(57)【要約】  耳鳴、聴力障害または耳鳴りおよび聴力障害の治療薬の製造における、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたＮＫ１受容体アンタゴニストの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳鳴、聴力障害または耳鳴と聴力障害の治療薬の製造における、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたＮＫ１受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
ＮＫ１受容体が、式（Ｉ）：
【化１】
2010506884.tif 000008
［式中、
Ｒは、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基を表し；あるいはＲ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合する窒素および炭素原子と一緒に５〜６員複素環基を表し；
Ｒ３は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基を表し；
Ｒ４は、水素、（ＣＨ２）ｑＲ７または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＯＲ６基を表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、または１から３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９を表し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素または、ヒドロキシもしくはアミノによって適宜置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル基を表すか、または
Ｒ１０はＲ２と一緒にＣ３〜７シクロアルキル基を表し；
ｍは、ゼロまたは１から３の整数であり；ｎは、ゼロまたは１から３の整数であり；ｐおよびｒは、独立してゼロまたは１から４の整数であり；ｑは、１から４の整数である；
但し、Ｒ１およびＲ２が、それらがそれぞれ結合する窒素および炭素原子と一緒に５〜６員複素環基を表す場合、ｉ）ｍは１または２であって；ｉｉ）ｍが１の時、Ｒはフッ素ではなく、ｉｉｉ）ｍが２の時、２つの置換基Ｒは両方ともにフッ素であることはない］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容されるその塩または溶媒和物である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ＮＫ１受容体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2010506884.tif 000009
［式中、
Ｒは、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチル基を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し；
ｍは、ゼロまたは１から３の整数であり；
ｎは、１から３の整数である］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＮＫ１受容体が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010506884.tif 000010
［式中：
Ｒは、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２またはＲ３は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ｒ６は水素であり、Ｒ７は式（Ｗ）
【化４】
2010506884.tif 000011
の基であるか、あるいはＲ６は式（Ｗ）の基であり、Ｒ７は水素であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ５またはＯを表し；
Ｙは窒素を表し、ＺはＣＨであり、あるいはＹはＣＨを表し、Ｚは窒素であり；
ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑを表すが、Ｙが窒素でありＺがＣＨである場合、ＡはＳ（Ｏ）ｑではなく；
ｍは、ゼロまたは１から３の整数であり；
ｎは、１から３の整数であり；
ｐおよびｑは、独立して１から２の整数である］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
ＮＫ１受容体が、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項６】
ＳＳＲＩがパロキセチンである、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
耳鳴、聴覚障害、または耳鳴と聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８】
耳鳴、聴覚障害、または耳鳴と聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
耳鳴、聴覚障害、または耳鳴と聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、耳鳴および／または聴力障害の治療におけるＮＫ１受容体アンタゴニスト単独での、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせた新しい使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サブスタンスＰは、神経伝達物質および神経調節物質として機能する短鎖ポリペプチドである。それは、タキキニン神経ペプチドファミリーに属する。中枢神経系で、サブスタンスＰは、感情障害、不安、ストレス、増強、神経形成、呼吸律動、神経毒性、悪心／嘔吐および疼痛の調節と関連付けられている。サブスタンスＰの内因性受容体は、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１受容体）である。急性および遅延型の化学療法誘発性の悪心嘔吐の予防、ならびに手術後の悪心嘔吐の予防で使用するために市販されているアプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（商標））を含め、多くのＮＫ１受容体アンタゴニストが公知である。ＮＫ１受容体アンタゴニストの他の可能性のある用途には、不安およびうつ病、疼痛、炎症性疾患、過敏性膀胱、アレルギー性障害、ＣＮＳ障害、皮膚障害、咳ならびに胃腸障害の治療が含まれる。
【０００３】
選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、うつ病、不安および恐慌性障害、ならびに人格異常の治療で用いられる抗抑うつ剤のクラスである。それらはシナプス前裂への神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）の再取込みの阻害を通して作用し、シナプス間隙内のセロトニンレベルを増加させる。シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチンおよびフルボキサミンを含む、いくつかの市販ＳＳＲＩ剤がある。
【０００４】
米国特許第６１１７８５５号は、うつ病および／または不安の治療または予防のための医薬品の製造のために、抗抑うつ剤または抗不安薬と一緒に用いるＣＮＳ浸透剤ＮＫ１受容体アンタゴニストの使用を記載する。
【０００５】
国際公開２００４／０９１６２４（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ社）は、パロキセチンまたは生理的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたはその生理的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む治療的な組合せ、前記組合せを含む医薬組成物、ならびにうつ病および／または不安の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００６】
国際公開２００４／００４１２２（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ社）は、パロキセチンまたは生理的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、４−（Ｓ）−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物とを含む治療的な組合せ、前記組合せを含む医薬組成物、ならびにうつ病および／または不安の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００７】
国際公開２００４／０９１６１５（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ社）は、パロキセチンまたは生理的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物とを含む治療的な組合せ、前記組合せを含む医薬組成物、ならびにうつ病および／または不安の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００８】
耳鳴りとも呼ばれる耳鳴は、「その所有者の頭で非自発的に起こる音の意識的な発現」と定義されている。この症状は一般集団の約１０〜１５％で起こり、０．５〜１％では重度の障害レベルに到達する。耳鳴は、複数の病因による症状である。それは感音性聴力損失と通常関連するが、聴覚路内の多くのイグニションポイントで起こり得る。耳鳴は、内部生成の音の経験として、そのピッチ、音の大きさ、音色および関連する窮迫で特徴付けることができる。厄介な耳鳴を有する対象の約４０％は、大多数の個体には煩わしくない日常生活音に対しても、聴覚過敏、厄介な敏感性および窮迫を起こす。
【０００９】
現在の治療はカウンセリングに基づく療法を利用し、その効力は比較試験を用いて判定するのが困難である。耳鳴生成機構にかかわる不確実性は、有効な治療の考案を困難にする。最も一貫しているが一時的な薬理効果がリドカインの静脈内注入によって生成され、最高６０％の対象が耳鳴の部分的または完全な阻止で応答する。ベンゾジアゼピン、ＧＡＢＡ作動薬または三環系抗うつ薬を長期投与した場合に、ある程度の改善の証拠が報告される。ＳＳＲＩで８〜１２週間治療した後にささやかな効果が報告されており、これには高用量パロキセチン（最高５０ｍｇ／日）が含まれる。しかし、聴力障害と関連する耳鳴は、療法に関する限り、重要な必要が満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６１１７８５５号
【特許文献２】国際公開２００４／０９１６２４
【特許文献３】国際公開２００４／００４１２２
【特許文献４】国際公開２００４／０９１６１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
聴力障害および聴覚処理の問題はいかなる年齢でも起こり得るが、特に成人または高齢者で起こる。Ｒｏｙａｌ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｅａｆ  Ｐｅｏｐｌｅ（ＲＮＩＤ）によると、英国には難聴または耳が遠い者が約９，０００，０００人いる。彼らのほとんどは、年齢の上昇に従い徐々に聴力を失った（老人性難聴）。６０歳を超える者の半分を超える人々は、耳が遠いか難聴である。成人の聴力障害の最も一般的な原因の１つは、音響性外傷に関連する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明が提供する解決策は、耳鳴および／または聴力障害の治療のための、ＮＫ１受容体アンタゴニストの単独での使用、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせた使用である。
【００１３】
したがって、第一の態様では、本発明は、耳鳴の治療のための医薬品の製造における、ＮＫ１受容体アンタゴニストの単独での使用、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせた使用を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療のための医薬品の製造における、ＮＫ１受容体アンタゴニストの単独での使用、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせた使用を提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療のための医薬品の製造における、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたＮＫ１受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、耳鳴を起こしている対象を治療する方法であって、前記対象にＮＫ１受容体アンタゴニスト単独の、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害を起こしている対象を治療する方法であって、前記対象にＮＫ１受容体アンタゴニスト単独の、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害または耳鳴および聴覚障害を起こしている対象を治療する方法であって、前記対象に選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたＮＫ１受容体アンタゴニストの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト単独、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたものを提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト単独、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたものを提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたＮＫ１受容体アンタゴニストを提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト単独、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたものを含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、ＮＫ１受容体アンタゴニスト単独、または選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたものを含む医薬製剤を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせたＮＫ１受容体アンタゴニストを含む医薬製剤を提供する。
【００２５】
さらなる態様では、本発明で用いるためのＮＫ１受容体アンタゴニストには、その開示が参照により本明細書に組み込まれている以下の特許明細書に一般的に、および具体的に開示されているものが含まれる。
