(57)【要約】  本発明は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害または変調するのに有用な式（Ｉ）の化合物ならびに２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群（Ｘ症候群と呼ばれることがある）、耐糖能異常、クッシング病、心臓血管疾患、血栓形成促進状態、心筋梗塞、高血圧症、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、敗血症、肝損傷、網膜変性障害、悪液質、肺気腫、Ｃ型肝炎感染、ＨＩＶ感染および炎症性障害を治療または改善する方法および哺乳動物においてＨＤＬ血漿レベルを上昇させるための方法におけるそれらの使用を提供する。本発明の化合物を使用し、膵島β細胞の損傷または喪失（インスリン依存性糖尿病に関連するものを包含する膵β細胞アポトーシスの場合など）を予防することもできる。    【化１】2010513456.tif 000177
2010513456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010513456.tif 000168
の化合物、または薬学的に許容できるその塩形態
（式中、
Ｅ１は、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｅ２は、ＮＲ、ＯまたはＣＲａＲｂから選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｙは、連結基
【化２】
2010513456.tif 000169
から選択され、
Ｘに接続している破線
【化３】
2010513456.tif 000170
は、二重であってもよい結合を示し、
ｒは、０〜２の整数であり、
ｒ’は、１〜３の整数であり、
ｒ’’は、１〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたは＝ＮＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｂ環は、
【化４】
2010513456.tif 000171
の群から選択される部分を表し、
ｍおよびｎは、各々独立して０〜２であり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、炭素環、またはヘテロ環であり、アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環基の各々は、Ｒ３およびＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、およびＯＨにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または
ｂ）式
【化５】
2010513456.tif 000172
の部分から選択され、
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−から選択される連結基であり、
ｐは、０〜２であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）０〜３−炭素環および−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロ環から選択される部分を表し、各々は、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、ＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）基は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）０〜３−炭素環および−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロ環から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルの群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニル基は、１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣＮ基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＮＲｙＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、ＣＯＯＲｙ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ’’’−Ｒｙから独立して選択され、
ＲｙおよびＲｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジルから独立して選択され、
ｒ’’’は、１または２から選択される整数であり、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、縮合型またはスピロの３、４、５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する）。
【請求項２】
式
【化６】
2010513456.tif 000173
の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物
（式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、ＯＨまたはオキソであり、
Ｅ２は、ＮＲ、ＣＲａＲｂおよびＯから選択され、
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタピロールまたはアザ−ビシクロ−ノナン基であり、
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、およびＯＨにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または
ｂ）式
【化７】
2010513456.tif 000174
の部分から選択され、
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−から選択される連結基であり、
ｐは、０〜２であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）０〜３−炭素環、および−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロ環から選択される部分を表し、これらの部分におけるシクロアルキル、フェニル、ヘテロ環およびヘテロアリール基は、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、およびＳ（Ｏ）ｑＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルの群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニル基は、１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣＮ基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＮＲｙＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、ＣＯＯＲｙ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ’’’−Ｒｙから独立して選択され、
ＲｙおよびＲｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジルから独立して選択され、
ｒ’’’は、１または２から選択される整数であり、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、縮合型またはスピロの３、４、５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する）。
【請求項３】
式
【化８】
2010513456.tif 000175
の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、請求項２で定義されている通りである）。
【請求項４】
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（１−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メチレン−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−メタンスルホニル−１−｛１−［２−（４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−メタンスルホニル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−メタンスルホニル−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−メタンスルホニル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−メタンスルホニル−１−｛１−［２−（１−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛８−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛８−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−メタンスルホニル−１−｛８−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛８−［２−（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−メタンスルホニル−３−｛１−［２−（オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；および
５−アセチル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈベンゾイミダゾール５−カルボン酸メチルアミド；
１−（１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−（１−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−
６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
１−｛１−［２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド
１−（２−シクロヘプチル−２−オキソ−エチル）−４−（６−フルオロ−５−メチルカルバモイル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジニウム；
１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−４−（６−フルオロ−５−メチルカルバモイル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジニウム；
４−（６−フルオロ−５−メチルカルバモイル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジニウム；
の群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態。
【請求項５】
１−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
メチル１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
５−クロロ−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
メチル１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル３−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
ベンジルＮ−［（１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−β−アラニネート；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（２−プロポキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
３−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド；
３−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エトキシ−４−エチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミドアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボチオアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
エチル３−（１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ’−（アセチルオキシ）−１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミドアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−Ｎ’−（ピルボイルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミドアミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
５−アセチル−６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−５−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−イソブチリル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−イソブチリル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
メチル１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
５−イソブチリル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（１−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−（メチルスルホニル）−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキサ−３−エン−１−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキサ−３−エン−１−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−［１−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボン酸；
１−［１−（２−シクロヘプチル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−｛１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（メチルスルホニル）−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘプチル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
エチル１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
エチル２−オキソ−１−［１−（２−オキソ−２−スピロ［２．５］オクタ−６−イルエチル）ピペリジン−４−イル］インドリン−５−カルボキシレート；
エチル１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
６−フルオロ−１−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
メチル６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
エチル６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；および
エチル１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
の群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｅ２が、ＣＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６が、Ｈであり、
Ｘが、オキソであり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｈであり、
Ａが、オクタヒドロ−シクロペンタピロールである請求項２に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
化合物１−（１−｛２−［ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
化合物１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
化合物１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド。
【請求項１０】
構造
【化９】
2010513456.tif 000176
を有する化合物。
【請求項１１】
薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群、クッシング病、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓形成促進状態、心筋梗塞、高血圧症、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、敗血症、網膜変性障害、肺気腫、肝損傷、悪液質、Ｃ型肝炎感染、ＨＩＶ感染および炎症性障害の群から選択される疾患を治療または改善する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害または変調するのに有用なインドリン−２−オン、ベンゾイミダゾール−２−オンおよびベンゾオキサゾール−２−オン化合物、それらを含有する医薬組成物ならびに２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群、耐糖能異常および心臓血管疾患を包含する疾患を治療もしくは改善する方法または哺乳動物において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血漿レベルを上昇させる方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴ）は、スフィンゴ脂質合成に最初に関与する段階を触媒する。ＳＰＴは、パルミトイル補酵素Ａのパルミチン酸をセリンと縮合させ、すべてのスフィンゴ脂質に特徴的である独特なアミノ脂質骨格への最初の前駆体であるケトスフィンガニンを産生する（Ｋ．Ｈａｎａｄａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７；２７２（５１）：３２１０８〜１４）。ＳＰＴは、２つの異なるサブユニット、ＬＣＢ１およびＬＣＢ２からなる（Ｂ．ＷｅｉｓｓおよびＷ．Ｓｔｏｆｆｅｌ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７；２４９（１）：２３９〜４７；ＷＯ９９／４９０２１も参照）。ＬＣＢ１およびＬＣＢ２遺伝子は、細胞の生存に不可欠であり、ＳＰＴ活性の変化は、ミバエおよび糸状菌の発育不全（Ｊ．Ｃｈｅｎｇ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１；２１（１８）：６１９８〜２０９；およびＴ．Ａｄａｃｈｉ−Ｙａｍａｄａ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９；１９（１０）：７２７６〜８６）、およびヒトにおけるＩ型遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｊ．Ｌ．Ｄａｗｋｉｎｓ他、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００１；２７（３）：３０９〜１２；およびＫ．Ｂｅｊａｏｕｉ他、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００１；２７（３）：２６１〜２）をもたらす。
【０００３】
スフィンゴミエリンは、血漿リポタンパク質および細胞膜における主要なリン脂質の１つである。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、スフィンゴミエリンおよび関連スフィンゴ脂質が、様々な環境において催アテローム発生性であることを証明し、血漿スフィンゴミエリン（ＳＭ）含有量と冠状動脈疾患の発生率との間の正の相関を特定している（Ｘ．Ｊｉａｎｇ他、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０００；２０：２６１４〜２６１８；およびＲ．Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、他、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９８６．２７：７６３〜７７０）。ＳＭおよびその誘導体は、ヒトおよび実験的アテローム硬化性病変において蓄積される（Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｉｓｓｅｌ他、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６；９８（６）：１４５５〜６４）。
【０００４】
ＳＭとアテローム性動脈硬化症の間の直接的な機序の関連は確立されていないが、入手可能なｉｎ  ｖｉｔｒｏデータは、ＳＭが、以下の催アテローム発生性の特性を有することを示唆している。第１に、例えば、ＨＤＬおよびトリグリセリドに富んだリポタンパク質のＳＭ含有量の増加は、それぞれレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）（Ｄ．Ｊ．ＢｏｌｉｎおよびＡ．Ｊｏｎａｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６；２７１（３２）；１９１５２〜８）およびリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）（Ｉ．Ａｒｉｍｏｔｏ他、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９８；３９（１）：１４３〜５１；Ｉ．Ａｒｉｍｏｔｏ他、Ｌｉｐｉｄｓ  ３３：７７３〜７７９（１９９６）；およびＨ．Ｓａｉｔｏ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １４８６（２０００）３１２〜３２０）の活性を妨害することにより、コレステロール逆輸送およびトリグリセリドに富んだリポタンパク質のクリアランスを妨げることが分かっている。マクロファージ膜中のＳＭが、コレステロール逆輸送を妨害することも証明されている（Ａ．Ｒ．Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６（４８）：４４９７６〜８３）。
【０００５】
第２に、ＳＭに富んだリポタンパク質は、動脈壁中のスフィンゴミエリナーゼにより泡沫細胞基質に変換され（Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｉｓｓｅｌ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８；２７３（５）：２７３８〜４６）、それによって泡沫細胞形成を促進することがある。第３に、セラミドならびにＳＭの合成および分解の関連産生物は、細胞増殖、活性化およびアポトーシスの強力なレギュレーターであるため（Ｍ．Ｍａｃｅｙｋａ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２００２；１５８５（２〜３）：１９３〜２０１）、粥腫の成長および安定性に影響を及ぼすことがある。
【０００６】
スフィンゴ脂質の他の催アテローム発生性作用は、ＬＤＬ中のＳＭが、動脈壁においてマクロファージにより放出されるスフィンゴミエリナーゼとのＬＤＬの反応性を高めるという知見を包含する（Ｔｓ．Ｊｅｏｎｇ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８；１０１（４）：９０５〜９１２）。このプロセスは、ＬＤＬ凝集と、続く泡沫細胞形成をもたらす（Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｉｓｓｅｌ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６；９８（６）：１４５５〜１４６４）。形質膜におけるスフィンゴミエリン含有量の増加は、細胞コレステロールのＨＤＬへの転送を妨害することによりコレステロール逆輸送を減らすことも知られている（Ｒ．Ｋｒｏｎｑｖｉｓｔ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９；２６２：９３９〜９４６）。さらに、ＳＰＴ活性化は、Ｆａｓ媒介性アポトーシスに強く関与し、粥腫の不安定化を促進する可能性がある。Ｆａｓ活性化は、マクロファージ（Ｐ．Ｍ．ＹａｏおよびＩ．Ｔａｂａｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００；２７５：２３８０７〜２３８１３）および平滑筋細胞（Ａ．Ｃ．Ｋｎａｐｐ他、Ａｔｈｅｒｏ．２０００；１５２：２１７〜２２７）においてアポトーシスを引き起こす。Ｆａｓ活性化は、ＳＰＴの産生物かつＳＭ前駆体であるセラミドのｄｅ  ｎｏｖｏ合成に依存する（Ａ．Ｃｒｅｍｅｓｔｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６：２３９５４〜２３９６１）。
【０００７】
コレステロール合成を調節する遺伝子は、それらのプロモーター領域にステロール調節エレメント（ＳＲＥ）を含有する（Ｊ．Ｄ．Ｈｏｒｔｏｎ、Ｊ．Ｌ．ＧｏｌｄｓｔｅｉｎおよびＭ．Ｓ．Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２；１０９（９）：１１２５〜３１）。ＳＲＥは、いくつかの中間段階を経て、細胞内遊離コレステロールにより制御される（Ｍ．Ｓ．ＢｒｏｗｎおよびＪ．Ｌ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｃｅｌｌ．１９９７；８９（３）：３３１〜４０）。主要な形質膜成分であるＳＭは、遊離コレステロールに高い親和性を有する（Ｔ．Ｓ．Ｗｏｒｇａｌｌ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００；２７７（６）：３８７８〜８５；およびＶ．Ｐｕｒｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３；２７８（２３）：２０９６１〜７０）。スフィンゴミエリナーゼ処理によるＳＭ枯渇は、小胞体へのコレステロール移行の増加およびＳＲＥＢＰ切断の抑制を引き起こすことが報告されている（Ｓ．Ｓｈｅｅｋ、Ｍ．Ｓ．ＢｒｏｗｎおよびＪ．Ｌ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７；９４（２１）：１１１７９〜８３）。
【０００８】
ＳＰＴ阻害薬は、セラミド産生、および結果として生じる心筋細胞（Ｄ．Ｄｙｎｔａｒ他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００１；５０：２１０５〜２１１３）およびインスリン産生膵β細胞（Ｍ．Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８；９５（５）：２４９８〜２５０２）におけるアポトーシスをブロックすることが知られている。ＳＰＴ阻害は、前糖尿病ｆａ／ｆａラットの島細胞のアポトーシスを予防する（Ｍ．Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８；２７３（４９）：３２４８７〜９０）。最近の知見は、パルミテートが、セラミド生合成を介してプレプロインスリン遺伝子発現を阻害することも証明した。ＳＰＴ阻害は、ラット島細胞培養においてプレプロインスリンの発現を回復させ、インスリン産生を改善した（Ｃ．Ｌ．Ｋｅｌｐｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３；２７８（３２）：３００１５〜２１）。
【０００９】
ミリオシンは、真菌（Ｙ．Ｍｉｙａｋｅ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１１（２）：３９６〜４０３）から単離された知られているセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴ）阻害薬であり（Ｋ．Ｈａｎａｄａ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；５９：１２１１〜１２１６；およびＪ．Ｋ．Ｃｈｅｎ他、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９；６：２２１〜２３５）、市販されており、強力な免疫抑制活性を有することが知られている（Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ）１９９４；４７（２）：２０８〜１５）。ミリオシンは、ＳＰＴを阻害するその能力と無関係にＴリンパ球における成長阻害を介して免疫調節特性を有することが明らかにされている。
【００１０】
Ｓｅｒｉｎｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＨＣＶ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００６、Ｊｕｌ  ２１；３４６（１）：６７〜７３という論文は、Ｃ型肝炎感染の治療におけるＳＰＴ阻害の可能性について記載している。抗ウイルス応用例も、Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｈ．、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．、Ａｏｋｉ，Ｍ．、Ｋａｔｏ，Ｈ．、Ｋａｔｓｕｍｅ，Ａ．、Ｏｈｔａ，Ａ．、Ｔｓｕｋｕｄａ，Ｔ．、Ｓｈｉｍｍａ，Ｎ．、Ａｏｋｉ，Ｙ．、Ａｒｉｓａｗａ，Ｍ．、Ｋｏｒａｒａ，Ｍ．、およびＳｕｄｏｈ，Ｍ．Ｈｏｓｔ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １：３３３〜３３７（２００５）およびＭｉｚｒａｃｈｉ，Ｙ．、Ｈａｒｉｓｈ，Ｚ．、Ｓｕｎｄａｒａｍ，Ｓ．Ｋ．、およびＲｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｌ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎ，ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＨＩＶ−１  ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ，ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｏｌｏｇｙ  １１：１３７〜１４１（１９９６）で論じられている。
【００１１】
セラミド活性の阻害は、肺気腫の治療に有用である可能性がある。Ｐｅｔｒａｃｈｅ，Ｉ．、Ｎａｔａｒａｊａｎ，Ｖ．、Ｚｈｅｎ，Ｌ．、Ｍｅｄｌｅｒ，Ｔ．Ｒ．、Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．Ｔ．、Ｃｈｏ，Ｃ．、Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｗ．Ｃ．、Ｂｅｒｄｙｓｈｅｖ，Ｅ．Ｖ．、およびＴｕｄｅｒ，Ｒ．Ｍ．Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１、Ｎｏ．５：４９１〜４９８（２００５）。
【００１２】
アポトーシスは、敗血症における複数の臓器機能不全の一因となる。セラミドは、アポトーシス経路の重要なメディエーターである。したがって、ＳＰＴ阻害薬は、敗血症においてセラミドレベルを下げて疾患を管理するための新規な療法である可能性がある。Ｐｏｗｅｒ，Ｃ．、Ｆａｎｎｉｎｇ，Ｎ．、およびＲｅｄｍｏｎｄ，Ｈ．Ｐ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｓｈｏｃｋ  １８：１９７〜２１１（２００２）；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ａ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｅｐｓｉｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５：１６９９〜１７１３（２００６）；およびＴｈｅｖｉｓｓｅｎ，Ｋ．、Ｆｒａｎｃｏｉｓ，Ｉ．Ｅ．Ｊ．Ａ．、Ｗｉｎｄｅｒｉｃｋｘ，Ｊ．、Ｐａｎｎｅｃｏｕｑｕｅ，Ｃ．、およびＣａｍｍｕｎｅ，Ｂ．Ｐ．Ａ．Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：６９９〜７０９（２００６）を参照されたい。
【００１３】
イオン化放射線または他の細胞ストレス、例えば、頭頸部癌を治療するのに使用されるイオン化放射線に起因する口腔粘膜炎に関連する毒性は、ＳＰＴ阻害薬で治療される可能性がある。Ｈｗａｎｇ，Ｄ．、Ｐｏｐａｔ，Ｒ．、Ｂｒａｇｄｏｎ，Ｃ．、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｋ．Ｅ．、Ｓｏｎｉｓ，Ｓ．Ｔ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｅｒａｍｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｒａｌ  ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ．Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ．Ｒａｄｉｏｌ．Ｅｎｄｏｄ．１００：３２１〜３２９（２００５）を参照されたい。
【００１４】
網膜変性の治療管理におけるスフィンゴ脂質代謝の酵素の使用は、Ａｃｈａｒｙａ，Ｕ．、Ｐａｔｅｌ，Ｓ．、Ｋｏｕｎｄａｋｊｉａｎ，Ｅ．、Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｋ．、Ｈａｎ，Ｘ．、およびＡｃｈａｒｙａ，Ｊ．Ｋ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：１７４０〜１７４３（２００３）で論じられている。
【００１５】
インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、感染に対する感受性、創傷治癒遅延および高血圧症を包含する代謝Ｘ症候群、２型糖尿病ならびにクッシング病の病理に対する異常なセラミド蓄積の寄与についての再検討は、Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｓ．Ａ．およびＮｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ  ａｎｄ  Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５４：５９１〜６０２（２００５）で論じられている。
【００１６】
特にメタボリック症候群との関連で、スフィンゴ脂質についての催アテローム発生性の役割は、Ｒｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．およびＫａｒａｔｈａｎａｓｉｓ，Ｓ．Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｕｎｄｅｒｐｉｎｎｉｎｇ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｌｉｐｉｄｏｌ．１（５）：６０５〜６１４（２００６）で論じられている。
【００１７】
ＷＯ０１／８０９０３は、血漿スフィンゴミエリン濃度に基づいたアテローム性動脈硬化症の検出および治療を開示している。ＷＯ０２／０７４９２４および米国特許第２００２／０１９７６５４号、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、２００１；８６：１３２０〜１３２６は、哺乳類の細胞において正常および過増殖性のセリンパルミトイルトランスフェラーゼ発現のレベルを比較して測定するための方法および癌を検出することまたは再狭窄を治療することなどのその用途を開示している。米国特許第２００３／９９９６０２２号は、スフィンゴ脂質およびそれらの代謝産物、特に、スフィンゴシン（ＳＰＨ）およびスフィンゴシン１−リン酸（Ｓ−１−Ｐ）の産生および／または生物学的活性を妨害する薬剤を使用することにより心臓血管または脳血管の疾患を治療または予防するのに有用な方法および組成物を開示している。ＷＯ０１／８０７１５は、対象において急性の臨床的血管事象を予防するのに有用な化合物を特定するための方法を開示している。米国特許第６，６１３，３２２号；米国特許第２００３／００２６７９６号およびＷＯ９９／１１２８３は、アテローム硬化性血管疾患に罹患している対象を治療するための方法であって、対象において細胞外亜鉛スフィンゴミエリナーゼ活性を下げるのに有効な量の亜鉛スフィンゴミエリナーゼ阻害薬を対象に投与することを含む方法を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＳＰＴのこれらの生理学的活性に鑑みて、医薬品として有用なＳＰＴ阻害薬を特定する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式
【００２０】
【化１】
2010513456.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩形態を含み、
式中、
Ｅ１は、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｅ２は、ＮＲ、ＯまたはＣＲａＲｂから選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｙは、連結基
【００２１】
【化２】
2010513456.tif 000004
から選択され、
Ｘに接続している破線
【００２２】
【化３】
2010513456.tif 000005
は、二重であってもよい結合を示し、
ｒは、０〜２の整数であり、
ｒ’は、１〜３の整数であり、
ｒ’’は、１〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、オキソまたは＝ＮＯＲ’であり、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｂ環は、
【００２３】
【化４】
2010513456.tif 000006
の群から選択される部分を表し、
ｍおよびｎは、各々独立して０〜２であり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、炭素環、またはヘテロ環であり、アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環基の各々は、Ｒ３およびＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１は、
