(57)【要約】本発明の化合物は、哺乳類、特にヒト、の癌（悪性のメラノーマ、充実性腫瘍、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病ｓ、甲状腺乳頭癌、小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、様々な網膜症を含む失明につながる過剰増殖により特徴付けられる眼疾患、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞性白血病、ｂｙｃ−Ａｂｌキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型により引き起こされる疾患、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型によって引き起こされる疾患、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型によって引き起こされる疾患、またはＲａｆキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型によって引き起こされる疾患が挙げられるがこれに限定されない）の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
2010524974.tif 000037
［式中、
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ個々におよび独立に、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、Ｑ１およびＱ２の少なくとも１つがＮであり、Ｑ１およびＱ２を含む環は、場合により１またはそれ以上のＲ２０部分で置換されていてもよく；
各Ｄは、個々に、Ｃ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、生じる環は、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択され；
Ｅは、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｑ１およびＱ２がいずれもＮであるとき、環Ａはシクロペンチル、シクロヘキシル、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３からなる群から選択され；
Ｑ１およびＱ２の一方のみがＮであるとき、環Ａはシクロペンチル、シクロヘキシル、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４からなる群から選択され；
Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル−４−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｇ２は、以下からなる群から選択される縮合二環系ヘテロアリールであり：
インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリジミニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリジミニル、オキサゾロノピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１,１,３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾアゼピニル；
Ｇ３は、以下からなる群から選択される複素環であり：オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル；
Ｇ４は、フェニル、ナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
環Ａは、１個の−（Ｘ１−Ａ１）部分または１個のＡ１部分で置換されており、場合により１個または２個のＲ２部分で置換されていてもよく；
ＡがフェニルでありＥがフェニルであるとき、Ｚ１は−Ｏ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）p−Ｇ３、または−（ＣＨ2）pＲ５であり；
Ａ１はフェニル、Ｇ１、Ｇ３およびＧ４からなる群から選択され；
Ｘ１は、環ＡおよびＡ１に直接連結する結合、−（ＣＨ2）n（Ｏ）r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（ＮＲ３）r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（Ｓ）r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（Ｃ（Ｏ））r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）r（ＣＨ2）n−、および−（ＣＨ2）n（ＳＯ2ＮＲ３）r（ＣＨ2）n−からなる群から選択され、アルキレンはいずれも直鎖でも分岐鎖でもよく；
Ｘ１が直接の結合であるとき、Ｅは１個または２個のＲ１６部分で置換され；
Ｘ１が直接の結合でないとき、Ｅは１個または２個のＲ１６部分で場合により置換され；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）p−からなる群から選択され、Ｘ２の−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）p−の炭素原子は、オキソまたは１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル部分によりさらに置換されていてもよく；
Ａ、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２Ｇ３またはＧ４が１またはそれ以上の置換可能なｓｐ２−混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子は、場合により置換基Ｚ１で置換されていてもよく；
Ａ、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３が１またはそれ以上の置換可能なｓｐ３−混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子は、場合により置換基Ｚ２で置換されていてもよく；
Ａ、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３が１またはそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合、それぞれの窒素原子は、場合により置換基Ｚ４で置換されていてもよく；
Ｚ１は、それぞれ独立におよび個々に、以下からなる群から選択され：Ｃ１−６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、アルキル部分は、部分的または完全にフッ素化されている）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−（ＣＨ2）nＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）2Ｎ（ＣＨ）n−、（Ｒ３）2Ｎ（ＣＨ）n−、（Ｒ４）2Ｎ（ＣＨ2）qＮ（Ｒ４）（ＣＨ2）n−、（Ｒ４）2Ｎ（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）n−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−（Ｒ４）ＮＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）2ＮＳＯ2−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）2ＮＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ2Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ2Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ2）qＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）qＲ５、−ＳＯ2Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）n−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）n−Ｇ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）qＯ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ４）2、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ４、ニトロ、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ2）nＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）2、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）2、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８；
Ｚ１がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合、該部分は１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｚ２は、それぞれ独立におよび個々に以下からなる群から選択され：アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）2Ｎ−、（Ｒ４）2Ｎ−、（Ｒ４）2ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ2）n−、（Ｒ４）2ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ2）n−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）2ＮＳＯ2−、（Ｒ４）2ＮＳＯ2−、−ＳＯ2Ｒ５、−ＳＯ2Ｒ８、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ2）nＲ５；
Ｚ２がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合、該部分は１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｚ３は、それぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ2）q−、（Ｒ３）2ＮＳＯ2−、（Ｒ４）2ＮＳＯ2−、−（ＣＨ2）qＮ（Ｒ３）2、および−（ＣＨ2）qＮ（Ｒ４）2からなる群から選択され；
各Ｚ４はそれぞれ独立におよび個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−７アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ2Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）qＮＲ３（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）qＮＲ３（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）qＮＲ４（ＣＨ2）qＲ５、および−（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）qＲ５からなる群から選択され；
Ｚ４がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合、該部分は１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１７−置換アリール−、Ｒ１７−置換Ｇ１、Ｒ１７−置換Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｒ１９−置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル基は完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシル置換されたＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換された分岐状Ｃ３−Ｃ８アルキル−、シアノ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ置換された分岐状Ｃ３−Ｃ８アルキル−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８分岐状アルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ３はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐状ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐状ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ７）2、−（ＣＨ2）pＲ５、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）2、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立におよび個々に以下からなる群から選択され
【化２】
2010524974.tif 000038
（式中、記号（＃＃）は、Ｒ５部分を含むＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４部分それぞれに対する結合点である）；
各Ｒ６はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、Ｇ１、およびＧ３からなる群から選択され；
各Ｒ７はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐状ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐状ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−および−（ＣＨ2）nＲ１７からなる群から選択され；
各Ｒ８はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化され、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｇ１、Ｇ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｇ４−（ＣＨ2）n−、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、およびＲ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０はそれぞれ独立におよび個々に−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）2、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）2からなる群から選択され；
各Ｒ１６はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、Ｒ３置換されたＣ２−Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１７はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１９はそれぞれ独立におよび個々にＨ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２０はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）2およびニトロからなる群から選択され；
ここで、２つのＲ４部分は、独立におよび個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル−、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、同じ窒素ヘテロ原子に結合し環化してＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成してよく、
ｋは０または１；ｎは０〜６；ｐは１〜４；ｑは２〜６；ｒは０または１；ｔは１〜３；ｖは１または２；ｘは０〜２であり；
但し、Ａ１がＧ３、イミダゾリルまたはピラゾリルであるとき、Ｘ１は直接の結合ではない］
で示される化合物、その化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体。
【請求項２】
【化３】
2010524974.tif 000039
が、
【化４】
2010524974.tif 000040
（記号（＊＊）は、芳香族環に対する結合点を示す）
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化５】
2010524974.tif 000041
［式中、Ａはピラゾールの任意の可能な異性体である］
を有する請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ
【化６】
2010524974.tif 000042
を有する請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ
【化７】
2010524974.tif 000043
を有する請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｅ
【化８】
2010524974.tif 000044
を有する請求項３記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｆ
【化９】
2010524974.tif 000045
［式中、Ａはフェニル、ピリジンおよびピリミジンの任意の可能な異性体からなる群から選択される］
を有する請求項２記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｇ
【化１０】
2010524974.tif 000046
を有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｈ
【化１１】
2010524974.tif 000047
を有する請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｉ
【化１２】
2010524974.tif 000048
を有する請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
ｃ−Ａｂｌキナーゼ、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、Ｆｌｔ−３キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ変異体、ｃ−Ｍｅｔ、ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４、ＦＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｒａｆキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼおよびＰＤＧＦＲβキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質および多型のキナーゼ活性が疾患の原因または進行に少なくとも部分的に介在している、哺乳類の疾患を処置する方法であって、請求項１記載の化合物を該哺乳類に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
前記キナーゼが、ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ２１０、ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ１９０、ｐ２１０のＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉゲイトキーパー変異体を有するｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼ、ｐ１９０のＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉゲイトキーパー変異体を有するｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼおよび前記キナーゼのいずれかの他のｂｃｒ−Ａｂｌ多型からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ２１０が、配列番号３および４を有し、前記ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ１９０が配列番号５を有し、ＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉ変異体を有する前記ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ２１０が配列番号６および７を有し、ＡｂｌキナーゼドメインにＴ３１５Ｉ変異体を有する前記ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質キナーゼｐ１９０が配列番号８を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キナーゼが、ｃＫｉｔタンパク質キナーゼ、ＰＤＧＦＲ−アルファキナーゼおよびそれらのいずれかの融合タンパク質、変異体および多型からなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記キナーゼが、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅタンパク質キナーゼ、およびそれらのいずれかの融合タンパク質、変異体および多型からなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼおよびそれらのいずれかの融合タンパク質、変異体および多型からなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物とともに、製薬的に許容し得る担体、場合によりアジュバント、賦形剤、希釈剤、および安定化剤からなる群から選択される添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
充実性腫瘍、メラノーマ、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、網膜症を含む失明につながる過剰増殖により特徴付けられる眼疾患、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症および好酸球増多症候群、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞性白血病、またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型によって引き起こされる疾患からなる群から選択される状態に罹患している人を処置する方法であって、その人に請求項１記載の化合物を投与するステップを含んでなる方法。
【請求項１９】
前記化合物が、経口、非経口、吸入および皮下からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年４月２０日に出願の米国仮出願第６０／９１３,２１６号の優先権を主張する。この仮出願の内容を、本願明細書において援用する。
