(57)【要約】  本発明は、遊離形または塩形の式2010536831.tif 000021〔式中、可変基の全ては明細書に定義の通りである。〕の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
2010536831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、または塩形の、式
【化１】
2010536831.tif 000018
〔式中、
Ｒ１は水素；ハロゲン；または(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；またはアリール−(Ｃ１−８)アルキル基(ここで、アリール−(Ｃ１−８)アルキル基は、は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ２−８)アルケニル；ハロゲン−(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基は、は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；(Ｃ１−８)アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または(Ｃ１−８)アルキルカルボニルイミノ；
のいずれかであり、
Ｒ８は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキル；ａｎｄ
Ｒ９は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分(ここで、その(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい)であるか
のいずれかであり；そして
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、シアノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される置換基で一、二、三または四置換されていてよく、このヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよく、その(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、そして、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよいその(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ)  Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造において、遊離形または塩形の、式
【化２】
2010536831.tif 000019
〔式中、Ｒａはアジドまたはニトロであり、そして全ての他の可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、Ｒａをアミノに変換するために還元剤で処理するか、または
ｂ)  Ｒ８が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物のために、遊離形または塩形の、式
【化３】
2010536831.tif 000020
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ９)Ｒ１０部分を−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)(Ｒ９)Ｒ１０部分に変換するために還元剤で処理し、
いずれの場合も、所望により、その後得られた化合物を還元、酸化または他に官能化し、／または所望により存在する任意の保護基を開裂し、
そして、このようにして得た式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害処置用医薬としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置方法であって、かかる対象に治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物、および第二医薬物質を含む、同時または連続投与用の組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロ環式化合物、その製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離形または塩形の、式
【化１】
2010536831.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素；ハロゲン；または(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；またはアリール−(Ｃ１−８)アルキル基(ここで、アリール−(Ｃ１−８)アルキル基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ２−８)アルケニル；ハロゲン−(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；(Ｃ１−８)アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または(Ｃ１−８)アルキルカルボニルイミノであるか；
のいずれかであり、
Ｒ８は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；そして
Ｒ９は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分(ここで、その(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい)であるか
のいずれかであり；そして
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、シアノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される置換基で一、二、三または四置換されていてよく、このヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、その(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、そして、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよいその(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である。〕
の化合物に関する。
【０００３】
例えば式Ｉの化合物に存在し得る１個以上の不斉炭素原子により、対応する式Ｉの化合物は、純粋な光学活性形態でまたは光学異性体の混合得物形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在してよい。全てのかかる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば塩基性化合物は酸付加塩形でまたは酸性化合物は塩基との塩の形で存在できる。全てのかかる遊離化合物および塩は本発明の一部である。
【０００５】
式Ｉの化合物は、互変異性体形で存在し得る。全てのかかる互変異性体は本発明の一部である。
【０００６】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された式Ｉの化合物を含み、ここで、１個以上の原子が、通常天然で見られるものと同じ原子番号を有するが、原子質量が異なる１個以上の原子で置換されている。かかる同位体の例は、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、臭素の同位体、例えば７６Ｂｒ、水素の同位体、例えば２Ｈまたは３Ｈ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ,１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎまたは１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏまたは１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、または硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。同位体標識された式Ｉの化合物は、実施例に記載された方法に準じて、または当業者に既知の慣用技術により、適当な同位体標識された試薬または出発物質を使用して製造できる。より重い同位体、例えば２Ｈの取り込みは、式Ｉの化合物により大きな代謝安定性を提供する可能性があり、それは、例えば、本化合物の長いインビボ半減期または必要投与量の減少をもたらし得る。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃを含むものは、薬剤にまたは基質−組織分布試験に有用であり得る。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏを含む式Ｉの化合物は、例えば基質−受容体占拠を調べるための、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)試験に有用であり得る。
