(57)【要約】【課題】臨床の高まる要求に合致し得る、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステント、およびそれを製造する方法を提供すること。【解決手段】表面が剥き出しのステントと薬剤およびキャリアからなるコーティングとを含み、該コーティングが該表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートされ、該コーティングが多層構造であり、該コーティング中の薬剤濃度が外側の層から内側の層へ向かって順に増大することを特徴とする、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステント。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面が剥き出しのステントと薬剤およびキャリアからなるコーティングとを含み、該コーティングが該表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートされ、該コーティングが多層構造であり、該コーティング中の薬剤濃度が外側の層から内側の層へ向かって順に増大することを特徴とする、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステント。
【請求項２】
前記コーティング中に使用される前記キャリアが、５０，０００〜２００，０００の分子量を有し、２５〜８０ｍｏｌ％のポリラクチド含有量を有するランダム（ラクチド‐グリコリド）コポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記コーティング中に使用される前記薬剤が、タキソール、ラパマイシン、ヘパリン、ドセタキセル、およびその組み合わせから選択される１つ以上であることを特徴とする、請求項１または２に記載のステント。
【請求項４】
前記コーティング中に使用される前記薬剤が、ドセタキセル、あるいは、ドセタキセルとタキソール、ラパマイシンおよびヘパリンから選択される１つ以上との組み合わせであることを特徴とする、請求項３に記載のステント。
【請求項５】
前記コーティングが、前記内側の層中に１〜５０％の薬剤濃度、および前記外側の層中に０〜５０％の薬剤濃度を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記コーティングが、前記外側の層から前記内側の層に向かって徐々に増大する活性薬剤濃度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
前記ステントが、ステンレス鋼、ニッケル−チタニウム合金、または表面がチタニウムでコートされた金属を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載のステント。
【請求項８】
前記コーティングの異なる層中に使用される前記薬剤が同一または異なっていることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載のステント。
【請求項９】
薬剤とキャリアとを含む多層構造のコーティングを、表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートすること含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステントを製造する方法。
【請求項１０】
以下の行為を含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法：
前記薬剤キャリアを溶媒中に均一に溶解すること、
得られた溶液をいくつかの部分に分割し、次いで、前記薬剤をそれぞれに添加すること、
得られた混合物を前記薬剤が溶解するまで攪拌し、該混合物をろ過して、種々の薬剤溶液を得ること、
該種々の薬剤溶液を表面が剥き出しのステントの外壁表面に層毎にコートすること、
該溶媒を空気中に揮発させ、次いで、該溶媒を真空中、室温で４８時間除去すること、および
エチレンオキシドで殺菌すること。
【請求項１１】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、またはクロロホルムを含むことを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療装置に関し、特に、冠状動脈性心疾患の介入療法において用いられる、非対称性の薬剤コーティングおよび薬剤放出が制御されたコーティングを有するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈性心疾患は、人間の健康に対する大きな脅威である。２００５年においては、２４００万を超える人々が心臓の介入療法を受けた。