(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物。Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害し、従って、脳内でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療に用途が見出される。2010502704.tif 000064
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化５２】
2010502704.tif 000059
（式中、
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ＸおよびＹの一方はＣＦ２を表し、並びに他方はＣＨ−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚを表し；
ＺはＣＯ２Ｈもしくはテトラゾール環を表し；
各々のＲ１は、Ｈもしくは６個の炭素原子までの非芳香族炭化水素基を独立に表し；または２つのＲ１基がＣ３−６脂環式基を完成させ；
Ｒ２は、Ｈもしくは、ハロゲン、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルケニルから独立に選択される３つまでの置換基を担持していてもよいフェニルを表し；
各々のＲ３は、ハロゲン、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシもしくはＣ２−６アルケニルを独立に表し；並びに
Ｒ４およびＲ５は、Ｈもしくは、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から選択される３つまでの置換基を担持していてもよい１２個の炭素原子までの炭化水素を独立に表す。）
または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
ＺがＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨまたは、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロプロピルもしくは４−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されるフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨもしくは４−トリフルオロメチルフェニルを表す請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ３）ｎが２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピルもしくは４−ｔｅｒｔ−ブチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が直鎖もしくは分岐Ｃ１−１２アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ３−６脂環式Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ２−４アルキニル基およびＣ３−６脂環式Ｃ２−４アルキニル基から独立に選択され、並びに、ハロゲン、Ｃ１−４ペルフルオロアルキルもしくはＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩの化合物、
【化５３】
2010502704.tif 000060
（式中、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義された通りである。）
または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ピペリジン環上の置換基の相対立体化学配置が式ＩＩＡ
【化５４】
2010502704.tif 000061
に示される通りである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物、
【化５５】
2010502704.tif 000062
（式中、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義された通りである。）
または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ピペリジン環上の置換基の相対立体化学配置が式ＩＩＩＡ
【化５６】
2010502704.tif 000063
に示される通りである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト身体の治療処置において用いるための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
脳内でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患を治療もしくは予防用薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
脳内でのＡβの沈着に関連する疾患を治療もしくは予防する方法であって、治療もしくは予防を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１において定義された式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト身体の治療処置において用いるための化合物に関する。特に脳内のβ−アミロイドペプチドの沈着に関連する疾患、例えばアルツハイマー病の治療に有用な、またはこのような疾患に関連する認知症の発症を予防もしくは遅延させる、二フッ化カルボキシ官能性１，２−二置換ピペリジンおよび関連化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な形態である。この診断はｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ刊（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載されている。これは、記憶および一般認知機能の進行性の喪失によって臨床的に特徴付けられ、病人の皮質および結合脳領域における細胞外タンパク質プラークの沈着によって病理学的に特徴付けられる、神経変性障害である。これらのプラークは、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集体を主として含む。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼを含む別の細胞内タンパク分解現象によって形成される。γ−セクレターゼが介在するタンパク分解の部位のばらつきは様々な鎖長のＡβ、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）を生じる。Ｎ−末端切断、例えばＡβ（４−４２）は、おそらくはβ−セクレターゼが介在するタンパク分解の部位のばらつきの結果として、脳内にも見出される。便宜上、本明細書で用いられる「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」のような表現はこのようなＮ−末端切断変種を含むものである。細胞外媒体中への分泌の後、Ａβは、ＡＤにおける鍵神経毒性作用物質であると広く信じられ（Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２を参照）、ＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着および高密度老人斑を最終的に生じる、初期可溶性凝集体を形成する。
【０００３】
脳内のＡβの沈着に関連する他の認知症性（ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ）状態には、脳アミロイド血管障害、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｄｕｔｃｈ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）およびダウン症候群が含まれる。
【０００４】
プラーク形成方法における様々な介入がＡＤの治療的処置として提示されている（例えばＨａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６を参照）。提示されているこのような治療方法の１つは、Ａβの産生を、例えばβ−もしくはγ−セクレターゼの阻害により、遮断もしくは減少させるものである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害がＡβの産生を遮断し得ることも報告されている（Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９を参照）。他の提示された処置方法には、Ａβの凝集を遮断する化合物の投与およびＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
【０００５】
しかしながら、近年の報告（Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０）は、Ａβが、ＡＤにおけるこの役割とは無関係に、重要な生理学的効果を発揮し得ることを示唆しており、これはこの産生の遮断が望ましくない副作用につながり得ることを暗示する。さらに、γ−セクレターゼは、ＡＰＰを別にして、幾つかの異なる基質に作用することが知られており（例えばｎｏｔｃｈ）、従って、これらの阻害も不要な副作用につながり得る。従って、Ａβの産生を完全には抑制せず、γ−セクレターゼの作用を阻害しない、ＡＤの治療方法に関心が寄せられている。
【０００６】
このような提示された治療の１つは、γ−セクレターゼの作用を調節してＡβ（１−４２）の産生を選択的に減少させることを含む。これは、自己凝集性およびプラーク形成の傾向が低いものと信じられ、従って、脳からより容易に除去され、および／または神経毒性が低い、Ａβのより短鎖のアイソフォームの優先的な分泌を生じる。この効果を示す化合物には、一部の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似体が含まれる（国際公開第０１／７８７２１号および米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書並びにＷｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０を参照）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物もＡβ（１−４２）を減少させる効果を有することが報告されている（国際公開第０２／１００８３６号）。酸化窒素を放出することが可能なＮＳＡＩＤ誘導体が、改善された抗神経炎症効果を示し、および／または動物モデルにおいて脳内Ａβ沈着を減少させることが報告されている（国際公開第０２／０９２０７２号；Ｊａｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書は、受容性カルシウム流入活性（ｃａｐａｃｉｔａｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｅｎｔｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を増強する作用物質がＡβ（１−４２）を減少させ得ることを教示する。
【０００７】
Ａβ（１−４２）産生を選択的に減少させることが可能な化合物のさらなる種類は国際公開第２００５／０５４１９３号、国際公開第２００５／０１３９８５号、国際公開第２００６／００８５５８号、国際公開第２００５／１０８３６２号および国際公開第２００６／０４３０６４号に開示される。前記国際公開第２００６／０４３０６４号は、とりわけ、様々なＮ−置換ピペリジニル酢酸誘導体を開示するが、本発明の化合物は開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／１００８３６号
【特許文献２】国際公開第０２／０９２０７２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号
【特許文献４】国際公開第２００５／０５４１９３号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１３９８５号
【特許文献６】国際公開第２００６／００８５５８号
【特許文献７】国際公開第２００５／１０８３６２号
【特許文献８】国際公開第２００６／０４３０６４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ刊
【非特許文献２】Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２
【非特許文献３】Ｈａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６
【非特許文献４】Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９
【非特許文献５】Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０
