(57)【要約】糖尿病は、米国では１６００万人を悩ます慢性の代謝性障害であり、そのうちの２００万人を超す人々は、その最も重い型の小児糖尿病（また、若年性、Ｉ型、またはインスリン依存性糖尿病とも呼ばれる）を有する。ＩＩ型糖尿病（ＤＭ  ＩＩ）は、全糖尿病の８５〜９０％超を占め、米国および他の国々では重大な流行病として浮かび上がっている。本発明の好ましい実施形態は、合併症の治療および／または予防のための、またあるいは、高血圧、糖尿病、メタボリック症候群、肥満、および／または他の代謝性障害の患者における疾患の治療のための、新規な治療薬剤および薬剤併用、ならびに関連した方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、またはこれらの疾患のいずれかに関連する合併症の少なくとも１つを治療するための、シクレタニン組成物および第２薬剤を含む経口用製剤であって、ここでシクレタニン組成物は、プラス（＋）鏡像異性体、マイナス（−）鏡像異性体、またはこれら２つの鏡像異性体の非ラセミ混合物のいずれかである経口用製剤。
【請求項２】
疾患の合併症が、神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、網膜症、跛行、血管障害、勃起不全、耐糖能障害、肥満、高レベルのＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）、および心不全を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記脂質異常症が、高血中レベルのＬＤＬ、低血中レベルのＨＤＬ、または高血中レベルのトリグリセリドのいずれかである請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記第２薬剤が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記第２薬剤が、ＰＫＣのβアイソフォームの阻害剤である請求項１に記載の製剤
【請求項６】
前記第２薬剤が、ルボキシスタウリンである請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
ＰＫＣが疾患を引き起こす役割を果たす疾患の治療でのフロピリジン組成物の使用を含む疾患の治療方法。
【請求項８】
前記フロピリジンがシクレタニンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フロピリジン組成物が、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、および鏡像異性体の非ラセミ混合物から成る群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が、糖尿病である請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記糖尿病が、糖尿病の合併症を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖尿病が、糖尿病の微小血管合併症を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
疾患の治療のための異性体の一様でない混合物を含む治療組成物。
【請求項１４】
前記異性体が、立体異性体である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記異性体が、異なる有害事象プロファイルを有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記異性体が、血流に異なって吸収される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記異性体が、眼の前眼房または後眼房などの体液区画に異なって吸収される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記異性体が、組織中に異なって分配される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記異性体が、含まれる立体異性体の１つ以上に曝露されるようにする組織への異なる分配を受ける請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記異性体が、体内で異なって代謝される請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎症、血管症および神経障害などの糖尿病から生じる合併症、緑内障、アテローム性動脈硬化症、心不全、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、微量アルブミン尿症、跛行、黄斑浮腫／変性、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、硬皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連する他の疾患を治療するための方法であって、フロピリジン組成物と第２薬剤との有効量をそのような治療を必要とするヒトまたは動物の患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記フロピリジンが、シクレタニンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フロピリジン組成物が、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、および鏡像異性体の非ラセミ混合物から成る群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２薬剤が、利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥまたはアンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ誘発薬、アルドステロン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、バソプレシン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、混合アドレナリン／セロトニン作用薬およびＴ型カルシウムチャネル拮抗薬から成る群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
シクレタニン組成物が、プラス（＋）鏡像異性体、マイナス（−）鏡像異性体、またはこれら２つの鏡像異性体の非ラセミ混合物のいずれかである請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年７月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／８３１，０６６号、および２００６年７月１４日に出願された同第６０／８３０，８７３号、および２００６年１１月６日に出願された同第６０／８６４，５８７号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本願はまた、それぞれが、Ｃｏｒｎｅｔｔ、Ｈｅｎｓｌｅｙ、およびＦｏｒｓにより、それぞれ２００５年１月１３日に出願された、以下の米国特許出願の一部継続出願である：（１）「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｏｆ  ｃｉｃｌｅｔａｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ」と題する第１１／０３５，２３１号、（２）「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｏｆ  ｃｉｃｌｅｔａｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ」と題する第１１／０３５，３０８号、（３）「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｏｆ  ｃｉｃｌｅｔａｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ」と題する第１１／０３５，３２８号、および（４）「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｉｃｌｅｔａｎｉｎｅ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ」と題する２００６年５月２６日に出願された第１１／４４２，４４４号。これらの前記特許出願のそれぞれは、その全体が、参考として本明細書中に明確に援用される。本願はさらに、同時に出願された同時係属中の国際出願に関連する。
【０００３】
本発明の実施形態は、糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症およびその他の代謝性障害、ならびにこれらの疾患の関連合併症などの疾患の治療のための、シクレタニン単独の、または他の薬剤との併用による組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
糖尿病は、米国では１６００万人を悩ます慢性の代謝性障害であり、そのうちの２００万人を超す人々は、その最も重い型の小児糖尿病（また、若年性、Ｉ型、またはインスリン依存性糖尿病とも呼ばれる）を有する。ＩＩ型糖尿病（ＤＭ  ＩＩ）は、全糖尿病の８５〜９０％超を占め、米国および他の国々では重大な流行病として浮かび上がっている。
【０００５】
すべてのタイプの糖尿病を有する患者は、微小血管（網膜症、神経障害、腎症）および大血管（心臓発作、脳卒中、末梢血管疾患）病状から、かなりの罹病率と死亡率を有し、そのすべてが莫大な費用を伴う。例えば：ａ）増殖性網膜症（米国では、６５歳未満の人々の盲目の主な原因）、および／または黄斑浮腫が、末梢性および／または自律神経障害のように、２型糖尿病患者の約５０％に起こる。ｂ）糖尿病性腎疾患の発生は、民族性に依存して、１０％から５０％である。ｃ）糖尿病患者は、非糖尿病患者の割合の約３倍の心臓発作、脳卒中、および末梢血管障害を有する。糖尿病とその合併症を治療する費用は、毎年１０００億ドルを超えている。
【０００６】
インスリン非依存性真性糖尿病は、インスリ抵抗性や肥満、高血圧、および脂質異常症などの心血管系危険因子の一群（はじめて最近認識された症候群）を有する対象で特に発症し、「メタボリック症候群」と命名される（非特許文献１）。
【０００７】
ＷＨＯの定義に従い、インスリン抵抗性および／または耐糖能が以下の２つ以上の条件と共に存在しているなら、患者はメタボリック症候群に罹患している：１）減少した耐糖能または糖尿病；２）減少したインスリン感受性（背景集団に対する下部４分位数以下のグルコース摂取に相当する高インスリン血症の正常血糖状況下で）；３）増加した血圧（□１４０／９０ｍｍＨｇ）；４）増加した血漿トリグリセリド（□１．７ｍｍｏｌ／ｌ）および／または低ＨＤＬコレステロール（男性では＜０．９ｍｍｏｌ／ｌ；女性では＜１．０ｍｍｏｌ／ｌ）；５）中心部の肥満症（男性に対するウエスト／ヒップ比：＞０．９０および女性に対して＞０．８５）、および／または体格指数＞３０ｋｇ／Ｍ２）；６）微量アルブミン尿（尿アルブミン排泄：□２０μｇ／分またはアルブミン／クレアチニン比□２．０ｍｇ／ｍｍｏｌ。
【０００８】
耐糖能障害、それに続く初期および後期の２型糖尿病の時系列では、運動、ダイエット、および減量を含む非薬剤療法を早期に開始することが望ましい。さらに、糖尿病の微小血管および大血管合併症の発生率を減らすために、脂質代謝障害や高血圧のための薬剤療法も望ましい（非特許文献２；非特許文献３）。したがって、治療は、罹病率と死亡率を減らすために血糖、血圧、脂質および体重を同時に正常化することを目指さなければならないと考えられる。
【０００９】
一般に、メタボリック症候群（インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群）の管理に通常関連する３つの薬剤療法学的アプローチがある。これらは、１）血糖降下剤（例えば、経口抗糖尿病薬（ＯＡＤｓ）；およびインスリン）；２）抗高血圧薬；ならびに３）脂質低下剤の使用を含む。さらに、糖尿病合併症の特異的治療法のためには、多くの種類の薬剤（例えば、アルドース還元酵素阻害剤）が試験されたが、ほとんどの薬剤は承認されず、少数の薬剤が広範囲な治療に使用されてきたけれども、特に糖尿病の合併症を治療または予防することに使用される薬剤は、有用である場合がある。
【００１０】
薬剤の毒性は、ヒトや動物の治療をする際の１つの考慮事項である。薬剤の投与から生じる毒性の副作用は、微熱から死に至るまでの様々な状態を含む。治療プロトコルの利益が、治療に伴う潜在的危険を上回るとき、薬剤治療は通常実施される。施術者により調整される要因は、使用される薬剤の定量的および定性的効果だけでなく、薬剤が個体に提供されないときに得られる結果を含む。考慮される他の要因は、患者の体調、病期およびその進行歴、ならびに薬剤に伴う任意の既知の副作用を含む。
【００１１】
ＨｏｌｍａｎおよびＴｕｒｎｅｒ（非特許文献４）は、スルホニル尿素類が、血流中に存在する間、それらの連続的な作用により、生命を脅かす低血糖を引き起こす場合があると報告している。そのような作用は、心臓での筋細胞に影響を及ぼし、心臓不整脈の危険性を増大する可能性がある。他方、メトホルミンは、患者への長期間の投与の過剰用量により死をもたらす胃の機能不全と毒性を引き起こすことが知られている（非特許文献５）。グリタゾン（例えば、Ａｃｔｏｓ（登録商標）、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標）；チアゾリジンジオン類としても知られている）は、脂質を増加させる傾向がある。トログリタゾンは、貧血、吐き気、および肝臓毒性などの副作用を有することが知られている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）；それは、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（トログリタゾンと比べて、優れた安全性プロフアィルを有するグリタゾンフレットである）の参入後、間もなく市場から回収された。他の報告された有害事象は、呼吸困難、頭痛、渇き、胃腸障害、不眠、めまい、協調運動障害、混乱、疲労、痒み、発疹、血球数の変化、血清脂質の変化、急性腎不全、および口の乾きを含む。報告された更なる徴候は、トログリタゾンとの関係は知られていないが、動悸、温寒感覚、体の部位の腫脹、皮膚発疹、発作および高血糖を含む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ａｌｂｅｒｔｉ  Ｋ．Ｇ．，＆  Ｚｉｍｍｅｔ  Ｐ．Ｚ．１９９８  Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ  ７：５３９−５３
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｒ．ら、１９９８  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９８：２５１３−２５１９
【非特許文献３】Ｐｙｏｒａｌａ，Ｋ．ら、１９９７  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０：６１４−６２０
【非特許文献４】ＨｏｌｍａｎおよびＴｕｒｎｅｒら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｐｉｃｋｕｐ，Ｊ．Ｃ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌ．Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．４６２−４７６，１９９１
【非特許文献５】Ｉｎｎｅｒｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｊ．１９９６  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３４：１６１１−１６１３
【非特許文献６】Ｅｕｎｇ−Ｊｉｎ  Ｌｅｅら、１９９８  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｋｏｒｅａ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４５−３５９
【非特許文献７】Ｉｓｈｉｉ，Ｓ．ら、１９９６  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５；（Ｓｕｐｐｌ．２），１４１Ａ（ａｂｓｔｒａｃｔｓ）
【非特許文献８】Ｗａｔｋｉｎｇ，Ｐ．Ｂ．ら、１９９８  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３８：９１６−９１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、経口用製剤などの治療的に有益な製剤の様々な実施形態が開示され、それは、糖尿病、メタボリック症候群、および高血圧、ならびにこれらの疾患から生じる合併症の治療のための、シクレタニン単独の、または１つ以上の第２薬剤との併用の治療有効量を含む。本明細書における目的に対して、メタボリック症候群は、不順な代謝性健康状態に伴う現象のセットまたはサブセットを有し、通常、高血圧、肥満、耐糖能障害、および脂質（コレステロール、トリグリセリド）障害の疾患のいくつかの態様を含む症候群を含む。例えば、最近の米国のＮＩＨガイドラインは、メタボリック症候群を以下の基準のうちの３つ以上を満たす状態と定義している：腹部の肥満（男性で、胴囲＞４０インチまたは女性で、＞３５インチ）；グルコース耐糖能（空腹時血糖＞１１０ｍｇ／Ｄｌ）；血圧＞１３０／８５ｍｍＨｇ；高トリグリセリド（＞１５０ｍｇ／Ｄｌ）；および／または低ＨＤＬ（男性で、＜４０ｍｇ／Ｄｌまたは女性で、＜５０ｍｇ／Ｄｌ）。任意のこれらの前記の疾患または状態を有する患者への、そのような治療からの治療的利益は、限定されるものではないが、血糖を下げること、耐糖能を改善すること、血中脂質プロファィルを改善すること、血圧を下げること、および／またはこれらの疾患に関連した任意の合併症を治療することを含む。
【００１４】
本発明のシクレタニン組成物は、いくつかの任意の形態を取ることが可能である。いくつかの実施形態では、治療製剤のシクレタニンは、マイナス（−）鏡像異性体の単独、あるいはまた、プラス（＋）鏡像異性体の単独から成る。他の代替の実施形態では、シクレタニンは、シクレタニンの（−）および（＋）鏡像異性体の非ラセミ混合物から成ることができる。そのような非ラセミ混合物は、それぞれの鏡像異性体の相対的な割合で変動し得る。例えば、シクレタニンの割合は、約１部の（＋）鏡像異性体に対して約９９９部の（−）鏡像異性体の比率から、約９９９部の（＋）鏡像異性体に対して約１部の（−）鏡像異性体の比率まで変動し得る。
【００１５】
シクレタニンの（＋）および（−）鏡像異性体は、異なる予防的および治療的な性質を有するとの本発明者の提唱に本発明は従う。（＋）鏡像異性体は、主に利尿効果を有することが提唱され、実際に、（＋）鏡像異性体の高比率（そして、（−）鏡像異性体の低比率）を有するシクレタニン組成物は、ラセミ混合物に対していくつかの利点を有することが提唱されている。高（＋）鏡像異性体の非ラセミ混合物の投与は、例えば、シクレタニンのラセミ体の組み合わせ、または（＋）および（−）鏡像異性体の単独を含む製剤と比べて、より著しい利尿効果とカリウム低下効果をもたらす。さらに、高（＋）鏡像異性体の非ラセミ混合物は、シクレタニンの（＋）鏡像異性体だけを含有する製剤と比べて、あまり明白でないカリウム低下効果をもたらす。これに対して、（−）鏡像異性体は、主に血管弛緩効果を有する。高比率の（−）鏡像異性体と低比率の（＋）鏡像異性体とを含むシクレタニン組成物の投与は、ラセミ混合物よりも、著しい血管弛緩効果を有し、ラセミ体の組み合わせだけを含む製剤よりも、血糖および／または脂質（例えば、トリグリセリドおよびコレステロール）に対する有益な効果を示すことができる。また、（−）シクレタニンは、（＋）シクレタニンより大きな心臓保護効果を有することが示された。さらにまた、（＋）シクレタニンは、ラセミのシクレタニンの用量制限効果を担う；したがって、（−）シクレタニンと比較して（＋）シクレタニンの相対的な存在を減少させることは、治療的なシクレタニン製剤の最大耐用量を増やすことが期待される。その上、（−）シクレタニンは、肝循環を通る初回通過の過程で、より容易に代謝されるかもしれない。したがって、本発明の実施と一致して、（−）鏡像異性体は、耐用量能が増加することが期待される一方で、ラセミ混合物によって支持されたものより優れた、臓器保護、糖低下、および脂質低下の利点を提供し、鏡像異性体の異なるＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排出）は、有利にバランスを取ることが可能である。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、いろいろなシクレタニン組成物は、その製剤の唯一の治療剤である場合があり、他の実施形態では、第２薬剤または複数の第２薬剤を、シクレタニン組成物と共に含んでよい。本明細書で使用される場合、「第２薬剤」は、シクレタニン組成物以外の任意の薬剤を意味する；そのような「第２薬剤」は、この非シクレタニンクラスのメンバーである複数の薬剤を含み得る総称語である。そのような第２薬剤は、単独で、血糖を下げること、血中脂質プロファィルを改善すること、血圧を下げること、および／またはこれらの疾患を伴う任意の合併症を治療することのために有効な薬剤であることができる。多くの場合、シクレタニン組成物だけから成る製剤からの治療利益を受ける疾患と関連合併症または後遺症の範囲は、種々の鏡像異性体組成物のシクレタニンと第２薬剤の両方を含む製剤からの利益を受けるものと同じであると理解される。
【００１７】
本発明の１実施形態では、第２薬剤は、限定されるものではないが、スルホン尿素類、ビグアニン類、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、トリアゾロリジンジオン類およびメグリチニド類を含むグルコース低下剤（これは経口糖尿病薬とも称される）の群から選択される。第２薬剤がスルホニル尿素である場合は、それはグリメル、グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、メリジド、グリピジドおよびグリクラジドを含む群から選択されてよい。第２薬剤がビグアニンである場合は、それはメトホルミンおよびダイアホルミンを含む群から選択されてよい。第２薬剤がアルファ−グルコシダーゼ阻害剤である場合は、それは、ボグリボース；アカルボースおよびミグリトールを含む群から選択されてよい。第２薬剤がチアゾリジンジオンである場合は、それは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンを含む群から選択されてよい。第２薬剤がメグリチニドである場合は、それは、レパグリニドおよびナテグリニドを含む群から選択されてよい。
【００１８】
本発明の他の実施形態によれば、経口用製剤が開示され、それは、例えば、血中コレステロールを低下させることにより血中脂質プロファイルを改善する第２薬剤と併用したシクレタニンの治療有効量を含む。１つの特定の実施形態では、第２薬剤は、胆汁酸結合性樹脂、フィブラート、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸およびプロブコールを含む群から選択される。
【００１９】
なお更なる実施形態では、哺乳動物の糖尿病合併症またはメタボリック症候群を治療および／または予防する方法もまた開示され、そこでは、該方法は、シクレタニンの治療有効量と第２薬剤の血糖を低下させる量から成る経口用製剤を投与することを含む。例えば、第２薬剤は、スルホン尿素類、ビグアニン類、α−グルコシダーゼ阻害剤、トリアゾリジンジオン類およびメグリチニド類を含む経口治療剤の群から選択される。他の実施形態では、その方法は、心不全、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、跛行、黄斑浮腫／変性および勃起不全を含み得る糖尿病合併症を治療および／または予防するのにも適している。
【００２０】
その方法のバリエーションの１例では、シクレタニンの治療有効量は、前記の第２薬剤の副作用を緩和するのに十分である。もう一つの典型的なバリエーションでは、シクレタニンの治療有効量は、別の薬剤の効果または有効性、例えば、インスリンへの組織感受性を強化するのに十分である。他の実施形態では、シクレタニンと第２薬剤が類似した効果を発揮する場合、シクレタニンの治療有効量と第２薬剤の血糖を低下させる量は、相乗効果を生み出すのに十分であり、それにより、各薬剤単独の見かけの寄与よりも大きい結果となる。
【００２１】
