(57)【要約】  本発明は、内皮型一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の転写を調節し、そして価値ある薬理活性化合物である式（Ｉ）  【化１】2010513341.tif 000050（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特許請求の範囲に記載された意味を有する）のヘテロアリールアクリルアミドに関する。特に、式（Ｉ）の化合物は、酵素の内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、そして該酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態に適用することができる。本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、並びに内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する、又は例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧及び心不全を含む種々の疾患を治療する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
2010513341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ
【化１】
2010513341.tif 000047
［式中、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯ又はＮＨであることはできず；
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含むことができ、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置で存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１つのさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい；
請求項１に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル及びチオフェニルから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１または２に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
Ｈｅｔは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてその中でイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、基Ｒ4を担持する；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項７】
Ｈｅｔは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてその中でイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、基Ｒ4を担持し；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれ；
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよくる；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項８】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させることを含む、
【化２】
2010513341.tif 000048
［式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜７中のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、そしてＲは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである］
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩の製造方法。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１１】
内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉａ
【化３】
2010513341.tif 000049
［式中、
Ｈｅｔは、５員〜１０員の単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれるか、又はＸは存在せず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル若しくはヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合するが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であることはできず；
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜１０員単環式若しくは二環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいてＲ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員〜１０員単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１、２又は３であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
心臓血管疾患、安定若しくは不安定狭心症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心機能不全、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、血管新生、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶力若しくは制限された学習能力を治療する、又は閉経後の女性の若しくは避妊薬摂取後の心血管系リスクを低下させる、薬剤を製造するための請求項１１に定義された化合物又はその生理学上許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
式Ｉａの化合物は、請求項１〜７のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその生理学上許容しうる塩である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
式Ｉａの化合物は、請求項４に定義された式Ｉの化合物又はその生理学上許容しうる塩である、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉａの化合物は、請求項７に定義された式Ｉの化合物又はその生理学上許容しうる塩である、請求項１１または１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内皮型一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の転写を調節し、そして価値ある薬理活性化合物である、式Ｉ
【化１】
2010513341.tif 000003
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、下記の意味を有する）のヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミドに関する。特に、式Ｉの化合物は、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、そして該酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態に適用することができる。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、並びに内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、又は例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧症及び心機能不全（cardiac insufficiency）のような心臓血管障害を含む種々の疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩＩ）は、アルギニンの酸化によって酸化窒素（一酸化窒素、ＮＯ）を生じる３種のイソ酵素の一群に属する。内皮から放出されるＮＯは、多くの鍵となる心臓血管機構において最も重要である。それは血管拡張作用を有し、そして血小板の凝集、白血球の内皮への付着及び内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００３】
内皮型ＮＯ合成酵素は、転写及び転写後レベルの両方で生理学調節的及び病態生理学的調節を受ける。内皮中にすでに存在する酵素は、特異的なアミノ酸のリン酸化を通してだけでなく、特異的なタンパク質との直接的相互作用によってカルシウム依存性及びカルシウム非依存性の活性化を受け得る。この、通常、一過性のＮＯ放出の刺激因子は、細胞外アルギニン、１７β−エストロゲン及び血流によって内皮の内腔表面に及ぼされる機械的刺激（ずり応力）である。後者は、さらに転写レベルでｅＮＯＳの調節をもたらす。それ故、例えばSessa等は、運動トレーニング及びそれに伴うずり応力の増加によってｅＮＯＳを著しく増加させることができた（非特許文献１）。
【０００４】
転写後のレベルでの制御がインビボで関係があるかどうかは、明白には証明されていない。従って、例えば冠動脈性心疾患の患者では高用量のアルギニンを投与しても、続いて一時的な内皮依存性血管弛緩の改善しか生じない。
【０００５】
一方、ｅＮＯＳタンパク質の上方制御の重要性は、科学的に受け入れられている。従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤シンバスタチンの保護特性は、インビボで、脂質低下効果に加え、一部ｅＮＯＳ発現の増加に起因している可能性があることを示す所見が存在する（非特許文献２）。さらに、ｅＮＯＳ遺伝子の５'−フランキング領域（「ｅＮＯＳプロモーター」）の単一点突然変異、及びそれに関連するｅＮＯＳ遺伝子転写速度の低下は、日本人集団において、冠攣縮のリスクの増加と関連することが知られている（非特許文献３）。
【０００６】
従って、現在では、多数の障害、特に心臓血管障害では、ｅＮＯＳ調節の転写及び転写後の機構が著しく妨げられていると推定されている。多種多様な心臓血管障害において、きわめて早期の段階でさえ、血管内側を覆う内皮のこのタイプの機能不全が、生理活性ＮＯの欠乏をもたらす可能性があり、これは測定可能な病態生理学的及び形態学的変化の形で障害の進行につれて現れる。このように、初期アテローム発生の決定的に重要な段階が、例えば低比重リポタンパク質の酸化、血管内膜における単球のリクルートメント及び沈着、並びに内膜細胞の増殖のような、内皮ＮＯ放出の減少によって促進される。アテローム発生の結果、血管の内側にプラークが形成され、それは次にずり応力の減少を通して内皮ＮＯ放出をさらに減少させ、そして病理のさらなる悪化を招く。内皮ＮＯはまた血管拡張因子でもあるため、その減少により高血圧になることも多く、それは、独立した危険因子として、さらなる器官損傷を引き起こし得る。
【０００７】
従って、これらの障害を治療する治療上のアプローチの目的は、内皮ＮＯ発現を高めることによってこのイベントの連鎖を中断することでなければならない。予め損傷した血管においてＮＯ合成酵素の過剰発現をもたらすインビトロの遺伝子導入実験では、事実、説明したプロセスに拮抗し得るものであり、従って、このアプローチの正当性のエビデンスとなっている（非特許文献４）。
【０００８】
細胞培養において、ｅＮＯＳ転写及び発現に対して直接的作用をもたらし得るいくつかの低分子量化合物が、文献に記載されている。スタチンについては、すでに言及されているように、副作用としてインビボでｅＮＯＳにおけるこのような増加を示すことができた。しかしながら、この種の物質の知られている範囲の副作用からみても、どの程度の毒物学上問題ない用量でこの作用を使用できるかは不明である。Liao等は、特許文献１及び特許文献２において、内皮細胞におけるｅＮＯＳを高めるため、そして例えば発作（stroke）又は肺高血圧のような種々の障害を治療するため、rhoGTPase阻害剤及びアクチン細胞骨格の構築に影響を与える薬剤の使用を特許請求しているが、これを達成する具体的な方法は示されていない。内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御するある種のアミド誘導体、特にシクロアルキル環がベンゼン環又は複素芳香族環に縮合したＮ−シクロアルキルアミドは、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９に記載されている。内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御するある種のトリアザ及びテトラアザ−アントラセンジオン誘導体は、特許文献１０に記載されている。さらに、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を上方制御し、好ましい特性プロファイルを有し、そして例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患又は心機能不全のような種々の疾患を治療する薬剤として有用であるさらなる化合物が必要とされている。今や驚くべきことに、式Ｉの化合物が、内皮型ＮＯ合成酵素の転写のモジュレーターであり、特にｅＮＯＳの発現を刺激し、すなわち上方制御し、そして上述した心臓血管障害のような種々の疾患の治療に有用であることを発見した。
【０００９】
アリール又はヘテロアリール基がシクロプロパン環上でヘテロアリール置換基に連結しており、そして構造的に式Ｉに関連するある種のヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミドは、すでに記述されている。例えば、特許文献１１には、Ｎ−二置換された２−ヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミドが一般的に記載されており、これは殺菌剤を製造する中間体であり、そしてヘテロアリール基は、非置換又は置換されたフラニル、チオフェニル若しくはピロリル基であり、そしてアミド基の窒素原子上の２個の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、又は窒素原子と一緒に非置換若しくは置換された複素環式環を形成し、それは場合によりさらなるヘテロ原子を含む。特許文献１２には、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤が記載されており、これは２個の（ヘテロ）アリール基を含み、そしてとりわけシクロプロパンカルボキサミド部分を含むことができ、例えば化合物Ｎ−（２−ニトロフェニル）−２−（１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル））−シクロプロパンカルボキサミドである。特許文献１３には、化合物３−（２−（１−（４−ブロモベンジル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル）−シクロプロパンカルボニル）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノンを含む１−ベンジルインドリル誘導体が記載されており、これは炎症性疾患の治療に有用なシクロオキシゲナーゼ２の阻害剤である。特許文献１４には、インドール−２−カルボン酸誘導体が記載されており、これは神経変性疾患及び他の疾患の治療に有用な興奮性アミノ酸アンタゴニストであり、化合物３−（２−フェニルカルバモイル−シクロプロピル）−４,６−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸及びそのエチルエステルが含まれている。特許文献１５には、シクロプロピル誘導体が記載されており、これはＮ−ヒドロキシ部分、例えばＮ−ヒドロキシ尿素又はＮ−ヒドロキシカルボキサミド部分を含み、そして炎症性疾患の治療に有用なリポオキシゲナーゼ阻害剤であるだけなく、それぞれの化合物はＮ−アルキルオキシ部分を含み、例えば化合物２−（５−（４−フルオロフェノキシ）−フラン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド及び２−（２−（４−クロロフェノキシ）−チアゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミドである。また、化合物２−（５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ペンチル−フェニル）−シクロプロパンカルボキサミドを含む特許文献１６に記載されたイミダゾリル誘導体は、リポオキシゲナーゼの阻害剤である。特許文献１７及び特許文献１８は、がん及び他の疾患の治療に有用なタンパク質プレニル化の阻害剤に関し、化合物Ｎ−（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−２−（２−（３,４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロプロパンカルボキサミドを記載している。特許文献１９及び特許文献２０には、イミダゾリルシクロプロパンカルボキサミドが記載されており、これはイミダゾリル環の窒素原子上にトリフェニルメチル基を担持しており、そしてヒ��タミンＨ3受容体アンタゴニストの製造における中間体である。しかしながら、これらの文献に具体的に記載された化合物は、それ自体で化合物として本発明の主題である化合物とは構造的に区別され、そしてｅＮＯＳの転写又は発現における知られているヘテロアリールシクロプロパンカルボキサミドの刺激作用及びこのような作用に基づく疾患治療におけるそれらの使用は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ ９９／４７１５３
【特許文献２】ＷＯ ００／０３７４６
【特許文献３】ＷＯ ０２／０６４１４６
【特許文献４】ＷＯ ０２／０６４５４５
【特許文献５】ＷＯ ０２／０６４５４６
【特許文献６】ＷＯ ０２／０６４５６５
【特許文献７】ＷＯ ２００４／０１４３６９
【特許文献８】ＷＯ ２００４／０１４３７２
【特許文献９】ＷＯ ２００４／０１４８４２
【特許文献１０】ＷＯ ２００４／０９４４２５
【特許文献１１】ＥＰ ０２５３５０２
【特許文献１２】ＷＯ ２００４／０５０６４３
【特許文献１３】ＷＯ９６／３７４６９
【特許文献１４】ＷＯ ９３／２１１５３
【特許文献１５】ＥＰ ０４３６１９９
【特許文献１６】ＵＳ ２００５／００７０５８８
【特許文献１７】ＵＳ ６６４９６３８
【特許文献１８】ＷＯ ２００４／０１６５９２
【特許文献１９】ＷＯ ９６／３８１４１
【特許文献２０】ＷＯ ０１／８１３１７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Sessa et al., Circ. Research 74 （1994） 349
【非特許文献２】Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 （1998） 8880
【非特許文献３】Nakayama et al., Circulation 99 （1999） 2864
【非特許文献４】Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 （2000） 1329
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の主題は、立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ
【化２】
2010513341.tif 000004
［式中、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯ又はＮＨであることはできず；
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含むことができ、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置で存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい］
の化合物、又はその生理学上許容しうる塩である。
【００１３】
本発明の別の主題は、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、そしてこのような刺激又はＮＯレベルの増加が望まれる疾患、例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、若しくは心機能不全（cardiac insufficiency）又は本明細書において上又は下に記載されたすべての他の疾患を治療するための、立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉａ
【化３】
2010513341.tif 000005
［式中、
Ｈｅｔは、５員〜１０員の単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれるか、又はＸは存在せず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル若しくはヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合するが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であることはできず；
Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、相互に独立して１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜１０員単環式若しくは二環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいてＲ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−
Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選ばれ、ここにおいてフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員〜１０員単環式又は二環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０、１、２又は３であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい］