米国特許明細書第４８３９４６５号、同第５３３８８４５号、同第５５９４０２２号、同第６１６９０９７号、同第６１９７７７２号、同第６２２２０３８号、同第６２０４２６５号、同第６３２９３９２号、同第６３１６４４５号、同第２００１０３９２８６号、同第２００１０３４３４３号、同第２００１０２９２９７号、同第２００２１９３４０２号、同第２００２１４７２１２号、同第２００２１４７２０７号、同第２００２１４３００３号および同第２００２０２２６２４号；ならびに欧州特許明細書第２８４９４２号、同第３２７００９号、同第３３３１７４号、同第３３６２３０号、同第３６０３９０号、同第３９４９８９号、同第４２８４３４号、同第４２９３６６号、同第４３６３３４号、同第４４３１３２号、同第４４６７０６号、同第４８２５３９号、同第４８４７１９号、同第４９９３１３号、同第５１２９０１号、同第５１２９０２号、同第５１４２７３号、同第５１４２７５号、同第５１７５８９号、同第５２０５５５号、同第５２２８０８号、同第５２５３６０号、同第５２８４９５号、同第５３２４５６号、同第５３３２８０号、同第５７７３９４号、同第５９１０４０号、同第６１５７５１号、同第６８４２５７号、同第１１７６１４４号、同第１１１０９５８号、同第１１７６１４４号、同第１１７２１０６号、同第１１０３５４５号、および同第１２５６５７８号；ならびに国際特許公開第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０２７４５号、同第９１／１２２６６号、同第９１／１８０１６号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６０号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／２６７３５号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１８１２４号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２８３８９号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３２６号、同第９６／３２３８６号、同第９６／３４８５７号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０２８２４号、同第９７／０５１１０号、同第９７／０８１６６号、同第９７／１３５１４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１６４４０号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１９０７４号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号、同第９７／２１７０２号、同第９７／２２５９７号、同第９７／２２６０４号、同第９７／２３４５５号、同第９７／２４３２４号、同第９７／２４３５０号、同第９７／２５３２２号、同第９７／２５９８８号、同第９７／２７１８５号、同第９７／３０９８９号、同第９７／３０９９０号、同第９７／３０９９１号、同第９７／３２８６５号、同第９７／３８６９２号、同第９７／４４０３５号、同第９７／４９３９３号、同第９７／４９７１０号、同第９８／０２１５８号、同第９８／０４５６１号、同第９８／０７６９４号、同第９８／０７７２２号、同第９８／０８８２６号、同第９８／１３３６９号、同第９８／１７２７６号、同第９８／１８７６１号、同第９８／１８７８５号、同第９８／１８７８８号、同第９８／２００１０号、同第９８／２４４３８号、同第９８／２４４３９号、同第９８／２４４４０号、同第９８／２４４４１号、同第９８／２４４４２号、同第９８／２４４４２号、同第９８／２４４４３号、同第９８／２４４４４号、同第９８／２４４４５号、同第９８／２４４４６号、同第９８／２４４４７号、同第９８／２８２９７号、同第９８／４３６３９号、同第９８／４５２６２号、同第９８／４９１７０号、同第９８／５４１８７号、同第９８／５７９５４号、同第９８／５７９７２号、同第９９／００３８８号、同第９９／０１４４４号、同第９９／０１４５１号、同第９９／０７６７７号、同第９９／０７６８１号、同第９９／０９９８７号、同第９９／２１８２３号、同第９９／２４４２３号、同第９９／２５３６４号、同第９９／２６９２４号、同第９９／２７９３８号、同第９９／３６４２４号、同第９９／５２９０３号、同第９９／５９５８３号、同第９９／５９９７２号、同第９９／６２８９３号、同第９９／６２９００号、同第９９／６４０００号、同第００／０２８５９号、同第００／０６５４４号、同第００／０６５７１号、同第００／０６５７２号、同第００／０６５７８号、同第００／０６５８０号、同第００／１５６２１号、同第００／２０００３号、同第００／２１５１２号、同第００／２１５６４号、同第００／２３０６１号、同第００／２３０６２号、同第００／２３０６６号、同第００／２３０７２号、同第００／２０３８９号、同第００／２５７４５号、同第００／２６２１４号、同第００／２６２１５号、同第００／３４２４３号、同第００／３４２７４号、同第００／３９１１４号、同第００／４７５６２号、同第０１／７７０６９号、同第０１／２５２３３号、同第０１／３０３４８号、同第０１／８７８６６号、同第０１／９４３４６号、同第０１／９００８３号、同第０１／８７８３８号、同第０１／８５７３２号、同第０１／７７１００号、同第０１／７７０８９号、同第０１／７７０６９号、同第０１／４６１７６号、同第０１／４６１６７号、同第０１／４４２００号、同第０１／３２６２５号、同第０１／２９０２７号、同第０１／２５２１９号、同第０２／３２８６５号、同第０２／００６３１号、同第０２／８１４６１号、同第０２／９２６０４号、同第０２／３８５７５号、同第０２／５７２５０号、同第０２／２２５７４号、同第０２／７４７７１号、同第０２／２６７１０号、同第０２／２８８５３号、同第０２／１０２３７２号、同第０２／８５４５８号、同第０２／８１４５７号、同第０２／７４７７１号、同第０２／６２７８４号、同第０２／６０８９８号、同第０２／６０８７５号、同第０２／５１８４８号、同第０２／５１８０７号、同第０２／４２２８０号、同第０２／３４６９９号、同第０２／３２８６７号、同第０２／３２８６６号、同第０２／２６７２４号、同第０２／２４６７３号、同第０２／２４６２９号、同第０２／１８３４６号、同第０２／１６３４４号、同第０２／１６３４３号、同第０２／１６３２４号、同第０２／１２１６８号、同第０２／０８２３２号および同第０２／０６２３６号；ならびに英国特許明細書第２２１６５２９号、同第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号および同第２３０２６８９号；ならびに日本国特許明細書第６０４０９９５号。
【００２６】
さらなる態様では、本発明で用いるためのＮＫ１受容体アンタゴニストは、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（商標））、ネツピタント（Ｒ−１１２４）、フォサプレピタント（ＭＫ−０５１７）、ＳＳＲ−２４０６００、シゾリルチン、ＡＶ  ６０８、ＴＡ−５５３８、Ｅ  ６０３９およびベシル酸ノルピタンチウム（ＳＲ  １４０３３３）からなる群から選択される。
【００２７】
さらなる態様では、本発明で用いるためのＮＫ１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2010506884.tif 000002
［式中：
Ｒは、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基を表し；あるいはＲ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合する窒素および炭素原子と一緒に５〜６員複素環基を表し；
Ｒ３は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基を表し；
Ｒ４は、水素、（ＣＨ２）ｑＲ７または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＯＲ６基を表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、または１から３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９を表し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素または、ヒドロキシもしくはアミノによって適宜置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル基を表し、または、
Ｒ１０はＲ２と一緒にＣ３〜７シクロアルキル基を表し；
ｍは、ゼロまたは１から３の整数であり；ｎは、ゼロまたは１から３の整数であり；ｐおよびｒは、独立してゼロまたは１から４の整数であり；ｑは、１から４の整数であり；但し、Ｒ１およびＲ２が、それらがそれぞれ結合する窒素および炭素原子と一緒に５〜６員複素環基を表す場合、ｉ）ｍは１または２であって；ｉｉ）ｍが１の時、Ｒはフッ素ではなく、ｉｉｉ）ｍが２の時、２つの置換基Ｒが両方ともにフッ素であることはない］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、２００１年４月１２日に公開された国際公開０１／２５２１９に記載されている。この参考文献の開示は、本明細書に完全に組み込まれる。式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、国際公開０１／２５２１９に記載の任意の方法によって調製することができる。
【００３０】
さらなる態様では、本発明で用いるためのＮＫ１受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）：
【００３１】
【化２】
2010506884.tif 000003
［式中：
Ｒは、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキル基を表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチル基を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ６を表し、
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し；
ｍは、ゼロまたは１から３の整数であり；
ｎは、１から３の整数である］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、２００２年４月２５日に公開された国際公開０２／３２８６７に記載されている。この参考文献の開示は、本明細書に完全に組み込まれる。式（ＩＩ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、国際公開０２／３２８６７に記載の任意の方法によって調製することができる。
【００３３】
さらなる態様では、本発明で用いるためのＮＫ１受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化３】
2010506884.tif 000004
［式中：
Ｒは、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２またはＲ３は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ｒ６は水素であり、Ｒ７は式（Ｗ）：
【００３５】
【化４】
2010506884.tif 000005
の基であるか、あるいはＲ６は式（Ｗ）の基であり、Ｒ７は水素であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ５またはＯを表し；
Ｙは窒素を表し、ＺはＣＨであり、あるいはＹはＣＨを表し、Ｚは窒素であり；
ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑを表すが、Ｙが窒素でありＺがＣＨである場合、ＡはＳ（Ｏ）ｑではなく；
ｍは、ゼロまたは１から３の整数であり；
ｎは、１から３の整数であり；
ｐおよびｑは、独立して１から２の整数である］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、２００３年８月１４日に公開された国際公開０３／０６６６３５に記載されている。この参考文献の開示は、本明細書に完全に組み込まれる。式（ＩＩＩ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、国際公開０３／０６６６３５に記載の任意の方法によって調製することができる。
【００３７】
さらなる態様では、本発明で用いるためのＮＫ１受容体アンタゴニストは、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００３８】
本明細書で先に言及した薬学的に許容される塩および溶媒和物には、薬学的に許容される有機もしくは無機の酸と形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が含まれる。
【００３９】
溶媒和物は、例えば、水和物であることができる。
【００４０】
本発明のさらなる態様では、ＳＳＲＩは、参照により本明細書に組み込まれているＷｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８、３３７〜３４４（１９９３）に提示されている標準の薬理学的アッセイを用いて判定される、選択的セロトニン再取込み阻害薬として機能する化合物である。多くの化合物がそのような活性を有し、間違いなくより多くのものが将来同定される。本発明の実施では、上記Ｗｏｎｇによって記載されているプロトコルにおいて、約１０００ｎＭ以下の５０％有効濃度を示す再取込み阻害薬を含むものとする。
【００４１】
本発明のさらなる態様では、本発明の選択的セロトニン再取込み阻害薬には、それらに限定されないが以下のものが含まれる。
【００４２】
フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン、本剤は塩酸塩の形で、およびその２つの鏡像異性体のラセミ混合物として市販される。米国特許第４，３１４，０８１号は、この化合物に対する初期の参照を提供する。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１、１４１２（１９８８）は、フルオキセチンのＲおよびＳ鏡像異性体の分離を教示し、セロトニン吸収阻害剤としてのそれらの活性が互いに類似していることを示した。本文書では、用語「フルオキセチン」は、任意の酸付加塩または遊離の塩基を意味し、ラセミ混合物またはＲおよびＳ鏡像異性体のいずれかを含む。
【００４３】
シタロプラム、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４-フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラン−アクスカルボニトリル（ａｑｓｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）、本剤はセロトニン再取込み阻害薬として米国特許第４，１３６、１９３号に開示されている。その薬理は、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１、１５３（１９７７）に開示され、うつ病におけるその臨床上の有効性の報告は、Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２、２２５（１９８７）、およびＴｉｍｍｅｒｍａｎら、同上、２３９で見ることができる。
【００４４】
フルボキサミン、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ペンタノン−Ｏ−（２−アミノエチル）−オキシム、本薬剤は米国特許第４，０８５，２２５号に教示されている。本薬剤についての学術記事は、Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０、５０５（１９７７）；およびＤｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４、２４９（１９８２）；およびＢｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ  ３２、３１３（１９８６）に発表されている。
【００４５】
パロキセチン、トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、本薬剤は米国特許第３，９１２，７４３号および第４，００７，１９６号で見ることができる。本薬剤の活性の報告は、Ｌａｓｓｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７、３５１（１９７８）；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９、７０５（１９８５）；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１、２４９（１９８５）；およびＢａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３、３１（１９８５）にある。本明細書で用いる用語「パロキセチン」は、生理的に許容される任意のその塩または溶媒和物を含む。詳細には、パロキセチンの生理的に許容される塩または溶媒和物には、それらに限定されないが、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン半水塩、塩酸パロキセチン無水物、パロキセチンメシレートおよびそれらの全ての多型形態が含まれる。
【００４６】
セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、抗抑うつ剤として市販されているセロトニン再取込み阻害薬である。それは、米国特許第４，５３６，５１８号に開示されている。
【００４７】
本発明で用いる化合物に関連して上で指摘した米国特許の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
さらなる態様では、本発明に用いるＳＳＲＩはパロキセチンである。
【００４９】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴の治療薬の製造における、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の単独での使用、またはパロキセチンと組み合わせた使用を提供する。
【００５０】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の単独での使用、またはパロキセチンと組み合わせた使用を提供する。
【００５１】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００５３】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせたベスチピタントの使用を提供する。
【００５４】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴の対象を治療する方法であって、前記対象に、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の対象を治療する方法であって、前記対象に、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の対象を治療する方法であって、前記対象に、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを提供する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを提供する。
【００５９】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを含む医薬製剤を提供する。
【００６２】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤を提供する。
【００６３】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴の治療薬の製造における、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の単独での使用、またはパロキセチンと組み合わせた使用を提供する。
【００６４】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の単独での使用、またはパロキセチンと組み合わせた使用を提供する。