別の実施形態では、哺乳類での高コレステロールと関連した状態または合併症を治療および／または予防するための方法が開示される。例えば、その方法は、シクレタニンの治療有効量と第２薬剤の脂質を低下させる量とから成る経口用製剤を投与することを含む。より具体的な例として、第２薬剤は、胆汁酸結合性樹脂、フィブラート、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸およびプロブコールを含む群から選択される。高コレステロールを伴う状態または合併症は、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞、高血圧および狭心症を含む。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、糖尿病やメタボリック症候群に加えて、高血圧やその合併症の治療に向けられる。例えば、先に述べたように、治療製剤は、第２治療薬剤を含まないシクレタニン組成物から成ることができ、あるいは、第２薬剤が含まれてもよい。シクレタニン組成物は、いろいろな鏡像異性体の形態を取ることが可能であり、例えば、シクレタニンは、非ラセミ混合物であってもよく、あるいは純粋な（＋）または（−）鏡像異性体のいずれかであってもよい。シクレタニンは、第２薬剤なしで、いろいろなメカニズムによる高血圧を治療するのに有効な治療法を構成する。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は経口治療製剤に関するものであり、それは、シクレタニン（内因性プロスタサイクリンのプロスタサイクリンアゴニストまたは誘発薬）の量と、血圧を下げる第２薬剤の量とを含む。別の実施形態では、経口治療製剤は、シクレタニンによって誘発される糸球体細胞中の環状ヌクレオチドレベルの増加を安定させるのに十分なＰＤＥ阻害剤の量をさらに含む。
【００２４】
経口治療製剤のさらに別の実施形態では、第２薬剤は、利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断剤、ＡＣＥまたはアンジオテンシン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ誘発薬、およびアルドステロン拮抗薬から成る群から選択される。特定の典型的な実施形態では、第２薬剤は、アムロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニトレンジピン、ミベフラジル、イスラジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含む群から選択されるカルシウム拮抗薬である。別の好ましいバリエーションでは、第２薬剤は、リシノプリル、（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）；Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標））、マレイン酸エナラプリル（Ｉｎｎｏｖａｃｅ（登録商標）；Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）；Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、シラザプリル（Ｖａｓｃａｃｅ（登録商標））、フォシノプリル（Ｓｔａｒｉｌ（登録商標）；Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、塩酸イミダプリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ（登録商標））、塩酸モエキシプリル（Ｐｅｒｄｉｘ（登録商標；Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、トランドラプリル（Ｇｏｐｔｅｎ（登録商標）；Ｏｄｒｉｋ（登録商標）；Ｍａｖｉｋ（登録商標））、およびペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）；Ａｃｅｏｎ（登録商標））を含む群から選択されるＡＣＥ阻害薬である。別の好ましいバリエーションでは、第２薬剤は、必ずしも限定されるものではないが、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、オルメサルタン（Ｂｅｎｉｃａｒ（登録商標））およびテルメサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））を含む群から選択されるアンジオテンシン受容体拮抗薬である。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、高血圧の糖尿病の哺乳動物での合併症を治療および／または予防するための方法が開示される。その方法は、シクレタニンの治療有効量と第２薬剤の血圧を下げる量とを含む経口用製剤を投与することを含む。１つのバリエーションでは、経口用製剤は、シクレタニンによって誘発される糸球体細胞中の環状ヌクレオチドレベルの増加を安定させるのに十分なＰＤＥ阻害剤の量をさらに含むことができる。
【００２６】
本方法の１つの特定の実施形態では、第２薬剤は、利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ誘発薬、およびアルドステロン拮抗薬を含む群から選択される。特定の典型的な実施形態では、第２薬剤は、アムロジピン、エホニジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニトレンジピン、ミベフラジル、イスラジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含む群から選択されるカルシウム拮抗薬である。別のバリエーションでは、第２薬剤は、リシノプリル、（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）；Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標））、マレイン酸エナラプリル（Ｉｎｎｏｖａｃｅ（登録商標）；Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）；Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、シラザプリル（Ｖａｓｃａｃｅ（登録商標））、フォシノプリル（Ｓｔａｒｉｌ（登録商標）；Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、塩酸イミダプリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ（登録商標））、塩酸モエキシプリル（Ｐｅｒｄｉｘ（登録商標；Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、トランドラプリル（Ｇｏｐｔｅｎ（登録商標）；Ｏｄｒｉｋ（登録商標）；Ｍａｖｉｋ（登録商標））、およびペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）；Ａｃｅｏｎ（登録商標））を含む群から選択されるＡＣＥ阻害薬である。別の好ましいバリエーションでは、第２薬剤は、必ずしも限定されるものではないが、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、オルメサルタン（Ｂｅｎｉｃａｒ（登録商標））およびテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））を含む群から選択されるアンジオテンシン受容体拮抗薬である。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、哺乳類の肥満（単独であるか、［恐らくより有力には］高血圧、脂質異常症、糖尿病または耐糖能障害などの他の合併症要因の存在下の）を治療および／または予防するための方法が開示される。その方法は、シクレタニンの治療有効量と第２薬剤の体重を減少させる量とから成る経口用製剤を投与することを含む。
【００２８】
本方法の１つの好ましい実施形態では、第２薬剤は、混合アドレナリン／セロトニン作用薬、リパーゼ阻害剤、およびカンナビノイド受容体拮抗薬を含む群から選択される。特定の典型的な実施形態では、第２薬剤は、混合アドレナリン／セロトニン作用薬（例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））、リパーゼ阻害剤（例えば、オリルスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、またはカンナビノイド受容体拮抗薬（例えば、リモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））である。
【００２９】
高血圧の糖尿病の哺乳動物での合併症を治療および／または予防するための方法の別の実施形態では、本方法は、トロンボキサン／ＰＧＩ２比をモニタリングするステップをさらに含み、そこでは、シクレタニンおよび／または第２薬剤の量が、約２０のトロンボキサン／ＰＧＩ２比をもたらすように調整されることができる。そのような高血圧性／糖尿病性の合併症は、発作、心筋梗塞、心不全、網膜症、神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、跛行、黄斑変性、および勃起不全を含み得る。
【００３０】
さらに別の実施形態では、経口治療用製剤が開示され、そこでは、製剤は、シクレタニンの腎臓保護量とカルシウムチャネル遮断剤（カルシウム拮抗薬とも呼ばれる）の血圧を下げる量を含む。別の代表的な実施形態としては、開示される経口治療用製剤は、シクレタニンの腎臓保護量とＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の血圧を下げる量とを含む。
【００３１】
高血圧糖尿病患者での腎症を治療および／または予防するための本発明方法の１つの実施形態が、また開示される。この方法は、例として、シクレタニンの腎臓保護量とカルシウム拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤の血圧を下げる量および／またはＰＫＣ阻害剤などの糖尿病合併症を治療するのに有効な薬剤の量（それはそれが適用される状況では治療的である）を患者に投与することを含む。シクレタニンの腎臓保護量は、例えば、腎臓保護が血糖および／または収縮期血圧における重大な有害な変化が起こらないように選択される。
【００３２】
本方法の１つの実施形態では、第２薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤を含む群から選択される。１つのバリエーションでは、第２薬剤は、リシノプリル、（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）；Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標））、マレイン酸エナラプリル（Ｉｎｎｏｖａｃｅ（登録商標）；Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）；Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、シラザプリル（Ｖａｓｃａｃｅ（登録商標））、フォシノプリル（Ｓｔａｒｉｌ（登録商標）；Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、塩酸イミダプリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ（登録商標））、塩酸モエキシプリル（Ｐｅｒｄｉｘ（登録商標；Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、トランドラプリル（Ｇｏｐｔｅｎ（登録商標）；Ｏｄｒｉｋ（登録商標）；Ｍａｖｉｋ（登録商標））、およびペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）；Ａｃｅｏｎ（登録商標））を含む群から選択されるＡＣＥ阻害薬である。別の好ましいバリエーションでは、第２薬剤は、必ずしも限定されるものではないが、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、オルメサルタン（Ｂｅｎｉｃａｒ（登録商標））およびテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））を含む群から選択されるアンジオテンシン受容体拮抗薬である。
【００３３】
特定の実施形態では、第２薬剤は、ルボキシスタウリン（メシル酸ルボキシスタウリン、「ＲＢＸ」、およびＬＹ３３３５３１と様々に呼ばれる）などのＰＫＣ阻害剤である。この化合物は、プロテインキナーゼＣアイソザイム、ＰＫＣβＩ（ＩＣ５０＝４．７Ｎｍ）とＰＫＣβＩＩ（ＩＣ５０＝５．９Ｎｍ）の強力な選択的阻害剤である。この化合物の分子量は、４６８．６である；その化学式は、Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３．ＨＣｌである；その化学名は、（Ｓ）−１３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０，１１，１４，１５−テトラヒドロ−４，９：１６，２１−ジメテノ−１Ｈ，１３Ｈ−ジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］−オキサジアザシクロヘキサデセン−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩である。他の研究者によって最も研究された１日用量は、３２ｍｇ／日（経口）から６４ｍｇ／日（経口）の範囲である。本発明の実施形態により提供されるように、シクレタニン組成物との併用での適切な用量は、通例の用量レベルより低くなるようであり、当業者に周知のアプローチにより決定される。
【００３４】
さらに別の実施形態では、経口治療用製剤が開示され、そこでは、製剤はシクレタニンおよび糖尿病の合併症を予防または治療する際に有効な薬剤の有効量または治療量を含む。この場合、糖尿病の合併症は、例として、心不全、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、跛行、黄斑浮腫／変性、および勃起不全を含むことができる。
【００３５】
本方法の１つの特定の実施形態では、第２薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤を含む群から選択される。１つのバリエーションでは、第２薬剤は、リシノプリル、（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）；Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標））、マレイン酸エナラプリル（Ｉｎｎｏｖａｃｅ（登録商標）；Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）；Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、シラザプリル（Ｖａｓｃａｃｅ（登録商標））、フォシノプリル（Ｓｔａｒｉｌ（登録商標）；Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、塩酸イミダプリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ（登録商標））、塩酸モエキシプリル（Ｐｅｒｄｉｘ（登録商標；Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、トランドラプリル（Ｇｏｐｔｅｎ（登録商標）；Ｏｄｒｉｋ（登録商標）；Ｍａｖｉｋ（登録商標））、およびペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）；Ａｃｅｏｎ（登録商標））を含む群から選択されるＡＣＥ阻害薬である。別の実施形態では、第２薬剤は、必ずしも限定されるものではないが、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、オルメサルタン（Ｂｅｎｉｃａｒ（登録商標））およびテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））を含む群から選択されるアンジオテンシン受容体拮抗薬である。更なる実施形態では、第２薬剤は、ＰＫＣ阻害剤であり、より詳しくは、ルボキシスタウリン（イーライ・リリー製品番号ＬＹ３３３５３１）などのＰＣＫのβアイソフォーム阻害剤である。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、患者の高血圧を治療および／または予防する方法が開示される。１つの実施形態では、本方法は、シクレタニンを肺へエアゾール送達経由で投与し、利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ誘発薬、およびアルドステロン拮抗薬から成る群から選択される第２抗高血圧薬を投与することを含む。
【００３７】
本発明方法のいろいろな実施形態では、シクレタニンの治療有効量は、第２薬剤の副作用を軽減するのに十分である。本方法のもう１つの態様では、シクレタニンと第２薬剤の量は、相乗的な抗高血圧効果を生じるのに十分である。さらにもう１つの態様では、シクレタニンの添加は、第２薬剤の作用の持続を強化するか、または第２薬剤に対する耐性の進展を減らす。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
併用療法と製剤、一般的な考察
本発明の実施形態では、併用療法は、糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、肥満、脂質異常症、および疾患の経過中に続いて起こる合併症の治療に対して開示される。本発明のいくつかの実施形態または治療的な実施形態の適用では、治療利益は、疾患を予防するか、またはその進行を遅らせることの利益である。糖尿病とメタボリック症候群の顕著な特徴は、高血糖（血糖の高レベル）または（メタボリック症候群の場合には時々）耐糖能障害である。高いグルコースレベルまたは耐糖能障害は、正常値に比べて、絶食状態でグルコースまたはインスリンの高い基礎レベルとして現れる場合があり、あるいはグルコース負荷後、より高い、より持続したレベルとして現れる場合がある。疾患の徴候は、血糖を下げる薬剤の投与によって対処することができるので、メタボリック症候群の糖尿病患者を治療するのに使用される薬剤は、血糖を下げる、または耐糖能を強化する薬剤と呼ぶことができる。これらの薬剤は、糖尿病について記述し、経口で服用されるので、それらはまた、経口抗糖尿病薬または経口抗糖尿病薬剤と呼ばれることもある。
【００３９】
プロスタサイクリン類、それらの作用メカニズム、およびそのような作用の治療的な利点は、以下にさらに記述される。本発明の実施形態は、シクレタニンは他のメカニズムにより同様に作用するかもしれないが、プロスタサイクリンの誘発薬としてシクレタニンを利用する。シクレタニンは、標準的な合成手順の過程では、予想通りに、プラス（＋）およびマイナス（−）鏡像異性体の等比率のラセミ混合物として生じるが、しかし、本発明の実施形態は、プラス（＋）またはマイナス（−）鏡像異性体のどちらかを純粋に含む製剤、ならびに例えば、約９９％（＋）鏡像異性体：約１％（−）鏡像異性体の比率を有する製剤から、約１％（＋）鏡像異性体：約９９％（−）鏡像異性体の比率を有する製剤の範囲にわたり、相対的な比率で変動し得る非ラセミ混合物を有する製剤を含む。
【００４０】
本発明の実施形態の態様として、活性である、薬剤または活性薬剤の異なる異性体が利用されるが、しかし、そこでは異性体は異なる治療効果を有する。そのような薬剤組成物の治療効果は、異なる比率で立体異性体を含む組成物を投与することにより増強させることが可能である。本発明の実施形態は、相互の異性体を含み、そこでは異性体は立体異性体であって、例として、幾何異性体、ジアステレオマー、および鏡像異性体を含む。本発明の実施形態は、構造異性体や幾何異性体を含む他のタイプの異性体をさらに含む。
【００４１】
相互の異性体の一定でない混合物の治療的応用は、以下の例（これに限定されない）を含む多数の多様な効果を生み出すことができる。
【００４２】
１．増加した最大耐用量。
【００４３】
２．特定の治療状況での好ましくない可能性のある特定の作用を減らすこと、または制限された利用を減少させること。
【００４４】
３．特定の望ましい治療効果の増強。
【００４５】
４．吸収、分布、排出または代謝の異なる速度または最大レベルのバランスを取るか、あるいはそれに対処すること。組成物中の異性体のそのような異なる薬剤動態学的処理は、（ａ）作用の発現を加速すること、（ｂ）特定の標的組織または器官への比例的または絶対的な送達を増加させること、および／または（ｃ）特異な初回通過肝代謝を受ける異なる立体異性体の血流への送達を均等化するか、あるいは調整すること、のいずれかの様々な結果をもたらす。
【００４６】
本発明の治療実施形態のいくつかの実施形態または適用では、治療利益は、疾患を予防すること、またはその進行を遅らせる利益である。典型的には、本発明の実施形態は、ヒト患者または対象に対する治療製剤として使用される；これらの製剤は、進行または重症度の任意の段階の進行中の疾患の治療に適しているのみならず、糖尿病、心臓病、または高血圧などの疾患の進展に関して危険であると医学的に考えられる患者の予防に適している。本発明の実施形態は、また、獣医学用途にも適用可能である。本発明の製剤の代表的な実施形態は、経口使用である；他の実施形態は、注射、静脈内投与、および任意の形態の非経口投与を含む任意の従来の投与様式による投与のためのものである。本発明の製剤の実施形態は、生理活性物質の有効性または生物学的利用能を助長する非医薬構成成分（つまり、非フロピリジンおよび非第２治療剤）を含むことができる。製剤へのそのような添加剤は、吸収増強剤、組織選択性増強剤、組織接着性増強剤、高分子、および安定性や生物学的利用能、インビボでの半減期、効果の持続、および／または適切な標的組織への薬剤送達の有効性を改善するための他の薬剤を含むことが可能である。
【００４７】
フロピリジン組成物
本発明の実施形態は、シクレタニン化学名：±−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−メチルフロ−［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール）またはプラス（＋）−およびマイナス（−）鏡像異性体（以下を参照）の相対的存在により変動する他のフロピリジンの組成物を含む。これらの変動組成物は、さまざまな疾患の対象を治療するために、単一療法として、あるいは第２薬剤との併用療法として使用されてよい。概括すると、鏡像異性体プロファイルと共に変動するこうした組成物は、以下の形態を取ることができる：
１．純粋な（＋）シクレタニンまたは他のフロピリジン鏡像異性体、
２．シクレタニン（ＮＲＣ）および他のフロピリジン類の非ラセミ組成物であって、それは、（＋）シクレタニンまたは他のフロピリジンと（−）シクレタニンまたは他のフロピリジンとの混合物を含み、そこでは（−）に対する（＋）の比率が１：１より大である、
３．ラセミのシクレタニン：（＋）シクレタニンまたは他のフロピリジンおよび（−）シクレタニンまたは他のフロピリジンの混合物であって、そこでは（−）に対する（＋）の比率が１：１である、
４．非ラセミのシクレタニン（ＮＲＣ）または他のフロピリジンであって、それは、（＋）シクレタニンまたは他のフロピリジンと（−）シクレタニンまたは他のフロピリジンとの混合物を含み、そこでは（−）に対する（＋）の比率が１：１より小である、および
５．純粋な（−）シクレタニンまたは他のフロピリジン鏡像異性体。
【００４８】
鏡像異性体組成物が「純粋」であるということは、「実質的に純粋」、すなわち、標準の分析方法で純粋であることを意味し、それはその方法におけるそれぞれの誤差の幅を含む。非ラセミ混合物の場合、（＋）対（−）の比率が、１：１より小さいか、または大きい様々な実施形態では、相対的な存在での広範囲を意味し、例えば、約１％（＋）：約９９％（−）の間の極端から約９９％（＋）：約１％（−）の他の極端へ変動する比率の範囲を意味する。さらに詳細には、（−）鏡像異性体：（＋）鏡像異性体の比率は、例えば、約９５：５、約９０：１０、約８０：２０、約７０：３０、約６０：４０、約５５：４５、約４０：６０、約３０：７０、約２０：８０、約１０：９０、または約５：９５であってよい。他の実施形態は、これらの比率の変化を含むことが可能であり、それの大体の中間範囲を占める。
【００４９】
本発明の実施形態は、シクレタニン以外のフロピリジン類による治療を含む。そのような１例は、（＋／−）３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチルフロ−［３，４−ｃ］ピリジンである。この化合物は、ラセミ混合物で製造することができ、精製された鏡像異性体の状態で、あるいは秤量された非ラセミ鏡像異性体混合物で使用することができる。他のフロピリジン化合物は、例えば、Ｇａｒａｙら（「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋ＋  ｆｌｕｘｅｓ  ｂｙ  ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ」；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３，＃１３，２０１３−２０２０，１９８４）によって同定された。
【００５０】
フロピリジン系経口用製剤の実施形態の１日用量は、シクレタニン分子量規格化量で約２５ｍｇから約１０００ｍｇを含む。特に、１日用量は、約７５ｍｇと約４００ｍｇの間の範囲である。さらに詳しくは、１日用量は、約１００ｍｇと約３００ｍｇの間の範囲である。
【００５１】