ａ）Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、およびＯＨにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または
ｂ）式
【００２４】
【化５】
2010513456.tif 000007
の部分から選択され、
Ｌは、結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−から選択される連結基であり、
ｐは、０〜２であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）０〜３−炭素環および−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロ環から選択される部分を表し、各々は、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）０〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、ＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）基は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）０〜３−炭素環および−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロ環から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルの群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニル基は、１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣＮ基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ＮＲｙＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、ＣＯＯＲｙ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ’’’−Ｒｙから独立して選択され、
ＲｙおよびＲｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジルから独立して選択され、
ｒ’’’は、１または２から選択される整数であり、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、縮合型またはスピロの３、４、５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
【００２５】
本明細書で使用するスピロ、スピロ環またはスピロ環式という用語は、両方に共通している炭素原子により結ばれている２つの環を指す。
【００２６】
本明細書で使用する炭素環または炭素環式という用語は、炭素環原子のみを有する完全飽和、部分飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ１０単環式または二環式環を示す。二環式炭素環は、縮合型またはスピロ環式の環系であってよい。Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル環などの完全飽和シクロアルキル環；シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセン環などの部分飽和炭素環式基；インデン、２，３−ジヒドロ−インデンおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基などの二環式部分；ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタン基などの架橋部分；ならびにスピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカンおよびスピロ［５．５］ヘンデカンなどのスピロ環式炭素環を包含する。不飽和炭素環式部分は、フェニルおよびナフチル基を包含する。
【００２７】
本明細書で使用するヘテロ環またはヘテロ環式という用語は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を有する完全飽和、部分飽和または不飽和の３〜１２員の単環式または二環式環を示す。二環式ヘテロ環は、縮合型またはスピロ環式の環系であってよい。単環式または二環式のヘテロ環は、上記に記載されているように、単独およびＲ３およびＲ４から形成される縮合型またはスピロ環式の基と一緒に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アジリン、チレン（ｔｈｉｒｅｎｅ）、オキセタン、オキサゼチジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサチアゾール、オキサジアゾロン、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソピラゾール、ジアジン、オキサジン、ジオキサジン、オキサジアジン、チアジアジン、オキサチアゾール、トリアジン、チアジン、ジチアジン、テトラジン、ペンタジン（ｐｅｎｔａｚｉｎｅ）、ピラゾリジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、イソチオフェン、テトラジン、トリアジン、モルホリン、チアジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピリジン、ピラン、チオピラン、アゼピン、ジアゼピン、トリアゼピン、アゼパン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタピロール、アザ−ビシクロ−ノナン、インドール、インドリン、イソインドリン、インドリジン、オクタヒドロ−イソインドール、２−アザスピロ［４．５］デカン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、８−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランを包含する。スピロ環式ヘテロ環の例は、オキサスピロ［２．３］ヘキサン、１−オキサスピロ［３．４］オクタン、１−オキサスピロ［２．５］オクタン、２−オキサスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．２］ヘプタン、アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、１，６−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン、７−アザ−スピロ［３．５］ノナン、３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ヘンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ヘンデカンおよび１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンを包含する。
【００２８】
ヘテロ環について上記に列挙されている用語は、列挙されている基について各々の可能な原子配向を包含することが理解されるであろう。例えば、オキサジアゾールという用語は、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールおよび１，２，４−オキサジアゾールを包含し、チアジアゾールという用語は、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾールを包含し、ジアゼピンという用語は、１，３−ジアゼピンおよび１，４−ジアゼピン基を包含する。
【００２９】
ハロまたはハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。ハロアルキルという用語は、１個のハロゲン置換基から原子価要件により許される最大数のハロゲン置換基までを有するアルキル基を指す。例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３を包含する。
【００３０】
アルキル基、アルケニル基ならびに本明細書で論じられているアルコキシおよびチオアルコキシ基のアルキル部分は、指示されている炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖基を包含し、例えば、メチル、メトキシ、チオメチル、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペニル（ｐｅｎｙｌ）、イソペンチルおよび２−メチルブチル基を包含する。
【００３１】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成することができる。ヘテロ環式スピロ環リングは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有することがあり、それらの例は、縮合したモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびジヒドロフラン基を包含する。
【００３２】
ｍまたはｎが０である場合は、説明においてＢに相当する環の３と５位の炭素原子または２と６位の炭素原子間の単結合、すなわち、それぞれ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン環または６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを示すことが理解されるであろう。
【００３３】
化合物の別の群は、式（ＩＩ）
【００３４】
【化６】
2010513456.tif 000008
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物であり、式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＥ２は、式（Ｉ）について上記で定義されている通りである。
【００３５】
化合物の他の群は、式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化７】
2010513456.tif 000009
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物形態であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、上記の式（Ｉ）について上記で定義されている通りである。
【００３７】
化合物のある群は、式ＩＶ
【００３８】
【化８】
2010513456.tif 000010
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩であり、
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルの群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニル基は、１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣＮ基により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）基は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ａは、５または６員の炭素環またはヘテロ環であり、各々は、Ｒ３およびＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲｙＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、ＣＯＯＲｙ、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒｚは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、縮合型またはスピロの３、４、５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
【００３９】
Ｒが、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルの群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキル基が、１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣＮ基により置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）基が、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ａが、Ｒ３およびＲ４により置換されていてもよい５または６員のシクロアルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨから独立して選択され、
またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、縮合型またはスピロの３、４、５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する別の群、または薬学的に許容できるその塩は、式ＩＶの化合物の群の範囲内にある。
【００４０】
Ｒが水素であり、Ｒ２が、ハロゲンまたはＣＦ３であり、Ｒ５およびＲ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ａが、Ｒ３およびＲ４により置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨから独立して選択され、またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、スピロの３、４、５または６員の炭素環式を形成する化合物の他の群、または薬学的に許容できるその塩は、式ＩＶにより表される上記の群の各々の範囲内にある。
【００４１】
化合物の別の群は、式Ｖ
【００４２】
【化９】
2010513456.tif 000011
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で式ＩＶについて定義されている通りである。
【００４３】
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキル基が、１〜３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣＮ基により置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）基が、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ６、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
部分
【００４４】
【化１０】
2010513456.tif 000012
が、（３ａＳ、６ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール基またはＲ３およびＲ４により置換されているピペリジンもしくはピロリジン基を表し、
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨから独立して選択され、
またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、縮合型またはスピロの３、４、５または６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、式Ｖにより表される化合物の群の範囲内にある。
【００４５】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３であり、Ｒ５およびＲ６が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ａが、（３ａＳ、６ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール基またはＲ３およびＲ４により置換されているピペリジンもしくはピロリジン基であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨから独立して選択され、またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、スピロの３、４、５または６員の炭素環式を形成する化合物の他の群、または薬学的に許容できるその塩は、式Ｖにより表される上記の群の各々の範囲内にある。式Ｖにより表される上記に記載されている化合物の範囲内にある他の群は、Ｒ２およびＲ５が、水素であり、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００４６】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、または少なくとも１個の環窒素原子を有する上記で定義されているようなヘテロ環である別の群は、本明細書に記載されている群の各々の範囲内にある。窒素含有ヘテロ環の非限定的な例は、アジリジン、アゼチジン、アジリン、オキサゼチジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサチアゾール、オキサジアゾロン、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソピラゾール、ジアジン、オキサジン、ジオキサジン、オキサジアジン、チアジアジン、オキサチアゾール、トリアジン、チアジン、ジチアジン、テトラジン、ペンタジン、ピラゾリジン、テトラジン、トリアジン、モルホリン、チアジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピリジン、アゼピン、ジアゼピン、トリアゼピン、アゼパン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ−ノナン、インドール、インドリン、イソインドリン、インドリジン、オクタヒドロ−イソインドール、２−アザスピロ［４．５］デカン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、８−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、プリン、インダゾール、２，６−ジアザスピロ［３．２］ヘプタン、アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、１，６−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン、７−アザ−スピロ［３．５］ノナン、３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ヘンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ヘンデカンおよび１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンを包含する。
【００４７】
本発明の別の態様は、
Ｅ２が、ＣＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６が、Ｈであり、
Ｘが、オキソであり、
Ｒ３およびＲ４が、Ｈであり、
Ａが、オクタヒドロ−シクロペンタピロールである上記に記載されているような式ＩＩの化合物、
または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【００４８】
好ましい化合物は、１−（１−｛２−［ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００４９】
好ましい化合物は、１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００５０】
好ましい塩は、構造
【００５１】
【化１１】
2010513456.tif 000013
を有する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】最初のプロセスにより調製される実施例２０の化合物、（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウム硫酸水素塩）が結晶性であることを示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである。（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度））
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の化合物は、哺乳動物においてセリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害または変調するのに有用である。それらは、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群（Ｘ症候群と呼ばれることがある）、クッシング病、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓形成促進状態、心筋梗塞、高血圧症、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、網膜変性障害、肺気腫、敗血症、肝損傷、悪液質、Ｃ型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を包含するウイルス感染症ならびに炎症性障害を治療または改善する方法で使用することができる。本発明の化合物を使用し、膵島β細胞の損傷または喪失（インスリン依存性糖尿病に関連するものを包含する膵β細胞アポトーシスの場合などで）を予防することもできる。これらの方法の各々における本発明の化合物の使用は、そのような治療を必要としている哺乳動物に、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態を投与することを含む。
【００５４】
本発明の化合物を使用して、ウイルス、アルコール関連または再灌流傷害による肝損傷を治療、最小化または予防することもできる。それらは、島移植または肝移植などにおける移植前、移植中および移植後の組織の保護に有益であることもある。本発明の化合物を使用し、培養中の肝臓の細胞および組織を保存することができる。
【００５５】
本発明は、哺乳動物において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血漿レベルを上昇させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態を投与することを含む方法も含む。
【００５６】
薬学的に許容できる本発明の化合物の塩は、それらの酸付加塩および塩基塩（二塩を包含する）を包含し、当技術分野においてよく知られている方法により製造することができる。適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。薬学的に許容できるこれらの化合物の塩は、必要に応じて、化合物の溶液と望ましい酸または塩基を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容できる溶媒和物は、水和物、および結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい他の溶媒和物を包含する。
【００５７】
本発明の化合物は、それらの多形性および異性形態（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を包含する）ならびにそれらの同位体標識形態を包含する。
【００５８】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有していないことがある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば、加水分解切断により、望ましい活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。［プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。］
【００５９】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることにより製造することができる。そのようなプロドラッグの一部の例は、（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合はそのエステル、例えば、水素の、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジル基による置き換え、（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合はそのエーテル、例えば、水素の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置き換え、および（ｉｉｉ）化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＲがＨではない−ＮＨＲ）を含有する場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置き換えを包含する。
【００６０】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。ある化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基またはシクロアルキル基を含有する場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。その化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性の異性（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型は、特許請求の範囲に記載されている本発明の化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンであるか、またはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離することができる。個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。代替方法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉固定相ならびにイソプロパノール０〜５０％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５％、典型的には、ジエチルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による樹脂上のクロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。［例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。］
【００６１】
本明細書で使用する「治療する」または「治療」という用語は、互換的に使用され、疾患の発症遅延および／または発症するか、もしくは発症することが予想されるような症状の重症度の軽減を示すことが意図されている。用語は、存在する疾患症状を改善すること、追加の症状を予防すること、および症状の根底にある代謝的原因を改善または予防することをさらに包含する。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用する「治療」という用語は、治癒的、姑息的および予防的な治療のうちの１つまたは複数を包含することがある。
【００６２】
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００６３】
薬学的に有効な量の本発明の１種または複数の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む薬学的に有用な製剤は、よく知られている方法により調製することができる。そのような担体、賦形剤および方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見ることができる。適当な製剤は、経口、局所、経皮、全身および非経口製剤を包含する。例えば、有用な剤形は、すべてが薬学技術において知られている方法を用いる丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤、乳剤、液剤、懸濁剤、食用フィルム剤、経皮形態、注射剤、静脈内および他の従来剤形を包含する。本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【００６４】
経口投与に適している製剤は、錠剤、粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；多粒子剤およびナノ粒子剤；ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着性を包含する）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【００６５】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えば、サシェから、固体の再構成により調製することもできる。
【００６６】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【００６７】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【００６８】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第２リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【００６９】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。錠剤の製剤化は、当技術分野においてよく知られている。議論は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中に見いだされる。
【００７０】
上記で論じられている様々なタイプの投与のための上記製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００７１】
本明細書の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００７２】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【００７３】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照。］
【００７４】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、言うまでもなく投与方法に応じて、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。全１日量は、１回量または分割量で投与することができる。これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【００７５】
本発明の化合物は、インスリン、インスリン類似体、インクレチン、インクレチンの類似体および模倣体（エクセネチド（ｅｘｅｎｅｔｉｄｅ）、リラグルチドおよびＣＪＣ−１１３１など）、グルカゴン様ペプチド、グルカゴン様ペプチド類似体、エキセンジン、エキセンジン類似体、ＰＡＣＡＰおよびＶＩＰ類似体、スルホニル尿素（トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクラジド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリキドンおよびグリメピリドなど）、ビグアナイド（メトホルミンなど）、ｃｒ−グルコシダーゼ阻害薬、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬、カスパーゼ阻害薬、およびＰＰＡＲリガンド（チアゾリジンジオン  ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンなど）を包含するそのような状態を治療するための当技術分野において知られている薬学的に有用な用量の薬剤と組み合わせて、上記に記載されている方法で使用することができる。
【００７６】
これらの知られている薬剤は、それらが現在使用されている用量およびレジメンで本明細書に記載されている化合物を併せて投与することができる。用量およびレジメンの説明は、２００６  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６０版、ＩＳＢＮ  １５６３６３５２６７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ刊行、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ  ０７６４５−１７４２などにおいて、当技術分野において容易に入手可能である。
【００７７】
本発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の熟練者が様々な方法で調製することができる化合物を含有している。本明細書に概説されている化合物は、合成有機化学者により典型的に使用される方法と一緒に、以下に記載されている方法、および合成化学の当業者に一般的に知られているそれらの方法の組合せまたは変形例に従って合成することができる。本発明における化合物の合成経路は、以下に示すスキームに概説されている方法に限定されるものではない。当業者は、以下に示される合成スキームを用い、本発明において特許請求の範囲に記載されている化合物を合成することができるであろう。個々の化合物は、様々な官能基を容易にするために、反応条件の操作を必要とすることがある。当業者に知られている様々な保護基が必要とされることがある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系で溶出されるシリカゲルカラムで行うことができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶を用いることができる。以下の非限定的な説明は、本発明の化合物を合成するための方法も明らかにしている。本明細書の説明において使用される一般的な検出方法：本明細書の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ  ４００Ｕ（４００ＭＨｚ核磁気共鳴）機器を用いることにより取得した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて取得し、発色団を有する化合物についての保持時間（分）は、標準的な分析用ＬＣ法：グラジエント＝４分かけて０〜１００％溶媒Ｂ。流速＝１．５ｍＬ／分。溶媒Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸を含む水、溶媒Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ  ＲＰ３  ５０×４．６ｍｍ、４５℃を用いることにより決定した。陽イオンおよび陰イオンの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量得分析スペクトルは、オープンアクセスモードで操作するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ質量分析計で取得した。試料は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーを用いてループ注入により、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＨＰＬＣにより送達される２００μＬ／分で流れる８０：２０アセトニトリル：水の移動相中に導入した。質量分析計のソースおよびプローブ温度は、それぞれ１５０℃および４５０℃とした。コーン電圧は、望ましいフラグメンテーションパターンに応じて１０〜３０Ｖとし、一方、コロナピンは、陽イオンでは３．５ｋＶに、陰イオンモードでは３．０ｋＶに保った。
【００７８】
スキーム１は、本発明のベンゾイミダゾール化合物を調製するための一般的方法について記載している。
【００７９】
【化１２】
2010513456.tif 000014
【００８０】
反応条件：ａ）４−アミノ−１−ＢｏｃＮ−ピペリジン、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ  ｂ）ラネーＮｉ／ＣＨ２Ｃｌ２  ｃ）ＣＤＩ／ＣＨ２Ｃｌ２  室温、ｄ）ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ  ｅ）ＨＮＲ１Ｒ３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ  ＤＭＦ、ｆ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温、ｇ）Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＣｌまたはＢｒ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ  室温、ｈ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、ｉ）ＴＦＡ／ＤＣＭ、次いでＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ  室温、ｊ）ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ
【００８１】
４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
【００８２】
【化１３】
2010513456.tif 000015
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２５０ｍｌ）とメタノール（ＭｅＯＨ、７０ｍｌ）の混合物中の酸（４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸、２５．０ｇ、１３５．２ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号３２９−５９−９）の氷冷溶液を、泡立ちが止まるまでトリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２．０Ｍ）で滴下処理した（約９５ｍｌ）。反応混合物を１時間にわたって撹拌して濃縮すると、微黄色の固体が得られ、室温にて真空ポンプで乾燥すると、固体が得られた。（２６．７ｇ、９９％）。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．７５分、Ｃ８Ｈ６ＦＮＯ４、ＭＷ１９９．１；実測値ＡＰＣＩ−１９９．３（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【００８４】
【化１４】
2010513456.tif 000016
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ（５０．２２ミリモル）の溶液を、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６９ｇ、５１．２２ミリモル）と、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１７．４９ｍｌ、１００．４ミリモル）で処理した。混合物を室温にて一夜にわたって撹拌した。反応物を１時間にわたって約７０℃にて撹拌して濃縮し、残渣を形成させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に取って水（４×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体が得られた。黄色の固体を、シリカゲル（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、酢酸エチル／ヘキサン（２５％〜１００％））でクロマトグラフにかけると、黄色の固体（１４．６５ｇ、７７％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間３．２８分、Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ３Ｏ６、ＭＷ３７９．４；実測値ＡＰＣＩ＋２８０．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３７９．２（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ，ｂｒ，１Ｈ）、８．０５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【００８６】