の化合物又はその生理学上許容しうる塩の使用である。
【００１４】
式Ｉ及びＩａの化合物において、任意の基、置換基、ヘテロ原子環員、数又は他の特徴、例えばＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、アルキル基、数ｎ、などが何度か出てくる場合、それらはすべて相互に独立して記載された意味のいずれかを有することができ、そして各場合、相互に同一でも又は異なっていてもよい。同様に、ジアルキルアミノのような基において、例えばアルキル基は、同一でも又は異なっていてもよい。
【００１５】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は線状、すなわち直鎖又は分枝状であり得る。これはまた、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、すなわちアルキル−Ｏ−基）、アルキルオキシカルボニル基若しくはアルキル置換されたアミノ基の部分であるとき、又はそれらが置換された場合にも当てはまる。置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、いずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって置換され得る。
【００１６】
１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、そしてより詳しくは、これらの基のそれぞれのｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル又は３,３−ジメチルブチルである。３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルケニル基及びアルキニル基は、１つ又はそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を含むことができる。好ましくは、それらはそれぞれ１つの二重結合又は１つの三重結合を含み、これらはその基のいずれか所望の位置に存在し得る。本発明の一実施態様において、二重結合又は三重結合の部分である炭素原子は、窒素原子に直接結合することはない。すなわち、この実施態様において、二重結合又は三重結合は、窒素原子に直接結合しているアルケニル又はアルキニル基の末端位置に存在することはない。アルケニル及びアルキニルの例は、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、４−メチルヘキサ−４−エニル、デカ−３−エニル、デカ−９−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。
【００１７】
適用可能である限り、アルキル基に関する前記説明は、二価のアルキル基、すなわちアルカンジイル基及びアルキレン基、例えば二価のアルキレンジオキシ基、例えば−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−中に生じるメチレン基−ＣＨ2−及びポリメチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−並びに基ＣnＨ2nに対して同様に当てはまり、これらはまた、線状又は分枝状であることができ、及び／又はいずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。一般に、置換基の数は、当然、非置換の親系において置換基で置き換えることができる水素原子の数を超えることができず、例えばＣＨ2基の場合、１又は２のみ可能である。数ｎが１、２又は３である基ＣnＨ2nの例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−である。基ＣnＨ2n中の数ｎが０（＝ゼロ）である場合、基ＣnＨ2nに結合する２個の基は、単結合を介して相互に直接結合している。同様に、基Ｘが直接結合である場合、基Ｒ3及びＨｅｔは、単結合を介して相互に直接結合する。二価のアルキレンジオキシ基の２個の遊離の結合は、残基分子中の同一炭素原子又は異なる炭素原子、例えば芳香族環中の２個の隣接炭素原子に連結することができる。
【００１８】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。置換されたシクロアルキル基は、いずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって置換され得る。一般に、任意の他の具体的な置換基の他に、式Ｉ及びＩａの化合物中のすべてのシクロアルキル基、特に基Ｒ1及びＲ2中のシクロアルキル基は、また、いずれか所望の位置にあることができる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル置換基を担持することもできる。アルキル置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２,３−ジメチルシクロペンチルである。
【００１９】
非置換の又は置換され得る、基Ｈｅｔを含む、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールのような基が、１つ又はそれ以上の置換基によって置換される場合、一般に、例えば、それは１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基を担持することができる。置換基は、いずれか所望の位置にあることができる。置換されたヘテロアリール基は、環炭素原子上で及び／又は適切な環窒素原子上で、すなわち親環系において水素原子又は置換基を担持することができる環窒素原子上で置換され得、ここで、このような置換された環窒素原子上の置換基は、特にアルキル基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。適切な環窒素原子、例えばピリジン環又はキノリン環中の環窒素原子は、Ｎ−オキシドとして又は第四級塩として存在することもでき、後者は、生理学上許容しうる酸から誘導されるカウンターアニオンを有することが好ましい。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位に位置することができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位に位置することができる。三置換されたフェニル基において、置換基は、２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位又は３,４,５位に位置することができる。ナフタレニル（＝ナフチル）は、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルであることができる。一置換されたナフタレン−１−イル基において、置換基は、２、３、４、５、６、７又は８位に位置することができ、一置換されたナフタレン−２−イル基において、置換基は、１、３、４、５、６、７又は８位に位置することができる。二置換されたナフタレニル基において、置換基は、ナフタレニル基が残基分子に結合している環の、及び／又はもう一方の環の任意の所望の位置に存在し得る。
【００２０】
個々の定義において特に他の記載がない限り、ヘテロアリール基及び基Ｈｅｔを含む複素芳香族基は、好ましくは５員若しくは６員単環式芳香族複素環式基又は９員若しくは１０員二環式芳香族複素環式基であり、ここで二環式基には、５員環に縮合した６員環若しくは２つの縮合した６員環が含まれる。二環式ヘテロアリール基において、一方又は両方の環が芳香族であることができ、そして一方又は両方の環がヘテロ原子環員を含むことができる。好ましくは、ヘテロアリール基及び他の複素環式基は、１、２又は３個の、例えば１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含む。ヘテロアリール基及び他の複素環式基中のヘテロ原子環員は、一般に環ヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄から選ばれ、適切な環窒素原子は、例えば５員芳香族複素環、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール若しくはトリアゾール、又は二環式芳香族複素環、例えばベンゾイミダゾールにおける場合のように水素原子又は置換基、例えば基Ｒ4及びＲ10を担持することができる。基Ｒ4又はＲ10を含む単環式ヘテロアリール基又は基Ｈｅｔは、それぞれ１つの基Ｒ4又はＲ10のみを含むことができ、そして５員である。ヘテロアリール基及び他の複素環式基のヘテロ原子環員は、任意の所望の位置にあることができるが、それは得られる複素環系が当分野で公知であり、そして原薬のサブグループとして安定かつ適していることを条件とする。例えば、一般に、系列Ｏ及びＳからの２個の原子は、隣接する環位置に存在しないことが好ましい。
【００２１】
ヘテロアリール基の親複素環及び基Ｈｅｔを含む他の複素環式基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、オキサゾール（＝１,３−オキサゾール）、イソオキサゾール（＝１,２−オキサゾール）、チアゾール（＝１,３−チアゾール）、イソチアゾール（＝１,２−チアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１,３−ベンゾジオキソール（＝１,２−メチレンジオキシベンゼン）、１,３−ベンゾオキサゾール、１,３−ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、１,４−ベンゾジオキサン（＝１,２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジン及び他のナフチリジン、アクリジン又はプテリジンである。Ｒ3を表すヘテロアリール基を含むヘテロアリール基、及び他の複素環式基は、任意の所望の適切な環炭素原子を介して、そして窒素複素環式化合物の場合、任意の適切な環窒素原子を介して結合することができる。それらは環炭素原子を介して結合するのが好ましい。例えば、チオフェニル（＝チエニル）は、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであることができ、ピリジニル（＝ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであることができ、イミダゾリルは、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−５−イルであることができ、キノリニル（＝キノリル）は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルであることができる。一置換されたピリジン−２−イルでは、置換基は、３位、４位、５位又は６位に位置することができ、一置換されたピリジン−３−イルでは、置換基は、２位、４位、５位又は６位に位置することができ、一置換されたピリジン−４−イルでは、置換基は、２位又は３位に位置することができる。
【００２２】
適用可能である限り、ヘテロアリール基に関する前記説明は、二価のヘテロアリール基と考えることができる基、すなわちヘテロアリーレン基、例えば式Ｉ及びＩａ中の基Ｈｅｔに対して同様に適用される。一般に、二価のヘテロアリール基は、環炭素原子、及び／又は窒素複素環式化合物の場合、環窒素原子を含む任意の２つの所望の適切な環原子を介して隣接する基に結合することができる。それらは、特に基Ｈｅｔの場合、いずれか２個の環炭素原子を介して結合するのが好ましい。二価の二環式ヘテロアリール基の場合、それが隣接する基に結合する位置は、同じ環又は異なる環に位置することができる。フラン又はチオフェンから誘導される二価基の場合、例えば、隣接する基は、２,３位、２,４位、２,５位又は３,４位に結合することができる。チアゾールから誘導される二価基は、チアゾール−２,４−ジイル、チアゾール−２,５−ジイル又はチアゾール−４,５−ジイルであり得る。ピリジンから誘導される二価基は、ピリジン−２,３−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリジン−２,６−ジイル、ピリジン−３,４−ジイル又はピリジン−３,５−ジイルであり得る。非対称の二価基の場合、本発明は、すべての位置異性体を含み、すなわち、ピリジン−２,５−ジイル基の場合、例えば、本発明は、１つの隣接する基が２位に存在し、そして他の隣接する基が５位に存在する化合物と同様に１つの隣接する基が５位に存在し、そして他の隣接する基が２位に存在する化合物を含む。化合物の命名法において、隣接する基の位置の数字は、化合物の命名法における隣接する基の格付順に応じて上記のものと異なっていてもよく、そして例えば、ピリジン−２,５−ジイル基は、ピリジン−３,６−ジイル基として示してもよい。
【００２３】
適用可能である限り、上記の説明は、基Ｘが存在しない場合の基Ｒ3の基Ｈｅｔへの縮合によって形成される芳香族複素環に対しても同様に適用される。式Ｉａのそれぞれの化合物においてＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分を表す、生じた多環式複素芳香族基は、二環式又は三環式又は四環系の環系、好ましくは二環式又は三環式環系、例えば二環式環系であり、そして基Ｈｅｔ及びＲ3中に存在することができるものから選ばれる１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含む。Ｒ3を表すフェニル又はナフタレニル又はヘテロアリール基は、Ｒ3の任意の適切な結合及び基Ｈｅｔの任意の適切な結合を介して基Ｈｅｔに縮合（be fused to, or condensed to）することができるが、それは生じた多環式複素芳香族基が当分野で公知であり、そして原薬のサブグループとして安定かつ適切であり、そして生じた基において少なくともシクロプロピル基に結合した環が芳香族環であること、すなわち５員又は６員単環式環の場合、６個の共役パイ電子を含むことを条件とする。例えば、式Ｉａの化合物中の基Ｈｅｔがピリジン環である場合、Ｘは存在せず、そしてＲ3はフェニルであり、後者の炭素環式環は、ピリジン環中の位置２と３との間の結合又は位置３と４との間の結合に縮合することができ、そしてＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分を表す生成した多環式複素芳香族基は、キノリニル又はイソキノリニル基である。Ｒ3を表すナフタレニル基がＨｅｔを表すピリジン環に縮合している場合、Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ部分を表す生成した多環式複素芳香族基は、アザ−アントラセニル又はアザ−フェナントレニル基である。Ｘが存在しない場合に存在する多環式複素芳香族は、任意の適切な環原子、好ましくは基Ｈｅｔを起源とする芳香族環の環炭素原子を介してシクロプロピル基に結合することができ、そして基Ｒ3及びＨｅｔについて上に概説したように置換基によって置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる複素環式環は、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員であり得、そして飽和、すなわち環中に二重結合を含まないか、又は部分的不飽和及び芳香族を含んで不飽和、特に部分的不飽和を含む不飽和であり得、そして例えば環中に１、２、３又は４個の二重結合を含んでいてもよいが、これは個々の環系が当分野で公知であり、そして原薬のサブグループとして安定かつ適切であることを条件とする。Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される複素環式環の残基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゼカン−１−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾリジン−１−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、１,４,５,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１,３］ジアゼパン−１−イル、［１,４］ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、［１,３］オキサジナン−３−イル、モルホリン−４−イル、［１,３］オキサゼパン−３−イル、［１,４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、［１,３］チアジナン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、［１,３］チアゼパン−３−イル、［１,４］チアゼパン−４−イルである。Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環に一般に適用されるように、複素環式基のすべての掲記した例は、非置換又は上で示したように例えばＲ8によって置換されていてもよい。例えば、それらは、１つ又はそれ以上の、例えば１、２又は３個、好ましくは１又は２個、より好ましくは１個の環炭素原子上で、１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の同一又は異なる置換基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、及び／又は１つ又はそれ以上の環窒素原子上で置換基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−、例えばアセチルによって置換されていてもよく、この後者の基はＲ9を表す。その他、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環に一般に適用されるように、記載された複素環式基中の環硫黄原子は、１又は２個のオキソ基、すなわち二重結合した酸素原子を担持することができ、従ってＳＯ又はＳＯ2基、すなわちスル��キシド又はスルホン基又はＳ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドになる。例えば、チオモルホリン−４−イル基中の硫黄原子は、１又は２個のオキソ基を担持することができ、そしてチオモルホリン−４−イル基の他に、また、基１−オキソ−チオモルホリン−４−イル及び１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルも、本発明の化合物中に存在し得る。
【００２５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素である。
【００２６】
オキソ基は、炭素原子に結合するとき、親系の炭素原子上で２個の水素原子と置き換わる。従って、ＣＨ2基がオキソ、すなわち二重結合した酸素原子によって置換される場合、それはＣＯ基になる。オキソ基は芳香族環中の炭素原子において置換基としては起こり得ないことができないことは明らかである。
【００２７】
本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物のすべての立体異性体並びにそれらの塩を含む。個々のキラル中心に関しては、他のすべてのキラル中心と独立しており、式Ｉ及びＩａの化合物は、Ｓ配置若しくは実質的にＳ配置で、又はＲ配置若しくは実質的にＲ配置で、又はＳ異性体及びＲ異性体の任意の比率における混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能な鏡像異性体及びジアステレオマー並びに２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの任意の比率における混合物を含む。従って、鏡像異性体として存在することができる本発明の化合物は、左旋性及び右旋性対掌体の両方として鏡像体的に純粋な形態で、及びラセミ体を含む２つの鏡像異性体の任意の比率における混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合又は式Ｉ及びＩａに示したシクロプロパン環を含む環におけるＥ／Ｚ異性、又はシス／トランス異性の場合、本発明は、Ｅ型及びＺ型、又はシス型及びトランス型の両方だけでなく任意の比率におけるこれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施態様において、シクロプロパン環上の基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ及びＣＯ−ＮＲ1Ｒ2は、相互に対してトランス配置又は実質的にトランス配置で存在し、また基Ｒa及びＲbの１つがフッ素であり、そして他方がフッ素と異なる場合を除いて、４つの基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ、ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2、Ｒa及びＲbのすべてを考えるとき、この配置はトランス配置である。本発明の別の実施態様において、シクロプロパン環上の基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ及びＣＯ−ＮＲ1Ｒ2は、相互に対してシス配置又は実質的にシス配置で存在する。必要に応じて、個々の立体異性体の製造は、例えば、従来の方法、例えばクロマトグラフィー若しくは結晶化により異性体の混合物を分離することによって、合成において立体化学的に一様な出発物質を用いることによって、又は立体選択的な合成によって行なうことができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ若しくはＩａの化合物の段階で、又は出発物質若しくは合成中の中間体の段階で行なうことができる。また、本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物のすべての互変異性体及びそれらの塩を含む。
【００２８】
式Ｉ及びＩａの化合物が１つ又はそれ以上の酸性及び／又は塩基性基、すなわち塩形成基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学上又は毒物学上許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの医薬上許容しうる塩を含む。従って、酸性基を含む式Ｉ及びＩａの化合物は、このようなグループ上にあり得、そして本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第四級アンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸との酸の付加塩が含まれる。塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む式Ｉ及びＩａの化合物は、このようなグループ上にあり得、そして本発明に従って、例えば無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られている他の酸が含まれる。また、式Ｉ及びＩａの化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて内部塩又はベタイン又は双性イオンを含む。式Ｉ及びＩａの化合物の塩は、当業者などに知られた従来の方法によって、例えば、式Ｉ若しくはＩａの化合物を溶媒若しくは希釈剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることによって、又は別の塩から陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、低い生理学的適合性のために薬剤に使用するのに直接適してないが、例えば化学反応の中間体として又は生理学上許容しうる塩の製造に使用できる式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００２９】
