(57)【要約】  本発明はメタボリック症候群の治療における置換ピラノン酸誘導体の使用を提供することを目的とする。  本発明はメタボリック症候群を治療するための薬剤の製造における置換ピラノン酸誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。本発明はまた、メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造における式(Ｉ)  【化１】2010515765.tif 000028（式中、それぞれの基は本明細書で定義された通りである）の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
2010515765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造における式Ｉ
【化１】
2010515765.tif 000026
〔式中、R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2、(C1−C20)−アルキル、(C3−C20)−シクロアルキル、(C2−C20)−アルケニル、(C2−C20)−アルキニル、アリール、複素環であり、前記(C1−C20)−アルキルおよび(C2−C20)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；
R2はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2、(C1−C20)−アルキル、(C3−C20)−シクロアルキル、(C2−C20)−アルケニル、(C2−C20)−アルキニル、アリール、複素環であり、前記(C1−C20)−アルキルおよび(C2−C20)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；あるいは
R1およびR2は一緒になって３−〜８−員のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により置換されてもよく、そして前記アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は他のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合してもよい〕
の化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造におけるR1はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、アリールであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでn＝０〜６であり、前記アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；
R2はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、シクロアルキルおよびアルケニル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；あるいは
R1およびR2は一緒になって３−〜８−員のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により置換されてもよい請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造におけるR1はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、アリールであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアリール基は＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニルである請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造におけるR1はＨ、OH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基は＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルである請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
血漿中の脂質を減少させる薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
血漿中の遊離脂肪酸(FFA)を減少させる薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
血漿中のグリセロールを減少させる薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
血漿中のトリグリセリドを減少させる薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
２型糖尿病を予防するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
糖尿病性脂質異常症を治療するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
肥満症を治療するための薬剤の製造における請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
R1およびR2は水素である式Ｉの化合物の薬剤としての使用。
【請求項１３】
式Ｉ
【化２】
2010515765.tif 000027
［式中、R1は(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基はＦにより一または多置換されてもよく；
R2はＨである］の化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項１４】
R1は(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基はＦにより一または多置換されてもよく；
R2はＨである請求項１３記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項１５】
R1は(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換されてもよく；
R2はＨである請求項１３記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項１６】
R1は(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基はＦにより一または多置換され；
R2はＨである請求項１３記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項１７】
R1は(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換され；
R2はＨである請求項１５記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
【請求項１８】
メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造におけるR1はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、アリールであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアリール基はＦ、＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニルである請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造におけるR1はＨ、OH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基はＦ、＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルである請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメタボリック症候群を治療するための薬剤の製造における置換ピラノン酸誘導体およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は抗増殖作用を有する類似構造のピラノン酸誘導体を開示している。
【０００３】
本発明はメタボリック症候群の治療に使用することができ、特に治療的に有用な脂質を低下させる効果を示す化合物を提供するという目的に基づいたものである。さらに、好ましくは本化合物が糖尿病性脂質異常症の治療に適していることを目的とする。さらに、好ましくは血漿中のグリセロールおよびトリグリセリドの遊離脂肪酸(FFA)の減少が達成されることを目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】US 6,552,073
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は式Ｉ
【化１】
2010515765.tif 000003
[式中、R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2、(C1−C20)−アルキル、(C3−C20)−シクロアルキル、(C2−C20)−アルケニル、(C2−C20)−アルキニル、アリール、複素環であり、前記(C1−C20)−アルキルおよび(C2−C20)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；
【０００６】
R2はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2、(C1−C20)−アルキル、(C3−C20)−シクロアルキル、(C2−C20)−アルケニル、(C2−C20)−アルキニル、アリール、複素環であり、前記(C1−C20)−アルキルおよび(C2−C20)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；あるいは