【化１５】
2010513456.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．６５ｇ、３８．６１ミリモル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍｌ）中のＲａＮｉ３ｇを用いて還元して濃縮すると、望ましい生成物（泡、１３．３７ｇ、９９％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．０６分、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４、ＭＷ３４９．４；実測値ＡＰＣＩ＋３５０．２（Ｍ＋１）、２５０．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，ｂｒ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，ＴＨＦ）、３．４９（ｂｒ，１Ｈ）、２．９３（ｂｒ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ，２Ｈ）、１．８４，（ｍ，ＴＨＦ）、１．４５（ｍ，１１Ｈ）。
【００８７】
メチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートの調製
【００８８】
【化１６】
2010513456.tif 000018
ＤＣＭ（３７５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ、３８．１ミリモル）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、９．２７ｇ、５７．２ミリモル）で処理して室温にて一夜にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈して水、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、泡（１４．７８ｇ、１０３％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．８３分、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ５、ＭＷ３７５．４；実測値ＡＰＣＩ＋２７６．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３７４．３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．８３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、４．５５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｂｒ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【００８９】
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の調製
【００９０】
【化１７】
2010513456.tif 000019
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のメチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（７．６７ｇ、２０．４２ミリモル）を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０．８ｍｌ、５０．８ミリモル）で処理して約６０℃にて一夜にわたって撹拌した。濃縮した後、残渣を水に取ってｐＨ約２まで１Ｎ  ＨＣｌで処理し、沈殿を形成させた。濾過により固体を集めて水で洗浄した。固体を一夜にわたって約４５℃にて真空オーブン中で乾燥すると、白色の固体（６．３１ｇ、８６％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間３．１７分、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５、ＭＷ３６１．４；実測値ＡＰＣＩ＋２６２．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３６０．３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｓ，１Ｈ）、１１．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５９，（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｂｒ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）、２．８２（ｂｒ，２Ｈ）、２．１９〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【００９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【００９２】
【化１８】
2010513456.tif 000020
ジクロロメタン（ＤＣＭ、１７５ｍｌ）中の１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６．２８ｇ、１７．３７ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、５．１０ｇ、２６．１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３．９０ｇ、２６．１ミリモル）の混合物を、０℃にて２０分にわたって撹拌した。混合物にメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４３．４ｍｌ、８６．８ミリモル）を加えた。０℃のこの反応混合物を室温まで温めて４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭでさらに希釈し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮すると、泡が得られた。泡を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、１２０ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜５％））により精製すると、固体（５．１２ｇ、７９％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間３．０５分、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４、ＭＷ３７４．４；実測値ＡＰＣＩ＋２７５．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３７３．３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４９〜４．４１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【００９３】
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩の調製
【００９４】
【化１９】
2010513456.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５．７２ｇ、１５．２７ミリモル）を２０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに取って繰り返し（３×）減圧下で蒸発させると、灰色がかった白色の固体（１０．２ｇ、ＴＦＡ３．５当量）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９８％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．９９分、親Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、ＭＷ２７４．３；実測値ＡＰＣＩ＋２７５．２（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−２７３．２（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５９〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、４．５６〜４．５０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、３．５６〜３．５３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）。
【実施例】
【００９５】
（実施例１）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【００９６】
【化２０】
2010513456.tif 000022
ＤＣＭ（１７５ｍｌ）中のＮ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１０．２３ｇ、１５．２７ミリモルであると仮定した）の氷冷懸濁液を、トリエチルアミン（２１．２８ｍｌ、１５２．６９ミリモル）で処理して５分にわたって撹拌した。反応混合物を臭化４−クロロフェナシル（３．５７ｇ、１５．２７ミリモル）で処理して２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を追加の臭化４−クロロフェナシル（０．３５ｇ、１．５ミリモル）で処理して０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、非晶性物質とした。その物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜１０％））により精製すると、泡（２．１０ｇ、３２％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．４０分、Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３、ＭＷ４２６．１；実測値ＡＰＣＩ＋４２７．１（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−４２５．２（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、２．３３〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
（実施例２）
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【００９８】
【化２１】
2010513456.tif 000023
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（２．０９ｇ（４．９０ミリモル）を１０分にわたってＨＣｌ（ｇ）で処理した。反応混合物を密閉して２時間にわたって室温にて撹拌し、続いて、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（無水）１１ｍｌおよびジエチルエーテル２５ｍｌで処理した。混合物を１時間にわたって冷蔵庫に入れた。固体を集めて冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、一夜にわたって４０〜４５℃にて真空オーブン中で乾燥すると、白色の固体（１．５９ｇ、７０％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．４１分、親Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３、ＭＷ４２６．１；実測値ＡＰＣＩ＋４２７．１（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−４２５．２（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．６１〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒ，２Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｂｒ，２Ｈ）。
ＣＨＮ計算値（１．１９ＨＣｌ）：Ｃ、５６．１９；Ｈ、５．１８；Ｎ、１１．９１；総Ｃｌ、１６．５１  実測値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、５．１３；Ｎ、１１．９４；総Ｃｌ、１６．８
【００９９】
メチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．登録番号１２５５６８−７１−０）の調製
【０１００】
【化２２】
2010513456.tif 000024
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３３．０ｇ、１６２ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で無水メタノール４００ｍＬに溶かし、濃硫酸４ｍＬを加え、次いで、１５時間にわたって加熱還流した。溶液を冷却して真空中で濃縮した。ジエチルエーテル４００ｍＬに再び溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（３×２００ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（３２．６ｇ、９２％）ＡＰＣＩ−２１７．０；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１５．７分（純度＞９９％）。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１０２】
【化２３】
2010513456.tif 000025
メチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（３２．６ｇ、１５０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かし、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（３０．７ｇ、１５３ミリモル）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬでフラスコの側面を洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて３日にわたって周囲温度にて反応物を撹拌した。溶液をジエチルエーテル５００ｍＬで希釈し、水（２×２５０ｍＬ）、０．５Ｍ塩化水素（２×２５０ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、ジエチルエーテルでわずかに濡れた表題化合物が得られた。（６２．４ｇ、定量的収率）ＡＰＣＩ−３９６．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２０．２分。
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１０４】
【化２４】
2010513456.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５９．６ｇ、１６２．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶かし、ＲａＮｉを加えて０．５３時間にわたって振盪した。溶液を濾過して真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた。ＡＰＣＩ＋２６８．０；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．８分。
【０１０５】
メチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートの調製
【０１０６】
【化２５】
2010513456.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５６．８ｇ、１５５ミリモル）を、０℃にてテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６．３ｇ、１６２ミリモル）を少量ずつ加え、１５分にわたって０℃にて撹拌し、次いで、冷却浴を取り外した。反応混合物を３時間にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、有機物を０．５Ｍ塩化水素（３×２５０ｍＬ）および塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層中の懸濁した固体を濾去する。次いで、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。得られた物質は酢酸エチル約３００ｍＬへの再懸濁物質であり、この懸濁液を３０分にわたって７０℃にて撹拌し、次いで、熱から外した。室温まで冷却し、次いで、２時間にわたってフラスコをフリーザーに入れた。固体を濾過し、冷酢酸エチルで数回と、続いてヘキサンで数回洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物が得られた。（３５．７ｇ、５９％）ＡＰＣＩ−３９２．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１６．７分（純度＞９９％）。
【０１０７】
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の調製
【０１０８】
【化２６】
2010513456.tif 000028
メチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（２９．１ｇ、７４．０ミリモル）をメタノール１５０ｍＬに懸濁し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を２時間にわたって６０℃にて撹拌した。反応物を周囲温度までまず冷却し、テトラヒドロフラン１０００ｍＬで希釈し、添加ロートを介して１Ｍ水性塩化水素（３５０ｍＬ）を滴加することにより酸性化した。得られた溶液を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過して一夜にわたって真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた。（２７．９ｇ、９９％）ＡＰＣＩ−３７８．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．９分（純度＞９９％）。
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１１０】
【化２７】
2010513456.tif 000029
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２７．９ｇ、７３．５ミリモル）を無水ジクロロメタン５００ｍＬに懸濁し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｇ、１１０ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７ｇ、１１０ミリモル）を加え、次いで、２０分にわたって周囲温度にて撹拌した。氷浴中で溶液を冷却し、テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミンをゆっくりと加えた。添加後、冷却浴を取り外した。反応混合物を一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液をジクロロメタン３００ｍＬで希釈し、１Ｍ水性塩化水素（３×２５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×２５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を熱酢酸エチル（約６０℃）２５０ｍＬに溶かし、次いで、一夜にわたって周囲温度にて放置した。固体を翌日濾去し、冷酢酸エチルと、続いて、ヘキサンで洗浄すると、表題化合物が得られた。（２２．７ｇ、７９％）ＡＰＣＩ−３９１．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．８分（純度＞９９％）。
【０１１１】
４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテートの調製
【０１１２】
【化２８】
2010513456.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２２．７ｇ、５７．８ミリモル）をジクロロメタン３００ｍＬに溶かし、氷浴に入れ、次いで、トリフルオロ酢酸６０ｍＬを加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を２．５時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、クロロホルム５０ｍＬと共に３回同時濃縮すると、トリフルオロ酢酸約３当量を含有する表題化合物が得られた。（４０ｇ、定量的収率）ＡＰＣＩ＋２９３．３；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝９．８分（純度＞９９％）。
【０１１３】
（実施例３）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１１４】
【化２９】
2010513456.tif 000031
４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．８２ｇ、２．８ミリモル）を、アルゴン下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶かし、−１５℃まで冷却し、次いで、添加ロートを介してトリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２ミリモル）を滴加した。５分にわたって撹拌し、次いで、添加ロートを介して１５分かけて臭化４’−クロロフェナシル（０．６２ｇ、２．６６ミリモル）を滴下した（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし）。反応混合物を臭化物添加の開始から合計１時間にわたって−１５℃にて撹拌した。フラスコを０℃にて氷／水浴に移動し、約２０分間かけて添加ロートを介して５％水性重炭酸ナトリウム（％  ｗ／ｗ）３８５ｍＬを滴加した。次いで、得られた懸濁液を氷冷水１５００ｍＬに注ぎ、１０分にわたってスラリーを形成させた。固体を濾去して水で数回洗浄した。続いて、固体を真空フィルターフラスコで乾燥すると、表題化合物が得られた。（１．１６ｇ、９３％）ＡＰＣＩ＋４４５．１、４４７．１（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．８分（純度９７．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、２．３５〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
（実施例４）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１１６】
【化３０】
2010513456.tif 000032
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（０．４１ｇ、０．８７ミリモル）を周囲温度にてエタノール１５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．８７ミリモル）を一度に加え、次いで、３時間にわたって周囲温度にて撹拌した。水（８０ｍＬ）を溶液にゆっくりと加えた。白色の固体が沈殿する。濾紙を用いて固体を真空濾過し、次いで、一夜にわたって真空フラスコで空気乾燥すると、表題化合物が得られた。（０．３９ｇ、定量的）ＡＰＣＩ＋４４７．１、４４９．１（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、２．４〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
（実施例５）
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−［６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジニウムクロリド
【０１１８】
【化３１】
2010513456.tif 000033
メチル１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（０．８２ｇ、２．０８ミリモル）を、１時間にわたって周囲温度にてジクロロメタン２０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中で撹拌し、続いて真空中で濃縮した。濃縮した反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬに懸濁し、０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．８ミリモル）と、続いて、臭化４’−クロロフェナシル（０．４９ｇ、２．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜にわたって周囲温度まで温めた。溶液を酢酸エチルに取り、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサン中２５〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を合わせて濃縮し、オレンジ色のフィルムとした。これを、調製用ＨＰＬＣ（水中１０〜６０％アセトニトリル；０．１％トリフルオロ酢酸）により再び精製した。純粋な分画を合わせて濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）イオン交換樹脂で塩酸塩に変換し、次いで、凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（６９ｍｇ、７％）ＡＰＣＩ＋４４６．１、４４８．０（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．０分（純度＞９９％）。
【０１１９】
（実施例６）
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジニウムクロリド
【０１２０】
【化３２】
2010513456.tif 000034
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−［６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジニウムクロリド（０．３７ｇ、０．８３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下でエタノール１０ｍＬに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．７ミリモル）を加え、２時間にわたって周囲温度にて反応物を撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。濃縮した物質を調製用ＨＰＬＣにより精製した。集めた純粋な分画を合わせて濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）イオン交換樹脂を用いて塩酸塩に変換した。溶液を凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（０．３２ｇ、８６％）ＡＰＣＩ−４４６．１、４４８．１（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．９分（純度＞９９％）。
【０１２１】
（実施例７）
４−（５−カルボキシ−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジニウムクロリド
【０１２２】
【化３３】
2010513456.tif 000035
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−［６−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジニウムクロリド（０．２５ｇ、０．５６ミリモル）をメタノール５ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム（３．３ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、次いで、６０℃まで加熱した。溶液を冷却し、１Ｍ水性塩化水素で酸性化し、酢酸エチル（固体を溶かすためにテトラヒドロフランを添加）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。集めた望ましい分画を合わせ、濃縮し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）イオン交換樹脂を用いて塩酸塩に変換した。濃縮した生成物を凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（１２５ｍｇ、５２％）ＡＰＣＩ＋４３４．１、４３６．０（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．９分（純度９９％）。
【０１２３】
（実施例８）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１２４】
【化３４】
2010513456.tif 000036
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（０．３４ｇ、０．７６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、−７８℃まで冷却し、次いで、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（２．２ｍＬ、６．１ミリモル）を滴加した。反応混合物を３時間にわたって−７８℃にて撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で有機物を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製した。純粋な分画を合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（４３ｍｇ、１２％）ＡＰＣＩ＋４４９．２、４５１．１（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．５分（純度９７％）。
【０１２５】
２−ブロモ−１−（４−エチルフェニル）エタノン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号２６３２−１４−６）の調製
【０１２６】
【化３５】
2010513456.tif 000037
４’−エチルアセトフェノン（９ｍＬ、６０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、次いで、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（２２．６ｇ、６０ミリモル）を少量ずつ加えた。沈殿がゆっくりと形成する。反応混合物を１時間にわたって０℃にて、次いで、２０分にわたって周囲温度にて撹拌した。濃縮した反応混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、水（３×１５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると、表題化合物が得られた。（１５．９ｇ、定量的）ＭＳ：２２７、２２９．０３（Ｂｒパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１８．６分（純度＞９９％）。
【０１２７】
（実施例９）
１−［２−（４−エチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０１２８】
【化３６】
2010513456.tif 000038
４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（２０ｇ、３１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（２５．９ｍＬ、１８６ミリモル）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした２−ブロモ−１−（４−エチルフェニル）エタノン（１１ｇ、３７ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたって周囲温度にて撹拌した。５％重炭酸ナトリウムの水溶液（３００ｍｌ）をゆっくりと加えた。望ましい化合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。望ましい生成物を、１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０〜３０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましいスポットを、不純物およびオレンジ色の一部と共に溶出した。生成物を含有するすべての分画を真空中で濃縮し、明るいオレンジ色の固体とした。これを、酢酸エチル中１〜４０％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。ＴＬＣにより純粋に見える一連の分画を合わせ、真空中で濃縮した。固体を５０℃にて酢酸エチル１００ｍＬに懸濁して周囲温度まで冷却した。固体を濾去して冷酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をメタノール５０ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、続いて、１分にわたって塩化水素ガスを泡立てながら０℃まで冷却した。溶液をメタノール５０ｍＬと一緒に濃縮し、続いて、メタノール５０ｍＬに再懸濁し、５分にわたって４０℃にて懸濁し、ジエチルエーテル３００ｍＬを加えた。固体を濾去すると、表題化合物が得られた。（５．９２ｇ、４２％）ＡＰＣＩ＋４３９．２１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．５分（純度９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．８〜２．６３（ｍ，７Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０１２９】
（実施例１０）
１−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１３０】
【化３７】
2010513456.tif 000039
１−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（３．０８ｇ、７．０２ミリモル）をエタノール５０ｍＬに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．０２ミリモル）を加え、１．５時間にわたって周囲温度にて反応混合物を撹拌した。水（４００ｍＬ）を、撹拌した溶液にゆっくりと加えた。沈殿形成が認められた。懸濁液を２時間にわたって周囲温度にて撹拌し、次いで、固体を濾去した。固体を水で洗浄すると、表題化合物が得られた（２．４ｇ、７８％）ＡＰＣＩ＋４４１．２０；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．６分（純度９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，２Ｈ）、２．４〜２．１５（ｍ，６Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
【化３８】
2010513456.tif 000040
【０１３２】
２−クロロ−１−シクロヘキシルエタノン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号１８９２−０９−７）の調製
【０１３３】
【化３９】
2010513456.tif 000041
−２５℃にて、エーテル中のトリメチルシリルジアゾメタン（１．７０ｇ、１５．０ミリモル  ７．５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５．０ミリモル）を含有する溶液に、無水エーテル（２５ｍＬ）中の市販シクロヘキサンカルボン酸クロリド（１．００ｇ、６．８０ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物をかき混ぜながら５時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を濃縮すると、望ましいトリメチルシリル中間体が得られた。中間体を、０℃にてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌに直接加え、５時間にわたって室温まで温めた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈して１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ×２）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の液体が得られた。粗物質は、さらに精製することなく次の反応に使用した（０．９２８ｇ、収率、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１１（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１３４】
（実施例１１）
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１３５】
【化４０】
2010513456.tif 000042
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテートの溶液に、２−クロロ−１−シクロヘキシルエタノン（０．１ｇ、０．６１ミリモル）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．０８ミリモル）を室温にて順次加え、反応混合物を４時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、灰色がかった白色の固体として純粋な生成物（４５ｍｇ、２１．４％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２７、２６８０、１６８５、１３８４および１１７２。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．２（ｓ，１Ｈ）、９．６５〜９．９（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、４．４〜４．７２（ｍ，３Ｈ）、３．１２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、１．５〜２．０（ｍ，６Ｈ）および１．１〜１．４（ｍ，４Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４１７  Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３としての計算値。