さらに、本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物、式Ｉ及びＩａの化合物の活性代謝物、並びにまた、必ずしもインビトロでは薬理活性を示さないが、生体内で薬理活性化合物に転換される式Ｉ及びＩａの化合物のプロドラッグ及び誘導体、例えばカルボン酸基のエステル又はアミドを含む。
【００３０】
式Ｉａの化合物において、二価基Ｈｅｔは、式Ｉの化合物のように定義されることが好ましい。より一般的に、本発明の一実施態様は、内皮型ＮＯ合成酵素の発現を刺激する薬剤を製造するための、そしてＮＯレベルにおけるこのような刺激又は増加が望まれる疾患、例えば心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患若しくは心機能不全又は本明細書において上若しくは下に記載された他のすべての疾患を治療するための、上若しくは下に定義された、その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉの化合物、又はその生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００３１】
より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の二価基Ｈｅｔは、式ＩＩ
【化４】
2010513341.tif 000006
（式中、ＧはＮ及びＣＨから選ばれ、そしてＬはＳ、Ｏ、ＮＲ4、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選ばれ、そしてこれは１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、すなわちここで、１つ又はそれ以上の環炭素原子が、式ＩＩ中に示された炭素原子上に黙示的に存在するか又は基Ｇ及びＬの定義に特定されている水素原子の代わりに置換基Ｒ5を担持することができるが、但し、式ＩＩに示される環系が、環員として少なくとも１つのヘテロ原子環員、すなわち基ＮＲ4又はＮ、Ｓ若しくはＯ原子を含むことを条件とする）の二価の芳香族基である。式ＩＩの環系中のＲ5及びＲ4は、式Ｉ及びＩａの化合物に関して上記のように定義される。特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物並びに式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、ヘテロアリーレン基ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル、フランジイル及びチオフェンジイル、すなわちピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、フラン及びチオフェンの二価の残基、より特に好ましくはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてここにおいて、基Ｌの定義における基ＮＲ4中の窒素原子を表すイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる基を担持する。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから、別の実施態様において、ピリジンジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから、さらなる実施態様において、ピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて記載された基Ｒ4及びＲ5を担持することができる。とりわけ好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物、及び式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、ピリジンジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて１つ又はそれ以上の同一又は異なるＲ5によって置換されていてもよい。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物並びに式ＩＩの基における基Ｈｅｔは、ピリジンジイル基であり、これは１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物又は式ＩＩの基（この後者の基において、基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基に連結する結合は、環側を横切る線によって表されている）において基Ｈｅｔを表す基は、任意の２つの環炭素原子を介して又はいずれか１つの環炭素原子及び適切な環窒素原子を介して基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基に結合しており、ここで後者の場合、窒素原子は基Ｒ3−Ｘに結合し、そして炭素原子はシクロプロピル基に結合することが好ましい。本発明の別の実施態様において、基Ｈｅｔを表す基又は式ＩＩの基は、いずれか２つの環炭素原子を介して隣接する基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基に結合している。好ましくは、Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すピリジンジイル基は、ピリジン環の位置３及び６を介して（その位置は、ピリジン環に結合基の格付順に応じてそれぞれ位置５及び２として番号をつけられることもある）又は位置３及び５を介して、又は位置２及び６を介して、特に好ましくは位置３及び６を介して隣接する基に結合しており、ここで、基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基のそれぞれは、各々の位置に存在することができる。すなわち、例えば、位置３及び６を介して結合している後者のピリジンジイル基では、基Ｒ3−Ｘは位置３に、そしてシクロプロピル基は位置６に存在することができると同様に基Ｒ3−Ｘは位置６に、そしてシクロプロピル基は位置３に存在することができ、ここで好ましくは、基Ｒ3−Ｘは位置６に、シクロプロピル基は位置３に存在する。基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すピリミジンジイル基は、好ましくは位置２及び５を介して隣接する基に結合しており、ここで基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基のそれぞれは、各々の位置に存在することができ、そして好ましくは基Ｒ3−Ｘは位置２に存在し、そしてシクロプロピル基は位置５に存在する。好ましくは、式ＩＩａ
【化５】
2010513341.tif 000007
（これはＨｅｔ又は式ＩＩの基を表し、そして式中、ＬはＯ、Ｓ又はＮＲ4であり、すなわち、これはオキサゾールジイル、チアゾールジイル又はイミダゾールジイル基である）の基は、位置２及び５を介して、又は位置２及び４を介して、特に好ましくは位置２及び４を介して隣接する基に結合し、ここで、基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基のそれぞれは、各々の位置に存在することができ、そして好ましくは、基Ｒ3−Ｘは位置４に、そして基シクロプロピル基は位置２に存在する。好ましくは、Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すチオフェンジイル又はフランジイル基は、位置２及び５を介して又は位置２及び４を介して（この後者の位置は、位置５及び３として番号をつけられることもある）、特に好ましくは、位置２及び４を介して隣接する基に結合しており、ここで基Ｒ3−Ｘ及びシクロプロピル基のそれぞれは、各々の位置に存在することができ、そして好ましくは基Ｒ3−Ｘは位置４に、そして基シクロプロピル基は位置２に存在する。
【００３３】
従って、好ましい基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基は、以下の式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｇに示される二価の複素芳香族基を含み、それは式Ｉ及びＩａの化合物において構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−の好ましい実施態様を表し、そして複素芳香族基は非置換又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよい。式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｇにおいて、環炭素原子のところで始まる線は、基がシクロプロピル基に結合している遊離の結合を表す。
【化６】
2010513341.tif 000008
【００３４】
特に好ましい基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基には、式ＩＩＩｂ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ及びＩＩＩｇで示される二価の複素芳香族基、とりわけ式ＩＩＩｂ及びＩＩＩｇで示される基、よりとりわけ式ＩＩＩｂで示される基が含まれ、これらは式Ｉ及びＩａの化合物中の構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−の特に、そしてとりわけ好ましい実施態様を表す。
【００３５】
基Ｘを表す基ＣＨ2−Ｏにおいて、ＣＨ2基は基Ｒ3に結合しており、そして酸素原子は基Ｈｅｔに結合している。基Ｏ−ＣＨ2において、基ＣＨ2は基Ｈｅｔに結合しており、そして酸素原子は基Ｒ3に結合している。本発明の一実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘは、式Ｉの化合物中のように定義される。好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｘは、直接結合、ＣＨ2及びＯから、特に直接結合及びＯから選ばれるか、又は式Ｉａの化合物において基Ｘは不存在となり得ず、そしてこの場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は基Ｈｅｔに縮合しているが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸがＯであることはできない。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｘは、直接結合及びＯから選ばれる。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｘは、直接結合である。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘは存在せず、そしてこの実施態様において、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は基Ｈｅｔに縮合している。本発明のなおさらなる実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘは不存在となり得ず、すなわちこの実施態様において、式Ｉａの化合物中の基Ｘ、それは直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれ、そして好ましくは式Ｉの化合物についてと同様に定義される。
【００３７】
基Ｘが存在しない場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔ又は基Ｇ及びＬを含む式ＩＩ中に示される環系に縮合している。Ｘが存在しない場合、本発明の特に好ましい実施態様において、式Ｉａの化合物中の構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−は、基Ｈｅｔを表す単環式５員又は６員複素芳香族環を含み、そしてこれにシクロプロピル基が結合している二環式ヘテロアリール基、及び基Ｒ3を表す該複素芳香族環系に縮合したベンゼン環であり、ここで、複素芳香族環は１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてベンゼン環はＲ3に関して上記のように置換されていてもよい。Ｘが存在しない場合、前記構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、より特に好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾチエニル、とりわけ好ましくはキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれ、これらはすべて複素環式環を介してシクロプロピル基に結合しており、そしてこれらは上述のとおり置換されていてもよい。
【００３８】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物の基Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素、フッ素及びメチルから選ばれる。より好ましくは、Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及びメチルから選ばれる。特に好ましくは、Ｒa及びＲbは、いずれも水素である。本発明の一実施態様において、Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素及びメチルから選ばれ、そして特にいずれも水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒc及びＲdは、いずれも水素であるか又はいずれもフッ素であり、そして特にいずれも水素である。本発明のさらなる実施態様において、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdはすべて水素である。
【００３９】
基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環が単環式環系である場合、本発明の一実施態様において、それは飽和又は部分的に不飽和である。より詳しくは、一実施態様において、環は飽和しているか又は環内に１若しくは２つの二重結合を含み、そして別の実施態様において、それは飽和しているか又は環内に１つの二重結合を含み、そしてさらなる実施態様において、それは飽和している。前記環が二環式環系である場合、一実施態様において、式Ｉａ中に示されたＣＯ基が結合している二環式環系の特定の環は、飽和又は部分的に不飽和であり、そしてより特定の実施態様において、この環は、環内に１又は２つの二重結合を含み、その１つの二重結合は両方の環に共通であることができ、そして二環式環系の第２の環は、飽和又は芳香族環、特に芳香族環、例えばベンゼン環である。式Ｉａの化合物において、基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される単環式環は、好ましくは４、５、６又は７個の環員を含み、そして二環式環系は、好ましくは９又は１０個の環員を含む。基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環は、好ましくは単環式環系である。
【００４０】
本発明の一実施態様において、基Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されうる環は、Ｒ1及びＲ2を担持する該窒素原子に加えて、１個のさらなるヘテロ原子環員、すなわち１個のさらなる環ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含んでいてもよく、これはＮ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ、そして好ましくはＮ、ＮＲ9、Ｏ及びＳから選ばれ、そしてより好ましくはＮＲ9、Ｏ及びＳから選ばれる。Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成された複素環が１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換される場合、それは、環硫黄原子上のオキソ基及び／又は存在しうる環窒素原子上の基Ｒ9に加えて、環炭素原子上で好ましくは１、２、３、４又は５個、より好ましくは１、２、３又は４個、特に好ましくは１、２又は３個、より特に好ましくは１又は２個の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換される。
【００４１】
Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成する場合、本発明の一実施態様において、それらは飽和単環式４員、５員、６員又は７員環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から、好ましくはＮＲ9、Ｏ及びＳから選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員基を含んでいてもよく、ここにおいて、環は１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成する場合に、式Ｉ及びＩａ中の基ＮＲ1Ｒ2から生じる環の残基の例として選ばれるのが好ましいのは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１,３］ジアゼパン−１−イル、［１,４］ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、［１,３］オキサジナン−３−イル、モルホリン−４−イル、［１,３］オキサゼパン−３−イル、［１,４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、［１,３］チアジナン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、［１,３］チアゼパン−３−イル及び［１,４］チアゼパン−４−イルである。好ましいこのような残基としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、［１,４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００４２】
Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成されるすべての環は、上記のように置換された基を与えるように、炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく、及び／又は式Ｉ及びＩａ中に示されるＣＯ基に結合しない環窒素原子上で基Ｒ9を担持することができ、及び／又は環硫黄原子上で１又は２個のオキソ基を担持することができる。Ｒ8及び／又はＲ9を表すメチル、アセチル又はメトキシカルボニル基によって、及び／又はＲ８を表す炭素原子上のオキソ基によって、及び／又は硫黄原子上の１又は２個のオキソ基によって置換され、そして式Ｉ及びＩａ中の基−ＮＲ1Ｒ2を表すことができるこのような置換された基の例としては、基２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル及び１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを挙げることができる。
【００４３】
Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない場合、それらは、相互に独立して好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ2−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−ＣＨ2−から、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、そして各場合、Ｒ2は、さらに水素であることができ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、いずれも１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基フェニル及びヘテロアリールは、いずれも１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよい。本発明の一実施態様において、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない化合物では、Ｒ2は、水素及び１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ6によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、そしてＲ1は記載されたとおり定義される。本発明の別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない化合物では、Ｒ2は水素であり、そしてＲ1は記載されたとおり定義される。本発明のさらなる実施態様において、Ｒ1及びＲ2がそれらを担持する窒素原子と一緒に環を形成しない化合物では、Ｒ1及びＲ2は記載されたとおり定義されるが、それらはいずれも水素であることができない。Ｒ1及び／又はＲ2がアルケニル基又はアルキニル基である場合、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子は、二重結合又は三重結合と共役してないことが好ましく、すなわち、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子は、二重結合又は三重結合の部分であるアルケニル基又はアルキニル基中の炭素原子に直接結合していないことが好ましい。
【００４４】