【００６５】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせたカソピタントの使用を提供する。
【００６７】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴の対象を治療する方法であって、前記対象に、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の対象を治療する方法であって、前記対象に、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の対象を治療する方法であって、前記対象に、パロキセチンと組み合わせた４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを提供する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを提供する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、パロキセチンと組み合わせた４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを含む医薬製剤を提供する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、パロキセチンと組み合わせた４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤を提供する。
【００７６】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴の治療薬の製造における、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の単独での使用、またはパロキセチンと組み合わせた使用を提供する。
【００７７】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の単独での使用、またはパロキセチンと組み合わせた使用を提供する。
【００７８】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７９】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療薬の製造における、パロキセチンと組み合わせたオルベピタントの使用を提供する。
【００８０】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴の対象を治療する方法であって、前記対象に、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
さらなる態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の対象を治療する方法であって、前記対象に、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
さらなる態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の対象を治療する方法であって、前記対象に、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを提供する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、耳鳴の治療で使用するための、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物単独、またはパロキセチンと組み合わせたものを含む医薬製剤を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、耳鳴、聴覚障害、または耳鳴および聴覚障害の治療で使用するための、パロキセチンと組み合わせた２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤を提供する。
【００８９】
本発明の補助療法は、ＮＫ１受容体アンタゴニストをＳＳＲＩと一緒に、体内でのそれら化合物の有効レベルを同時に提供する任意の方法で投与することによって実施される。その組合せの化合物を、同じか別々の剤形で同時に、または逐次的に投与することができることは理解されよう。その組合せの化合物、または生理的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、同時に提供されるか逐次的に提供されるかにかかわらず、個々に、または多重的に、またはそれらの任意の組合せで投与することができることも理解されよう。
【００９０】
本発明による組合せにおけるＳＳＲＩに対するＮＫ１受容体アンタゴニストの比は、例えば、１：１５から１０：１（遊離塩基の重量によって測定）であることができる。別の態様では、その比は１：４から４：１（遊離塩基の重量によって測定）であることができる。さらなる態様では、その比は１：４から１：１（遊離塩基の重量によって測定）であることができる。
【００９１】
耳鳴の治療法として有効であるために必要とされる本発明による組合せの量は、当然異なることができ、究極的には医師の裁量内にある。考慮因子には、投与経路および製剤の性質、対象哺乳動物の体重、年齢および一般状態、ならびに治療する状態の性質および重症度が含まれる。
【００９２】
特に明記しない限り、有効成分の全ての重量は、薬剤自体に換算して計算される。好ましくは所望の用量は、１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６個またはそれ以上の分割用量で提供することができる。
【００９３】
組合せの有効成分を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが好ましい。本発明による医薬製剤は、本発明による組合せを、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、および所望により他の治療剤と一緒に含む。担体（複数可）はその処方の他の成分と適合するという意味において許容されるものでなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。組合せの個々の成分が別々に投与される場合、一般にそれらは、それぞれ医薬製剤として提供される。製剤への以下の言及は、特に明記しない限り、組合せかその成分を含む製剤を指す。
【００９４】
耳鳴の治療で用いるＮＫ１受容体アンタゴニストおよびＳＳＲＩの組合せは、単一剤形の医薬製剤として都合よく提供することができる。したがって、両化合物を組み込む医薬製剤は、本発明の重要な実施形態である。そのような製剤は、薬学的に許容される、例えば経口的に使える医薬製剤である、任意の物理的形態をとることができる。そのような補助的医薬製剤は各化合物の有効量を含み、その有効量は投与する化合物の日用量に関係する。各補助的投薬単位は全ての化合物の日用量を含むことができ、または、日用量の一部分、例えば用量の３分の１を含むことができる。あるいは各投薬単位は、化合物の１つの全体の用量および他の化合物の用量の一部分を含むことができる。このような場合、患者は組合せ投薬単位の１つ、および他の化合物だけを含む１つまたは複数の単位を毎日摂取する。各投薬単位に含まれる各薬剤の量は、療法のために選択される薬剤の素性によって決めることができる。
【００９５】
本発明に用いるＮＫ１受容体アンタゴニストおよびＳＳＲＩの製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口内および舌下を含む）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適するものが含まれる。製剤は単位剤形で都合よく提供することができ、また薬学の分野で公知である任意の方法で調製することができる。そのような方法は本発明のさらなる特徴を現し、有効成分を１つまたは複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液状担体または微粉固体担体またはその両方と一様にかつ緊密に組み合わせ、次に、必要に応じて生成物を形づくることによって調製される。
【００９６】
経口投与に適する本発明の製剤は、例えば各々有効成分の所定量を含んでいるカプセル、カプレット、カシェ剤もしくは錠剤などの別々の単位として；粉末もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または、水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして提供することができる。有効成分はボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００９７】
錠剤は圧縮または成形により、所望により１つまたは複数の副成分と製造することができる。圧縮錠剤は、適する機械で粉体または顆粒のような易流動性の形態の有効成分を、所望により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を混ぜ合わせて圧縮することにより、調製することができる。成形錠剤は、不活性の液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適する機械で成形することによって作ることができる。錠剤は、所望によりコーティングするか切れ目を入れることができ、また、所望の放出プロフィールを提供するために例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、錠剤中の有効成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化することができる。錠剤は、胃以外の腸管の部分で放出を提供するために、所望により腸溶コーティングで提供することができる。
【００９８】
口内の局所投与に適する製剤には、有効成分を口当たりの良い基材、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカンタの中に含むロゼンジ；有効成分を不活性の基材、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアの中に含むトローチ；ならびに有効成分を適する液状担体中に含むうがい薬が含まれる。直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはポリエチレングリコールを含む、適する基材を有する坐薬として提供することができる。
【００９９】
局所投与は、経皮イオン泳動装置によってもよい。
【０１００】
膣投与に適する製剤は、有効成分に加えて、適当であることが当技術分野で知られている担体などを含む錠剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１０１】
担体が固体である直腸投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐薬として提供される。適する担体には、カカオバター、および当技術分野で通常用いられるその他の材料が含まれる。坐薬は、活性組合せと軟化または溶融させた担体との混和、続いて、型内での冷凍および成形によって都合よく形成することができる。
【０１０２】
非経口投与に適する製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、および製剤を予定レシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の等張無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液；ならびに化合物の標的を血液成分または１つもしくは複数の器官にするように設計されているリポソームまたは他の微粒子系が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の密封容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができ、また、無菌の液状担体、例えば注射用水を使用直前に加えるだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存することができる。即席の注射液および懸濁液は、前に記載した種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０３】
上で特記された成分に加えて、本発明の製剤は、当の製剤の種類を顧慮して当技術分野で慣用される他の剤を含むことができることを理解するべきであり、例えば、経口投与に適するものは、甘味剤、増粘剤および着香剤のようなさらなる剤を含むことができる。
【０１０４】
２つの有効成分を含む本発明の医薬製剤は、医薬品工業で公知である従来の技術によって調製することができる。したがって、例えばパロキセチンおよび２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドまたは生理的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、各有効成分の製剤について別々に上で記載したものなどの、適する賦形剤と一緒に混和することができる。錠剤は、例えばそのような混合物の直接圧縮によって、または他の従来の方法を用いて調製することができる。二重層錠剤は、従来の手順によって調製することができる。したがって、例えば、２つの充填場所を有する好適な打錠機内で２つのブレンドは別々に圧縮される。カプセルは、適する充填機を用いて、適する賦形剤とともに混合物をゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。経口または直腸投与のための制御放出剤形は、制御放出剤形に関連する従来の方法で製剤化することができる。
【０１０５】
医薬製剤は、しばしば、単一のパッケージ、通常ブリスターパックに治療クール全体を含む、「患者パック」で患者に処方される。患者パックに含まれる、従来の処方では通常欠落している添付文書を患者が常に参照することができるという点で、患者パックは、薬剤師がバルク供給品から患者の薬剤供給品を分割する従来の処方に勝る利点を有する。添付文書の封入は、医師の指示に対する患者コンプライアンスを向上させ、したがって一般に、より高い成功率の治療に導くことが示された。
【０１０６】
本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書をその中に含む、各製剤の単一の患者パック、または複数のパックによる本発明の組合せの投与が、本発明のさらなる望ましい特徴であることが理解されよう。
【０１０７】
本発明のさらなる態様に従い、ＮＫ１受容体アンタゴニストおよびＳＳＲＩ、ならびに本発明の組合せの使用に関する指示を含む情報文書を含む多重の、例えば二重または三重のパックが提供される。
【０１０８】
実験データ
中間体１
（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル
１）無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のマグネシウム粉（６１７ｍｇ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２の下で、Ｉ２の小さな結晶を加え、続いて、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（４．０ｇ）の溶液の１０％を加えた。褐色の色が消失するまで、懸濁液を穏やかに加熱した（ヒートガン）。反応混合液を油浴で保温しながら（５０〜６０℃）、残りの臭化物溶液を滴下により加えた。添加の終了後（１５分間後）、マグネシウム粉がほとんど完全に反応するまで（２時間）、懸濁液を７０℃で撹拌した。新しい褐色の溶液を、次の工程で用いた。
２）無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＢｒ（４．４１ｇ）の溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（３．６４ｇ）の懸濁液に滴下により加えた。反応混合液を、室温で１時間撹拌した（懸濁液中に少量の白色固体を含む濃緑色の溶液）。前に調製したグリニャール溶液を次に滴下により加え（温度を＜２５℃に維持するために氷浴を用いた）、続いてメチル塩化オキサリル（１．９５ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに取り込んだ。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２×）で洗浄し、乾燥させた。固体をろ過して取り除き、溶媒を蒸発させて未精製の油を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９５：５）によって精製して、透明な油（２．４４ｇ）の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７４（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
中間体２
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
トルエン（４０ｍＬ）中の中間体１（２．０１ｇ）およびエチレンジアミン（６８４μＬ）の溶液に、室温で、Ｎ２の下で、無水のＮａ２ＳＯ４（２ｇ）を加えた。反応混合物を、６時間還流下加熱した。それを次に室温に冷却させ、ろ過した。固体を、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させ、未精製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、白色固体（１．２９ｇ）の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
中間体２ａ
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