当業者は、フロピリジン類を属として、そして他のフロピリジン化合物または種が存在することを認識するであろうし、さらに他の新規化合物が将来合成され得ることを認識するであろう；そのようなフロピリジン類およびそれらの誘導体の全ては、上記したように、本発明の実施形態として包含される。本発明の実施形態は、２つ以上のフロピリジンを含む組成物をさらに含み、各々は、本明細書に記載する総１日用量の制約内で他と独立して総用量レベルで存在し、上記５つの鏡像異性体プロファイルの１つとしてそれぞれ存在することが可能である。本発明により提供される医療組成物の実施形態は、たとえ代謝物が現在、知られていなくても、本明細書で記述された用量レベルでのフロピリジン類の投与後に体内で生成するフロピリジン類の代謝物をさらに含む。そして、本発明の治療の実施形態の方法は、そのような代謝物の医学的に有益な効果を受けることを含む。
【００５２】
本発明の治療の様々な実施形態は、記述した用量でのフロピリジン組成物の投与に加えて、投与されたフロピリジン類の代謝物の患者の体内での生成をさらに含み、そこでは、そのような代謝物は、それ自身、医学的に有益な効果を担うか、またはそれに貢献することが可能である。本発明の実施形態により提供されるように、製剤およびそのような製剤での治療の方法は、実務が現在認められている標準の領域で働いている信頼できる専門家によって測定されるか、または評価されるように、あるいは本発明の治療が提供される認識力があって分別のある患者により知覚されるように、治療が高血圧の前記の任意の型と関連した任意の臨床徴候または兆候において臨床的に明らかな改善をもたらすとき、治療的に十分であるか、または有効であると理解される。
【００５３】
本発明の実施形態では、併用療法は、単一錠剤形態、単一カプセル形態、または他の併用用量形態で一定用量（それぞれの成分の）を含む。１つの例では、単一錠剤内の療法の組み合わせは、治療計画を簡素化して、その結果、患者の服薬遵守を支持することを意味する。さらに、１例として、治療計画のための簡便化の適正水準の支持に基づき、互いと比較して併用薬剤の用量が固定される。互いに比較して適切に固定される用量の確立は、総用量における変動をさらに可能とする。それが高用量レベルで起こる場合がある無用の副作用を引き起こすものより低い個々の薬剤の用量の適用を可能にするという点で、併用療法は、一般に、適正水準用量を支持する。さらに、広く定められた一般の利益に対して作用するが、異なる作用メカニズムにより作用する併用薬剤の場合、相乗的な治療効果が起こる場合がある。相乗効果は、一般に、併用される個々の薬剤のそれぞれのメカニズムの理解だけに基づいては、本質的に予想できない。
【００５４】
本発明の治療の実施形態は、プロスタサイクリン、または特にそのアゴニストもしくは誘発薬（特に一酸化窒素のアップレギュレーション経由）を含み、例えば、シクレタニンの、スルホン尿素類、ビグアニン類、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン類（グリタゾン）およびメグリチニド類から選択される経口抗糖尿病薬との併用による組成物が挙げられ、表１に記載される。
【００５５】
【表１】
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そのような治療において使われる既存の経口抗糖尿病薬は、古典的なインスュリン分泌性薬剤であるスルホニル尿素類（Ｌｅｂｏｖｉｔｚ  Ｈ．Ｅ．１９９７“Ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ”．Ｉｎ：Ｅｌｉｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｉｆｋｉｎ’ｓ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｄ．Ｊ．Ｐｏｒｔｅ  ａｎｄ  Ｒ．Ｓ．Ｓｈｅｒｗｉｎ，Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，ｐ．７６１−７８８）を含む。それらは、Ｋ＋ＡＴＰ−感受性チャネルの閉鎖を介してインスリン産生β細胞上のスルホニル尿素受容体を刺激することにより主に作用する。
【００５６】
カルボイ（ｃａｒｂｏｙｓ）などのα−グルコシダーゼ阻害剤は、血糖の食後の増加を減らすことに効果的であることも示された（Ｌｅｆｅｖｒｅら、１９９２  Ｄｒｕｇｓ  ４４：２９−３８）。肥満糖尿病で主に使用される別の治療は、ビグアニド系のメトホルミンである。
【００５７】
実施形態に含まれ、上記した併用療法において有用な化合物、および該化合物を製造する方法は、知られており、これらのいくつかは、１９９３年６月２９日に発行された米国特許第５，２２３，５２２号：１９９２年７月１２日に発行された米国特許第５，１３２，３１７号；１９９２年６月９日に発行された米国特許第５，１２０，７５４号；１９９１年１０月２９日に発行された米国特許第５，０６１、７１７号；１９９０年１月３０日に発行された米国特許第４，８９７，４０５号；１９８９年１０月１０日に発行された米国特許第４，８７３，２５５号；１９８７年８月１８日に発行された米国特許第４，６８７，７７７号；１９８６年２月２５日に発行された米国特許第４．５７２、９１２号：１９８１年９月１日に発行された米国特許第４，２８７，２００号；１９９１年３月２６日に発行された米国特許第５，００２，９５３号；米国特許第４，３４０，６０５号、第４，４３８，１４１号；第４，４４４，７７９号；第４，４６１、９０２号；第４、７０３，０５２号；第４，７２５，６１０号；第４，８９７，３９３号；第４，９１８，０９１号；第４，９４８，９００号；第５，１９４，４４３号；第５、２３２，９２５号；および第５，２６０，４４５号；ＷＯ９１／０７１０７；ＷＯ９２／０２５２０；ＷＯ９４／０１４３３；ＷＯ８９／０８６５１；および特開平４−６９３８３に開示されている。上記の特許刊行物の各々は、ここに引用することによりその全体が取り込まれる。他の実施形態では、これらの交付済み特許と出願に開示された化合物は、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、および高脂血症の治療のための治療薬として有用である。これらの交付済み特許の教示は、引用することによりその全体が本明細書に取り込まれる。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、併用療法は、糖尿病およびメタボリック症候群を治療するために開示され、それは、プロスタサイクリン、そのアゴニスト、またはその誘発薬（特に一酸化窒素のアップレギュレーション経由）、特にシクレタニンと、血中脂質低下剤とを組み合わせることを含む。一般に、糖尿病やメタボリック症候群の患者の脂質プロファイルは、脂質、例えば、血中での総コレステロール、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、および（特に）トリグリセリドの高いレベルを有する；これらのレベルを下げることが治療の目的である。しかし、血中脂質のいくつかの種類に関して、例えば、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）の場合は、高レベルは、低レベルより望ましい。いくつかのタイプの診断分析では、ＨＤＬに対する低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）の比率、またはＨＤＬに対するトリグリセリドの比率がモニターされる。したがって、ＨＤＬの低レベルは、相対的に考慮されてよく、絶対的なそのレベルにもかかわらず、ＨＤＬは、ＬＤＬのレベルと比較して低い。そのように、血中での脂質とリポ蛋白のプロファィルの改善は、互いの脂質分子の相対的比率を取る。表２は、血中脂質を下げる際に治療的に有用な、また血中脂質プロファイルを改良する際に、より一般的に有用な多くの薬剤を記載する。
【００５９】
【表２】
2010533650.tif 000003
本発明の実施形態では、高血圧の治療のための、特に、高血圧性糖尿病患者における腎症、跛行、狭心症などの高血圧の臨床結果を治療および／または予防するための併用療法が開示される。そのような実施形態は、プロスタサイクリン、そのアゴニストまたはそれらの誘発薬（特に一酸化窒素のアップレギュレーションを経由）を含み、より詳しくは、シクレタニンと抗合併症の薬剤（例えば、プロテインキナーゼＣ阻害剤ルボキシスタウリン［ＬＹ３３３５３１］）または利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩｌ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬（特にアムロジピンなどの第２世代の持続性カルシウムチャネル遮断剤）、一酸化窒素（ＮＯ）誘発薬、およびアルドステロン拮抗薬から成る群から選択される第２の血圧降下薬と組み合わせた組成物を含む（参照：表３）。
【００６０】
【表３−１】
2010533650.tif 000004
【００６１】
【表３−２】
2010533650.tif 000005
併用は、本明細書での教示に従って処方されて、どちらかの薬剤の単独でもたらされる有益な効果を越える臨床的な利益を提供することができる。そのような高められた臨床的有益性は、作用の異なる機序および／または薬剤の相乗的な相互作用に関連するのかもしれない。
【００６２】
１つの実施形態では、併用療法は、プロスタサイクリンに加えて、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を含み、それはｃＡＭＰ（プロスタサイクリンの第２メッセンジャー）を安定化させ、プロスタサイクリン拮抗薬または誘発薬の血管拡張作用および／または腎保護作用を増幅し得る。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとアムロジピンを含む。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）を含み、後者はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のリガンドであることが知られている。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストを含み、限定されるものではないが、以下の１つ以上のタイプのアゴニストを含む：α、γ、およびδ。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとスルホン尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、メリジド、グリピジド、グリクラジド）を含む。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとメグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）を含む。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンとビグアニド（例えば、メトホルミン、ダイアホルミン）を含む。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンと脂質低下剤を含む。別の実施形態では、併用療法は、シクレタニンと抗合併症薬剤（例えば、ＬＹ３３３５３１（ルボキシスタウリン）など）を含む。
【００６３】
別の実施形態では、併用療法は、一定用量（各成分の）、経口投薬製剤（例えば、単一錠剤、カプセルなど）を含み、それは最小の副作用で、全身作用（血圧降下、臓器保護、グルコース低下、脂質低下など）を提供する。本発明の実施形態に従って一定用量の併用療法を使用するための根本的理由は、血圧降下薬、例えば、シクレタニン（これはまた、血糖、トリグリセリドおよびＬＤＬを下げ、その一方で１日に１回または２回服用する単一錠剤またはカプセルを用いることにより服薬遵守を強化する）を使うことによって十分な血圧コントロールを得ることである。異なる薬剤の低用量を使用することは、また、合剤錠の個々の成分の最大用量で生じる臨床効果および代謝効果をできるだけ少なくすることができる。
【００６４】
作用の２つの異なるメカニズムから生じる利点に加えて、いくつかの合剤は潜在的に相乗効果を生み出す。例えば、Ｖａａｌｉ  Ｋ．ら、１９９８（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３６３：１６９−１７４）は、β２アゴニストのサルブタモールは、マイクロモル濃度のＮＯ供与体ＳＮＰおよびＳＩＮ−１と併用して、モルモット気管平滑筋のメタコリン誘発収縮で相乗的な弛緩を引き起こしたと報告した
別の実施形態では、併用が処方されて、薬剤の１つまたは両方の減少した副作用に関連する高められた臨床的有益性を発生させることが可能である。例えば、最も一般的に処方されるカルシウムチャネル遮断剤であるアムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ  Ｒ（登録商標））などのカルシウム拮抗薬の１つの重大な副作用は、脚と足首の浮腫である。対照的に、シクレタニンは、下肢の浮腫で著しい、大きな改善を引き起こすことが証明された（Ｔａｒｒａｄｅら、１９８９  Ａｒｃｈ  Ｍａｌ  Ｃｏｕｅｒ  Ｖａｉｓｓ  ８２  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ．４：９１−７）。このように、それらの明瞭な抗高血圧作用に加えて、シクレタニンとアムロジピンの併用は、特に下肢での浮腫が減少する結果、有益である場合がある。別の例では、アルドステロン拮抗薬は、高カリウム血症を引き起こし、そして、高用量のシクレタニンは、カリウム排出をもたらすことが可能である。したがって、シクレタニンとアルドステロン拮抗薬の併用は、高カリウム血症（アルドステロン阻害剤単独での潜在的副作用）を軽減することが可能である。さらに別の例では、チアゾリジンジオン類（グリタゾンとしても知られる）は、米国ではロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））の２つが市販されており、血糖を下げるのに有効であるが、ＬＤＬに対して異なる効果を有する。Ａｃｔｏｓ（登録商標）は、ＬＤＬを減少させる傾向があるのに対して、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）は、ＬＤＬを増加させる傾向がある（Ｖｉｂｅｒｔｉ  Ｇ．Ｃ．２００３  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  ５７：１２８−３４；Ｋｏ  Ｓ．Ｈ．ら、２００３  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５２：７３１−４；Ｒａｊｉ  Ａ．ら、２００３  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２６：１７２−８）。チアゾリジンジオン類はまた、体重増加と体液貯留を引き起こすことが知られている。シクレタニンとチアゾリジンジオン類の併用は、その周知の化合物の作用メカニズムの違いにより脂質代謝と体液貯留をコントロールすると想定される。そのうえ、チアゾリジンジオン類は、肝細胞毒の傾向がある。本発明の組成物は、同程度のインスリン増感とグルコース調節を達成するのに必要なチアゾリジンジオン類の用量を下げるのを可能にし、その結果、肝毒性の危険を減少させる。
【００６５】
プロスタサイクリン類
広い意味で、本発明の実施形態のシクレタニン組成物により誘発されるプロスタサイクリン種は、血管拡張作用を示す任意のエイコサノイドを含む。しかしながら、トロンボキサン類などのいくつかのエイコサノイド類は、反対の血管収縮作用を有し、したがって、本発明の製剤では特には使用されないであろう。エイコサノイド類は、本明細書ではアラキドン酸由来の酸素化された、内因性の不飽和脂肪酸のクラスとして定義される。エイコサノイド類は、プロスタノイド類（これは、プロスタグランジン類、プロスタサイクリン類、およびトロンボキサン類を含む化合物群をまとめて指す）、ロイコトリエン類、およびヒドロキシエイコサテトラエン酸化合物を含む。それらは、体中の機能を変えることなく合成部位の近くで作用するホルモン様の物質である。
【００６６】
プロスタノイド類（プロスタグランジン類、プロスタサイクリン類、およびトロンボキサン類）は、生理学的なプロセスのさまざまの群の非常に強力なメディエータであるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路を経由する不飽和の２０−炭素脂肪酸、主としてアラキドン酸に由来する成分群のいずれかである。プロスタグランジン類（ＰＧｓ）は、例えば、ＰＧＥ２のように、炭化水素骨格上にある置換基の種類を示すためにＡからＩの文字の１つ、および、炭化水素骨格上の２重結合の数を示すために下付き文字（１、２または３）を付記することにより称される。主に天然に存在するプロスタグランジン類は、すべて、２個の２重結合を有し、アラキドン酸（５，８，１１，１４エイコサテトラエン酸）から合成される。その１系列と３系列は、アラキドン酸よりも、１個少ない２重結合（８，１１，１４エイコサトリエン酸）または１個多い２重結合（５，８，１１，１４、１７エイコサペンタエン酸）を有する脂肪酸を用いる同じ経路により産生される。プロスタグランジン類は、細胞内第２メッセンジャー環状ＡＭＰ（そして、ある場合には、環状ＧＭＰ）のレベルの増加をもたらす特定の細胞表面受容体に結合することにより作用する。環状ＡＭＰ増加で生じる効果は、特定の細胞型に依存する。ある場合には、正のフィードバック効果もある。増加した環状ＡＭＰは、プロスタグランジン合成を増加させて、さらに、環状ＡＭＰの増加につながる。
【００６７】
プロスタグランジン類は、細胞活性を調節する様々な役割を有し、特に、脈管系で血管拡張剤として作用し、肺で気管支拡張と共に血管収縮または血管拡張を引き起こし、痛覚過敏剤として作用する炎症応答において役割を有する。プロスタグランジン類は、肺で急速に分解され、したがって、循環系では持続しない。
【００６８】
ＰＧＩ２としても知られるプロスタサイクリンは、プロスタグランジンエンドペルオキシド、ＰＧＩ２から形成された不安定なビニルエーテルである。ＰＧＩ２のプロスタサイクリンへの変換は、プロスタサイクリン合成酵素により触媒される。合成の２つの主要部位は、静脈と動脈である。プロスタサイクリンは、血管内皮で主として産生され、血管緊張と血小板凝集の局所的調節で重要な阻害的役割を果たす。プロスタサイクリンは、トロンボキサンＡ２の効果と反対の生物学的特性を有する。プロスタサイクリンは、血管拡張剤であり、血小板凝集の強力な阻害剤であるのに対して、トロンボキサンＡ２は、血管収縮剤であり、血小板凝集の促進剤である。これらの２つのエフェクタの活性の間の生理的なバランスは、健全な血液供給を維持するのにおいて恐らく重要である。
【００６９】
提示される併用療法の１態様では、プロスタサイクリン薬剤と第２治療剤の相対的な用量および投与頻度は、トロンボキサン／ＰＧＩ２比をモニターすることによって、最適化することが可能である。実際に、この比率は、健常個体と比べて、糖尿病患者ではかなり増加し、網膜症の糖尿病患者ではさらに大きく増加することが観察された（Ｈｉｓｈｉｎｕｍａら、２００１  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ６５（４）：１９１−１９６）。トロンボキサン／ＰＧＩ２比は、Ｈｉｓｈｉｎｕｍａら、２００１に詳細に記述されているように、１１−デヒドロ−トロンボキサンＢ２および２，３−ジノル−６−ケト−プロスタグランジンＦ１α（トロンボキサンＡ２とプロスタサイクリンの尿中代謝物）の尿中レベル（ｐｇ／ｍｇ）をそれぞれ測定することにより決定される。Ｈｉｓｈｉｎｕｍａらは、健常個体でのトロンボキサン／ＰＧＩ２比は、１８．４±１４．３．であることを見出した。対照的に、糖尿病患者では、トロンボキサン／ＰＧＩ２比は、５２．２±４４．７であった。さらに、トロンボキサン／ＰＧＩ２比は、網膜症などの微小血管合併症を示している糖尿病患者では、さらに高かった（７５．０±６７．８）。したがって、相対的な用量および投与頻度の最適化は、約５０未満の、特に約２０と５０の間の、そして、最も特に約２０のトロンボキサン／ＰＧＩ２比を目標とする。処置医は、また、当業者によく知られているように、血糖、血圧、脂質プロファィル、凝固障害および／または過剰出血を含むいろいろな指標をモニターすることができる。
【００７０】
プロスタサイクリンアゴニスト：
プロスタサイクリンは、不安定であり、６−ケトプロスタグランジンＦ１α（６−ケト−ＰＧＦ１α）への自発的加水分解を受ける。インビトロでのこの反応の研究は、プロスタサイクリンが約３分の半減期を有することを証明した。その低い安定性のため、いくつかのプロスタサイクリン類似体が合成され、可能性のある治療化合物として研究された。最も強力なプロスタサイクリンアゴニストの１つは、イロプロスト（ＰＧＩ２の構造的に関連した合成類似体）である。シカプロストは、密接にイロプロストに関連して、高度の組織選択性を有する。他のプロスタサイクリン類似体は、ベラプロスト、エポプロステノール（Ｆｌｏｌａｎ（登録商標））、およびトレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））を含む。
【００７１】
プロスタサイクリンは、炎症性の糸球体障害において糸球体細胞外マトリックスの代謝を調節することにより重要な役割を果たしている（Ｋｉｔａｈａｒａ  Ｍ．ら、２００１  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｓ  ２４：１８−２６）。シカプロストは、低い尿アルブミン排泄、腎臓および糸球体の肥大、およびより良好な腎臓構造の維持で評価されるように、糖尿病患者の腎損傷の進行を減衰させた。また、シカプロストは、腎血漿流量における著しい上昇と濾過率の大きな減少を誘発した。経口で安定なプロスタサイクリン類似体は、腎臓保護効果を少なくともこの実験型モデルでは有することができたことを、これらの知見は示唆している（Ｖｉｌｌａ  Ｅ．ら、１９９３  Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ６：２５３−７）。
【００７２】
予後研究で、Ｖｉｌｌａら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １９９７  １０：２０２−８）は、シカプロスト、フォシノプリル（ＡＣＥ阻害剤）、および両方の薬剤の併用による慢性療法が、糖尿病性腎症のラット実験モデル（一側性腎摘出ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラット）において、糖尿病性腎障害の進行を止めることを見出した。対照ラットは、腎臓における顕著な変化（腎臓や糸球体の肥大、メサンギウム領域拡大、および尿細管の変化）と共に高い血圧や血漿クレアチニンおよび尿アルブミン排泄などの、このモデルの特徴ある特色を示した。３つの療法は、低い尿アルブミン排泄、腎臓および糸球体の肥大、およびより良好な腎構造の保存で評価されるように、糖尿病の腎損傷の進行を同等に減衰させた。相乗作用は、その併用療法では全く観測されなかった。しかしながら、シカプロストで達成された腎保存は、体血圧の減少とは関連付けられなかったが、フォシノプリルで処置された群では、この薬剤の血圧降下作用は、その療法の陽性結果に寄与することができた。著者らは、損なわれたプロスタサイクリン合成または生物学的利用能は、このモデルでの糖尿病性腎症の病因に関係していたかもしれないと推測した。
【００７３】
シクレタニン：
シクレタニンは、内因性プロスタサイクリンレベルを上昇させる薬剤である。それは、当初、高用量で利尿の特性がある抗高血圧症薬として開発された。シクレタニンは、２つの鏡像異性体［（−）−および（＋）−シクレタニン］のラセミ（１：１）組成物として自然に存在し（すなわち、一般に使用される方法によって合成されるとき）、そして、それは、本発明者の観察によれば、独立してこの薬剤の血管弛緩とナトリウム利尿の機序に関与する。本発明者らの観察と理論的な考察は、本発明によって、実施を減少させた、シクレタニン組成物（特にその鏡像異性体に特有の態様とそのラセミおよび非ラセミ混合物の比較）の活性に関していくつかの結論に導いた。本発明者らは、シクレタニンの抗高血圧作用の腎臓構成要素が（＋）シクレタニンおよび（＋）シクレタニン硫酸塩（活性代謝物）によって媒介され得るのに対して、（−）鏡像異性体は、主として血管弛緩活性を担い、より強力な心臓保護活性を有すると考える。彼らは、（１）（−）鏡像異性体が、内因性昇圧物質（例えばアンジオテンシンＩＩとバソプレシン）に対する脈管反応性を減少させることによって、抗高血圧活性に寄与する；（２）（−）−鏡像異性体は、（＋）シクレタニンより強力にＥｔ−１（エンドセリン−１）依存性血管収縮を減少させる；そして、（３）（−）鏡像異性体が、明らかにより強力であるけれども、両方の鏡像異性体は心臓保護作用を有する、とさらに結論する。彼らは、（−）鏡像異性体は、より大きな保護効果（抗虚血および抗不整脈）を有し、（−）シクレタニンの抗不整脈作用は、スルホニル尿素類（これらのいくつかは、心臓不整脈の増加した発生率を伴った）を含む併用療法において、特に有意義となる可能性があることに注目する。
【００７４】
本発明者らは、フロピリジン抗高血圧薬のシクレタニンに関する文献が、３つの主要な効果：血管弛緩、利尿／ナトリウム利尿／カリウム利尿、および臓器保護を報告していると結論を下し、さらに、それには安全性と重篤な副作用がないなどの優秀な成績であることにさらに注目する。シクレタニンは、いくつかの作用機序を有する。そのナトリウム利尿作用は、遠位曲尿細管における頂端Ｎａ＋−依存性Ｃｌ−／ＨＣＯ３−アニオン交換体の阻害に起因すると考えられる。シクレタニンの血管弛緩活性の性質は、より複雑であり、低いＫｍのｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害；脈管ＮＯ合成の刺激、プロテインキナーゼＣの阻害、および抗酸化活性に関わる。上記の効果の組み合わせは、シクレタニンの最も有望な特徴の１つに関する多数の臨床および実験レポートの結果、すなわち、単に例証としてだけであるが、腎臓、血管構造、および目の保護を含む臓器保護について説明する。
