(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調整する、式（Ｉａ）の特定のビフェニルスルホンアミド誘導体およびその医薬組成物に関する。2010506918.tif 000121本発明の化合物およびその医薬組成物は、ヒスタミンＨ３関連障害、例えば、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害（例えば、ナルコレプシー、交代勤務症候群）、薬の副作用としての眠気、作業を完了するための注意力の調整など、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病などの治療に有用な方法に関する。
2010506918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物から選択される化合物：
【化９８】
2010506918.tif 000110
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによって該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の置換基で置換され；
環Ａは、それぞれＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５で置換された１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択されるか；または
環Ａは、６員のヘテロアリーレンまたは５員のヘテロアリーレンであり、それぞれ任意に、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されており、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成し；
ただし、
（１）環ＢおよびＲ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄は、環Ａの隣接する環原子には結合しておらず；
（２）環Ａが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、ＷがＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンである場合、Ｒ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄に直接結合するＷの環原子は、窒素以外である〕。
【請求項２】
環Ａが１，３−フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが１，４−フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシおよびハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが６員のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが５員のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され、それぞれ任意に、シアノまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているか；または
Ｒ１が、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによって該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａが、２個の隣接する環原子を共有し、該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環が、任意に、オキソで置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１が、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによって該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａが、２個の隣接する環原子を共有し、該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環が、任意に、オキソで置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−および１，３−シクロペンチレンからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｍ）の化合物：
【化９９】
2010506918.tif 000111
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され、それぞれ任意に、シアノまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによって該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されており；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２２】
式（Ｉｍ）の化合物：
【化１００】
2010506918.tif 000112
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによって該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されており；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２３】
式（Ｉｍ）の化合物：
【化１０１】
2010506918.tif 000113
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２４】
式（Ｉｏ）の化合物：
【化１０２】
2010506918.tif 000114
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２５】
式（Ｉｑ）の化合物：
【化１０３】
2010506918.tif 000115
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２６】
式（Ｉｓ）の化合物：
【化１０４】
2010506918.tif 000116
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
環Ａは、
【化１０５】
2010506918.tif 000117
から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＮまたはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つはＮであり；
ＪはＮまたはＮＨであり；ＥおよびＧは、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、ただし、ＥおよびＧのうち少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによって該Ｃ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２７】
式（Ｉｓ）の化合物：
【化１０６】
2010506918.tif 000118
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
環Ａは、
【化１０７】
2010506918.tif 000119
から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＮまたはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つはＮであり；
ＪはＮまたはＮＨであり；ＥおよびＧは、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、ただし、ＥおよびＧのうち少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項２８】
以下の化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン；
１−［２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン；
１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−メチル−１−［２−（４’−フェニルメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−ピロリジン；
６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−４−オン；
１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−メチル−１−｛２−［４’−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エタノール；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸エチルエステル；
１−｛２−［４’−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
１−［２−（４’−エテンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン；
１−［２−（４’−シクロペンタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン；
３−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−プロパン−１−オール；
１−｛２−［３’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−エタノール；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸メチルエステル；
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２９】
前記化合物が（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉｓ）の化合物：
【化１０８】
2010506918.tif 000120
およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物
〔式中、
環Ａは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、４−カルボキシ−１，３−フェニレン、４−メチル−１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−イルエン、ピリミジン−２，５−イルエンおよび１，２，４−チアジアゾール−３，５−イルエンからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシル、フェニル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、カルボキシ、４−シアノピペリジン−１−イル、アミノ、シクロヘキシルアミノ、メチルアミノ、テトラヒドロ−ピラン−２−イルからなる群より選択されるか；または
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、−ＣＨ２ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−およびピペリジン−２，４−イルエンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【請求項３１】
以下の化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−メタンスルホニル−４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−１−｛２−［４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−メタンスルホニル−５−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン；
１−｛２−［４’−（２−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−メタンスルホニル−５−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン；
４−（２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチル）−モルホリン；
２−メチル−１−｛２−［４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
１−［２−（３’−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン；
３−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−プロピオン酸；
１−（２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパ−２−エン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチルアミン；
シクロヘキシル−（２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチル）−アミン；
５−メタンスルホニル−２−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン；
Ｎ−メチル−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）プロパンアミド；
３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−モルホリノプロパン−１−オン；
４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）−１，２，４−チアジアゾール；
１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
１−（２−（４’−（２−メトキシエチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン；
２，２−ジメチル−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）プロパン−１−オール；
２−メチル−１−（２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）ピロリジン；
１−（２−（４’−（メトキシメチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン；
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３２】
前記化合物が（Ｒ）−エナンチオマーである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
処置の必要な個体に、治療的に有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法。
【請求項３５】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害、ナルコレプシー、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が、睡眠障害または覚醒障害である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が脱力発作である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
処置の必要な個体に、治療的に有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の覚醒を誘発する方法。
【請求項４０】
処置の必要な個体に、治療的に有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の疼痛を処置する方法。
【請求項４１】
ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害、ナルコレプシー、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が、睡眠障害または覚醒障害である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が脱力発作である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
覚醒を誘発する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
治療によってヒトまたは動物の身体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
治療によって、ヒトまたは動物の身体において、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害、ナルコレプシー、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
治療によって、ヒトまたは動物の身体において睡眠障害または覚醒障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
治療によって、ヒトまたは動物の身体において認知障害を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
治療によって、ヒトまたは動物の身体において脱力発作を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
治療によって、ヒトまたは動物の身体において覚醒を誘発する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
治療によって、ヒトまたは動物の身体において疼痛を処置する方法で使用するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調整する、式（Ｉａ）の特定の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、ヒスタミンＨ３関連障害、例えば、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害（例えば、ナルコレプシー、交代勤務症候群）、薬の副作用としての眠気、作業を完了するための注意力の調整など、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症、アルツハイマー病などの治療に有用な方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示される特定の化合物：
【０００３】
【化１】
2010506918.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、このＣ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の置換基で置換され；
環Ａは、それぞれＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５で置換された１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択されるか；または
環Ａは、６員のヘテロアリーレンまたは５員のヘテロアリーレンであり、それぞれ任意に、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されており、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成し；
ただし、
（１）環ＢおよびＲ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄は、環Ａの隣接する環原子には結合しておらず；
（２）環Ａが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、ＷがＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンである場合、Ｒ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄に直接結合するＷの環原子は、窒素以外である〕。
【０００４】
本発明の一態様は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明の一態様は、処置の必要な個体に、治療的に有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害（例えばナルコレプシー）、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、処置の必要な個体に、治療的に有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の睡眠障害または覚醒障害を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、処置の必要な個体に、治療的に有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の認知障害を処置する方法に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、処置の必要な個体に、治療的に有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の脱力発作を処置する方法に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、処置の必要な個体に、治療的に有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の覚醒を誘発する方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、処置の必要な個体に、治療的に有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の疼痛を処置する方法に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、ヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害（例えばナルコレプシー）、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、睡眠障害および覚醒障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、認知障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、脱力発作を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、覚醒を誘発する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、疼痛を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、治療によってヒトまたは動物の身体においてヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において、認知障害、てんかん、脳損傷、鬱病、肥満、睡眠障害および覚醒障害（例えばナルコレプシー）、脱力発作、睡眠過剰、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道でのアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において、睡眠障害または覚醒障害を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において認知障害を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において脱力発作を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において覚醒を誘発する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において疼痛を処置する方法で使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、組成物を調製するプロセスに関する。
【００２８】
本発明の上述の態様および本明細書に開示する他の態様を、開示を進めるにつれて、さらに詳細に説明していく。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、Ｌ−プロリノールを還元し、次いで（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンおよび（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸に変換することによる、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを合成するための一般的な合成スキームを示す。
【図２】図２は、フェニルボロン酸と、脱離基（例えばハロゲンまたはトリフラート）で置換された環Ａとの、マイクロ波を用いるパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ反応による、本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。スルホニル基で置換された環Ａは、チオール基とＲ１−Ｗ−ＬＧ４とを反応させ、得られたチオエーテルを適切な酸化剤でスルホニル基に酸化することによって調製される。ボロン酸は、２個の脱離基を含有する前駆体から２段階で調製される。第１の工程は、アミンとの反応を含む。第２の工程は、トリアルキルボレートとの反応を含む。
【図３】図３は、ハロゲン化フェニルまたはフェニルトリフラートなどと、スルホンおよびボロン酸で置換された環Ａとの、マイクロ波を用いるパラジウム触媒カップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ反応）による、本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。
【図４】図４は、本発明の化合物の調製に使用する中間体を調製するための一般的な合成スキームを示す。
【図５】図５は、本発明の化合物（Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である）を調製するための一般的な合成スキームを示す。第１の工程は、式Ｒ１−Ｗ−ＬＧ６の化合物を利用し、図４の中間体にＲ１−Ｗ−基を導入する。第２の工程は、脱離基（すなわちＬＧ５）をアミンと交換する工程を含む。この反応は、適切な試薬（すなわちＲ１−Ｗ−ＬＧ６）を選択することによって、広範囲のＲ１−Ｗ−基を導入するのに特に有用な調製法である。この調製法は、適切なアミンを選択することによって、広範囲のＲ１０基およびＲ１１基を導入するのにも有用である。
【図６】図６は、本発明の化合物の調製に使用する中間体を調製するための一般的な合成スキームを示す。
【図７】図７は、本発明の化合物（Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である）を調製するための一般的な合成スキームを示す。この反応は、適切な試薬（すなわちＲ１−Ｗ−ＬＧ６）を選択することによって、広範囲のＲ１−Ｗ−基を導入するのに特に有用な調製法である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（定義）
明確にし、一貫性をもたせるために、本明細書本文では以下の定義を使用する。
【００３１】
用語「アゴニスト」は、受容体（例えば、ヒスタミンＨ３受容体）と相互作用し、活性化させ、この受容体に特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させる部分を意味することを目的とする。例えば、上述の受容体と結合すると、この部分によって細胞内応答が活性化する場合、または膜に対するＧＴＰ結合性が高まる場合がある。
【００３２】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位（例えば、内因性リガンド）で、受容体に競争的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答は活性化させず、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害可能な部分を意味することを目的とする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストが存在しなければ、基本的な細胞内応答を低下させることはない。
【００３３】
用語「接触または接触させる」は、所定部分をｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系にかかわらず、一緒にすることを目的とする。したがって、ヒスタミンＨ３受容体と本発明の化合物とを「接触させる」ことは、本発明の化合物を個体（好ましくは、ヒスタミンＨ３受容体を持っているヒト）に投与すること、さらに、例えば、ヒスタミンＨ３受容体を含有する細胞内調合物またはさらに精製した調合物を含有するサンプルに、本発明の化合物を導入することを含む。
【００３４】
用語「処置を必要とする」および処置を参照しての用語「〜を必要とする」は、介護人（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、ナースプラクティショナーなど、非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医）によってなされる、個体または動物にとって処置が必要であるという判断、または処置によって利益を受けるという判断を意味し、両用語はほぼ同じ意味で使用される。この判断は、介護人の専門的知識の領域における種々の因子に基づいてなされるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または疾患の結果として、個体または動物が現在病気であるか、または将来病気になりそうであるという知識を含む。したがって、本発明の化合物を保護または予防の観点で使用することができ、または本発明の化合物を使用し、上述の疾患、状態または障害を軽減、抑制または改善することができる。
【００３５】
用語「個体」は、任意の動物（哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類）を意味することを目的とし、最も好ましくはヒトである。
【００３６】
用語「逆アゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の構成的に活性化した形態に結合し、受容体の活性形態によって開始される基本的な細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニスト非存在下で観察される通常の基本的な活性レベル未満になるように阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減らす部分を意味することを目的とする。好ましくは、基本的な細胞内応答は、逆アゴニスト存在下で、逆アゴニスト非存在下での基本的な応答と比べて少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【００３７】
用語「調整または調整する」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果を増減させることを意味することを目的とする。
【００３８】
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分（限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含む）を含む組成物を意味することを目的とし、組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）で特定の効果的な結果が得られるように修正可能である。当業者は、この技術が、活性成分が、当業者の必要性に応じて望ましい効果的な結果を有するか否かを決定するための技術であることを理解し、十分に認識するであろう。
【００３９】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が探究する組織、システム、動物、個体またはヒトで、生体応答または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味することを目的とし、以下の１つ以上を含む：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害にかかりやすいと診断されたが、まだその疾患の病変または症状を経験していないか、現在示していない個体の疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を抑制すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、状態または障害を抑制すること（すなわち、その病変および／または症状がさらに進行することを妨げること）、
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病変および／または症状を改善方向に進めること）。
化学基、化学部分または化学ラジカル
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシル」は、カルボニル基の炭素に接続したＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、アルキルの定義は、本明細書で記載した定義と同じである。いくつかの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ」は、酸素原子に接続したアシルラジカルを意味することを目的とする。ここで、アシルは、本明細書で記載したのと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜Ｃ５アシルオキシの場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜Ｃ４アシルオキシの場合である。いくつかの例としては、限定されないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどが挙げられる。