【非特許文献６】Ｗｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０
【非特許文献９】Ｊａｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の化合物は、望ましくない副作用の傾向を低下させながら、Ａβ（１−４２）産生を選択的に減少させる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によると、式Ｉの化合物、
【００１２】
【化１】
2010502704.tif 000002
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物が提供され；式中、
ｎは０、１、２もしくは３であり；
ＸおよびＹの一方はＣＦ２を表し、並びに他方はＣＨ−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚを表し；
ＺはＣＯ２Ｈもしくはテトラゾール環を表し；
各々のＲ１は、Ｈもしくは６個の炭素原子までの非芳香族炭化水素基を独立に表し；または２つのＲ１基がＣ３−６脂環式基を完成させ；
Ｒ２は、Ｈもしくは、ハロゲン、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシおよびＣ２−６アルケニルから独立に選択される３つまでの置換基を担持していてもよいフェニルを表し；
各々のＲ３は、ハロゲン、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシもしくはＣ２−６アルケニルを独立に表し；並びに
Ｒ４およびＲ５は、Ｈもしくは、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から選択される３つまでの置換基を担持していてもよい１２個の炭素原子までの炭化水素を独立に表す。
【００１３】
式Ｉにおいて変数が２回以上現れる場合、前記変数があらゆる特定の出現において有する素性はあらゆる他の出現において有する素性とは無関係である。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「炭化水素基」という表現は炭素および水素原子のみからなる基を指す。他に指示されない限り、このような基は直鎖、分岐もしくは環状構造を単独で、もしくは指示された炭素原子の最大数と一致するあらゆる組み合わせで含むことができ、他に指示されない限り、芳香族を含む、飽和もしくは不飽和でもよい。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−ｘアルキル」（ここで、ｘは１を上回る整数である。）という表現は、構成炭素原子の数が１ないしｘの範囲にある直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。派生表現、例えば「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」は同様の方法で解釈されるべきである。
【００１６】
「ペルフルオロＣ１−４アルキル」という表現は、全ての水素原子がフッ素原子によって置換される、４炭素原子までの直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。
【００１７】
「Ｃ３−６脂環式」という表現は、３ないし６個の環炭素原子を含む環状非芳香族炭化水素基を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１８】
「ハロゲン」という用語には、本明細書で用いられる場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、他に指示されない限り、このうちのフッ素および塩素が好ましい。
【００１９】
医薬において用いるため、式Ｉの化合物は医薬的に許容される塩の形態であってもよい。しかしながら、他の塩は式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば本発明による化合物の溶液を医薬的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸の溶液と混合することによって形成することができる。あるいは、カルボン酸基を適切な塩基で中和することによって医薬的に許容される塩を形成することもできる。このようにして形成される医薬的に許容される塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適切な有機塩基で形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）および４級アンモニウム塩が含まれる。
【００２０】
式Ｉによって包含される、光学および幾何の両方の、全ての立体異性体形態が、単独で、もしくはあらゆる割合の混合物として、本発明の範囲内に入ることは理解されるべきである。従って、部分、
【００２１】
【化２】
2010502704.tif 000003
は、ピペリジン環に対してシス−もしくはトランス−配置であり得る。さらに、所与のシス−もしくはトランス−配置にある所与の化合物は２つの鏡像異性形態を有し、この両方が、単一のホモキラル化合物としてもしくはあらゆる割合のラセミ混合物としてであろうと、本発明の範囲内にある。いかなる疑惑をも回避するため、（Ａ）、
【００２２】
【化３】
2010502704.tif 000004
のような構造式は、本明細書で用いられる場合、アスタリスクでマークされた炭素原子の相対配置を限定するものであり、別に明白に述べられない限り、これらの絶対配置を決定付けるものではないと解釈される。
【００２３】
式Ｉにおいて、ＸおよびＹの一方はＣＦ２を表し、他方はＣＨ−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚを表す。従って、本発明の一実施形態において、ＸはＣＦ２であり、ＹはＣＨ−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚであり、従って、これらの化合物は４，４−ジフルオロピペリジン誘導体である。代わりの実施形態においては、ＹはＣＦ２であり、ＸはＣＨ−Ｃ（Ｒ１）２−Ｚであり、従って、これらの化合物は３，３−ジフルオロピペリジン誘導体である。
【００２４】
ＺはＣＯ２Ｈもしくはテトラゾール環を表し、特にＺはＣＯ２Ｈもしくは１，２，３，４−テトラゾール−５−イルを表すが、好ましくはＣＯ２Ｈを表す。
【００２５】
各々のＲ１は、Ｈもしくは６炭素原子までの非芳香族炭化水素基を独立に表し；または２つのＲ１基がＣ３−６脂環式基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニルもしくはシクロペンチル）を完成する。一実施形態において、一方のＲ１基はＨであり、他方はＨもしくはＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはブチルである。他の実施形態においては、両方のＲ１基がメチルを表す、もしくは一緒になって脂環式基を完成する。さらなる実施形態においては、両方のＲ１基がＨを表す。
【００２６】
Ｒ２はＨもしくは、前に詳述されるように置換されていてもよいフェニルを表す。典型的に、Ｒ２はＨまたは一もしくは二置換フェニルを表す。置換基の例には、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロプロピル（４−ｉｓｏｐｒｏｐｒｏｐｙｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。特定の実施形態において、Ｒ２はＨもしくは４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
【００２７】
式Ｉにおいて、ｎは、好ましくは１もしくは２、最も好ましくは１である。各々のＲ３は、ハロゲン（特にＦ）、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０から３個のフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシ、もしくはＣ２−６アルケニルを独立に表す。１つのＲ３が存在する場合、これは、非常に適切には（しかしながら必ずではないが）、４位に結合する。（Ｒ３）ｎの典型的な素性には、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。一実施形態において、（Ｒ３）ｎは４−ＣＦ３もしくは４−ｎ−プロピル、特に４−ＣＦ３を表す。
【００２８】
Ｒ４およびＲ５は、Ｈもしくは、ハロゲン、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から選択される３つまでの置換基を担持していてもよい、１２炭素原子までの炭化水素基を独立に表す。好ましくはＲ４およびＲ５は両方ともがＨを表すことはなく、特定の実施形態においては、Ｒ４もＲ５もＨは表さない。さらなる実施形態においては、Ｒ４および／またはＲ５がＨを表す場合、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２９】
Ｒ４および／またはＲ５によって表される炭化水素基は直鎖、分岐もしくは環状であり得、または最大で１２個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状部分のあらゆる組み合わせを含むことができる。前記炭化水素基は完全に飽和であってもよく、または１以上の二重もしくは三重結合を含有していてもよく、または芳香族環を含む、これらのあらゆる組み合わせである。しかしながら、特定の実施形態においては、芳香族環を含むＲ４およびＲ５は１以下である。Ｒ４および／またはＲ５によって表される炭化水素基の典型的な例には、直鎖もしくは分岐Ｃ１−１２アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、Ｃ３−６脂環式基、Ｃ３−６脂環式Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、フェニルＣ２−４アルキニル基並びにＣ３−６脂環式Ｃ２−４アルキニル基が含まれる。
【００３０】
前記炭化水素基は非置換、もしくは３つまでの前に定義された置換基を担持していてもよい。しかしながら、２つ以上の置換基が存在するとき、前記置換基は、典型的に、フェニル環に結合する。特定の実施形態において、Ｒ４もしくはＲ５によって表される炭化水素基が担持する置換基は１つ以下である。（存在する場合）好ましい置換基には、ハロゲン（例えばＣｌもしくはＦ）、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル（例えばＣＦ３もしくはＣ２Ｆ５）およびＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３（例えばトリメチルシリル）が含まれる。
【００３１】
Ｒ４および／またはＲ５によって表される基の例には、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテン−１−イニル、４−メチル−１−ペンチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、２−（トリメチルシリル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−フェニルエチル、３−メトキシプロプ−１−イニル、シクロヘキシルエチニル、シクロプロピルエチニル、１−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、イソプロポキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルおよび２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルが含まれる。
【００３２】
Ｒ４および／またはＲ５によって表される基の好ましい例には、Ｈ、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、３−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテン−１−イニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、２−（トリメチルシリル）エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルエチニルおよび２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルが含まれる。
【００３３】
本発明による化合物の第１サブセットは、式ＩＩの化合物、
【００３４】
【化４】
2010502704.tif 000005
並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；
式中、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ定義および好ましい素性を有する。
【００３５】
このサブセットの好ましい実施形態において、ピペリジン環上の置換基の相対立体化学配置は式ＩＩＡに示される通りである。
【００３６】
【化５】
2010502704.tif 000006
【００３７】
式ＩＩによる化合物の具体的な例には、ＺがＣＯ２Ｈであり、各々のＲ１がＨであり、（Ｒ３）ｎが４−ＣＦ３であり、並びにＲ２、Ｒ４およびＲ５が下記表に示される通りであるものが含まれる。
