(57)【要約】  骨組織中に挿入するためのチタン系金属インプラントの表面を得る方法であって、（ａ）酸化アルミニウムの粒子を加圧下でインプラントの外側区域に吹き付ける工程、（ｂ）サンドブラスト加工したインプラントの外側区域を、硫酸及びフッ化水素酸を含んでなる酸組成物で化学的に処理する工程、及び（ｃ）化学的処理に続いて、インプラントのサンドブラスト加工した外側区域を、２００〜４５０℃で１５〜１２０分間加熱する熱処理工程を含んでなる、方法に関する。また、表面を有する金属インプラントにも関する。本発明の方法により得られた表面は、良好なマイクロメートル尺度の粗さと共に好適な形態、不純物を実質的に含まない組成、及び従来表面の厚さの約３倍の厚さを有し、これらの特性により、非常に良好な骨一体化特性をインプラントに付与できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨組織中に挿入するためのチタン系金属インプラントの表面を得る方法であって、
（ａ）酸化アルミニウムの粒子を加圧下でインプラントの外側区域に吹き付ける工程、
（ｂ）前記サンドブラスト加工した前記インプラントの外側区域を、硫酸及びフッ化水素酸を含んでなる酸組成物で化学的に処理する工程、及び
（ｃ）前記サンドブラスト加工し、化学的に処理した前記インプラントの外側区域を、２００〜４５０℃で１５〜１２０分間加熱する、熱処理工程、
を含んでなる、方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）の前記表面に対する酸化アルミニウム粒子の吹き付けを、圧力１〜６気圧で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）の前記酸化アルミニウム粒子の吹き付けを、圧力３気圧で行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）で使用する前記酸化アルミニウム粒子の粒子径が１０〜１００μｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）で使用する前記酸化アルミニウム粒子の粒子径が２５μｍである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｂ）で使用する前記酸組成物が、硫酸１５〜５０％（ｖ／ｖ）及びフッ化水素酸０．０１〜１％（ｖ／ｖ）を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｂ）で使用する前記酸組成物が、硫酸２８．８％（ｖ／ｖ）及びフッ化水素酸０．０２４％（ｖ／ｖ）を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｂ）の前記化学的処理を５０〜１１０℃で４〜６０分間行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｂ）の前記化学的処理を７５℃で１２分間行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｃ）の前記熱処理を２８５℃で６０分間行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法により得られた表面。
【請求項１２】
請求項１１に記載の表面を有する、骨組織中に挿入するためのチタン系金属インプラント。
【請求項１３】
チタンまたはチタン合金インプラントである、請求項１２に記載の金属インプラント。
【請求項１４】
歯科用インプラントである、請求項１３に記載の金属インプラント。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、骨組織中に挿入するチタン系金属インプラントの分野に関し、とりわけ、良好な粗さを示し、より優れた細胞応答（すなわち、より優れたインプラント−骨結合）が得られる最適な化学組成及び厚さを有する金属インプラント表面を得る方法に関する。本発明は、その表面を有する金属インプラントにも関する。
【発明の背景】
【０００２】
現状の技術水準として周知のように、ある種の金属または合金（例えばチタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、またはそれらの合金）は、骨組織と比較的強い結合を形成するために使用される。特に、チタンおよびその合金製の金属インプラントは、１９５０年頃から、それらの、骨組織と良く結合する特性に関して知られている。この結合は、Ｂｒａｎｅｍａｒｋらにより骨一体化（ｏａｓｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）と呼ばれている（Ｂｒａｎｅｍａｒｋら、「無歯顎の処置における骨一体化インプラント、１０年間にわたる経験（Ｏｓｓｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｄｅｎｔｕｌｏｕｓ  ｊａｗ．  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ａ  １０−ｙｅａｒ  ｐｅｒｉｄ）」，  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｐｌａｓｔ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．，ＩＩ，ｓｕｐｐｌ  １６（１９７７））。
【０００３】