R1およびR2は一緒になって３−〜８−員のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により置換されてもよく、そして前記アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は他のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合してもよい]の化合物およびその生理学的に許容される塩の使用に関する。
【０００７】
好ましくは、R1はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、アリールであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；
【０００８】
R2はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、シクロアルキルおよびアルケニル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、＝O、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎ＝０〜６であり、アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎ＝０〜６であり、前記アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよい)により一または多置換されてもよく；あるいは
R1およびR2は一緒になって３−〜８−員のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、前記アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により置換されてもよい式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することである。
【０００９】
特に好ましくは、R1はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、アリールであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアリール基は＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニルである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することである。
【００１０】
非常に特に好ましくは、R1はＨ、OH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基は＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することである。
【００１１】
さらに、R1は(C1−C8)−アルキルまたは(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基は＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することが好ましい。
【００１２】
さらに、R1は(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換され；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することが好ましい。
【００１３】
さらに、メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造においてR1はＨ、OH、COOH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、アリールであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C8)−アルケニル基はにおいて、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキル、アルケニルおよびアリール基はＦ、＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニルである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することが好ましい。
【００１４】
さらに、メタボリック症候群を治療するための薬剤の製造においてR1はＨ、OH、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基はＦ、＝O、アリールにより一または多置換されてもよく、前記アリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により一〜三置換されてもよく；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を使用することが好ましい。
【００１５】
本発明はさらに式Ｉ
【化２】
2010515765.tif 000004
［式中、R1は(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基はＦにより一または多置換されてもよく；
R2はＨである］の新規化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００１６】
好ましくは、R1は(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基はＦにより一または多置換されてもよく；
R2はＨである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩である。
【００１７】
特に好ましくは、R1は(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換されてもよく；
R2はＨである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩である。
【００１８】
非常に特に好ましくは、R1は(C1−C8)−アルキル、(C2−C4)−アルケニルであり、前記(C1−C8)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニル基において、１個またはそれ以上の個々の−CH2−または−CH−基は−O−により置換されてもよく、前記アルキルおよびアルケニル基はＦにより一または多置換され；
R2はＨである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩である。
【００１９】
さらに、非常に特に好ましくは、R1は(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換され；
R2はＨである式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩である。
【００２０】
一態様において、好ましくはR1が(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２１】
一態様において、好ましくはR1が(C2−C8)−アルキルである式Ｉの化合物である。
【００２２】
一態様において、好ましくはR1がO−(C2−C8)−アルキルであり、前記アルキル基はＦにより一または多置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２３】
一態様において、好ましくはR1が(C2−C4)−アルケニルである式Ｉの化合物である。
【００２４】
一態様において、好ましくはR1が(C2−C4)−アルケニル−フェニルであり、前記フェニル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、NO2、N3、CN、(C1−C6)−アルキルまたはO(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２５】
一態様において、好ましくはR1がO−ベンジルであり、前記ベンジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、NO2、N3、CN、(C1−C6)−アルキルまたはO(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２６】
一態様において、好ましくはR1がO−フェニルであり、前記フェニル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、NO2、N3、CN、(C1−C6)−アルキルまたはO(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２７】
一態様において、好ましくはR1がフェニルであり、前記フェニル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、NO2、N3、CN、(C1−C6)−アルキルまたはO(C1−C6)−アルキルにより置換されてもよい式Ｉの化合物である。
【００２８】
一態様において、好ましくはR2がＨである式Ｉの化合物である。
【００２９】
一態様において、好ましくはR2が(C1−C8)−アルキルである式Ｉの化合物である。
【００３０】
一態様において、好ましくはR2が(C2−C4)−アルケニルである式Ｉの化合物である。
【００３１】
基または置換基が式Ｉの化合物に２個またはそれ以上存在する場合、それらはすべて互いに独立して表示された意味を有し、同一であるか、または異なっている。
【００３２】
本発明はそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマー、並びにそれらのジアステレオマーおよびその混合物の形態の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明はさらにR1およびR2が水素である式Ｉの化合物の薬剤としての使用に関する。