【００３８】
【表１】
2010502704.tif 000007
【００３９】
本発明による化合物の第２のサブセットは式ＩＩＩの化合物、
【００４０】
【化６】
2010502704.tif 000008
並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；
式中、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ定義および好ましい素性を有する。
【００４１】
このサブセットの特定の実施形態において、ピリジン環上の置換基の相対立体化学配置は式ＩＩＩＡに示される通りである。
【００４２】
【化７】
2010502704.tif 000009
【００４３】
式ＩＩによる化合物の具体的な例には、ＺがＣＯ２Ｈであり、各々のＲ１がＨであり、（Ｒ３）ｎが４−ＣＦ３であり、並びにＲ２、Ｒ４およびＲ５が下記表に示される通りであるものが含まれる。
【００４４】
【表２】
2010502704.tif 000010
【００４５】
ＺがＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物は、典型的に、対応するエステル（１）、
【００４６】
【化８】
2010502704.tif 000011
の加水分解によって得られ、式中、Ｘ’およびＹ’の一方はＣＦ２を表し、他方はＣ（Ｒ１）２−ＣＯ２Ｒを表し、ここでＲはＣ１−６アルキル、例えばメチルもしくはエチルを表し、並びにｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ意味を有する。加水分解は、典型的に、ＬｉＯＨと共に水性ＴＨＦ中で、またはＮａＯＨもしくはＫＯＨと共にメタノール中で還流することによって行う。
【００４７】
Ｚが１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す対応化合物は、エステル（１）を対応するニトリルに変換した後、還流するトルエン中、酸化トリブチルスズの存在下において、アジドトリメチルシランで処理することによって得ることができる。ニトリルへの変換は、トリメチルアルミニウムをトルエン中の塩化アンモニウムの懸濁液に添加した後、エステル（１）を添加し、この混合物を還流して固体酒石酸ナトリウムカリウムで処理することによって行うことができる。
【００４８】
Ｘ’がＣＦ２を表すエステル（１）は化合物（２）をＲ４Ｒ５ＣＨ−Ｌと反応させることによって得ることができ、
【００４９】
【化９】
2010502704.tif 000012
式中、Ｌは脱離基、例えばハライド（特にブロマイドもしくはヨーダイド）、トシレート、メシレートもしくはトリフレートであり、並びにＲ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ意味を有する。通常のアルキル化条件、例えばＤＭＦ溶液中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下での加熱を用いることができる。
【００５０】
あるいは、化合物（２）を、アルデヒドもしくはケトン官能性を含有する基Ｒ４Ｒ５ＣＨ−の前駆体と共に、還元アルキル化に処することもできる。このような場合、化合物（２）を、Ｒ４−ＣＯ−Ｒ５と共に、トルエン中、酸触媒の存在下で水を共沸的に除去しながら還流し、生じる付加物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを用いて還元することができる。この経路の好ましい変種においては、Ｒ４がＨ以外であり、Ｒ５がアルキン−１−イル基であるとき、化合物（２）を、臭化金（ＩＩＩ）の存在下、例えば水中で７０℃のマイクロ波加熱により、Ｒ４−ＣＨＯおよびＲ５−Ｈと反応させる。
【００５１】
別の変法においては、化合物（２）、Ｒ４−ＣＨＯおよびベンゾトリアゾールを、トルエン中で、水を共沸的に除去しながら還流し、生じる付加物をＲ５−Ｚｎ−ハル（式中、ハルはハライド（好ましくはクロライド）を表す。）と反応させる。この反応は、適切には、無水非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中、低温、例えば１０℃未満で行う。
【００５２】
化合物（２）は、ピペリドン（３）をフッ素化した後、Ｃｂｚ保護基を除去することによって得ることができ、
【００５３】
【化１０】
2010502704.tif 000013
式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表し、並びにｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義された通りである。フッ素化は、ジクロロメタン中、０℃ないし周囲温度で、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウトリフルオライド（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（商標））を用いて行うことができ、Ｃｂｚ基はメタノール中、Ｐｄ（ＯＨ）２での水素化によって除去することができる。
【００５４】
化合物（３）は、不飽和誘導体（４）から、水素化ホウ素還元（Ｒ２がＨであるとき）もしくは適切なアリール銅塩での処理（Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであるとき）によって得ることができ、
【００５５】
【化１１】
2010502704.tif 000014
式中、Ｃｂｚ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義された通りである。この水素化ホウ素還元はＴＨＦ中、−７８℃でＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）を用いて行うことができ、アリール銅塩との反応はＴＨＦ中、０℃で行うことができ、アリール銅塩はＲ２ＭｇＢｒおよびＣｕｌからその場で生成させる。
【００５６】
化合物（４）は、Ｌ−Ｃ（Ｒ１）２−ＣＯ２Ｒにおいて化合物（５）のアルキル化によって得ることができ；
【００５７】
【化１２】
2010502704.tif 000015
式中、Ｃｂｚ、Ｌ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味を有する。好ましくはＬはＢｒもしくはＩを表す。このアルキル化はＴＨＦ中、−７８ないし０℃で、強塩基、例えばリチウムビス（ジメチルシリル）アミドの存在下において行うことができる。この工程は、典型的に、メチルブロモアセテートをアルキル化剤として用いて行う（即ち、両方のＲ１基がＨを表す。）。Ｒ１基の一方もしくは両方がＨではない化合物（４）は、両方のＲ１基がＨである対応化合物の別のモノ−もしくはジアルキル化によって得ることができる。
【００５８】
化合物（５）は、Ｃｏｍｍｉｎｓ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９９９），３６，１４９１−１５００（国際公開第２００６／０４３０６４号も参照）に記載される手順により、４−メトキシピリジンをベンジルクロロホルメートおよび（Ｒ３）ｎＣ６Ｈ（５−ｎ）ＭｇＢｒと反応させることによって得ることができる。
【００５９】
Ｙ’がＣＦ２を表し、両方のＲ１基がＨである式（１）のエステルは化合物（６）の水素化によって得ることができ、
【００６０】
【化１３】
2010502704.tif 000016
式中、Ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ意味を有する。この水素化は、ボラン−ＴＨＦ錯体を用いて、ＴＨＦ中、−７８℃ないし周囲温度で行うことができる。
【００６１】
Ｒ１基の一方もしくは両方がＨ以外である式（１）のエステルは、両方のＲ１基がＨであるエステル（１）のアルキル化によって得ることができる。
【００６２】
化合物（６）は、化合物（７）を１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標））と反応させることによって得ることができ、
【００６３】
【化１４】
2010502704.tif 000017
式中、Ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ意味を有する。この反応は、典型的にＤＭＦ中で行った後、水中で反応を停止させる。
【００６４】
化合物（７）は、化合物（２）の化合物（１）への変換について上述される手順のいずれかを用いて、ピペリジン（８）をＮ−アルキル化することによって得ることができ、
【００６５】
【化１５】
2010502704.tif 000018
式中、Ｒ、ｎ、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味を有する。
【００６６】
Ｒ２がＨであるピペリジン（８）の合成は国際公開第２００６／０４３０６４号に記載され、この内容は本明細書に参照により組み入れられている。Ｒ２がＨ以外である対応化合物は同様に得ることができる。
【００６７】
式Ｉによる所与の化合物もしくはこれらの前駆体は、有機合成の技術分野における熟練者に公知の結合形成もしくは開裂の標準技術により、式Ｉによる異なる化合物もしくはこれらの前駆体に変換することができる。例えば少なくとも１つのＲ１がＨ以外である式（１）のエステルは、各々のＲ１がＨである対応化合物の標準法によるアルキル化によって調製することができる。同様に、Ｒ４および／またはＲ５が不飽和を含むエステル（１）を（例えばラネーＮｉで）水素化し、部分的に、もしくは完全に飽和の類似体を得ることができる。
【００６８】
これらがこれら自体商業的に入手可能でない場合、上述の合成スキームの出発物質は商業的に入手可能な物質の簡単な化学修飾によって入手することができる。
【００６９】
本発明による一部の化合物は、１以上のキラル中心の存在のため、もしくは分子の全体的な非対称性のため、光学異性体として存在し得る。このような化合物はラセミ形態で調製されることができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成もしくは分解のいずれかによって調製することができる。これらの新規化合物は、例えば標準技術、例えば調製用ＨＰＬＣにより、または光学的に活性の酸、例えばジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸での塩形成とこれに続く分画結晶化および遊離塩基の再生により、これらの成分鏡像異性体に分解することができる。これらの新規化合物は、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成とこれに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によって分解することもできる。その代わりに、式Ｉの化合物の調製におけるラセミ中間体を前述の技術によって分解し、所望の鏡像異性体を次の工程において用いることもできる。例えばラセミピペリジン誘導体（２）はキラルクロマトグラフィーによって分解することができ、ラセミピペリジン誘導体（８）はＬ−マンデル酸との塩形成によって分解することができる。
【００７０】
上記合成シーケンスのいずれかの最中で、関心分子のいずれかの感受性もしくは反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいことがある。これは従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版．，１９９９に記載されるものによって達成することができる。保護基は、引き続く都合のよい段階で、この技術分野から公知の方法を用いて除去することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、アミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を変更し、Ａβの１−４２アイソフォームの形成を選択的に減少させる有用な特性を有しており、従って、Ａβ（１−４２）が介在する疾患、特に脳内でのβ−アミロイドの沈着を含む疾患の治療の開発に用途が見出される。
【００７２】
本発明のさらなる態様によると、上で定義された式Ｉによる化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、脳内でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造への使用が提供される。
【００７３】
脳内でのＡβの沈着に関連する疾患は、典型的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に関連する認知症を治療、予防もしくはこの発症を遅延させるための薬剤の製造における、上で定義された式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００７５】
本発明は、脳内でのＡβの沈着に関連する疾患を治療もしくは予防する方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量の上で定義された式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法をも提供する。
