(57)【要約】  構造式（Ｉ）の二環性へテロ芳香族化合物は、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。本発明化合物は、異常脂質合成と代謝に関連する症状、例えば、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、神経性疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肝脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び治療に有用である。【化１】2010533658.tif 000043
2010533658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2010533658.tif 000035
［式中、
ＨｅｔＡｒは、以下からなる群より選択される縮合へテロ芳香環であり；
【化２】
2010533658.tif 000036
式中、Ｗは、Ｎ又はＣＲ１６であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１５であり；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１６であり（ただし、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の少なくとも１つはＮである）；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、１個ないし５個のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキル（ただし、アルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−へテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよく、又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基にある場合、それらはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−へテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、又は２個のＲ４基はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４員ないし８員の単環−若しくは二環の環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
各Ｒ１４は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、水素、アミノ、ハロゲン又は１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ；
−Ｏ（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
−Ｓ（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
−ＮＣＨ３（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
【化３】
2010533658.tif 000037
からなる群より選択され、
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各ｍは独立して、０ないし２の整数であり；
各ｎは独立して、０ないし２の整数であり；
各ｓは独立して、１ないし３の整数であり；
各ｔは独立して、１ないし３の整数であり；
ｖは、１ないし３の整数であり；そして
各ｗは、１ないし２の整数である］
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｑ及びｒが共に１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−ＹがＣＲ１４−Ｏである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１４が水素であり、Ａｒが１個ないし３個の置換基で置換されるフェニルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｔ１がＣＲ１６であり、Ｔ２及びＴ３がそれぞれＮであるか、又はＴ２がＣＲ１６であり、Ｔ１及びＴ３がそれぞれＮである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６が水素である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＨｅｔＡｒが、
【化４】
2010533658.tif 000038
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｔ１がＣＨであり、Ｔ２及びＴ３がそれぞれＮであるか、又はＴ２がＣＨであり、Ｔ１及びＴ３がそれぞれＮである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＳであり、ＷがＮＨである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＲａがＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｖが２であり、各ｗが１である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群より独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されるフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；
ｑ及びｒがそれぞれ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ水素であり；
Ａｒが１個ないし３個のＲ３置換基で置換されるフェニルであり；
ＨｅｔＡｒが、
【化５】
2010533658.tif 000039
であり、
Ｒ１７は、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｒａ；
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び
【化６】
2010533658.tif 000040
からなる群より選択され、そして
Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群より独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されるフェニルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
【化７−１】
2010533658.tif 000041
【化７−２】
2010533658.tif 000042
からなる群から選択される請求項１５記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物において、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
当該障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、肝脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群より選択されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
当該脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択されるものである請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
哺乳動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、肝脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用する医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２２】
当該脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択されるものである請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である二環性へテロ芳香族化合物、及びＳＣＤ活性が介在する症状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのかかる化合物の使用に関する。本発明化合物は、異常脂質合成と代謝に関連する症状及び疾患、例えば、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、神経性疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、癌、肝脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種の脂肪酸アシル補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）は、哺乳動物における食物起源から又は新たな合成に由来するモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシルＣｏＡにおいて二重結合を形成する役割をもつ。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ類（ＳＣＤ類）は、モノ−不飽和脂肪酸アシルＣｏＡにおけるＣ９−Ｃ１０位置でのシス−二重結合の律速形成を触媒する。好適な基質はステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びワックスエステルの生合成において、主たる成分としてオレオイル−及びパルミトオレオイル−ＣｏＡを生成する（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓ミクロソームＳＣＤタンパク質が、１９７４年に初めて単離され、特性化された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。以来、多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子が、様々な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、２種の遺伝子がラットから（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２；Ｔｈｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；４種の遺伝子がマウスから（（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；また、２種の遺伝子がヒトから（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２又はＳＣＤ５））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））同定されている。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与は、１９７０年代からラットとマウスで知られていた（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことはさらに、生物学的研究により、例えば、ａ）ＳＣＤ遺伝子中に自然突然変異を担持するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失によるＳＣＤ−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン−誘発体重減少に際してのＳＣＤ発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））などの研究により支持されている。ＳＣＤ活性を薬理学的に阻害することの潜在的な利点は、マウスにおいてアンチセンス・オリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）で証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯによる阻害は、一次マウス肝細胞において脂肪酸合成を低下させ、脂肪酸酸化を増大させた。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食物誘発の肥満を予防し、体脂肪蓄積、肝腫大、脂肪症、食後の血漿インスリン及びグルコースレベルを低下させ、新たな脂肪酸合成を低下させ、脂質生合成遺伝子の発現を減少させ、肝臓と脂肪組織においてエネルギー消費を促進する遺伝子の発現を増加させた。ＳＣＤノックアウトマウス（−／−）は、脂肪蓄積の低下とエネルギー消費の増加を特徴とする。従って、ＳＣＤの阻害は、２型糖尿病、肥満及び関連する代謝障害、例えば、メタボリックシンドロームなどの治療における新規な治療戦略の典型となる。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が、種々の共通する疾患過程に直接関与していることを支持する注目すべき証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患患者においては、上昇した肝臓脂質生合成がトリグリセリドの分泌につながっている（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３））；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後の新たな脂肪生合成は、肥満対象者において有意に上昇している（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高ＳＣＤ活性と、上昇した血漿トリグリセリド、高体重指数及び低下した血漿ＨＤＬなどの増加した心血管リスクプロフィールとの間には、有意な相関性がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性はヒトの形質転換細胞の増殖と生存の制御において、重要な役割を演じている（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記のアンチセンス・オリゴヌクレオチド以外のＳＣＤ活性の阻害剤としては、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））及び国際特許出願公開：ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；ＷＯ２００６／０１４１６８；ＷＯ２００６／０３４２７９；ＷＯ２００６／０３４３１２；ＷＯ２００６／０３４３１５；ＷＯ２００６／０３４３３８；ＷＯ２００６／０３４３４１；ＷＯ２００６／０３４４４０；ＷＯ２００６／０３４４４１；ＷＯ２００６／０３４４４６；ＷＯ２００６／０８６４４５；ＷＯ２００６／０８６４４７；ＷＯ２００６／１０１５２１；ＷＯ２００６／１２５１７８；ＷＯ２００６／１２５１７９；ＷＯ２００６／１２５１８０；ＷＯ２００６／１２５１８１；ＷＯ２００６／１２５１９４；ＷＯ２００７／０４４０８５；ＷＯ２００７／０４６８６７；ＷＯ２００７／０４６８６８；ＷＯ２００７／０５０１２４；ＷＯ２００７／１３００７５及びＷＯ２００７／１３６７４６（すべてキセノン・ファーマシューティカルス・インクに譲渡）に開示された一連のへテロ環状誘導体を包含する。肥満と２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示する幾つかの国際特許出願（メルク・フロスト・カナダ会社に譲渡）もまた公開されている：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０３８８６５（２００７年４月１２日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）及びＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）。ＷＯ２００８／００３７５３（ノバルティスに譲渡）は、一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類似体をＳＣＤ阻害剤として開示しており、またＷＯ２００７／１４３５９７（ノバルティス及びキセノン・ファーマシューティカルスに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてのヘテロ環状誘導体を開示している。小型分子ＳＣＤ阻害剤もまた、リウら（Ｇ．Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”（強力な選択的経口用生体利用ＳＣＤ１阻害剤の発見）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６−３１００（２００７））及びツアオら（Ｈ．Ｚｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎ��ｎｅ  ＳＣＤ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”（１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−アリールアミノエタノンＳＣＤ１阻害剤の発見）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７））が記載している。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ阻害剤としての新規へテロ芳香族化合物に関し、当該化合物はＳＣＤ活性が介在する種々の症状及び疾患、例えば、限定されるものではないが、非アルコール性脂肪肝臓疾患、心臓血管系疾患、肥満、高血糖症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性に例示される脂質レベル上昇と関係する症状及び疾患の治療及び／予防に有用である。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割については、文献（Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ（プロスタグランジン、ロイコトリエン及び必須脂肪酸），６８：１１３−１２１（２００３））に記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作の治療可能性については、文献（Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（肥満治療のための新規薬物標的としてのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ）”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））に記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は構造式（Ｉ）で示されるニ環性ヘテロ芳香族化合物に関する：