【０００７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ハロゲン化基または部分、例えばハロゲンアルキルは、一、多または過ハロゲン化されていてよい。
【０００８】
アリール基、環または部分はナフチルまたは、好ましくは、フェニル基、環または部分である。
【０００９】
ヘテロアリール基、環または部分は、芳香族性５または６員構造であり、その構造中、１個、２個、３個または４個の環員が、窒素環員、酸素環員および硫黄環員から成る群から独立して選択されるヘテロ環員であり、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルである。
【００１０】
非芳香族性ヘテロシクリル基、環または部分は、非芳香族性４、５、６または７員環状構造であり、その環状構造において、１個、２個または３個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員から成る群から独立して選択されるヘテロ環員であり、例えばオキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルである。
【００１１】
１個以上の炭素原子の全ての非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝鎖である。
他に定義がない限り、炭素含有基、部分または分子は１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
【００１２】
好ましい態様において、本発明は、
(１)  Ｒ１が水素；ハロゲン；または(Ｃ１−８)アルキル；
好ましくは水素であり；
【００１３】
(２)  Ｒ２が水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；
好ましくは水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；
好ましくは水素；ハロゲン；(Ｃ１−６)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシであり；
【００１４】
(３)  Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が水素；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３がハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；またはアリール−(Ｃ１−８)アルキル基(このアリール−(Ｃ１−８)アルキル基が、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ所望によりから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；そして
Ｒ４が水素；(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか
のいずれか；
好ましくはＲ３が水素；およびＲ４が水素であり；
【００１５】
(４)  Ｒ５が水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ２−８)アルケニル；ハロゲン−(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)；
好ましくは水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；またはヘテロアリール基(このヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)；
好ましくは水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；またはヘテロアリール；
好ましくは水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−６)アルキルカルボニル；またはフリルであり；
【００１６】
(５)  Ｒ６が存在せず；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７がオキソ；イミノ；(Ｃ１−８)アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または(Ｃ１−８)アルキルカルボニルイミノであるか
のいずれか；
好ましくはＲ６が存在せず；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７がオキソ；またはイミノであるか；
のいずれか；
好ましくは
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７がオキソ；またはイミノであるか；
のいずれか；
好ましくはＲ６がオキソであり；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７がオキソであるか；
のいずれか；
好ましくはＲ６がオキソであり；そしてＲ７がオキソである；
【００１７】
(６)  Ｒ８が水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；そして
Ｒ９が水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分(ここで、その(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい)であるか；
のいずれか；
好ましくは
Ｒ８が水素；または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
Ｒ９が水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分であるか；
のいずれか；
好ましくはＲ８が水素；または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
Ｒ９が水素；
であるか
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、シクロプロピリデン部分であるか；
のいずれか；
好ましくはＲ８が水素；または(Ｃ１−６)アルキルであり；そしてＲ９が水素である；
好ましくはＲ８が水素であり；そしてＲ９が水素である；
【００１８】
(７)  Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、シアノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、このヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、この(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、そしてその−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)；
好ましくはアリールまたはヘテロアリール基(そのアリールまたはヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、このヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、この(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、そしてその−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)；
好ましくはアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、非置換ヘテロアリール基およびオキセタニル基から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、このオキセタニル基は、所望により、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)；
好ましくはフェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基(このフェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、非置換ピラゾリル基およびオキセタニル基から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、このオキセタニル基は、所望により、(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい)；
好ましくはフェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基(このフェニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−６)アルキル、非置換ピラゾリル基およびオキセタニル基から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、このオキセタニル基は、(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている)であり；
【００１９】
(８)  Ｒ１が水素；ハロゲン；または(Ｃ１−８)アルキル；
