密度、堅さ、結晶型、光学的および電気的性質、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、晶出速度、保存温度および他のファクターが１種の結晶形態物を著量にさせることができる。「溶媒和物」は、一般に、溶媒の化学量論的または非化学量論的量を含有する結晶形態物である。しばしば、結晶化の過程で、若干の化合物は、結晶性固体状態において溶媒分子の固定モル比を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合は、「水和物」が形成されてもよい。式（１）の化合物およびその製薬学的に許容できる塩は、水和物または溶媒和物の形態で存在してもよく、そのような水和物および溶媒和物は、また、本発明に包含される。それらの例は、１／１０水和物、１／４水和物、１／２水和物、１水和物、ジヒドロクロリド１／２水和物、ジヒドロクロリド２水和物、ジヒドロクロリド３／２水和物、などを含む。「無定形」形態物は、長い範囲の規則性をもたない非結晶性物質であり、そして一般に、明瞭な粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形態物は、一般に、Ｂｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）によって記述されている。
【００５０】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に与えられる若干の量的表示は、用語「約」により限定されない。用語「約」が、明白に使用されても、されなくても、本明細書に与えられるどの量も、実際に与えられた値を指すことを意味し、そしてまた、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測できるような与えられた値に対する近似値を指すことを意味すると理解される。
【００５１】
本明細書の記述および請求項をとおして、用語「含む」およびこの用語の変化物、例えば、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、他の添加物、成分、整数または段階を除外することを意図していない。
【００５２】
式（１）の化合物が原化学物質として投与されることは可能であるが、「製薬学的組成物」としてそれらを提供することが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、式（１）の化合物、または製薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を、１種以上の製薬学的に許容できる担体および場合によっては１種以上の他の治療学的成分と一緒に含んでなる、製薬学的組成物を提供する。担体は、調合物の他の成分と適合性であり、かつそれの受容者に対して有害ではないという意味において「許容でき」なければならない。本明細書で使用されるような用語「組成物」は、予定された量または割合における特定の成分含んでなる生産物、ならびに特定の量における特定の成分を組み合わせることにより直接または間接的に得られるすべての生産物を包含する。製薬学的組成物に関して、この用語は、１種以上の有効成分、および不活性成分を含む任意の担体を含んでなる生産物、ならびにすべて２種以上の成分の組合せ、複合または凝集により、あるいは１種以上の成分の解離により、あるいは１種以上の成分の他の種類の反応または相互作用により、直接または間接的に得られるすべての生産物を包含する。一般に、製薬学的組成物は、有効成分を液状担体または微粉砕固形担体または両方と均一かつ緊密に組合せ、次いで、必要ならば、その生産物を所望の調合物に成形することによって製造される。製薬学的組成物は、疾病の進行または症状に所望の効果を生じるのに十分な活性のある目的化合物を含む。したがって、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することによって作製されるすべての組成物を包含する。「製薬学的に許容できる」とは、担体、賦形剤または添加物は、調合物の他の成分と適合性であり、かつそれの受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００５３】
本出願の文脈では、用語「組合せ調製物」は、錠剤または注射液のような１つの調製物に物理的に組み合わされた式（１）の化合物およびその他の薬物を意味する真の組合せ物、ならびに使用のための指示書、場合によっては成分化合物の投与についてコンプライアンスを容易にするための手段、例えば、ラベルまたは図面と一緒に、分離した用量形態物において式（１）の化合物およびその他の薬物を含んでなる「キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」の両方を含む。真の組合せ物による、薬物療法は、定義によって同時である。「キット・オブ・パーツ」の内容物は、同時でも、または種々の時間隔で投与されてもよい。同時または連続的いずれかの療法は、使用される他の薬物の特性、作用の開始および持続のような特性、血漿レベル、クリアランスなどに応じて、ならびに
個々の患者の疾病、その段階および特質に応じて異なるであろう。
【００５４】
用量。  ニューロテンシン分解酵素の阻害剤としての本発明の化合物の力価は、本明細書に記述されるように決定された。与えられた式（１）の化合物について測定された力価から、理論的な最低有効用量を評価することができる。測定された阻害定数の２倍に等しい化合物の濃度において、ニューロテンシン分解酵素のほぼ１００％が本化合物によって占有されるようである。その濃度を患者の１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換することによって、理想的な生物学的利用度を想定する理論的な最低有効用量を得る。薬動学的、薬力学的、および他の考慮が、実際に投与される用量を、より高いまたはより低い値まで変えることができる。有効成分の典型的な毎日の用量は、広い範囲内で変化し、そして種々のファクター、例えば、関連する指標、投与経路、患者の年齢、体重および性別に依存し、そして医師によって決定されるであろう。一般に、単一または個別用量における患者に対する総１日用量投与は、例えば、総有効成分の１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ、より通常には、１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量であってもよい。そのような用量は、毎日１〜３回、または有効性のために必要な頻度で、そして少なくとも２カ月の期間、より典型的には少なくとも６カ月間、または慢性的に、処置を必要とする患者に投与できる。
【００５５】
本明細書で使用されるように用語「治療学的に有効な量」は、本発明の組成物を投与することによって処置できる症状を処置するための治療学的作用物の量を指す。その量は、組織系、動物またはヒトにおいて検出可能な治療または軽減応答を表すのに十分な量である。効果は、例えば、本明細書に列挙される症状の処置を含んでもよい。被験者のための正確な有効量は、被験者のサイズおよび健康、処置される症状の性質および程度、処置する医師（研究者、動物医、薬学者または他の臨床医）の推奨、および投与のために選ばれる治療剤または治療剤の組合せ物に応じて異なるであろう。かくして、予め正確な有効量を特定することは有用ではない。用語「製薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、そして合理的な利益／危険比率に相応しているそれらの塩を指す。製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野においては周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離し、精製する場合にはインサイチューで、あるいはそれらを、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む製薬学的に許容できる非毒性塩基または酸と反応させることによって別々に調製することができる（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。「遊離塩基」形態物は、塩を塩基または酸と接触させ、そして慣用の材料において親化合物を単離することによって再生されてもよい。本化合物の親形態物は、ある種の物理的特性、例えば、極性溶媒における溶解度において種々の塩形態物とは異なるが、他方では、本塩は本発明の目的の化合物の親形態物と等価である。「錯体」は、金属イオンと複合された本発明の、例えば、式（１）の化合物の錯体を指し、ここで、少なくとも１種の金属イオンはキレート化またはイオン封鎖される。錯体は当該技術分野において周知の方法によって調製される（Ｄｗｙｅｒ，１９６４）。
【００５６】
本明細書で使用されるように用語「処置」は、哺乳動物、例えば、ヒトの症状または疾病のすべての処置を指し、そして（１）疾病または症状を抑制する、すなわち、その発展を休止させるか、（２）疾病または症状を軽減させる、すなわち、症状を減退させるか、または（３）疾病の症候を停止させることを含む。用語「抑制する」は、進行、重篤度または関連する症候を禁止、予防、抑制、軽減、緩和および減速、停止または逆行することを含むその一般的に受け入れられる意味を含む。それ自体、本発明の方法は、適当であるような医学上の治療的および／または予防的な両投与を含む。本明細書で使用されるように用語「医学的療法」は、ヒトまたは他の哺乳動物においてインビボまたはエクスビボで実施される予防的、診断的および治療的療法を含むことが意図される。「哺乳動物」は、経済的に重要な動物、例えば、ウシ、ヒツジおよびブタ、特に肉を生産する動物、ならび