冠状動脈性心疾患の発生は、中国において非常に高く、一年に１００万を超える個体がこの疾患に苦しむ。しかしながら、経済的および技術的制限のために中国ではわずか１００，０００の患者しか介入療法を受けることができない。薬剤被覆ステントは、長期間にわたる再狭窄率を２０〜５０％から５〜１０％に低減し得、近代の医療の発展において治療の革命的な躍進と考えられる。薬剤被覆ステントは、介入療法の８０％を超える事例で適用されている。例えば、特許文献１は、血管再狭窄を防止する冠状動脈ステントのための薬剤コーティングを開示する。このようなコーティングは、タキソール（パクリタキセル）の薬剤をラクトンの脂肪族ポリマーおよびそのコポリマーを含んでなる薬剤キャリアの溶液中に添加し、次いで、上記で得られた混合物を冠状動脈ステントの表面にスプレーコーティングまたは浸漬コーティングプロセスを通じてコート（ｃｏａｔ）することによって得られ得る。このような薬剤コーティングを有するステントは、血管再狭窄を防止するための平易かつ実行可能な解決策を提供し得る。しかしながら、スペイン、バルセロナで２００６年９月２〜６日に開かれた世界心臓病学会議（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＷＣＣ）および欧州心臓病学会議（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＥＳＣ）の会合において、薬剤被覆ステントの遅発型梗塞率は、表面が剥き出しのステントの率よりもわずかに高いことが報告された。このような統計に基づく結果により、薬剤被覆ステントに対する新たな課題が明らかになった。したがって、臨床業務における早期の再狭窄および遅発型の梗塞を排除することへの要望の高まりを満足するために、以下の点についてさらに考慮されなければならない：１．薬剤放出の用量およびタイミングは臨床の要望に従って調整されなければならない；２．薬剤キャリアとしての機能を果たすステントのコーティングは、薬剤が完全に放出された後できるだけ早く除去されるべきである；３．投薬量およびコーティング厚みを低減するためにより有効な薬剤が用いられる；４．血栓症を回避し得るように、ステントの薬剤コーティングは血管内皮の修復に影響を及ぼすべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】中国特許第０２１０００１１．５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、臨床の高まる要求に合致し得る、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステント、およびそれを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、表面が剥き出しのステントと薬剤およびキャリアからなるコーティングとを含む、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステントを提供する。該コーティングは該表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートされ、そして、該コーティングは多層構造である。該コーティングの薬剤濃度は、外側の層から内側の層へ向かって順に増大する。
【０００６】
本発明によるステントにおいて、上記コーティング中に使用される上記キャリアは、５０，０００〜２００，０００の分子量を有するランダム（ラクチド‐グリコリド）コポリマーであって、該コポリマーにおけるポリラクチドの含有量は２５〜８０ｍｏｌ％である。
【０００７】
本発明によるステントにおいて、上記コーティング中に使用される上記薬剤は、タキソール、ラパマイシン、ヘパリン、ドセタキセル、およびその組み合わせから選択される１つ以上である。
【０００８】
本発明によるステントにおいて、上記コーティング中に使用される上記薬剤は、ドセタキセル、あるいは、ドセタキセルとタキソール、ラパマイシンおよびヘパリンから選択される１つ以上との組み合わせである。
【０００９】
本発明によるステントにおいて、上記コーティングは、その内側の層中に１〜５０％の薬剤濃度、およびその外側の層中に０〜５０％の薬剤濃度を有する。
【００１０】
本発明によるステントにおいて、上記コーティングが、上記外側の層から上記内側の層に向かって徐々に増大する活性薬剤濃度を有する。
【００１１】
本発明によるステントにおいて、上記ステントは、ステンレス鋼、ニッケル−チタニウム合金、または表面がチタニウムでコートされた金属で作られている。
【００１２】
本発明によるステントにおいて、上記コーティングの異なる層中に使用される上記薬剤は、同一または異なっていてもよい。
【００１３】