【００３４】
アルキル基は１個またはそれ以上の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、t−ブチル、ヘキシルを意味する。
【００３５】
アルキル基は適当な基、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、O−(C1−C6)−アルキル、O−COO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル、PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N[((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール]、SO2−N[((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル]、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル))2(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により３回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により１〜３回置換されてもよい)により１回またはそれ以上置換されてもよい。
【００３６】
アルケニル基は２個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖、例えばビニル、アリル、ペンテニルを意味する。
【００３７】
アルケニル基は適当な基、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、O−(C1−C6)−アルキルO−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎは０〜６であり、アリール基またはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により１〜３回置換されてもよい)により１回またはそれ以上置換されてもよい。
【００３８】
アルキニル基は２個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニル、ヘキシニルを意味する。
【００３９】
アルキニル基は適当な基、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C1−C10)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルO−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎは０〜６であり、アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2��より１〜３回置換されてもよい)により１回またはそれ以上置換されてもよい。
【００４０】
アリール基はフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファ−またはベータ−テトラロン−、インダニルまたはインダン−1−オニル基を意味する。
【００４１】
アリール基は適当な基、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、SF5、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキルO−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル、PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎは０〜６であり、アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、SF5、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により１〜３回置換されてもよい)により１回またはそれ以上置換されてもよい。
【００４２】
シクロアルキル基は１個またはそれ以上の環を含有し、飽和または部分的に不飽和(１または２個の二重結合を有する)形態であり、炭素原子だけで構成される環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはアダマンチルを意味する。
【００４３】
シクロアルキル基は適当な基、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアル
キル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキルO−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎは０〜６であり、アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により１〜３回置換されてもよい)により１回またはそれ以上置換されてもよい。
【００４４】
複素環、ヘテロシクリルまたは複素環基は炭素の他に例えば窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子をさらに含有する環および環系を意味する。この定義は複素環または複素環基がベンゼン核に縮合している環系もまた包含する。
【００４５】
適当なヘテロシクリルまたは“複素環基”はアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアダジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリジニル、アゼチニニル、アゼパニル、アゾカニルおよびキサンテニルである。
【００４６】
ピリジルは2−、3−および4−ピリジルのすべてを表す。チエニルは2−および3−チエニルの両方を表す。フリルは2−および3−フリルの両方を表す。
【００４７】
これらの化合物の相当するN−オキシド、すなわち例えば1−オキシ−2−、3−または4−ピリジルもまた包含される。
【００４８】
１回またはそれ以上ベンゾ−縮合しているこれらの複素環の誘導体もまた包含される。
【００４９】
複素環式環または複素環基は適当な基、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキルO−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−ヘテロシクリル；PO3H2、P(O)(Oアルキル)2、(C1−C6)−アルキレン−P(O)(Oアルキル)2、O−P(O)(OH)2、O−P(O)(Oアルキル)2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−ヘテロシクリル、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(ヘテロシクリル)2(ここでｎは０〜６であり、アリール基または複素環基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、SF5、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2により２回まで置換されてもよい)；C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロシクリル、NH−COO−アリール、NH−COO−ヘテロシクリル、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−(C1−C6)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−COO−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−NH−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N((C1−C6)−アルキル)−ヘテロシクリル、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(アリール)2、N[(C1−C6)−アルキル]−CO−N(ヘテロシクリル)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(ヘテロシクリル)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(ヘテロシクリル)−CO−N[(C1−C6)−アルキル]−アリール、N(アリール)−CO−N(アリール)2、N(ヘテロシクリル)−CO−N(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−ヘテロシクリル(ここでｎは０〜６であり、アリールまたはヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、SF5、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SF5、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2により１〜３回置換されてもよい)により１回またはそれ以上置換されてもよい。
【００５０】
薬学的に許容される塩は出発化合物または基本化合物と比べて水溶性が高いため、特に医療用として適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有する。式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸、さらにL−アスコルビン酸、サリチル酸、1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オンおよび6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4(3H)−オン2,2−ジオキシドの塩である。塩素塩は特に好ましくは医療目的で使用される。適当な薬学的に許容される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)である。