メタノール（２４００ｍＬ）中の中間体２（１６８ｇ）の２５℃の溶液に、窒素の下で、Ｐｄ／Ｃ  １０％（４４ｇ）を加えた。反応混合液をＨ２雰囲気下に置き、２５℃で約１６時間撹拌した（それ以上水素が消費されなくなるまで撹拌し、反応をＴＬＣ、ＥＡ／ＭｅＯＨ  ９／１によって完了した）。触媒を窒素雰囲気下でろ過し、溶媒を低容量（３６０ｍＬ）まで除去し、次にメタノール（２０４０ｍＬ）および酢酸エチル（９６００ｍＬ）を加え、シリカパッド（８００ｇ）を実施した。溶出した溶液を濃縮して、標記化合物（１６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．７７（ｂｍ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；６．９２（ｔｄ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
中間体３
（＋）（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
方法Ａ
ＡｃＯＥｔ（９００ｍＬ）中の中間体２（３５ｇ）の懸濁液に、Ｌ（＋）−マンデル酸（２７．３ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間、次に３〜５℃で２時間撹拌し、ろ過し、減圧下の室温で乾燥させて未精製のＬ（＋）−マンデレート３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（３７ｇ）を得、それをＡｃＯＥｔ（３７０ｍＬ）に懸濁し、完全に可溶化するまで還流加熱し、次に室温に冷却し、さらなる２時間撹拌し、ろ過し、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体の（＋）Ｌ−マンデレート３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，６ピラジン−２−オン（３０．４ｇ）を得た。この物質（３０．４ｇ）をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）に懸濁し、ＮａＣｌで飽和させたＮａＯＨ（０．７３Ｍ、１５５ｍＬ）で処理した。次に、有機相を水（９０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＡｃＯＥｔ（９０ｍＬ）で４回カウンター抽出した。合わせた有機相（１８００ｍＬ）を１０ｇのＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色の泡の標記化合物（２５．０４ｇ）を得た。
【０１１２】
方法Ｂ
４５℃に加温した酢酸エチル（２０００ｍＬ）中の中間体２ａ（１６８ｇ）の溶液に、Ｌ（＋）−マンデル酸（１１６ｇ）および３，５−ジクロロ−サリチルアルデヒド（１０．８ｇ）を加えた。溶液を４５℃で３０分間撹拌し、次にＬ（＋）マンデレート−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オンの白色結晶（０．４ｇ）を播種した。得られた懸濁液を４５℃の窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、次に０℃でさらなる４時間撹拌し、冷却した酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次に室温の減圧下で２時間乾燥させて、白色／黄色がかった固体のＬ（＋）マンデレート−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（１２６．２２ｇ）を得、それをＤＣＭ（２７６０ｍＬ）に懸濁し、次に、塩水中のＮａＯＨ  ０．８Ｍ（塩水５３０ｍＬにＮａＯＨ  １７．３５ｇ）を加えた。次に有機相を塩水（３８０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（４×１５００ｍＬ）で４回カウンター抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して標記化合物（６０．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．７７（ｂｍ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；６．９２（ｔｄ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：ＤａｉｃｅｌからのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール８０：２０ｖ／ｖ；流速：１ｍＬ／分；検出器：ＵＶ＠２６５ｎｍ（またはより高いシグナルでは２１０ｎｍ）；溶解相：ｎ−ヘキサン／エタノール８０／２０ｖ／ｖ；
試料濃度１ｍｇ／ｍｌ；注入量：５μＬ；保持時間：２：８．４分
［α］Ｄ（溶媒ＣＨＣｌ３、ソース：Ｎａ；セル容量［ｍｌ］：１；セルパス長［ｄｍ］：１；セル温度［℃］：２０；波長［ｎｍ］：５８９；濃度試料［％  ｐ／ｖ］：１．１７）＝＋１７．９。
【０１１３】
中間体４
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジンジヒドロクロリド
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の中間体３（６０．３５ｇ）の溶液に、０〜３℃で、Ｎ２の下で、ＢＨ３−ＴＨＦ  １Ｍ／ＴＨＦ（１２２０ｍＬ）を滴下により加えた。溶液を４時間還流させ、次に０〜３℃に冷却し、メタノール（２４０ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温に加温し、次にそれを濃縮して乾燥させた。残留物をメタノール（６０３．５ｍＬ）に再溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１２０７ｍＬ）中の過剰なＨＣｌ  １Ｎを加え、混合液を２時間還流させ、次に３℃で４時間冷却させた。懸濁液をろ過して白色の固体を得、それをＥｔ２Ｏ（６０．３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（７２．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１１．０〜９．５（ｂ，４Ｈ）；７．９９〜７．１９（ｄｄ−ｍ，３Ｈ）；４．９６（ｄｄ，１Ｈ）；３．６５〜３．１５（ｍ，６Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
中間体５
（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（１１２０ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン（３００ｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３７２ｍＬ）中のメチルアミン溶液８Ｍを、Ｎ２の下で、２５℃で１５分間滴下により加えた。混合液を、Ｎ２の下で、２５℃で２４時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４を０℃で３０分間かけて少量ずつ加えた（２７．９ｇ）。第二の量のＮａＢＨ４を３０分間かけて加え（１７．１ｇ）、混合液をさらに１．５時間撹拌した。
【０１１５】
減圧下で６００ｍＬの溶媒を蒸発させることによって混合物を濃縮し、次に、それを、ＡｃＯＥｔ（１５００ｍＬ）／飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）の混合液へ徐々に注いだ。水相を、ＡｃＯＥｔ（１５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を水／塩水（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）で洗浄し、次に蒸発させて黄色の油の３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（３０５ｇ）を得た。
【０１１６】
ＥｔＯＡｃ（２３８０ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（２４５．６ｇ）の溶液に、Ｌ（＋）リンゴ酸を少量ずつ加えた（１１８ｇ）。懸濁液を２５℃で２時間、次に０℃で３時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ケークをＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、白色固体の未精製のＬ（＋）マレート３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１３５．３ｇ）を得、それを酢酸エチル（１７６０ｍＬ）に懸濁し、次に完全に溶解するまで還流加熱し、次に２５℃で冷却させた。懸濁液をろ過し、酢酸エチル（１３５ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させてＬ（＋）マレート３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１２８．５ｇ）を得た。固体を、１０容量％ＮａＯＨ（７２０ｍＬ）および酢酸エチル（６５０ｍＬ）の混合液中で撹拌した。有機相を水（７２０ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮して標記化合物（８２．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．９９（ｓ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；３．７８（ｑ，１Ｈ）；２．３４（ｓ，１Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸
ＡｃＯＥｔ（１３７．２Ｌ）中の中間体４（４．９Ｋｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（５．６３Ｌ）を加えた。混合液を０℃に冷却させ、次に、温度を０から５℃の間に維持して、ＡｃＯＥｔ（２４．５Ｌ）中のジテルブチル（ｄｉｔｅｒｂｕｔｈｙｌ）ジカーボネート（３．１３４Ｋｇ）の溶液を３５分間で加えた。懸濁液を０℃で１５分間、２０／２５℃で１時間撹拌し、次に水（３×３９．２Ｌ）で洗浄し、２４．５Ｌまで濃縮し、次に、０℃に冷却したＡｃＯＥｔ（２４．５Ｌ）中のトリホスゲン（１．９７Ｋｇ）の溶液に加えた。次に、０から８℃の温度を維持してトリエチルアミン（３．２８Ｌ）を４０分間で加えた。懸濁液を２０／２５℃で１時間および４５分間、７０℃で３０分間撹拌し、次に、ＡｃＯＥｔ（４９Ｌ）およびトリエチルアミン（２．６Ｌ）で希釈した中間体５の溶液を３０分間で加えた。混合液を、１５時間還流させた。
【０１１８】
２０／２５℃に冷却した反応混合液を、１０容量％ＮａＯＨ（３６．７５Ｌ）水溶液で処理した。有機相を４容量％ＨＣｌ（４６．５５Ｌ）および１１．５ｐ／ｐ％ＮａＣｌ（４×２４．５Ｌ）で洗浄し、次に１４．７Ｌまで濃縮し、シクロヘキサン（Ｃｉｃｌｏｈｅｘａｎｅ）（３９．２Ｌ）で希釈した。混合液を、ＣＨ/ＡｃＯＥｔ  ８５／１５（２×４９Ｌ）の混合液で２回洗浄したシリカパッド（４．９Ｋｇ）を通してろ過した。２０／２５℃に冷却した溶出相（１４．７Ｌ）に、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４９Ｌ）およびメタンスルホン酸（４．０６７Ｌ）を加えた。混合物を、１０容量％ＮａＯＨ（３１．８５Ｌ）で、次に水（４×３１．８５Ｌ）で洗浄した。有機相を９．８Ｌまで濃縮し、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４９Ｌ）を加え、溶液を５ミクロンフィルターに通してろ過し、次に９．８Ｌまで濃縮した。２０／２５℃で、ＭＴＢＥ（２９．４Ｌ）およびメタンスルホン酸（１．０９８Ｌ）を加えた。懸濁液を１０分間還流させ、２０／２５℃で１０時間、およびＯ℃で２時間撹拌した。次に、沈殿をろ過し、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４．９Ｌ）で洗浄し、２０／２５℃の減圧下で２４時間乾燥させて、白色固体の標記化合物（５．５１９Ｋｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．９９（ｂｍ，１Ｈ）；８．６６（ｂｍ，１Ｈ）；８．００（ｂｓ，１Ｈ）；７．６９（ｂｓ，２Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；５．３２（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｄｄ，１Ｈ）；３．５０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９６（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ）。
ＥＳ＋：ｍ／ｚ  ４９２［ＭＨ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ］＋
ＥＳ−：ｍ／ｚ  ５８６［Ｍ−Ｈ］−；９５［ＣＨ３ＳＯ３］−
【０１１９】
中間体６
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−４−ピリドン
窒素雰囲気下の室温で少量のヨウ素を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のマグネシウム粉（１３．２ｇ）の懸濁液に加え、次に混合液を２０分間激しく還流させた。この懸濁液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（５２．５ｍＬ）の溶液の１５％を加えた。褐色の色が消失するまで、懸濁液を激しい還流下で加熱した。臭化物溶液の残りの部分を、１時間かけて滴下により還流懸濁液に加え、次にそれをさらに１時間撹拌した。このグリニャール試薬溶液を、−２３℃で、乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４８．７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）から得られたピリジニウム塩に滴下により加えた。
【０１２０】
得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、次にそれを２０℃に暖め、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。
【０１２１】
合わせた有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で部分的に濃縮した。ＣＨ（４００ｍＬ）を２０℃で１時間かけて滴下により加え、生じた混合液を３０分間撹拌し、次にろ過して白色固体（６６ｇ）の標記化合物を得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）：１７２６および１６５５（Ｃ＝Ｏ）、１６０８（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｄ，１Ｈ）；７．３１〜７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｄｔ，１Ｈ）；５．７７（ｄ，１Ｈ）；５．３６（ｄ，１Ｈ）；５．１６（２ｄ，２Ｈ）；３．２６（ｄｄ，１Ｈ）；２．３２（ｄ，１Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４０［ＭＨ］＋。
【０１２２】
中間体７
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
方法Ａ
２−メチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（４ｇ）を、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３．８ｇ）の溶液に加え、溶液を窒素雰囲気の下で、室温で撹拌した。１時間後に、混合液を還流させながら１６時間加熱し、次に室温に放冷させた。この溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で事前に１時間還流させた、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１０．６ｇ）の還流溶液に徐々に加えた。３．５時間後、未精製の溶液を冷却し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）にとった。水相を、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣として黄色の濃い油（７．２３ｇ）を得た。未精製の混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間撹拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性化し、ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃い黄色油の標記化合物（２．５ｇ）を得た。
【０１２３】
方法Ｂ
Ｌ−セレクトリド（乾燥ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２１０ｍＬ）を、事前に窒素雰囲気下で−７２℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中の中間体６（５０ｇ）の溶液に、滴下により８０分間かけて加えた。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下により加え、溶液をＡｃＯＥｔ（３×９９４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２８４ｍＬ）および塩水（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の濃い油（９４ｇ）の１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを得、それを粗原料として用いた。