に家庭動物、スポーツ動物、動物園の動物、およびヒトを含み、後者が好適である。本明細書で使用されるように用語「被験者」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【００５７】
略語
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡＩＢＮ        ２，２’−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）
ＡＰＩ−ＥＳ    大気圧イオン化−電子スプレー
ＣＮＳ          中枢神経系
ＣＵＲ          カーテンガス
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＰ            入力電位
ＥＳＩ−ＭＳ    電子スプレーイオン化質量分光測定法
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＦＭｏｃ        Ｎ−α−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−
ＦＰ            フォーカシング（ｆｏｃｕｓｉｎｇ）電位
ｇ              グラム
ｈ              時間
ＨＡＴＵ        ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−
テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＳ            イオンスプレー電圧
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｇ            ミリグラム
ｍｉｎ          分
ｍｌ            ミリリッター
ｍ．ｐ．        融点  ｃ．ｑ．融解範囲
ＭＳ            質量分光測定法
ＮＥＢ          ネブライザーガス
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＰＡ            石油エーテル
ＰＥＴ          陽電子放出断層撮影法
Ｒｆ            保持ファクター（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ            保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＳＰＥＣＴ      単光子放出電算処理断層撮影法
ＴＥＭ          温度
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＶＩＰ          血管作用性腸ペプチド
【実施例】
【００５８】
例１：分析方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ，ＡＰＴ）は、別に指示されない限り、３００ＫにおいてＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ，１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を使用して指示された溶媒中において決定された。１９Ｆ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ実験は、５ｍｍＳＷプローブを使用して１１．７４Ｔ（１Ｈでは４９９．９ＭＨｚ；１３Ｃでは１２５．７ＭＨｚ；１９Ｆでは５０．７ＭＨｚ，４７０．４ＭＨｚ  ＮＭＲ）において操作するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００分光計において実施された。スペクトルは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．から得られた重水素化クロロホルムまたはジクロロメタンにおいて決定された。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（１Ｈ、１３Ｃ）またはＣＣｌ３Ｆ（１９Ｆ）からのｐｐｍダウンフィールドにおいて与えられる。結合定数ＪはＨｚにおいて与えられえる。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形は、記号「ｑ」（四重線）、「ｄｑ」（ダブル四重線）、「ｔ」（三重線）、「ｄｔ」（ダブル三重線）、「ｂｔ」（ブロード三重線）、「ｄ」（二重線）、「ｄｄ」（ダブル二重線）、「ｂｄ」（ブロード二重線）、「ｓ」（単重線）、「ｂｓ」（ブロード単重線）および「ｍ」（多重線）により指示される。ＮＨおよびＯＨシグナルは、サンプルを１滴のＤ２Ｏと混合した後に同定された。
【００５９】
フラッシュクロマトグラフィーは、指示された溶出液およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０：０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用する精製を指す。
【００６０】
カラムクロマトグラフィー：シリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）。
【００６１】
融点は、Ｂｕｅｎｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置において記録された。
【００６２】
質量スペクトルは、データの取得および再構成のためのＭａｓｓＬｙｎｘアプリケーションソフトウエアを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ−２機器において記録された。正確な質量測定は準分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋により実施された。
【００６３】
湿度に敏感な化合物または条件を必要とする全ての反応は、無水の窒素雰囲気下で実施された。
【００６４】
反応は、指示された溶出液を用いるシリカ膜を施したプラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４）における薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することによってモニターされた。スポットはＵＶ光線（２５４ｎｍ）またはＩ２によって可視化された。
【００６５】
ジクロロメタン（五酸化リンおよび水素化カルシウム）、テトラヒドロフラン（ナトリウム／ベンゾフェノンケチル）および軽油（６０−８０）は使用前に新たに蒸留された。すべての他の市販化学薬品は、さらなる精製なしに使用された。
【００６６】
分析用ＨＰＬＣは、次の溶出勾配液：１２分間にわたる０．０４％ＨＣＯ２Ｈを含有する５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液の直線勾配、次いで４分間にわたる０．０４％ＨＣＯ２Ｈを含有する９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液を２．０ｍｌ／分において使用して、Ｃ１８カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，粒径３ｍｍ；４．６ｍｍ  ５０ｍｍ）において実施された。生成物はλ＝２５４ｎｍまたは２２５ｎｍにおいて検出された。
【００６７】
液体クロマトグラフィー−質量分光測定法（ＬＣ−ＭＳ）
ＬＣ−ＭＳシステムは、２つのＰｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒシリーズ２００微量ポンプからなる。ポンプは、５０μｌティーミキサーによって互いに連結され、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーに連結された。方法は次のとおりである：
段階    総時間            流速（μｌ／ｍｉｎ）    Ａ（％）          Ｂ（％）
０      ０                ２０００                ９５              ５
１      １．８            ２０００                ０                １００
２      ２．５            ２０００                ０                １００
３      ２．７            ２０００                ９５              ５
４      ３．０            ２０００                ９５              ５
Ａ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨおよび１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯＯを含む１００％水  ｐＨ＝±３
Ｂ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨを含む１００％ＡＣＮ
【００６８】
オートサンプラーは２μｌの注入ループを有する。オートサンプラーは、３μｍの粒子を含有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結されている。カラムは、４０℃におけるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ  ２００カラムオーブンにおいて温度を一定にされている。このカラムは、２．７μｌフローセルを有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ  ２００  ＵＶメーターに連結される。波長は２５４ｎｍに設定される。ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に連結される。質量分析計は次のパラメーターを有する：走査範囲：１５０−９００ａ．ｍ．ｕ．；  極性：ポジティブ；  走査モード：プロファイル；  分解能Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；  １走査当たりの時間：０．５００秒；  ＮＥＢ：１０；  ＣＵＲ：１０