本発明はまた、薬剤とキャリアとを含む多層構造のコーティングを、表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートすることを含む、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステントを製造する方法を提供する。
【００１４】
特に、上記方法は、薬剤キャリアを溶媒中に均一に溶解すること、得られた溶液をいくつかの部分に分割し、次いで、上記薬剤をそれぞれに添加すること、得られた混合物を上記薬剤が溶解するまで攪拌すること、該混合物をろ過して、種々の薬剤溶液を得ること、該種々の薬剤溶液を表面が剥き出しのステントの外壁表面に層毎にコートすること、該溶媒を空気中に揮発させ、次いで、該溶媒を真空中、室温で４８時間除去すること、およびエチレンオキシドで殺菌すること：という行為を含む。
【００１５】
本発明による方法において、上記溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、またはクロロホルムである。
【発明の効果】
【００１６】
上記技術的解決策を備えることにより、本発明のステントは、内皮細胞の成長および血管内皮の再生に有利な非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングの構造を有する。上記薬剤キャリアは、上記薬剤を放出する間、継続的に分解および吸収され、上記薬剤が完全に放出された直後に消失し得る。したがって、後期において上記ステントのコーティングに起因する血管の炎症を回避し得る。より有効な薬剤の使用は、上記薬剤の投薬量および上記コーティング厚みを低減して、早期段階での上記血管の炎症を減少させ得る。種々の薬剤放出率を有する層を用いた二層または多層構造の薬剤コーティング技術は、薬剤放出の用量およびタイミングを調整するために用いられる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般的に、本発明は、表面が剥き出しのステント、薬剤、および薬剤キャリアの３つの要素を含む、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステントを提供し、ここで、上記薬剤および上記薬剤キャリアは、上記表面が剥き出しのステントをコートするためのコーティングとして一緒に処方される。臨床業務において高まる要望を満足させるために、上記薬剤の成分、用量、および濃度、上記キャリアの成分および含有量、ならびにコーティングプロセスの局面において、さらなる研究が行われた。
【００１８】
本発明において使用される上記薬剤コーティングは、以下で論じられる。
【００１９】
薬剤成分：
従前の報告によれば、タキソール（特許文献１）、ラパマイシン、へパリン等の薬剤が上記ステントのコーティング中に使用され得る。これらの薬剤は、血管系が再狭窄するのを防ぐことにおいて有効である。しかしながら、これらの薬剤がコーティング中でキャリア材料と組み合わされて上記ステントにコートされる状況において、上記薬剤の用量ならびに上記薬剤の放出タイミングおよび放出率は臨床の要望を十分に満足させることができない。したがって、本発明においては、臨床の高まる要望を満足させるために、キャリア材料の選択および上記薬剤をコートするためのコーティングプロセスの選択を含む、これら公知の薬剤の使用方法がさらに検討される。
【００２０】
一方、本発明は、上記ステントをコートするためにドセタキセルという新しい薬剤を用いる。ドセタキセルは、半合成タキソール誘導体であり、チューブリンの微小管への重合を促進し得、微小管の脱重合を遅延させ得る。その結果、極めて安定な非機能性の微小管束が形成され得、これにより、有糸分裂および細胞増殖が破壊される。上記ステントのコーティング中で使用されるドセタキセルは、少ない投薬量および著しい薬効という特徴に起因して有利である。したがって、ドセタキセルの使用は、上記キャリアの量と同様に上記薬剤の用量を低減し得、それにより、副作用を顕著に低減し得る。上記ステントの薬剤コーティング中に使用されるドセタキセルの濃度は、０．０１〜１μｇ／ｍｍ２の範囲内であり得る。
【００２１】
さらに、本発明においては、コーティングプロセスに関連して、ドセタキセルと他の公知の薬剤との組み合わせが検討され、良好な結果がもたらされている。
【００２２】
薬剤キャリア：
第一に、上記キャリアとしての材料は、上記薬剤が完全に放出された後、比較的迅速に消失し得るポリマー材料であり得る。第二に、上記キャリアとしての材料は、高度に生体適合性かつ血管非刺激性であり得る。第三に、上記キャリアとしての材料は、薬剤放出のタイミングおよび率を制御する能力を有し得る。第四に、上記薬剤キャリアの分解産物は、人体に対してごく僅かの副作用しか有さないか、または、人体に対して全く副作用を有さないことができる。
【００２３】