【０００９】
【化１】
2010533658.tif 000003
【００１０】
これらのニ環性ヘテロ芳香族化合物は、ＳＣＤの阻害剤として有効である。従って、これらはＳＣＤの阻害に応答する障害、例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームなどの治療、制御又は予防に有用である。
【００１１】
また、本発明は、本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物にも関する。
【００１２】
また、本発明は、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は症状の治療、制御又は予防方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法に関する。
【００１３】
また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１４】
また、本発明は、肥満の治療、制御又は予防方法であって、本発明化合物と、当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる方法に関する。
【００１５】
また、本発明は、２型糖尿病の治療、制御又は予防方法であって、本発明化合物と、当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる方法に関する。
【００１６】
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防方法であって、本発明化合物と、当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる方法に関する。
【００１７】
また、本発明は、脂質障害の治療、制御又は予防方法であって、本発明化合物と、当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる方法に関する。
【００１８】
また、本発明は、メタボリックシンドロームの治療方法であって、本発明化合物と、当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる方法に関する。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なニ環性へテロ芳香族化合物に関する。本発明の化合物は、構造式（Ｉ）及び薬学的に許容されるその塩により示される：
【００２０】
【化２】
2010533658.tif 000004
［式中、
ＨｅｔＡｒは、以下からなる群より選択される縮合へテロ芳香環であり；
【００２１】
【化３】
2010533658.tif 000005
式中、Ｗは、Ｎ又はＣＲ１６であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１５であり；
Ｔ１、Ｔ２及びＴ３はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１６であり（ただし、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３の少なくとも一つはＮである）；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、１個ないし５個のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキル（ただし、アルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−へテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３、からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよく、又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−へテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、又は２個のＲ４基はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４員ないし８員の単環−若しくは二環の環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
各Ｒ１４は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、水素、アミノ、ハロゲン又は１個ないし５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−Ｏ（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
−Ｓ（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
−ＮＣＨ３（ＣＨ２）ｗＣ（Ｏ）Ｒａ、
【００２２】
【化４】
2010533658.tif 000006
からなる群より選択され、
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキルであり；
各ｍは独立して、０ないし２の整数であり；
各ｎは独立して、０ないし２の整数であり；
各ｓは独立して、１ないし３の整数であり；
各ｔは独立して、１ないし３の整数であり；
ｖは、１ないし３の整数であり；そして
各ｗは、１ないし２の整数である］。
【００２３】
本発明化合物の一実施態様において、ｑ及びｒはそれぞれ１であり、６員のピペリジン環を与える。
【００２４】
本発明化合物の第２の実施態様においては、ｑが１で、ｒが０であり、５員のピロリジン環を与える。
【００２５】
本発明化合物の第３の実施態様においては、ｑ及びｒがそれぞれ０であり、４員のアゼチジン環を与える。
【００２６】
本発明化合物の第４の実施態様においては、Ｘ−ＹがＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは上記定義の１個ないし３個のＲ３置換基で置換されるフェニルである。
【００２７】
本発明化合物の第５の実施態様においては、Ｘ−ＹがＣＲ１４−Ｏである。この実施態様の一クラスおいては、Ｒ１４は水素であり、Ａｒは上記定義の１個ないし３個のＲ３置換基で置換されるフェニルである。
【００２８】
本発明化合物の第６の実施態様においては、Ｘ−ＹがＣＲ１４−Ｓである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１４は水素であり、Ａｒは上記定義の１個ないし３個のＲ３置換基で置換されるフェニルである。
【００２９】
本発明化合物の第７の実施態様においては、Ｘ−ＹがＣＲ１３−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３はそれぞれが水素であり、Ａｒは上記定義の１個ないし３個のＲ３置換基で置換されるフェニルである。
【００３０】
本発明化合物の第８の実施態様においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ水素である。
【００３１】
本発明化合物の第９の実施態様においては、Ｔ１がＣＲ１６であり、Ｔ２及びＴ３がそれぞれＮであるか、又はＴ２がＣＲ１６であり、Ｔ１及びＴ３がそれぞれＮである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１６は水素である。
【００３２】
本発明化合物の第１０の実施態様においては、ＨｅｔＡｒが下記式で示される：
【００３３】
【化５】
2010533658.tif 000007
式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＲ１７は上記定義のとおりである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｔ１はＣＨであり、そして、Ｔ２及びＴ３はそれぞれＮである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｔ２はＣＨであり、そしてまた、Ｔ１及びＴ３はそれぞれＮである。この実施態様の各クラスのサブクラスにおいては、ＺはＳであり、そしてＷはＮＨである。
【００３４】
本発明化合物の第１１の実施態様においては、ＲａはＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルである。この実施態様の一クラスにおいては、ｖは２であり、各ｗは１である。
【００３５】
本発明化合物の第１２の実施態様においては、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群より独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されるフェニルである。
【００３６】
本発明化合物の第１３の実施態様においては、
Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり；
ｑ及びｒはそれぞれ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれが水素であり；
Ａｒは上記定義の１個ないし３個のＲ３置換基で置換されるフェニルであり；
ＨｅｔＡｒは以下に示される基であり：
【００３７】
【化６】
2010533658.tif 000008
Ｒ１７は、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｒａ；
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、及び
【００３８】
【化７】
2010533658.tif 000009
からなる群より選択され、そして
Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルである。
【００３９】
この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群より独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されるフェニルである。
【００４０】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明化合物の非限定的な実例は、以下化合物及び薬学的に許容されるその塩である：
【００４１】
【化８−１】
2010533658.tif 000010
【００４２】
【化８−２】
2010533658.tif 000011
【００４３】
本明細書にて使用する場合、以下の定義を適用する。
【００４４】
「アルキル」、並びにその他のアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭辞として「アルク（ａｌｋ）」を有する基は、炭素鎖について他の定義をしない限り、直鎖又は分枝鎖及びその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。特定された炭素原子数が、例えば、Ｃ３−１０を可能とする場合、アルキルという用語はシクロアルキル基を、及びシクロアルキル構造と組み合わさった直鎖又は分枝のアルキル鎖の組み合わせをも包含する。炭素原子数が特定されていない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００４５】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の炭素原子数をもつ飽和の炭素環状環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。シクロアルキル基は特に断りのない限り、単環状である。シクロアルキル基は特に断りのない限り、飽和である。
【００４６】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内のいずれかの数の［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシドをいう。
【００４７】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内のいずれかの数の［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルフィドをいう。
【００４８】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内のいずれかの数の［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］直鎖若しくは分枝鎖のアルキルアミンをいう。
【００４９】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内のいずれかの数の［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルホンをいう。
【００５０】
「アルキルスルフィニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内のいずれかの数の［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルホキシドをいう。
【００５１】
「アルコキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル）又はこの範囲内のいずれかの数の［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステルをいう。
【００５２】
「アリール」は炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好適なアリールは単環式又はニ環式の６員ないし１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好適なアリールである。最も好適なアリールはフェニルである。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系をいい、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、さらには酸化型のイオウ、すなわち、ＳＯ及びＳＯ２を含む。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イルなどを含む。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族のヘテロ環を意味する。従って、「ヘテロアリール」は、他の種類の環、例えば、アリール、芳香族ではないシクロアルキル及びヘテロ環などに縮合したヘテロアリールをも包含する。ヘテロアリールの例には：ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを含む。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、３個ないし１５個の原子を含む環及び環系が含まれ、１〜３個の環を形成する。