【０１２４】
この物質（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（７１０ｍＬ）に溶解し、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０．５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。スラリーを、１気圧で３０分間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、有機相を減圧下で濃縮して、黄色の油の未精製２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを得た。この物質を室温でＡｃＯＥｔ（５１８ｍＬ）に溶解し、ラセミのショウノウスルホン酸（４８．３ｇ）を加えた。混合液を室温で１８時間撹拌し、次に固体をろ過して取り除き、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１８時間乾燥させて、淡黄色の固体（６８．５ｇ）の２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン、１０−ショウノウスルホン酸塩を得た。（融点：１６７〜１６９℃−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．４３（ｂｓ，１Ｈ）；９．２３（ｂｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｂｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｍ，３Ｈ）；２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ＋ｄ，４Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｔ，１Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｓ，３Ｈ）；０．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
この物質（６８．５ｇ）をＡｃＯＥｔ（４８０ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム（２７４ｍＬ）と撹拌した。有機層を分離し、さらなる水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色から橙色の油の標記化合物（３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｄｄ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄｔ，１Ｈ）；２．７２（ｂｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｄｔ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
【０１２６】
中間体８
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンマンデル酸。
ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（２２．６ｇ）の溶液を、ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中の中間体７（３１ｇ）の溶液に加えた。次に、イソプロパノール（６１６ｍＬ）を加え、溶液を２７４ｍＬまで減圧下で濃縮した。溶液を０℃に冷却し、さらに冷たいイソプロパノール（９６ｍＬ）を加えた。厚い沈殿物を０℃で５時間窒素の下で撹拌し、次にろ過し、冷たいＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体（２０．３ｇ）の標記化合物を得た。
融点：８２〜８５℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；４．０４（ｄｄ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．４９〜２．２（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：ＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム；カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール９５：５＋１％ジエチルアミン；流速：１．３ｍｌ／分；検出：２４０／２１５ｎｍ；保持時間１２．０７分。
【０１２７】
中間体９
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸、［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（９ａ）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸、［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（９ｂ）
方法Ａ
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、事前に窒素雰囲気下で０℃に冷却した、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体７（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μL）の溶液に滴下により加えた。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μL）を加え、混合液を７０℃に１６時間加熱した。さらなる［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μL）を加え、混合液を７０℃でさらなる４時間撹拌した。次に、混合液を室温に冷却させ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）でとり、冷たい１Ｎ塩酸溶液（３×１５ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）によって精製して以下のものを得た：
１．白色の泡の中間体９ａ（２３０ｍｇ）、
２．白色の泡の中間体９ｂ（２３１ｍｇ）。
【０１２８】
中間体９ａ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｂｓ，１Ｈ）；７．７７（ｂｓ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｔ，１Ｈ）；５．１４（ｑ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０１２９】
中間体９ｂ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９６（ｂｓ，１Ｈ）；７．７５（ｂｓ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄｔ，１Ｈ）；５．２９（ｑ，１Ｈ）；５．２４（ｔ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【０１３０】
中間体９ａ
方法Ｂ
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３２４ｍＬ）を、ＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中の中間体８（２１．６ｇ）の溶液に加え、生じた混合液を１５分間激しく撹拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の油の２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを得、それをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１１４ｍＬ）で処理した。０℃から８℃に温度を維持しながら、得られた溶液を、事前に窒素雰囲気下で０℃に冷却したＡｃＯＥｔ（６４ｍＬ）中のトリホスゲン（８ｇ）の溶液に４０分かけて滴下により加えた。０℃で１時間および２０℃で３時間撹拌した後に、［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸（２９．７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合液に加え、次に、それを１６時間還流加熱した。溶液を、１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４×１５０ｍＬ）、水（３×１８０ｍＬ）および塩水（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをシリカパッド（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）に通して精製し、褐色の濃い油の標記化合物（２１．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９７〜７．７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｔｄ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｑ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例２
４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸、［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドメタンスルホン酸
アセトニトリル（１７７ｍＬ）中の中間体９ａ（７．７ｇ）の溶液をアセトニトリル（１７．７ｍＬ）中の１−アセチル−ピペラジン（３．９ｇ）の溶液に加え、続いて、窒素雰囲気下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．４ｇ）を加えた。
【０１３２】
反応混合液を室温で２４時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（２３．１ｍＬ）および水（６１．６ｍＬ）でクエンチした。生じた溶液を減圧下で濃縮し、次にＡｃＯＥｔ（２０８ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２×７７ｍＬ）で逆抽出した。収集した有機相を塩水（２×１１８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、シン（ｓｙｎ）およびアンチ（ａｎｔｉ）ジアステレオマー（ほぼ１：１）の未精製混合物を白色の泡（９．５ｇ）として得た。
【０１３３】
ＴＨＦ（８５．４ｍＬ）中のこの中間体の溶液を、ＴＨＦ（６．１ｍＬ）中のメタンスルホン酸溶液（０．８９０ｍＬ）に室温で加えた。播種の後、所望のシンジアステレオマーが沈殿し始めた。生じた懸濁液を０℃で３時間撹拌し、次に窒素雰囲気下でろ過した。生じたケークを冷たいＴＨＦ（１５．４ｍＬ）で洗浄し、減圧下の＋２０℃で４８時間乾燥させ、白色の固体（４．４４ｇ）の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．５２（ｂｓ，１Ｈ）；７．９９（ｂｓ，１Ｈ）；７．６８（ｂｓ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；５．３１（ｑ，１Ｈ）；４．４５（ｂｄ，１Ｈ）；４．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９（ｂｄ，１Ｈ）；３．６５〜３．２５（ｂｍ，５Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；２．８８〜２．７９（ｍ＋ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．１３〜２．０９（ｂｄ＋ｂｄ，２Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）；１．８９〜１．７３（ｍ＋ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ）。
融点２４３．０℃。
化合物は、結晶形で単離される。
【０１３４】
中間体１０
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−４−ピリドン
窒素雰囲気下の室温で少量のヨウ素を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のマグネシウム粉（１３．２ｇ）の懸濁液に加え、次に混合液を２０分間激しく還流させた。この懸濁液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（５２．５ｍＬ）の溶液の１５％を加えた。褐色の色が消失するまで、懸濁液を激しい還流下で加熱した。臭化物溶液の残りの部分を、１時間かけて滴下により還流懸濁液に加え、次にそれをさらに１時間撹拌した。次にこのグリニャール試薬溶液を、−２３℃で、乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（４８．７ｍＬ）および４−メトキシピリジン（２５ｍＬ）から得られたピリジニウム塩に滴下により加えた。
【０１３５】
得られた溶液を、−２０℃で１時間撹拌し、次にそれを２０℃に暖め、１０％塩酸溶液（５６０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。
【０１３６】
合わせた有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍＬ）および塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で部分的に濃縮した。ＣＨ（４００ｍＬ）を２０℃で１時間かけて滴下により加え、生じた混合液を３０分間撹拌し、次にろ過して白色固体（６６ｇ）の標記化合物を得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）：１７２６および１６５５（Ｃ＝Ｏ）、１６０８（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｄ，１Ｈ）；７．３１〜７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｄｔ，１Ｈ）；５．７７（ｄ，１Ｈ）；５．３６（ｄ，１Ｈ）；５．１６（２ｄ，２Ｈ）；３．２６（ｄｄ，１Ｈ）；２．３２（ｄ，１Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４０［ＭＨ］＋。
【０１３７】
中間体１１
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン
方法Ａ：
４−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（４ｇ）を、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中の４−アミノブタン−２−オンエチレンアセタール（３．８ｇ）の溶液に加え、溶液を窒素雰囲気下の室温で撹拌した。１時間後に、混合液を還流させながら１６時間加熱し、次に室温に放冷させた。この溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で事前に１時間還流させた、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１０．６ｇ）の還流溶液に徐々に加えた。３．５時間後、未精製の溶液を冷却し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）にとった。水相を、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣として黄色の濃い油（７．２３ｇ）を得た。未精製の混合物の一部（３ｇ）を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間撹拌した。溶液を固体炭酸カリウムで塩基性化し、ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃い黄色油の標記化合物（２．５ｇ）を得た。
【０１３８】
方法Ｂ
Ｌ−セレクトリド（乾燥ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２１０ｍＬ）を、事前に窒素雰囲気下で−７２℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（１０６５ｍＬ）中の中間体１０（５０ｇ）の溶液に、滴下により８０分間かけて加えた。４５分後、２％炭酸水素ナトリウム溶液（９９４ｍＬ）を滴下により加え、溶液をＡｃＯＥｔ（３×９９４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２８４ｍＬ）および塩水（５６８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の濃い油（９４ｇ）の１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを得、それを粗原料として用いた。
【０１３９】