生分解性脂肪族ポリラクトン類が、本発明によるステントの上記コーティングの上記薬剤キャリアとして選択され得る。ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の各々は、生体内で使用されることを承認された生分解性ポリマーであるので、それらは非毒性かつ高度に生体適合性であり、優れた物理的および化学的性質を有する。これらの材料は、共重合されてもよい。コポリマーの分解速度ならびに物理的および化学的性質は、上記コポリマーの構成要素、成分、分子量、および、分子量分布を調整することによって調整され得、したがって、薬剤の放出率が制御される。
【００２４】
臨床的な研究によれば、早期の血管再狭窄の発生は、上記ステントの移植後、７時間〜１週間、および、２また３ヶ月〜６ヵ月の期間に最も頻繁である。したがって、上記ステントのコーティング中の上記薬剤は、好ましくは概ねこれらの期間中に放出される。薬剤放出は、上記キャリアとしての材料の構成要素に密接に関係する。本発明においては、種々の脂肪族ポリラクトン類の物理的および化学的性質ならびに分解速度が薬剤放出に与える影響に応じて、５０，０００〜２００，０００の分子量を有するランダム（ラクチド‐グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）が上記キャリアの材料として選択され得る。ここで、ポリラクチドの含有量は２５〜８０ｍｏｌ％である。
【００２５】
コーティングプロセス：
本発明においては、上記薬剤および薬剤キャリアは、コーティング用薬剤溶液中に処方される。次いで、該薬剤溶液は、スプレーコーティングまたは浸漬コーティングプロセスによって上記ステントの外壁表面にコートされる。
【００２６】
本発明においては、非対称性のコーティングプロセスが用いられる。このプロセスにおいては、血管壁と接する上記ステントの外壁がコートされ、その一方で、血液と接する上記ステントの内壁はコートされない。したがって、本発明は、薬剤に起因する内皮細胞の抑制を低減するという目的を実現し得、これは血管内皮の再生に有利である。
【００２７】
本発明において用いられる上記コーティングの別の有利な特徴は、二層構造または多層構造のコーティングプロセスである。上記コーティングのそれぞれの層における上記薬剤の濃度または薬剤の種類を、上記キャリアとしての材料の種類および性質と組み合わせて変更することにより、本発明は、上記薬剤放出のタイミングおよび薬剤放出率を制御するという目的を実現し得る。
【００２８】
特に、上記多層構造のコーティングの最外層は、上記薬剤放出を遅延または減少させるために、比較的低い薬剤濃度を有するか、または、薬剤を含まない。その一方で、上記コーティングの内側の層は比較的高い薬剤濃度を有する。その結果、上記外側の層中の上記薬剤が実質的に放出され、上記キャリアとしての材料が分解された後に、上記コーティングの内側の層(複数の層であり得る)中の薬剤が大量に放出され得る。種々の層中の上記薬剤濃度、上記層および／またはコーティングの厚み、ならびに、上記キャリアとしての材料のカテゴリーおよび性能を調節することにより、本発明の上記コーティング中の上記薬剤が制御可能な方法で放出され得、かつ、上記薬剤の活性が制御され得、その結果、血管再狭窄を回避するという上記臨床の要望を満足し得る。
【００２９】
本発明では、特にコーティング作業において、上記コーティング中の各々の層に対して、高度に活性な薬剤の薄い層を一度でコートする技術が用いられる。したがって、本発明は、上記コーティングキャリアに起因する血管の炎症を減少させること、使用されるキャリアの量を極力低減すること、および、これにより、早期の血管再狭窄を回避するという目的を実現し得る。
【実施例】
【００３０】
本発明は、実施例を参照することにより、以下により詳細に説明される。
【００３１】
［実施例１］
２．１０ｇのランダム（ラクチド‐グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ、分子量：１００，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝７０／３０）をアセトン（０．５Ｌ）中に溶解した。該溶液の３分の２を分取し、その中にドセタキセル（０．４６ｇ）を添加した。該溶液の残りの３分の１中には、ドセタキセル（０．１２ｇ）を添加した。これら２つの溶液を、上記薬剤が溶解するまで、個別に攪拌し、次いで、個別にろ過して溶液Ｎｏ．１および溶液Ｎｏ．２を得た。
【００３２】
上記溶液Ｎｏ．１をステンレス鋼製のステント（３．１６Ｌ、３．０×２０ｍｍ）の外壁表面に一度にスプレーコートした。上記溶媒を空気中に揮発させた。続いて、上記溶液Ｎｏ．２を上記ステントの外壁表面にスプレーコートし、上記溶媒を空気中に揮発させた。次に、上記溶媒を真空中、室温で４８時間除去して本実施例のコートされたステントを得た。
【００３３】
本実施例の上記ステントは、１８０μｇのキャリア材料を使用した。上記コーティングの外側の層中のドセタキセル含有量は１０μｇであり、上記コーティングの内側の層中のドセタキセル含有量は４０μｇであった。