式Ｉａの化合物において、基Ｒ1及びＲ2は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1及びＲ2は、相互に独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてさらにＲ2は水素であることができ、ここにおいて基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルはすべて１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そして基ＣnＨ2nはすべてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
から選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル基及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和若しくは不飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えてＮ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１若しくは２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、それらは同一でも若しくは異なっていてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することはできず、ここにおいてＲ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４５】
特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そして基Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいて、すべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、そしてここにおいて好ましくは、数ｎは、相互に独立して０及び１から選ばれるか、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これはＲ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４６】
より特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そして基Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、そしてここにおいて好ましくは、数ｎは相互に独立して０及び１から選ばれるか、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４７】
とりわけ好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、そして基Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいて、すべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個さらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいてＲ1及びＲ2
とそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよい。
【００４８】
本発明の一実施態様において、基Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と一緒に４員〜７員単環式飽和又は不飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる同一又は異なることができる１又は２個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよいが、但し、系列Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からの２個の環員は、隣接する環位置に存在することができず、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成された環は、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく、そして好ましくはＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と共に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいてＲ1及びＲ2とそれらを担持する窒素原子とによって形成される環は、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく、そしてこの実施態様のより好ましい特徴は、上に概説したものである。
【００４９】
式Ｉａの化合物において、基Ｒ3は、好ましくはフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから、より好ましくはフェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。特に好ましくは、式Ｉａの化合物の基Ｒ3は、式Ｉのとおり定義される。より特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物の基Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって、そしてとりわけ好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって、そしてよりとりわけ好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びＣＦ3から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい。Ｒ3を表すヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、ピラゾリル、チオフェニル、及びイソオキサゾリルから、より好ましくはピリジニル及びチオフェニルから選ばれる。Ｒ3を表すヘテロアリール基は、好ましくは環炭素原子を介して基Ｘ−Ｈｅｔに結合する。本発明の一実施態様において、基Ｒ3は、記載されたとおり置換されうるフェニルである。本発明の別の実施態様において、基Ｒ3は、記載されたとおり置換されるフェニルである。置換された基Ｒ3において置換基の数は、好ましくは１、２、３、４又は５、より好ましくは１、２、３又は４、特に好ましくは１、２又は３、より特に好ましくは１又は２である。本発明の一実施態様において、基Ｒ3は、炭素環
式基、すなわちフェニル基又はナフタレニル基であり、そして本発明の別の実施態様において、基Ｒ3は、単環式基、すなわちフェニル基又は単環式ヘテロアリール基であり、ここで、すべてのこれらの基は、記載されたとおり置換されていてもよい。
【００５０】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ4は、水素及びメチルから選ばれる。
【００５１】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ5は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる。特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＮ及びＣＦ3から、より特に好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＨ2及びＣＦ3から、とりわけ好ましくはハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、例えばフッ素、塩素及びメチルから選ばれる。本発明の一実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｈｅｔは、非置換であるか又はフッ素、塩素、メチル及びＣＦ3から選ばれる、そして好ましくはフッ素、塩素及びメチルから選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換される。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｈｅｔは、非置換である。置換された基Ｈｅｔ上に存在する置換基Ｒ5の数は、好ましくは１、２、３又は４、より好ましくは１、２又は３、特に好ましくは１又は２、より特に好ましくは１である。
【００５２】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ6は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ6は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−及びＣＦ3から、より特に好ましくはフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれる。とりわけ好ましくは、Ｒ6はフッ素である。置換基Ｒ6の数は、好ましくは１、２又は３、より好ましくは１又は２、特に好ましくは１である。
【００５３】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ7は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から、特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から、より特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3、とりわけ好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれる。置換基Ｒ7の数は、好ましくは１、２、３又は４、より好ましくは１、２又は３、特に好ましくは１又は２、例えば１である。
【００５４】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ8は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から、特に好ましくはフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−及びＣＦ3から、より特に好ましくはフッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から選ばれ、ここで、Ｒ8を表すオキソ置換基は、当然、Ｒ1及びＲ2を担持する窒素原子と一緒にＲ1及びＲ2によって形成される環系の芳香族環中に存在することはできない。置換基Ｒ8の数は、好ましくは１、２、３、４又は５、より好ましくは１、２、３又は４、特に好ましくは１、２又は３、より特に好ましくは１又は２、例えば１である。
【００５５】
式Ｉａの化合物中の基Ｒ9は、式Ｉの化合物中のとおり定義されることが好ましい。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から、特に好ましくは水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる。
【００５６】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の基Ｒ10は、水素及びメチルから選ばれる。
【００５７】
式Ｉａの化合物において、ヘテロアリール基は、好ましくは式Ｉの化合物中のとおり定義される。特に他の記載がない限り、ヘテロアリール基を含むすべての基の定義において、式Ｉ及びＩａの化合物中のヘテロアリール基は、より好ましくはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含む５員又は６員単環式芳香族基である。基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3中に存在するヘテロアリールを表すことができる芳香族複素環残基としては、例えばピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。
【００５８】
式Ｉａの化合物中の数ｎは、好ましくは式Ｉの化合物中のとおり定義される。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物中の数ｎは、０又は１であり、ここにおいて、すべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい。数ｎが１である基フェニル−ＣnＨ2n−の例は、ベンジル基（＝フェニル−ＣＨ2−）である。基ＣnＨ2nが１つ又はそれ以上の置換基によって置換される場合、それは、好ましくは１、２、３又は４個、より好ましくは１、２又は３個、特に好ましくは１又は２個の置換基によって、例えば１又は２個のアルキル基によって、又は２個のフッ素原子によって置換される。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物中に含まれる１つ又はそれ以上の又はすべての基は、上で特定された基の好ましい定義のいずれか、又は基の定義に含まれ、そして本明細書に特定されたいずれか１つ若しくはいくつかの特定の意味を相互に独立して有することができ、好ましい定義及び／又は特定の意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。また、すべての好ましい実施態様に関して、本発明は、すべてのそれらの立体異性体、及び立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ及びＩａの化合物、並びにそれらの生理学上許容しうる塩、と同様にそれらの互変異性体を含む。
【００６０】
例えば、１つのこのような実施態様は、式Ｉ及び式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選ばれ、これらはすべて環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく、そしてここにおいてイミダゾールジイル基の環窒素原子の１つは、基Ｒ4を担持し、Ｘは、直接結合及びＯから選ばれ；
Ｒ3は、フェニルであり、これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６１】
別のこのような実施態様は、式Ｉ又は式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯであることはできず；
Ｒa及びＲbは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれるか又はＲc及びＲdは、いずれもフッ素であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と共に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選ばれ、これらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０又は１であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６２】
別のこのような実施態様は、式Ｉ又は式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは、直接結合及びＯから選ばれるが、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合している場合、ＸはＯであることはできず；
Ｒa及びＲbは、水素であり；
Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素及びメチルから選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と共に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニルであり、これはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は
異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０又は１であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６３】
別のこのような実施態様は、式Ｉａにおいて、
Ｈｅｔは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み、そして環炭素原子上で１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ5によって置換されていてもよく；
Ｘは存在せず、そして基Ｒ3を表すフェニル基が基Ｈｅｔに縮合しており、
Ｒa及びＲbは、水素であり；
Ｒc及びＲdは、相互に独立して水素及びメチルから選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選ばれ、そしてＲ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、ここにおいてすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ6によって置換されていてもよく、そしてすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ7によって置換されていてもよく、
又はＲ1及びＲ2は、それらを担持する窒素原子と共に４員〜７員単環式飽和環を形成し、これは、Ｒ1及びＲ2を担持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれる１個のさらなるヘテロ原子環員を含んでいてもよく、ここにおいて、Ｒ1及びＲ2と共にそれらを担持する窒素原子によって形成される環は、環炭素原子上で１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ8によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、フェニルであり、これはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、１つ若しくはそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ6は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選ばれ；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選ばれ；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選ばれ；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選ばれ；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
ヘテロアリールは、５員又は６員単環式芳香族基であり、これはＮ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子環員を含み；
ｎは、０又は１であり、ここですべての数ｎは相互に独立しており、そして同一でも又は異なっていてもよい；
その立体異性体のいずれか若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における本発明の化合物、又はその生理学上許容しうる塩及びその使用に関する。
【００６４】
本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の例示的な定義を含む前記実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上で特定されたその好ましい定義のいずれか、又はそれらの定義によって包含され、そして上で特定された特定の意味のいずれか１つ若しくはいくつかを有することができる。
【００６５】
本発明のさらなる実施態様は、任意の式Ｉ及びＩａの個々の化合物、並びに本明細書に特に開示されている本発明のそれらの使用に関するものであって、
それぞれの遊離化合物の形態及び一般にその生理学上許容しうる塩の形態、そして特定の塩が本明細書に開示される場合、この特定の塩形態、並びに互変異性体が存在する場合、遊離化合物の全ての互変異性体及びそれらの塩における、下記のすべての実施例の化合物が含まれる。すなわち、この実施態様は、化合物が遊離化合物として又は特定の塩として具体的に開示されるかどうかに関係なく、一般に本明細書に具体的に開示されたすべての個々の化合物における生理学上許容しうる塩を包含する。例えば、遊離化合物として具体的に記載されている化合物｛トランス−２−［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−（ピペリジン−１−イル）−メタノンに関して、本発明の主題は、「｛トランス−２−［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−（ピペリジン−１−イル）−メタノン」及び「｛トランス−２−［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−（ピペリジン−１−イル）−メタノン又はその生理学上許容しうる塩」である。例えば、そのトリフルオロ酢酸塩として具体的には記載されている化合物（アゼチジン−１−イル）−｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−メタノンに関して、本発明の主題は、「（アゼチジン−１−イル）−｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−メタノン」、「（アゼチジン−１−イル）−｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−メタノン又はその生理学上許容しうる塩」及び「（アゼチジン−１−イル）−｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−メタノントリフルオロ酢酸塩」である。
【００６６】
本発明のさらなる主題は、式Ｉ及びＩａの化合物、及びその塩を得ることができる製造方法であり、これを以下に概説する。適切なビルディングブロックを組み立てることによって化合物を製造するいくつかの方法がある。これらの合成方法に使用される合成戦略及び反応タイプは、それ自体公知であり、本明細書に特に言及されている文献を含み、文献に記載されており、それらは一般に当業者によく知られた標準的な条件下で行なうことができる。これらの方法には、部分的に、式ＩＶのヘテロアリールシクロプロパンカルボン酸又はその誘導体と式Ｖのアミンとの反応により式Ｉ又はＩａの化合物を得ることが含まれ、その際、塩の形態で、式ＩＶの化合物及び／又は式Ｖの化合物を使用することもでき、及び／又は式Ｉ又はＩａの化合物を得ることもできる。
【化７】
2010513341.tif 000009
【００６７】
式ＩＶ及びＶの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＩＶの化合物として、有利にはカルボン酸又はそのエステル、例えばアルキルエステル又はベンジルエステルを使用することができ、すなわち式ＩＶの化合物中の基Ｒは、水素又はアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル又はエチル又はベンジルであり得る。
