(57)【要約】  本発明の開示は、中枢及び末梢神経系の疾病及び疾患を治療するための組成物及び方法を記述する。本開示は、４−アシルアミノピリジン誘導体と、１つ以上の他の神経新生促進薬との併用に基づく組成物及び方法を含む。４−アシルアミノピリジン誘導体の１つはＭＫＣ−２３１である。
2010502722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アリルアミノピリジン化合物を、
抗うつ剤、エストロゲン受容体修飾薬、葉酸誘導体、オピオイド阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＨＭＧＣＲ阻害剤、アドレナリン作動薬、ＡＭＰＡ修飾薬、ＰＰＡＲガンマ活性剤、抗精神病薬、ＨＤＡＣ阻害剤、ムスカリン修飾薬、又は５ＨＴ修飾薬との組み合わせにおいて含む組成物。
【請求項２】
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（ＭＫＣ−２３１）、又はその多形体若しくは異性体を、
抗うつ剤、エストロゲン受容体修飾薬、葉酸誘導体、オピオイド阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＨＭＧＣＲ阻害剤、アドレナリン作動薬、ＡＭＰＡ修飾薬、ＰＰＡＲガンマ活性剤、抗精神病薬、ＨＤＡＣ阻害剤、ムスカリン修飾薬、又は５ＨＴ修飾薬との組み合わせにおいて含む組成物。
【請求項３】
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（ＭＫＣ−２３１）、又はその多形体若しくは異性体を、
ＡＭＰＡ作動薬、エストラジオール、タモキシフェン、葉酸メチル、ナルトレキソン、アセタゾラミド、アトルバスタチン、モダフィニル、又はロシグリタゾンとの組み合わせにおいて含む組成物。
【請求項４】
４−アシルアミノピリジン化合物を、抗うつ剤、エストロゲン受容体修飾薬、葉酸誘導体、オピオイド阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＨＭＧＣＲ阻害剤、アドレナリン作動薬、ＡＭＰＡ修飾薬、ＰＰＡＲガンマ活性剤、抗精神病薬、ＨＤＡＣ阻害剤、ムスカリン修飾薬、及び５ＨＴ修飾薬からなる群から選択される活性薬剤との組み合わせにおいて含む組成物であって、
前記組み合わせにおける前記化合物及び／又は活性薬の有効用量が、前記化合物又は活性薬剤が単体で用いられる場合の有効用量よりも少ない、
前記組成物。
【請求項５】
前記活性薬剤が抗うつ剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記４−アシルアミノピリジン化合物がＭＫＣ−２３１であり、そして前記抗うつ剤が選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）又は選択的セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン再摂取阻害剤である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組み合わせが単一の製剤内にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
４−アシルアミノピリジン化合物、又はその多形体若しくは異性体と、抗うつ剤、エストロゲン受容体修飾薬、葉酸誘導体、オピオイド阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＨＭＧＣＲ阻害剤、アドレナリン作動薬、ＡＭＰＡ修飾薬、ＰＰＡＲガンマ活性剤、抗精神病薬、ＨＤＡＣ阻害剤、ムスカリン修飾薬、及び５ＨＴ修飾薬からなる群から選択される活性薬剤とを、医薬品として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物及び活性薬剤が同一の単位剤形に含まれる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
被験者の神経系疾患の治療方法であって、
前記疾患を改善するために、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物を前記被験者に投与するステップを含む、
前記方法。
【請求項１１】
前記神経系疾患が、細胞変性、精神疾患、細胞外傷及び／若しくは損傷、又は神経学的関連疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞変性に関連する神経系疾患が、神経変性疾患、神経幹細胞疾患、神経前駆細胞疾患、網膜の変性疾患、虚血性疾患、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記精神状態に関連する神経系疾患が、精神神経疾患、情動疾患、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安、過度の高揚感、双極性うつ病、双極性疾患（躁うつ病）、季節性心的状態（又は情動）疾患、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安症、恐怖症、ストレス及び関連症候群、認知機能疾患、攻撃性、薬物及びアルコールの乱用、脅迫的行動症候群、境界性人格疾患、非老年性認知症、疼痛後うつ病、分娩後うつ病、脳性麻痺、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞外傷及び／又は損傷に関連する神経系疾患が、神経外傷及び損傷、手術に関連する外傷及び／又は損傷、網膜損傷及び外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳外科手術、外傷に関連した脳損傷、脊髄損傷に関連する外傷、ガン治療に関連する脳損傷、ガン治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳損傷、炎症に関連する脳損傷、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳損傷、環境有害物質に関連する脊髄損傷、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前述の神経学的疾患が、学習疾患、自閉症、注意力欠如疾患、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記精神疾患が、うつ病、不安、双極性うつ病、又は双極性疾患から成る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記４−アシルアミノピリジン化合物が２−（２−オキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記４−アシルアミノピリジン化合物が多形体の結晶形である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
細胞又は組織を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物と接触させるステップ、
を含む前記細胞又は組織内の神経新生を促進又は増加させる方法であって、
前記組成物が、前記細胞又は組織内の神経新生を促進又は増加させるのに効果的である、
前記方法。
【請求項２０】
前記細胞又は組織が、被験動物又はヒト患者内にある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
細胞又は組織を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物と接触させるステップ、
を含む前記細胞又は組織内の神経分化を促進又は増加させる方法であって、
前記組成物が、前記細胞又は組織内の神経分化を促進又は増加させるのに効果的である、
前記方法。
【請求項２２】
前記細胞又は組織が、被験動物又はヒト患者内にある、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２００６年９月８日に提出された米国仮出願第６０／８２５，０８０号に関連する（参照することにより、本明細書に組み入れる）。また、本出願は、２００６年１２月４日に提出された米国仮出願第６０／８６８，５１０号明細書、及び２００７年１月１１日に提出された米国仮出願第６０／８８４，５８４号明細書に関連する（両出願を、参照することにより、本明細書に組み入れる）。
【０００２】
［開示の分野］
本開示は、中枢及び末梢神経系の疾病や病状を４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせることによって、神経発生の促進又は増強を介して治療するための組成物及び方法に関する。本開示は、新しい神経細胞の形成を促進又は活性化するための組み合わせの適用に基づく方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
神経新生は、動物及びヒトの脳における重要なプロセスであり、それにより新しい神経細胞が、その生物の生涯にわたって継続的に生成される。新生細胞は、中枢神経系の機能細胞に分化することができ、脳内の既存神経回路に統合することができる。神経新生は、哺乳類の脳の２つの領域（側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）及び海馬の歯状回）において成人期を通して存続することが知られている。これらの領域で多機能性神経前駆細胞（ＮＰＣ）が分裂し続け、新しい機能性ニューロン及びグリア細胞を発生させる（Ｇａｇｅ  Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０００  Ｍａｙ；５（３）：２６２−９参照）。さまざまな因子が、成人の海馬神経新生を刺激しうることが知られており、例えば、副腎摘出、自発運動、高密度環境、海馬依存学習及び抗うつ薬などがある（Ｙｅｈｕｄａ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８９年７月；５３（１）：２４１−８，ｖａｎ  Ｐｒａａｇ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９９年１１月９日；９６（２３）：１３４２７−３１，  Ｂｒｏｗｎ．  Ｊ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００３年５月；１７（１０）：２０４２−６，  Ｇｏｕｌｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９９年１０月１５日；２８６（５４３９）：５４８−５２，Ｍａｌｂｅｒｇ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００年１２月１５日；２０（２４）：９１０４−１０，Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００３年８月８日；３０１（５６３４）：８０５−９）。副腎ホルモン、ストレス、年齢及び薬物の乱用などの他の因子は、神経新生に悪影響を与える（Ｃａｍｅｒｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９４年７月；６１（２）：２０３−９，ＭｃＥｗｅｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９９年１０月；２１（４）：４７４−８４，Ｋｕｈｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６年３月１５日；１６（６）：２０２７−３３，  Ｅｉｓｃｈ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４年３月；１６１（３）：４２６）。
【０００４】
米国特許第５，３９７，７８５号明細書は、多くの４−アシルアミノピリジン誘導体及び組成物に加えて、老年性認知症及びアルツハイマー病の治療におけるその使用を記載している。米国特許第６，８８４，８０５号明細書は、４−アシルアミノピリジン誘導体の多形結晶及び、記憶疾患に関連する機能不全のコリン作動性ニューロンを活性化するためのその使用について記載している。
【０００５】
上記の文書の引用は、いかなる上記のものも関連従来技術であると認めることを意図するものではない。これらの文書についての記載は、これらの文書の日付又は内容が正確であると認めるものではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に開示されるものは、神経新生を刺激又は増加させることによる中枢及び末梢神経系の疾病、病状及び損傷の予防及び治療のための組成物及び方法である。本方法の側面及び組成物の活性は、神経系の疾患、疾患又は状態における神経新生の増加又は促進を含む。本開示の実施形態では、神経変性疾患、脳又は中枢神経系外傷及び／又はそれからの回復を含む神経学的外傷、うつ病、不安、精神病、学習及び記憶疾患、及び中枢や末梢神経系の虚血が含まれる。他の実施形態では、開示の方法は認知の転帰を改善するために使用される。
【０００７】
１つの態様において、刺激や増加によるなど、神経新生の修飾の方法が開示されている。神経新生は細胞又は組織レベルでありうる。細胞又は組織は被験動物又はヒト内、あるいはｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏの設定で存在しうる。いくつかの実施形態では、神経新生は、動物又はヒトの中枢又は末梢神経系など、神経系細胞又は組織内で刺激又は増大される。動物又はヒトの場合、本方法はその動物又はヒトに存在する１種以上の神経系の疾病、疾患又は状態に関連して実施しうる。このように、本明細書に開示される実施形態は、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経作用薬と組み合わせて投与することにより、疾病、疾患、又は状態を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体はＭＫＣ−２３１である（２−（２−オキソピロリジン−１−イル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ））−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］−キノリン−４−イル（ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ｙｌ））アセトアミド又はＮ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミドとしても知られる。）。ＭＫＣ−２３１には、多形体及び異性体がある。
【０００８】
４−アシルアミノピリジン誘導体は、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて使用される。組み合わされる神経新生促進薬は、別の４−アシルアミノピリジン誘導体又は４−アシルアミノピリジン誘導体とは独立した機構で作用する神経新生促進薬でもよい。本明細書に記載されている組み合わせの神経新生促進薬は、既知の受容体を介して作用するもの、あるいは疾病又は状態の治療用として知られているものでありうる。
【０００９】
本開示の実施形態は、４−アシルアミノピリジン誘導体と、本明細書で開示されているか又は当業者に知られている１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせに基づく。本明細書で開示されている組成物は、４−アシルアミノピリジン誘導体と、１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせた上記組み合わせを含む。
【００１０】
第２の態様において、本開示は、被験者又は患者の認知機能の減退又は低下を緩和及び／又は軽減する方法を含む。いくつかの例では、本方法は、被験者又は患者の認知機能の維持及び／又は安定のために適用されうる。本方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせて、認知機能の減退又は低下を緩和又は軽減するために有効な量で、被験者又は患者に投与する方法を含む。
【００１１】
別の態様において、開示された方法は、１種以上の疾病、疾患、又は状態、又はその症状を患う患者を特定し、本明細書に記載されるようにその患者に４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、神経新生を必要とする被験者の特定、及び被験者に４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に開示されている。他の実施形態では、被験者はヒト患者などの患者である。
【００１２】
さらなる実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせて、神経新生の量の不足、又は不十分なレベルの影響を示す被験者に投与することを含む方法を記載する。いくつかの実施形態では、被験者は、神経新生を抑制又は阻害する薬剤を受けていたものであることができる。神経新生阻害剤の非限定的な例は、モルヒネのようなミュー受容体サブタイプ作動薬などのオピオイド受容体作動薬を含む。関連の様式において、１つの方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて、神経新生を抑制又は阻害する薬剤を受ける予定の被験者又は人に投与することを提供する。非限定的な実施形態は、被験者又は人がモルヒネ又は別のアヘン剤のような別のオピオイド受容体作動薬を投与されようとしており、神経新生の抑制又は阻害を受けようとしている場合を含む。非限定的な例は、被験者が外科手術に関連して、モルヒネ又は他のアヘン剤を投与される前、それと同時に、又はその後に、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて被験者に投与することを含む。
【００１３】
また、移植に適した神経幹細胞集団を準備するための方法が開示されており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの神経幹細胞（ＮＳＣ）集団の培養、及び培養された神経幹細胞を４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせたものと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、神経幹細胞は、調製された後に受容ホスト動物又はヒトに移される。調製の非限定的な例は、１）４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせたものを、細胞が目視検査又は細胞計数により検出可能な神経新生を生じさせるまで接触させる、又は２）４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせたものを、細胞が十分に刺激又は誘導されて神経新生に向かうか又は生じさせるまで接触させることを含む。このような非限定的な方法で調製された細胞は、所望による別の神経新生促進薬のその被験者への投与と同時に、ほぼ同時に、又は投与の前に移植されうる。神経幹細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養又は細胞株の形式でもよく、他の実施形態では、本細胞はその後被験者に移植される組織の一部でありうる。
【００１４】
他の１つの態様では、本開示は、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて投与することにより、被験者の神経新生を刺激又は増加させるなどの修飾する方法を含む。いくつかの実施形態では、神経新生は、循環系にアクセスできる新しい細胞を提供する血管新生の促進との組み合わせで生ずる。
【００１５】
また、４−アシルアミノピリジン化合物を、抗うつ剤、エストロゲン受容体修飾薬、葉酸誘導体、オピオイド阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＨＭＧＣＲ阻害剤、アドレナリン作動薬、ＡＭＰＡ受容体修飾薬、ＰＰＡＲγ活性剤、抗精神病薬、ＨＤＡＣ阻害剤、ムスカリン受容体修飾薬、又は５ＨＴ受容体修飾薬との組み合わせにおいて含む組成物が含まれる。任意に、本組成物は医薬品として容認可能な担体と共に、単一処方又は単一ユニット剤形として形成される。さらに、４−アシルアミノピリジン化合物は、異性体又は多形体でありうる。
【００１６】
好ましくは、本発明の化合物は、ＭＫＣ−２３１と、ＡＭＰＡ作動薬、エストラジオール、タモキシフェン、葉酸メチル、ナルトレキソン、アセタゾラミド、アトルバスタチン、モダフィニル又はロシグリタゾンとの組み合わせでありうる。４−アシルアミノピリジン化合物が、神経新生促進薬との組み合わせで使用される場合には、どちらか一方又は両方の活性の有効用量はそれらが単独で使用された場合の有効用量より少ない場合が多い。
【００１７】
さらなる実施形態の詳細は、添付図面及び以下の詳細な説明で説明する。実施形態の他の機能、目的、及び利点は、図面及び詳細な説明の記載から、また請求項から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１（コリン摂取促進薬）と、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸）（ＡＭＰＡ受容体作動薬）との組み合わせが神経分化にもたらす効果を、ＭＫＣ−２３１単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、ＭＫＣ−２３１は、濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。ＡＭＰＡは０．３１６μＭでは分化に対して効果がなかった（単独実施の場合、ＥＣ50は約３１．６μＭ）。組み合わせ試験では、ＭＫＣ−２３１は、固定濃度０．３１６μＭのＡＭＰＡ存在下、０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲の濃度反応曲線（ＣＲＣ）として試験された。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。単独で使用した場合、ＥＣ50は、８．６μＭのＭＫＣ−２３１濃度で観察された。０．３１６μＭ  ＡＭＰＡ存在下の実施では、ＥＣ50は、０．２２μＭのＭＫＣ−２３１濃度で観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数０．０４で神経新生の増進を示した。
【００１９】
【図２】図２は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１と、エストラジオール（エストロゲン受容体修飾薬）との組み合わせがヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して実施する場合、ＭＫＣ−２３１は、濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験され、エストラジオールは、反応曲線の０．０００１〜１．０μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において１：１０の比で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は、０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．００１μＭエストラジオールとの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用された場合、ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭで、又はエストラジオール推定濃度４．４μＭで観察された（測定データの外挿に基づく）。組み合わせて使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、濃度０．２μＭのＭＫＣ−２３１と濃度０．０２μＭのエストラジオールとの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．０３となった。
【００２０】
【図３】図３は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１と、タモキシフェン（選択的エストロゲン受容体修飾薬）との組み合わせが、ヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、各化合物は、濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において同量で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．０１μＭタモキシフェンの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用した場合、ＥＣ50は試験細胞内ＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭ又はタモキシフェン濃度１．５μＭで観察された。組み合わせて使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１及びタモキシフェンの濃度が、それぞれ、０．３７μＭの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．３となった。
【００２１】
【図４】図４は、神経新生促進薬ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（ＧＳＫ３β阻害剤）とＭＫＣ−２３１との組み合わせが神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して又は組み合わせて実施する場合、ＭＫＣ−２３１は濃度反応曲線（ＣＲＣ）の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で、ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅはＣＲＣの０．００１μＭ〜３．２ｕＭの範囲で試験された（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は、０．０１μＭＭＫＣ−２３１と０．００１ｕＭａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅとの組み合わせの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用された場合、ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ又はＭＫＣ−２３１は、陽性対照に対して、それぞれ、１２０％又は５３％の最大神経分化率を示した。ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ及びＭＫＣ−２３１が組み合わせて使用された場合、陽性対照に対する測定最大神経分化率は１７０％であった。
【００２２】
【図５】図５は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１とナルトレキソン（オピオイド拮抗薬）との組み合わせがヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、各化合物は濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において同量で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は、０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．０１μＭナルトレキソンとの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用した場合、ＥＣ50は試験細胞内ＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭ又はナルトレキソン濃度４．５μＭで観察された。組み合わせて使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１とタモキシフェン濃度とが、それぞれ、０．９３μＭの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．２５となった。
【００２３】
【図６】図６は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１と葉酸メチル（葉酸誘導体）との組み合わせがヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、各化合物は濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において同量で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は０．０１μＭＭＫＣ−２３１と０．０１μＭ葉酸メチルとの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用した場合、ＥＣ50は、試験細胞内ＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭ又は葉酸メチル濃度１１．３μＭで観察された。組み合わせて使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１及び葉酸メチルの濃度が、それぞれ、３．４μＭの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．８２となった。
【００２４】
【図７】図７は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１とアセタゾールアミド（炭酸脱水酵素阻害薬）との組み合わせがヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、各化合物は濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において同量で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は、０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．０１μＭアセタゾールアミドとの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用された場合、ＥＣ50はＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭで、又はアセタゾールアミド推定濃度６６μＭで観察された（測定データの外挿に基づく）。組み合わせて使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１とアセタゾールアミド濃度とが、それぞれ、０．９３μＭの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．１２となった。
【００２５】
【図８】図８は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１と、アトルバスタチン（ＨＭＧＣＲ阻害剤）との組み合わせがヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して実施する場合、ＭＫＣ−２３１は濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験され、アトルバスタチンは反応曲線の０．００００１〜０．００１μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において１：１０００の比で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．００００１μＭアトルバスタチンとの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用した場合、ＥＣ50は試験細胞内ＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭ又はアトルバスタチン濃度０．００３μＭで観察された。組み合わせで使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、濃度１．１μＭのＭＫＣ−２３１と濃度０．００１μＭのアトルバスタチンの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．５となった。
【００２６】
【図９】図９は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１と、モダフィニル（アドレナリン作動薬）との組み合わせがヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、各化合物は濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において同量で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．０１μＭモダフィニルの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用された場合、ＥＣ50はＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭで、又はモダフィニル推定濃度８３μＭで観察された（測定データの外挿に基づく）。組み合わせて使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１及びモダフィニルの濃度が、それぞれ、１．１μＭの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．１４となった。
【００２７】
【図１０】図１０は、神経新生促進薬ＭＫＣ−２３１とロシグリタゾン（ＰＰＡＲγ活性剤）との組み合わせが、ヒト神経幹細胞の神経分化にもたらす効果を、どちらか１つの薬剤単独の効果と比較して示した用量反応曲線である。独立して行う場合、各化合物は濃度反応曲線の０．０１μＭ〜３１．６μＭの範囲で試験された。組み合わせでは、化合物は各点において同じ濃度で組み合わされた（例えば、組み合わせ時の用量−反応曲線の最初の点は０．０１μＭ  ＭＫＣ−２３１と０．０１μＭロシグリタゾンの試験からなる）。データは、基本培地値を差し引き、神経陽性対照に対するパーセントとして示されている。単独で使用した場合、ＥＣ50は試験細胞内ＭＫＣ−２３１濃度８．６μＭ又はロシグリタゾン濃度３．６μＭで観察された。組み合わせで使用された場合、神経新生は著明に促進された。ＥＣ50は、ＭＫＣ−２３１及びロシグリタゾンの濃度が、それぞれ、０．５２μＭの組み合わせで観察され、組み合わせによる相乗効果の組み合わせ指数は０．２１となった。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
「神経新生」は、本明細書ではｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの神経細胞の増殖、分化、移動及び／又は生存と定義される。さまざまな実施形態において、神経細胞は成人、胎児、又は胚の神経幹細胞又は細胞集団である。本細胞は動物又はヒトの中枢神経系又はその他に局在しうる。本細胞は、神経組織などの組織中にも存在しうる。いくつかの実施形態では、神経細胞は、成人、胎児、又は胚の前駆細胞又は細胞集団であるか、あるいは幹細胞及び前駆細胞の混合物を含む細胞集団である。神経細胞は、すべての脳幹細胞、すべての脳前駆細胞、及びすべての脳前駆体細胞を含む。神経新生は、正常な発達中に起こる神経新生に加えて、本明細書に記載された治療など、疾病、損傷又は治療的介入に続いて起こる神経新生を含む。
【００２９】
「神経新生促進薬」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、その薬剤又は試薬が存在しない場合の神経新生の量、程度又は性質と比較して、神経新生の量若しくは程度又は性質を促進、刺激又は増加させる化学物質又は試薬と定義される。いくつかの実施形態では、神経新生促進薬を使用した治療は、神経新生を検出又は測定するのに使用される方法の条件下で、その薬剤が不在の場合の神経新生の量、程度及び／又は性質と比較して、それが少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約５００％、又はそれ以上神経新生を促進する場合、神経新生を増加させる。
【００３０】
「アストロジェニック」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるアストロサイトの活性化、増殖、分化、移動及び／又は生存をさす「アストロジェネシス」との関連で定義される。アストロサイトの非限定的例は、アストロサイト、活性化ミクログリア細胞、アストロサイト前駆体及び強化細胞、及びアストロサイト前駆細胞及び派生細胞を含む。いくつかの実施形態では、アストロサイトは、成人、胎児、又は胚のアストロサイト又はアストロサイト集団である。アストロサイトは動物又はヒトの中枢神経系又はその他に局在する。アストロサイトは、神経組織などの組織中にも存在しうる。いくつかの実施形態では、アストロサイトは、アストロサイトに進化しうる成人、胎児、又は胚の前駆細胞又は細胞集団であるか、あるいは幹細胞及び／又は前駆細胞の混合物を含む細胞集団である。アストロジェネシスは、正常な発達中に起こるアストロサイトの増殖及び／又は分化に加えて、疾病、損傷又は治療的介入に続いて起こるアストロジェネシスを含む。
【００３１】
「幹細胞」という用語（又は「神経幹細胞」（ＮＳＣ））は、本明細書では、自己再生並びにニューロン、アストロサイト及び／又はオリゴデンドロサイトへの分化が可能な未分化細胞をさす。
「前駆細胞」という用語は（例えば、神経前駆細胞など）、本明細書では、幹細胞から派生した細胞でそれ自体は幹細胞ではない細胞をさす。いくつかの前駆細胞は、複数の細胞タイプに分化しうる子孫を産生することができる。
【００３２】
「認知機能」という用語は、動物又はヒト被験者の情報収集及び／又は処理に関連する精神機能；理解、推理、及び／又は情報及び／又はアイディアの適用；アイディア及び／又は情報の抽出又は特定；創造性、問題解決、及び場合によっては直感の行動；学習、認知及び／又はアイディア及び／又は情報の認識などの精神機能をさす。精神機能は、信念、願望などとは異なる。いくつかの実施形態では、認知機能は評価することができ、そのため認知機能に対する１種以上の試験又は分析によって任意に定義される。認知機能に対する試験又は分析の非限定的な例は、ＣＡＮＴＡＢを含む（例えば、以下を参照。Ｆｒａｙら「ＣＡＮＴＡＢ電池：神経毒性における提案効用」Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  Ｔｅｒａｔｏｌ．１９９６；１８（４）：４９９−５０４）、ストループ試験、トレイル形成、ウェクスラー・デジット・スパン、又はＣｏｇＳｔａｔｅコンピュータ化認知試験（以下も参照。Ｄｅｈａｅｎｅら「計画及び意思決定に対する神経回路網の報酬依存学習」Ｐｒｏｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２０００；１２６：２１７−２９；Ｉｖｅｒｓｏｎら「臨床サンプルにおけるＷＡＩＳ−ＩＩＩ／ＷＭＳ−ＩＩＩ  検査結果の変化の解釈」Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ．２００１；１６（２）：１８３−９１；及びＷｅａｖｅｒら「健康な高齢者における軽度の記憶疾患は正常な老化とは異なる。」Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｇｎ．２００６；６０（２）：１４６−５５）。
【００３３】
「４−アシルアミノピリジン誘導体と、１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせによる神経新生促進」又は「４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせ」という用語は神経新生促進薬の組み合わせをさす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法による神経新生促進薬又は神経修飾薬の組み合わせ投与は、組み合わせがない場合と比較して、標的組織及び／又は細胞タイプの神経新生を少なくとも約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約９０％以上修飾する。さらなる実施形態では、神経新生は、少なくとも約９５％又は少なくとも約９９％以上修飾される。
【００３４】
神経修飾薬の組み合わせは、神経細胞の細胞サイクルを通しての増殖、分化、又は発達を阻害するために使用されうる。あるいは、神経修飾薬の組み合わせは神経細胞の生存及び／又は分化を刺激するために使用されうる。さらにまた、神経修飾薬の組み合わせは、アストロサイト活性化及び／又はアストロジェネシス又はアストロサイト分化を阻害、減少、又は防止するために使用されうる。
【００３５】
「ＩＣ50」及び「ＥＣ50」の値は、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせにおける薬剤の濃度であり、神経新生又は別の生理作用（例えば、受容体の活性など）を、最大値の半分のレベルに、それぞれ、減少及び促進する。ＩＣ50及びＥＣ50の値は、細胞のない環境、細胞環境（例えば、細胞培養分析など）、多細胞環境（例えば、組織又は他の多細胞構造内など）、及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏなど、さまざまな環境で分析可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている組み合わせ又は方法の１種以上の神経新生修飾薬は、個別に、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、又は約０．１μＭ未満のＩＣ50又はＥＣ50値を有する。他の実施形態では、組み合わせの薬剤は、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満かそれ以下のＩＣ50を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の神経新生促進薬との組み合わせにおける１種以上の薬剤の選択性は、望ましくない効果のＩＣ50／ＥＣ50値と比較して、所期の効果（例えば、神経新生の修飾など）を得るためのＩＣ50又はＥＣ50値の比として個別に測定される。いくつかの実施形態では、組み合わせ中の「選択的」薬剤は、約１：２未満、約１：１０未満、約１：５０未満、又は約１：１００未満の選択性を有する。いくつかの実施形態では、組み合わせ薬として組み合わせられる薬剤の１種以上は、別の臓器、組織及び／又は細胞タイプと比較して、１種以上の臓器、組織、及び／又は細胞タイプで選択的活性を示す。例えば、いくつかの実施形態では、組み合わせ中の薬剤は、海馬（例えば、歯状回など）、脳室下帯、及び／又は嗅球など、脳の神経新生領域における神経新生を選択的に修飾する。
【００３７】
他の実施形態では、薬剤の組み合わせによる修飾は、疾病又は損傷により罹患した神経細胞を含む領域、疾病の影響又はプロセスに関連する神経細胞を含む領域、又は神経細胞に有害な他の事象に影響を与える神経細胞を含む領域で起こる。このような事象の非限定的な例は、脳卒中又はその領域の放射線治療を含む。さらなる実施形態では、神経修飾薬の組み合わせは、２つ以上の生理作用又は標的分子を大幅に修飾するが、１種以上の他の分子及び／又は活性に対しては実質的に不活性である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される神経修飾薬の組み合わせは、本明細書で定義されるように、所望により、本組み合わせの薬剤と接触した場合、結果的に神経性反応を起こす仲介物質の滞留を生産、発生、安定化、又は増加させることにより、観察可能な神経性反応を誘発する神経新生修飾薬を含む。本明細書では、「〜の滞留を増加させる」又はこの句の変形又は「滞留」という用語は、仲介物質の分解を減少させること、又はその安定性を増加させることをさす。
【００３９】
いくつかの例では、４−アシルアミノピリジン誘導体と、１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせは、神経新生修飾薬を個別に（より高用量などで）使用した場合と比較して、有効性の向上、副作用の減少、一方又は両方の活性の有効用量の低下、投与頻度の低下、及び／又は他の望ましい効果をもたらすが、これは、例えば、相乗活性及び／又は分子の標的化及び特定の組織及び／又は細胞タイプで異なって示される活性による。好ましくは、組み合わせ中の神経新生促進薬の用量は、単独で使用又は投薬された場合よりも低いものとなる。
【００４０】
開示される実施形態は、１種以上の神経細胞を、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせに接触させることにより、神経新生を修飾する方法を含む。このような組み合わせの量は、治療被験者又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの検出可能な神経新生において改善を生み出すために効果的であるように選択しうる。いくつかの実施形態では、この量はまた、本拮抗剤を被験者に投与した際に見られる臨床的副作用を最小化する量である。ｉｎ  ｖｉｖｏで使用される４−アシルアミノピリジン誘導体の量は、本明細書で記載されている組み合わせの投与を受けている被験者の最大耐容量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、又は約１％かそれ以下でありうる。これは、ヒトなどにおける臨床使用又は試験が行われたことのある各４−アシルアミノピリジン誘導体に対して容易に測定される。
【００４１】
理論に制約されることなく、またいくつかの４−アシルアミノピリジン誘導体はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性の阻害と関連して検討されてきたが、ＭＫＣ−２３１はこのような阻害的活性を有しないため、本発明はＡＣｈＥ阻害に関連しているとは考えられない。しかし、ＭＫＣ−２３１の神経新生促進作用の一部は、ＡＭＰＡ又は相乗的な向知性作用又は神経新生促進作用を介すことがあると考えられている。この考えは、本発明の理解を向上させるために提供されており、必ずしも本発明を制限するものではない。
【００４２】
さらなる実施形態では、認知機能の低下レベルを比較した場合、本発明の方法は、被験者又は患者の低下した認知機能を強化又は改善しうる。本方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体と、１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせて、減退又は低下した認知機能を強化又は改善するために、被験者又は患者に投与する方法を含むことができる。
【００４３】
４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ投与は、別の薬剤、状態、又は療法の前、後又は同時でありうる。いくつかの実施形態では、総合的組み合わせは４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせでありうる。
【００４４】
本明細書に記載される方法は、本開示の被験者又は患者の心的状態疾患に対しても使用されうる。さまざまな心的状態疾患が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、心的状態疾患の治療方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて、ａ）細胞損傷性抗がん療法又はｂ）てんかん、てんかんに関連した状態、又はてんかんに関連した発作を有すると診断された被験者又は患者に投与することを含む。投与は、本疾患の改善を生み出すために十分又は効果的な量の薬剤で行なわれる。心的状態疾患の非限定的例は、うつ病、不安、軽躁病、パニック発作、過剰な高揚感、季節性心的状態（又は情動）疾患、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安症、恐怖症、ストレス及び関連症候群、攻撃性、非老年性認知症、疼痛後うつ病、及びこれらの組み合わせを含む。
【００４５】
神経細胞が４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと接触する場所では、本方法は神経分化を増加させうる。これは神経細胞の増殖を促進する方法と考えられ、このため組み合わせの誘導体又は他の薬剤を介した神経新生もそう考えられる。このように、本開示は細胞又は組織内の神経分化を維持、安定化、刺激、又は増加させる方法を含む。本方法は、細胞又は組織を４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと接触させて、その細胞又は組織内の神経分化を維持、安定化、刺激、又は増加させることを含むことができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本方法は、細胞又は組織を、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと接触させ、そこで誘導体及び／又は他の薬剤が神経細胞の増殖又は分化を刺激又は増加させることを含むことができる。このような組み合わせを含む方法は、神経細胞集団に神経新生（この場合神経分化及び／又は増殖の両方）を引き起こすために使用されうる。いくつかの例では、細胞又は組織は、被験動物又はヒト患者内にある。さらなる実施形態では、細胞又は組織は、化学療法及び／又は放射線で治療を受けたヒト患者、ガンを有すると診断されたヒト患者、又はてんかん、てんかんに関連した状態、又はてんかんに関連した発作を有すると診断されたヒト患者内にある。あるいは、被験者又は患者は神経新生を必要とするか、又は本明細書に記載されるように中枢又は末梢神経系の疾病、状態又は損傷を有すると診断されている。
【００４７】
４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ量は、細胞を分化させるために活性化又は誘導することなどによって、神経新生のための神経細胞集団を増強又はその集団における神経新生を促進する量でもありうる。神経新生の増強又は促進の程度は、本明細書に記載される神経分化を含むがこれに限定されない、分析任意の適切な神経新生分析の組み合わせを使用することにより決定されうる。いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ量は、組み合わせ中の１つの薬剤の最高量に基づいており、その量は組み合わせて使用された場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは検出可能な神経増殖を引き起こさないが神経新生を生じさせ、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの神経新生の促進における有効性の測定可能な変化を生じさせる。他の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで使用される組み合わせ中の４−アシルアミノピリジン誘導体及び／又は他の薬剤の量は、被験者の最大耐容量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、又は約１％かそれ以下でありうる。被験者の非限定的例は、神経新生に関する行動に対する分析におけるヒト及び動物の両方を含む。典型的な動物分析は当業者に知られている。
【００４８】
また、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ量は、上述のようにｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出可能な神経新生に基づいて、治療被験者に改善を生むのに効果的であるように選択される量でありうる。本開示の組み合わせにおける既知の神経新生促進薬の例のようないくつかの実施形態では、本量は被験者への薬剤の投与で見られる臨床的副作用を最小化する量である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用される量は、被験者が許容できる副作用という意味において最大耐容量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、又は約１％かそれ以下でありうる。これは、各４−アシルアミノピリジン誘導体又は本明細書で開示された他の組み合わせ薬剤に加えて、ヒトなどにおける臨床使用又は試験が行われたことのある薬剤に対して容易に測定される。
【００４９】
他の実施形態では、本開示の組み合わせにおいて組み合わされる神経新生促進作用薬の量は、神経新生に関する行動に対する動物（又は非ヒト）モデルを含み、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出可能な神経新生を生じない最高量であるが、４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用された場合、神経新生を生じるか、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析の神経新生の促進有効性において測定可能な変化を生じる量である。また、実施形態は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析において最高レベルの神経新生を生じる量で見られる神経新生の約１％、約２％、約４％、約６％、約８％、約１０％、約１２％、約１４％、約１６％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％又は約４０％かそれ以上を生じる量を含む。