この物質（９４ｇ）をＡｃＯＥｔ（７１０ｍＬ）に溶解し、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０．５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。スラリーを、１気圧で３０分間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、有機相を減圧下で濃縮して、黄色の油の未精製２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを得た。この物質を室温でＡｃＯＥｔ（５１８ｍＬ）に溶解し、ラセミのショウノウスルホン酸（４８．３ｇ）を加えた。混合液を室温で１８時間撹拌し、次に固体をろ過して取り除き、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１８時間乾燥させて、淡黄色の固体（６８．５ｇ）の２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン、１０−ショウノウスルホン酸塩を得た。
（融点：１６７〜１６９℃−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．４３（ｂｓ，１Ｈ）；９．２３（ｂｓ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｂｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｍ，３Ｈ）；２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ＋ｄ，４Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｔ，１Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｓ，３Ｈ）；０．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
この物質（６８．５ｇ）をＡｃＯＥｔ（４８０ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム（２７４ｍＬ）で撹拌した。有機層を分離し、さらなる水（２７４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色から橙色の油の標記化合物（３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｄｄ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄｔ，１Ｈ）；２．７２（ｂｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｄｔ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０８［ＭＨ］＋。
【０１４１】
中間体１２
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１２ａ）および２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（１２ｂ）。
方法Ａ：
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したトリホスゲン（１４７ｍｇ）の溶液を、事前に窒素雰囲気下で０℃に冷却した、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１１（２５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８６０μL）の溶液に滴下により加えた。２時間後、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸（５０３ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２０μL）を加え、混合液を７０℃に１６時間加熱した。さらなる［１−（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸（１７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１００μL）を加え、混合液を７０℃でさらなる４時間撹拌した。次に、混合液を室温に冷却させ、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）でとり、冷たい１Ｎ塩酸溶液（３×１５ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）によって精製して以下のものを得た：
３．白色の泡の中間体１２ａ（２３０ｍｇ）、
４．白色の泡の中間体１２ｂ（２３１ｍｇ）。
【０１４２】
中間体１２ａ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｂｓ，１Ｈ）；７．７７（ｂｓ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｔ，１Ｈ）；５．１４（ｑ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０１４３】
中間体１２ｂ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９６（ｂｓ，１Ｈ）；７．７５（ｂｓ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄｔ，１Ｈ）；５．２９（ｑ，１Ｈ）；５．２４（ｔ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【０１４４】
中間体１２ａ
方法Ｂ
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３２４ｍＬ）を、ＡｃＯＥｔ（３２４ｍＬ）中の中間体１３（２１．６ｇ）の溶液に加え、生じた混合液を１５分間激しく撹拌した。水層をさらなるＡｃＯＥｔ（２１６ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の油の２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンを得、それをＴＥＡ（１９ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１１４ｍＬ）で処理した。０℃から８℃に温度を維持しながら、得られた溶液を、事前に窒素雰囲気下で０℃に冷却したＡｃＯＥｔ（６４ｍＬ）中のトリホスゲン（８ｇ）の溶液に４０分かけて滴下により加えた。０℃で１時間および２０℃で３時間撹拌した後に、［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−メチルアミン塩酸（２９．７ｇ）、ＡｃＯＥｔ（１９０ｍＬ）およびＴＥＡ（３８ｍＬ）を反応混合液に加え、次に還流下１６時間加熱した。
【０１４５】
溶液を、１０％水酸化ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）、１％塩酸溶液（４×１５０ｍＬ）、水（３×１８０ｍＬ）および塩水（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをシリカパッド（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）に通して精製し、褐色の濃い油の標記化合物（２１．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９７〜７．７７（ｂｓ＋ｂｓ，３Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｔｄ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｑ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０１４６】
中間体１３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オンＬ−（＋）−マンデル酸
ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（２２．６ｇ）の溶液を、ＡｃＯＥｔ（３０８ｍＬ）中の中間体１１（３１ｇ）の溶液に加えた。次にイソプロパノール（６１６ｍＬ）を加え、溶液を２７４ｍＬまで減圧下で濃縮した。次に溶液を０℃に冷却し、さらなる冷たいイソプロパノール（９６ｍＬ）を加えた。厚い沈殿物を０℃で５時間窒素の下で撹拌し、次にろ過し、冷たいＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体（２０．３ｇ）の標記化合物を得た。
融点：８２〜８５℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；４．０４（ｄｄ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．４９〜２．２（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：ＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム；カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール９５：５＋１％ジエチルアミン；流速：１．３ｍｌ／分；検出：２４０／２１５ｎｍ；保持時間１２．０７分。
【０１４７】
中間体１４
１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアルデヒド
無水トルエン（５０ｍＬ）中のエチル２，３−ジブロモプロピオネート（６ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下で無水トルエン（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）の溶液に加えた。生じた混合液を１００℃で２１時間加熱し、次に室温に冷却させ、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１）によって精製し、黄色の油のエチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（５．６５ｇ）を得、それを精製せずに次の工程で用いた。
【０１４８】
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１Ｍ溶液−２９ｍＬ）を、事前に窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した無水トルエン（１１０ｍＬ）中のエチル１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボキシレート（５．４７ｇ）の溶液に滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に２０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、混合液を放置して室温に上昇させた。さらなる２０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（５．３３ｇ）を粗原料として得、それをさらなる精製なしに次の工程で用いた。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ/ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．３６。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．６２（ｓ，１Ｈ）；７．４〜７．１５（ｍ，１０Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｄ，１Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；３．０９（ｂｔ，１Ｈ）；２．８２（ｔ，１Ｈ）；２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．４〜２．３（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
中間体１５
ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン
方法Ａ：
（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１１．７２ｇ）を、窒素雰囲気下で無水トルエン（１００ｍＬ）中の中間体１４（４．９５ｇ）の溶液に２分割して加えた。混合液を８０℃で２４時間加熱し、次にそれを室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）によって精製して、エチル１，４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリレート（４．２ｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ/ＡｃＯＥｔ  ８：２、Ｒｆ＝０．３６）を得た。
【０１５０】
絶対ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル１，４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリレート（２．８４ｇ）の溶液を、３．５気圧で２日間Ｐｄ／Ｃ１０％（１．４２ｇ）の上で水素化した。ろ過の後、溶液をほぼ３０ｍＬまで濃縮し、完全な環化が起こるまで、７０℃で１６時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３）によって精製して、淡黄色の油の標記化合物（８２０ｍｇ）を得た。
【０１５１】
方法Ｂ：
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１．２Ｍ溶液−２６２ｍＬ）を、事前に窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した、無水トルエン（４５０ｍＬ）中の上で記載のように合成したエチル１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボキシレート（４８．４ｇ）の溶液に滴下した（ＤＩＢＡＬ−Ｈの添加は１．５時間かかり、内部温度は−７０℃未満に常に維持した）。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次に１０％水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加え、混合液を放置して室温に上昇させた。さらなる１０％水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加え、溶液をトルエン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアルデヒドを含有する約１００ｍＬの容量まで減圧下で濃縮し、それをさらなる精製なしに次の工程で用いた。
【０１５２】
（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７５ｇ）を、窒素雰囲気下でトルエン（４５０ｍＬ）中の前工程の１，４−ジベンジル−２−ピペラジンカルボキシアルデヒド溶液に２分割して加えた。混合液を８０℃で一晩加熱し、次にそれを室温に冷却させ、水（２×４００ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）によって精製して、エチル１，４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリレート（４４．８ｇ−Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ/ＡｃＯＥｔ  ８：２、Ｒｆ＝０．３６）を得た。
【０１５３】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中のエチル１，４−ジベンジル−２−ピペラジン−３−アクリレート（４４．８ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下でギ酸アンモニウム（２３．２ｇ）および５％パラジウム炭（８．９６ｇ）を加えた。生じた混合液を、還流温度に６時間加熱した。セライト上でのろ過後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２）によって精製して、淡黄色の油の標記化合物（１４．１５ｇ）を得た。
【０１５４】
方法Ｃ：
中間体１７（８２０ｇ）およびトルエン（１６８０ｇ）を５Ｌステンレス鋼オートクレーブに入れ、パラジウム炭（５％、乾燥−５０ｇ）を加えた。オートクレーブを窒素で不活性にし、その後１００バールの水素で満たし、次に１００℃に加熱した。内圧が９０バールに低下したとき、圧を再び１００バールに高めた。水素取り込みが終わった後、オートクレーブを３０℃未満に冷却し、反応溶液を取り出した。次に触媒をブフナー漏斗でろ過して取り除き、トルエン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発装置でろ液を濃縮した後に、生成物を１５ｃｍＶｉｇｒｅｕｘカラム（沸点：１１５〜１２５℃  ＠０．０７ｍｂａｒ）で蒸留し、わずかに黄色がかった油の標記化合物（５７４ｇ）を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３、Ｒｆ＝０．１７（ニンヒドリンによる検出）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｄｔ，１Ｈ）；２．３８（ｍ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
中間体１６
（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１６ａ）および（８ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１６ｂ）
方法Ａ：