【０１３６】
【化４１】
2010513456.tif 000043
【０１３７】
４，４−ジ−フルオロ−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【０１３８】
【化４２】
2010513456.tif 000044
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４，４−ジ−フルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（０．４３ｇ、３．０２８ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号１２２６６５−９７−８）の溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（０．３２９ｍＬ、４．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温とし、３時間にわたって維持し、次いで、濃縮すると、粗酸ハライドが得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１３９】
２−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノンの調製
【０１４０】
【化４３】
2010513456.tif 000045
−２５℃にて、エーテル中のトリメチルシリルジアゾメタン（１．７０ｇ、１５．０ミリモル  ７．５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５．０ミリモル）を含有する溶液に、無水エーテル（２５ｍＬ）中の市販シクロヘキサンカルボン酸クロリド（１．００ｇ、６．８０ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物をかき混ぜながら５時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を濃縮すると、望ましいトリメチルシリル中間体が得られた。中間体を、０℃にてエーテル中１Ｎ  ＨＣｌに直接加え、５時間にわたって室温まで温めた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈して１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ×２）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体が得られた。粗物質は、さらに精製することなく次の反応に使用した（０．９２８ｇ、収率、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１１（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０１４１】
（実施例１２）
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１４２】
【化４４】
2010513456.tif 000046
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．５５ｇ、１．８８ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（２．６１ｍＬ、１８．８ミリモル）を加え、続いて、室温にて、２−クロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノン（０．３９４ｇ、２．２６ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、白色の固体として純粋な生成物（０．０８ｇ、１０％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４２、３２３０、２９３７、１６９５、１４８５、１３９４、１２９７、１１８６および１０５１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０２〜９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．７〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５〜２．０（ｍ，８Ｈ）、１．１２〜１．５２（ｍ，３Ｈ）および０．８〜１．０２（ｍ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４３１  Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３としての計算値。
【０１４３】
【化４５】
2010513456.tif 000047
【０１４４】
４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【０１４５】
【化４６】
2010513456.tif 000048
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（０．４３ｇ、３．０２８ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号４３３１−５４−８）の溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（０．３２９ｍＬ、４．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、３時間にわたって維持し、次いで、濃縮すると、粗酸ハライドが得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１４６】
２−クロロ−１−（４−メチルシクロヘキシル）エタノンの調製
【０１４７】
【化４７】
2010513456.tif 000049
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の４−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．４８６ｇ）の溶液を−２０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のジアゾメタン（０．３８１ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃とし、２時間にわたって維持した。得られた反応混合物を−２０℃まで冷却し、エーテル性ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、室温とし、２時間にわたって維持して濃縮すると、粗生成物（０．４ｇ、７７％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１６（ｓ，２Ｈ）、１．７２〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．２２〜１．６５（ｍ，６Ｈ）および０．８５〜１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例１３）
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１４９】
【化４８】
2010513456.tif 000050
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の生成物４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．５５ｇ、１．８８ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（２．６１ｍＬ、１８．８ミリモル）を加え、続いて、室温にて、２−クロロ−１−（４−メチルシクロヘキシル）エタノン（０．３９４ｇ、２．２６ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、白色の固体として純粋な生成物（０．０８ｇ、１０％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４２、３２３０、２９３７、１６９５、１４８５、１３９４、１２９７、１１８６および１０５１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０２〜９．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．７〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５〜２．０（ｍ，８Ｈ）、１．１２〜１．５２（ｍ，３Ｈ）および０．８〜１．０２（ｍ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４３１  Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３としての計算値。
【０１５０】
【化４９】
2010513456.tif 000051
【０１５１】
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【０１５２】
【化５０】
2010513456.tif 000052
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、８．１３ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号５４５１−５５−８）の溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（１．７６ｍＬ、２４．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温とし、３時間にわたって維持し、次いで、濃縮すると、粗生成物（１．６５ｇ）が得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５３】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−クロロエタノンの調製
【０１５４】
【化５１】
2010513456.tif 000053
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．６５ｇ）の溶液を−２０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のジアゾメタン（２．４５ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃とし、２時間にわたって維持した。得られた反応混合物を−２０℃まで冷却し、エーテル性ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、室温とし、２時間にわたって維持して濃縮すると、粗生成物（１．４ｇ、７９．５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６４６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
（実施例１４）
１−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１５６】
【化５２】
2010513456.tif 000054
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．３５ｇ、１．１９８ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１．６６ｍＬ、１１．９８ミリモル）を加え、続いて、室温にて、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−エタノン（０．３１ｇ、２１６ミリモル）を加え、反応混合物を２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して乾燥すると、灰色がかった白色の固体として望ましい生成物（０．０７ｇ、１２．１％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４７７、３０７９、２９４０、１７０６、１４９４、１３７５、１２７８および１１４７。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５〜９．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．７２〜６．９（ｍ，１Ｈ）、４．３〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．９８〜３．２８（ｍ，５Ｈ）、２．２〜２．５（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．０（ｍ，６Ｈ）、１．３〜１．５（ｍ，２Ｈ）および０．８５（ｓ，９Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４７３  Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ４Ｏ３としての計算値。
【０１５７】
【化５３】
2010513456.tif 000055
【０１５８】
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【０１５９】
【化５４】
2010513456.tif 000056
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、０．００７ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号９５２３３−３０−０）の溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（０．６５５ｍＬ、０．００９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温とし、１２時間にわたって維持し、次いで、濃縮すると、粗生成物（１．６４ｇ）が得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１６０】
２−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エタノン（００−０６）の調製
【０１６１】
【化５５】
2010513456.tif 000057
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．６４ｇ）の溶液を−２０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のジアゾメタン（０．９６ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃とし、２時間にわたって維持した。得られた反応混合物を−２０℃まで冷却し、エーテル性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、室温とし、１時間にわたって維持して濃縮すると、粗生成物（０．８ｇ、４７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１２（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，２Ｈ）および１．５２〜１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６２】
（実施例１５）
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１６３】
【化５６】
2010513456.tif 000058
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の生成物４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．４ｇ、１．３６９８ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１，９ｍＬ、１３．６９ミリモル）を加え、続いて、室温にて、２−クロロ−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノン（Ｂ）（０．３７ｇ、１．６４３７ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製すると、灰色がかった白色の固体として生成物（１５０ｍｇ、２４．８％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４５３、３０６０、２９４０、１７１０、１６４１、１４９４、１３７８、１２７４、１１４７および１０８９。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９８〜９．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．７〜７．９（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、１．９〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．９（ｍ，５Ｈ）、１．２〜１．９（ｍ，４Ｈ）および１．２〜１．５（ｍ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４８５  Ｃ２３Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３としての計算値。
【０１６４】
【化５７】
2010513456.tif 000059
【０１６５】
４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
【０１６６】
【化５８】
2010513456.tif 000060
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルホスホニウムブロマイド（３．１５ｇ、８．８２ミリモル）の懸濁液を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫｔＢｕＯ（１．１８５ｇ、１０．５８ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温として１時間にわたって維持した。得られた混合物を５〜１０℃まで冷却し、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．８８ミリモル）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．登録番号１７１５９−７９−４）を５分間かけて加え、次いで、室温まで温め、２時間にわたって維持し、次いで、５０℃まで加熱し、さらに一夜にわたって維持した。得られた反応塊を水（２００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒として石油エーテル中３〜４％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、液体として純粋な生成物（１）（８００ｍｇ、８１％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，３Ｈ）、１．９〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ）および１．２５（ｔ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）１６９  Ｃ１０Ｈ１６Ｏ２としての計算値。
【０１６７】
４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸の調製
【０１６８】
【化５９】
2010513456.tif 000061
乾燥メタノール（１５ｍＬ）中のＨｇ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、６．９６ミリモル）の懸濁液を撹拌下で０℃まで冷却し、４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、５．３６ミリモル）を加えて１５分にわたって維持した。得られた反応混合物に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加え、続いて、３Ｍ  ＮａＯＨ溶液中のＮａＢＨ４溶液の混合物（１２ｍＬ）を加えて１０分にわたって維持した。反応混合物を室温とし、さらに１時間にわたって維持した。反応塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液を冷却し、酸性化し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒として石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、液体として純粋な生成物（２）（５００ｍｇ、５５％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２２（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｄ，２Ｈ）、１．５〜１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．２〜１．３２（ｍ，２Ｈ）および１．１（ｓ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ−１）１７１  Ｃ９Ｈ１６Ｏ３としての計算値。
【０１６９】
４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【０１７０】
【化６０】
2010513456.tif 000062
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の生成物４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（０．６ｇ、３．４８ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（０．３７９ｍＬ、５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温とし、一夜にわたって維持し、次いで、濃縮すると、粗生成物（３）（０．６７ｇ）が得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１７１】
２−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノンの調製
【０１７２】
【化６１】
2010513456.tif 000063
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．６７ｇ）の溶液を−４０℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のジアゾメタン（０．４４３ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃とし、２時間にわたって維持した。得られた反応混合物を−４０℃まで冷却し、エーテル性ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて３０分にわたって維持し、室温とし、１時間にわたって維持して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒として３〜５％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルを用いるシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、液体として望ましい生成物（０．１３ｇ、１８．３％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．８（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．７５（ｍ，６Ｈ）および１．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例１６）
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１７４】
【化６２】
2010513456.tif 000064
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間生成物４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．１５４ｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ、５．２ミリモル）を加え、続いて、室温にて、２−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（０．１３ｇ、０．６３ミリモル）を加えて９０分にわたって維持した。反応塊を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムにより精製すると、淡黄色の固体として純粋な生成物（０．０５ｇ、２０．６％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６５、３１６０、２９４０、１６８７、１４０２、１１７８および１１３９。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．２（ｓ，１Ｈ）、９．８２（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３〜４．７（広幅  ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．３（ｍ，５Ｈ）、２．６〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜２．０２（ｓ，４Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ，６Ｈ）、１．３（ｓ，２Ｈ）および１．１（ｓ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４６１  Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４としての計算値。
【０１７５】
【化６３】
2010513456.tif 000065
【０１７６】
１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【０１７７】
【化６４】
2010513456.tif 000066
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、１０．５ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（２．２８ｍＬ、３１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温とし、３時間にわたって維持し、次いで、濃縮すると、粗生成物（１．７０ｇ）が得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１７８】
２−クロロ−１−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノンの調製
【０１７９】
【化６５】
2010513456.tif 000067
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の１−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．７ｇ）の溶液を−２０℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のジアゾメタン（１．３３ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃として２時間にわたって維持した。得られた反応混合物を−２０℃まで冷却し、エーテル性ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、室温とし、２時間にわたって維持して濃縮すると、粗生成物（１．２ｇ、６５．２％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３５（ｓ，２Ｈ）、１．９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．６５（ｍ，８Ｈ）および１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１７）
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（１−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１８１】
【化６６】
2010513456.tif 000068
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．２ｇ、０．６８ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（０．９５１ｍＬ、６．８ミリモル）を加え、続いて、室温にて、２−クロロ−１−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（０．１４３ｇ、０．８２ミリモル）を加えて２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３中２．４％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製すると、淡い灰色の固体として純粋な生成物（０．０５ｇ、１７％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６９、３３２６、２９２９、１７１４、１６３３、１４８６、１２８２および１１５５。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．０〜３．２２（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．７５（ｍ，１２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）および０．８〜０．９６（ｍ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４３１  Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３としての計算値。
【０１８２】
【化６７】
2010513456.tif 000069
【０１８３】
反応条件：ａ）ジ−ｔ−ブチル−マロネート、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃、ｂ）ラネーＮｉ／ＭｅＯＨ  ｃ）Ｎ−Ｃｂｚ−４−ピペリドン、ＤＣＥ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  ｄ）トルエンスルホン酸、トルエン還流  ｅ）ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ、８０℃、ｆ）ＮＨ２ＣＨ３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ  ｇ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ｈ）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ  室温、ｉ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ。ＣＤＩ／ＤＣＭ  室温
【０１８４】
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエートの調製
【０１８５】
【化６８】
2010513456.tif 000070
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（８．１５ｇ、４４．０ミリモル）を、窒素雰囲気下で無水メタノール１００ｍＬに溶かし、濃硫酸１ｍＬを加え、続いて、５．５時間にわたって還流状態で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に再び溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた。（７．８ｇ、８９％）：ＡＰＣＩ−１９９．３；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１６．６分（純度＞９９％）。
【０１８６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］マロネートの調製
【０１８７】
【化６９】
2010513456.tif 000071
ジ−ｔ−ブチル−マロネート（８．８ｇ、４０．８ミリモル）を、窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．９ｇ、４７ミリモル）を少量ずつ加えた。ガスの発生が認められた。反応混合物を２０分にわたって０℃にて撹拌し、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５．８ｇ、２９ミリモル）を少量ずつ加えた。冷却浴を２０分後に取り外し、反応混合物を一夜にわたって周囲温度まで温めた。減圧下で濃縮した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機物をより多くの水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせて濃縮し、黄色の固体とした。（９．１５ｇ、７９％）：ＡＰＣＩ−３９５．３３；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２１．８分。
【０１８８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネートの調製
【０１８９】
【化７０】
2010513456.tif 000072
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］マロネート（９．１ｇ、２３ミリモル）をメタノールに溶かした。この溶液に、ラネーニッケルを加え、反応混合物をかき混ぜた。溶液を、セライトのパッドに通して濾過した後、反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物が得られた。（８．２ｇ、８８％）：ＡＰＣＩ＋３６６．１５；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１９．７分（純度８８％）。
【０１９０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネートの調製
【０１９１】
【化７１】
2010513456.tif 000073
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネート（４．３ｇ、１２ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５．５ｇ、２４ミリモル）を、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）４０ｍＬ中で合わせ、酢酸（３．４ｍＬ、５８．８ミリモル）と、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５当量（１．２ｇ、５．９ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間にわたって周囲温度にて撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、１７．７ミリモル）を、反応が完了するまで３日かけて少量ずつ加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬを注意深く加えてクエンチした。ガスの発生が認められた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、これを塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（５．６ｇ、８２％）ＡＰＣＩ＋５８３．２９；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２３．３分。
【０１９２】
メチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレートの調製
【０１９３】
【化７２】
2010513456.tif 000074
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５（メトキシカルボニル）フェニル］マロネート（５．６ｇ、９．６ミリモル）を無水トルエン５０ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３７ｇ、１．９ミリモル）を加え、次いで、２時間にわたって還流した。溶液を冷却して真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（３．１８ｇ、８１％）ＡＰＣＩ＋４０９．１８。
【０１９４】
１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボン酸の調製
【０１９５】
【化７３】
2010513456.tif 000075
メチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、３．７ミリモル）をメタノール５０ｍＬに懸濁し、８０℃まで加熱して固体を溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えて２時間にわたって８０℃にて撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、１Ｍ水性塩化水素で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（１．４ｇ、９７％）ＡＰＣＩ＋３９５．１５；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１８．７分。
【０１９６】
ベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９７】
【化７４】
2010513456.tif 000076
１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（１．４ｇ、３．５ミリモル）を、窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８２ｇ、５．３ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ、５．３ミリモル）を加え、１０分にわたって撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン溶液中２Ｍメチルアミン（７．１ｍＬ、１４ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに３日にわたって周囲温度に保った。ジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）、１Ｍ水性塩化水素（３×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜２５％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（０．８１ｇ、５６％）ＡＰＣＩ＋４０８．１８；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１５．９分。