この金属は骨組織との間の結合は比較的強いが、この結合を改良することが望ましい。現状の技術水準においては、そのような金属インプラントを処理し、金属インプラントの骨一体化を改良するのに好適な表面を得るための多くの方法が開発されている。用語「表面」とは、インプラントの、主として対応する金属酸化物から構成された、物理的特性が、インプラントが製造されている大部分の材料とは明らかに異なる、外側層または最外区域を意味する。
【０００４】
これらの方法の幾つかは、外側層の形態を変化させ、その粗さを高め、インプラントと骨組織との間の接触（すなわち、結合の面積）を増大させて、機械的保持及び強度をより高くする、すなわちインプラントの骨一体化を改良することを目的とする。
【０００５】
表面粗さを増加するためのこれらの方法の背景にある理由は、最近数年間に行われた、短期及び中期におけるインプラントの骨一体化は、微小表面粗さにより改良されることを立証している研究である（Ｂｕｓｅｒら、「チタンインプラントの骨一体化に対する表面特性の影響、小型豚における組織形態学的研究（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｉｍｐｌａｎｔｓ．Ａ  ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｐｉｇｓ）」，  Ｊ  Ｂｉｏｍ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ，（１９９１），２５：８８９−９０２）、Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇら、「２５〜及び７５〜μｍサイズのＡｌ２Ｏ３粒子で研磨したｃ．ｐ．チタンスクリューのトルク及び組織形態学的評価（Ｔｏｒｑｕｅ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ．ｐ．  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｓｃｒｅｗｓ  ｂｌａｓｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ２５−  ａｎｄ  ７５−μｍ−ｓｉｚｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｏｆ  Ａｌ２Ｏ３）」，Ｊ  Ｂｉｏｍ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ，（１９９６）；  ３０：２５１−２６０、Ｂｕｓｅｒら、「小型豚の上顎骨におけるチタンインプラントの除去トルク値（Ｒｅｍｏｖａｌ  ｔｏｒｑｕｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｘｉｌｌａ  ｏｆ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｐｉｇｓ）」，Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  （１９８８）、１３：６１１−６１９、及び、Ｌａｚｚａｒａら、「二重酸エッチング及び機械加工したチタンインプラント表面に対する骨応答（Ｂｏｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｄｕａｌ  ａｃｉｄ−ｅｔｃｈｅｄ  ａｎｄ  ｍａｃｈｉｎｅｄ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）」，Ｂｏｎｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｃｈａｐ．３４（２０００）Ｊ．Ｅ．Ｄａｖｉｅｓ  ｅｄｓ．）。
【０００６】
また、他の研究（Ｂｕｓｅｒら．１９９１、上記、Ｃｏｃｈｒａｎら、「平滑な、及び粗いチタンに対する歯周細胞の付着及び成長（Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｏｎ  ｓｍｏｏｔｈ  ａｎｄ  ｒｏｕｇｈ  ｔｉｔａｎｉｕｍ）」，Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ（１９９４）９：２８９−２９７、Ｍａｒｔｉｎら、「ヒト骨芽細胞（ＭＧ６３）の増殖、分化、及びタンパク質合成に対するチタン表面粗さの影響（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  ｏｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  （ＭＧ６３））」，Ｊ  Ｂｉｏｍ  Ｍａｔ  Ｒｅｓ（１９９５）２９：３８９−４０１、Ｌａｚｚａｒａら．２０００、上記、及びＯｒｓｉｎｉら、「機械加工ｖｓ．サンドブラスト加工し、酸エッチングしたチタンインプラントの表面分析（Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｃｈｉｎｅｄ  ｖｓ  ｓａｎｄｂｌａｓｔｅｄ  ａｎｄ  ａｃｉｄ−ｅｔｃｈｅｄ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｉｍｐｌａｎｔｓ）」，Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ（２０００）１５：７７９−７８４））は、インプラント上に微小粗さの外側層が存在することにより骨芽細胞の発現が改良され、より優れた細胞分化、及びより優れた骨芽細胞発現が得られることを立証している。この効果の結果、骨一体化が改良され、骨形成が増大する。