【００６８】
式Ｉ又はＩａの化合物を得るための式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応は、カルボン酸若しくはそのエステルをカルボキサミドに変換するための、又は異なる観点では、カルボン酸若しくはそのエステルによりアミンをアシル化するための標準的な条件下で実施することができる。Ｒが水素である式ＩＶの化合物、と同様にＲがアルキル又はベンジルである化合物を、式Ｖの化合物と反応させることができる。特定の場合に所望で又はより有利であるならば、ＣＯＯＲがカルボン酸基ＣＯＯＨである式ＩＶの化合物をまずエステル化し、次いでＣＯＯＲがエステル基である得られた化合物を式Ｖの化合物と反応させることができる。同様に、基ＣＯＯＲがエステル基である式ＩＶの化合物を、最初に、例えば酸性若しくは塩基性けん化によって、又はベンジルエステルの場合、接触水素化によって開裂してカルボン酸を得、次いでＣＯＯＲがＣＯＯＨ基である得られた化合物を式Ｖの化合物と反応させることができる。ＣＯＯＲがエステル基である式ＩＶの化合物は、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（１,２−ジメトキシエタン、ＤＭＥ）若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）、炭化水素、例えばジクロロメタン、トルエン若しくはクロロベンゼン、アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又は他の適切な溶媒、又は混合溶媒中、約２０℃〜約１００℃の温度で反応物質を組み合わせることによって式Ｖのアミンと反応させることができる。基ＣＯＯＲがカルボン酸基である式ＩＶの化合物の反応では、その基を最初に活性化するか又は反応性のカルボン酸誘導体基に変換するのが好ましい。適切な反応性カルボン酸誘導体は、カルボン酸塩化物であり、例えばこれは酸を、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理することによって得ることができる。カルボン酸基に適切な活性化剤としては、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びクロロギ酸アルキルエステル、例えばクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルが含まれ、後者の試薬は混合無水物を形成する。基ＣＯＯＲがカルボン酸基である式ＩＶの化合物による式Ｖの化合物のアシル化は、一般に不活性溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はＮＭＰ中、塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、若しくは塩基性のアルカリ金属化合物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム若しくは酢酸ナトリウムの存在下、又は過剰の式Ｖのアミンの存在下、約０℃〜約８０℃の温度で実施する。
【００６９】
式ＩＶの化合物は、別の方法によって得ることができる。それらの１つに従って、式ＶＩの化合物、すなわちヘテロアリールアクリル酸誘導体
【化８】
2010513341.tif 000010
をシクロプロパン化反応にかけ、基Ｒa及びＲbを担持する二重結合に部分ＣＲcＲdの付加を生じさせる。式ＶＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＶＩの化合物中の基Ｒは、式ＩＶの化合物中のとおり定義され、ここでシクロプロパン化反応に使用される式ＶＩの化合物及び最初に得られる式ＩＶの化合物において、基ＣＯＯＲは、一般にエステル基であり、すなわち、基Ｒは、アルキル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル若しくはエチル、又はベンジルであり、従って、Ｒが水素である式ＩＶの化合物の形成には、エステル基の開裂が含まれることがあり、それはその場で又は別の工程で、例えば標準的な条件下での酸又は塩基による処理によって行なうことができる。
【００７０】
式ＶＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換するために用いることができるシクロプロパン化試薬は、二重結合に付加するカルベン又はカルベノイドを生成させる。
【００７１】
このような試薬には、亜鉛銅カップル（zinc−copper couple）又は亜鉛化合物、例えばジエチル亜鉛、例えば周知のシモンズ−スミス試薬、及びジアゾアルカンの存在下でのジェミナルジヨードアルカン、例えばジヨードメタンＣＨ2Ｉ2又は１,１−ジヨードエタンＣＨ3−ＣＨＩ2が含まれる。シモンズ−スミスシクロプロパン化は、亜鉛カルベノイド以外の遊離カルベンは関与しないと考えられ、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、又は塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中で行なうことができる。好ましいシクロプロパン化試薬は、イリド、特にオニウム塩、特にスルホニウム塩と塩基から得ることができる硫黄イリドである。適切なスルホニウム塩の例は、トリメチルスルホニウムヨージド（ＣＨ3）3Ｓ+Ｉ-及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（ＣＨ3）2Ｓ（ＯＣＨ3）+Ｉ-（後者の化合物は、トリメチルオキソスルホニウムヨージドと呼ばれることもある）、及び他のアニオンとのそれぞれの塩、例えばトリメチルスルホキソニウムクロリドであり、これを強塩基、例えばアルカリ金属ヒドリド、例えば水素化ナトリウム又はジムシルナトリウム、すなわちジメチルスルホキシドのナトリウム塩（これは、順に、場合により相間移動触媒、例えば第四級アンモニウム塩の存在下で、ジメチルスルホキシド及び水素化ナトリウム、又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムから得ることができる）で処理すると、それぞれ、ジメチルスルホニウムメチリド及びジメチルスルホキソニウムメチリドを得、後者の化合物は、ジメチルオキソスルホニウムメチリドと呼ばれることもある（Corey et al., J. Am. Chem Soc. 87 (1965) 1353参照）。これらの硫黄イリドは、メチレン基ＣＨ2を式ＶＩの化合物中の適切な二重結合上へ容易に移してそれぞれのシクロプロパン誘導体を得ることができる。スルホニウム塩によるシクロプロパン化反応は、一般に不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエン、又はエーテル、例えばＴＨＦ若しくはジオキサン、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は混合溶媒中、約−１０℃〜約７０℃の温度、特に約０℃〜約３０℃の温度、例えば室温で行なわれる。ジフルオロメチレン基ＣＦ2を二重結合に転移させてジフルオロシクロプロパンを得るシクロプロパン化試薬の例は、溶媒、例えばＤＭＦ中、アゾビスイソブチロニトリルの存在下、約１８０℃までの温度で使用するトリフルオロ酢酸ナトリウム、又は溶媒、例えばトルエン中、フッ化物、例えばフッ化ナトリウムの存在下、約１２０℃までの温度で使用するトリメチルシリル２−フルオロスルホニル−２,２−ジフルオロアセテートである。
【００７２】
式ＶＩの化合物は、例えば、クネベナーゲル反応（Knoevenagel reaction）、ウィッティヒ反応（Wittig reaction）又はウィッティヒ−ホルナー反応（Wittig−Horner reaction）のような反応で、式ＶＩＩの化合物、例えばアルデヒド又はケトンを式ＶＩＩＩの化合物と縮合させて式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体を得るによって入手することができる。
【化９】
2010513341.tif 000011
【００７３】
式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物では、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＶＩＩＩの化合物中の基Ｒは、式ＩＶの化合物中のとおり定義される。式ＶＩＩＩの化合物中の基Ｑは、行われる反応に応じて種々の意味を有することができる。クネベナーゲル反応を行ない、Ｒａが水素を表す場合、式ＶＩＩＩの化合物は、マロン酸又はマロン酸誘導体であり得、そして基Ｑは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又はエステル基ＣＯＯＲであり得、ここにおいて、例えばＲは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである。このような場合、式ＶＩＩＩの化合物の基ＣＯＯＲは、基Ｑとは独立して、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのようなエステル基であることもできる。クネベナーゲル反応では、また、シアノ酢酸及びシアノ酢酸誘導体、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステルも使用することができ、そして基Ｑは、Ｒaが水素である化合物の場合、シアノ基であり得る。一般に脱炭酸で反応させ式ＶＩの化合物を直接導くクネベナーゲル反応においてマロン酸又はそのモノエステルを使用する場合を除いて、クネベナーゲル反応にける式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物からの式ＶＩの化合物の形成には、エステル基又はシアノ基の加水分解が含まれることがあり、これはその場で又は別の工程で実施することができる。
【００７４】
ウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホルナー反応を行なう場合、式ＶＩＩＩの化合物の基ＣＯＯＲがエステル基であり、そしてＲが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである場合、例えば式ＶＩＩＩの化合物は、ホスホニウム塩、例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチル−トリフェニルホスホニウムハライドであり得、これはメチル基上でＲaを表すアルキル基を担持してもよく、そしてそのとき、基Ｑは対イオンとしてハライドアニオンを有するトリフェニルホスホニオ基であるか、又は式ＶＩＩＩの化合物は、ホスホネート、例えばジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチルホスホネートであることができ、これはメチル基上にＲaを表すアルキル基を担持してもよく、そしてそのとき、基Ｑはジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ホスホニル基である。また、その反応を行なうとき、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチル−トリフェニルホスホニウムハライドを使用し、そしてそれを脱プロトン化する代わりに、安定なリンイリド、例えば（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチレン−トリフェニルホスファンを、式ＶＩＩの化合物との反応に直接使用することができる。
【００７５】
式ＶＩの化合物を得るための式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の上で議論された反応は、一般に標準的な条件下で行なうことができる。例えば、マロン酸又はマロン酸誘導体を用いるクネベナーゲル反応は、溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はクロロベンゼン、アルコール、例えばエタノール又はピリジン中、好ましくは塩基、例えばアミン、例えばピペリジン、ピリジン若しくはβ−アラニン又はアミンの酸付加塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下で反応物質を約６０℃〜約１２０℃の温度に加熱することによって行なうことができる。安定なリンイリドを直接使用する場合を除いて、式ＩＶの化合物を得るためのウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホルナー反応は、一般に溶媒中、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ中、又はアルコール、例えばエタノール中、無水条件下、約−８０℃〜約１００℃の温度で最初にホスホニウム塩又はホスホネートを塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、又は水素化物、例えば水素化ナトリウム、又は有機金属化合物、例えばｎ−ブチルリチウムと、次いで式ＶＩＩの化合物と反応させることによって行なわれる。
【００７６】
式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸誘導体は、式ＶＩＩのアルデヒド又はケトンから当分野でよく知られている種々の他の反応によっても得ることができる。例として、パーキン反応を挙げることができ、これはＲbが水素である式ＶＩの化合物の製造に適用することができ、そしてＲaが水素である化合物を製造する場合、式ＶＩＩのそれぞれのアルデヒドを過剰のカルボン酸無水物、例えば無水酢酸と共にカルボン酸のアルカリ金属塩、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で約１００℃〜約１５０℃の温度に加熱する。
【００７７】
別の方法では、式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体は、式ＩＸの化合物及び式Ｘのアクリル酸誘導体からヘック反応で得ることができる。
【化１０】
2010513341.tif 000012
【００７８】
式ＩＸ及びＸの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらに、すべての官能基は、保護された形態又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式Ｘのアクリル酸誘導体中の基ＣＯＯＲは、好ましくはエステル基であり、そしてＲは、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのようなアルキル、例えばメチル若しくはエチル又はベンジルである。式ＩＸの化合物中の基Ｌ1は、ヘック反応の条件下でアルケン部分によって置換可能な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素、又はスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシである。一般に、反応は、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムの存在下、ホスファン、例えばトリフェニルホスファン若しくはトリ（オルト−トリル）ホスファン、若しくはビス（トリフェニルホスファン）パラジウムクロリド、若しくはテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム、及び塩基、例えばアミン、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、又は塩基性アルカリ金属塩、例えば炭酸カリウム若しくは酢酸ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエン、クロロベンゼン又はジクロロメタン、エーテル、例えばＤＭＥ、ＴＨＦ若しくはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ、ニトリル、例えばアセトニトリル、又は混合溶媒中、約２０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる。
【００７９】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＩＸの化合物、同様に式Ｖの化合物並びに中間体及び本明細書において議論された式Ｉ及びＩａの最終化合物の製造方法に使用される他の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載された標準的な方法に従って、若しくはこのような手法と同様に製造することができる。例えば、式ＶＩＩのアルデヒド及びケトンは、式Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−Ｈの親ヘテロアレーン又は置換基、例えばハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル若しくはシアノを担持する個々の置換されたヘテロアレーンからこのような手法によって、例えばフリーデルクラフツアシル化、ビルスマイヤーホルミル化、メタル化とその後のカルボン酸誘導体との反応、アルキル基のハロゲン化とその後の加水分解、アルキル基の酸化、又は還元、又はシアノ若しくはカルボキシ基の有機金属化合物若しくはその誘導体との反応のような反応によって得ることができる。式ＩＸの化合物は、例えば、親ヘテロアレーン又は置換基、例えばヒドロキシ若しくはアミノを担持する個々の置換されたヘテロアレーンから親ヘテロアレーン若しくはヒドロキシ置換されたヘテロアレーンのハロゲン化、ヒドロキシ基のスルホニル化、又はアミノ基のジアゾ化とその後のハライドによる反応のような反応によって得ることができる。
【００８０】
構造部分Ｒ3−Ｘは、入手可能であるか若しくは先に説明したように得ることができる式ＶＩＩ及びＩＸの化合物中にすでに存在してもよいし、又はそれは標準的な方法によって式ＶＩＩ及びＩＸの化合物の出発化合物若しくはそれらの出発化合物中に導入してもよい。例えば、式ＶＩＩ及びＩＸの化合物は、それぞれ、式ＸＩ及びＸＩＶ又は式ＸＶ及びＸＶＩの適当な出発化合物から式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの適当な化合物との反応によって得ることができる。
【化１１】
2010513341.tif 000013
【００８１】
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物中、基Ｈｅｔ、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。企図した方法を行なう場合、式中に示された式ＸＩ及びＸＩＶの化合物のＣ＝Ｏ基は、また、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができる。式ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物の基Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれる。式ＸＩＩの化合物の基Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれる。式ＸＩＩの化合物及び得られた式ＶＩＩ又はＩＸの化合物の基ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）である場合、式ＸＩＩの化合物の基Ｙは、水素である。式ＸＩＩの化合物及び得られた式ＶＩＩ又はＩＸの化合物の基Ｘが直接結合である場合、基Ｙは、ボロン酸基又はその誘導体、例えばボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）2であり得、従って式ＸＩＩの化合物は、式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸であり得る。式ＸＩＩの化合物の基ＸがＣＨ2又はＯ−ＣＨ2である場合、基Ｙは、求核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素及び臭素又はアリールスルホニルオキシ若しくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり得、従って式ＸＩＩの化合物は、アルキル化剤であり得る。式ＸＶ及びＸＶＩの化合物の基Ｌ1は、式ＩＸの化合物のとおり定義されるか、又は後で所望の基Ｌ1に変換される前駆基の形態、例えばヒドロキシ基若しくは保護されたヒドロキシル基で存在することができ、これはトリフルオロメタンスルホニルクロリドで処理することによってトリフルオロメタンスルホニルオキシ脱離基に変換することができる。式ＸＩ及びＸＶの化合物の基Ｌ2は、脱離基であり、これは、触媒による又は無触媒による、求核芳香族置換反応又はカップリング反応又は式ＸＩ及びＸＩＩ若しくはＸＶ及びＸＩＩの化合物を反応させるときに行なわれるような他のタイプの反応において基Ｒ3−Ｘ−と置き換えることができる。式ＸＩ及びＸＶの化合物における適切な脱離基Ｌ2の例は、ハロゲン、特に塩素、臭素及びヨウ素、及びスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシである。式ＸＶの化合物の基Ｌ2は、基Ｌ1と同一でも又は異なっていてもよい。Ｌ1が脱離基である場合、式ＸＶ及びＸＩＩの化合物の反応における式ＩＸの所望の生成物の形成は、適切な反応条件を適用し、異なる反応性の２つの脱離基Ｌ1及びＬ2を含む式ＸＶの化合物を使用するか、又はＬ1及びＬ2が同一である場合、基Ｈｅｔの異なる位置に存在する脱離基の異なる反応性を利用することによって達成することができる。後者の状況は、式ＸＶの化合物、例えば２,５−ジブロモピリジンに当てはまり、例えば２位の臭素原子は、５位の臭素原子より反応性である。同様に式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｌ3は、求核置換可能な脱離基であり、そしてハロゲン、例えば特に塩素、臭���及びヨウ素又はスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシであり得る。
【００８２】