【００７６】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に関連する認知症を治療、予防もしくはこの発症を遅延させる方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量の上で定義された式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
式Ｉの化合物はγ−セクレターゼの作用を調節し、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生を、より短鎖のアイソフォーム、例えばＡβ（１−４０）の産生を著しく低下させることなしに選択的に減少させる。これは、自己凝集する傾向および不溶性沈着を形成する傾向がより少なく、脳からより容易に除去され、並びに／またはより神経毒性が少ないＡβの分泌を生じる。従って、本発明のさらなる態様は、脳内のＡβの蓄積を遅延、停止もしくは防止するための方法であって、これらを必要とする被検体に治療上有効な量の上で定義された式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
式Ｉの化合物はγ−セクレターゼの活性を、この活性を抑制するのとは対照的に、調節するため、上述の治療上の利益は、副作用、例えばγ−セクレターゼによって制御される他の信号伝達経路（例えばＮｏｔｃｈ）の破壊から生じ得るものの危険性を減少させながら得られるものと信じられる。
【００７９】
本発明の一実施形態においては、ＡＤ、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群、好ましくはＡＤの患者に式Ｉの化合物を投与する。
【００８０】
本発明の代替の実施形態においては、式Ｉの化合物を軽度の認知障害もしくは年齢関連の認知低下の患者に投与する。このような治療の有益な結果は、ＡＤの発症の予防もしくは遅延である。年齢関連の認知低下および軽度の認知障害（ＭＣＩ）は、記憶の欠損が存在するものの認知症の他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照）。本明細書で用いられる場合、「年齢関連の認知低下」は、以下の少なくとも１つにおける少なくとも６ヶ月の持続の低下を含意する。記憶および学習；注意および集中；思考；言語；並びに視空間機能および標準化神経生理学的試験、例えばＭＭＳＥでの基準を下回る２つ以上の標準偏差のスコア。特に記憶における進行性の低下が存在し得る。より重篤な条件のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度は患者の年齢にとって正常であると考えられる範囲の外にあるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび軽度のＡＤの鑑別診断はＰｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｉｌ．，５６（１９９９），３０３−８によって記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８によってもたらされる。高齢被験者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏ等（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、発症時にＭＣＩを示す者は５年以内に痴呆症を発症する危険性が３倍増加していることを発見した。
【００８１】
Ｇｒｕｎｄｍａｎ等（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるより低い基線海馬容積（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｖｏｌｕｍｅ）がこれに続くＡＤの診断指標であることを報告する。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎ等（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、総タウの高ＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高ＣＳＦレベルおよびＡβ４２の低ＣＳＦレベルが全てＭＣＩからＡＤに進行する危険性の増大に関連することを報告する。
【００８２】
この実施形態の範囲内では、式Ｉの化合物が、記憶機能の障害を患うが認知症の症状は示さない患者に有利に投与される。このような記憶機能の障害は、典型的に、全身性もしくは脳性疾患、例えば脳卒中もしくは下垂体機能不全によって生じる代謝障害に起因するものではない。このような患者は、特に５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であり得る。このような患者は、彼らの年齢にとって正常な成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルを有し得る。しかしながら、このような患者は、アルツハイマー病を発症する１以上のさらなる危険因子を有していることがある。このような因子には、この疾患の家族歴；この疾患の遺伝的素因；高血清コレステロール；および成人発症糖尿病が含まれる。
【００８３】
本発明の特定の実施形態においては、式Ｉの化合物を、以下から選択される１以上のＡＤ発症の危険因子をさらに有する、年齢関連の認知低下もしくはＭＣＩの患者に投与する。この疾患の家族歴；この疾患の遺伝的素因；高血清コレステロール；成人発症糖尿病；高基線海馬容積；総タウの高ＣＳＦレベル；ホスホ−タウの高ＣＳＦレベル；およびＡβ（１−４２）の低ＣＳＦレベル。
【００８４】
（特に早期発症ＡＤに対する）遺伝的素因は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む、幾つかの遺伝子の１以上における点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームに対してホモ接合性である被験者はＡＤ発症の危険性がより高い。
【００８５】
患者の認知低下もしくは障害の程度は、有利には、これらにおける変化、例えば認知低下の緩徐化もしくは停止を検出することができるように、本発明による治療の過程の前、最中および／または後に規則的な間隔で評価される。様々な神経心理学的試験、例えば年齢および教育について調整された基準を備えるミニ・メンタルステート試験（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）がこの目的のために当分野において公知である。ＭＭＳＥは成人における認知状態の簡単な定量的尺度である。これは認知低下もしくは障害のスクリーニング、所定の時点での認知低下もしくは障害の重篤性の見積もり、個人における時間に伴う認知変化の経過の追跡および治療に対する個人の応答の文書化に用いることができる。他の適切な試験は、アルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ）、特にこれらの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４を参照）。
【００８６】
式Ｉの化合物は、典型的に、１以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物の形態で用いられる。従って、さらなる態様において、本発明は、上で定義された式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくは吹き込みによる投与用の単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、秤量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、液滴、アンプル、経皮パッチ、オート・インジェクター装置もしくは座剤である。主活性成分は、典型的に、医薬坦体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、またはゴム、分散剤、懸濁剤もしくは表面活性剤、例えばモノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコール、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含有する均一予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と呼ぶとき、その意味するところは、活性成分が組成物全体を通して均一に分散し、この組成物を等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分できることである。次に、この予備配合組成物を、本発明の活性成分０．１ないし約５００ｍｇを含有する、上述のタイプの単位投薬形態に細分する。典型的な単位投薬形態は、活性成分１ないし１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇを含有する。この組成物の錠剤もしくはピルを被覆し、もしくは他の方法で混ぜ合わせ、長期化された作用の利点をもたらす投薬形態を得ることができる。例えば錠剤もしくはピルは内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態にある。これら２つの成分は、胃内での崩壊に耐えるように機能し、内部成分を無傷のまま十二指腸に通過させ、もしくは放出を遅延させる、腸溶層によって分離することができる。様々な物質をこのような腸溶層もしくは被覆に用いることができ、このような物質には幾つかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００８７】
経口での、もしくは注射による投与のために本発明において有用な組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、液体もしくはゲル充填カプセル、適切に風味付けられたシロップ、水性もしくは油性懸濁液および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくはラッカセイ油を含む風味付けられたエマルジョンに加えて、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適切な分散剤もしくは懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）もしくはゼラチンが含まれる。
【００８８】
アルツハイマー病の治療もしくは予防には、適切な投薬量レベルは活性化合物を毎日約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは毎日約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは毎日約０．０５ないし５０ｍｇ／体重ｋｇである。これらの化合物は毎日１ないし４回の投薬計画で投与することができる。しかしながら、幾つかの場合においては、これらの限度の外側の投薬量を用いることができる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、ＡＤもしくはこれらの症状の治療もしくは予防において有用であることが公知の、１以上のさらなる化合物と組み合わせて投与してもよい。従って、このようなさらなる化合物には、認知増強薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばメマンチン）もしくはＰＤＥ４阻害剤（例えばＡｒｉｆｌｏ（商標）並びに国際公開第０３／０１８５７９号、国際公開第０１／４６１５１号、国際公開第０２／０７４７２６号および国際公開第０２／０９８８７８号に開示される化合物の種類）が含まれる。このようなさらなる化合物には、コレステロール低下薬、例えばスタチン、例えばシンバスタチンも含まれる。同様に、このようなさらなる化合物には、脳内でのＡβの産生もしくは処理を変更させることが公知である化合物（「アミロイド調節剤」）、例えばＡβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤を含む。）、Ａβの凝集を阻害する化合物およびＡβに選択的に結合する抗体が含まれる。このようなさらなる化合物には、国際公開第２００４／１１０４４３号に開示されるような成長ホルモン分泌促進物質も含まれる。
【００９０】