【００５１】
薬学的に許容されないアニオンとの塩もまた薬学的に許容される塩を製造または精製するための、そして／または非治療的に、例えば生体外で使用される有用な中間体として本発明の範囲内である。
【００５２】
式Ｉの化合物は様々な多形形態、例えば非晶質および結晶質の多形形態で存在してもよい。式Ｉの化合物の多形形態はすべて本発明の範囲内であり、本発明の別の側面である。
【００５３】
以後、「式(Ｉ)の化合物」についてのすべての言及は上記の式(Ｉ)の化合物、並びに本明細書に記載したそれらの塩および溶媒和物にまで及ぶ。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物は他の活性成分と組合せて投与することもできる。
【００５５】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(Ｉ)の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床症状に依存する。一般に、１日の投与量は１日につき体重１キログラムあたり0.3mg〜100mg(典型的には３mg〜50mg)の範囲内であり、例えば３〜10mg／kg／日である。静脈内投与量は例えば0.3mg〜1.0mg／kgの範囲内であり、それは好適には１分につき１キログラムあたり10ng〜100ngの注入により投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１ミリリットルにつき0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有する。個々の投与量は例えば１mg〜10gの活性成分を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜100mgを含有し、経口投与可能な個別投与製剤、例えばカプセル剤または錠剤は例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有する。薬学的に許容される塩の場合、 上記の重量データは当該塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に関する。上記症状の予防または治療において、式(Ｉ)の化合物はそのものを使用できるが、好ましくは許容される担体と共に医薬組成物形態で使用される。担体は当然、組成物の他の成分と適合し、患者の健康にとって有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、好ましくは化合物と一緒に個別投与単位、例えば錠剤として製剤化され、当該製剤は0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有する。別の式(Ｉ)の化合物を含む他の薬学的に活性な物質もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬法により製造することができる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、口内(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最適な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療する症状の性質および程度、並びにそれぞれの場合において使用する式(Ｉ)の化合物の性質に依存する。被覆製剤および被覆された遅延放出製剤もまた本発明の範囲内である。耐酸性および胃液耐性である製剤が好ましい。適当な胃液耐性被覆にはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーがある。
【００５７】
経口投与に適した医薬製剤はそれぞれ所定量の式(Ｉ)の化合物を含有する独立した単位形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤として；粉末または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。すでに述べたように、これらの組成物は活性成分および担体(１種またはそれ以上の追加成分で構成される)を接触させる工程を含む適当な製薬法により製造することができる。本組成物は一般に活性成分を液体および／または微細固体の担体と均一かつ均質に混合することにより製造され、その後製品は必要に応じて成形される。すなわち、例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適当ならば１種またはそれ以上の追加成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を適当ならば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種(またはそれ以上の)界面活性剤／分散剤と混合して適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。湿製錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らした粉末形態の化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【００５８】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物には式(Ｉ)の化合物を芳香剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントゴムと一緒に含有するトローチ錠、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる薬用キャンディがある。
【００５９】
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物には式(Ｉ)の化合物を含有し、好ましくは対象とする受容者の血液と等張である無菌の水性製剤がある。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行なうこともできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００６０】
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは個別投与坐剤の形態で存在する。これらは式(Ｉ)の化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することにより製造することができる。
【００６１】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤の形態である。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せである。活性成分は一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２質量％の濃度で存在する。
【００６２】
経皮投与もまた可能である。経皮使用に適した医薬組成物は患者の表皮と長時間密接に接触させるのに適した単一の硬膏剤の形態であってよい。このような硬膏剤は好適には水溶液中で活性成分を含有し、それを適当ならば緩衝剤で処理し、粘着剤に溶解および／または分散させるか、またはポリマーに分散させる。適当な活性成分濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特定の可能性として、活性成分は例えばPharmaceutical Research，2(6)，318(1986年)に記載のようにエレクトロトランスポート法またはイオン泳動法により放出させることができる。
【００６３】
組合せ製剤に適した他の活性成分はRote Liste 2006, 第12章に記載されているすべての抗糖尿病薬である。これらは特に相乗作用を改善するために本発明の式Ｉの化合物と組合せることができる。組合せた活性成分の投与は患者に活性成分を別々に投与することにより、または１つの医薬製剤中に複数の活性成分が存在する組合せ製剤の形態で投与することにより行なうことができる。下記の活性成分の殆んどはUSP Dictionary of USAN およびInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００６４】
抗糖尿病薬にはインシュリンおよびインシュリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.comを参照)またはHMR1964、速効性インシュリン(US 6,221,633を参照)、GLP−1誘導体、例えばNovo Nordisk A／SのWO 98／08871に開示されているようなもの、および経口的に有効な血糖降下活性成分がある。
【００６５】
経口的に有効な血糖降下活性成分には好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチナイド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、GLP−1作動薬、カリウムチャンネル開放剤、例えばNovo Nordisk A／SのWO 97／26265およびWO 99／03861に開示されているようなもの、インシュリン増感剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物摂取量を減らす化合物、PPARおよびPXR作動薬、並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分がある。
【００６６】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合せて投与される。