【００７５】
ナトリウム利尿作用および利尿作用：
健常対象と非高血圧の実験動物において、ラセミのシクレタニンは、穏やかな利尿作用とナトリウム利尿作用を示す。しかしながら、高血圧患者では、シクレタニンは、いくつかの用量（通常、５０〜１００ｍｇの範囲）で血漿カリウムレベルに影響を及ぼさないで、その効果はチアジド利尿薬よりも穏やかではあるが、ナトリウム利尿を引き起こすと報告された（１５０ｍｇ以上の１日用量は、カリウム利尿をもたらす傾向があり、場合によっては経時的に低カリウム血症に至る）。しかし、シクレタニンの利尿／ナトリウム利尿／カリウム利尿作用がプロスタサイクリンの上昇に少なくとも部分的に関連しているように思えるけれども、高血圧患者におけるシクレタニンのナトリウム利尿の性質がどの程度に腎保護（対直接尿細管）効果に関係しているのか不明である；インドメタシン（プロスタサイクリン合成の阻害剤）は、いくつかのモデルで、シクレタニンの利尿／ナトリウム利尿／カリウム利尿作用を減少させることが証明された。
【００７６】
１９８０年代の後期には、臨床試験は、シクレタニンの抗高血圧の有効性評価に向けられた。多施設治験で、１０５０人の高血圧患者は、３カ月間、５０ｍｇ／ｋｇのシクレタニンを投与された（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ．＆  Ｇｕｉｎｏｔ  Ｐ．１９８８  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  １４：２０５−１４）。患者の１／３は、投薬は２倍であった。血圧は、１７６／１０４から１５１／８６まで減少した（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ．＆  Ｇｕｉｎｏｔ  Ｐ．１９８８  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  １４：２０５−１４）。別の試験では、血圧がカルシウムチャネル遮断剤、β遮断薬、およびＡＣＥ阻害剤によって正常にならなかった患者群では、上記の薬剤と併用したシクレタニン（１日あたり５０ｍｇと１００ｍｇ）が試験された（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ．ら、１９８９  Ａｒｃｈ  Ｍａｌ  Ｃｏｅｕｒ  Ｖａｉｓｓ  ８２  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ  ４：１０３−８）。シクレタニンの添加は、３つの群からの患者の５０％で、大きな副作用なしで血圧を正常にした。したがって、本発明者らは、シクレタニンが血圧を下げることに、特にＮａＣｌ−感受性の高血圧の場合には、有効であるのではないかと提唱する。この試験はまた、シクレタニンが下位の利尿用量（５０ｍｇ／日、患者の〜１／３で１００ｍｇ／日まで増量された）で投与されるので、シクレタニンは実際に降圧剤の新しいクラスを導入し、そして血圧の薬剤：（１）ＡＣＥｉ／ＡＲＢ（両方のクラスは，同じ生化学カスケードに影響を与える）、（２）カルシウムチャネル遮断剤；（３）β遮断薬、の主要な非利尿クラスの３つ全てを服用している患者での著しい血圧の改善を生み出しているという仮説を支持する。
【００７７】
過度のＮａＣｌ摂取は、インスリン抵抗性の危険因子であり、インスリン抵抗性は、その逆もまた同様に、ＮａＣｌ感受性高血圧の進展としばしば関連していると考えられる（Ｇａｌｉｅｔｔｉ  Ｆ．ら、１９９７  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １５：１４８５−１４９２；Ｏｇｉｈａｒａ  Ｔ．ら、２００３  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ７３：５０９−５２３）。ナトリウム依存性高血圧における過大評価されたシクレタニンの有効性、および実験的な真性糖尿病で腎機能を向上させるシクレタニンの能力は、潜在的にこの薬剤を糖尿病患者の高血圧、メタボリック症候群（時々、心臓Ｘ症候群またはＲｅａｖｅｎ症候群と呼ばれる）の患者、および耐糖能障害の高血圧患者の治療に対して非常に魅力的なものにする。
【００７８】
多くの分子メカニズムは、糖尿病患者における心血管系での肥大化のシグナル伝達の基礎となり、ＰＫＣシグナル伝達（Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｊ．ら、１９９９  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４８：２０９０−５；Ｍｅｉｅｒ  Ｍ．＆  Ｋｉｎｇ  Ｇ．Ｌ．２０００  Ｖａｓｅ  Ｍｅｄ  ５：１７３−８５）とＮａ／Ｋ−ＡＴＰａｓｅの調節不全（Ｏｔｔｌｅｃｚ  Ａ．ら、１９９６  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３７：２１５７−６４；Ｃｈａｎ  Ｊ．Ｃ．ら、１９９８  Ｌａｎｃｅｔ  ３５１：２６６）を含み、これは、今度は、増殖シグナルのいくつかのカスケードを開始する（Ｋｏｍｅｔｉａｎｉ  Ｐ．ら、１９９８  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３：１５２４９−１５２６７）。さらに、ＰＫＣのβ−２アイソフォームの阻害は、糖尿病合併症の治療の有望な方向であると考えられる（Ｍｅｉｅｒ  Ｍ．＆  Ｋｉｎｇ  Ｇ．Ｌ．２０００  Ｖａｓｅ  Ｍｅｄ  ５：１７３−８５）。ＰＫＣとシクレタニンの作用についての本発明者らの理解によれば、本発明者らは、シクレタニンがＰＫＣのβアイソフォームの活性を阻害するかもしれないことを提唱している。
【００７９】
シクレタニンと血糖降下薬のトルブタミドとの相互作用に関する観察が、Ｂａｙｅｓらによってなされた（Ｂａｙｅｓ  Ｍ．Ｃ．ら、１９９６  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３８１−４）。この研究において、１０人の健常対象で、グルコースとインスリンの血漿レベルに対するトルブタミドの単回静脈内投薬量の効果が、単独でおよびシクレタニン（１００ｍｇ／日）の７日間の投与後に試験された。トルブタミドの投与は、血糖レベルの減少および血漿免疫反応性インスリンの対応する上昇を伴った。意外なことに、ピークのインスリン応答は、シクレタニン投与（それぞれ１７．４および２９．２ｍＵ／Ｌ）前よりも、はるかに少なかったけれども、シクレタニン投与後では、トルブタミドの低血糖作用は変わらなかった。したがって、シクレタニン作用のメカニズムについての本発明者の理解に基づいて、彼らはシクレタニンが、組織インスリン抵抗性のメカニズムに関係するＰＫＣを阻害するシクレタニンの能力と一致した様式で、インスリン感受性を改善することができることを提唱している。
【００８０】
いくつかの特性（血管弛緩、ナトリウム利尿、腎保護、内皮機能の改善、ＰＫＣの阻害、グルコース／インスリン代謝の改善）の独特の組み合わせのために、シクレタニンは、真性糖尿病またはメタボリック症候群に罹患している高血圧症患者での単独療法として、および他の薬剤との併用により特に有効であることが提唱される。
【００８１】
この理解に従って、本発明者らは、例としてシクレタニン（１００ｍｇ／日）と、抗高血圧薬（ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断剤、その他）、または経口抗糖尿病薬（スルホン尿素、ビグアニン類、α−グルコシダーゼ阻害剤、トリアゾリジンジオンまたはメグリチニド）、または脂質低下剤（樹脂、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体［またはフィブリン］、またはニコチン酸、またはプロブコール）などの第２薬剤との併用の有効性は、１型または２型真性糖尿病またはメタボリック症候群を有する、および有しない高血圧症患者での試験により評価されるべきであると提案する。そのような試験の主なエンドポイントは、血圧、左室機能、インスリン感受性、血糖、ＨＤＬレベル、トリグリセリドレベル、ＬＤＬレベル、および腎機能についての効果である。
【００８２】
本発明者らは、シクレタニンがＤａｈｌ−Ｓラットでの高血圧の進展を寛解し、心血管系および腎臓系を高血圧で見られる障害から保護すると提唱している。本発明者らは、心臓のα−１  Ｎａ／Ｋ−ＡＴＰａｓｅのＰＫＣ誘発リン酸化が、おそらくシクレタニン作用の標的であるとさらに提唱している。さらになお、本発明者らは、シクレタニンが腎臓保護作用を有し、それは高血圧の糖尿病のラットにおいて、糖尿病の改善または高血圧の改善に関連しないと提唱する。
【００８３】
プロスタサイクリン類の作用の腎保護メカニズム
プロスタサイクリン類およびプロスタサイクリン誘発薬の作用の腎保護メカニズムは、大部分は不明であるが、現在のところ、多数の理論がある。例えば、Ｋｉｋｋａｗａら（Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ２００３  ４１（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１９−２１）は、ＰＫＣ−ＭＡＰＫ経路がプロスタサイクリン介在の腎保護において重要な役割を果たしているかもしれないと仮定した。彼らは、ＰＫＣ−ＭＡＰＫ経路の阻害が、糖尿病動物モデルからの糸球体で、および高グルコース状態および／または機械的伸張に曝露された培養メサンギウム細胞で、機能的および病理学的な異常を阻害できるかどうかを調べた。著者らは、ＰＫＣβ阻害剤によるＰＫＣの直接阻害が、２型糖尿病モデルのｄｂ／ｄｂマウスのアルブミン尿とメサンギウム拡大を予防したと報告した。彼らは、また、ＰＤ９８０５９（ＭＡＰＫの阻害剤）によるＭＡＰＫの阻害、または、マイトジェン活性化細胞外調節プロテインキナーゼが、活性化されたプロテイン−１（ＡＰ−１）のＤＮＡ結合活性の増強と、糸球体高血圧のインビボモデルでの機械的伸張に曝露された培養メサンギウム細胞でのフィブロネクチン発現とを妨げたことを知見した。これらの知見は、糖尿病性腎症の進展と進行の調節におけるＰＫＣ−ＭＡＰＫ経路の活性化の潜在的役割を強調する。
【００８４】
１型と２型の両方の糖尿病患者では、内皮機能障害の証拠がある。この機能障害は、内皮から派生した強力な血管拡張薬（一酸化窒素（ＮＯ））の生物学的効果を鈍らせるものとして発現され、血管収縮薬（例えば、アンジオテンシンＩＩ、ＥＴ−１、およびアラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ産物など）の生産を増大する。これらの薬剤ならびにそれらが生産を刺激する他のサイトカイン類および成長因子類は、血管緊張を急激に増大させて血圧の増加をもたらし、糖尿病における微小血管の、大血管の、および腎臓の合併症の一因となる脈管系および心臓のリモデリングを引き起こす。活性酸素種（糖尿病患者では過剰生産される）は、こうした悪影響をもたらす細胞生化学反応の多くを媒介するシグナル伝達分子として働く可能性がある。真性糖尿病の内皮機能障害に伴う不利な脈管結果としては、以下を含む：減少したＮＯの生成、放出、および作用；活性酸素種の増加した生成；減少したプロスタサイクリン生成と放出；血管収縮プロスタノイド類の増加した生成；ＥＴ−１の増加した生成と放出；増加した脂質酸化；増加したサイトカインと成長因子の生産；増加した粘着性分子の発現；高血圧；心臓と血管壁構造の変化；およびアテローム動脈硬化性プロセスの加速。抗酸化剤とＡＣＥ阻害薬での治療が、内皮機能障害に伴う病理学的脈管変化のいくつかを逆転させるかもしれないことが提唱される。さらに、プロスタサイクリンは、ＮＯの放出を高め、直接的な血管拡張効果を発揮するので、プロスタサイクリンアゴニストまたは誘発薬による治療は、糖尿病性糸球体硬化症に伴う脈管変化を保護すること、そしておそらく逆転させることに有効であるに違いない。
【００８５】
出願人は、シクレタニン＋ＡＣＥ阻害薬が、高血圧の糖尿病患者を治療する際に併用療法を提供することができたことを提唱する。シクレタニンが糖尿病の動物モデルで、単独でおよびＡＣＥ阻害薬（例えば、エナラプリル）と組み合わせて陽性の結果をもたらすであろうこと、および糖尿病のヒトにおいて微量アルブミン尿症を減らすであろうことが期待される。シクレタニンはＰＫＣのβアイソフォームを阻害するので、シクレタニンは糖尿病患者の選択薬としても提案され、そして、そのような阻害は動物モデルで、および増加的にヒトの臨床試験で、糖尿病合併症に対して有効であることが証明されている。ＡＣＥ阻害薬と組み合わせたシクレタニンを使うもう一つの理由は、カリウム排出のシクレタニンによる強化とＡＣＥ阻害薬で典型的に見られるカリウムの緩和な保持との間の予測されるバランスである。
【００８６】
腎保護および他の多くの糖尿病合併症の治療または予防の両方のための糖尿病患者でのもう１つの治療的なアプローチは、ＬＹ３３３５３１などのＰＫＣ阻害剤の使用である。シクレタニンは、少なくとも若干の母集団で、血糖コントロール、血圧減少およびＰＫＣ阻害について３倍の作用を有するという証拠のため、シクレタニンはこの点に関して特に興味がある。したがって、シクレタニンの通常使用されている降圧薬との併用は、特に糖尿病またはメタボリック症候群の患者での高血圧を治療するための有望なアプローチである。
【００８７】
疾患治療におけるＰＫＣβを阻害するフロピリジン類
ＰＫＣは、例えば、（１）糖尿病とその合併症に関連した酸化性ストレス；（２）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性薬剤（例えば、グリタゾンなど）の投与に伴う浮腫；（３）新生物の増殖における血管の形成および／または成長、などの特定の病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性がある。本発明の実施形態は、フロピリジン系組成物およびプロテインキナーゼＣβを阻害する治療的介入のためのそれらの使用方法を含み、このメカニズムにより疾患の治療方法を提供する。治療的介入は、疾患の危険があると考えられる患者のための予防だけでなく、任意の段階での進行中の疾患の治療を含む。
【００８８】
ＰＫＣが重要な役割を果たしているそのような疾患は、例として、糖尿病、糖尿病合併症、他の代謝性疾患、ガン、およびＰＰＡＲ活性薬（例えば、グリタゾンなど）の投与に関連した浮腫を含む。糖尿病の微小血管合併症は、例として、黄斑浮腫、網膜症、神経障害、腎症および微量アルブミン尿症を含む。糖尿病の大血管合併症は、例として、大動脈疾患および他の大血管疾患を含む。微小血管または大血管疾患の結果から生じる心臓疾患または状態は、例として、狭心症または心不全を含むことができる。心臓疾患の特定の例は、限定されるものではないが、例えば、グリタゾンなどのＰＰＡＲ薬剤の投与と関連する可能性の浮腫または心不全を含む。
【００８９】
プロスタサイクリン送達および副作用
プロスタサイクリンアゴニストを用いた臨床経験は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）の治療において、かなり文献に報告されている。ＰＰＨの治療で学んだ教訓は、糖尿病合併症（例えば、腎症、網膜症、神経障害、その他）の治療や予防のためのプロスタサイクリン介在治療法を開発する際に貴重となり得る。エポプロステノール（Ｆｌｏｌａｎ（登録商標））などのプロスタサイクリンアゴニストは、通常は腸の近くでカテーテルによる注入によって患者に送達された。薬剤は、脂肪細胞に注入された後に、ゆっくりと吸収される。これらのアゴニストは、肺の血管に対して直接的な効果を及ぼし、それらを弛緩させて患者がより簡単に呼吸することを可能にしたことが示された。この治療計画は、原発性肺高血圧症のために使われる。研究者の中にはまた、ＰＰＨ瘢痕形成過程を遅くするかもしれないと信じている人もいる。静脈内プロスタサイクリンアゴニストのエポプロステノールは、重篤なＰＰＨ患者での生存率、運動能力、および血行動態を改善することが示された。
【００９０】
プロスタサイクリン類（アゴニストまたは誘発薬）を服用している患者で典型的に認められる副作用は、頭痛、あごの痛み、足の痛み、および下痢を含み、そして注入送達系との合併症がある場合がある。これらの所見は、連続した静脈内エポプロステノール療法に関して文献に報告され、プロスタサイクリン製剤トレプロスチニルの皮下送達でも報告された。プロスタサイクリンアゴニスト（ベラプロスト）の経口使用は、送達に伴う危険を減少させるかもしれないが、しかし、この送達ルートは、中程度のＰＰＨ患者においては、対照試験で大きな利益があったけれども、重篤な疾患に有効であることがまだ示されていない。
【００９１】
プロスタサイクリンとその安定類似体のエアロゾル化は、選択的な肺血管拡張を引き起こして、心拍出量を増やして、重篤な肺高血圧患者で、静脈および動脈の酸素化を改善した。しかし、プロスタサイクリンとその類似体の厳しい血管拡張作用は、また、ひどい頭痛と血圧低下をもたらした。したがって、本発明者らは、肺高血圧の吸入プロスタサイクリン療法は、肺脈管構造に対する血行動態作用の選択性を提供し、したがって全身的な副作用を回避し得ると提唱する。
【００９２】
ホスホジエステラーゼ関与
ＰＤＥは、プロスタサイクリン活性を増強する−エアロゾル化プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、上で議論したように選択的な肺血管拡張として提案されたが、その効果は噴霧療法の終了後、急速に横ばいとなる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤による第２メッセンジャーｃＡＭＰの安定化は、噴霧されたＰＧＩ２に対する血管拡張応答の増幅のための戦略として提案されてきた。特定のＰＤＥ阻害剤の閾値下の用量の血管内または経気管支投与によって達成された肺ＰＤＥ３／４阻害は、吸入されたＰＧＩ２への肺血管拡張応答を相乗的に増幅し、換気−灌流マッチングにおける改善と肺浮腫形成の減少を両立させた。呼吸不全と肺高血圧のガス交換の維持の場合に、噴霧されたＰＧＩ２およびＰＤＥ３／４阻害剤の組み合わせは、このように新しい概念を選択的な肺血管拡張に対して提供することができる（Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ  Ｒ．Ｔ．ら、２０００  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９２：５１２−２０）。
【００９３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、うっ血性心不全（ＣＣＦ）の治療において使われる任意の薬剤であり、それは環状ＡＭＰの不活化を妨げることによって作用し、交感神経シミュレーションのように作用して心拍出量を増やす。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）については５つの主要なサブタイプがある；薬剤エノキシモン（ＰＤＥ  ＩＶを阻害する）およびミルリノン（Ｐｒｉｍａｃｏｒ（登録商標））（ＰＤＥ  ＩＩＩｃを阻害する）は、医学的に最も一般的に用いられる。他のホスホジエステラーゼ阻害剤は、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））；新生児肺高血圧を治療するために使用されるＰＤＥ  Ｖ阻害剤）、および心筋機能、肺および全身性血管拡張を向上させるのに用いられるＡｍｒｉｎｏｎｅ（Ｉｎｏｃｏｒ（登録商標））を含む。
【００９４】
環状３’，５’−ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のイソ酵素は、環状３’，５’−アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）シグナル伝達経路の重要な構成要素である。ＰＤＥイソ酵素のスーパーファミリーは、少なくとも９つの遺伝子ファミリー（タイプ）：ＰＤＥ１〜ＰＤＥ９から成る。いくつかのＰＤＥファミリーは、非常に多様で、いくつかのサブタイプと多数のＰＤＥアイソフォーム−スプライスバリアントから成る。ＰＤＥイソ酵素は、分子構造、触媒特性、細胞内調節と場所、および選択的阻害剤に対する感受性、ならびにいろいろな細胞タイプにおける異なった発現において異なる。３型ホスホジエステラーゼは、心機能の役目を担う。
【００９５】
多数のタイプ−特異的ＰＤＥ阻害剤が、開発されてきた。現在の証拠は、ＰＤＥイソ酵素が腎細胞でのいくつかの病態生物学的なプロセスで役割を果たすことを示している。インビボでの選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤の投与は、蛋白尿とラットでの実験的な抗−Ｔｈｙ−１．１メサンギウム増殖性糸球体腎炎の病理学的変化を抑制する。糸球体およびナトリウムを保持している状態（例えばネフローゼ症候群）の集合管での細胞におけるＰＤＥ５（そして、おそらくはまた、ＰＤＥ９）の増加した活性は、アトリオペプチンに対する腎抵抗性を説明する；ナトリウム排出の減少した能力は、選択的なＰＤＥ５阻害剤ザプリナストの投与によって修正されることができる。集合管での異常に高いＰＤＥ４活性は、遺伝的な腎性尿崩症のマウスのバソプレシンに対する鈍い応答によるものである。ＰＤＥイソ酵素は、多数の新規な選択的ＰＤＥ阻害剤の作用の標的であり、そして、それは腎疾患の新規な「シグナル形質導入」薬剤療法の設計の重要な構成要素である（Ｄｏｕｓａ  Ｔ．Ｐ．１９９９  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ５５：２９−６２）。
【００９６】
一酸化窒素（ＮＯ）供与体／誘発薬
ＮＯは、生理的プロセスの多様な範囲を調節するために多くの組織で作用する重要なシグナル伝達分子である。１つの役割は、血管弛緩であって、血管緊張を調節する。一酸化窒素は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）として知られている酵素から作り出される短命な分子（２、３秒の半減期で）である。それはそのような小分子であるので、ＮＯは迅速に細胞膜を横切って拡散することができ、状況によっては、数百ミクロン超の距離を拡散することができる。ＮＯの生物学的作用は、いくつかの標的（例えば、ヘム基、スルフヒドリル基、鉄や亜鉛クラスタ）とＮＯの反応により媒介される。ＮＯに対する潜在的目標のそのような多様な範囲は、それを調整分子として利用する多数の系を説明する。
【００９７】
ＮＯの最も早い医療適用は、心血管系でのＮＯＳの機能に関するものである。ニトログリセリンは、１８６０年代にアルフレッド・ノーベルによって最初に合成され、そして、この化合物は、結局医薬として、胸の痛みを治療するのに用いられた。ニトロ血管拡張剤が血管を弛緩させるメカニズムは、明確ではないが、現在ではＮＯシグナル伝達経路に関与することが知られている。ＮＯＳを発現する細胞は、血管内皮細胞、心筋細胞およびその他を含む。血管において、内皮細胞のＮＯＳによって産生されるＮＯは、それによって血流と圧力を調節する血管拡張薬として機能する。変異ＮＯＳノックアウトマウスは、野生型の腹子より３０％高い血圧を有する。心筋細胞内では、ＮＯＳはＣａ２＋電流と収縮性に影響を及ぼす。適度の程度の調節が剪断応力、運動トレーニング、慢性低酸素、および心不全などの要因に応じて起こるけれども、ＮＯＳの発現は、構成的であると通常、報告されている。
【００９８】
ＮＯＳのユニークＮ−末端配列は、約７０残基の長さであり、膜に酵素を局剤化するために機能する。このセグメント中の１つの部位のミリストイル化と２つの他の部位のパルミトイル化により、その酵素は膜に排他的に結合される。パルミトイル化は、いくつかのアゴニストによって影響される可逆的なプロセスであり、膜局在化にとって不可欠である。膜内では、ＮＯＳはカベオラを標的とし、それはカベオリンと呼ばれるタンパク質の存在によって特徴づけられる小さな嵌入部である。これらの領域は、受容体、Ｇタンパク質およびプロテインキナーゼなどのシグナル伝達分子の隔離のための部位として機能する。ＮＯＳのオキシゲナーゼ領域は、カベオリン−１と結合するモチーフを含み、そしてカルモジュリンは、競合的にカベオリンを置き換えて、ＮＯＳの活性化をもたらすと考えられる。結合カルモジュリンは、ＮＯＳの活性のために必要とされ、そして、この結合が細胞内Ｃａ２＋の一過性の増加に応じて起こる。このように、ＮＯＳはシグナル形質導入の部位で発生し、Ｃａ２＋一過性滞留を引き出すアゴニストに応じてＮＯの短パルスを生み出す。ＮＯＳ由来ＮＯの生理的濃度は、ピコモルの範囲にある。
【００９９】
心血管系内では、ＮＯＳは一般に保護効果を有する。ＮＯＳノックアウトマウスでの研究は、ＮＯＳが脳の血流を維持することによって脳虚血において保護的役割を果たすことを明らかに示す。炎症およびアテローム性動脈硬化症の過程では、ＮＯの低い濃度は、内皮細胞のアポトーシス死を防ぎ、内皮細胞単分子層の完全性を保存する。また、ＮＯは血小板凝集、粘着性分子発現、および血管平滑筋細胞増殖の阻害剤の働きをする。したがって、ＮＯＳ関連病理は、通常障害のあるＮＯ生産またはシグナル伝達から生じる。変更されたＮＯ生産や生物学的利用能は、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、および心不全などの多様な障害と関連した。
【０１００】