【００５０】
本明細書に記載されているように、開示される実施形態は、神経新生が起こるレベルで、４−アシルアミノピリジン誘導体と、１種以上の他の神経新生促進薬とを組み合わせて使用する方法を含む。４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ量は、神経新生を生じるのに効果的であり、所望により、アストロジェネシス量を減少又は最小化する任意の量でありうる。いくつかの実施形態では、本量は、所期又は最小レベルの検出可能な神経新生又は有益な効果を生じるのに必要な最低量でありうる。
【００５１】
細胞を、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと接触させることにより神経新生を増加させる方法において、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでありうる。いくつかの実施形態では、細胞は被験動物又はヒトの組織又は臓器中に存在する。本細胞は、分化した神経細胞又はグリア細胞において、直接分化によるか、又は増殖と分化により、結果的に神経新生が可能な細胞である。
【００５２】
動物又はヒトに対する適応では、実施形態は、細胞を、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと有効用量で接触させ、組み合わせない場合と比較して、神経新生の増加をもたらす方法に関連する。非限定的例は、動物又はヒトへの本組み合わせの投与である。また、このような接触又は投与は、本組み合わせの細胞又は組織への外因性の供給として説明されうる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、「動物」又は「被験動物」という用語は、霊長類、犬科の動物、猫科の動物などのヒトでない哺乳類をさす。他の実施形態では、本用語は、家畜化されている動物（家畜など）か、又は人間の世話及び／又は管理を受けている（例えば、動物園の動物や他の展示用動物）動物をさす。他の非限定的例では、本用語は、犬、猫、鳥、馬、牛、羊、ヤギ、海洋動物及び哺乳類、ペンギン、シカ、ヘラジカ及びキツネなどの反芻動物又は肉食動物をさす。
【００５４】
また本開示の実施形態は、中枢及び／又は末梢神経系（それぞれ、ＣＮＳ及びＰＮＳ）の疾病、疾患、及び状態を、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて投与することにより治療する方法に関連している。本明細書では、「治療」には、治療中の疾病／疾患／又は状態、あるいは、治療中の疾病／疾患／又は状態の１種以上の症状の予防、改善、緩和、及び／又は除去に加えて、客観的及び／又は主観的基準により定量評価される患者の全般的な健康状態の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、治療は、中枢及び／又は末梢神経系の疾病、疾患、又は状態の、望ましくない又は有害な影響、あるいは、その進行による影響を、逆転、軽減、最小化、抑制、又は停止することに対して使用される。他の実施形態では、本治療方法は、さらなる神経新生が、非限定的な例としての損傷又は疾病により失われた細胞数を交換、補充、又は増加させる場合に有利に使用されうる。
【００５５】
４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせ量は、本明細書に記載されるような疾病状態の測定可能な軽減につながる任意の量でありうる。非限定的例としては、うつ病に対するハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）スコアは、被験者のうつ病の測定可能レベルの改善を評価（定量的になど）又は検出する（定性的になど）ために使用されうる。
【００５６】
本明細書に記載される本方法で治療されうる症状の非限定的例には、異常行動、異常動作、多動、幻覚、急性妄想、闘争性、敵意、拒絶症、引きこもり、隔離、記憶疾患、知覚疾患、認知障害、及び緊張を含む。異常行動の非限定的例は、興奮性、衝動コントロール不良、散漫性、及び攻撃性を含む。本開示方法による治療の結果には、治療の非施行下と比較した場合の、認知機能又は能力の改善が含まれる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示方法は、細胞を４−アシルアミノピリジン誘導体と接触させる、又は前記の誘導体を被験者に投与して神経新生をもたらすことを含む。いくつかの実施形態は、ＭＫＣ−２３１のような１つの誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて使用することを含む。他の実施形態では、ＭＫＣ−２３１と別の誘導体のような複数の誘導体の組み合わせが、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて使用される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される４−アシルアミノピリジン誘導体は、実質的に他の受容体に対して不活性であり、その非限定的な例としては、ムスカリン受容体、ニコチン受容体、ドーパミン受容体、及びオピオイド受容体などがある。
【００５９】
いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体は、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて動物又はヒト被験者に投与され、神経新生をもたらす。このように、任意の組み合わせが本明細書に記載される疾病、疾患、又は状態を治療するために使用されうる。他の実施形態では、本組み合わせはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの神経新生を増加させるために使用されうる。
【００６０】
本発明の実施形態用の４−アシルアミノピリジン誘導体は、上述のようにＭＫＣ−２３１を含む。ＭＫＣ−２３１は以下の構造で示される。
【化１】
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【００６１】
いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体は、米国特許第５，５３６，７２８号明細書及び同第５，３９７，７８５号明細書で開示されたもの、又は米国特許第６，８８４，８０５号明細書で開示された多形体の結晶形である。上記化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方がその中に開示されている。
物質が複数の結晶構造で結晶化する能力は、多形として知られており、特定の結晶は多形体と呼ばれる。同一の化合物の異なる多形体は、保存期間や溶解度など非常に異なった物理的特性を持ちうる。物理的特性におけるこれらの差異には、有効性の違いにつながりうるものがある。米国特許第６，８８４，８０５号明細書に示されるように、ＭＫＣ−２３１の２つの結晶形が特定されている。
【００６２】
本発明は、どちらか一方の結晶形の本質的に純粋な種類を提供する。「本質的に純粋」という用語は、どちらかの形がもう一方の多形型を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満含むことを意味する。パーセントは、特定された２つの多形の他に存在しうる他の任意の多形型をさす。
【００６３】
例えば、米国特許出願公開第２００７／００１５１３８号明細書、及び同第２００５／０００９７４２号明細書、同第２００５／０００９８４７号明細書、同第２００５／００３２７０２号明細書、同第２００５／００３１５３８号明細書、同第２００５／０００４０４６号明細書、同第２００４／０２５４１５２号明細書、同第２００４／０２２９２９１号明細書、同第２００４／０１８５４２９号明細書にｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの神経新生の性質や程度を評価する方法、神経新生の性質及び／又は程度の変化を検出する方法、神経新生修飾薬の識別方法、神経幹細胞の分離及び培養方法、移植又は他の目的用の神経幹細胞の調製方法が開示されている（参照により、本明細書に組み入れる）。
【００６４】
本明細書に開示のように、神経新生は異なる潜在的系列に沿った神経細胞の分化を含む。いくつかの実施形態では、神経幹細胞又は前駆細胞の分化は神経及び／又はグリア細胞系列に沿い、所望により、アストロサイト系列に沿った分化を除外する。
【００６５】
本明細書に記載される４−アシルアミノピリジン誘導体には、医薬品として容認可能な塩、誘導体、プロドラッグ、及び誘導体の代謝物が含まれる。塩、異性体、多形、誘導体、プロドラッグ、及びさまざまな誘導体の代謝物を調製及び投与する方法は当技術分野では良く知られている。
【００６６】
本明細書に記載される不斉中心を含む化合物には、その化合物のすべての潜在的立体異性体を含み、これには２つの鏡像異性体のラセミ混合物を含む組成物、及び実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない個々の各鏡像異性体を含む組成物が含まれる。このように、例えば、実質的にＲ鏡像異性体を含まない化合物のＳ鏡像異性体、又は実質的にＳ鏡像異性体を含まないＲ鏡像異性体を含む組成物が本明細書で検討されている。本指定化合物が複数の不斉中心を含む場合、本開示の範囲もまた、ジアステレオマー間のさまざまな割合の混合物を含む組成物、及び実質的に１種以上の他のジアステレオマーを含まない１種以上のジアステレオマーを含む組成物を含む。「実質的に含まない」とはその組成物において、少ない方の鏡像異性体又はジアステレオマーの含有率が２５％、１５％、１０％、８％、５％、３％未満又は１％未満であることを意味する。さまざまな立体異性体の合成、分離、調製、及び投与方法が当技術分野で知られている。
【００６７】
［概要］
本明細書に記載される方法は、神経新生を促進、又はそうでなければ刺激又は増加させることが、恩恵をもたらしうる任意の疾病又は状態を治療するために使用されうる。本明細書に記載される方法の焦点の１つは、神経新生を増加させることにより治療効果を得ることである。このように、本明細書に記載される特定の方法は、神経新生を増加させる治療に反応する任意の疾病又は状態を治療するために使用されうる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、開示の方法はｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、又はｅｘ  ｖｉｖｏでの神経新生の修飾に適用される。ｉｎ  ｖｉｖｏの実施形態では、細胞は被験動物又はヒトの組織又は臓器中に存在する。細胞の非限定的例には、分化した神経細胞において、直接分化によるか、又は増殖及び分化により、結果的に神経新生が可能な細胞が含まれる。本明細書に記載されるように、神経新生は異なる潜在的系列に沿った神経細胞の分化を含む。いくつかの実施形態では、神経幹細胞又は前駆細胞は、神経細胞系列に沿って分化し、ニューロンを産生する。他の実施形態では、分化は神経及びグリア細胞系列の両方に沿う。さらなる実施形態では、本開示はさらに、グリア細胞系列の１種以上の細胞タイプを除いた、神経細胞系列に沿う分化を含む。グリア細胞タイプの非限定的例は、オリゴデンドロサイト及び放射状グリア細胞に加えて、「星状膠細胞系列」として報告されているアストロサイトを含む。従って、本開示の実施形態は、オリゴデンドロサイト、放射状グリア細胞、及びアストロサイトから選択された１種以上の細胞タイプを除いた、神経細胞系列に沿った分化を含む。
【００６９】
他の実施形態では、治療される疾病又は状態は、疼痛及び／又は中毒に関連するが、既知の方法とは対照的に、本開示治療は、神経新生を増加させることにより実質的に媒介される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏで神経新生を増加させることを伴い、神経幹細胞、神経前駆細胞、及び／又は分化神経細胞を含む組成物は、疾病又は状態の治療のために個人にその後投与されうる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法により、疼痛、中毒及び／又はうつにより特徴付けられる疾病の治療を、ニューロン及び／又はグリア細胞を直接補充、交換、及び／又は補完することにより行なうことができる。さらなる実施形態では、本明細書に記載される方法は、既存の神経細胞の成長及び／又は生存を強化、及び／又は神経変性疾患における上記細胞の損失を減速又は逆転させる。
【００７０】
本明細書に記載される方法により治療可能な疾病及び状態の例には、これに限定されるものではないが、神経変性疾患及び神経疾患があり、例えば、認知症（例えば、老年性認知症、記憶疾患／記憶喪失、神経変性疾患によって生ずる認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン疾患、ハンチントン病、（ハンチントン舞踏病）、ルー・ゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソン認知症症候群）、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、視床変性症候群、遺伝性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、及びレヴィー小体認知症、血管疾患（例えば、梗塞、出血、心疾患）、混合血管及びアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、及びクッシング病がある。
【００７１】
また、開示される実施形態は、神経損傷、細胞変性、精神疾患、細胞性（神経学的）外傷、及び／又は損傷（例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳損傷）、有害化学物質（例えば、重金属、アルコール、一部の医薬品）、ＣＮＳ低酸素症、又は他の神経関連の状態に関する神経系疾患の治療を提供する。実際には、開示の組成物及び方法は、任意の組み合わせの１種以上の中枢又は末梢神経系疾患に苦しむ、又はそれを有すると診断された被験者又は患者に適応しうる。診断は、適用分野の当業者によって、これらの神経系疾患の特定及び／又は他の疾患とこれらの神経系疾患との鑑別のための、既知及び所定の手法を使用して行ないうる。
【００７２】
細胞変性に関連する神経系疾患の非限定的な例には、神経変性疾患、神経幹細胞疾患、神経前駆細胞疾患、網膜の変性疾患、及び虚血性疾患が含まれる。いくつかの実施形態では、虚血性疾患は、酸素又は血管新生の欠乏又は不足を含み、非限定的例には、脊髄虚血、虚血性脳梗塞、脳梗塞、多発梗塞性認知症が含まれる。これらの疾患は、被験者又は患者に個別に存在しうるが、開示の方法は、１種以上のこれらの疾患の任意の組み合わせに苦しむ、又はそれを有すると診断された被験者又は患者に対する治療も提供する。
【００７３】
さらなる実施形態では、本開示は、被験者又は患者における血管新生の促進により、その被験者又は患者の神経新生を刺激又は増加させる方法を含む。血管新生及び神経新生の同時的な促進は、循環系へのアクセスを増加させることによって細胞の分化及び／又は増殖をもたらすために使用されうる。神経新生は、本明細書に記載されるような４−アシルアミノピリジン化合物と、１種以上の神経新生促進薬とを所望により組み合わせることによりもたらされる。血管新生の増加は、血管新生因子の投与又は血管新生療法による治療を含む、当業者に知られる方法により媒介されうる。血管新生因子又は状態の非限定的例には、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンギオポエチン１若しくは２、エリスロポエチン、運動、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示は、ｉ）４−アシルアミノピリジンを、１種以上の他の神経新生促進薬と所望により組み合わせたもの、及びｉｉ）１種以上の血管新生因子を被験者又は患者に投与することを含む方法を含む。他の実施形態では、本開示は、ｉ）４−アシルアミノピリジンを１種以上の他の神経新生促進薬と所望により組み合わせたものを被験者又は患者に投与し、ｉｉ）１種以上の血管新生状態を有する上記被験者又は患者を治療することを含む方法を含む。被験者又は患者は本明細書に記載されている任意のものでありうる。
【００７５】
被験者又は患者に対する組み合わせ治療には、非限定的例として同時治療又は逐次治療が含まれる。逐次治療の場合、血管新生因子の投与又は血管新生促進を行う前又は行った後に、４−アシルアミノピリジンを、必要に応じて、１種以上の他の神経新生促進薬と共に、投与してもよい。
【００７６】
精神疾患に関連する神経系疾患の非限定的実施形態には、精神神経疾患及び情動疾患が含まれる。本明細書では、情動疾患は、これに限定されないが、うつ病、心的外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）、軽躁病、パニック発作、過剰な高揚感、双極性うつ病（躁うつ病）、及び季節的心的状態（情動）疾患などをさす。他の非限定的実施形態には、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安疾患、恐怖症、ストレス及び関連症候群（例えば、パニック疾患、恐怖症、適応疾患、偏頭痛など）、認知機能疾患、攻撃性、薬物及びアルコールの乱用、薬物中毒、薬物性神経損傷、脅迫的行動症候群、境界性人格疾患、非老年性認知症、疼痛後うつ病、分娩後うつ病、及び脳性麻痺が含まれる。
【００７７】
他の実施形態では、認知機能の低下レベルを比較した場合、本発明の方法は、被験者又は患者の低下した認知機能を強化又は改善しうる。本方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬を必要に応じて組み合わせて、認知機能を低下させる療法及び／又は状態による認知機能の減退又は低下を、強化又は改善するために、被験者又は患者に投与する方法を含むことができる。本開示の他の方法には、被験者又は患者の認知機能に影響を与えるか又は維持する治療が含まれる。いくつかの実施形態では、認知機能の維持又は安定化は、認知機能を低下させる療法及び／又は状態を欠く被験者又は患者に見られるレベル又はその辺りでありうる。別の実施形態では、その維持又は安定化は、認知機能を低下させる療法及び／又は状態の結果、被験者又は患者に見られるレベル又はその辺りでありうる。
【００７８】
さらなる実施形態では、認知機能を低下させる療法及び／又は状態による認知機能の低下レベルを比較した場合、本発明の方法は、被験者又は患者の低下した認知機能を強化又は改善しうる。本方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体、又は１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせを、療法又は状態による認知機能の減退又は低下を強化又は改善するために、被験者又は患者に投与する方法を含むことができる。投与は療養又は状態と組み合わせてもよい。
【００７９】
これらの方法は、認知機能に対するその効果を検出又は決定するために、被験者又は患者の認知機能を治療投与の前、間、及び／又は後に評価又は測定することを所望により含む。ある実施形態では、方法はｉ）以前に認知機能を評価したことのある被験者又は患者を治療し、ｉｉ）一連の治療中又は後にその被験者又は患者の認知機能を再評価することを含むことができる。評価では、認知機能を測定し、４−アシルアミノピリジン剤の非投与下、又は同剤と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ投与の非施行下にある被験者又は患者における対照又は標準値（又は範囲）との比較を可能とする。これは、認知機能の低下を抑制する上での、４−アシルアミノピリジン剤の単独投与又は他剤との組み合わせ投与の有効性を評価するために使用されうる。
【００８０】
細胞又は組織外傷及び／又は疾患に関連する神経系疾患の例には、限定はされないが、神経性外傷及び損傷、外傷及び／又は損傷に関連する手術、視床損傷及び外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳疾患に関連する外傷、脊髄損傷に関連する外傷、ガン治療に関連する脳損傷、ガン治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳損傷、炎症に関連する脳損傷、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳損傷、環境有害物質に関連する脊髄損傷が含まれる。
【００８１】
他の神経関連状態に関連する神経系疾患の非限定的例には、学習疾患、記憶疾患、加齢による記憶疾患（ＡＡＭＩ）又は年齢に関連する記憶疾患、自閉症、学習又は注意力欠如疾患（ＡＤＤ又は注意欠陥多動性疾患、ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー、睡眠障害及び睡眠不足（例えば、不眠症、慢性疲労症候群など）、認知障害、てんかん、てんかんに関連する損傷、及び側頭葉てんかんが含まれる。
【００８２】
本明細書に記載される方法で治療可能な疾病及び状態の他の非限定的例には、限定はされないが、ホルモン変化（思春期、妊娠、又は加齢（更年期疾患など）に関連するうつ病及び他の心的状態疾患など）、及び運動不足（高齢、麻痺、又は身体疾患患者のうつ病又は他の精神疾患など）、感染症（ＨＩＶなど）、遺伝的異常（ダウン症候群）、代謝異常（ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏など）、水頭症、軽度認識疾患（ＭＣＩ）、加齢に関連した認知低下、及び全身麻酔、化学療法、放射線治療、手術後外傷、又は治療的介入に起因する記憶疾患を含む認知症とは区別される記憶疾患、及びＰＮＳニューロパシー（例えば、血管ニューロパシー、糖尿病性神経疾患、アミロイドニューロパシー、及び類似のもの）を含むがこれに限定されない末梢神経系（ＰＮＳ）の疾患、神経痛、新生物、ミエリン関連疾患などが含まれる。
【００８３】
さらに、開示の方法は、アヘン剤又はオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経作用による状態を治療するために、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて被験者又は患者に適用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、モルヒネのようなアヘン剤又は他のオピオイド受容体作動薬などのアヘン又はオピオイドベースの鎮痛剤の被験者又は患者への投与は、神経新生の抑制又は阻害をもたらす。４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて、アヘン剤又はオピオイドベースの鎮痛剤と共に投与すると、抗神経作用を抑制するはずである。１つの非限定的例は、上記組み合わせをオピオイド受容体作動薬と共に手術後に投与することである（手術後疼痛の治療のためなど）。
【００８４】
このように開示実施形態は、アヘン剤又はオピオイドベースの鎮痛剤を、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと共に投与することによる、被験者又は患者の手術後疼痛の治療方法を含む。鎮痛剤は本組み合わせの前、同時、又は後に投与されるうる。いくつかの例では、鎮痛剤又はオピオイド受容体作動薬は、モルヒネ又は別のアヘン剤である。
【００８５】
他の開示実施形態は、オピオイド受容体作動薬の使用を伴う場合の神経新生の抑制又は阻害を治療又は防止する方法を含む。本方法は、本明細書に記載されるように４−アシルアミノピリジン誘導体を、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて投与することを含む。非限定的な例には、神経新生を抑制又は阻害するオピオイド受容体作動薬を伴う場合、薬物中毒、薬物更生、及び／又は中毒再発の防止が含まれる。いくつかの実施形態では、オピオイド受容体作動薬はモルヒネ、アヘン又は別のアヘン剤である。
【００８６】
また、本明細書で開示された組み合わせ及び組成物には、ＰＮＳニューロパシー（例えば、血管ニューロパシー、糖尿病性神経疾患、アミロイドニューロパシー、及び類似のもの）が含まれるがこれに限定されない末梢神経系（ＰＮＳ）の疾患、神経痛、新生物、ミエリン関連疾患などの治療に使用されうる。
【００８７】
神経新生を増加させることにより、有益に治療されうる他の状態がこの技術分野で知られている（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１０６７３１号明細書、同第２００５／０００９７４２号明細書及び同第２００５／０００９８４７号明細書、同第２００５／００３２７０２号明細書、同第２００５／００３１５３８号明細書、同第２００５／０００４０４６号明細書、同第２００４／０２５４１５２号明細書、同第２００４／０２２９２９１号明細書及び同第２００４／０１８５４２９を参照）。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用される４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせは、少なくとも１つの医薬品として容認可能な担体又は賦形剤を含む組成物の形態にある。本明細書では、「医薬品として容認可能な賦形剤」という用語は、医薬品への適用が適切であると本分野で知られている任意の賦形剤を含む。適切な医薬品賦形剤及び処方が本分野でしられており、例えば、レミントンの薬学（１９版）（Ｇｅｎａｒｒｏ，ｅｄ．（１９９５）  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に記載されている。好ましくは、医薬担体は、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせの意図された投与方法に基づいて選択される。医薬品として容認可能な担体には、例えば、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、シリコン、香料添加剤、及び水が含まれうる。
【００８９】
１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせた４−アシルアミノピリジン誘導体を、賦形剤と共に導入し、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハースの形態で、又は当医薬技術分野で周知の任意の他の剤形で投与することができる。また、医薬組成物は、徐放性製剤として処方されうる。徐放性組成物、腸溶コーティング、及び類似のものが本技術分野で知られている。あるいは、組成物は速放性製剤でありうる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療方法は、治療標的の疾患を治療するために十分な濃度で、十分な期間にわたって、哺乳類に、４−アシルアミノピリジン誘導体を、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて投与する段階を含む。本開示方法は、神経退化、神経損傷及び／又は神経脱髄に関連する疾患を有する、又は発現しやすい個人に適用することができる。いくつかの実施形態では、方法は、同一の疾病又は状態を有する他の患者よりも治療により適している、及び／又は副作用を起こしにくい患者の集団又は亜集団の選択、又は個々の患者の選択を含む。例えば、いくつかの実施形態では、患者の亜集団が４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせによる神経新生の影響をより受けやすいと特定されるが、これは候補患者から細胞又は組織サンプルを採取し、そのサンプルから神経細胞を分離・培養し、神経新生の程度又は性質における本組み合わせの効果を決定し、その結果、本組み合わせが神経新生に十分な効果を有する患者を選択することができることによる。本選択段階は、本疾病又は状態に対する同一又は類似の化合物を使用した既知の方法よりも、より効果的な治療を有利にもたらす。
【００９１】
他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体を、神経幹細胞、神経前駆細胞、及び／又は分化神経細胞を含む組成物が疾病又は状態の治療のために個人にその後投与されうるように、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて用い、ｅｘ  ｖｉｖｏで神経新生を修飾することを含む。いくつかの実施形態では、本治療方法は、神経幹細胞又は前駆細胞を、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと接触させて神経新生を修飾し、その細胞を治療を必要とする患者に移植する段階を含む。幹細胞及び前駆細胞の移植方法は、当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第５，９２８，９４７号明細書、同第５，８１７，７７３号明細書及び同第５，８００，５３９号明細書、及び国際公開第０１／１７６５０７号パンフレット及び同第０１／１７０２４３号パンフレットに記載されている（参照により、本明細書に組み入れる）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法により、損傷又は機能不全のニューロンを直接補充、交換及び／又は補完することによる疾病又は状態の治療が可能となる。さらなる実施形態では、本明細書に記載される方法は、既存の神経細胞の成長及び／又は生存を強化、及び／又は神経変性状態又は他の状態にある上記細胞の損失を減速又は逆転させる。
【００９２】
別の実施形態では、本治療法は、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせた４−アシルアミノピリジン誘導体をに接触しているｅｘ  ｖｉｖｏの神経細胞を識別、生成、及び／又は繁殖させ、その細胞を被験者に移植することを含む。別の実施形態では、本治療方法は、神経幹細胞又は前駆細胞を、１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせた４−アシルアミノピリジン誘導体と接触させて神経新生を刺激し、その細胞を治療を必要とする患者に移植する段階を含む。また、移植に適した神経幹細胞集団を調製するための方法が開示されており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの神経幹細胞（ＮＳＣ）集団の培養、及び培養された神経幹細胞を、本明細書に記載される１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせた４−アシルアミノピリジン誘導体と接触させることを含む。本開示はさらに、上記細胞を被験者又は患者に移植することにより、本明細書に記載される疾病、疾患及び状態を治療する方法を含む。
【００９３】
本明細書に記載される方法は、被験者に有効用量の４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせ、又は当該組み合わせを含む医薬組成物を投与することを含むことができる。
【００９４】
一般に、本開示方法における組み合わせ投与での有効用量は、本明細書に記載されるように組み合わせ投与された場合、そうした組み合わせ投与の非施行下と比較して、治療標的被験者の神経新生を刺激又は増加させるのに十分な量である。組み合わせの有効用量は、活性化合物の活性、被験者の生理的特徴、治療される疾患の性質、投与経路及び／又は投与法などの、さまざまな因子に基づいて異なることがある。ＣＮＳ疾患及び状態の動物モデルに基づく特定の化合物の一般的用量範囲が、本明細書及び引用参考文献に提供されている。動物用量に相当するヒト用量を決定するさまざまな変換係数、式、及び方法が本技術分野では知られており、例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐｔｓ  ５０（４）：２１９（１９６６），Ｍｏｎｒｏら，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２３：１８７−９８（１９９５），Ｂｏｘｅｎｂａｕｍ  及びＤｉｌｅａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：９５７−９６６（１９９５），及びＶｏｉｓｉｎら，Ｒｅｇ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２（２）：１０７−１１６（１９９０）に記載されている（参照により、本明細書に組み入れる）。
【００９５】
開示の方法は一般に、４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて、０．００１ｎｇ／ｋｇ／日〜５００ｎｇ／ｋｇ／日の用量範囲、又は０．０５〜２００ｎｇ／ｋｇ／日の用量範囲で投与することを伴う。しかし、当業者に明らかなように、特定の状態を治療するために使用される４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせの正確な用量は、多種多様な因子の存在によって変動する。従って、本明細書で提供された用量ガイドラインは、実際の用量範囲をすべて含むことは意図されておらず、むしろ、熟練した医師が個別の患者に対する用量を経験に基づいて決定する際に、有益な用量を選択するガイダンスを提供するものである。本明細書に記載される方法は、１種以上の状態の治療を、副作用、用量レベル、投与頻度、治療期間、安全性上の懸念、忍容性に関する問題、及び／又は他の因子を減少させて、有利に行なうことを可能にする。
【００９６】
いくつかの実施形態では、１種以上の他の神経新生促進薬を４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせた投与において、神経新生修飾作用の得られる有効用量は、特定の投与方法を使用し、標的分子又は生理的過程の活性に対するＩＣ50又はＥＣ50以上で、目標組織中の濃度を達成する（組み合わせ中の）各薬剤の量である。いくつかの例では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせが、組み合わせ中の１種以上の薬剤のＩＣ50又はＥＣ50濃度の約１倍、約２倍、約２．５倍、約５倍、約１０倍、約２０倍又はそれ以上のピーク濃度を与える方法及び用量で投与される。本明細書に記載される４−アシルアミノピリジン誘導体及び他の薬剤のＩＣ50とＥＣ50値及びバイオアベイラビリティデータは、当技術分野では周知であり、例えば、本明細書に引用の参考文献に記載されているか、又は従来の方法を使用して容易に決定できる。さらに、ＣＮＳにおける血漿及び細胞外液中の遊離化合物濃度の決定方法は、薬物動態的特性と同じく、当技術分野では周知であり、例えば、ｄｅ  Ｌａｎｇｅら，ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７（３）：５３２−５４３（２００５）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせは、組み合わせとして又は一緒に使用される別の薬剤として、少なくとも１日約１回、又は１日約２回、又は１日約３回以上の頻度で、少なくとも約３日、約５日、約７日、約１０日、約１４日、又は約２１日間、又は約４週間以上の期間にわたって投与される。
【００９７】
他の実施形態では、神経新生修飾作用の得られる有効用量は、ＥＤ50（薬理学的に５０％の被験者に有効な量）を含む臓器、組織、細胞、及び／又は他の関心領域において、ほとんど又は全く毒性を伴わずに、組み合わせ中の４−アシルアミノピリジン誘導体及び／又は他の薬剤の濃度を生じる用量である。神経新生修飾に関するＩＣ50及びＥＣ50値は、米国特許出願公開第２００７／００１５１３８号明細書（参照により、本明細書に組み入れる）に記載される方法を使用して、又は当技術分野において周知の他の方法により決定することができる。いくつかの実施形態では、神経新生修飾に対するＩＣ50又はＥＣ50濃度は、非標的分子及び／又は生理的過程における組み合わせ中の４−アシルアミノピリジン誘導体及び／又は他の薬剤の活性に対するＩＣ50又はＥＣ50濃度よりもはるかに低い。
【００９８】
本明細書に開示されたいくつかの方法では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせを適用することにより、既存の治療と比較して、副作用が大幅に少なく、そして／又はその重篤度が低い効果的な治療が可能となる。いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の追加の神経新生促進薬との組み合わせ療法により、個別に投与された場合又は他の治療と比較した場合には治療量以下となる用量を、その組み合わせでは投与することが可能となる。例えば、組み合わせで使用される用量は、単独で使用される場合よりも５０％又は９０％も低くなりうる。他の実施形態では、組み合わせ薬剤の各薬剤は、より大量で起こる副作用よりも少なく、及び／又はより重篤性の低い副作用をもたらす量で存在しうる。このように、神経新生促進薬の組み合わせ投与下では、所期の神経新生促進作用が得られると同時に、全体的な副作用の発生頻度や重症度は、比較的低くなる。さらなる実施形態では、本明細書に記載される方法により、例えば、用量を制限する副作用、毒性、及び／又は他の因子のため、既知の方法を使用した、同一又は類似の化合物による治療が効果のない特定の状態に対する治療が可能となる。
【００９９】
所期の臨床結果により、開示の薬剤の組み合わせ又は医薬組成物は、所期の効果を達成するために適切な任意の方法によって投与される。当技術分野ではさまざまな送達方法が知られており、薬剤を被験者又はＮＳＣ又は関心組織内の前駆細胞に送達するために使用することができる。送達方法は、他の因子の中でも、関心組織、化合物の性質（例えば、その安定性及び血液脳関門を通過する能力など）、及び実験又は治療の期間などの因子に依存する。例えば、浸透圧ミニポンプを側脳室などの神経領域に移植しうる。あるいは、化合物を脳又は脊柱の脳脊髄液、又は目に直接注射することにより投与することができる。また、化合物は末梢投与（静脈又は皮下注射、又は経口投与などによる）することができ、その後血液脳関門を通過する。
【０１００】
さまざまな実施形態において、開示の薬剤又は医薬組成物は、側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）及び／又は海馬の歯状回にそれらを接触させる方法により投与される。投与経路の例には、非経口が含まれ、例えば、静脈、皮内、皮下、経口（吸入など）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与がある。経鼻投与は一般に、鼻粘膜、気管及び気管支へ化合物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入を含むが、これに限定されない。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせが、血液脳関門を通り抜けるか又は迂回するように投与される。因子が血液脳関門を通り抜けるようにする方法は当技術分野で知られており、因子のサイズを最小化したり、通過や血液脳関門を通過するのに十分な透過性を有する担体分子への結合を促進する疎水性因子を提供することが含まれる。いくつかの例では、化合物の組み合わせは、ポンプ装置に連結したカテーテルを移植する外科的処置によって投与することができる。ポンプ装置は移植又は体外に配置することもできる。４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせの投与は、間欠脈で又は連続的に注入しうる。脳の個別領域への注射装置は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、組み合わせは、脳の脳室、黒室、線条体、青斑、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質、及び／又は脊髄へ、例えば、注射などにより局所的に投与される。ＣＮＳ及びＰＮＳの疾病及び状態治療薬物を治療するための治療薬物を含む治療薬物送達の方法、組成物、及び装置が当技術分野では知られている。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、組み合わせ中の４−アシルアミノピリジン誘導体及び／又は他の薬剤は、腸上皮の通過を促進するために修飾される。例えば、いくつかの実施形態では、誘導体又は他の薬剤はプロドラッグであり、腸上皮を通して能動的に輸送され、体循環及び／又はＣＮＳで活性薬剤に代謝される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせの、歯状回又は脳室下帯などの神経領域への送達又は標的化は、同一又は類似の化合物の投与に関する既知の方法と比較して、有効性を増加させ、副作用を低減する。
【０１０４】
他の実施形態では、組み合わせ中の４−アシルアミノピリジン誘導体及び／又は他の薬剤は標的領域に結合してキメラ治療薬物を形成し、そこで標的領域が血液脳関門の通過を促進（上述のとおり）、及び／又はＣＮＳの１種以上の分子標的を結合する。いくつかの実施形態では、標的領域は、関心組織、臓器及び／又は細胞に特異的に発現又は提示された標的、又はその近隣の標的を結合する。いくつかの例では、標的は、歯状回及び／又はＳＶＺなどの脳の神経領域に選択的に分配される。例えば、いくつかの実施形態では、組み合わせの４−アシルアミノピリジン誘導体及び／又は他の薬剤は、血液脳関門を容易に通過しＣＮＳの細胞に取り込まれる脂肪酸のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と結合又は複合体化する。
【０１０５】
被験者及び患者を治療する実施形態では、本方法は、１種以上の疾病、疾患、又は状態、又はその症状を患う患者を特定し、本明細書に記載されるようにその患者に４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬を組み合わせ投与することを含む。１種以上の疾病、疾患又は状態、又はその症状を有すると被験者又は患者を識別することは、熟練した医師により当分野で知られている適切な方法を用いて行なわれうる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、神経新生修飾を必要とする患者を識別することは、神経新生を阻害すると知られている因子又は状態を有する又はそれに暴露されるであろう患者を特定することを含み、これには限定はされないが、ストレス、加齢、睡眠不足、ホルモン変化（例えば、思春期、妊娠、又は加齢（例えば、更年期疾患など）に関連するものなど）、運動不足、環境刺激の不足（例えば、社会的孤立など）、糖尿病及び薬物乱用（例えば、アルコール、特に連用、アヘン剤及びオピオイド、精神刺激薬）が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、治療標的の疾患に対する主要薬物での治療に反応しないと識別されており（例えば、うつ病の治療用の抗うつ薬に反応しないなど）、組み合わされる治療又は先に施行された治療に対するその患者の反応性を増加させる方法で、組み合わせを含む４−アシルアミノピリジン誘導体を投与する。
【０１０７】
他の実施形態では、方法又は治療は、治療目的の状態に対する主要薬物と組み合わせて、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせを投与することを含む。例えば、うつ病又は関連する精神神経疾患の治療において、組み合わせは、電気ショック療法、モノアミン酸化酵素修飾薬、及び／又はセロトニン及び／又はノルエピネフリンの選択的再摂取修飾薬と共に、又はそれに加えて投与されうる。
【０１０８】
他の実施形態では、神経新生修飾を必要とする患者は、月経前症候群、分娩後うつ病、又は妊娠に関連する疲労及び／又はうつ病を患っており、その治療は、治療効果がある量の４−アシルアミノピリジン誘導体を１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて投与することを含む。任意の特定の理論に制限されることなく、また本発明の理解を向上するために提供されるものであるが、エストロゲンなどのステロイドホルモンのレベルは、妊娠中及びその後の月経周期中に増加し、上記ホルモンは神経新生に対して修飾効果を及ぼしうると考えられている。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、患者はレクリエーション薬の使用者であり、これには限定はされないが、アルコール、アンフェタミン、ＰＣＰ、コカイン及びアヘン剤が含まれる。任意の特定の理論に制限されることなく、また本発明の理解を向上するために提供されるものであるが、乱用薬物のいくつかは神経新生に対して修飾効果を持ち、うつ病、不安及び他の心的状態疾患に加えて認知、学習及び記憶の欠損に関連すると考えられている。さらに、心的状態疾患は薬物乱用の原因／リスク因子であり、薬物乱用は心的状態疾患の一般的な行動上の症状（例えば、自己治療など）である。このように、薬物乱用と心的状態疾患は互いを助長し、両方の状態が治療に反応しない状態に患者を置くことがある。このように、いくつかの実施形態では、薬物乱用及び／又は心的状態疾患を患う患者を治療するために、４−アシルアミノピリジン誘導体が１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせて使用される。さまざまな実施形態において、１種以上の追加の薬剤は、抗うつ薬、抗精神病薬、気分安定剤、又はその患者が示す１種以上の症状の治療用に知られている任意の他の薬剤でありうる。いくつかの実施形態では、神経新生修飾薬は、両状態を患う患者の薬物乱用及び／又は心的状態疾患の治療において、１種以上の追加の薬剤と相乗効果を発揮する。
【０１１０】
さらなる実施形態では、患者は、神経新生の修飾効果を有する１種以上の処方薬の投与を伴う組み合わせ治療及び／又は先行治療を受けている。例えば、いくつかの実施形態では、患者は慢性疼痛を患っており、１種以上のアヘン剤／オピオイド薬物を処方されている、及び／又はＡＤＤ、ＡＤＨＤ、又は関連する疾患を患っており、リタリン、デキセドリン、アデロールなどの精神刺激薬、又は神経新生を阻害する類似の薬物を処方されている。任意の特定の理論に制限されることなく、また本発明の理解を向上するために提供されるものであるが、上記薬物は神経新生に対して修飾効果を持ち、うつ病、不安及び他の心的状態疾患に加えて認知、学習及び記憶の欠損につながると考えられている。このように、いくつかの好ましい実施形態では、うつ病、不安、及び／又は他の心的状態疾患を治療するため、及び／又は認知機能を改善するために、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせを、神経新生に対して修飾効果を及ぼす処方薬を現在又は最近処方されたことのある患者に投薬する。
【０１１１】
さらなる実施形態では、患者は慢性疲労症候群、睡眠障害、運動不足（例えば、高齢、虚弱、又は身体的疾患のある患者など）、及び／又は環境的刺激の不足（例えば、社会的孤立など）を患っており、治療は、治療効果のある量の４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせを投与することを含む。
【０１１２】
さらなる実施形態では、患者は神経退化、神経損傷及び／又は神経脱髄を有する、あるいは発現する可能性のある個人である。
【０１１３】
またさらなる実施形態では、神経新生修飾を必要とする患者の識別は、同じ疾病又は状態を有する他の患者よりも治療により適している、及び／又は副作用を起こしにくい患者の集団又は亜集団の選択、又は個々の患者の選択を含む。いくつかの実施形態では、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせによる治療に適している患者の特定は、神経新生を強化することが知られている因子にさらされたことのある患者を特定することを含み、因子には、限定はされないが、運動、ホルモン又は他の内因性因子、及び先行治療計画のいくつかとして投与されている薬物を含む。いくつかの実施形態では、患者の亜集団が４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせによる神経新生の影響をより受けやすいと特定されるが、これは候補患者から細胞又は組織サンプルを採取し、そのサンプルから神経細胞を分離・培養し、神経新生の程度又は性質における本組み合わせの効果を決定し、その結果、本組み合わせが神経新生に十分な効果をもつ患者を選択することができることによる。本開示の組み合わせによる治療を必要とするか又はそれに適する患者又は患者集団の選択により、同一又は類似の化合物を使用する既知の方法よりも、治療標的疾病又は状態のより効果的な治療を有利に可能にする。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、患者はＣＮＳ病変、発作（例えば、電撃けいれん治療、てんかん性発作など）、放射線、化学療法及び／又は脳卒中又は他の虚血性疾患などのＣＮＳ病変を患ったことがある。任意の特定の理論に制限されることなく、また本発明の理解を向上するために提供されるものであるが、いくつかのＣＮＳ外傷／損傷は神経幹細胞の増殖を増加させることにつながるが、結果として得られる神経細胞は、側頭葉てんかんなどのＣＮＳ機能疾患及び／又は疾病につながり得る異常な結合を形成すると考えられている。他の実施形態では、神経新生を刺激するために、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせを、ＣＮＳ外傷又は損傷を患ったことがある、又は患うリスクのある患者に投与する。４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせによる神経幹細胞の分化の刺激は、前駆細胞を既存の神経回路網に効果的に移動させ取り入れるため、又は不適切な増殖を阻止するために必要なシグナル伝達経路を有利に活性化する。
【０１１５】
さらなる実施形態では、本方法は、細胞、組織、又は神経新生の低下又は神経変性の増加を示している被験者を治療するために使用されうる。いくつかの例では、細胞、組織又は被験者は、神経新生を抑制又は阻害する薬剤に暴露又は接触している、又はしたことがある。１つの非限定的例は、モルヒネ又は神経新生を抑制又は阻害する他の薬剤を投与されているヒト被験者である。他の薬剤の非限定的な例は、ミュー受容体サブタイプ作動薬などの、神経新生を阻害又は抑制するアヘン剤及びオピオイド受容体作動薬を含む。
【０１１６】
このように付加的実施形態では、本方法は、モルヒネ又は神経新生を抑制又は阻害する他の薬剤によるうつ病又は他の引きこもり症状を有する、又はそれを有すると診断された被験者を治療するために使用されうる。これは、本明細書に開示のように、精神医学的なうつ病など、アヘン剤とは無関係なうつ病を有する、又はそれを有すると診断された被験者の治療とは異なる。さらなる実施形態では、本方法は、モルヒネ又は他のアヘン剤など、１種以上の薬物中毒又は依存を有する被験者を治療するために使用されることがあり、その中毒又は依存は神経新生の増加によって改善又は緩和される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、うつ病及び他の神経系疾患や状態の治療の方法のように、本方法は、４−アシルアミノピリジン誘導体と抗うつ病剤として報告されている１種以上の薬剤の組み合わせの使用を含むことができる。このように、方法は、ＭＫＣ−２３１のような４−アシルアミノピリジン誘導体と、当業者に周知の１種以上の報告される抗うつ剤による治療を含む。上記薬剤の非限定的な例には、フルオキセチン（プロザック（商標）、例えば、米国特許第４，３１４，０８１号明細書及び同第４，１９４，００９号明細書に記載）、シタロプラム（セレクサ、例えば、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載）、エスシタロプラム（レクサプロ、例えば、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載）、フルボキサミン（例えば、米国特許第４，０８５，２２５号明細書に記載）又はフルボキサミンマレエート（ＣＡＳ  ＲＮ：６１７１８−８２−９）及びルボックス（商標）、パロキセチン（パキシル（商標）、例えば、米国特許第３，９１２，７４３号明細書及び同第４，００７，１９６号明細書に記載）、又はセルトラリン（ゾロフト（商標）、例えば、米国特許第４，５３６，５１８号明細書に記載）、又はアラプロクラートなどのＳＳＲＩ（選択的セロトニン再摂取阻害剤）、ネファゾドン化合物（セロゾン（商標）、例えば、米国特許第４，３３８，３１７号明細書に記載）、レボキセチン（エドロナックス（商標））、アトモキセチン（ストラテラ（商標））、ミルナシプラン（例えば、米国特許第４，４７８，８３６号明細書に記載）、シブトラミン又はその主要アミン代謝物（ＢＴＳ  ５４  ５０５）、アモキサピン、又はマプロチリンなどの選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、ベンラファキシン（エフェクサー、米国特許第４，７６１，５０１号明細書に記載）、及びその報告されている代謝物デスベンラファキシン、又はデュロキセチン（シンバルタ、米国特許第４，９５６，３８８号明細書に記載）などの選択的セロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、