ＩＳ：５２００；  ＴＥＭ：３２５；  ＤＦ：３０；  ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器はＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結される。光散乱検出器は５０℃および３ｂａｒＮ２において作動するＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５である。
全システムはＧ３  ｐｏｗｅｒｍａｃによって制御される。
【００６９】
化学的安定性の決定
化合物３６およびそのホスフィンアミド類似体ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｐｒｉｌ（フランス特許第２  ６５４  ４３０号、本明細書に開示されたように合成された）は、ガラスバイアル中に別々に保存された。種々の時間間隔において、サンプルが採取され、そしてＬＣ−ＭＳによって分析された。サンプルはＤＭＳＯ中に溶解され（０．１ｍｇ／ｍｌ）、そして最初のＬＣ溶出液（Ａ）においてファクター１００で希釈された。一定時点において１００μｌ量が調合液から採取された。これらの時点は０，３，７２および２４０時間であった。全サンプルが、ＬＣ−ＭＳにおいてＥＳＩソースによりポジティブ方式で測定された。
【００７０】
溶出液は、水（Ｈ２Ｏ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ａｃ）からなった。溶出液は、２種の異なる組成をもつ２種の異なるビンから混合された。
【００７１】
溶出液Ａは、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ  ８００／１００／１００  ＋  ０．７７ｇ／ｌのＮＨ４Ａｃからなる。
溶出液Ｂは、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ  １００／８００／１００  ＋  ０．７７ｇ／ｌのＮＨ４Ａｃからなる。
【００７２】
ポンプにおける勾配は、次のように設定された：
【００７３】
【表１】
2010513243.tif 000006
【００７４】
カラム：Ｃｈｒｏｍｓｅｐ  Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ  ＳＳ  １０ｘ２ｍｍ（ＣＰ２８１４１）およびＩｎｅｒｔｓｉｌ  ５  ＯＤＳ−３  １００ｘ３．０ｍｍ（ＣＰ２２２３４）。カラム温度：２５℃
【００７５】
注入：    ウェルプレート温度：                ２５℃
注入容量：                          ２０μｌ
Ｓｐｌｉｔｔｅｒ（カラム後）：      １：４
試行時間：                          ９．５０分
【００７６】
検出ＭＳ−ＭＳ：ＥＳＩ（陽・陰）スプレー      ３．０ｋＶ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ                ７０
Ｇａｉｎ                            ２．０
Ｄｗｅｌｌ                          ７００ｍｓｅｃ
ネブライザー圧                      ４２ｐｓｉｇ
Ｄｒｙｉｎｇガス温度                ３２５℃
Ｃａｐｉｌｌａｒｙ温度              ３２５℃
【００７７】
例２：合成の一般的態様
式（１）を有する化合物の合成は、スキーム１に略記される。化合物は、固相および溶液相の両化学によって製造することができる。両経路の例が記述される。アミノ酸Ｘ１およびＸ２は自然に存在していてもよく、また化学的に合成されてもよく、ＤまたはＬ配置のいずれかを有する。Ｗａｎｇ樹脂に結合されるアミノ酸は、購入されても、また固相化学の当業者には周知の方法によって製造されてもよい。
【００７８】
【化４】
2010513243.tif 000007
【００７９】
ホスフィン酸中間体を製造する方法は、米国特許第４，５９４，１９９号および同第４，６０２，０９２号において開示されている。
【００８０】
特定の合成操作の選択は、当業者には既知のファクター、例えば、使用される試薬と官能基の適合性、固相材料の選択、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、および製造される最終化合物に存在する最終構造の特徴に依存する。
【００８１】
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知の標準操作を使用して、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸または有機酸と混合することによって得られてもよい。
【００８２】
例３：中間体の合成
中間体カルボン酸誘導体Ａの合成がスキーム２において略記される。
【００８３】
【化５】
2010513243.tif 000008
【００８４】
３−フェニル−プロピル−ホスフィン酸（化合物Ａ１；参照：Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ，１９８８）。２５０ｍｌエタノール中、次亜リン酸（水中５０ｗｔ％、２２８ｍｍｏｌ，２３．６ｍｌ）の溶液に、市販のアリルベンゼン（１０ｍｌ，７６．３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル），１ｇ）を添加した。混合液を窒素雰囲気下で６時間加熱還流し、この後、ＡＩＢＮのその他の部分（１ｇ）を添加した。混合液を続いて１８時間還流した。溶液を真空濃縮した。得られるオイルを０℃に冷却し、４００ｍｌの２ＮＮａＯＨを添加した。溶液をジエチルエーテル（３ｘ３００ｍｌ）により洗浄した。水層を３ＮＨＣｌで酸性にして、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して、オイルとしての化合物Ａ１（１０ｇ，７２％）を生成した。ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ，８５／１０／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．５（ｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；６．３８（ｔ）、７．７４（ｔ）（１Ｈ，ＰＨ）；７．１−７．３（ｍ、５Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；２．７（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．６８−１．９６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］１８３。
【００８５】
３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸エ
チルエステル（化合物Ａ２）。３−フェニル−プロピル−ホスフィン酸（１０ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解した。冷却溶液（０−５℃）に、トリエチルアミン（１７．１ｍｌ、１２２．６ｍｍｏｌ）を徐々に（１５分）添加し、続いて、トリメチルシリルクロリド（１５．６ｍｌ，１２２．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。撹拌を９０分間継続し、その後アクリル酸エチルエステル（７．７ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。混合液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）により酸性にした。水層をジクロロメタンにより抽出し、そして合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、ＷＡＦフィルターで濾過し、濾液を真空濃縮して、オイルとしての粗Ａ２を生成した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ）によって分離して、オイルとしての純化合物Ａ２（１３．５ｇ，８７％）を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．５（ｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；７．１−７．３（５Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；４．１（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；２．５−２．７（ｔ、４Ｈ，２ｘＣＨ２）；１．６８−２．１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２）、１．２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００８６】