本発明は様々な疾患の治療に有用な新規なキナーゼ阻害剤及びモジュレーター化合物に関する。より具体的には、本発明は、そのような化合物、キナーゼ／化合物付加物、疾患を治療する方法、及び化合物の合成方法に関する。好ましくは、本化合物は、Ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＨＥＲファミリー、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、Ｒａｆキナーゼファミリーおよび病気を引き起こすそれらの多型のキナーゼ活性の調節に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼファミリーの幾つかのメンバーは、様々な増殖性疾患および骨髄増殖性疾患の病因に明らかに関与し、これらの疾患に関する重要な治療標的となっている。本発明に関連する増殖性疾患として、癌、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び網膜症が挙げられる。これらの疾患の病状を引き起こすまたはそれに関与していることが示されているキナーゼの重要な例としては、Ｃ−Ａｂｌキナーゼおよび発現性融合タンパク質ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ；ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ；ＶＥＧＦレセプターキナーゼ；Ｆｌｔ−３キナーゼ、ＨＥＲファミリーおよびＲａｆキナーゼファミリーが挙げられるが、これに限定されない。
【０００３】
Ｃ−Ａｂｌキナーゼは、細胞のシグナル伝達に関与する重要な非レセプターチロシンキナーゼである。この遍在的に発現したキナーゼ（成長因子、酸化ストレス、インテグリン刺激およびイオン化照射を含む上流のシグナル伝達因子による活性化により）は、細胞膜、細胞の核およびアクチン細胞骨格を含む他の細胞コンパートメントに存在する(Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9: 179)。Abl キナーゼには２種類の正常型アイソフォームが存在する:Abl-1AおよびAbl-1B。c-Abl キナーゼのＮ末端側の半分は、キナーゼ領域の触媒活性の自己阻害に重要な部分である(Pluk et al, Cell (2002) 108: 247)。この自己阻害のメカニズムの詳細が最近報告された(Nagar et al, Cell (2003) 112: 859)。Abl-1BのＮ末端のミリストリル アミノ酸残基は、キナーゼドメインのCローブのアルファヘリックスから形成された疎水性ポケットを分子内で占有することが示されている。そのような分子内結合は、キナーゼドメイン上でSH2ドメインとSH3ドメインを繋ぐ分子内結合のための新しい結合領域を誘導し、それによってキナーゼドメインの触媒活性が歪められ阻害される。このように、キナーゼ活性の複雑な分子内の負の調節がc-Abl キナーゼのこれらのＮ末端領域によりもたらされる。c-Ablの異常な無調節状態は、フィラデルフィア染色体と呼ばれる染色体の転座により形成される(P.C. Nowell et al, Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290)。この異常な染色体転座は、Abl キナーゼ遺伝子と切断点 (BCR)遺伝子との間の異常な遺伝子融合につながり、bcr-Ablとよばれる異常タンパク質をコードする (G. Q. Daley et al, Science (1990) 247: 824; M. L. Gishizky et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90: 3755; S. Li et al, J. Exp. Med. (1999) 189: 1399)。bcr-Abl融合タンパク質は、調節ミリストリル化部位を含んでおらず (B. Nagar et al, Cell (2003) 112: 859)、結果として慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）を引き起こす癌タンパク質として機能する。CMLは、多能性造血幹細胞の癌である。CML患者の９５％および急性リンパ球性白血病患者の２０％に、p210型のbcr-Ablがみられ、e14a2およびe13a2等の配列に例示される。e1a2 の配列に例示される対応のp190型もまた決定されている。p185型もまた開示されており、急性リンパ球性白血病患者の１０％の原因に関連している。当業者は、「p210型」「p190型」「p185型」がそれぞれ融合タンパク質の密接に関連したグループに言及するものであり、本明細書において用いられる配列番号がそれぞれの型の単なる代表例に過ぎず、その範囲がそれら配列に限定されるという意味ではないということを認識する。
【０００４】
C-KIT (Kit, CD117, 幹細胞因子受容体)は、type-III レセプターとして作用する145 kDaの膜貫通型チロシンキナーゼ タンパク質 である (Pereira et al. J Carcin. (2005), 4: 19)。c-KITプロトオンコジーン（4q11-21染色体に存在）は、幹細胞因子をリガンドとするc-KIT レセプターをコードする(SCF, steel factor, kit ligand, mast cell growth factor, Morstyn G, et al. Oncology (1994) 51(2):205. Yarden Y, et al. Embo J (1987) 6(11):3341)。このレセプターは、チロシンタンパク キナーゼ 活性を有し、リガンドの結合により、KITが自己リン酸化されホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (Pi3K)のような基質との会合をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は、細胞のシグナル伝達において特に重要であり、増殖、分化、アポトーシス、アポトーシス、付着および遊走等の主要な細胞プロセスに関するシグナルを媒介し得る。KITの欠損は、まだら症（piebaldism）、すなわち常染色体優性遺伝子による、メラニン細胞を欠く先天的な斑状の白色皮膚および毛髪によって特徴付けられる色素形成の発達異常、の原因となる。c-KIT遺伝子の機能獲得型変異およびリン酸化されたKITの発現は、おおくの消化管間質腫瘍や肥満細胞症にみられる。さらに、性腺セミノーマ／未分化胚細胞腫のほぼ全てがKIT 膜染色を呈し、いくつかの報告ではある程度 (10-25%)のc-KIT遺伝子変異を有することが明かとなった (Sakuma, Y. et al. Cancer Sci (2004) 95:9, 716)。KIT欠損はまた、生殖細胞腫瘍 (GCT)および精巣性胚細胞腫瘍(TGCT)を含む精巣腫瘍にも関連している。
【０００５】
c-kit発現の役割が、血液および充実性腫瘍において研究されている（例えば、急性白血病(Cortes J. et al. Cancer (2003) 97(11):2760)および消化管間質腫瘍(GIST, Fletcher C.D. et al. Hum Pathol (2002) 33(5):459)）。悪性腫瘍におけるc-kit発現の臨床上の重要性は、チロシンキナーゼ レセプターを選択的に阻害する (Lefevre G. et al. J Biol Chem (2004) 279(30):31769)、Gleevec（登録商標） (イマチニブ メシラート, STI571, Novartis Pharma AG Basel, Switzerland)を用いた試験に基づいている。さらに、臨床的に重要な突破口は、慣用の化学療法に一般的に耐性であると考えられている腫瘍のグループであるGISTにおけるこの化合物の抗腫瘍効果の発見であった(de Silva CM, Reid R: Pathol Oncol Res (2003) 9(1):13-19)。GISTはもっともGleevec耐性になることが多く、c-KIT 突然変異を標的とする分子を標的とする小さい治療薬では捕らえることが難しい。
【０００６】
c-METは、染色体 7pに存在し、その天然のリガンドである幹細胞増殖因子を介して活性化される特別なレセプター チロシンキナーゼ (RTK)である。c-METは、様々な充実性腫瘍において変異した状態でみられる (Ma P.C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22:309)。チロシンキナーゼドメインの突然変異は、遺伝性の乳頭状腎細胞癌に関連しており(Schmidt L et al. Nat. Genet. (1997)16:68; Schmidt L, et al. Oncogene (1999) 18:2343)、semaおよび膜近傍領域における突然変異はしばしば小細胞肺癌にみられる (SCLC; Ma P.C. et al. Cancer Res (2003) 63:6272)。多くの活性化突然変異もまた乳癌においてみられる (Nakopoulou et al. Histopath (2000) 36(4): 313)。c-Met介在の増殖が関与している腫瘍がこれだけ存在しているということは、これが、特異的なc-MET小分子阻害剤による調節に理想的に適合した標的であることを示唆している。
【０００７】
ＴＰＲ−ＭＥＴ腫瘍遺伝子は、ｃ−ＭＥＴＲＴＫの形質転換変異体であり、ヒト骨肉腫細胞系を発癌性化学物質Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロスグアニジンによる処理ではじめて同定された(Park M. et al. Cell (1986) 45:895)。TPR-MET融合腫瘍タンパク質は、細胞質領域のみをコードする第７染色体のc-MET遺伝子の部分の上流に第１染色体のＴＰＲ３遺伝子座が位置する、染色体転座の結果として生じる。研究が報告されている。TPR-METが検出可能であることを示唆する研究が報告されている（例えば、 Yu J. et al. Cancer (2000) 88:1801)。TPRによりコードされるロイシンジッパーモチーフを介するMr 65,000 TPR-MET 腫瘍タンパク質の二量体化は、c-MET キナーゼの恒常的（constitutive）活性化に繋がっている (Zhen Z. et al. Oncogene (1994) 9:1691)。TPR-METは、活性化された野生型c-MET RTKに作用し、Ras 経路(Aklilu F. et al. Am J Physiol (1996) 271:E277)およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ (PI3K)/AKT 経路 (Ponzetto C. et al. Mol Cell Biol (1993) 13:4600) を含む重要な細胞増殖経路を活性化することができる。逆に、c-MET RTKとは対照的に、TPR-METは、リガンドには独立で、c-METにおける膜近傍領域のCBL 結合部位を欠いており、主に細胞質にある。c-Metの免疫組織化学的発現は、異常なβカテニン発現と関連しているようであり、乳癌患者において良好な予後予測因子となっている。
【０００８】
報告された大多数の小分子キナーゼ阻害剤は、３つの方法のうちのいずれか１つに結合することがわかっている。大部分の報告された阻害剤は、活性部位のＡＴＰ結合領域と相互作用し、ＡＴＰと占有を争うことによってその効果を発揮する。他の阻害剤は、「ＤＦＧ−イン  コンホメーション」ポケット（そこでは、阻害剤によるそのような結合様式が、キナーゼに「ＤＦＧ−アウト」コンホメーションをとらせる）として知られるタンパク質の別の疎水性領域と結合することが示されており、さらにその他の阻害剤は、ＡＴＰ領域と「ＤＦＧ−イン  コンホメーション」ポケットの両方と結合し、キナーゼが「ＤＦＧ−アウト」コンホメーションをとることが示されている。Raf キナーゼの阻害剤の具体的な例は、Lowinger et al, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269; Dumas, J. et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600; Dumas, J. et al, WO 2003068223 A1 (2003); Dumas, J., et al, WO 9932455 A1 (1999)、およびWan, P.T.C., et al, Cell (2004) 116: 855に記載されている。
【０００９】
生理的には、キナーゼは、キナーゼタンパク質の特定の活性化ループ配列がスイッチ制御ポケットと呼ばれる同じタンパク質上の特定のポケットに結合するという、共通の活性化／非活性化メカニズムにより制御される。活性化ループの特定のアミノ酸残基が、例えばリン酸化、酸化又はニトロシル化によって修飾されると、このような結合が起こる。スイッチポケットへの活性化ループの結合により、そのタンパク質のコンフォメーションがその活性型に変化する(Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の化合物は、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない、哺乳類の癌、特にヒトの癌、の治療に有効である：悪性の、メラノーマ、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、様々な網膜症を含む失明につながる過剰増殖により特徴付けられる眼疾患、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞性白血病、ｂｙｃ−Ａｂｌキナーゼにより引き起こされる疾患、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型、またはＲａｆキナーゼによって引き起こされる疾患、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
セクション１−好ましい態様の記載
以下の記載は、様々な化合物およびその部分を意味する。
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニルおよびシクロオクタニルからなる群から選択される単環系飽和炭素環を意味する。
【００１２】
アリールとは、少なくとも１つの炭素環上の炭素原子間で分配される脱分極したπ電子（芳香族性）を有することを特徴とするであり、好適なアリール環としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル及びインダニルなどの単環若しくは縮合二環系のことをいう。
【００１３】
ヘテロアリールとは、少なくとも１つの炭素環上、又は複素環上の炭素原子又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含むヘテロ原子間で分配される脱分極したπ電子（芳香族性）を有する、単環若しくは縮合二環系のことを指し、そのようなヘテロアリール環としては、限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾロニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリジミニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリジミニル、オキサゾロノピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾキサピニル又はベンゾキサゼピニルなどが挙げられる。
【００１４】
ヘテロ環とは、炭素、並びに酸素、窒素又は硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環のことを指し、環上の炭素原子又はヘテロ原子間で脱分極したπ電子が分配されている（芳香族性を有する）ことを特徴とし、当該ヘテロ環としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル及びホモトロパニルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００１５】
ポリアリールとは、少なくとも１つの炭素環上の炭素原子間で分配されている脱分極したπ電子（芳香族性）を有する、２つ以上の単環若しくは縮合二環アリール系のことを指し、そこに含まれる環は互いに結合してもよい。
【００１６】
ポリヘテロアリールとは、少なくとも１つの炭素環若しくは複素環上の炭素原子、又は窒素、酸素若しくは硫黄などのヘテロ原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）、２つ以上の単環式若しくは縮合二環式系のことを指し、そこに含まれる環は結合してもよく、ポリヘテロアリール系中の単環若しくは縮合二環のうちの少なくとも１つは、上記で大まかに定義したヘテロアリールであり、また他の環は、上記で広く定義したアリール、ヘテロアリール又はヘテロ環である。
【００１７】
ポリヘテロ環とは、カーボン、及び酸素、窒素若しくは硫黄などのヘテロ原子を含む２つ以上の単環若しくは縮合二環系をいう。また、環上炭素原子又はヘテロ原子で分配される脱分極されたπ電子（芳香族性）がなく、その中に含まれる環は連結されてもよく、ポリヘテロアリール系中の単環若しくは縮合二環のうちの少なくとも１つは、上記で大まかに定義したヘテロアリールであってもよく、また他の環は、上記で広く定義したアリール、ヘテロアリール又はヘテロ環であってもよい。
【００１８】
アルキルは、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルを意味し；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味し；
アルコキシは、−Ｏ−（アルキル）（ここでアルキルは前記と同意義である）を意味し；
アルコキシルアルキルは、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）（ここでアルキルは前記と同意義である）を意味し；
アルコキシルカルボニルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）（ここでアルキルは前記と同意義である）を意味し；
カルボキシルＣ１−Ｃ６アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈ（ここでアルキルは前記と同意義である）を意味し；
ある部分に関する置換は、さらなる置換基がその部分の任意の許容し得る位置でその部分に結合することができるという事実を意味する。
【００１９】
用語「塩」は、遊離酸とのアルカリ金属塩の形成および遊離塩基の付加塩の形成に一般に用いられる製薬的に許容し得る塩を包含する。塩の性質は製薬的に許容し得るのであれば特に重要でない。適当な製薬的に許容し得る酸付加塩は、無機の酸から形成するかまたは有機の酸から形成することができる。そのような無機の酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機の酸は、カルボン酸およびスルホン酸を含む、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、およびヘテロシクリル化合物から選択でき、その例としては蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸などが挙げられる。式Ｉの遊離酸含有化合物の薬理学的に許容できる好適な塩には、金属塩及び有機塩が包含される。より好適な金属塩としては、適切なアルカリ金属（グループＩａ）塩、アルカリ土類金属（グループＩＩａ）塩及び他の生理的に許容できる金属の塩が包含されるが、これらに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製できる。好適な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩（例えばトロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン）から調製できる。
【００２０】
プロドラッグという用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性型に戻る、活性化合物の派生物をいう。例えば、活性な薬物のカルボン酸をエステル化してプロドラッグを調製し、当該エステルはその後ｉｎ  ｖｉｖｏで変化し、カルボン酸の形に復帰する。Ｅｔｔｍａｙｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，４７（１０），２３９３−２４０４、及びＬｏｒｅｎｚｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，８８３を参照のこと。
【００２１】
構造的、化学的および立体化学的な定義は、IUPACの勧告、より具体的には、P. Muller, Pure Appl. Chem., 66, 1077-1184 (1994)により要約されるGlossary of Terms used in Physical Organic Chemistry (IUPAC Recommendations 1994) およびG.P. Moss Pure および Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)により要約されるBasic Terminology of Stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) から引用される。具体的な定義は以下のとおりである：
アトロプ異性体は、別々の化学種として単離することができ、制限された単結合の回転から生じるサブクラスとして定義される。
【００２２】
位置異性体または構造異性体は、同じ原子を異なる配置で伴う異性体として定義される。
【００２３】
エナンチオマーは、互いに鏡像関係にあり重ね合わすことができない分子の対の一方として定義される。
【００２４】
ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、エナンチオマー以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像関係にない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理特性の相違やアキラルならびにキラル試薬に対する化学的な振る舞いの相違によって特徴付けられる。
【００２５】
互変異性は、一般式
【化１】
2010524974.tif 000002
で示される異性として定義され、ここで、異性体（互変異性体と称する）は、容易に相互交換が可能であり；基Ｘ、Ｙ、Ｚに連結する原子は、典型的にはＣ、Ｈ、Ｏ、またはＳのいずれかであり、Ｇは、異性化の際にエレクトロフュージ（electrofuge）またはヌクレオフュージ（nucleofuge）となる基である。エレクトロフュージがＨ+である最も一般的なケースは、「プロトトロピー」として知られる。
【００２６】
互変異性体は、その異性体が分離可能であるか否かにかかわらず、互変異性によって生じる異性体として定義される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
１．本発明の第１態様−化合物、方法、調製物および付加物
本発明は、式Ｉaで示される化合物を包含する。
【化２】
2010524974.tif 000003
式中、
Ｑ１およびＱ２はそれぞれ個々におよび独立に、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、Ｑ１およびＱ２の少なくとも１つがＮであり；
Ｑ１およびＱ２を含む環は、場合により１またはそれ以上のＲ２０部分で置換されていてもよく；
【００２８】
各Ｄは、個々に、Ｃ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、生じる環が以下からなる群から選択され：ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびチアジアゾリル；
Ｅは、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｑ１およびＱ２がいずれもＮであるとき、環Ａはシクロペンチル、シクロヘキシル、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３からなる群から選択され；