【００４１】
用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在するラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、２〜７個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜６個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２個の炭素を含有するものである。用語「アルケニル」にはＥ異性体およびＺ異性体が包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。したがって、２個以上の二重結合が存在する場合、その結合はすべてＥであってもよく、すべてＺであってもよく、ＥとＺの混合物であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接接続したＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有するものである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４３】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１〜８個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、１〜７個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜６個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有するものである。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００４４】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド」は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに接続している１個のＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味することを目的とする。ここで、アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミドは、以下のようにあらわされてもよい。
【００４５】
【化２】
2010506918.tif 000004
例としては、限定されないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００４６】
用語「Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン」は、１〜４個の炭素を含有するＣ１〜Ｃ４二価直鎖炭素基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜２個の炭素を含有するものである。いくつかの実施形態では、アルキレニルは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および／または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００４７】
用語「Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレン」は、１〜４個の炭素を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有するＣ２〜Ｃ４二価直鎖炭素基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２個の炭素を含有するものである。いくつかの実施形態では、アルケニレンは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などを指す。
【００４８】
用語「アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル」は、アリール基に結合したＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を意味することを目的とする。アリール基およびＣ１〜Ｃ４−アルキレン基は、本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルは、例えば、ベンジル（−ＣＨ２−フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル）などを指す。
【００４９】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル」は、ヘテロアリール基に結合したＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を意味することを目的とする。ヘテロアリール基およびＣ１〜Ｃ４−アルキレン基は、本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルは、例えば、ピリジニルメチル（−ＣＨ２−ピリジニル）などを指す。
【００５０】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシドラジカルの硫黄に接続したＣ１〜Ｃ８アルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、アルキルラジカルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド」は、以下に示す基を意味することを目的とする：
【００５２】
【化３】
2010506918.tif 000005
〔式中、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する〕。
【００５３】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホンラジカルの硫黄に接続したＣ１〜Ｃ８アルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、アルキルラジカルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【００５４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」は、硫黄原子（すなわち−Ｓ−）に接続したＣ１〜Ｃ８アルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、アルキルラジカルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが挙げられる。
【００５５】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味することを目的とする。ここで、２個の窒素の片方または両方が、同じＣ１〜Ｃ８アルキル基または異なるＣ１〜Ｃ８アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
【００５６】
用語「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素と、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２個の炭素を含有するものである。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ジインおよびトリインを含む。
【００５７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味することを目的とする。
【００５８】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ」は、−ＮＨ−ラジカルに１個のアルキルラジカルが接続した基を意味することを目的とする。ここで、アルキルラジカルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
【００５９】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環ラジカルを意味することを目的とする。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６０】
用語「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書で定義されるとおりである。例としては、限定されないが、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボ−ｉｓｏ−プロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００６１】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基を意味することを目的とする。
【００６２】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味することを目的とし、カルボン酸基とも呼ばれる。
【００６３】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味することを目的とする。
【００６４】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有するものである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００６５】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」は、３〜７個の炭素を含有する二価の飽和環ラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有するものである。例としては、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、シクロペンチレニル、シクロヘキシレニル、シクロヘプチレニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、二価のＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンラジカルは、１，２−置換されていてもよく、例えば、１，２−シクロプロピル、１，２−シクロブチル、１，２−シクロペンチル、１，２−シクロヘキシル、１，２−シクロヘプチルなどであってもよい。
【００６６】
用語「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ」は、２個の同じまたは異なるＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルで置換されたアミノ置換基を意味することを目的とする。ここで、アルキルラジカルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノ」である。
【００６７】
用語「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド」は、２個の同じまたは異なるアルキルラジカルがアミド基に接続した基を意味することを目的とする。ここで、アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミドは、以下の基によってあらわされてもよい：
【００６８】
【化４】
2010506918.tif 000006
〔式中、Ｃ１〜Ｃ４は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する〕。ジアルキルカルボキサミドの例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００６９】
用語「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す基のうち１つを意味することを目的とする：
【００７０】
【化５】
2010506918.tif 000007
〔式中、Ｃ１〜Ｃ４は、本明細書に記載したのと同じ定義を有し、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる〕。
【００７１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを意味することを目的とする。例としては、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
【００７２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルが、１個〜完全に置換される数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とし、完全に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、式：ＣｎＬ２ｎ＋１（Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、４、５または６である）によってあらわすことができ、２個以上のハロゲンが存在する場合、各ハロゲンは同じであっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、好ましくはＦである。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有するものである。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【００７３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄原子に接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、ハロアルキルラジカルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００７４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄原子に接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、ハロアルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
【００７５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルラジカルを意味することを目的とする。ここで、ハロアルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニルとも呼ばれる）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【００７６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味することを目的とする。
【００７７】
用語「ヘテロアリール」は、単環、２個の縮合環または３個の縮合環であってもよく、少なくとも１個の環炭素が、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択されるヘテロ原子と交換した芳香族環系を意味することを目的とする。ここで、Ｎは、任意に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラジニルなど）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリール（例えば、ピローリル、チアゾリル、トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、など）である。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択され、Ｎは、Ｈで置換されており（すなわちＮＨ）、例としては、限定されないが、ピローリル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルなどが挙げられる。
【００７８】
用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール環ラジカルを意味することを目的とする。ここで、ヘテロアリールは本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリーレンは、６員のヘテロアリーレンを指し、例えば、以下にそれぞれ示すように、ピリダジン、ピリジンおよびピリミジンである。
【００７９】
【化６】
2010506918.tif 000008
いくつかの実施形態では、ヘテロアリーレンは、５員のヘテロアリーレンを指し、例えば、以下にそれぞれ示すように、［１，２，４］チアジアゾール、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールおよび［１，３，４］チアジアゾールである。
【００８０】
【化７】
2010506918.tif 000009
用語「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリレン」は、二価の複素環式環ラジカルを意味することを目的とする。ここで、複素環式環は本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリレンは、例えば、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジンなどを指し、これらは以下にそれぞれ示すようにあらわすことができる。
【００８１】
【化８】
2010506918.tif 000010
用語「Ｃ３〜Ｃ７複素環式環」または「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル」は、１個または２個の環炭素が、例えば、限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨからなる群より選択されるヘテロ原子と交換した非芳香族炭素環（すなわち、本明細書に定義されるようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル）を意味することを目的とする。ここで、Ｎは、任意に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいし、または本明細書に記載されるように置換されてもよい。いくつかの実施形態では、窒素は、任意に、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され、環炭素原子は、任意に、オキソまたはチオオキソで置換され、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。複素環式環基は、例えば、環炭素、環窒素などの任意の利用可能な環原子に接続／結合してもよい。複素環式環基は、３、４、５、６または７員環である。複素環式環基の例としては、限定されないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキシアゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルなどが挙げられる。
【００８２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを目的とする。
【００８３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味することを目的とする。
【００８４】
用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを意味することを目的とし、したがって、結果として、炭素が「オキソ」基で置換されている場合、炭素およびオキソから得られる新しい基はカルボニル基である。
【００８５】
用語「フェニル」は、−Ｃ６Ｈ５基を意味することを目的とする。
【００８６】
用語「フェニレン」は、二価のベンゼンラジカルを意味することを目的とする。いくつかの実施形態では、フェニレンは、１，２−フェニレンを意味することを目的とし、いくつかの実施形態では、フェニレンは、１，３−フェニレンを意味することを目的とし、いくつかの実施形態では、フェニレンは、１，４−フェニレンを意味することを目的とし、これらは、以下のようにあらわすことができる。
【００８７】
【化９】
2010506918.tif 000011
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２基を意味することを目的とする。
【００８８】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味することを目的とする。
【００８９】
（本発明の化合物）
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示される特定の化合物：
【００９０】
【化１０】
2010506918.tif 000012
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗおよび環Ａは、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する〕。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物ではあるが、環ＢおよびＲ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄が、環Ａの隣接する環原子には結合していない化合物に関する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物ではあるが、環Ａが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、ＷがＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンである場合、Ｒ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄に直接結合するＷの環原子が窒素以外である化合物に関する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物ではあるが、ＷがＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンである場合、−Ｓ（Ｏ）２−の硫黄に直接結合するＷの環原子が窒素以外である化合物に関する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物ではあるが、化学名：４’−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−３−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸である以下：
【００９５】
【化１１】
2010506918.tif 000013
以外の化合物に関する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物ではあるが、化学名：３−エタンスルホニル−４’−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸である以下：
【００９７】
【化１２】
2010506918.tif 000014
以外の化合物に関する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような化合物ではあるが、化学名：４’−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−３−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−カルボン酸である以下：
【００９９】
【化１３】
2010506918.tif 000015
以外の化合物に関する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような、単離された式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような、個体の体外で単離された式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、単離された式（Ｉａ）の化合物は、純度が約０．１％より大きく、約１％より大きく、約５％より大きく、約１０％より大きく、約１５％より大きく、約２０％より大きく、約２５％より大きく、約３０％より大きく、約４０％より大きく、約４５％より大きく、約５０％より大きく、約５５％より大きく、約６０％より大きく、約６５％より大きく、約７０％より大きく、約７５％より大きく、約８０％より大きく、約８５％より大きく、約９０％より大きく、約９５％より大きく、約９８％より大きいか、または約９９％より大きい。
【０１０３】
明確にするために別個の実施形態本文に記載されている本発明の特定の特徴を、１個の実施形態で組み合わせて提供してもよいことが理解される。逆に、簡潔に説明するために１個の実施形態本文に記載されている本発明の種々の特徴を、別個に提供してもよいし、またはその中から任意に適切に組み合わせてもよい。変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、環Ａなど）によってあらわされる化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、本明細書に記載の一般的な化学式に含まれ（例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｑ）、（Ｉｓ）など）は、この組み合わせが、安定な化合物（すなわち、単離し、特性決定し、生体活性を試験することが可能な化合物）を生じる化合物を包含する程度まで、まるで明確に開示されているかのように、本発明に特定的に包含される。さらに、上述の変数を記述する実施形態で列挙された化学基の副次的な組み合わせ、および本明細書に記載される用途および医学的適応のすべての副次的な組み合わせも、その化学基の副次的な組み合わせおよび用途および医学的適応のすべての副次的な組み合わせが本明細書に明示的に開示されているかのように、本発明に特定的に包含される。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「置換された」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、水素ではない置換基または基と交換していることを示し、この水素ではない置換基または基は、一価であっても二価であってもよい。この置換基または基が二価である場合、この基が、別の置換基または基でさらに置換されることも理解される。本明細書の化学基が「置換されて」いる場合、価数を完全に満たす数までの置換基を有していてもよく、例えば、メチル基は、１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、メチレン基は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、フェニル基は、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の置換基で置換されていてもよい。同様に、「１個以上の置換基で置換された」は、ある基が、１個〜その基で物理的に可能な置換基の合計数までの基で置換されていることを指す。さらに、ある基が２個以上の基で置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は、互変異性体形態（例えば、ケト−エノール互変異性体など）を含んでもよい。互変異性体形態は、平衡状態にあってもよく、適切な置換基によって１個の形態に立体的に固定されていてもよい。種々の互変異性体形態が、本発明の化合物の範囲内であることが理解される。実例として、Ｗが３，５−二置換−１，２，４−トリアゾリルである場合、３種類の互変異性体が可能であり、１種類だけが式で示されていても、あらゆる可能な互変異性体がこの式に包含されていることが理解される。可能な互変異性体を以下に示す。
【０１０６】
【化１４】
2010506918.tif 000016
互変異性体形態は、それぞれの互変異性体の対応する名称を有していてもよいことが理解される。したがって、本発明は、すべての互変異性体と、すべての互変異性体に関する種々の名称を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物中に存在する原子のあらゆる同位体元素を含んでいてもよい。同位体としては、原子数は同じであるが、質量数が異なる原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、重水素および三重水素が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物が、１個以上のキラル中心を有していてもよく、それゆえに、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在してもよいことが理解され、認識される。本発明は、あらゆるこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物（限定されないが、ラセミ化合物）にまで拡張され、これらを包含することが理解される。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物のＲエナンチオマーに関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物のＳエナンチオマーに関する。２個以上のキラル中心が存在する例では、本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物のＲＳエナンチオマーまたはＳＲエナンチオマーを含む。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＲＲエナンチオマーまたはＳＳエナンチオマーである。他に言及され、図示されていない限り、本発明の化合物が、個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物がその構造とともに個々に命名されているかのように、あらゆる個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物をあらわすことを目的としていることが理解される。
【０１０９】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示される特定の化合物：
【０１１０】
【化１５】
2010506918.tif 000017
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドからなる群より選択され、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、このＣ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の置換基で置換され；
環Ａは、それぞれＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５で置換された１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択されるか；または
環Ａは、６員のヘテロアリーレンまたは５員のヘテロアリーレンであり、それぞれ任意に、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されており、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群より選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個または６個の置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成し、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシルで置換され；
ただし、
（１）環ＢおよびＲ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄は、環Ａの隣接する環原子には結合しておらず；
（２）環Ａが１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、ＷがＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリレンである場合、Ｒ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基の硫黄に直接結合するＷの環原子は、窒素以外であり；
（３）上述の化合物は、
４’−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−３−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸；
３−エタンスルホニル−４’−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸；または
４’−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−エチル］−３−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−カルボン酸以外である〕。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）に示される特定の化合物に関する
【０１１２】
【化１６】
2010506918.tif 000018
〔式（Ｉｃ）の各変数は、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する〕。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４がすべてＨである場合、Ｒ１５がカルボキシ以外である、本明細書に記載の化合物に関する：
本発明のいくつかの実施形態は、環Ａが１，３−フェニレンの特定の化合物に関する。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）に示される特定の化合物に関する：
【０１１５】
【化１７】
2010506918.tif 000019