【００３４】
［実施例２］
１３７μｇのキャリア材料（ＰＬＧＡ、分子量：１２０，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝６０／４０）を使用したこと以外は実施例１と同様にして、薬剤被覆ステントを調製した。上記コーティングの外側の層中のドセタキセル含有量は８μｇであり、上記コーティングの内側の層中のドセタキセル含有量は３０μｇであった。
【００３５】
［実施例３］
１９３μｇのキャリア材料（ＰＬＧＡ、分子量：５０，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝８０／２０）を使用したこと以外は実施例１と同様にして、薬剤被覆ステントを調製した。上記コーティングの外側の層中のドセタキセル含有量は１５μｇであり、上記コーティングの内側の層中のドセタキセル含有量は４５μｇであった。
【００３６】
［実施例４］
２３４μｇのキャリア材料（ＰＬＧＡ、分子量：２００，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝５０／５０）を使用したこと、および、上記コーティングの外側の層中にタキソールの薬剤を使用したこと以外は実施例１と同様にして、薬剤被覆ステントを調製した。上記コーティングの外側の層中のタキソール含有量は２５μｇであり、上記コーティングの内側の層中のドセタキセル含有量は４０μｇであった。
【００３７】
［実施例５］
２８３μｇのキャリア材料（ＰＬＧＡ、分子量：８０，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝７５／２５）を使用したこと、および、上記コーティングを三層構造とし、その中において、上記コーティングの外側の層は、１５μｇの含有量でドセタキセルを使用し、上記コーティングの中間の層は、５０μｇの含有量でラパマイシンの薬剤を使用したこと以外は実施例１と同様にして、薬剤被覆ステントを調製した。上記コーティングの内側の層中のドセタキセル含有量は２０μｇであった。
【００３８】
［実施例６］
２１２μｇのキャリア材料（ＰＬＧＡ、分子量：２００，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝２５／７５）を使用したこと以外は実施例１と同様にして、薬剤被覆ステントを調製した。上記コーティングは二層構造であり、その中において、上記コーティングの外側の層は、タキソールの薬剤を２５μｇの含有量で使用した。上記コーティングの内側の層中のタキソール含有量は８５μｇであった。
【００３９】
［実施例７］
上記コーティングの外側の層が薬剤を含有しないＰＬＧＡ（ラクチド／グリコリドのモル比＝５０／５０、分子量：１５０，０００）であること、上記コーティングの中間の層が５５μｇのドセタキセルを含むＰＬＧＡ（ラクチド／グリコリドのモル比＝７０／３０、分子量：１００，０００）であること、および、上記コーティングの内側の層が２５μｇのタキソールを含むＰＬＧＡ（ラクチド／グリコリドのモル比＝８０／２０、分子量：２００，０００）であること以外は実施例１と同様にして、薬剤被覆ステントを調製した。
【００４０】
［実施例８］
２．１０ｇのランダム（ラクチド‐グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ、分子量：１００，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝７０／３０）をアセトン（０．５Ｌ）中に溶解した。該溶液の３分の２を分取し、その中にタキソール（０．４６ｇ）を添加した。該溶液の残りの３分の１中には、タキソール（０．１２ｇ）を添加した。これら２つの溶液を、上記薬剤が溶解するまで、個別に攪拌し、次いで、個別にろ過して溶液Ｎｏ．１および溶液Ｎｏ．２を得た。
【００４１】
上記溶液Ｎｏ．１をステンレス鋼製のステント（３．１６Ｌ、３．０×２０ｍｍ）の外壁表面に一度にスプレーコートした。上記溶媒を空気中に揮発させた。続いて、上記溶液Ｎｏ．２を上記ステントの外壁表面にスプレーコートし、上記溶媒を空気中に揮発させた。次に、上記溶媒を真空中、室温で４８時間除去して本実施例のコートされたステントを得た。
【００４２】
本実施例においては、３９３μｇのキャリア材料（ＰＬＧＡ、分子量：１００，０００、ラクチド／グリコリドのモル比＝７０／３０）を使用した。上記コーティングの外側の層中のタキソール含有量は３１μｇであり、上記コーティングの内側の層中のタキソール含有量は７０μｇであった。
【００４３】
効果試験：
１．ステント移植