Ｑ１およびＱ２の一方のみがＮであるとき、環Ａはシクロペンチル、シクロヘキシル、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４からなる群から選択され；
【００２９】
Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル−４−イル、イソオキサゾリル−５−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
【００３０】
Ｇ２は、以下からなる群から選択される縮合二環系ヘテロアリールであり：
インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリジミニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリジミニル、オキサゾロノピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−１,１,３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾアゼピニル；
【００３１】
Ｇ３は、以下からなる群から選択される複素環であり：オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル；
【００３２】
Ｇ４は、フェニル、ナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
【００３３】
環Ａは、１個の−（Ｘ１−Ａ１）部分または１個のＡ１部分で置換されており、場合により１個または２個のＲ２部分で置換されていてもよく；
ＡがフェニルでありＥがフェニルであるとき、Ｚ１は−Ｏ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）p−Ｇ３、または−（ＣＨ2）pＲ５であり；
Ａ１はフェニル、Ｇ１、Ｇ３およびＧ４からなる群から選択され；
【００３４】
Ｘ１は、環ＡおよびＡ１に直接連結する結合、−（ＣＨ2）n（Ｏ）r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（ＮＲ３）r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（Ｓ）r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（Ｃ（Ｏ））r（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n（Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）r（ＣＨ2）n−、および−（ＣＨ2）n（ＳＯ2ＮＲ３）r（ＣＨ2）n−からなる群から選択され、アルキレンはいずれも直鎖でも分岐鎖でもよく；
Ｘ１が直接の結合であるとき、Ｅは１個または２個のＲ１６部分で置換され；
Ｘ１が直接の結合でないとき、Ｅは１個または２個のＲ１６部分で場合により置換され；
【００３５】
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）p−からなる群から選択され、Ｘ２の−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）p−の炭素原子は、オキソまたは１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル部分によりさらに置換されていてもよく；
【００３６】
Ａ、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２Ｇ３またはＧ４が１またはそれ以上の置換可能なｓｐ２−混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子は、場合により置換基Ｚ１で置換されていてもよく；
【００３７】
Ａ、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３が１またはそれ以上の置換可能なｓｐ３−混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子は、場合により置換基Ｚ２で置換されていてもよく；
【００３８】
Ａ、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３が１またはそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合、それぞれの窒素原子は、場合により置換基Ｚ４で置換されていてもよく；
【００３９】
Ｚ１は、それぞれ独立におよび個々に、以下からなる群から選択され：Ｃ１−６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、アルキル部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−（ＣＨ2）nＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）2Ｎ（ＣＨ）n−、（Ｒ３）2Ｎ（ＣＨ）n−、（Ｒ４）2Ｎ（ＣＨ2）qＮ（Ｒ４）（ＣＨ2）n−、（Ｒ４）2Ｎ（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）n−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−（Ｒ４）ＮＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）2ＮＳＯ2−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）2ＮＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ2Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ2Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ2）qＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）qＲ５、−ＳＯ2Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）n−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）n−Ｇ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）qＯ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）qＮ（Ｒ４）2、−Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ４、ニトロ、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）pＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ2）nＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）2、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）2、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８；
【００４０】
Ｚ１がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合、該部分は１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
【００４１】
各Ｚ２は、それぞれ独立におよび個々に以下からなる群から選択され：アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）2Ｎ−、（Ｒ４）2Ｎ−、（Ｒ４）2ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）（ＣＨ2）n−、（Ｒ４）2ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ（ＣＨ2）n−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）2ＮＳＯ2−、（Ｒ４）2ＮＳＯ2−、−ＳＯ2Ｒ５、−ＳＯ2Ｒ８、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ３）（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ2）nＲ５；
【００４２】
Ｚ２がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合、該部分は１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
【００４３】
各Ｚ３は、それぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ2）q−、（Ｒ３）2ＮＳＯ2−、（Ｒ４）2ＮＳＯ2−、−（ＣＨ2）qＮ（Ｒ３）2、および−（ＣＨ2）qＮ（Ｒ４）2からなる群から選択され；
【００４４】
各Ｚ４はそれぞれ独立におよび個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−７アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）2Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−（Ｒ４）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ2Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）qＮＲ３（ＣＨ2）n−Ｇ１、−（ＣＨ2）qＮＲ３（ＣＨ2）n−Ｇ４、−（ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ５、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）qＮＲ４（ＣＨ2）qＲ５、および−（ＣＨ2）qＯ（ＣＨ2）qＲ５からなる群から選択され；
【００４５】
Ｚ４がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合、該部分は１またはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
【００４６】
各Ｒ２は、Ｈ、Ｒ１７−置換アリール−、Ｒ１７−置換Ｇ１、Ｒ１７−置換Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ８アルキル、Ｒ１９−置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル基は完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシル置換されたＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換された分岐状Ｃ３−Ｃ８アルキル−、シアノ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ置換された分岐状Ｃ３−Ｃ８アルキル−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ３）2ＮＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ８分岐状アルキル−からなる群から選択され；
【００４７】
各Ｒ３はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
【００４８】
各Ｒ４はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐状ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル−、分岐状ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ７）2、−（ＣＨ2）pＲ５、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）2、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され；
【００４９】
Ｒ５はそれぞれ独立におよび個々に以下からなる群から選択され
【化３】
2010524974.tif 000004
【００５０】
（式中、記号（＃＃）は、Ｒ５部分を含むＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ２、Ｚ３またはＺ４部分それぞれに対する結合点である）；
【００５１】
各Ｒ６はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、Ｇ１、およびＧ３からなる群から選択され；
【００５２】
各Ｒ７はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐状ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐状Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル−、分岐状ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ2）qＲ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−および−（ＣＨ2）nＲ１７からなる群から選択され；
【００５３】
各Ｒ８はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化され、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｇ１、Ｇ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｇ４−（ＣＨ2）n−、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、およびＲ５からなる群から選択され；
【００５４】
各Ｒ１０はそれぞれ独立におよび個々に−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）2、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）2からなる群から選択され；
【００５５】
各Ｒ１６はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、Ｒ３置換されたＣ２−Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；
【００５６】
各Ｒ１７はそれぞれ独立におよび個々にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、およびニトロからなる群から選択され；
【００５７】
各Ｒ１９はそれぞれ独立におよび個々にＨ、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
【００５８】
各Ｒ２０はそれぞれ独立におよび個々にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ−（ここで、アルキル部分は部分的または完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）2、−Ｎ（Ｒ４）2、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）2およびニトロからなる群から選択され；
【００５９】
ここで、２つのＲ４部分は、独立におよび個々に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐状Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル−、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され、同じ窒素ヘテロ原子に結合し環化してＣ３−Ｃ７ヘテロ環を形成してよく、
【００６０】
ｋは０または１；ｎは０〜６；ｐは１〜４；ｑは２〜６；ｒは０または１；ｔは１〜３；ｖは１または２；ｘは０〜２である；および
【００６１】
そのような化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体；
但し、Ａ１がＧ３、イミダゾリルまたはピラゾリルであるとき、Ｘ１は直接の結合ではない。
【００６２】
１．１  式Ｉａの化合物の好ましい例
【化４】
2010524974.tif 000005
式Ｉａの化合物の好ましい態様において、該化合物は好ましくは
【化５】
2010524974.tif 000006
を有し、これは以下からなる群から選択される
【化６】
2010524974.tif 000007
（記号（＊＊）は、芳香族環に対する結合点を示す）。
【００６３】
１．１．１  好ましいＥ１およびＸ３部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい態様では、
該化合物は式Ｉｂの構造
【化７】
2010524974.tif 000008
［式中、Ａはピラゾールの任意の可能な異性体である］
を有する。
【００６４】
１．１．２  好ましいＡ、Ｄ環およびＲ１６部分を例示する式Ｉｂの化合物
式Ｉｂの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｃ
【化８】
2010524974.tif 000009
の構造を有する。
【００６５】
１．１．３  好ましいＡ、Ｄ環およびＲ１６部分を例示する式Ｉｂの化合物
式Ｉｂの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｄ
【化９】
2010524974.tif 000010
の構造を有する。
【００６６】
１．１．４  好ましいＡ、Ｄ環およびＲ１６部分を例示する式Ｉｂの化合物
式Ｉｂの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｅ
【化１０】
2010524974.tif 000011
の構造を有する。
【００６７】
１．１．５  好ましいＡ部分を例示する式Ｉａの化合物
式Ｉａの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｆ
【化１１】
2010524974.tif 000012
［式中、Ａはフェニル、ピリジンおよびピリミジンの任意の可能な異性体からなる群から選択される］
の構造を有する。
【００６８】
１．１．６  好ましいＡ、Ｄ環およびＲ１６部分を例示する式Ｉｆの化合物
式Ｉｆの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｇ
【化１２】
2010524974.tif 000013
の構造を有する。
【００６９】
１．１．７  好ましいＡ、Ｄ環およびＲ１６部分を例示する式Ｉｆの化合物
式Ｉｆの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｈ
【化１３】
2010524974.tif 000014
の構造を有する。
【００７０】
１．１．８  好ましいＡ、Ｄ環およびＲ１６部分を例示する式Ｉｆの化合物
式Ｉｆの化合物の好ましい態様では、該化合物は、式Ｉｉ
【化１４】
2010524974.tif 000015
の構造を有する。
【００７１】
１．１．２９  式Ｉａの最も好ましい化合物
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルアセテート、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、エチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−イル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−エチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−��チル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１,３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１,３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、および１−（５−クロロ−２−フェニルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素。
【００７２】
１．２  方法
１．２ａタンパク質調節の方法
本発明は、様々なキナーゼ（例えば、Ｃ−Ａｂｌキナーゼ、ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ変異体、ｃ−Ｍｅｔ、ＨＥＲファミリーのキナーゼ、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＲａｆファミリーのキナーゼ）のキナーゼ活性を調節する方法を包含する。キナーゼは、野生型キナーゼ、その発癌形態、その異常な融合タンパク質形態又は前述の任意の多形体であってもよい。本方法は、本発明の化合物（特にセクション１に記載されるもの）とキナーゼとを接触させるステップを有してなる。キナーゼは活性化されていても活性化されていなくてもよく、それらはリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシル化、ニトロシル化、シスチニル化（すなわちキナーゼの近位側のシステイン残基を各々反応させてジスルフィド結合を形成させる）又は酸化により調整されうる。キナーゼ活性とは、リン酸転移反応触媒、リン酸化の阻害、該キナーゼの他の酵素によるリン酸化、酸化またはニトロシル化の阻害、キナーゼの細胞内局在化、及びキナーゼコンフォメーションの調節を介するシグナル伝達複合体への他のタンパク質の動員からなる群から選択される。
【００７３】
１．２ｂ  治療方法
本発明の方法はさらに、以下からなる群から選択される状態に罹患している人を処置することを含む：癌、増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患または血管形成により特徴付けられる疾患。これらの方法には、そのような本発明化合物、特にセクション１のもの、を投与することを含んでなり、該疾患は以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：充実性腫瘍、悪性のメラノーマ、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、眼疾患、様々な網膜症を含む失明につながる過剰増殖により特徴付けられる眼疾患、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症および好酸球増多症候群、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞性白血病、ｂｙｃ−Ａｂｌキナーゼにより引き起こされる疾患、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型によって引き起こされる疾患、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型またはＲａｆキナーゼによって引き起こされる疾患、それらの発癌形態、それらの異常融合タンパク質およびそれらの多型によって引き起こされる疾患。投与方法は、重要ではなく、経口、非経口、吸入および皮下からなる群から選択し得る。
【００７４】
１．３  医薬調製物
本発明の化合物、特にセクション１の化合物、は１またはそれ以上のそのような化合物を製薬的に許容し得る担体と組み合わせることにより医薬調製物の一部を構成する。さらに、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、および安定化剤からなる群から選択される添加物を含有してもよい。
【００７５】
セクション２  本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書の一部を構成するＷＯ２００６／０７１９４０の手順および教示、ならびに以下の反応式に示す一般的合成方法および実施例により入手可能である。