〔式（Ｉｅ）の各変数は、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する〕。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１−Ｗ−Ｓ（Ｏ）２−基および環Ｂが、１番および３番の環原子で環Ａに結合している場合（例えば、式（Ｉｅ）に示されるような場合）、およびＲ１２基、Ｒ１３基、Ｒ１４基およびＲ１５基のうち３つがすべて水素である場合、４番目のＲ１２基、Ｒ１３基、Ｒ１４基およびＲ１５基がカルボキシ以外の、本明細書に記載の化合物に関する。１番および３番の環原子の数字による表示は、環Ａの１，３−置換パターンを指し、化学名での実際の数字による表示に対応していても対応していなくてもよいことが理解される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１５がカルボキシ以外の本明細書に記載の化合物に関する。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態は、環Ａが１，４−フェニレンの特定の化合物に関する。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）に示される特定の化合物に関する：
【０１２０】
【化１８】
2010506918.tif 000020
〔式（Ｉｇ）の各変数は、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する〕。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシおよびハロゲンからなる群より選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである。
【０１２４】
本発明のいくつかの実施形態は、環Ａが６員のヘテロアリーレンの特定の化合物に関する。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）に示される特定の化合物に関する：
【０１２６】
【化１９】
2010506918.tif 000021
〔式中、ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＮまたはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つはＮであり；式（Ｉｉ）の残りの各変数は、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する〕。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態は、環Ａが５員のヘテロアリーレンの特定の化合物に関する。
【０１２８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）に示される特定の化合物に関する：
【０１２９】
【化２０】
2010506918.tif 000022
〔式中、ＪはＮまたはＮＨであり；
ＥおよびＧは、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、ただし、ＥおよびＧのうち少なくとも１つはＮであり；式（Ｉｋ）の残りの各変数は、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する〕。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され、それぞれ任意に、シアノまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、Ｃ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されている。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、Ｃ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されている。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択される。４−テトラヒドロピラン−２−イルおよび３−テトラヒドロピラン−５−イルは、以下の式を指すことが理解される。
【０１４０】
【化２１】
2010506918.tif 000023
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−および１，３−シクロペンチレンからなる群より選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＷとで、以下に示す基またはその任意の副次的な組み合わせから選択される基を形成する。
【０１４２】
【化２２】
2010506918.tif 000024
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＨＣ＝ＣＨ−である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１とＷとで、−ＣＨ３以外の基を形成する（すなわち、Ｒ１とＷとをあわせてメチルではない）、本明細書に記載の化合物に関する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１とＷとで、−ＣＨ２ＣＨ３以外の基を形成する（すなわち、Ｒ１とＷとをあわせてエチルではない）、本明細書に記載の化合物に関する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＷとで、−ＣＨ（ＣＨ３）２以外の基を形成する（すなわち、Ｒ１とＷとをあわせてイソプロピルではない）、本明細書に記載の化合物に関する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＨである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１０基およびＲ１１基の一つが、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルの場合、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル基が、任意に、ヒドロキシル以外の１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されている、本明細書に記載の化合物に関する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群より選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されている、化合物に関する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成し、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群より選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２−フェニルからなる群より選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルからなる群より選択されるＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する。
【０１５９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）に示される特定の化合物：
【０１６０】
【化２３】
2010506918.tif 000025
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され、それぞれ任意に、シアノまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、このＣ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されており；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成し、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシルで置換される〕。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）に示される特定の化合物：
【０１６２】
【化２４】
2010506918.tif 000026
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され、それぞれ任意に、シアノまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されているか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、このＣ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されており；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンまたはフェニレンであり、それぞれ任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１６３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）に示される特定の化合物：
【０１６４】
【化２５】
2010506918.tif 000027
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、このＣ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されており；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルからなる群より選択されるＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成する〕。
【０１６５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）に示される特定の化合物：
【０１６６】
【化２６】
2010506918.tif 000028
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、カルボキシ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し、このＣ５〜Ｃ７複素環式環は、任意に、オキソで置換されており；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１６７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）に示される特定の化合物：
【０１６８】
【化２７】
2010506918.tif 000029
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）に示される特定の化合物：
【０１７０】
【化２８】
2010506918.tif 000030
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｑ）に示される特定の化合物：
【０１７２】
【化２９】
2010506918.tif 000031
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；  
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１７３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）に示される特定の化合物：
【０１７４】
【化３０】
2010506918.tif 000032
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、
環Ａは、
【０１７５】
【化３１】
2010506918.tif 000033
から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＮまたはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つはＮであり；
ＪはＮまたはＮＨであり；ＥおよびＧは、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、ただし、ＥおよびＧのうち少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１は、Ｗ−ＳＯ２基と、Ｗ−ＳＯ２基が結合する環原子とともに、環Ａを有するＣ５〜Ｃ７複素環式環を形成し、それによってこのＣ５〜Ｃ７複素環式環および環Ａは、２個の隣接する環原子を共有し；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、３−テトラヒドロピラン−５−イルおよび１，４−フェニレンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルからなる群より選択されるＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリルを形成する〕。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）に示される特定の化合物：
【０１７７】
【化３２】
2010506918.tif 000034
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、
環Ａは、
【０１７８】
【化３３】
2010506918.tif 000035
から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＮまたはＣＨであり；ＺはＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つはＮであり；
ＪはＮまたはＮＨであり；ＥおよびＧは、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、ただし、ＥおよびＧのうち少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；  
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１７９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）に示される特定の化合物：
【０１８０】
【化３４】
2010506918.tif 000036
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する
〔式中、
環Ａは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、４−カルボキシ−１，３−フェニレン、４−メチル−１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−イルエン、ピリミジン−２，５−イルエンおよび１，２，４−チアジアゾール−３，５−イルエンからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ヒドロキシル、フェニル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、カルボキシ、４−シアノピペリジン−１−イル、アミノ、シクロヘキシルアミノ、メチルアミノ、テトラヒドロ−ピラン−２−イルからなる群より選択されるか；または
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−、１，３−シクロペンチレン、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、４−テトラヒドロピラン−２−イル、−ＣＨ２ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−およびピペリジン−２，４−イルエンからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１の両方が結合する窒素原子とともに、２−メチル−ピロリジン−１−イルを形成する〕。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＷとで、以下に示す基またはその任意の副次的な組み合わせから選択される基を形成する。
【０１８２】
【化３５】
2010506918.tif 000037
本発明のいくつかの実施形態は、以下の表Ａに示される基から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【０１８３】
表Ａ
【０１８４】
【表１−１】
2010506918.tif 000038
【０１８５】
【表１−２】
2010506918.tif 000039
【０１８６】
【表１−３】
2010506918.tif 000040
本発明のいくつかの実施形態は、以下の表Ｂに示される基から選択される１つ以上の化合物のすべての組み合わせを含む。
【０１８７】
表Ｂ
【０１８８】
【表１−４】
2010506918.tif 000041
【０１８９】
【表１−５】
2010506918.tif 000042
【０１９０】
【表１−６】
2010506918.tif 000043
さらに、本発明の個々の化合物および化合物群（例えば、表Ａに記載の化合物、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）は、そのあらゆる医薬的に許容される塩、溶媒和物、特に水和物を包含する。
【０１９１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の新規化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明の化合物の一般的な調製プロセスを図１〜７に示し、これらの反応の例示的な試薬および手順は、以下の操作例に記載する。保護および脱保護は、一般的に当該技術分野で既知の手順によっておこなってもよい（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、１９９９［Ｗｉｌｅｙ］（内容全体が本明細書に参照により組み込まれる）を参照）。
【０１９２】
本発明が、各キラル炭素について特定の立体化学を指定して個々に開示されているかのように、本明細書に開示する各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびこれらの混合物を包含することが理解される。個々の異性体の分離（例えば、ジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣ、再結晶など）または個々の異性体の選択的な合成（例えば、エナンチオマーの選択的な合成など）は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。代表例を本明細書に示す。
【０１９３】
適応症および予防方法および／または治療方法
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、４種の異なるＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と呼ばれる）を介して生理学的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年に初めて特定され、このときに、Ｈ３受容体が、ヒスタミンの合成および放出を制御する自己受容体として作用することもわかった（Ａｒｒａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２、８３２−７）。少なくとも４種のヒトスプライス変異体および３種のラットスプライス変異体が、薬理学的アッセイで機能活性を有することがわかった（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５、６１８−６２５）。ラットおよびヒトヒスタミンＨ３受容体は、構成的に活性であることも示されている。このことは、これらの受容体が、リガンドの非存在下であっても、シグナルを伝達することができることを意味する。ヒスタミンＨ３受容体は、ヘテロセプターとしても機能し、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含む多くの他の伝達物質の放出を調整する（Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１、６３、６３７−６７２を参照）。したがって、ヒスタミンＨ３受容体を標的とし、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして機能するリガンドは、多くの治療に適用される（総説としては、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５、４、１０７−１２０；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５、６１８−６２５を参照）。
【０１９４】
したがって、前臨床試験では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニスト（例えば本発明の化合物）を用いて治療可能だと思われる多くの適応症が特定された。本明細書に開示の化合物は、いくつかの疾患および障害の治療および／または予防、およびその症状の軽減に有用であると考えられる。これらの化合物は、単独で使用してもよいし、または疾患および障害を治療および／または予防する他の化合物と組み合わせて使用してもよい。限定されないが、これらの疾患および障害には、以下に示すものが挙げられる。
【０１９５】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、覚醒状態を改善することが示された（例えば、Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９０、５２３、３２５−３３０）。この効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストが、睡眠障害および覚醒障害に有用であり得ることを示している（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２、２２、７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８、２８７、６５８−６６６）。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用し、異なる病的状態（例えば、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病）またはライフスタイルに関連する環境（例えば、夜間の仕事、過労または時差ぼけの結果として睡眠不足による日中の傾眠）に関連する傾眠症候群を治療することができる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５、６１８−６２５を参照）。傾眠は、有病率が高いため（全人口の１９〜３７％）、国民の健康の大きな問題の１つであり、労働災害および交通事故が起こるリスク要因である。
【０１９６】
睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａまたはｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ）は、睡眠時の呼吸が短時間停止することを特徴とする、一般的な睡眠障害である。上述の症状（無呼吸と称する）は、１０秒以上続き、夜間に繰り返し発生する。睡眠時無呼吸患者は、呼吸が苦しくなることによって部分的に覚醒するが、朝には、睡眠が妨げられたことを覚えていないことがある。最も一般的な睡眠時無呼吸の型は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）であり、のどの奥の軟組織が弛緩することにより気道が閉塞して生じる。中枢型睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、呼吸をつかさどる脳の正常なシグナルが異常をきたすことによって生じる。この障害の特徴的な症状は、過剰な日中の眠気である。睡眠時無呼吸のさらなる症状としては、安眠できない、いびきが大きい（一定期間静かであり、その後にあえぐ）、日中に眠ってしまう、朝の頭痛、集中できない、いらいらする、忘れっぽくなる、気分または態度が変わりやすい、体重の増加、心拍の増加、不安症および鬱病などが挙げられる。
【０１９７】
２０年間にわたる研究および試験が行われたものの、閉塞性睡眠時無呼吸の薬物による治療法は数種類しか知られていない。メチルキサンチンテオフィリン（化学的にはカフェインと類似）を経口投与すると、無呼吸の多くの症状が低減することがあるが、動悸および不眠症のような副作用が発生することがある。テオフィリンは、一般的に、成人のＯＳＡには効果がないが、ＣＳＡの治療や、胎児および子供の無呼吸の治療に使われることがある。２００３年および２００４年に、いくつかの神経活性薬物（特に、ミルタザピンを含む現行の抗鬱剤）が、閉塞性睡眠時無呼吸の発生率を減らすことが報告された。他の治療法でも完全にＯＳＡを治療することはできないが、患者の日中の睡眠または傾眠を治療するのに、薬物を処方することはある。アンフェタミンのような刺激薬から、現行の抗ナルコレプシー薬まで、さまざまな薬物がある。モダフィニルという薬物は、２００４年には、この目的での使用量が増価していることがわかっている。
【０１９８】
さらに、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用し、ナルコレプシーを治療することができる（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９９、２５、４６０．３）。ナルコレプシーは、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、睡眠の症状、ＲＥＭ睡眠（ｒａｐｉｄ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｓｌｅｅｐ）の障害が最も一般的な特徴である、神経の状態である。ナルコレプシーの主な特徴は、夜間に十分に睡眠を取った後でも起こる、耐え難い日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）である。ナルコレプシー患者は、不適切な時間および場所で、居眠りをするか、または完全に眠ってしまうことが多いようである。さらに、夜間の睡眠は、頻繁な覚醒によって分断されていることがある。ナルコレプシーの典型的な症状としては、例えば、筋機能が突然失われる脱力発作が挙げられ、筋機能のわずかな低下（例えば、首または膝に力が入らない、顔面筋のたるみ、または明瞭に話すことができない）から、完全に倒れてしまう状態まで、さまざまである。笑う、怒る、驚くまたは怖がるといった突然の感情的な反応によって症状が引き起こされることがあり、症状は数秒から数分間続くことがある。ナルコレプシーの別の症状は、睡眠麻痺であり、一時的に話すことができなくなったり、起き上がろうとしても動くことができなくなったりする。他の症状としては、例えば、入眠時幻覚および自動症が挙げられる。入眠時幻覚は、うとうとしている状態、眠っている時、および／または覚醒時に起こる、明瞭な夢によく似た体験であり、恐怖感を伴うことが多い。自動症は、睡眠中に、何らかの行為（話す、何かを片づけるなど）を行い続けているが、覚醒時に、このような活動を行った記憶がない場合に生じる。日中の眠気、睡眠麻痺および入眠時幻覚は、ナルコレプシーではない場合（例えば、ひどい睡眠不足の場合）にも起こる。脱力発作は、一般的に、ナルコレプシーに固有であると考えられている。
【０１９９】
現時点で、ナルコレプシーに対して利用可能な治療法で上述の症状を治療することができるが、病気の原因まで治療することはできない。脱力発作およびＲＥＭ睡眠の症状の場合、抗鬱薬およびＲＥＭ睡眠を抑制する他の薬物が処方される。眠気は、通常は、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）などのような刺激薬で治療される。他の医薬として、コデインおよびセレギリンが使用される。脱力発作は、クロミプラミン、イミプラミンまたはプロトリプチリンを用いて治療されるが、これは重篤な症例においてのみ必要である。γ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）（Ｘｙｒｅｍ）という薬物は、米国の食品医薬品局で承認されており、ナルコレプシーに関連する脱力発作および日中の過度の睡眠を治療する薬物である。
【０２００】
興味深いことに、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）は、近年、視床下部のヒスタミン放出量を高めることが示されている（Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００３、３３９、１４３−１４６）。
【０２０１】
それに加えて、ナルコレプシーの典型的なドーベルマンモデルを用いた、非イミダゾールヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを用いた最近の研究では、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが、脱力発作の回数を減らし、脱力発作の持続時間を短くすることが示された（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｅｕｒ．Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．２００４、Ａｂｓ．ｐ３１）。
【０２０２】
まとめると、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、日中の過剰な眠気に関連する状態（例えば、睡眠過剰、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時差による障害）、および日中の過剰な眠気に関連する他の障害（例えば、線維筋痛および多発性硬化症）の治療および／予防に使用することができる（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２、２２、７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８、２８７、６５８−６６６）。他の状態としては、交代勤務、医学的な障害、精神障害、ナルコレプシー、原発性過眠症などによる、過剰な眠気が挙げられる。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、時には、覚醒を促進するか、または交代勤務者の注意力の向上、睡眠不足、麻酔後の意識がもうろうとした状態の改善、薬の副作用としての眠気の改善、軍事的用途などに使用することもできる。
【０２０３】
さらに、覚醒は、注目、学習および記憶を含むいくつかの脳機能に必須な条件であり、環境問題に応じて適切に行動することが要求される。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、種々の動物モデルで認知力を高めることがわかっている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ、２００３）。これらの化合物は、認知力を高める薬剤として使用することができ、注意力を高めることができる。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、加齢または変性障害によって注意力、注目力および記憶力が失われた場合（例えば、アルツハイマー病または他の認知症）に使用することができる。
【０２０４】
アルツハイマー病（ＡＤ）（神経変性障害）は、認知症の最も一般的な原因である。アルツハイマー病は、神経精神症状および行動の変化を伴う認知力の低下を特徴とする。最も顕著な初期症状は、物忘れであり、通常は、病気が進行するにつれて徐々にささいな物忘れが目立ってくるというものであり、古い記憶は比較的残っている。障害が進行するにつれて、認知（知能）の障害は、言語、熟練した行動、脳の前頭葉および側頭葉に密接に関連する認知および機能（例えば、決断および計画）にも広がっていく。現時点ではＡＤの治療法はないが、症状（特に、短期記憶障害）に効果のある薬物は存在する。この薬物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、およびＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばメマンチンが挙げられる。
【０２０５】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用し、認知障害を治療または予防することができ（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５、６１８−６２５）、てんかんを治療することができ（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１、６８、７３５−７４１）、鬱病を治療することができ（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、１４２、２１５−２２０）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することができ（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２、１３１、１５１−６１）、統合失調症を治療することができる（Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１３、１７６−１９０）。これらの適応症について、以下に簡単に記載する。さらなる情報は、Ｌｅｕｒｓらの総説、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５、４、１０７−１２０およびＶｏｈｏｒａ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４、７、６６７−６７３を参照。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、昏睡状態または脳損傷患者の皮質の活性を回復させるための新規治療アプローチとして使用することもできる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５、６１８−６２５）。
【０２０６】
上述のように、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用し、てんかんを治療または予防することができる。てんかん（発作障害と呼ばれることも多い）は、反復性の非誘因性発作を特徴とする、慢性的な神経状態である。作用パターンから、発作は、部分（限局性）発作または全般発作と呼ばれることがある。部分発作は、脳の局部のみが関与するものであり、全般発作は、皮質全体が関与するものである。多くの異なるてんかん症候群があり、発作の種類、典型的な発症年齢、ＥＥＧ知見、治療および予後の固有の組み合わせを示す。いくつかの共通の発作症候群としては、例えば、乳児けいれん（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかんおよび小児期良性限局性てんかん（良性ローランドてんかん）、若年性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかんおよびレノックスガストー症候群が挙げられる。