Ｒ２が水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４が水素；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３がハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；またはアリール−(Ｃ１−８)アルキル基(このアリール−(Ｃ１−８)アルキル基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；そして
Ｒ４が水素；(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり
Ｒ５が水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ２−８)アルケニル；ハロゲン−(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；
Ｒ６が存在せず；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７が存在しない；
または
Ｒ６がオキソであり；そして
Ｒ７がオキソ；イミノ；(Ｃ１−８)アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または(Ｃ１−８)アルキルカルボニルイミノであるか；
のいずれか；
Ｒ８が水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；そして
Ｒ９が水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である；
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分(ここで、その(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい)
のいずれかであり；そして
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン置換ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、シアノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、このヘテロアリール基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく、この(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよいこの(Ｃ３−８)シクロアルキル基が、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である
遊離形または塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
好ましい態様(１)〜(８)は、独立して、集合的に、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。
【００２１】
特に好ましい態様において、本発明は、実施例に記載し、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の１個以上に関する。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)  Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造において、遊離形または塩形の、式
【化２】
2010536831.tif 000004
〔式中、Ｒａはアジドまたはニトロであり、そして全ての他の可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、Ｒａをアミノに変換するために還元剤で処理するか、または
【００２３】
ｂ)  Ｒ８が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物のために、遊離形または塩形の、式
【化３】
2010536831.tif 000005
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ９)Ｒ１０部分を−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)(Ｒ９)Ｒ１０部分に変換するために還元剤で処理し、
いずれの場合も、所望により、その後得られた化合物を還元、酸化または他に官能化し、／または所望により存在する任意の保護基を開裂し、
そして、このようにして得た式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法に関する。
【００２４】
これらの反応は慣用の方法に従い、例えば実施例に記載の通りに行うことができる。
反応混合物の後処理(working-up)およびそのようにして得られ得る化合物の精製は、既知の方法に従い実施してよい。
【００２５】
塩を遊離化合物から既知の方法で製造でき、そして逆もそうである。
式Ｉの化合物をまた別の慣用の方法により製造でき、その方法は、例えば実施例に記載の通り、本発明のさらなる局面である。
【００２６】
式IIおよびIIIの出発物質は既知であるか、または、例えば実施例に記載の通り、既知化合物から出発して、慣用法に従い製造し得る。
【００２７】
遊離形または薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物(以後、しばしば“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、インビトロまたはインビボで試験したとき、価値ある薬理学的特性を示し、故に医薬として有用である。
【００２８】
例えば、本発明の薬剤は、アスパラギンプロテアーゼの阻害剤であり、かかる酵素の処理が関与する状態、疾患または障害の処置に使用できる。特に、本発明の薬剤はベータ−セクレターゼを、故に、ベータ−アミロイドの産生および続くオリゴマーおよび原線維への凝集を阻害する。
【００２９】
本発明の薬剤のプロテアーゼに対する阻害特性は、例えば、後記の試験において評価できる。
【００３０】
試験１：ヒトＢＡＣＥ阻害
０.１〜１０nM濃度の組み換えＢＡＣＥ(細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスにおいて発現させ、精製した)種々の濃度の試験化合物と１時間、室温で０.１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア−消光分子対を含む合成蛍光−消光ペプチド基質を、１〜５μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を、５〜３０分間、１分間隔で、適当な励起／放出波長のマイクロプレートスペクトル−蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ活性の阻害パーセントから計算する。
【００３１】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２阻害
０.１〜１０nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスにおいて発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と１時間、室温で０.１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア−消光分子対を含む合成ペプチド基質を、１〜５μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を、５〜３０分間、１分間隔で、適当な励起／放出波長のマイクロプレートスペクトル−蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ−２活性の阻害パーセントから計算する。
【００３２】
試験３：ヒトカテプシンＤ阻害
組み換えカテプシンＤ(バキュロウイルスでプロカテプシンＤとして発現、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７中のインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と１時間、室温で、ｐＨ３.０〜５.０の範囲の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたはナトリウム酢酸緩衝液中インキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を１〜５μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を、５〜３０分間、１分間隔で、３２５nmの励起および４００nmの放出のマイクロプレートスペクトル−蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのカテプシンＤ活性の阻害パーセントから計算する。
【００３３】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに平板培養し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を細胞に種々の濃度で添加し、細胞を、試験化合物の存在下２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して決定する。化合物の硬化を、試験化合物濃度の関数としてのアミロイドペプチド放出の阻害パーセントから計算する。