【００７６】
反応式１に示すように、一般式１の尿素は一般式２のアミンとイソシアネート３またはイソシアネートサロゲート４（トリクロロエチルカルバメート）または５（イソプロペニルカルバメート）との結合によって容易に調製することができる。一般式１の化合物の調製の好ましい条件は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピロリジン等の第三級アミンの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたは１、４−ジオキサン等の溶媒中、５０〜１００℃の温度にて１時間〜２日間、４または５の溶液を２とともに、加熱する。
【化１５】
2010524974.tif 000016
【００７７】
反応式２に示すように、イソシアネート３は、アミンＡ−ＮＨ2６とホスゲン、またはジホスゲン、トリホスゲン、またはＮ,Ｎ−ジカルボニルイミダゾール等のホスゲン等価物とから調製することができる。トリクロロエチルカルバメート４およびイソプロペニルカルバメート５は、アミンＡ−ＮＨ2（６）をトリクロロエチルクロロホルメートまたはイソプロペニルクロロホルメートで、当業者に周知の標準的条件によりアシル化することにより、容易に調製される。４および５の調製のための好ましい条件としては、ジクロロメタン等の非プロトン溶媒中ピリジンの存在下でまたは二相性水性／エチルアセテート溶媒系中、水性の水酸化物または炭酸塩の存在下、化合物６を適当なクロロホルメートで処理することが挙げられる。
【化１６】
2010524974.tif 000017
【００７８】
さらに、式１の化合物は、反応式３に示すように、in-situで生成したアシルアジドの仲介により、カルボン酸７から調製することもできる(Curtius転位)。反応式３の好ましい条件としては、トリエチルアミン等の塩基の存在下、１,４−ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸７をアミン２およびジフェニルホスホリルアジドと混合し、反応物の温度をCurtius転位が起こる約８０〜１２０℃に昇温することが挙げられる。
【化１７】
2010524974.tif 000018
【００７９】
Ａ−部分の性質によって、アミンＡ−ＮＨ2６および酸Ａ−ＣＯ2Ｈ７の多くの調製方法が存在する。多くのそのような方法がＷＯ２００６／０７１９４０に詳細に記載されており、本明細書の一部を構成する。Ａが１−置換−ピラゾール（場合によりＲ２で置換された）またはＡおよびＡ１がＣ−Ｃ結合によって連結している場合の非限定的な例として、好ましい合成方法を以下の反応式に示す。
【００８０】
反応式４に示すように、Ａ１−置換ピラゾールアミン１０（Ａ−ＮＨ2６の好ましい態様、反応式２）は、ヒドラジン８およびベータ−ケトニトリル９の縮合によって入手可能である。この変換の好ましい条件は、エタノール性塩酸中で加熱することによるものである。ヒドラジン８は、アミン１１をジアゾ化した後、還元するか、あるいはベンゾフェノンヒドラジンと式Ａ１−Ｘ１２の化合物のパラジウム介在のカップリングにより得られたヒドラジン１３の加水分解から得られる（式中、Ｘは、ハロゲンまたはトリフラート部分を示す）。
【化１８】
2010524974.tif 000019
【００８１】
Ａ１−置換ピラゾールの構築のための別の好ましい方法は、ピラゾール酸１６の一般的な調製（反応式５）、Ａ−ＣＯ2Ｈ７（反応式３）の態様によって示される。反応式５に示すように、ピラゾール５−カルボン酸エステル１４とＡ１−Ｘ１２との結合（ここで、Ｘは、ピラゾール１４との直接の遷移金属触媒によるカップリングに適した、ハライド、トリフラート、またはボロン酸）によりＡ１−置換ピラゾールエステル１５が得られる。そのような転換のための好ましい条件は、ボロン酸１２［Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）2］とエチルエステル、ベンジルエステル、またはｔｅｒｔ−ブチルエステル１４をジクロロメタン中で酢酸銅およびピリジンと、破砕したモレキュラーシーブの存在下で、加熱または加熱することなく、混合する。エステル１５は、当業者に周知の条件を用いて、酸１６に変換することができる。
【化１９】
2010524974.tif 000020
【００８２】
一般的な反応式５の非限定的な説明を反応式６に示し、ここでは、ピラゾールエステル１７をボロン酸１８と酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンの存在下で混合し、Ｎ−アリールピラゾール１９を得る。水酸化リチウムを用いて、エステル１９を鹸化するかまたは他の同様の方法により、上記の一般的な中間体７の一例として、酸２０を得る。
【化２０】
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【００８３】
ＡおよびＡ１がＣ−Ｃ結合により連結している式１の化合物の構築に有用な中間体の一般的な合成を反応式７に示す。この場合では、補完的なコンポーネント２１または２２を用いたＡ１−Ｘ  １２のパラジウム触媒による反応（例えば、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応）により、それぞれＡ−ＮＨ2  ６またはＡ−ＣＯ2Ｈ７の一般的な中間体の例である化合物２３または２４を得る。この合成経路では、１２および２１または２２のＸ基は、そのようなプロセスにとって適当な基質となる、遷移金属触媒によるクロスカップリング反応を受ける部分（例えば、ハライドまたはトリフラートおよびボロン酸またはエステル、スタンナン、シラン、有機亜鉛または当業者に知られている他の有機金属部分）である。反応式７においてＸ基はクロスカップリングプロセスの補完部分であり、Ａ１−Ｘ  １２がハライドまたはトリフラートであるとき、Ａ−Ｘ  ２１またはＡ−Ｘ  ２２は補完的な有機金属（例えばスタンナン等）またはボロン酸またはエステルである。同様に、Ａ１−Ｘ  １２が有機金属試薬またはボロン酸またはエステルであれば、Ａ−Ｘはハライドまたはトリフラートである。
【化２１】
2010524974.tif 000022
【００８４】
反応式７において、さらなる変換ステップを追加して、２１および２２のＹ基のためのＮＨ2およびＣＯ2Ｈと相互交換可能に用いることができる同様な合成化合物がさらに存在することを当業者は理解する。例えば、２１のＹ基は、それぞれ酸加水分解または還元後に式２３の化合物を生成する、アミノ保護基（Ｎ−Ｂｏｃ等）または代理アミノ基（ニトロ等）で保護してもよい。同様に、２２のＹ基は、標準的な合成方法により式２４の酸に加水分解することができるエステルでもよいことは認識される。
【００８５】
反応式７の非限定的な例を、上記の一般的な中間体Ａ−ＣＯ2Ｈ７の一例である化合物２８の調製により示す。すなわち、ヨードエステル２５をフェニルボロン酸２６とパラジウム触媒の存在下で反応させて化合物２７を得る。エステル２７の鹸化により、上記の一般的な中間体Ａ−ＣＯ2Ｈ７の一例である、酸２８が得られる。
【化２２】
2010524974.tif 000023
【００８６】
上記の反応式１および２と同様、式１の化合物がアミンＡ−ＮＨ2６とイソシアネート２９の結合（反応式９）によって調製することもできることは当業者に認識される。イソシアネート２９は、一般的なアミン２から標準的な合成方法によって調製することができる。適当な方法としては、例えば、２とホスゲンまたはホスゲン等価物（ジホスゲン、トリホスゲンまたはＮ,Ｎ−ジカルボニルイミダゾール）との反応が挙げられる。アミン２をイソシアネート２９に変換する上記の方法に加えて、Curtius転位およびその変法によって in situ で調製することもできる。当業者はさらに、イソシアネート２９は単離する必要はなく、 in situ で生成することを認識する。したがって、酸３０は、２９の単離有りまた単離無しで式１の化合物に変換することができる。酸３０から式１の化合物への直接の変換のための好ましい条件として、酸３０、アミンＡ−ＮＨ2６、ジフェニルホスホリルアジドおよび適当な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）を非プロトン溶媒（例えばジオキサン）中で混合する。この混合物を８０〜１２０℃に加熱して式１の化合物を得る。
【化２３】
2010524974.tif 000024
【００８７】
さらに、式１の化合物は、最初に安定なイソシアネート等価物（例えばカルバメート）を調製することによってアミン２から調製することもできる（反応式１０）。特に好ましいカルバメートとしては、当業者に周知の標準的な条件を用いて、それぞれトリクロロエチルクロロホルメートまたはイソプロペニルクロロホルメートでのアシル化によりアミン２から容易に調製されるトリクロロエチルカルバメート（３１）およびイソプロペニルカルバメート（３２）が挙げられる。カルバメート３１または３２のアミンＡ−ＮＨ2６との更なる反応により、式１の化合物が得られる。当業者はさらに、特定のカルバメートは、Curtius転位およびアルコール共溶媒によるトラッピングによって酸３０から調製することもできることを認識する。例えば、酸３０（反応式９）を、温度を上昇させてジフェニルホスホリルアジドおよびトリクロロエタノールで処理することにより式３１のカルバメートが得られる。
【化２４】
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【００８８】
本発明に有用なアミン２は当業者に一般に知られている方法にしたがって合成することができる。一般式２のアミンは３つの環を含み、以下の非限定的な反応式に示されるように、３つの単環サブユニットを段階的に結合させることにより調製することができる。反応式１１は、Ｅ−含有サブユニット３３を中央の６員環を含有するサブユニット３４と反応させて二環系中間体３５を得る、構築の一態様を示す。反応式１１の態様において、３３の「Ｍ」部分は、単環３４との求核芳香族置換反応に関与するＸ２リンカーに結合しているヘテロ原子の水素原子を示す。このような反応は塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在により促進され、したがって、Ｍはアルコキシド、スルフィドまたはアミド部分における適当な対イオン（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウムまたはセシウム）もまた示し得る。あるいは、「Ｍ」基は、遷移金属が介在する単環３４とのカップリングを受け得る、Ｘ２部分上の炭素原子における金属種（例えば、銅、ホウ素、亜鉛、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、リチウム、シリコンなど）を示しうる。
【００８９】
単環系化学種３３の「Ｙ」基はアミンまたはアミン代理物（保護基（式３６中の「Ｐ」）によりマスクされたアミン）、公知の転位を介するアミンの調製に用いることができるニトロ基またはカルボン酸またはエステル。適当な保護基「Ｐ」の例としては、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびアセトアミドが挙げられるがこれに限定されない。この場合（中間体３３の「Ｙ」基はアミンでない）、反応式１１の生成物は、３６または３７等の、当業者に周知の脱保護、還元または転位(例えばCurtius転位)によりアミン２に変換することができるアミン代理物である。
【００９０】
これらの場合、単環３４の「ＬＧ」は、求核置換反応において（更なる活性化の有りまたは無しで）直接置換される部分か、またはフラグメント３３との遷移金属介在の結合に与ることができる部分を示す。単環３４または二環３５のＷ基は、五員環の結合を可能にする部分を示す。一態様において、「Ｗ」基は、アミン２を生じる予め形成された複素環の試薬（例えば、ボロン酸またはエステルまたはヘテロアリールスタンナン）との遷移金属媒介のカップリングに関与するハロゲン原子を示す。別の態様では、３４および３５の「Ｗ」基は、環形成反応により五員環に変換することができる官能基を示す。このようなプロセスの非限定的な例としては、シアノ、ホルミル、カルボキシ、アセチル、またはアルキニル部分の五員環複素環への変換が挙げられる。このような環形成は、事実、一連の反応であり得、反応式１１において反応の矢印は、単一の反応または一連の反応のいずれかを示すことは当業者は理解する。さらに、３５の「Ｗ」基は、ピラゾールまたはトリアゾール環の求核性の窒素原子によって置換され得る脱離基（ハロゲンまたはトリフラート）を示す。
【化２５】
2010524974.tif 000026
【００９１】
一般的な反応式１１のいくつかの非限定的な例を以下の反応式に示す。反応式１２は、一般的なアミン２の一例であるピラゾール４２の調製を示す。反応式１２において、商業的に入手可能な３−フルオロ−４−アミノフェノールを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび２，４−ジクロロピリジン３９と反応させて、クロロピリジン４０を得る。この変換に好ましい溶媒は８０〜１００℃の温度のジメチルアセトアミドである。次いで、クロロピリジン４０を商業的に入手可能なピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル４１とパラジウム触媒（好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン））の存在下で結合させてアミン４２を得る。
【化２６】
2010524974.tif 000027
【００９２】
反応式１３は、同様に一般的なアミン２の一例であるアミン４８の調製を示す。この例では、クロロピリジン４３は、一般的な中間体３４（反応式１１）（ここで、３４の「Ｗ」基はtert−ブトキシカルボニル部分である）の代表例である。クロロピリジン４３とフェノール３８との結合により一般的な中間体３５（反応式１１）の一例であるエーテル４４を得る。ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）保護基の導入により化合物４５を得る。４５のエステルは、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元し、同じく一般的な中間体３５（反応式１１）の一例であるアルデヒド４６を得る。アルデヒド４６のイソオキサゾール４７の変換は、トシルメチルイソシアニドおよび炭酸カリウムでの処理によって行う。イソオキサゾール４７は一般的な中間体３６の一例である（ここで、「Ｙ」基は−ＮＨ−Ｃｂｚである）。４７の水素化により、一般的なアミン２の一例であるアミン４８が得られる。
【化２７】
2010524974.tif 000028
【００９３】
反応式１４は、最初に五員の複素環を中央六員環（３４）に結合させることによるアミン２の調製の別の一般的方法を示す。上記と同様に、単環３４の「ＬＧ」は求核置換反応において（活性化有りまたは無しで）直接置換され得るかまたはフラグメント３３との遷移金属が介在する結合に関与し得る部分である。単環３４の「Ｗ」基は、五員複素環の結合を可能にする部分である。一態様では、「Ｗ」基は、アミン２を生成する複素環試薬（例えば、ボロン酸またはエステルまたはヘテロアリールスタンナン）との遷移金属介在のカップリングにおいて関与するハロゲン原子を示す。別の態様では、３４の「Ｗ」基は、環形成反応により五員複素環への変換が可能な官能基を示す。反応式１１に記載したように、３４から４９に変換した後、「ＬＧ」部分をＥ−サブユニットへの「Ｘ２」結合に置き換えて三環系アミン２を得ることができる。当業者は、それぞれ上記に記載したように、４９と３３の結合から直接、または３６または３７の中間体を介して間接的にアミン２を得ることができることを認識する。
【化２８】
2010524974.tif 000029
【００９４】
反応式１４の具体的な例を反応式１５のアミン５５の調製によって示す。すなわち、一般的な中間体３４の一例である商業的に入手可能なピリミジン５０を商業的に入手可能なピラゾールボロネート５１とのパラジウム触媒によるカップリングに付し、一般的な中間体４９の一例である二環５２を得る。ｍ−クロロ過安息香酸による５２のスルフィド部分（一般的中間体４９の「ＬＧ」基）の酸化はこの部分を求核置換反応に対してさらに活性化させ、中間体５３を生じる。塩基の存在下でスルホン５３をフェノール５４で処理し、一般的アミン２の一例である三環系アミン５５を得る。後者の変換に好ましい塩基としては、極性非プロトン 溶媒（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等）における炭酸カリウムおよびカリウムtert−ブトキシドが挙げられる。
【化２９】
2010524974.tif 000030
【００９５】
式２の一般的なアミンの更なる例は、反応式１６に示すように製造することができる。すなわち、反応式１２と同様に、トリブチルスタンナン５６（Cheng et al., Biorg. Med. Chem Lett., 2006, 2076参照）または５８（商業的に入手可能, Aldrich）との反応によるオキサゾール５７または５９へのパラジウム介在のStilleカップリングによって一般的な中間体４０を変換することができる。同様に、商業的に入手可能なボロン酸６０（Anichem）は、当業者に周知の標準的な条件を用いたＳｕｚｕｋｉ反応によりオキサゾール６１に変換することができる。同様に、イソオキサゾール６３および６５は、４０と４−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル６２（商業的に入手可能, Frontier Scientific）またはトリブチルスタンナン６４(Sakamoto, et al. Tetrahedron, 1991, 5111参照)とのパラジウム触媒反応により得ることができる。
【化３０】
2010524974.tif 000031
【００９６】
反応式１１、１２および１６の拡張として、イソチアゾール環を含む一般式２のアミンは上記の方法により調製することもできる。反応式１７は、トリメチルスタンナン６６(Wentland, et al. J. Med. Chem., 1993, 1580参照)と４０とのパラジウム触媒によるＳｔｉｌｌｅ反応によりイソチアゾール６７が得られる、非限定的例を示す。同様にして、４０とボロン酸エステル６８（Blackaby, et al., US 7030128参照)とのパラジウム触媒によるSuzukiクロスカップリングによりイソチアゾールアミン６９が得られる。
【化３１】
2010524974.tif 000032
【００９７】
反応式１８は、反応式１１の非限定的例を示す（ここで、「Ｗ」基は求核芳香族置換の脱離基である）。すなわち、五員複素環が窒素に連結したピラゾール（７３）またはトリアゾール（７４−７７）である一般式２のアミンは、ピラゾール（７０）またはトリアゾール（７１および７２）との反応により一般的な中間体４０から得られる。そのような変換のための好ましい条件としては、非求核性塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、１,８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等）の存在下での極性非プロトン溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド）の使用が挙げられる。そのような変換のための好ましい温度は室温から約２５０℃であり、場合によりマイクロウェーブ照射または音波処理の使用を含む。
【化３２】
2010524974.tif 000033
【００９８】
反応式１９は、Ｃ−連結の１,２,３−トリアゾールを有する、式２の一般的なアミンの非限定的例であるアミン７９の調製を示す。クロロピリジン４０のアルキン７８への変換は、トリメチルシリルアセチレンを用いたSonogashira クロスカップリングの後、トリメチルシリル基の水性での加水分解により行うことができる。
上昇させた温度でアルキン７８とトリメチルシリルアジドを反応させ、水溶液で処理した後、トリアゾール７９を得る（例えば、Kallander, et. al, J Med. Chem., 2005, 5644および該文献中の参考文献を参照）。
【化３３】
2010524974.tif 000034
【００９９】
当業者は、中間体４０から一般的なアミン２への変換のための反応式１６〜１９に記載した具体的な方法は、反応式１５の配列によって、中間体５０から一般的なアミン２の更なる例への変換にも適用可能であることを認識する。式１の化合物の調製のための更なる合成方法は以下の実施例に記載する。
【実施例】
【０１００】
セクション３  実施例
一般的方法Ａ：
出発物質のピラゾールアミン（１当量）のＥｔＯＡｃ溶液に、２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．１当量）および飽和ＮａＨＣＯ3（２〜３当量）を０℃にて加えた。室温で３時間攪拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して粗製のピラゾールアミンのＴＲＯＣカルバメートを得た。
【０１０１】
ＤＭＳＯ中のこのカルバメート（１当量）にジイソプロピルエチルアミン（２当量）、適当なアミン（２当量）を添加し、混合物を、６０℃にて、出発物質のカルバメートが全て消費されるまで１６時間攪拌した。混合物に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。集めた有機の抽出物をブライン溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物を得た。
【０１０２】
一般的方法Ｂ：
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のアミン（通常０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、イソプロペニルクロロホルメート（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で３０秒処理した。反応混合物を０℃にて１５分間および室温で１時間攪拌した。反応物をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１；４０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ2Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により精製して目的の（プロパン−１−エン−２−イル）カルバメートを得た。このカルバメート（通常０．２６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適当なアミン（通常０．２６ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（触媒量）を６０℃にて１８時間かけて加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥した。
【０１０３】
一般的方法Ｃ：
カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中の溶液を室温で攪拌し、ＤＰＰＡ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、適当なアミン（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱しながら２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し,ブライン（１５ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して目的化合物を得た。
【０１０４】
一般的方法Ｄ：
室温の酢酸エチル（２０ｍＬ）中のアミン（６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液およびイソプロペニルクロロホルメート（９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく用いるか、または再結晶またはクロマトグラフィーにより精製して対応のプロパン−１−エン−２−イルカルバメートを得た。
【０１０５】