ＤＯＶ  １０２，６７７（Ｐｏｐｉｋら「『３種類の』モノアミン神経伝達物質再摂取阻害剤の薬理学的特性、ＤＯＶ  １０２，６７７」Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００６年４月２５日、印刷前の電子出版参照）、
ＤＯＶ  ２１６，３０３（Ｂｅｅｒら「ＤＯＶ  ２１６，３０３、『３種類』の再摂取阻害移剤、安全性、忍容性及び薬理学的特定」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  ４４（１２）：１３６０−７参照）、
ＤＯＶ  ２１，９４７（（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ−（３．１．０）ヘキサンヒドロクロリド）、Ｓｋｏｌｎｉｃｋら「ＤＯＶ  ２１，９４７の抗うつ剤様活性：『３種類の』再摂取阻害剤」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  ４６１（２−３）：９９−１０４参照）、
ＮＳ−２３３０又はテソフェンシン（ＣＡＳ  ＲＮ４０２８５６−４２−２）、又はＮＳ  ２３５９（ＣＡＳ  ＲＮ８４３６６０−５４−８）などのセロトニン、ノルアドレナリン及びドーパミン「３種類の」再摂取阻害剤、
及びデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、及びＤＨＥＡスルフェート、ＣＰ−１２２，７２１（ＣＡＳ  ＲＮ１４５７４２−２８−５）が含まれる。
【０１１８】
上記薬剤のさらなる非限定的な例には、クロミプラミン、ドスレピン又はドチエピン、ロフェプラミン（例えば、４，１７２，０７４に記載）、トリミプラミン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン（例えば、米国特許第３，４５４，５５４号明細書に記載）、ドキセピン、イミプラミン、又はノルトリプチリンなどの三環式化合物、デキストロアンフェタミン及びメチルフェニデートなどの精神刺激薬、セレジリン（エムザム（商標））などのＭＡＯ阻害剤、ＣＸ５１６（又はアンパレックス、ＣＡＳ  ＲＮ：１５４２３５−８３−３）、ＣＸ５４６（又は１−（１，４−ベンソジオキサン−６−イルカルボニル）ピペリジン）、及びＣＸ６１４（ＣＡＳ  ＲＮ１９１７４４−１３−５）などのアンパカイン、ＳＳＲ１４９４１５（（２Ｓ，４Ｒ）−１−［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド）などのＶ１ｂ拮抗薬、
［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）），２−Ｏ−エチルチロシン，４−バリン］アルギニンバゾプレシン（ｄ（ＣＨ2）5［Ｔｙｒ（Ｅｔ2）］ＶＡＶＰ（ＷＫ１−１）、
９−デスグリシン［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸），２−Ｏ−エチルチロシン，４−バリン］アルギニンバゾプレシンｄｅｓ  Ｇｌｙ９ｄ（ＣＨ2）5［Ｔｙｒ（Ｅｔ2）］−ＶＡＶＰ（ＷＫ３−６）、又は
９−デスグリシン［１−（β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸），２−Ｄ−（Ｏ−エチル）チロシン，４−バリン］アルギニンバゾプレシンｄｅｓ  Ｇｌｙ９ｄ（ＣＨ2）5［Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ2）］ＶＡＶＰ（ＡＯ３−２１）、ＣＰ−１５４，５２６（構造は次に開示、Ｓｃｈｕｌｚら「ＣＰ−１５４，５２６：強力で選択的な副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体の非ペプチド拮抗薬」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９６  ９３（１９）：１０４７７−８２）、ＮＢＩ  ３０７７５（Ｒ１２１９１９又は２，５−ジメチル−３−（６−ジメチル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−ジプロピルアミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとしても知られる）、アストレシン（ＣＡＳ  ＲＮ１７０８０９−５１−５）、又は次に記載されるその光活性化可能な類似物、Ｂｏｎｋら「副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の新しい高親和性の光活性化可能な拮抗薬」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７：３０１７−３０２４（２０００）、又はＡＡＧ５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）などの副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）Ｒ拮抗薬、３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド又は（Ｒ）−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｋｉｍら「肥満治療のための強力なＭＣＨ−Ｒ１拮抗薬としての置換４−アミノピペリジン及び３−アミノピロリジンの特定」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００６年７月２９日；［どちらも印刷前の電子出版］）、又は米国特許第７，０４５，６３６号明細書又は米国特許出願公開第２００５／０１７１０９８号明細書に開示の任意のＭＣＨ拮抗薬などのメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）拮抗薬が含まれる。
【０１１９】
上記薬剤のさらなる非限定的な例には、ミルタザピン（例えば、米国特許第４，０６２，８４８号明細書に記載、ＣＡＳ  ＲＮ６１３３７−６７−５参照、ロメロンとしても知られる、又はＣＡＳ  ＲＮ８５６５０−５２−８）、ミアンセリン（例えば、米国特許第３，５３４，０４１号明細書に記載）、又はセチプチリンなどの四環性化合物が含まれる。
【０１２０】
上記薬剤のさらなる非限定的例には、アゴメラチン（ＣＡＳ  ＲＮ１３８１１２−７６−２）、ピンドロール（ＣＡＳ  ＲＮ１３５２３−８６−９）、アンタラルミン（ＣＡＳ  ＲＮ１５７２８４−９６−３）、ミフェプリストン（ＣＡＳ  ＲＮ８４３７１−６５−３）、ネミフィチド（ＣＡＳ  ＲＮ１７３２４０−１５−８）又はネミフィチドジトリフルタート（ＣＡＳ  ＲＮ２０４９９２−０９−６）、ＹＫＰ−１０Ａ又はＲ２２８０６０（ＣＡＳ  ＲＮ５６１０６９−２３−６）、トラゾドン（ＣＡＳ  ＲＮ１９７９４−９３−５）、ブプロピオン（ＣＡＳ  ＲＮ３４８４１−３９−９又は３４９１１−５５−２）又はブプロピオンヒドロクロリド（又はＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、ＣＡＳ  ＲＮ３１６７７−９３−７）及びその報告される代謝物ラダファキシン（ＣＡＳ  ＲＮ１９２３７４−１４−４）、ＮＳ２３５９（ＣＡＳ  ＲＮ８４３６６０−５４−８）、Ｏｒｇ３４５１７（ＣＡＳ  ＲＮ１８９０３５−０７−２）、Ｏｒｇ３４８５０（ＣＡＳ  ＲＮ１６２６０７−８４−３）、ビラゾドン（ＣＡＳ  ＲＮ１６３５２１−１２−８）、ＣＰ−１２２，７２１（ＣＡＳ  ＲＮ１４５７４２−２８−５）、ジェピロン（ＣＡＳ  ＲＮ８３９２８−７６−１）、ＳＲ５８６１１（Ｍｉｚｕｎｏら「β（３）−アドレナリン受容体の刺激は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のＧ（ｉ）依存経路ではなくＧ（ｓ）依存経路を介して、細胞外シグナル修飾キナーゼのリン酸化反応を起こす。」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００  ４０４（１−２）：６３−８参照）、サレデュタント又はＳＲ４８９６８（ＣＡＳ  ＲＮ１４２００１−６３−６）、ＰＲＸ−０００２３（Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルフォニルアミノブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、Ｂｅｃｋｅｒら「コンピュータ内統合３Ｄモデルによる、不安及びうつ病治療のための強力で選択的な新規アミドスルフォンアミド５−ＨＴ１Ａ作動薬（ＰＲＸ−０００２３）の発見。」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６  ４９（１１）：３１１６−３５参照）、ベスチピタント（又はＧＷ５９７５９９、ＣＡＳ  ＲＮ３３４４７６−４６−９）、ＯＰＣ−１４５２３又はＶＰＩ−０１３（Ｂｅｒｍａｃｋら「潜在的抗うつ剤ＯＰＣ−１４５２３［１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−キノリノンモノメタンスルホン酸の効果］  結合シグマと５−ＨＴ１Ａリガンド：背側縫線核の神経活性修飾。」Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  ３１０（２）：５７８−８３参照）、カソピタント又はＧＷ６７９７６９（ＣＡＳ  ＲＮ  ８５２３９３−１４−７）、エルザゾナン又はＣＰ−４４８，１８７（ＣＡＳ  ＲＮ３６１３４３−１９−３）、ＧＷ８２３２９６（米国特許出願公開第２００５／０１１９２４８号明細書参照）、デルセミン又はＮＰＳ１５０６（ＣＡＳ  ＲＮ１８６４９５−４９−８）、又はオシナプロン（ＣＡＳ  ＲＮ９６６０４−２１−６）が含まれる。
【０１２１】
上記薬剤のさらに追加の非限定的な例には、Ｃｏｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣＸ７１７、Ｆａｂｒｅ−Ｋｒａｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．のＴＧＢＡ０１ＡＤ（セロトニン再摂取阻害剤、５−ＨＴ２作動薬、５−ＨＴ１Ａ作動薬、及び５−ＨＴ１Ｄ作動薬）、ＯｒｇａｎｏｎのＯＲＧ４４２０（ＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性／特異的セロトニン作動性抗うつ剤）、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−３１６，３１１（ＣＲＦ１拮抗薬）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＢＭＳ−５６２０８６（ＣＲＦ１拮抗薬）、Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＷ８７６００８（ＣＲＦ１拮抗薬）、Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（ＣＲＦ１拮抗薬）、Ｊａｎｓｓｅｎ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）及びＴａｉｓｈｏのＪＮＪ−１９５６７４７０又はＴＳ−０４１（ＣＲＦ１拮抗薬）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１２５５４３又はＳＳＲ１２６３７４（ＣＲＦ１拮抗薬）、Ｌｕ  ＡＡ２１００４及びＬｕ  ＡＡ２４５３０（両方ともＨ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、Ｓｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ．のＳＥＰ−２２５２８９、，Ｎｅｕｒｏ３ｄ  のＮＤ７００１（ＰＤＥ２拮抗薬）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ４１１２９８又はＳＳＲ１０１０１０（脂肪酸アミド加水分解酵素、又はＦＡＡＨ、阻害剤）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの１６３０９０（混合セロトニン受容体阻害剤）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ２４１５８６（ＮＫ２及びＮＫ３受容体拮抗薬）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＡＲ１０２２７９（ＮＫ２受容体拮抗薬）、ＳＫ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）のＹＫＰ５８１、ＲｏｃｈｅのＲ１５７６（ＧＰＣＲ修飾薬）、又はＮｅｕｒｏ３ｄのＮＤ１２５１（ＰＤＥ４阻害剤）が含まれる。
【０１２２】
他の開示される実施形態では、報告される抗精神病剤を、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体との組み合わせて使用しうる。組み合わせの要素としての報告される抗精神病剤の非限定的な例には、オランザピン、ケチラピン（セロクエル）、クロザピン（ＣＡＳ  ＲＮ５７８６−２１−０）又はその代謝物ＡＣＰ−１０４（Ｎ−デスメチルクロザピン又はノルクロザピン、ＣＡＳ  ＲＮ６１０４−７１−８）、レセルピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン、セルチンドール、トラゾドン、パリペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ１４４５９８−７５−４）、ミフェプリストン（ＣＡＳ  ＲＮ８４３７１−６５−３）、ビフェプルノックス又はＤＵ−１２７０９０（ＣＡＳ  ＲＮ３５０９９２−１０−８）、アセナピン又はＯＲＧ５２２２（ＣＡＳ  ＲＮ６５５７６−４５−６）、イロペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ１３３４５４−４７−４）、オカペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ１２９０２９−２３−８）、ＳＬＶ３０８（ＣＡＳ  ＲＮ２６９７１８−８３−４）、リカルバゼピン又はＧＰ４７７７９（ＣＡＳ  ＲＮ２９３３１−９２−８）、Ｏｒｇ３４５１７（ＣＡＳ  ＲＮ１８９０３５−０７−２）、ＯＲＧ３４８５０（ＣＡＳ  ＲＮ１６２６０７−８４−３）、Ｏｒｇ２４４４８（ＣＡＳ  ＲＮ２１１７３５−７６−１）、ルラシドン（ＣＡＳ  ＲＮ３６７５１４−８７−２）、ブロナンセリン又はロナンセン（ＣＡＳ  ＲＮ１３２８１０−１０−７）、タルネタント又はＳＢ−２２３４１２（ＣＡＳ  ＲＮ１７４６３６−３２−９）、内分泌性すい臓ホルモンのセクレチン（ＣＡＳ  ＲＮ１３９３−２５−５）又はヒトセクレチン（ＣＡＳ  ＲＮ１０８１５３−７４−８）、ＡＢＴ０８９（ＣＡＳ  ＲＮ１６１４１７−０３−４）、ＳＳＲ５０４７３４（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ「統合失調症に対する治療薬としてのグリシン輸送体阻害剤。」Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６  １：４３−５３の化合物１３を参照）、ＭＥＭ  ３４５４（Ｍａｚｕｒｏｖら「選択的α７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンド。」Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６１３（１３）：１５６７−８４）、パパベリン（ＣＡＳ  ＲＮ５８−７４−２）又はパパベリンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ６１−２５−６）、パリペリドン（ＣＡＳ  ＲＮ１４４５９８−７５−４）、トリフルオペラジン（ＣＡＳ  ＲＮ１１７−８９−５）、又はトリフルオペラジンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ４４０−１７−５）などのホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害剤が含まれる。
【０１２３】
上記薬剤の追加の非限定的な例には、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ピモジド、又はチオチキセン、ＳＳＲ  １４６９７７（Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔら「ＳＳＲ  １４６９７７の生化学的及び薬理学的活性、新しい強力な非ペプチドタキキニンＮＫ３受容体拮抗薬。」Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２８０（５）：４８２−８参照）、ＳＳＲ１８１５０７（（３−エクソ）−８−ベンゾイル−Ｎ−［［（２ｓ）７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−１−イル］メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−メタンアミンモノヒドロクロリド）又はＳＬＶ３１３（１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン）が含まれる。
【０１２４】
上記薬剤のさらなる非限定的な例には、ＬｕｎｄｂｅｃｋのＬｕ−３５−１３８（Ｄ４／５−ＨＴ拮抗薬）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＡＶＥ１６２５（ＣＢ１拮抗薬）、ＳｏｌｖａｙのＳＬＶ３１０，３１３（５−ＨＴ２Ａ拮抗薬）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１８１５０７（Ｄ２／５−ＨＴ２拮抗薬）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＷ０７０３４（５−ＨＴ６拮抗薬）又はＧＷ７７３８１２（Ｄ２，５−ＨＴ拮抗薬）、ＳＫ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＹＫＰ  １５３８、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１２５０４７（シグマ状態拮抗薬）、Ｍｅｍｏｒｙ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＥＭ１００３（Ｌ型カルシウムチャネル修飾薬）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＪＮＪ−１７３０５６００（ＧＬＹＴ１阻害剤）、ＸｙｔｉｓのＸＹ２４０１（グリシン部位特異的ＮＭＤＡ修飾薬）、ＰｆｉｚｅｒのＰＮＵ  １７０４１３、ＦｏｒｒｅｓｔのＲＧＨ−１８８（Ｄ２，Ｄ３拮抗薬）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１８０７１１（α７ニコチン性アセチルコリン受容体部分アゴニスト）、ＳＳＲ  １０３８００（ＧＬＹＴ１（１型グリシン輸送体）阻害剤）又はＳＳＲ  ２４１５８６（ＮＫ３拮抗薬）が含まれる。
【０１２５】
他の開示される実施形態では、報告される抗精神病剤は、統合失調症を治療するのに使用されるものでありうる。ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体との組み合わせの要素としての報告される抗統合失調症剤の非限定的な例には、塩酸モリンドン（ＭＯＢＡＮ（商標））及びＴＣ−１８２７（Ｂｏｈｍｅら「ＴＣ−１８２７のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの特性解析、認知促進活性を有する新規脳α４β２ニコチン性受容体作動薬。」Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ２００４６２（１）：２６−４０参照）が含まれる。
【０１２６】
本明細書に開示の状態を治療するための代替薬との好ましい組み合わせの列挙（前述及び後述）を踏まえて、本開示は１種以上の代替薬の明確な除外を伴う実施形態を含む。当業者に認知されているように、複数個の代替薬のすべての説明は、潜在的代替物の一部、又は１種以上の代替物を除いた残りの部分を必ず含み、記載する。
【０１２７】
その組み合わせ療法は、本明細書に記載されるように被験者又は患者の状態を改善するための、ＭＫＣ−２３１など４−アシルアミノピリジン誘導体との上記の組み合わせの１つでありうる。組み合わせ療法の非限定的な例には、単独使用時の抗うつ剤の副作用を低減する上記のものの低用量の使用が含まれる。例えば、フルオキセチン又はパロキセチン又はセルトラリンのような抗うつ剤を、用量を低減又は制限して、所望により投与の頻度も減らして、ＭＫＣ−２３１  などの４−アシルアミノピリジン誘導体単独又は別の４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて投与しうる。低減された用量又は頻度での組み合わせ投与下では、十分な抗うつ効果が得られ、抗うつ剤の副作用のみが軽減又は阻害される。
【０１２８】
付加的な実施形態では、限定はされないが、体重増加、代謝症候群、又は肥満の治療、及び／又は体重減少を誘発するために、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体が組み合わされうる。別の薬剤の非限定的例には、体重増加又は代謝症候群の治療及び／又は市販で又は臨床的に入手できるさまざまなやせ薬のような体重減少の誘発用に報告されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、体重増加、代謝症候群、肥満の治療、又は体重減少の誘発用に報告されている薬剤は、オルリスタット（ＣＡＳ  ＲＮ９６８２９−５８−２）、シブトラミン（ＣＡＳ  ＲＮ１０６６５０−５６−０）又はシブトラミンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ８４４８５−００−７）、フェテルミン（ＣＡＳ  ＲＮ１２２−０９−８）又はフェテルミンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１１９７−２１−３）、ジエチルプロピオン又はアンフェプラモン（ＣＡＳ  ＲＮ９０−８４−６）又はジエチルプロピオンヒドロクロリド、ベンズフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ１５６−０８−１）又はベンズフェタミンヒドロクロリド、フェンジメトラジン（ＣＡＳ  ＲＮ６３４−０３−７又は２１７８４−３０−５）又はフェンジメトラジンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１７１４０−９８−６）又はフェンジメトラジンタルトレート、リモナバント（ＣＡＳ  ＲＮ１６８２７３−０６−１）、ブプロピオンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ：３１６７７−９３−７）、トピラメート（ＣＡＳ  ＲＮ９７２４０−７９−４）、ゾニサミド（ＣＡＳ  ＲＮ６８２９１−９７−４）、又はＡＰＤ−３５６（ＣＡＳ  ＲＮ８４６５８９−９８−８）である。
【０１２９】
他の非限定的な実施形態では、薬剤はフェンフルラミン又はポンジミン（ＣＡＳ  ＲＮ４５８−２４−２）、デックスフェンフルラミン又はリダックス（ＣＡＳ  ＲＮ３２３９−４４−９）、又はレボフェンフルラミン（ＣＡＳ  ＲＮ３７５７７−２４−５）、又はその組み合わせ、又はフェンテルミンとの組み合わせでありうる。非限定的な例には、フェンフルラミンとフェンテルミンの組み合わせ（すなわち「フェン−フェン」）、及びデックスフェンフルラミンとフェンテルミンの組み合わせ（すなわち「デックスフェン−フェン」）が含まれる。
【０１３０】
その組み合わせ療法は、被験者又は患者の状態を改善するために、本明細書に記載される１種以上の他の神経新生促進薬と組み合わせ４−アシルアミノピリジン誘導体を用いた上記の１つに属する。組み合わせ療法の非限定的な例には、単独で使用された場合にその薬剤又は組み合わせの副作用を低減する上記の追加の薬剤の低用量の使用が含まれる。例えば、フェンフルラミンとフェンテルミン、又はフェンテルミンとデックスフェンフルラミンの組み合わせは、用量を減少又は制限して、所望により投与頻度も減少して、４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬との組み合わせと組み合わせて投与しうる。低減された用量又は頻度は、組み合わせの副作用を低減又は除去しうる。
【０１３１】
本明細書で示されるように、本開示は、神経新生をもたらすために４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の他の神経新生促進薬の組み合わせを使用する組み合わせ療法を含む。組み合わせ投与する場合、治療化合物は、同時に、又は異なる時間に順次投与される別々の組成物として処方することができ、又は治療化合物は単一組成物として投与することができる。本開示の方法は、投与の順序に限定されない。
【０１３２】
ただし、本開示は、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と別の神経新生促進薬による治療が、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１２０時間、約１４４時間、約７日間、約９日間、約１１日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約３５日間、約４２日間、約４９日間、約５６日間、約６３日間、約７０日間、約７７日間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間を超えて、又はそれ以上の期間にわたって起こる方法を含む。いくつかの実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体の投与による治療は、別の神経新生促進薬の投与の、少なくとも約１２時間前、例えば、少なくとも約２４時間前、又は少なくとも約３６時間前に行われる。ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体の投与に続いてのさらなる投与は、本開示のいくつかの実施形態における、もう一方の神経新生促進薬のみの投与でありうる。他の実施形態では、さらなる投与は、４−アシルアミノピリジン誘導体のみの投与でありうる。
【０１３３】
いくつかの非限定的実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と１種以上の追加の薬剤による組み合わせ療法は、有効性、安全性、治療指数、及び／又は忍容性の改善、及び／又は副作用（頻度、重篤度、又は他の側面）、投与量レベル、投与回数、及び／又は治療期間の低減をもたらす。本明細書で提供された組み合わせに有益な化合物の例を以下に示すが、その構造、合成過程、安全性プロフィール、生物学的活性データ、生物学的活性決定方法、薬剤調合、及び投与方法は当技術分野及び／又は引用参考文献（参照により、本明細書に組み入れる）では周知である。ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて投与される化合物の投与量は、例えば、ヒトにおいて確立された薬理学的投与量の範囲内、又は確立されたヒトへの投与量の一部分、例えば、７０％、５０％、３０％、１０％又は確立されたヒトへの投与量よりも少ない投与量でありうる。
【０１３４】
他の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わされる神経新生促進薬は、報告されているオピオイド又は非オピオイド（オピオイド受容体とは無関係に働く）剤でありうる。いくつかの実施形態では、神経新生促進薬は、１種以上のオピオイド受容体の拮抗作用があると報告されているものか、又は少なくとも１つのオピオイド受容体の逆作動薬として報告されているものである。オピオイド受容体拮抗薬又は逆作動薬は、オピオイド受容体サブタイプに対して特異的又は選択的（あるいは、非特異的又は非選択的）でありうる。拮抗薬は、ＯＰ1、ＯＰ2、及びＯＰ3（それぞれ、デルタ又はδ、カッパ又はκ、及びミュー又はμとしても知られている）として特定されている既知のオピオイド受容体サブタイプ３種のうち、１種以上に拮抗するような、非特異的又は非選択的なものでありうる。このように、これらのサブタイプの任意の２つ、又は３つすべてに拮抗するオピオイド、又はこれらのサブタイプの任意の２つ又は３つすべてに特異的又は選択的な逆作動薬が、本実施形態の神経新生促進薬として使用されうる。あるいは、拮抗薬又は逆作動薬は、例えば、非限定的例として、κサブタイプなど、オピオイド受容体サブタイプ３種のうちの１種に特異的又は選択的でありうる。
【０１３５】
報告されているオピオイド拮抗薬の非限定的な例には、ナルトリンドール、ナロキソン、ナロキセン、ナルトレキソン、ＪＤＴｉｃ（ＲＮ７８５８３５−７９−２、３−イソキノリンカルボキシアミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−２−メチルプロピル］−ジヒドロクロリド、（３Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られる）、ノル−ビナルトルフィミン、及びブプレノルフィンが含まれる。いくつかの実施形態では、米国特許出願公開第２００２／０１３２８２８号明細書、米国特許第６，５５９，１５９号明細書及び／又は国際公開第２００２／０５３５３３号パンフレットに記載されるように、報告されている選択的κオピオイド受容体拮抗薬化合物を使用しうる（これら３種の文献を、参照により、本明細書に組み入れる）。上記報告されている拮抗薬のさらなる非限定的な例は、米国特許第６，９００，２２８号明細書に記載される化合物（参照することによりすべて本明細書に組み入れる）、アロディン（Ａｃ［Ｐｈｅ（１，２，３），Ａｒｇ（４），ｄ−Ａｌａ（８）］Ｄｙｎ  Ａ−（１−１１）ＮＨ（２）、Ｂｅｎｎｅｔｔら（２００２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：５６１７−５６１９に記載）、及びＢｅｎｎｅｔｔら（２００５）Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｒｅｓ．６５（３）：３２２−３２にアロディンの活性アナログとして記載されているアルビモパンがある。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法で使用されている神経新生促進薬は、１種以上の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度及び／又は特性に関して、特定の状態において１種以上のオピオイド受容体サブタイプに対する「選択的」活性（拮抗薬又は逆作動薬の場合のように）を有する。例えば、いくつかの実施形態では、神経新生促進薬は、１種以上のサブタイプに対して拮抗効果を持ち、他のサブタイプに対しては非常に弱い効果をもつか、又は実質的に効果を持たない。別の例としては、本明細書に記載される方法に使用される追加の神経新生促進薬は、１種以上のオピオイド受容体サブタイプで作動薬として働き、他の１種以上のオピオイド受容体サブタイプでは拮抗薬として働く。いくつかの実施形態では、神経新生促進薬はκオピオイド受容体に対して活性を有する一方、δ及びミュー受容体サブタイプの１つ又は両方に対しては大幅に低い活性を有する。他の実施形態では、神経新生促進薬は、κ及びδサブタイプなど、２つのオピオイド受容体サブタイプに対して活性を有する。非限定的例としては、ナロキソンとナルトレキソンは、複数のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的拮抗作用を有する。特定の実施形態では、１種以上のオピオイド拮抗薬の選択的活性は、有効性の増加、副作用の減少、有効投与量の低下、投与頻度の低減、又は他の望ましい特性をもたらす。
【０１３７】
オピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体又は受容体サブタイプの１種以上の特徴的反応を阻害できる薬剤である。非限定的例としては、拮抗薬は競合的又は非競合的にオピオイド受容体、受容体アゴニスト又は部分的アゴニスト（又は他のリガンド）、及び／又は下流のシグナリング分子と結合して受容体の機能を阻害しうる。
【０１３８】
オピオイド受容体の構成的活性を妨害又は阻害できる逆作動薬も使用されうる。逆作動薬は、競合的又は非競合的にオピオイド受容体、及び／又は下流のシグナリング分子と結合して受容体の機能を阻害しうる。開示の方法で使用される逆作動薬の非制限的例には、ＩＣＩ−１７４８６４（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）、ＲＴＩ−５９８９−１、ＲＴＩ−５９８９−２３、及びＲＴＩ−５９８９−２５（ＺａｋｉらＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９８（３）：１０１５−１０２０，２００１参照）が含まれる。
【０１３９】
本開示のさらなる実施形態には、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と、アセチルコリン又はアンドロゲン受容体の報告されている修飾薬などの追加の薬剤との組み合わせが含まれる。非限定的例には、アンドロゲン受容体作動薬のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びＤＨＥＡスルフェート（ＤＨＥＡＳ）が含まれる。
【０１４０】
あるいは、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の報告される阻害剤のような酵素阻害剤でありうる。上記阻害剤の非限定的例には、アトルバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ１３４５２３−００−５）、セリバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ１４５５９９−８６−６）、クリルバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ１２０５５１−５９−９）、フルバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ９３９５７−５４−１）及びフルバスタチンナトリウム（ＣＡＳ  ＲＮ９３９５７−５５−２）、シンバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ７９９０２−６３−９）、ロバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ７５３３０−７５−５）、プラバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ８１０９３−３７−０）又はプラバスタチンナトリウム、ロスバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ２８７７１４−４１−４）、及びシンバスタチン（ＣＡＳ  ＲＮ７９９０２−６３−９）が含まれる。また、こうした阻害剤１種以上を含有する製剤は、組み合わせ投与において使用されうる。非限定的な例には、アドビコール（商標）（徐放性製剤、ナイアシン含有製剤）又はアルトコール（商標）（徐放性製剤）などのロバスタチンを含有する製剤、及びバイトリン（商標）（シンバスタチンとエゼチミブの組み合わせ）などのシンバスタチンを含有する製剤が含まれる。
【０１４１】
他の非限定的な実施形態では、ＭＫＣ−２３１のような４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は、報告されているローキナーゼ阻害剤でありうる。上記阻害剤の非限定的例には、ファスジル（ＣＡＳ  ＲＮ１０３７４５−３９−７）、ファスジルヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１０５６２８−０７−７）、ファスジルの代謝物（ヒドロキシファスジル（Ｓｈｉｍｏｋａｗａら「ローキナーゼ媒介経路は、冠動脈攣縮の豚モデルにおけるミオシン軽鎖リン酸化の増強を誘発する。」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．１９９９  ４３：１０２９−１０３９参照）、Ｙ  ２７６３２（ＣＡＳ  ＲＮ１３８３８１−４５−０））、そのファスジルアナログ（（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−（４−エテニルイソキノリン−５−スルフォニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、（Ｓ）−ヘキサヒドロ−４−グリシル−２−メチル−１−（４−メチルイソキノリン−５−スルフォニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、又は（Ｓ）−（＋）−２−メチル−１−［（４−メチル−５−イソキノリン）スルフォニル］−ホモピペラジン（Ｈ−１１５２Ｐとしても知られる、Ｓａｓａｋｉら「ローキナーゼ関連経路に対するプローブ分子としての新しい特異的ローキナーゼ阻害剤（Ｓ）−（＋）−２−メチル−１−［（４−メチル−５−イソキノリン）スルフォニル］−ホモピペラジン。」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００２９３（２−３）：２２５−３２参照）など）、又は米国特許第６，９０６，０６１号明細書に開示の置換イソキノリンスルフォンアミド化合物が含まれる。
【０１４２】
さらに、ＭＫＣ−２３１のような４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は、報告されているＧＳＫ−３阻害剤又は修飾薬でありうる。いくつかの非限定的実施形態では、報告されるＧＳＫ３−β修飾薬は、パウロン（アルスターパウロン、ケンパウロン（９−ブロモ−７，１２−ジヒドロインドーロ［３，２−ｄ］［１］ベンザゼピン−６（５Ｈ）−オン）、グェンパウロン（Ｋｎｏｃｋａｅｒｔら「パウロンの細胞外標的。固定化阻害剤上の親和性精製後の識別。」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２  ２７７（２８）：２５４９３−５０１参照）、アザケンパウロン（Ｋｕｎｉｃｋら「１−アザケンパウロンはグリコーゲン生成キナーゼ−３βの選択的阻害剤である。」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００４  １４（２）：４１３−６参照）、又は米国特許出願公開第２００３／０１８１４３９号明細書、国際公開第０１／６０３７４号パンフレット、Ｌｅｏｓｔら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７：５９８３−５９９４（２０００）、Ｋｕｎｉｃｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．；４７（１）：２２−３６（２００４）、又はＳｈｕｌｔｚら，Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２９０９−２９１９（１９９９）に記載される化合物など）、抗けいれん剤（リチウム又はその誘導体（例えば、米国特許第１，８７３，７３２号明細書、同第３，８１４，８１２号明細書、及び同第４，３０１，１７６号明細書に記載される化合物など））、バルプロ酸又はその誘導体（例えば、バルプロエート、又はＷｅｒｓｔｕｃｋらＢｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１４（２２）：５４６５−７（２００４）に記載される化合物など）、ラモトリジン、ＳＬ  ７６００２（プロガバイド）、ガバペンチン、チアガバイン、又はビガバトリン、マレイミド又は関連化合物（Ｒｏ  ３１−８２２０、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ−４１０１１１、ＳＢ−４９５０５２又はＳＢ−４１５２８６、又は米国特許第６，７１９，５２０号明細書、米国特許出願公開第２００４／００１００３１号明細書、国際公開第２００４０７２０６２号パンフレット、同第０３０８２８５９号パンフレット、同第０３１０４２２２号パンフレット、同第０３１０３６６３号パンフレット、同第０３０９５４５２号パンフレット、同第２００５０００８３６号パンフレット、同第００２１９２７号パンフレット、同第０３０７６３９８号パンフレット、同第０００２１９２７号パンフレット、同第０００３８６７５号パンフレット又は同第０３０７６４４２号パンフレット、又はＣｏｇｈｌａｎらＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ７：７９３（２０００）に記載される化合物など）、ピリジン又はピリミジン誘導体、又は関連化合物（５−ヨードツベルシジン、ＧＩ  １７９１８６Ｘ、ＧＷ  ７８４７５２Ｘ及びＧＷ  ７８４７７５Ｘ、及び、例えば、米国特許第６４８９３４４号明細書、同第６４１７１８５号明細書及び同第６１５３６１８号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１７１０９４号明細書及び同第２００３／０１３０２８９号明細書、欧州特許第０１４５４９０８号明細書、同第０１４５４９１０号明細書、同第０１２９５８８４号明細書、同第０１２９５８８５号明細書、及び同第０１４６０��７６号明細書、同第０１４５４９００号明細書、国際公開第０１／７０６８３号パンフレット、同第０１／７０７２９号パンフレット、同第０１／７０７２８号パンフレット、同第０１／７０７２７号パンフレット、同第０１／７０７２６号パンフレット、同第０１／７０７２５号パンフレット、同第００２１８３８５号パンフレット、同第００２１８３８６号パンフレット、同第０３０７２５７９号パンフレット、同第０３０７２５８０号パンフレット、同第０３０２７１１５号パンフレット、同第０３０２７１１６号パンフレット、同第２００４０７８７６０号パンフレット、同第２００５０３７８００号パンフレット、同第２００４０２６８８１号パンフレット、同第０３０７６４３７号パンフレット、同第０３０２９２２３号パンフレット、同第２００４０９８６０７号パンフレット、同第２００５０２６１５５号パンフレット、同第２００５０２６１５９号パンフレット、同第２００５０２５５６７号パンフレット、同第０３０７０７３０号パンフレット、同第０３０７０７２９号パンフレット、同第２００５０１９２１８号パンフレット、同第２００５０１９２１９号パンフレット、同第２００４０１３１４０号パンフレット、同第２００４０８０９７７号パンフレット、同第２００４０２６２２９号パンフレット、同第２００４０２２５６１号パンフレット、同第０３０８０６１６号パンフレット、同第０３０８０６０９号パンフレット、同第０３０５１８４７号パンフレット、同第２００４００９６０２号パンフレット、同第２００４００９５９６号パンフレット、同第２００４００９５９７号パンフレット、同第０３０４５９４９号パンフレット、同第０３０６８７７３号パンフレット、同第０３０８０６１７号パンフレット、同第９９／６５８９７号パンフレット、同第００／１８７５８号パンフレット、同第０３０７０７３号パンフレット、同第００２２０４９５号パンフレット、同第２００４０４３９５３号パンフレット、同第２００４０５６３６８号パンフレット、同第２００５０１２２９８号パンフレット、同第２００５０１２２６２号パンフレット、同第２００５０４２５２５号パンフレット、同第２００５００５４３８号パンフレット、同第２００４００９５６２号パンフレット、同第０３０３７８７７号パンフレット、同第０３０３７８６９号パンフレット、同第０３０３７８９１号パンフレット、同第０５０１２３０７号パンフレット、同第０５０１２３０４号パンフレット及び同第９８／１６５２８号パンフレット、及びＭａｓｓｉｌｌｏｎらＢｉｏｃｈｅｍＪ  ２９９：１２３−８（１９９４）に記載される化合物など）、ピラジン誘導体（アロイシンＡ（７−ｎ−ブチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）［５Ｈ］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）又は国際公開第−００１４４２０６号パンフレット、同第０１４４２４６号パンフレット又は同第２００５０３５５３２号パンフレットに記載される化合物など）、ＴＤＺＤ−８（ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン）などのチアジアゾール又はチアゾール、ＯＴＤＺＴ（４−ジベンジル−５−オキソチアジアゾリジン−３−チオン）、又は、例えば、米国特許第６６４５９９０号明細書又は同第６７６２１７９号明細書、米国特許出願公開第２００１／００３９２７５号明細書、国際公開第０１／５６５６７号パンフレット、同第０３０１１８４３号パンフレット、同第０３００４４７８号パンフレット又は同第０３０８９４１９号パンフレット、又はＭｅｔｔｅｙらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，２２２（２００３）に記載される関連化合物、ＴＷＳ１１９又は関連化合物（ＤｉｎｇらＰｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，１００（１３）：７６３２−７（２００３）に記載される化合物など）、インドール誘導体（国際公開第０３０５３３３０号パンフレット、同第０３０５３４４４号パンフレット、同第０３０５５８７７号パンフレット、同第０３０５５４９２号パンフレット、同第０３０８２８５３号パンフレット又は同第２００５０２７８２３号パンフレットに記載される化合物など）、ピラジン又はピラゾール誘導体（米国特許６７２７２５１号明細書、同第６６９６４５２号明細書、同第６６６４２４７号明細書、同第６６６０７７３号明細書、同第６６５６９３９号明細書、同第６６５３３０１号明細書、同第６６５３３００号明細書、同第６６３８９２６号明細書、同第６６１３７７６号明細書又は同第６６１０６７７号明細書、又は国際公開第２００５／００２５５２号パンフレット、同第２００５／００２５７６号パンフレット又は同第２００５／０１２２５６号パンフレットに記載される化合物など）、米国特許第６７１９５２０号明細書、同第６４９８１７６号明細書、同第６８００６３２号明細書又は同第６８７２７３７号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１３７２０１号明細書、同第２００５／０１７６７１３号明細書、同第２００５／０００４１２５号明細書、同第２００４／００１００３１号明細書、同第２００３／０１０５０７５号明細書、同第２００３／０００８８６６号明細書、同第２００１／００４４４３６号明細書、同第２００４／０１３８２７３号明細書又は同第２００４／０２１４９２８号明細書、国際公開第９９／２１８５９号パンフレット、同第００２１０１５８号パンフレット、同第０５０５１９１９号パンフレット、同第００２３２８９６号パンフレット、同第２００４０４６１１７号パンフレット、同第２００４１０６３４３号パンフレット、同第００２１０１４１号パンフレット、同第００２１８３４６号パンフレット、同第００／２１９２７号パンフレット、同第０１／８１３４５号パンフレット、同第０１／７４７７１号パンフレット、同第０５／０２８４７５号パンフレット、同第０１／０９１０６号パンフレット、同第００／２１９２７号パンフレット、同第０１／４１７６８号パンフレット、同第００／１７１８４号パンフレット、同第０４／０３７７９１号パンフレット、同第０４０６５３７０号パンフレット、同第０１／３７８１９号パンフレット、同第０１／４２２２４号パンフレット、同第０１／８５６８５号パンフレット、同第０４／０７２０６３号パンフレット、同第２００４０８５４３９号パンフレット、同第２００５０００３０３号パンフレット、同第２００５０００３０４号パンフレット又は同第９９／４７５２２号パンフレット、又はＮａｅｒｕｍ，Ｌ．らＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，１���２５（２００２）に記載される化合物、ＣＰ−７９０４９、ＧＩ  １７９１８６Ｘ、ＧＷ  ７８４７５２Ｘ、ＧＷ  ７８４７７５Ｘ、ＡＺＤ−１０８０、ＡＲ−０１４４１８、ＳＮ−８９１４、ＳＮ−３７２８、ＯＴＤＺＴ、アロイシンＡ、ＴＷＳ１１９、ＣＨＩＲ９８０２３、ＣＨＩＲ９９０２１、ＣＨＩＲ９８０１４、ＣＨＩＲ９８０２３、５−ヨードツベルシジン、Ｒｏ３１−８２２０、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ−４１０１１１、ＳＢ−４９５０５２、ＳＢ−４１５２８６、アルスターパウロン、ケンパウロン、グェンパウロン、ＬＹ２９４００２、ワートマニン、シルデナフィル、ＣＴ９８０１４、ＣＴ−９９０２５、フラボペリドール、又はＬ８０３−ｍｔｓである。
【０１４３】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているグルタミン酸修飾薬又は代謝修飾型のグルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体修飾薬でありうる。いくつかの実施形態では、報告されるｍＧｌｕ受容体修飾薬はグループＩＩ修飾薬であり、１種以上のグループＩＩ受容体（ｍＧｌｕ2及び／又はｍＧｌｕ3）に対して活性を有する。実施形態にはこれらグループＩＩ修飾薬がグループＩＩ作動薬である例を含む。グループＩＩ作動薬の非限定的例には、（ｉ）グループＩ及びＩＩ受容体で実質的な活性を有する、広域スペクトルｍＧｌｕ作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（ＡＣＰＤ）、（ｉｉ）ＭｏｎｎらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（６）：１０２７−４０（１９９９）に記載される（−）−２−チア−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート（ＬＹ３８９７９５）、（ｉｉｉ）米国特許出願公開第２００４／０１０２５２１号明細書及びＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２２５９−２２６９（１９９６）に記載される化合物、及び（ｉｖ）下記のグループＩＩ特異的修飾薬が含まれる。
【０１４４】
報告されているグループＩＩ拮抗薬の非限定的例には、（ｉ）（ＲＳ）−α−メチル−４−スルフォノフェニルグリシン（ＭＳＰＧ）、（ＲＳ）−α−メチル−４−ホスホノフェニルグリシン（ＭＰＰＧ）、及び（ＲＳ）−α−メチル−４−テトラゾリルフェニルグリシン（ＭＴＰＧ）（Ｊａｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３４：８５１−８５６（１９９５）に記載）などのフェニルグリシン類似体、（ｉｉ）Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５（５）：５６５−７４（２００３）に記載されるＬＹ３６６４５７、（ｉｉｉ）米国特許出願公開第２００５／００４９２４３号明細書、同第２００５／０１１９３４５号明細書及び同第２００３／０１５７６４７号明細書に記載される化合物、及び（ｉｖ）下記のグループＩＩ特異的修飾薬が含まれる。
【０１４５】
いくつかの非限定的実施形態では、報告されるグループＩＩ修飾薬はグループＩＩ選択的修飾薬であり、（グループＩ及びＩＩＩの）他のｍＧｌｕサブタイプは、それが実質的に不活性である条件下でｍＧｌｕ2及び／又はｍＧｌｕ3を修飾できる。グループＩＩ選択的修飾薬の例には、Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８−５３７（１９９７）、Ｓｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１−１１（１９９７）（例えば、１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ−２−アミノビシクロヘキサン−２，６−ジカルボキシレート）、及びＳｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）に記載される化合物が含まれる。
【０１４６】