【００６７】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、またはPCT／EP 2004／00269、PCT／EP 2003／05815、PCT／EP 2003／05814、PCT／EP 2003／05816、EP 0114531、US 6,498,156に記載のような化合物と組合せて投与される。
【００６８】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、GI 262570と組合せて投与される。
【００６９】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はPPARアルファアゴニスト、例えばGW 9578、GW 7647と組合せて投与される。
【００７０】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は混合PPARアルファ／ガンマアゴニスト、例えばGW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、またはPCT／US 2000／11833、PCT／US 2000／11490、WO 03／020269に記載のようなものと組合せて投与される。
【００７１】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はフィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと組合せて投与される。
【００７２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はMTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS−201038、R−103757と組合せて投与される。
【００７３】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は胆汁酸吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744またはUS 6,221,897を参照)、例えばHMR 1741と組合せて投与される。
【００７４】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はCETP阻害剤、例えばJTT−705と組合せて投与される。
【００７５】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組合せて投与される。
【００７６】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体インデューサ(例えばUS 6,342,512を参照)、例えばHMR1171、HMR1586と組合せて投与される。
【００７７】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はACAT阻害剤、例えばアバシミベと組合せて投与される。
【００７８】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物は抗酸化剤、例えばOPC−14117と組合せて投与される。
【００７９】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばNO−1886と組合せて投与される。
【００８０】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はATP−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB−204990と組合せて投与される。
【００８１】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はスクアレン合成酵素阻害剤、例えばBMS−188494と組合せて投与される。
【００８２】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質(a)アンタゴニスト、例えばCI−1027またはニコチン酸と組合せて投与される。
【００８３】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組合せて投与される。
【００８４】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物はインシュリンと組合せて投与される。
【００８５】
一態様において、式Ｉの化合物スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組合せて投与される。
【００８６】
一態様において、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
【００８７】
他の態様において、 式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組合せて投与される。
【００８８】
一態様において、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97／41097開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組合せて投与される。
【００８９】
一態様において、 式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
【００９０】
一態様において、 式Ｉの化合物はアデノシンA1作動薬、例えばEP 0912520またはPCT／EP06749に記載されているようなものと組合せて投与される。
【００９１】
一態様において、 式Ｉの化合物はベータ細胞のATP −依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
【００９２】
一態様において、 式Ｉの化合物は１種またはそれ以上の上記化合物と組合せて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インシュリンおよびスルホニル尿素、インシュリンおよびメトホルミン、インシュリンおよびトログリタゾン、インシュリンおよびロバスタチンなどと組合せて投与される。
【００９３】
他の態様において、式Ｉの化合物は CART調節物質(Asakawa. Aらの“Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”：Hormone and Metabolic Research,33(9),554〜558(2001年)を参照)、NPY拮抗薬、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP71683A)、MC4作動薬(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO 01／91752))、オレキシン拮抗薬(例えば1−(2−メチルベンゾキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、H3作動薬(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00／63208))；TNF作動薬、CRF拮抗薬(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00／66585))、CRF BP拮抗薬(例えばウロコルチン)、ウロコルチン作動薬、β3−作動薬(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01／83451))、CB1(カンナビノイド受容体1)受容体拮抗薬(例えばリモナバンまたはWO 02／28346に記載の活性成分)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK−A作動薬(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99／15525))；セロトニン再吸収阻害剤(例えばデキスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00／71549)、5HT作動薬、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01／09111)、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO 01／85695))、TRH作動薬(例えばEP 0 462 884を参照)、脱共役タンパク質2−または3−モジュレーター、レプチン作動薬(例えばLee, Daniel W.；Leinung, Matthew C.；Rozhavskaya−Arena, Marina；Grasso, Patriciaの“Leptin agonists as potential approach to the treatment of obesity”, Drugs of the Future, 26(9), 873〜881(2001年)を参照)、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00／40569)、PPARモジュレーター(例えばWO 00／78312)、RXRモジュレーターまたはTR−β作動薬と組合せて投与される。
【００９４】
本発明の一態様において、他の活性成分はレプチンである；例えば Salvador, Javier；Gomez−Ambrosi, Javier；Fruhbeck, Gemaの“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2(10), 1615〜1622(2001年)を参照。
【００９５】
一態様において、他の活性成分はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００９６】
一態様において、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
【００９７】
別の態様において、他の活性成分はシブトラミンである。
【００９８】
一態様において、他の活性成分はオルリスタットである。
【００９９】