シクレタニンの血管弛緩と血管保護特性は、一酸化窒素とスーパーオキシドに対するシクレタニンの作用によって媒介されるかもしれない。シクレタニンは、治療濃度で内皮細胞でのＮＯの放出を刺激することがインシチュで証明された（Ｋａｌｉｎｏｗｓｋｉら、２００１  Ｊ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３７：７１３−７２４）。ＮＯの放出は、シクレタニン７５〜２００ｍｇの服用後に得られた血漿濃度に類似した濃度で観察された。シクレタニンは、ＮＯ放出とＯ２−放出の両方を刺激するけれども、シクレタニンはスーパーオキシドをナノモルレベルで捕捉する。このように、シクレタニンは、拡散性のＮＯの純生産量を増やすことができる。これらの効果は、シクレタニンの強い血管緩和特性に貢献し得る。
【０１０１】
スーパーオキシドは、ＮＯを消費してパーオキシナイトライト（ＯＯＮＯ−）を生産し、今度は解裂を受けてＯＨ、ＮＯ２ラジカル、およびＮＯ２＋を生成し、それらは生体系で最も反応性の有害種の１つである。シクレタニンは、ＮＯのその刺激およびスーパーオキシドの捕捉の両方によりこれらの有害種の生産を予防し、そして心血管および腎システムに対するシクレタニンの保護効果を説明することができる。本発明者らは、このように、シクレタニンが、血管ＮＯを増やして、スーパーオキシドとパーオキシナイトライト生産を減少させると提唱している。
【０１０２】
オキサトリアゾール類：新規なスルホンアミドＮＯ供与体ＧＥＡ３２６８、（１，２，３，４−オキサトリアゾリウム，３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［［（４−メトキシフェニル）−スルホニル］アミノ］−、−ヒドロキシド分子内塩）およびＧＥＡ５１４５、（１，２，３，４−オキサトリアゾリウム、３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−、ヒドロキシド分子内塩）は、イミン（ＮＯ供与体であるＧＥＡ３１６２）とスルホンアミド（おそらくＮＯ供与体であるＧＥＡ３１７５）の両方の誘導体である。スルホアミド部分の酵素的分解は、ＮＯが放出される前に起こる必要があることが示唆された。
【０１０３】
無機のＮＯ供与体：ＳＮＰ（ニトロプルシドナトリウム、ペンタシアノニトロシル鉄酸ナトリウム）化合物は、三硝酸グリセリン、亜硝酸アミルおよび二硝酸イソソルビドなどの他の一般的に用いられる抗虚血薬と共に、有機還元型チオールを消費する不利がある。還元型チオールの不足は、寛容性に関係した。ＳＮＰは無機錯体であり、そこにおいて、Ｆｅ２＋原子は４つのシアニドによって囲まれており、ＮＯへの共有結合を有し、１個のＮａ＋へのイオン結合を形成する。化合物が分解すると、シアニドが放出され、これは長期臨床使用において毒性を誘発するかもしれない。ＳＮＰは、ＮＯを細胞内で放出し、それはＮＯ送達の評価において問題となる。反応性ＮＯ誘導体の多くの考えられる形態が議論されたけれども、モルモット摘出気管標本のインビトロでのＳＮＰ誘発弛緩は、環状ＧＭＰ生産により完全に誘発されることが報告されたことはいくぶん驚くべきことである。
【０１０４】
Ｓ−ニトロソチオール類（チオ硝酸塩、ＲＳＮＯ）：Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）は、１９９０年代中頃から実験的な研究で最も一般的に用いられるＮＯ供与体のうちの１つである。生理的溶液で、多くのニトロソチオール類は、急速に分解してＮＯを生成する。ニトロソチオール類の不利な点は、それらの半減期が７．４のｐＨにおいてさえ何秒から何時間の間で変化し得るということであり、これは使われる緩衝剤に依存している。生理的緩衝剤では、ＲＳＮＯｓの多くは、急速に分解してジスルフィドとＮＯを生成する。
【０１０５】
シドノニミン類：ＳＩＮ−１は抗狭心症薬プロドラッグであるモルシドミン（Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノシドノニミン）の活性代謝物である。これらの２つの化合物はメソイオン型複素環化合物でもあるシドノニミン類である。肝臓代謝は、モルシドミンをその活性型に変える必要がある。ＳＩＮ−１は、ＮＯの自然発生的な、細胞外放出を引き起こしている強力な血管弛緩薬と抗血小板薬である。ＳＩＮ−１はチオール基と独立してｓＧＣを活性化させることができる。ＳＩＮ−１は、微量の酸素が存在すると、ＳＩＮ−１Ａに急速に、そして、非酵素的に加水分解することができ、それはＮＯを供与して、自発的にＮＯ−欠損ＳＩＮ−１Ｃに変わる。ＳＩＮ−１Ｃは、濃度依存的な様式で、ヒトの好中球の脱顆粒を防ぎ、Ｃａ２＋増加を減少させるが、その性質はＳＩＮ−１と共通である。ＳＩＮ−１は、ＮＯ、ＯＮＯＯ−およびＯ２を放出することが示された。
【０１０６】
ＮＯ誘発薬：いろいろな薬剤と組成物は、ＮＯＳ発現を誘発することによって内因性ＮＯ放出をアップレギュレートすることが示された。例えば、Ｈａｕｓｅｒら、１９９６  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７１：Ｈ２５２９−３５）は、エンドトキシン（リポポリサッカライド、ＬＰＳ）−誘発低血圧は、ＮＯＳの誘発、一酸化窒素の放出、および血管反応性（血管麻痺）の抑制を経て一部は媒介されることを報告した。
【０１０７】
カルシウムチャネル遮断剤
カルシウムチャネル遮断剤は、心臓の収縮が減少し、動脈が拡張するように心臓と動脈の筋細胞にカルシウムの侵入をブロックすることによって作用する。動脈の拡張の場合、動脈圧は減少し、心臓が血液をポンプで送り出すのがより簡単となる。これはまた、心臓の酸素の必要量を減らす。カルシウムチャネル遮断剤は、狭心症を治療するのに有用である。血圧降下作用のために、カルシウムチャネル遮断剤は、また、高血圧を治療するために役に立つ。カルシウムチャネル遮断剤は、心拍数を遅くするので、また、それらは心房細動などの急速な心臓の鼓動を治療するのに有用である可能性がある。カルシウムチャネル遮断剤は、また、心臓発作後の患者に投与され、動脈硬化の治療において役立つ場合がある。
【０１０８】
カルシウムチャネル遮断剤の例としては、限定されるものではないが、リンゴ酸ジルチアゼム、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、エホニジピン、ニフェジピン、フェロジピン、ラシジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベプリジルおよびミベフラジル２塩酸塩が挙げられる。いろいろなカルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば、特定のカルシウムチャネル遮断剤に依存して、その医薬的に許容される塩を含む。本発明の範囲は、現在知られている全てのこうしたカルシウムチャネル遮断剤および将来発見される全てのカルシウムチャネル遮断剤を包含する。
【０１０９】
配合すべき化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基中心があるならば、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩は、必要に応じて、さらに存在する塩基中心を有して形成されることもできる。少なくとも１つの酸性の基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物は、また、塩基と塩を形成することができる。処方化合物が、例えば、カルボキシ基とアミノ基の両方を含むときは、対応する分子内塩がさらに形成されてもよい。対応するカルシウムチャネル遮断剤の適切な塩は、限定されるものではないが、ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸フェンジリン、フルナリジン２塩酸塩、塩酸ガロパミル、ミベフラジル２塩酸塩、塩酸ニカルジピン、レルカニジピンおよび塩酸ベラパミルを含む。
【０１１０】
本併用療法の１つの実施形態に従って、シクレタニンは、第２世代のカルシウム拮抗薬（アムロジピン）と共に投与される。その合剤は、徐放剤形で投与されてもよい。アムロジピンは、長時間作用する化合物であるので、それは徐放性を正当化しないかもしれない；しかし、シクレタニンが毎日２回以上、投薬される場合、１つの実施形態に従って、シクレタニンは、即時放出型アムロジピンと共に、徐放剤形で投与されてもよい。別の実施形態において、併用用量および併用放出形態は、高血圧症患者の治療のために最適化され、より詳しくは、経口併用は、１日１回、施される。
【０１１１】
ＡＣＥ阻害薬
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素の作用を阻害する化合物であり、それはアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換する。ＡＣＥ阻害薬は、心疾患（例えば、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左室機能不全、または急性心筋梗塞など）の治療にいくらか有効であることが個々に示された。
【０１１２】
多くのＡＣＥ阻害薬が知られていて、利用できる。これらの化合物は、とりわけ、リシノプリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）；Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標））、マレイン酸エナラプリル（Ｉｎｎｏｖａｃｅ（登録商標）；Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）；Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、シラザプリル（Ｖａｓｃａｃｅ（登録商標））、フォシノプリル（Ｓｔａｒｉｌ（登録商標）；Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、塩酸イミダプリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ（登録商標））、塩酸モエキシプリル（Ｐｅｒｄｉｘ（登録商標）；Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、トランドラプリル（Ｇｏｐｔｅｎ（登録商標）；Ｏｄｒｉｋ（登録商標）；Ｍａｖｉｋ（登録商標））、およびペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）；Ａｃｅｏｎ（登録商標））を含む。本発明の範囲は、現在知られている全てのこうしたＡＣＥ阻害薬および将来発見される全てのＡＣＥ阻害薬を包含する。
【０１１３】
本併用療法の１つの実施形態に従って、シクレタニンは、ＡＣＥ阻害薬と共に投与される。例えば、併用は１日１回、経口投与の形態で施される。より詳しくは、併用は２型糖尿病の有無にかかわらず、患者で高血圧の治療のために最適化される。そのような試験の主要なエンドポイントのいくつかは、血圧、左室機能、インスリン感受性、および腎機能に対する効果であろう。
【０１１４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（遮断剤；ＡＲＢ’ｓ）は、アンジオテンシンＩＩがそれでもって細胞変化をもたらすように相互作用できる４つの受容体のうちの１つをブロックすることにより、収縮期および拡張期の血圧の両方を下げる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の例は、ロサルタンカリウム、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、メシル酸エプロサルタン、およびオルメサルタンメドキソミルを含む。利尿薬と併用するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、また、入手可能であり、ロサルタンカリウム／ヒドロクロロチアジド（バルサルタン／ヒドロクロロチアジド）、イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、およびテルミサルタン／ヒドロクロロチアジドを含む。本発明の範囲は、現在知られている全てのこうしたアンジオテンシン受容体拮抗薬および将来発見される全てのアンジオテンシン受容体拮抗薬を包含する。
【０１１５】
利尿薬
個々の利尿薬は、尿量を増やす。１つのメカニズムは、ネフロン（例えば、近位尿細管、ヘンレ係蹄または遠位尿細管）の特定の部分で液体の再吸収を妨げることよる。例えば、ループ利尿薬は、ヘンレ係蹄で再吸収を妨げる。高血圧を治療するために一般に使われる利尿薬の例としては、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、ベンドロフルメタジド、ベナゼプリル、エナラプリル、およびトランドラプリルが挙げられる。本発明の範囲は、現在知られている全てのこうした利尿薬および将来発見される全ての利尿薬を包含する。
【０１１６】
β遮断薬
β遮断薬は、アドレナリンが「闘争または逃避」反応をブロックする体内のβ受容体に結合することを防ぐ。β受容体は、心臓、肺、動脈および脳を含む体中で見られる。β遮断薬は、心臓を移動する神経インパルスを減速する。その結果、心臓はより少ない血液と酸素を必要とする。心臓の収縮の心拍数と心臓拍動は、減少する。
【０１１７】
高血圧治療において一般に目標とされる２種類のβ受容体、β１とβ２が、ある。β１受容体は、心拍数と心拍の強さと関係し、そして、いくつかのβ遮断薬は、β２より選択的にβ１をブロックする。β遮断薬は、高血圧、うっ血性心不全、心悸亢進、心臓不整脈、狭心症、片頭痛、２回目の心臓発作の予防、震え、アルコール離脱、不安、および緑内障を含むさまざまな状態を治療するのに用いられる。
【０１１８】
適切なβ遮断薬は、アテノロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロール、ナドロール、塩酸アセブトロール、フマル酸ビソプロロール、ピンドロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロールを含むが、これらに限定されるものではない。β遮断薬は、通常、体中に見られるβ受容体を妨げる化合物である。本発明の範囲は、現在知られている全てのこうしたβ遮断薬および将来発見される全てのβ遮断薬を包含する。
【０１１９】
アルドステロン拮抗薬
アルドステロンは、鉱質コルチコイド・ステロイドホルモンであり、それは血液にナトリウムイオン（Ｎａ＋）の再吸収を促進する腎臓に作用する。水は塩に続き正常な血圧を維持するのを助ける。アルドステロンは、ナトリウムおよび水貯留により浮腫を引き起こす可能性がある。アルドステロン拮抗薬は、アルドステロンの作用を阻害して、うっ血性心不全、高血圧、および微量アルブミン尿症に罹患する患者のために大きな恩恵を示した。
【０１２０】
スピロノラクトンおよびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））を始めとする多くのアルドステロン拮抗薬が知られている。アルドステロン拮抗薬は、通常、全身のアルドステロン作用をブロックする化合物である。本発明の範囲は、現在知られている全てのこうしたアルドステロン拮抗薬および将来発見される全てのアルドステロン拮抗薬を包含する。シクレタニンとの併用を想定する抗高血圧症薬の適切な種類は、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬、脈管ペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチターゼ阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、バソプレシン拮抗薬、およびＴ型カルシウムチャネル拮抗薬を含む。
【０１２１】
エンドセリン拮抗薬
エンドセリン−１（ＥＴ−１）は強力な血管収縮薬であり、したがって、高血圧の進展や持続でのその役割が広範囲に研究されてきた。ＥＴ−１（エンドセリンペプチドファミリーの優勢なアイソフォーム）は、タンパク質結合ＥＴＡまたはＥＴＢ受容体の活性化を通して、心血管系の内外の両方の組織で血管収縮と細胞増殖を調節する。エンドセリン系は、動脈高血圧と腎障害の病因に関与した。血漿エンドセリンは、肥満の個体、特に肥満の高血圧患者でより多いようである。血管エンドセリン発現とＥＴ−１様の免疫反応性の心臓レベルは、高血圧のいろいろな動物モデルで上昇することが示された。腎臓プレプロ−ＥＴ−１  ｍＲＮＡレベルは、また、ＤＯＣＡ−塩高血圧の動物でも増加し、そして、培養内皮細胞からのエンドセリン生産は高血圧のラットでアップレギュレートされる。ＥＴＡとＥＴＢ受容体の両方は、自然発症高血圧のラットの腸間膜血管で減少することが示された。直接的および間接的なエンドセリン拮抗薬が、高血圧で有益な効果を有することができることを証明している多くの実験研究がある。
【０１２２】
エンドセリン変換酵素阻害剤、ホスホラミドンまたはＥＴ−受容体拮抗薬（例えば、ボセンタン）の投与は、数多くの異なる高血圧ラットモデルで血圧を下げることが示された。
【０１２３】
中性エンドペプチターゼ阻害剤
アンジオテンシン１１は、薬理学的介在が立証された標的であるので、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）やＥＴなどの他の血管作動性ペプチドの生物学的効果および代謝に対する関心が増加している。血管拡張性でのナトリウム利尿ＡＮＰおよびその類似体の外因性投与は、うっ血性心不全を含む心血管疾患での血行動態と腎機能を改善した。中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤によるＡＮＰ代謝の阻害を有する血行動態と腎機能に関して動物実験と初期のヒト臨床試験において有望な結果が得られた。更なる臨床試験において、急性の静脈または経口ＮＥＰ阻害の適度に関連した効果が観察されたが、しかし、これらの効果は、急性薬剤投与で弱められた。少なくとも特定の臨床状況において特定の用量で、血管拡張性活性を示すことが期待されるＮＥＰ阻害剤（例えば、カンドキサトリルやエカドトリルなど）は、血管収縮さえも誘発するという証拠が増加している。単独で使われるとき、血圧の減少においてＮＥＰｓが無効である１つの説明は、ＡＮＰの他に他のペプチドの代謝でのＮＥＰの役割の効果にあるのかもしれない。ＡＮＰと他のナトリウム利尿ペプチドに加えて、ＮＥＰもまた、血管作動性ペプチドＥＴ−１、アンジオテンシンＩＩ、およびブラジキニンを代謝する。
【０１２４】
バソペプチダーゼ阻害剤
バソペプチダーゼ阻害は、現在利用できる治療法に勝る利点を提供し得る、高血圧と心不全を含む心血管障害を治療するための新しい有効な戦略である。バソペプチダーゼ阻害剤は、心血管機能の調節に関係する２つの重要な酵素（ＮＥＰとＡＣＥ）を同時に阻害する単一分子である。ＮＥＰとＡＣＥの同時阻害は、ナトリウム利尿および血管拡張ペプチド（ＡＮＰを含む）、心筋細胞起源の脳ナトリウム利尿ペプチド、ならびに内皮起源のＣ型ナトリウム利尿ペプチドを増加させる。この阻害は、また、ブラジキニンとアドレノメデュリンを含む他の血管拡張ペプチドの半減期を増加させる。同時にレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系を阻害し、ナトリウム利尿ペプチド系を増強することによって、血管ペプチダーゼ阻害剤は、血管収縮を減らし、血管拡張を強化し、それによって血管緊張を減少させて、血圧を下げる。オマパトリラート（複素環ジペプチドもどき）は、アメリカ合衆国で高次臨床試験に達した最初の血管ペプチダーゼ阻害剤である。ＡＣＥ阻害薬とは異なり、オマパトリラートは、低レニン、正常レニン、および高レニン動物モデルで、抗高血圧効果を示す。ＮＥＰ阻害剤とは異なり、オマパトリラートは、自然発症高血圧ラット（ヒトの本態性高血圧モデル）で強い、持続性の抗高血圧効果を提供する。心不全の動物モデルで、オマパトリラートは、心機能および心室リモデリングの改善、ならびに生存の延長においてＡＣＥ阻害剤よりずっと有効である。オマパトリラートは、効果的に血圧を低下させ、標的臓器の保護を提供して動物モデルにおける心血管事象からの罹患率と死亡率を減らす。オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（１日１回経口投与）によるヒトの試験は、年齢、人種または性別に関係なく、収縮期および拡張期の血圧の用量依存性の減少を証明した。収縮期血圧を減少させるその能力は、特に注目される。その理由は、収縮期血圧は、脳卒中、心臓発作、および死亡の拡張期血圧よりも良い予測因子であるからである。オマパトリラートは、ヒトでの安全で良好な忍容性の効果的な高血圧薬であるように思われ、それは有効で、広範囲なスペクトルの抗高血圧症薬である可能性がある。副作用は、現在利用できる抗高血圧症薬のそれらに相当する。現在臨床開発中の別の１つの血管ペプチダーゼ阻害剤は、薬剤サムパトリラット（Ｃｈｉｒｏｎ）である。
【０１２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡＮ還元酵素阻害剤
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類）は、ますます、高コレステロールレベルを治療するのに用いられていて、心臓発作や脳卒中を防止することが示されてきた。高コレステロールを有する多くの人は、また、高血圧を有するので、血圧に関するスタチンの作用は非常に関心がある。特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、内皮機能不全を回復することによって血管拡張を引き起こす場合があり、それはしばしば高血圧と高コレステロール血症を併発する。ＡＣＥ阻害薬とスタチン類の間の血管拡張に関する相乗効果の報告もまたある。いくつかの研究では、血圧低下は、スタチン類の使用を伴うことが所見されたが、比較臨床試験からの決定的証拠が欠けている。中程度の高コレステロール血症と無処置の高血圧の個体における最近の臨床研究において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤プラバスタチン（２０〜４０ｍｇ／日、１６週）は、総コレステロール（６．２９から５．２８ｍｍｏｌ／Ｌ）と低密度リポタンパク質コレステロール（４．３１から３．２２ｍｍｏｌ／Ｌ）、収縮期および拡張期の血圧（１４９／９７から１３１／９１）、および脈圧を減少させた。この同じ試験において、循環ＥＴ−１レベルは、プラバスタチンの前処置によって減少した。結論として、特定のスタチン（プラバスタチン）は、中程度の高コレステロール血症と高血圧を有する人で、収縮期圧、拡張期圧、および脈圧を減少させることを臨床試験は証明した。
【０１２６】
バソプレシン拮抗薬
ホルモンのバソプレシンは、末梢血管収縮、高血圧やうっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモンの不適切分泌症候群、およびネフローゼ症候群などの浮腫障害での希釈性低ナトリウム血症を有するいくつかの疾患状態において特定の役割を果たす。バソプレシンのこれらの効果は、脈管（Ｖ１ａ）および腎臓（Ｖ２）受容体により媒介される。バソプレシン受容体サブタイプに対する一連の経口活性非ペプチド性拮抗薬は、最近合成されて、現在集中的に試験中である。非ペプチドＶ１ａ−受容体拮抗薬（ＯＰＣ２１２６８とＳＲ４９０５９）、非ペプチドＶ２−受容体に特異的拮抗薬（ＳＲ１２１４６３ＡとＶＰＡ９８５）、および複合Ｖ１ａ／Ｖ２−受容体拮抗薬（ＯＰＣ３１２６０とＹＭ０８７）は、現在利用できる。
【０１２７】
Ｔ型カルシウムイオンチャネル拮抗薬
最近の臨床試験は、血管平滑筋でＴ型電位依存性細胞膜カルシウムチャネルを選択的にブロックする新しいクラスのカルシウムチャネル拮抗薬で行われた。このグループの典型的なメンバーは、薬剤ミベフラジル（Ｒｏｃｈｅ）であり、それはＬ型カルシウムチャネルよりＴ型をブロックするために１０〜５０倍選択的である。この薬は、伝統的なカルシウム拮抗薬とは構造的に、そして、薬理的に異なる。それは治療濃度で負の変力作用を生じないで、神経ホルモン系と交感神経系の反射活性化に関係しない。高血圧の臨床試験において、ミベフラジル（５０と１００ｍｇ／日）は、トラフ時坐位拡張期血圧と収縮期血圧を用量関連様式で減少させた。一般に１００ｍｇ／日を超える用量は、有意に大きな効果をもたらさないで、有害事象のより高い頻度を伴った。初回服用降圧現象は、観察されなかった。ミベフラジルは、冠状動脈および末梢血管の平滑筋の拡張から生じる抗虚血性特質、および心拍数のわずかな減少を有する。ミベフラジル（Ｐｏｓｉｃｏｒ（登録商標））は、高血圧と狭心症の治療のために１９９７年６月にＦＤＡの承認を得たが、重篤な薬剤相互作用のため、１９９８年に市場から回収された。この種のカルシウムチャネル遮断剤の効果は、高血圧に関して非常に意味深いものだったので、他の選択的なＴ型カルシウムチャネル拮抗薬を用いる研究が続けられた。
【０１２８】
ウロテンシンＩＩ拮抗薬
最近の発見によりウロテンシンＩＩ（Ｕ−ＩＩ）が心血管系の重要な調節物質として確認され、そして、それは動脈を収縮させて、おそらくは運動とストレスに応じて血圧を上げるために作用する。Ｕ−ＩＩは、血圧に対する同様の効果で知られている他の化学物質よりも、より穏やかに、そして、より長期間、動脈を収縮させることが判明した。Ｕ−ＩＩの血管収縮の効力は、ＥＴ−１のそれより１桁大きく、そして、ヒトＵ−ＩＩをこれまでに同定された最も強力な哺乳類の血管収縮薬とした。インビボで、ヒトＵ−ＩＩは、麻酔されたヒト以外の霊長類で総末梢血管抵抗を著しく増加させる（根深い心臓収縮機能障害に伴う反応）。これらの作用は、脳幹、心臓、および肺動脈（肺に血液を供給する）および大動脈（心臓から通じる主要脈管）を含む主要血管で受容体と結合しているＵ−ＩＩにより媒介される。
【０１２９】
ＰＰＡＲアゴニスト