報告されるグループＩＩ選択的作動薬の非限定的な例には、（ｉ）（＋）−２−アミノビシクロヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ＬＹ３５４７４０）（Ｊｏｈｎｓｏｎら，ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，３０（１）：２７−３３（２００２）及びＢｏｎｄら，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ８：１４６３−１４６６（１９９７）に記載されており、経口投与後、全身作用が得られる（例えば、Ｇｒｉｌｌｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｂｅｒｌ），１６８：４４６−４５４（２００３）など））、（ｉｉ）（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロヘキサン−４，６−ジカルボン酸（ＬＹ３７９２６８）（Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１０２７−１０４０（１９９９）及び米国特許第５，６８８，８２６号明細書に記載。ＬＹ３７９２６８は血液脳関門を容易に透過し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒトｍＧｌｕ2とｍＧｌｕ3受容体に対して低ナノモル範囲のＥＣ50値を有する（例えば、約１０ｎＭ未満、又は約５ｎＭ未満））、（ｉｉｉ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボキシレート（（２Ｒ，４Ｒ）−ＡＰＤＣ）（Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２９９０（１９９６）ａｎｄ  Ｓｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１４３１（１９９９）に記載）、（ｉｖ）（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−ＡＣＰＤ）（Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４：４３９（１９９４）に記載）、（ｖ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸（（２Ｒ，４Ｒ）−ＡＰＤＣ）（Ｈｏｗｓｏｎ及びＪａｎｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３９，１４７−１５５（２００３）に記載）、（ｖｉ）（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）−グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ）（Ｂｒａｂｅｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３７：１０４３−１０５１（１９９８）に記載）、（ｖｉｉ）（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ−ＩＶ）（Ｈａｙａｓｈｉら，Ｎａｔｕｒｅ，３６６，６８７−６９０（１９９３）に記載）、（ｖｉｉｉ）１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ−２−アミノビシクロヘキサン−２，６−ジカルボキシレ−ト（Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）及びＳｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７）に記載）、及び（ｉｘ）米国特許出願公開第２００４／０００２４７８号明細書、米国特許第６，２０４，２９２号明細書、同第６，３３３，４２８号明細書、同第５，７５０，５６６号明細書及び同第６，４９８，１８０号明細書、及びＢｏｎｄら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ８：１４６３−１４６６（１９９７）に記載される化合物が含まれる。
【０１４７】
本明細書で提供された方法に有用である報告されるグループＩＩ選択性拮抗薬の非制限的な例には、競合的拮抗薬（２Ｓ）−２−アミノ−２−（１Ｓ，２Ｓ−２−カルボキシシクロプロポ−１−イル）−３−（キサント−９−イル）プロパン酸（ＬＹ３４１４９５）が含まれ、これは、例えば、Ｋｉｎｇｓｔｏｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：１−１２（１９９８）及びＭｏｎｎら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４２：１０２７−１０４０（１９９９）に記載されている。ＬＹ３４１４９５は血液脳関門を容易に透過し、ヒトｍＧｌｕ2とｍＧｌｕ3受容体に対して低ナノモル範囲のＩＣ50値を有する（例えば、約１０ｎＭ未満、又は約５ｎＭ未満）。ＬＹ３４１４９５は、グループＩ及びグループＩＩＩ受容体と比較してグループＩＩ受容体に対して低濃度（例えば、ナノモル範囲）で高度の選択性を有する一方、高濃度（例えば、１μＭ超）では、ＬＹ３４１４９５はｍＧｌｕ2/3に加えてｍＧｌｕ7及びｍＧｌｕ8に対する拮抗活性も有する。ＬＹ３４１４９５は、ＫＡ、ＡＭＰＡ、及びＮＭＤＡ  ｉＧｌｕ受容体に対しては実質的に不活性である。
【０１４８】
報告されるグループＩＩ選択性拮抗薬の追加の非限定的な例には、化学名で示される、及び／又は引用参考文献に記載される以下の化合物が含まれる。（ｉ）α−メチル−Ｌ−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（ＣＣＧ）、（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（ＭＣＣＧ）、（ｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンゾイロキシ）−６フルオロビシクロヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ＭＧＳ００３９）（Ｎａｋａｚａｔｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１８）：４５７０−８７（２００４）に記載）、（ｉｖ）ＭＧＳ００３９のｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、５−メチルブチル、又は６−メチルペンチルエステプロドラッグ（ｖ）ＭＧＳ０２１０（３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−アミノ−６−フルオロビシクロヘキサン−２，６−ジカルボン酸ｎ−ヘプチルエステル）、（ｖｉ）（ＲＳ）−１−アミノ−５−ホスホノインダン−１−カルボン酸（ＡＰＩＣＡ）（Ｍａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７：１１９５（１９９７）に記載）、（ｖｉｉ）（２Ｓ）−エチルグルタミン酸（ＥＧＬＵ）（Ｔｈｏｍａｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：７０Ｐ（１９９６）に記載）、（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’−フェニルシクロプロピル）グリシン（ＰＣＣＧ−ＩＶ）、及び（ｉｘ）米国特許第６，１０７，３４２号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０００６１１４号明細書に記載される化合物。ＡＰＩＣＡはｍＧｌｕＲ2及びｍＧｌｕＲ3に対して約３０μＭのＩＣ50値を持ち、ｍＭ未満の濃度で、グループＩ又はグループＩＩＩ受容体に対して感知できるほどの活性を示さない。
【０１４９】
いくつかの非限定的な実施形態では、報告されるグループＩＩ選択的修飾薬はサブタイプ選択的修飾薬であり、それがｍＧｌｕ3には実質的に不活性な条件下で、ｍＧｌｕ2の活性を修飾でき（ｍＧｌｕ2選択的）、逆もまた同様である（ｍＧｌｕ3選択的）。サブタイプ選択的修飾薬の非限定的な例には、米国特許第６，３７６，５３２号明細書（ｍＧｌｕ2選択的作動薬）及び米国特許出願公開第２００４／０００２４７８号明細書（ｍＧｌｕ3選択的作動薬）に記載される化合物を含む。サブタイプ選択的修飾薬の追加の非制限的な例には、下記のような、アロステリックｍＧｌｕ受容体修飾薬（ｍＧｌｕ2及びｍＧｌｕ3）及びＮＡＡＧ関連化合物（ｍＧｌｕ3）が含まれる。
【０１５０】
他のいくつかの非制限的な実施形態では、報告されるグループＩＩ修飾薬は、グループＩＩ受容体に加えてグループＩ及び／又はグループＩＩ受容体で活性のある化合物であり、１種以上のｍＧｌｕ受容体サブタイプに対して選択性を有する。上記化合物の非限定的な例は以下を含む。（ｉ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−１）（グループＩ／グループＩＩ作動薬）（Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：２６７−２７１（１９９６）、Ｎａｋａｇａｗａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８４，２０５（１９９０）、Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７，５３９（１９９２）、及びＳｃｈｏｅｐｐら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３．，ページ７６９−７７２（１９９４）に記載）、（ｉｉ）（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（４Ｃ3ＨＰＧ）（グループＩＩ作動薬／グループＩ競合的拮抗薬）、（ｉｉｉ）γ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸（ＧＬＡ）（グループＩＩ拮抗薬／グループＩＩＩ部分的作動薬／拮抗薬）、（ｉｖ）（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ−ＩＶ）（グループＩＩ作動薬／グループＩＩＩ拮抗薬）（Ｏｈｆｕｎｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３：１５（１９９３）に記載）、（ｖ）（ＲＳ）−ａ−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）（グループＩ／グループＩＩ競合的拮抗薬）（Ｅａｔｏｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２４４：１９５（１９９３）、Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ及びＷａｔｋｉｎｓ，ＴｉＰＳ，１５：３３３（１９９４）、及びＪｏｌｙら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：３９７０（１９９５）に記載）、及び（ｖｉ）米国特許第５，９１６，９２０号明細書、同第５，６８８，８２６号明細書、同第５，９４５，４１７号明細書、同第５，９５８，９６０号明細書、同第６，１４３，７８３号明細書、同第６，２６８，５０７号明細書、同第６，２８４，７８５号明細書に記載されるグループＩＩ／ＩＩＩ修飾薬。
【０１５１】
いくつかの非限定的な実施形態では、報告されるｍＧｌｕ受容体修飾薬は、実質的に（Ｒ）−ＭＣＰＧを含まない（Ｓ）−ＭＣＰＧ（グループＩ／グループＩＩ競合的拮抗薬（ＲＳ）−ＭＣＰＧの活性異性体）を含む。（Ｓ）−ＭＣＰＧは、例えば、Ｓｅｋｉｙａｍａら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１７：１４９３（１９９６）及びＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ及びＷａｔｋｉｎｓ，ＴｉＰＳ，１５：３３３（１９９４）に記載されている。
【０１５２】
本明細書に開示の方法で有用な報告されるｍＧｌｕ修飾薬の追加の非限定的例には、米国特許第６，９５６，０４９号明細書、同第６，８２５，２１１号明細書、同第５，４７３，０７７号明細書、同第５，９１２，２４８号明細書、同第６，０５４，４４８号明細書及び同第５，５００，４２０号明細書、米国特許出願公開第２００４／００７７５９９号明細書、同第２００４／０１４７４８２号明細書、同第２００４／０１０２５２１号明細書、同第２００３／０１９９５３３号明細書及び同第２００５／０２３４０４８号明細書、及び国際公開第９７／１９０４９号パンフレット、同第９８／００３９１号パンフレット、及び欧州特許第０８７０７６０号明細書に記載される化合物が含まれる。
【０１５３】
いくつかの非限定的な実施形態では、報告されるｍＧｌｕ受容体修飾薬は、Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６９（１）：１７４−１８１（１９９７）に記載されるように、ｍＧｌｕＲ3受容体に非常に選択的な、哺乳類ＣＮＳ中のペプチド神経伝達物質であるＮ−アセチルアスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）プロドラッグ、代謝物、又は他の誘導体である。他の実施形態では、ｍＧｌｕ修飾薬は、ＮＡＡＧのＮ−アセチル−アスパラギン酸及びグルタミン酸への加水分解を触媒するＮ−アセチル化−α関連−酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）酵素の阻害剤など、内因性ＮＡＡＧレベルを修飾する化合物である。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の例には、Ｓｌｕｓｈｅｒら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，５（１２）：１３９６−４０２（１９９９）に記載される２−ＰＭＰＡ（２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸）、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：６１９（１９９６）、米国特許出願公開第２００４／０００２４７８、及び米国特許第６，３１３，１５９号明細書、同第６，４７９，４７０号明細書、及び同第６，５２８，４９９号明細書に記載される化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕ修飾薬は、ｍＧｌｕ3選択的拮抗薬のｂｅｔａ−ＮＡＡＧである。
【０１５４】
報告されるグルタミン酸修飾薬の追加の非限定的例には、メマンチン（ＣＡＳ  ＲＮ１９９８２−０８−２）、メマンチンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ４１１００−５２−１）、及びリルゾール（ＣＡＳ  ＲＮ１７４４−２２−５）が含まれる。
【０１５５】
いくつかの非限定的な実施形態では、報告されるグループＩＩ修飾薬は、グループＩ及び／又はグループＩＩＩ  ｍＧｌｕ受容体に対して活性を示すと報告されている追加の化合物１種以上と組み合わせて投与される。例えば、いくつかの例では、方法は、（例えば、本明細書に記載される化合物と共に）少なくとも１つのグループＩ受容体及び少なくとも１つのグループＩＩ  ｍＧｌｕ受容体を修飾することを含む。グループＩ受容体の活性修飾に有用な化合物の例には、グループＩ選択的作動薬が含まれ、例えば、（ｉ）トランス−アゼチジン−２，４，−ジカルボン酸（ｔＡＤＡ）（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：２７０６（１９９３）及びＭａｎａｈａｎ−Ｖａｕｇｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７２：９９９（１９９６）に記載）、（ｉｉ）（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン（ＤＨＰＧ）（Ｉｔｏら，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ３：１０１３（１９９２）に記載）、又は実質的に（Ｒ）−ＤＨＰＧを含まない（Ｓ）−ＤＨＰＧを含む組成物（例えば、Ｂａｋｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：２２３（１９９５）に記載）、（ｉｉｉ）（ＲＳ）−３−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｂｉｒｓｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ５２：４８１（１９９３）に記載）、又は実質的に（Ｒ）−３−ヒドロキシフェニルグリシンを含まない（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルグリシン（例えば、Ｈａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：３３７０（１９９４）に記載）、（ｉｖ）及び（Ｓ）−ホモキスクアレート（Ｐｏｒｔｅｒら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０６：５０９（１９９２）に記載）がある。
【０１５６】
報告されるグループＩ修飾薬のさらなる非制限的例には、（ｉ）グループＩ作動薬（例えば、Ｂｒａｂｅｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，８９５−９０３，１９９５に記載される（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、及び米国特許第６，３９９，６４１号明細書及び同第６，５８９，９７８号明細書、及び米国特許出願公開第２００３０２１２０６６号明細書に記載される化合物など）、（ｉｉ）グループＩ拮抗薬（例えば、（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン、７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ−β−クロメン−１α−カルボキシレートエチルエステル、（ＲＳ）−１−アミノインダン−１，５−ジカルボン酸（ＡＩＤＡ）、２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）、２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）ピリジン（ＳＩＢ−１８９３）、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール（ＳＩＢ−１７５７）、（Ｓα−アミノ−４−カルボキシ−２−メチルベンゼン酢酸、及び米国特許第６，５８６，４２２号明細書、同第５，７８３，５７５号明細書、同第５，８４３，９８８号明細書、同第５，５３６，７２１号明細書、同第６，４２９，２０７号明細書、同第５，６９６，１４８号明細書及び同第６，２１８，３８５号明細書、及び米国特許出願公開第２００３／０１０９５０４号明細書、同第２００３／００１３７１５号明細書、同第２００５／０１５４０２７号明細書、同第２００５／０００４１３０号明細書、同第２００５／０２０９２７３号明細書、同第２００５／０１９７３６１号明細書及び同第２００４／００８２５９２号明細書に記載される化合物など）、（ｉｉｉ）ｍＧｌｕ5選択的作動薬（例えば、（ＲＳ）−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルグリシン（ＣＨＰＧ）など）、及び（ｉｖ）ｍＧｌｕ5選択的拮抗薬（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、及び米国特許第６，６６０，７５３号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１９５１３９号明細書、同第２００４／０２２９９１７号明細書、同第２００５／０１５３９８６号明細書、同第２００５／００８５５１４号明細書、同第２００５／００６５３４０号明細書、同第２００５／００２６９６３号明細書、同第２００５／００２０５８５号明細書及び同第２００４／０２５９９１７号明細書に記載される化合物など）が含まれる。
【０１５７】
グループＩＩＩ受容体を修飾すると報告されている化合物の非限定的例には、（ｉ）グループＩＩＩ選択的作動薬（Ｌ）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸（Ｌ−ＡＰ４）（Ｋｎｏｐｆｅｌら，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．，３８，１４１７−１４２６（１９９５）に記載）、及び（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ホスホノブタン酸、（ｉｉ）グループＩＩＩ選択的拮抗薬（ＲＳ）−α−シクロプロピル−４−ホスホノフェニルグリシン、（ＲＳ）−α−メチルセリン−Ｏ−ホスフェート（ＭＳＯＰ）、及び米国特許出願公開第２００３０１０９５０４号明細書に記載される化合物、及び（ｉｉｉ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，２，４−トリカルボン酸（ＡＣＰＴ−Ｉ）が含まれる。
【０１５８】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているＡＭＰＡ修飾薬でありうる。非限定的例には、ＣＸ−５１６又はアンパレックス（ＣＡＳ  ＲＮ１５４２３５−８３−３）、Ｏｒｇ−２４４４８（ＣＡＳ  ＲＮ２１１７３５−７６−１）、ＬＹ４５１３９５（２−プロパンスルホンアミド，Ｎ−［（２Ｒ）−２−［４’−［２−［メチルスルホニル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］プロピル］−）、ＬＹ−４５０１０８（Ｊｈｅｅら「健常ヒト被験者における反復投与下でのＬＹ４５０１０８及びＬＹ４５１３９５（ＡＭＰＡ受容体増強剤）の血漿中薬物動態・安全性試験及びその脳脊髄液内濃度。」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  ４６（４）：４２４−３２）参照）、及びＣＸ７１７を含む。報告される拮抗薬のさらなる例には、イラムパネル（ＣＡＳ  ＲＮ２０６２６０−３３−５）及びＥ−２００７が含まれる。
【０１５９】
組み合わせに使用する報告されるＡＭＰＡ受容体拮抗薬のさらなる非限定的例には、ＹＭ９０Ｋ（ＣＡＳ  ＲＮ１５４１６４−３０−４）、ＹＭ８７２又はゾナムパネル（ＣＡＳ  ＲＮ２１０２４５−８０−０）、ＮＢＱＸ（又は２，３−ジオキソ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン、ＣＡＳ  ＲＮ１１８８７６−５８−７）、ＰＮＱＸ（１，４，７，８，９，１０−ヘキザヒドロ−９−メチル−６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）、及びＺＫ２００７７５（［１，２，３，４−テトラヒドロ−７−モルフォリニル−２，３−ジオキソ−６−（フルオロメチル）キノキサリン−１−イル］メチルホスホン酸）が含まれる。
【０１６０】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているムスカリン様作用薬でありうる。報告されるムスカリン様作用薬の非限定的な例には、ムスカリン作動薬ミラメリン（ＣＩ−９７９）、又は構造的又は機能的にミラメリンに関連する化合物が含まれる。ミラメリン及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第４，７８６，６４８号明細書、同第５，３６２，８６０号明細書、同第５，４２４，３０１号明細書、同第５，６５０，１７４号明細書、同第４，７１０，５０８号明細書、同第５，３１４，９０１号明細書、同第５，３５６，９１４号明細書及び同第５，３５６，９１２号明細書に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６１】
他の実施形態では、ムスカリン作動薬は、キサノメリン、又は構造的又は機能的にキサノメリンに関連した化合物である。キサノメリン及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第５，０４１，４５５号明細書，同第５，０４３，３４５号明細書，及び同第５，２６０，３１４号明細書に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６２】
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用薬はアルバメリン（ＬＵ２５−１０９）、又は機能的又は構造的にアルバメリンに関連する化合物である。アルバメリン及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第６，２９７，２６２号明細書、同第４，８６６，０７７号明細書、米国再発行特許第３６，３７４号明細書、米国特許第４，９２５，８５８号明細書、国際公開第９７／１７０７４号パンフレット、及びＭｏｌｔｚｅｎら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９４  Ｎｏｖ  ２５；３７（２４）：４０８５−９９に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６３】
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用薬は、２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（ＹＭ−７９６）又はＹＭ−９５４、又は機能的又は構造的に関連する化合物である。ＹＭ−７９６、ＹＭ−９５４及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第４，９４０，７９５号明細書、米国再発行特許第３４，６５３号明細書、米国特許第４，９９６，２１０号明細書、同第５，０４１，５４９号明細書、同第５，４０３，９３１号明細書及び同第５，４１２，０９６号明細書、及びＷａｎｉｂｕｃｈｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８７，４７９−４８６（１９９０）に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６４】
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用薬はセビメメリン（ＡＦ１０２Ｂ）、又は機能的又は構造的にセビメリンに関連する化合物である。セビメリンは、シェーグレン症候群の患者における口渇症状の治療用にＦＤＡにより承認されている。セビメリン及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第４，８５５，２９０号明細書、同第５，３４０，８２１号明細書、同第５，５８０，８８０号明細書（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、及び同第４，９８１，８５８号明細書（ＡＦ１０２Ｂの光学異性体）に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６５】
さらに追加の実施形態では、ムスカリン様作用薬はサブコメリン（ＳＢ  ２０２０２６）、又は機能的又は構造的にサブコメリンに関連する化合物である。サブコメリン及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第５，２７８，１７０号明細書、米国再発行特許第３５，５９３号明細書、米国特許第６，４６８，５６０号明細書、同第５，７７３，６１９号明細書、同第５，８０８，０７５号明細書、同第５，５４５，７４０号明細書、同第５，５３４，５２２号明細書及び同第６，５９６，８６９号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１２７２７１号明細書、同第２００３／０１２９２４６号明細書、同第２００２／０１５０６１８号明細書、同第２００１／００１８０７４号明細書、同第２００３／０１５７１６９号明細書及び同第２００１／０００３５８８号明細書、Ｂｒｏｍｉｄｇｅら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９；４０（２６）：４２６５−８０（１９９７）、及びＨａｒｒｉｅｓら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，１２４，４０９−４１５（１９９８）に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６６】
他の実施形態では、ムスカリン様作用薬はタルサクリジン（ＷＡＬ  ２０１４  ＦＵ）、又は機能的又は構造的にタルサクリジンに関連する化合物である。タルサクリジン及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第５，４５１，５８７号明細書、同第５，２８６，８６４号明細書、同第５，５０８，４０５号明細書、同第５，４５１，５８７号明細書、同第５，２８６，８６４号明細書、同第５，５０８，４０５号明細書及び同第５，１３７，８９５号明細書、及びＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，７８，５９−６８（１９９６）に開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ムスカリン様作用薬は、テトラ（エチレングリコール）（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル］エーテルなどの１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−１，２，５−チアジアゾール誘導体、又は機能的又は構造的に１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−１，２，５−チアジアゾール誘導体に関連する化合物である。構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、及びこれらの誘導体及び関連化合物を医薬品として使用することに関する他の情報がＣａｏらによって提供されている（「神経疾患の治療用ムスカリン作動薬としての１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−１，２，５−チアゾール誘導体の合成及び生物学的特性解析。」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２０）：４２７３−４２８６，２００３）（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１６８】
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用薬はベシピリジン、ＳＲ−４６５５９、Ｌ−６８９，６６０、Ｓ−９９７７−２、ＡＦ−１０２又はチオピロカルピンである。これら及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方は、当技術分野において周知である、及び／又は本明細書に参照された出版物に記載されている。
【０１６９】
またさらなる実施形態では、ムスカリン様作用薬は、クロザピンアナログ又はその医薬品として容認可能な塩、エステル、アミド、又はプロドラッグの形である。いくつかの実施形態では、アナログは、そのアミノ置換形などのジアリール［ａ，ｄ］シクロヘプテンである。機能的又は構造的に上記クロザピンアナログに関連する化合物も、本発明の実施に使用されうる。いくつかの実施形態では、化合物はＮ−デスメチルクロザピンであり、これはクロザピンの代謝物として報告されており、本明細書で開示の分析では高い神経新生促進作用を示すことが判明している。これらのアナログ及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許出願公開第２００５／０１９２２６８号明細書及び国際公開第０５／６３２５４号パンフレットに開示されている（これら両文献を、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７０】
他の実施形態では、ムスカリン様作用薬は、５５−ＬＨ−３Ｂ、５５−ＬＨ−２５Ａ、５５−ＬＨ−３０Ｂ、５５−ＬＨ−４−１Ａ、４０−ＬＨ−６７、５５−ＬＨ−１５Ａ、５５−ＬＨ−１６Ｂ、５５−ＬＨ−１１Ｃ、５５−ＬＨ−３１Ａ、５５−ＬＨ−４６、５５−ＬＨ−４７、５５−ＬＨ−４−３Ａから選択されたｍ1受容体作動薬、又は機能的又は構造的にこれらの１種以上の作動薬に関連する化合物である。これらのアナログ及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許出願公開第２００５／０１３０９６１号明細書及び国際公開第０４／０８７１５８号パンフレットに開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７１】
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用薬はベンズイミダゾリジノン誘導体又は、機能的又は構造的にベンズイミダゾリジノン誘導体に関連する化合物である。その誘導体又は関連化合物は、ｍ1及び／又はｍ4受容体サブタイプに選択的でありうる。これらの誘導体及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第６，９５１，８４９号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１００５４５号明細書、国際公開第０４／０８９９４２号パンフレット及び同第０３／０２８６５０号パンフレットに開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７２】
さらに追加の実施形態では、ムスカリン様作用薬はスピロアザ環状化合物又は、機能的又は構造的にスピロアザ環状化合物に関連する化合物である。いくつかの実施形態では、その化合物は１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オンである。これらのスピロアザ環状化合物及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第６，９１１，４５２号明細書及び国際公開第０３／０５７６９８号パンフレットに開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７３】
他の実施形態では、ムスカリン様作用薬はテトラヒドロキノリンアナログ又は、機能的又は構造的にテトラヒドロキノリンアナログに関連する化合物である。これらのテトラヒドロキノリンアナログ及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許出願公開第２００３／０１７６４１８号明細書、同第２００５／０２０９２２６及び国際公開第０３／０５７６７２号パンフレットに開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７４】
さらなる実施形態では、薬剤は、ムスカリン作動薬又は、そうした作動薬に機能的又は構造的に関連する化合物である。これらの作動薬及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第６，６２７，６４５号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１１３３５７号明細書、及び国際公開第０１／８３４７２号パンフレットに開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７５】
さらなる実施形態では、薬剤は、ムスカリン作動薬又は、そうした作動薬に機能的又は構造的に関連する化合物である。これらの誘導体及び関連化合物の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第６，５２８，５２９号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１４４２８５号明細書、国際公開第０１／０５７６３号パンフレット及び同第９９／５０２４７号パンフレットに開示されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７６】
他のムスカリン様作用薬の構造、生物活性データ、生物活性データを得るための方法、合成方法、投与方法及び製剤処方が、米国特許第５，６７５，００７号明細書、同第５，９０２，８１４号明細書、同第６，０５１，５８１号明細書、同第５，３８４，４０８号明細書、同第５，４６８，８７５、５号明細書，同第７７３，４５８号明細書、同第５，５１２，５７４号明細書、同第５，４０７，９３８号明細書、同第５，６６８，１７４号明細書、同第４，８７０，０８１号明細書、同第４，９６８，６９１号明細書、同第４，９７１，９７５号明細書、同第５，１１０，８２８号明細書、同第５，１６６，３５７号明細書、同第５，１２４，４６０号明細書、同第５，１３２，３１６号明細書、同第５，２６２，４２７号明細書、５，３２４，７２４号明細書、５，５３４，５２０号明細書、同第５，５４１，１９４号明細書、同第５，５９９，９３７号明細書、同第５，８５２，０２９号明細書、同第５，９８１，５４５号明細書、同第５，５２７，８１３号明細書、同第５，５７１，８２６号明細書、同第５，５７４，０４３号明細書、同第５，５７８，６０２号明細書、同第５，６０５，９０８号明細書、同第５，６４１，７９１号明細書、同第５，６４６，２８９号明細書、同第５，６６５，７４５号明細書、同第５，６７２，７０９号明細書、同第６，９１１，４７７号明細書、同第５，８３４，４５８号明細書、同第５，７５６，５０１号明細書、同第５，５１０，４７８号明細書、同第５，０９３，３３３号明細書、同第５，５７１，８１９号明細書、同第４，９９２，４５７及び同第５，３６２，７３９号明細書、欧州特許第３８４２８８号明細書、国際公開第９９１７７７１号パンフレット、特許第６１２８０４９７号明細書、国際公開第９７００８９４号パンフレット、同第９８４７９００号パンフレット、同第９３１４０８９号パンフレット、欧州特許第８０５１５３号明細書、国際公開第９４２２８６１号パンフレット、同第９６０３３７７号パンフレット、欧州特許第４２９３４４号明細書、同第６４７６４２号明細書、国際公開第９６２６１９６号パンフレット、同第９８００４１２号パンフレット、同第９５３１４５７、特許第６１２８０４９７号明細書、同第６２９８７３２号明細書、同第６３０５９６７号明細書、国際公開第９６４０６８７号パンフレット、欧州特許第３１１３１３号明細書、同第３７０４１５号明細書、同第７０９３８１号明細書、同第７２３７８１号明細書、同第７２７２０８号明細書、同第７２７２０９号明細書、国際公開第９７４００４４号パンフレット及び欧州特許第３８４２８５号明細書、Ｗａｒｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，３４６９（１９９５）、Ｗｅｒｍｕｔｈら，Ｆａｒｍａｃｏ．，４８（２）：２５３−７４（１９９３）、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，２；８３３−８３８（１９９２）、及びＮｏｒｄｖａｌｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１５４１（１９９２）に記載されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１７７】
メトリフォネート又はエコチオフェートのようなＡＣｈＥ阻害剤などのムスカリン様作用薬が本明細書で提供されている。
【０１７８】
メトリフォネートは、メトリフォネート又はトリクロルフォン又はその活性代謝物２，２−ジメチルジクロロリン酸（又はジクロルボス又はＤＤＶＰ）としても知られている。メトリフォネートは次の式：
（ＣＨ3Ｏ）2−ＰＯ−ＣＨＯＨ−ＯＣｌ3
で示される。
【０１７９】
メトリフォネートはアルツハイマー病の治療に使用されている（Ｃｕｍｍｉｎｇｓらの研究「アルツハイマー病患者の行動疾患の改善におけるメトリフォネートの有効性。」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１９９８；５０：Ａ２５１を参照）。
【０１８０】
エコチオフェートは、エコチオペート、エコチオフェートヨウ化物、ホスホリンヨウ化物、Ｏ，Ｏ’−ジエチルホスホロチアネートの（２−メルカプトエチル）トリメチルアンモニウムＳ−エステル、ＢＲＮ  １７９４０２５、エコチオパタム、又はホスホリンとしても知られる。エコチオフェートはＣＡＳ登録番号６７３６−０３−４で参照される。
【０１８１】
他の実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤はアミノアクリジンで、非限定的例としてはタクリン又はイピダクリンなどがある。タクリンはテトラヒドロアミノアクリジン又はＴＨＡとしても知られている。タクリンはＣＡＳ登録番号３２１−６４−２で参照される。イピダクリンはアミリジンとしても知られている。
【０１８２】
さらなる実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤はカルバメートで、非限定的例としてはフィソスチグミン、ネオスチグミン、又はリバスチグミンがある。
フィソスチゴミンは、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチル−，メチルカルバメート（エステル）又は（３ａＳ，８ａＲ）−ピロロ（２，３−ｂ）インドール−５−オルとしても知られており、ＣＡＳ番号５７−４７−６で参照される。これは血液脳関門を通過することのできる第３級アミンである。
【０１８３】
ネオスチグミン、又はｍ−ヒドロキシフェニル）トリメチル−ジエチルカルバメート（エステル）アンモニウムは、ＣＡＳ番号５９−９９−４で参照される。
リバスチグミンは、リバスチグミンタルトレート又は（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート水素−（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレート又はＳＤＺ  ＥＮＡ  ７１３又はＥＮＡ  ７１３としても知られる。リバスチグミンの参考資料はＣＡＳ登録番号１２３４４１−０３−２である。
【０１８４】
さらなる実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤はカルバメートフェナントリン誘導体で、非限定的例は、ガランタミン又はその臭化水素体である。
ガランタミンは（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ（３ａ，３，２−ｅｆ）（２）ベンザゼピン−６−オルとしても知られ、その臭化水素体でしばしば使用される。ガランタミンはＣＡＳ番号３５７−７０−０で参照される。
【０１８５】
ＡＣｈＥ阻害剤は、ドネペジルなどを非限定的例とするピペリジン誘導体でもありうる。ドネペジルは２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−（（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）メチル）−１Ｈ−インデン−１−オンとしても知られており、ＣＡＳ番号１２００１４−０６−４で参照される。
【０１８６】
本明細書に開示の実施形態で使用されるＡＣｈＥ阻害剤はイトプリドでもありうる。イトプリドヒドロクロリドはＣＡＳ登録番号１２２８９８−６７−３で参照される。１つの実施形態では、イトプリドヒドロクロリドの合計日用量範囲は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤又は神経新生促進薬は、ヒトにおけるイトプリドヒドロクロリドの主要代謝物であるイトプリドＮ−オキシド誘導体である。
【０１８７】
本開示実施形態で使用される別のＡＣｈＥ阻害剤は、（−）−ヒューペルジンＡで、ＨｕｐＡ及び１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オンとも呼ばれる。これはＣＡＳ番号１０２５１８−７９−６で参照される。
ＡＣｈＥ阻害剤のさらなる実施形態はフェンセリンであり、その構造及び合成方法は米国特許第６，４９５，７００号明細書に記載されている（これら全てを、参照により、本明細書に組み入れる）。
【０１８８】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているＨＤＡＣ阻害剤である。「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンのＮ末端にあるリジン残基のイプシロン−アミノ基からアセチル基を除去する酵素群の任意の１つをさす。ＨＤＡＣ阻害剤とは、ヒストン脱アセチル化酵素によって媒介されるヒストンの脱アセチル化を阻害、低減又は修飾できる化合物をさす。報告されるＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例には、短鎖脂肪酸（酪酸、フェニルブチレート（ＰＢ）、４−フェニルブチレート（４−ＰＢＡ）、ピバロイロキシメチルブチレート（ピバネックス、ＡＮ−９）、イソバレレート、バレレート、バルプロエート、バルプロ酸、プロピオネート、ブチルアミド、イソプチルアミド、フェニルアセテート、３−ブロモプロピオネート、又はトリブチリンなど）、ヒドロキサム酸基を有する化合物（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＣ（ＴＳＣ）、サリチルヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリックビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、ピロキサミド（ＣＡＳ  ＲＮ３８２１８０−１７−８）、ジエチルビス−（ペンタメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）マロネート（ＥＭＢＡ）、アゼライックビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）、アゼライック−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）、６−（３−クロロフェニルウレイド）カーポイックヒドロキサム酸、又はＡ−１６１９０６など）、環状テトラペプチド（デプシペプチド（ＦＫ２２８）、ＦＲ２２５４９７、トラポキシンＡ、アピシジン、クラミドシン、又はＨＣ−トキシンなど）、ベンズアミド（ＭＳ−２７５など）、デプデシン、スルホンアミドアニリド（例えば、ジアリル硫化物）、ＢＬ１５２１、クルクミン（ジフェルロイルメタン）、ＣＩ−９９４（Ｎ−アセチルジナリン）、スピルコスタチンＡ、スクリプタイド、カルバマゼピン（ＣＢＺ）、又は関連化合物、環状テトラペプチド基及びヒドロキサム酸基を含む化合物（上記化合物の例が米国特許第６，８３３，３８４号明細書及び同第６，５５２，０６５号明細書に記載されている）、ベンズアミド基及びヒドロキサム酸基を含む化合物（上記化合物の例は、Ｒｙｕら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００５年７月９日（電子出版）、Ｐｌｕｍｂら，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２（８）：７２１−８（２００３）、Ｒａｇｎｏら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７（６）：１３５１−９（２００４）、Ｍａｉら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４７（５）：１０９８−１０９（２００４）、Ｍａｉら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４６（４）：５１２−２４（２００３）、Ｍａｉら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４５（９）：１７７８−８４（２００２）、Ｍａｓｓａら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４４（１３）：２０６９−７２（２００１）、Ｍａｉら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４８（９）：３３４４−５３（２００５）、及びＭａｉら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４６（２３）：４８２６−９（２００３）に記載されている）、米国特許第６，８９７，２２０号明細書、同第６，８８８，０２７号明細書、同第５，３６９，１０８号明細書、同第６，５４１，６６１号明細書、同第６，７２０，４４５号明細書、同第６，５６２，９９５号明細書、同第６，７７７，２１７号明細書又は同第６，３８７，６７３号明細書、又は米国特許出願公開第２００５／０１７１３４７号明細書、同第２００５／０１６５０１６号明細書、同第２００５／０１５９４７０号明細書、同第２００５／０１４３３８５号明細書、同第２００５／０１３７２３４号明細書、同第２００５／０１３７２３２号明細書、同第２００５／０１１９２５０号明細書、同第２００５／０１１３３７３号明細書、同第２００５／０１０７４４５号明細書、同第２００５／０１０７３８４号明細書、同第２００５／００９６４６８号明細書、同第２００５／００８５５１５号明細書、同第２００５／００３２８３１号明細書、同第２００５／００１４８３９号明細書、同第２００４／０２６６７６９号明細書、同第２００４／０２５４２２０号明細書、同第２００４／０２２９８８９号明細書、同第２００４／０１９８８３０号明細書、同第２００４／０１４２９５３号明細書、同第２００４／０１０６５９９号明細書、同第２００４／００９２５９８号明細書、同第２００４／００７７７２６号明細書、同第２００４／００７７６９８号明細書、同第２００４／００５３９６０号明細書、同第２００３／０１８７０２７号明細書、同第２００２／０１７７５９４号明細書、同第２００２／０１６１０４５号明細書、同第２００２／０１１９９９６号明細書、同第２００２／０１１５８２６号明細書、同第２００２／０１０３１９２号明細書又は同第２００２／００６５２８２号明細書に記載される化合物、ＦＫ２２８、ＡＮ−９、ＭＳ−２７５、ＣＩ−９９４、ＳＡＨＡ、Ｇ２Ｍ−７７７、ＰＸＤ−１０１、ＬＢＨ−５８９、ＭＧＣＤ−０１０３、ＭＫ０６８３、フェニル酪酸ナトリウム、ＣＲＡ−０２４７８１、及びその誘導体、塩、代謝物、プロドラッグ及び立体異性体、及び１種以上のＨＤＡＣの転写及び／又は翻訳を阻害する分子が含まれる。
【０１８９】
さらなる非限定的な例には、ＯＮＯ−２５０６又はアルンド酸（ＣＡＳ  ＲＮ１８５５１７−２１−９）から選択された報告されるＨＤａｃ阻害剤、ＭＧＣＤ０１０３（Ｇｅｌｍｏｎら「進行性固形ガン患者に３週間毎に１４日間、毎日又は週３回投与することによる経口ヒストン脱アセチル酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤ＭＧＣＤ０１０３の第１相試験。」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５年ＡＳＣＯ年会議事録２３（１６Ｓ，６月１日補足），２００５：３１４７及びＫａｌｉｔａら「第１相臨床試験での進行性固形ガン又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者におけるＨＤＡＣ酵素阻害及びヒストンアセチル化誘導に対する経口イソタイプ選択的ヒストン脱アセチル酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤ＭＧＣＤ０１０３の薬力学的効果。」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５年ＡＳＣＯ年会議事録２３（１６Ｓ，パートＩＩのＩ、６月１日補足），２００５：９６３１参照）、ベンズアミドＨＤａｃ阻害剤の報告されるチオフェニル誘導体（ワシントンＤＣにおける第９７回米国癌学会（ＡＡＣＲ）年会のポスター表題「ヒトガン細胞におけるベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤のチオフェニル誘導体のイソタイプ選択性及び抗増殖作用の増強」（要約番号４７２５）で提示）、米国特許第６，５４１，６６１号明細書に記載される報告されるＨＤａｃ阻害剤、ＳＡＨＡ又はボリノスタット（ＣＡＳ  ＲＮ１４９６４７−７８−９）、ＰＸＤ１０１又はＰＸＤ１０１又はＰＸ１０５６８４（ＣＡＳ  ＲＮ４１４８６４−００−９）、ＣＩ−９９４又はタセジナリン（ＣＡＳ  ＲＮ１１２５２２−６４−２）、ＭＳ−２７５（ＣＡＳ  ＲＮ２０９７８３−８０−２）、又は国際公開第２００５／１０８３６７号パンフレットで報告された阻害剤が含まれる。
【０１９０】
他の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は報告されるＧＡＢＡ受容体修飾薬で、これは（例えば、ＧＡＢＡ受容体に直接結合することにより）受容体レベルで、（例えば、ＧＡＢＡ受容体遺伝子発現を妨げることにより）転写及び／又は翻訳レベルで、及び／又は（例えば、ＧＡＢＡ受容体のリガンド又はエフェクターに結合することにより、又はＧＡＢＡ受容体活性を直接又は間接的に修飾する薬剤の活性を修飾することによるなど）他の方法で、ＧＡＢＡ受容体活性を修飾する。本明細書に記載される方法に有用なＧＡＢＡ−Ａ受容体修飾薬の非限定的例には、トリアゾロフタラジン誘導体（国際公開第９９／２５３５３号パンフレット及び同第／９８／０４５６０号パンフレットに開示のものなど）、三環系ピラゾロ−ピリダジノンアナログ（例えば、国際公開第９９／００３９１号パンフレットに開示のものなど）、フェナメート（５，６３７，６１７に開示のものなど）、トリアゾロ−ピリダジン誘導体（国際公開第９９／３７６４９号パンフレット、同第９９／３７６４８号パンフレット及び同第９９／３７６４４号パンフレットに開示のものなど）、ピラゾロピリジン誘導体（国際公開第９９／４８８９２号パンフレットに開示のものなど）、ニコチン誘導体（９９／４３６６１及び５，７２３，４６２に開示のものなど）、ムシモール、チオムシモール、及び３，２４２，１９０に開示の化合物、バクロフェン及び３，４７１，５４８に開示の化合物、ファクロフェン、キスカラミン、ＺＡＰＡ、ザレプロン、ＴＨＩＰ、イミダゾール−４−酢酸（ＩＭＡ）、（＋）−ビククリン、ガバリノールアミド、イソグビカイン、３−アミノプロパンスルホン酸、ピペリジン−４−スルホン酸、４，５，６，７−テトラヒドロ−［５，４−ｃ］−ピリジン−３−オル、ＳＲ  ９５５３１、ＲＵ５３１５、ＣＧＰ  ５５８４５、ＣＧＰ  ３５３４８、ＦＧ  ８０９４、ＳＣＨ  ５０９１１、ＮＧ２−７３、ＮＧＤ−９６−３、ピクロトキシン及びＢｏｗｅｒｙら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７；４３５（１９７６）に開示の他の二環式リン酸エステルが含まれる。