【０００７】
また、より研究に基づいた幾つかの製造業者、例えばノベルバイオケアー社は、幾つかの研究が、インプラントの結晶化度と骨一体化の改良との間の関係を示唆するいくつかの研究に基づき、酸化チタン層の厚さ及び結晶化度を増加するような表面処理を行っている（Ｓｕｌら、「酸化されたインプラント及びそれらの、骨応答に対する影響（Ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」，Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）；１２：１０２５−１０３１）。
【０００８】
現状の技術水準において、インプラントの表面粗さを増加するために使用されている方法は、非常に多様である。それらの方法の中で、表面上への塗料塗布、粒子による表面の研磨、及び表面の化学的攻撃を特に挙げることができる。
【０００９】
金属インプラント表面の一般的な被覆方法は、金属（通常はチタン）の被覆、またはセラミック（通常はヒドロキシアパタイト）の層を、種々の公知技術（例えば、プラズマ粉砕またはプラズマスプレー）により施す方法である（Ｐａｌｋａ，Ｖ．ら、「チタン表面及びプラズマスプレーされたヒドロキシアパタイト層に対する生物学的環境の影響（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ−ｓｐｒａｙｅｄ  ｌａｙｅｒ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）９，３６９−３７３）。
【００１０】
表面研磨の場合、様々な材料及びサイズの粒子を使用し、インプラントの表面に、その形態を変化させる方法で吹き付ける。通常、コランダム（アルミナ）の粒子（Ｂｕｓｅｒら．１９９１、上記、Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇら．１９９６、上記）、または酸化チタンの粒子（Ｇｏｔｆｒｅｄｓｅｎ，Ｋ．ら、「ＴｉＯ２研磨した、ＨＡ−被覆した、及び機械加工したインプラントのアンカレッジ、ラビットによる実験研究（Ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｏｆ  ＴｉＯ２−ｂｌａｓｔｅｄ，ＨＡ−ｃｏａｔｅｄ，ａｎｆ  ｍａｃｈｉｎｅｄ  ｉｍｐｌａｎｔｓ：ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  ｒａｂｂｉｔｓ）」，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ（１９９５）２９，１２２３−１２３１）を使用する。
【００１１】
一方、表面の化学的攻撃は、種々の鉱酸（例えば、フッ化水素酸、塩酸、硫酸等）を使用して行われる。例えば、インプラントイノベーション社による一連の米国特許（米国特許第５，６０３，３３８号、第５，８７６，４５３号、第５，８６３，２０１号及び第６，６５２，７６５号）には、Ｏｓｓｅｏｔｉｔｅ（登録商標）表面を得るのに使用される二段階の酸処理が開示されている。第一段階では、水性フッ化水素酸を使用して金属表面上の天然酸化物層を除去し、第二段階では、塩酸と硫酸の混合物を使用し、微小の粗い表面を得る。また、インプラントイノベーション社による欧州特許出願第ＥＰ１４７７１４１号でも、この方法の変形が記載されているが、当該文献では、フッ化水素酸と塩酸の混合物とを第二段階で使用し、チタン及びＴｉ６Ａｌ４Ｖ合金系のインプラント表面を処理する。
【００１２】
両方の技術の併用、すなわちインプラント表面の研磨に続く化学的攻撃も記載されている。Ｂｕｓｅｒ（Ｂｕｓｅｒら、１９９１、Ｂｕｓｅｒら、１９９８、上記）は、他の方法の中で、中粒度アルミナによる研磨に続く塩酸と硝酸の混合物によるエッチング、粗粒アルミナ研磨に続く塩酸と硫酸との混合物による化学的処理、を開示している。同様に、Ｃｏｃｈｒａｎ（Ｃｏｃｈｒａｎら、１９９４、上記）は、細かい、または粗いコランダム粒子による研磨に続く塩酸および硫酸による化学的処理を使用し、チタン表面を処理している。同様に、Ｃｈｏｉ  Ｓｅｏｋら（韓国特許ＫＲ２００３００７８４０）には、リン酸カルシウム粒子による研磨に続く塩酸および硫酸の混合物による処理が記載されている。同様に、アストラテック社による国際特許第ＷＯ  ２００４／００８９８３号には、細かい及び粗い酸化チタン粒子による研磨と、それに続くフッ化水素酸による処理とを組み合わせたインプラント表面の処理方法が開示されている。Ｆｒａｎｃｈｉ（Ｆｒａｎｃｈｉら，（２００４）「骨内（ｅｎｄｏｓｓｅｏｕｓ）歯科インプラントの様々な表面からの、チタン粒子の早期脱離（Ｅａｒｌｙ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｓｓｅｏｕｓ  ｄｅｎｔａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ）」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２５，２２３９−２２４６）及びＧｕｉｚｚａｒｄｉ（Ｇｕｉｚｚａｒｄｉら，（２００４）「様々なチタン表面処理によるヒト下顎骨骨芽細胞応答への影響（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」，Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ  ７５，２７３−２８２）は、細かい及び粗いジルコニア粒子による研磨に続く不特定酸処理を開示している。