実験用動物は、体重が２０ｋｇから３０ｋｇに及ぶオスのミニブタであった。手術方法は人間の手術と同じである。通常の麻酔の後、大腿部の動脈切開術を該豚に行った。７Ｆｒカテーテルシースを大腿動脈に挿入した。上記カテーテルは、上記大腿動脈を介して左回旋枝口に到達した。ガイドワイヤーは、上記左回旋枝の中に到達した。エチレンオキシドによって殺菌した後、本発明の各実施例で調製したステントおよび対照のステントをバルーンカテーテル中に導入し、左回旋枝の中央部に到達させた。上記対照ステントは、上記中国特許第０２１０００１１．５．の実施例１において調製されたステント（キャリア材料：２５００μｇ  ＧＬＰＡ、ラクチド／グリコリドのモル比＝５０／５０、５０μｇ  タキソール）であった。
【００４４】
２．最小内腔径
上記ステントが移植された実験用豚の一部に、ステント移植後４週、８週、および１２週にそれぞれ、血管造影を行った。詳しくは、局所的な消毒の後、大腿動脈が写し出されるように、豚の体の特定の部位を切開した。動脈シースおよび冠動脈診断カテーテルを大腿動脈に挿入し、大動脈を介して冠状動脈口に到達させた。冠状動脈血管造影をＤＳＡを用いて行い、血管の最も細い部分の内腔径を測定し、最小内腔径として記録した。
【００４５】
３．薬剤放出率
試料採取および検出：上記ステントを５ｍｌのバッファー（ｐＨ７．２）中に浸漬した後、３７℃で薬剤放出実験を実施した。上記ステントを、浸漬後１週、２週、および１２週にそれぞれ取り出し、蒸留水で洗浄し、次いで、４０％メタノールを含む１０ｍｌ比色管中に入れた。５分間振動して（１２０回／分）抽出した後、溶液中の薬剤含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。結果を薬剤の残留量とした。以下の式に基づいて計算を行った：
薬剤放出率＝（薬剤のコーティング量−薬剤の残留量）／薬剤のコーティング量
【００４６】
４．ポリマー分解の重量損失率
Ｍ０の重量を有する表面が剥き出しの乾燥したステントを、薬剤を含まないポリマー溶液でコートした。溶媒を揮発させて重量が一定となった後、該ステントはＭ１の重量であった。該ステントを５ｍｌのバッファー（ｐＨ７．２）中に浸漬し、次いで、３７℃で分解試験を実施した。浸漬後４週、８週、および１２週に、該ステントを取り出し、蒸留水で洗浄して、その後、一定の重量Ｍ２になるように乾燥させた。
ポリマー分解の重量損失率（％）＝（Ｍ１−Ｍ２）／（Ｍ１−Ｍ０）×１００
【００４７】
５．血管内膜過形成の平均領域
上記ステント移植後４週、８週、および１２週に連続して上記血管造影を行った後、上記動物を殺処分とした。上記ステントが移植された冠状動脈を取り出した。ホルマリン固定後、病的な部位が内部に埋まっている硬組織を切り出した。該部位を普通の顕微鏡で観察し、コンピューター画像解析を行った。血管内膜過形成の平均領域を計算した。
【００４８】
試験結果を表１に示す。
【表１】
2010517713.tif 000002
【００４９】
上記試験結果は、対照ステントとの比較において、本発明の実施例のステントが、第１の放出クライマックスを１〜２週間に有し、かつ、第２の放出クライマックスを２〜４週に有する薬剤放出を提供し、４週より後は安定的に上記薬剤を放出することを示す。上記ステント中の薬剤の放出周期は、本発明の設計によって効果的に制御され得、上記臨床の要望を大いに満足させることがわかる。
【００５０】
実施例１および８のデータを比較すると、ドセタキセルの使用は、上記キャリアの量と同様に上記薬剤の用量も低減し得ることがわかる。タキソールとの比較においては、ドセタキセルの使用は、最小内腔径を拡張し得、かつ、内膜過形成の平均領域を減少させ得る。このことは、ドセタキセル被覆ステントは血管刺激性が小さく、ドセタキセルはステント中に使用される薬剤としてタキソールよりも有効であることを明らかにしている。
【００５１】
臨床の要求を満足させるために、放出される薬剤の量が、上記コーティング中の層の数、ならびに、上記層の各々において使用される薬剤の種類および量を変更することによって調整され得ることもまた理解され得る。例えば、実施例７のステントは三層構造のコーティングでコートされる。上記外側の層の薬剤濃度がゼロである状況において、薬剤の早期放出が効果的に制御され得る。上記中間の層は、有効な薬剤であるドセタキセルを高濃度で添加され、これにより、第２週にクライマックスに達する薬剤放出が可能となる。上記内側の層中に含まれるタキソールの薬剤の放出は、第４週にクライマックスに達し得、その後、安定的になる。
【００５２】
要約すると、本発明のステントは、移植された後に制御可能な方法で上記薬剤を放出し得、上記キャリアは、非常に良好に分解され吸収され得る。上記最小内腔径および内膜過形成の平均領域の結果もまた、本発明のステントが再狭窄および後期の血栓症を安全に、かつ、有効に防止し得、このことが上記臨床の要求に十分に見合うことを明示する。本発明の薬剤被覆ステントは、以下の優れた長所を有する。
【００５３】
１．上記用いられる非対称性のコーティングは、血管内皮の再生的な修復を促進する；