【００５５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。塩素及びフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基に置換している場合、フッ素が最も好適である（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５６】
構造式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉中心を含み得るものであり、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は構造式（Ｉ）の化合物のかかる異性体型のすべてを包含するものである。
【００５７】
構造式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒（例えば、メタノール又は酢酸エチル又はその混合物）からの分別結晶化により又は光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、結晶性生成物、又は要すれば既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定し得る。
【００５８】
あるいは、一般構造式（Ｉ）の化合物のいずれの立体異性体も、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬類を用いて、立体特異的合成により入手し得る。
【００５９】
該化合物のラセミ混合物は、所望により、個々のエナンチオマーが単離されるように分離し得る。分離は当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を、エナンチオ的に純粋な化合物とカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離することにより実施し得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオ的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。該ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加したキラル残基の開裂により、純粋なエナンチオマーに変換し得る。該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により、直接分離することもできるが、この方法は当該技術分野において周知である。
【００６０】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、オレフィン二重結合を含むが、このものは特に具体的に明記しない限り、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を包含するものである。
【００６１】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素付着点の異なる互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンとそのエノール型はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明化合物に包含される。本発明化合物に包含することが意図される互変異性体の例を下記に示す：
【００６２】
【化９】
2010533658.tif 000012
【００６３】
本明細書にて使用する場合、構造式（Ｉ）の化合物に言及する場合は、薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される塩ではないが、遊離の化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩への前駆体として又は他の合成操作に使用されるものとして、それらをも包含することは理解されよう。
【００６４】
本発明化合物は薬学的に許容される塩の形状で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸（無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む）から調製される塩をいう。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、該遊離の塩基と適当な有機又は無機の酸とを反応させることにより一般に調製される本発明化合物の非毒性塩をいう。本発明塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下のとおりである：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、ニ酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／ニリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩。さらに、本発明化合物が酸性部分を有する場合、その適当な薬学的に許容される塩は、限定されるものではないが、無機塩基から誘導される塩、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩である。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩である。
【００６５】
また、本発明化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのエステル、又はアルコールのアシル誘導体、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルなどの誘導体が使用し得る。溶解性又は加水分解特性を修飾するための当該技術分野にて既知のエステル及びアシル基は、持続性放出製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために包含される。
【００６６】
構造式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に包含される。
【００６７】
当該化合物は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用であり、該方法はかかる阻害を必要とする哺乳動物などの患者に該化合物の有効量を投与することからなる。従って、本発明化合物は、高度の又は異常なＳＣＤ酵素活性が仲介する症状及び疾患の制御、予防及び／又は治療に有用である。
【００６８】
従って、本発明の一態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【００６９】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の抗糖尿病有効量を投与することを含む。
【００７０】
本発明の第３の態様は、肥満を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の肥満治療に有効な量を投与することを含む。
【００７１】
本発明の第４の態様は、メタボリックシンドローム及びその続発症を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物のメタボリックシンドローム及びその続発症の治療に有効な量を投与することを含む。メタボリックシンドロームの続発症とは、高血圧、血糖レベルの上昇、高トリグリセリド及び低レベルのＨＤＬコレステロールである。
【００７２】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の脂質障害の治療に有効な量を投与することを含む。
【００７３】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物のアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量を投与することを含む。
【００７４】
本発明の第７の態様は、癌を治療する方法に関し、当該方法は、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の癌の治療に有効な量を投与することを含む。本発明のこの側面の一実施態様において、癌は肝臓癌である。
【００７５】
本発明のさらなる態様は、以下からなる群より選択される症状の治療方法に関する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多のう胞性卵巣症候群、（２３）睡眠障害呼吸、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変症、及び（２７）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状と障害；当該治療方法は、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の当該症状の治療に有効な量を投与することを含む。
【００７６】
なおさらなる本発明の態様は、以下からなる群より選択される症状の発症を遅延させる方法に関する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多のう胞性卵巣症候群、（２３）睡眠障害呼吸、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変症、及び（２７）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状と障害；当該治療方法は、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の当該症状の発症を遅延するために有効な量を投与することを含む。
【００７７】
なおさらなる本発明の態様は、以下からなる群より選択される症状の発症リスクを低減する方法に関する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多のう胞性卵巣症候群、（２３）睡眠障害呼吸、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変症、及び（２７）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状と障害；当該治療方法は、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）で示される化合物の当該症状の発症リスクを低減するために有効な量を投与することを含む。
【００７８】
ヒトなどの霊長類に加えて、多種類の他の哺乳動物が、本発明の方法に従って治療し得る。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ属、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、マウスなどのげっ歯類を含む哺乳動物種を、治療し得る。しかし、本方法は鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種でも実施し得る。
【００７９】
本発明はさらに、ヒト及び動物において、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法を目的とし、当該方法は本発明化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせることを含む。より詳しくは、本発明は哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における構造式（Ｉ）の化合物の使用を目的とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００８０】
本方法にて治療される患者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害することが望ましい哺乳動物であり、好ましくはヒト、その男性又は女性である。用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求めている、組織、体系動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹き出す対象化合物の量を意味する。
【００８１】
「組成物」という用語は、本明細書にて使用する場合、特定成分の特定量を含有してなる生成物、並びに特定成分の特定量の組み合せから直接又は間接に生じる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するかかる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分を含有してなる生成物、並びに２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成又は凝集から直接又は間接に生じる生成物又は１種以上の成分の解離から、若しくは１種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から生じる生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と薬学的に許容される担体とを混合して製造される組成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、その担体、賦形剤又は添加剤が製剤の他の成分との適合性を有し、その受容者に有害ではないことを意味する。
【００８２】
化合物「の投与」及び化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【００８３】
本発明による化合物のステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性阻害剤としての用途は、以下のミクロゾーム及び全細胞にもとづくアッセイにより証明し得る：
【００８４】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の活性は、ＳＣＤ−誘発ラット肝臓ミクロソームとすでに公表された手法に若干の修飾を加えて用い、放射標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換を追跡することにより定量する（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））。ウイスターラットに高炭水化物／無脂肪げっ歯類用食餌（ラボダイエット＃５８０３、プリナ）を３日間給餌した後、ＳＣＤ−誘発肝臓を、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、５ｍＭ−ＤＴＴ及び５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均一化した（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）して組織と細胞残骸を除去した後、得られたペレットを１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ−ＤＴＴに懸濁し、１００，０００×ｇで遠心分離（６０分）してミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、室温で１５分間、１８０μＬのミクロソーム（典型的には、トリス−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中、約１００μｇ／ｍＬ）とインキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（放射性濃度１μＣｉ／ｍＬで、最終濃度２μＭ）を加えて反応を開始させ、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて反応を停止させた。室温で６０分、オレオイル−ＣｏＡとステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補填した１５０μＬの１５％リン酸／エタノール（ｖ／ｖ）を加えて酸性とした。次いで、［３Ｈ］−オレイン酸と［３Ｈ］−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。別法として、反応混合物（８０μＬ）を塩化カルシウム／活性炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭プラス２０μＬの２Ｎ−ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離して、放射性脂肪酸種を安定なペレット中に沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化からのトリチウム化水について、５０μＬ上清をシンチレーションカウンター上で計測し、定量した。
【００８５】