【００１３】
熱処理に関して、Ｂｒｏｗｎｅ（Ｂｒｏｗｎｅら、（１９９６）、「耐溶解性が改良されたチタン合金インプラント表面の特性試験（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ａｌｌｏｙ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７，３２３−３２９）、及びＬｅｅ（Ｌｅｅら、（１９９８）、「Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金の表面特性、材料の効果、不動態化及びオートクレーブ処理（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ  ａｌｌｏｙ；ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｐａｓｓｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｃｌａｖｉｎｇ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９，４３９−４４８）は、予め未処理のチタン合金を４００℃の熱風で４５分間処理し、より優れた耐溶解性及びより厚い酸化物層を達成する方法を開示しているが、達成される厚さは僅かに４ｎｍである。
【００１４】
従って、これらの方法により、微小粗さを有する表面が得られるが、表面酸化チタンの厚さは非常に小さく、非常に安定した酸化チタン層が得られず、金属イオンの媒体への放出も低減されない。
【００１５】
従って、現状技術水準においては、微小表面粗さを与え、インプラントの骨一体化過程を最適化するための改良された化学組成及び厚さを与える、金属インプラント表面層を処理する別の方法が依然として希求されている。
【００１６】
本発明者らによるスペイン特許出願第２００７０１５１８号には、チタン系金属インプラントの、実質的に不純物を含まず、従来表面厚さの約３倍の厚さを有し、マイクロメートル尺度の粗さ及び形態（図１ａ及び２ａ）を有し、骨一体化及び骨アンカレッジ過程を最適化した表面を得る方法を開示している。
【００１７】
上記の方法は、ジルコニウム酸化物粒子を加圧下で吹き付け、インプラントの外側区域をサンドブラスト処理し、続いて酸の特別な組合せによる化学的処理及び最終的な熱処理を行うことからなる。硫酸とフッ化水素酸との混合物の使用、ならびに、これら３種類の処理の組合せ及び最終的熱処理の条件は、上記出願には記載されていない。
【００１８】
今般、本発明者らは、以前の方法のサンドブラスト処理工程において、粒子種類の置き換えと共に、粒子径及び粒子を吹き付ける圧力を変えることにより、金属インプラントの、マイクロメートル尺度形態を有する別の表面を得ることができ、この表面は、以前のものとは異なるものの、骨一体化及びアンカレッジ過程を最適化することにも好適であることを見出した。
【００１９】
従って、本発明の方法により、チタン系金属インプラントの、化学組成、厚さ、及び良好な骨一体化及び細胞応答特性を与えるマイクロメートル尺度の粗さ及び形態に関して最適化された特性を有する別の表面を得ることができる。
【発明の目的】
【００２０】
従って、本発明の目的は、骨組織中に挿入するためのチタン系金属インプラントの表面を得る方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、上記方法により得られる表面を提供することである。
【００２２】
最後に本発明の別の目的は、得られた表面を有する金属インプラントを提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１ａは、本発明者らの前の方法により得た表面の顕微鏡写真（１５０倍）を示し、図１ｂは、本発明の方法により得た表面の顕微鏡写真（１５０倍）を示したものである。
【図２】図２ａは、本発明者らの前の方法により得た表面の、共焦点顕微鏡により得た三次元的粗さを示し、図２ｂは、本発明の方法により得た表面の、共焦点顕微鏡により得た三次元的粗さを示したものである。
【図３】インプラントの外側ネジ区域の扇形区域の再現、及び本発明の方法により得た表面の対応する粗さの測定を示したものである。
【図４】本発明の方法により得た表面のエネルギー分散Ｘ線スペクトル（ＥＤＳ）を示したものである。
【図５】本発明の方法により得た表面（０３／１３６／１４）の細胞毒性の指針として、１２、２４及び７２時間における細胞生存率を、他の従来表面との比較で示したものである。
【図６】本発明の方法により得た表面（０３／１３６／１４）上に接種した骨芽細胞による骨マトリックス生産の指針として、培養の６日後のアルカリ性ホスファターゼ活性を、他の従来表面との比較で示したものである。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
本発明は、骨組織中に挿入するためのチタン系金属インプラントの表面を得る方法（以下、本発明の方法という）であって、
（ａ）酸化アルミニウムの粒子を加圧下でインプラントの外側区域に吹き付ける工程、
（ｂ）前記サンドブラスト加工したインプラントの外側区域を、硫酸及びフッ化水素酸を含んでなる酸組成物で化学的に処理する工程、及び