本発明のこの実施形態において、アミロイド調節剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えばγ−セクレターゼの阻害剤（例えば国際公開第０１／９００８４号、国際公開第０２／３０９１２号、国際公開第０１／７０６７７号、国際公開第０３／０１３５０６号、国際公開第０２／３６５５５号、国際公開第０３／０９３２５２号、国際公開第０３／０９３２６４号、国際公開第０３／０９３２５１号、国際公開第０３／０９３２５３号、国際公開第２００４／０３９８００号、国際公開第２００４／０３９３７０号、国際公開第２００５／０３０７３１号、国際公開第２００５／０１４５５３号、国際公開第２００４／０８９９１１号、国際公開第０２／０８１４３５号、国際公開第０２／０８１４３３号、国際公開第０３／０１８５４３号、国際公開第２００４／０３１１３７号、国際公開第２００４／０３１１３９号、国際公開第２００４／０３１１３８号、国際公開第２００４／１０１５３８号、国際公開第２００４／１０１５３９号および国際公開第０２／４７６７１号に開示されるもの）またはβ−セクレターゼ阻害剤（例えば国際公開第０３／０３７３２５号、国際公開第０３／０３０８８６号、国際公開第０３／００６０１３号、国際公開第０３／００６０２１号、国際公開第０３／００６４２３号、国際公開第０３／００６４５３号、国際公開第０２／００２１２２号、国際公開第０１／７０６７２号、国際公開第０２／０２５０５号、国際公開第０２／０２５０６号、国際公開第０２／０２５１２号、国際公開第０２／０２５２０号、国際公開第０２／０９８８４９号および国際公開第０２／１００８２０号に開示されるもの）またはＡβの形成もしくは放出を阻害する他のあらゆる化合物（国際公開第９８／２８２６８号、国際公開第０２／４７６７１号、国際公開第９９／６７２２１号、国際公開第０１／３４６３９号、国際公開第０１／３４５７１号、国際公開第００／０７９９５号、国際公開第００／３８６１８号、国際公開第０１／９２２３５号、国際公開第０１／７７０８６号、国際公開第０１／７４７８４号、国際公開第０１／７４７９６号、国際公開第０１／７４７８３号、国際公開第０１／６０８２６号、国際公開第０１／１９７９７号、国際公開第０１／２７１０８号、国際公開第０１／２７０９１号、国際公開第００／５０３９１号、国際公開第０２／０５７２５２号、米国特許出願公開第２００２／００２５９５５号明細書および米国特許出願公開第２００２／００２２６２１号明細書に開示されるものを含み、Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されるようなＧＳＫ−３阻害剤、特にＧＳＫ−３α阻害剤、例えばリチウムをも含む。）であり得る。
【００９１】
この実施形態の範囲内で、アミロイド調節剤は、有利には、γ−セクレターゼ阻害剤であり、この好ましい例には式ＸＩの化合物、
【００９２】
【化１６】
2010502704.tif 000019
（式中、ｍ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ａｒ１およびＡｒ２は国際公開第０３／０１８５４３号において定義された通りである。）
もしくはこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００９３】
このような化合物は国際公開第０３／０１８５４３号に記載される通りに調製することができる。好ましい例には、式ＸＩａによって定義されたもの、
【００９４】
【化１７】
2010502704.tif 000020
およびこれらの医薬的に許容される塩が含まれ、式中、ｍは０もしくは１であり、ＸはＣｌもしくはＣＦ３であり、ＹはＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２もしくはＮＨＣ１−６アルキルである。特定の例には、ｍが１であり、ＹがＯＨであるもの（もしくはこれらのナトリウム塩）およびｍが０であり、ＹがＮＨ２もしくはＮＨＣ１−６アルキルであるものが含まれる。
【００９５】
本発明のこの実施形態において用いるのに好ましい他のγ−セクレターゼ阻害剤の種類は式ＸＩＩによって定義されたもの、
【００９６】
【化１８】
2010502704.tif 000021
（式中、ＸおよびＲは国際公開第０３／０９３２５２号において定義された通りである。）
もしくはこれらの医薬的に許容される塩である。
【００９７】
Ｘは、非常に適切には、５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルピラゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イルもしくは１−置換−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。好ましくはＲは置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリール、例えばフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジルであり、ここで「ハロ」はフルオロもしくはクロロを指す。Ｒ−Ｘ−の特に好ましい素性には、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イルおよび１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルが含まれる。このような化合物は国際公開第０３／０９３２５２号に開示される方法によって調製することができる。
【００９８】
あるいは、アミロイド調節剤は、Ａβの凝集を阻害する、もしくは他の方法で神経毒性を弱める化合物であってもよい。適切な例には、キレート剤、例えばクリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）および国際公開第９９／１６７４１号に開示される化合物、特にＤＰ−１０９として公知のもの（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ，２４（２００１），９６７−７５）が含まれる。本発明における使用に適するＡβ凝集の他の阻害剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として公知の化合物を含む、国際公開第９６／２８４７１号、国際公開第９８／０８８６８号および国際公開第００／０５２０４８号に開示される化合物；国際公開第００／０６４４２０号、国際公開第０３／０１７９９４号、国際公開第９９／５９５７１号に開示される化合物（特にトラミプロセートもしくはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）としても公知の、３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；国際公開第００／１４９２８１号に開示される化合物並びにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；国際公開第９６／３９８３４号、国際公開第０１／８３４２５号、国際公開第０１／５５０９３号、国際公開第００／７６９８８号、国際公開第００／７６９８７号、国際公開第００／７６９６９号、国際公開第００／７６４８９号、国際公開第９７／２６９１９号、国際公開第９７／１６１９４号および国際公開第９７／１６１９１号に開示される化合物が含まれる。さらなる例には、米国特許第４，８４７，０８２号明細書に開示されるようなフィチン酸誘導体および米国特許出願公開第２００４／０２０４３８７号明細書に教示されるようなイノシトール誘導体が含まれる。
【００９９】
その代わりに、アミロイド調節剤はＡβに選択的に結合する抗体であってもよい。前記抗体はポリクローナルもしくはモノクローナルでよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒトもしくはヒト化である。好ましくは抗体は、国際公開第０３／０１６４６６号、国際公開第０３／０１６４６７号、国際公開第０３／０１５６９１号および国際公開第０１／６２８０１号に記載されるように、可溶性Ａβを生物学的流体から隔離することが可能である。適切な抗体には、ヒト化抗体２６６（国際公開第０１／６２８０１号に記載される。）および、国際公開第０３／０１６４６６号に記載される、これらの修飾版が含まれる。
【０１００】
本明細書で用いられる場合、「との組み合わせで」という表現は、治療上有効な量の式Ｉの化合物およびさらなる化合物の両方が被検体に投与されるが、これが達成される方法は限定されないことを必要とする。従って、２つの種を被検体への同時投与のために単一の投薬形態において組み合わせることができ、または被検体への同時もしくは連続投与のために別の投薬形態で提供することができる。連続投与は時間的に接近もしくは離れていてもよく、例えば一方の種を朝に投与し、他方を夜に投与することができる。別々の種は同じ頻度で投与することも異なる頻度で投与することもでき、例えば一方の種は１日１回、他方は１日２回以上とすることができる。別々の種は同じ経路によって投与することも異なる経路によって投与することもでき、例えば可能であれば、両方の種の経口投与が好ましくはあるものの、一方の種は経口、他方は非経口とすることができる。さらなる化合物が抗体であるとき、これは、典型的に、非経口で、式Ｉの化合物とは別に投与される。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、脳内でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療もしくは予防において用いるための、式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物および式ＸＩ（ａ）の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。前記使用は、このような治療もしくは予防を必要とする患者へのそれぞれの化合物の同時もしくは別々の投与を含み得る。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明は、医薬的に許容される坦体中に式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物および式ＸＩ（ａ）の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくはこの医薬組成物は、経口投与に適する単位投与形態、例えば錠剤もしくはカプセルの形態にある。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１０３】
Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のアッセイを用いて決定した。
【０１０４】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞をナトリウムブチレート（１０ｍＭ）を用いて４時間誘導した後、平板培養した。細胞は９６−ウェルプレート内でフェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中に３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間温置した。
【０１０５】
試験用の化合物をＭｅ２ＳＯで希釈し、１０点用量−応答曲線を得た。典型的に、１０μｌのこれらのＭｅ２ＳＯ中の希釈化合物を１８２μｌの希釈バッファ（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）でさらに希釈し、１０μｌの各希釈を９６−ウェルプレート内の細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を生じる）。適切なビヒクルおよび阻害剤対照を用いてアッセイの窓を決定した。
【０１０６】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩温置した後、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドを検出するため、それぞれ、１０μｌおよび５０μｌの培地を新鮮なＣｏｓｔａｒ丸底９６−ウェルプレートに移した。４０μｌのＯｒｉｇｅｎバッファ（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加した後、２５μｌのそれぞれの抗体予備混合物をウェルに添加した。
【０１０７】
Ａβ（４０）予備混合物：Ｏｒｉｇｅｎバッファ中に希釈した、１μｇ／ｍｌルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌビオチニル化４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）予備混合物：Ｏｒｉｇｅｎバッファ中に希釈した、０．５μｇ／ｍｌルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌビオチニル化４Ｇ８抗体
（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄによって供給されるビオチニル化４Ｇ８抗体；Ｃｈｅｍｉｃｏｎによって供給されるＧ２−１０およびＧ２−１１抗体）
【０１０８】
アッセイプレートをシェーカー上、４℃で一晩温置した後、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒ（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．）を製造者の指示に従って較正した。ストレプトアビジン磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）予備混合物（４００μｇ／ｍｌストレプトアビジンビーズ／Ｏｒｉｇｅｎバッファ中のｍｌ）２５μｌをアッセイプレートに添加し、シェーカー上で１５分間温置した。１５０μｌのＯｒｉｇｅｎバッファを各ウェルに添加し、プレートを製造者の指示に従ってＯｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒで読み取った。
【０１０９】
細胞生存度を、対応する細胞において、Ａβアッセイ用の培地を除去した後、ＭＴＳ（オーウェン試薬）のフォルマザンへの生体還元を利用する比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、製造者の指示に従って測定した。簡潔に述べると、１０×ＭＴＳ／ＰＥＳ  ５μｌを残りの培地５０μｌに添加した後、恒温器に戻した。約４時間後に、光学密度を４９５ｎｍで読み取った。