【０１９１】
ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬のさらなる非限定的例には、６，５０３，９２５、６，２１８，５４７、６，３９９，６０４、６，６４６，１２４、６，５１５，１４０、６，４５１，８０９、６，４４８，２５９、６，４４８，２４６、６，４２３，７１１、６，４１４，１４７、６，３９９，６０４、６，３８０，２０９、６，３５３，１０９、６，２９７，２５６、６，２９７，２５２、６，２６８，４９６、６，２１１，３６５、６，１６６，２０３、６，１７７，５６９、６，１９４，４２７、６，１５６，８９８、６，１４３，７６０、６，１２７，３９５、６，１０３，９０３、６，１０３，７３１、６，７２３，７３５、６，４７９，５０６、６，４７６，０３０、６，３３７，３３１、６，７３０，６７６、６，７３０，６８１、６，８２８，３２２、６，８７２，７２０、６，６９９，８５９、６，６９６，４４４、６，６１７，３２６、６，６０８，０６２、６，５７９，８７５、６，５４１，４８４、６，５００，８２８、６，３５５，７９８、６，３３３，３３６、６，３１９，９２４、６，３０３，６０５、６，３０３，５９７、６，２９１，４６０、６，２５５，３０５、６，１３３，２５５、６，８７２，７３１、６，９００，２１５、６，６４２，２２９、６，５９３，３２５、６，９１４，０６０、６，９１４，０６３、６，９１４，０６５、６，９３６，６０８、６，５３４，５０５、６，４２６，３４３、６，３１３，１２５、６，３１０，２０３、６，２００，９７５、６，０７１，９０９、５，９２２，７２４、６，０９６，８８７、６，０８０，８７３、６，０１３，７９９、５，９３６，０９５、５，９２５，７７０、５，９１０，５９０、５，９０８，９３２、５，８４９，９２７、５，８４０，８８８、５，８１７，８１３、５，８０４，６８６、５，７９２，７６６、５，７５０，７０２、５，７４４，６０３、５，７４４，６０２、５，７２３，４６２、５，６９６，２６０、５，６９３，８０１、５，６７７，３０９、５，６６８，２８３、５，６３７，７２５、５，６３７，７２４、５，６２５，０６３、５，６１０，２９９、５，６０８，０７９、５，６０６，０５９、５，６０４，２３５、５，５８５，４９０、５，５１０，４８０、５，４８４，９４４、５，４７３，０７３、５，４６３，０５４、５，４５１，５８５、５，４２６，１８６、５，３６７，０７７、５，３２８，９１２、５，３２６，８６８、５，３１２，８２２、５，３０６，８１９、５，２８６，８６０、５，２６６，６９８、５，２４３，０４９、５，２１６，１５９、５，２１２，３１０、５，１８５，４４６、５，１８５，４４６、５，１８２，２９０、５，１３０，４３０、５，０９５，０１５、２００５００１４９３９、２００４０１７１６３３、２００５０１６５０４８、２００５０１６５０２３、２００４０２５９８１８及び２００４０１９２６９２に記載される化合物が含まれる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬はサブユニット選択的修飾薬である。α１サブユニットに特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的例には、アルピデム及びゾルピデムが含まれる。α２及び／又はα３サブユニットに特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、６，７３０，６８１、６，８２８，３２２、６，８７２，７２０、６，６９９，８５９、６，６９６，４４４、６，６１７，３２６、６，６０８，０６２、６，５７９，８７５、６，５４１，４８４、６，５００，８２８、６，３５５，７９８、６，３３３，３３６、６，３１９，９２４、６，３０３，６０５、６，３０３，５９７、６，２９１，４６０、６，２５５，３０５、６，１３３，２５５、６，９００，２１５、６，６４２，２２９、６，５９３，３２５及び６，９１４，０６３に記載される化合物が含まれる。α２、α３及び／又はα５サブユニットに特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、６，７３０，６７６及び６，９３６，６０８に記載される化合物が含まれる。α５サブユニットに特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、６，５３４，５０５、６，４２６，３４３、６，３１３，１２５、６，３１０，２０３、６，２００，９７５及び６，３９９，６０４に記載される化合物が含まれる。さらなる非限定的サブユニット選択的ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬には、ＣＬ２１８，８７２及びＳｑｕｉｒｅｓら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１０：８２５（１９７９）に開示の関連化合物、及びＮｉｅｌｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２８６：６０６（１９８０）に記載されるβ−カルボリン−３−カルボン酸エステルが含まれる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ−Ａ受容体修飾薬は、報告されるアロステリック修飾因子である。さまざまな実施形態では、アロステリック修飾因子は、効力、最大効果、親和性、及び／又は他のＧＡＢＡ受容体修飾薬への反応性など、標的ＧＡＢＡ受容体における活性の１種以上の側面を修飾する。いくつかの実施形態では、アロステリック修飾因子は、ＧＡＢＡの効果を増加させ（例えば、陽性アロステリック修飾因子など）、及び／又は、ＧＡＢＡの効果を減少させる（例えば、逆作動薬など）。ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、アイプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カンナゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、クロラゼプ酸２カリウム、ジバプロン、エスタゾラム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、フルラゼパム１ＨＣｌ、フルトプラゼパム、ハラゼパーン、ハロキサゾラム、イミダゼニル、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ローメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メクソゾラム、ミダゾラム−ＨＣｌ、ナバネジル、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノーダゼパム、オキサゼパム−タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、サルマゼニル、スリクロン、テマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾレゼパム、ゾルピデム、ゾピクロン、及びゾピエロンが含まれる。
【０１９４】
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の付加的な非限定的例には、Ｒｏ１５−４５１３、ＣＬ２１８８７２、ＣＧＳ  ８２１６、ＣＧＳ  ９８９５、ＰＫ  ９０８４、Ｕ−９３６３１、β−ＣＣＭ、β−ＣＣＢ、β−ＣＣＰ、Ｒｏ  １９−８０２２、ＣＧＳ  ２０６２５、ＮＮＣ  １４−０５９０、Ｒｕ  ３３−２０３、５−アミノ−１−ブロモウラシル、ＧＹＫＩ−５２３２２、ＦＧ  ８２０５、Ｒｏ  １９−４６０３、ＺＧ−６３、ＲＷＪ４６７７１、ＳＸ−３２２８、及びＬ−６５５，０７８、ＮＮＣ  １４−０５７８、ＮＮＣ  １４−８１９８、Ｗｏｎｇら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ２０９：３１９−３２５（１９９５）に記載される付加的化合物、Ｙ−２３６８４及びＹａｓｕｍａｔｓｕら，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１１１：１１７０−１１７８（１９９４）に記載される付加的化合物、及び米国特許第４，５１３，１３５号明細書に記載される化合物が含まれる。
【０１９５】
バルビツレートはバルビツール酸誘導体ＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、フェノバルビタール、ペントバルビタール、ペントバルビトン、プリミドン、バルベキサクロン、ジプロピルバルビツール酸、ユーナクロン、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタル、Ｎａ−メトヘキシタル、２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５）−ピリミジントリオン、セクブタバルビタール及び／又はチオペンタルが含まれる。
【０１９６】
神経ステロイドＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、αキサロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、エストロゲン、プロゲステロン３−β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン−３−スルフェート、デヒドロエピアンロステロン、エルタノロン、エチニルエストラジオール、５−プレグネン−３−β−オル−２０オン−スルフェート、５ａ−プレグナン−３α−オル−２０−オン（５ＰＧ）、アロプレグナノロン、プレグナノロン、及び５，９３９，５４５、５，９２５，６３０、６，２７７，８３８、６，１４３，７３６、ＲＥ３５，５１７、５，９２５，６３０、５，５９１，７３３、５，２３２，９１７、２００５０１７６９７６、９６１１６０７６、９８／０５３３７、９５／２１６１７、９４／２７６０８、９３／１８０５３、９３／０５７８６、９３／０３７３２、９１１１６８９７、欧州特許第０１０３８８８０号明細書、及びＨａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，３９５６−３９６７（１９９３）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６６８−１６８１（１９９７）、Ｈｏｇｅｎｋａｍｐら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，６１−７２（１９９７）、Ｕｐａｓａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，７３−８４（１９９７）、Ｍａｊｅｗｓｋａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４−１００７（１９８６）、Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）、Ｇｅｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３６：４１９−４２３（１９８７）及びＢｉｒｔｒａｎら，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，５６１，１５７−１６１（１９９１）に記載されるステロイド誘導体及び代謝物が含まれる。
【０１９７】
β−カルボリンＧＡＢＡ−Ａ修飾薬の非限定的な例には、アベカルニル、３，４−ジヒドロ−β−カルボリン、ゲドカルニル、１−メチル−１−ビニル−２，３，４−トリヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸、トリプトリン、ピノリン、メトキシハルマラン、テトラヒドロ−β−カルボリン（ＴＨＢＣ）、１−メチル−ＴＨＢＣ、６−メトキシ−ＴＨＢＣ、６−ヒドロキシ−ＴＨＢＣ、６−メトキシハルマラン、ノルハルマラン、３，４−ジヒドロ−β−カルボリン、及びＮｉｅｌｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２８６：６０６（１９８０）に記載される化合物が含まれる。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ受容体修飾薬はＧＡＢＡ−Ｂ受容体活性を修飾する。本明細書に記載される方法に有用な報告されるＧＡＢＡ−Ｂ受容体修飾薬の非限定的な例には、ＣＧＰ３６７４２、ＣＧＰ−６４２１３、ＣＧＰ  ５６９９９Ａ、ＣＧＰ  ５４４３３Ａ、ＣＧＰ  ３６７４２、ＳＣＨ  ５０９１１、ＣＧＰ  ７９３０、ＣＧＰ  １３５０１、バクロフェン及び３，４７１，５４８に記載される化合物、サクロフェン、ファクロフェン、２−ヒドロキシサクロフェン、ＳＫＦ  ９７５４１、ＣＧＰ  ３５３４８及びＯｌｐｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８７，２７（１９９０）に記載される化合物、Ｈｉｌｌｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，ｐｐ．５−６（１９９１）に記載されるホスフィン酸誘導体、及び４，６５６，２９８，５，９２９，２３６、欧州特許第０４６３９６９号明細書、同第０３５６１２８号明細書、Ｋａｕｐｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ３６８：２３９（１９９７）、Ｋａｒｌａら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４２（１１）：２０５３−９（１９９２）、Ａｎｓａｒら，Ｔｈｅｒａｐｉｅ，５４（５）：６５１−８（１９９９）、及びＣａｓｔｅｌｌｉら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４６（１−３）：１−５（２００２）に記載される化合物が含まれる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤ＧＡＢＡ修飾薬はＧＡＢＡ−Ｃ受容体活性を修飾する。本明細書に記載される方法で有用な報告されるＧＡＢＡ−Ｃ受容体修飾薬の非限定的な例には、シス−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチルホスフィン酸（ＴＰＭＰＡ）及びＰ４ＭＰＡ、ＰＰＡ及びＳＥＰＩなどの関連化合物、２−メチル−ＴＡＣＡ、（＋／−）−ＴＡＭＰ、ムシモール及び３，２４２，１９０に記載される化合物、ＺＡＰＡ、ＴＨＩＰ及びアザ−ＴＨＩＰなどの関連アナログ、プリコトロキシン、イミダゾール−４−酢酸（ＩＭＡ）、及びＣＧＰ３６７４２が含まれる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ受容体修飾薬ははグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）を修飾する。
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ受容体修飾薬はＧＡＢＡアミノ基転移酵素（ＧＴＡ）を修飾する。ＧＴＡ修飾薬の非限定的例には、ＧＡＢＡアナログであるビガバトリン及び３，９６０，９２７に開示の化合物が含まれる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ受容体修飾薬は、細胞外領域からのＧＡＢＡの再摂取及び／又は輸送を修飾する。他の実施形態では、ＧＡＢＡ受容体修飾薬はＧＡＢＡトランスポーター、ＧＡＴ−１、ＧＡＴ−２、ＧＡＴ−３及び／又はＢＧＴ−１の活性を修飾する。ＧＡＢＡ再摂取及び／又は輸送修飾薬の非限定的な例には、ニペコチン酸及びＣＩ  ９６６などの関連誘導体、ＳＫＦ  ８９９７６Ａ、ＴＡＣＡ、スチリペノール、チアガビン及び５，０１０，０９０に開示のＧＡＴ−１阻害剤、（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸及び４，３８３，９９９に開示の化合物、（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカルボン酸及びＡｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，（１９９３）１７１６−１７２５に開示の関連化合物、グバシン及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１，１０５−１２１（１９８０）に開示の関連化合物、６，０７１，９３２に開示のＧＡＴ−４阻害剤、６，９０６，１７７及びＡｌｉ，Ｆ．Ｅ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，６５３−６６０に開示の化合物が含まれる。ＧＡＢＡ再摂取阻害剤の検出方法は当技術分野では周知であり、例えば、６，９０６，１７７、６，２２５，１１５、４，３８３，９９９、Ａｌｉ，Ｆ．Ｅ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，６５３−６６０に記載されている。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ受容体修飾薬はベンゾジアゼピン系クロナゼパム（例えば、３，１２１，０７６及び３，１１６，２０３に記載）、ベンゾジアゼピン系ジアゼパム（例えば、３，３７１，０８５、３，１０９，８４３及び３，１３６，８１５に記載）、短時間作用型ジアゼパム誘導体ミダゾラム（例えば、４，２８０，９５７に記載）、イミダゾジアゼピン系フルマゼニル（例えば、４，３１６，８３９に記載）、ベンゾジアゼピン系ロラゼパム（例えば、３，２９６，２４９に記載）、ベンゾジアゼピン系Ｌ−６５５７０８（例えば、Ｑｕｉｒｋら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９６，３５，１３３１、ＳｕｒらＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，５４，９２８、及びＳｕｒらＢｒａｉｎＲｅｓ．１９９９，８２２，２６５に記載）、ベンゾジアゼピン系ガビトリル、ゾピクロン（これはＧＡＢＡ−Ａ受容体上のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、例えば、３，８６２，１４９及び４，２２０，６４６に開示されている。）、ＧＡＢＡ−Ａ受容体増強剤のインジプロン（例えば、Ｆｏｓｔｅｒら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，３１１（２）：５４７−５９（２００４），４，５２１，４２２及び４，９００，８３６に記載）、ゾルピデム（例えば、４，７９４，１８５及び欧州特許第５０５６３号明細書に記載）、ザレプロン（例えば、４，６２６，５３８に記載）、アベカルニル（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，２５３（１）：３３４−４３（１９９０）に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ作動薬イソグバシン（例えば、Ｃｈｅｂｉｂら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，２６，９３７−９４０、Ｌｅｉｎｅｋｕｇｅｌら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５，４８７，３１９−２９、及びＷｈｉｔｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３，４０（６），１７０１−８に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ作動薬ガボキサドール（ＴＨＩＰ）（例えば、４，２７８，６７６及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７７，３１，５８４に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ作動薬ムシモール（例えば、３，２４２，１９０及び３，３９７，２０９に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ逆作動薬β−ＣＣＰ（例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３６（１）：２７６−８５（１９８１）に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ受容体増強剤リルゾール（４，３７０，３３８及び欧州特許第５０，５５１号明細書に記載）、ＧＡＢＡ−Ｂ作動薬及びＧＡＢＡ−Ｃ拮抗薬ＳＫＦ９７５４１（例えば、Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８  ３２９７（１９９５）、Ｈｏｓｋｉｓｏｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４，３６５（１），４８−５３及びＨｕｅら，Ｊ．Ｉｎｓｅｃｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，４３（１２），１１２５−１１３１に記載）、ＧＡＢＡ−Ｂ作動薬バクロフェン（例えば、米国特許第３，４７１，５４８号明細書に記載）、ＧＡＢＡ−Ｃ作動薬シス−４−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）（例えば、ＵｌｌｏｏｒらＪ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，９１（４），１８２２−３１に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ拮抗薬ファクロフェン（例えば、Ｋｅｒｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７，４０５，１５０、Ｋａｒｌｓｓｏｎら，Ｅｕｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，１４８，４８５、及びＨａｓｕｏ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，８６，７７に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ拮抗薬ＳＲ９５５３１（例えば、Ｓｔｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２（１０），ＲＣ２２３、Ｗｅｒｍｕｔｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０２３９（１９８７）、及びＬｕｄｄｅｎｓ及びＫｏｒｐｉ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：６９５７（１９９５）に記載）、ＧＡＢＡ−Ａ拮抗薬ビククリン（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｗｏｕｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６，１９９、Ｏｌｓｅｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０２：２８３（１９７６）及びＨａｗｏｒｔｈらＮａｔｕｒｅ１９５０，１６５，５２９）、選択的ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬ＣＧＰ  ３５３４８（例えば、Ｏｌｐｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，１８７，２７、ＨａｏらＮｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９４，１８２，２９９及びＦｒｏｅｓｔｌらＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７に記載）、選択的ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬ＣＧＰ  ４６３８１（例えば、Ｌｉｎｇｅｎｈｏｅｈｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．１９９３，３，４９に記載）、選択的ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬ＣＧＰ５２４３２（例えば、Ｌａｎｚａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３７，１９１、Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７、Ｂｏｎａｎｎｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６２，１４３、及びＬｉｂｒｉら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８，１６８に記載）、選択的ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬ＣＧＰ  ５４６２６（例えば、Ｂｒｕｇｇｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３５，１５３、Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７、及びＫａｕｐｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ１９９８，３９６，６８３に記載）、選択的ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬ＣＧＰ  ５５８４５（ＧＡＢＡ受容体拮抗薬であり、例えば、Ｄａｖｉｅｓ，ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９３，３２，１０７１、Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７、及びＤｅｉｓｚ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，９３，１２４１に記載）、選択的ＧＡＢＡ−Ｂ  拮抗薬サクロフェン（例えば、Ｂｏｗｅｒｙ，ＴｉＰＳ，１９８９，１０，４０１、及びＫｅｒｒら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８８；９２（１）：９２−６に記載）、ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬２−ヒドロキシサクロフェン（例えば、Ｋｅｒｒら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，９２，９２、及びＣｕｒｔｉｓら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，９２，９７に記載）、ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬ＳＣＨ  ５０，９１１（例えば、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ８：３０５９−３０６４（１９９８）、Ｂｏｌｓｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７４，１３９３、Ｈｏｓｆｏｒｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ��．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７４，１３９９、及びＯｎｇら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６２，３５に記載）、選択的ＧＡＢＡ−Ｃ拮抗薬ＴＰＭＰＡ（例えば、Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００４，６３（２），９１−７、Ｍｕｒａｔａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：２０７３（１９９６）、及びＲａｇｏｚｚｉｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：１０２４（１９９６）に記載）、ＧＡＢＡ誘導体（プレガバリン［（Ｓ）−（＋）−３−イソブチルガバ］又はガバペンチン［１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸］などで、ガバペンチンは、例えば、米国特許第４，０２４，１７５号明細書に記載されている）、脂溶性ＧＡＢＡ作動薬プロガバイド（ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されてＧＡＢＡ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで薬剤活性のあるＧＡＢＡ誘導体となる。プロガバイドは、例えば、米国特許第４，０９４，９９２号明細書及び同第４，３６１，５８３号明細書に記載されている）、ＧＡＴ１阻害剤チアガビン（例えば、米国特許第５，０１０，０９０号明細書及びＡｎｄｅｒｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１７１６に記載）、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素阻害剤バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸又はジプロピル酢酸）（例えば、米国特許第４，６９９，９２７号明細書及びＣａｒｒａｚら，Ｔｈｅｒａｐｉｅ，１９６５，２０，４１９に記載）、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素阻害剤ビガバトリン（例えば、米国特許第３，９６０，９２７号明細書に記載）、又はトピラメート（例えば、米国特許第４，５１３，００６号明細書に記載）である。
【０２０３】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されている抗てんかん剤である神経新生促進作用薬でありうる。上記薬剤の非限定的な例には、カルバマゼピン又はテグレトール（ＣＡＳ  ＲＮ２９８−４６−４）、クロナゼパム（ＣＡＳ  ＲＮ１６２２−６１−３）、ＢＰＡ又は３−（ｐ−ボロノフェニル）アラニン（ＣＡＳ  ＲＮ９０５８０−６４−６）、ガバペンチン又はニューロンチン（ＣＡＳ  ＲＮ６０１４２−９６−３）、フェニトイン（ＣＡＳ  ＲＮ５７−４１−０）、トピラメート、ラモトリジン、又はラミクタル（ＣＡＳ  ＲＮ８４０５７−８４−１）、フェノバルビタール（ＣＡＳ  ＲＮ５０−０６−６）、オキサカルバゼピン（ＣＡＳ  ＲＮ２８７２１−０７−５）、プリミドン（ＣＡＳ  ＲＮ１２５−３３−７）、エトスクシミド（ＣＡＳ  ＲＮ７７−６７−８）、レベチラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ１０２７６７−２８−２）、ゾニサミド、チアガビン（ＣＡＳ  ＲＮ１１５１０３−５４−３）、デパコート又はジバルプレックスナトリウム（ＣＡＳ  ＲＮ７６５８４−７０−８）、フェルバメート（Ｎａ−チャネル及びＮＭＤＡ受容体拮抗薬）、又はプレガバリン（ＣＡＳ  ＲＮ１４８５５３−５０−８）が含まれる。
【０２０４】
さらなる実施形態では、神経新生促進作用薬は報告されているドーパミン受容体の直接的又は間接的修飾薬でありうる。上記薬剤の非限定的な例には、間接的ドーパミン作動薬メチルフェニデート（ＣＡＳ  ＲＮ１１３−４５−１）又はメチルフェニデートヒドロクロリド（リタリンとしても知られるＣＡＳ  ＲＮ２９８−５９−９）、アンフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ３００−６２−９）及びメタンフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ５３７−４６−２）、及び直接的ドーパミン作動薬スマニロール（ＣＡＳ  ＲＮ１７９３８６−４３−７）、ロプリニロール（ＣＡＳ  ＲＮ９１３７４−２１−９）、及びロチゴチン（ＣＡＳ  ＲＮ９９７５５−５９−６）を含む。さらなる非限定的な例には、７−ＯＨ−ＤＰＡＴ、キンピロール、ハロペリドール、又はクロザピンが含まれる。
【０２０５】
さらなる非限定的な例には、ブロモクリプチン（ＣＡＳ  ＲＮ２５６１４−０３−３）、アドロゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ１７１７５２−５６−０）、プラミペキソール（ＣＡＳ  ＲＮ１０４６３２−２６−０）、ロピニロール（ＣＡＳ  ＲＮ９１３７４−２１−９）、アポモルフィン（ＣＡＳ  ＲＮ５８−００−４）又はアポモルフィンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ３１４−１９−２）、リスリド（ＣＡＳ  ＲＮ１８０１６−８０−３）、シベナデットヒドロクロリド又はバイオザン（ＣＡＳ  ＲＮ１５４１８９−２４−９）、Ｌ−ＤＯＰＡ又はレボドーパ（ＣＡＳ  ＲＮ５９−９２−７）、メレボドーパ（ＣＡＳ  ＲＮ７１０１−５１−１）、エチレボドーパ（ＣＡＳ  ＲＮ３７１７８−３７−３）、タリペキソールヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ３６０８５−７３−１）又はタリペキソール（ＣＡＳ  ＲＮ１０１６２６−７０−４）、ノロミロール（ＣＡＳ  ＲＮ９００６０−４２−７）、キネロラン（ＣＡＳ  ＲＮ９７４６６−９０−５）、ペルゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ６６１０４−２２−１）、フェノルドパム（ＣＡＳ  ＲＮ６７２２７−５６−９）、カルモキシロール（ＣＡＳ  ＲＮ９８３２３−８３−２）、テルグリド（ＣＡＳ  ＲＮ３７６８６−８４−３）、カベルゴリン（ＣＡＳ  ＲＮ８１４０９−９０−７）、キナゴリド（ＣＡＳ  ＲＮ８７０５６−７８−８）又はキナゴリドヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ９４４２４−５０−７）、スマニロール、ドカルパミン（ＣＡＳ  ＲＮ７４６３９−４０−０）、ＳＬＶ−３０８又は２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−モノヒドロクロライド（ＣＡＳ  ＲＮ２６９７１８−８３−４）、アリピプラゾール（ＣＡＳ  ＲＮ１２９７２２−１２−９）、ビフェプルノックス、リスデクスアンフェタミンジメシレート（ＣＡＳ  ＲＮ６０８１３７−３３−３）、サフィナミド（ＣＡＳ  ＲＮ１３３８６５−８９−１）、又はアデラール又はアンフェタミン（ＣＡＳ  ＲＮ３００−６２−９）が含まれる。
【０２０６】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているナトリウムとカルシウムの二重チャネル修飾薬でありうる。上記薬剤の非限定的な例には、サフィナミド及びゾニサミドを含む。付加的な非限定的例には、エネカジン、（ＣＡＳ  ＲＮ２５９５２５−０１−４）、レボセモチアジル（ＣＡＳ  ＲＮ１１６４７６−１６−５）、ビサラミル（ＣＡＳ  ＲＮ８９１９４−７７−４）、ＳＬ−３４．０８２９（米国特許第６，８９７，３０５号明細書参照）、リファリジン（ＣＡＳ  ＲＮ１１９５１４−６６−８）、ＪＴＶ−５１９（４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンモノヒドロクロリド）、及びデラプリルが含まれる。
【０２０７】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているカルシウム拮抗薬でありうる（例えば、アムロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ８８１５０−４２−９）又はアムロジピンマレエート（ＣＡＳ  ＲＮ８８１５０−４７−４）、ニフェジピン（ＣＡＳ  ＲＮ２１８２９−２５−４）、ＭＥＭ−１００３（Ｒｏｓｅら「新規カルシウムチャネル遮断剤ＭＥＭ１００３の高齢ウサギのまばたき修飾の遅れ及び追跡における有効性。」Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ．２００６  Ａｐｒ  １６；［印刷前の電子出版］参照）、イスラジピン（ＣＡＳ  ＲＮ７５６９５−９３−１）、フェロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ７２５０９−７６−３；３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−，エチルメチルエステル）又はフェロジピン（ＣＡＳ  ＲＮ８６１８９−６９−７；３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，エチルメチルエステル，（＋−）−）、レミルジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１２５７２９−２９−５又は９４７３９−２９−４）、クレビジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１６６４３２−２８−６又は１６７２２１−７１−８）、ベラパミル（ＣＡＳ  ＲＮ５２−５３−９）、ジコノチド（ＣＡＳ  ＲＮ１０７４５２−８９−１）、モナテピルマレエート（ＣＡＳ  ＲＮ１３２０４６−０６−１）、マニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ８９２２６−５０−６）、フルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１３８６６１−０３−７）、ニトレンジピン（ＣＡＳ  ＲＮ３９５６２−７０−４）、ロペラミド（ＣＡＳ  ＲＮ５３１７９−１１−６）、アミオダロン（ＣＡＳ  ＲＮ１９５１−２５−３）、ベプリジル（ＣＡＳ  ＲＮ６４７０６−５４−３）、ジルチアゼム（ＣＡＳ  ＲＮ４２３９９−４１−７）、ニモジピン（ＣＡＳ  ＲＮ６６０８５−５９−４）、ラモトリジン、シナルジン（ＣＡＳ  ＲＮ２９８−５７−７）、ラシピジン（ＣＡＳ  ＲＮ１０３８９０−７８−４）、ニルバジピン（ＣＡＳ  ＲＮ７５５３０−６８−６）、ドタリジン（ＣＡＳ  ＲＮ８４６２５−５９−２）、シルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１３２２０３−７０−４）、オキソジピン（ＣＡＳ  ＲＮ９０７２９−４１−２）、アラニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ８６７８０−９０−７）、アニパミル（ＣＡＳ  ＲＮ８３２００−１０−６）、イペノキサゾン（ＣＡＳ  ＲＮ１０４４５４−７１−９）、エフォニジピンヒドロクロリド又はＮＺ１０５（ＣＡＳ  ＲＮ１１１０１１−５３−１）又はエフォニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１１１０１１−６３−３）、テミベリン（ＣＡＳ  ＲＮ１７３３２４−９４−２）、プラニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ９９５２２−７９−９）、ドプロピジル（ＣＡＳ  ＲＮ７９７００−６１−１）、レルカニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１００４２７−２６−７）、テロジリン（ＣＡＳ  ＲＮ１５７９３−４０−５）、ファントファロン（ＣＡＳ  ＲＮ１１４４３２−１３−２）、アゼルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１２３５２４−５２−７）、ミベフラジル（ＣＡＳ  ＲＮ１１６６４４−５３−２）又はミベフラジルジヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１１６６６６−６３−８）、ＳＢ−２３７３７６（Ｘｕら「ＳＢ−２３７３７６の電気生理学的作用、カリウム及びカルシウムチャネルの二重遮断作用を有する新規抗不整脈性化合物。」Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  ４１（３）：４１４−２１参照）、ＢＲＬ−３２８７２（ＣＡＳ  ＲＮ１１３２４１−４７−７）、Ｓ−２１５０（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら「ラットにおけるカルシウムチャネル・α１同時遮断性降圧薬Ｓ−２１５０の薬力学。」Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００  ５２（３）：２７３−８０参照）、ニソルジピン（ＣＡＳ  ＲＮ６３６７５−７２−９）、セモチアジル（ＣＡＳ  ＲＮ１１６４７６−１３−２）、パロニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ９６５１５−７３−０）又はパロニジピンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ９６５１５−７４−１）、ＳＬ−８７．０４９５（米国特許第６，８９７，３０５号明細書参照）、ＹＭ４３０（４（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）ブチルメチル２，６−ジメチル−（（Ｓ）−４−（ｍ−ニトロフェニル））−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート）、バルニジピン（ＣＡＳ  ＲＮ１０４７１３−７５−９）、及びＡＭ３３６又はＣＶＩＤ（Ａｄａｍｓら「オメガ−コノトキシンＣＶＩＤは、神経節前線維末端からの伝達物質放出に関する薬理学的に特異的な電位感受性カルシウムチャネルを阻害する」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（６）：４０５７−４０６２，２００３参照）などがある）。さらなる非限定的例はＮＭＥＤ−１６０である。
【０２０８】
他の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているメラトニン受容体修飾薬でありうる。上記修飾薬の非限定的例には、メラトニン受容体作動薬メラトニン、ＬＹ−１５６７３５（ＣＡＳ  ＲＮ１１８７０２−１１−７）、アゴメラチン（ＣＡＳ  ＲＮ１３８１１２−７６−２）、６−クロロメラトニン（ＣＡＳ  ＲＮ６３７６２−７４−３）、ラメルテオン（ＣＡＳ  ＲＮ１９６５９７−２６−９）、２−メチル−６，７−ジクロロメラトニン（ＣＡＳ  ＲＮ１０４５１３−２９−３）、及びＭＬ２３（ＣＡＳ  ＲＮ１０８９２９−０３−９）が含まれる。
【０２０９】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されているメラノコルチン受容体修飾薬でありうる。上記薬剤のさらなる非限定的な例には、メラノタンＩＩ（ＣＡＳ  ＲＮ１２１０６２−０８−６）、ＰＴ−１４１又はブレメラノチド（ＣＡＳ  ＲＮ１８９６９１−０６−３）、ＨＰ−２２８（Ｇｅｔｔｉｎｇら「メラノコルチンペプチドＨＰ２２８は、炎症及び臓器損傷の急性モデルにおいて保護効果を示す。」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ｊａｎ  ２４参照）、又はＡｃｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ａ／ＳのＡＰ２１４から選択されたメラノコルチン受容体作動薬が含まれる。
【０２１０】
さらなる実施形態には、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と、アンジオテンシンＩＩ受容体などにおける報告されるアンジオテンシンＩＩ機能修飾薬との組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される神経新生促進作用薬は、報告されているアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤でありうる。上記報告される阻害剤の非限定的な例には、スルフヒドリル基を含む（又はメルカプト基を含む）薬剤（アラセプリル、カプトプリル（カポテン（商標））、フェンチアプリル、ピボプリル、ピバロプリル、又はゾフェノプリルなど）、ジカルボン酸基を含む薬剤（エナラプリル（バソテク（商標）又はレニテク（商標））又はエナラプリラト、ラミプリル（アルテース（商標）又はトリテース（商標）又はラメース（商標））、キナプリル（アキュプリル（商標））又はキナプリルヒドロクロリド、ペリンドプリル（コベルシル（商標））又はペリンドプリルエルブミン（アセオン（商標））、リシノプリル（リソドール（商標）又はプリニビル（商標）又はゼストリル（商標））など）、ホスホン酸基を含む（又はリン酸基を含む）薬剤（フォシノプリル（モノプリル（商標））、フォシノプリラト、フォシノプリルナトリウム（ＣＡＳ  ＲＮ８８８８９−１４−９）、ベナゼプリル（ロテンシン（商標））又はベナゼプリルヒドロクロリド、イミダプリル又はイミダプリルヒドロクロリド、モエキシプリル（ユニバスク（商標））、又はトランドラプリル（マビック（商標））など）が含まれる。他の実施形態では、修飾薬は、経口投与で活性のより大きな代謝物に後に変換されて、バイオアベイラビリティを増加するエステルの形で投与される。
【０２１１】
さらなる実施形態には、カソキニン及びラクトキニン（カゼイン及び乳清の分解物）などの自然に生じる報告されるアンジオテンシンＩＩ修飾物質が含まれ、消化中にそれらの形成が必要になることを未然に防ぐために投与されうる。報告されるアンジオテンシン受容体拮抗薬の付加的な非限定的実施形態には、カンデサルタン（アタカンド（商標）又はラタカンド（商標）、１３９４８１−５９−７）又はカンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン（テベテン（商標））又はエプロサルタンメシレート、イルベサルタン（アプロベル（商標）又はカルビー（商標）又はアバプロ（商標））、ロサルタン（コザール（商標）又はハイザール（商標））、オルメサルタン（ベニカー（商標）、ＣＡＳ  ＲＮ１４４６８９−２４−７）又はオルメサルタン・メドキソミル（ＣＡＳ  ＲＮ１４４６８９−６３−４）、テルミサルタン（ミカルジス（商標）又はプリトール（商標））、又はバルサルタン（ジオバン（商標））が含まれる。
【０２１２】
組み合わせに使用しうる報告されるアンジオテンシン修飾薬の付加的非限定的例には、ナテグリニド又はスターリックス（ＣＡＳ  ＲＮ１０５８１６−０４−４）、タソサルタン又はその代謝物エノルタソサルタン、オマパトリラト（ＣＡＳ  ＲＮ１６７３０５−００−２）、又はナテグリニドとバルサルタンの組み合わせ、アモルジピン及びベナゼプリル（ロトレル１０−４０又はロトレル５−４０）、又はデラプリル及びマニジピン（ＣＨＦ１５２１）が含まれる。
【０２１３】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される薬剤は、ブスピロン（ブスパー）などの報告される５ＨＴ１ａ受容体作動薬（又は部分的作動薬）でありうる。いくつかの実施形態では、報告される５ＨＴ１ａ受容体作動薬は、タンドスピロン、ゲピロン及びイプサピロンなどのアザピロンであるが、これに限定されない。さらなる報告される５ＨＴ１ａ受容体作動薬の非限定的な例には、フレシノキサン（ＣＡＳ  ＲＮ９８２０６−１０−１）、ＭＤＬ７２８３２ヒドロクロリド、Ｕ−９２０１６Ａ、（＋）−ＵＨ３０１、Ｆ１３７１４、Ｆ１３６４０、６−ヒドロキシ−ブスピロン（米国特許出願公開第２００５／０１３７２０６号明細書参照）、Ｓ−６−ヒドロキシ−ブスピロン（米国特許出願公開第２００３／００２２８９９号明細書参照）、Ｒ−６−ヒドロキシ−ブスピロン（米国特許出願公開第２００３／０００９８５１号明細書参照）、アダタンセリン、ブスピロン−サッカリド（００／１２０６７参照）又は８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨＤＰＡＴ）が含まれる。
【０２１４】
報告された５ＨＴ１ａ受容体作動薬のさらなる非限定的な例には、ＯＰＣ−１４５２３（１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２［１Ｈ］−キノリノンモノメタンスルホネート）、ＢＭＳ−１８１１００又はＢＭＹ１４８０２（ＣＡＳ  ＲＮ１０５５６５−５６−８）、フリバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ１６７９３３−０７−５）、レピノタン（ＣＡＳ  ＲＮ１４４９８０−２９−０）、レソピトロン（ＣＡＳ  ＲＮ１３２４４９−４６−８）、ピクロゾタン（ＣＡＳ  ＲＮ１８２４１５−０９−４）、アリピプラゾール、Ｏｒｇ−１３０１１（１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−［４−［２−オキソ−１−ピロリジニル］ブチル］ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート）、ＳＤＺ−ＭＡＲ−３２７（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ「非定型神経弛緩薬ＳＤＺＭＡＲ３２７を投与された健常被験者における中枢ドーパミンＤ１受容体結合の陽電子放射断層（ポジトロンＣＴ）解析。」Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．１９９８１（１）：２４３−７参照）、ＭＫＣ−２４２（（Ｓ）−５−［３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールＨＣｌ）、ビラゾドン、サリゾタン（ＣＡＳ  ＲＮ１７７９７５−０８−５）、ロキシンドール（ＣＡＳ  ＲＮ１１２１９２−０４−８）又はロキシンドール・メタンスルホネート（ＣＡＳ  ＲＮ１１９７４２−１３−１）、アルネスピロン（ＣＡＳ  ＲＮ１３８２９８−７９−０）、ブロメルグリド（ＣＡＳ  ＲＮ８３４５５−４８−５）、キサリプロデン（ＣＡＳ  ＲＮ１３５３５４−０２−８）、マザペルチンスクシネート（ＣＡＳ  ＲＮ１３４２０８−１８−７）又はマザペルチン（ＣＡＳ  ＲＮ１３４２０８−１７−６）、ＰＲＸ−０００２３、Ｆ−１３６４０（（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−［［（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］メタノン，フマレート）、エプタピロン（ＣＡＳ  ＲＮ１７９７５６−８５−５）、ジプラシドン（ＣＡＳ  ＲＮ１４６９３９−２７−７）、スネピトロン（Ｂｅｃｋｅｒら「Ｇタンパク共役型受容体：コンピュータ３Ｄシミュレーションによる新薬探索」ＰＮＡＳ  ２００４１０１（３１）：１１３０４−１１３０９参照）、ウメスピロン（ＣＡＳ  ＲＮ１０７７３６−９８−１）、ＳＬＶ−３０８、ビフェプルノックス、及びザロスピロン（ＣＡＳ  ＲＮ１１４２９８−１８−９）が含まれる。
【０２１５】
別のさらなる非限定的例には、ＡＰ−５２１（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉの部分的作動薬）及びＤｕ−１２３０１５（Ｓｏｌｖａｙ製）が含まれる。
【０２１６】