実施例Ａ１：ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−アミノフェノール（８．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を減圧下で脱気し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。２,４−ジクロロピリジン（８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１２時間加熱した。溶媒を減圧下で留去して残留物を得、これを水とＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）の間に分液した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニルアミン（１１ｇ、収率８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.89-6.73 (m, 4 H), 5.21 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H+). 
【０１０６】
ＤＭＥ（１８ｍＬ）中の４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（３ｇ,１２．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．２ｇ,２５．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ2ＣＯ3（２．７ｇ,２５．２ｍｍｏｌ）の溶液および水（６ｍＬ）を窒素で２０分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７２９ｍｇ,０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、粗製物を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２ｇ,収率５６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 8.31 (d ,J = 5.7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.85-6.72 (m, 2 H), 6.56 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H+).
【０１０７】
実施例Ａ２：Ｈ2ＳＯ4（１００ｍＬ）中の１,３−ジフルオロ−２−メチル−ベンゼン（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を６５％ＨＮＯ3（１１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を−１０℃にて滴加して処理し、得られた混合物を約３０分間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して１,３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.80 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H).
【０１０８】
１,３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、０．０９２ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で混合し１００℃に一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 2.13 (s, 3 H).
【０１０９】
実施例Ａ３と同様の手順を用いて、１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を水素化して４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノール（４．２ｇ、収率９６％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.61 (s, 1 H), 6.36 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 1.96 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 142.1 [M+H]+.
【０１１０】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中の４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノール（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ジメチルアセトアミド中の２,４−ジクロロピリジン（４．３８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを用いて濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、集めたろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（３．２ｇ、収率４２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.67-6.65 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 1.91 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 253.2 [M+H]+.
【０１１１】
実施例Ａ３と同様の手順を用いて、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（１．０ｇ,３．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ,４．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．８４ｇ,６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２５ｇ,０．２ｍｍｏｌ）を混合して２−フルオロ−３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．７４ｇ, 収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.68-6.61 (m, 2 H), 6.45 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.95 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 299.2 [M+H]+.
【０１１２】
実施例Ａ３：１,２,３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３０ｇ,０．１７ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１８．４ｇ,０．１７ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３５ｇ,０．２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で混合し室温で８時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ５００ｍＬ）した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１−ベンジルオキシ−２,３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ, 収率３６％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.06 (m, 1 H), 7.49-7.30 (m, 6 H), 5.37 (s, 2 H).
【０１１３】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２,３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１４ｇ,５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％,１．４ｇ,１．３ｍｍｏｌ）と共に２時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して４−アミノ−２,３−ジフルオロフェノール（７ｇ,９２．収率１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.05 (s, 1 H), 6.45 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 146.1[M+H]+.
【０１１４】
４−アミノ−２,３−ジフルオロフェノール（６ｇ,４１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９ｇ,４３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。２,４−ジクロロピリジン（６．１ｇ,４１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃に８時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２,３−ジフルオロ−フェニルアミン（７ｇ, 収率６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 257.1[M+H]+.
【０１１５】
ＤＭＥ（１２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）中の４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２,３−ジフルオロ−フェニルアミン（２ｇ,７．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ,７．８ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１．６５ｇ,１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を２０分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を減圧下で脱気し、窒素で覆い７０℃に１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、減圧下で乾燥した。粗製物を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ１０ｍＬ）した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２,３−ジフルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（１．３ｇ、収率５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71-6.68 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 303.2[M+H]+.
【０１１６】
実施例Ａ４: Lohse, et al. (Synlett. 1999, 1, 45-48)に従い、実施例Ａ１（０．８４２ｇ,３．５３ｍｍｏｌ）で得た４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン、１−プロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ,４．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．３１７ｇ,９．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２０４ｇ,０．１７６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４．０ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（４．８０ｍｌ）中で混合した。ヘッドスペースをアルゴンで１０分間脱気した。次いで反応物を９０℃に一晩加熱した。反応が完結したら室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過してＰｄを除いた。ろ液をブライン（２ｘ）で洗浄し,乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１．２１ｇ, 収率１１０％）を粘稠な油状物として得、これはＥｔＯＡｃが混入していたがそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.32-8.31 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.14 (brs, 1H), 6.98-6.95 (m 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H+).
【０１１７】
実施例Ａ５：実施例Ａ１と同様の手順を用いて、２−フルオロ−４−アミノフェノール（２．６ｇ,２４ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロピリジン（２．８８ｇ,２０ｍｏｌ）を混合して、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３．２ｇ, 収率６７％）を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.25 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 10.4Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H+). 
【０１１８】
実施例Ａ１と同様の手順を用いて、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３ｇ,１１．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．４ｇ,１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２．７ｇ,２５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3）4（１．５ｇ,０．１当量）を混合して３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．１ｇ, 収率３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.55-6.49 (m, 2 H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: (M + H+): 285.2.
【０１１９】
実施例Ａ６：ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．８５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3粉末（１．８１６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．５４７ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中で混合し、８０℃に加熱しながら攪拌した。１８時間後、反応物をさらに２−ヨードプロパン（０．５４７ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて加熱を継続した。さらに４８時間後、反応物を室温に冷却し、ガラスフリットで濾過して固形物を除去した。ろ液を濃縮して残留物を得、これをEtOAcで希釈し、再度ガラスフリットから濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１−イソプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３７ｇ, 収率３６％）をワックス状の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 6H), 1.23 (s, 12H); MS (ESI) m/z: 237.3 (M+H+).
【０１２０】
実施例Ａ１と同様の手順を用い、実施例Ａ１で得た４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．３１０ｇ,１．２９９ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３６８ｇ,１．５５９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．４８５ｇ,３．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4０．０７５ｇ,０．０６５ｍｍｏｌ）を混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して２−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．３８ｇ, 収率９４％）をＥｔＯＡｃが混入した油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.32-8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H+).
【０１２１】
実施例Ａ７：実施例Ａ１と同様の手順を用い、実施例Ａ１で得た４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロアニリン（２ｇ,８．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．７ｇ,１６．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．８ｇ,１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．４８ｇ）を混合して４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロアニリンを得た（２．１ｇ, 収率８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.91-6.79 (m, 2 H), 6.63 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 299.1[M + H ]+.
【０１２２】
実施例Ａ８：酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０．００ｍｌ）中の実施例Ａ２（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の二相性混合物にＮａＨＣＯ3（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルクロロホルメート（０．６ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、乾燥し、留去してプロパン−１−エン−２−イル２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバメートを得（０．９２ｇ、収率４８％）、これを次の反応に用いた。MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H+).
【０１２３】
実施例Ａ９：実施例Ａ１で得た４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルアミン（０．５９７ｇ,２．５ｍｍｏｌ）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７２８ｇ,３．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３．１０ｇ,９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２８９ｇ,０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で混合した。反応混合物を脱気し、Ｎ2で覆い、９０℃に一晩加熱した。集めた反応物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ５０ｍＬ）した。集めた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．５６ｇ, 収率８３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.01 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.29 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (m, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 271.0 (M+H+).
【０１２４】
実施例Ａ１０：メチルクロロホルメート（７７．３ｇ,０．８２ｍｏｌ）を、−１０℃の、水（５５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（１００ｇ,０．６８ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３２．８ｇ,０．８２ｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加が完了した後、析出した固形物を濾過により集め、水で洗浄して２−クロロ−４−フルオロフェニルメチル炭酸塩（１１０ｇ, 収率７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.62 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.30 (td, J = 8.1, 3.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 205.2 (M+H+). 
【０１２５】
濃硫酸（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェニルメチル炭酸塩（１１０ｇ、０．５４ｍｏｌ）の懸濁液に、濃硫酸（４０ｍＬ）と発煙硝酸（４０．８ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した固形物を濾過により集め、水で洗浄して２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル炭酸塩（１２０ｇ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 250.1 (M+H+).
【０１２６】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル炭酸塩（１２０ｇ０．４８ｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２２．７ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液と混合し、得られた混合物を４時間還流した。不溶性の固形物を濾過により除去し、ろ液を希塩酸で酸性化した。析出した固形物を濾過により集め、水で洗浄して２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（９０ｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.18 (s ,1 H), 8.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J =7.2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 192.1 (M+H+).