一態様において、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１００】
他の態様において、他の活性成分はリモナバンである。
【０１０１】
一態様において、式Ｉの化合物は増量剤、好ましくは不溶性増量剤(例えばCarob／Caromax(登録商標)(Zunft H Jらの“Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia”, ADVANCES IN THERAPY, 18(5), 230〜6(2001年9月〜10月)を参照；CaromaxはNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients(Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt／Main)社製のカロブ含有製品である)と組合せて投与される。Caromax(登録商標)との組合せは単一製剤であるか、または式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することができる。これに関して、Caromax(登録商標)は例えばパン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態でも投与することができる。
【０１０２】
本発明の化合物と１種またはそれ以上の前記化合物、さらに場合により１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との適当な組合せはすべて本発明の保護範囲内にあるとみなされることは理解されよう。
【化３】
2010515765.tif 000005
【０１０３】
下記の実施例は本発明を詳しく説明するのに役立つが、それを制限するものではない。
【表１】
2010515765.tif 000006
【０１０４】
【表２】
2010515765.tif 000007
【０１０５】
【表３】
2010515765.tif 000008
【０１０６】
【表４】
2010515765.tif 000009
【０１０７】
【表５】
2010515765.tif 000010
【０１０８】
【表６】
2010515765.tif 000011
【０１０９】
【表７】
2010515765.tif 000012
【０１１０】
式Ｉの化合物はメタボリック症候群(Datamonitor，第2章，第19〜32頁(2002年11月)を参照)の治療、前糖尿病の治療および２型糖尿病の予防に適している。これらは特に糖尿病性脂質異常症の治療に適している。糖尿病性脂質異常症は血漿中トリグリセリドの上昇、HDLコレステロールの低下、しばしば高いLDL濃度を示す。アテローム形成の可能性が高い小型高密度LDL コレステロール粒子の存在が高いため、糖尿病性脂質異常症は深刻な心血管系リスク因子である。
【０１１１】
これらの化合物はさらに下記の治療および／または予防に適している：
1.
− 脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害
− インシュリン抵抗性が関与する疾患
− 高血糖症
− インシュリン抵抗性の改善
− 耐糖能の改善
− 膵臓β細胞の保護
− 大血管および微小血管障害の予防
− 脂質異常症およびそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など(これらに限定されない)、特に
− 腹部肥満を含む肥満(体重過剰)
− 血栓症、凝固亢進およびプロトロンビン状態(動脈および静脈)
− 高血圧症
− 心不全、例えば心筋梗塞後の心不全、高血圧性心疾患または心筋症(これらに限定されない)
2.  例えば炎症性反応または細胞分化が関与する疾患または症状：
− アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中(これらに限定されない)
− 血管再狭窄または再閉塞
− 慢性の炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
− 膵炎
− 他の炎症性疾患
− 網膜症
− 脂肪細胞の腫瘍
− 脂肪腫性ガン、例えば脂肪肉腫
− 固形腫瘍および新生物、例えば胃腸管、肝臓、胆道および膵臓のガン、内分泌腫瘍、並びに肺、腎臓、尿路および生殖管のガン、前立腺ガンなど(これらに限定されない)
− 急性および慢性の骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
− 血管形成
− 神経変性疾患
− アルツハイマー病、
− 多発性硬化症、
− パーキンソン病、
− 紅斑落屑性皮膚症、例えば乾癬
− 尋常性座瘡
− PPARにより調節される他の皮膚疾患および皮膚病変
− 湿疹および神経皮膚炎
− 皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
− 角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘起角化症または毛包性角化症
− ケロイドおよびケロイド予防
− コンジロームまたは尖圭コンジロームを含む疣贅
− ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)感染症、例えば性病性疣贅、ウイルス性疣贅、例えば伝染性軟属腫、白斑症
− 丘疹性皮膚症、例えば扁平苔癬
− 皮膚ガン、例えば基底細胞ガン、黒色腫または皮膚T細胞性リンパ腫
− 良性の限局性表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
− 凍瘡
− 高血圧症、
− Ｘ症候群
− 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
− 喘息
− 骨関節炎
− 紅斑性狼瘡(LE)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
− 血管炎
− 消耗性疾患(悪液質)
− 痛風
− 虚血／再潅流症候群
− 急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
【０１１２】
〔製剤例〕
式Ｉの化合物は例えば次の製剤として製剤化することができる：
製剤例Ａ
１個のカプセル剤あたり100mgの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤：
１個のカプセル剤あたり
活性成分                                       100mg
ヤシ脂肪から分別されたトリグリセリド混合物     400mg
カプセルの内容物                               500mg
【０１１３】
製剤例Ｂ
５mlあたり60mgの活性成分を含有する乳剤：
100mlの乳剤あたり
活性成分                                  1.2ｇ
中性油                                    適量
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      0.6ｇ
ステアリン酸ポリオキシエチレン            適量
グリセロール(純粋)                        0.2〜2.0ｇ
芳香剤                                    適量
水(脱イオンまたは蒸留)                 加えて100mlとする
【０１１４】
製剤例Ｃ
１個の坐剤あたり40mgの活性成分を含有する経腸投与形態：
１個の坐剤あたり
活性成分                      40mg
坐剤基剤                      加えて2ｇとする
【０１１５】
製剤例Ｄ
１個の錠剤あたり40mgの活性成分を含有する錠剤：
１個の錠剤あたり
ラクトース                    600mg
コーンスターチ                300mg
可溶性スターチ                 20mg
ステアリン酸マグネシウム       40mg     
1000mg
【０１１６】
製剤例Ｅ
１個のコーティング錠あたり50mgの活性成分を含有するコーティング錠：
１個のコーティング錠あたり
活性成分                       50mg
コーンスターチ                100mg
ラクトース                     60mg
第２リン酸カルシウム           30mg
可溶性スターチ                  5mg
ステアリン酸マグネシウム       10mg
コロイドシリカ                  5mg    
260mg
【０１１７】
製剤例Ｆ
次の製剤は硬ゼラチンカプセル剤の内容物を製造するのに適している：
a)  活性成分                    100mg
コーンスターチ              300mg
400mg
b)  活性成分                    140mg
ラクトース                  180mg
コーンスターチ              180mg
500mg
【０１１８】
製剤例Ｇ
滴剤は次の製剤を使用して製造することができる（１ml＝20滴あたり100mgの活性成分)：
活性成分                       10ｇ
安息香酸メチル                 0.07ｇ
安息香酸エチル                 0.03ｇ
エタノール(96％)               5ml
脱塩水                 加えて100mlとする
【０１１９】
〔薬理試験〕
式Ｉの化合物の活性は次のように試験した：
生物試験モデル：