あるいは、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される薬剤は、報告される５ＨＴ４受容体作動薬（又は部分的作動薬）でありうる。いくつかの実施形態では、報告される５ＨＴ４受容体作動薬又は部分的作動薬は、置換ベンズアミドで、非限定的な例としてはシサプリド、個々のシサプリド鏡像異性体（（＋）シサプリド及び（−）シサプリド）又はその組み合わせ、モサプリド、及びレンザプリドなどがある。いくつかの実施形態では、その化学物質はプルカロプリドなどのベンソフラン誘導体である。さらなる実施形態には、テガセロドなどのインドール、又はベンズイミダゾロンが含まれる。５ＨＴ４受容体作動薬又は部分的作動薬として報告されている他の非限定的な化学物質には、ザコプリド（ＣＡＳ  ＲＮ９０１８２−９２−６）、ＳＣ−５３１１６（ＣＡＳ  ＲＮ１４１１９６−９９−８）及びそのラセミ化合物ＳＣ−４９５１８（ＣＡＳ  ＲＮ１４６３８８−５７−０）、ＢＩＭＵ１（ＣＡＳ  ＲＮ１２７５９５−４３−１）、ＴＳ−９５１（ＣＡＳ  ＲＮ１７４４８６−３９−６）、又はＭＬ１０３０２ＣＡＳ  ＲＮ１４８８６８−５５−７）が含まれる。さらなる非限定的な化学物質には、メトクロプラミド、５−メトキシトリプタミン、ＲＳ６７５０６、２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、ＲＳ６６３３１、ＢＩＭＵ８、ＳＢ  ２０５１４９（レンザプリドのｎ−ブチル第４級アナログ）、又はＢｕｃｈｈｅｉｔらにより記載されているインドール・カルバジミダミド（「セロトニン５−ＨＴ４受容体。２．作動薬インドール・カルバジミダミドクラスの構造活性研究。」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８（１３）：２３３１−８）を含む。さらに付加的な非限定的例には、シサプリドの代謝物であるノルシサプリド（ＣＡＳ  ＲＮ１０２６７１−０４−５）、モサプリドシトレート、テガセロドのマレエート（ＣＡＳ  ＲＮ１８９１８８−５７−６）、ザコプリドヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ９９６１７−３４−２）、メザコプリド（ＣＡＳ  ＲＮ８９６１３−７７−４）、ＳＫ−９５１（（＋−）−４−アミノ−Ｎ−（２−（１−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−５−イル）エチル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキシアミドヘミフマレート）、ＡＴＩ−７５０５（ＡＲＹｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのシサプリドアナログ）、ＳＤＺ−２１６−４５４（濃度依存的にｃＡＭＰ産生を促進する選択的５ＨＴ４受容体作動薬、Ｍａｒｋｓｔｅｉｎら「ラット海馬中のアデニリル・シクラーゼに正に共役している５−ＨＴ受容体の薬理学的特性の分析。」Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）３５９（６）：４５４−９参照）、ＳＣ−５４７５０又はアミノメチルアザアダマンタン、Ｙ−３６９１２又は４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（ベンジルスルホニル）プロピル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（Ｓｏｎｄａら「選択的セロトニン４受容体作動薬としてのベンズアミド誘導体の合成及び薬理学的特性。」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（２００４）１２（１０）：２７３７−４７に開���）、ＴＫＳ１５９又は４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミド（Ｈａｇａら「新規５−ヒドロキシトリプタミン４作動薬ＴＫＳ１５９の覚醒イヌの胃収縮運動に対する影響。」で報告）、ＲＳ６７３３３又は１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１−ｎ−ブチル−４−ピペリジニル）−１−プロパノン、ＫＤＲ−５１６９又は４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドヒドロクロリド二水和物（Ｔａｚａｗａら（２００２）「新規消化管運動促進剤ＫＤＲ−５１６９は、イヌ及びラットにおいて胃収縮運動及び胃排出機能を促進する。」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４３４（３）：１６９−７６で報告）、ＳＬ６５．０１５５又は５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンモノヒドロクロリド、及びＹ−３４９５９又は４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［５−（１−メチルインドール−３−イルカルボニルアミノ）ペンチル］ピペリジン−４−イルメチル］ベンズアミドが含まれる。
【０２１７】
ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される他の非限定的な報告される５ＨＴ４作動薬及び部分的作動薬には、メトクロプラミド（ＣＡＳ  ＲＮ３６４−６２−５）、５−メトキシトリプタミン（ＣＡＳ  ＲＮ６０８−０７−１）、ＲＳ６７５０６（ＣＡＳ  ＲＮ１６８９８６−６１−６）、２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール（ＣＡＳ  ＲＮ１５５１０６−７３−３）、ＲＳ６６３３１（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏら「記憶及び認知におよぼす有益効果誘発のための複数の中枢神経系標的。」（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９５（２）：４３８−４４６参照）、ＢＩＭＵ８（エンド−Ｎ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−デヒドロ−２−オキソ−３−（プロプ−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミド−アゾール−１−カルボキサミド）、又はＳＢ  ２０５１４９（レンザプリドのｎ−ブチル第４級アナログ）を含む。メトクロプラミドジヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ２５７６−８４−３）又はメトクロプラミドジヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ５５８１−４５−３）又はメトクロプラミドヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ７２３２−２１−５又は５４１４３−５７−６）などの、メトクロプラミドに関連した化合物も、本明細書に記載される組み合わせ又は方法に使用されうる。
【０２１８】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される薬剤は、アザセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ１２３０３９−９９−６）などの報告される５ＨＴ３受容体拮抗薬、オンダンセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ９９６１４−０２−５）又はオンダンセトロンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ９９６１４−０１−４）、シランセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ１２０６３５−７４−７）、アロキシ又はパロノセトロンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１３５７２９−６２−３）、パレノセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ１３５７２９−６１−２又は１３５７２９−５６−５）、シスプラチン（ＣＡＳ  ＲＮ１５６６３−２７−１）、ロトロネックス又はアロセトロンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１２２８５２−６９−１）、アンゼメト又はドラセトロンメシレート（ＣＡＳ  ＲＮ１１５９５６−１３−３）、ザコプリド又はＲ−ザコプリド、Ｅ−３６２０（［３（Ｓ）−エンド］−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−−８−アザビシクロ［３．２．１−］オクト−３−イル−２［（１−メチル−２−ブチニル）オキシ］ベンズアミド）またはＥ−３６２０  ＨＣｌ（３（Ｓ）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（１−メチル−２−ブチニル）オキシ）−ベンズアミド−ＨＣｌ）、ＹＭ  ０６０又はラモセトロンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１３２９０７−７２−３）、米国特許第６，８４６，８２３号明細書に記載されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体拮抗薬（ＤＤＰ  ２２５又はＭＣＩ  ２２５（ＣＡＳ  ＲＮ１３５９９１−４８−９）など）、マリノール又はドロナビノール（ＣＡＳ  ＲＮ１９７２−０８−３）、又はラクヒドリン又は乳酸アンモニウム（ＣＡＳ  ＲＮ５１５−９８−０）、キトリル又はグラニセトロンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１０７００７−９９−８）、ベメセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ４０７９６−９７−２）、トロピセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ８９５６５−６８−４）、ザトセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ１２３４８２−２２−４）、ミリセトロン（ＣＡＳ  ＲＮ１３５９０５−８９−４）又はミリセトロンマレエート（ＣＡＳ  ＲＮ１４８６１１−７５−０）、又はレンザプリド（ＣＡＳ  ＲＮ１１２７２７−８０−７）でありうる。
【０２１９】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される薬剤は、報告される５ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体拮抗薬でありうる（例えば、ケタンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ７４０５０−９８−９）又はケタンセリンタートレート、リスペリドン、オランザピン、アダタンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ１２７２６６−５６−２）、リタンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ８７０５１−４３−２）、エトペリドン、ネファゾドン、デラムシクラン（ＣＡＳ  ＲＮ１２０４４４−７１−５）、ゲオデン又はジプラシドンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１３８９８２−６７−９）、ゼルドックス又はジプラシドン又はジプラシドンヒドロクロリド、ＥＭＤ  ２８１０１４（７−［４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルＨＣｌ）、ＭＤＬ  １００９０７又はＭ１００９０７（ＣＡＳ  ＲＮ１３９２９０−６５−６）、エフェクサーＸＲ（ベンラファキシン製剤）、ゾマリル又はイロペリドン、クエチアピン（ＣＡＳ  ＲＮ１１１９７４−６９−７）又はクエチアピンフマレート（ＣＡＳ  ＲＮ１１１９７４−７２−２）又はセロクエル、ＳＢ２２８３５７又はＳＢ２４３２１３（Ｂｒｏｍｉｄｇｅら「ビアリールカルバモイルインドリンは新しい選択的５−ＨＴ（２Ｃ）受容体逆作動薬である：潜在的抗うつ／抗不安剤としての５−メチル−１−［［２−［（２−メチル−３−ピリジル）オキシ］−５−ピリジル］カルバモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（ＳＢ−２４３２１３）の特定。」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０００４３（６）：１１２３−３４参照）、ＳＢ  ２２０４５３又はトナベルサト（ＣＡＳ  ＲＮ１７５０１３−８４−０）、セルチンドール（ＣＡＳ  ＲＮ１０６５１６−２４−９）、エプリバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ１３０５７９−７５−８）又はエプリバンセリンフマレート（ＣＡＳ  ＲＮ１３０５８０−０２−８）、ルバゾドンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１６１１７８−１０−５）、シプロヘプタジン（ＣＡＳ  ＲＮ１２９−０３−３）、ピゾチリン又はピゾチフェン（ＣＡＳ  ＲＮ１５５７４−９６−６）、メスレルギン（ＣＡＳ  ＲＮ６４７９５−３５−３）、イリンダロン（ＣＡＳ  ＲＮ９６４７８−４３−２）、ＭＤＬ  １１９３９（ＣＡＳ  ＲＮ  １０７７０３−７８−６）、又はプルバンセリン（ＣＡＳ  ＲＮ  ４４３１４４−２６−１）がある）。
【０２２０】
修飾薬のさらなる非限定的な例には、報告される５−ＨＴ２Ｃ作動薬又は部分的作動薬（ｍ−クロロフェニルピペラジンなど）、又は５−ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬（ＡＣＰ  １０３（ＣＡＳ  ＲＮ：８６８８５５−０７−６）、ＡＰＤ１２５（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ＡＶＥ  ８４８８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ製）又はＴＧＷＯＯＡＤ／ＡＡ（Ｆａｂｒｅ  Ｋｒａｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）など）が含まれる。
【０２２１】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される薬剤は、報告される５ＨＴ６受容体拮抗薬（ＳＢ−３５７１３４（Ｎ−（２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド）など）、ＳＢ−２７１０４６（５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）、Ｒｏ  ０４−０６７９０（Ｎ−（２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド）、Ｒｏ  ６３−０５６３（４−アミノ−Ｎ−（２，６ビス−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド）、クロザピン又はその代謝物Ｎ−デスメチルクロザピン、オランザピン（ＣＡＳ  ＲＮ１３２５３９−０６−１）、フルペルラピン（ＣＡＳ  ＲＮ６７１２１−７６−０）、セロクエル（クエチアピン又はクエチアピンフマレート）、クロミプラミン（ＣＡＳ  ＲＮ３０３−４９−１）、アミトリプチリン（ＣＡＳ  ＲＮ５０−４８−６）、ドキセピン（ＣＡＳ  ＲＮ１６６８−１９−５）、ノルトリプチリン（ＣＡＳ  ＲＮ７２−６９−５）、５−メトキシトリプタミン（ＣＡＳ  ＲＮ６０８−０７−１）、ブロモクリプチン（ＣＡＳ  ＲＮ２５６１４−０３−３）、オクトクロテピン（ＣＡＳ  ＲＮ１３４４８−２２−１）、クロルプロマジン（ＣＡＳ  ＲＮ５０−５３−３）、ロキサピン（ＣＡＳ  ＲＮ１９７７−１０−２）、フルフェナジン（ＣＡＳ  ＲＮ６９−２３−８）、又はＧＳＫ  ７４２４５７（Ｄａｖｉｄ  Ｗｉｔｔｙにより発表、「ｉｎ  ｖｉｖｏ活性の早期最適化：５−ＨＴ６受容体拮抗薬７４２４５７の発見」ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＣＩｐｈａｒｍ  ２００６にて、エジンバラでの国際製薬業界会議、２００６年５月１６日）でありうる。
【０２２２】
付加的な非限定的例として、報告される５ＨＴ６修飾薬は、ＳＢ−２５８５８５（４−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）、ＰＲＸ  ０７０３４（Ｐｒｅｄｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）又は部分的作動薬（Ｅ−６８０１（６−クロロ−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド）又はＥ−６８３７（５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド）など）でありうる。
【０２２３】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される薬剤は、１種以上のモノアミン神経伝達物質（本明細書では「モノアミン」と称される）又は他の生体アミン（非限定的例として微量アミン（ＴＡ）など）により媒介される神経伝達を修飾すると報告されている化合物（又は「モノアミン修飾薬」）でありうる。ＴＡは内因性のＣＮＳ活性アミンで、典型的生体アミン（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン（４−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２−ジオール）、及び／又はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、又はその代謝物、前駆体、プロドラッグ又はアナログに構造的に関連する。このように本開示の方法は、１種以上の報告されるＴＡとＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体の組み合わせ投与を含む。付加的ＣＮＳ活性モノアミン受容体修飾薬は、当技術分野で良く知られており、例えば、メルクインデックス１２版に記載されている。（１９９６）。
【０２２４】
特定の食品（例えば、チョコレート、チーズ及びワインなど）も、ＴＡ及び／又はＴＡ関連化合物の相当な供給源を提供できる。構成要素として有用な哺乳類ＴＡの非限定的な例には、限定はされないが、トリプタミン、ρ−チラミン、ｍ−チラミン、オクトパミン、シネフリン又はβ−フェニルエチルアミン（β−ＰＥＡ）を含む。さらなる有用なＴＡ関連化合物には、限定はされないが、５−ヒドロキシトリプタミン、アンフェタミン、ブフォテニン、５−メトキシトリプタミン、ジヒドロメトキシトリプタミン、フェニルエフリン、又はその代謝物、前駆体、プロドラッグ又はアナログが含まれる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、構成要因は生体アミン又は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）のリガンド、及び／又はＴＡの１種以上の生物学的作用を媒介する薬剤である。ＴＡは、ＴＡＡＲ（典型的生体アミン状態と相同性を有するＧ−タンパク共役受容体（ＴＡＡＲ１−ＴＡＡＲ９）ファミリーを含む）と呼ばれる多くの特異的受容体に結合して活性化することが示されている。例えば、ＴＡＡＲ１はチラミン及びβ−ＰＥＡの両方によって活性化される。
【０２２６】
このように非限定的実施形態には、その構成要素がβ−ＰＥＡ（哺乳類ＣＮＳで顕著な神経修飾性の役割を有することが示されており、海馬において比較的高レベルに存在する（例えば、Ｔａｇａら，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，３（３）：１１８−２０（１９８９）など））、β−ＰＥＡの代謝物、プロドラッグ、前駆体、又は他のアナログ（β−ＰＥＡ前駆体Ｌ−フェニルアラニン、β−ＰＥＡ代謝物β−フェニル酢酸（β−ＰＡＡ）、又はβ−ＰＥＡアナログメチルフェニデート、アンフェタミン、及び関連化合物など）が含まれる。
【０２２７】
急速な細胞外代謝などのため、ほとんどのＴＡ及びモノアミンの半減期は短い（例えば、約３０秒未満）。このように本開示の実施形態には、モノアミン代謝を阻害することによって、１種以上のモノアミンの細胞外濃度を増加させるモノアミン「代謝修飾薬」の使用が含まれる。いくつかの実施形態では、代謝修飾薬は、細胞外でのモノアミンの不活性代謝物への分解に触媒作用を及ぼす酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤である。ＭＡＯのサブタイプであるＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂは、ＴＡの主要代謝経路に関与している。従って、いくつかの実施形態では、ＴＡレベルはＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂの活性を修飾することにより調整される。例えば、いくつかの実施形態では、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂの阻害剤を、本明細書に記載されるようにＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて投与することにより、内因性ＴＡレベルは増加する（及びＴＡによるシグナル伝達が増強される）。
【０２２８】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤の非限定的例には、ＭＡＯ−Ａ（５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（５−ＨＴ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）から特異的にアミノ基を除去する）、及び／又はＭＡＯ−Ｂ（フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）及びベンジルアミンから特異的にアミノ基を除去する。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂは両方ともドーパミン（ＤＡ）を代謝する）に対する報告される阻害剤が含まれる。さまざまな実施形態において、ＭＡＯ阻害剤は非可逆的又は可逆的（例えば、ＭＡＯ−Ａの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ））であり、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂ（例えば、非選択的二重阻害剤又はＭＡＯサブタイプ選択的阻害剤）に対して異なる効力を持ちうる。本明細書に記載される方法で有用なＭＡＯ阻害剤の非限定的な例には、クロルジリン、Ｌ−デプレニル、イソカルボキサジド（マルプラン）、アヤワスカ、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、モクロベミド（オーロリックス）、フェネルジン（ナルジル）、トラニルシプロミン（パルネート）（フェネルジンと同種のＭＡＯ阻害剤）、トロキサトン、レボ−デプレニル（セレギリン）、ハルマラ、ＲＩＭＡ（例えば、モクロベミド、Ｄａ  Ｐｒａｄａら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２４８：４００−４１４（１９８９）に記載）、ブロファロミン、及びベフロキサトン（Ｃｕｒｅｔら，Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ５１：２８７−３０３（１９９８）に記載）、ラザベミド（Ｒｏ  １９  ６３２７）（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４０（１）：９９−１０７（１９９６）に記載）、及びＳＬ２５．１１３１（Ａｕｂｉｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３１０：１１７１−１１８２（２００４）に記載）が含まれる。
【０２２９】
さらなる実施形態では、モノアミン修飾薬は「再摂取阻害剤」であり、シナプス間隙及び／又は他の細胞外領域からのモノアミンの排出を阻害することにより、細胞外モノアミンレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、モノアミン修飾薬はモノアミン再摂取阻害剤であり、１種以上のモノアミンに対して、他の１種以上のモノアミンに対するよりも、高い選択性／特異性で再摂取阻害作用を示しうる。「再摂取阻害剤」という用語には、モノアミンの輸送を阻害する化合物（例えば、再摂取阻害剤）及び／又は輸送タンパク（例えば、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ＮＥトランスポーター（ＮＥＴ）、５−ＨＴトランスポーター（ＳＥＲＴ）、及び／又はニューロン外モノアミントランスポーター（ＥＭＴ）及び／又は細胞外モノアミンの除去を媒介する他の分子）による、基質としてのモノアミンの結合を阻害する化合物（例えば、再摂取遮断薬）が含まれる。モノアミン再摂取阻害剤は、例えば、Ｋｏｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９：６４９−６６１（１９７６）に記載されるように、一般に、特定のモノアミンに関するその効力によって分類される。しかし、１種以上のモノアミンに対して活性である化合物の引例は、ｉｎ  ｖｉｖｏで修飾されるモノアミンの網羅又は包括を意図するものではなく、むしろ熟練した医師が本明細書で提供される治療方法に使用する化合物を選択するための一般的なガイダンスとしてものである。
【０２３０】
本明細書に記載されるようにＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体との組み合わせ又は方法に使用される生体アミン修飾薬に関連する実施形態では、その修飾薬は（ｉ）ノルエピネフリン及びドーパミン再摂取阻害剤（ブプロピオン（例えば、米国特許第３，８１９，７０６号明細書及び同第３，８８５，０４６号明細書に記載）、又は（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン（例えば、米国特許第６，３４２，４９６号明細書に記載）など）、（ｉｉ）選択的ドーパミン再摂取阻害剤（メジホキサミン、アミネプチン（例えば、米国特許第３，７５８，５２８号明細書及び同第３，８２１，２４９号明細書に記載）、ＧＢＲ１２９０９、ＧＢＲ１２７８３及びＧＢＲ１３０６９（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１６６：４９３−５０４（１９８９）に記載）など）、又は（ｉｉｉ）モノアミンの放出を刺激するモノアミン「放出促進薬」で、これは例えば、シナプス前受容体（自己受容体、ヘテロ受容体など）の修飾、小胞へのモノアミンの摂取（小胞形成など）及び／又は放出（小胞融合及び放出）の修飾、及び／又は別の方法でモノアミン放出を修飾することにより行なわれる。モノアミン放出促進薬は、シナプス前ニューロンの活性とは無関係に、シナプス間隙又は他の細胞外領域内の１種以上のモノアミンレベルを増加させる方法を有利に提供する。
【０２３１】
本明細書に提供されている組み合わせに有用なモノアミン放出促進薬には、フェンフルラミン又はｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）又はドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン放出促進薬アミネプチン（例えば、米国特許第３，７５８，５２８号明細書及び同第３，８２１，２４９号明細書に記載）が含まれる。
【０２３２】
ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と共に使用される薬剤は、報告されるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤でありうる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ活性の報告される阻害剤には、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤が含まれる。本明細書に記載される方法で有用なｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の非限定的な例には、ピロリジノン（米国特許第５，６６５，７５４号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１５２７５４号明細書又は同第２００４／００２３９４５に開示の化合物など）、キナゾリネオン（米国特許第６，７４７，０３５号明細書又は同第６，８２８，３１５号明細書、９７／４９７０２又は９７／４２１７４に開示の化合物など）、キサンチン誘導体、フェニルピリジン（米国特許第６，４１０，５４７号明細書又は同第６，０９０，８１７号明細書、又は９７／２２５８５に開示の化合物など）ジアゼピン誘導体（９７／３６９０５に開示の化合物など）オキシム誘導体（米国特許第５，６９３，６５９号明細書又は同第９６／００２１５号明細書に開示の化合物など）、ナフチリジン（米国特許第５，８１７，６７０号明細書、同第６，７４０，６６２号明細書、同第６，１３６，８２１号明細書、同第６，３３１，５４８号明細書、同第６，２９７，２４８号明細書、同第６，５４１，４８０号明細書、同第６，６４２，２５０号明細書、又は同第６，９００，２０５号明細書、又はＴｒｉｆｉｌｉｅｆｆら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０１（１）：２４１−２４８（２００２）、又はＨｅｒｓｐｅｒｇｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４３（４）：６７５−８２（２０００）に開示の化合物など）、ベンゾフラン（米国特許第５，９０２，８２４号明細書、同第６，２１１，２０３号明細書、同第６，５１４，９９６号明細書、同第６，７１６，９８７号明細書、同第６，３７６，５３５号明細書、同第６，０８０，７８２号明細書、又は同第６，０５４，４７５号明細書、又は欧州特許第８１９６８８号明細書、同第６８５４７９号明細書、又はＰｅｒｒｉｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：３２３−３２６（１９９９）に開示の化合物など）、フェナントリジン（米国特許第６，１９１，１３８号明細書、同第６，１２１，２７９号明細書又は同第６，１２７，３７８号明細書に開示の化合物など）、ベンゾキサゾール（米国特許第６，１６６，０４１号明細書又は同第６，３７６，４８５号明細書に開示の化合物など）、プリン誘導体（米国特許第６，２２８，８５９号明細書に開示の化合物など）、ベンズアミド（米国特許第５，９８１，５２７号明細書又は同第５，７１２，２９８号明細書、又は国際公開第９５／０１３３８号パンフレット、同第９７／４８６９７号パンフレット又はＡｓｈｔｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３７：１６９６−１７０３（１９９４）に開示の化合物など）、置換フェニル化合物（米国特許第６，２９７，２６４号明細書、同第５，８６６，５９３号明細書、同第６５  ５，８５９，０３４号明細書、同第６，２４５，７７４号明細書、同第６，１９７，７９２号明細書、同第６，０８０，７９０号明細書、同第６，０７７，８５４号明細書、同第５，９６２，４８３号明細書、同第５，６７４，８８０号��細書、同第５，７８６，３５４号明細書、同第５，７３９，１４４号明細書、同第５，７７６，９５８号明細書、同第５，７９８，３７３号明細書、同第５，８９１，８９６号明細書、同第５，８４９，７７０号明細書、同第５，５５０，１３７号明細書、同第５，３４０，８２７号明細書、同第５，７８０，４７８号明細書、同第５，７８０，４７７号明細書又は同第５，６３３，２５７号明細書、又は９５／３５２８３に開示の化合物など）、置換ビフェニル化合物（米国特許第５，８７７，１９０号明細書に開示の化合物など）、又はキノリノン（米国特許第６，８００，６２５号明細書又は９８／１４４３２に開示の化合物など）が含まれる。
【０２３３】
本明細書に開示の方法で有用な報告されるｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤のさらなる非限定的な例には、米国特許第６，８１８，６５１号明細書、同第６，７３７，４３６号明細書、同第６，６１３，７７８号明細書、同第６，６１７，３５７号明細書、同第６，１４６，８７６号明細書、同第６，８３８，５５９号明細書、同第６，８８４，８００号明細書、同第６，７１６，９８７号明細書、同第６，５１４，９９６号明細書、同第６，３７６，５３５号明細書、同第６，７４０，６５５号明細書、同第６，５５９，１６８号明細書、同第６，０６９，１５１号明細書、同第６，３６５，５８５号明細書、同第６，３１３，１１６号明細書、同第６，２４５，７７４号明細書、同第６，０１１，０３７号明細書、同第６，１２７，３６３号明細書、同第６，３０３，７８９号明細書、同第６，３１６，４７２号明細書、同第６，３４８，６０２号明細書、同第６，３３１，５４３号明細書、同第６，３３３，３５４号明細書、同第５，４９１，１４７号明細書、同第５，６０８，０７０号明細書、同第５，６２２，９７７号明細書、同第５，５８０，８８８号明細書、同第６，６８０，３３６号明細書、同第６，５６９，８９０号明細書、同第６，５６９，８８５号明細書、同第６，５００，８５６号明細書、同第６，４８６，１８６号明細書、同第６，４５８，７８７号明細書、同第６，４５５，５６２号明細書、同第６，４４４，６７１号明細書、同第６，４２３，７１０号明細書、同第６，３７６，４８９号明細書、同第６，３７２，７７７号明細書、同第６，３６２，２１３号明細書、同第６，３１３，１５６号明細書、同第６，２９４，５６１号明細書、同第６，２５８，８４３号明細書、同第６，２５８，８３３号明細書、同第６，１２１，２７９号明細書、同第６，０４３，２６３号明細書、米国再発行特許第３８，６２４号明細書、米国特許第６，２９７，２５７号明細書、同第６，２５１，９２３号明細書、同第６，６１３，７９４号明細書、同第６，４０７，１０８号明細書、同第６，１０７，２９５号明細書、同第６，１０３，７１８号明細書、同第６，４７９，４９４号明細書、同第６，６０２，８９０号明細書、同第６，５４５，１５８号明細書、同第６，５４５，０２５号明細書、同第６，４９８，１６０号明細書、同第６，７４３，８０２号明細書、同第６，７８７，５５４号明細書、同第６，８２８，３３３号明細書、同第６，８６９，９４５号明細書、同第６，８９４，０４１号明細書、同第６，９２４，２９２号明細書、同第６，９４９，５７３号明細書、同第６，９５３，８１０号明細書、同第６，１５６，７５３号明細書、同第５，９７２，９２７号明細書、同第５，９６２，４９２号明細書、同第５，８１４，６５１号明細書、同第５，７２３，４６０号明細書、同第５，７１６，９６７号明細書、同第５，６８６，４３４号明細書、同第５，５０２，０７２号明細書、同第５，１１６，８３７号明細書、同第５，０９１，４３１号明細書、同第４，６７０，４３４号明細書、同第４，４９０，３７１号明細書、同第５，７１０，１６０号明細書、同第５，７１０，１７０号明細書、同第６，３８４，２３６号明細書又は同第３，９４１，７８５号明細書、又は米国特許出願公開第２００５０１１９２２５号明細書、同第２００５／００２６９１３号明細書、同第２００５／００５９６８６号明細書、同第２００４／０１３８２７９号明細書、同第２００５／０２２２１３８号明細書、同第２００４／０２１４８４３号明細書、同第２００４／０１０６６３１号明細書、同第２００３／００４５５５７号明細書、同第２００２／０１９８１９８号明細書、同第２００３／０１６２８０２号明細書、同第２００３／００９２９０８号明細書、同第２００３／０１０４９７４号明細書、同第２００３／０１００５７１号明細書、同第２００３／００９２７２１号明細書、同第２００５／０１４８６０４、９９／６５８８０、００／２６２０１、９８／０６７０４、００／５９８９０、国際公開第９９０７７０４号パンフレット、同第９４２２８５２号パンフレット、同第８／２０００７号パンフレット、同第０２／０９６４２３号パンフレット、同第９８／１８７９６号パンフレット、同第９８／０２４４０号パンフレット、同第０２／０９６４６３号パンフレット、同第９７／４４３３７号パンフレット、同第９７／４４０３６号パンフレット、同第９７／４４３２２号パンフレット、欧州特許第０７６３５３４号明細書、Ａｏｋｉら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，２９５（１）：２５５−６０（２０００）、Ｄｅｌ  Ｐｉａｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５；４６３−４８０（２０００）、又はＢａｒｎｅｔｔｅら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：６５−７３（１９９７）に開示の化合物が含まれる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、報告されるｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤は、シロミラスト（ＳＢ−２０７４９９）、フィラミナスト、チベネラスト（ＬＹ−１８６６５５）、イブジラスト、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１）、ドキソフィリン、シパムフィリン（ＨＥＰ−６８８）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、メソプラム（ＺＫ−１１７１３７）、ザルダベリン、ビンポセチン、ロリプラム（ＺＫ−６２７１１）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５）、ロフミラスト（ＢＹ−２１７）、プマフェントリン（ＢＹ−３４３）、デンブフィリン、ＥＨＮＡ、ミルリノン、シグアゾダン、ザプリナスト、トラフェントリン、イスブフィリン、ＩＢＭＸ、１Ｃ−４８５、ジフィリン、ベロリリン、バミフィリン、ペントキシフィリン、エンプロフィリン、リリミラスト（ＢＡＹ１９−８００４）、フィラミナスト（ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１）、ベナフェントリン、トレキンシン、ニトロクアゾン、シロスタミド、ベンスナリノン、ピロキシモン、エノキシモン、アムリノン、オルプリノン、イマゾダン又は５−メチル−イマゾダン、インドリダン、アナグレリド、カルバゼラン、アンピゾン、エモラダン、モタピゾン、フタラジノール、リキザシノン（ＲＳ  ８２８５６）、クアジノン、ベモランダン（ＲＷＪ  ２２８６７）、アジベンダン（ＢＭ  １４，４７８）、ピモベンダン（ＭＣＩ−１５４）、サテリノン（ＢＤＦ  ８６３４）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５）、ベンザフェントリン、スルマゾール（ＡＲＬ  １１５）、レビジノン、３４９−Ｕ−８５、ＡＨ−２１−１３２、ＡＴＺ−１９９３、ＡＷＤ−１２−３４３、ＡＷＤ−１２−２８１、ＡＷＤ−１２−２３２、ＢＲＬ  ５０４８１、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−９９８、ＣＤＰ−８４０、ＣＨ−４２２、ＣＨ−６７３、ＣＨ−９２８、ＣＨ−３６９７、ＣＨ−３４４２、ＣＨ−２８７４、ＣＨ−４１３９、カイロサイエンス２４５４１２、ＣＩ−９３０、ＣＩ−１０１８、ＣＩ−１０４４、ＣＩ−１１１８、ＣＰ−３５３１６４、ＣＰ−７７０５９、ＣＰ−１４６５２３、ＣＰ−２９３３２１、ＣＰ−２２０６２９、ＣＴ−２４５０、ＣＴ−２８２０、ＣＴ−３８８３、ＣＴ−５２１０、Ｄ−４４１８、Ｄ−２２８８８、Ｅ−４０２１、ＥＭＤ  ５４６２２、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＧＦ−２４８、ＧＷ−３６００、ＩＣ−４８５、ＩＣＩ  ６３１９７、ＩＣＩ  １５３，１１０、ＩＰＬ−４０８８、ＫＦ−１９５１４、ＫＷ−４４９０、Ｌ−７８７２５８、Ｌ−８２６１４１、Ｌ−７９１９４３、ＬＹ１８１５１２、ＮＣＳ−６１３、ＮＭ−７０２、ＮＳＰ−１５３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、Ｏｒｇ−３００２９、Ｏｒｇ−２０２４１、Ｏｒｇ−９７３１、ＯＲＧ  ９９３５、ＰＤ−１６８７８７、ＰＤ−１９０７４９、ＰＤ−１９００３６、ＰＤＢ−０９３、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ３７１、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ９３９、Ｒｏ−２０−１７２４、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１１７６５８Ａ、ＲＰＲ−１１４５９７、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４、ＲＳ−１４２０３、ＳＣＡ  ４０、Ｓｃｈ−３��１５９１、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、ＳＫＦ  ９４１２０、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＫＦ  ９６２３１、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＷＡＹ−１２６１２０、ＷＡＹ−１２２３３１、ＷＡＹ−１２７０９３Ｂ、ＷＩＮ−６３２９１、ＷＩＮ−６２５８２、Ｖ−１１２９４Ａ、ＶＭＸ  ５５４、ＶＭＸ  ５６５、ＸＴ−０４４、ＸＴ−６１１、Ｙ−５９０、ＹＭ−５８８９７、ＹＭ−９７６、ＺＫ−６２７１１、メチル３−［６−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イロキシ）−２−（３−チエニルカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル］プロパノエート、４−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチロキシ）フェニル］−２−メチル安息香酸、メチル３−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル｝プロパノエート、（Ｒ*，Ｒ*）−（±）−メチル３−アセチル−４−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート、又は４−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−７−メチルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ阻害剤はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載される組み合わせ及び方法に使用されるｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の非限定的な例には、ピリミジン又はピリミジノン誘導体（米国特許第６６７７３３５号明細書、同第６４５８９５１号明細書、同第６２５１９０４号明細書、同第６７８７５４８号明細書、同第５２９４６１２号明細書、同第５２５０５３４号明細書、又は同第６４６９０１２号明細書、９４／２８９０２、国際公開第９６／１６６５７号パンフレット、欧州特許第０７０２５５５号明細書、及びＥｄｄａｈｉｂｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５（４）：６８１−６８８（１９８８）に記載される化合物など）、グリセオール酸誘導体（米国特許第４，４６０，７６５号明細書に開示の化合物など）、１−アリールナフタレンリグナン（Ｕｋｉｔａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（７）：１２９３−１３０５（１９９９）に記載される化合物など）、キナゾリン誘導体（４−［［３’，４’−（メチレンジオキシ）ベンジル］アミノ］−６−メトキシキナゾリン）又は米国特許第３，９３２，４０７号明細書又は同第４，１４６，７１８号明細書、又は米国再発行特許第３１，６１７号明細書に記載される化合物など）、ピロロキノロン又はピロロピリジノン（米国特許第６，６８６，３４９号明細書、同第６，６３５，６３８号明細書、同第６，８１８，６４６号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１１３４０２号明細書に記載される化合物など）、カルボリン誘導体（米国特許第６，４９２，３５８号明細書、同第６，４６２，０４７号明細書、同第６，８２１，９７５号明細書、同第６，３０６，８７０号明細書、同第６，１１７，８８１号明細書、同第６，０４３，２５２号明細書、又は同第３，８１９，６３１号明細書、米国特許出願公開第２００３０１６６６４１号明細書、９７／４３２８７、Ｄａｕｇａｎら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４６（２１）：４５３３−４２（２００３）、又はＤａｕｇａｎら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，９；４６（２１）：４５２５−３２（２００３）に記載される化合物など）、イミダゾ誘導体（米国特許第６，１３０，３３３号明細書、同第６，５６６，３６０号明細書、同第６，３６２，１７８号明細書又は同第６，５８２，３５１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００７０５４１号明細書、又は同第２００４／００６７９４５号明細書に開示の化合物など）、又は米国特許第６，８２５，１９７号明細書、同第５，７１９，２８３号明細書、同第６，９４３，１６６号明細書、同第５，９８１，５２７号明細書、同第６，５７６，６４４号明細書、同第５，８５９，００９号明細書、同第６，９４３，２５３号明細書、同第６，８６４，２５３号明細書、同第５，８６９，５１６号明細書、同第５，４８８，０５５号明細書、同第６，１４０，３２９号明細書、同第５，８５９，００６号明細書又は同第６，１４３，７７７号明細書、９６／１６６４４、０１／１９８０２、９６／２６９４０、Ｄｕｎｎ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，９：８８−９７（２００５）、又はＢｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１１（１８）：２４６１−４（２００１）���記載される化合物が含まれる。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された組み合わせ又は方法に使用されるＰＤＥ阻害剤は、カフェインである。いくつかの実施形態では、カフェインはＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体を含有する製剤として投与される。他の実施形態では、カフェインは４−アシルアミノピリジン誘導体と同時に投与される。別の実施形態では、カフェインは、コーヒー、お茶、又は清涼飲料などのカフェイン入り飲料よりも低い又は高い濃度又は用量のカフェインを含有する製剤として投与される。さらなる実施形態では、カフェインは、限定はされないが、腸管外経路（例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入など）、経皮（局所）、経粘膜、直腸、又は鼻内（限定はされないが、鼻粘膜、気管及び細気管支への組成物の送達を目的としたエアロゾル懸濁液の吸入など）などの非経口経路により投与される。本開示は、カフェイン又は、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される別の１種以上の記載される薬剤の明示的除外のある実施形態を含む。
【０２３７】
さらなる代替的な実施形態では、カフェインは単離形であり、例えば、本明細書に開示の組み合わせ又は方法での使用前に、通常カフェインを含有する１種以上の分子又は高分子から分離される。他の実施形態では、カフェインは、通常カフェインを含有する１種以上の分子又は高分子から完全又は部分的に精製される。カフェインを含有する分子又は高分子の典型的な例には、植物又は植物の部分、動物又は動物の部分、及び食品又は飲料製品が含まれる。
【０２３８】
報告されるＰＤＥ１阻害剤の非限定的な例には、ＩＢＭＸ、ビンポセチン、ＭＭＰＸ、ＫＳ−５０５ａ、ＳＣＨ−５１８６６、Ｗ−７、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３７１、ＰＬＸ７８８、フェノチアジン、又は米国特許第４，８６１，８９１号明細書に記載される化合物が含まれる。
ＰＤＥ２阻害剤の非限定的例には、ＥＨＮＡ、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ  ９３９、Ｂａｙ  ６０−７５５０又はＢｏｅｓｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７（７）：１０８１−９２（２００４）に記載される関連化合物、又は米国特許出願公開第２００２／０１３２７５４号明細書に記載される化合物が含まれる。
【０２３９】
報告されるＰＤＥ３阻害剤の非限定的な例には、ジヒドロキノリノン化合物（シロスタミド、シロスタゾール、ベスナリノン、又はＯＰＣ  ３９１１など）、イミダゾロン（ピロキシモン又はエノキシモンなど）、ビピリジン（ミルリノン、アムリノン、又はオルプリノンなど）、イミダゾリン（イマゾダン又は５−メチル−イマゾダンなど）、ピリダジノン（インドリダンなど）、ＬＹ１８１５１２（Ｋｏｍａｓら「イヌ心室及び洞房濃縮組織から分離されたサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの強心剤に対する感受性差。」Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９  １４（２）：２１３−２０参照）、イブジラスト、イソマゾール、モタピゾン、フタラジノール、トレキンシン、リキサジノン（ＲＳ  ８２８５６）、Ｙ−５９０、ＳＫＦ  ９４１２０、クアジノン、ＩＣＩ  １５３，１１０、ベモランダン（ＲＷＪ  ２２８６７）、シグアゾダン（ＳＫ＆Ｆ  ９４８３６）、アジベンダン（ＢＭ  １４，４７８）、ピモベンダン（ＵＤ−ＣＧ  １１５、ＭＣＩ−１５４）、サテリノン（ＢＤＦ  ８６３４）、ＮＳＰ−１５３、ザルダベリン、キナゾリン、ベンザフェントリン、サルマゾール（ＡＲＬ  １１５）、ＯＲＧ  ９９３５、ＣＩ−９３０、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２、ＡＴＺ−１９９３、ＷＩＮ−６３２９１、ＺＫ−６２７１１、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ９３９、アナグレリド、カルバゼラン、アンピゾン、エモラダン、又は６，１５６，７５３に開示の化合物が含まれる。
【０２４０】
報告されるＰＤＥ４阻害剤の非限定的な例には、ピルロリジノン（米国特許第５，６６５，７５４号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１５２７５４号明細書又は同第２００４／００２３９４５号明細書に開示の化合物など）、キナゾリネオン（米国特許第６，７４７，０３５号明細書又は同第６，８２８，３１５号明細書、９７／４９７０２又は９７／４２１７４に開示の化合物など）、キサンチン誘導体、フェニルピリジン（米国特許第６，４１０，５４７号明細書又は同第６，０９０，８１７号明細書、又は９７／２２５８５に開示の化合物など）ジアゼピン誘導体（９７／３６９０５に開示の化合物など）オキシム誘導体（米国特許第５，６９３，６５９号明細書又は９６／００２１５に開示の化合物など）、ナフチリジン（米国特許第５，８１７，６７０号明細書、同第６，７４０，６６２号明細書、同第６，１３６，８２１号明細書、同第６，３３１，５４８号明細書、同第６，２９７，２４８号明細書、同第６，５４１，４８０号明細書、同第６，６４２，２５０号明細書又は同第６，９００，２０５号明細書、Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０１（１）：２４１−２４８（２００２）、又はＨｅｒｓｐｅｒｇｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４３（４）：６７５−８２（２０００）に開示の化合物など）、ベンゾフラン（米国特許第５，９０２，８２４号明細書、同第６，２１１，２０３号明細書、同第６，５１４，９９６号明細書、同第６，７１６，９８７号明細書、同第６，３７６，５３５号明細書、同第６，０８０，７８２号明細書、又は同第６，０５４，４７５号明細書、欧州特許第８１９６８８号明細書、同第６８５４７９号明細書、又はＰｅｒｒｉｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：３２３−３２６（１９９９）に開示の化合物など）、フェナントリジン（米国特許第６，１９１，１３８号明細書、同第６，１２１，２７９号明細書又は同第６，１２７，３７８号明細書に開示の化合物など）、ベンゾキサゾール（米国特許第６，１６６，０４１号明細書又は同第６，３７６，４８５号明細書に開示の化合物など）、プリン誘導体（米国特許第６，２２８，８５９号明細書に開示の化合物など）、ベンズアミド（米国特許第５，９８１，５２７号明細書又は同第５，７１２，２９８号明細書、国際公開第９５／０１３３８号パンフレット、同第９７／４８６９７号パンフレット、又はＡｓｈｔｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３７：１６９６−１７０３（１９９４）に記載される化合物など）、置換フェニル化合物（米国特許第６，２９７，２６４号明細書、同第５，８６６，５９３号明細書、同第６５  ５，８５９，０３４号明細書、同第６，２４５，７７４号明細書、同第６，１９７，７９２号明細書、同第６，０８０，７９０号明細書、同第６，０７７，８５４号明細書、同第５，９６２，４８３号明細書、同第５，６７４，８８０号明細書、同第５，７８６，３５４号明細書、同第５，７３９，１４４号明細書、同第５，７７６，９５８号明細書、同第５，７９８，３７３号明細書、同第５，８９１，８９６号明細書、同第５，８４９，７７０号明細書、同第５，５５０，１３７号明細書、同第５，３４０，８２７号明細書、同第５，７��０，４７８号明細書、同第５，７８０，４７７号明細書又は同第５，６３３，２５７号明細書、又は９５／３５２８３に開示の化合物など）、置換ビフェニル化合物（米国特許第５，８７７，１９０号明細書に開示の化合物など）、又はキニリノン（米国特許第６，８００，６２５号明細書又は９８／１４４３２に開示の化合物など）が含まれる。
【０２４１】