【００３４】
上記試験の一つにおいて、本発明の薬剤は５０μM未満の濃度で活性を示す。
具体的に、実施例１７に記載の本発明の薬剤は、試験４で０.８２μMのＩＣ５０値を示す。
【００３５】
プロテアーゼに対する阻害特性のために、本発明の薬剤は、例えば、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害、例えば神経変性状態、疾患または障害、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶障害、認知障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳の炎症、神経の外傷、脳の外傷、血管アミロイド症またはアミロイド症を伴う脳出血の処置または予防に、または、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびベータ−セクレターゼの密接な相同体であるＢＡＣＥ−２(ベータ部位ＡＰＰ開裂酵素２)またはカテプシンＤの阻害および、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と多くの腫瘍原性または腫瘍細胞の転移能との相関に基づき、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。
【００３６】
上記適応症に関して、適当な投与量は、例えば、活性医薬成分として用いる化合物、宿主、投与の方式、状態、疾患または障害の性質および重症度または望む効果により変わる。しかしながら、一般に、動物において満足のいく結果が約０.１〜約１００、好ましくは約１〜約５０mg／kg動物体重の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日量は約０.５〜約２０００、好ましくは約２〜約２００mgの本発明の薬剤であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割量でまたは持続放出形態で投与する。
【００３７】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００３８】
前記によって、さらなる局面において、本発明は、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のための医薬として使用するための、本発明の薬剤に関する。
【００３９】
さらなる局面において、本発明は、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のための医薬における、活性医薬成分としての本発明の薬剤に関する。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、活性医薬成分としての本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。かかる組成物は慣用の方法で、例えばその成分の混合により製造し得る。単位投与量形態は、例えば、約０.１〜約１０００、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬剤を含む。
【００４１】
本発明の薬剤は、唯一の活性医薬成分として、または、例えば、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防に、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有効な、少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与できる。かかる医薬組み合わせ剤は、予定量の少なくとも２種の活性成分各々を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む単位投与形態の形であり得る。あるいは、少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形、例えば少なくとも２種の活性成分の同時のまたは別々の投与に適し、これらの活性成分が別々に配置されているパックまたは分配装置であってよい。さらなる局面において、本発明は、かかる医薬組み合わせ剤に関する。
【００４２】
さらなる局面において、本発明は、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のため医薬の製造における本発明の薬剤の使用に関する。
【００４３】
さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生または凝集が役割を担う神経学または血管状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制のための方法に関し、この方法は、かかる対照に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む。
【００４４】
次の実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【実施例】
【００４５】
略語
【表１】
2010536831.tif 000006
【００４６】
実施例１〜２２に関連する一般的ＨＰＬＣ情報
ＨＰＬＣ方法Ａ(ＲｔＡ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：５０×５mm
ＨＰＬＣカラムタイプ：Nucleosil(登録商標)５Ｃ１８、３ミクロン
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：３分間で１０−１００％Ｂ＋１分間１００％Ｂ
流速＝４ml／分
【００４７】
ＨＰＬＣ方法Ｂ(ＲｔＢ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：１２５×４mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：MN Nucleodur C18 Pyramid、５ミクロン
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：２０分間で５％Ａ〜１００％Ｂ
流速＝１ml／分
【００４８】
ＨＰＬＣ方法Ｃ(ＲｔＣ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：２.１×５０mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：SunFire C18、５ミクロン
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  ＡＣＮ
Ｂ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：３.５分間で２０−９５％Ａ＋０.５分間で９５％Ａ＋０.５分間で９５−２０％Ａ
流速＝０.８ml／分
【００４９】
ＨＰＬＣ方法Ｄ(ＲｔＤ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：５×１００mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：Machery-Nagel LiChrospher RP-18
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  ＡＣＮ
Ｂ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：５分間で１０−１００％Ａ
流速＝１.５ml／分
【００５０】
ＨＰＬＣ方法Ｅ(ＲｔＥ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：４.６×１００mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：XTerra MS C18、３.５mM
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：１分間で５％Ｂ、４分間で５−１０％Ｂ、２分間で５０−１００％Ｂ
流速＝０.９ml／分
【００５１】
実施例１：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−５−トリチルスルファニル−ペンタン酸アリルエステル
無水ＴＨＦ(３００mL)中のジ−イミダゾール−１−イル−メタノン(１３.９ｇ、８４mmol)の溶液に、ＴＨＦ(２００mL)中の(Ｒ＊)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリチルスルファニル−プロピオン酸(３２.８ｇ、７０mmol)およびＤＭＡＰ(０.２６ｇ、２.１mmol)を、２５℃で１時間にわたり滴下する。反応混合物を２時間、環境温度で撹拌し、その後ＴＨＦ(２００mL)に溶解したプロパン二酸モノ−２−プロペニルエステルマグネシウム錯体(１３.６ｇ、４２mmol)溶液を添加する。反応混合物を１６時間、４０−４５℃で撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、冷１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１)の後、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化後白色結晶固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.64; HPLC RtA=2.64分; ESIMS [M-H]+=544; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.2-7.5(m, 15H), 5.84(m, 1H), 5.16(m, 2H), 5.02(d, 1H), 4.57(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.72(dd, 1H), 2.54(dd, 1H), 1.42(s, 9H)。