ＩＩ．全細胞にもとづくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレート上、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補填したＭＥＭ培地（ギブコ・カタログ＃１１０９５−０７２）中、加湿インキュベーターにて、３７℃、５％ＣＯ２下、増殖させた。培地に溶かした試験化合物をサブコンフルエント細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウエルに加えて最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ−触媒［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレイン酸プラス１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を用いて、それぞれデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を指数化した。３７℃、４時間のインキュベーションの後、培地を除き、標識した細胞を室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗った。標識した細胞性脂質を窒素下に、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（２ｍｇ／ｍＬイソプロパノール、シグマ＃Ｐ−３５５６）により、６５℃で１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性とした後、放射性種を３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸のレベル、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸のレベル及び［１４Ｃ］−リノレイン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの相当する活性指標として用いた。
【００８６】
式（Ｉ）のＳＣＤ阻害剤、特に、実施例１ないし１６の阻害剤は、阻害定数ＩＣ５０が、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満を示す。一般に、式（Ｉ）の化合物、特に、実施例１ないし１６についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【００８７】
本発明化合物のインビボ有効性：
式（Ｉ）の化合物のインビボの有効性は、以下に例示するように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸から［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換を追跡することにより定量した。マウスに式（Ｉ）の化合物を投与し、その１時間後に、放射性トレーサー、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇをｉｖ投与した。化合物投与の３時間後に、肝臓を取り出し、次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃、２４時間加水分解し、総肝臓脂肪酸プールを得た。抽出液をリン酸酸性とした後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量をＣ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。
【００８８】
該対象化合物はさらに、他の薬剤との組み合せで、上記の疾患、障害及び症状の予防又は治療方法において有用である。
【００８９】
本発明化合物は、１種以上の他の薬物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又は当該他の薬物が用途を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善に使用でき、ここで薬物の組み合わせは、いずれかの薬物の単独使用よりもより安全で、より有効である。かかる他の薬物は、通常その薬物について使用される経路と用量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は連続して投与し得る。式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、かかる他の薬物と式（Ｉ）の化合物を含む単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の薬物を、一部重なり合うが異なるスケジュールで投与する治療法をも包含する。１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明化合物と他の有効成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有する組成物を包含する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与し得る、及び別々に又は同じ医薬組成物にて投与し得る他の有効成分の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下のインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えばＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、ガリダ、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば国際特許公開公報ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたもの；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬：
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進剤、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びメグリチニド類、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば国際特許公開ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及び国際特許公開ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えば国際特許公開ＷＯ００／５８３６０に開示されたもの及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えば国際特許公開ＷＯ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下剤：例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）；（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び橋かけデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩；（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）；（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール；（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ；（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば国際特許公開ＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デックスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、メラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト及びミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症症状での使用を意図した薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ類）、例えば国際特許公開ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された活性化剤；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型、例えば米国特許ＵＳ６，７３０，６９０；国際特許公開ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ；
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許ＵＳ６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２及び６，４８９，４７６；に開示された阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化剤、及び
（ｖ）オキシントモジュリン及びその誘導体と類似体。
【００９１】
構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせ得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、以下の特許及び公開公報に開示された阻害剤を包含する：ＵＳ６，６９９，８７１；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）。特異的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）；デナグリプチン及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）。
【００９２】
構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせ得る抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを含む。構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせ得る抗肥満化合物の展望については、以下の文献を参照されたい：Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ（摂食抑制剤の最近の進歩；肥満治療のための有力な治療戦略）”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ（新興の抗肥満薬）”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ（肥満治療のための薬理学的方法）”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）。
【００９３】
構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせ得る神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許ＵＳ６，３３５，３４５（２００２年１月１日）及び国際特許公開ＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたアンタゴニスト及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定される特定の化合物を含む。
【００９４】
構造式（Ｉ）の化合物と組み合わせ得るカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、以下の特許文献に開示されたアンタゴニストを包含する：ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許ＵＳ５，６２４，９４１（リモナバントなど）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；米国特許ＵＳ６，０２８，０８４；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許ＵＳ５，５３２，２３７；米国特許ＵＳ５，２９２，７３６；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４。具体的なカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストは、リモナバント及びタラナバントである。
【００９５】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、限定されるものではないが、以下の特許文献に開示されたアゴニストを包含する：米国特許ＵＳ６，２９４，５３４；ＵＳ６，３５０，７６０；６，３７６，５０９；６，４１０，５４８；６，４５８，７９０；ＵＳ６，４７２，３９８；ＵＳ５８３７５２１；ＵＳ６６９９８７３（これらの全文を参照により本明細書の一部とする）、米国特許出願公開ＵＳ２００２／０００４５１２；ＵＳ２００２／００１９５２３；ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００３／０２２５０６０；ＵＳ２００３／００９２７３２；ＵＳ２００３／１０９５５６；ＵＳ２００２／０１７７１５１；ＵＳ２００２／１８７９３２；ＵＳ２００３／０１１３２６３（これらの全文を参照により本明細書の一部とする）、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０２／１５９０９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ２００４／０２４７２０；ＷＯ２００４／０８９３０７；ＷＯ２００４／０７８７１６；ＷＯ２００４／０７８７１７；ＷＯ２００４／０３７７９７；ＷＯ０１／５８８９１；ＷＯ０２／０７０５１１；ＷＯ０２／０７９１４６；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０３／０５７６７１；ＷＯ０３／０６８７３８；ＷＯ０３／０９２６９０；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０８５９２５；ＷＯ０３／００４４８０；ＷＯ０３／００９８５０；ＷＯ０３／０１３５７１；ＷＯ０３／０３１４１０；ＷＯ０３／０５３９２７；ＷＯ０３／０６１６６０；ＷＯ０３／０６６５９７；ＷＯ０３／０９４９１８；ＷＯ０３／０９９８１８；ＷＯ０４／０３７７９７；ＷＯ０４／０４８３４５；ＷＯ０２／０１８３２７；ＷＯ０２／０８０８９６；ＷＯ０２／０８１４４３；ＷＯ０３／０６６５８７；ＷＯ０３／０６６５９７；ＷＯ０３／０９９８１８；ＷＯ０２／０６２７６６；ＷＯ０３／０００６６３；ＷＯ０３／０００６６６；ＷＯ０３／００３９７７；ＷＯ０３／０４０１０７；ＷＯ０３／０４０１１７；ＷＯ０３／０４０１１８；ＷＯ０３／０１３５０９；ＷＯ０３／０５７６７１；ＷＯ０２／０７９７５３；ＷＯ０２／０９２５６６；ＷＯ０３／０９３２３４；ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１。
【００９６】
併用療法の特定の一態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状の治療法に関し、該方法はかかる治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）の化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む。
【００９７】
より詳しくは、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状の治療法に関し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【００９８】
本発明の別の態様においては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状及びかかる症状の続発症の発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式（Ｉ）の化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む方法が開示される。
【００９９】
本発明の別の態様においては、ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか、又は発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とするヒト患者に、構造式（Ｉ）の化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む方法が開示される。
【０１００】
より詳しくは、かかる治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか、又は発症のリスクを低減する方法が開示され、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【０１０１】