【０２０７】
本発明の化合物は、種々の既知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、発作を予防するか、または発作の頻度を低くする１つ以上の薬物とともに使用することができる。これらの薬剤としては、カルバマゼピン（一般的な商品名はＴｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、バルプロエート部分ナトリウム塩（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ，Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）が挙げられる。他の薬物は、発生した発作を止めるか、または発作の発生を途中で止めるために、一般的に使用される。これらの薬剤としては、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）が挙げられる。難治性てんかん重積症の治療にのみ使用する薬物としては、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）が挙げられる。
【０２０８】
上述のように、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、単独の治療薬として使用してもよく、または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、Ｖｏｈｏｒａらは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが、抗てんかん薬、抗発作薬として作用し得ることを示し、効果的な用量未満のＨ３受容体アンタゴニストを、効果的な用量未満の既知の抗てんかん薬と組み合わせることの効果も示した（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１、６８、７３５−７４１）。
【０２０９】
Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、１４２、２１５−２２０）は、実験的な不安症マウスモデル（高架式十字迷路）および実験的な鬱病マウスモデル（強制水泳試験）に対するヒスタミンＨ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの性能について試験した。彼らは、この化合物が不安症モデルでは有意な効果を示さなかったものの、鬱病モデルでは、Ｈ３受容体アンタゴニストは、有意な用量依存効果を有することを発見した。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、おそらく抗鬱効果を有している。
【０２１０】
臨床的な鬱病は、個人の社会的機能および／または日々の生活での活動に悪影響をおよぼすほど進行した、悲しんでいるか、またはふさぎこんでいる状態である。人口の約１６％が、人生で少なくとも一度は、臨床的な鬱病にかかっている。臨床的な鬱病は、現在、米国および他国での障害の主因であり、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによれば、２０２０年には、鬱病が、世界中で障害の２番目の主因になる（心疾患に次ぐ）と予想されている。
【０２１１】
本発明の化合物は、種々の既知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、鬱病の症状を緩和可能で、現時点で利用可能な１つ以上の薬物とともに使用することができる。これらの薬物としては、例えば、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、例えば、ＮａｒｄｉｌまたはＭｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ（Ｍａｎｅｒｉｘ）、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、エシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファクシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）が挙げられる。
【０２１２】
上述のように、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用し、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または予防することができる。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−ＩＶ−ＴＲによれば、ＡＤＨＤは、子供が発症する発達障害であり、ほとんどの症例では７歳未満で発症しており、発育過程での不適切なレベルの注意力の無さおよび／または異常に活発で衝動的な行動が目立ち、１つ以上の主要な生活上の活動（例えば、家族機能、対等な関係性での機能、教育機能、職業上の機能、社会上の機能または適応面での機能）がうまく行えないことを特徴とする。ＡＤＨＤは、成人期に診断されることもある。
【０２１３】
ＡＤＨＤを治療するのに使用する第１選択の医薬は、ほとんどが刺激薬であり、集中、注目および衝動の制御をつかさどる脳の領域を刺激することによって作用する。多くは異常に活発な状態を特徴とする症状を治療するために刺激薬を使用することは、逆説的な効果であると称されることもあるが、刺激薬が、脳の阻害機構および自己最適化機構を活性化し、個体の自己制御能を高めるので、実際には逆説的なわけではない。使用する刺激薬としては、例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＳＲおよびＲｉｔａｌｉｎ  ＬＡで販売）、Ｍｅｔａｄａｔｅ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＥＲ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＣＤ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ  ＸＲまたはＭｅｔｈｙｌｉｎが挙げられる。刺激薬としては、例えば、アンフェタミン（例えば、デキストロアンフェタミン、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ、ＡｄｄｅｒａｌｌおよびＡｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（デキストロアンフェタミンとｌａｅｖｏ−アンフェタミン塩との混合物の商品名）として販売）、Ｄｅｓｏｘｙｎとして販売されるメタンフェタミン、ブプロピオン、ドーパミン、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（商品名Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎで販売）も挙げられる。ＡＤＨＤを治療するための刺激薬以外の医薬は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるＡｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａとして販売）である。ＡＤＨＤで時に使用する他の薬物としては、例えば、ベンズフェタミン、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ／Ａｌｅｒｔｅｃ／モダフィニルおよびクロニジンが挙げられる。近年、ＡＤＨＤの子ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが、少なくともメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）と同程度有効であることが報告された（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ、２００３）。本発明の化合物は、種々の既知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ＡＤＨＤおよび関連する障害を治療するために使用される１つ以上の薬物とともに使用することができる。
【０２１４】
上述のように、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用し、統合失調症を治療または予防することができる。統合失調症は、現実をうまく認知または表現できないこと、および社会的または職業的な機能障害が顕著であることを特徴とする精神障害を記述する精神科の診断所見である。統合失調症を治療していないヒトは、典型的に、思考がうまく整理できず、妄想または聴覚性幻覚を特徴とする。この障害は、主に、認知力に影響を及ぼすと考えられるが、行動および感情を伴う慢性的な問題の一因となることもある。統合失調症は、「陽性」症状および「陰性」症状の観点からあらわされることが多い。陽性症状としては、妄想、聴覚性幻覚および思考障害が挙げられ、典型的には、これらの症状は、精神病の徴候であるとされる。陰性症状は、正常な特性または能力が失われたか、または存在していないと考えられるため、このように命名されている。陰性症状としては、情動および感情の平板化、鈍化または制限、会話の貧困および意欲の欠如といった特徴が挙げられる。いくつかの統合失調症モデルとしては、第３のグループでは、秩序だった思考に障害があり、計画が困難な「統合困難症候群」が挙げられる。
【０２１５】
統合失調症を治療するのに使用する第１選択の薬物療法は、通常は、抗精神病薬を使用する方法である。抗精神病薬は、精神病の陽性症状を緩和するだけだと考えられている。新しい非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール）は、通常は、副作用プロフィールが好ましいため、古い定型抗精神病薬医薬（例えば、クロルプロマジンおよびハロペリドール）よりも好ましい。非定型抗精神病薬は、従来の抗精神病薬よりも錐体外路の副作用および遅発性ジスキネジーを伴うことが少ないが、この種のいくつかの薬剤（特に、オランザピンおよびクロザピン）は、代謝にかかわる副作用（例えば、体重増加、高血糖および高トリグリセリド血症）を伴うことがあり、適切な薬物療法を選択する際に考慮しなければならない。
【０２１６】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、肥満を治療するために使用することができる（Ｈａｎｃｏｃｋ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３、４、１１９０−１１９７）。食事から摂取する神経ヒスタミンの役割は、何年にもわたって確立されてきており、神経ヒスタミンの放出および／またはシグナル伝達は、摂食サイクルの既知のメディエーター（例えば、レプチン、アミリンおよびボンベシン）の食欲抑制作用に関係があるとされている。脳において、Ｈ３受容体は、視床下部でのヒスタミン放出制御に関係があるとされている。さらに、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験によって、ラットの褐色脂肪組織でヒスタミンＨ３受容体ｍＲＮＡが発現し、このことは、熱発生の制御における役割を示すものである（Ｋａｒｌｓｔｅｄｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３、２４、６１４−６２２）。さらに、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、種々の肥満前臨床モデルで観察されており、マウスにおいて、食べ物の摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、体内の合計脂肪量を減らすことに有効であることが示された（Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、４８７、１８３−１９７）。肥満の治療で使用する最も一般的な薬物は、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）であり、両者とも有効性は限られており、副作用が顕著である。したがって、新規抗肥満剤（例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト）が必要とされている。
【０２１７】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、アレルギー性鼻炎および鼻づまりを含む上気道アレルギー反応を治療するために使用することもできる（米国特許第５，２１７，９８６号、第５，３５２，７０７号および第５，８６９，４７９号）。アレルギー性鼻炎は、多くの人々がかかる、頻繁に発生する慢性疾患である。定量ＰＣＲによる、抹消でのヒスタミンＨ３受容体発現に関する最近の分析によれば、Ｈ３受容体ｍＲＮＡは、ヒトの鼻粘膜で豊富に発現することがわかった（Ｖａｒｔｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、４８４、８３−８９）。それに加え、鼻充血除去薬のネコモデルでは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとＨ１受容体アンタゴニストであるクロルフェニラミンとを組み合わせると、アドレナリン作動薬でみられる血圧上昇効果はみられず、顕著な鼻充血除去効果が得られた（ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．１９９９、１３、３９１−３９９）。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、単独で使用してもよく、またはアレルギー性鼻炎および鼻づまりを治療するためのＨ１受容体拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。
【０２１８】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、疼痛の治療の有力な治療薬である（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、７３（８）、１１８２−１１９４）。
【０２１９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の１つ以上の化合物と、１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２２０】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の化合物の実施形態の、少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を含む。
【０２２１】
配合物は、典型的には、活性化合物と、液体または精密に分けた固体担体または液体および固体担体とを必要な比率で均一に混合し、必要な場合、得られた混合物を望ましい形状に成型することによる、任意の適切な方法によって調製してもよい。
【０２２２】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、フィラー、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤）を、経口投与用の錠剤およびカプセルで使用してもよい。経口投与用液体調合物は、溶液、エマルション、水性懸濁物または油性懸濁物およびシロップの形態であってもよい。あるいは、経口調合物は、乾燥粉末の形態であってもよく、この形態は、水または別の適切な液体ビヒクルで使用前に再構築することができる。さらなる添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤）を液体調合物に加えてもよい。非経口投薬形態は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクル溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填および密閉する前に、溶液を滅菌濾過することによって調製してもよい。これらは当該技術分野で周知の、投薬形態を調製する多くの適切な方法のうち、いくつかに過ぎない。
【０２２３】
本発明の化合物を、当該技術分野で周知の技術を用いて、医薬組成物に配合することができる。適切な医薬的に許容される担体（本明細書に記載したもの以外）は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（編集者Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照。
【０２２４】
予防または治療用途で、本発明の化合物を代替的な用途で原材料または純粋な化学物質として投与することも可能であるが、上述の化合物または活性成分が医薬配合物として存在するか、または医薬的に許容される担体をさらに含む組成物として存在するのが好ましい。
【０２２５】
したがって、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩または誘導体と、その１つ以上の医薬的に許容される担体および／または予防成分とを含む医薬配合物を提供する。担体は、配合物の他の成分と適合性であるという観点で「許容される」ものでなければならず、受容者に過度に悪影響を与えるものであってはならない。
【０２２６】
医薬配合物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与）に適したもの、吸入、注入による投与に適したもの、または経皮パッチによる投与に適したものが挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解が最小限になるような効果的な様式で吸収されるように薬物が存在することによって、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏当て層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）と、１つの感圧性接着剤層と、剥離ライナーで除去可能な保護層とを備える。当業者は、所望の有効な経皮パッチを製造するのに適した技術が、熟練者の要求に応じて変わることを理解し、認識するであろう。
【０２２７】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤とともに、医薬配合物およびその単位投薬形態の形態で配置されてもよく、このような形態では、経口用途では、固体（例えば錠剤または充填カプセル）または液体（例えば、溶液、懸濁物、エマルション、エリキシル剤、ゲルまたはゲルを充填したカプセル）として使用してもよく、直腸投与では坐剤として使用してもよく、または非経口（皮下）用途では、滅菌注射溶液として使用してもよい。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、さらなる活性化合物を含んでいても含んでいなくてもよく、さらなる原理を有していても有していなくてもよく、このような単位投薬形態は、使用される１日の目的の投薬範囲と一致する、任意の適した効果的な量の活性成分を含有してもよい。
【０２２８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁物または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造されてもよい。このような投薬単位の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）、バインダー（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはナトリウムカルボキシメチル−セルロース）および滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）を含有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁物である。活性成分は、組成物として注射によって投与されてもよく、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適切な医薬的に許容される担体として使用してもよい。
【０２２９】
本発明の化合物またはその溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を、医薬組成物で活性成分として、特に、ヒスタミンＨ３受容体調整剤として使用することができる。用語「活性成分」は、「医薬組成物」との関連で定義され、主な薬理効果を与える医薬組成物の成分を意味することを目的とし、一般的になんら医薬的利益を与えないと認識されている「不活性成分」とは対照的である。
【０２３０】
本発明の化合物を用いる場合の用量は、広い範囲で変動してもよく、慣例であったり、医師にとって既知であったりするように、個々の症例の個体の状況に応じて調整されるべきである。例えば、処置される疾病の性質および重篤度、患者の状態、使用化合物、または急性疾患または慢性疾患を処置するのかまたは予防するのか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を投与するのか、に依存する。本発明の用量の代表例としては、限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。１日に複数回投与してもよく、特に、比較的大量の投薬量が必要だと思われる場合、投薬回数は、例えば、２回、３回または４回である。個体によっては、患者の主治医または介護人が適切であると考える場合、本明細書に記載の用量よりも多い量または少ない量に変えていくことが必要な場合もある。
【０２３１】
治療用途で必要な活性成分またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩の種類だけではなく、投与経路、処置される状態の性質および患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または医師の判断による。一般的に、当業者は、モデル系（典型的には動物モデル）で得られたｉｎ  ｖｉｖｏデータから別のモデル（例えばヒト）を推定する方法について理解している。いくつかの場合、上述の推定は、単に、動物モデルの体重を別のモデル（例えば哺乳動物、好ましくはヒト）の体重と比較することによって行ってもよいが、多くの場合、これらの推定は単純に重量に基づくものではなく、種々の因子を組み込む。代表的な因子としては、患者の種、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的配慮（例えば、特定の使用化合物の活性、効力、薬物動態および毒性のプロフィール）、薬物送達系を使用するのか、急性または慢性の疾患状態を治療するか、または予防するか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を薬物組み合わせの一部分として投与するのか、に依存する。ある疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で処置する投薬計画は、上述の種々の因子によって選択される。したがって、使用する実際の投薬計画は、さまざまなものであってもよく、したがって、好ましい投薬計画から逸脱したものでもよく、当業者は、上述の典型的な範囲からはずれた投薬量および投薬計画を試験してもよく、適切な場合、本発明の方法で使用してもよいことを認識する。
【０２３２】
望ましい投薬量は、簡便には、１個の投薬単位で存在してもよく、または適切な間隔（例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上）で投与する、投薬単位を分割したものであってもよい。それぞれの分割した投薬単位をさらに分割してもよく、例えば、個別に大まかに間隔をあけた投与回数に分割してもよい。１日の投薬量は、特に、比較的大量に投与することが適していると考えられる場合には、いくつかに（例えば、２回、３回または４回に）分けて投与してもよい。適切な場合、個体の行動に応じて、所定の１日の投薬量よりも多い量または少ない量で投与することが必要な場合もある。
【０２３３】
本発明の化合物は、広範囲の経口投薬形態および非経口投薬形態で投与することができる。当業者にとって、以下の投薬形態に、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容される塩のいずれを含んでもよいことは明らかである。
【０２３４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な医薬的に許容される担体の選択は、固体、液体または固体と液体との混合物であってもよい。固体形態の調合物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、小袋、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用し得る１つ以上の基質であってもよい。
【０２３５】
粉末の場合、担体は、精密に分割された固体であり、精密に分割された活性成分との混合物の状態である。
【０２３６】
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮成型する。
【０２３７】
粉末および錠剤は、種々の割合の活性化合物を含有してもよい。粉末または錠剤における代表的な量は、活性化合物を０．５〜約９０％であるが、当業者は、この範囲外の量が必要な場合も知っている。粉末および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調合物」は、活性化合物と、担体としてカプセル化材料とを含み、活性成分（担体を含んでも含まなくてもよい）を担体で包んでカプセルを製造し、これらの物質が互いに関連している配合物を含むことを目的とする。同様に、小袋および薬用ドロップ剤も含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、小袋および薬用ドロップ剤を、経口投与に適した固体形態として使用してもよい。
【０２３８】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）を最初に融解させ、攪拌して活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を簡便な大きさの型に流し込み、冷却し、固化させる。
【０２３９】
膣投与に適した配合物は、活性成分に加え、例えば、当該技術分野で適していることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレーとして存在してもよい。
【０２４０】
液体形態の調合物としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられ、例えば、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調合物は、ポリエチレングリコール水溶液として配合されてもよい。注射用調合物（例えば、滅菌注射用水性懸濁物または油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、既知の分野にしたがって配合されてもよい。滅菌注射用調合物は、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用の溶液または懸濁物であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加え、滅菌固定化油も、従来から溶媒および懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の固定化油を使用してもよい。それに加え、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用調合物での用途が見出されている。
【０２４１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注射または連続注入のような注射）用に調合されてもよく、アンプル、中身の入ったシリンジ、少量注入容器に単位投薬形態で入れてもよく、または、防腐剤を添加して複数回投与用容器に入れてもよい。医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような調合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体を無菌単離することによって得られるか、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよく、この粉末を、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で使用前に構築する。
【０２４２】
経口用途に適した水性調合物は、活性成分を水に溶解するか、または懸濁し、所望な場合には、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０２４３】
経口用途に適した水性懸濁物は、精密に分割した活性成分を、粘性物質（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他の周知の懸濁剤）を含む水に分散させることによって調製することができる。
【０２４４】
使用直前に、経口投与用の液体形態の調合物に変換することを意図した固体形態の調合物も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。これらの調合物は、活性成分に加え、着色剤、香味剤、安定化剤、バッファ、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２４５】
表皮に局所的に投与する場合、本発明の化合物を、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチとして調合してもよい。
【０２４６】
軟膏およびクリームは、例えば、水性基剤または油性基剤を用い、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて調合してもよい。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて調合してもよく、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。
【０２４７】
口に局所的に投与するのに適した調合剤としては、味をつけた基剤（通常は、ショ糖とアカシア、またはトラガカント）中に活性成分を含む薬用ドロップ、不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはショ糖とアカシア）中に活性成分を含むトローチ、適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０２４８】
溶液または懸濁物は、従来の様式（例えば、点鼻、ピペットまたはスプレー）で鼻腔に直接適用される。調合物は、１個の投薬形態または複数個の投薬形態で提供されてもよい。点鼻またはピペットで複数個の投薬形態で提供される場合、適切な場合には、所定量の溶液または懸濁物を患者に投与することによって達成してもよい。スプレーの場合、例えば、スプレーポンプを所定量噴霧することによって達成してもよい。
【０２４９】
呼吸管への投与は、活性成分が、適切な噴射剤を用いて加圧充填されたエアロゾル調合物を用いて達成されてもよい。本発明の化合物またはこの化合物を含む医薬組成物がエアロゾル（例えば、経鼻エアロゾル）として投与される場合、または吸入によって投与される場合、例えば、スプレー、ネブライザ、ポンプ式ネブライザ、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器によって行うことができる。本発明の化合物をエアロゾルとして投与するための医薬形態は、当業者に周知のプロセスで調製することができる。これらの調合のために、一般的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収向上剤、可溶化剤、分散剤および他の薬剤、および適切な場合、一般的な噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなど）を用いて、例えば、本発明の化合物を水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水溶液で溶液または分散物にしたものを、従来の添加剤として用いてもよい。エアロゾルは、簡便には、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物投薬量は、定量バルブを用いることによって制御してもよい。
【０２５０】
呼吸管に投与することを目的とした調合物（経鼻用調合物を含む）の場合、上述の化合物は、一般的に、例えば、約１０ミクロン以下の特定の小さな粒径を有する。このような粒径は、当業者に既知の手段（例えば、微粉化）によって得ることができる。所望な場合、活性成分を持続放出するようにした調合物を使用してもよい。
【０２５１】
または、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））中に化合物を混合した粉末混合物の形態で提供されてもよい。簡便には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセル、またはカートリッジ（例えばゼラチン）または吸入器を用いて粉末を投与可能なブリスターパックの単位投薬形態で存在してもよい。
【０２５２】
医薬調合物は、好ましくは、単位投薬形態である。このような形態では、調合物は、適切な量の活性成分を含有する単位投薬量に分けられる。単位投薬形態は、包装された調合物、別個の量の調合物を含有するパッケージ（例えば、小袋に入った錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末）であってもよい。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、小袋または薬用ドロップであってもよく、包装された形態に、適切な数の上述のいずれかの形態が入っていてもよい。
【０２５３】
好ましい組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与用液体である。
【０２５４】
本発明の化合物は、任意に、医薬的に許容される非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される医薬的に許容される酸付加塩を含む、医薬的に許容される塩として存在してもよい。代表的な酸としては、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（内容全体が本明細書に参照により組み込まれる）に列挙される医薬的に許容される塩が挙げられる。