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）は、細胞外脂肪酸とそれらの代謝物に応答して脂質と炭水化物代謝を調節するステロイド受容体スーパーファミリーに属しているリガンド−活性化核ホルモン受容体のファミリーである。それらは、インスリン抵抗性症候群での潜在的役割を有する他に、脂肪貯留の調節に関与している。それらは、また、２型真性糖尿病、細胞成長および腫瘍形成の一般的な臨床状態の原因を理解する際に、そしてそのような状態を治療するための薬剤の開発において、関連があるかもしれない。ＰＰＡＲα、γおよびδの３種類の受容体が同定された。ＰＰＡＲαは、肝臓の脂肪酸異化の調節物質であるのに対して、ＰＰＡＲγは、脂肪生成で重要な役割を果たす。合成ＰＰＡＲリガンドの使用は、脂質とグルコースのホメオスタシスの調節においてこれらの受容体の関与を証明し、そして、今日では、ＰＰＡＲは、２型糖尿病と心血管疾患の治療のための確立した分子標的である。脂質低下剤のフィブラートファミリーは、αアイソフォームと結合し、そして、インスリン増感剤のグリタゾンファミリーは、ＰＰＡＲのγアイソフォームと結合する。
【０１３０】
経口抗糖尿病薬
スルホニル尿素類
スルホニル尿素類：スルホニル尿素グループは、長い間、経口抗糖尿病薬治療の中心であった。それらは、主にインスリン分泌を増加させる。それらの作用は、膵臓のβ細胞上の特定のスルホニル尿素受容体（ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル）と結合して、閉じることによって開始される。この閉鎖はＫ＋の流入を減少させ、膜の脱分極と電位依存性Ｃａ２＋チャネルの活性化をもたらす。β細胞への結果として増加したＣａ２＋の流入は、インスリンの細胞表面への転座とエキソサイトーシス（開口分泌）による押出しを引き起こす細胞骨格系を活性化する。
【０１３１】
このスルホニル尿素のシグナル形質導入における近位のステップは、β細胞膜での高親和性タンパク質受容体への結合（および閉鎖）である。高親和性および低親和性の両方のスルホニル尿素受容体群がある。高親和性部位へのスルホニル尿素の結合は、主としてＫ＋（ＡＴＰ）チャネル活性に影響を及ぼすのに対して、低親和性部位との相互作用は、Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅとＫ（ＡＴＰ）チャンネル活性の両方を阻害する。強力な第２世代のスルホニル尿素であるグリブリドおよびグリピジドは、ナノモル濃度範囲で受容体を飽和することができるのに対して、古い第１世代の薬は、マイクロモル濃度範囲で受容体と結合し、飽和状態にする。
【０１３２】
相乗効果が、グルコースの作用とスルホニル尿素類のそれとの間にある：スルホニル尿素類は、グルコースの存在下でインスリン分泌のより良好なエフェクタである。その理由から、スルホニル尿素治療の開始の時点の血漿グルコースのレベルがより高いほど、高血糖の減少は、より大きくなる。
【０１３３】
灌流されたラット心臓の第２世代のスルホニル尿素であるグリブリドへの曝露は、解糖フラックスと乳酸塩生産の劇的な増加につながる。インスリンが緩衝剤に含まれるとき、グリブリドへの応答は、著しく増加する（同様に、グリブリドは、インスリンの代謝作用を強化する）。グリブリドは、グリコーゲン分解を促進しないので、解糖フラックスにおけるこの増加は、単にグルコース利用の増大だけに起因する。薬剤は酸素の消費を変えないので、全体的なＡＴＰ生産へのグルコースの寄与は上昇し、一方、脂肪酸のそれは低下する。これらの代謝変化は、虚血傷害に抵抗する際の心臓を支援する。
【０１３４】
他方、インスリンは、膵臓によって門脈へ放出され、そこで、結果として生じる高インスリン血症は、肝臓のグルコース生産を抑制し、そして、動脈インスリンの高レベルは、筋肉のグルコース取り込みを高めて、食後の血漿グルコースレベルの減少をもたらす。
【０１３５】
スルホニル尿素の初期の低血糖作用は、膵臓β細胞からのインスリン放出の刺激に続発する増加した循環インスリンレベルから、そして、おそらく程度はより低いが、その肝クリアランスの減少から生じる。残念なことに、こうした血漿インスリンレベルの初期の増加と経口グルコースへのβ細胞の応答は、慢性のスルホニル尿素療法の間、維持されない。２、３カ月後に、血漿インスリンレベルは、たとえ減少したグルコースレベルが維持されるとしても、治療前に存在したレベルに減少する。スルホニル尿素に対するβ細胞膜受容体のダウンレギュレーションのため、その慢性的な使用は、通常これらの薬剤の急性投与後に記録されるインスリン刺激の減少をもたらす。よりグローバルに、プロインスリン生合成の障害においてさえ、またある場合には、栄養で刺激されたインスリン分泌の抑制は、任意のスルホニル尿素の慢性（数カ月より長い）投与に続くかもしれない。（しかし、プロインスリン／インスリン比率が、スルホニル尿素治療によって減少するという初期の見解は、最近の研究の観点からありそうもないようである。）。慢性のスルホニル尿素治療が中止されるならば、薬剤の急性投与に対する、より感受性の膵臓β細胞の応答性は回復する。
【０１３６】
長期間のスルホニル尿素療法の失敗は、慢性的に下げられた血漿グルコースレベル（およびスルホニル尿素刺激の結果として生じるフィードバックの減少）から生じることは多分確かであろう；しかし、それは、グルコース毒性の悪質な高血糖−高インスリン血症サイクルの減少に至る。その結果、スルホニル尿素類は、細胞タンパク質の非酵素的な糖化と、後者の終末糖化産物（ＡＧＥ）の増加した発生とのかかわりと、を減らし、標的組織でのインスリン感受性を改善する。しかし、これらの細胞タンパク質のうちの１つがインスリンであり、それは膵臓β細胞内で容易に糖化され、こうした条件下では、それが分泌されるとき、おそらく今やリガンドとして有効でないことに留意するべきである。
【０１３７】
スルホニル尿素類は、周辺組織上でのインスリン抵抗性を減らす際に、直接的な効果を有するかもしれない。しかし、大部分の研究者は、スルホニル尿素治療の過程で観測されるインスリン作用のどんな小さい改善でも間接的であると考え、グルコース毒性を少なくすることによって、および／または無効な、糖化インスリンを減少させることによって、恐らく説明（上記）される。
【０１３８】
スルホニル尿素治療をインスリン治療と比較すると、以下のことが分かる：（１）スルホニル尿素またはインスリンによる治療は、血糖症とインスリン感受性において同等の改善をもたらす、（２）プロインスリンとプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）抗原のレベルとその活性は、スルホニル尿素の場合により高い、および（３）治療法間での脂質濃度に差はない。
【０１３９】
２型真性糖尿病は、インスリン抵抗症候群、Ｒｅａｖｅｎ症候群、メタボリック症候群またはＸ症候群と交互に呼ばれる複雑な代謝性心血管病態生理学的群の一部である。インスリン抵抗性と２型糖尿病を伴う大血管冠状動脈疾患は、後者での主要な死因であるので、任意の血糖降下剤が既知の心血管系危険因子に有利に影響を及ぼすことが望ましい。しかし、この領域の結果は、少し希望を与えるだけであった。本発明は、心血管系リスク減少の尺度をスルホニル尿素療法に加えるであろう。
【０１４０】
スルホニル尿素類は、中程度の、またはわずかに有益な影響を血漿脂質レベルに与える可能性がある：いくつかの研究では、血漿トリグリセリドレベルは、適度に減少する。この脂質低下効果は、多分、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の代謝に関するスルホニル尿素の直接的な効果と血漿グルコースレベルの減少に続発するスルホニル尿素の間接的な効果からおそらく生じる。本発明の製剤は、スルホニル尿素の適切な治療的なレベルを提供して、血圧をさらに下げることによって、血漿脂質、凝固障害および微小血管透過性に対するスルホニル尿素類の有益な効果を増強および／または拡大するであろう。
【０１４１】
スルホニル尿素類は、いくつかの条件下で、様々な望ましくない副作用を有する；度々起る有害な副作用は、体重増加であり、そして、それは第２薬剤の失敗の原因としても関係する。いろいろなスルホニル尿素類の副作用は、そのファミリーのメンバー間で変化し得る。スルホニル尿素は、しばしば：（１）腎臓レニンの放出を刺激する；（２）腎臓カルニチンの再吸収を阻害する；（３）ＰＡＩ−１を増加する；および（４）インスリン抵抗性を増加する。スルホニル尿素類による治療からの腎臓に対する作用は有害である。スルホニル尿素類は、ＫＡＴＰ遮断剤であるので、幸いにも、それらはカリウム利尿を生じないが、それらは利尿薬である。それらは腎臓からレニン分泌を促進し、そして、血管収縮と上昇した血圧をもたらす血管内皮でアンギオテンシンＩＩへのカスケードを開始する。したがって、本発明の治療的な併用は、スルホン尿素類の腎臓副作用をコントロールするのに有益である。
【０１４２】
慢性のスルホニル尿素類の使用の特に不利な効果は、長期にわたる、著しい低血糖症である。後者は永久的な神経障害または死にさえ至る場合があり、最も一般的には、いくつかの併発性の事象（例えば、急性のエネルギー喪失）または薬剤相互作用（例えばアスピリン、アルコール）に曝露される老齢の対象で一般的に見られる。長期にわたる低血糖症は、より長時間作用するスルホニル尿素グリブリドとクロルプロパミドで、さらに普通にみられる。この理由のため、スルホニル尿素療法は、可能な限り最も低い用量に維持されなければならない。スルホニル尿素の治療的な作用を補い、そして効率的に最適化することにより、本発明の製剤は、スルホニル尿素類の最小限の用量の使用を可能にし、それによって低血糖症を含むスルホニル尿素療法の危険性を低下させる。母集団が高齢化するにつれて、そして座りがちの生活の普及につれて、スルホニル尿素誘発低血糖の危険性もまた、増加する；したがって、同様に、スルホニル尿素の用量レベルの減少を可能とする治療的なアプローチへの願望が増加する。
【０１４３】
スルホニル尿素類は、第１世代と第２世代の薬に分けられる。第１世代のスルホニル尿素類には、スルホニル尿素受容体へのより低い結合親和性を有し、第２世代のスルホニル尿素類より高い用量を必要とする。一般に、治療は、最小有効用量で開始されて、１１０〜１４０ｍｇ／ｄｌの空腹時血漿グルコースレベルが達成されるまで、１〜４週間毎に用量を上げる。スルホニル尿素の血糖降下作用の大部分（７５％）は、最大有効用量の半分の１日用量で起こる。低血糖作用が、最大有効用量の半分で観察されないならば、さらに用量を増やすことは、血糖レベルに臨床的に重要な効果を及ぼしそうもない。
【０１４４】
要約すると、スルホニル尿素類は、インスリン分泌を刺激することによって作用する有効なグルコース低下薬である。それらは、糖尿病性微小血管障害に対する有益な効果を有するが、しかし、糖尿病性大血管障害に対しては評価し得る有益な効果を及ぼさない。体重増加は、それらの使用の場合、普通にみられる。スルホニル尿素類は、低血糖症を引き起こす場合があり、そして、それは重篤であり、致命的でさえある。それらは、血小板凝集を減少させ、線維素溶解をわずかに、おそらくは間接的に増やすかもしれない。それらは、血漿脂質に直接的な影響を及ぼさない。それらはカルニチンの腎臓の再吸収を阻害して、腎臓レニン分泌を促進することが可能である。スルホニル尿素類、特にゼネリック薬は、安価である。本発明の製剤が送達される場合、スルホニル尿素の用量は最小にすることができ、治療効果は最大にすることができ、安全性は改善することができ、有益な効果の範囲は進行性インスリン抵抗性、インスリン抵抗症候群および２型糖尿病で拡大することができる。
【０１４５】
ビグアナイド類
ビグアナイド類（メトホルミン）：メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））は、作用のユニークなメカニズムを有し、肥満および正常体重の２型糖尿病患者の両方において、低血糖、インスリン刺激または高インスリン血症を誘発することなく、血糖をコントロールする。それは、通常高血糖によって誘発されるヒトの膵島の脱感作を予防し、グルカゴンまたはソマトスタチンの分泌に対して有意な効果を有しない。その結果、それは空腹時と食後のグルコースおよびＨｂＡ１ｃレベルを下げる。それはまた、脂質プロファイルを改善する。糖新生とグリコーゲン分解の阻害から減少した肝臓グルコース出力を伴うメトホルミン療法の間、グルコースレベルは減少する。それは、末梢組織でのインスリン作用をより少ない程度で増やす。
【０１４６】
メトホルミンは、インスリンに対する肝臓と末梢組織（主に筋肉）の感受性を強化するのみならず、肝臓の糖新生と肝臓のグリコーゲン分解を妨げる。肝臓の基底グルコース産生のこの低下は、空腹時血漿グルコースレベルの減少と相関している。その筋肉インスリン感受性の向上は、直接的および間接的の両方である。メトホルミンからの筋肉の改善されたインスリン感受性は、複数の事象に由来し、それは増加したインスリン受容体チロシンキナーゼ活性、増大したＧＬＵＴ４輸送体の数と活性、および強化されたグリコーゲン合成を含む。しかし、メトホルミンが筋肉および肝臓でその効果を及ぼす主要な受容体は、まだ知られていない。メトホルミン治療患者では、空腹時および食後のインスリンレベルは、一貫して減少し、そして、それは膵臓の強化されたインスリン感受性に対する正常な応答を反映する。
【０１４７】
メトホルミンは、５０〜６０％の平均生物学的利用能を有する。それは腎臓濾過と分泌により主に除かれて、２型糖尿病患者で約６時間の半減期を有する；その半減期は、腎臓障害患者で長くなる。それは、インスリンがない場合、効果を有しない。メトホルミンは、２型糖尿病の患者の治療においてスルホニル尿素類と同じくらい有効であるが、スルホニル尿素類またはインスリンのいずれよりも、突出した食後の効果を有する。したがって、それは十分に調節されていない食後の高血糖患者および肥満のまたは脂肪異常症の患者を管理する際に最も有用である；対照的に、スルホニル尿素類またはインスリンは、十分に調節されていない空腹時高血糖患者を管理するのにより効果的である。
【０１４８】
メトホルミンは、小腸から主に吸収される。それは安定で、血漿蛋白に結合しないで、尿中にそのまま排出される。それは、１．３〜４．５時間の半減期を有する。メトホルミンの最大推奨１日用量は３ｇであり、食事と共に３用量を服用する。
【０１４９】
単剤療法として使われるとき、メトホルミンは臨床的に血漿トリグリセリドと低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のコレステロールレベルを１０％〜１５％減少させ、食後の高脂血を減少させ、血漿遊離脂肪酸レベルと遊離脂肪酸酸化を減少させる。メトホルミンは、高トリグリセリド血症の非糖尿病患者で、トリグリセリドレベルを減らす。ＨＤＬコレステロールレベルは変わらないか、メトホルミン療法後にわずかに増加する。高インスリン血症を減らすことによって、メトホルミンは、プラスミノーゲン活性化剤阻害剤（ＰＡＩ−１）のレベルを改善し、したがって、糖尿病の有無にかかわらずインスリン抵抗性患者での線維素溶解を改善する。体重増加は、メトホルミンを服用する２型糖尿病患者で起こらない；実際、大部分の研究は、治療の最初の６カ月の間に、適度の体重減少（２〜３ｋｇ）を示す。１年間の無作為化２重盲検試験では、４５７人の糖尿病に罹患していないアンドロイド（腹部）肥満患者において、メトホルミンは有意な体重減少を引き起こした。
【０１５０】
メトホルミンは血圧を低下させ、血流レオロジを改善し、血小板凝集を妨げる。後者は、また、プロスタサイクリン類および内因性プロスタサイクリンを増やすシクレタニンの効果でもある。参照：例えば、Ａｒｃｈ  Ｍａｌ  Ｃｏｅｕｒ  Ｖａｉｓｓ．１９８９  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；８２  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ  ４：１１−４。
【０１５１】
インスリン抵抗性症候群のいろいろな要素に関するメトホルミンのこうした有益な効果は、インスリン抵抗性と２型糖尿病の治療においてその有用性を定めるのを助ける。これらの有用な効果は、メトホルミンが本発明の構成要素（例えば、シクレタニン）と併用されるとき、増強される。後者は、その有効性と効率を増加させて、その安全性を改善して、その医学的利点の土俵を拡大することが想定される。他方、メトホルミンはシクレタニンと併用して、同じ高血圧効果を達成するために、後者の用量の減少を可能にすることが想定される。
【０１５２】
メトホルミンはまた、血漿トリグリセリドとＬＤＬコレステロールを測定可能なレベルまで減らし、大血管合併症を減らす可能性がある唯一の経口単剤療法の抗糖尿病薬であるが、しかし、この良好な作用は、ホモシステインレベルを上昇させるその傾向によって弱められる。同様に、それは治療される患者の大部分が痩せるか、または太ることができない唯一の経口血糖降下薬である。
【０１５３】
本発明は、認められた危険因子を抑制する際に、メトホルミンの安全性と効率を増加させるための戦略を導入し、したがって、メトホルミンの治療的な価値の持続と幅の両方を広げることによって、疾患の進行を遅らせる。本発明の戦略は、メトホルミンが減少した用量レベルで使われることができる患者数を増やし、そして、それによってメトホルミンの副作用を回避し、遅らせ、少なくする。
【０１５４】
胃腸の副作用（多いものから順に、下痢、吐き気、腹痛および金気）は、最も一般的な有害事象であり、患者の２０％〜３０％で起こる。これらの副作用は、通常穏やかで、一過性であり、服用量の漸増によって最小にすることができる。副作用が服用量の増加の間に起こるならば、それらは本発明の併用でのメトホルミン投与によって用量を減らして除くことができる。
【０１５５】
メグリチニド類とフェニルアラニン誘導体
レパグリニドなどのメグリチニド類は、グリブリド分子の非スルホニルウレア部分に由来し、そして、ナテグリニドは、Ｄ−フェニルアラニンに由来する。レパグリニドとナテグリニドの両方は、膵臓β細胞のスルホニル尿素受容体と競合的に結合し、β細胞中のＫＡＴＰチャネルを妨げることによって、インスリン放出を刺激する。ＫＡＴＰチャネル阻害の相対的効力はレパグリニド＞グリブリド＞ナテグリニドである。ナテグリニドは、ＫＡＴＰチャネルの迅速な阻害と阻害の逆転を示す。
【０１５６】
これらの薬剤の血漿半減期（５０〜６０分）は、グリブリド（４〜１１時間）のそれより非常に短い。レパグリニドとナテグリニドは、迅速に吸収されて、２、３分以内にインスリン放出を刺激して、速やかに代謝される。レパグリニドは肝臓によって排出され、そして、ナテグリニドは腎臓によって排出される。
【０１５７】
インスリン分泌は、レパグリニドへの応答におけるよりも、ナテグリニドへの応答において、より急速である。ナテグリニドが食事の前に服用されると、インスリンは食事の間とその後に利用できるようになり、そして、それは食間の低血糖の危険なしで食後の高血糖を有意に減らす。したがって、ナテグリニドは、２型糖尿病患者での第Ｉ相インスリン分泌のないものに潜在的に代わり得るかもしれない。
【０１５８】
メグリチニド類とＤ−フェニルアラニン誘導体（「食事のグルコース調節物質」として分類される）は、各々の食事の前に服用しなければならない。用量は、消費される炭水化物の量によって調節されることができる。メトホルミンが禁忌（例えば、＜５０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランスを有する患者の場合）のとき、これらの薬剤は特に役に立つ。治療は、シクレタニンのみならず、他のＯＡＤとの併用が可能である。それらのインスリン放出作用の迅速性の結果、レパグリニドとナテグリニドは、食後の高血糖を減らすことにより効果的であり、グリブリドなどのスルホニル尿素類と比べて、低血糖の危険性がより少なくなる可能性がある。
【０１５９】
α−グルコシダーゼ阻害剤
α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース）は、腸のα−グルコシダーゼなどの刷子縁酵素の作用を競合的に阻害することによって、澱粉、デキストリン、および２糖類の小腸吸収を減少させる。α−グルコシダーゼは、単糖類の生成（それは小腸粘膜を横切る炭水化物移動における最終ステップである）を担い、炭水化物の吸収を遅くする。
【０１６０】
これらの薬剤は、食事または他の経口抗糖尿病薬によって不十分に管理される２型糖尿病患者の治療のために使われる。α−グルコシダーゼ阻害剤の臨床試験は、食後のグルコースレベルの減少（特に食事の開始のときに取られた場合）、同様に、０．５〜１％のグリコシル化されたヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）での減少を示す。ミグリトールは、グリブリド（グリベンクラミド）よりも弱く有効にＨｂＡ１ｃを減少させ、また食物の副作用を引き起こすと報告された。ミグリトール（それは食事毎に服用しなければならない）は、空腹時血糖濃度にほとんど影響を及ぼさないが、スルホニル尿素で観察されるものより低い食後のインスリン濃度で、食後のグルコース増加を鈍らせる。グリブリドと異なり、ミグリトールは、低血糖、高インスリン血症または体重増加と関係していない。
【０１６１】
アカルボースまたはミグリトールと例えばシクレタニンとの併用は、本発明の組成物中での個々の薬剤の治療効果を、個別に投与された場合より低い用量で達成するように想定され、したがって、副作用の発生率を減らす。
【０１６２】
製剤と治療計画
経口および口腔投与のために、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形態を取ることができる。いろいろな賦形剤（例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなど）を含む錠剤は、いろいろな崩壊剤（例えば、澱粉および特にジャガイモまたはタピオカ澱粉ならびに特定の複合珪酸塩など）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなど）と共に使用される。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）は、錠剤化の目的のためには、しばしば非常に有用である。類似したタイプの固形組成物もまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用される；これと関連して特定の材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望まれるとき、本発明の化合物は、いろいろな甘味料、香料、着色剤、乳化剤およびまたは懸濁化剤、同様に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンで、およびそれらの組み合わせのような様々なものと併用することができる。
【０１６３】
非経口投与の目的のために、対応する水溶性塩類の滅菌水溶液と同様に、水性プロピレングリコールの溶液を使用することができる。必要に応じて、そのような水溶液は、適切に緩衝化されてもよく、そして液体希釈剤は、最初に、十分な塩水またはグルコースで等張化される。これらの水溶液は、特に静脈、筋肉内、皮下、および腹腔内注射の目的に適している。これに関連して、使用される無菌の水性媒体は、すべて当業者に周知の標準的な方法によって容易に得ることができる。
【０１６４】
経皮的（例えば、局所的）投与の目的のためには、希釈された無菌の水溶液または部分的な水溶液（通常、約０．１％から５％の濃度で）、あるいは上記の非経口溶液に類似するものが調製される。
【０１６５】
有効成分の一定量を有する様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、あるいは当業者にとって本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例のためには、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【０１６６】
本発明の１つの実施形態では、各々の成分の治療有効量は、同時に、連続して、または順不同に投与されてもよい。対応する有効成分、またはその医薬的に許容される塩は、水和物の形態で使用されてもよく、あるいは結晶化に使用された他の溶媒を含んでいてもよい。本発明に従う医薬組成物は、それ自体公知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸投与（経口または経直腸）や非経口投与に適したものであり、それらは、薬理学的に活性な化合物の単独の、または１つ以上の医薬的に許容される担体、特に経腸または非経口使用に適したものと組み合わせたものの治療有効量を含む。
【０１６７】
新規な医薬組成物は、例えば、活性成分の約１０％から約８０％、より詳しくは約２０％から約６０％を含む。１つの態様では、本発明による経腸投与のための医薬製剤は、例えば、フィルムコーティングされた錠剤、錠剤、またはカプセル剤などの単位用量形態のものである。これらは、それ自体公知の方法、例えば、従来の混合、造粒、またはフィルム−コーティングの手段によって調製される。経口使用のための医薬製剤は、活性成分を固体担体に配合し、必要に応じて、得られる混合物を造粒し、希望するかまたは必要であるならば、錠剤またはフィルム被覆された錠剤コアを得るために適切な賦形剤を添加後に、混合物または顆粒を加工することによって得ることができる。
【０１６８】
別の態様では、非経口的投与のための新規な医薬製剤は、例えば、有効成分の約１０％から約８０％、より詳しくは約２０％から約６０％を含む。これらの新規な医薬製剤は、注射用液体処方、坐薬またはアンプルを含む。これらは、例えば、従来の混合、溶解、または凍結乾燥プロセスの手段により当該分野で公知の方法によって調製される。
【０１６９】
表４は、シクレタニン組成物の１日当たりの用量レベルに関する指針および本発明のいろいろな併用療法の実施形態に含まれる典型的な第２薬剤を提供する。
【０１７０】
【表４−１】
2010533650.tif 000006
【０１７１】
【表４−２】
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【０１７２】