３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸（化合物Ａ３）。３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸エチルエステル（１３．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、そして２ＮＮａＯＨ（６５ｍｌ）を添加した。溶液を７０時間撹拌し、続いて、真空濃縮した。得られるオイルを氷浴で冷却し、１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）を添加し、そして混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して、白色固形物としての化合物Ａ３を得た。この固形物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中で撹拌し、濾過した。得られる白色粉末を真空乾燥して、純Ａ３（８．９２ｇ，７４％）を生成した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ，５０／４５／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３（ｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；７．１−７．３（５Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；２．６４（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）；２．５−２．６（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．６−２．１（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］２５４．９。
【００８７】
３−フェニル−ブチル−ホスフィン酸（化合物Ｂ１）。３−フェニル−ブチル−ホスフィン酸は、Ａ１について記述されたように製造して、オイルとしての化合物Ｂ１（９．３ｇ，９４％）を生成した。ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ，８５／１０／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０（ｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；５．７（ｂｔ），８．４（ｂｔ）（１Ｈ，ＰＨ）；７．１−７．３（５Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；２．７（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．６−１．９（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］１９６．９。
【００８８】
３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−ブチル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｂ２）。３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−ブチル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸エチルエステルは、Ａ２について記述されたように製造して、オイルとしての純化合物Ｂ２（１２．６ｇ，９０％）を生成した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５（ｂｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；７．０−７．３（５Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；４．１（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；２．４−２．６（ｍ、４Ｈ，２ｘＣＨ２）；１．６８−２．１（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２）、１．２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００８９】
３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−ブチル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸（化合物Ｂ３）。３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−ブチル）−ホスフィノイル］−プロピ
オン酸は、Ａ３について記述されたように製造して、化合物Ｂ３（９ｇ，７９％）を生成した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ，５０／４５／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．１−７．３（５Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；２．６４（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）；２．３２−２．４（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．５−１．８５（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］２６８．９。
【００９０】
２−ナフタレン−２−イル−エチル亜ホスホン酸ジエチルエステル（化合物Ｃ１）。
第１段階の操作は、ＷＯ９７／０４８４０９および欧州特許第０  ０７１  ５４４号に記述される方法にしたがって実施された。乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）中マグネシウム粉末（１．２８ｇ，５３ｍｍｏｌ）の混合液に、若干のヨウ素結晶を添加し、そして混合液を加熱還流した。５０ｍｌの乾燥Ｅｔ２Ｏ中２−（２−クロロエチル）−ナフタレン（１０．１ｇ，５３ｍｍｏｌ）を滴下ロート中に入れた。溶液を、還流状態を維持しながらマグネシウム懸濁液に徐々に添加した。還流を３時間継続し、その後、混合液を氷浴中で冷却した。混合液を窒素雰囲気下で濾過した。濾液を９０分間かけ、かつ窒素雰囲気下で、温度０℃におけるＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中ジエチルクロロホスファイト（７．６ｍｌ，５３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。白色スラリーが形成され、そして混合液を窒素のブランカー（ｂｌａｎｋｅｒ）下で室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合液を濾過し、そして濾液を真空蒸発して粗化合物Ｃ１（１２ｇ）を生成し、さらなる精製なしに次の段階で使用した。
【００９１】
（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ホスフィン酸エチルエステル（化合物Ｃ２）。粗Ｃ１（１２ｇ）を水（８ｍｌ）および濃ＨＣｌの０．３ｍｌ中に懸濁した。反応混合液は発熱反応のために温度上昇した。撹拌を２時間継続し、その後、反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液（２ｘ９０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して、オイルとしてのＣ２（１０．９ｇ）を得て、さらなる精製なしに次の段階で使用した。
【００９２】
（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ホスフィン酸（化合物Ｃ３）。２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中粗Ｃ２（１０．９ｇ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、そして水層を濃ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。酸性水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）により抽出し、そして合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌの飽和溶液（２ｘ９０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して、オイルとしてのＣ３（５．３ｇ，４６％）を得て、さらなる精製なしに次の段階で使用した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．０（ｂｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；５．８（ｂｔ）、８．５（ｂｔ）（１Ｈ，ＰＨ）；７．２−７．９（ｍ，７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．０−２．３（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）．ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］２１８．９。
【００９３】