【０１１０】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害のＬＤ５０およびＩＣ５０値を、適切なソフトウェアを用いる非線形回帰フィット分析（例えばＥｘｃｅｌフィット）によって算出した。全信号および背景は対応するＭｅ２ＳＯおよび阻害剤対照によって定義した。
【０１１１】
以下の例において列挙される化合物は、全て、Ａβ（１−４０）阻害の対応するＩＣ５０値よりも少なくとも２倍小さく、典型的に少なくとも５倍小さく、好ましい場合には少なくとも５０倍小さい、Ａβ（１−４２）阻害のＩＣ５０値をもたらした。
【０１１２】
以下で例示される化合物について得られたＡβ（１−４２）阻害の代表的なＩＣ５０値は以下の範囲内にあった。
【０１１３】
２．０−３．０μＭ−実施例８、１２、１４、２３。
１．５−２．０μＭ−実施例２、７、１１、１５。
１．０−１．５μＭ−実施例１、６、１７、２２、２４。
０．５−１．０μＭ−実施例３、４、５、９、１０、１３、１６、２１。
＜０．５μＭ−実施例１８、１９、２０。
【０１１４】
インビボ効力のアッセイ
ＡＰＰ−ＹＡＣトランスジェニックマウス（２０〜３０ｇ；２〜６月齢）およびＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ；８〜１０週齢）を、食物および水への接近を束縛せずに、１２時間の光／闇サイクルで保持した。マウスおよびラットを一晩絶食させた後、それぞれｉｍｗｉｔｏｒ：Ｔｗｅｅｎ−８０（５０：５０）もしくは１０％Ｔｗｅｅｎ−８０のいずれかに配合された試験化合物を１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。化合物スクリーニング研究については、試験化合物を１回用量（２０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ）で投与し、マウスからは尾の出血により１および４時間に連続的に、並びに最終的にはマウスで７時間に、ラットは心臓穿刺により、血液を採取した。用量応答研究においては、化合物を０．１、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇで与え、マウスからは最終的に７時間で、ラットは心臓穿刺により、血液を採取した。ＣＯ２による安楽死の後、前脳組織を動物から回収し、−８０度で保存した。脳ＡβレベルのＰＤ分析のため、可溶性Ａβを半前脳（ｈｅｍｉ−ｆｏｒｅｂｒａｉｎｓ）から、５０ｍＭ  ＮａＣｌ中の０．２％ＤＥＡ  １０容積におけるホモジナイズとこれに続く超遠心によって抽出した。Ａβ  ４２／４０のレベルを、ビオチニル化４Ｇ８捕獲抗体並びに、それぞれＡβ４２およびＡβ４０用の、ルテニウム標識１２Ｆ４もしくはＧ２１０検出抗体を備えるＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（電気化学発光法）を用いて分析した。ＰＫ分析については、タンパク質沈殿手順を用いて血液および脳サンプルを処理し、残留する濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、適切であれば、薬物露出レベル、脳浸透およびＥＤ５０／ＥＣ５０を決定した。
【０１１５】
本発明の代表的な化合物の（ビヒクル処理対照に対する）Ａβ４２レベルの減少は５０〜９０％の範囲内であり、これに対して同じ化合物のＡβ４０レベルにおける対応する減少は２０％未満であった。
【０１１６】
（実施例１）
｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１１７】
【化１９】
2010502704.tif 000022
【０１１８】
工程１：ベンジル４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１１９】
【化２０】
2010502704.tif 000023
【０１２０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルクロロホルメートを０℃で滴下により添加した。この溶液をこの温度で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。この白色不均一混合物に臭化４−（トリフルオロ−メチル）フェニルマグネシウム（１Ｍ溶液６８．７ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に２時間暖めた。塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、周囲温度に暖めて水／酢酸エチルに分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％  ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、ベンジル４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１１．２ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、５．７６（ｂｓ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝４０．２，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝３７６．１。
【０１２１】
工程２：ベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１２２】
【化２１】
2010502704.tif 000024
【０１２３】
−７８℃の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．５６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウム（ビス−トリメチルシリル）アミド（１Ｍ溶液１０．４３ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られる溶液をこの温度で１時間攪拌した。次に、この反応物をブロモ酢酸メチル（１．８０ｍＬ、１８．９７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで徐々に暖めた。この温度で１時間攪拌した後、直ちに１Ｍ  ＨＣｌ溶液で反応を停止させ、水／酢酸エチルに分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜４０％  ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、２．５５ｇのベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝４４８．２。
【０１２４】
工程３：ベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１２５】
【化２２】
2010502704.tif 000025
【０１２６】
−７８℃の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＬ−セレクトライド（１Ｍ溶液２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２分後に１ｍＬ濃塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。反応物を周囲温度まで暖め、水／酢酸エチルに分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、ベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート７００ｍｇを透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｂｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝４５０．２。
【０１２７】
工程４：ベンジル４，４−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１２８】
【化２３】
2010502704.tif 000026
【０１２９】
０℃の、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のベンジル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．ｌｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウトリフルオライド（０．５５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで暖め、１６時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチル／水に分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、ベンジル４，４−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート０．６ｇを得て、これを次の反応に直接移した。
【０１３０】
工程５；メチル｛４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１３１】
【化２４】
2010502704.tif 000027
【０１３２】
メタノール（８ｍＬ）中のベンジル４，４−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に水酸化パラジウム（炭素上２０％、８９ｍｇ）を添加し、この溶液を水素の雰囲気下に４５分間置いた。反応混合物を窒素で脱気し、セライトを通して濾過し（メタノールで洗浄）、真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜５０％  ＥＡ／ヘキサン  ｗ／１％アンモニア）によって精製し、メチル｛４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート０．３７ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝３３８．２。
【０１３３】
工程６：メチル｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−２−イン−１−イル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１３４】
【化２５】
2010502704.tif 000028
【０１３５】
水中のメチル｛４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および臭化金（ＩＩＩ）（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に３，３−ジメチルブト−１−イン（０．０９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封してマイクロ波で１２時間、７５℃に加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。その後、反応物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この粗製生成物をメタノールと共に摩砕し、乾燥させて、メチル｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−２−イン−１−イル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート６５ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｂｓ，４Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５７６．２。
【０１３６】
工程７：メチル｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１３７】
【化２６】
2010502704.tif 000029
【０１３８】
メタノール（１５ｍＬ）中のメチル｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペント−２−イン−１−イル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、ラネーニッケルスラリーを添加した（触媒約４５ｍｇ）。この溶液を、５０ｐｓｉ水素の下で１６時間、Ｐａｒｒシェーカー上に置いた。この反応物を窒素で脱気し、セライトを通して濾過し、塩化メチレンで触媒を洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、粗製のまま次の反応に移した。
【０１３９】
工程８：｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１４０】
【化２７】
2010502704.tif 000030
【０１４１】