【０１２７】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（８５ｇ、０．４５ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混合し、１２時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３−アミノ−４−フルオロフェノール（４０ｇ、収率７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.87 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 128.2 (M+H+). 
【０１２８】
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．４ｇ,８．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ,１．１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２．８ｇ,３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５００ｍｇ,０．４３ｍｍｏｌ）をトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／１,２０ｍＬ）からなる溶媒中で混合した。反応混合物をアルゴンでパージし、１００℃に一晩加熱した。反応物を濾過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを得た（２．０ｇ, 収率＞１００％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).
【０１２９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（粗製物２．０ｇ,８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて少量ずつｍ−ＣＰＢＡ（３．０ｇ,１７．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間攪拌し、飽和ＮａＳ2ＳＯ3水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で分液し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して２−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンと２−メタンスルフィニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンの混合物（モル比１：０．３）（２．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 0.24 H), 8.57 (s, 1 H), 8.57 (s, 0.24 H), 8.21 (s, 1 H), 8.21 (s, 0.23 H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 0.25 H), 3.48 (s, 3 H), 2.88 (s, 0.7 H).
【０１３０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記２−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンおよび２−メタンスルフィニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（１ｇ,４．２ｍｍｏｌ）,４−アミノ−３−フルオロ−フェノール（１．１ｇ,８．６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．２ｇ,８．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１２時間加熱した。反応物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）に分液した。集めた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付して２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（４０２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.25 (br s, 2 H), 3.88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 286.2 (M+H+).
【０１３１】
実施例Ａ１１：４−フルオロ−２−メチル−フェノール（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）を水（１６０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を０℃に冷却した。メチルクロロホルメート（２４．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）を０℃にて滴加した。反応が完了した時点で、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨを８に調整した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機の抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（３０ｇ、収率８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.13 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H).
【０１３２】
濃硫酸（１００ｍＬ）中の０℃の炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（１５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＮＯ3粉末（８．３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（２．０ｇ、収率１１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.14 (d, J = 6.9, 1 H), 7.60 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H).
【０１３３】
水酸化ナトリウム水溶液（１．２Ｎ、２０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、および減圧下で濃縮して４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．４ｇ、収率９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.33 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 6.6, 1 H), 7.32 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H).
【０１３４】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、２０％／ｗ）の混合物をＨ2（３０ｐｓｉ）下で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、ろ液を濃縮して５−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−フェノール（０．６８ｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 1.93 (s, 3 H).
【０１３５】
実施例Ａ１０で得た２−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンおよび２−メタンスルフィニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンの混合物（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、実施例Ａ１０と同様の手順を用いて２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（４２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (br s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 300.2 (M+H+).
【０１３６】
実施例Ｂ１：フェニルヒドラジンおよび４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを文献の方法にしたがって結合させ３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＷＯ２００６／０７１９４０参照。
【０１３７】
実施例Ｂ２：金属ナトリウム（１３．８ｇ,０．５ｍｏｌ）を氷冷無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に少量ずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解した後、３−メチルブタン−２−オン（１００ｇ,１．１６ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチルエステル（７７ｍｌ,０．５ｍｏｌ）の混合物を滴加した。反応混合物を氷塩浴中でＴＬＣが反応の完結を示すまで攪拌した。酢酸（３８．１ｍｌ,０．５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約３０分間攪拌した。反応混合物を氷塩浴で冷却し、ヒドラジン水和物（２９．４ｇ,０．５ｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、ＴＬＣにより反応が完結したと判断されるまで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ3,ブラインおよび水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。得られた固体を冷却した石油エーテルで洗浄してエチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９０ｇ, ２工程の収率４２％,）を灰白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ12.00 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 183.3 (M+H+).
【０１３８】
ピリジン（４．０ｍｌ）中の３−シアノフェニルボロン酸（０．４２３ｇ,２．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．４９８ｇ,２．７４ｍｍｏｌ）およびエチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．５００ｇ,２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に４．５時間加熱した。反応物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。集めた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィーにより精製してエチル１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３２６７ｇ, 収率４２％）を白色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 284.0 (M+H+)
【０１３９】
１：１：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）中の２２℃のエチル１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３２６７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．２４２ｇ、５．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をＨ2Ｏ（３ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。ｐＨを３ＭＨＣｌを用いて約４に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。集めた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２７５ｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 256.0 (M+H+).
【０１４０】
実施例Ｂ３：金属ナトリウム（１３．８ｇ,０．５ｍｏｌ）を氷冷無水ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に少量ずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解した後、３,３−ジメチルブタン−２−オン（５０ｇ,０．５ｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチルエステル（７７ｍｌ,０．５ｍｏｌ）の混合物を滴加した。反応混合物を氷塩浴中でＴＬＣが反応の完結を示すまで攪拌した。酢酸（３８．１ｍｌ,０．５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷塩浴中で冷却し、ヒドラジン水和物（２９．４ｇ,０．５ｍｏｌ）で処理した。添加を完了した後、混合物を室温に温め、ＴＬＣにより完結したと判断されるまで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ3,ブラインおよび水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。得られた固体を冷却した石油エーテルで洗浄してエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４９ｇ,２工程での収率５０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.65 (s, 1 H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 197.2 (M+H+).
【０１４１】
実施例Ｂ５の手順に従い、３−シアノフェニルボロン酸（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．６８ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（６．１８ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４ÅＭＳ（１０ｇ）およびピリジン（３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、２．８０ｍＬ）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中で反応させてエチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、収率３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 1 H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (m, 2 H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 298.0 [M+H]+.
【０１４２】
実施例Ｂ５の手順に従い、エチル３−ｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＯＨＨ2Ｏ（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌ、５．００当量）を反応させて５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．９ｇ、収率９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 270.2 [M+H]+.
【０１４３】
実施例Ｂ４：５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を減圧下で脱気し、窒素で覆い、その後一晩還流した。冷却した反応混合物をシリカゲルで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。集めたろ液を減圧下で濃縮して５−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（６．７ｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ9.12 (s, 1 H), 7.60 (m, 5 H), 7.46 (m, 2 H), 7.35 (m, 6 H).
【０１４４】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（１．２２ｇ、１１ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に中和し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。集めた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５−（５−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２．３ｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.02 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.57 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 245.2 [M+H]+.
【０１４５】
実施例Ｂ５：４−シアノフェニルボロン酸（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、実施例Ｂ３で得たエチル３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６．６８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（６．１８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、４ÅＭＳ（１０ｇ）およびピリジン（２．８０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）で混合し、空気に開放したまま室温で４８時間攪拌した。固形物を濾過により除去し、ろ液を、Ｈ2Ｏ、１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．０ｇ、収率４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.98-7.95 (m, 2 H), 7.72 -7.70 (m, 2 H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.19 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 298.0 [M+H]+.
【０１４６】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏの混合溶媒（１００ｍＬ、１：１：１）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨＨ2Ｏ（２．８５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ３になるまで攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。集めた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、および減圧下で濃縮して３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３．３ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.95-7.92 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 270.16 [M+H]+.
【０１４７】
実施例Ｂ６：濃塩酸（２００ｍＬ）中のｍ−アミノ安息香酸（２００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ2（１０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の０℃の水溶液（２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、濃塩酸（２Ｌ）ＳｎＣｌ2２Ｈ2Ｏ（６６２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応溶液を室温でさらに２時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄して３−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.8 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０１４８】
ＥｔＯＨ（２Ｌ）中の３−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（２００ｇ,１．０６ｍｏｌ）および４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１４６ｇ,１．１６７ｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して３−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸エチルエステル（１１６ｇ, 収率４０％）を３−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）安息香酸（９３ｇ, 収率３６％）とともに白色の固体として得た。３−（５−アミノ−３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびエチルエステル。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.14 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.26 (s, 2 H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 288.0 [M+H] +.
【０１４９】
実施例Ｂ７：実施例Ｂ１６と同様の手順を用いて、エチル４−（３−ｔ−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（３．６７ｍｍｏｌ）をエチル４−ヒドラジノベンゾエートおよびピバロイルアセトニトリルから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ799 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.38 (br s, 2 H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 288.3 [M+H]+. 
【０１５０】
実施例Ｂ８：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のプロピオン酸エチル（５０ｇ、０．４９ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＮａＨ（２９．４ｇ、０．７４ｍｏｌ）の混合物に滴加した。添加が完了した後、得られた混合物を１０時間加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍＬ）を用いて分液した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して３−オキソ−ペンタンニトリル（３９ｇ、収率８２％）を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ3.99 (s, 2 H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
【０１５１】
トルエン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−ベンゾニトリル（２５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に１−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（３０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ3（８０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を空気でパージし、Ｎ2で満たした後、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、集めたろ液を濃縮して３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（４０ｇ、収率９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.24 (s, 1 H), 7.54-7.59 (m, 5 H), 7.42-7.43 (m, 2 H), 7.12-7.37 (m, 6H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1 H).
【０１５２】
濃塩酸（８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）中の３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ペンタンニトリル（２．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１０時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を水に懸濁した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてアルカリ性をｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３−（５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２ｇ、収率５６％）を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ7.98 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 213.2[M+H]+.
【０１５３】
実施例Ｂ９：飽和炭酸水素ナトリウム：トルエン：エタノール（１：２：１）（２０ｍＬ）の混合物に、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．７１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２．８８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を溶解し、これにテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ）を加えた。反応物をアルゴン下７５℃にて一晩攪拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した後、混合物をセライトで濾過し（登録商標）、有機相を分液した。有機相を５％クエン酸（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で留去して半固体／油を得た。固体をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して透明な粘稠な油を得、これはメチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（２．５８ｇ、収率８１％）として同定される白色の固体に固化した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ1.39 (s, 9 H), 3.70 (s, 3 H), 7.49-7.52 (m, 3 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 9.04 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 271.3 (M+H+). 
【０１５４】
メタノール：ジオキサン：水（１５ｍＬ）の１：１：１混合物にメチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（２．５８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で留去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸として同定される白色の固体を得た（2.31 g, 収率94%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.38 (s, 9 H), 7.48-7.50 (m, 3 H), 7.64-7.67 (m, 2 H), 9.01 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 257.3 (M+H+). 
【０１５５】
実施例Ｂ１０：濃塩酸（６０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチル−ベンゾニトリル（３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、反応温度が５℃を超えないような速度で、水（１０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を３０分間継続した。この混合物に、濃塩酸（１０ｍＬ）中のＳｎＣｌ2（１０．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、同様に反応温度が５℃を超えないような速度で滴加した。添加を完了した後、得られた混合物を０℃にて１時間攪拌し、室温にてさらに１時間攪拌した。沈殿を濾過により集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して５−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（３．６ｇ、収率８７％）を得、これを、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１５６】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（３．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（２．６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で８０℃に８時間加熱した。溶媒を減圧留去し粗製の固形物をエチルエーテルで洗浄した。この固形物を水に懸濁し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して５−（５−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル（３．４ｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.44 (br s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 241.2[M+H]+. 
【０１５７】
実施例Ｂ１１：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の実施例Ｂ８で得た３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５．５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ＝８に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、留去して３−（５−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（８．２ｇ、収率５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.99 (s, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz 1 H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 7.6 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 227.2 [M + H ]+.
【０１５８】
実施例Ｂ１２：ベンゾイルアセテート（２．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（４．５１ｇ、３０４５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら無水酢酸（１０ｍＬ）に加え、１３０℃に３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエン（２ｘ１０ｍＬ）で共沸して（Ｚ）−エチル２−ベンゾイル−３−エトキシアクリレートを得た。
エタノール（４．８６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）中の２１％ナトリウムエトキシドをエタノール（２０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（２．０４７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で１５分間攪拌した。これにエタノール（２０ｍＬ）中の粗製の（Ｚ）−エチル２−ベンゾイル−３−エトキシアクリレート（３．７２ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を１時間還流温度に加温し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸で酸性化し（ｐＨ約３）、沈殿が形成した。混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して半固体のスラッジを得た。これをエーテル（４０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により固形物を除去しエーテル相を減圧下で濃縮してエチル２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（約７０％純度）を得た。
MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H+). 
【０１５９】
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、２４ｍＬ）中の粗製のエチル２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（２．４６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１．１９３ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を、水（４０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。水相を６ＮＨＣｌ（ｐＨ約３）で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（１．４７ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2.69 (s, 3 H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 7.60 (d, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 13.49 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 215.0 (M+H+).
【０１６０】
実施例Ｂ１３：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（１０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、５４．８ｍＬ、６５８ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ８で得た３−オキソ−ペンタンニトリル（１２．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ８）にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。有機の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して４−（５−アミノ−３−エチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸エチルエステル（９．０ｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 260.1 [M+H]+.
【０１６１】
実施例Ｂ１４：無水酢酸（４．４２ｍＬ）中のエチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエート（３．００ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（３．８９ｍＬ）の溶液を１２０℃に４時間加熱し、減圧下で濃縮して（Ｅ）−エチル２−ベンゾイル−３−エトキシアクリレート（３．４０ｇ、収率８８％）を得た。
MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H+). 
エタノール（５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（８２３ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に、エタノール（２０ｍＬ）中の０℃の（Ｅ）−エチル２−ベンゾイル−３−エトキシアクリレート（３．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に加温し、２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮して３成分の混合物を得た。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％クエン酸（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して淡黄色の固形物（１．３７ｇ、）を得た。
ＬＣおよびＬＣＭＳは、メチルおよびエチルエステルの１：１混合物であることを示した。
MS (ESI) m/z: 203.0および217.0 (M+H+). 