その効果は丸ごとの動物(マウス、ラット、ハムスターまたはイヌ)において絶食期間(例えば約16時間)後に物質を(例えば経口、静脈内、腹腔内、皮下)投与し、さらに場合により(例えば２mg／kg(腹腔内)のイソプレナリンのボーラス注入による)内因性脂肪分解の刺激を行なって試験した。脂肪分解に対する試験物質の効果は例えば経口投与後15分、30分、60分、120分に血液試料を(例えば眼球後部(retroorbital)採血により)採取し、臨床化学の標準法(例えばL.Thomas： Labor und Diagnose, 2nd edition, Medizinische Verlagsgesellschaft, Marburg／L. 1984；ISBN 3−921320−10−9)で分析することにより遊離した遊離脂肪酸(FFA)、グリセロールおよびトリグリセリドに基づいて定量した。阻害剤による脂肪分解の阻害は相応に処置した対照動物の脂肪分解率と比較することにより分析した。
【０１２０】
実施例１の化合物を３mg／kgの投与量で経口投与した。それにより脂肪分解は遊離脂肪酸(FFA)、グリセロールおよびトリグリセリドの減少からわかるように明らかに減少した。
【表８】
2010515765.tif 000013
【０１２１】
実施例47の化合物を１mg／kgの投与量で経口投与した。それにより脂肪分解は遊離脂肪酸(FFA)、グリセロールおよびトリグリセリドの減少からわかるように明らかに減少した。
【表９】
2010515765.tif 000014
【０１２２】
実施例48の化合物を10mg／kgの投与量で経口投与した。それにより脂肪分解は遊離脂肪酸(FFA)、グリセロールおよびトリグリセリドの減少からわかるように明らかに減少した。
【表１０】
2010515765.tif 000015
【０１２３】
実施例50の化合物を３mg／kgの投与量で経口投与した。それにより脂肪分解は遊離脂肪酸(FFA)、グリセロールおよびトリグリセリドの減少からわかるように明らかに減少した。
【表１１】
2010515765.tif 000016
【０１２４】
“ｎ”は動物の数を示す。ウィスターラットを試験した。
【０１２５】
G−タンパク質が結合した受容体HM74a(GPR109a)のアゴニストは環状アデノシン一リン酸(cAMP)の減少および脂肪細胞の脂肪分解の阻害を引き起こす(S. OffermannsのTrends in Pharm Sciences, 27, 384〜390(2006年))。
【０１２６】
受容体HM74aを活性化する化合物はHM74aアゴニストにより調節される疾患を治療するのに適している。
【０１２７】
式Ｉの化合物の活性を次のアッセイで試験した：
試験管内での組換え細胞を用いた機能的アッセイ
機能検査アッセイはFLIPR法(Fluorescence Imaging Plate Reader；Molecular Devices社)を使用して行なった。このために、GPCR HM74A(ナイアシン受容体)およびハイブリッドG−タンパク質Gα6qi4myr(例えばDE特許出願10033353を参照)の両方を発現する組換えHEK293細胞においてアゴニストが誘発するCa2+の細胞内濃度の変化を測定した。
【０１２８】
試験するために、細胞を96ウェルのマイクロタイタープレートに播種(60,000細胞／ウェル)し、一晩成長させた。培地を除去し、蛍光色素Fluo−4を含有する緩衝液中で細胞をインキュベートした。この色素負荷後、細胞を洗浄し、試験物質を加え、そして細胞内のCa2+濃度の変化をFLIPR装置で測定した。結果を対照に対する変化率(０％：試験物質を加えない；100％：１μMの参照アゴニスト(ナイアシン)を加えた)として表し、投与量／活性プロットを計算するために使用してEC50値を定量した。
【０１２９】
【表１２】
2010515765.tif 000017
【０１３０】
【表１３】
2010515765.tif 000018
【０１３１】
合成：
実施例１の化合物は化学メーカー(ABCR社；KG, Karlsruhe, Germany)から購入した。
【０１３２】
5−(4−メチルベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例２)：
【化４】
2010515765.tif 000019
500mgの5−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピラン−4−オン(コウジ酸)を20mlのDMFに溶解し、0.47mlの臭化4−メチルベンジルおよび0.97ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を室温で17時間撹拌した。50mlのジクロロメタンを加え、反応溶液を70mlの塩化アンモニウムの飽和水溶液で抽出した。有機相を分離し、回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を100mlのアセトニトリルに溶解し、100mlの水中における25ｇのCrO3および25mlのH2SO4の溶液(2.4ml)を加えた。1.5時間後、100mlのメチルt−ブチルエーテルを反応溶液に加えた。次
に、反応溶液をそれぞれ100mlの1モルHCl溶液で５回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。次に、粗生成物をHPLC(Agilent−Prep.−C18、移動相MeCN／H2O／TFA)により精製した。これにより63mg(0.263ミリモル)の5−(4−メチルベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸を無色のろう状物質として得た。LCMS：m＝261.12 (M＋H)+。
【０１３３】
実施例３〜15および23〜35の化合物はこの一般手順と同様にしてコウジ酸から出発して合成した。
【０１３４】
5−(4−メチルベンジルオキシ)−4−オキソ−6−プロペニル−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例16)：
【化５】
2010515765.tif 000020
5.00ｇの5−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピラン−4−オン(コウジ酸)を50mlのDMFに溶解し、3.22mlの臭化アリルおよび9.73ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を回転蒸発器で20mlの容量まで減らし、250mlの酢酸エチルおよび30mlの水を加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を40mlのトルエンに取り、16時間加熱還流した。冷却すると無色の沈殿物が生成し、それをろ過し、20mlの冷トルエンで洗浄した。これにより5.13ｇの2−アリル−3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルピラン−4−オンを無色の固体として得た。LCMS：m＝183(M＋H)+。実施例２の化合物の合成と同様にして、2−アリル−3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルピラン−4−オンを5−(4−メチルベンジルオキシ)−4−オキソ−6−プロペニル−4H−ピラン−2−カルボン酸に変換した。LCMS：m＝345.10 (M＋HCOO-)。
【０１３５】
実施例17〜20および36の化合物はこの一般手順と同様にしてコウジ酸から出発して合成した。
【０１３６】
5−(4−メチルベンジルオキシ)−4−オキソ−6−プロピル−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例21)：
【化６】
2010515765.tif 000021
5.00ｇの5−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピラン−4−オン(コウジ酸)を50mlのDMFに溶解し、3.22mlの臭化アリルおよび9.73ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を回転蒸発器で20mlの容量まで減らし、250mlの酢酸エチルおよび30mlの水を加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を40mlのトルエンに取り、16時間加熱還流した。冷却すると無色の沈殿物が生成し、それをろ過し、20mlの冷トルエンで洗浄した。得られた固体を25mlのメタノールに溶解し、350mgのパラジウム炭素(10％)を加え、混合物をオートクレーブにおいて水素雰囲気(1.5バール)下で24時間撹拌した。パラジウム炭素をろ去し、反応溶液を回転蒸発器で濃縮した。これにより5.04ｇの2−プロピル−3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルピラン−4−オンを無色の固体として得た。LCMS：m＝185 (M＋H)+。実施例２の化合物の合成と同様にして、2−プロピル−3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルピラン−4−オンを5−(4−メチルベンジルオキシ)−4−オキソ−6−プロピル−4H−ピラン−2−カルボン酸に変換した。LCMS：m＝303.13 (M＋H)+。
【０１３７】
実施例22の化合物はこの一般手順と同様にしてコウジ酸から出発して合成した。
【０１３８】
5−プロピル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例48)：
【化７】
2010515765.tif 000022
16.7ｇの5−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピラン−4−オン(コウジ酸)を200mlのジクロロメタンに懸濁し、15.8mlの3,4−ジヒドロ−2H−ピランおよび160mgのトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、それぞれ100mlの２モルNaOH水溶液で２回抽出した。飽和NaH2PO4水溶液を使用して水溶液をpH＝７に調整し、200mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた生成物を200mlのジクロロメタンに溶解し、０℃まで冷却し、14mlのピリジンおよび17.6mlの無水トリフルオロメタンスルホン酸を加えた。16時間後、反応混合物を200mlの飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(移動相：酢酸エチル／ヘプタン)により精製した。これにより20.1gの4−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−4H−ピラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色の固体として得た。