【０１９８】
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミドの調製
【０１９９】
【化７５】
2010513456.tif 000077
ベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８１ｇ、１．９９ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、１０％炭素上パラジウム（０．１ｇ）を加えて１０時間にわたって振盪した。濾過した溶液を濃縮すると、表題化合物が得られた。（０．３６ｇ、６６％）ＡＰＣＩ＋２７４．１８；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１０．１分。
【０２００】
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【０２０１】
【化７６】
2010513456.tif 000078
（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１０ｇ、６８ミリモル）を酢酸エチル７０ｍＬに溶かし、２Ｍ水性炭酸ナトリウムを加え、続いて、塩化クロロアセチル（５．４ｍＬ、６８ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を２時間にわたって周囲温度にて撹拌した。水１００ｍＬを加え、層を分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで１回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（１０．２ｇ、８０％）ＡＰＣＩ＋１８８．１２、１９０．１０（Ｃｌパターン）。
【０２０２】
４，４−ジメチルピペリジンの調製
【０２０３】
【化７７】
2010513456.tif 000079
５００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で固体の水素化リチウムアルミニウム（２．５ｇ、６４ミリモル）を充填し、無水テトラヒドロフラン４０ｍＬをゆっくりと加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の３，３−ジメチルグルタルイミド（３．０ｇ、２１ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた。ガスの発生が観察された。完全に添加した後、氷浴を取り外して周囲温度まで温めた。フラスコに冷却器を取り付け、油浴に入れて３時間にわたって還流状態で加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、フラスコをヒートシンク用の冷水浴に入れ、次いで、水２．５ｍＬ、１５％水性水酸化ナトリウム２．５ｍＬ、および水７．５ｍＬを順次滴加すると、濃厚な懸濁液が得られた。乾燥Ｅｔ２Ｏ１５０ｍＬを加え、撹拌し、次いで、固体を濾去した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。氷浴中で有機溶液を冷却し、約３０秒にわたって無水塩化水素（ｇ）を泡立てた。濃厚な白色の沈殿が速やかに形成する。固体を濾去すると、塩酸塩として表題化合物が得られた。（２．６８ｇ、８５％）ＡＰＣＩ＋；１１４．１。
【０２０４】
２−クロロ−１−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−エタノンの調製
【０２０５】
【化７８】
2010513456.tif 000080
２５０ｍＬの丸底フラスコに４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩（６．２ｇ、４１ミリモル）を充填し、２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル４０ｍＬを加えた。固体を溶かした後、塩化クロロアセチル（３．３ｍＬ、４１ミリモル）を二相溶液に滴加した。反応混合物を９０分にわたって周囲温度にて撹拌し、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈し、分離し、水層液を酢酸エチル１００ｍＬで１回抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。ヘキサン４０ｍＬに再び溶かして濃縮すると、表題化合物が得られた。（６．２ｇ、７９％）ＡＰＣＩ＋１９０．１、１９２．１（Ｃｌパターン）。
【０２０６】
（実施例１８）
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
【０２０７】
【化７９】
2010513456.tif 000081
アミン（６．１９ｇ、２２．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１１５ｍＬ）に懸濁し、窒素の雰囲気下で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３７．７ミリモル）を加え、混合物を１５分にわたって撹拌した。塩化物（３．８８ｇ、１８．９ミリモル）を乾燥ＤＭＦ２５ｍＬに溶かし、添加ロートを介して２０分かけてアミン混合物に滴加した。混合物を１５時間にわたって室温にて激しく撹拌し、次いで、加熱しながら減圧下で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶かして５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。すべての有機抽出液を合わせ、水で３回、続いて、塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、次いで、減圧下で濃縮すると、油が得られ、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（５／９５〜５０／５０  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物（５．２ｇ、６５％）は、黄色の固体として単離された。生成物をそのままで次の反応に使用すること。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．０４〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．３１〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．４（ｍ，５Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例１９）
１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２０９】
【化８０】
2010513456.tif 000082
出発材料をジクロロメタン（３００ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶かした。そして、溶液を０℃まで氷浴中で冷却した。ＨＣｌガスを１０分にわたって反応物中にゆっくりと泡立てた。氷浴を取り外し、反応物を３０分にわたって室温にて撹拌し、続いて、減圧下で濃縮すると、黄色の泡として生成物が得られた。この生成物をメタノール２００ｍＬに溶かし、エーテルを、固体が溶液から沈殿し始めるまで、撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を１０分にわたって氷浴中で冷却し、さらに多くのエーテルを撹拌しながらゆっくりと加えた。固体を濾過してエーテルで洗浄した。集めた吸湿性の固体をフラスコに入れて室温にて真空下で乾燥し、次いで、４８時間にわたって６０℃にて真空オーブン中でさらに乾燥すると、淡黄色の固体として生成物（４．５ｇ、８０％）が得られた。ＣＨＮ  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４＋１．０５ＨＣｌ＋１．３Ｈ２Ｏ＋０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ（ジエチルエーテル）としての計算値：％Ｃ  ５７．２８；％Ｈ  ７．６１；％Ｎ  １０．９５；％Ｃｌ  ７．２８；％Ｈ２Ｏ  ４．５８。実測値：％Ｃ  ５７．３５；％Ｈ  ７．５２；％Ｎ  １０．９２；％Ｃｌ  ７．４９；％Ｈ２Ｏ  ４．５１。ＭＳ：ＡＰＣＩ（ＡＰ＋）：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例２０）
１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウム硫酸水素塩
１）４−（４−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−アミノ安息香酸メチル（１０．１１ｇ、６６．８８ミリモル）、ベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１８．５８ｇ、７９．６１ミリモル）および酢酸（４．０ｍＬ、６９．８８ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．０５ｇ、９９．３２ミリモル）を２時間かけて少量ずつ加えた。混合物を４時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、５％水酸化ナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。混合物を１時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄して濃縮乾固した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）と、続いて、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。スラリーを撹拌して濾過した。ケーキを１：１ヘプタン／メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率８０％で白色の粉末として４−（４−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１９．７１ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
２）４−［（２−クロロ−アセチル）−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−（４−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０１．００ｇ、２７４ミリモル）、ピリジン（３３．３ｍＬ、４１２ミリモル）を酢酸エチル（１Ｌ）に加えた。塩化クロロアセチル（３３．０ｍＬ、４１４ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。水を加え、混合物を１０分にわたって撹拌した。有機層を分離し、１０％水性塩化ナトリウムで洗浄して濃縮乾固した。メチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）を加えた。スラリーを１時間にわたって室温にて撹拌し、濾過した。ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率９０％で白色の粉末として４−［（２−クロロ−アセチル）−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０９．７１ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
３）メチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート
４−［（２−クロロ−アセチル）−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０ｇ、２０２．３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２７ｇ、１０．１ミリモル）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６．０４ｇ、２０．２３ミリモル）を２−メチルテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）およびイソプロパノール（１８０ｍＬ）に加えた。系を窒素でパージした。トリエチルアミン（４２．３ｍＬ  ３０３．４ミリモル）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間にわたってこの温度にて撹拌した。混合物をセライトに通して熱時濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を１５℃まで冷却して１時間にわたって撹拌した。スラリーを濾過した。ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率８０％で灰色がかった白色の粉末としてメチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート（６６．１ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
４）１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボン酸
メチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート（２７．０ｇ、６６．１ミリモル）をアセトニトリル（２７０ｍＬ）および水（２７０ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃まで加熱した。１Ｎ水性水酸化ナトリウム（６７ｍＬ、６７ミリモル）を加えた。混合物を２時間にわたって７２℃にて撹拌した。混合物を５０℃まで冷却した。水（１００ｍＬ）中の酢酸（１４ｍＬ、２４４．６ミリモル）の溶液を加えた。スラリーを１時間にわたって室温にて撹拌して濾過した。ケーキを水で洗浄して真空下で乾燥すると、収率８９％で灰色がかった白色の粉末として１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（２３．２ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
５）ベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（３０．０ｇ、７６．１ミリモル）およびＣＤＩ（１９．０ｇ、１１７ミリモル）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に加えた。混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン溶液（９０ｍＬ、１８０ミリモル）を加えた。混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。１Ｎ水性塩酸（３００ｍＬ）を加えた。混合物を真空蒸留してアセトニトリルを除去した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を０．３Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄して濃縮乾固した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）と、続いて、ヘプタン（１２０ｍＬ）を加えた。スラリーを２時間にわたって室温にて撹拌して濾過した。ケーキを１：１酢酸エチル／ヘプタンで洗浄して真空下で乾燥すると、収率８４％で灰色がかった白色の粉末としてベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．０ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
６）（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
３−アザビシクロ［３，３，０］オクタンＨＣｌ（１０．０ｇ、６７．７ミリモル）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に加えた。混合物を５℃まで冷却した。２Ｍ水性炭酸カリウム（６９．８ｍＬ、１３９．６ミリモル）を、混合物を１０℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を５℃まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（８．４ｇ）の溶液を、混合物を１０℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を１０℃にて２時間にわたって撹拌した。有機層を単離し、２Ｍ水性炭酸カリウムおよび塩水で洗浄し、濃縮乾固すると、収率９５％で明るい褐色の油として（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１２．０７ｇ）が得られた。この油は、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）１８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
７）Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド
ベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、４９．１ミリモル）、１０％Ｐｄ／ｃ（５０％濡れ、５．０ｇ）およびメタノール（３００ｍＬ）を５００ｍＬのパールボトルに加えた。混合物を、３時間にわたって４０ｐｓｉの水素下で振盪した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固すると、収率１００％で無色の油としてＮ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド（１３．４２ｇ）が得られた。この油は、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１７】
８）１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
【０２１８】
【化８１】
2010513456.tif 000083
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド（１３．４２ｇ、４９．１ミリモル）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かした。水（８０ｍＬ）中の重炭酸カリウム（８．０１ｇ、８０ミリモル）の溶液を加えた。混合物を６０℃まで加熱した。アセトニトリル（４０ｍＬ＋２０ｍＬのすすぎ液）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１０．００ｇ、５３．５ミリモル）の溶液を加えた。次いで、混合物を７２℃まで加熱して１．５時間にわたって撹拌した。混合物を５０℃まで冷却した。水（２００ｍＬ）を加え、アセトニトリルを真空下で留去した。２−メチルテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）を加えた。スラリーを３時間にわたって２２℃にて撹拌して濾過した。ケーキを水および２−メチルテトラヒドロフランで洗浄して真空下で乾燥すると、収率６５％で灰色がかった白色の粉末として１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（１３．５ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
９）１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウム硫酸水素塩
【０２２０】
【化８２】
2010513456.tif 000084
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（２０．０ｇ、４７．１ミリモル）をアセトン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に加えた。スラリーを５０℃まで加熱した。３Ｍ水性硫酸（１５．７ｍＬ、４７．１ミリモル）を加えた。溶液を１時間にわたって５０℃にて撹拌した。アセトン（３４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。スラリーを３時間にわたって５６℃にて、２時間にわたって２２℃にて撹拌し、濾過した。ケーキをアセトンで洗浄して真空下で乾燥すると、収率８０％で白色の粉末として１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウム硫酸水素塩（１９．７ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
上記化合物についての粉末Ｘ線回折を集めるための方法
粉末Ｘ線回折パターン
粉末Ｘ線回折パターンは、銅放射線源、固定スリット（発散１．０ｍｍ、散乱防止１．０ｍｍ、受光０．６ｍｍ）およびＳｏｌｅｘ固体検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計（Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を用いて上記化合物について集めた。データは、０．０４０度のステップサイズおよび１秒のステップ時間を用いて３．０度２θから４０．０度２θまで、銅波長Ｋα１＝１．５４０５６およびＫα２＝１．５４４３９（相対強度０．５）にて平板試料ホルダーからθ−２θゴニオメーター配置で集めた。Ｘ線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定されることが好ましい。データを集め、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウエアを用いて分析した。試料は、試料を石英ホルダーに入れることにより調製した。（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計は、ＳｉｅｍａｎｓモデルＤ５０００と操作が同様であることに留意されたい。）結果は、０．４０の反射幅および１．０の閾値を用いて８％以上の相対強度を有する反射（線）のすべてについて２θ値および相対強度を提供する表１に要約する。
【０２２２】
【表１】
2010513456.tif 000085
【０２２３】
代替方法として、実施例２０の化合物は、以下の３つのステップと、続く、上記に記載されているステップ６〜９により製造することができる。
１）４−（４−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素
４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．５１ｇ、５０．００ミリモル）、ベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１４．０ｇ、６０．０ミリモル）および酢酸（２．８６ｍＬ、５０．０ミリモル）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．９ｇ、７５ミリモル）を６時間かけて３回に分けて加えた。混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。３Ｍ水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加えてｐＨを１３まで調整した。有機層を単離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を濃縮乾固した。メタノール（９０ｍＬ）を加えた。溶液を７０℃まで加熱した。イソプロパノール中４．５Ｍ塩化水素（１２ｍＬ、５４ミリモル）を加えた。スラリーを２時間にわたって７０℃にて、１時間にわたって２２℃にて撹拌し、次いで、濾過した。ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率８６％で白色の粉末として４−（４−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素（１７．４ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
２）４−［（２−クロロ−アセチル）−（４−メチルアミノカルボニル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−（４−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素（８．９０ｇ、２２．０ミリモル）、ピリジン（５．０ｍＬ、６１．７ミリモル）を酢酸エチル（１０７ｍＬ）に加えた。溶液を１５℃まで冷却した。塩化クロロアセチル（２．６３ｍＬ、３３．１ミリモル）を、温度を２５℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を３時間にわたって２２℃にて撹拌した。水（９２５ｍＬ）を加え、混合物を１０分にわたって撹拌した。有機層を分離し、２Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮乾固すると、収率１００％で明るい褐色の油として４−［（２−クロロ−アセチル）−（４−メチルアミノカルボニル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９．８ｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
３）ベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
４−［（２−クロロ−アセチル）−（４−メチルアミノカルボニル−フェニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．５ｇ、１０．１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．５１ミリモル）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３０２ｍｇ、１．０１ミリモル）を２−メチルテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）およびイソプロパノール（９ｍＬ）に加えた。系を窒素でパージした。トリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．２ミリモル）を加えた。混合物を６５℃まで加熱し、２３時間にわたってこの温度にて撹拌した。混合物を２２℃まで冷却して真空下で濃縮した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を１Ｎ水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。混合物を１時間にわたって硫酸マグネシウムおよびＤａｒｃｏ  ＫＢと共に撹拌し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣に、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。スラリーを２時間にわたって２２℃にて撹拌して濾過した。ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率６０％で灰色がかった白色の粉末としてベンジル４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４６ｇ）が得られた。
【０２２６】
１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２２７】
【化８３】
2010513456.tif 000086
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．６６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに懸濁した。溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ミリモル）と、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１２ｇ、０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液をジクロロメタンと５％水性重炭酸ナトリウムの間で分配し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜２５％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより単離した。純粋な分画を合わせて濃縮し、続いて、メタノール５ｍＬおよびジクロロメタン４０ｍＬに溶かし、３０秒にわたって溶液中に塩化水素（ｇ）を泡立てた。得られた混合物を真空中で濃縮した。濃縮した生成物をメタノール５ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルをゆっくりと加えた。白色の固体が沈殿する。これに、合計１００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。１５分にわたって撹拌し、次いで、固体を濾去すると、表題化合物が得られた。（１８５ｍｇ、６６％）：ＡＰＣＩ＋４２５．２０；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．３分（純度＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．２０〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
１口の２Ｌの丸底フラスコに、添加ロートおよび磁気撹拌子を取り付け、４−（５−メチルカルバモイル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２２．４ｇ、８２．０ミリモル）、およびＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）を充填した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（１６．２ｇ、１６４．１ミリモル、２．０当量）およびＫＩ（２．７ｇ、１．６ミリモル、０．２当量）の溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら６０℃の油浴中で加熱した。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの溶液を１時間かけて滴加した。添加後、混合物を１時間にわたって同じ温度にて撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＣＮの大部分を除去すると、固体が形成した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、一夜にわたって真空オーブンで４５℃にて乾燥すると、黄色の固体、３３．９３ｇ（９７．５％）が得られた。固体をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁して１５分にわたって撹拌した。固体を濾過により集めて乾燥すると、明るい黄色の固体、３１．８６ｇ（９１．６％）が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／９０：１０）によりさらに精製すると、１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；２３．６４ｇ（６８．０％）が得られた、ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．１３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．０３（ｄ，１Ｈ）、２．９２〜２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、２．６３〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．１４（ｍ，８Ｈ）。
【０２２９】
１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウム硫酸水素塩
１口の１Ｌの丸底フラスコに、添加ロートおよび磁気撹拌子を取り付け、１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（２３．８ｇ、５６．１ミリモル）、およびＭｅＣＮ（５００ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ）を充填した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（５．５Ｍ、９．８ｍＬ、５３．８ミリモル、０．９６当量）の溶液を、添加ロートを介して滴加した。添加後、混合物を２時間にわたって周囲温度にて撹拌すると、ガムがまず形成し、次いで、固体に変わった。固体を濾過し、ＭｅＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、一夜にわたって真空オーブンで４５℃にて乾燥すると、灰色がかった白色の固体；２７．６ｇ（９４．２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
メチル２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエートの調製
【０２３１】
【化８４】
2010513456.tif 000087
２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２５ミリモル）を、窒素雰囲気下で無水メタノール５０ｍＬに溶かし、濃硫酸０．５ｍＬを加え、次いで、一夜にわたって加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に再び溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（５．０６ｇ、９５％）ＡＰＣＩ−２１７．２９；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１６．５分（純度＞９９％）。
【０２３２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］マロネートの調製
【０２３３】
【化８５】
2010513456.tif 000088
ジ−ｔ−ブチル−マロネート（７．０ｍＬ、３２．２ミリモル）を、窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．５ｇ、３７ミリモル）を少量ずつ加えた。ガスの発生が認められた。２０分にわたって０℃にて撹拌し、２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２３ミリモル）をゆっくりと加え、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かした。冷却浴を２０分後に取り外し、次いで、一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。酢酸エチルと水の間で分配し、有機物をさらに多くの水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（６．１５ｇ、６５％）ＡＰＣＩ−４１３．３６；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２１．７分。
【０２３４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−４−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネートの調製
【０２３５】
【化８６】
2010513456.tif 000089
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］マロネート（６．１５ｇ、１４．９ミリモル）をメタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）に溶かし、ラネーニッケルを加えた。溶液を濾過して真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた。（５．５ｇ、９３％）ＡＰＣＩ＋３８４．１３；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１９．９分。
【０２３６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネートの調製
【０２３７】
【化８７】
2010513456.tif 000090
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−４−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネート（５．５ｇ、１４ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（６．７ｇ、２８ミリモル）を、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ中で合わせ、酢酸（４．１ｍＬ、７１．７ミリモル）と、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５当量（１．５ｇ、７．２ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間にわたって周囲温度にて撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、７．２ミリモル）を加え、一夜にわたって周囲温度にて撹拌を続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、７．２ミリモル）を加え、４時間にわたって撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、７．２ミリモル）を加え、３日にわたって周囲温度にて撹拌を続けた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム１５０ｍＬを注意深く加えてクエンチした。ガスの発生が認められた。反応混合物をジクロロメタンで処理し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（７．３５ｇ、７８％）ＡＰＣＩ＋６０１．２５；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２３．２分。
【０２３８】
メチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボキシレートの調製
【０２３９】
【化８８】
2010513456.tif 000091
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］マロネート（７．３５ｇ、１２．２ミリモル）をトルエン７５ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４７ｇ、２．４ミリモル）を加え、２時間にわたって溶液を還流した。溶液を冷却して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせて濃縮すると、表題化合物（４．４６ｇ、７４％）が得られた：ＡＰＣＩ＋４２７．１１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１８．７分（純度８６％）。
【０２４０】
１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボン酸の調製
【０２４１】
【化８９】
2010513456.tif 000092