（ｃ）前記サンドブラスト加工し、化学的に処理したインプラントの外側区域を、温度２００〜４５０℃で１５〜１２０分間加熱する、熱処理工程、
を含んでなる、方法を提供する。
【００２５】
上記のように、チタン系インプラントの表面は、主として酸化チタンから構成される表面層または最外層である。
【００２６】
本発明の方法により得られた表面は、厚さが８〜５０ｎｍ、特に１０〜３０ｎｍ、特に１５ｎｍである。従来表面の厚さの３倍程度の厚さにより、以前から示されているように、インプラントの骨一体化が大きく改善され、さらに、不純物が著しく少なくなる。
【００２７】
同様に、本発明の方法により得られる表面は、酸化チタンの、約９８重量％の略化学量論的組成物を含んでなる（得られた表面の外側区域に存在する汚染物を除去するための、加速されたイオンによる１分間のスパッタリングまたは衝突させた後の、ＸＰＳまたは光放射分光法により測定した百分率は、この分析方法に固有であり、表面の実際の組成を得る）。
【００２８】
本発明の方法により得られる表面は、良好なマイクロメートル尺度の粗さを有し、従って、非常に良好な骨一体化及び細胞応答特性を有する。事実、処理表面の形態は、柱状骨に類似しており、骨補修の開始に最適である。同様に、その多孔性及び粗さ特性により、残留応力が均質化され、初期タンパク質の密着及び固定、ならびに細胞密着性、増殖及び成熟及び細胞外マトリックスの安定性が得られる。
【００２９】
処理すべき金属インプラントは、チタンまたはチタン合金のインプラントである。チタンは、例えば市販の純粋チタンでよい。同様に、チタン合金は、好適ないずれかのチタン合金、例えばチタン、アルミニウム及びバナジウム合金Ｔｉ６Ａｌ４Ｖでよい。チタン系金属インプラントは、骨組織中に挿入するのに好適であり、従って、挿入しようとする骨組織に応じて、歯科用インプラント、整形外科学用インプラント等でよい。
【００３０】
本発明の方法の特別な実施態様においては、工程（ａ）の酸化アルミニウム粒子をインプラントの外側区域に吹き付ける工程を、圧力１〜６気圧で行う。好ましい実施態様では、酸化アルミニウム粒子の吹き付けを、圧力３気圧で行う。
【００３１】
本発明の方法のもう一つの特別な実施態様では、工程（ａ）で使用する酸化アルミニウム粒子の粒子径が１０〜１００μｍである。好ましい実施態様では、酸化アルミニウム粒子の粒子径が２５μｍである。
【００３２】
酸化アルミニウムは、生物相容性が非常に高い材料なので、酸化アルミニウムの粒子でサンドブラスト加工することにより、処理後にそのような粒子が残留しても、生物相容性の問題は生じない。さらに、この材料の粒子及びサイズは、無数の鋭い稜線（ａｒｒｉｓｅｓ）及び縁部を有し、これらが、サンドブラスト加工の圧力と組み合わされて、良好な細胞応答に好適な、顕著な凹形状を有する衝撃点を引き起こす。
【００３３】
いずれかの好適な装置、例えばＲｅｎｆｅｒｔブランドのＢａｓｉｃ  Ｑｕａｔｔｒｏモデルサンドブラスト加工装置を使用してサンドブラスト加工または機械加工応力の均質化を行うことができる。そのような装置を加圧空気回路に接続し、機械に装填した酸化アルミニウム砂塵を吹き付ける。サンドブラスト加工が終了した後、表面を、本分野の好適な方法、例えば加圧空気の吹き付けとそれに続く超音波洗浄処理により、清浄にする。
【００３４】
本発明の方法の特別な実施態様においては、工程（ｂ）で使用する酸組成物が、硫酸１５〜５０％（ｖ／ｖ）及びフッ化水素酸０．０１〜１％（ｖ／ｖ）を含む。好ましい実施態様では、前記酸組成物が、硫酸２８．８％（ｖ／ｖ）及びフッ化水素酸０．０２４％（ｖ／ｖ）を含む。
【００３５】
この特別な酸組成物により、特別な粗さ及び形態が得られ、これらが、不純物をほとんど含まない表面化学組成と組み合わされ、最適な細胞応答性を引き起こす。
【００３６】
本発明の方法のもう一つの特別な実施態様においては、工程（ｂ）の化学的処理を５０〜１１０℃で４〜６０分間行う。好ましい実施態様では、前記化学的処理を７５℃で１２分間行う。
【００３７】
標準的な実験室器具を使用し、エッチングをドラフト（例えばＣｒｕｍａブランド９００１−ＧＨモデル空気フード）の内側で行い、酸蒸気を防止する。化学的処理の後、インプラントを酸浴から取り出し、洗浄して残留する酸を除去し、続いて超音波洗浄し、乾燥させる。乾燥には、従来の好適な乾燥装置、例えばＲｅｎｆｅｒｔブランドの乾燥炉を使用することができる。
【００３８】
本発明の方法のもう一つの特別な実施態様においては、工程（ｃ）の熱処理を２８５℃で６０分間行う。
【００３９】
上記した温度及び時間における熱処理は、表面酸化チタン層の再構造化を引き起こし、結晶化度を増加させ、不純物を低減させ、それによって、細胞応答性が改良される。さらに、熱処理により、表面酸化チタン層の厚さが増加する。通常の条件下では、大気中に露出されたチタンは酸化し、厚さ約５ナノメートルの酸化チタン層を生じる。この酸化物層は、残りのチタンを酸化から保護する。従って、厚さを増加させるが、層が脆くなりインプラントを挿入する際の骨による摩擦で微小粒子が発生する程には厚くない酸化チタン層を得ることが重要である。この意味で、本発明の方法により得られる厚さの範囲は、８〜５０ｎｍであるのが妥当である。
【００４０】
従って、上記の厚さを得るには、熱処理を、大気中酸素の材料中への拡散を促進するのに十分であるが、色の変化により目視できるチタンの酸化を引き起こす程高くはない温度で行う必要がある。従って、選択される作業温度は２００℃〜４５０℃である。