【０２５５】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得てもよい。代替法は、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離するか、あるいは塩と溶媒とを分離することによって、酸付加塩を得てもよい。本発明の化合物は、例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｉｄｓ（Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ編集）、ニューヨーク、１９９９年（内容全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されるように、当業者に既知の方法を用い、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
【０２５６】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換してもよい。用語「プロドラッグ」は、当業者に既知の特定の化学基で修飾され、個体に投与されると、この基が生体内変換を受け、親化合物を与える化合物を指す。したがって、プロドラッグは、一時的な様式で、１つ以上の特定の非毒性の保護基を含有し、本発明の化合物の性質とは変わってしまっているか、その性質がまったくなくなっている、本発明の化合物であると考えることができる。ある一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチを用い、経口吸収を促進する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（両者とも、内容全体が本明細書に参照により組み込まれる）には十分な記載がある。
【０２５７】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示した化合物実施形態の少なくとも１つの化合物と、本明細書に記載の少なくとも１つの既知の薬剤および医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、「併用療法」に使用する医薬組成物を製造する方法を含む。
【０２５８】
ヒスタミンＨ３受容体調整剤を医薬組成物の活性成分として使用する場合、ヒトへの用途だけではなく、他の非ヒト哺乳動物への用途も意図していることを注記しておく。実際に、動物のヘルスケア分野での最近の進歩は、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）のヒスタミンＨ３関連疾患または障害を治療するための、活性薬剤（例えば、ヒスタミンＨ３受容体調整剤）の使用を考慮するように要求されている。当業者は、上述の設定で、上述の化合物の有用性を容易に理解すると考えられる。
【０２５９】
他の有用性
本発明の別の目的は、放射能造影だけではなく、組織サンプル（ヒトを含む）中のヒスタミンＨ３受容体の位置を特定し、定量化するための、および放射能標識された上述の化合物の結合を阻害することによってヒスタミンＨ３受容体リガンドを同定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイにも有用な、放射能標識された本発明の化合物に関する。さらに、本発明の目的は、上述の放射能標識された化合物を含む、新規ヒスタミンＨ３受容体アッセイを開発することである。
【０２６０】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。「同位体標識された」化合物または「放射能標識された」化合物は、本明細書に開示した化合物と同じであるが、１個以上の原子が、天然に最も一般的に存在する原子とは原子質量または質量数が異なる原子と交換しているか、または置換されている化合物である。本発明の化合物に組み込むことが可能な、適切な放射性核種としては、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄとも記載する）、３Ｈ（三重水素、Ｔとも記載する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射能標識された化合物に組み込まれる放射性核種は、放射能標識された化合物の特定の用途に応じて変わる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒスタミンＨ３受容体標識および競争アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用である。放射能造影用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【０２６１】
「放射能標識された」または「標識された化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を含む式（Ｉａ）の化合物であることが理解され、いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択される。特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種である３Ｈ同位体および／または１４Ｃ同位体は、上述の研究で有用である。さらに、これより重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））に変えることは、代謝安定性が増加すること（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が長くなるか、または投薬要求量が減ること）による特定の治療利点が得られ、いくつかの環境では好ましいことがある。本発明の方法で有用な上述の同位体標識された化合物は、一般的に、以下に記載される図面および実施例で開示される手順と類似した以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識された試薬に変えることによって調製することができる。有用な他の合成方法については、すでに記載している。さらに、本発明の化合物中に存在するすべての原子が、その原子のもっとも一般的な同位体であってもよく、または存在量の少ない放射性同位体または非放射性同位体であってもよいことは、理解すべきである。
【０２６２】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、その方法は、当該技術分野で周知である。例えば、活性濃度の三重水素を標的分子に組み込むための合成方法は、以下のとおりである。
【０２６３】
Ａ．三重水素ガスを触媒的に還元−この手順によって、通常は、高い特異的な活性を有する生成物が得られ、この手順には、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
【０２６４】
Ｂ．ホウ化水素ナトリウム［３Ｈ］による還元−この手順は比較的安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体が必要である。
【０２６５】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］による還元−この手順により、ほぼ理論的な特異的な活性で生成物が得られる。この手順は、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体が必要である。
【０２６６】
Ｄ．三重水素ガス暴露による標識−この手順は、三重水素ガスと交換可能なプロトンを含有する前駆体を適切な触媒存在下で暴露させる工程を含む。
【０２６７】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この手順は、通常は、適切な前駆体を高い特異的な活性を有するヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチル（３Ｈ）生成物またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するのに使用される。この方法は、一般的に、高い特異的な活性が可能である（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０２６８】
活性濃度の１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法としては、以下のものが挙げられる。
【０２６９】
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ様反応および類似反応−この手順により、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩（例えば、テトラフルオロボレート塩）に変換され、次いで、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識された化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、６７、９４３−９４８で報告されている。
【０２７０】
Ｂ．フェノールのオルト位を１２５Ｉでヨウ素化−この手順により、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９、４２、Ｓ２６４−Ｓ２６６に記載されているように、フェノールのオルト位に１２５Ｉを組み込むことができる。
【０２７１】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールを１２５Ｉと交換−この方法は、一般的に二段階プロセスである。第１工程は、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールを、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いて対応するトリアルキルスズ中間体に変換するか、またはアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを介し、トリアルキルスズハロゲン化物またはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］存在下で変換する。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１、４４、Ｓ２８０−Ｓ２８２で報告されている。
【０２７２】
放射能標識された式（Ｉａ）のヒスタミンＨ３受容体化合物をスクリーニングアッセイに使用し、化合物を同定／評価してもよい。一般的な観点では、新規合成化合物または新しく同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、「放射能標識された式（Ｉａ）の化合物」がヒスタミンＨ３受容体に結合する能力を下げる能力について評価することができる。したがって、試験化合物が、「放射能標識された式（Ｉａ）の化合物」と競争し、ヒスタミンＨ３受容体に直接結合する能力は、結合アフィニティと直接相関関係にある。
【０２７３】
本発明の標識された化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に結合する。一実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された阻害剤のＩＣ５０は、約０．１μＭ未満である。
【０２７４】
開示された受容体および方法の他の用途は、特に、この開示内容を見れば、当業者には明らかである。
【０２７５】
本発明の方法の工程は、任意の特定の回数、および任意の特定の順序で行う必要もないことは、理解されるであろう。本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の実施例の実施内容に基づいて、当業者に明らかになる。以下の実施例は、説明するために記載するものであり、限定する意図はない。
【実施例】
【０２７６】
（実施例１：本発明の化合物の合成）
本発明の化合物の合成法を図１〜図７に示す。記号は、本開示で使用するのと同じ定義を有する。
【０２７７】
本発明の化合物およびその合成法を、以下の実施例でさらに説明する。以下の実施例は、本発明をさらに明らかに規定するために提供されるが、本発明は、これらの実施例の個々の項目に限定されない。本明細書に開示される化合物（前述および後述）は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２にしたがって命名される。特定の例では、慣用名を使用し、これらの慣用名が、当業者に認識されていることが理解される。
【０２７８】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、四核自動スイッチング可能なプローブおよびｚ−グラジエントを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ−４００またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、参照物質として使用した残溶媒のシグナルに対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で与えられる。ＮＭＲの省略語は、以下のとおりに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロードな、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒＴＭまたはＥｍｒｙｓ  ＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌゲル６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラムで行った。エバポレーションは、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターで減圧下で行った。パラジウム濾過には、セライト５４５（Ｒ）を使用した。
【０２７９】
ＬＣＭＳ分光法：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ（島津製作所）；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ（島津製作所）；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ（島津製作所）；オートサンプラ：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ（Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；質量分析計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０２８０】
（実施例１．１：中間体（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製）
【０２８１】
【化３６】
2010506918.tif 000044
工程Ａ：中間体４−ブロモフェネチルメタンスルホネートの調製
４−ブロモフェネチルアルコール（３８．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。塩化メタンスルホニル（１８ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。氷浴をはずし、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し（それぞれ１００ｍＬ）、次いで塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、定量的な収率で表題化合物（５４．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
工程Ｂ：中間体（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製
４−ブロモフェネチルメタンスルホネート（１２．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８８ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（６．０４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（４．４８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。炭酸ナトリウムを濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を酢酸エチル（約２００ｍＬ）に再び懸濁させ、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを１Ｍ  ＨＣｌでさらに３回抽出した（それぞれ３０ｍＬ）。ＨＣｌ層を合わせ、炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした（ｐＨ約１０）。塩基性水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。５０％水酸化ナトリウム１ｍＬを水層に加え、次いでＤＣＭで３回抽出した（それぞれ５０ｍＬ）。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た（１０．２ｇ、粗収率８７％）。粗油状物をシリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルで溶出し、次いで０〜１０％  ＭｅＯＨ  酢酸エチル溶液で溶出してさらに精製し、表題化合物（８．８５ｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮとして算出した精密質量：２６７．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
工程Ｃ：中間体（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製
アルゴン下、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２．１６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。９０分攪拌した後、トリイソプロピルボレート（７．４２ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃に２時間維持した。室温まで加温し、１．５時間攪拌した。濁った反応混合物に１Ｍ  ＨＣｌ  ４０ｍＬを加え、反応を停止させた。減圧下でＴＨＦを除去した。５０％水酸化ナトリウムを用いて、残った水溶液を塩基性（ｐＨ約８）にし、酢酸エチルで２回抽出し（それぞれ５０ｍＬ）、次いでＤＣＭで３回抽出した（それぞれ５０ｍＬ）。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色泡状物１．７０ｇを得た。この泡状物をＥｔ２Ｏで微粉化し（２０ｍＬ×２回）、高減圧下で乾燥し、表題化合物（１．１９ｇ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２として算出した精密質量：２３３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１．２：｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸メチルエステル（化合物１９）の調製）
【０２８５】
【化３７】
2010506918.tif 000045
工程Ａ：中間体２−ビフェニル−４−イル−エタノールの調製
１０００ｍＬ丸底フラスコに、４−ビフェニル酢酸（２０．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）とを入れ、０℃でボランＴＨＦ錯体（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で加えた。次いで、反応混合物を６５℃まで３時間加熱し、０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を用いて、反応をゆっくりと停止させ、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（１８．０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０２８６】
工程Ｂ：中間体メタンスルホン酸  ２−ビフェニル−４−イル−エチルエステルの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ビフェニル−４−イル−エタノール（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とを入れ、これにトリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（２．１６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。これを−３０℃で攪拌し、２時間かけて２５℃まで加温した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを水（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（５．９３ｇ、収率８５％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
工程Ｃ：中間体（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−２−メチル−ピロリジンの調製
２５０ｍＬ三ッ口丸底フラスコにコンデンサを取り付け、炭酸ナトリウム（１４．６ｇ、１３７．４ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（５．５７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）とを充填した。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、メタンスルホン酸  ２−ビフェニル−４−イル−エチルエステル（１４．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）混合物を加えた。次いで、混合物を加熱して還流させ、１６時間攪拌した。反応物を濾過し、濃縮して暗褐色油状物を得た。これをＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで抽出した（２５ｍＬ×４回）。水層を合わせ、５０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えて塩基性にした。水層をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬ×７回）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム６５Ｍ、２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（１０．１ｇ、８２％）を橙色油状物として得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎとして算出した精密質量：２６５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１１．２４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ１＝８．６５，Ｊ２＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
工程Ｄ：中間体４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルクロリドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−２−メチル−ピロリジン（０．７０３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。クロロスルホン酸（１．７６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を１０分間かけて滴下した。反応物を２５℃までゆっくりと加温しながら、３時間攪拌した。追加の氷を加えながら溶液を冷たいままに保ちつつ、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の氷冷溶液に滴下することによって、反応を停止させた。これをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、層分離させた。水層をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×２回）。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（０．７４ｇ、７４％）を黄色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３６３．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
工程Ｅ：中間体４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルフィン酸ナトリウム塩の調製
２０ｍＬのシンチレーション用バイアルに、（Ｒ）−４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（０．５９８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．６２９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を入れた。水（９ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応物を濾過し、水（３ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。クリーム色固体を真空下で一晩乾燥し、表題化合物（０．６６０ｇ、４０％）を得た。
【０２９０】
工程Ｆ：｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸メチルエステルの調製
２０ｍＬのシンチレーション用バイアルに、（Ｒ）−４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルフィン酸ナトリウム塩（１２５ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および２−ブロモ酢酸メチル（４３．９μｌ、４６２μｍｏｌ）を入れた。これを２５℃で７日間攪拌した。これに、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、層分離させ、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。これをＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、濾過し、真空下で乾燥した。これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ  Ｅｔ２Ｏ溶液（１．０ｍＬ）を加えた。これを濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物（０．０８２ｇ、収率５０％）を淡黄色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして算出した精密質量：４０１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９１】
（実施例１．３：｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８）の調製）
【０２９２】
【化３８】
2010506918.tif 000046
２０ｍＬのシンチレーション用バイアルに、（Ｒ）−４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルフィン酸ナトリウム塩（２００ｍｇ、５６９μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）および２−ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１０９μｌ、７４０μｍｏｌ）を入れた。これを２５℃で３日間攪拌した。これに、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、層分離させ、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ  水溶液）で精製した。飽和炭酸カリウム（１０ｍＬ）を用いてフラクションを中和し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×５回）。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（３２６ｍｇ、収率４０％）を白色ワックス状固体として得た。Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ４Ｓとして算出した精密質量：４４３．６、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
（実施例１．４：６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−４−オン（化合物７）の調製）
【０２９４】
【化３９】
2010506918.tif 000047
５ｍＬのＳｍｉｔｈバイアルに、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（０．１８２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物を入れ、これに６−クロロ−１，１−ジオキソ−１λ６−チオクロマン−４−オン（０．１５０ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４１４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（０．０１６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。これをＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（マイクロ波）を用いて１２０℃まで４５分間加熱した。反応物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。粗物質を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ  水溶液）で精製した。フラクションを凍結乾燥し、表題化合物（０．１８９ｇ、収率６１％）を油状物として得た。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３８３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ１＝８．１７Ｈｚ，Ｊ２＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例１．５：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物３）の調製）
工程Ａ：中間体（４−ブロモフェニル）（２−メトキシエチル）スルファンの調製
【０２９６】
【化４０】
2010506918.tif 000048
４−ブロモベンゼンチオール（２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物）（０．７５４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．６２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、表題化合物（２．５８ｇ、収率８３％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９７】
工程Ｂ：中間体１−ブロモ−４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゼンの調製
【０２９８】
【化４１】
2010506918.tif 000049
（４−ブロモフェニル）（２−メトキシエチル）スルファン（２．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（最大で７７％）（４．９１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応物を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（２．９１ｇ、収率１００％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．８７（ｍ，４Ｈ）。
【０２９９】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製
【０３００】
【化４２】
2010506918.tif 000050
肉厚バイアルに、１−ブロモ−４−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゼン（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、１．１５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびベンゼン（２．２５ｍＬ）と混合したものを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波を照射し、１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．７２ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濃縮し、表題化合物の塩酸塩（３０３ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３８７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２９（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０１】
（実施例１．６：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物５）の調製）
【０３０２】
【化４３】
2010506918.tif 000051