本発明の別の態様においては、かかる治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか、又は発症のリスクを低減する方法が開示され、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することからなる。
【０１０２】
より詳しくは、本発明の別の態様においては、かかる治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか、又は発症のリスクを低減する方法が開示され、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０１０３】
本発明の別の態様においては、以下を含有してなる医薬組成物が開示される：
【０１０４】
（１）構造式（Ｉ）の化合物；
（２）以下からなる群より選択される化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下のインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えばＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィグレート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ類）、例えば国際特許公開ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたもの；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレア及びその他のインスリン分泌促進剤、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド類、例えばナテグリニド及びリパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及びミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば国際特許公開ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及び国際特許公開ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えば国際特許公開ＷＯ００／５８３６０に開示されているもの及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えば国際特許公開ＷＯ０１／２３４２０に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下剤：例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）；（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び橋かけデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩；（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）；（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール；（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ；（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば国際特許公開公ＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デックスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、メラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト及びミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症症状での使用を企図した薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ類）、例えば国際特許公開ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された活性化剤；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許ＵＳ６，７３０，６９０；国際特許公開ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された阻害剤；
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許ＵＳ６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２及び６，４８９，４７６；に開示された阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化剤、及び
（３）薬学的に許容される担体。
【０１０５】
本発明化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。
【０１０６】
本発明化合物と第二の有効成分との重量比は変化可能であり、各成分の有効投与量に左右されよう。一般には、それぞれの有効投与量を使用する。従って、本発明化合物を別の薬剤と組み合わせる場合には、本発明化合物と他の薬剤との重量比が、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましく約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に、上記の範囲内であるが、それぞれの場合で、各有効成分の有効投与量を使用すべきである。
【０１０７】
かかる組み合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与してもよい。さらに、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与に先立って又は同時に又は引続いて実施してもよい。
【０１０８】
本発明化合物は、経口、非経口（例：筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）により、吸入スプレー、鼻腔、膣腔、直腸、舌下又は局所の投与経路により投与可能であり、また、単独又は一緒にして、各投与経路に適する常套の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバンド及び媒体を含有する適当な投与単位製剤に製剤化し得る。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１０９】
本発明化合物投与のための医薬組成物は、便宜的に、投与単位形状で提供可能であり、また、薬剤学の技術分野で周知のいずれかの方法で調製し得る。その方法のすべては有効成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、該医薬組成物は、有効成分を液状担体又は微粉末化した固体担体又はその両方と均一に、且つ均質に混和させ、次いで、要すればその生成物を所望の形状の製剤とすることにより調製する。該医薬組成物において、活性な対象化合物は疾患の経過又は症状にもとづき、所望の作用を生じる十分な量で含まれる。本明細書にて使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量含有し、同様に特定量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる生成物を含有してなる生成物を包含するものとする。
【０１１０】
該有効成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル又はシロップ若しくはエリキシルとなし得る。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物製造のための技術分野で既知の方法に従って調製可能であり、かかる組成物は、医薬として優美な口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した有効成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、不活性の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどでよい。錠剤は未被覆であってもよいし又は既知の方法で被覆して、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。また、それらの錠剤は米国特許ＵＳ４，２５６，１０８；４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載された技法により被覆し、制御放出用浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【０１１１】
また、経口用製剤はハードゼラチンカプセルとして（その場合、有効成分は不活性な固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する）又はソフトゼラチンカプセルとして（その場合、有効成分は水又は油状媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合する）提供し得る。
【０１１２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する添加剤と混合した活性物質を含む。かかる添加物質は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散化剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。また、水性懸濁液は１種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）などを含有し得る。
【０１１３】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は鉱油、例えば、流動パラフィンに懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、粘稠化剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。上記で示した甘味剤及び芳香剤を加え、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【０１１４】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆粒は、分散化剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は、既述のとおりである。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在し得る。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形状であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ガム、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントガム、天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン及び当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどでよい。また、エマルジョンは甘味剤及び芳香剤を含有していてもよい。
【０１１６】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより製剤化し得る。また、かかる製剤は粘滑剤、保存剤及び芳香着色剤を含有し得る。
【０１１７】
該医薬組成物は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形状であってもよい。本懸濁液は既に記載したそれらの適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化し得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液でもよい。使用し得る許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらには、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が好都合に使用し得る。この目的のためには、刺激の少ない不揮発性油が、合成モノ−又はジグリセリドを含め使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用し得ることが判明している。
【０１１８】
また、本発明化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度で液状であり、従って、直腸内で融解し、薬物を放出する適当な非刺激性添加剤と薬物とを混合することにより調製することができる。かかる物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１１９】
局所使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などを使用し得る。（この適用の目的のため、局所適用は口腔洗浄剤及び含嗽剤をも包含するものとする）。
【０１２０】
さらに、本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書に記載のように、上記の病理学的症状の治療に通常適用される他の治療的活性化合物を含有し得る。
【０１２１】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは一般に、１日あたり体重１ｋｇにつき、約０．０１ないし５００ｍｇであり、これを単回又は複数回の投与で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは１日あたり約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは１日あたり約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内の投与量は、１日あたり０．０５ないし０．５、０．５ないし５又は５ないし５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、該組成物は、好ましくは、有効成分１．０ないし１０００ｍｇを含有する錠剤の形状で、特に、治療すべき患者に対し用量を対症的に調整するために、有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇとする錠剤の形状で提供する。該化合物は１日１回ないし４回、好ましくは１日１回又は２回の投薬計画で投与するとよい。
【０１２２】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明化合物が意図される他の疾患を治療又は予防する場合、一般に、本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの日用量で投与する場合に、好ましくは単回１日用量として又は１日に２回ないし６回の分割投与で、好ましくは持続性放出の形状で与える場合、好ましい結果が得られる。最も大きな哺乳動物の場合、総１日投与量は約１．０ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投与量の投薬計画は、最適な治療応答が提供されるように調整し得る。
【０１２３】
しかし、特定の患者にとっての具体的用量レベル及び投与回数は変更可能であり、種々の要因、例えば、採用する具体的化合物の活性、当該化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式と時間、分泌速度、薬物の組み合わせ、特定症状の重症度及び治療を受ける宿主に左右される。
【０１２４】
本発明化合物の製造：
構造式（Ｉ）の化合物は、適切な物質を用い、以下の反応工程図及び実施例の手法に従って製造することでき、さらに以下の具体例によって例示される。しかし、例示した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものとみなすべきではない。当該実施例は本発明化合物の製造についてさらに詳細に説明する。以下の製造法の条件と工程についての既知の変更が、これらの化合物を製造するためになし得ることは、当業者も容易に理解しよう。特に断りのない限り、温度はすべて摂氏である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分光法（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１２５】