【００４１】
最後に、処理時間は、制御しなければならない第二のパラメータである。非常に短い時間で酸素を効果的に拡散させることができる。時間が長すぎると、層の厚さを過度に増加させ、工業化することはできない。これらの両極端間の妥当な範囲は、処理温度に応じて、１５分間〜２４時間である。従って、選択される作業時間は、１５〜１２０分間である。
【００４２】
この熱処理は、通常の手段、例えば低温Ｍｅｍｍｅｒｔ  ＵＭ−１００モデル加熱炉を使用して行う。
【００４３】
本発明の別の態様においては、上記の方法により得られる表面を提供する。上記のように、表面が、実質的に純粋な酸化チタンを含んでなり、厚さが８〜５０ｎｍ、特に１０〜３０ｎｍ、特に１５ｎｍである。
【００４４】
本発明の別の態様においては、骨組織中に挿入するための、上記の方法により得られる表面を有するチタン系金属インプラントを提供する。特別な実施態様においては、金属インプラントは、チタンまたはチタン合金インプラントである。もう一つの特別な実施態様においては、金属インプラントは、歯科用インプラントである。
【実施例】
【００４５】
下記の例は、本発明を例示するものであるが本発明の範囲を制限するものではない。
【００４６】
例１（本発明の方法により得られる表面を備えたチタン歯科用インプラントの製造）
市販の純粋チタンから製造されたＤｅｆｃｏｎ  ＴＳＡネジ付き円筒−円錐形骨内インプラントに、酸化アルミニウムの２５μｍ粒子を、３気圧の加圧下で、処理すべき表面に対して直角に、距離２〜３ｃｍで出口ノズルを配置し、吹き付けた。サンドブラスト加工の後、インプラントを加圧空気で清掃し、続いて純水に超音波下で１０分間浸漬した。次いで、インプラントを圧縮空気で乾燥させた。
【００４７】
次いで、下記の組成、すなわち硫酸２８．８体積％及びフッ化水素酸０．０２４体積％で水溶液を調製した。試薬を入れたビーカーを温浴中に入れ、試薬の温度が７５±２℃に到達するように設定した。試薬が所望の温度に達した後、予めサンドブラスト加工した試薬溶液中に１２分間（±１５秒間）浸漬することにより、化学的処理を行った。処理終了後、インプラントを酸浴から取り出し、２個の水浴中で連続的に約１５秒間浸透することにより、希釈した。次いで、インプラントを純水中に超音波下で約１０分間浸漬し、続いて加熱炉中で乾燥させた。
【００４８】
最後に、このように処理した充填材に、低温Ｍｅｍｍｅｒｔ  ＵＭ−１００モデル加熱炉中、温度２８５℃（±２０℃）で６０分間、最終処理を施した。
【００４９】
例２（例１で得た表面の特性試験）
＜形態＞
例１で得られた表面の形態は、表面顕微鏡写真及び共焦点顕微鏡による粗さ測定により研究した。
【００５０】
＜表面顕微鏡写真＞
表面顕微鏡写真撮影は、ＪＥＯＬ  ＪＳＭ  ８４０走査電子顕微鏡により、走査ビーム電位１５ｋＶで行った。
【００５１】
図１ｂは、得られた表面の顕微鏡を示すが、そこでは、表面が、粗さ値Ｒａ（平均粗さ）約１μｍを有する非常に特徴的な表面粗さを有し、表面に対する酸エッチングの作用による、鋭い外側縁部を含む丸い形態であり、均質に分布した深い細孔径の存在により特徴付けられる。
【００５２】
この粗さレベルにより、インプラント表面上に要求される、細胞の良好なアンカレッジを可能にする粗さに関して、様々な科学文献（Ｂｕｓｅｒら、１９９１、Ｃｏｃｈｒａｎら、１９９４、Ｍａｒｔｉｎら、１９９５、Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇら、１９９６、Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇら、１９９７、Ｂｕｓｅｒら、１９９８、Ｌａｚｚａｒａら、２０００、Ｏｒｓｉｎｉら、上記）により示唆されている必要条件に従うことができる。
【００５３】
＜共焦点顕微鏡による粗さの測定＞
粗さの三次元的測定は、Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｓｃｕｅｌａ  Ｔｅｃｎｉｃａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉａ  ｄｅ  Ｔｅｒｒａｓｓａ  （Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  Ｐｏｌｉｔｅｃｎｉｃａ  ｄｅ  Ｃａｔａｌｕｎｙａ）により開発されたソフトウエアＰＬμに接続された共焦点顕微鏡で行った。測定は、ＤＩＮ  ４７６８標準により、８００μｍカット−オフガウシアンフィルターで行った。
【００５４】
図２ｂは、この技術により得た表面の三次元的粗さを示したものである。同様に、図３は、インプラントの外側ネジ区域の扇形区域の再現、及び表面の横方向輪郭による対応する粗さの測定を示したものである。
【００５５】
得られた粗さ値は、ピーク間の１２μｍの間隔Ｓｍで、平均値Ｒａ（平均粗さ）１．０μｍを与える。これらの値は、前の項で引用した文献で望ましいとされる値に近い。
【００５６】
＜表面化学組成＞
表面化学組成の分析は、２種類の異なった技術、すなわちエネルギー分散Ｘ線（ＥＤＳ）による分析、及び光電子分光法（ＸＰＳ）による分析、により行った。
【００５７】
＜エネルギー分散Ｘ線（ＥＤＳ）による分析＞
この技術により、厚さ約１μｍの表面の定量的組成を、高空間分解能で測定することができる。ＥＤＳにより、ホウ素とウラニウムの間の原子量を有する原子の存在を検出し、それらの、試験する表面における存在を定量することができる。