１−ブロモ−４−（プロピルスルホニル）ベンゼン（２７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体を収率５２％で得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３７１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
（実施例１．７：（Ｒ）−２−メチル−１−［２−（４’−フェニルメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−ピロリジン（化合物６）の調製）
【０３０４】
【化４４】
2010506918.tif 000052
１−（ベンジルスルホニル）−４−ブロモベンゼン（１１５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（８６．１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色固体を収率５０％で得た。Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：４１９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０３０５】
（実施例１．８：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物８）の調製）
【０３０６】
【化４５】
2010506918.tif 000053
１−ブロモ−４−（３−メトキシプロピルスルホニル）ベンゼン（８１．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（６４．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明固体を収率５３％で得た。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４０１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２９（ｍ，９Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
（実施例１．９：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物９）の調製）
【０３０８】
【化４６】
2010506918.tif 000054
１−ブロモ−４−（イソブチルスルホニル）ベンゼン（１８９ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１５９ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物を収率４１％で得た。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３８５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−８．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
（実施例１．１０：２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エタノール（化合物１０）の調製）
【０３１０】
【化４７】
2010506918.tif 000055
２−（４−ブロモフェニルスルホニル）エタノール（２３８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２０９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体を収率３４％で得た。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３７３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１１】
（実施例１．１１：｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−酢酸エチルエステル（化合物１１）の調製）
【０３１２】
【化４８】
2010506918.tif 000056
エチル  ２−（４−ブロモフェニルスルホニル）アセテート（２０７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明固体を収率６％で得た。Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして算出した精密質量：４１５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝４１６．７（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１３】
（実施例１．１２：（Ｒ）−１−［２−（４’−シクロペンタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（化合物１４）の調製）
【０３１４】
【化４９】
2010506918.tif 000057
１−ブロモ−４−（シクロペンチルスルホニル）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２０２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体を収率４０％で得た。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３９７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．８１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
（実施例１．１３：（Ｒ）−１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（化合物１）の調製）
【０３１６】
【化５０】
2010506918.tif 000058
肉厚バイアルに、（Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１９４ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７４６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）およびベンゼン（２．２５ｍＬ）と混合したものを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．７２ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濃縮し、表題化合物の塩酸塩（７０．０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３４３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１７】
（実施例１．１４：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物４）の調製）
【０３１８】
【化５１】
2010506918.tif 000059
（Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）および４−（イソプロピルスルホニル）フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１３に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明固体を収率５８％で得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３７１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２０−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．８２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−８．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０３１９】
（実施例１．１５：（Ｒ）−１−［２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（化合物２）の調製）
【０３２０】
【化５２】
2010506918.tif 000060
１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（３６５ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（３４２ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明固体を収率４８％で得た。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３５７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
（実施例１．１６：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物１２）の調製）
【０３２２】
【化５３】
2010506918.tif 000061
１−ブロモ−４−（２−エトキシエチルスルホニル）ベンゼン（２１０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１６７ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明固体を収率１３％で得た。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４０１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５７，０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７，２．７Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
（実施例１．１７：（Ｒ）−１−｛２−［３’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物１６）の調製）
工程Ａ：中間体（３−ブロモフェニル）（２−メトキシエチル）スルファンの調製
【０３２４】
【化５４】
2010506918.tif 000062
水素化ナトリウム（９６．６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）縣濁物に、３−ブロモベンゼンチオール（０．２２ｍＬ、２．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２２ｍＬ、２．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間撹拌した後、反応混合物にＨ２Ｏを加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで１５％ＥｔＯＡｃ／８５％ヘキサンを用いて残渣を精製し、表題化合物（４２５．１ｍｇ、８１％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０３２５】
工程Ｂ：中間体１−ブロモ−３−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゼンの調製
【０３２６】
【化５５】
2010506918.tif 000063
（３−ブロモフェニル）（２−メトキシエチル）スルファン（４２５．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．５ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（最大で７７％）（１．０９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２１時間攪拌した。終了したら、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムで３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンを用いて残渣を精製し、生成物を無色油状物として得た（０．４２６ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．１７２（ｓ，３Ｈ），３．５１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−｛２−［３’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製
【０３２８】
【化５６】
2010506918.tif 000064
反応バイアルに、１−ブロモ−３−（２−メトキシエチルスルホニル）ベンゼン（２００．７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１７０．１ｍｇ、０．７２９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７１６ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．０ｍｇ、０．０１７３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５０ｍＬ、８．５６３ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１．５ｍＬ）と混合したものを充填した。得られた反応混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１．５時間加熱した。終了したら、有機層をピペットで取り出し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、ＨＣｌで処理し、表題化合物の塩酸塩（１５２．３ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３８７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２９】
（実施例１．１８：（Ｒ）−１−［２−（４’−エテンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（化合物１３）の調製）
【０３３０】
【化５７】
2010506918.tif 000065
反応バイアルに、２−（４−ブロモフェニルスルホニル）エチルイソブチレート（１２０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（８５．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５７ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．６ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）を、エタノール（０．５００ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１．５ｍＬ）に混合したものを充填した。得られた反応混合物にマイクロ波を照射して１００℃で１．５時間加熱した。終了したら、有機層をピペットで取り出し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、ＨＣｌで処理し、表題化合物の塩酸塩（１６．７ｍｇ）を得た。Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３５５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝０．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
（実施例１．１９：２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−エタノール（化合物１７）の調製）
【０３３２】
【化５８】
2010506918.tif 000066
２−（３−ブロモフェニルスルホニル）エタノール（１１６．５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１０２．８ｍｇ、０．４４１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１７の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体を収率５１％で得た。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３７３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４７４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３３】
（実施例１．２０：３−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−プロパン−１−オール（化合物１５）の調製）
【０３３４】
【化５９】
2010506918.tif 000067
３−（４−ブロモフェニルスルホニル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１６７ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明固体を収率１３％で得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３８７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３３５】
（実施例１．２１：中間体４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムの調製）
工程Ａ：２−ビフェニル−４−イル−エタノールの調製
【０３３６】
【化６０】
2010506918.tif 000068
反応容器から連続的に排出される副生成物である水素ガスを希釈するために、水酸化ナトリウム水溶液で反応を完全に停止させるまで、全調製工程中、窒素流を反応容器に激しく流し続ける。５０Ｌの反応容器に酢酸イソプロピル（１６．７Ｌ）を入れ、これにホウ化水素ナトリウム（０．７６２Ｋｇ、２０．１４ｍｏｌｅ、１．６０ｅｑ）を加えた。酢酸イソプロピル（１Ｌ）を加え、ホウ化水素ナトリウムを反応容器に洗い入れる。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が０〜８℃に維持されるように、４−ビフェニル酢酸（２．６７Ｋｇ、１２．５８ｍｏｌｅｓ、１．００ｅｑ）を十分にゆっくりと加える。酢酸イソプロピル（１Ｌ）をさらに加え、ビフェニル酢酸を反応容器に洗い入れる。次いで、反応内容物を２５℃まで１時間加温し、再び−５℃〜０℃まで冷却する。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が０〜５℃に維持されるように、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３．５８４Ｋｇ、２５．２５ｍｏｌｅｓ、２．０１ｅｑ）を一定速度で３時間かけて加える。次いで、反応内容物を２０〜２５℃まで加温し、４−ビフェニル−酢酸が実質的に完全に変換されたことが液体クロマトグラフィーで確認されるまで、この温度で撹拌し続ける（実質的に完全に変換されるには、典型的には、１〜１２時間かかる）。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が１０〜２０℃に維持されるように、水酸化ナトリウム（３．３５５Ｋｇ、８３．９ｍｏｌｅｓ、６．６７ｅｑ）の水（１５．０Ｌ）溶液を十分にゆっくりと加える。次いで、反応内容物を４０℃まで加熱し、１時間、または実質的にすべての固体が溶解するまで、この温度で撹拌し続ける。撹拌した混合物を１５℃〜２０℃まで冷却し、相分離させる。水相を排出し、有機（上部）相を水で洗浄する（５．０Ｌ×４回）。６０℃未満の温度で、上部の有機相を減圧蒸留によって濃縮し、容積を８Ｌにする。反応内容物を２０℃まで冷却し、ヘプタン（２０Ｌ）を加える。４０℃未満の温度で、撹拌した反応内容物を減圧蒸留によって濃縮し、容積を１６Ｌにする。撹拌した反応内容物を２０℃まで冷却し、２０℃で少なくとも２時間撹拌し、濾過する。濾過した固体をヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、２５℃で減圧乾燥し、表題化合物である２−ビフェニル−４−イル−エタノールを得る。収量は約２．１４８Ｋｇである（１０．８３ｍｏｌｅｓ、８６．１％）。
【０３３７】
工程Ｂ：４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸の調製
【０３３８】
【化６１】
2010506918.tif 000069
３０Ｌの反応容器に１−クロロブタン（１１．４Ｌ）を入れ、窒素下で攪拌し、水酸化ナトリウムスクラバーに排気したものに、２−ビフェニル−４−イル−エタノール（１．９３２３Ｋｇ、９．７５ｍｏｌｅｓ、１．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、８４．３ｇ、０．９６８ｍｏｌｅ、０．０９９ｅｑ）を加えた。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が１２〜２０℃に維持されるように、塩化チオニル（１．４６８Ｋｇ、１２．３４ｍｏｌｅ、１．２７ｅｑ）を十分にゆっくり加えた。１−クロロブタン（５０ｍＬ）をさらに加え、塩化チオニルを反応容器に洗い入れた。反応内容物を５５℃まで加熱し、２−ビフェニル−４−イル−エタノールが実質的に完全に４−（２−クロロ−エチル）−ビフェニルに変換されたことが液体クロマトグラフィーで確認されるまで、５５℃で１１時間撹拌し続けた。１−クロロブタン（３．９Ｌ）をさらに加え、反応内容物を−５℃まで冷却した。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が−５〜１℃に維持されるように、クロロスルホン酸（１．６４８Ｋｇ、１４．１４ｍｏｌｅｓ、１．４５ｅｑ）を十分にゆっくり加えた。１−クロロブタン（５０ｍＬ）をさらに加え、クロロスルホン酸を反応容器に洗い入れた。反応内容物を２０℃〜２３℃まで加温し、４−（２−クロロ−エチル）−ビフェニルが実質的に完全に４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸に変換されたことが液体クロマトグラフィーで確認されるまで、この温度で１７時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、濾過した固体を１−クロロブタン（１１．５Ｌ）で洗浄し、５５℃で一定重量になるまで減圧乾燥し、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（２．６７４Ｋｇ、９．０１ｍｏｌｅｓ、収率９２．４％）を得た。この物質を空気と接触したままにしておくと、かなりの量の水を吸収する。
【０３３９】
工程Ｃ：４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリドの調製
【０３４０】
【化６２】
2010506918.tif 000070
反応容器に塩化チオニル（３．８２Ｋｇ、３２．１ｍｏｌｅ、１１．５ｅｑ）を入れ、窒素下で攪拌し、水酸化ナトリウムスクラバーに排気したものに、反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が５〜２０℃に維持されるように、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（含水量が１２．５ｗｔ％になるように補正した後で０．８３１Ｋｇ、２．８０ｍｏｌｅｓ、１．００ｅｑ）を十分にゆっくり加えた。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が−１〜５℃に維持されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８．１ｇ、０．３２３ｍｏｌｅｓ、０．１１５ｅｑ）を十分にゆっくり加えた。反応内容物を６５℃まで加熱し、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸が実質的に完全に４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリドに変換されたことが液体クロマトグラフィーで確認されるまで、この温度で６．５時間撹拌し続けた。反応内容物を２３℃まで冷却した後、ヘプタン（４．７５Ｌ）を加え、２３℃で１．５時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過した。濾過した固体をヘプタンで洗浄し（１Ｌ、次いで３Ｌ）、次いで水（５．４Ｌ）で洗浄し、４０℃で一定重量になるまで真空乾燥し、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（０．６９５５Ｋｇ、２．２１ｍｏｌｅｓ、収率７８．８％）を得た。
【０３４１】
工程Ｄ：４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムの調製
水
【０３４２】
【化６３】
2010506918.tif 000071
亜硫酸ナトリウム（６００．３ｇ、４．７６ｍｏｌｅｓ、５．００ｅｑ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（１３５．０ｇ、０．９５１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１１．７１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、０．０５００ｅｑ）および水（２５００ｍＬ）の混合物を撹拌し、窒素下で３７℃まで加熱した。得られた溶液に窒素下で撹拌しながら、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（３００．２ｇ、０．９５２ｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）を加えた。添加終了時に褐色反応スラリーの温度は４８℃であり、６０℃まで上昇した。反応混合物をこの温度で１３．５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析によって、出発物質が完全に変換されていることがわかったら、撹拌した混合物を室温まで冷却した。生成物の混合物を２４℃〜２９℃で２時間撹拌し、濾過した。濾過した固体を水（６００ｍＬ、次いで４００ｍＬ）で洗浄し、アセトニトリルで洗浄し（６００ｍＬ×２回）、真空下６０℃で乾燥し、４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムの白色粗物質（２４３．８ｇ、０．８０５ｍｏｌｅ、収率８４．６％）を得た。この白色粗物質は、スルホン酸（８．８  ＬＣ／ＭＳの面積％）および亜硫酸ナトリウムを不純物として含有していた。
【０３４３】
不純物の亜硫酸ナトリウムを除去しない場合、続く４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムのアルキル化は、完全な変換には進行しなかった。したがって、窒素下、４０℃で粗４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウム（２３１．１７ｇ）を水（２．０Ｌ）中で１５分間撹拌し、精製した４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムを真空濾過によって回収し、水で洗浄し（１．０Ｌ×２回）、アセトニトリルで洗浄し（５００ｍＬ×２回）、６０℃で真空乾燥することによって、不純物の亜硫酸ナトリウムを除去した。
【０３４４】
（実施例１．２２：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（化合物３、ＨＣｌ塩として）の調製）
工程Ａ：４−（２−クロロ−エチル）−４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニルの調製
【０３４５】
【化６４】
2010506918.tif 000072
Ｎａ２ＨＰＯ４（４６８．９ｍｇ、３．３０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１０６．５ｍｇ、０．３３０３ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウム（１．００ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および水（５．０ｍＬ）の混合物を窒素下で攪拌し、これに２−メトキシエチルブロミド（０．３２６ｍＬ、３．４６８ｍｍｏｌｅ、１．０５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムが実質的に完全に４−（２−クロロ−エチル）−４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニルに変換されたことがＬＣ／ＭＳで確認されるまで、８０℃の油浴で３．５時間攪拌した。加熱を止め、反応内容物の温度が５５〜６０℃になったら、メタノール（１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した後、濾過した。濾過した白色固体を水で洗浄し、４５℃で真空乾燥し、４−（２−クロロ−エチル）−４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル（０．９８９ｇ、２．９２ｍｍｏｌｅ、収率８８．４％）を得た。
【０３４６】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（化合物３、ＨＣｌ塩として）の調製
【０３４７】
【化６５】
2010506918.tif 000073
４−（２−クロロ−エチル）−４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル（９８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物を窒素下で攪拌し、これに炭酸カリウム（４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌｅ、１．２０ｅｑ）およびヨウ化カリウム（４８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（２４．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）を加えた。４−（２−クロロ−エチル）−４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニルは、６０℃で１６時間攪拌した後に、約５０％が（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの遊離塩基に変換されていた。（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（９．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌｅ、０．４０ｅｑ）をさらに加え、８０℃で４０時間攪拌した後、４−（２−クロロ−エチル）−４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニルが、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの遊離塩基に実質的に完全に変換されたことがＬＣ／ＭＳ分析によって確認された。反応混合物を室温まで冷却し、濾過してカリウム塩を除去した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を５ｗｔ．％  ＨＣｌ水溶液で抽出した。この水性抽出物に炭酸ナトリウムを加え、生成物をその遊離塩基に変換し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＨＣｌガスで処理し、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンをＨＣｌ塩として得た。
【０３４８】
（実施例１．２３：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物８）の調製）
工程Ａ：４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの調製
【０３４９】
【化６６】
2010506918.tif 000074
Ｎａ２ＨＰＯ４（１５．８４ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３．６０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、０．１００ｅｑ）、臭化カリウム（１３．２８ｇ、１１１．６ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）、４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウム（３３．７８ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および水（１６９ｍＬ）の混合物を窒素下で攪拌し、これに２−メトキシプロピルブロミド（１８．７８ｇ、１２２．７ｍｍｏｌｅ、１．１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムが実質的に完全に４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルに変換されたことがクロマトグラフィー分析で確認されるまで、８０℃の油浴で攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をシリカゲルプラグで濾過し、残ったテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドを除去し、蒸発させて４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの残渣を得た。この物質は、放置すると固化した。
【０３５０】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの調製
【０３５１】
【化６７】
2010506918.tif 000075