中間体１５（７４６ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  ２５×２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ）により鏡像異性体に分離した。このようにして、中間体１６ａ（３３０ｍｇ）および中間体１６ｂ（３２０ｍｇ）が得られた。
【０１５６】
中間体１６ａ（鏡像異性体１）：
ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間１０．７分。比１６ａ／１６ｂ＝１００：０。
【０１５７】
中間体１６ｂ（鏡像異性体２）：
ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間１２．８分。比１６ａ／１６ｂ＝０：１００。
【０１５８】
中間体１６ｂ：
方法Ｂ：
イソプロパノール（６０ｍＬ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（１３．０３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下でイソプロパノール（６０ｍＬ）中の中間体１５（１２ｇ）の溶液に、２０分間かけて滴下した。懸濁液を２３℃で２時間撹拌し、次にそれをろ過し、さらなるイソプロパノール（１２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体（鏡像異性体比２０：８０）を、完全なＨＰＬＣエナンチオ選択性が検出されるまで、イソプロパノール（１０容）から３回再結晶させた。このようにして、（８ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンＬ−（＋）−マンデル酸（５．８４ｇ−鏡像異性体２）が得られた。
【０１５９】
この物質（６．４６９ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の樹脂ＩＲＡ６８（１１２ｇ−事前に中性ｐＨまで０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３７０ｍＬ）および水（４Ｌ）で洗浄した）の懸濁液と一緒に撹拌した。混合液を２３℃で１．５時間撹拌し、次にろ過した。有機層を減圧下で濃縮して、白色固体の標記化合物（３．１ｇ）を得た。
【０１６０】
中間体１６ｂ：
ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間１２．８分。比１６ａ／１６ｂ＝０：１００。
【０１６１】
中間体１６ａ：
方法Ｂ：
母液の一部（比１６ａ：１６ｂ＝６３：３７を有する３．４８ｇ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の樹脂ＩＲＡ６８（７０ｇ−事前に中性ｐＨまで０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）および水で洗浄した）の懸濁液で処理した。混合液を２３℃で２時間撹拌し、次にろ過した。有機層を減圧下で濃縮して、無色の油の遊離ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１．６ｇ）を得た。この物質（１．６ｇ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶解し、イソプロパノール（８ｍＬ）中のＤ−（−）−マンデル酸（１．７４ｇ）の溶液で処理した。
【０１６２】
懸濁液を２３℃で１６時間撹拌し、次にそれをろ過し、さらなるイソプロパノール（１２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体（鏡像異性体比８６：１４）を、完全なＨＰＬＣエナンチオ選択性が検出されるまで、イソプロパノール（１０容）から３回再結晶させた。このようにして、（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オンＤ−（−）−マンデル酸（０．８８ｇ−鏡像異性体１）が得られた。
【０１６３】
この物質（０．８８ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の樹脂ＩＲＡ６８（１５ｇ−事前に中性ｐＨまで０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および水で洗浄した）の懸濁液と一緒に撹拌した。混合液を２３℃で１時間撹拌し、次にろ過した。有機層を減圧下で濃縮して、白色固体の標記化合物（０．４３４ｇ）を得た。
【０１６４】
中間体１６ａ：
ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ８：２；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２２５ｎｍ；保持時間１０．７分。比１６ａ／１６ｂ＝１００:０。
【０１６５】
中間体１７
３−ピラジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
温度を氷浴で０〜５℃に維持しながら、ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ−２５６０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３３５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（６５８ｇ）を入れた１０Ｌフラスコに２時間以内に加えた。次にＬＤＡ溶液を−５０℃に予備冷却し、メチルピラジン（６０６ｇ）およびＴＨＦ（５９０ｍＬ）の混合液を、激しく撹拌しながら−４０〜−３０℃で２時間以内に加えた。次に、深い赤色のアニオン溶液を、２０Ｌリアクター内のｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（１２５５ｇ）およびＴＨＦ（３３６０ｍＬ）の冷却（−６０℃）混合液に汲み入れる。アニオン溶液を添加する間、反応容器内の温度は−５５℃を超えなかった。添加後、混合液を−５５℃でさらなる３０分間撹拌し、次に、３０Ｌリアクターに移した（エステル転移反応および溶媒の除去は、一度に２回の実行について行うことができる）。次に、ＥｔＯＨ（２２００ｍＬ）に溶解したナトリウムエチラート（１４２ｇ）の溶液を橙色混合液に加え、蒸留頭の温度が８０℃に、沸騰液の温度が１００℃に達するまで、約１２Ｌの溶媒を蒸留した。混合液を約３０℃に冷却し、次にトルエン（８４０ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（８４０ｍＬ）および水（１１８０ｍＬ）を加えた。相の分離後、有機層をそれぞれＡｃＯＥｔ（４２０ｍＬ）およびトルエン（１７０ｍＬ）で３回抽出した。次に、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＶｉｇｒｅｕｘカラム（沸点１１５〜１３０℃  ＠０．０７ｍｂａｒ）で蒸留して、標記化合物（５７９ｇ）を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；４．０１（ｑ，２Ｈ）；３．０４（ｔ，２Ｈ）；２．７６（ｔ，２Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
中間体１８
（８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン  Ｓ−（＋）−Ｏ−アセチルマンデレート（鏡像異性体１）
アセトン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチルマンデル酸（２．７７ｇ）の溶液を、アセトン（２８ｍＬ）中の２０℃の中間体１５（４ｇ）の溶液に滴下により加えた。生じた混合液を播種して、沈殿を開始させた。
【０１６７】
得られた沈殿物を２０℃で４時間撹拌し、次に、アセトン（１２ｍＬ）で洗浄しながらろ過した。固体を減圧下の４０℃で１８時間乾燥させ、白色固体の標記化合物（３．４４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ  ２５×４．６×５μｍ；移動相  ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１；流量＝１ｍｌ／分；λ＝２１０ｎｍ；保持時間  標記化合物５．４２分、（８ａＲ）鏡像異性体６．０６分。Ｅ．ｅ．＞９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９．５（広幅，１Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．１４〜３．０２（２ｄｄ，２Ｈ）；２．８０（ｄｔ，１Ｈ）；２．５２（ｄｔ，１Ｈ）；２．４０（ｔ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ−ＰｈＣＨ（ＯＡｃ）ＣＯＯＨ］＋。
【０１６８】
実施例３
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｒ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（実施例３ａ）および２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド（実施例３ｂ）
方法Ａ：
中間体１２ａ（１６８ｍｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２７ｍｇ）を、窒素雰囲気下で無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体１６ａ（８０ｍｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１４時間撹拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して次の３つの分画を得た：
１．白色固体の実施例３ａ（１８ｍｇ）
２．実施例３ａおよび３ｂの混合物（１６０ｍｇ）
３．白色固体の実施例３ｂ（８ｍｇ）。
【０１６９】
方法Ｂ：
無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の中間体１６ａ（２．４ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の中間体１２ａ（５．７ｇ）の溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．３６ｇ）を３分割して１５分ごとに加え、混合液を２３℃で２２時間撹拌した。溶液を水（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣とし、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ５０：５０：８）によって精製して次の４分画を得た：
１．比１:１の実施例３ａおよび実施例３ｂの混合物（１．２７ｇ）
２．実施例３ｂ（１．６６ｇ）（比３ａ：３ｂ＝１３：８７）
３．実施例３ｂ（４２０ｍｇ）（比３ａ：３ｂ＝５：９５）
４．実施例３ｂ（８００ｍｇ）（比３ａ：３ｂ＝２：９８）
【０１７０】
実施例３ａ：
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０．５５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  Ｐｌｕｓ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍｍｏｌ／ＣＨ３ＣＮ  ５分で６０：４０から１０：９０へ、次にＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍｍｏｌ／ＣＨ３ＣＮ  １０分間；流量＝０．８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間９．２７分。
【０１７１】
実施例３ｂ：
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２、Ｒｆ＝０．４８。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  Ｐｌｕｓ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍｍｏｌ／ＣＨ３ＣＮ  ５分で６０：４０から１０：９０へ、次にＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍｍｏｌ／ＣＨ３ＣＮ  １０分間；流量＝０．８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間８．８４分。
【０１７２】
実施例４
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例３ｂ（８ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下の０℃で、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ−１４μＬ）で処理した。生じた混合液を０℃で２０分間撹拌し、次に、混合液を減圧下で濃縮した。沈殿物をペンタン（２ｍＬ）で洗浄し、白色固体（７．６ｍｇ）の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０．２２（ｂｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，２Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；６．８１（ｔ，１Ｈ）；５．３１（ｑ，１Ｈ）；４．２（ｄｄ，１Ｈ）；４．０〜３．８６（ｂｍ，２Ｈ）；３．６〜３．４（ｍ，２Ｈ）；３．１〜２．７（ｍ，４Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．４〜２．０（ｍ，５Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．７４（ｑ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
ＨＰＬＣ：カラムＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  Ｐｌｕｓ  ２５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μ、移動相ＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍｍｏｌ／ＣＨ３ＣＮ  ５分で６０：４０から１０：９０へ、次にＮＨ４ＯＡｃ  １０ｍｍｏｌ／ＣＨ３ＣＮを１０：９０から１０分間；流量＝０．８ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ；保持時間８．８６分。
カラムＸ−Ｔｅｒｒａ  ４．６×１００ｍｍ、ＲＰ１８  ３．５μｍ；移動相：溶離液Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０−溶離液Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  １０／９０−勾配：５０％Ｂから７．５分間で１００％Ｂに；１００％Ｂで０．５分間、その後５０％Ｂで３分間；カラム温度：４０℃；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２１０ｎｍ；保持時間４．１５分。
【０１７３】
実施例４ａ
無水結晶形の２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸
２％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）中の実施例５（１０ｇ）の懸濁液に加えた。次に２相混合液を１０分間撹拌し、層を分離した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に４０ｍＬまで減圧下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）を有機相に加え、次にそれを再び４０ｍＬまで減圧下で濃縮した。溶液をさらにＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）で希釈し、イソプロパノール（３ｍＬ）中の５〜６Ｎ塩酸を加えた。５分後、透明な溶液を播種した。沈殿が数分で起こり、さらなる２０分間の撹拌後に、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を１０〜１５分で加えた。得られた混合液を、２０℃で２時間撹拌した。次に固体をろ過し、ＡＯＥｔ/ｎ−ヘプタン  １／１（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下の４０℃で１６時間乾燥させ、白色固体の標記化合物（８．０８ｇ）を得た。
【０１７４】
Ｘ線粉末回折データを、表１に報告する。
【０１７５】
【表１】
2010506884.tif 000006
【０１７６】
実施例４ｂ
二水和結晶形の２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸
２６５ｍｇの実施例４ａに、３ｍｌの水を加えた。懸濁液を２５℃で一晩撹拌し、次に、１００００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心ろ過装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ  ０．４５μｍ）を用いて固体をろ過し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た
【０１７７】
Ｘ線粉末回折データを、表２に報告する
【０１７８】
【表２】
2010506884.tif 000007
【０１７９】
実施例５
２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（Ｓ）−（（８ａＳ）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドマレイン酸