【０１６２】
１Ｎリチウムヘキサメチルジシラザン（５．０９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃のエステル（１．００ｇ、約４．６２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に加えた。０．５時間後、ヨウ化イソプロピル（２．３５８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をゆっくりと室温に加温した。３時間後、反応物を還流温度に加温し、一晩攪拌した。ヨウ化イソプロピル（１．５ｍＬ）および炭酸セシウム（１ｇ）を加え、加温を一晩継続した。反応物をさらにヨウ化イソプロピル（１．５ｍＬ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。反応物をさらにヨウ化イソプロピル（１．５ｍＬ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。反応物をさらにヨウ化イソプロピル（１．５ｍＬ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、不溶物を濾過により除去した。ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製してエチル１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをメチルおよびエチルエステルの混合物（４７０ｍｇ）として油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０および２４５．０（Ｍ＋Ｈ+）．
【０１６３】
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、６ｍＬ）中の上記エステル（４７０ｍｇ、〜１．８１９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３０５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃に加温し、一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。エーテルを廃棄し、水相を６ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２、ウェットリトマス）し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して白色の固体、１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（主異性体）および１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３８１ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 主異性体): δ1.50 (d, 6 H), 3.38 (s, 3 H), 4.61 (hp, 1 H), 7.39-7.45 (m, 3 H), 7.77-7.79 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 12.21 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 231.0 (M+H+). 
【０１６４】
一般的方法Ｃを用いて、１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３８１ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９３ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、２、２、２−トリクロロエタノール（４９４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５２４ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を反応させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２,２,２−トリクロロエチル１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（早い溶出分,３４０ｍｇ）を粘稠な油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.51 (d, 6 H), 4.55 (hp, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 7.35-7.46 (m, 3 H), 7.75-7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H+),および2,2,2-トリクロロエチル 1-イソプロピル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4−イルカルバメート (遅い溶出分, 79 mg)（泡状物）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.40 (d, 6 H), 4.42 (hp, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 7.43-7.60 (m, 6 H), 9.15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H+).
【０１６５】
実施例Ｂ１５：２,２,２−トリクロロエチル１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートの調製は、実施例Ｂ１４を参照。
【０１６６】
実施例Ｂ１６：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例Ｂ１４で得られたエチル３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのスラリー（１．０５１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム粉末（５．３７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．２７４ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を５時間還流温度に加温した後室温に冷却した。反応物を濾過し、固形物をアセトニトリル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分液した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
ＬＣ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、エチル異性体の２：１混合物と一致した（１．０６６ｇ、収率９０％）。
MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H+). 
【０１６７】
実施例Ｂ１４と同様の手順を用いて、異性体のエステルの２：１混合物（１．０６６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（７３２ｍｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）を反応させてエチル異性体の２：１混合物としてカルボン酸を粘稠な油状物として得た。
ＬＣおよびＬＣＭＳは割り当てた構造と一致した。
MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H+). 
【０１６８】
一般的方法Ｃを用いて、異性体の酸の混合物（８７７ｍｇ,４．０６ｍｍｏｌ）,トリエチルアミン（４７２ｍｇ,４．６６ｍｍｏｌ）,２,２,２−トリクロロエタノール（１．５１５ｇ,１０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．２８４ｇ,４．６６ｍｍｏｌ）を混合し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２,２,２−トリクロロエチル１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートを得た（早い溶出分,２６１ｍｇ,＞９９％純度）。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.53 (t, 3 H), 4.26 (q, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.40-7.52 (m, 3 H), 7.81-7.83 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 364.0 (M+H+)および２,２,２−トリクロロエチル１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート (遅い溶出分, 261 mg, >99% 純度), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.37 (t, 3 H), 4.13 (q, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 7.52-7.64 (m, 6 H), 9.24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 364.0 (M+H+). 
【０１６９】
実施例Ｂ１７：２,２,２−トリクロロエチル１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートの調製については実施例Ｂ１６を参照。
【０１７０】
実施例Ｂ１８：３−フルオロフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ２で得たエチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（１５ｍＬ）中、室温にて３６時間攪拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製してエチル１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを無色の油状物（０．４２ｇ、収率４３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.50 (m ,1H), 7.40(m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.20(q, J=6Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 3H); m/z: 277.0 (M+H+).
【０１７１】
エチル１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ：エタノール：水−２：１：１、２０ｍ中で１時間攪拌した。反応混合物から揮発性成分を留去し、残留物水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を攪拌しながらＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を白色の結晶性の固体として得た（０．３５ｇ、収率７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.50 (m ,1H), 7.37 (dd, J - 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); m/z: 249 (M+H+).
【０１７２】
実施例Ｂ１９：ＫＯｔＢｕ（４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびエーテル（１００ｍＬ、乾燥）を入れたフラスコに２−フルオロベンゾニトリル（２．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．７３８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を滴加した。添加した後、混合物を室温で２日間攪拌した。水を加え、反応物をエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、この溶液を３ＭＨＣｌで酸性化した。この溶液を室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.99-7.92 (m, 1 H), 7.70-7.58 (m, 1 H), 7.35-7.14 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H).
【０１７３】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．５０１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（０．１４１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２滴）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３５ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。集めた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）により精製して３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを粘稠な残留物（０．３ｇ、収率５２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 192.1 (M+H+).
【０１７４】
実施例１：一般的方法Ｂを用いて、実施例Ｂ１（０．０８９８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、実施例Ａ１（０．０８５３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−メチルピロリジン（０．００３１２ｍＬ）を反応して得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１２５ｇ、収率７９％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 526.2 (M+H+).
【０１７５】
実施例２：一般的方法Ｃを用いて、実施例Ｂ２（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（０．２００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０７７ｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+).
【０１７６】
実施例３：一般的方法Ｃを用いて、実施例Ｂ３（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ９（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１１７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を反応させ、クロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して残留物を得、これを４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．４ｍＬ）で処理して５分間攪拌した。固形物を濾過により集め、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩（１３ｍｇ、収率６％）として同定した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.27 (s, 9 H), 6.42 (s, 1 H), 7.00-7.12 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.50-7.60 (m, 2 H), 7.73 (t, 2 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.50-8.53 (m, 2 H), 9.01 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+). 
【０１７７】
実施例４：一般的方法Ｃを用い、実施例Ｂ３（１５２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（１５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１７８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を反応させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）により精製して白色の泡状物を得た。この泡状物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（１２９ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.27 (s, 9 H), 3.92 (s, 3 H), 6.41 (s, 1 H), 7.12-7.14 (m, 2 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.50-7.60 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H), 7.84-7.92 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.15-8.20 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.52-8.53 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+). 
【０１７８】
実施例５：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ４（２４９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理した。得られた溶液を−７８℃にて２０分間攪拌した。イソプロペニルクロロホルメート（０．１２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を迅速に加え、反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、２ＭＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃと水に分液した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮してプロパン−１−エン−２−イル１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（３４１ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.89 (br s, 1 H), 8.04 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.88 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1), 7.68 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 1.81 (br s, 3 H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 329.0 (M+H+).
【０１７９】
プロパン−１−エン−２−イル１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、キャップをしたフラスコで５５℃に６０時間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび再結晶（アセトン−アセトニトリル）により精製して１−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（４９ｍｇ、収率３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.93 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.09 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.98-7.93 (m, 2 H), 7.71 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 555.0 (M+H+).
【０１８０】
実施例６：一般的方法Ｃを用い、実施例Ｂ５（０．１００ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１０ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（０．２１１ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を反応させ、クロマトグラフィーで精製して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１１６ｇ、収率５７％）を白色の泡状物として得た。これをＭｓＯＨ（１．０ｅｑ．）と反応させることにより対応するメシラート塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.10 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).
【０１８１】
実施例７：一般的方法Ａを用いて、実施例Ｂ６（１．５０ｇ,５．２２ｍｍｏｌ）をエチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２,２,２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（２．７９ｇ, 収率１１６％）に変換し、粘稠な油として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.26 (s, 9 H), 1.32 (t, 3 H), 4.32 (q, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.59-7.63 (m, 1 H), 7.72-7.74 (m, 1 H), 7.89-7.92 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 464.0 (M+H+). 
【０１８２】
一般的方法Ａを用いて、実施例Ａ１（３００ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン塩基（６８２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびエチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２,２,２−トリクロロエトキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（４８８ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を反応させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）により精製してエチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、収率３９％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.27 (s, 9 H), 1.31 (t, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.97-7.00 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.68 (t, 1 H), 7.81-7.84 (m, 1 H), 7.95-8.12 (m, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 598.2 (M+H+). 
【０１８３】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中にエチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（１９２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を溶解し、約０℃に冷却した。これに、１ＭＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ（０．３２１ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。約０℃にて１時間放置した後、反応物を水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して泡状物を得た。ＬＣ解析は出発物質を示した。この泡状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これを、１ＭＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ（３２１μＬ）で処理し、約０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１４６ｍｇ、収率８２％）を泡状物として得た。この泡状物をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮し、エーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素ｐ−トルエンスルホン酸として同定される固形物（１３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.26 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.07-7.10 (m, 4 H), 7.35-7.39 (m, 3 H), 7.44-7.48 (m, 4 H), 7.55 (br s, 1 H), 8.20-8.25 (m, 2 H), 8.53-8.55 (m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), OHおよびSO3Hはみとめられない; MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H+). 
【０１８４】
実施例８：一般的方法Ｄを用い、実施例Ｂ７（０．３１ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）をエチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（プロパン−１−エン−２−イルオキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．３５ｇ、収率８７％）に変換し、灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.62 (brs, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (brs, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 372.3 (M+H+). 
【０１８５】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、エチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（プロパン−１−エン−２−イルオキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．２０１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例Ａ１（０．１５４ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）および触媒量の１−メチルピロリジンを加え、混合物を６０℃にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製してエチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．１７６ｇ、収率５４％）を無色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.71 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 9.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 598.2 (M+H+).
【０１８６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、エチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．１７５ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ（０．９ｍｌ、０．８７８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液を注意深く加えて反応混合物をクエンチし、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。クエンチした混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、集めたろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０８６、収率５３％）を白色の固体として得た。これを対応するトシラート塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 6H), 7.35 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.01 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H+).
【０１８７】
実施例９：一般的方法Ｄを用い、実施例Ｂ８（０．２５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をプロパン−１−エン−２−イル１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートに変換し、再結晶（ヘキサン）により精製して無色の半固体（０．３５０ｇ、収率１００％）を単離した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ9.87(brs, 1H), 7.9-7.65(m,4H), 6.26(s, 1H), 4.61(m, 2H), 2.53(q, J = 6Hz, 2H), 1.76(s, 3H), 1.14(t, J = 6Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 297.0 (M+H+).
【０１８８】
２,２,２−トリクロロエチル１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．３００ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を実施例Ａ１（０．２２０ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジン（０．０１３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）の存在下で７０℃にて１４時間反応させた。溶媒を完全に除去し、残留物を再結晶（アセトニトリル）して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．３０３ｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.48 (d, J = 9Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.04 (t, J = 9Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8Hz, 1H), 7.19(dd, J = 12.0, 2.6Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.60Hz, 1H), 6.95 (brd, J = 9Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.5, 2.5Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (q, J = 6Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 523.0 (M+H+).
【０１８９】
実施例１０：一般的方法Ｃを用い、ＤＰＰＡ（５７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および（３６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ９（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７、８−ジヒドロピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）尿素（６８ｍｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 主異性体): δ 9.05 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 2.4,および11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4,および5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 538.3 (M+H+).
【０１９０】
実施例１１：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ１０（０．１５ｇ,０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１０２ｍｌ,１．２４８ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリクロロエチルカルボノクロリダート（０．１０３ｍｌ,０．７４９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温で２時間攪拌した後、２ＭＨＣｌを添加し、有機層を分液し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（１ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して白色の泡状物を得た。
この泡状物に、実施例Ａ１（０．１７７ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、混合物を６５℃に５時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３５ｍｌ）。集めた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して１−（１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（７１ｍｇ、２工程の収率２０％）を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 551.0 (M+H+). 
【０１９１】
実施例１２：一般的方法Ｄに従い実施例Ｂ１１で調製したプロパン−１−エン−２−イル１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１．６２７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）中で混合し、一晩５５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（５８ｍｇ、収率５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ8.96 (s, 2 H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.00-7.88 (m, 4 H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).
【０１９２】
実施例１３：一般的方法Ｄに従い実施例Ｂ１１で調製したプロパン−１−エン−２−イル１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（７３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液、実施例Ａ３（６８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）中で混合し、一晩５５℃に加熱した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（７７ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ9.18 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.94-7.87 (m, 3 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 555.2 (M+H+).
【０１９３】
実施例１４：一般的方法Ｃに従い、実施例Ｂ１２（７５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１１１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を反応させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）により精製して１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−メチル−４−フェニルピリミジン−５−イル）尿素（４１ｍｇ、収率２３％）を白色の泡状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ2.62 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.50-7.53 (m, 3 H), 7.66-7.69 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.13-8.18 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.30-8.35 (m, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 9.03-9.05 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 496.0 (M+H+).