【化１０】
2010533658.tif 000013
【０１２６】
方法Ａ：
適切に置換したハロゲン化ヘテロアリール（１）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）などの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、２−メトキシエタノール及びその水性混合物などの溶媒中、室温付近ないし還流温度付近の範囲の温度で、適切に置換した環状アミン（２）と反応させる。抽出操作とフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製又は飽和重炭酸ナトリウム溶液若しくは水の添加による生成物の沈殿により、所望の縮合生成物（３）を得る。
【０１２７】
【化１１】
2010533658.tif 000014
【０１２８】
方法Ｂ：
適切に置換したハロゲン化ジアミノヘテロアリール（４）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）などの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、２−メトキシエタノール及びその水性混合物などの溶媒中、室温付近ないし還流温度付近の範囲の温度で、適切に置換した環状アミン（２）と反応させる。抽出操作とカラムクロマトグラフィーによる精製又は飽和重炭酸ナトリウム溶液若しくは水の添加による生成物の沈殿により、所望の縮合生成物（５）を得る。ジオキサンなどの溶媒中、還流条件下に、該ジアミノ化合物（５）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、所望のトリアゾール（６）を得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫＯｔ−Ｂｕなどの塩基の存在下、ブロモ酢酸エチルなどのハロエステルでアルキル化して、通常、（７）、（８）及び（９）の混合物を得る；この混合物はクロマトグラフィーにより分離することができる。（７）、（８）及び（９）のエステル基を、ＴＨＦなどの溶媒及びＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中、室温ないし還流温度の範囲の温度で、水酸化ナトリウムなどのアルカリ塩基により加水分解し、それぞれカルボン酸（１０）、（１１）及び（１２）を得る。
【０１２９】
【化１２】
2010533658.tif 000015
【０１３０】
方法Ｃ：
適切に置換したハロゲン化ヘテロアリール（１３）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）などの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、２−メトキシエタノール及びその水性混合物などの溶媒中、室温付近ないし還流温度付近の範囲の温度で、適切に置換した環状アミン（２）と反応させる。抽出操作とカラムクロマトグラフィーによる精製又は飽和重炭酸ナトリウム溶液若しくは水の添加による生成物の沈殿により、所望の縮合生成物（１４）を得る。ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中、亜硝酸ｔ−ブチル及び無水ハロゲン化銅（ＩＩ）により、ヘテロアリールアミン（１４）を処理して、所望のハロゲン化ヘテロアリール（１５）を得る。ハロゲン化物（１５）は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）などの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ又はエタノールなどの溶媒中、適切に置換した酢酸エステルと置き換えて、縮合生成物（１６）を得る。ＴＨＦなどの溶媒とＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中、室温ないし還流温度の範囲の温度で、（１６）のエステル基を水酸化ナトリウムなどのアルカリ塩基により加水分解して、カルボン酸（１７）を得る。
【０１３１】
【化１３】
2010533658.tif 000016
【０１３２】
中間体の製造：
中間体１
【０１３３】
【化１４】
2010533658.tif 000017
【０１３４】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
ＴＨＦ中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオリド（１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）の溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．２当量）を滴下した。次いで、この混合物を室温に加温し、１４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨと水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）で希釈した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出）により精製して、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを固体として得た。
【０１３５】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５Ｍ）に、トリフルオロ酢酸（２．７５当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ−ＮａＯＨ、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標題化合物を油として得た。
【０１３６】
中間体２
【０１３７】
【化１５】
2010533658.tif 000018
【０１３８】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（０．５Ｍ）に、塩化メタンスルホニル（１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（１．７当量）を０℃で加えた。混合物をさらに３時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧蒸発させ、４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）。
【０１３９】
４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＭＦ中の溶液（１．０Ｍ）に、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２当量）を加えた。反応混合物を７０℃で一夜加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この生成物を精製することなく、そのまま次工程で使用した。
【０１４０】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＥｔＯＨ中の溶液（４．５Ｍ）に、５Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１．３当量）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣にＥｔ２Ｏを加えた。生成する沈殿をＥｔ２Ｏで洗い、標題化合物をその塩酸塩の形状で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，４Ｈ）。
この塩を１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物をさらに精製することなく使用した。
【０１４１】
以下の実施例は本発明を説明するために提供するものであり、本発明を如何なる方法でも限定するものと解釈すべきではない。
【０１４２】
実施例１
【０１４３】
【化１６】
2010533658.tif 000019
【０１４４】
｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（６．８３ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（７．２５ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３３．２ｍＬ）及び水（８．３０ｍＬ）中の混合物を１３０℃で６日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの２５分間での勾配溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２，３８４（ＭＨ＋）。
【０１４５】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（２４５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．３ｍＬ）中の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、固形物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化し、濾過、ヘキサンで洗って、標題の生成物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０１（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｔｄ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３，３９５（ＭＨ＋）。
【０１４６】
工程３：｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸エチル
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ブロモ酢酸エチル（０．２ｍＬ、１．９０７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃に加熱した。３０分後に、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを水（１０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、コンビフラッシュ（ＳｉＯ２−４０ｇ、５−４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンの３０分間での勾配溶出）により精製して、標題化合物を最初に溶出する位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９，４８１（ＭＨ＋）。
【０１４７】
二番目に溶出した位置異性体は、｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝酢酸エチルであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．３２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９，４８１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
三番目に溶出した位置異性体は、｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸エチルであった：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１４（ｍ，４Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９，４８１（ＭＨ＋）。
【０１４９】
工程４：｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸
｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸エチル（９０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで１０分間攪拌した。ＴＨＦとＭｅＯＨを減圧下で蒸発除去し、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で２回洗った。１Ｎ−ＨＣｌによりｐＨを約１に調整した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１，４５３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例２
【０１５１】
【化１７】
2010533658.tif 000020
【０１５２】
｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝酢酸
標題化合物は、実施例１、工程３で得られた二番目の溶出位置異性体、｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝酢酸エチルから出発して、実施例１、工程４に記載したのと同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１，４５３（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例３
【０１５４】
【化１８】
2010533658.tif 000021
【０１５５】
｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−１−イル｝酢酸
標題化合物は、実施例１、工程３で得られた三番目の溶出位置異性体、｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸エチルから出発して、実施例１、工程４に記載したのと同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１，４５３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例４
【０１５７】
【化１９】
2010533658.tif 000022
【０１５８】
（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝チオ）酢酸
工程１：２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルチオシアネート（１．１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）［文献（Ｔａｋａｈｓｈｉ，Ｔ；Ｎａｉｔｏ，Ｔ；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９５８；６，３３４−３３８）に記載の手法に従って調製した］のＡｃＯＨ（１０．１６ｍＬ）中の溶液に、鉄（０．８５１ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃に加熱した。１時間後に、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを１Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、固形物をＥｔ２Ｏ中で破砕し、標題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７（ＭＨ＋）。
【０１５９】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（５２９ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３６μＬ、２．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の混合物を１２０℃に３時間加熱した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを水（３ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、濾過、ヘキサンで洗って、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，２Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
【０１６０】
工程３：２−ブロモ−５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２４７ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（１９５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３８ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトで濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを水（１００ｍＬ）で２回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）。