３−［ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｃ４）。（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ホスフィン酸（Ｃ３，５．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（９０ｍｌ）中に溶解し，氷浴中で０℃に冷却した。冷却溶液にＥｔ３Ｎ（７．５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（６．８７ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を１時間撹拌し、この後アクリル酸エチルエステル（３．４ｍｌ，２６．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。混合液を室温で２時間撹拌した。この溶液を氷浴で０℃に冷却し、そして１Ｎ塩酸（９０ｍｌ）により酸性にした。水層をジクロロメタン（３ｘ７０ｍｌ）により抽出し、そして合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＷＡＦフィルターで濾過し、濾液を真空濃縮して、オイルとしての粗Ｃ４を生成した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ）によって分離して、オイルとしての純Ｃ４（８．１ｇ，９９％）を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９（ｂｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；７．１−７．７（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．９−４．０（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．８−２．０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）；１．１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００９４】
３−［ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸（化合物Ｃ５）。３−［ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ホスフィノイル］−プロピオン酸エチルエステル（Ｃ４，８．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、２ＮＮａＯＨ（３５ｍｌ）を添加し、そして混合液を３時間室温で撹拌し、続いて、真空濃縮した。得られるオイルを氷浴で冷却し、１ＮＨＣｌ（８０ｍｌ）を添加し、そして混合液をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，３／１，ｖ／ｖ（３ｘ１５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して、白色固形物としてのＣ５を得た。この固形物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中で撹拌し、濾過した。得られる白色粉末を真空乾燥して、Ｃ５（５．９７ｇ，８１％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ，５０／４５／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２５）。融点：１６５−１６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４−７．７（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．８−２．１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）。
【００９５】
２−（ナフタレン−１−イル）−エチル亜ホスホン酸ジエチルエステル（化合物Ｄ１）。
化合物Ｄ１はＣ１について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。粗Ｄ１（１４ｇ）は、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【００９６】
２−（ナフタレン−１−イル）−エチル−ホスフィン酸エチルエステル（化合物Ｄ２）。Ｄ２はＣ２について記述されたように同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｄ２はオイル（１３ｇ）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【００９７】
２−（ナフタレン−１−イル）−エチル−ホスフィン酸（化合物Ｄ３）。化合物Ｄ３はＣ３について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｄ３はオイル（７．１ｇ）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．５（ｂｓ，１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；７．９（ｂｔ）（１Ｈ，ＰＨ）；７．３−８．０（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．２−２．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【００９８】
３−［ヒドロキシ−（２−［ナフタレン−１−イル］−エチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｄ４）。Ｄ４は化合物Ｃ４について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｄ４はオイル（８．１ｇ，７９％）として単離された；ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１−７．９（８Ｈ，Ｐ−ＯＨおよびＨ−ａｒｏｍ）；３．９−４．０（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．８−２．０（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）；１．１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００９９】
３−［ヒドロキシ−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ホスフィノイル］プロピ
オン酸（化合物Ｄ５）。Ｄ５は化合物Ｃ５について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｄ５は白色固体（６．６ｇ）として単離された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ，５０／４５／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）。融点：１３６−１３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４−８．１（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．９−２．１（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．［Ｍ−Ｈ］２９０．９。
【０１００】
（ナフタレン−１−イル）−メチル亜ホスホン酸ジエチルエステル（化合物Ｅ１）。
Ｅ１はＣ１について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｅ１はオイル（１１ｇ）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０１０１】
（ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスフィン酸エチルエステル（化合物Ｅ２）。化合物Ｅ２はＣ２について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｅ２はオイル（１０．２ｇ）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０１０２】
（ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスフィン酸（化合物Ｅ３）。化合物Ｅ３はＣ３について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｅ３はオイル（３．８ｇ、３７％）として単離された。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．０（ｂｓ，１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；５．６（ｂｔ），８．４（ｂｔ）（１Ｈ，ＰＨ）；７．３−８．０（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．５−３．６（ｄｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２）。
【０１０３】