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（約４５ｍｇ、工程７からの粗製物）および１Ｍ水酸化カリウムの溶液を６０℃に２時間加熱した。この反応物を２Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルに分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物を逆相クロマトグラフィー（２０〜１００％  アセトニトリル／水）によって精製し、｛１−｛４，４−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸２０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｂｓ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．１７（ｂｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｂｓ，２Ｈ）、２．９０（ｂｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｂｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５６６．２。
【０１４２】
（実施例２から１７）
実施例２から１９は、実施例１における手順により、工程５からのピペリジン並びに適切なアルデヒドおよびアセチレンを工程６において用いて、実施例２、３、４、７、１０、１３および１７においては工程７を省略して作製した。
【０１４３】
【表３】
2010502704.tif 000031
2010502704.tif 000032
2010502704.tif 000033
【０１４４】
（実施例１８）
｛１−［４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸（単一異性体）
【０１４５】
【化２８】
2010502704.tif 000034
【０１４６】
工程１：メチル｛４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテートの鏡像異性体の分離
【０１４７】
【化２９】
2010502704.tif 000035
【０１４８】
メチル｛４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（実施例１、工程５において調製）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラム（７．５％エタノール／ヘプタン）を用いるキラルクロマトグラフィーによって精製し、２つの純粋鏡像異性体を得た。より高速に溶出する鏡像異性体を最終生成物まで継続した。
【０１４９】
工程２：メチル｛１−［４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペント−２−イン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１５０】
【化３０】
2010502704.tif 000036
【０１５１】
水（１．５ｍＬ）中のメチル｛４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタナール（０．１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および臭化金（ＩＩＩ）（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に３，３−ジメチルブト−１−イン（０．１６ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を密封して、マイクロ波で３時間、７５℃に加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層をシリカカラムに直接乗せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を精製して、メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペント−２−イン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート２１５ｍｇを透明油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５２８．１。
【０１５２】
工程３：メチル｛１−［４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１５３】
【化３１】
2010502704.tif 000037
【０１５４】
メタノール（１５ｍＬ）中のメチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペント−２−イン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、ラネーニッケルスラリーを添加した（約４５ｍｇの触媒）。この溶液を５０ｐｓｉ水素の下で１６時間、Ｐａｒｒシェーカー上に置いた。反応物を窒素で脱気し、セライトを通して濾過し、触媒を塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、粗製のまま次の反応に移した。
【０１５５】
工程４：｛１−［４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１５６】
【化３２】
2010502704.tif 000038
【０１５７】
メタノール（２ｍＬ）中のメチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（約４５ｍｇ、工程３からの粗製物）および１Ｍ水酸化カリウムの溶液を６０℃に１６時間加熱した。この反応物を２Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチルに分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物を逆相クロマトグラフィー（３５〜１００％  アセトニトリル／水）によって精製し、｛１−［４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−４，４−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｂｓ，２Ｈ）、３．７０（ｂｓ，１Ｈ）、３．０８（ｂｓ，１Ｈ）、２．８５（ｂｓ，１Ｈ）、２．６０（ｂｓ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｍ，３Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｂｍ，３Ｈ）、１．１０（ｂｓ，１Ｈ）、１．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．５７（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５１８．２。
【０１５８】
（実施例１９から２２、２２Ａ）
実施例１９から２２および２２Ａは、実施例１８における手順により、工程１からのエナンチオ純粋ピペリジン並びに適切なアルデヒドおよびアセチレンを用い、実施例１９、２１および２２Ａにおいては水素化工程を省略して作製した。
【０１５９】
【表４】
2010502704.tif 000039
【０１６０】
ＮＢ−実施例１８から２２および２２Ａはエナンチオ純粋化合物であり、キラル原子の相対配置は構造式において示されている通りであるが、絶対配置は決定されていない。
【０１６１】
（実施例２３）
｛１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１６２】
【化３３】
2010502704.tif 000040
【０１６３】
工程１：ベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１６４】
【化３４】
2010502704.tif 000041
【０１６５】
実施例１、工程２において概述されるものと同じ手順により、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを用いて調製。
【０１６６】
工程２：ベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，６−ビス［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６７】
【化３５】
2010502704.tif 000042
【０１６８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の臭化４−（トリフルオロメチル）−フェニルマグネシウム（１Ｍ溶液１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間攪拌した。この溶液にベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として０℃で添加した。１時間後、１０％水酸化アンモニウム／濃塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。反応物を水／エーテルに分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２５％  ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、ベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，６−ビス［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６８．９Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｎａ）＝６５８．０。
【０１６９】
工程３：ベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１７０】
【化３６】
2010502704.tif 000043
【０１７１】
０℃の、塩化メチレン（２ｍＬ）中のベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２，６−ビス［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（０．２２ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度に温めて１６時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、水／酢酸エチルに分配した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、これを次の反応に直接移した。
【０１７２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル｛４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１７３】
【化３７】
2010502704.tif 000044
【０１７４】
メタノール（１００ｍＬ）中のベンジル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気して水酸化パラジウム（約２０ｍｇ、炭素上２０％）で処理し、水素雰囲気下に４５分間置いた。反応物を窒素で脱気し、セライトを通して濾過（メタノールで洗浄）して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５２４．１。
【０１７５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１７６】
【化３８】
2010502704.tif 000045
【０１７７】
水中のｔｅｒｔ−ブチル｛４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（２７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１ｍＬ、３７％水溶液）および臭化金（ＩＩＩ）（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に３，３−ジメチルブト−１−イン（０．０１８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封してマイクロ波で３時間、７５℃に加熱した。この反応物を塩化メチレンで希釈し、濾過した。有機物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。この反応物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、半純粋のｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝６１８．２。
【０１７８】
工程６：（１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１７９】
【化３９】
2010502704.tif 000046
【０１８０】