【表４−３】
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メタボリック症候群の治療
複数の治療効果のために、シクレタニンは、また、本発明のいくつかの実施形態に従って、そのメタボリック症候群（時々、「糖尿病前症」または「Ｘ症候群」としても知られている）の治療として使われてもよい。ＮＩＨの米国コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｉ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）は、以下のものを「メタボリック症候群に特有であると一般的に認められる要因」として記載している（Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ；  ＡＴＰ  ＩＩＩとしても知られる）．Ｎｏｖ．１９，２００２．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）；腹部の肥満；アテローム性脂質異常血症；高血圧；インスリン抵抗性±、耐糖能障害；前血栓状態、前炎症状態。
【０１７３】
診断目的のために、メタボリック症候群は、下記の表５にリストされる構成要素のうちの３つ以上の存在によって確認される：
【０１７４】
【表５】
2010533650.tif 000009
別の薬剤（例えば、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、またはＯＡＤまたは脂質低下剤など）との併用療法としてのシクレタニンは、これらの５つの要因に対処する有望性を有する。
【０１７５】
腹部肥満
腹部肥満そして、おそらく大方の肥満は、シクレタニンの作用ポイントからのメタボリック症候群の因果連鎖の上流のワンステップであるようである。総説（Ｈａｌｌ  Ｊ．Ｅ．２００３  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４１：６２５−３３）では、著者は高血圧における肥満の役割の受け入れられた考察を図示している。
【０１７６】
肥満は、腎臓のナトリウム再吸収を増やし、レニン−アンジオテンシン系と交感神経系の活性化および変えられた腎臓内の物理的な力により圧ナトリウム利尿を損なう。慢性肥満はまた、場合により結局はネフロン機能、動脈圧の更なる増加、および厳しい腎損傷に至る腎臓の著しい構造変化を引き起こす。肥満高血圧と腎疾患の機序についての多くの答えのない疑問があるが、これは、特に肥満の増加する、世界的な「パンデミック」を考慮して、将来の研究のための最も有望な領域のうちの１つである。
【０１７７】
シクレタニンは、ナトリウム利尿を増強することも示され、それにより上で引用された肥満の高血圧の効果のうちの少なくとも１つに対処する（Ｇａｒａｙ  Ｒ．Ｐ．ら、１９９５  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２７４：１７５−１８０）。
【０１７８】
トリグリセリド
ヒトでの試験（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ．＆  Ｇｕｉｎｏｔ  Ｐ．１９８８  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  １４：２０５−１４）から報告された結果は、シクレタニンの高用量（１５０〜２００ｍｇ／日）を服用している患者で、トリグリセリドレベルに対する有利な効果の説明を含む。平均トリグリセリドレベルは、１２カ月の間、１２８から１０４ｍｇ／ｄｌまで低下した。ＨＤＬコレステロール。１９９７年に報告された、塩によって誘発された高血圧を有するＤａｈｌ塩感受性ラットでの別の試験では、シクレタニン処置は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを有意に減少させて、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールを増加させた（Ｕｅｈａｒａ  Ｙ．ら、１９９７  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓ  ３：１８０−７）。
【０１７９】
血圧
シクレタニンは、多数の論文（上記参照）で引用されるように、高血圧（高い血圧）の効果的治療であり、そして、いくつかのヨーロッパ諸国では、高血圧の治療のために承認されている。シクレタニンは、単独療法（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ，＆  Ｇｕｉｎｏｔ  Ｐ．１９８８  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  １４：２０５−１４）および他の抗高血圧薬との併用（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ．ら、１９８９  Ａｒｃｈ  Ｍａｌ  Ｃｏｅｕｒ  Ｖａｉｓｓ  ８２  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ  ４：１０３−８）の両方で有効であることが証明された。
【０１８０】
空腹時グルコース
空腹時グルコースは、耐糖能を評価するのに用いられる。シクレタニンは、耐糖能に関して中立の、または好ましい効果を示す。低用量（５０〜１００ｍｇ／日）でも、シクレタニン療法は、耐糖能のレベルを維持または改善した（Ｔａｒｒａｄｅ  Ｔ．＆  Ｇｕｉｎｏｔ  Ｐ．１９８８  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  １４：２０５−１４）。高用量（１５０〜２００ｍｇ／日；依然として治療／安全範囲内）では、耐糖能に関するシクレタニンの陽性効果は、より顕著となる（Ｗｉｔｃｈｉｔｚ  Ｓ．＆  Ｇｒｙｎｅｒ  Ｓ．１９８９  Ａｒｃｈ  Ｍａｌ  Ｃｏｅｕｒ  Ｖａｉｓｓ  ８２  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ  ４：１４５−９）。シクレタニンのこれらの陽性または中性の効果は、他の抗高血圧薬、特に利尿薬とβ遮断薬と対照的であり、耐糖能と血漿脂質に対して有害な影響を有する傾向がある（Ｂｒｏｏｋ  Ｒ．Ｄ．２０００  Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ  ２：３７０−３７７）。
【０１８１】
個別に投与される同じ薬剤と比較して利点をもたらすべきであるので、従来の利尿薬（グルコースと脂質代謝につき）とのシクレタニンのこの有利な比較は、ＯＡＤｓと脂質低下剤との併用療法の成分としてのシクレタニンの有望性を強調するものである。
【実施例】
【０１８２】
糖尿病と高血圧の動物モデルは、本発明の実施形態の有効性を示すのに有用である。病気のおよび健康な対象によるヒト臨床試験は、ヒトでの有効性を証明するためにもちろん重要である。以下のセクションでは、動物モデルおよび手順、ならびにヒトでの試験についての実施例が提供される。
【０１８３】
動物モデル
当業者は、上記および下記に示される治療適応を最適化するための関連試験モデルを選択することは十分に可能である。代表的な試験は、シクレタニンと第２薬剤（例えば、抗高血圧症薬品（例えばカルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、その他））との組合せと以下の方法論を適用して実施される。糖尿病や高血圧疾患のいろいろな動物モデルは、本発明の併用療法を評価するのに用いられる。１２のそのようなモデルが、表６に記載される。
【０１８４】
【表６】
2010533650.tif 000010
動物試験での実験手順
無線遠隔測定装置（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｐａｕｌ．Ｍｉｎｎ．）が、すべての試験動物の下腹部の大動脈に埋め込まれる。試験動物は、実験開始前の少なくとも２週間の間、外科的移植手順から回復させる。無線送信機は、動かないように絹製縫合糸により内部の腹壁の筋肉組織の前面に固定される。心血管パラメータは、連続的に無線送信機によってモニターされて、受信機に送られ、そこではデジタル化された信号が次に集められ、コンピュータ化されたデータ収集システムを使用して格納される。血圧（動脈圧、収縮期圧および拡張期圧を意味する）と心拍数は、彼らのホームケージ内で意識的に自由に移動している平静な動物でモニターされる。動脈圧と心拍数は、１０分おきに１０秒間測定されて、記録される。各々のラットに関して報告されたデータは、２４時間の間の平均化された平均値を表し、毎日集められた１４４の１０分間サンプルから構成される。血圧と心拍数のためのベースライン値は、薬剤治療を始める前に取られた３つの連続した２４時間の示度の平均から成る。すべてのラットは、温度と湿気が制御された部屋に個々に収容されて、１２時間の明／暗サイクル下に維持される。
【０１８５】
心血管パラメータに加えて、体重、インスリン、血糖、尿トロンボキサン／ＰＧＩ２比率の測定（Ｈｉｓｈｉｎｕｍａら、２００１  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ６５：１９１−１９６）、血中脂質、血漿クレアチニン、尿アルブミン排出もまた、全てのラットで記録される。全ての処置は、飲料水で施されるので、水の消費が１週につき５回測定され、次いで、個々のラットに対するシクレタニンと第２薬剤（例えば、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＯＡＤｓ、または脂質低下剤などの抗高血圧薬）の用量は、各々のラットに対する水の消費量、飲料水中の薬剤物質の濃度、および個々の体重に基づいて計算される。飲料水中のすべての薬液は、３〜４日おきに、新たに作られる。
【０１８６】
６週間の処置終了後、ラットは麻酔され、そして、心臓と腎臓が素早く摘出される。心耳の分離と除去の後、左心室および左と右の心室（合計）を量り、記録する。次に、左心室と総心室量は、体重に対して標準化され、記録される。血圧と心筋重量に対して報告されたすべての値は、群平均±ＳＥＭを意味する。腎臓は、糸球体硬化症、尿細管性損傷と腎臓内動脈損傷の形態学的な調査のために解剖される。
【０１８７】
シクレタニンと第２薬剤（例えば、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、経口抗糖尿病薬、経口脂質低下剤など）は、飲料水単独で、または併用して１８週齢から始まるラットに投与され、６週間続けられる。要因配置に基づいて、下記の表７に記載されるように、７つの処置群は、高血圧、糖尿病および腎症の上記の指標に対する併用療法の効果を評価するために使用される。
【０１８８】
【表７】
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このように、ラットの４群は、併用療法を受ける。シクレタニンと第２薬剤の相対的な用量は、選ばれた薬剤の既知の薬理的な作用に従い、熟練した施術者によって変えることができる。したがって、示された高用量および低用量は、本明細書では例示としてのみ提供され、そして、選択され、試験された用量に限定されるものではない。
【０１８９】
代表的な試験が、シクレタニンと他の薬剤、特にカルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、経口抗糖尿病薬、または脂質低下剤との併用により実施される。糖尿病性腎臓疾患は、末期腎臓疾患の主要な原因である。高血圧は、糖尿病性疾患（特に糖尿病性腎症）の進行速度の主要決定要素である。血圧の減少は、糖尿病患者での糖尿病性腎症と蛋白尿の減少を遅らせるかもしれないことは知られているが、しかし、それは投与される抗高血圧薬の種類に依存している。糖尿病ラットモデルにおいて、上で引用した研究において詳述されるように、高血圧の存在は、蛋白尿などの機能的な変化および微細構造損傷に現れる、腎障害の重要な決定要素である。したがって、これらの動物モデルの使用は、当該分野でよく適用されており、糖尿病性腎臓疾患の進展に関して薬剤の作用を評価するのに適している。糖尿病、特にインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）における高血圧の治療によって生存率の有意な増加を達成することが、強く求められる。カルシウムチャネル遮断剤は、例えば、ＮＩＤＤＭ治療における第１選択の抗高血圧薬とはみなされないことは知られている。ある種の血圧の減少がカルシウムチャネル遮断剤で達成されるかもしれないが、それらは糖尿病に関連している腎臓疾患の治療のためには適応されない可能性がある。
【０１９０】
糖尿病は、約２５０〜３００ｇの体重の約６〜８週齢の高血圧ラットにおいて、例えばストレプトゾトシン処置により誘発される。その薬剤は、毎日２回平均、投与される。無処置の糖尿病性高血圧ラットは、対照群（群１）として使用される。糖尿病性高血圧ラットの他の群は、シクレタニンの４０ｍｇ／ｋｇ（群２）で、第２薬剤の高用量（群３）で、そして、シクレタニン２５ｍｇ／ｋｇと第２薬剤の低用量との併用（群４）で処置される。定期的に、他のパラメータの他に、処置の２１週後の生存率が追跡される。試験の週２１で、生存率が測定される。上で示したように、用量は上記の試験の範囲から逸脱しないで、熟練した施術者によって修正されることができる。本発明の処置により提供される血糖コントロールに対する特に有益な効果は、個々の活性薬剤の効果の合計が予想される対照と比較して、相乗効果であることが指摘される。
【０１９１】
血糖コントロールは、例えば、従来の方法、例えば空腹時血漿グルコースまたは糖化ヘモグロビン（Ｈｂ  Ａ１ｃ）などの血糖コントロールの一般に使用される指標の測定によって特徴づけることが可能である。そのような指標は、例えば、Ｔｕｅｓｃｈｅｒ  Ａ，Ｒｉｃｈｔｅｒｉｃｈ，Ｐ．，Ｓｃｈｗｅｉｚ．Ｍｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．１０１（１９７１），３４５および３９０ならびにＦｒａｎｋ  Ｐ．，「Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｇｌｙｃｏｓｏｌａｔｅｄ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  １９８８に記載された標準的な方法論を使用して決定される。
【０１９２】
１つの態様では、本発明の処置に従って使用されるとき、活性成分の各々の用量レベルは、血糖コントロールに関する純粋な添加効果に要求されるであろうものよりも、より少なくなるであろう。本発明の治療は、個々の薬剤と比較して、終末糖化産物（ＡＧＥｓ）、レプチン、ならびに総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールを含む血清脂質のレベルの改善とその比率の改善をもたらし、特に総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールを含む血清脂質の改善とその比率の改善、同様に血圧の改善をもたらすとの指摘もある。
【０１９３】
本発明の方法と組成物での使用に適する化合物のグルコースとインスリンレベルに関する効果を測定するために、Ｉ型糖尿病が実験的に誘発された後に、ラットは、シクレタニンと経口抗糖尿病薬の組み合わせが投与され、そして、それらの尿糖および血糖ならびにインスリンレベルが測定される。約２００ｇの重さの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）ラットは、無作為に対照群と実験群に分けられる。すべての実験動物は、真性糖尿病を誘発するために、６５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．１Ｍクエン酸緩衝液ストレプトゾトシン（ｐＨ４．５）の静脈注射を与えられる。すべての対照動物は、０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）のみの静脈注射を受ける。
【０１９４】
ラットの第１実験群も、シクレタニンの１日用量が与えられる。第２実験群は、経口抗糖尿病薬または脂質低下剤の１日サブ治療用量が与えられる。第３実験群は、シクレタニンの１日用量と経口抗糖尿病薬または脂質低下剤の１日サブ治療用量の両方が与えられる。すべての動物は、ラット食と自由に摂取できる水が与えられる。血漿グルコースレベルは、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を使用して算出される。
【０１９５】
シクレタニンの１日用量と経口抗糖尿病薬または脂質低下剤の１日用量が与えられるラットの実験群は、シクレタニンの１日用量が与えられない経口抗糖尿病薬または脂質低下剤の１日サブ治療用量が与えられるラットと比べると、血液と尿サンプルでグルコースとインスリンの減少したレベルを示す。
【０１９６】
グルコースとインスリンレベル、および収縮期の血圧の増加に対しての、本発明方法での使用に適している組成物の効果を測定するために、ＩＩ型糖尿病を有するラットは、シクレタニン単独あるいはスクロースおよび／または経口抗糖尿病薬との併用で投与され、そして、それらの収縮期の血圧、尿糖や血糖およびインスリンレベルが測定される。アカルボースは、ラットでのスクロース誘発高血圧における血圧を低下させることが知られている（Ｍａｄａｒ  Ｚ．ら、Ｉｓｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ３３：１５３−１５９）。
【０１９７】
Ｍａｄａｒら（Ｉｓｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ３３：１５３−１５９）によって記述されたように、長期間の高スクロース食または高フルクトース食は、ＩＩ型糖尿病、特に動物での高血糖を伴う高血圧や高インスリン血症を誘発するのに用いられる１つの技術である。約２００ｇの体重の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）ラットは、下記の表８に記載されるように、無作為に以下の７つの群に分けられ、各群は５匹の動物を有する。
【０１９８】
【表８】
2010533650.tif 000012
試験の総継続時間は１６週間である。血漿インスリンレベルは、ラットインスリンＲＩＡキット（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍｏ．）を用いて測定される。血漿グルコースレベルは、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を使用して算出される。血圧は、テイルカフ法（参照：Ｍａｄａｒら、Ｉｓｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ３３：１５３−１５９）を使用して測定される。この試験の結果は、ラットがシクレタニンとＯＡＤの治療用量との併用により処置されるとき、収縮期血圧の減少は、シクレタニンまたはＯＡＤ単独で処置されたラットと比較して、有意に大きいことを示す。
【０１９９】
１つの実施形態では、本発明は、例えば、高血圧、（急性および慢性）のうっ血性心不全、左心室性機能不全と肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、心筋梗塞やその後遺症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定であるか、または安定であるかにかかわらず）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、心不全、狭心症、糖尿病、続発性アルドステロン症、原発性および２次性肺アルドステロン症、原発性肺高血圧、糖尿病性腎障害などの腎不全状態、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のプロテイン尿、およびまた腎血管性高血圧症、糖尿病性網膜症、偏頭痛などの他の血管疾患の管理、Ｒａｙｎａｕｄ氏病管腔過形成、認知機能障害（アルツハイマー病など）、および脳卒中群から選択される病態または疾患を治療または予防するための医薬の併用組成物を提供し、それは（ｉ）プロスタサイクリン誘発薬、（ｉｉ）第２薬剤、特に血圧降下薬（例えば、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬など）、経口糖尿病薬（例えば、スルホン尿素、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、トリアゾリジンジオン、およびメグリチニド）、または脂質低下剤を含む。
【０２００】
この組成物では、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を得ることができ、一緒に、順番に、または別々に、１つの複合単位用量形態で、または２つの別々の単位用量形態で投与され得る。単位用量形態は、また、固定された組合せである場合がある。望ましい治療効果を成し遂げるのに必要な活性成分の量の決定は、当業者の技術の範囲内である。用量は、温血動物の種、年齢と個々の状態および投与様式に依存する。１つの実施形態では、経口投与の場合のシクレタニンのおおよその１日用量は、約１０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約３０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２０１】
以下の実施例は、上述の併用発明の１つの実施形態の経口製剤を例示する；しかし、それは決してその範囲を制限することを意図するものではない。シクレタニンと第２薬剤（例えば、抗高血圧薬、抗糖尿病薬または脂質低下剤など）を含む経口錠剤製剤の１例は、以下の通りである。錠剤（割線なし）は、２００ｍｇのシクレタニン＋５ｍｇの第２薬剤と、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（充填剤）、ＰＶＰＰ−ＸＬ（崩壊剤）、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００（滑走剤）とステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）からなる群から選択される薬理学的に許容される賦形剤と共にローラー圧縮によって形成される。あるいはまた、シクレタニンと第２薬剤を含む経口錠剤は、湿式造粒、高速回転錠剤プレスによる圧縮、続いてフィルム−コーティングにより製造することが可能である。
【０２０２】
ヒト臨床試験
本発明の特定の態様は、以下の実施例で具現化され、例証される。以下に表される組み合わせの各々は、１００ｍｇの総用量を含むが、治療用量は、２ｍｇから２０００ｍｇにわたってよい。さらに、以下に詳しく説明される薬剤療法の併用は、他の薬剤との単一用量形態に組み合わされてもよく、それは、限定されるものではないが、以下のクラスの薬剤などの高血圧に関する薬剤療法を含む；アンジオテンシン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断剤、および利尿薬。さらに、シクレタニンの（＋）または（−）鏡像異性体は、糖尿病、糖尿病合併症（参照：下記のヒト試験の実施例ＩＸ）、脂質および血糖異状、ならびにメタボリック症候群を治療する際に有用な他の薬剤との単一用量形態に個別に配合されてもよい。
【０２０３】
ヒト試験の実施齢Ｉ
非ラセミの併用薬剤は、シクレタニンの（＋）鏡像異性体の約９０ｍｇを含む混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そしてシクレタニンの（−）鏡像異性体の１０ｍｇに配合され、経口的に１日につき１回、合併症を伴わない高血圧（それは糖尿病、腎臓病、またはメタボリック症候群などの合併症がない高血圧である）を患う対象に投与される。非ラセミ体の製剤化された薬剤は、単独で、または他のクラスの薬剤と併用して、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとして、投与される。
【０２０４】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬとＨＤＬ］レベル）に対する陽性の効果は、対照群と比較して、陽性であるか、または不明確のいずれかであろう。
【０２０５】
これらの結果は、上記の非ラセミ体薬剤の製剤は、主に利尿効果を有することを示し、その一方で、いくらかの血管弛緩効果と臓器保護効果を有する。その上、カリウム低下作用および脂質とコレステロールに対するこの薬剤の効果は、より健全で、チアジド型利尿薬のそれより著しくはない。
【０２０６】
ヒト試験の実施例ＩＩ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（＋）鏡像異性体約８０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そしてシクレタニン（−）鏡像異性体の２０ｍｇに配合され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：単独または他のクラスからの薬剤との併用での非合併症の高血圧、または穏やかに上昇したトリグリセリド、コレステロールまたは血糖が認められる場合で、しかしメタボリック症候群でない場合の高血圧の場合。製剤化された薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２０７】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（限定されないが、上で提案されたものを含む）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬとＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２０８】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、いくらかの血管弛緩作用と臓器保護作用を有するけれども、主に利尿作用を有することを示す。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のものより健全であって、それほど著しくはない。