３−［ヒドロキシ−（ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｅ４）。Ｅ４は化合物Ｃ４について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｅ４はオイル（６．６ｇ，８３％）として単離された；ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２−８．１（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；６．７（ｂｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；４．０（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．３−３．４（ｄｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２）；２．４−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．７−１．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１０４】
３−［ヒドロキシ−（ナフタレン−１−イル−メチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸（Ｅ５）。化合物Ｅ５は化合物Ｃ５について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｅ５は白色固体（５．３ｇ、８９％）として単離された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ，５０／４５／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）。融点：１８７−１８９℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４−８．２（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．６（ｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２）；２．４（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．８−１．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１０５】
ナフタレン−２−イル−メチル亜ホスホン酸ジエチルエステル（化合物Ｆ１）。
化合物Ｆ１はＣ１について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｆ１はオイル（１０．１ｇ）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０１０６】
（ナフタレン−２−イル−メチル）−ホスフィン酸エチルエステル（化合物Ｆ２）。Ｆ２はＣ２について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｆ２はオイル（７．１）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。
【０１０７】
（ナフタレン−２−イル−メチル）−ホスフィン酸（化合物Ｆ３）。Ｆ３はＣ３について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｆ３はオイル（１．４ｇ、ナフチルメチレンブロミドに基づいて収率１４％）として単離され、これは、さらなる精製なしに次の段階において使用された。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７（ｂｓ，１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；５．６（ｂｔ），８．４（ｂｔ）（１Ｈ，ＰＨ）；７．２−７．９（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．２−３．３（ｄｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２）。
【０１０８】
３−［ヒドロキシ−（ナフタレン−２−イル−メチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｆ４）。化合物Ｆ４はＣ４について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｆ４はオイル（２．７ｇ，７０％）として単離された。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０（ｂｓ、１Ｈ，Ｐ−ＯＨ）；７．２−７．７（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；４．０（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．０−３．１（ｄｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２）；２．３−２．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．７−１．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１０９】
３−［ヒドロキシ−（ナフタレン−２−イル−メチル）−ホスフィノイル］プロピオン酸（Ｆ５）。Ｆ５はＣ５について記述されたような同じ操作にしたがって製造された。化合物Ｆ５は白色固体（２．１ｇ、８８％）として単離された。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ，５０／４５／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）。融点：２１０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４−７．８（７Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ）；３．２−３．３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）；１．８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１１０】
経路Ａ
適当に保護されたジペプチドは、溶液相経路にしたがって製造することができる。この経路は、（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシンｔブチルエステルの合成について記述されるが、開示されるすべてのジペプチドの合成について広く応用できる。
【０１１１】
ＦＭｏｃ−（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシンｔブチルエステル（化合物Ｇ１）。ＮＭＰ（１０ｍｌ）中、ＦＭｏｃ保護ｌ−プロリン（１．３５ｇ，４ｍｍｏｌ）およびｔブチルエステル保護（ｌ）−ノルロイシン（０．７５ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合液に、ＨＯＡｔ（０．５４ｇ，４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５２ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１６時間撹拌し、その後、５％ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して粗Ｇ１を得た。粗化合物Ｇ１をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ，１／２，ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体としての純Ｇ１（１．８４ｇ，９１％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ，１／２，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２５）。
【０１１２】
（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシンｔブチルエステル（化合物Ｇ２）。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、Ｇ１（１．８４ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．４５ｍｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間撹拌し、この後、ＴＬＣ分析により反応が完結したことが示された。混合液を真空濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／１，ｖ／ｖ）によって精製して、オイルとしての純化合物Ｇ２（１．０ｇ，９７％）を得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／１，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２５）。
【０１１３】
経路Ｂ
適当に保護されたジペプチドは、固相経路にしたがって、また製造することができる。この方法では、成長するペプチド鎖のＣ−末端保護は、固相材料、０．７ｍｍｏｌ／ｇの負荷容量をもつＷａｎｇ樹脂である。この経路は、（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシンの合成について記述されるが、特許請求されるすべてのジペプチドの合成について広く応用できる。
【０１１４】