塩化メチレン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を真空中で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、｛１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｍ，８Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５６２．２。
【０１８１】
（実施例２４）
｛１−（４，４−ジメチルペンチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１８２】
【化４０】
2010502704.tif 000047
【０１８３】
工程１；ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペンチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−イル｝アセテート
【０１８４】
【化４１】
2010502704.tif 000048
【０１８５】
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペント−２−イン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、ラネーニッケル（約２５ｍｇ）で処理した。この溶液を５０ｐｓｉ水素の下でＰａｒｒシェーカー上に４８時間置いた。反応物をセライトを通して濾過し（塩化メチレンで洗浄）、真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペンチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−３−イル｝アセテートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝６２２．２。
【０１８６】
工程２：｛１−（４，４−ジメチルペンチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０１８７】
【化４２】
2010502704.tif 000049
【０１８８】
塩化メチレン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−（４，４−ジメチルペンチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝アセテート（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を真空中で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、｛１−（４，４−ジメチルペンチル）−４，４−ジフルオロ−２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−３−イル｝酢酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ，８Ｈ）、４．８７（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０（ｂｓ，１Ｈ）、３．１８（ｂｓ，１Ｈ）、２．５０（ｂｍ，６Ｈ）、１．１８（ｂｓ，２Ｈ）、０．６８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝５６６．２。
【０１８９】
（実施例２５）
｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−３，３−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１９０】
【化４３】
2010502704.tif 000050
【０１９１】
工程１：メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１９２】
【化４４】
2010502704.tif 000051
【０１９３】
国際公開第２００６／０４３０６４号（実施例１１４、工程１）に記載される通りに調製。
【０１９４】
工程２：メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペント−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１９５】
【化４５】
2010502704.tif 000052
【０１９６】
工程１の生成物（５．００ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン（４．０９ｍｌ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＡｕＢｒ３（０．３６２ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（３．１４ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）および水（３０ｍｌ）を油浴において７５℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬを添加した。有機画分を、エチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（５．３９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ、收率６６．１％）を黄色油として得た。ＭＳ算出値４９２（ＭＨ＋）、実験値４９２（ＭＨ＋）。
【０１９７】
工程３：メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１９８】
【化４６】
2010502704.tif 000053
【０１９９】
工程２の生成物（５．３９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液をＮ２で一掃した。パラジウム付着炭素（１０％）（５．８４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加してフラスコから排気し、水素で３回一掃した後、水素バルーンで加圧した。４時間後、この混合物をＰａｒｒシェーカーに移し、５０ｐｓｉに加圧した。７２時間後、フラスコを窒素で一掃して溶液を濾過し、濃縮して油を得た。この残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（２．６５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、收率４８．８％）を無色の油として得た。ＭＳ算出値４９６（ＭＨ＋）、実験値４９６（ＭＨ＋）。
【０２００】
工程４：メチル｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０２０１】
【化４７】
2010502704.tif 000054
【０２０２】
工程３の生成物（２９６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（６７７ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９８７μｌ）に溶解し、１時間攪拌した。この混合物を冷却して水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残滓を、エチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色の油として得た。ＭＳ算出値５４８（ＭＨ＋）、実験値５４８（ＭＨ＋）。
【０２０３】
工程５：メチル｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−３，３−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０２０４】
【化４８】
2010502704.tif 000055
【０２０５】
ボランＴＨＦ錯体（０．７４７ｍｌ、０．７４７ｍｍｏｌ）を、工程４の生成物およびＴＨＦの攪拌冷却された−７８℃混合物に添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、１時間にわたって室温まで暖め、次いでこの温度で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和、３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で抽出した。有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残滓を、エーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物１８１ｍｇ（６０％）を無色の油として得た。ＭＳ算出値５３２（ＭＨ＋）、実験値５３２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
工程６：｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−３，３−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２０７】
【化４９】
2010502704.tif 000056
【０２０８】
工程５の生成物（１０８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ２（９．７３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、水およびＭｅＯＨに溶解し、１８時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（４７．０μＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。この残滓を、アセトニトリル／水  ＋  ０．０５％ＴＦＡで溶出する調製用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製し、標題の化合物５５ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．４９（六重項，Ｊ＝７．１）、０．８３（ｍ，１０）、０．９８（ｍ，１）、１．０６（ｍ，１）、１．５９（ｑｄ，４，７＝１１．８，４．２）、１．９８（ｍ，２）、２．２３（ｍ，２）、２．４５（ｍ，３）、２．７１（ｄｄ，１，Ｊ＝１６．３，３．９）、３．０２（ｄ，１，Ｊ＝１１．４）、４．０１（ｄ，１，Ｊ＝２１．３）、７．５８（ｂｒｓ，２）、７．６７（ｄ，１，Ｊ＝６．８）。ＭＳ算出値５３２（ＭＨ＋）、実験値５３２（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（実施例２６）
（（２Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エチル］ブチル｝ピペリジン−４−イル）酢酸
【０２１０】
【化５０】
2010502704.tif 000057
【０２１１】
工程１においてトリメチルシリルアセチレンを３，３−ジメチルブト−１−インの代わりに用いる、実施例２５に類似の方法で調製。生成物を、アセトニトリル／水  ＋  ０．０５％ＴＦＡで溶出する調製用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−０．１９（ｍ，１）、−０．０５（ｓ，９）、０．３２（六重項，１，Ｊ＝７．５）、１．１４（ｍ，１）、１．６２（ｍ，２）、１．７１（ｍ，１）、２．００（ｍ，２）、２．２６（ｄｔ，２，Ｊ＝１６．４，８．２）、２．４６（ｍ，２）、２．５５（ｍ，１）、２．７１（ｄｄ，１，Ｊ＝１６．４，４．０）、３．０９（ｄ，１，Ｊ＝１１．７）、４．１５（ｄ，１，Ｊ＝２１．３）、７．５９（ｂｒｓ，２）、７．６０（ｄ，１，Ｊ＝７．６）。ＭＳ算出値５３４（ＭＨ＋）、実験値５３４（ＭＨ＋）。
【０２１２】
（実施例２７）
｛（２Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２１３】
【化５１】
2010502704.tif 000058
【０２１４】
メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（国際公開第２００６／０４３０６４号  実施例１１４  工程２）から、実施例２５  工程４、５および６に記載される手順を用いるフッ素化、還元および加水分解によって調製。この粗製物質は純度９６％であることがＬＣＭＳによって見出された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．５１−０．５７（ｍ，１）、０．７８（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、０．７９（ｄ，３，Ｊ＝６．７）、０．８１−０．８８（ｍ，１）、１．３４−１．４２（ｍ，１）、１．４８−１．５５（ｍ，１）、１．８８−１．９３（ｍ，１）、１．９９−２．０７（ｍ，２）、２．２３（ｄｄ，１，７＝１６．６，９．４）、２．５４−２．６０（ｍ，１）、２．７１（ｄｄ，１，Ｊ＝１６．５，３．９）、２．８８（ｔ，１，Ｊ＝１１．８）、３．０２（ｄ，１，Ｊ＝１１．４）、３．７０（ｄ，１，Ｊ＝１１．３）、４．５５（ｄ，１，Ｊ＝２２．１）、７．５３（ｄ，２，Ｊ＝８．２）、７．６８（ｄ，２，Ｊ＝８．２）、７．８２（ｓ，４）、ＭＳ算出値５５２（ＭＨ＋）、実験値５５２（ＭＨ＋）。
【国際調査報告】
2010502704.tif 000065