メチル１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、３．５ミリモル）をメタノール５０ｍＬに懸濁し、８０℃まで加熱して固体を溶かし、２Ｍ水性水酸化ナトリウムを加え、１．５時間にわたって８０℃にて撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、１Ｍ水性塩化水素で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（１．９ｇ、定量的収率）ＡＰＣＩ＋４１３．１３；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１６．７分。
【０２４２】
ベンジル４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２４３】
【化９０】
2010513456.tif 000093
１−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（１．４ｇ、３．５ミリモル）を、窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８０ｇ、５．３ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ、５．３ミリモル）を加え、１０分にわたって撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン溶液（７．０ｍＬ、１４ミリモル）を加えた。反応混合物を３日にわたって周囲温度にて撹拌した。ジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）、１Ｍ水性塩化水素（３×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜２５％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（０．５７ｇ、３８％）ＡＰＣＩ＋４２６．１３；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１６．４分。
【０２４４】
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミドの調製
【０２４５】
【化９１】
2010513456.tif 000094
ベンジル４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、１．３４ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、１０％炭素上パラジウム（０．１ｇ）を加え、２０時間にわたって振盪した。溶液を濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（０．３９ｇ、定量的）：ＡＰＣＩ＋２９２．１７；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１０．２分。
【０２４６】
（実施例２１）
４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジニウムクロリド
【０２４７】
【化９２】
2010513456.tif 000095
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド（０．１８ｇ、０．６６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ミリモル）と、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１２ｇ、０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液をジクロロメタンと５％重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜２５％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせて濃縮し、続いて、メタノール５ｍＬおよびジクロロメタン４０ｍＬに再び溶かし、３０秒にわたって溶液中に塩化水素（ｇ）を泡立てた。反応混合物を真空中で濃縮すると、表題化合物（２１３ｍｇ、７１％）が得られた：ＡＰＣＩ＋４４３．２５；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．５分（純度９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２２）
１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２４９】
【化９３】
2010513456.tif 000096
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド（０．１９ｇ、０．６６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ミリモル）と、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした２−クロロ−１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（０．１２５ｇ、０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液をジクロロメタンと５％水性重炭酸ナトリウムの間で分配し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜２５％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせて濃縮した。得られた物質をメタノール５ｍＬおよびジクロロメタン４０ｍＬ中で希釈し、３０秒にわたって溶液中に塩化水素（ｇ）を泡立てた。反応混合物を真空中で濃縮し、続いて、アセトニトリル／水混合物に溶かして凍結乾燥すると、塩酸塩として表題化合物が得られた。（１５２ｍｇ、５０％）：ＡＰＣＩ＋４４５．２６；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．１分（純度９７％）。
【０２５０】
（実施例２３）
１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２５１】
【化９４】
2010513456.tif 000097
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（クロロアセチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの代わりに２−クロロ−１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンを用い、１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウムクロリドと同様にして合成した。（１８５ｍｇ、６６％）：ＡＰＣＩ＋４２７．２５；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．８分（純度＞９９％）。
【０２５２】
ベンジル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５３】
【化９５】
2010513456.tif 000098
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５０ｍｌ）中の（メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（５７．４ｇ、１６１ミリモル）のスラリーを氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１８ｇ、１６１ミリモル）でゆっくりと処理した。混合物を３０分にわたって撹拌し、次いで、３０分にわたって室温まで温めた。反応物を氷浴中で再び冷却し、ＴＨＦ（６５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリドン（２５ｇ、１１０ミリモル）の溶液で処理した。混合物を室温まで温め、週末にかけて撹拌した。反応物を濃縮し、水（１００ｍｌ）およびヘキサン（１００ｍｌ）に再懸濁した。層を分離し、水層をヘキサン（２×１００ｍｌ）およびヘプタン（１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油／液体（２６ｇ、１００％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．４１分、親Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２、ＭＷ２３１．３；実測値ＡＰＣＩ＋２３２．３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４〜７．２（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０２５４】
ベンジル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
【０２５５】
【化９６】
2010513456.tif 000099
氷浴中で冷却した無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍｌ）中のジエチル亜鉛（９５．１ｍｌ、ヘプタン中１．０Ｍ、９５．１ミリモル）の溶液に、シリンジを介してＤＣＭ（１５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（７．４ｍｌ、９５．１ミリモル）を極めてゆっくりと加えた。混合物を３０分にわたって冷却撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のジヨードメタン（７．８ｍｌ、９５．１ミリモル）で処理し、３０分にわたって冷却撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（６ｍｌ）中の４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１．０ｇ、４７．６ミリモル）で処理した。混合物を室温まで温め、一夜にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）中に注ぎ、重い白色の沈殿を形成させた。固体を濾過することにより取り出し、固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。水層を除去し、有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗い黄色のシロップとした。その物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜２０％）により精製すると、無色の油（１０．６３ｇ、９１％）が得られた。実験データ；親Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２、ＭＷ２４５．３２；ＭＳ実測値ＡＰＣＩ＋２４６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４〜７．２（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．３０（ｓ，４Ｈ）。
【０２５６】
６−アゾニアスピロ［２．５］オクタンクロリド
【０２５７】
【化９７】
2010513456.tif 000100
ベンジル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０．６ｇ、４３．２ミリモル）を、反応容器中でＴＨＦ（１９０ｍｌ）に溶かした。１０％炭素上パラジウム（３ｇ）を加え、反応器を水素ガス（５００ｐｓｉ）でパージ／加圧した。反応器を密閉し、３３．７時間にわたって振盪した。混合物を追加のＴＨＦと共に濾過した。塩化水素ガスを、１５分にわたって撹拌しながら溶液に通して泡立てた。混合物を乾固近くまで濃縮し、ジエチルエーテルに再懸濁し、濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。固体を６５℃にて真空オーブン中で乾燥した（５．０ｇ、７８％）。実験データ；親Ｃ７Ｈ１３Ｎ、ＭＷ１１１．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｂｒ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、０．３５（ｓ，４Ｈ）。
【０２５８】
６−（クロロアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン
【０２５９】
【化９８】
2010513456.tif 000101
６−アゾニアスピロ［２．５］オクタンクロリド（１．１ｇ、７．５ミリモル）および２Ｎ炭酸ナトリウム（９．３ｍｌ、１９ミリモル）を、氷浴中で撹拌しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。塩化２−クロロアセチル（０．７１２ｍｌ、９ミリモル）をゆっくりと滴加し、３０分にわたって冷却撹拌した。反応混合物を１時間にわたって室温にて撹拌し、続いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、淡黄色の油（１．３９ｇ、９９％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．９１６分、親Ｃ９Ｈ１４ＣｌＮＯ、ＭＷ１８７．０８；実測値ＡＰＣＩ＋１８８．１（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７〜３．４（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．３５（ｓ，４Ｈ）。
【０２６０】
（実施例２４）
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
【０２６１】
【化９９】
2010513456.tif 000102
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のＮ−メチル−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イルインドリン−５−カルボキサミド（７．７４ｇ、２８．３ミリモル）の氷冷懸濁液をトリエチルアミン（７．５２ｍＬ、５３．９３ミリモル）で処理し、５分にわたって撹拌した。混合物を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６−（クロロアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン（５．０６ｇ、２８．３ミリモル）の溶液で滴下処理し、室温にて一夜にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、５％重炭酸ナトリウム溶液、水（４×）、および塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、泡が得られた。その物質を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜３５％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（５．３２ｇ、４７％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．２１分、親Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、ＭＷ４２４．５４；実測値ＡＰＣＩ＋４２５．４（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．３０（ｄ，４Ｈ）。
【０２６２】
（実施例２５）
１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］−４−｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２６３】
【化１００】
2010513456.tif 000103
ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（５．３２ｇ、１２．５ミリモル）の氷冷溶液を２０分にわたってＨＣｌガスで処理した。反応物を密閉し、６０分にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（無水、２５ｍｌ）に取り、ジエチルエーテル（１７０ｍｌ）で処理した。混合物を１時間にわたって冷蔵し、固体を濾過により集めた。固体を冷ジエチルエーテルで洗浄し、約６０℃にて一夜にわたって真空オーブン中で乾燥すると、白色の固体（５．４９ｇ、９５％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．２８分、親Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３、ＭＷ４２４．５４；実測値ＡＰＣＩ＋４２５．２（Ｍ＋１）  ＡＰＣＩ−４２３．１（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｂｒ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、３．６２〜３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、１．８５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテートの調製
【０２６５】
【化１０１】
2010513456.tif 000104
４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（５．５８ｇ、１９．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３．３ｍＬ、９５．５ミリモル）を加え、続いて、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．９６ｍＬ、２０．１ミリモル）を滴加した。溶液を周囲温度までゆっくりと温め、次いで、１３時間にわたって撹拌した。溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配し、水層を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜３０％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせ、純粋な分画を濃縮すると、表題化合物が得られた。（５．１６ｇ、６６％）ＡＰＣＩ＋４０７．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．２分（純度＞９９％）。
【０２６６】
（４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸の調製
【０２６７】
【化１０２】
2010513456.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（５．１ｇ、１３ミリモル）をジクロロメタン２０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸４０ｍＬに溶かし、一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残ったＴＦＡを共沸混合物としてジクロロメタンと共に蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物が得られた。（８．８２ｇ、定量的）：ＡＰＣＩ＋３５１．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝９．９分（純度９８．７％）。
【０２６８】
（実施例２６）
１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２６９】
【化１０３】
2010513456.tif 000106
（４−｛６−フルオロ−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸（１．２ｇ、１．８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８ミリモル）、４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩（０．２ｇ、１．８ミリモル）と、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ、２．１ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。望ましい生成物を、酢酸エチル中０〜３０％メタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する望ましい分画を合わせて濃縮した。生成物を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）樹脂を用いて塩酸塩に変換した。望ましい生成物を凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（０．４５ｇ、５７％）：ＡＰＣＩ＋４４６．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．８分（純度＞９９％）。
【０２７０】
（実施例２７）
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７１】
【化１０４】
2010513456.tif 000107
４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−エチル−４−メチル−ピペリジンを用いて実施例２６に記載されているように合成した。（４５０ｍｇ、６１％）ＡＰＣＩ＋４６０．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．６分（純度９８％）。
【０２７２】
（実施例２８）
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７３】
【化１０５】
2010513456.tif 000108
４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩の代わりに６−アザ−スピロ［２．５］オクタンを用いて実施例２６に記載されているように調製した。（１３ｍｇ、３％）ＡＰＣＩ＋４４４．２。
【０２７４】
（実施例２９）
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７５】
【化１０６】
2010513456.tif 000109
４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−メチレン−ピペリジンを用いることを除いて実施例２６に記載されているように合成した。（５２ｍｇ、１２％）ＡＰＣＩ＋４３０．２。
【０２７６】
（実施例３０）
１−｛１−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７７】
【化１０７】
2010513456.tif 000110
４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−メチレン−ピペリジンを用いることを除いて実施例２６に記載されているように合成した。（５２ｍｇ、１２％）ＡＰＣＩ＋４３０．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．６分（純度９８％）。
【０２７８】
（実施例３１）
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２７９】
【化１０８】
2010513456.tif 000111
４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩の代わりにオクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールを用いることを除いて実施例２６に記載されているように合成した。（５５ｍｇ、１７％）ＡＰＣＩ＋４４４．１６；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．１分（純度＞９９％）。
【０２８０】
（実施例３２）
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０２８１】
【化１０９】
2010513456.tif 000112
４，４−ジメチル−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−メトキシ−４−メチル−ピペリジンを用いることを除いて実施例２６に記載されているように合成した。（４９ｍｇ、６％）ＡＰＣＩ＋４６２．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１１．５分（純度９８％）。
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２８３】
【化１１０】
2010513456.tif 000113
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６ｇ、１７ミリモル）をジクロロメタン５０ｍＬに懸濁し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８ｇ、２５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．８ｇ、２５ミリモル）を加え、次いで、２０分にわたって周囲温度にて撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン中２Ｍエチルアミン（３３ｍＬ、６６ミリモル）をゆっくりと加え、一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、１Ｍ水性塩化水素（２×７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×７５ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。酢酸エチルとヘキサンの混合物で処理すると沈殿が観察された。固体を濾過してヘキサン中２５％酢酸エチルで洗浄すると、表題化合物が得られた。（５．６ｇ、８７％）ＡＰＣＩ−３８７．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．９分（純度＞９９％）。
【０２８４】
４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテートの調製
【０２８５】
【化１１１】
2010513456.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、８．２ミリモル）を、３時間にわたって周囲温度にてジクロロメタン３０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸３０ｍＬ中で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンおよびクロロホルムで希釈して繰り返し蒸発させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物が得られた。（５．３３ｇ、定量的）ＡＰＣＩ＋２８９．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１０．１分（純度＞９９％）。
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２８７】
【化１１２】
2010513456.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５ミリモル）と、続いて、ヨードメタン（９６μＬ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。酢酸エチルと水の間で分配し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（４４０ｍｇ、定量的）ＡＰＣＩ＋３０３．２（−ｔ−ブチルカルボキシル基）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．９分（純度＞９９％）。
【０２８８】
４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテートの調製
【０２８９】
【化１１３】
2010513456.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．０ミリモル）を、２時間にわたって周囲温度にてジクロロメタン１０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと共に蒸発させることによりさらに濃縮すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物が得られた。（定量的収率）ＡＰＣＩ＋３０３．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１０．１分（純度＞９９％）。
【０２９０】
（実施例３３）
１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２９１】
【化１１４】
2010513456.tif 000117
４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．３ｇ、１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ミリモル）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした２−クロロ−１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（０．２３ｇ、１．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。５％水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた。沈殿が形成する。１時間にわたってスラリー化し、固体を濾去した。メタノール５ｍＬおよびジクロロメタン２５ｍＬに再び溶かし、０℃まで冷却し、３０秒にわたって無水塩化水素（ｇ）を泡立て、真空中で濃縮すると、塩酸塩として表題化合物が得られた。（３１０ｍｇ、６８％）ＡＰＣＩ＋４５６．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．２分（純度９５％）。
【０２９２】
（実施例３４）
１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムクロリド
【０２９３】
【化１１５】
2010513456.tif 000118
４−｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジニウムトリフルオロアセテート（０．７５ｇ、２．６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ミリモル）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした２−クロロ−１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（０．２７ｇ、１．４ミリモル）を滴加した。反応混合物を一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。５％水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加えた。沈殿が形成する。１時間にわたってスラリー化し、固体を濾去した。固体をメタノール５ｍＬおよびジクロロメタン２５ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、３０秒にわたって無水塩化水素（ｇ）を泡立て、続いて、真空中で濃縮した。これをメタノール５ｍＬ中で希釈し、塩酸塩としてジエチルエーテルで表題化合物を沈殿させた。（４８４ｍｇ、９４％）ＡＰＣＩ＋４４２．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．８分（純度９５．１％）。
【０２９４】
【化１１６】
2010513456.tif 000119
【０２９５】
反応条件：ａ）４−アミノ  Ｎ−１−Ｂｏｃピペリジン、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、３日  ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、５０℃、８時間、ｃ）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）６０℃、２．５時間、ＴＨＦ、ｄ）ＭｅＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ）、６０℃一夜にわたって。ｅ）ＤＭＦ、ピリジン、２−エチルヘキシルクロロホルメート  ０℃、２時間、ｆ）３０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＤＣＭ、次いで、ＤＭＦ、０℃、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４’−クロロフェナシルブロマイドを添加、ｇ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、ｈ）ジブチルスズオキシド、トリメチルシリルアジド、１１０℃、一夜にわたって、ｉ）３０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＤＣＭ、次いで、ＤＭＦ、０℃、ＴＥＡ、ＲＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ  ｊ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ。
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２９７】
【化１１７】
2010513456.tif 000120
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１５ｇ、３０．７ミリモル）、４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３０ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ、６０．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中で合わせ、３日にわたって周囲温度にて撹拌した。次いで、反応物を水１００ｍＬおよび酢酸エチル２５０ｍＬで希釈した。層を分離し、０．５Ｍ水性塩化水素（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン約１００ｍＬを加え、懸濁した固体を溶かした。塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（１０．５５ｇ、定量的収率）ＡＰＣＩ−３４６．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１９．３分。
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２９９】
【化１１８】
2010513456.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８．７ｇ、２５ミリモル）を無水エタノール２５０ｍＬに懸濁し、シクロヘキセン（１０．２ｍＬ、１００ミリモル）と、続いて、１０％炭素上パラジウム（６．６８ｇ、６．３ミリモル）を加えた。フラスコを８時間にわたって５０℃にて油浴に入れた。熱を止め、反応物を一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。（４．９ｇ、６２％）ＡＰＣＩ−３１５．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１５．５分。
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３０１】
【化１１９】
2010513456.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、１５ミリモル）を、テトラヒドロフラン７５ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５．０ｇ、３１ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１９ｇ、１．５ミリモル）を加え、次いで、２．５時間にわたって６０℃まで加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、週末にかけて放置した。酢酸エチル１００ｍＬと別のテトラヒドロフラン５０ｍＬで希釈し、１Ｍ水性塩化水素、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。酢酸エチル中でスラリー化し、次いで、固体を濾去し、冷たい酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄すると、表題化合物が得られた。（４．０８ｇ、７７％）ＡＰＣＩ−３４１．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１６．３分。
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−オキソ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３０３】
【化１２０】
2010513456.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５８ミリモル）、ジブチルスズオキシド（１５ｍｇ、０．０５８ミリモル）、およびトリメチルシリルアジド（０．１６ｍＬ、１．１７ミリモル）を、窒素雰囲気下で、脱気した無水トルエン６ｍＬ中で合わせ、一夜にわたって１１０℃まで加熱した。ＨＰＬＣは、反応が約５０％完了であることを示す。トリメチルシリルアジド（０．１６ｍＬ、１．１７ミリモル）をさらに２当量加えて一夜にわたって加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．１％水性塩化水素、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。濃縮した反応混合物を、酢酸エチル中０〜３５％メタノールのグラジエントでそれを溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られた。（１１０ｍｇ、４９％）ＡＰＣＩ−３８４．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１４．６分。
【０３０４】
（実施例３５）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３０５】
【化１２１】
2010513456.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−オキソ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．４９ミリモル）を、２時間にわたって周囲温度にてジクロロメタン５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５ｍＬ中で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに再び溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、０．２４５ミリモル）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした４’−クロロフェナシルブロマイド（０．１１ｇ、０．４９ミリモル）を滴加した。溶液を１時間にわたって０℃にて撹拌した。溶液を調製用ＨＰＬＣにより直接精製した。望ましい分画を集めて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（９１ｍｇ、４２％）ＡＰＣＩ−４３６．１、４３８（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．９分（純度９５％）。