【０２０９】
ヒト試験の実施例ＩＩＩ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（−）鏡像異性体３０ｍｇと配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約７０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：単独または他のクラスからの薬剤との併用での非合併症の高血圧、または穏やかにまたは中程度に上昇したトリグリセリド、コレステロールまたは血糖が認められる場合であって、しかし実際のメタボリック症候群でない場合の高血圧。薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２１０】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２１１】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、いくらかの血管弛緩作用と臓器保護作用を有するけれども、主に利尿作用を有することを示す。しかし、利尿効果は、他のものよりもさらに著しいであろう。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２１２】
ヒト試験の実施例ＩＶ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（−）鏡像異性体４０ｍｇと配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約６０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：穏やかにまたは中程度に上昇したトリグリセリド、コレステロール、または実際のメタボリック症候群の認められる場合または認められない場合の両方での血糖が認められる場合の高血圧。薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２１３】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２１４】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、血管弛緩作用と臓器保護作用のみならず、主に利尿作用を有することを示す。しかし、利尿効果は、他の効果よりもさらに著しい。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２１５】
ヒト試験の実施例Ｖ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（−）鏡像異性体６０ｍｇと配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約４０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：単独または他のクラスからの薬剤との併用での非合併症の高血圧；穏やかにまたは中程度に上昇したトリグリセリド、コレステロール、または血糖が認められる場合の高血圧；糖尿病またはメタボリック症候群が認められる場合の高血圧；高血圧前症（少なくとも１２０／８０）または境界域高血圧が認められる場合の糖尿病またはメタボリック症候群；および糖尿病合併症の場合の高血圧。薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧、糖尿病、血中脂質異常、または他のメタボリック症候群（またはその構成要素）の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２１６】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２１７】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、利尿作用、同様に血管弛緩作用と臓器保護作用を有することを示す。しかし、利尿効果は、他の効果よりもさらに著しい。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２１８】
ヒト試験の実施例ＶＩ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（−）鏡像異性体７０ｍｇに配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約３０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：単独または他のクラスからの薬剤との併用での非合併症の高血圧；穏やかにまたは中程度に上昇したトリグリセリド、コレステロール、または血糖が認められる場合の高血圧；糖尿病またはメタボリック症候群が認められる場合の高血圧；高血圧前症（少なくとも１２０／８０）または境界域高血圧が認められる場合の糖尿病またはメタボリック症候群；および脂質（トリグリセリド、コレステロール、その他）代謝の障害の場合；耐糖能障害、または糖尿病の合併症の場合。本薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧、糖尿病、血中脂質障害、またはメタボリック症候群（またはその構成要素）の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２１９】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２２０】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、利尿作用、同様に血管弛緩作用と臓器保護作用を有することを示す。しかし、その臓器保護作用は、他の効果よりもさらに著しい。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２２１】
ヒト試験の実施例ＶＩＩ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（−）鏡像異性体８０ｍｇに配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約２０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：単独または他のクラスからの薬剤との併用での非合併症の高血圧；穏やかにまたは中程度に上昇したトリグリセリド、コレステロール、または血糖が認められる場合の高血圧；糖尿病またはメタボリック症候群が認められる場合の高血圧；高血圧前症（少なくとも１２０／８０）または境界域高血圧が認められる場合の糖尿病またはメタボリック症候群；および脂質（トリグリセリド、コレステロール、その他）代謝の障害の場合；耐糖能障害、または糖尿病の合併症の場合。本薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧、糖尿病、血中脂質障害、またはメタボリック症候群（またはその構成要素）の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２２２】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２２３】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、利尿作用、同様に血管弛緩作用と臓器保護作用を有することを示す。しかし、その血管弛緩作用と臓器保護作用は、利尿作用よりもさらに著しい。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２２４】
ヒト試験の実施例ＶＩＩＩ
非ラセミ体の併用薬剤は、シクレタニン（−）鏡像異性体９０ｍｇに配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約１０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の説明の１つ以上の徴候を患う対象に投与される：単独または他のクラスからの薬剤との併用での非合併症の高血圧；穏やかにまたは中程度に上昇したトリグリセリド、コレステロール、または血糖が認められる場合の高血圧；糖尿病またはメタボリック症候群が認められる場合の高血圧；高血圧前症（少なくとも１２０／８０）または境界域高血圧が認められる場合の糖尿病またはメタボリック症候群；および脂質（トリグリセリド、コレステロール、その他）代謝の障害の場合；耐糖能障害、または糖尿病の合併症の場合。本薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧、糖尿病、血中脂質障害、またはメタボリック症候群（またはその構成要素）の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２２５】
この非ラセミ体の製剤は、適切な対象（上で提案されたものを含むが、これに限定されない）に投与されるとき、血圧は有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２２６】
これらの結果は、上記の非ラセミ薬の製剤は、利尿作用、同様に血管弛緩作用と臓器保護作用を有することを示す。しかし、その血管弛緩作用と臓器保護作用は、利尿作用よりもさらに著しい。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２２７】
ヒト試験の実施例ＩＸ
非ラセミ体の併用薬剤は、８ｍｇのルボキシスタウリンが配合されたシクレタニン（＋）鏡像異性体約１０ｍｇとシクレタニン（−）鏡像異性体９０ｍｇの混合組成物の丸剤、カプセル剤または他の投薬形態に製剤化され、そして経口的に１日につき１回、以下の糖尿病の合併症：神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、網膜症、黄斑浮腫、跛行、勃起不全、脳血流うっ滞、心筋梗塞、心不全または他の合併症を患う対象に投与される。本薬剤は、第１次選択薬として、またはさらに与えられる薬剤として、または高血圧、糖尿病、血中脂質障害、またはメタボリック症候群（またはその構成要素）の治療のために与えられた先の／現在の薬剤の代わりとしてのいずれかで投与される。
【０２２８】
ＰＫＣ阻害剤ルボキシスタウリンとの併用のこの非ラセミ体の製剤は、適切な対象（限定されないが、上で提案されたものを含む）に投与されるとき、問題の糖尿病合併症（複数を含む）の病理およびまたは徴候の改善が観察され、血圧は（それが高い患者で）有利に降下し、そして、代謝パラメータ（特に、血糖レベル、耐糖能、血中トリグリセリドレベル、血中コレステロール［総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬ］レベル）に対する効果は、陽性であるか、または微量に対しては不明確である。
【０２２９】
これらの結果は、上記のＰＫＣ阻害剤ルボキシスタウリンとの併用による非ラセミのシクレタニン製剤は、糖尿病の１つ以上の合併症に対して有利な臓器保護作用を有し、また、関連する場合、おそらく血圧、利尿と特定の代謝要因に有利な、または中性の影響を及ぼすことを示す。しかし、その血管弛緩作用、臓器保護作用および有利な代謝作用は、利尿作用よりもさらに著しい。さらに、カリウムを下げる効果と脂質およびコレステロールへのこの薬剤の効果は、チアジド型利尿薬のそれよりさらに健全であって、それほど著しくはない。
【０２３０】
本発明の理解
本発明の多くの実施形態およびそのバリエーションは、詳細に説明されてきたが、他の修正および開示された治療的併用を用いる方法は、当業者に明らかとなるであろう。したがって、様々な応用、修正および置換は、本発明の精神または特許請求の範囲から逸脱することなく、均等物とされ得る場合があることを理解すべきである。様々な用語が本発明の理解を伝えるために明細書で使用されている。これらのいろいろな用語の対応する記述は、一般の言語学的もしくは文法的な変化またはこれらの用語の様々な形態に適用されることが理解されるであろう。また、治療剤が商品名によって特定されているが、これらの名前が現代の例示として提供され、そして、本発明は、特に薬剤がそれらの化学的クラスと作用メカニズムによりさらに記述された場合、そのような文字通りの範囲によって制限されるものではないことが理解されるであろう。記述は生化学的理論の提供と本発明を記述する際に利用できるデータの解釈において寛容であるが、そのような理論と解釈は、特許請求の範囲を拘束または限定するものではないことを理解すべきである。さらに、本発明は、例示の目的のために本明細書で詳しく説明された実施形態に制限されるものではなく、添付の特許請求の範囲の公平な解釈だけによって定義され、その各々の要素に権利が与えられる均等の全範囲を含むものであると解釈すべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月3日(2010.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明方法のいろいろな実施形態では、シクレタニンの治療有効量は、第２薬剤の副作用を軽減するのに十分である。本方法のもう１つの態様では、シクレタニンと第２薬剤の量は、相乗的な抗高血圧効果を生じるのに十分である。さらにもう１つの態様では、シクレタニンの添加は、第２薬剤の作用の持続を強化するか、または第２薬剤に対する耐性の進展を減らす。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、またはこれらの疾患のいずれかに関連する合併症の少なくとも１つを治療するための、シクレタニン組成物および第２薬剤を含む経口用製剤であって、ここでシクレタニン組成物は、プラス（＋）鏡像異性体、マイナス（−）鏡像異性体、またはこれら２つの鏡像異性体の非ラセミ混合物のいずれかである経口用製剤。
（項目２）
疾患の合併症が、神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、網膜症、跛行、血管障害、勃起不全、耐糖能障害、肥満、高レベルのＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）、および心不全を含む項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記脂質異常症が、高血中レベルのＬＤＬ、低血中レベルのＨＤＬ、または高血中レベルのトリグリセリドのいずれかである項目１に記載の製剤。
（項目４）
前記第２薬剤が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤である項目１に記載の製剤。
（項目５）
前記第２薬剤が、ＰＫＣのβアイソフォームの阻害剤である項目１に記載の製剤
（項目６）
前記第２薬剤が、ルボキシスタウリンである項目１に記載の製剤。
（項目７）
ＰＫＣが疾患を引き起こす役割を果たす疾患の治療でのフロピリジン組成物の使用を含む疾患の治療方法。
（項目８）
前記フロピリジンがシクレタニンである項目７に記載の方法。
（項目９）
前記フロピリジン組成物が、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、および鏡像異性体の非ラセミ混合物から成る群から選択される項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記疾患が、糖尿病である項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記糖尿病が、糖尿病の合併症を含む項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記糖尿病が、糖尿病の微小血管合併症を含む項目１０に記載の方法。
（項目１３）
疾患の治療のための異性体の一様でない混合物を含む治療組成物。
（項目１４）
前記異性体が、立体異性体である項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記異性体が、異なる有害事象プロファイルを有する項目１３に記載の組成物。
（項目１６）
前記異性体が、血流に異なって吸収される項目１３に記載の組成物。
（項目１７）
前記異性体が、眼の前眼房または後眼房などの体液区画に異なって吸収される項目１３に記載の組成物。
（項目１８）
前記異性体が、組織中に異なって分配される項目１３に記載の組成物。
（項目１９）
前記異性体が、含まれる立体異性体の１つ以上に曝露されるようにする組織への異なる分配を受ける項目１３に記載の組成物。
（項目２０）
前記異性体が、体内で異なって代謝される項目１３に記載の組成物。
（項目２１）
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎症、血管症および神経障害などの糖尿病から生じる合併症、緑内障、アテローム性動脈硬化症、心不全、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、微量アルブミン尿症、跛行、黄斑浮腫／変性、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、硬皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連する他の疾患を治療するための方法であって、フロピリジン組成物と第２薬剤との有効量をそのような治療を必要とするヒトまたは動物の患者に投与することを含む方法。
（項目２２）
前記フロピリジンが、シクレタニンである項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記フロピリジン組成物が、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、および鏡像異性体の非ラセミ混合物から成る群から選択される項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記第２薬剤が、利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥまたはアンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ誘発薬、アルドステロン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、バソプレシン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、混合アドレナリン／セロトニン作用薬およびＴ型カルシウムチャネル拮抗薬から成る群から選択される項目２１に記載の方法。
（項目２５）
シクレタニン組成物が、プラス（＋）鏡像異性体、マイナス（−）鏡像異性体、またはこれら２つの鏡像異性体の非ラセミ混合物のいずれかである項目２２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、またはこれらの疾患のいずれかに関連する合併症の少なくとも１つを治療するための、シクレタニン組成物および第２薬剤を含む経口用製剤であって、ここでシクレタニン組成物は、プラス（＋）鏡像異性体、マイナス（−）鏡像異性体、またはこれら２つの鏡像異性体の非ラセミ混合物のいずれかである経口用製剤。
【請求項２】
疾患の合併症が、神経障害、腎症、微量アルブミン尿症、網膜症、跛行、血管障害、勃起不全、耐糖能障害、肥満、高レベルのＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）、および心不全を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記脂質異常症が、高血中レベルのＬＤＬ、低血中レベルのＨＤＬ、または高血中レベルのトリグリセリドのいずれかである請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記第２薬剤が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤である請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記第２薬剤が、ＰＫＣのβアイソフォームの阻害剤である請求項１に記載の製剤
【請求項６】
前記第２薬剤が、ルボキシスタウリンである請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
ＰＫＣが疾患を引き起こす役割を果たす疾患の治療のための組成物であって、フロピリジン組成物を含む組成物。
【請求項８】
前記フロピリジンがシクレタニンである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記フロピリジン組成物が、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、および鏡像異性体の非ラセミ混合物から成る群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、糖尿病である請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記糖尿病が、糖尿病の合併症を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記糖尿病が、糖尿病の微小血管合併症を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
疾患の治療のための異性体の一様でない混合物を含む治療組成物。
【請求項１４】
前記異性体が、立体異性体である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記異性体が、異なる有害事象プロファイルを有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記異性体が、血流に異なって吸収される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記異性体が、眼の前眼房または後眼房などの体液区画に異なって吸収される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記異性体が、組織中に異なって分配される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記異性体が、含まれる立体異性体の１つ以上に曝露されるようにする組織への異なる分配を受ける請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記異性体が、体内で異なって代謝される請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧症、腎機能不全、腎虚血、腎不全、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎症、血管症および神経障害などの糖尿病から生じる合併症、緑内障、アテローム性動脈硬化症、心不全、脳卒中、心筋梗塞、網膜症、微量アルブミン尿症、跛行、黄斑浮腫／変性、血管または心臓手術後の合併症、勃起不全、高アルドステロン症、硬皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、ならびにレニン−アンジオテンシン系に関連する他の疾患を治療するための組成物であって、フロピリジン組成物と第２薬剤との有効量を含む組成物。
【請求項２２】
前記フロピリジンが、シクレタニンである請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記フロピリジン組成物が、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体のラセミ混合物、および鏡像異性体の非ラセミ混合物から成る群から選択される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記第２薬剤が、利尿薬、カリウム保持性利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥまたはアンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ誘発薬、アルドステロン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、バソプレシン拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、混合アドレナリン／セロトニン作用薬およびＴ型カルシウムチャネル拮抗薬から成る群から選択される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
シクレタニン組成物が、プラス（＋）鏡像異性体、マイナス（−）鏡像異性体、またはこれら２つの鏡像異性体の非ラセミ混合物のいずれかである請求項２２に記載の組成物。
【国際調査報告】
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