２．上記各層において異なる薬剤濃度を有する多層構造のコーティングは、薬剤の制御可能な放出を可能にして、臨床の要望を満足させる。
３．薄い層で一度にコーティングを完了することにより、キャリアの用量を低減し得、上記キャリアに起因する血管の炎症を減少させ得る。
４．極めて有効なドセタキセルの使用は、上記投薬量および上記コーティング厚みを低減することによって副作用を減少させ得る。
５．上記薬剤キャリアは、生分解性材料から作られる。したがって、分解周期および薬剤放出率が、キャリアとしての上記コポリマーの構成要素の比および分子量を調整することにより管理され得、そのため、上記薬剤放出が制御され得る。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の薬剤被覆ステントは、従来のコーティング技術のさらなる発展である。
１．極めて有効な薬剤、特にドセタキセル、の使用は、最薄のコーティングを可能にし、そのために、血管の炎症が低減される。
２．上記キャリアとして使用される材料は生分解性であり、インビボで適用することを認可されており、上記薬剤が完全に放出された後速やかに消失し得る。
３．上記薬剤放出は、コーティング方式を変更することにより管理されて、制御された薬剤放出に対する臨床の要求を満足させる。
４．上記用いられる非対称性のコーティングは、血管内皮の再生的な修復を促進する。
５．血管再狭窄が有効に防止されて、後期の血栓症の発生を低減し得る。
６．本発明のステントは、合理的な構造を備えた薬剤被覆冠状動脈ステントである。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月29日(2010.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面が剥き出しのステントと薬剤およびキャリアからなるコーティングとを含み、該コーティングが該表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートされ、該コーティングが多層構造であり、該コーティング中の薬剤濃度が外側の層から内側の層へ向かって順に増大することを特徴とする、非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステントであって、
該コーティング中に使用される該キャリアが、５０，０００〜２００，０００の分子量を有し、２５〜８０ｍｏｌ％のポリラクチド含有量を有するランダム（ラクチド‐グリコリド）コポリマーであることを特徴とする、冠状動脈ステント。
【請求項２】
前記コーティング中に使用される前記薬剤が、タキソール、ラパマイシン、ヘパリン、ドセタキセル、およびその組み合わせから選択される１つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記コーティング中に使用される前記薬剤が、ドセタキセル、あるいは、ドセタキセルとタキソール、ラパマイシンおよびヘパリンから選択される１つ以上との組み合わせであることを特徴とする、請求項１または２に記載のステント。
【請求項４】
前記ステントの薬剤コーティング中に使用されるドセタキセルの濃度が、０．０１〜１μｇ／ｍｍ２の範囲内である、請求項２または３に記載のステント。
【請求項５】
前記コーティングが、前記内側の層中に１〜５０％の薬剤濃度、および前記外側の層中に０〜５０％の薬剤濃度を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記コーティングの異なる層中に使用される前記薬剤が同一または異なっていることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
薬剤とキャリアとを含む多層構造のコーティングを、表面が剥き出しのステントの外壁表面にコートすること含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の非対称性の薬剤放出が制御されたコーティングを有する冠状動脈ステントを製造する方法。
【請求項８】
以下の行為を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法：
前記薬剤キャリアを溶媒中に均一に溶解すること、
得られた溶液をいくつかの部分に分割し、次いで、前記薬剤をそれぞれに添加すること、
得られた混合物を前記薬剤が溶解するまで攪拌し、該混合物をろ過して、種々の薬剤溶液を得ること、
該種々の薬剤溶液を表面が剥き出しのステントの外壁表面に層毎にコートすること、
該溶媒を空気中に揮発させ、次いで、該溶媒を真空中、室温で４８時間除去すること、および
エチレンオキシドで殺菌すること。
【国際調査報告】
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