【０３０６】
（実施例３６）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３０７】
【化１２２】
2010513456.tif 000125
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５２ｍｇ、０．１１９ミリモル）をエタノール１ｍＬに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｍｇ、０．１１９ミリモル）を加え、２時間にわたって周囲温度にて撹拌した。水１ｍＬを加え、トリフルオロ酢酸で酸性化し、溶液を均一にし、ガスを発生させた。得られた残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製した。純粋な分画を合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（３０ｍｇ、５７％）ＡＰＣＩ−４３８．１、４４０．１（Ｃｌパターン）；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．９分（純度＞９９％）。
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０９】
【化１２３】
2010513456.tif 000126
４−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．９ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．８ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５１ｇ、７．３ミリモル）を加え、一夜にわたって６０℃にて撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。（１ｇ、９１％）ＡＰＣＩ−３７４．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１２．８分。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−オキソ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３１１】
【化１２４】
2010513456.tif 000127
４−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．６４ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに部分的に溶かし、ピリジン（６２μＬ、０．７７ミリモル）を加え、０℃まで冷却し、次いで、２−エチルヘキシルクロロホルメート（１２６μＬ、０．６４ミリモル）を滴加した。１時間にわたって０℃にて撹拌した。溶液は、この時までに均一に変わった。溶液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。反応混合物をｏ−キシレン４ｍＬ中で還流状態で加熱した。反応物は均一になり始め、沈殿が１５分以内に形成する。反応混合物をさらに３時間にわたって還流状態で加熱した。フラスコを加熱浴から取り外して周囲温度まで冷却した。ヘキサン１５ｍＬで希釈して濾過すると、表題化合物が得られた。（０．１９ｇ、７４％）ＡＰＣＩ−４００．２；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１５．３分。
【０３１２】
（実施例３７）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３１３】
【化１２５】
2010513456.tif 000128
４−［２−オキソ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．４７ミリモル）をジクロロメタン５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、１．５時間にわたって周囲温度にて撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３５ミリモル）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の４’−クロロフェナシルブロマイド（０．１１ｇ、０．４７ミリモル）を滴加した。反応混合物を１時間にわたって０℃にて撹拌した。溶液を調製用ＨＰＬＣにより精製した。分画を合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（７５ｍｇ、３５％）ＡＰＣＩ＋４５４．１、４５６．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．５分（純度＞９９％）。
【０３１４】
（実施例３８）
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３１５】
【化１２６】
2010513456.tif 000129
１−｛１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）をエタノール２ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを加え、３時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応物を水でクエンチした。望ましい生成物を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。分画を合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。（４４ｍｇ、７３％）ＡＰＣＩ＋４５６．１、４５８．１；分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１３．５分（純度＞９９％）。
【０３１６】
【化１２７】
2010513456.tif 000130
【０３１７】
反応条件：ａ）４−アミノ−１−ＢｏｃＮ−ピペリジン、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、一夜にわたって  ｂ）ラネーＮｉ／ＴＨＦ  ｃ）ＣＤＩ／ＤＣＭ  室温、ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、ｅ）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ  室温、
【０３１８】
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼンの調製
【０３１９】
【化１２８】
2010513456.tif 000131
濃硫酸（１６．０ｍｌ、２９０ミリモル）と発煙硝酸（８．０ｍｌ、１７６．４ミリモル）の混合物を、１−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（５．００ｇ、２８．７ミリモル）で少量ずつ処理し、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、砕いた氷（１４０ｇ）に注意深く注ぎ、沈殿を形成させた。固体を濾過により集め、固体を水で洗浄した。白色の固体を、真空オーブン中で乾燥した後に集めた（５．９４ｇ、９４％）。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．０８分、Ｃ７Ｈ６ＦＮＯ４Ｓ、ＭＷ２１９．２；実測値ＡＰＣＩ−２１９．２（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５〜８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３２１】
【化１２９】
2010513456.tif 000132
ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）中の１−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−ニトロ−ベンゼン（５．８５ｇ、２６．６７ミリモル）の溶液を、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６２ｇ、２７．２ミリモル）およびＤＭＦ（２２ｍｌ）と、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９．２９ｍｌ、５３．３４ミリモル）で処理した。混合物を室温にて一夜にわたって撹拌した。反応物を１時間にわたって約７０℃にて撹拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、水（２×１００ｍｌ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体が得られた。黄色の固体を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に取り、水（４×）および塩水で再び洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体（１０．４５ｇ、９８％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．３２分、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ、ＭＷ３９９．４；実測値ＡＰＣＩ＋３００．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３９８．３（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ，２Ｈ）３．７１（ｂｒ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−アミノ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３２３】
【化１３０】
2010513456.tif 000133
４−（４−メタンスルホニル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．３７ｇ、２９．９６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍｌ）中のＲａＮｉ５ｇを用いて還元し、濃縮すると、ピンク色〜白色の固体（９．７３ｇ、１０１％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ５０％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．４６分、Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ、ＭＷ３６９．４；実測値ＡＰＣＩ−３６９．２（Ｍ＋）、２７０．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５〜７．６１（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）、３．５１（ｂｒ，１Ｈ）、３．０５〜２．８７（ｍ，８Ｈ）、２．００（ｂｒ，２Ｈ）、１．４９〜１．３２（ｍ，１１Ｈ）。
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２５】
【化１３１】
2010513456.tif 000134
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の４−（２−アミノ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．７０ｇ、２６．３ミリモル）の懸濁液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、４．６８ｇ、２８．９ミリモル）で処理し、室温にて一夜にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、ピンク色の固体が得られた。一部（６．０ｇ）をシリカゲル（Ｉｓｃｏ、１２０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５０〜１００％））で精製すると、ピンク色の固体（３．２７ｇ、５３％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ７０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．４８分、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ、ＭＷ３９５．４；実測値ＡＰＣＩ＋２９６．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３９４．３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｂｒ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｂｒ，２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｂｒ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３２６】
５−（メチルスルホニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩
【０３２７】
【化１３２】
2010513456.tif 000135
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の４−（５−メタンスルホニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、１．７７ミリモル）の溶液を２時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、再び（３×）濃縮すると、固体（１．０７ｇ、ＴＦＡ約２．７当量）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９８％  Ｈ２Ｏ、保持時間１．９３分、親Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ、ＭＷ２９５．４；実測値ＡＰＣＩ＋２９６．２（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−２９４．３（Ｍ−１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、７．６０〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、３．４１〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．５４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）。
【０３２８】
（実施例３９）
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３２９】
【化１３３】
2010513456.tif 000136
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（１．０７ｇ、１．７７ミリモルであると仮定した）の氷冷溶液をトリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８５ミリモル）で処理し、５分にわたって撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−１−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（０．３４ｇ、１．７７ミリモル）で滴下処理し、室温にて一夜にわたって撹拌した。少し濃縮し、ＤＣＭと５％ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水（３×）および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体が得られ、２時間にわたって約５０℃にて真空オーブン中で乾燥した（０．７２ｇ、９０％）。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．３７分、Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ、ＭＷ４４８．２；実測値ＡＰＣＩ＋４４９．２（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−４４７．４（Ｍ−１））；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．１３〜３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，６Ｈ）
ＣＨＮ計算値：Ｃ、５８．９１；Ｈ、７．１９；Ｎ、１２．４９
実測値：Ｃ、５８．７３；Ｈ、７．３４；Ｎ、１２．１２
【０３３０】
（実施例４０）
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
【０３３１】
【化１３４】
2010513456.tif 000137
ＤＣＭ（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の１−｛１−［２−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．５２ｇ、１．１６ミリモル）の溶液を、１０分にわたってＨＣｌ（ｇ）で処理した。反応物を密封し、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびジエチルエーテル（７ｍｌ）で処理し、１時間にわたって冷蔵した。固体を濾過により集め、固体を冷ジエチルエーテルで洗浄した。固体を約５０℃にて一夜にわたって真空オーブン中で乾燥すると、白色の固体（０．５０ｇ、８９％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ  ９０％  Ｈ２Ｏ、保持時間２．３６分、親Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ、ＭＷ４４８．２；実測値ＡＰＣＩ＋４４９．２（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−４４７．４（Ｍ−１））；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｂｒ，１Ｈ）、７．６６〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．８８（ｍ  ｂｒ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）
ＣＨＮ計算値（１．０５ＨＣｌ、０．７５Ｈ２Ｏ）：Ｃ、５２．８１；Ｈ、６．９６；Ｎ、１１．２０；総Ｃｌ、７．４４
実測値：Ｃ、５２．５０；Ｈ、７．２６；Ｎ、１０．８５；総Ｃｌ、７．２７
【０３３２】
（実施例４１）
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３３３】
【化１３５】
2010513456.tif 000138
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．３７２ｇ、１．２６ミリモル）の溶液に、２−クロロ−１−シクロヘキシル−エタノン（０．２４３ｇ、１．５１８ミリモル）、ＫＩ（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（２．６３ｍＬ、１８．９７９ミリモル）を室温にて順次加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、一夜にわたって維持した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、淡褐色の固体として純粋な生成物（３５ｍｇ、６．６％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．５（ｓ，１Ｈ）、９．８〜１０．０４（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．６〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７〜２．０８（ｍ，５Ｈ）および１．２２〜１．４（ｍ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４２０  Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値。
【０３３４】
（実施例４２）
１−｛１−［２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３３５】
【化１３６】
2010513456.tif 000139
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ、１．７ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（２．３６ｍＬ、１７ミリモル）を加え、続いて、室温にて２−クロロ−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（０．３５６ｇ、２．０４ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、白色の固体として生成物（６８ｍｇ、９．３％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４２、３０３３、２９３３、１７０２、１４８２、１３８６、１２９７および１１３９。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４〜８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）および０．９（ｍ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４３４  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値。
【０３３６】
（実施例４３）
１−｛１−［２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３３７】
【化１３７】
2010513456.tif 000140
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ、１．７ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（２．３６ｍＬ、１７ミリモル）を加え、続いて、室温にて２−クロロ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノン（０．３８８ｇ、２．０４ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、灰色がかった白色の固体として生成物（１４０ｍｇ、１８．４２％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０７、２９３３、２８２１、１７０２、１４７５、１３７８、１２９０および１１２０。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、４．０２〜４．３（ｍ，１Ｈ）、３．１〜３．４２（ｍ，９Ｈ）、２．８２〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．５（ｍ，４Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．９（ｍ，７Ｈ）および１．０２〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４５０  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値。
【０３３８】
（実施例４４）
１−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３３９】
【化１３８】
2010513456.tif 000141
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．３７４ｇ、１．２７ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１．７６ｍＬ、１２．７ミリモル）を加え、続いて、室温にて２−クロロ−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノン（０．３５ｇ、１．５２ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、褐色の固体として生成物（０．１ｇ、１６．８％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３４、３２５３、２９４４、１７１０、１６１７、１４７９、１２９４および１１３５。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５５（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、４．３〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．８（ｍ，５Ｈ）、１．９６〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．９２（ｍ，７Ｈ）、１．３〜１．５（ｍ，１Ｈ）および１．１〜１．３（ｍ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４８８  Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値。
【０３４０】
（実施例４５）
１−｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３４１】
【化１３９】
2010513456.tif 000142
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．４ｇ、１．３６ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１．８９ｍＬ、１３．６ミリモル）を加え、続いて、室温にて１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−エタノン（０．３５ｇ、１．６３ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を調製用ＨＰＬＣ法により精製すると、淡褐色の固体として生成物（０．０９ｇ、１４％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１１、２９４０、１７１０、１４７９、１３０１、１１３９および１０６６。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１〜９．３（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、４．３〜４．５（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、２．９６〜３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．４２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．７５〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．３〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．０〜１．０８（ｍ，２Ｈ）および０．８２（ｓ，９Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４７６  Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値。
【０３４２】
（実施例４６）
１−｛１−［２−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３４３】
【化１４０】
2010513456.tif 000143
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．３７ｇ、１．２５ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１．７４ｍＬ、１２．５ミリモル）を加え、続いて、室温にて２−クロロ−１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−エタノン（０．３ｇ、１．５ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で洗浄し、濾過して乾燥すると、灰色がかった白色の固体として生成物（０．２４ｇ、４１．３％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２２、２９３７、１７１０、１６２１、１４７９、１３０１および１１３９。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０〜９．７（ｍ，２Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、４．３２〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．０〜３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．６（ｓ，５Ｈ）、１．３〜１．５２（ｍ，３Ｈ）、０．９８〜１．１４（ｍ，３Ｈ）および０．９（ｄ，６Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４６２  Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値。
【０３４４】
（実施例４７）
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３４５】
【化１４１】
2010513456.tif 000144
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．２９ｇ、０．９８６ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１．３７ｍＬ、９．８６ミリモル）を加え、続いて、室温にて２−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（０．２４ｇ、１．１８ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムにより精製すると、暗褐色の液体として生成物（２００ｍｇ、４４％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３６、２９３５、２８１９、１６９７、１６４３、１４７７、１２９５、１１３３および１０６４。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，５Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．１〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．２５８（ｓ，１Ｈ）および１．０５（ｓ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４６４  Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値。
【０３４６】
（実施例４８）
１−｛１−［２−（１−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３４７】
【化１４２】
2010513456.tif 000145
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．３５ｇ、１．１９ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１．１６５ｍＬ、１１．９ミリモル）を加え、続いて、室温にて２−クロロ−１−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノン（０．２４９ｇ、１．４２ミリモル）を加え、２時間にわたって維持した。反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色の固体として生成物（０．０６ｇ、１１．６％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３４、３３１１、２９３３、１７０６、１６２１、１４７５、１２９７および１１３９。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０２〜９．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．４５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，２Ｈ）、１．２２〜１．４５（ｍ，６Ｈ）および１．１２（ｓ，３Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）４３４  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓとしての計算値。
【０３４８】
【化１４３】
2010513456.tif 000146
【０３４９】
反応条件：ａ）ｉ）１Ｎ  ＨＣｌ、ｉｉ）ＮａＯＡｃ、ベンジルアミン、アセトン  ジ−カルボン酸、ｂ）ＮａＯＡｃ、ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ、ｃ）Ｎａ金属／ＥｔＯＨΔ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ｄ）６４、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、０℃、ｅ）ＲａＮｉ、室温、ｆ）ＣＤＩ  室温、ｇ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ  Ｈ２Ｏ  室温、ｇ）ＣＨ３ＮＨ２、ＴＥＡ、ＨＢＴＵ、ｈ）ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｉ）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ
【０３５０】
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製
【０３５１】
【化１４４】
2010513456.tif 000147
１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１５ｇ、１１３ミリモル）の溶液を、７０℃まで加熱して１時間にわたって維持した。反応混合物を０℃まで冷却し、アセトンジカルボン酸（１８．２ｇ、１２５ミリモル）、濃ＨＣｌ（１１ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１８．５ｇ、１３６ミリモル）およびベンジルアミン（１４ｍＬ、１２５ミリモル）を順次加え、次いで、反応混合物をゆっくりと室温として一夜にわたって維持した。反応塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液の水層をＮａＯＨ溶液で塩基性化してＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、褐色の液体として粗生成物（２１．５ｇ、８８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５〜７．５（ｍ，５Ｈ）、３．８（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．６６〜２．８（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．３（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋１）２１６  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯとしての計算値。
【０３５２】
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシムの調製
【０３５３】
【化１４５】
2010513456.tif 000148
メタノール中の８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１０．５ｇ、４８．８ミリモル）の溶液に、酢酸ナトリウム（２６．５ｇ、１９５．３ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１２．８ｇ、１８５．５ミリモル）を室温において順次加えて一夜にわたって維持した。反応混合物を濃縮すると、残渣が得られ、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨが８になるまで３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化すると、白色の固体が形成した。固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄して乾燥すると、粗生成物が得られた。粗製物をエタノール中で再結晶すると、白色の固体として生成物（７．４ｇ、６６％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５〜８．７（広幅，１Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，１Ｈ）、２．５〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．１（ｍ，２Ｈ）および１．５〜１．７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝２３１（Ｍ＋１）＋。
【０３５４】
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンの調製
【０３５５】
【化１４６】
2010513456.tif 000149
無水エタノール（１５０ｍＬ）中の８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシム（１１ｇ、４７．８ミリモル）の溶液を９０℃まで加熱し、ナトリウム金属（１６ｇ）を１２時間かけて少量ずつ加え、次いで、反応混合物を１２０℃まで加熱して一夜にわたって維持した。反応塊を５０℃まで冷却し、メタノール（７５ｍＬ）でクエンチして５分にわたって撹拌した。反応塊を０℃まで冷却し、ｐＨが２となるまでメタノール性ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、得られた沈殿を濃縮すると、塩酸塩として粗生成物（１０．３ｇ、１００％）が得られた。粗製物は、精製することなく次のステップで直接使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １０．９８〜１１．２（ｍ，１Ｈ）、８．５５〜８．７（ｍ，１Ｈ）、８．３〜８．４（ｍ，１Ｈ）、７．７〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．６（ｍ，２Ｈ）、４．１〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７〜３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．４５（ｍ，３Ｈ）および１．８〜２．１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝２１７（Ｍ＋１）＋。