【０１３９】
1.5ｇの4−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−4H−ピラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを40mlのトルエンに溶解し、47mgの酢酸パラジウム(II)、260mgのBINAP、2.73ｇの炭酸セシウムおよび442mgのn−プロピルボロン酸を加えた。反応混合物を100℃で６時間加熱した。固体をろ去し、反応混合物を回転蒸発器で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(移動相：酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、20mlのアセトニトリルに溶解し、100mlの水中における25ｇのCrO3および25mlのH2SO4の溶液(2.7ml)を加えた。１時間後、100mlのメチルt−ブチルエーテルを反応溶液に加えた。次に、反応溶液をそれぞれ30mlの１モルHCl溶液で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。次に、粗生成物をHPLC(Agilent−Prep.−C18、移動相MeCN／H2O／TFA)により精製した。これにより194mg(1.07ミリモル)の5−プロピル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸を無色の固体として得た。LCMS：m＝183.09 (M＋H)+。
【０１４０】
実施例42〜43および実施例46〜47の化合物はこの一般手順と同様にしてコウジ酸から出発して合成した。
【０１４１】
化合物38はこの一般手順と同様にして2−アリル−3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−ピラン−4−オンから出発して合成した。
【０１４２】
6−プロピル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例37)：
【化８】
2010515765.tif 000023
25.0ｇの2−アリル−3−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチルピラン−4−オンを500mlのジクロロメタンに溶解し、18.4mlの3,4−ジヒドロ−2H−ピランおよび182mgのトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、それぞれ100mlの2−モルNaOH水溶液で２回抽出した。水溶液を飽和NaH2PO4水溶液でpH＝７に調整し、400mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた生成物を222mlのジクロロメタン中で懸濁し、０℃まで冷却し、12.8mlのピリジンおよび22.2mlの無水トリフルオロメタンスルホン酸を加えた。２時間後、反応混合物を200mlの飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(移動相：酢酸エチル／ヘプタン)により精製した。これにより15.8ｇの4−オキソ−2−((E)−プロペニル)−6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−4H−ピラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色の固体として得た。7.00ｇの4−オキソ−2−((E)−プロペニル)−6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−4H−ピラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを40.8mlのDMFに溶解し、75.8mgの酢酸パラジウム(II)、154mgのトリ−(o−トリル)−ホスフィン、7.07mlのトリエチルアミンおよび0.64mlのギ酸を加えた。反応混合物を60℃で１時間加熱した。
【０１４３】
固体をろ去し、反応混合物を回転蒸発器で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(移動相：酢酸エチル／ヘプタン)により精製し、次に46.7mlのアセトニトリルに溶解し、100mlの水中における25ｇのCrO3および25mlのH2SO4の溶液(2.0ml)を加えた。１時間後、100mlのメチルt−ブチルエーテルを反応溶液に加えた。次に、反応溶液をそれぞれ30mlの1モルHCl溶液で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。次に、粗生成物をHPLC(Agilent−Prep.−C18、移動相MeCN／H2O／TFA)により精製した。これにより７mgの6−プロピル−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸を無色の固体として得た。LCMS：m＝183.11 (M＋H)+。
【０１４４】
5−((E)−2−エトキシカルボニルビニル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例40)：
【化９】
2010515765.tif 000024
3.00ｇの4−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−4H−ピラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを200mlのTHFに溶解し、1.09ｇのアクリル酸エチル、37.6mgの酢酸パラジウム(II)、3.46mlのトリエチルアミンおよび102mgのトリ−(o−トリル)−ホスフィンを加えた。溶液を80℃で６時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過により除去した。有機相を回転蒸発器で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(移動相：酢酸エチル／ヘプタン)により精製した。これにより507mgの5−((E)−2−エトキシカルボニルビニル)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−ピラン−4−オンを得、それを15mlのアセトニトリルに溶解し、100mlの水中における25ｇのCrO3および25mlのH2SO4の溶液(1.80ml)を加えた。１時間後、60mlのメチルt−ブチルエーテルを反応溶液に加えた。次に、反応溶液をそれぞれ100mlの１モルHCl溶液で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。次に、粗生成物をHPLC (Agilent−Prep.−C18、移動相MeCN／H2O／TFA)により精製した。これにより110mgの5−((E)−2−エトキシカルボニルビニル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸を無色の固体として得た。LCMS：m＝239.09 (M＋H)+。
【０１４５】
実施例39、41、44および45の化合物はこの一般手順と同様にしてコウジ酸から出発して合成した。
【０１４６】
5−(3−メチルブチル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸の合成(実施例49)：
【化１０】
2010515765.tif 000025
2,28ｇの4−オキソ−6−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−4H−ピラン−3−イルトリフルオロメタンスルホネートを35mlのTHFに溶解し、０℃でTHF中における臭化3−メチルブチル亜鉛の0.5モル溶液(25.46ml)、71.44mgの酢酸パラジウム(II)、4.15ｇの炭酸セシウムおよび396mgのBINAPを加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次に５時間加熱還流した。生成した沈殿物をろ過により除去した。有機相を回転蒸発器で濃縮した。残留物を200mlの酢酸エチルに取り、100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(移動相：酢酸エチル／ヘプタン)により精製した。これにより210mgの5−(3−メチルブチル)−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)ピラン−4−オンを得、それを20mlのアセトニトリルに溶解し、100mlの水中における25ｇのCrO3および25mlのH2SO4の溶液(0.75ml)を加えた。1.5時間後、100mlのメチルt−ブチルエーテルを反応溶液に加えた。次に、反応溶液をそれぞれ50mlの1モルHCl溶液で4回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。次に、粗生成物をHPLC(Agilent−Prep.−C18、移動相MeCN／H2O／TFA)により精製した。これにより35mg(0.166ミリモル)の5−(3−メチルブチル)−4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸を無色のろう状物質として得た。LCMS：m＝252.20 (M＋H＋MeCN)+。
【０１４７】
実施例49〜52の化合物はこの一般手順と同様にしてコウジ酸から出発して合成した。
【国際調査報告】
2010515765.tif 000029
2010515765.tif 000030
2010515765.tif 000031
2010515765.tif 000032