【０１６１】
工程４：（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝チオ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５７μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、２−メルカプト酢酸エチル（２６．９μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＲＴで一夜攪拌した。沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨ（約１ｍＬ）とヘキサン（約６ｍＬ）で洗った。標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２７，５２９（ＭＨ＋）。
【０１６２】
工程５：（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝チオ）酢酸
（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝チオ）酢酸エチル（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８８ｍＬ）、水（０．４４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４４ｍＬ）中の溶液に、１０Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１３．２７μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｎ−ＨＣｌによりｐＨをｐＨ１に調整した。水性媒体をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、溶媒を減圧下で蒸発させた。標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９９，５００（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例５
【０１６４】
【化２０】
2010533658.tif 000023
【０１６５】
（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）酢酸
工程１：（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）酢酸エチル
グリコール酸エチル（１０．６６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（４．５１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−ブロモ−５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）［実施例４、工程３から］のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液を加え、この反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。この混合物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１０，５１１（ＭＨ＋）。
【０１６６】
工程２：（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）酢酸
【０１６７】
標題化合物は、（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）酢酸エチルと水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載した方法と同様の方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３，４８４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例６
【０１６９】
【化２１】
2010533658.tif 000024
【０１７０】
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝プロパン酸｝アミノ）−４−オキソブタン酸
工程１：４−（｛４−アミノ−２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−アミノ｝−４−オキソブタン酸
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）［実施例１、工程１から］のＴＨＦ（３．９２４ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（９４ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、コハク酸無水物（０．０９５ｍＬ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応液をＲＴまで冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸で酸性とした。水性媒体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。さらに精製することなく、粗生成物を次工程で使用した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４，４６６（ＭＨ＋）。
【０１７１】
工程２：３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝プロパン酸｝アミノ）−４−オキソブタン酸
４−（｛４−アミノ−２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸（３７５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を１２０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４，４６６（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例７
【０１７３】
【化２２】
2010533658.tif 000025
【０１７４】
（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）酢酸
工程１：［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］酢酸メチル
フラスコ中、２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）［実施例４、工程１から］及びイソチオシアナト酢酸エチル（２．０ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ）を１００℃に１０分間加熱した。次いで、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、温度を７５℃に調整した。１８時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ（約２．０ｍＬ）を加え、固形物を濾取し、ヘキサンで洗って、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）。
【０１７５】
工程２：（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）酢酸２−メトキシエチル
［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］酢酸メチル（１４０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（１７８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２．７ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一夜１２０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機フラクションを水（２０ｍＬ）で３回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過、減圧下で蒸発させた。残渣を４０ないし６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４１，５４２（ＭＨ＋）。
【０１７６】
工程３：（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）酢酸
標題化合物は、（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）酢酸２−メトキシエチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載した方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，１Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２，４８３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例８
【０１７８】
【化２３】
2010533658.tif 000026
【０１７９】
（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−チオール
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）［実施例１、工程１から］のＥｔＯＨ（３．９ｍＬ）中の溶液に、二硫化炭素（０．０５６ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％クエン酸（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１、５ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、水で、次いで、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）で洗った。固形物を高真空下で乾燥し、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
【０１８０】
工程２：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−チオール（１２０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．０４ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９４ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１、２ｍＬ）と水（２ｍＬ）でスラリー化した。固形物を濾取し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）で洗った。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、濾取し、ヘキサンで洗って、標題生成物を固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１０，５１２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
工程３：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸
標題化合物は、（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２，４８４（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例９
【０１８３】
【化２４】
2010533658.tif 000027
【０１８４】
（｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）酢酸
工程１：２，６−ジブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）［文献（Ｋｏｒｅｎ，Ｂ．；Ｓｔａｎｏｖｉｎｉｋ，Ｂ．；Ｔｉｓｌｅｒ  Ｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，３，６８９）記載のように調製］のアセトニトリル（１３．０ｍｌ）中の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（４３５ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０８ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過、濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２，２９５（ＭＨ＋）。
【０１８５】
工程２：［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］酢酸エチル
２，６−ジブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．８４８ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４７．３μＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸エチル（２０．３７μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過、減圧下で蒸発させ、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）。
【０１８６】
工程３：（｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）酢酸エチル
［（６−ブロモ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］酢酸エチル（６３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（６２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６２８ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ３Ｎ（５２．５μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で２回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２−１２ｇ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの３０分間での勾配溶出）により精製した。標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
工程４：（｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）酢酸
標題化合物は、（｛６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例１０
【０１８９】
【化２５】
2010533658.tif 000028
【０１９０】
Ｎ−（２−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）グリシン
工程１：Ｎ−（２−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）グリシン・エチルエステル
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びイソチオシアナト酢酸エチル（７８μＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の溶液を８０℃に１時間加熱した。ＤＣＣ（１３０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの２５分間での勾配溶出）により精製し、標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．０９（ｍ，６Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔｄ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３，４９５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