４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル（１０１．９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物を窒素下で攪拌し、これに炭酸カリウム（４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌｅ、１．２０ｅｑ）およびヨウ化カリウム（４８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）を加える。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（２４．６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌｅ、１．００ｅｑ）を加える。６０℃で１６時間攪拌した後、（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（９．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌｅ、０．４０ｅｑ）をさらに加え、４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが実質的に完全に（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンに変換されたことがクロマトグラフィー分析で確認されるまで、８０℃で攪拌し続ける。反応混合物を室温まで冷却し、濾過してカリウム塩を除去する。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を５ｗｔ．％  ＨＣｌ水溶液で抽出する。この水性抽出物に炭酸ナトリウムを加え、表題化合物の塩酸塩を遊離塩基に変換し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を蒸発させ、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンを得る。
【０３５２】
（実施例１．２４：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物２６）の調製）
工程Ａ：中間体４−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【０３５３】
【化６８】
2010506918.tif 000076
４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６６３ｇ、３．７０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１．５の工程Ａに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、表題化合物（０．４６７ｇ、８７．８％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，３．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
工程Ｂ：中間体４−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【０３５５】
【化６９】
2010506918.tif 000077
４−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４６５ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（２．１９ｇ、３．５６２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（０．４３２ｇ、８３．５％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，１．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，３．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０３５６】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物２６）の調製）
【０３５７】
【化７０】
2010506918.tif 000078
４−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３８５ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（３８５ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体を収率６０％で得た。Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４２７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，４．７Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
（実施例１．２５：２−メタンスルホニル−５−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン（化合物２２）の調製）
【０３５９】
【化７１】
2010506918.tif 000079
５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１６３ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体（ＨＣｌ塩）を収率１６％で得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：３４４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，２．７Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６０】
（実施例１．２６：５−メタンスルホニル−２−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン（化合物３３）の調製）
【０３６１】
【化７２】
2010506918.tif 000080
２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１６３ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＨＣｌ塩）を収率１４％で得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：３４４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３８（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６２】
（実施例１．２７：（Ｒ）−１−［２−（３’−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジン（化合物２７）の調製）
【０３６３】
【化７３】
2010506918.tif 000081
４−ブロモ−１−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２０６ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＨＣｌ塩）を収率６７％で得た。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３５７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．７７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，１．８９Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．３７（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０３６４】
（実施例１．２８：３−メタンスルホニル−４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物２０）の調製）
【０３６５】
【化７４】
2010506918.tif 000082
バイアルに、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１８４ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、０．７１７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびベンゼン（３ｍＬ）に混合したものを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波を照射し、１００℃で６０分間加熱した。次いで、有機層をピペットで取り出し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％  ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを凍結乾燥し、表題化合物を白色固体（ＴＦＡ塩）として収率９％で得た。Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４Ｓとして算出した精密質量：３８７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６６】
（実施例１．２９：２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチルアミン（化合物３１）の調製）
【０３６７】
【化７５】
2010506918.tif 000083
２−（４−クロロフェニルスルホニル）エタンアミン（１２５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体（ＴＦＡ塩）を収率２５％で得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：３７２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２６−１．３５（ｍ，０．３Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２．７Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０３６８】
（実施例１．３０：３−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−プロピオン酸（化合物２８）の調製）
【０３６９】
【化７６】
2010506918.tif 000084
３−（４−クロロフェニルスルホニル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２０６ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＴＦＡ塩）を収率６％で得た。Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして算出した精密質量：４０１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７０】
（実施例１．３１：２−メタンスルホニル−５−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン（化合物２４）の調製）
【０３７１】
【化７７】
2010506918.tif 000085
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＴＦＡ塩）を収率５％で得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：３４５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．３５（ｍ，０．３Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２．７Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．８３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０３７２】
（実施例１．３２：シクロヘキシル−（２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチル）−アミン（化合物３２）の調製）
【０３７３】
【化７８】
2010506918.tif 000086
Ｎ−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）エチル）シクロヘキサンアミン（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、褐色油状物（ＴＦＡ塩）を収率７１％で得た。Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：４５４．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１４−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７４】
（実施例１．３３：１−（２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（化合物２９）の調製）
【０３７５】
【化７９】
2010506918.tif 000087
１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＴＦＡ塩）を収率７３％で得た。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：４６５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．４２（ｍ，７Ｈ），３．０２−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．３６−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．９１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７６】
（実施例１．３４：４−（２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エチル）−モルホリン（化合物２５）の調製）
【０３７７】
【化８０】
2010506918.tif 000088
４−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）エチル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＴＦＡ塩）を収率８３％で得た。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓとして算出した精密質量：４４２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．７０−４．０８（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７８】
（実施例１．３５：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物２１）の調製）
工程Ａ：中間体４−（４−ブロモフェニルチオ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【０３７９】
【化８１】
2010506918.tif 000089
４−ブロモベンゼンチオール（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物）（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、表題化合物（３４０ｍｇ、７８％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
工程Ｂ：中間体４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【０３８１】
【化８２】
2010506918.tif 000090
４−（４−ブロモフェニルチオ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（１．５７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（６２０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ３Ｓとして算出した精密質量：３０４．０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋７９Ｂｒ，１００％）、３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋８１Ｂｒ，９７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ）。
【０３８２】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物２１）の調製）
【０３８３】
【化８３】
2010506918.tif 000091
バイアルに、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ），（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（４２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、１．６４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびベンゼン（３ｍＬ）と混合したものを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波を照射し、１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機相を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＡｃＯＨ含有）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１．６５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濃縮し、表題化合物の塩酸塩（４０８ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４１３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，０．４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２．６Ｈ），１．６７−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，３．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８４】
（実施例１．３６：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物２３）の調製）
【０３８５】
【化８４】
2010506918.tif 000092
４ｍＬバイアルに、（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパ−２−エン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジントリフルオロアセテート（１０ｍｇ、２１．４３μｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％）（１９．６０μｌ、８５．７４μｍｏｌ）を入れた。反応溶液を周囲温度で約２０時間攪拌し、この時点でトリフルオロ酢酸（８．３μＬ、１０７μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を濃縮し、表題化合物を粘性の粘着性油状物として得た。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４０１．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８６】
（実施例１．３７：（Ｒ）−２−メチル−１−｛２−［４’−（プロパ−２−エン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン（化合物３０）の調製
【０３８７】
【化８５】
2010506918.tif 000093
４ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルフィン酸ナトリウム塩（２００ｍｇ、５６９μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）および臭化アリル（８９．５ｍｇ、６４．０μｌ、７４０μｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で６時間攪拌し、この時点でＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、凍結乾燥し、表題化合物（７７．６ｍｇ、２９％）を粘性の粘着性油状物として得た。Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２Ｓとして算出した精密質量：３６９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８８】
（実施例１．３８：（Ｒ）−５−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−３−（メチルスルホニル）−１，２，４−チアジアゾール（化合物３７）の調製）
【０３８９】
【化８６】
2010506918.tif 000094
バイアルに、５−クロロ−３−（メチルスルホニル）−１，２，４−チアジアゾール（１２５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１６１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−κＰ）パラジウム酸二水素（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびベンゼン（３ｍＬ）と混合したものを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波を照射し、１００℃で６０分間加熱した。終了したら、有機層をピペットで取り出し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（７．６ｍｇ、収率５％）を黄色油状物として得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ２として算出した精密質量：３５１．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９０】
（実施例１．３９：（Ｒ）−２−メチル−１−（２−（４’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）ピロリジン（化合物４１）の調製）
【０３９１】
【化８７】
2010506918.tif 000095
２−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１４９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．３５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明油状物（ＨＣｌ塩）を収率３５％で得た。Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４２７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，４Ｈ）。
【０３９２】
（実施例１．４０：（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）プロパン−１−オール（化合物４０）の調製）
【０３９３】
【化８８】
2010506918.tif 000096
３−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１４９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．３５の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、透明油状物（ＨＣｌ塩）を収率５６％で得た。Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４１５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１５−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３９４】
（実施例１．４１：（Ｒ）−４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン（化合物３６）の調製）
【０３９５】
【化８９】
2010506918.tif 000097
４−｛（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．２８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、黄色油状物（ＴＦＡ塩）を収率７０％で得た。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓとして算出した精密質量：４１２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−８．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０３９６】
（実施例１．４２：（Ｒ）−１−（２−（４’−（メトキシメチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン（化合物４２）の調製）
工程Ａ：（４−ブロモフェニル）（メトキシメチル）スルファンの調製
【０３９７】
【化９０】
2010506918.tif 000098
４−ブロモベンゼンチオール（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７３７ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（０．３０１ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。密閉したシンチレーション用バイアル中で、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（５８５ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．４７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３９８】
工程Ｂ：１−ブロモ−４−（メトキシメチルスルホニル）ベンゼンの調製
【０３９９】
【化９１】
2010506918.tif 000099
（４−ブロモフェニル）（メトキシメチル）スルファン（５８５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、Ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（１．８５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（６１０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０４００】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−（２−（４’−（メトキシメチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン（化合物４２）の調製
【０４０１】
【化９２】
2010506918.tif 000100
バイアルに、１−ブロモ−４−（メトキシメチルスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（９．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．７ｍｇ、７．５４μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２４０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）とを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波を照射し、１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＡｃＯＨ含有）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、１．６５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濃縮し、表題化合物の塩酸塩（４５．１ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３７３．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｂｒｓ，０．３Ｈ），１．５３（ｂｒｓ，２．７Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．５０-３．７０（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０２】
（実施例１．４３：（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）プロパンアミド（化合物３４）の調製）
工程Ａ：３−（４−クロロフェニルスルホニル）プロパノイルクロリドの調製     
【０４０３】
【化９３】
2010506918.tif 000101
３−（４−クロロフェニルスルホニル）プロパン酸（４３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３３０ｍｇ、０．２２８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を滴下した。反応物をさらに４５分間攪拌した。４５分後、反応混合物を濃縮し、表題化合物（４６３ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０４】
工程Ｂ：３−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
【０４０５】
【化９４】
2010506918.tif 000102
塩酸メチルアミン（３８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、３−（４−クロロフェニルスルホニル）プロパノイルクロリド（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。２時間後、ＬＣＭＳによって、反応が完結していることが示された。反応混合物を水で希釈し、有機相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＡｃＯＨ含有）に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（２６ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ），３．３４−３．４９（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０６】
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）プロパンアミド（化合物３４）の調製
【０４０７】
【化９５】
2010506918.tif 000103
バイアルに、３−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（２６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２．４ｍｇ、４．９７μｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．４４６ｍｇ、１．９８７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）とを入れた。得られた反応混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で６０分加熱した。次いで、有機層をピペットで取り出し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。純粋なフラクションを合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（２９ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓとして算出した精密質量：４１４．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．６９−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０８】
（実施例１．４４：（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−モルホリノプロパン−１−オン（化合物３５）の調製）
【０４０９】
【化９６】
2010506918.tif 000104
３−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−モルホリノプロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４３の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、白色固体（ＴＦＡ塩）を収率５１％で得た。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓとして算出した精密質量：４７０．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，１２Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１０】