Ｗａｎｇ樹脂結合されたＦＭｏｃ−（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシン。ＮＭＰ（１０ｍｌ）中、ＦＭｏｃ保護ｌ−プロリン（１．３５ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＮ末端非保護の、Ｃ末端を樹脂結合された（ｌ）−ノルロイシン（樹脂の１．４ｇ，１ｍｍｏｌ）の混合液に、ＨＯＡｔ（０．５４ｇ，４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．５２ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間振盪した。混合液を濾過し、そして樹脂を３ｘ１０ｍｌのＤＭＦ、２ｘ１０ｍｌのＭｅＯＨ、２ｘ１０ｍｌのＤＣＭ，２ｘ１０ｍｌのＤＭＦで洗浄した。得られる樹脂はブロモフェノールブルー試験においてネガティブであり、全アミンがアミドに転化されたことを示した。
【０１１５】
Ｗａｎｇ樹脂結合された（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシン。Ｗａｎｇ樹脂結合されたＦＭｏｃ−（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ノルロイシン（２ｇ，樹脂）を、ＤＭＦ中ピペリジン溶液（１０ｍｌ、２０％）において混合した。混合液を１０分間混合し、そして樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、そして反応を２回繰り返した。混合液を濾過し、そして樹脂を３ｘ１０ｍｌのＤＭＦ、２ｘ１０ｍｌのＭｅＯＨ，２ｘ１０ｍｌのＤＣＭ，２ｘ１０ｍｌのＤＭＦで洗浄し、そして、さらなる調製なしに次の段階において使用した。
【０１１６】
例４：特定化合物の合成
合成が以下に記述される特定化合物は、本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図し、したがって、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを考えていない。本発明の他の実施態様は、ここに開示される本発明の明細書および実行を考慮して当業者には明らかであろう。かくして、明細書および実施例は単なる例として考慮されることが意図される。
【０１１７】
３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−ブチル）−ホスフィノイル］−プロピオニル）−２−アミノ−（３−メチル−ブチリルアミノ）ヘキサン酸（符号では；３−［ヒドロキシ−（３−フェニル−ブチル）−ホスフィノイル］−プロピオニル）−（ｌ）−Ｖａｌ−（ｌ）−ＮＬｅｕ−ＯＨ］，化合物６）。ＮＭＰ（５ｍｌ）中、ＮＨ-２−Ｖａｌ−ＮＬｅｕ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｗａｎｇ樹脂（３００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物Ｂ３（０．２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，ＮＭＰ中０．２５Ｍ）を添加した。混合液を不活性窒素雰囲気下で振盪した。この混合液に、ＮＭＰ（１．５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｌ，０．１３ｍｌ）中、ＨＡＴＵの０．５Ｍ溶液を添加した。混合液を一夜振盪し、この後、混合液を濾過し、そして残渣をＮＭＰ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。反応を同じ条件下で６時間繰り返し、この後、ニンヒドリンアッセイは、反応が完了したことを示した。混合液を濾過し、そして残留樹脂をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ１０ｍｌ）、ＤＭＦ（２ｘ１０ｍｌ）、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ１０ｍｌ）、ＤＭＧ（２ｘ１０ｍｌ）、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。この樹脂にＴＦＡ／ＤＣＭ／水，７０／２５／５，ｖ／ｖ／ｖの混合液を添加し、そして混合液を室温で３時間振盪した。混合液を濾過し、そして濾液を水（３ｘ３０ｍｌ）とともに蒸発させて、白色固体として化合物を生成した。ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ，８５／１０／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）。ＨＰＬＣ純度：７０％，Ｒｔ７．３ｍｉｎ；質量分析：ＥＳＩ［Ｍ−Ｈ］４８１．１。
【０１１８】
２−［（１−｛ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ホスフィノイル｝−プロピオニル）−ピロリジン−カルボニル］−アミノ］−ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（符号では；２−［（１−｛ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ホスフィノイル｝−プロピオニル）−（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ＮＬｅｕ  ｔ−ブチルエステル］，化合物３６）。乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中、Ｐｒｏ−ＮＬｅｕ−Ｏ−ｔＢｕエステル（Ｇ２，０．４５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ５（０．４７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，０．７３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で窒素下で１６時間撹拌し、この後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１５）。反応混合液を濾過し、そして真空濃縮した。混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ）して、オイルとして化合物３６−ｔＢｕエステル（０．７１ｇ，８０％）を生成した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，８４／１５／１，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１５）。
【０１１９】
２−［（１−｛ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ホスフィノイル｝−プロピオニル）−ピロリジン−カルボニル］−アミノ］−ヘキサン酸（符号では；２−［（１−｛ヒドロキシ−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）ホスフィノイル｝−プロピオニル）−（ｌ）−Ｐｒｏ−（ｌ）−ＮＬｅｕ−ＯＨ］）：ＤＣＭ（１１ｍｌ）中化合物３６−ｔＢｕエステル（０．６９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（８ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で１６時間撹拌した。混合液をトルエンで希釈し、そして混合液を真空濃縮した。共蒸発を、トルエンとともに２回、そしてｃａｎとともに２回反復して、化合物３６を白色固体として得た。この化合物をＥｔ２Ｏ中で一夜撹拌して、無定形化合物としての３６（０．６ｇ，９７％）を生成した。ＴＬＣ（ｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ，８５／１０／５，ｖ／ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０−７．８（９Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ，Ｐ−ＯＨ、ＮＨ）；４．３−４．５（２ｘｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｐｒｏ，ＣＨ−ＮＬｅｕ）；３．４（ｍ，２Ｈ，Ｐｒｏ−ＣＨ２）；３．０（ｍ、２Ｈ，ｎａｆ−ＣＨ２）；２．５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２）；１．６−２．１（ｍ，１０Ｈ，５ｘＣＨ２）；１．３（ｍ，４Ｈ，２ｘＮＬｅｕ−ＣＨ２）；０．８（ｂｔ，３Ｈ，ＣＨ３−ＮＬｅｕ）．ＨＰＬＣ純度：９１％，Ｒｆ７．６ｍｉｎ；質量分析：ＥＳＩ［Ｍ−Ｈ］５０１．１。
【０１２０】
先に詳述した化合物６および３６の合成と同様に、化合物１〜５，７〜３５および３７〜３９（すべて、下表に列挙した）が完成した。項目「Ｓ」において、特定の合成経路（先に略記したＡまたはＢのいずれか）が与えられる。ＨＰＬＣの項目は純度（％）ならびに保持時間（Ｒｔ）を記す。次の項目（ＴＬＣ）では、Ｒｆ−値が示され、クロマトグラフィーが、シリカゲル６０Ｆ２５４によりプレコートされたＭｅｒｃｋプレートおよび溶出液としてｉ−ＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ，８５／１０／５，ｖ／ｖ／ｖを使用して実施された。最後の項目では、
【０１２１】
【化６】
2010513243.tif 000009
【０１２２】
記号は、観察されたＥＳＩ−［Ｍ−Ｈ］値が計算値と同じか、または非常に近いことを示している。
【０１２３】
【表２】
2010513243.tif 000010
【０１２４】
表の化合物について、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４によって形成された全アミノ酸はＬ−アミ
ノ酸である。
【０１２５】
例５：動物研究において使用された調合物