工程２：Ｎ−（２−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）グリシン
標題化合物は、Ｎ−（２−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）グリシン・エチルエステル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５，４６７（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例１１
【０１９３】
【化２６】
2010533658.tif 000029
【０１９４】
｛［６−（４−｛［４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル］チオ｝酢酸
工程１：４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オール
２−ブロモ−５−ヨードフェノール（５．０ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（４．２ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３水（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一混合物に窒素を吹き込み、窒素気流下で攪拌しながら、１．５時間、４５℃にゆるやかに加熱した。１．５時間後、過剰量の試薬（２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（８１０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ））を加え、４５℃での加熱をさらに１時間実施した。室温に冷やした後、反応液を１Ｎ−ＨＣｌ水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、食塩水（２０ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、活性炭で処理し、セライトのパッドで濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣を高真空下でヒートガンで加熱して、未反応の出発原料２−ブロモ−５−ヨードフェノールを除去し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１７，３１５（ＭＨ＋）。
【０１９５】
工程２：｛［６−（４−｛［４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル］チオ｝酢酸エチル
標題化合物は、［（６−ブロモ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］酢酸エチル及び４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オールから、実施例９、工程３に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．１０−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５３，６５５（ＭＨ＋）。
【０１９６】
工程３：｛［６−（４−｛［４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル］チオ｝酢酸
標題化合物は、｛［６−（４−｛［４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル］チオ｝酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．１０−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５，６２７（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例１２
【０１９８】
【化２７】
2010533658.tif 000030
【０１９９】
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
工程１：５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−チオール（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．５ｍｌ）中の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（４０８ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、塩化メチルオキサリル（０．５７４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に戻し、さらに３０分間攪拌した。混合物を２時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）で希釈した。混合物に氷（約１０ｇ）を加えて反応停止し、固形の沈殿を濾取し、水、次いでヘキサンで洗った。固形物を高真空下で乾燥して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０（ＭＨ＋）。
【０２００】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
標題化合物は、５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル及び４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（中間体２）から、実施例９、工程３に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７，４６９（ＭＨ＋）。
【０２０１】
工程３：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（７１５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この溶液にアンモニアを５分間吹き込んだ。反応液をＲＴで一夜攪拌し、次いで、６時間５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中で破砕し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２，４５４（ＭＨ＋）。
【０２０２】
工程４：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２４７μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１１７μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を室温に戻し、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（塩基性ｐＨとなるまで）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、減圧下で蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２０分間での溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４，４３６（ＭＨ＋）。
【０２０３】
工程５：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４．６３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（２２．４５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０．５時間１００℃に加熱した。この混合物をＲＴに冷やし、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを約１の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを引続きＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。標題化合物をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７，４７９（ＭＨ＋）。
【０２０４】
工程６：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（３４．６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７３ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（５７．８μＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５分間での溶出）により精製し、標題化合物を低極性位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｄｔ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３，５６５（ＭＨ＋）。
【０２０５】
工程７：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
標題化合物は、（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５，５３７（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１３
【０２０７】
【化２８】
2010533658.tif 000031
【０２０８】
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
標題化合物は、５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及びブロモ酢酸エチルから、実施例１２、工程６に記載の方法と同じ方法で製造した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５分間での溶出）により精製し、標題化合物をより極性の高い位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３，５６５（ＭＨ＋）。
【０２０９】
工程２：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標題化合物は、（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．９８−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５，５３７（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例１４
【０２１１】
【化２９】
2010533658.tif 000032
【０２１２】
（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸
工程１：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル
（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（実施例８、工程２）及びヨードメタン（３６．８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）／ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。引き続き有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１０ｍＬ），水（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下で蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの３０分間での溶出）により精製し、より極性の高い位置異性体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４，５２６（ＭＨ＋）。
【０２１３】
工程２：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸
標題化合物は、（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，１Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ）３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６，４９８（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例１５
【０２１５】
【化３０】
2010533658.tif 000033
【０２１６】
（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸
工程１：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル
標題化合物は、（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル（実施例８、工程２）及びヨードメタンから、実施例１４、工程１に記載の方法と同じ方法で製造した。生成物はより極性の低い位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ）３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４，５２６（ＭＨ＋）。
【０２１７】
工程２：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸
標題化合物は、（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）酢酸エチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．２２−３４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６，４９８（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例１６
【０２１９】
【化３１】
2010533658.tif 000034
【０２２０】
［｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝（メチル）アミノ］酢酸
工程１：［｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝（メチル）アミノ］酢酸２−メトキシエチル
標題化合物は、（｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］酢酸２−メトキシエチル（実施例７、工程２）及びヨードメタンから、実施例１４、工程１に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４，５５６（ＭＨ＋）。
【０２２１】
工程２：［｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝（メチル）アミノ］酢酸
標題化合物は、［｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝（メチル）アミノ］酢酸２−メトキシエチル及び水性ＮａＯＨから、実施例４、工程５に記載の方法と同じ方法で製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６，４９８（ＭＨ＋）。
【０２２２】
医薬製剤の例
本発明化合物の経口組成物の具体的実施態様として、いずれかの実施例の化合物５０ｍｇを、総量５８０ないし５９０ｍｇとするために十分に微粉末化したラクトースと共に、サイズ０ハードゼラチンカプセルに充填して製剤化する。
【０２２３】
本発明につき、その具体的実施態様に言及しながら記載し説明したが、当業者は、本発明の精神と範囲から乖離することなく、様々な変更、修飾及び置換がそこで為し得ることを正しく認識するであろう。例えば、特定の症状については治療されるヒトの応答性が変動するため、本明細書に既に説明して好適とした用量以外の有効投与量を投与してもよい。同様に、観察される薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物によって、またそれに依存して又は薬学的担体が存在するか否かによって、さらに採用された製剤のタイプ及び投与方式によって変り得るが、結果におけるかかる予測される変動又は差異は、本発明の目的と実施に従って考慮される。従って、本発明は以下に示す請求項の範囲によってのみ限定されること、またかかる請求項はそれが妥当である限り、広く解釈されるべきであることが意図される。
【国際調査報告】
2010533658.tif 000044
2010533658.tif 000045