（実施例１．４５：（Ｓ）−１−（２−（４’−（２−メトキシエチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２−メチルピロリジン（化合物３９）の調製）
【０４１１】
【化９７】
2010506918.tif 000105
反応容器に、４−（２−クロロエチル）−４’−（２−メトキシエチルスルホニル）ビフェニル（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン（５７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１ｍＬ）とを入れた。反応混合物を１８時間還流させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＭＳＯに入れ、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。フラクションを合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（９．５ｍｇ、収率８．５％）を白色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：３８７．１９、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２．７Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１２】
（実施例１．４６：中間体２−ビフェニル−４−イル−エタノールの調製）
方法１：副生成物の水素ガスを希釈および排気するために、水酸化ナトリウム水溶液で反応を完全に停止させるまで、全調製工程中、窒素流で反応容器をパージし続けた。５０Ｌの反応容器に酢酸イソプロピル（１６．７Ｌ）を入れ、これにホウ化水素ナトリウム（０．７６２ｋｇ、２０．１４ｍｏｌ）を加えた。酢酸イソプロピル（１Ｌ）をさらに加え、ホウ化水素ナトリウムを反応容器に洗い入れ、反応内容物を攪拌しながら２℃まで冷却した。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が２〜１３℃に維持されるように、４−ビフェニル酢酸（２．６７ｋｇ、１２．５８ｍｏｌ）を十分にゆっくりと加えた。酢酸イソプロピル（１Ｌ）をさらに加え、ビフェニル酢酸を反応容器に洗い入れ、反応内容物を攪拌しながら−４℃まで冷却した。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が−４℃〜６℃に維持されるように、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３．２Ｌ、３．５８４ｋｇ、２５．２５ｍｏｌ）を一定速度で２時間かけて加えた。次いで、反応内容物を２０℃まで加温し、ＬＣ／ＭＳ分析によって、１９分後に４−ビフェニル−酢酸が９５％変換されたことがわかった。反応混合物を１５〜２２℃で１６．６時間攪拌した後、１℃まで冷却した。５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液６Ｌを脱イオン水９Ｌと混合した。得られた水酸化ナトリウムの希釈水溶液１１Ｌを、反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌している反応内容物の温度が１〜１２℃に維持されるように、上述の攪拌した反応混合物に十分にゆっくりと加えた。得られた混合物を１２〜２０℃で３０分間攪拌し、４０℃まで加熱した。４０〜４８℃で攪拌を３１分間続け、混合物を２２℃まで冷却した。混合物を攪拌し、塩化ナトリウム（０．５０ｋｇ）、脱イオン水（２．０Ｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）を加え、相分離を促進させた。次いで、相分離させた。水相を排出し、有機（上部）相を脱イオン水で洗浄した（５．０Ｌ×４回）。５９℃まで温度を上げ、上部の有機相を真空蒸留によって濃縮し、容積を１１Ｌにした。反応内容物を２０℃まで冷却し、ヘプタン（２０Ｌ）を加えた。３６℃まで温度を上げ、撹拌した反応内容物を真空蒸留によって濃縮し、容積を１６Ｌにした。撹拌した反応内容物を２０℃まで冷却し、２０℃で２１．４時間撹拌し、濾過した。濾過した固体をヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、周囲温度で真空乾燥し、表題化合物（２．１４８ｋｇ、８６．１％）を得た。
【０４１３】
方法２：フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）を入れ、窒素下で攪拌し、ホウ化水素ナトリウム（１．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、２０〜３０℃に維持しつつ、４−ビフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくりと加えた。ＴＨＦ洗浄液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を攪拌し、２０〜３０℃に維持しつつ、ヨウ素（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を約１時間かけてゆっくりと加えた。この温度で約１時間攪拌し、この時点で、クロマトグラフィー分析により、４−ビフェニル酢酸が完全に変換されていることがわかった。反応混合物に５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物を十分に混合した後、相分離させ、下部相を上部相から排出した。下部（水）相を酢酸イソプロピルで抽出した（２５ｍＬ×２回）。上部（有機）相を合わせ、脱イオン水で洗浄し（２０ｍＬ×４回）、減圧下で蒸発させ、２−（ビフェニル−４’−イル）エタノールを淡黄色結晶性残渣として得た（４．６ｇ、９８．５％）。あるいは、酢酸イソプロピルを、上述の方法１に記載のようにヘプタンに換え、生成物を結晶化させてもよい。
【０４１４】
（実施例１．４７：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物８）の調製）
工程Ａ：中間体４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリドの調製
窒素をパージし、水酸化ナトリウムスクラバーに排気した反応容器に、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（含水量が３．７ｗｔ％になるように補正した後で２．１０１ｋｇ、７．０８ｍｏｌ）を加え、次いで塩化チオニル（５．３５８Ｌ、８．７４ｋｇ、７３．５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、−２．５℃まで冷却した。反応容器をジャケットで冷却しながら、撹拌した反応内容物の温度が−３〜０℃に維持されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６８ｍＬ、６３．７ｇ、０．７３１ｍｏｌ）を十分にゆっくりと加えた。反応内容物を６３℃まで加熱し、出発物質が実質的に完全に生成物に変換されたことがＬＣ／ＭＳ分析によって確認されるまで、６３〜６６℃で６．４時間攪拌し続けた。反応内容物を１９℃まで冷却した後、ヘプタン（７．６２Ｌ）を等量ずつ６回に分けて２．５時間かけて加えた。生成物の混合物から、ほぼ塩化チオニルからなる揮発物質を圧力１０９ｔｏｒｒ、３０〜３２℃で留去した。濃縮物の容積は４Ｌであった。濃縮した生成物の混合物を２２℃まで冷却し、２０〜２２℃で１５．４時間攪拌した。生成物の混合物を濾過した。濾過した固体をヘプタン（１１Ｌ）で洗浄し、次いで脱イオン水（１１Ｌ）で洗浄し（いずれも周囲温度で）、４０℃で一定重量になるまで真空乾燥し、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（１．６６４ｋｇ、収率７４．６％、ＨＰＬＣピーク面積から純度９７．９％）を得た。
【０４１５】
工程Ｂ：中間体４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムの調製
窒素パージした反応容器に脱イオン水（１４．１Ｌ）を入れ、２９℃で攪拌し、これに亜硫酸ナトリウム（３．３１４５ｋｇ、２６．３ｍｏｌ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．７４５９ｋｇ、５．２５ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６５．１ｇ、０．２６５ｍｏｌ）を加えた。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを加えると、反応内容物の温度は３７℃まで上昇した。３５〜３７℃で１６分攪拌すると、すべての試薬が溶解し、その後に４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（１．６５８４ｇ、５．２６ｍｏｌ）および脱イオン水洗浄液（２．５Ｌ）を加えた。攪拌した反応内容物の温度は５７℃まで上昇し、ＬＣ／ＭＳ分析によって、出発物質が完全に変換されていることがわかるまで、窒素下で５７〜６０℃で６時間攪拌した。混合物を攪拌しながら４２℃まで冷却し、濾過した。脱イオン水（８．３Ｌ）を反応容器に加え、攪拌しながら３６℃まで加熱した。濾過した固体を反応容器に戻し、得られた混合物を３８℃で一晩攪拌し、濾過した。周囲温度で、濾過した固体を最初に脱イオン水で洗浄し（３．３Ｌ）、次いでアセトニトリルで２回洗浄した（３．３Ｌ、次いで２．８Ｌ）。洗浄した固体を６０℃で真空乾燥し、４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウムの粗白色物質を得た（１．２２８２ｋｇ、収率７７．１％、ＨＰＬＣピーク面積から純度９２．６％）。この物質は、４’−（２−クロロ−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸を含有していた（７．４  ＨＰＬＣ面積％）。
【０４１６】
工程Ｃ：４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルおよび４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの調製
４’−（２−クロロエチル）−４−ビフェニルスルフィン酸ナトリウム（２１７．９ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）、二塩基性リン酸ナトリウム（１０２．２ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（２３２．０ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（８５．６５ｇ、７１９．７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（８０９ｍＬ）の攪拌混合物に、周囲温度で１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１３７．７ｇ、８９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は、窒素下で攪拌し、８０℃まで加熱することによって透明溶液になった。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１２．１１ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。８０℃でさらに４時間攪拌した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（６．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。８０℃でさらに２時間（合計で２２時間）攪拌し、攪拌を止めた。混合物を約６５℃まで冷却し、メタノール（１．０９Ｌ）を加え、混合物を攪拌しながら周囲温度まで一晩冷却した。得られた白色沈殿を濾過し、脱イオン水でスラリーにして洗浄し（５００ｍＬ×２回）、風乾し、酢酸エチル（１．０Ｌ）中、周囲温度で１時間攪拌した。混合物をシリカゲルプラグで濾過してＴＢＡＢを除去し、黄色透明濾液を得た。減圧下で溶媒を除去し、黄色がかった白色固体を得た。この固体をヘプタンを用いて周囲温度でスラリーにして洗浄し（５００ｍＬ×２回）、濾過し、風乾し、ほとんど精製されていない生成物を得た。ヘプタンで洗浄した固体（２９４．８ｇ）を７３．４℃で無水エタノール（１．０Ｌ）に溶解した。攪拌した溶液を周囲温度まで冷却し、氷水浴に３０分入れた。白色固体を濾過し、エタノールでスラリーにして洗浄し（５００ｍＬ×２回）、最初は４０℃で１５時間真空乾燥し、６０℃で９時間真空乾燥した。得られた固体（１７８．９ｇ、６６．０％）は、ＨＰＬＣピーク面積から、４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが４３．５％、４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが５０．６％であることがわかった。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ３Ｓとして算出した精密質量：３５２．０９、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＯ３Ｓとして算出した精密質量：３９６．０４、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋ ７８Ｂｒ，１００）、３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋ ８０Ｂｒ，９７）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１３（Ｃｌ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（Ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７．１８，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（Ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９５（Ｃｌ，ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０４１７】
工程Ｄ：中間体４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの調製
上の実施例で調製した４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルおよび４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルの混合物を合計で１６１．８ｇ（ＨＰＬＣピーク面積から、それぞれ４３．５％および５０．６％）、周囲温度でアセトニトリル（１．０Ｌ）に溶解した。ＴＢＡＢ（８８．７１ｇ、２７５．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（９５．８４ｇ、１１０４ｍｍｏｌ）を加え、さらにアセトニトリル（６００ｍＬ、合計で１．６Ｌ）を用いて反応フラスコに洗い入れた。得られた混合物を窒素下で攪拌し、６０〜６５℃で４４時間攪拌した後、５．５時間後にＬｉＢｒ９４．７５ｇ（１０９１ｍｍｏｌ）をさらに加え、２０時間後に９９．８２ｇ（１１４９ｍｍｏｌ）をさらに加え、２８時間後に６４．４９ｇ（７４３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を３３℃まで冷却した。反応混合物の液相を固体からデカンテーションし、アセトニトリルで洗浄した。上澄みに洗浄液を加え、減圧下で溶媒を除去した。蒸発残渣に脱イオン水（１．５Ｌ）を加えた。白色固体が沈殿し、得られた混合物を周囲温度で１．０時間攪拌した。固体を濾過し、脱イオン水で洗浄し（５００ｍＬ×３回）、４０〜４５℃で４日間真空乾燥した。乾燥した固体を、酢酸エチル（３．４Ｌ）およびアセトニトリル（３．１Ｌ）の混合物に溶解し、得られた溶液をシリカゲルプラグで濾過し、次いでアセトニトリルで洗浄した（５００ｍＬ×２回）。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で溶媒を除去した。蒸発残渣を４５℃で真空乾燥し、白色固体（１６０．２ｇ、回収率９９．０％）が、ＮＰＬＣピーク面積から、４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが１０．７％、４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが８５．６％であることがわかった。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＯ３Ｓとして算出した精密質量：３９６．０４、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋ ７８Ｂｒ，１００）、３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋ ８０Ｂｒ，９７）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，４Ｈ）。
【０４１８】
工程Ｅ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物８）の調製
メカニカルスターラー、温度プローブ、コンデンサおよび窒素注入口を取り付けた５Ｌの三ッ口丸底フラスコに、４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルおよび４−（２−クロロ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル（ＨＰＬＣピーク面積から、それぞれ８５．５５％および９．３１％）（１９８．４ｇ、主要な出発物質に基づいて０．４９９ｍｏｌ）を入れた。反応フラスコに（Ｒ）−２−メチルピロリジン−Ｌ−酒石酸塩（９５．９ｇ）を加え、次いでアセトニトリル（２Ｌ）を加えた。この混合物を窒素下で攪拌し、炭酸カリウム（２１３．９ｇ、１．５４８ｍｏｌ）を移し、アセトニトリルを加えた（３８０ｍＬ、洗浄しながら）。スラリーを６０℃まで加熱し、水（１１９ｍＬ）をゆっくりと加えた。６０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳで４−（２−ブロモ−エチル）−４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニルが見られなくなったら、反応混合物を室温まで冷却した。減圧下でアセトニトリルを蒸留し、反応混合物を濃縮した。残渣を水（１．２Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ×２回、次いで５００ｍＬ）。有機層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（６００ｍＬ×２回、次いで５００ｍＬ）。水層を合わせ、氷浴で冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液でゆっくりと中和し（内温は２５℃以内に維持）、さらにｐＨ１２〜１４まで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ×２回、次いで５００ｍＬ）。酢酸エチル層を合わせ、洗浄液のｐＨが中性になるまで水で洗浄し（６００ｍＬ×２回、次いで５００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加え、留去して残りの酢酸エチルを除去した。油性残渣を真空下で一晩乾燥し、粗生成物（１２６ｇ）を得た。生成物をヘプタン（１．６Ｌ）に入れ、８０℃まで加熱し、１時間攪拌した。生成物を熱ヘプタンに溶解すると、不純物は粘性固体のままであった。溶液を熱いまま濾過し、減圧下でヘプタンを除去した。残渣を真空下で一晩乾燥し、生成物（１１３．２ｇ）を淡黄色ワックス状固体として得た。生成物のＨＰＬＣから、純度が９７．６３％であることがわかった（ピーク面積から）。この物質を酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ、１５％  ＮａＣｌ含有）で洗浄した。層分離させるのに、２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ、次いで１００ｍＬ）がさらに必要であった。有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）でさらに洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで洗浄した（６００ｍＬ×３回）。酸性水相のＨＰＬＣから、生成物の純度が９９．０９％であることがわかった（ピーク面積から）。水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、氷浴で冷却しつつ、温度が２５℃未満に維持されるように、５０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えて中和した。さらに水層をｐＨ１２〜１４まで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し（６００ｍＬ×２回）、酢酸エチル抽出物を水（７００ｍＬ）で洗浄し、５％ＮａＣｌ溶液（７００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下��溶媒を除去した。残渣を少量のヘプタンで懸濁させ、減圧下で留去した。所望の生成物を真空乾燥し、淡黄色ワックス状固体を得た（９６．７ｇ、４８．２％）。ＨＰＬＣ純度：９９．０４％（ピーク面積から）；キラルアッセイ、９９．３％ｅｅ。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４０１．２０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，３１６．８，２８５．２，２０７．１，１７９．８。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒｏａｄｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，４Ｈ）。
【０４１９】
工程Ｆ：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩（化合物８）の調製
１Ｌの三ッ口丸底フラスコにメカニカルスターラーと窒素注入口とを取り付け、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基（５８．７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を移した。アセトニトリル（６００ｍＬ）を加え、透明溶液が得られるまで、窒素下で混合物を攪拌した。２５０ｍＬのエレンマイヤーフラスコに、クエン酸（５９ｇ、０．３０７ｍｏｌ）を入れ、水（２９．５ｍＬ）を加え、スラリーを６０℃で加熱し、透明溶液を得た。クエン酸の温溶液を、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン遊離塩基のアセトニトリル溶液にゆっくりと加えた。水（５ｍＬ）をさらに用いてエレンマイヤーフラスコを洗浄し、反応混合物に加えた。５分後、溶液は濁ってきた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンを家庭用掃除機で減圧し（約１５Ｔｏｒｒ）、４０℃で乾燥し、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン二クエン酸塩（１０４．６ｇ、９１％）を得た。ＨＰＬＣ純度、９９．１５％（ピーク面積から）。キラルアッセイ、９９．５％ｅｅ。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして算出した精密質量：４０１．２０、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，３１６．８，２８５．０，２４２．５，２０７．１，１７９．９，１３７．０。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，８Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ）。
【０４２０】
（実施例２：塩スクリーニング）
化合物を適切な溶媒に溶解し、個々のバイアルに等分することにより、遊離塩基ストック溶液を作成した。遊離塩基ストック溶液の個々のバイアルに、過剰モル濃度の対イオンを加え、化合物の固有の塩形態を作成しようと試みた。任意の沈殿した物質を集め、可能な場合、特性決定する。ＰＸＲＤおよびＤＳＣは典型的な１段階目のスクリーニングである。
【０４２１】
（実施例２．１：２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エタノール（化合物１０）の塩スクリーニング）
上述のように、２−｛４’−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−エタノールを、以下の対イオンを用い、酢酸エチル中、ＴＨＦ中、メタノール中およびアセトン中でスクリーニングした。塩酸イオン、臭化水素酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、Ｄ−グルコン酸イオン、ＤＬ−乳酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、マロン酸イオンおよびリンゴ酸イオン。クエン酸塩を単離し、ＰＸＲＤおよびＤＳＣで特性決定した。
【０４２２】
（実施例２．２：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（化合物３）の特性決定）
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン塩酸塩を、ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡで特性決定した。
【０４２３】
（実施例２．３：（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン（化合物８）の塩スクリーニング）
上述のように、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンを、以下の対イオンを用い、エタノール中、メタノール中、アセトン中、イソプロピルアルコール中、酢酸エチル中、ＴＨＦ中、ＭＴＢＥ中、アセトニトリル中、トルエン中および酢酸イソプロピル中でスクリーニングした。塩酸イオン、臭化水素酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、Ｄ−グルコン酸イオン、ＤＬ−乳酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオンおよびマロン酸イオン。一クエン酸塩および二クエン酸塩を単離し、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、蒸気収着、ＮＭＲ、ＦＴＩＲおよびＨＰＬＣで特性決定した。
【０４２４】
（実施例３：［３Ｈ］Ｎ−α−メチル−ヒスタミンのヒスタミンＨ３受容体競争結合アッセイ）
以下に記載の標準的な実験手順を用いて、ヒスタミン受容体結合アッセイを行った。ポリトロンを用い、ラットの全大脳皮質の組織を均質化し、プロテアーゼ阻害剤を含有するＨＥＰＥＳ系バッファ中で分画遠心することによって、粗膜フラクションを調製した。必要になるまで、膜は−８０℃で凍結しておいた。凍結した膜を解凍し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳ（ｐＨ＝７．４）からなる氷冷したアッセイバッファに再び縣濁させた。９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに、膜タンパク質５０マイクログラム（μｇ）と、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミンとを加えた（最終的なアッセイ濃度は１ナノモル濃度（ｎＭ））。アッセイの陽性コントロールとして、イメチットを種々の濃度で使用した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。細胞収集機（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用い、９６ウェルガラスファイバー濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）で迅速に濾過することによって、アッセイを終了させた。捕捉された膜を冷アッセイバッファで３回洗浄し、プレートを５０℃で乾燥した。シンチレーションカクテル３５マイクロリットル（μＬ）を各ウェルに加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェルプレートシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用い、膜に結合した放射能活性を記録した。
【０４２５】
以下の表は、本発明の特定の化合物について、活性を観察した結果を示す。       
【０４２６】
【表２】
2010506918.tif 000106
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイでの活性値が約１６ｎＭ〜約７５０ｐＭであった。
【０４２７】
（実施例４：ラット睡眠ポリグラフプロトコル）
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）を、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）を制御した装置に１匹ずつ入れ、１２時間放置した。１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）、餌（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．、カリフォルニア州オレンジ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水は自由に摂取できる。手術前に少なくとも３日間、この動物用装置でラットを慣れされた。
【０４２８】
手順：
ラットをケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、ＥＥＧおよびＥＭＧを記録するための手術を行った。術後２〜３週間回復させた後、ラットを少なくとも３日間、ポリプロピレン試験ケージに慣れさせた。試験当日に、ラットを試験チャンバに入れ、一晩慣れさせた。次の日の午前１０時に、ラットに試験化合物を投与し、記録装置につなぎ、試験チャンバに３時間入れた。
【０４２９】
（データ分析）
３時間の試験時間中、ＥＥＧデータおよびＥＭＧデータを１０秒ごとにデジタル化し、格納した。これらのデータを視覚的に点数化し、１０秒ごとに、非ＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠または覚醒状態のいずれであるかを特定した。ビヒクルを投与したラットまたは試験化合物を投与したラットについて、３時間のうち、合計覚醒時間を算出した。各ラットについて、覚醒時間の増加率を導き出した。
【０４３０】
以下の表は、代表的な化合物０．６ｍｇ／ｋｇを経口投与した後１時間の、覚醒時間の増加率を観察した結果を示す。
【０４３１】
【表３】
2010506918.tif 000107
（実施例５：ヒトヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ−ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾））
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（台湾）アッセイのカタログ番号２３９８１０を用い、ヒトヒスタミンＨ３受容体に対する結合能について、本発明の化合物を試験した。本発明の特定の化合物およびその対応する活性値を、以下の表に示す。
【０４３２】
【表４】
2010506918.tif 000108
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイでの活性値が約１．７ｎＭ〜約１０．１ｎＭであった。
【０４３３】
（実施例６：ＲＡＭＨ誘発性飲用の抑制アッセイ）
げっ歯類に投与すると、Ｈ３アゴニスト（例えばＲ−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ））は、飲用応答を誘発する。飲用応答は、Ｈ３アゴニストの拮抗に感度が高い。したがって、ＲＡＭＨ誘発性飲用の抑制は、機能的なＨ３アンタゴニスト活性のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイに利用することができる。このアッセイでは、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）をケージあたり３匹入れ、逆の１２時間の明サイクル下に放置した（１１３０時間で消灯）。試験日当日の１０３０時間に、ラットを個々に新しいケージに入れ、食べ物を取り除いた。１２０分後、ラットに試験物品を投与した（ビヒクルまたはＨ３アンタゴニスト、０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）。３０分後、水も取り除き、ＲＡＭＨ（ビヒクルまたはＲＡＭＨ  ３ｍｇ／ｋｇ塩、皮下）を投与した。ＲＡＭＨを投与して１０分後、秤量した水の入った瓶をケージに入れ、２０分間飲用させた。それぞれの瓶を秤量することによって、各動物の水の消費量を四捨五入で０．１ｇの単位で決定した。データは、以下の式にしたがって、水摂取量の減少率としてあらわす。
［１−［（アンタゴニスト／ＲＡＭＨ）−（ビヒクル／ＲＡＭＨ）／（ビヒクル／ＲＡＭＨ）−（ビヒクル／ビヒクル）］］×１００
【０４３４】
【表５】
2010506918.tif 000109
当業者は、本明細書に記載の例示的な実施例の種々の改変、付け加え、置換および変更が、本発明の精神から逸脱することなく行われ、したがって、本発明の範囲内であると考えられることを理解するであろう。上述のすべての引用文献（限定されないが、印刷された刊行物および仮特許出願明細書および一般的な特許出願明細書が挙げられる）は、内容全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【図１】
2010506918.tif 000122
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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