式ＸＩ及びＸＶの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応、及び式ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物との反応は、一般に式Ｌ2−Ｈ又はＬ3−Ｈの遊離酸と結合し及び／又はアルコール、チオール若しくはアミンである式ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物の求核性を高める塩基の存在下で行なわれる。適切な塩基としては、アミン、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、アミド塩、例えばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カルシウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくは第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ベンジルトリメチル−アンモニウムヒドロキシド、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくは他の塩基性のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属化合物、例えば炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、若しくは他の塩基性塩、又は塩基の混合物が含まれる。アルコール、チオール又はアミンである式ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物は、塩基によって、それらの対応する塩に最初に変換することができる。反応は、求核性アリール化反応であり、そして遷移金属化合物のような触媒の存在下で又は非存在下で行なうことができ、通常、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、アミド、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ニトリル、例えばアセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、若しくは他の溶媒、例えばピリジン若しくはＤＭＳＯ、又は混合溶媒中で行なわれる。反応は、一般に約−２０℃〜約１３０℃の温度で行なわれる。
【００８３】
式ＸＩＩの化合物中、基Ｘが直接結合であり、そして基Ｙがボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）2又はその誘導体である場合、Ｘが直接結合である、式ＶＩＩ又はＩＸの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩ又はＸＶの化合物との反応は、水性溶媒又は非水溶媒、例えばＤＭＥのようなエーテルと水との混合物中、遷移金属触媒の存在下、周知のスズキカップリング又はスズキ−ミヤウラカップリング条件下で行なうことができる。適切な触媒としては、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム及び酢酸パラジウムが含まれる。本発明化合物の製造のための他の方法においても有利に使用することができるボロン酸誘導体のこのようなカップリング反応、及びそのための中間体に関する詳細は、例えばKotha et al., Tetrahedron 58（2002）9633；Miyaura, Topics in Current Chemistry 219（2002）11；又はWalker et al., Angew. Chem. Ind. Ed. 43（2004）1871に説明されている。基ＸがＣＨ2又はＯ−ＣＨ2であり、そして式ＸＩＩの化合物が上記のようなアルキル化剤である場合、ＸがＣＨ2又はＯ−ＣＨ2である式ＶＩＩ又はＩＸの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩ又はＸＶの化合物との反応は、式ＸＩ又はＸＶの化合物を、例えば有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウムによってメタル化し、次いでそれを式ＸＩＩの化合物でアルキル化するか又はそれを式Ｒ3−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて基Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）−を含む化合物を得、次いでそれを基Ｒ3−ＣＨ2−に還元することによって実施することができる。また、基Ｒ3−Ｘ−を表すＲ3−ＣＨ2−基は、適切な出発化合物を用いてアシル化反応を行ない基Ｒ3−ＣＯ−を含む化合物を得、そしてこの基を基Ｒ3−ＣＨ2−に還元することによって本発明の化合物に導入することができる。例によって、本発明化合物の合成において行われるすべての反応に適用されるように、溶媒、塩基、温度、添加の順序、モル比及び他のパラメーターを含む特定の製造の詳細な条件は、出発化合物及び目標化合物の特性を鑑みて当業者により型通りに選ばれる。
【００８４】
式Ｉ又はＩａの最終化合物を得るために本発明の化合物において構造部分を導入する順序は変更することができ、そして特定の場合における必要と要求に合わせることができる。例えば、それぞれ、式ＶＩＩＩ及びＸの化合物と反応させる式ＶＩＩ及びＩＸの出発化合物中に基Ｒ3−Ｘ−が存在する上述の式ＶＩの中間体の製造方法によるほかに、全く同様に式ＸＩ及びＶＩＩＩの出発化合物、又は式ＸＶ及びＸの出発化合物を反応させて基Ｒ3−Ｘ−をまだ含んでいない式ＸＶＩＩの中間体を得、式ＸＩＩの化合物との反応によりこの基を導入して式ＶＩの化合物を得ることができる。
【化１２】
2010513341.tif 000014
【００８５】
式ＸＶＩＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｒa及びＲbは、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＸＶＩＩの化合物中の基Ｒは、式ＶＩの化合物中のとおり定義され、従って例えば水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであることができる。式ＸＶＩＩの化合物の基Ｌ2は、式ＸＩ及びＸＶの化合物中のとおり定義される。式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応、及び式ＸＩ及びＸＶの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応に関しての上述の説明は、それぞれ式ＸＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応、式ＸＶの化合物と式Ｘの化合物との反応、及び式ＸＶＩＩの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応に対して同様に当てはまる。従って、上述の説明と同様に、Ｒが水素である式ＸＶＩＩの化合物の形成には、カルボン酸基を得るためのエステル基の開裂を含んでいてもよい。同様に、式ＶＩの化合物を合成するためのさらなるアプローチでは、式ＸＩＶ及びＶＩＩＩの出発化合物、又は式ＸＶＩ及びＸの出発化合物を反応させて中間体を得、これは基Ｌ2の代わりに基ＨＸ−（式中、ＸはＯ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選ばれる）を含むという点で式ＸＶＩＩの化合物と異なり、次いで式ＸＩＩＩの化合物との反応によりこれに基Ｒ3を導入して式ＶＩの化合物を得ることができる
。
【００８６】
式ＩＶの中間体と式Ｖのアミンとを反応させることによって式Ｉ又はＩａの化合物の合成の最終段階で部分−ＮＲ1Ｒ2を導入する代わりに、より早期の段階で前記部分を導入することも可能である。例えば、このような合成戦略の１つにおいて、上に概説したとおり製造できる式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸誘導体を式Ｖのアミンと反応させて式ＸＶＩＩＩのヘテロアリールアクリルアミドを得、次いでこれをシクロプロパン化反応にかけて式Ｉ又はＩａの化合物を得る。
【化１３】
2010513341.tif 000015
【００８７】
式ＸＶＩＩＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応によるアミドの形成、並びに式ＩＶの化合物を得るための式ＶＩの化合物のシクロプロパン化において上に記載した説明は、それぞれ式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物との反応、及び式ＸＶＩＩＩの化合物のシクロプロパン化に対して同様に適用される。従って、例えば、基ＣＯＯＲがエステル基である式ＶＩの化合物と同様に基ＣＯＯＲがカルボン酸基ＣＯＯＨである化合物を式Ｖの化合物と反応させることができ、ここで後者の場合、カルボン酸基を活性化するか又は反応性のカルボン酸誘導体基、例えばカルボン酸塩化物に変換することが好ましい。式ＸＶＩＩＩの化合物を式Ｉ又はＩａの化合物へ転換することができるシクロプロパン化試薬の例は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でのトリメチルスルホニウムヨージド及びトリメチルスルホキソニウムヨージドである。
【００８８】
別のこのような合成戦略は、式ＸＶＩＩの化合物から出発し、これは上に概説したとおり製造することができ、そしていくつかのアプローチにより式Ｉ又はＩａの化合物に変換することができる。それらの１つでは、最初に式ＸＶＩＩの化合物を式Ｖのアミンと反応させて式ＸＩＸの化合物を得、この化合物を続いてシクロプロパン化反応にかけて式ＸＸの化合物を得、この化合物を最終的に式ＸＩＩの化合物と反応させて式Ｉ又はＩａの化合物を得る。別のものでは、最初に式ＸＶＩＩの化合物をシクロプロパン化反応にかけて式ＸＸＩの化合物を得、この化合物を続いて式Ｖのアミンと反応させて式ＸＸの化合物を得、この化合物を最終的に式ＸＩＩの化合物と反応させて式Ｉ又はＩａの化合物を得る。
【化１４】
2010513341.tif 000016
【００８９】
式ＸＩＸ、ＸＸ及びＸＸＩの化合物中、基Ｈｅｔ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＸＩＸ、ＸＸ及びＸＸＩの化合物の基Ｌ2は、式ＸＩ及びＸＶの化合物のとおり定義される。式ＸＸＩの化合物の基Ｒは、式ＩＶの化合物のとおり定義される。カルボン酸又はその誘導体及びアミンからのアミド形成、シクロプロパン化反応、並びに式ＸＩＩの化合物による脱離基Ｌ2を含む化合物の反応において上に記載した説明は、それぞれ式ＸＶＩＩ及びＸＸＩの化合物と式Ｖの化合物との反応、式ＸＶＩＩ及びＸＩＸの化合物のシクロプロパン化、並びに式ＸＸの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応に対して同様に適用される。従って、例えば、基Ｘが直接結合である場合、基Ｒ3−Ｘは、上に説明したようなスズキ反応条件下で、Ｙがボロン酸基である式ＸＩＩの化合物又はその誘導体、例えば式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸によって導入することが好ましい。式Ｉ又はＩａの化合物を合成するさらなるアプローチでは、最初に式ＸＩＸの化合物又は式ＸＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させて基Ｌ2の代わりに部分Ｒ3−Ｘ―を含むそれぞれの化合物を得、この化合物を、それぞれ続いてシクロプロパン化又は式Ｖの化合物との反応にかける。
【００９０】
部分Ｈｅｔ−ＣＲb＝ＣＲa−ＣＯを含む中間体のシクロプロパン化において部分ＣＲcＲdを導入することによって式Ｉ及びＩａに示されるシクロプロパン環を形成する代わりに、シクロプロパン環は、シクロプロパン化反応において別の部分を導入することによって、例えば部分Ｈｅｔ−ＣＲb＝ＣＲcＲdを含む中間体、例えば式ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩＩの化合物のシクロプロパン化によって形成することもできる。式ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩＩの化合物を式ＩＶ又はＸＸＩの化合物へ変換するシクロプロパン化試薬として、それぞれ、例えばジアゾアルカン酸エステル、例えばジアゾ酢酸エチルを用いることができ、これは不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばルテニウム化合物又は銅化合物の存在下で使用するのが好ましい。得られた式ＸＸＩの化合物は、続いて上に概説したような式Ｉ若しくはＩａの化合物に変換するか、又は他の中間体中において基Ｌ2の基Ｒ3−Ｘ−による置き換えに関して上で説明したように、式ＸＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る。
【化１５】
2010513341.tif 000017
【００９１】
式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＸＸＩＩＩの化合物中の基Ｌ2は、式ＸＩ及びＸＶの化合物中のとおり定義される。式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は、それぞれ、式ＶＩＩ及びＸＩのアルデヒド又はケトンから、例えばウィッティヒ反応で得ることができる。
【００９２】
本発明の化合物を製造するさらなる合成戦略としては、基Ｒ3−Ｘ−又はこの基の一部又は保護された形態又は後に続く反応工程において修飾されるその前駆体を含みうる出発化合物からの環形成反応における基Ｈｅｔの構築が含まれる。例えば、基Ｈｅｔがチアゾール環であり、そして基Ｘが直接結合である式Ｉ及びＩａの化合物は、式ＸＸＩＶ（式中、ＣＨ2基は、Ｒ5を表す適切な置換基、例えばアルキル置換基によって場合により置換されていてもよい）の２−ブロモ−１−Ｒ3−エタノンを２−オキソ−チオカルボキサミド（ここで、オキソ基は、例えばケタール又はアセタールとして保護されている）、例えば式ＸＸＶの２,２−ジエトキシチオアセトアミド誘導体と反応させて式ＸＸＶＩの化合物を得ることによって製造することができる。その後にオキソ基を脱保護して式ＶＩＩａの化合物を得、次いで、これを、例えばウィッティヒ反応又はウィッティヒ−ホルナー反応で式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＩＶａの中間体を得、これを式Ｖのアミンと反応させ、そして部分ＣＲcＲdを導入するシクロプロパン化試薬を用いたシクロプロパン化により最終的に上に説明したような式Ｉ又はＩａの化合物を得る。
【化１６】
2010513341.tif 000018
【００９３】
式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＶＩａ及びＶＩＩａの化合物において、基Ｒa、Ｒb及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、これらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＸＸＩＶの化合物中のＣＨ2基のように、式ＸＸＶＩ、ＶＩａ及びＶＩＩａの化合物中のチアゾール環は、アルキル基のような適切な置換基によって置換されていてもよい。式ＶＩａの化合物中の基Ｒは、式ＶＩの化合物中のとおり定義され、従って水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであることができ、例えば、Ｒが水素である式ＶＩａの化合物の形成には、最初に形成されたエステルの開裂が含まれうる。式ＸＸＶ及びＸＸＶＩの化合物中の基Ｒpは、アルキル基、例えばメチル若しくはエチル、又は一緒になってアルカンジイル基、例えば１,２−エタンジイル基であることができる。式ＸＸＩＶ及びＸＸＶの化合物の反応は、一般に溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、エステル、例えば酢酸エチル若しくは酢酸ブチル、又はエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ中、約２０℃〜約８０℃の温度で行なわれる。遊離オキソ基を得るための式ＸＸＶＩの化合物中アセタール又はケタール基の開裂は、約２０℃〜約６０℃の温度で希酸、例えば塩酸又は硫酸により処理し、続いて式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応に関して上に説明した条件下で式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって行なうことができる。
【００９４】
環形成反応における基Ｈｅｔの構築を含む本発明の化合物の製造方法の別の例として、基Ｈｅｔがピリミジン環であり、基Ｘが直接結合であり、そして基Ｒbが水素である化合物の製造を挙げることができる。このような化合物は、式ＸＸＶＩＩのアミジンを適切なトリホルミルメタン誘導体、例えばM. Keshavarz−K. et al., Synthesis（1988）641に記載された、式ＸＸＶＩＩＩのビス（テトラフルオロボレート）のような２−ジメチルアミノメチレン−１,３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン塩と反応させ、続いてジメチルインモニオ基（dimethyl immonio group）を加水分解して式ＶＩＩｂの化合物を得、次いで、これを、例えばクネベナーゲル反応で式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＶＩｂの中間体を得、これを式Ｖのアミンと反応させて部分ＣＲcＲdを導入するシクロプロパン化試薬によりシクロプロパン化して最終的に上に説明したような式Ｉ又はＩａの化合物を得ることによって入手することができる。
【化１７】
2010513341.tif 000019
【００９５】
式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＶＩｂ及びＶＩＩｂの化合物中、基Ｒa及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物のとおり定義され、そしてさらにすべての官能基は、保護された形態で又は前駆基の形態で存在することができ、それらは後で所望の最終的な基に変換される。式ＶＩｂの化合物中の基Ｒは、式ＶＩの化合物中のとおり定義され、従って、例えば水素、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジル）であり得、ここで、Ｒが水素である式ＶＩｂの化合物の形成には、エステル開裂が含まれうる。一般に式Ｉ及びＩａの化合物の製造方法における出発物質に適用されるように、式ＸＸＶＩＩの化合物は、塩、例えば塩酸との酸付加塩の形態で使用することもできる。式ＸＸＶＩの化合物又はその塩と式ＸＸＶＩＩＩの化合物との反応は、一般に溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥ、又はアミド、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰ中、塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、約２０℃〜約１００℃の温度で行なわれる。反応混合物を水で処理した後、得られた式ＶＩＩｂのアルデヒドを、次いで式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応に関して上で説明された条件下で式ＶＩＩＩの化合物と反応させる。
【００９６】
出発化合物から環形成反応で中間体を得、これを後でシクロプロパン化反応にかけて基Ｈｅｔを組み立てる代わりに、本発明の化合物の合成は、適切に置換されたシクロプロパンから誘導体を始めてこの置換基を基Ｈｅｔに変換することもできる。例えば、シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸又はその誘導体中、２つのカルボン酸基の１つをヘテロアリール基に、そして第２のカルボン酸基を基ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2に変換することができる。例えば、カルボン酸基の１つを、最初にチオアミド、ヒドラジド、アミドキシム、ニトリルのような官能基又は別の基に変換し、そしてこの基を次いで複素芳香族環の組み立てるためによく知られた方法によって環化して複素芳香族環、例えばチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール又は別の環を得ることができる。
【００９７】
式Ｉ及びＩａのさらなる化合物は、上述の方法に従って製造した式Ｉ及びＩａの適切な中間体又は化合物から、標準的な方法、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、酸化、還元、塩への変換及びその他によって、含まれる官能基を官能基化又は修飾することによって得ることができる。酸化反応の具体的な例として、Ｎ−オキシドを得るための環窒素原子の酸化及びスルホキシド又はスルホンを得るための硫黄原子の酸化を挙げることができ、これらは過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロ過安息香酸を用いて実施するのが好ましい。
【００９８】
式Ｉ及びＩａの化合物の上述の合成で用いるすべての反応は、当業者にそれ自体でよく知られており、そして文献、例えばHouben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie（Methods of Organic Chemistry）, Thieme−Verlag, Stuttgart、又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された手法に従って標準的な条件下で、又は同様にして実施することができる。すでに上に示したように、個々の場合の状況に応じて、化合物の合成中の反応又は副反応の望ましくない経過を回避するために、一般に、保護基を導入することによって一時的に官能基をブロックし、そして合成の後の段階でそれを脱保護するか、又は後で所望の官能基に変換される前駆基の形態で官能基を導入することは必要又は有利でありうる。保護基の例として、アミノ保護基、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、又はピペリジンで処理することによって除去することができるフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基、ＴＦＡで処理することよって脱保護することができるｔｅｒｔ−ブチルエステル基のようなカルボン酸保護基、又は接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステル基、又は希酸で脱保護することができるアルデヒド及びケトン保護基、例えばジメチル若しくはジエチルアセタール基及びケタール基若しくはエチレンアセタール基及びケタール基を挙げることができる。前駆基の例として、還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に転換できるニトロ基を記載することができる。このような合成戦略及び特定の場合に適切な保護基及び前駆基は、当業者に知られている。所望により、得られた式Ｉ及びＩａの化合物と同様にすべての中間化合物は、従来の精製手法によって、例えば再結晶又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００９９】