【００５８】
ＥＤＳ測定は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  ｄｅ  ＢａｒｃｅｌｏｎａのＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ−Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓで行った。この目的には、ホウ素の原子量以上の原子量を有する原子を検出できるＥＤＳ  Ｌｉｎｋ−Ｉｎｃａ装置を備えたＬｅｉｃａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｃａｎ  ３６０  ＳＥＭを使用した。図４に、得られたエネルギー分散Ｘ線スペクトル（ＥＤＳ）を示す。
【００５９】
ＥＤＳにより行った分析は、処理したチタン試料の表面中にチタン及び酸素、及び場合により痕跡量のアルミニウムの存在だけを示した。アルミニウムの存在は、先行する、表面に付着した幾らかの酸化アルミニウムの粒子を残すことがある応力均質化処理の影響によるものである。別の分析は、この挙動が、処理したインプラントの表面全体で起こることを示している。
【００６０】
＜光放射分光法（ＸＰＳ）による分析＞
ＸＰＳ分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  ｄｅ  ＢａｒｃｅｌｏｎａのＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ−Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ＳｅｒｖｉｃｅｓのＥＳＣＡ及びＴＥＭ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｕｎｉｔで行った。その結果（原子百分率で表す）を表１に、幾つかの歯科用インプラントの文献（Ｗｉｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、「チタンインプラント表面の化学組成及びトポグラフィーの測定及び評価（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏａｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｔｉｔａｎｉｕｎ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）」，Ｂｏｎｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｃｈａｐ．１４  （２０００）Ｊ．Ｅ．Ｄａｖｉｅｓ  ｅｄｓ．、Ｍａｓｓａｒｏら、「市販のチタン歯科用インプラントの表面特性の比較試験、第１部  化学組成（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ｔｉｔａｎｉｕｍ  ｄｅｎｔａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ．  Ｐａｒｔ  Ｉ：ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」，Ｊ  Ｍａｔ  Ｓｃｉ：Ｍａｔ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）１３：５３６−５４８）に記載されているＸＰＳ分析と比較して示す。
【００６１】
【表１】
2010538719.tif 000002
【００６２】
これらの比較結果から、分析した試料表面の化学組成は、炭素またはケイ素の存在は低いが、市販されている他のインプラントの化学組成と完全に等しいことが分かる（Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇら、１９９６、上記、Ｗｉｅｌａｎｄら、２０００、上記、Ｓｉｔｔｉｇら、「様々な前処理によるインプラント材料ｃ．ｐ．Ｔｉ、Ｔｉ６Ａｌ７Ｎｂ及びＴｉ６Ａｌ４Ｖの表面特性試験（Ｓｕｒｆａｃｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｃ．ｐ．  Ｔｉ，Ｔｉ６Ａｌ７Ｎｂ  ａｎｄ  Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）」，Ｊ  Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ：Ｍａｔｅｒ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９），１０：３５−４６）。
【００６３】
表面におけるある種の元素、例えば窒素、の存在は、熱処理工程によるものである。他の製法で一般的な他の汚染物、例えばケイ素またはナトリウムは検出されなかった。１００％に対する残りの％は、ＸＰＳ測定方法の残留物である、検出されたアルゴン（示していない）によるものである。
【００６４】
例３（例１に記載する方法と類似の方法により得たチタン試料表面の細胞応答）
０６３−１３研究グループ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖ．Ｓａｎｔｉａｇｏ  ｄｅ  Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌａ、スペイン）により、例１に記載する方法と類似の方法により処理したチタン試料（市販の純粋チタンディスク、直径５ｍｍ）の生物学的評価に関する試験を行った。