【０３５６】
メチル４−［（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエートの調製
【０３５７】
【化１４７】
2010513456.tif 000150
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（７．５ｇ、３４．７ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ）を加え、続いて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミン  ２ＨＣｌ（１０ｇ、３４．７ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで冷却して１０時間にわたって維持した。反応塊をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、有機層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、残渣が得られ、残渣を石油エーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して乾燥すると、黄色の固体として粗生成物（７．７ｇ、５５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）および１．７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝４１４（Ｍ＋１）＋。
【０３５８】
５−アミノ−４−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルの調製
【０３５９】
【化１４８】
2010513456.tif 000151
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル４−［（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（１０ｇ、２５ミリモル）の溶液に、ラネーニッケル（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温にてパール振盪装置に配置し、５５Ｐｓｉ単位を適用しながら１２時間にわたって維持した。反応塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮すると、緑色の固体として粗生成物（９．２ｇ、９６％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４〜７．５（ｍ，６Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，２Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．２（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）および１．５〜１．８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝３８４（Ｍ＋１）＋。
【０３６０】
１−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの調製
【０３６１】
【化１４９】
2010513456.tif 000152
乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−アミノ−４−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ、１４．３ミリモル）の溶液に、ＣＤＩ（１１．６ｇ、７１．８ミリモル）を室温にて１０分間かけて少量ずつ加え、１４時間にわたって維持した。反応塊を濃縮すると、残渣が得られ、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液で洗浄して濃縮すると、褐色の固体として粗生成物（４．７ｇ、８０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、４．６２〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３６〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）および１．５８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝４１０（Ｍ＋１）＋。
【０３６２】
１−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の調製
【０３６３】
【化１５０】
2010513456.tif 000153
メタノール（４０ｍＬ）中の１−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．３ｇ、１５．４ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．２ｇ、７７ミリモル）を加え、続いて、室温にて水（３０ｍＬ）を加えて５時間にわたって維持した。反応混合物を濃縮すると、残渣が得られ、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈して再び濃縮すると、褐色の固体として粗生成物（５．７ｇ、９４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２〜１１．４（広幅  ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、４．３〜４．７（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．４（ｓ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６（ｍ，１Ｈ）および１．１〜１．２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝３９５（Ｍ＋１）＋。
【０３６４】
１−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３６５】
【化１５１】
2010513456.tif 000154
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２ｇ、５．０ミリモル）の溶液に、ＨＢＴＵ（２ｇ、２．７ミリモル）、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５．４ｍＬ、１０ミリモル）およびＴＥＡ（６ｍＬ）を室温にて順次加え、１２時間にわたって維持した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３中２％メタノールを用いるシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色の固体として純粋な生成物（１ｇ、５０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７〜９．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，６Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．７〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｔ，３Ｈ）および１．５〜１．９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝４０９（Ｍ＋１）＋。
【０３６６】
１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３６７】
【化１５２】
2010513456.tif 000155
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（１ｇ、２．４ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．７７ｇ、１２．２ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ）を室温にて順次加えた。反応混合物を６５℃まで加熱して一夜にわたって維持した。得られた反応塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮すると、淡褐色の固体として粗生成物（０．７ｇ、９２％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ７．９〜８．１（ｍ，１Ｈ）、７．７〜７．９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２２〜３．５（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、１．６５〜２．１２（ｍ，５Ｈ）および０．７〜０．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝３１９（Ｍ＋１）＋。
【０３６８】
【化１５３】
2010513456.tif 000156
【０３６９】
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３７０】
【化１５４】
2010513456.tif 000157
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃピペリジン−４−オン（３ｇ、１５ミリモル）の溶液を−４０℃まで冷却し、３Ｍ  ＭｅＭｇＣｌ（２１ｍＬ、６０．２４ミリモル）を１０分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温として２時間にわたって維持した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、黄色の液体として粗生成物（３ｇ、９３％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５６〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）および１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３７２】
【化１５５】
2010513456.tif 000158
５０％ＮａＨ（２．３ｇ、９６．７ミリモル）を、初めに乾燥ＴＨＦで洗浄し、０℃まで冷却し、次いで、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、２４．１８ミリモル）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温とし、ヨウ化メチル（３．１ｍＬ、４３．３ミリモル）を加えて７時間にわたって維持した。反応混合物を水でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液で洗浄して濃縮すると、褐色の液体として粗生成物（５ｇ、９０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．２２（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．８（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．５２（ｍ，１１Ｈ）および１．１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝１３０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０３７３】
４−メトキシ−４−メチルピペリジントリフルオロアセテートの調製
【０３７４】
【化１５６】
2010513456.tif 000159
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２１．８ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温とし、１時間にわたって維持し、次いで、濃縮すると、褐色の液体として粗生成物（２．８ｇ、９９．５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８〜９．４４（広幅，１Ｈ）、７．６２〜８．３２（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜３．４（ｍ，７Ｈ）、２．０（ｄ，２Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
１−（ブロモアセチル）−４−メトキシ−４−メチルピペリジンの調製
【０３７６】
【化１５７】
2010513456.tif 000160
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−メトキシ−４−メチルピペリジントリフルオロ酢酸塩（２．８ｇ、２１．７ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ブロモ−アセチルブロマイド（３．１ｍＬ、１．０ミリモル）を加え、次いで、室温として３０分にわたって維持した。反応塊をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水溶液で洗浄して濃縮すると、粗生成物が得られた。粗製物を、溶出溶媒としてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いる（６０〜１２０）メッシュシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、褐色の液体として純粋な生成物（１．８ｇ、３３％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１５〜４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｑ，２Ｈ）、３．５〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｔ，１Ｈ）、１．７５〜１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．６５（ｍ，２Ｈ）および１．２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝２５２（Ｍ＋１）＋。
【０３７７】
（実施例４９）
６−フルオロ−１−｛８−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０３７８】
【化１５８】
2010513456.tif 000161
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（ブロモアセチル）−４−メトキシ−４−メチルピペリジン（０．６３ｇ、１．９８ミリモル）の溶液に、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（０．６４ｇ、２．５７ミリモル）を加え、続いて、室温にてＴＥＡ（１ｍＬ）を加えて一夜にわたって維持した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液で洗浄して濃縮し、その体積を半分にした。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて１時間にわたって維持した。得られた反応混合物を濃縮すると、白色の固体として望ましい生成物（２３０ｍｇ、２３％）が得られた。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４６５、３０６６、２９６５、１６９３、１５４４、１４８２、１３９０、１２９９および１１８９。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．２５（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．３（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．２６（ｍ，４Ｈ）、３．３２〜３．８（ｍ，４Ｈ）、３．０６〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｔ，１Ｈ）、２．６４〜２．９（ｍ，５Ｈ）、１．６〜２．４４（ｍ，９Ｈ）、１．３２〜１．６（ｍ，２Ｈ）および１．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８０】
【化１５９】
2010513456.tif 000162
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１１．１９ｇ、３１ミリモル）、ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．５３ｇ、４６．４ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１９．３ｇ、３７．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１６．２ｍＬ、９３ミリモル）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で７２時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、減圧下で赤色のシロップとした。残渣を、酢酸エチル中０〜４０％メタノールのグラジエントでカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣ、ＨＳ−シリカ４０＋Ｍ）により精製した。望ましい分画を合わせて濃縮すると、明るいオレンジ色の粉末（１２．２ｇ、９７．１％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＣｏｍｂｉＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５℃、３．５分で５０〜２％水、０．５分保持、実行時間＝４分）、保持時間１．１５８分；ＡＰＣＩ＋３０５．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−４０３．３（Ｍ−１）。
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８２】
【化１６０】
2010513456.tif 000163
４−［５−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、１５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下で氷−塩浴で０℃まで冷却した。トルエン／テトラヒドロフラン中のブロモメチルマグネシウム１．４Ｍ溶液（５３ｍｌ、７４ミリモル）を、等圧添加ロートを介して滴加した。反応混合物を２．５時間にわたって０℃にて撹拌し、次いで、室温まで温めた。ブロモメチルマグネシウムの１０ｍｌアリコートを加えて撹拌を続けた。反応物を、氷水浴で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）をゆっくりと加えることによりクエンチした。重い白色の沈殿が形成した。減圧下でさらに濃縮し、水および酢酸エチル（各１００ｍｌ）で希釈した。固体を真空濾過により集めた。濾液の水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、灰色がかった白色の細かい粉末として望ましい生成物（３．５ｇ、６６％）が得られた。実験データ；ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＣｏｍｂｉＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５度Ｃ、３．５分で５０〜２％水、０．５分保持、実行時間＝４分）、保持時間１．４２分、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４、ＭＷ３５９．４；実測値ＡＰＣＩ＋２６０．２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）およびＡＰＣＩ−３５８．４（Ｍ−１）。
【０３８３】
５−アセチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；ＴＦＡ塩
【０３８４】
【化１６１】
2010513456.tif 000164
４−（５−アセチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（１０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、２時間にわたって撹拌した（周囲温度）。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共に４回トリチュレート／再濃縮し、明るい黄褐色の粉末（４ｇ、１００％）を回収した。実験データ；ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＣｏｍｂｉＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５度Ｃ、３．５分で９０〜２％水、０．５分保持、実行時間＝４分）、保持時間１．０９分、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２、ＭＷ２５９．１親；実測値ＡＰＣＩ＋２６０．３（Ｍ＋１）。
【０３８５】
（実施例５５）
５−アセチル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；ＨＣｌ塩
【０３８６】
【化１６２】
2010513456.tif 000165
５−アセチル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；ＴＦＡ塩（４７０ｍｇ、１．２ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶かし、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２ミリモル）およびジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かした２−クロロ−１−（４−メトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（３６９ｍｇ、１．８ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間にわたって周囲温度にて撹拌した。濁った混合物に、５％重炭酸ナトリウム溶液（９ｍｌ）を滴加した。混合物は均一になり、次いで、撹拌すると沈殿が形成した。水１０ｍｌを加えると、混合物は再び均一になった。生成物を酢酸エチル（３０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物で抽出し、有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、オレンジ色〜褐色のガラスが得られた。得られた残渣を、酢酸エチル中０〜２０％メタノールのグラジエントを用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。望ましい分画を合わせて蒸発させると、白色の粉末が得られた。その物質をジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）に溶かし、次いで、ジエチルエーテル中２．０Ｍ塩化水素（２．２ｍｌ）を加え、４５分にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。これによりＨＣｌ塩が得られ、１８時間にわたって６０℃にて真空オーブン中で乾燥し、灰色がかった白色の粉末（５９０ｍｇ、２９％）を回収した。実験データ；微量分析；１．０Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４／１．０ＨＣｌ／１．４Ｈ２Ｏ；計算値：Ｃ  ５６．４３％、Ｈ  ７．５９％、Ｎ  １１．０７％、実測値：Ｃ  ５６．３５％、Ｈ  ７．３６％、Ｎ  １１．４３％。ＬＣＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＣｏｍｂｉＲＰ３、５０×４．６ｍｍカラム、４５度Ｃ、３．５分で９０〜２％水、０．５分保持、実行時間＝４分）、保持時間２．１６分、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４、ＭＷ親４２８．５；実測値ＡＰＣＩ＋４２９．３（Ｍ＋１）およびＡＰＣＩ−４２７．３（Ｍ−１）。低分解能ＭＳ、１０Ｖイオン化、実測値４２９．２、４３０．３、４３１．３（Ｍ＋１）親。
【０３８７】
セリンパルミトイルトランスフェラーゼは、スフィンゴ脂質生合成経路の第１段階、すなわち、３−ケトジヒドロスフィンゴシン、続いて、セラミドおよびスフィンゴミエリンを産生する、セリンとパルミトイルＣｏＡとの縮合を触媒する。ＳＰＴ活性を阻害する化合物を特定するためにこのアッセイを開発したのは、リポタンパク質のスフィンゴミエリン含有量を下げることが、トリグリセリドを下げ、ＨＤＬを上げ、かつ／または粥腫形成を予防もしくは安定化することがあるレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）およびリポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の活性を増加させることができるからである。このアッセイは、ＳＰＴのヒトＬＣＢ２サブユニットをコードする長鎖塩基２（ＬＣＢ２）遺伝子が安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞に由来するミクロソームを利用する。ＳＰＴの長鎖塩基１（ＬＣＢ１）サブユニットは、このヒト細胞系において内因的に発現される。２つのサブユニットがＳＰＴを構成するが、ＬＣＢ２サブユニットは、ＳＰＴの触媒活性を付与すると考えられている。リン脂質をコーティングしたフラッシュプレートを使用して反応を実行するのは、放射性標識セリン基質が、リン脂質プレートコーティングに結合せず、したがって、容易に洗い落とすことができ、一方、標識３−ケトジヒドロスフィンゴシンは、コーティングしたプレートと容易に結合するからである。
【０３８８】
ＳＰＴフラッシュプレートアッセイ：
ＳＰＴフラッシュプレートアッセイは、ＳＰＴ酵素源としてミクロソームを使用する。これらのミクロソームを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの９６ウェルのリン脂質をコーティングしたフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ）中で基質（３Ｈ−セリンおよびパルミトイルＣｏＡ）、補因子（ピリドキサール５−リン酸）および標準薬剤または推定上の薬物候補で処理した。
【０３８９】
ミクロソームの調製：
ＨＥＫ２９３  ＬＣＢ２細胞を、１０％ウシ胎児血清、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液（２０ｍＭ）およびグルタミン（２ｍＭ）を補充したダルベッコの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）低グルコース中で培養した。ＨＥＫ２９３  ＬＣＢ２細胞の細胞ペーストを、１２５ｍＭスクロース、３．０ｍＭイミダゾールおよび５．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有する氷冷ミクロソーム緩衝液ｐＨ７．４中でホモジナイズした。プロテアーゼ阻害薬のアプロチニン、０．２ｍｇ／ｍｌおよびロイペプチン０．２ｍｇ／ｍｌも加えた。細胞ペーストを、電動のガラスドウンスホモジナイザー１７ストロークを用いてホモジナイズした。得られたスラリーをＢｅｃｋｍａｎ  ＪＡ−２０ローター中で２０分にわたって８０００ｒｐｍ  ４℃にて遠心分離した。次いで、上清を、氷上で、新たな管に移し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｔｉ−７０ローター中で３５，０００ｒｐｍおよび４℃にて６０分にわたって遠心分離した。次いで、得られたペレットを、電動のガラスＤｏｕｃｅホモジナイザー１７ストロークを用いて氷冷ミクロソーム緩衝液中でホモジナイズした。タンパク質含有量を、製造者の説明書に従い、Ｂｉｏ  Ｒａｄタンパク質アッセイ（カタログ番号５００−０００６）を用いてアッセイした。アリコートを、１０〜２０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度にて液体窒素中に保存した。
【０３９０】
ＳＰＴアッセイ：
ミクロソーム、試験化合物、標準品、または対照品、および同位体を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのリン脂質をコーティングしたフラッシュプレート中で以下の通り合わせた。
【０３９１】
ミクロソーム（１４ｕｇ／ｒｘ）、ＤＴＴ（４．５ｍＭ最終濃度）、ピリドキサール−Ｌ−リン酸（４５ｕＭ最終濃度）、ＨＥＰＥＳ／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）緩衝液（９０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．３ｍＭ  ＥＤＴＡ最終濃度）およびｄＨ２０を含有するミクロソームミックスを調製した。試験化合物およびミリオシン標準品をＤＭＳＯに溶かし、１．０〜２．５％までアッセイ緩衝液（上記参照）中で希釈した。同位体標識ミックスは、３Ｈセリン（０．５ｕＣｉ／ｒｘ）、非標識セリン（３．５ｕＭ最終濃度）、パルミトイルＣｏＡ（１５０ｕＭ最終濃度）、オクチルグルコピラノシド（１０ｍＭ最終濃度）およびｄＨ２０からなっていた。９６ウェル丸底プレートを容器として用い、ミクロソームミックス３５ｕＬと、続いて、５ｕＬの化合物、標準品または対照品と、次いで、標識混合物１０ｕＬをフラッシュプレートに加えた。すべての添加は、Ｂｅｃｋｍａｎ  ｆｘ液体操作ロボットを用いて行った。次いで、プレートを、ホイルプレートシーラーを用いて密封し、１８〜２４時間にわたって室温にて振盪しながらインキュベートした。次いで、プレートを、９６ウェルプレートウォッシャーを用いてダルベッコのリン酸緩衝溶液で４回洗浄し、過剰の水分を叩いて落とし、一夜にわたって空気乾燥し、フラッシュプレートモードでＴｒｉ−Ｌｕｘベータカウンターを使用し、またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを使用して読み取った。
【０３９２】
参考文献：
１．Ｍｉｙａｋｅ  Ｙ．  Ｋｏｚｕｔｓｕｍｉ  Ｙ．他  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ａ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−ｌｉｋｅ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ，ＩＳＰ−１／ｍｙｒｉｏｃｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．１９９５；２１１：３９６〜４０３。
２．Ｊｉａｎｇ  Ｘ．  Ｐａｕｌｔｒｅ  Ｆ．他  Ｐｌａｓｍａ  ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ  ｌｅｖｅｌ  ａｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２０００；２０：２６１４〜２６１８。
３．Ｈａｎａｄａ  Ｋｅｎｔａｒｏ  Ｈ．  Ｓｅｒｉｎｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｏｆ  ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ．２００３；１６３２：１６〜３０。
【０３９３】
【表２−１】
2010513456.tif 000166
【０３９４】
【表２−２】
2010513456.tif 000167
【０３９５】
本明細書の説明の範囲内の追加化合物は、
１−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
メチル１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
５−クロロ−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−ブロモ−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
メチル１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル３−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
ベンジルＮ−［（１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−β−アラニネート；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（２−プロポキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
３−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド；
３−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エトキシ−４−エチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミドアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボチオアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
エチル３−（１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ’−（アセチルオキシ）−１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミドアミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−Ｎ’−（ピルボイルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシミドアミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
５−アセチル−６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−５−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−８−［２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（エチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−イソブチリル−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−イソブチリル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
メチル１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
５−イソブチリル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（１−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−（メチルスルホニル）−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］エチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキサ−３−エン−１−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキサ−３−エン−１−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−メチル−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
１−［１−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
５−アセチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボン酸；
１−［１−（２−シクロヘプチル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−｛１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−（メチルスルホニル）−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−５−プロピオニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−｛１−［２−（３，３−ジメチルシクロブチル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［２−（４−エチルシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−｛１−［２−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−［１−（２−シクロヘプチル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛１−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
エチル１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
エチル２−オキソ−１−［１−（２−オキソ−２−スピロ［２．５］オクタ−６−イルエチル）ピペリジン−４−イル］インドリン−５−カルボキシレート；
エチル１−｛１−［２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
６−フルオロ−１−｛１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル１−｛１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
６−フルオロ−１−｛１−［２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
メチル６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
メチル６−フルオロ−１−（１−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキシレート；
エチル６−フルオロ−１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；および
エチル１−｛１−［２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート；
または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【図１】
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【国際調査報告】
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