式Ｉ及びＩａの化合物は、有用な薬理活性又は医薬活性化合物であり、これは内皮型ＮＯ合成酵素の発現を調節し、そしてより詳細には内皮型ＮＯ合成酵素の発現若しくは転写を上方制御若しくは刺激し、そして種々の疾患を治療するための薬剤、又は薬剤の活性成分として使用することができる。本発明に関して、治療（treatment）は、当然ながら疾患及び疾患症状の緩和（alleviation）及び治癒（cure）、並びに疾患及び疾患症状の防止（prevention）及び予防（prophylaxis）、例えば喘息疾患症状出現の予防、心筋梗塞又は発症した患者における心筋の再梗塞の予防を含むいずれの治療（therapy）を含む。疾患又は疾患症状は、急性又は慢性であることができる。式Ｉ及びＩａの化合物で治療することができる疾患としては、例えば心臓血管疾患、例えば安定及び不安定狭心症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症（痙攣）、急性冠動脈症候群、心機能不全（cardiac insufficiency）、心不全（heart failure）、心筋梗塞、発作（stroke）、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（＝ＰＡＯＤ）、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ（＝経皮的経管的冠動脈形成術）後の内皮損傷、本態性高血圧、肺高血圧及び二次性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧、勃起障害、並びに心室性不整脈が含まれる。さらに、式Ｉ及びＩａの化合物は、閉経後の女性の又は避妊薬摂取後の心血管性リスクを下げるために用いることができる。さらに式Ｉ及びＩａの化合物は、糖尿病及び糖尿病合併症、例えば腎症若しくは網膜症、血管新生、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶力又は制限された学習能力の治療及び予防を含む治療に用いることができる。好ましい適応症は、安定狭心症、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病合併症である。
【０１００】
式Ｉ及びＩａの化合物は、他の薬理活性化合物又は薬剤、好ましくは式Ｉ及びＩａの化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて用いることができる。このような他の化合物の例としては、スタチン；ＡＣＥ阻害剤；ＡＴ１拮抗剤；アルギニナーゼ阻害剤；ＰＤＥ Ｖ阻害剤；カルシウム拮抗剤；アルファ遮断剤；ベータ遮断剤；メチマゾール及び類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣ及びビタミンＢ６；ナイアシンが含まれる。
【０１０１】
式Ｉ及びＩａの化合物並びにその生理学上許容しうる塩は、場合により他の薬理活性化合物と組み合わせて、単独での薬剤として、相互の混合物の薬剤として、又は薬剤組成物の形態で、動物に、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトに投与することができる。また、従って本発明のさらなる主題は、薬剤として使用するための式Ｉ及びＩａの化合物並びにそれらの生理学上許容しうる塩、例えば患者における前記酵素の発現増加又はＮＯレベル上昇又は低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態における調節剤、特に内皮型ＮＯ合成酵素の発現又は転写の刺激剤又は上方制御剤としてのそれらの使用、そして特に、上記の疾患又は症候群の治療及び予防を含む治療におけるそれらの使用、並びにこれらの目的の薬剤を調製又は製造するためのそれらの使用である。さらにまた、本発明の主題は、少なくとも１つの式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩並びに薬学上許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学上許容しうる担体物質及び／又は添加物を含む薬剤組成物又は薬学製剤である。
【０１０２】
本発明の薬剤は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー被覆錠（lacquered tablets）、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬及び軟カプセル、水性、アルコール性若しくは油性液剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で経口的に、又は例えば坐剤の形態で直腸に投与することができる。また、投与は、例えば注射又は注入のための液剤の形態で、非経口的に、例えば皮下に、筋肉内に、又は静脈内に行なうこともできる。例えば、他の適切な投与形態は、例えば軟膏剤、チンキ剤、スプレー剤若しくは経皮治療システムの形態での経皮的又は局所投与、又は鼻スプレー剤若しくはエアゾール混合物の形態での吸入投与、又は例えば、マイクロカプセル剤、インプラント若しくはロッドである。好ましい投与形態は、とりわけ、治療する疾患及びその重症度に依存する。
【０１０３】
薬剤組成物中に存在する式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩の量は、所望の目的に有効となるように選ばれ、通常、用量当たり約０．２〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約５００ｍｇ、特に約１〜約２００ｍｇであるが、薬剤組成物のタイプよってはより高用量もあり得る。薬剤組成物は、通常、式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理学上許容しうる塩約０．５〜約９０質量％を含む。薬剤組成物の製造は、それ自体公知の方法で行なうことができる。このために、１つ又はそれ以上の式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理学上許容しうる塩を１つ又はそれ以上の固体又は液体の薬剤担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は助剤物質）、そして組み合わせ薬剤（combination medicament）が望まれる場合、治療又は予防作用を有する他の薬理活性化合物と共に、ヒト又は獣医学における薬剤として用いることができる適切な投与形態又は剤形にする。
【０１０４】
丸剤、錠剤、糖衣錠及びゼラチン硬カプセルを製造するには、例えば、ラクトース、デンプン、例えばメイズスターチ、デンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、などを使用することができる。ゼラチン軟カプセル及び坐剤は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体のポリオール、天然油又は硬化油、などを含み得る。液剤、例えば注射用液剤、乳剤又はシロップ剤を調製するのに適した担体物質は、例えば水、生理食塩水溶液、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油、などである。また、式Ｉ及びＩａの化合物並びにそれらの生理学上許容しうる塩を凍結乾燥させ、生成した凍結乾燥物を、例えば注射又は注入用の組成物の調製に用いることもできる。マイクロカプセル剤、インプラント又はロッド用の適切な担体は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。本発明の一つの又は複数の化合物及び担体物質の他に、薬剤組成物は、添加物、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。
【０１０５】
投与する式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理学上許容しうる塩の投与量は、個体の症例に依存し、慣用的であるように、最適効果を達成するために個体の状況に適合させなければならない。従って、それは、治療しようとする障害の性質及び重症度、並びにまた、治療しようとするヒト若しくは動物の性別、年齢、体重及び個体の反応性、使用する化合物の作用の効能及び持続時間、使用が急性若しくは慢性疾患の治療のためか若しくは予防的かどうか、又は式Ｉ又はＩａの化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに左右される。一般に、体重約７５ｋｇの成人へ投与する際、所望の結果を得るには、日用量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（各場合、体重ｋｇ当たりのｍｇで）が適している。日用量は、単回で投与することができるし、又は特により多い量を投与するときは、数回、例えば２、３若しくは４回の個々の投与量に分割して投与することができる。場合によっては、個体の反応に応じて、所定の日用量から上方又は下方に逸脱させることが必要でありうる。
【０１０６】
また、式Ｉ及びＩａの化合物は、先に記載したものとは別の目的に使用することができる。非限定的な例としては、診断剤としての使用、例えば生物学的サンプル中の内皮型ＮＯ合成酵素の活性を測定する方法における使用、生化学的ツールとしての使用及びさらなる化合物、例えばさらなる薬理活性化合物を製造するための中間体としての使用が含まれる。
【０１０７】
実施例
塩基性基を含む化合物は、分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、トリフルオロ酢酸を含む溶離剤を用いて、特に逆相（ＲＰ）物質で精製され、部分的にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）との酸付加塩の形態で得られ、それは実施例の式中には示されていない。化合物は、分析ＨＰＬＣ及び／又は質量分析法（ＭＳ）及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって特徴づけた。
【０１０８】
実施例１
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２,３−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８】
2010513341.tif 000020
【０１０９】
（ａ）５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン
４−フルオロ−ベンゼンボロン酸２２．４ｇ（１６０ｍｍｏｌ）、２,５−ジブロモピリジン３４ｇ（１５３．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．２４ｇをエタノール２４０ｍｌ及びトルエン４８０ｍｌ中に溶解した。２Ｎ炭酸ナトリウム溶液４８０ｍｌを加え、そして生成した混合物を撹拌しながら５０℃に２時間加熱した。酢酸エチル４００ｍｌを添加した後、混合物を濾過し、相を分離し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ヘプタン１：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）によって精製した。収量：１２ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】
（ｂ）３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン９．３０ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン１００ｍｌ、酢酸パラジウム２．０６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン２．８０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチルエステル６．４７ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして９０℃に２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶かし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）にかけた。収量：７．７ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】
（ｃ）トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
乾燥ジメチルスルホキシド１００ｍｌをトリメチルスルホキソニウムヨージド９．３０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム９７６ｍｇ（４０．１ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル８．５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで氷／水上へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）によって精製した。収量：６．７５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】
（ｄ）トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル３．００ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム３７８ｍｇ（１５．８ｍｍｏｌ）をメタノール２７ｍｌ、ジオキサン５ｍｌ及び水３ｍｌの混合物中に溶解し、そして混合物を７０℃で２時間加熱した。続いて、混合物を蒸発乾固し、残留物を水に溶かし、そして酢酸を用いてｐＨを４に調整した。沈殿を濾過により単離し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２から９５：５への勾配）によって精製した。収量：２．２ｇ
【０１１３】
（ｅ）トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸クロリド塩酸塩
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸２００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル５ｍｌ中に溶解し、そして還流下で３時間加熱した。混合物を蒸発乾固した。残留した油状物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１１４】
（ｆ）トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２,３−ジフルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン２ｍｌ中の２,３−ジフルオロアニリン１２１ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を工程（ｅ）で製造した粗トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸クロリド塩酸塩に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで氷上へ注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水、＋０．０１％ＴＦＡ）によって精製した。収量：２８０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１５】
実施例２〜１０の化合物は、２,３−ジフルオロアニリンをそれぞれのアミンで置き換えることによって実施例１（ｆ）に記載されたとおり製造した。
【０１１６】
実施例２
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸チアゾール−２−イルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１９】
2010513341.tif 000021
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１７】
実施例３
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸プロパ−２−イニルアミド
【化２０】
2010513341.tif 000022
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１８】
実施例４
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−アミド
【化２１】
2010513341.tif 000023
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１９】
実施例５
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸ピリジン−２−イルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２２】
2010513341.tif 000024
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２０】
実施例６
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸キノリン−８−イルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2010513341.tif 000025
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２１】
実施例７
２−（｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2010513341.tif 000026
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２２】
実施例８
｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化２５】
2010513341.tif 000027
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２３】
実施例９
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６】
2010513341.tif 000028
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２４】
実施例１０
トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−アセチルアミノ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【化２７】
2010513341.tif 000029
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２５】
実施例１１
一般法１：式Ｉｂのトランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボキサミドの製造
【化２８】
2010513341.tif 000030
それぞれのアミン０．１９２ｍｍｏｌをジクロロメタン１ｍｌ中に溶解し、そしてジクロロメタン１ｍｌ中に溶解したトリエチルアミン４８．６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）及びトランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸クロリド塩酸塩（実施例１（ｅ））５６．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、５％炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌ、及び５％塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄し、Chromabond(R) XTRで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水＋０．０１％ＴＦＡ）によって精製した。
【０１２６】
一般法１に従って、表１に記載された実施例化合物を製造し、これらをトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。化合物は、Ｎ−置換トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩として、例えば実施例１２の場合、トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩若しくはＮ−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩として、又は｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−ヘテロシクリル−メタノントリフルオロ酢酸塩として、例えば実施例４６の場合、｛トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−（ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩として、又は個々の化合物の構造に応じて別の手法で命名することができる。
【０１２７】
【表１】
2010513341.tif 000031
【０１２８】
【表２】
2010513341.tif 000032
【０１２９】
【表３】
2010513341.tif 000033
【０１３０】
【表４】
2010513341.tif 000034
【０１３１】
【表５】
2010513341.tif 000035
【０１３２】
実施例４９
トランス−２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２９】
2010513341.tif 000036
ジメチルスルホキシド５ｍｌをトリメチルスルホキソニウムヨージド０．９２８ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム９６ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド８５０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：８０ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３３】
実施例５０
｛トランス−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−シクロプロピル｝−（ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化３０】
2010513341.tif 000037