本明細書で提供された方法に有用な報告されるＰＤＥ４阻害剤のさらなる例には、米国特許第６，７１６，９８７号明細書、同第６，５１４，９９６号明細書、同第４６，３７６，５３５号明細書、同第６，７４０，６５５号明細書、同第６，５５９，１６８号明細書、同第６，０６９，１５１号明細書、同第６，３６５，５８５号明細書、同第６，３１３，１１６号明細書、同第６，２４５，７７４号明細書、同第６，０１１，０３７号明細書、同第６，１２７，３６３号明細書、同第６，３０３，７８９号明細書、同第６，３１６，４７２号明細書、同第６，３４８，６０２号明細書、同第６，３３１，５４３号明細書、同第６，３３３，３５４号明細書、同第５，４９１，１４７号明細書、同第５，６０８，０７０号明細書、同第５，６２２，９７７号明細書、同第５，５８０，８８８号明細書、同第６，６８０，３３６号明細書、同第６，５６９，８９０号明細書、同第６，５６９，８８５号明細書、同第６，５００，８５６号明細書、同第６，４８６，１８６号明細書、同第６，４５８，７８７号明細書、同第６，４５５，５６２号明細書、同第６，４４４，６７１号明細書、同第６，４２３，７１０号明細書、同第６，３７６，４８９号明細書、同第６，３７２，７７７号明細書、同第６，３６２，２１３号明細書、同第６，３１３，１５６号明細書、同第６，２９４，５６１号明細書、同第６，２５８，８４３号明細書、同第６，２５８，８３３号明細書、同第６，１２１，２７９号明細書、同第６，０４３，２６３号明細書、米国再発行特許第３８，６２４号明細書、米国特許第６，２９７，２５７号明細書、同第６，２５１，９２３号明細書、同第６，６１３，７９４号明細書、同第６，４０７，１０８号明細書、同第６，１０７，２９５号明細書、同第６，１０３，７１８号明細書、同第６，４７９，４９４号明細書、同第６，６０２，８９０号明細書、同第６，５４５，１５８号明細書、同第６，５４５，０２５号明細書、同第６，４９８，１６０号明細書、同第６，７４３，８０２号明細書、同第６，７８７，５５４号明細書、同第６，８２８，３３３号明細書、同第６，８６９，９４５号明細書、同第６，８９４，０４１号明細書、同第６，９２４，２９２号明細書、同第６，９４９，５７３号明細書、同第６，９５３，８１０号明細書、同第５，９７２，９２７号明細書、同第５，９６２，４９２号明細書、同第５，８１４，６５１号明細書、同第５，７２３，４６０号明細書、同第５，７１６，９６号明細書、同第５，６８６，４３４号明細書、同第５，５０２，０７２号明細書、同第５，１１６，８３７号明細書、同第５，０９１，４３１号明細書、同第４，６７０，４３４号明細書、同第４，４９０，３７１号明細書、同第５，７１０，１６０号明細書、同第５，７１０，１７０号明細書、同第６，３８４，２３６号明細書、又は号明細書、同第３，９４１，７８５号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１１９２２５号明細書、同第２００５／００２６９１３号明細書、９９／６５８８０、００／２６２０１、９８／０６７０４、００／５９８９０、国際公開第９９０７７０４号パンフレット、同第９４２２８５２号パンフレット、同第９８／２０００７号パンフレット、同第０２／０９６４２３号パンフレット、同第９８／１８７９６号パンフレット、同第９８／０２４４０号パンフレット、同第０２／０９６４６３号パンフレット、同第９７／４４３３７号パンフレット、同第９７／４４０３６号パンフレット、同第９７／４４３２２号パンフレット、ＥＰ０７６３５３４、Ａｏｋｉら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，２９５（１）：２５５−６０（２０００）、Ｄｅｌ  Ｐｉａｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５；  ４６３−４８０（２０００）、又はＢａｒｎｅｔｔｅら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：６５−７３（１９９７）に開示の化合物が含まれる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト（ＳＢ−２０７４９９）、フィラミナスト、チベネラスト（ＬＹ−１８６６５５）、イブジラスト、ピクラミラスト（ＲＰ  ７３４０１）、ドキソフィリン、シパムフィリン（ＨＥＰ−６８８）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、メソプラム（ＺＫ−１１７１３７）、ザルダベリン、ビンポセチン、ロリプラム（ＺＫ−６２７１１）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５）、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、プマフェントリン（ＢＹ−３４３）、デンブフィリン、ＥＨＮＡ、ミルリノン、シグアゾダン、ザプリナスト、トラフェントリン、イスブフィリン、ＩＢＭＸ、１Ｃ−４８５、ジフィリン、ベロリリン、バミフィリン、ペントキシフィリン、エンプロフィリン、リリミラスト（ＢＡＹ  １９−８００４）、フィラミナスト（ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１）、ベナフェントリン、トレキンシン、ニトロクアゾン、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５）、ＡＨ−２１−１３２、ＡＷＤ−１２−３４３、ＡＷＤ−１２−２８１、ＡＷＤ−１２−２３２、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−９９８、ＣＤＰ−８４０、ＣＨ−４２２、ＣＨ−６７３、ＣＨ−９２８、ＣＨ−３６９７、ＣＨ−３４４２、ＣＨ−２８７４、ＣＨ−４１３９、カイロサイエンス２４５４１２、ＣＩ−１０１８、ＣＩ−１０４４、ＣＩ−１１１８、ＣＰ−３５３１６４、ＣＰ−７７０５９、ＣＰ−１４６５２３、ＣＰ−２９３３２１、ＣＰ−２２０６２９、ＣＴ−２４５０、ＣＴ−２８２０、ＣＴ−３８８３、ＣＴ−５２１０、Ｄ−４４１８、Ｄ−２２８８８、Ｅ−４０２１、ＥＭＤ  ５４６２２、ＧＦ−２４８、ＧＷ−３６００、ＩＣ−４８５、ＩＣＩ  ６３１９７、ＩＰＬ−４０８８、ＫＦ−１９５１４、ＫＷ−４４９０、Ｌ−７８７２５８、Ｌ−８２６１４１、Ｌ−７９１９４３、ＮＣＳ−６１３、Ｏｒｇ−３００２９、Ｏｒｇ−２０２４１、Ｏｒｇ−９７３１、ＰＤ−１６８７８７、ＰＤ−１９０７４９、ＰＤ−１９００３６、ＰＤＢ−０９３、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ３７１、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ９３９、Ｒｏ−２０−１７２４、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１１７６５８Ａ、ＲＰＲ−１１４５９７、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４、ＲＳ−１４２０３、ＳＣＡ  ４０、Ｓｃｈ−３５１５９１、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＫＦ  ９６２３１、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＷＡＹ−１２６１２０、ＷＡＹ−１２２３３１、ＷＡＹ−１２７０９３Ｂ、Ｖ−１１２９４Ａ、ＶＭＸ  ５５４、ＶＭＸ  ５６５、ＸＴ−０４４、ＸＴ−６１１、ＹＭ−５８８９７、ＹＭ−９７６、メチル３−［６−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−（３−チエニルカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル］プロパノエート、４−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチロキシ）フェニル］−２−メチル安息香酸、メチル３−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル｝プロパノエート、（Ｒ*，Ｒ*）−（±）−メチル３−アセチル−４−［３−（シクロペンチ���キシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート、又は４−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−７−メチルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンである。
【０２４３】
本明細書に記載される組み合わせ又は方法で有用な報告されるＰＤＥ５阻害剤の非限定的な例には、ピリミジン又はピリミジノン誘導体（米国特許第６，６７７，３３５号明細書、同第６，４５８，９５１号明細書、同第６，２５１，９０４号明細書、同第６，７８７，５４８号明細書、同第５，２９４，６１２号明細書、同第５，２５０，５３４号明細書、又は６，４６９，０１２号明細書、９４／２８９０２、国際公開第９６／１６６５７号パンフレット、欧州特許第０７０２５５５号明細書、及びＥｄｄａｈｉｂｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５（４）：６８１−６８８（１９８８）に記載される化合物など）、グリセオール酸誘導体（米国特許第４，４６０，７６５号明細書に開示の化合物など）、１−アリールナフタレンリグナン（Ｕｋｉｔａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（７）：１２９３−１３０５（１９９９）に記載される化合物など）、キナゾリン誘導体（４−［［３’，４’−（メチレンジオキシ）ベンジル］アミノ］−６−メトキシキナゾリン）又は米国特許第３，９３２，４０７号明細書又は同第４，１４６，７１８号明細書、又は米国再発行特許第３１，６１７号明細書に記載される化合物など）、ピロロキノロン又はピロロピリジノン（米国特許第６，６８６，３４９号明細書、同第６，６３５，６３８号明細書、同第６，８１８，６４６号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１１３４０２号明細書に記載される化合物など）、カルボリン誘導体（米国特許第６，４９２，３５８号明細書、同第６，４６２，０４７号明細書、同第６，８２１，９７５号明細書、同第６，３０６，８７０号明細書、同第６，１１７，８８１号明細書、同第６，０４３，２５２号明細書、又は同第３，８１９，６３１号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１６６６４１号明細書、９７／４３２８７、Ｄａｕｇａｎら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４６（２１）：４５３３−４２（２００３）、又はＤａｕｇａｎら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，９；４６（２１）：４５２５−３２（２００３）に記載される化合物など）、イミダゾ誘導体（米国特許第６，１３０，３３３号明細書、同第６，５６６，３６０号明細書、同第６，３６２，１７８号明細書、又は同第６，５８２，３５１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００７０５４１号明細書、又は同第２００４／００６７９４５号明細書に開示の化合物など）、又は米国特許第６，８２５，１９７号明細書、同第６，９４３，１６６号明細書、同第５，９８１，５２７号明細書、同第６，５７６，６４４号明細書、同第５，８５９，００９号明細書、同第６，９４３，２５３号明細書、同第６，８６４，２５３号明細書、同第５，８６９，５１６号明細書、同第５，４８８，０５５号明細書、同第６，１４０，３２９号明細書、同第５，８５９，００６号明細書又は同第６，１４３，７７７号明細書、９６／１６６４４、０１／１９８０２、９６／２６９４０、Ｄｕｎｎ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，９：８８−９７（２００５）、又はＢｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１１（１８）：２４６１−４（２００１）に記載される化合物が含まれる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ５阻害剤は、ザプリナスト、ＭＹ−５４４５、ジピリダモール、ビンポセチン、ＦＲ２２９９３４、１−メチル−３−イソブチル−８−（メチルアミノ）キサンチン、フラズロシリン、Ｓｃｈ−５１８６６、Ｅ４０２１、ＧＦ−１９６９６０、ＩＣ−３５１、Ｔ−１０３２、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＭＰＰＯ、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＫＴ−７３４、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ１３４、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、又はベスナリノンである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル又は米国特許第５，３４６，９０１号明細書、同第５，２５０，５３４号明細書、又は同第６，４６９，０１２号明細書に開示の関連化合物、タダラフィル又は米国特許第５，８５９，００６号明細書、同第６，１４０，３２９号明細書、同第６，８２１，９７５号明細書、又は同第６，９４３，１６６号明細書に開示の関連化合物、又はバルデナフィル又は米国特許第６，３６２，１７８号明細書に開示の関連化合物である。
【０２４６】
本明細書に記載される組み合わせ又は方法に有用な報告されるＰＤＥ６阻害剤の非限定的な例には、ジピリダモール又はザプリナストが含まれる。
【０２４７】
本明細書に記載される組み合わせ及び方法に使用される報告されるＰＤＥ７阻害剤には、ＢＲＬ  ５０４８１、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、又は米国特許第６，８１８，６５１号明細書、同第６，７３７，４３６号明細書、同第６，６１３，７７８号明細書、同第６，６１７，３５７号明細書、同第６，１４６，８７６号明細書、同第６，８３８，５５９号明細書、又は同第６，８８４，８００号明細書、米国特許出願公開第２００５／００５９６８６号明細書、同第２００４／０１３８２７９号明細書、同第２００５／０２２２１３８号明細書、同第２００４／０２１４８４３号明細書、同第２００４／０１０６６３１号明細書、同第２００３／００４５５５７号明細書、同第２００２／０１９８１９８号明細書、同第２００３／０１６２８０２号明細書、同第２００３／００９２９０８号明細書、同第２００３／０１０４９７４号明細書、同第２００３／０１００５７１号明細書、同第２００３／００９２７２１号明細書、又は同第２００５／０１４８６０４号明細書に記載される化合物が含まれる。
【０２４８】
ＰＤＥ８活性の報告される阻害剤の非限定的な例は、ジピリダモールである。
本明細書に記載される組み合わせ又は方法に有用な報告されるＰＤＥ９阻害剤の非限定的な例には、ＳＣＨ−５１８６６、ＩＢＭＸ、又はＢＡＹ７３−６６９１が含まれる。
【０２４９】
ＰＤＥ１０阻害剤の非制限的な例には、シルデナフィル、ＳＣＨ−５１８６６、パパベリン、ザプリナスト、ジピリダモール、Ｅ４０２１、ビンポセチン、ＥＨＮＡ、ミルリノン、ロリプラム、ＰＬＸ１０７、又は米国特許第６，９３０，１１４号明細書、米国特許出願公開第２００４０１３８２４９号明細書、又は同第２００４０２４９１４８号明細書に記載される化合物が含まれる。
【０２５０】
ＰＤＥ１１阻害剤の非限定的例には、ＩＣ−３５１又は９５１９９７８に記載される関連化合物、Ｅ４０２１又は９３０７１２４に記載される関連化合物、ＵＫ−２３５，１８７又は欧州特許第５７９４９６号明細書に記載される関連化合物、ＰＬＸ７８８、ザプリナスト、ジピリダモール、又は米国特許出願公開第２００４／０１０６６３１号明細書又はＭａｗら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００３年４月１７日；１３（８）：１４２５−８に記載される化合物が含まれる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ阻害剤は、米国特許第５，０９１，４３１号明細書、同第５，０８１，２４２号明細書、同第５，０６６，６５３号明細書、同第５，０１０，０８６号明細書、同第４，９７１，９７２号明細書、同第４，９６３，５６１号明細書、同第４，９４３，５７３号明細書、同第４，９０６，６２８号明細書、同第４，８６１，８９１号明細書、同第４，７７５，６７４号明細書、同第４，７６６，１１８号明細書、同第４，７６１，４１６号明細書、同第４，７３９，０５６号明細書、同第４，７２１，７８４号明細書、同第４，７０１，４５９号明細書、同第４，６７０，４３４号明細書、同第４，６６３，３２０号明細書、同第４，６４２，３４５号明細書、同第４，５９３，０２９号明細書、同第４，５６４，６１９号明細書、同第４，４９０，３７１号明細書、同第４，４８９，０７８号明細書、同第４，４０４，３８０号明細書、同第４，３７０，３２８号明細書、同第４，３６６，１５６号明細書、同第４，２９８，７３４号明細書、同第４，２８９，７７２号明細書、米国再発行特許第３０，５１１号明細書、米国特許第４，１８８，３９１号明細書、同第４，１２３，５３４号明細書、同第４，１０７，３０９号明細書、同第４，１０７，３０７号明細書、同第４，０９６，２５７号明細書、同第４，０９３，６１７号明細書、同第４，０５１，２３６号明細書、又は同第４，０３６，８４０号明細書に記載される化合物である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ阻害剤は二重特異性ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載される組み合わせ又は方法に有用な二重特異性ＰＤＥ阻害剤の非限定的な例には、本明細書に記載されるｃＡＭＰ特異的又はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤、ＭＭＰＸ、ＫＳ−５０５ａ、Ｗ−７、フェノチアジン、Ｂａｙ６０−７５５０又はＢｏｅｓｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７（７）：１０８１−９２（２００４）に記載される関連化合物、ＵＫ−２３５，１８７又は欧州特許第５７９４９６号明細書に記載される関連化合物、又は米国特許第６，９３０，１１４号明細書又は同第４，８６１，８９１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１３２７５４号明細書、同第２００４／０１３８２４９号明細書、同第２００４／０２４９１４８号明細書、同第２００４／０１０６６３１号明細書、９５１９９７、又はＭａｗら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００３年４月１７日；１３（８）：１４２５−８に記載される化合物が含まれる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ阻害剤は二重選択性を示し、２種のＰＤＥアイソザイムに対して、その他のＰＤＥアイソザイムに対するよりもはるかに高い活性を示す。例えば、いくつかの実施形態では、報告されるＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ４／ＰＤＥ７二重阻害剤（米国特許出願公開第２００３／０１０４９７４号明細書に記載される化合物など）、ＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤（ザルダベリン、トラフェントリン、ベナフェントリン、トレキンシン、Ｏｒｇ−３００２９、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、Ｏｒｇ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２、又は米国特許第５，５２１，１８７号明細書、又は同第６，３０６，８６９号明細書に記載される化合物など）、ＰＤＥ１／ＰＤＥ４二重阻害剤（ＫＦ１９５１４（５−フェニル−３−（３−ピリジル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン）など）である。
【０２５４】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は、報告される神経ステロイドでありうる。上記神経ステロイドの非限定的な例には、プレグネノロン及びアロプレグネナロンが含まれる。
【０２５５】
あるいは、神経新生促進作用薬は、報告される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は炎症機構を標的とした薬物全般でありうる。報告されるＮＳＡＩＤの非限定的な例には、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、コフェコキシブ、ナプロキセン、又はアスピリンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体との組み合わせ使用のさらなる非限定的な例には、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセメタシン、ブフェキサマク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フロブフェン、イソキシカム、ケブゾン、ロナゾラク、メクロフェナム酸、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフルム酸、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロルノキシカム、ナブメトン、ミノサイクリン、ベノリレート、アロキシプリン、サルサレート、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ケトロラク、フェンクロフェナク、スリンダク、トルメチン、キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、フルフェナム酸又はメフェナム酸が含まれる。
【０２５６】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は、偏頭痛治療用の報告される薬剤でありうる。上記薬剤の非限定的な例には、アルモトリプタン又はアルモトリプタンマレートなどのトリプタン、ナラトリプタン又はナラトリプタンヒドロクロリド、リザトリプタン又はリザトリプタンベンゾエート、スマトリプタン又はスマトリプタンスクシネート、ゾルマトリプタン又はゾルミトリプタン、フロバトリプタン又はフロバトリプタンスクシネート、又はエレトリプタン又はエレトリプタンヒドロブロミドが含まれる。本開示の実施形態は、生命に関わるセロトニン症候群の発生につながるトリプタンとＳＳＲＩ又はＳＮＲＩの組み合わせを除外しうる。
【０２５７】
他の非限定的例には、麦角誘導体、例えば、ジヒドロエルゴタミン又はジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミン又はエルゴタミンタートレート、ジクロフェナク又はジクロフェナクカリウム又はジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ジバルプロエクス又はジバルプロエクスナトリウム、プロプラノロール又はプロプラノロールヒドロクロリド、ベラパミル、メチセルギド（ＣＡＳ  ＲＮ３６１−３７−５）、メトクロプラミド、プロクロルペラジン（ＣＡＳ  ＲＮ５８−３８−８）、アセトアミノフェン、トピラメート、ＧＷ２７４１５０（［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン）、又はガナキサロン（ＣＡＳ  ＲＮ３８３９８−３２−２）が含まれる。
【０２５８】
さらなる非限定的例には、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。
【０２５９】
他の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる神経新生促進薬は、核ホルモン受容体の報告される修飾薬でありうる。核ホルモン受容体は、リガンドとの相互作用を介して活性化され、いくつかの場合、細胞シグナル伝達経路の一部として遺伝子発現を制御する。報告される修飾薬の非限定的な例には、ジヒドロテストステロン作動薬（ジヒドロテストステロンなど）、２−キノロン様ＬＧ１２１０７１（４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−８−ピリドノ［５，６−ｇ］−キノリン）、米国特許第６，０１７，９２４号明細書に記載される非ステロイド性作動薬又は部分的作動薬化合物、ＬＧＤ２２２６（０１／１６１０８、０１／１６１３３、０１／１６１３９、及びＲｏｓｅｎら「骨及び筋肉における同化作用及びより高い安全プロファイルを有する、新規の、非ステロイド性、選択的アンドロゲン受容体修飾薬（ＳＡＲＭ）。」Ｊ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．２００２  ２（３）：２２２−４参照）、又はＬＧＤ２９４１（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．及びＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．の共同研究による）が含まれる。
【０２６０】
報告される修飾薬のさらなる非限定的な例には、選択的アンドロゲン受容体修飾薬（ＳＡＲＭ）（アンダリン、オスタリン、プロスタリン、又はアンドロムスチン（すべてＧＴｘ，Ｉｎｃ．製）、ビカルタミド又はビカルタミド誘導体（ＧＴｘ−００７（米国特許第６，４９２，５５４号明細書）など）、又は米国特許第６，４９２，５５４号明細書に記載されるＳＡＲＭが含まれる。
【０２６１】
報告される修飾薬のさらなる非限定的例には、アンドロゲン受容体拮抗薬（シプロテロン、ビカルタミド、フルタミド、又はニルタミドなど）、以下の構造によって表されるＬＧ１２０９０７などの２−キノロン：
【化２】
2010502722.tif 000004
又は以下の構造によって表される誘導体化合物：
【化３】
2010502722.tif 000005
（Ａｌｌａｎら「治療的アンドロゲン受容体リガンド」Ｎｕｃｌ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ２００３；１：ｅ００９参照）、フタラミド（Ｍｉｙａｃｈｉらにより記載される修飾薬（「フタラミド骨格を有する強力で新規な非ステロイド系アンドロゲン拮抗薬。」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７  ７：１４８３−１４８８）など）、オサテロン又はオサテロンアセテート、ヒロドキシフルタミド、又は米国特許第６，０１７，９２４号明細書に記載される非ステロイド拮抗薬が含まれる。
【０２６２】
報告される修飾薬の他の非限定的な例には、レチノイン酸受容体作動薬（オールトランス型レチノイン酸（トレチノイン）など）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）、９−シスレチノイン酸、ベキサロテン、ＴＡＣ−１０１（４−［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンズアミド］安息香酸）、ＡＣ−２６１０６６（Ｌｕｎｄら「強力で経口投与可能なアイソフォーム選択的レチノイン酸β２受容体作動薬。」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５  ４８（２４）：７５１７−９参照）、ＬＧＤ１５５０（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３，５−ジ−テル−ブチルフェン−イル）オクタトリエン酸）、Ｅ６０６０（Ｅ６０６０［４−｛５−［７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−１Ｈ−２−ピロリル｝安息香酸］、Ｓｃｈａｐｉｒａらにより記載される作動薬１又は２（「新規レチノイン酸受容体作動薬構造のコンピュータシミュレーションによる発見。」ＢＭＣ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ．２００１；１：１（２００１年６月４日にオンライン出版）「作動薬１はＢｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（カタログ番号１Ｇ−４３３Ｓ）から購入。作動薬２はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入（希少化学薬品のＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈライブラリ。カタログ番号Ｓ０８５０３−１」）、合成アセチレンレチノイン酸（ＡＧＮ  １９０１２１（ＣＡＳ  ＲＮ：１３２０３２−６７−８）、ＡＧＮ  １９０１６８（又はタザロテン又はＣＡＳ  ＲＮ１１８２９２−４０−３）、又はその代謝物ＡＧＮ  １９０２９９（ＣＡＳ  ＲＮ１１８２９２−４１−４）など）、エトレチナート、アシトレチン、アセチレンレチノエート（ＡＧＮ１９００７３（ＣＡＳ１３２０３２−６８−９、又はＡＧＮ  １９００８９（又は３−ピリジンカルボン酸，６−（４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブテン−１−イニル）−，エチルエステル又はＣＡＳ  ＲＮ１１６６２７−７３−７）が含まれる。
【０２６３】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体を組み合わせて使用する追加の薬剤は、チロキシン、トリ−ヨードチロニン、又はレボチロキシンから選択された報告される修飾薬でありうる。
【０２６４】
あるいは、追加の薬剤は、ビタミンＤ（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）受容体修飾薬（カルシトリオール又はＭａら（「カルシウム血症誘発リスクの低い、組織選択的な非セコステロイド系ビタミンＤ受容体修飾薬の特定及び特性解析。」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００６  １１６（４）：８９２−９０４）又はＭｏｌｎａｒら（「リガンド結合ポケットの容量を特異的に修飾するビタミンＤ受容体作動薬。」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００６  ２８１（１５）：１０５１６−２６）又はＭｉｌｌｉｋｅｎら（「ビタミンＤ受容体作動薬ＥＢ１０８９は、ホルモン誘発性乳癌のモデルマウスにおいて、増殖を抑制し腫瘍増殖速度を低下させる。」Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００５  ２２９（２）：２０５−１５）又はＹｅｅら（「炎症及びガンに対するビタミンＤ受容体修飾薬。」Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５  ５（８）：７６１−７８）又はＡｄａｃｈｉら「胆汁酸誘導体、リトコール酸アセテートによるビタミンＤ受容体の選択的活性化。」Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００５  ４６（１）：４６−５７）に記載される化合物など）である。
【０２６５】
さらに、追加の薬剤は、報告されるコルチゾール受容体修飾薬（メチルプレドニゾロン又はそのプロドラッグであるスレプタン酸メチルプレドニゾロンなど）、ＰＩ−１０２０（ＮＣＸ−１０２０又はブデソニド−２１−ニトロオキシメチル安息香酸）、フルチカゾンフロエート、ＧＷ−２１５８６４、ベタメタゾンバレレート、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、又はＢＶＴ−３４９８（ＡＭＧ−３１１）でありうる。
あるいは、追加の薬剤は、スピロノラクトン又はエプレレノンなどの報告されるアルドステロン（又はミネラルコルチコイド）受容体修飾薬でありうる。
【０２６６】
他の実施形態では、追加の薬剤は、報告されるプロゲステロン受容体修飾薬（アソプリスニル（ＣＡＳ  ＲＮ１９９３９６−７６−４）など）、メソプロゲスチン又はＪ１０４２、Ｊ９５６、メドロキシプロゲステロン・アセテート（ＭＰＡ）、Ｒ５０２０、タナプロゲット、トリメゲストン、プロゲステロン、ノルゲストメット、メレンゲストロールアセテート、ミフェプリストン、オナプリストン、ＺＫ１３７３１６、ＺＫ２３０２１１（Ｆｕｈｒｍａｎｎら「非常に強力な新規のプロゲステロン受容体拮抗薬の合成及び生物学的活性。」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０００  ４３（２６）：５０１０−６参照）、又はＳｐｉｔｚ「プロゲステロン拮抗薬及びプロゲステロン受容体修飾薬：概要。」Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００３  ６８（１０−１３）：９８１−９３に記載される化合物でありうる。
【０２６７】
さらなる実施形態では、追加の薬剤は報告されているｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬（ムラグリタザールなど）、テサグリタザール、レグリタザール、ＧＷ−４０９５４４（Ｘｕら「ペルオキシローム増殖因子及び活性化受容体間におけるリガンド結合選択性の構造的決定因子。」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００１９８（２４）：１３９１９−２４参照）、又はＤＲＬ１１６０５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α作動薬（クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ＤＲＦ−１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）など）、ｉｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ作動薬（ＧＷ５０１５１６（ＣＡＳ  ＲＮ  ３１７３１８−７０−０）など）、又はｉｖ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ受容体作動薬（ヒドロキシオクタデカジエン酸（ＨＯＤＥ）など）、プロスタグランジン誘導体（１５−デオキシ−δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２など）、チアゾリジネジオン（グリタゾン）（ピオグリタゾン、トログリタゾンなど）、ロシグリタゾン又はロシグリタゾンマレエート、シグリタゾン、バラグリタゾン又はＤＲＦ−２５９３、ＡＭＧ  １３１  （Ａｍｇｅｎ製）、又はＧ１２６２５７０（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ製）でありうる。さらなる実施形態では、ＰＰＡＲリガンドは、Ｔ００７０９０７（ＣＡＳ  ＲＮ３１３５１６−６６−４）又はＧＷ９６６２（ＣＡＳ  ＲＮ２２９７８−２５−２）などのＰＰＡＲγ拮抗薬である。
【０２６８】
さらなる実施形態では、追加の薬剤は「オーファン」核ホルモン受容体の報告される修飾薬でありうる。ある実施形態では、肝臓Ｘ受容体の報告される修飾薬（米国特許第６，９２４，３１１号明細書に記載される化合物など）、ファルネソイドＸ受容体（Ｍａｌｏｎｅｙらにより記載されるＧＷ４０６４（「オーファン核受容体ＦＸＲに対する化学的ツールの特定。」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０００４３（１６）：２９７１−４）など）、ＲＸＲ受容体、ＣＡＲ受容体（１，４−ビス［２−（３，５−ジクロロピリジロキシ）］ベンゼン（ＴＣＰＯＢＯＰ）など）、又はＰＸＲ受容体（ＳＲ−１２８１３（テトラ−エチル２−（３，５−ジ−タート−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エテニル−１，１−ビスホスホネート）など）でありうる。
【０２６９】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、エチルエイコサペンタエノエート又はエチル−ＥＰＡ（５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸エチルエステル又はミラキシオン、ＣＡＳ  ＲＮ８６２２７−４７−６としても知られる）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はレチノイド酸薬剤である。さらなる非限定的例としては、薬剤はオマコル、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせ、又はイデベノン（ＣＡＳ  ＲＮ５８１８６−２７−９）でありうる。
【０２７０】
さらなる実施形態では、報告される向知性化合物が、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤として使用されうる。上記化合物の非限定的な例には、ピラセタム（ヌートロピル）、アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、ピリチノール（エネルボル）、エルゴロイドメシレート（ヒデルギン）、ガランタミン又はガランタミンヒドロブロミド、セレギリン、セントロフェノキシン（ルシドリル）、デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）、ニセルゴリン、ビンポセチン、ピカミロン、バゾプレッシン、ミラセミド、ＦＫ−９６０、ＦＫ−９６２、レベチラセタム、ネフィラセタム、又はヒペルジンＡ（ＣＡＳ  ＲＮ：１０２５１８−７９−６）が含まれる。
【０２７１】
上記化合物のさらなる非限定的な例には、アナプソス（ＣＡＳ  ＲＮ７５９１９−６５−２）、ネブラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ９７２０５−３４−０又は１１６０４１−１３−５）、メトリフォネート、エンサクリン（又はＣＡＳ  ＲＮ１５５７７３−５９−４又はＫＡ−６７２）又はエンサクリンＨＣｌ、ロカン（ＣＡＳ  ＲＮ１２２９３３−５７−７又はＥＧｂ７６１）、ＡＣ−３９３３（５−（３−メトシキフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン）又はその加水分解代謝物ＳＸ−５７４５（３−（５−ヒドロキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン）、ＪＴＰ−２９４２（ＣＡＳ  ＲＮ１４８１５２−７７−６）、サベルゾール（ＣＡＳ  ＲＮ１０４３８３−１７−７）、ラドスチギル（ＣＡＳ  ＲＮ２０９３９４−２７−４）、コリンアルホスセラート（ＣＡＳ  ＲＮ２８３１９−７７−９又はグリアチリン）、ジメボン（ＣＡＳ  ＲＮ３６１３−７３−８）、トラミプロセート（ＣＡＳ  ＲＮ３６８７−１８−１）、オミガピル（ＣＡＳ  ＲＮ１８１２９６−８４−４）、セバラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ１１３９５７−０９−８）、ファソラセタム（ＣＡＳ  ＲＮ１１０９５８−１９−５）、ＰＤ−１５１８３２（Ｊａｅｎら「サブタイプ選択性ムスカリン作動薬ＰＤ１５１８３２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの評価。」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５  ５６（１１−１２）：８４５−５２参照）、ビンコナート（ＣＡＳ  ＲＮ７０７０４−０３−９）、ＰＹＭ−５００２８（コガン）又はＰＹＭ−５００１８（ミオガン）（Ｈａｒｖｅｙにより記載（「薬剤発見及び開発における天然化合物。２００５年６月２７〜２８日、ロンドン、イギリス。」ＩＤｒｕｇｓ．２００５  ８（９）：７１９−２１））、ＳＲ−４６５５９Ａ（３−［Ｎ−（２ジエチル−アミノ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−５−プロピル）、ジヒドロエルゴクリスチン（ＣＡＳ  ＲＮ１７４７９−１９−５）、ダベロチン（ＣＡＳ  ＲＮ１１８９７６−３８−８）、ザナペジル（ＣＡＳ  ＲＮ１４２８５２−５０−４）が含まれる。
【０２７２】
さらなる非限定的な例には、ＮＢＩ−１１３（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．製）、ＮＤＤ−０９４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）、Ｐ−５８又はＰ５８（Ｐｆｉｚｅｒ製）、又はＳＲ−５７６６７（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ製）が含まれる。
【０２７３】
さらなる実施形態では、４−アシルアミノピリジン剤と組み合わせて使用される神経新生促進薬は、報告されるＡＭＰＡ修飾薬でありうる。非限定的な例には、ＣＸ−５１６又はアンパレックス（ＣＡＳ  ＲＮ１５４２３５−８３−３）、Ｏｒｇ−２４４４８（ＣＡＳ  ＲＮ２１１７３５−７６−１）、ＬＹ４５１３９５（２−プロパンスルホンアミド，Ｎ−［（２Ｒ）−２−［４’−［２−［メチルスルホニル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］プロピル］−）、ＬＹ−４５０１０８（Ｊｈｅｅら「健常ヒト被験者におけるＬＹ４５０１０８及びＬＹ４５１３９５（ＡＭＰＡ受容体増強剤）の反復投与下での血漿中薬物動態学的特性及び安全性と脳脊髄液中濃度の評価検討。」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  ４６（４）：４２４−３２参照）、及びＣＸ７１７を含む。報告される拮抗薬のさらなる例には、イラムパネル（ＣＡＳ  ＲＮ２０６２６０−３３−５）及びＥ−２００７が含まれる。
【０２７４】
さらに、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、ニコチン受容体の報告される修飾薬でありうる。上記修飾薬の非限定的な例には、ニコチン、アセチルコリン、カルバミルコリン、エピバチジン、ＡＢＴ−４１８（構造的にニコチンと類似、すなわち、ニコチンのピリジル基が、イキソキサゾールニコチンに置換された化学構造を有している）、エピボキシジン（エピバチジン及びＡＢＴ−４１８双方と類似した化学構造を有するアナログ、ＡＢＴ−５９４（エピバチジンのアナログアゼチジン）、ロベリン、ＳＳＲ−５９１８１３（以下の式によって示される）
【化４】
2010502722.tif 000006
又はＳＩＢ−１５０８（アルチニクリン）が含まれる。
【０２７５】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される薬剤は報告されるアロマターゼ阻害剤である。報告されるアロマターゼ阻害剤には、限定はされないが、非ステロイド系又はステロイド系薬剤を含む。ヘム補欠分子族を介してアロマターゼを阻害する前者（非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（ＡＩ））の非限定的例には、アナストロゾール（アリミデクス（商標））、レトロゾール（フェマラ（商標））、又はボロゾール（リビソル）を含む。アロマターゼを不活性化するステロイド性アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）の非限定的な例には、限定はされないが、エキセメスタン（アロマシンＲ）、アンドロステネジオン、又はフォルメスタン（レンタロン）が含まれる。
【０２７６】
本明細書に開示の組み合わせ又は方法で使用する報告されるアロマターゼのさらなる非制限的な例には、アミノグルテチミド、４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（又は「６−ＯＸＯ」）、又はゾレドロン酸又はゾメタ（ＣＡＳ  ＲＮ１１８０７２−９３−８）が含まれる。
【０２７７】
さらなる実施形態では、本明細書で記載されるように、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と報告される選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）の組み合わせが使用されうる。非限定的な例には、エストラジオール、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、又はラソフォキシフェンを含む。付加的な非限定的例は、セントクロマン、クロミフェン、又はドロロキシフェンなどのステロイド拮抗薬又は部分的作動薬が含まれる。
【０２７８】
他の実施形態では、本明細書で記載されるように、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と報告されるカンナビノイド受容体修飾薬の組み合わせが使用されうる。非限定的例には、合成カンナビノイド、内因性カンナビノイド、又は天然カンナビノイドを含む。いくつかの実施形態では、報告されるカンナビノイド受容体修飾薬は、リモナバント（ＳＲ１４１７１６又はアコンプリア）、ナビロン、レボナントラドール、マリノール、又はサチベクス（ＴＨＣとＣＢＤの両方を含む抽出物）である。内因性カンナビノイドの非限定的な例は、アラキドニルエタノールアミン（アナンダミド）、アナダミドのアナログ（ドコサテトラエニルエタノールアミド又はホモ−γ−リノエニルエタノールアミドなど）、Ｎ−アシルエタノールアミン脂質性シグナル分子（非カンナビ様パルミトイルエタノールアミン又はオレオイルエタノールアミンなど）、又は２−アラキドニルグリセロールを含む。天然カンナビノイドの非限定的例には、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、又はカンナビゲロール・モノエチル・エーテル（ＣＢＧＭ）が含まれる。
【０２７９】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせて使用される薬剤は報告されるＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）阻害剤である。報告される阻害剤薬剤の非限定的例には、ＵＲＢ５９７（３’−カルバモイル−ビフェニル−３−イル−シクロヘキシルカルバメート）、ＣＡＹ１０４０１（１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−９−オクタデシン−１−オン）、ＯＬ−１３５（１−オキソ−１［５−（２−ピリジル）−２−イル］−７−フェニルヘプタン）、アナンダミド（ＣＡＳ  ＲＮ９４４２１−６８−８）、ＡＡ−５−ＨＴ（Ｂｉｓｏｇｎｏら「アラキドノイルセロトニン及びその他の新規の脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤。」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８  ２４８（３）：５１５−２２参照）、１−オクタンスルホニルフッ化物、又はＯ−２１４２又は別のアルバニル誘導体ＦＡＡＨ阻害剤（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏらにより記載（「エンドカナビノイド及びバニロイド混合物であるアルバニルの構造活性相関研究。」Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００２  ３００（３）：９８４−９１））が含まれる。
【０２８０】
さらなる非限定的例にはＳＳＲ  ４１１２９８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ製）、ＪＮＪ２８６１４１１８（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ製）、又はＳＳＲ  １０１０１０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ製）が含まれる。
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、一酸化窒素（ＮＯ）機能の報告される修飾薬でありうる。１つの非限定的な例はシルデナフィル（バイアグラ（商標））である。
【０２８１】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、プロラクチンの報告される修飾薬又はプロラクチン修飾薬でありうる。
付加的な実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、報告される抗ウィルス剤であり、非限定的例としてはリバビリン及びアマンタジンがある。
【０２８２】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体特に合わせる薬剤は天然製品の成分又はその成分の誘導体でありうる。いくつかの実施形態では、成分又はその誘導体は単離形であり、例えば、本明細書に開示の組み合わせ又は方法での使用前に通常その成分又は誘導体を含有する１種以上の分子又は高分子から分離される。他の実施形態では、その成分又は誘導体は、通常その成分又は誘導体を含有する１種以上の分子又は高分子から完全又は部分的に精製される。本明細書に記載される成分又は誘導体を含有する分子又は高分子の典型的な例には、植物又は植物の部分、動物又は動物の部分、及び食品又は飲料製品が含まれる。
【０２８３】
上記成分の非限定的な例には、葉酸、ホレート、葉酸メチル、フラビノイド（柑橘系フラボノイドなど）、フラボノール（ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、又はイソラムネチンなど）、フラボン（ルテオリン又はアピゲニンなど）、フラバノン（ヘスペレチン、ナリンゲニン、又はエリドジクチオルなど）、フラバン−３−オル（フラバノールの単量体、二量体、又は多量体を含む）（（＋）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（−）−エピカテキン、（−）−エピガロカテキン、（−）−エピカテキン３−ガラート、（−）−エピガロカテキン３−ガラート、テアフラビン、テアフラビン３−ガラート、テアフラビン３’−ガラート、テアフラビン３，３’ジガラート、テアルビギン、又はプロアントシアニジンなど）、アントシアニジン（シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペロニジン、又はペツニジンなど）、イソフラボン（ダイゼイン、ゲニステイン、又はグリシテインなど）、フラボピリドール、プレニル化カルコン（キサントフモールなど）、プレニル化フラバノン（イソキサントフモールなど）、非プレニル化カルコン（カルコナリンゲニンなど）、非プレニル化フラバノン（ナリンゲニンなど）、レスベラトロール、又は抗酸化栄養補助食品（ダークチョコレート又は未加工又は未精製チョコレートなど、チョコレート中の任意の存在）が含まれる。
【０２８４】
さらなる非限定的な例には、フラボグリコシド又はテルペンなどの銀杏の成分を含む。いくつかの実施形態では、成分はフラバノイド（フラボノール又はフラボングリコシド、又はケルセチン又はケンペロールグリコシド、又はルチンなど）、又はテルペノイド（ギンコライドＡ、Ｂ、Ｃ又はＭ、又はビロバリドなど）が含まれる。
【０２８５】
さらなる非限定的例には、フラバノール、又は関連オリゴマー、又はポリフェノール（米国特許出願公開第２００５／２４５６０１号明細書、同第２００２／０１８８０７号明細書、同第２００３／１８０４０６号明細書、同第２００２／０８６８３３号明細書、同第２００４／０２３６１２３号明細書、国際公開第９８０９５３３号パンフレット又は同第９９４５７８８号パンフレットに記載）、プロシアニジン又はその誘導体又はポリフェノール（米国特許出願公開第２００５／１７１０２９号明細書に記載）、Ｌ−アラニンと所望により組み合わせたプロシアニジン（米国特許出願公開第２００３／１０４０７５号明細書に記載）、低脂肪ココア抽出物（米国特許出願公開第２００５／０３１７６２号明細書に記載）、脂溶性生物活性化合物を含む組成物（米国特許出願公開第２００２／１０７２９２号明細書に記載）、ココア抽出物（米国特許出願公開第２００２／００４５２３号明細書に記載されるように１種以上のポリフェノール又はプロシアニジンを含むものなど）、酸化茶葉の抽出物（米国特許第５，１３９，８０２号明細書又は同第５，１３０，１５４号明細書に記載）、国際公開第２００２／０２４００２号パンフレットに記載される栄養補助食品が含まれる。
【０２８６】
当然、上記の任意の成分の、単一物又は本明細書に記載されるように４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせたものは、本開示に含まれる。
【０２８７】
追加の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせた薬剤は、カルシトニン又は「オーファンペプチド」ＰＨＭ−２７（Ｍａら「新規ペプチド／受容体相互作用の発見：ヒトカルシトニン受容体の強力な作動薬としてのＰＨＭ−２７の同定。」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  ６７（７）：１２７９−８４参照）などの報告されるカルシトニン受容体作動薬でありうる。さらなる非限定的例は、Ｋｅｍｉａ，Ｉｎｃ．の作動薬である。
【０２８８】