【００６５】
ヒトの骨芽細胞を、ウシ胎児血清１０％及び抗生物質１％を含む改良Ｄｕｌｂａｃｃｏ培養基中で研究試料に接種した（８×１０３細胞／ディスク、三重）。本発明の方法により得られた表面（コード０３／１３６−１４）の細胞生物活性（表面の細胞毒性の指針）及びアルカリ性ホスファターゼ生産（骨芽細胞による骨マトリックス生産の指針）を、機械加工した同じチタンの未処理表面（コード０３／１３６−０７）、サンドブラスト加工（約５マイクロメートルの炭化ケイ素研磨紙で研磨）を施した同じチタンの別の未処理表面（コード０３／１３６−１８）及びサンドブラスト加工に加えて酸処理を施した、ＩＴＩ  ＳＬＡ表面に類似の未処理表面（コード０３／１３６−０９）に対して測定した。
【００６６】
図５は、それら試料における１２、２４及び７２時間での細胞生存率の測定結果を示したものである。図６は、試料の培養６日後のアルカリ性ホスファターゼ活性の測定結果を示したものである。
【００６７】
アルカリ性ホスファターゼ活性は、長期間にわたる生物学的カルシウム沈着に関連している。従って、骨マトリックスを鉱物化させ、無機リン酸塩濃度を局所的に増加させ、骨組織の主成分であるヒドロキシルアパタイト結晶を核形成及び増殖させる前に、この酵素の発現改良が必要であると思われる。
【００６８】
図５及び６からも分かるように、得られた結果は、本発明の方法により得られた表面（コード０３／１３６−１４）は、機械加工（コード０３／１３６−０７）及びサンドブラスト加工（コード０３／１３６−１８）した比較試料に対して、より優れた細胞応答性を有することを示している。一方、本発明の表面の細胞応答性の結果は、サンドブラスト加工及び酸処理した比較試料（コード０３／１３６−０９）の結果と同等である。
【図１ａ】
2010538719.tif 000003
【図１ｂ】
2010538719.tif 000004
【図２ａ】
2010538719.tif 000005
【図２ｂ】
2010538719.tif 000006
【図３】
2010538719.tif 000007
【図４】
2010538719.tif 000008
【図５】
2010538719.tif 000009
【図６】
2010538719.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月2日(2009.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨組織中に挿入するためのチタン系金属インプラントの表面を得る方法であって、
（ａ）酸化アルミニウムの粒子を加圧下でインプラントの外側区域に吹き付ける工程、
（ｂ）前記サンドブラスト加工した前記インプラントの外側区域を、硫酸及びフッ化水素酸を含んでなる酸組成物で化学的に処理する工程、及び
（ｃ）前記サンドブラスト加工し、化学的に処理した前記インプラントの外側区域を、２００〜４５０℃で１５〜１２０分間加熱する、熱処理工程、
を含んでなる、方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）の前記表面に対する酸化アルミニウム粒子の吹き付けを、圧力１〜６気圧で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）の前記酸化アルミニウム粒子の吹き付けを、圧力３気圧で行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）で使用する前記酸化アルミニウム粒子の粒子径が１０〜１００μｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）で使用する前記酸化アルミニウム粒子の粒子径が２５μｍである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｂ）で使用する前記酸組成物が、硫酸１５〜５０％（ｖ／ｖ）及びフッ化水素酸０．０１〜１％（ｖ／ｖ）を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｂ）で使用する前記酸組成物が、硫酸２８．８％（ｖ／ｖ）及びフッ化水素酸０．０２４％（ｖ／ｖ）を含んでなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｂ）の前記化学的処理を５０〜１１０℃で４〜６０分間行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｂ）の前記化学的処理を７５℃で１２分間行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）の前記熱処理を２８５℃で６０分間行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法により得られる表面であって、実質的に純粋な酸化チタンを含んでなり、厚さが８〜５０ｎｍであり、マイクロメートル尺度の粗さを有する、表面。
【国際調査報告】
2010538719.tif 000011
2010538719.tif 000012
2010538719.tif 000013
2010538719.tif 000014
2010538719.tif 000015
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