経口（ｐ．ｏ．）投与では：ガラス管中の固体化合物３６の所望の量（０．５〜５ｍｇ）に対して、若干のガラスビーズが添加され、そして固体が２分間回転することによって粉砕された。水中１％メチルセルロースおよびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｌｕｔｒｏｌ
Ｆ６８）の２％（ｖ／ｖ）の溶液１ｍｌの添加後、化合物は１０分間回転することによって懸濁された。ｐＨは、数滴のＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）により７に調節された。懸濁液の残留粒子は超音波浴を使用してさらに懸濁された。
【０１２６】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与では：ガラス管中の固体化合物３６の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）に対して、若干のガラスビーズが添加され、そして固体が２分間回転することによって粉砕された。水中１％メチルセルロースおよび５％マンニトールの溶液１ｍｌの添加後、化合物は１０分間回転することによって懸濁された。最後に、ｐＨは７に調節された。
【０１２７】
例６：薬理学的試験結果
本発明の化合物は、ニューロテンシンを分解するＴｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１５およびＮｅｕｒｏｌｙｓｉｎｅＥＣ３．４．２４．１６の選択的阻害剤である。化合物のｐＩＣ５０値は、公表された方法（Ｄａｕｃｈ，１９９１ａ，ｂ）により試験された場合、５．０〜９．０の範囲である。代表的データが下表に示される。
【０１２８】
【表３】
2010513243.tif 000011
【０１２９】
例７：安定性データ
化合物３６およびそのホスフィンアミド類似体、ホスホジエプリル（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｐｒｉｌ）（フランス特許第２  ６５４  ４３０号に開示されたように合成された）は、ガラスバイアル中に別々に保存された。種々の時間間隔において、サンプルが採取され、そしてＬＣ−ＭＳによって分析された。
【０１３０】
【化７】
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【０１３１】
相対安定性を算出する場合、化合物は調合中に完全に溶解されると仮定した。したがって、相対安定性は、開始時（測定０時間）には１００％である。続く時間の測定値は、そ
の測定値から再計算された。
【０１３２】
【表４】
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【０１３３】
化合物３６は、１０日間（２４０ｈｒ）にわたって安定のまま留まったが、ホスホジエプリルは徐々に分解した。それ故、その純形態物においてさえ、Ｎ−類似体は安定ではない。ホスホンアミド結合の急速な加水分解によって、この化合物の酵素阻害活性は、測定が非常に困難であった。インビボ実験は、ネガティブな結果を常に生じた。
【０１３４】
例８：製薬学的調製物
臨床使用のために、式（１）の化合物は製薬学的組成物に調合されるが、この組成物は、それらが、本化合物、より具体的には本明細書に開示される特定の化合物を含有するので、重要であり、かつ本発明の新規な実施態様である。使用されてもよい製薬学的組成物の種類は、限定されるものではないが、錠剤、噛むことが可能な錠剤、カプセル剤（マイクロカプセル剤を含む）、液剤、非経口液剤、軟膏剤（クリーム剤およびジェル剤）、坐剤、懸濁剤、および本明細書で開示されるか、または当該技術分野における明細書および一般知識から当業者には明白な他の種類を含む。また、有効成分は、例えば、シクロデキストリン、それらのエーテルまたはそれらのエステルにおける包接複合体の形態において存在してもよい。本組成物は、経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他の投与方法のために使用される。製薬学的調合物は、製薬学的に許容できる補助剤、賦形剤および／または担体と混合されて、少なくとも１種の式（１）の化合物を含有する。有効成分の総量は、適当には、調合物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、適当には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲内にある。
【０１３５】
本発明の化合物は、液状または固形、粉末状成分、例えば、製薬学的に慣用の液状または固形の賦形剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、着香剤、着色剤および／または緩衝物質のような補助物質を使用して、通常の方法によって投与のために適当な形態物にもたらすことができる。しばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖または糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば、無菌水およびグリセロールのような一価または多価アルコール、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスのような崩壊剤および滑沢剤を含む。次いで、混合物は顆粒剤に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。錠剤は下記成分を用いて製造される。
【０１３６】
【表５】
2010513243.tif 000014
【０１３７】
成分は混合され、そして圧縮されて各々が重さ２３０ｍｇの錠剤が形成される。
【０１３８】
有効成分は、混合されて調合物に形成される前に、別に、他の非有効成分と予備混合されてもよい。有効成分は、また、非有効成分と混合されて調合物に形成される前に、互いに混合されてもよい。
【０１３９】
軟ゼラチンカプセル剤は、本発明の有効成分、植物油、油脂、または軟ゼラチンカプセル剤のための他の適当な媒質の混合物を含有するカプセル剤として製造されてもよい。硬ゼラチンカプセル剤は、また、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固形粉末成分と一緒に有効成分を含有してもよい。
【０１４０】
直腸投与のための用量単位は、（ｉ）中性油脂基剤と混合された活性物質を含有する坐剤の形態；（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセル剤のための他の適当な媒質と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態；（ｉｉｉ）即製マイクロ浣腸剤の形態；または（ｉｖ）投与直前に適当な溶媒において再構成される乾燥マイクロ浣腸調合物の形態で製造されてもよい。
【０１４１】
液状調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、濃厚滴下剤または懸濁剤、例えば、有効成分ならびに例えば、糖または糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合液からなる残りの成分を含有する、液剤または懸濁剤の形態で製造されてもよい。所望ならば、そのような液状調製物は、着色剤、着香剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃厚化剤を含有してもよい。また、液状調製物は、使用前に適当な溶媒により再構成される乾燥粉末の形態で製造されてもよい。非経口投与のための液剤は、製薬学的に許容できる溶媒における本発明の調合物の溶液として製造されてもよい。これらの液剤は、また、安定化成分、保存および／または緩衝化成分を含有してもよい。また、非経口投与のための液剤は、使用前に適当な溶媒により再構成される乾燥調製物として製造されてもよい。
【０１４２】
また、医学療法における使用のために、本発明の製薬学的組成物の１種以上の成分を充填した１個以上の容器を含んでなる調合物および「キッツ・オブ・パーツ」が、本発明により提供される。そのような容器とともに、使用のための指示書のような種々の文書、または製薬学的生産物の製造、使用または販売を取締る政府機関によって規定された形態における注意書が存在してもよく、この注意書は、ヒトまたは家畜への投与のための製造、使用または販売の取締機関による認可を反映している。ニューロテンシン分解酵素の阻害が要求または所望される症状の処置において使用するための薬物の製造における本発明の調合物の使用、ならびにニューロテンシン分解酵素の阻害が要求または所望される症状を罹患しているか、またはそれに感受性の患者に対して少なくとも１種の式（１）の化合物の治療学的に有効な総量の投与を含んでなる医学的処理の方法。
【０１４３】
例として挙げ、限定しなければ、全身的使用または局所的適用のために好適な活性化合
物を含んでなる数種の製薬学的組成物が記述される。本発明の他の化合物またはそれらの組合せ物が、該化合物の代わりに（またはそれに加えて）使用されてもよい。有効成分の濃度は本明細書において議論されるように広範囲にわたって変えられてもよい。包含されてもよい成分の量および種類は当該技術分野においては周知である。
【０１４４】
【表６】
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【０１４５】
【表７】
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【０１４６】
【表８】
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【国際調査報告】
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