代替的な実施形態では、薬剤は、副甲状腺ホルモンなどの副甲状腺ホルモン活性の報告される修飾薬、又は副甲状腺ホルモン受容体の修飾薬でありうる。
【０２８９】
追加の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせた薬剤は、Ｎ−アセチルシステイン又はアセチルシステインなどの報告される抗酸化剤、ジスフェントンナトリウム（又はＣＡＳ  ＲＮ１６８０２１−７９−２又はセロバイブ）、アクチビン（ＣＡＳ  ＲＮ１０４６２５−４８−１）、セレニウム、Ｌ−メチオニン、α−、γ−、β−、δ−又は混合トコフェノール、αリポ酸、コエンザイムＱ、ベンズイミダゾール、安息香酸、ジピリダモール、グルコサミン、ＩＲＦＩ−０１６（２（２，３−ジヒドロ−５−アセトキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸）、Ｌ−カルノシン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、フラボコキシド（又はリンブレル）、バイカリン（所望により、カテキン（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドトキシフラバン（２Ｒ，３Ｓ型））及び／又はその立体異性体と共に）、マソプロコール（ＣＡＳ  ＲＮ２７６８６−８４−６）、メスナ（ＣＡＳ  ＲＮ１９７６７−４５−４）、プロブコール（ＣＡＳ  ＲＮ２３２８８−４９−５）、シリビニン（ＣＡＳ  ＲＮ２２８８８−７０−６）、ソルビニル（ＣＡＳ  ＲＮ６８３６７−５２−２）、スペルミン、タンゲレチン（ＣＡＳ  ＲＮ４８１−５３−８）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＣＡＳ  ＲＮ５００−３８−９）、アスタキサンチン（ＣＡＳ  ＲＮ４７２−６１−７）、又は抗酸化フラボノイドでありうる。
【０２９０】
さらなる非限定的例には、ビタミン（ビタミンＡ（レチノール）又はＣ（アスコルビン酸）又はＥ（トコトリエノール及び／又はトコフェロールを含む）など）、ビタミン補因子又はミネラル（コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）、マンガン、又はメラトニンなど）、カロテノイドテルペノイド（リコペン、ルテイン、α−カロテン、β−カロテン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、又はカンタキサンチン、非カロテノイドテルペノイド（ユーゲノールなど）、フラボノイドポリフェノール（又はバイオフラボノイド）、フラボノール（レスベラトロール、プテロスチルベン（レスベラトロールのメトキシ化アナログ）、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、プロアントシアニジン、又はタンニンなど）フラボン（ケルセチン、ルチン、ルテオリン、アピゲニン、又はタンゲリチンなど）、フラバノン（ヘスペレチン又はその代謝物ヘスペリジン、ナリンゲニン又はその前駆体ナリンン、又はエリオジクチオールなど）、フラバン−３−オル（アントシアニジン）（カテキン、ガロカテキン、エピカテキン又はそのガレート、エピガロカテキン又はそのガレート、テアフラビン又はそのガレート、又はテアルビギンなど）、イソフラボン植物エストロゲン（ゲニステイン、ダイゼイン、又はグリシテインなど）、アントシアニン（シアニジン、デルフィンジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、又はペツニジンなど）、フェノール酸又はそのエステル（エラグ酸、没食子酸、サリチル酸、ロスマリン酸、桂皮酸又はその誘導体（フェルラ酸、クロロゲン酸、チコリ酸、ガロタンニン、又はエラギタンニンなど）など）、非フラボノイドフェノール（クルクミンなど）、アントキサンチン、βシアニン、クエン酸、尿酸、Ｒ−α−リポ酸、又はシリマリンが含まれる。
【０２９１】
さらなる非限定的例には、１−（カルボキシメチルチオ）テトラデカン、２，２，５，７，８−ペンタメチル−１−ヒドロキシクロマン、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノール−Ｎ−オキシル、２，５−ジ−タート−ブチルヒドロキノン、２−タート−ブチルヒドロキノン、３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール、３−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシタモキシフェン、４−クマル酸、４−ヒドロキシアニソール、４−ヒドロキシフェニルエタノール、４−メチルカテコール、５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、６，６’−メチレンビス（２，２−ジメチル−４−メタンスルホン酸−１，２−ジヒドロキノリン）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、６−メチル−２−エチル−３−ヒドロキシピリジン、６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸、アセトバニロン、アクテオシド、アクトベギン、アリシン、硫化アリル、α−ペンチル−３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼンメタノール、α−トコフェロールアセテート、アポリポプロテインＡ−ＩＶ、ベメチル、ボルジン、ブシラミン、クエン酸カルシウム、カンタキサンチン、クロセチン、三硫化ジアリル、ジカルビン、ジヒドロリポ酸、ジメホスホン、エブセレン、エファモール、エンケファリン−Ｌｅｕ、Ａｌａ（２）−Ａｒｇ（６）−、エルゴチオネイン、エスクレチン、エッセンシャル３０３フォルテ、エトニウム、エトフィリンクロフィブラート、フェノザン、グラウシン、Ｈ２９０−５１、ヒスチジル−プロリンジケトピペラジン、ヒドロキノン、ヒポタウリン、イデベノン、インドール−３−カルビノール、イソアスコルビン酸、コウジ酸、ラシジピン、ロドキサミドトロメタミン、メキシドール、モリン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−４−フェニレンジアミン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−４−フェニレンジアミン、Ｎ−モノアセチルシスチン、ニカラベン、ニコチノイル−ＧＡＢＡ、ニテカポン、ニトロキシル、ノビレチン、オキシメタシル、ｐ−タート−ブチルカテコール、フェニドン、プラミペキソール、プロアントシアニジン、プロシアニジン、プロリネジチオカルバメート、プロピルガラート、プルプロガリン、ピロリジンジチオカルバミン酸、レバミピド、レチノールパルミテート、サルビン、亜セレン酸、セサミン、セサモール、セレン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、テアフラビン、チアゾリジン−４−カルボン酸、チリラザド、トコフェリルキノリン、αトコトリエノール、トコトリエノール、トリシクロデカン−９−イル−キサントゲネート、ターメリック抽出物、Ｕ  ７４３８９Ｆ、Ｕ  ７４５００Ａ、Ｕ  ７８５１７Ｆ、ユビキノン  ９、バニリン、ビンポセチン、キシロメタゾリン、ゼータカロチン、ジラスコルブ、亜鉛チオネイン、又はゾニサミドが含まれる。
【０２９２】
追加の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、ノルエピネフリン受容体の報告される修飾薬でありうる。非限定的な例には、アトモキセチン（ストラテラ）、ノルエピネフリン再摂取阻害剤（タルスプラム、トモキセチン、ノルトリプチリン、ニソキセチン、レボキセチン（例えば、米国特許第４，２２９，４４９号明細書に記載）、又はトモキセチン（例えば、米国特許第４，３１４，０８１号明細書）など）、又はβアドレナリン作動薬などの直接作動薬が含まれる。
【０２９３】
さらなる非限定的例には、αアドレナリン作動薬（エチレフリンなど）又はα２−アドレナリン受容体の報告される作動薬（又はα２アドレナリン受容体作動薬）（例えば、クロニジン（ＣＡＳ  ＲＮ４２０５−９０−７）、ヨヒンビン、ミルタゼピン、アチパメゾール、カルベジロールなど）、デクスメデトミジン又はデクスメデトミジンヒドロクロリド、エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、リダミジン、テトラメチルピラジン、チザニジン又はチザニジンヒドロクロリド、アプラクロニジン、ビトルテロールメシレート、ブリモニジン又はブリモニジンタルトレート、ジピベフリン（ｉｎ  ｖｉｖｏでエピネフリンに変換される）、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドーパ、αメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリン又はＤ（−）エフェドリン、エフェドリンの光学活性体の任意の１つ又は、２つ、３つ、４つの任意の混合物、ＣＨＦ１０３５又はノロミロールヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１３８５３１−５１−８）、又はロフェキシジン（ＣＡＳ  ＲＮ３１０３６−８０−３）が含まれる。
【０２９４】
別の非限定的な例には、アドレナリン拮抗薬を含み、これにはヨヒンビン（ＣＡＳ  ＲＮ１４６−４８−５）又はヨヒンビンヒドロクロリド、イダゾキサン、フルパロキサン、ミルタゼピン、アチパメゾール、又はＲＸ７８１０９４（Ｅｌｌｉｏｔｔら「ヒトにおける末梢神経の接合部前及び接合部後のα２−アドレナリン受容体：選択的α２受容体拮抗薬ＲＸ７８１０９４を用いた研究。」Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｓｕｐｐｌ．１９８３  １（２）：１０９−１１参照）のようなα２−アドレナリン受容体の報告される拮抗薬などが挙げられる。
【０２９５】
他の非限定的な実施形態には、シラゾリンなどのα１−アドレナリン受容体の報告される修飾薬、モダフィニル、エルゴタミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン（ミドドリンはプロドラッグの一種であり、脱グリシン化によって主要代謝物であるデスグリミドドリンに変換される）、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、又はプソイドエフェドリンが含まれる。
【０２９６】
さらなる非限定的な実施形態には、βアドレナリン受容体の報告される修飾薬（アルブタミン、ベフノロール、シマテロール、ヒゲナミン、イソクスプリン、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ラクトパミン、トレトキノール、又はＴＱ−１０１６（ＴｈｅｒａＱｕｅｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＬＬＣ製）など）、又は報告されるβ１アドレナリン受容体修飾薬（プレナルテロール、Ｒｏ  ３６３、又はキサモテロールなど）又はβ１アドレナリン受容体作動薬（ドブタミンなど）が含まれる。
【０２９７】
あるいは、報告される修飾薬は、β２−アドレナリン受容体修飾薬（レボサルブタモール（ＣＡＳ  ＲＮ３４３９１−０４−３）、メタプロテレノール、ＭＮ−２２１又はＫＵＲ−１２４６（（−）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）モノスルフェート又はビス（２−［［（２Ｓ）−２−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］エチル］アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）スルフェート又はＣＡＳ  ＲＮ１９４７８５−３１−４）、ニリドリン、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメテロールキシナホエート、テルブタリン、ツロブテロール、ジンテロール又はブロモアセチルアルプレノロールメタンなど）、又は報告されるβ２アドレナリン受容体作動薬（アルブテロール、アルブテロールスルフェート、サルブタモール（ＣＡＳ  ＲＮ３５７６３−２６−９）、クレンブテロール、ブロキサテロール、ドペキサミン、フォルモテロール、フォルモテロールフマレート、イソエタリン、レバルブテロールタートレートヒドロフルオロアルカン、又はマブテロールなど）でありうる。
【０２９８】
追加の非限定的な実施形態には、β３−アドレナリン受容体の報告される修飾薬（ＡＪ−９６７７又はＴＡＫ６７７（［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イロキシ］酢酸）など）、報告されるβ３アドレナリン受容体作動薬（ＳＲ５８６１１Ａ（Ｓｉｍｉａｎｄら，ＥｕｒＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２１９：１９３−２０１（１９９２）に記載）、ＢＲＬ  ２６８３０Ａ、ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＣＬ  ３１６２４３  又はＩＣＩ  Ｄ７１１４など）が含まれる。
【０２９９】
さらなる代替的な実施形態には、報告されている非選択的α及びβアドレナリン受容体作動薬（エピネフリン又はエフェドリンなど）、報告されている非選択的α及びβアドレナリン受容体拮抗薬（カルベジロールなど）、β１及びβ２アドレナリン受容体作動薬（イソプレオテレノール）、又はβ１及びβ２アドレナリン受容体拮抗薬（ＣＧＰ  １２１７７、フェノテロール、又はヘキソプレナリンなど）が含まれる。
【０３００】
報告されるアドレナリン作動薬の非限定的例には、アルブテロール、アルブテロールスルフェート、サルブタモール（ＣＡＳ  ＲＮ３５７６３−２６−９）、クレンブテロール、及びアドラフィニル、及びＳＲ５８６１１Ａ（Ｓｉｍｉａｎｄら，ＥｕｒＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２１９：１９３−２０１（１９９２）に記載）、クロニジン（ＣＡＳ  ＲＮ４２０５−９０−７）、ヨヒンビン（ＣＡＳ  ＲＮ１４６−４８−５）又はヨヒンビンヒドロクロリド、アルブタミン、ベフノロール、ＢＲＬ  ２６８３０Ａ、ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ブロモアセチルアルプレノールメンタン、ブロキサテロール、カルベジロール、ＣＧＰ  １２１７７、シマテロール、シラゾリン、ＣＬ  ３１６２４３、クレンブテロール、デノパミン、デクスメデトミジン又はデクスメデトミジンヒドロクロリド、ドブタミン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、フェノテロール、フォルモテロール、フォルモテロールフマレート、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、イソエタリン、イソプロテレノール、イソクスプリン、レバルブテロールタートレートヒドロフルオロアルカン、リダミジン、マブテロール、メトキシフェナミン、モダフィニル、ニリドリン、オルシプレナリン、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リトドリン、Ｒｏ  ３６３、サルメテロール、サルメテロールキシナホエート、テルブタリン、テトラメチルピラジン、チザニジン又はチザニジンヒドロクロリド、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、又はジンテロールを含む。さらなる非限定的例には、アプラクロニジン、ビトルテロールメシレート、ブリモニジン又はブリモニジンタートレート、ジピベフリン（ｉｎ  ｖｉｖｏでエピネフリンに変換される）、エピネフリン、エルゴタミン、グアナベンズ、グアンファシン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトキサミン、メチルドーパ、ミドドリン、（ミドドリンはプロドラッグの一種であり、脱グリシン化によって主要代謝物であるデスグリミドドリンに変換される）、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、αメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリン又はＤ（−）エフェドリン、エフェドリンの光学活性体の任意の１つ又は２つ、３つ、４つの任意の混合物、ＣＨＦ１０３５又はノロミロールヒドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ１３８５３１−５１−８）、ＡＪ−９６７７又はＴＡＫ６７７（［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イロキシ］酢酸）、ＭＮ−２２１又はＫＵＲ−１２４６（（−）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）モノスルフェート又はビス（２−［［（２Ｓ）−２−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］エチル］ア��ノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）スルフェート又はＣＡＳ  ＲＮ１９４７８５−３１−４）、レボサルブタモール（ＣＡＳ  ＲＮ３４３９１−０４−３）、ロフェキシジン（ＣＡＳ  ＲＮ３１０３６−８０−３）又はＴＱ−１０１６（ＴｈｅｒａＱｕｅｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＬＬＣ製）が含まれる。
【０３０１】
さらなる実施形態では、イダゾキサン又はフルパロキサンなどの報告されるアドレナリン拮抗薬が、本明細書に記載される４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤として使用されうる。
【０３０２】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、炭酸脱水酵素の報告される修飾薬でありうる。上記薬剤の非限定的な例には、アセタゾールアミド、ベンゼンスルホンアミド、ベンゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド又はドルゾラミドＨＣｌ、エトキシゾラミド、フルルビプロフェン、マフェニド、メタゾラミド、セゾラミド、ゾニサミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ダンシラミド、ジアゾキシド、エチナメート、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メルクリ安息香酸、メチルクロチアジド、トリクロロメタジド、アムロジピン、シアナミド、又はベンゼンスルホンアミドを含む。上記薬剤のさらなる非限定的な例には、（４ｓ−トランス）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４ｈ−チエノ（２，３−Ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、（４ｓ−トランス）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４ｈ−チエノ（２，３−Ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、（Ｒ）−Ｎ−（３−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−４−スルファモイル−ベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ−（３−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−４−スルファモイル−ベンズアミド、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［Ｃ］イソチアゾール−５−スルホン酸アミド、２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、３−メルクリ−４−アミノベンゼンスルホンアミド、３−ニトロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド、４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド、４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド、４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド、４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド、４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド、４−（ヒドロキシ水銀）安息香酸、４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−メチルイミダゾール、４−スルホンアミド−［１−（４−アミノブタン）］ベンズアミド、４−スルホンアミド−［４−（チオメチルアミノブタン）］ベンズアミド、５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド、６−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７ｈ−シクロへプタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン−３−Ｏ−スルファメート、（４−スルファモイル−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−（２−チオフェン−３−イル−エチル）エステル、（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトイルエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２−チエニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］２，５−チオフェンデスルホンアミド、２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ−［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルフィンアミド−１，１−ジオキシド、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、３，，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ−［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、［２ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド，２−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−モルフォリニル）−，１，１−ジオキシド］、［２ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド，２−（３−メトキシフェニル）−３−（４−モルフォリニル）−，１，１−ジオキシド］、アミノジ（エチロキシ）エチルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンジル）−４−スルファモイル−ベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−スルファモイル−ベンズアミド、Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−４−スルファモイル−ベンズアミド、Ｎ−（２−チエニルメチル）−２，５−チオフェンジスルホンアミド、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ブチル］−４−スルファモイル−ベンズアミド、Ｎ−ベンジル−４−スルファモイル−ベンズアミド、又はスルファミン酸２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−４，５−Ｏ−スルホニル−β−フルクトピラノースエステルが含まれる。
【０３０３】
さらなる追加の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の報告される修飾薬（フロプロプリオンなど）、又はＣＯＭＴ阻害剤（トルカポン（ＣＡＳ  ＲＮ１３４３０８−１３−７）、ニテカポン（ＣＡＳ  ＲＮ１１６３１３−９４−１）、又はエンタカポン（ＣＡＳ  ＲＮ１１６３１４−６７−１又は１３０９２９−５７−６）など）でありうる。
【０３０４】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、ヘッジホッグ経路又はシグナル伝達活性の報告される修飾薬（シクロパミン、ジャービン、エゼチミブ、レガデノソン（ＣＡＳ  ＲＮ３１３３４８−２７−５、又はＣＶＴ−３１４６）など）、米国特許第６，６８３，１９２号明細書に記載される化合物又は米国特許第７，０６０，４５０号明細書に記載されているとして特定される化合物、又はＣＵＲ−６１４１４又は米国特許第６，５５２，０１６号明細書に記載される別の化合物でありうる。
【０３０５】
他の実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、ミコフェノール酸又はミコフェノール酸モフェチル（ＣＡＳ  ＲＮ１２８７９４−９４−５）など、ＩＭＰＤＨの報告される修飾薬でありうる。
【０３０６】
さらなる実施形態では、ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤は、シグマ１及びシグマ２を含むシグマ受容体の報告される修飾薬でありうる。上記修飾薬の非限定的な例には、（＋）−ペンタゾシン、ＳＫＦ  １０，０４７  （Ｎ−アリルノルメタゾシン）、又は１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）などのシグマ１及び／又はシグマ２受容体の作動薬を含む。さらなる非限定的な例には、ＳＰＤ−４７３（Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、当分野で知られているシグマ受容体修飾活性を有する分子（例えば、Ｂｏｗｅｎら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８（２０００）参照）、グアニジン誘導体（例えば、米国特許第５，４８９，７０９号明細書、同第６，１４７，０６３号明細書、同第５，２９８，６５７号明細書、同第６，０８７，３４６号明細書、同第５，５７４，０７０号明細書、同第５，５０２，２５５号明細書、同第４，７０９，０９４号明細書、同第５，４７８，８６３号明細書、同第５，３８５，９４６号明細書、同第５，３１２，８４０号明細書又は同第５，０９３，５２５号明細書、国際公開第９０１４０６７号パンフレットに記載されるものなど）、１種以上のシグマ受容体で活性を有する抗精神病薬（ハロペリドール、リムカゾール、ペルフェナジン、フルフェナジン、（−）−ブタクラモール、アセトフェナジン、トリフルオペラジン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、クロルプロマジン及びトリフルプロマジン、ＢＭＹ  １４８０２、ＢＭＹ  １３９８０、レモキシプリド、チオスピロン、シヌペロン（ＨＲ  ３７５）、又はＷＹ４７３８４など）が含まれる。
【０３０７】
さらなる非限定的な例には、イグメシン、ＢＤ１００８及び米国特許出願公開第２００３／０１７１３４７号明細書に開示の関連化合物、Ｕ５０４８８のシス異性体及びｄｅ  Ｃｏｓｔａら，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，３２（８）：１９９６−２００２（１９８９）に記載される関連化合物、Ｕ１０１９５８、ＳＫＦ１０，０４７、アポモルフィン、ＯＰＣ−１４５２３及びＯｓｈｉｒｏら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．；４３（２）：１７７−８９（２０００）に記載される関連化合物、ＰＣＰなどのアリールシクロヘキサミン、デキストラロルファンなどの（＋）−モルフィナン、（＋）−３−ＰＰＰ及びＯＨＢＱなどのフェニルピペリジン、プロゲステロン及びデスオキシコルチコステロンなどの神経ステロイド、ブトリオフェノン、ＢＤ６１４、又はＰＲＸ−０００２３を含む。さらなる追加の非限定的な例には、米国特許第６，９０８，９１４号明細書、同第６，８７２，７１６号明細書、同第５，１６９，８５５号明細書、同第５，５６１，１３５号明細書、同第５，３９５，８４１号明細書、同第４，９２９，７３４号明細書、同第５，０６１，７２８号明細書、同第５，７３１，３０７号明細書、同第５，０８６，０５４号明細書、同第５，１５８，９４７号明細書、同第５，１１６，９９５号明細書、同第５，１４９，８１７号明細書、同第５，１０９，００２号明細書、同第５，１６２，３４１号明細書、同第４，９５６，３６８号明細書、同第４，８３１，０３１号明細書、又は同第４，９５７，９１６号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１３２４２９号明細書、同第２００５／０１０７４３２号明細書、同第２００５／００３８０１１号明細書、同第２００３／０１０５０７９号明細書、同第２００３／０１７１３５５号明細書、同第２００３／０２１２０９４号明細書又は同第２００４／００１９０６０号明細書、欧州特許第５０３４１１号明細書、同第３６２００１号明細書又は同第４６１９８６号明細書、国際公開第９２／１４４６４号パンフレット、同第９３／０９０９４号パンフレット、同第９２／２２５５４号パンフレット、同第９５／１５９４８号パンフレット、同第９２／１８１２７号パンフレット、同第９１／０６２９７号パンフレット、同第０１／０２３８０号パンフレット、同第９１／１８８６８号パンフレット、又は同第９３／００３１３号パンフレット、又はＲｕｓｓｅｌｌら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．；３５（１１）：２０２５−３３（１９９２）又はＣｈａｍｂｅｒｓら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．；３５（１１）：２０３３−９（１９９２）に記載される化合物が含まれる。
【０３０８】
さらなる非限定的例には、シグマ１受容体作動薬（ＩＰＡＧ（１−（４−ヨードフェニル）−３−（２−アダマンチル）グアニジン）など）、プレ−０８４、カルベタペンタン、４−ＩＢＰ、Ｌ−６８７，３８４  Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０２：１５３（１９９１）に記載される関連化合物、ＢＤ  ７３７及びＢｏｗｅｎら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，２６２（１）：３２−４０（１９９２）に記載される関連化合物、ＯＰＣ−１４５２３又はＯｓｈｉｒｏら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．；４３（２）：１７７−８９（２０００）に記載される関連化合物、シグマ１受容体選択的作動薬（イグメシンなど）、（＋）−ベンゾモルファン（（＋）−ペンタゾシン及び（＋）−エチルケトシクラゾシンなど）、ＳＡ−４５０３又は米国特許第５，７３６，５４６号明細書又はＭａｔｓｕｎｏら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０６（１−３）：２７１−９（１９９６）に記載される関連化合物、ＳＫ＆Ｆ  １００４７、又はイフェンプロジル、シグマ２受容体作動薬（ハロペリドール、（＋）−５，８−二置換モルファン−７−オン（ＣＢ  ６４Ｄ、ＣＢ  １８４、又はＢｏｗｅｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．２７８：２５７−２６０（１９９５）又はＢｅｒｔｈａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４７７６−４７８５（１９９５）に記載される関連化合物を含む）など）、又はシグマ２受容体選択的作動薬（１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−１−ブチル］−１Ｈ−インドール、Ｌｕ  ２８−１７９、Ｌｕ  ２９−２５３又は米国特許第５，６６５，７２５号明細書又は同第６，８４４，３５２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１７１１３５号明細書、国際公開第９２／２２５５４号パンフレット又は同第９９／２４４３６号パンフレット、Ｍｏｌｔｚｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２６；３８（１１）：２００９−１７（１９９５）又はＰｅｒｒｅｇａａｒｄら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２６；３８（１１）：１９９８−２００８（１９９５）に開示の関連化合物が含まれる。
【０３０９】
別の非限定的例には、ＢＤ−１０４７（Ｎ（−）［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ジメチルアミン−ｏ）エチルアミン）、ＢＤ−１０６３（１（−）［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチルピペラジン、リムカゾール、ハロペリドール、ＢＤ−１０４７、ＢＤ−１０６３、ＢＭＹ  １４８０２、ＤｕＰ  ７３４、ＮＥ−１００、ＡＣ９１５、又はＲ−（＋）−３−ＰＰＰなどのシグマ１受容体拮抗薬を含む。特定の非限定的例には、フルオキセチン、フボキサミン、シタロプラム、セルタリン、クロルギリン、イミプラミン、イグメシン、オピプラモール、シラメシン、ＳＬ  ８２．０７１５、イムカゾール、ＤｕＰ  ７３４、ＢＭＹ  １４８０２、ＳＡ  ４５０３、ＯＰＣ  １４５２３、パナマシン、又はＰＲＸ−０００２３が含まれる。
【０３１０】
ＭＫＣ−２３１などの４−アシルアミノピリジン誘導体と組み合わせる薬剤の他の非限定的例には、アカンプロセート（ＣＡＳ  ＲＮ７７３３７−７６−９）、成長因子（非限定的例としてはＬＩＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ｂＦＧＦ又はＶＥＧＦなど）、オクトレオチド（ＣＡＳ  ＲＮ８３１５０−７６−９）、ＮＭＤＡ修飾薬（非限定的例としては、ＤＴＧ、（＋）−ペンタゾシン、ＤＨＥＡ、Ｌｕ  ２８−１７９（１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ブチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ピペリジン］）、ＢＤ  １００８（ＣＡＳ  ＲＮ１３８３５６−０８−８）、ＡＣＥＡ１０２１（リコスチネル又はＣＡＳ  ＲＮ１５３５０４−８１−５）、ＧＶ１５０５２６Ａ（ガベスチネル又はＣＡＳ  ＲＮ１５３４３６−２２−７）、セルトラリン、クロルギリン、又はメマンチンなど）、又はメトフォルミンが含まれる。
【０３１１】
当然、さらなる組み合わせ療法は、４−アシルアミノピリジン誘導体と、１種以上の他の神経新生促進薬や非化学的な療法との組み合わせでもありうる。非限定的な例には、本明細書に記載された多くの疾患の治療に対する心理療法が含まれ、これには例えば、精神疾患や、減量プログラムに関連して使用されるような行動変容療法がある。
【０３１２】
本発明を一般的に説明してきたが、例証として提供されている以下の例への言及を通して同じことがさらに容易に理解され、これは特に指定されていない限り、本開示発明を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０３１３】
［例１−ヒト神経幹細胞の神経分化におけるＭＫＣ−２３１とＡＭＰＡ作動薬の組み合わせ効果］
米国特許出願公開第２００７／００１５１３８号明細書に記載されるように、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、ＡＭＰＡ作動薬ＡＭＰＡの存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、ＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３１４】
結果を図１に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１とＡＭＰＡの組み合わせの濃度反応曲線が、ＭＫＣ−２３１単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１と固定濃度０．３１６μＭのＡＭＰＡとの組み合わせが、ＭＫＣ−２３１単独よりもより優れた神経分化促進をもたらしたことを示す。
【０３１５】
［例２−ヒト神経幹細胞の分化におけるエストロゲン受容体修飾薬とＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、エストロゲン受容体作動薬エストラジオール又は選択的エストロゲン受容体修飾薬タモキシフェンの存在下又は非存在下で、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３１６】
結果を図２（エストラジオール）及び図３（タモキシフェン）に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。エストラジオール又はタモキシフェンとＭＫＣ−２３１の組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、エストロゲン修飾薬とＭＫＣ−２３１の組み合わせの存在下においては、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３１７】
［例３−ヒト神経幹細胞の神経分化におけるアザケンパウロンとＭＫＣ−２３１の組み合わせ効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、アザケンパウロン及び／又はＭＫＣ−２３１（試験化合物）の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３１８】
結果を図４に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。アザケンパウロンとＭＫＣ−２３１の組み合わせの濃度反応曲線が、アザケンパウロン又はＭＫＣ−２３１単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、アザケンパウロンとＭＫＣ−２３１の組み合わせは、各薬剤単独よりもより優れた神経分化促進をもたらしたことを示す。
【０３１９】
［例４−ヒト神経幹細胞の分化におけるオピオイド拮抗薬ナルトレキソンとＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、ナルトレキソンの存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１（試験化合物）の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３２０】
結果を図５に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１とナルトレキソンの組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１とナルトレキソンの組み合わせの存在下において、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３２１】
［例５−ヒト神経幹細胞の分化における葉酸メチルとＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、メチル葉酸の存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子を含まない基本培地と共に使用された。
【０３２２】
結果を図６に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１と葉酸メチルの組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１と葉酸メチルの組み合わせの存在下では、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３２３】
［例６−ヒト神経幹細胞の分化における炭酸脱水酵素阻害剤アセタゾラミドとＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、アセタゾラミドの存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３２４】
結果を図７に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１とアセタゾラミドの組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１とアセタゾラミドの組み合わせの存在下では、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３２５】
［例７−ヒト神経幹細胞の分化におけるＨＭＧＣＲ阻害剤アトルバスタチンとＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、アトルバスタチンの存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３２６】
結果を図８に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１とアトルバスタチンの組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１とアトルバスタチンの組み合わせの存在下では、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３２７】
［例８−ヒト神経幹細胞の分化におけるモダフィニルとＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、単層培養で培養し、平板培地に播き、モダフィニルの存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３２８】
結果を図９に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１とモダフィニルの組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１とモダフィニルの組み合わせの存在下では、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３２９】
［例９−ヒト神経幹細胞の分化におけるＰＰＡＲγ作動薬ロシグリタゾンとＭＫＣ−２３１の組み合わせの効果］
ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し単層培養で培養し、平板培地に播き、ロシグリタゾンの存在下又は非存在下、種々の濃度のＭＫＣ−２３１の存在下においてインキュベートし、上記のように神経分化の検出のためにＴＵＪ−１抗体で染色した。神経分化に対してはマイトジェン不含の試験培地と陽性対照が、陰性対照としての成長因子不含の基本培地と共に使用された。
【０３３０】
結果を図１０に示すが、これは培地に由来するバックグラウンド値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。ＭＫＣ−２３１とロシグリタゾンの組み合わせの濃度反応曲線が、各薬剤単独の濃度反応曲線と共に示されている。データは神経分化能の、陽性対照に対する割合（パーセント）として示されている。データは、ＭＫＣ−２３１とロシグリタゾンの組み合わせの存在下では、各薬剤単独の存在下と比較して、神経分化促進作用が相乗的に増強されたことを示唆している。
【０３３１】
［例１０−相乗効果の測定］
相乗効果の存在の有無は、組み合わせ指数（ＣＩ）を用いて判断した。一対の化合物を組み合わせた場合に、相加作用、相乗作用（相加作用より大きい）、又は拮抗的作用が得られるかどうかを、ＥＣ50に基づいたＣＩを用いて判断した。ＣＩは薬物相互作用の性質の定量的尺度で、２種の化合物各々を単独で分析した場合のＥＣ50を、２種双方を組み合わせて分析した場合の各化合物のＥＣ50と比較する。組み合わせ指数（ＣＩ）は以下の式で表される。
【数１】
2010502722.tif 000007
（式中、Ｃ１及びＣ２は、それぞれ、組み合わせで分析された場合に神経分化が５０％活性となる第１及び第２の化合物の濃度である。また、ＩＣ１及びＩＣ２は、単独で分析した場合に５０％活性となる各化合物の濃度である。１未満のＣＩは、相乗効果の存在を示し、ＣＩが１に等しい場合は相加効果、ＣＩが１より大きい場合は２つの化合物の作用が拮抗することを示す）。
【０３３２】
本明細書に記載されるＭＫＣ−２３１と追加の薬剤との組み合わせの非限定的な例は、相乗的活性をもたらすことが観察された。代表的なデータを以下の表に示す。
【０３３３】
【表１】
2010502722.tif 000008
【０３３４】
これらの組み合わせの各々のＣＩは１未満なので、２つの化合物は神経分化において相乗効果を有する。
【０３３５】
上記は、２つの化合物の比較点としてのＥＣ50の選択に基づく。比較は使用された点により制限されないが、むしろ同じ比較を他の点で行なうことができ、例えば、ＥＣ20、ＥＣ30、ＥＣ40、ＥＣ60、ＥＣ70、ＥＣ80、又はこれらの任意の点より上、下、又は間の任意の他のＥＣ値がある。
【０３３６】
特許、特許出願、及び公表文献を含む本明細書で引用したすべての参考文献は、前に明確に組み入れたかどうかに関わらず、それらすべてを参照することにより本明細書に組み入れる。
【０３３７】
本開示を完全に提供したので、当業者には当然のことながら、本開示の精神と範囲から逸脱することなく、また過度の実験を伴わずに、同じことを広範囲の同等パラメーター、濃度、及び条件で実施できる。
【０３３８】
本開示は、その特定の実施形態との関連で記載されているが、当然ながらさらなる変更が可能である。本出願は、本開示の任意の変化、用途、又は適応を対象とする事を意図しており、一般に、開示の理念に従い、本開示が関連する技術における既知の方法又は慣行として、及び以上に記載された重要な特徴に適応されうる上記本開示からの逸脱を含む。
【図１】
2010502722.tif 000009
【図２】
2010502722.tif 000010
【図３】
2010502722.tif 000011
【図４】
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【図５】
2010502722.tif 000013
【図６】
2010502722.tif 000014
【図７】
2010502722.tif 000015
【図８】
2010502722.tif 000016
【図９】
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【図１０】
2010502722.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月14日(2009.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アリルアミノピリジン化合物を、
抗うつ剤、エストロゲン受容体修飾薬、葉酸誘導体、オピオイド阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ＨＭＧＣＲ阻害剤、アドレナリン作動薬、ＡＭＰＡ修飾薬、ＰＰＡＲガンマ活性剤、抗精神病薬、ＨＤＡＣ阻害剤、ムスカリン修飾薬及び５ＨＴ修飾薬から成る群から選択される活性薬剤との組み合わせにおいて含む組成物。
【請求項２】
前記４−アリルアミノピリジン化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（ＭＫＣ−２３１）、又はその多形体若しくは異性体であり；
前記抗うつ剤が、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）又は選択的セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン再摂取阻害剤であり；
前記エストロゲン受容体修飾薬が、エストラジオール又はタモキシフェンであり；
前記葉酸誘導体が、葉酸メチルであり；
前記オピオイド阻害剤が、ナルトレキソンであり；
前記炭酸脱水酵素阻害剤が、アセタゾラミドであり；
前記ＨＭＧＣＲ阻害剤が、アトルバスタチンであり；
前記アドレナリン作動薬が、モダフィニルであり；
前記ＡＭＰＡ修飾薬が、ＡＭＰＡ作動薬であり；
前記ＰＰＡＲガンマ活性剤が、ロシグリタゾンである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記４−アシルアミノピリジン化合物及び活性薬剤が組み合わせて用いられた場合に、当該４−アシルアミノピリジン化合物及び活性薬剤のどちらか又は両方の有効用量が、当該４−アシルアミノピリジン化合物及び活性薬剤が単独で用いられた場合の有効用量よりも少ない、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記４−アリルアミノピリジン化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（ＭＫＣ−２３１）であり、そして
さらなる前記活性薬剤が、ＡＭＰＡ作動薬、エストラジオール、タモキシフェン、アザケンパウロン、ナルトレキソン、葉酸メチル、アセタゾラミド、アトルバスタチン、モダフィニル又はロシグリタゾンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記４−アシルアミノピリジン化合物がＭＫＣ−２３１であり、そして前記抗うつ剤が選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）若しくは選択的セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミン再摂取阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記４−アシルアミノピリジン化合物及び活性薬剤が、医薬品として容認可能な担体と所望により組み合わせて、単一の製剤内にある、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】
前記４−アシルアミノピリジン化合物及び活性薬剤が同一の単位剤形に含まれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
被験者の神経系疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１又は２に記載の組成物の使用であって、
前記神経系疾患が、細胞変性、精神疾患、細胞外傷及び／若しくは損傷、又は神経学的関連疾患に関連する使用。
前記方法。
【請求項９】
細胞変性に関連する前記神経系疾患が、神経変性疾患、神経幹細胞疾患、神経前駆細胞疾患、網膜の変性疾患、虚血性疾患、又はそれらの組み合わせであり、
精神状態に関連する前記神経系疾患が、精神神経疾患、情動疾患、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安、過度の高揚感、双極性うつ病、双極性疾患（躁うつ病）、季節性心的状態（又は情動）疾患、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安症、恐怖症、ストレス及び関連症候群、認知機能疾患、攻撃性、薬物及びアルコールの乱用、脅迫的行動症候群、境界性人格疾患、非老年性認知症、疼痛後うつ病、分娩後うつ病、脳性麻痺、又はそれらの組み合わせであり、
細胞外傷及び／又は損傷に関連する前記神経系疾患が、神経外傷及び損傷、手術に関連する外傷及び／又は損傷、網膜損傷及び外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳外科手術、外傷に関連した脳損傷、脊髄損傷に関連する外傷、ガン治療に関連する脳損傷、ガン治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳損傷、炎症に関連する脳損傷、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳損傷、環境有害物質に関連する脊髄損傷、又はそれらの組み合わせであり、そして
前記神経学的関連疾患が、学習疾患、自閉症、注意力欠如疾患、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、又はそれらの組み合わせである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記精神疾患が、うつ病、不安、双極性うつ病、又は双極性疾患を含む、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
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