【０１９４】
実施例１５：ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）中の実施例Ｂ８（０．３００ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびＴｒｏｃ−Ｃｌ（０．２３３ｍｌ、１．６９６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、３ＭＮａＯＨ（０．７０７ｍｌ、２．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。反応物を飽和．ＮａＨＣＯ3（２〜３ｍｌ）、さらにＴｒｏｃ−Ｃｌ（０．１ｍｌ）で処理し、室温で攪拌した。９０分後、二相性反応物の層を分離し、有機層をＨ2Ｏ（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２,２,２−トリクロロエチル１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．４７ｇ, 収率８６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.18 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 387.0 (M+H+), 389.0 (M+2+H+).
【０１９５】
２,２,２−トリクロロエチル１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．１５６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ４およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１５４ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で混合し、加熱しながら７０℃にて攪拌した。１８時間後、反応が完結した反応物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。集めた有機物をブラインで洗浄し（２ｘ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（６０ｍｇ、収率２７％）を凍結乾燥後、白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (brs, 2H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.04 (brs, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.87-7.74 (m 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.96 (brs, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 3H), 0.84-0.81 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).
【０１９６】
実施例１６：一般的方法Ｄを用い実施例Ｂ１１で調製したプロパン−１−エン−２−イル１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル（９０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液、実施例Ａ５（７８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（２．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）中で混合し、５５℃にて４０時間加熱した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製し、得られた固形物を再結晶（アセトン−ヘキサン）して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（９３ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ9.40 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.92 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.96 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+).
【０１９７】
実施例１７：実施例１５で得た２,２,２−トリクロロエチル１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．１５６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ６（０．１２６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１５４ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で混合し、加熱しながら７０℃で攪拌した。１８時間後、反応が完了した反応物を室温に冷却し、および逆相クロマトグラフィーにより直接精製して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（８７ｍｇ、収率３９％）を凍結乾燥後白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.10 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.10 (brs, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 2.67-2.61 )m, 2H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).
【０１９８】
実施例１８：実施例１５で得た２,２,２−トリクロロエチル１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．１５６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ７（０．１２０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１５４ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で混合し、加熱しながら７０℃で攪拌した。１８時間後、反応が完了した反応物を室温に冷却し、粗製物を逆相クロマトグラフィーにより直接精製して１−（１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）尿素（７８ｍｇ、収率３６％）を凍結乾燥後白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.05 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.04 (brs, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+).
【０１９９】
実施例１９：一般的方法Ｄを用い、実施例Ｂ１３（０．３０１ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）をエチル４−（３−エチル−５−（（プロパン−１−エン−２−イルオキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．４ｇ、１００％）に変換し、粘稠な残留物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.99 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (brs, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 344.0 (M+H+).
エチル４−（３−エチル−５−（（プロパン−１−エン−２−イルオキシ）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＤＢＵ（１滴）の存在下で反応させてエチル４−（３−エチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．１１７ｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.05 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 570.2 (M+H+). 
【０２００】
実施例８と同様の手順を用いて、エチル４−（３−エチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート（０．１１５ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を１−（３−エチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（０．０９６ｇ、収率９０％）に変換し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して白色の固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.09 (dt, J = 8.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 528.3 (M+H+).
【０２０１】
実施例２０：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ１４（７９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（６０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を８０℃に一晩加熱した後、１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン→メタノール／酢酸エチル）により精製して不純物を含む泡状物（２１ｍｇ）を得た。この泡状物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥し水（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。有機相を分液し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（１１ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.45 (d, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 4.41 (hp, 1 H), 6.77-6.79 (m, 1 H), 7.08-7.11 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2 H), 7.53-7.55 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.32-8.37 (m, 2 H), 8.47 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 512.2 (M+H+). 
【０２０２】
実施例２１：実施例２０と同様の手順で、実施例Ｂ１５（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（１５１ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を反応させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）および逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）により精製して１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（３８ｍｇ、収率１３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.56 (d, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 4.61 (hp, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 7.56-7.60 (m, 2 H), 7.76-7.78 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.35-8.37 (m, 2 H), 8.48 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.00 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 512.2 (M+H+). 
【０２０３】
実施例２２：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ１６（２６１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（２０５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱し一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製してフィルム状物を得た。このフィルム状物を４ＮＨＣｌ／ジオキサンに付して、１−（１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（２９ｍｇ、収率８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.21 (t, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 7.05-7.08 (m, 2 H), 7.35-7.60 (m, 6 H), 7.75 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.30-8.30 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 498.2 (M+H+). 
【０２０４】
実施例２３：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ１７（２５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１（１９６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に加熱し、一晩攪拌した。温度を１００℃に上昇させ、一晩攪拌を継続した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製してフィルム状物を得た。このフィルム状物を４ＮＨＣｌ／ジオキサンに付し、１−（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素塩酸塩（９５ｍｇ、収率２７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.40 (t, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 7.10-7.18 (m, 2 H), 7.31-7.48 (m, 4 H), 7.62-7.68 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.10 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 498.2 (M+H+). 
【０２０５】
実施例２４：ジオキサン（３．０ｍＬ）中の実施例Ｂ１８（０．０９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＤＰＰＡ（０．１１７ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、実施例Ａ１（０．１０３ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過により集めた。粗製物をクロマトグラフィーで精製して１−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０９７ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.00 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 530.2 (M+H+).
【０２０６】
実施例２５：一般的方法Ｂを用いて、実施例Ａ８（０．０８３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ１９（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（触媒量）の存在下で反応させて１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を白色の固体（０．０５９ｇ、収率５３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H+). 
【０２０７】
実施例２６：一般的方法Ｃを用い、実施例Ｂ３（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１０（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の存在下で反応させて１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素を白色の固体（０．０９９ｇ、収率６８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 552.3 (M+H+).
【０２０８】
実施例２７：一般的方法Ｃを用い、実施例Ｂ３（０．０８８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１１（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素を白色の固体（0.108 g, 収率76%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 566.3 (M+H+).
【０２０９】
本明細書に記載の合成手順および当業者に知られている方法を用いて、以下の化合物を製造した：１−（５−クロロ−２−フェニルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルアセテート、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、エチル３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸、１−（３−エチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−(１,３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、および１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１,３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素。
【０２１０】
本明細書に記載の合成手順および当業者に知られている方法を用いて、以下の化合物を製造した：１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノフェニル）−���Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（５−メチル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
【０２１１】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−３Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニ���）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチルオキサゾｌ−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
【０２１２】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、
【０２１３】
１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（オキサゾｌ−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（オキサゾｌ−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（オキサゾｌ−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（オキサゾｌ−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２,３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−フェニルピリジン−３−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
【０２１４】
１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−（３−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジ���−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
【０２１５】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（５−メチル−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−３Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
【０２１６】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチルオキサゾｌ−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−３−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（４−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（���−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、１−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−３−（１−（３−シアノフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フェノキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）尿素、
【０２１７】
１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フェノキシベンゾ［ｄ］オキサゾｌ−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェノキシキノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−オキソ−５−フェノキシインドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾｌ−２−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）キノリン−６−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−オキソインドリン−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチルフェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）尿素、１−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）尿素、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチルフェニル）尿素、１−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、および１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素。
【０２１８】
セクション４  生物学的データ
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）アッセイ
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）の活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942）との共役を介するキナーゼ反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ340nmの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成を、９０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．２％のオクチルグルコシド及び３．５％のＤＭＳＯを含有）中、Ａｂｌキナーゼ(1 nM. Abl、deCode Genetics)、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ユニット）、乳酸脱水素酵素（０．７ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）とした。試験化合物をＡｂｌ（配列番号１）および他の反応試薬と３０℃にて２時間インキュベーションした後、ＡＴＰ（５００μＭ）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で２時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．０時間〜２．０時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ50値を算出した。
Ａｂｌキナーゼ（配列番号１）
GTSMDPSSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQE
【０２１９】
Ａｂｌキナーゼ（配列番号２）アッセイ
Ｔ３１５ＩＡｂｌキナーゼ（配列番号２）の活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942)との共役を介するキナーゼ反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ340nmの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成を、９０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．２％のオクチルグルコシド及び１％のＤＭＳＯを含有）中、Ａｂｌキナーゼ(4.4 nM. M315I Abl、deCode Genetics)、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、０．２ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ユニット）、乳酸脱水素酵素（０．７ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）とした。試験化合物をＴ３１５ＩＡｂｌ（配列番号２）および他の反応試薬と３０℃にて１時間インキュベーションした後、ＡＴＰ（５００μＭ）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で２時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．０時間〜２．０時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ50値を算出した。
Abl T315I キナーゼ (配列番号２)
GTSMDPSSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQE
【０２２０】
BCR-Abl p210-e14a2 (配列番号３)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
【０２２１】
BCR-Abl p210-e13a2 (配列番号４)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
【０２２２】
BCR-Abl p190-e1a2 (配列番号５)
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【０２２３】
BCR-Abl p210-e14a2 T315I (配列番号６)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
【０２２４】
BCR-Abl p210-e13a2 T315I (配列番号７)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSGALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTSQQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGVAMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDLLKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVEGARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVPDEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRNGKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTINKEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
【０２２５】
BCR-Abl p190-e1a2 (配列番号８)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQTLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGEGSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNVEFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSCGVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQSTSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTYRMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEGAFHGDAEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPVLPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
【０２２６】
Ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（配列番号９）アッセイ
Ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（配列番号９）の活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942)との共役を介するキナーゼ反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ340nmの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成を、９０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．２％のオクチルグルコシド及び１％のＤＭＳＯを含有）中、Ｃ−Ｋｉｔ（ｃ−ＫＩＴ残基：T544-V976, ProQinase, 5.4 nM）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ユニット）、乳酸脱水素酵素（０．７ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）とした。試験化合物をＣ−Ｍｅｔ（配列番号９）および他の反応試薬と２２℃にて２分未満インキュベーションした後、ＡＴＰ（２００μＭ）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で０．５時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、０時間〜０．５時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ50値を算出した。
c-Kit with N-terminal GST fusion (配列番号９)
LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
【０２２７】
Ｃ−Ｍｅｔキナーゼ（配列番号１０）アッセイ
Ｃ−Ｍｅｔキナーゼ（配列番号１０）の活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えば、Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942)との共役を介するキナーゼ反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ340nmの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成を、９０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．２５ｍＭＤＴＴ、０．２％、０．２％のオクチルグルコシド及び１％のＤＭＳＯを含有）中、Ｃ−Ｍｅｔ（ｃ−Ｍｅｔ残基：９５６−１３９０、Invitrogen、カタログ番号＃ＰＶ３１４３、６ｎＭ）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ユニット）、乳酸脱水素酵素（０．７ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、およびＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）とした。試験化合物をＣ−Ｍｅｔ（配列番号１０）および他の反応試薬と２２℃にて０．５時間インキュベーションした後、ＡＴＰ（１００μＭ）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で２時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．０時間〜２．０時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ50値を算出した。
cMet キナーゼ (配列番号１０)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
【０２２８】
Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼアッセイ：
Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ（配列番号１１）の活性を、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えばSchindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942）とのカップリング反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ340nmの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成を、６０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．１３％のオクチルグルコシド及び３．５％のＤＭＳＯを含有）中、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ（名目濃度０．３４ｎＭ、配列番号１１）、脱リン酸化された全長ＭＥＫ１（４５ｎＭ、配列番号１２）、ＭｇＣｌ2（１３ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸脱水素酵素（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）とした。試験化合物を３０℃で１時間、反応混合液と共にインキュベートした。ＡＴＰ（０．２ｍＭ、最終濃度）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で３時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、０．５時間〜１．５時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ50値を算出した。
BRaf V600E キナーゼ (配列番号１１)
MDRGSHHHHHHGSEDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQLAIVTQWCEGSSLYHHLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQIIFMVGRGYLSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKRDERPLFPQILASIELLARSLPKIHR
MEK1 キナーゼ (配列番号１２)
MELKDDDFEKISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVIKGLTYLREKHKIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMSPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSLVEMAVGRYPIPPPDAKELELMFGCQVEGDAAETPPRPRTPGRPLSSYGMDSRPPMAIFELLDYIVNEPPPKLPSGVFSLEFQDFVNKCLIKNPAERADLKQLMVHAFIKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTPTHAAGV
【０２２９】
【表１】
2010524974.tif 000035
本明細書に開示した他の化合物の生物学的ＩＣ50値は、最悪でもＡｂｌ酵素に対して１０μＭを示した。
【０２３０】
培養細胞：
BaF3細胞（親株または以下によりトランフェクションを行ったもの：野生型p210 BCR-AblおよびT315I p210 BCR-AblはRichard Van Etten教授より入手 (New England Medical Center, Boston, MA））。簡潔には、細胞を、10% キャラクタライズドウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０(HyClone, Logan, UT)中、３７℃、CO25%, 湿度95%にて培養した。細胞を、８０％のコンフルエンシーに至るまで増殖させ、その時点で継代培養またはアッセイ用に回収した。
【０２３１】
細胞増殖アッセイ：
試験化合物の連続希釈系列を９６ウェルの透明底の黒いプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、コーニング、ＮＹ）に分注した。各細胞系について、１ウェルあたり３０００個の細胞を完全増殖培地に添加した。プレートを３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％の条件で７２時間インキュベートした。インキュベート期間終了後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、マディソン、ＷＩ）を各ウェルに添加し、更に３７℃、ＣＯ2５％及び湿度９５％の条件で４．５時間インキュベートした。プレートを５４４ｎＭの励起及び６１２ｎＭの放出により、ＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ社、ダラム、ＮＣ）で測定した。データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）を使用して分析し、ＩＣ50値を算出した。
【表２】
2010524974.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月20日(2009.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010524974000001.app
【国際調査報告】
2010524974.tif 000049
2010524974.tif 000050
2010524974.tif 000051
2010524974.tif 000052