ジメチルスルホキシド５ｍｌをトリメチルスルホキソニウムヨージド０．９０７ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム９８．９ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン５００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、さらにジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホキソニウムヨージド／水素化ナトリウム１当量の新たに製造した溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：１５５ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３４】
実施例５１
［トランス−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−シクロプロピル］−（ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化３１】
2010513341.tif 000038
トリメチルスルホキソニウムヨージド４６５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム５１ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で混合し、ジメチルスルホキシド５ｍｌを加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン５００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、さらにジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホキソニウムヨージド／水素化ナトリウム０．６５当量の新たに製造した溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水０．１ｍｌを加え、混合物を濾過し、そして生成物を水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を固形物として得た。収量：１６２ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】
実施例５２
｛トランス−２−［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−（ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化３２】
2010513341.tif 000039
トリメチルスルホキソニウムヨージド２５．８（０．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム４．８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で混合し、ジメチルスルホキシド２ｍｌを加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。３−［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、さらにジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホキソニウムヨージド／水素化ナトリウム２当量の新たに製造した溶液を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、氷／水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、そして蒸発させ、そして生成物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：８ｍｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】
実施例５３
３−フェニル−５−［シス−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−３Ｈ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−オン
【化３３】
2010513341.tif 000040
（ａ）シス−２−（Ｎ'−フェニル−ヒドラジノカルボニル）−シクロプロパンカルボン酸
フェニルヒドラジン１．２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、そして３−オキサ−ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,４−ジオン１．２４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、そしてジクロロメタンで洗浄した。収量：１．８５ｇ
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）+
（ｂ）シス−２−（５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
シス−２−（Ｎ'−フェニル−ヒドラジノカルボニル）−シクロプロパンカルボン酸１．８５ｇ（８．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解し、そしてトリホスゲン０．８２３ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をアセトニトリル／ＤＭＦ中に溶解した。生成物を、水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を白色固形物として得た。収量：９８０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）+
（ｃ）３−フェニル−５−［シス−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−３Ｈ−［１,３,４］オキサジアゾール−２−オン
シス−２−（５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＮＥＭ２３３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ６７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌ中に溶解し、そして室温で１５分間撹拌した。ピペリジン１７．３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして生成物を、水（＋０．０１％ＴＦＡ）中アセトニトリル０〜１００％の勾配で溶離する分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、生成物を白色固形物として得た。収量：４４ｍｇＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３７】
実施例５４
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル及び（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化３４】
2010513341.tif 000041
アセトニトリルを用いるキラル相（Daicel Chiralpak(R) AD−H）上でのＨＰＬＣによってトランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例１（ｃ））の鏡像異性体のラセミ混合物を分離して純粋な鏡像異性体（−）−トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（鏡像異性体１）及び（＋）−トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（鏡像異性体２）を得、これらの一方は、（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルであり、そしてこれらのもう一方は（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルである。
鏡像異性体１（実施例５４−１）：ＨＰＬＣ保持時間＝６．６２分  ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ+）
鏡像異性体２（実施例５４−２）：ＨＰＬＣ保持時間＝８．０４分  ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ+）
ＨＰＬＣ条件：カラム：Daicel Chiralpak(R) AD−H（２５０×４．６ｍｍ）；溶離剤：アセトニトリル；流速：１ｍｌ／分
【０１３８】
実施例５５
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸又は（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【化３５】
2010513341.tif 000042
鏡像異性体的に純粋な表題化合物は、（−）−トランス−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（実施例５４−１）の加水分解によって実施例１（ｄ）に記載されたとおり製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３９】
実施例５６
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アミド又は（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３６】
2010513341.tif 000043
鏡像異性体的に純粋な表題化合物は、実施例５５の化合物から実施例１（ｅ）及び（ｆ）に記載されたとおり製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】
実施例５７
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２,２−ジフルオロエチル）−アミド又は（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２,２−ジフルオロエチル）−アミド
【化３７】
2010513341.tif 000044
鏡像異性体的に純粋な表題化合物は、実施例５５の化合物から実施例１（ｅ）及び（ｆ）に記載されたとおり製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４１】
実施例５８
（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド又は（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド
【化３８】
2010513341.tif 000045
鏡像異性体的に純粋な表題化合物は、実施例５５の化合物から実施例１（ｅ）及び（ｆ）に記載されたとおり製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】
実施例５９
（アゼチジン−１−イル）−｛（１Ｒ,２Ｒ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−メタノン又は（アゼチジン−１−イル）−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル｝−メタノン
【化３９】
2010513341.tif 000046
鏡像異性体的に純粋な表題化合物は、実施例５５の化合物から実施例１（ｅ）及び（ｆ）に記載されたとおり製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４３】
生物活性の測定
Ａ）ｅＮＯＳ転写の活性化
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Liら“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 53（1998）630によって詳述されたとおり測定した。簡潔に云えば、ｅＮＯＳ遺伝子の開始コドンの３．５ｋｂ長の５’フラグメントをクローニングし、配列決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミド中にクローニングして、レポーター遺伝子活性によってｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニターした。このプロモーター−レポーター構築物安定にトランスフェクションし、これを発現するヒト内皮細胞系を化合物試験に用いた。細胞を化合物と共に１８時間インキュベートした。
【０１４４】
すべての化合物を滅菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。完全培地中でＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘導を、標準ルシフェラーゼアッセイ系（Promega, Cat. No. E150）を用い、製造者の説明に従って測定した。化合物と共にインキュベートした細胞におけるルシフェラーゼ誘導を、溶媒単独でインキュベートしたものと比較した。両活性の比率（転写誘導比（transcription induction ratio）、ＴＩＲ）を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的に、ＴＩＲ値は、化合物効果を示さない比率１の低濃度で始まり、ｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値ＴＩＲ（ｍａｘ）まで達した。化合物濃度の関数としての転写誘導比ＥＣ50値を、グラフを用いて測定した。
【０１４５】
本発明の多くの化合物を上述のアッセイによって試験し、そしてタンパク質転写を高めることを見出した。一般的に、試験化合物は、約５０μＭ未満のＥＣ50値を示した。例えば、実施例３０、４６、４７、５７の化合物を含む好ましい化合物は、約５μＭから約０．５μＭのＥＣ50値を示した。例えば、実施例４９、５８の化合物を含むより好ましい化合物は、約０．５μＭ未満のＥＣ50値を示した。
【０１４６】
ｅＮＯＳ−転写に対する化合物の効果を、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく第２のアッセイで確認した。初代ヒト臍帯静脈コード皮細胞（Primary human umbilical vein cord endothelial cells）（ＨＵＶＥＣ）をそして標準的な方法により単離し、培養した。コンフルエント細胞を化合物と共に１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を定量的ウエスタンブロッティング法で測定した。化合物のインキュベーション後、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１％ＳＤＳ及びプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解バッファー中に溶解した。溶解物を標準変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、ニトロセルロース膜にブロットした。特異的な一次モノクローナル抗体（Transduction Laboratories, UK）及びアルカリホスファターゼ標識化二次抗体（Jackson Labs）を用いて特異的なｅＮＯＳタンパク質バンドを可視化し、そして化学蛍光検出方法に基づいて定量化した。
【０１４７】
また、式Ｉ及びＩａの化合物の効果は、以下の動物モデルにおいて調査することができる（動物実験は、ドイツの動物保護法（the German animal protection law）及び米国国立衛生研究所の実験動物の管理及び使用の指針（the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health）によって示された実験動物を使用するための指針に従って行なわれる）。
【０１４８】
動物及び処置（実験Ｂ−Ｄ）
ＡｐｏＥ及びｅＮＯＳ欠損マウス（C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を用いた。すべての動物は１０〜１２週齢、体重２２〜２８ｇであった。手術の３日前に、マウスを４群（ａｐｏＥ対照、ｎ＝１０〜１２）；試験化合物を用いたａｐｏＥ、ｎ＝１０〜１２；ｅＮＯＳ対照、ｎ＝１０〜１２）；試験化合物を用いたｅＮＯＳ、ｎ＝１０〜１２）に分け、そして標準齧歯動物食（standard rodent chow）（４％脂肪及び０．００１％コレステロールを含む；以下、プラセボ群として示される）又は標準齧歯動物食＋試験化合物（経口１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかを摂餌させた。
【０１４９】
Ｂ）ＡｐｏＥノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
コンピュータ化したテイル−カフシステム（tail−cuff system）（Visitech Systems,
Apex, Nc）を用いて覚醒マウスにおいて血圧を測定した。ＡｐｏＥ欠損マウス及びｅＮＯＳ欠損マウスを試験化合物で処置した後、プラセボ処理で得た結果と血圧を比較した。
【０１５０】
Ｃ）新生内膜（neointima）形成及びアテローム形成の阻害（大腿動脈カフ）
ＡｐｏＥ欠損マウスをそれぞれの化合物で（１０ｍｇ／ｋｇ／日 固形飼料中に圧縮）、３日処置した後、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射、続いてキシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物に麻酔をかけ、そしてMoroi et al.（J Clin. Invest. 101（1998）1225）に記載されたとおり大腿動脈の周りにカフを付けた。簡単には、左大腿動脈を切開する。ＰＥ ５０チュービングの非閉塞性の２．０ｍｍポリエチレンカフ（内径０．５６ｍｍ、外径０．９６５ｍｍ、Becton Dickinson, Mountain View, Ca）を動脈の周りに付け、２箇所で７−０の縫合糸で結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したが、カフは付けなかった。それぞれの化合物を用いた処置を、手術後１４日間継続した。それから、動物を犠牲にした。定量的ウェスタンブロット法によって血管型ｅＮＯＳ発現を測定するため大動脈を取り出した。両方の大腿動脈を取り出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィン中に包埋した。左大腿動脈のカフ部分から、及び右動脈の対応するセグメントから２０個の横断切片（１０μｍ）を切り出した。切片を標準ヘマトキシリン−エオジン染色にかけた。画像分析コンピュータプログラム（LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB）を用いて形態計測分析を行った。各横断切片について、内腔（lumen）、新生内膜及び中膜の面積（area）を測定した。このために、新生内膜を内腔と内弾性板との間の面積として定義し、そして中膜は内弾性板と外弾性板との間の面積として定義した。新生内膜の領域と中膜の面積との間の比率を新生内膜／中膜比として表した。化合物群で得た結果をプラセボ群で得たものと比較した。
【０１５１】
Ｄ）慢性処置におけるアテロームプラーク形成の予防
ＡｐｏＥ欠損マウスを固形飼料中に圧縮されたそれぞれの化合物で１６週間処置し、そして最終的に犠牲にした。大動脈を各マウスから摘出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィン中に包埋した。大動脈（大動脈弓から横隔膜まで）における脂質病変形成を介してプラーク形成を測定し、そしてオイルレッドＯ染色によって分析した。血管型ｅＮＯＳ発現におけるそれぞれの化合物の効果を定量するため、この実験では大腿動脈を用いた。化合物群で得た結果をプラセボ群で得たものと比較した。
【０１５２】
Ｅ）罹患したＡｐｏＥ欠損マウスにおける冠状動脈機能の改善
老齢雄野生型C57BL/6Jマウス（Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld）、及び６ヵ月齢、体重２８〜３６ｇのａｐｏＥ欠損マウス（C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を実験に用いた。マウスを３群（C57BL/6J（ｎ＝８）；ａｐｏＥ対照（ｎ＝８）；それぞれの化合物（ｎ＝８）によるａｐｏＥ）に分け、そして標準齧歯動物食（４％脂肪及び０．００１％コレステロールを含む）又は標準齧歯動物食＋それぞれの化合物（経口３０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかを８週間摂餌させた。マウスをペントバルビタールナトリウム（腹腔内１００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、心臓を素早く切除し、そして氷冷灌流バッファー中に置いた。大動脈にカニューレを挿入して灌流装置（Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany）につなぎ、一定の灌流圧６０ｍｍＨｇで直ちに起動させた。９５％Ｏ2及び５％ＣＯ2で平衡化した改変クレブスビカーボネートバッファーを用いて心臓に逆行様式で灌流し、３７．５℃に維持した。斜端小チューブ（beveled small tube）（ＰＥ ５０）を肺静脈に通して左心室に通し、そして心室壁を通して引き出し、先端（apex）において溝付きの末端（fluted end）により固定し、そして先端微圧計（tip−micromanometer）（Millar 1.4 French）につないだ。同じ肺静脈を通してカニューレを左心房に挿入し、そして心臓を一定のプレロード圧１０ｍｍＨｇ及びアフターロード圧６０ｍｍＨｇの作動モードに切り替えた。超音波流量プローブ（HSE/Transonic Systems Inc.）を用いて大動脈の流出及び心房の流入を連続的に測定した。冠動脈フローを心房フローと大動脈フローとの間の差分として算出した。すべての血流力学的データを、１０００Ｈｚのサンプリングレートでデジタル化し、専門のソフトウェア（HEM, Notocord）を用いてＰＣに記録した。
【０１５３】
心臓を３０分間安定化させた。すべての関数的血流力学的データは、定常状態中、そして体積及び圧負荷中に測定した。左心室の関数曲線は、プレロード圧を変化させることによって構築した。プレロード曲線を得るには、アフターロードを６０ｍｍＨｇに設定し、プレロードを５〜２５ｍｍＨｇの範囲にわたって５ｍｍＨｇ段階で調整した。圧及び体積負荷の間のベースライン状態で心臓を安定化させた。
【国際調査報告】
2010513341.tif 000051
2010513341.tif 000052