方法Ａ：
中間体１８（２５ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に懸濁し、次に、遊離の塩基を得るためにＴＥＡ（１０．４ｍＬ）を速やかに加えた。ＴＥＡ−アセチルマンデル酸塩の新しい沈殿物が形成したので、スラリーの様相は変化をしなかった。混合液を、１５〜２０分間撹拌し続けた。一方、中間体１２ａ（２５ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶解し、そのようにして得られた溶液をスラリーに速やかに加えた。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５ｇ）を直ちに加え、混合液を２２時間撹拌条件下に維持した。白色沈殿物をろ過して取り除き、母液を１００ｍＬまで蒸発させた。そのようにして得られた混合液にＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）を加え、生じた溶液を４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１２５ｍＬ）で、次に５％塩化ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、１００ｍＬまで蒸発させた。イソプロピルアルコール（１５０ｍｌ）を加え、混合液を再び１００ｍＬまで蒸発させた。この操作を繰り返した。さらなるイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加えて、混合液の最終容量を２００ｍＬに調整した。イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中のマレイン酸（５．８ｇ）の溶液を、約１０分で滴下した。混合液を播種し、数分で沈殿が起こった。スラリーを２０℃で１時間撹拌し、イソクタン（ｉｓｏｃｔａｎｅ）（２５０ｍＬ）を１０分で加えた。生じた懸濁液を、室温で２２時間撹拌した。固体をろ過し、イソプロパノール/イソクタン  １／１（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下の４０℃で１８時間乾燥させ、白色固体の標記化合物（１３．７５ｇ）を得た。
【０１８０】
方法Ｂ：
中間体１８（１ｇ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁し、次に、遊離の塩基を得るためにＴＥＡ（０．４１５ｍＬ）を速やかに加えた。ＴＥＡ−アセチルマンデル酸塩の新しい沈殿物が形成したので、スラリーの様相は変化をしなかった。３０分間の撹拌の後に、混合液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６ｇ）とギ酸（０．２２４ｍＬ）とで処理した。
【０１８１】
一方、中間体１２ａ（１ｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、そのようにして得られた溶液をスラリーに速やかに加え、生じた混合液を撹拌条件下で１８時間維持した。スラリーを小容量まで蒸発させ、そのようにして得られた混合液にＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を加え、生じた溶液を４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で、次に５％塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥、蒸発させ、白色の泡にした。
【０１８２】
イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を加え、混合液を再び蒸発乾固させた。生じた泡を再度イソプロピルアルコール（８ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のマレイン酸（０．２３２ｇ）の溶液を滴下して処理した。３０分後混合液を播種し、数分で沈殿が起こった。スラリーを２０℃で１時間撹拌し、次にイソクタン（１０ｍＬ）を滴下により５〜１０分で加えた。生じた懸濁液を、室温で１９時間撹拌した。固体をろ過し、イソプロパノール/イソクタン  １／１（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下の４０℃で１８時間乾燥させ、白色固体の標記化合物（０．６３９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ：カラムＸ−Ｔｅｒｒａ  ４．６×１００ｍｍ、ＲＰ１８  ３．５μｍ；移動相：溶離液Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０−溶離液Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３  ５ｍＭ（ｐＨ＝８）／ＣＨ３ＣＮ  １０／９０−勾配：７．５分で５０％Ｂから１００％Ｂに；１００％Ｂで０．５分間、その後５０％Ｂで３分間；カラム温度４０℃；流量＝１ｍＬ／分；λ＝２１０ｎｍ；保持時間４．１５分、＞９９％ａ／ａ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｂｓ，１Ｈ）；７．６８（ｂｓ，２Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄｔ，１Ｈ）；６．０９（ｓ，２Ｈ）；５．３１（ｑ，１Ｈ）；４．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｂｍ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｂｍ，１Ｈ）；３．３０（ｂｍ，２Ｈ）；２．９３（ｂｔ，１Ｈ）；２．７９（ｔ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｂｍ，１Ｈ）；２．６０（ｂｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｂｄ，１Ｈ）；１．９８（ｂｄ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｑ，１Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２９［ＭＨ−ＨＯＯＣＣＨＣＨＣＯＯＨ］＋
【０１８３】
ＮＫ１受容体アンタゴニストとして作用する化合物の能力は、ＲｕｐｎｉａｋおよびＷｉｌｌｉａｍｓ、Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９４に記載の、アレチネズミ足タッピングモデルを用いて判定することができる。
【０１８４】
化合物を経口的投与し、４時間後にＮＫ１アゴニスト（例えばδ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９、Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））（５μＬ  ｉｃｖ中に３ｐｍｏｌ）を動物の脳室に直接注入する。ＮＫ１アゴニスト（例えばδ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９、Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））によって誘導される後ろ足のタッピングの持続時間を、ストップウオッチを用いて３分間連続的に記録する。ＮＫ１アゴニスト（例えばδ−アミノバレリル６［Ｐｒｏ９、Ｍｅ−Ｌｅｕ１０］−サブスタンスＰ（７−１１））によって誘導されるタッピングを５０％阻害するために必要とされる、供試化合物のｍｇ／ｋｇで表される用量は、ＥＤ５０値と呼ばれる。あるいは化合物は皮下に、または腹腔内に投与することができる。
【０１８５】
ＳＳＲＩとして作用する化合物の能力は、参照により本明細書に組み込まれるＷｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８、３３７〜３４４（１９９３）に示されている、標準の薬理学的アッセイを用いて判定することができる。
【０１８６】
セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）の再取込み部位に結合する化合物の親和性は、ヒトＳＥＲＴで安定してトランスフェクトした組換え型上皮ブタ腎臓細胞（ｈＳＥＲＴ／ＬＬＣＰＫ）で実施される、［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイを用いて評価することができる。５００ｃｍ２のペトリ皿で細胞を増殖させ、８０％の集密度で膜調製のために用いる。５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の細胞を収集し、４℃で８分間、９００ｇで遠心分離する。３０〜５０容のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０μＭパージリン、０．１％アスコルビン酸（ｐＨ＝７．７））中でペレットをホモジナイズし、４℃で２０分間、４８０００ｇで遠心分離する。同じ容量にペレットを再懸濁し、３７℃で２０分間のインキュベーションの後、前のように遠心分離し、最後に、冷却アッセイ緩衝液中で約０．２ｍｇタンパク質／ｍｌに等分する。［３Ｈ］シタロプラム結合アッセイについては、供試化合物（ストレートのＤＭＳＯ中で１００倍）（全結合を明確にするために）またはＤＭＳＯ中の最終濃度１０μＭのフルオキセチン（非特異的結合を明確にするために）を４μｌ、アッセイ緩衝液中の最終濃度０．２５ｎＭの［３Ｈ］シタロプラムを２００μｌ、およびタンパク質濃度２μｇ／ウェルでアッセイ緩衝液に希釈した膜を２００μｌ加える（最終アッセイ容量４００μｌ）。膜を加えて反応を開始し、室温で２時間インキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ細胞ハーベスターを用い、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に前浸漬したＧＦ／Ｂ９６−フィルタープレートを通す急速ろ過によって、反応を停止する。１ｍｌ／ウェルの冷却０．９％ＮａＣｌ溶液で３回９６−フィルタープレートを洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで放射能をカウントする。
【０１８７】
臨床試験Ａ
研究デザイン
耳鳴患者の絞込み集団におけるプラセボと比較しての２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸とパロキセチンとの併用および単独の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸の単回投与および反復投与の影響を調査する、ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験。
【０１８８】
耳鳴を起こしている対象が２回のスクリーニング訪問のためにクリニックに通い、その後、６つの反復投与治療系列の１つにランダム化される。治療相はそれぞれ１４日の３つの治療期間からなり、それらは、１４日のウオッシュアウト区間によって分離される。自己評価スケール、オージオグラムおよび音響心理学的検査による評価を、各治療期間の１日目および１４日目に、最終投与から４時間以内に実施する。全対象は全ての治療を受け、追跡検査訪問が最終薬剤投与の１４日後に実施される。治療薬は以下の通りである：
１．プラセボ
２．２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸２５ｍｇ／日＋パロキセチン２０ｍｇ／日
３．２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸２５ｍｇ／日
【０１８９】
含まれる集団の主な絞込み基準は、音響性外傷（すなわち、病歴、自己報告または音聴力図プロフィールとしての）に関連付けできる軽度から中等度の聴覚障害の存在、およびリドカイン試験への陽性応答に基づく。
【０１９０】
第一のスクリーニング訪問は、聴力図および質問表を含む耳鳴診断のための臨床評価、ＥＣＧ、血液および尿の臨床検査、現在の治療を含む医学的スクリーニング、ならびに試験参加への同意書からなる。
【０１９１】
第一の訪問時に対象が臨床上適格者であるとわかった場合にだけ、第二のスクリーニング訪問が実施される。第二の訪問は、対象がリドカイン応答について検査される静かな部屋で行われる。ランダム化され、均衡のとれた順序で、治療に盲目である対象がプラセボまたはリドカイン（１．５ｍｇ／ｋｇ体重）を５分間注入される。耳鳴のピッチ、音の大きさおよび窮迫、および聴覚過敏の存在のＶＡＳを、注入前および各注入の５分後に収集する。２つの注入は、少なくとも２０〜３０分間分離される。対象は、以下の場合だけ含まれる：
ａ）２つの注入前値の間に一貫性がある（注入前の最高値と最低値の間の３０％未満の差、ベースライン値）
ｂ）リドカインの後、音の大きさについてのＶＡＳにおいて、プラセボの後の低下よりも少なくとも１０ｍｍ大きなベースラインからの低下がある。
【０１９２】
試験母集団
対象数
試験を完了する少なくとも１９名の対象を得るために、試験で２４名の対象を募集する。
【０１９３】
適格基準
適格な対象は、標準化ＯＮＨ訪問ならびに耳鏡検査および聴力図を含む検査に基づき、耳鳴の確定診断を有する１８〜６０歳の男女の対象である。完全に正常な聴力図を有する対象または重度の聴力障害を有する対象は、除外される。メニエール病または耳硬化症など、障害が耳鳴と関連する場合も、対象は除外される。
【０１９４】
患者が耳鳴を起こしてから、少なくとも６ヵ月間経過していなければならない。絞込み基準は、聴覚障害の実証された存在、およびリドカイン注入に対する耳鳴音の大きさの過渡変化（ベースラインに標準化されたプラセボに対して２０％以上の低下）を検出する能力に基づく。
【０１９５】
エンドポイント
一次
投薬の２時間後（または投与前ベースラインに対して任意の他の時点）の測定時に認められる耳鳴音の大きさの変化を測定する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）。
【０１９６】
二次
１．測定時に認められる耳鳴ピッチおよび耳鳴窮迫のレベルを測定する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）
２．興奮／不安（すなわち、疲労−精力的、活動的−嗜眠的、緊張−平穏、および心配−安心）を測定するＶＡＳ
３．純音聴力検査（聴力図）
４．耳鳴ピッチ、音色、強度、最低マスキングレベルの音響心理学的な評価（できれば自動化されたもの）
５．自己報告質問表（投薬後の試験日だけに言及する総合評価）：耳鳴ハンディキャップ目録（ＴＨＩ）
６．自己報告質問表（測定時までの前週に言及する総合評価）：
ａ．耳鳴ハンディキャップ目録（ＴＨＩ）
ｂ．抑うつ症候学のクイック目録（ＱＩＤＳ−ＳＲ  １６）。
ｃ．Ｌｅｅｄｓ睡眠評価質問表（ＬＳＥＱ）
７．日誌（夜に記入）：
ａ．日中に摂取されたベンゾジアゼピン、鎮痛薬または他の任意の鎮静注入薬の数
ｂ．耳鳴音の大きさ、ピッチおよび／または窮迫のＶＡＳ（日全体の総合評価）
ｃ．聴覚過敏の数、生成元の概要および全体の窮迫のＶＡＳ窮迫評価
８．臨床医評価スケール：
ａ．耳鳴の不快感：質問：「耳鳴によりあなたはどれくらいいらいらしますか？０から７ポイントの程度で評価してください」（８ポイントスケール、［Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｅｄ．２００５；６７：９８１〜９８８およびＺｅｎｎｅｒら、Ａｃｔａ  Ｏｔｏ−Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａ．２００５：１２５：１１８４〜１１８８］
ｂ．聴覚過敏の不快感：質問に対する答え：（ｉ）、「あなたは、音を過敏に感じますか？（イエス／ノー応答）；および、（ｉｉ）、イエスの場合、日常生活に及ぼす聴覚過敏の全体の影響についてスコア＞１（０〜１０スケールで）［Ｄａｕｍａｎら、Ａｃｔａ  Ｏｔｏ−Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａ．２００５．１２５：５０３〜５０９］。
【０１９７】
臨床試験Ｂ
研究デザイン
耳鳴患者集団におけるプラセボと比較しての２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸とパロキセチンとの併用の単回投与および反復投与の影響を調査する、多施設２期間クロスオーバー二重盲検ランダム化プラセボ対照研究。
【０１９８】
耳鳴の対象は、それぞれ１４日の２つの治療期間を受け、それらは、１４日のウオッシュアウト区間によって分離される。治療薬は以下の通りである：
１．プラセボ
２．２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸２５ｍｇ／日＋パロキセチン２０ｍｇ／日
【０１９９】
試験母集団
対象数
試験を完了する少なくとも３５名の対象を得るために、試験に十分な対象を募集する。
【０２００】
適格性基準
適格な対象は、標準化ＯＮＨ訪問ならびに耳鏡検査および聴力図を含む検査に基づき、耳鳴の確定診断を有する１８〜６０歳の男女の対象である。メニエール病または耳硬化症など、障害が耳鳴と関連する場合も、対象は除外される。患者が耳鳴を起こしてから、少なくとも６ヵ月間経過していなければならない。
【０２０１】
エンドポイント
一次
プラセボと比較しての２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸２５ｍｇ／日とパロキセチン２０ｍｇ／日との併用の、単回投与（１日目）の後および／もしくは反復投与（１４日目対１日目のベースラインで）の後の耳鳴音の大きさの変化［視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）］、または耳鳴マッチングに及ぼす影響を測定すること。
【国際調査報告】
2010506884.tif 000012
2010506884.tif 000013
2010506884.tif 000014
2010506884.tif 000015