【００５２】
ｂ)  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
ＡｃＯＨ(２００mL)中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−５−トリチルスルファニル−ペンタン酸アリルエステル(２４.０ｇ、４４mmol)の溶液に、ピペリジン(５.３ｇ、６１.６mmol)およびパラホルムアルデヒド(１.４６ｇ、４６mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で０.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残留固体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン−ＥｔＯＡｃ  ４０：１〜１０：１)およびジイソプロピルエーテルからの結晶化後、白色固体として得る：TLC(トルエン-EtOAc 10: 1) Rf=0.32; HPLC RtA=1.91分; ESIMS [M-H]+=314; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.94(m, 1H), 5.68(m, 1H), 5.35(d, 1H), 5.27(d, 1H), 4.62(m, 3H), 3.87(dd, 1H), 3.38(dd, 1H), 3.22(t, 1H), 3.04(dt, 1H), 2.68(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【００５３】
ｃ)  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
アセトン(１５０mL)中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(２.５５ｇ、８.０８mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３.３８ｇ、２４.２mmol)および４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(２.１２ｇ、８.９mmol)を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。水で希釈後生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。明黄色固体として得た生成物は次工程に使用するのに適する：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 3) Rf=0.26; HPLC RtA=2.31分; ESIMS [M+H+NH3]+=486。
【００５４】
ｄ)  [(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(５０mL)中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(３.５６ｇ、７.６mmol)およびモルホリン(１.４mL、１５.２mmol)の脱気した溶液に、アルゴン下Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０９２ｇ、０.０７６mmol)を添加し、混合物を２５℃で３時間で撹拌する。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をＴＨＦ(１０mL)に再溶解し、触媒量のＤＢＵ添加後２５℃で３時間維持する。表題化合物を蒸発およびジイソプロピルエーテルからの結晶化後、単一ジアステレオ異性体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 2) Rf=0.38; HPLC RtA=2.17分; ESIMS [M+H+NH3]+=402; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.0(dd, 1H), 7.14(m, 2H), 5.68(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.28(dd, 1H), 3.14(m, 1H), 2.84(ddd, 1H), 2.69(dd, 1H), 2.65(m, 2H), 1.42(s, 9H)。
【００５５】
ｅ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ(１００mL)中のカルシウムボロハイドライドビス−ＴＨＦ錯体(１.１４ｇ、４.６mmol)の溶液に、アルゴン下、ＴＨＦ(５０mL)中の[(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７７ｇ、４.６mmol)の溶液を−７０℃で添加する。混合物を−４０℃にゆっくり温め、１時間、−４０℃で撹拌する。混合物を冷水性ＫＨＳＯ４溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。ジアステレオ異性体の混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン−ＥｔＯＡｃ  ６：１〜３：１)で分離して、望まない[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体、望む[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体をＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの結晶化後白色結晶固体として得る：TLC(トルエン-EtOAc 3: 1) Rf=0.20; HPLC RtA=1.94分; ESIMS [M+H-56, イソブチレン)]+=331; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 8.09(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.94(d, 1H), 3.42(m, 1H), 3.27(dd, 1H), 2.91(m, 1H), 2.55(m, 2H), 2.39(dd, 1H), 2.24(m, 2H), 1.93(m, 1H), 1.37(s, 9H)。
【００５６】
ｆ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１５mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７８ｇ、２.０mmol)の溶液に水(１５mL)およびオキソン(２.６２ｇ、４.２mmol)を添加し、混合物を２時間、２５℃で撹拌する。過剰のオキソン２当量のＮａＯＡｃとメタ亜硫酸ナトリウムの添加後に破壊し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。明黄色固体として得た生成物は次工程に使用するのに適する：TLC(トルエン-EtOAc 1: 1) Rf=0.18; HPLC RtA=1.67分; ESIMS [M+H+NH3]+=436; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 8.11(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.71(d, 1H), 5.22(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.0-3.2(m, 5H), 2.82(s, 1H), 2.71(dd, 1H), 2.17(dd, 1H), 1.38(s, 9H)。
【００５７】
ｇ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８２ｇ、１.９４mmol)を１時間、２５℃および０.５時間、４０℃撹拌する。混合物を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、表題化合物を明黄色結晶として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.19; ESIMS [M+H]+=319; 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.26(d, 1H), 3.3-3.8(m, 5H), 3.20(dd, 1H), 2.91(dt, 1H), 2.68(dd, 1H), 2.42(m, 1H)。
【００５８】
ｈ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：１(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド(０.１４ｇ、０.３９mmol)の溶液にＮａＯＡｃ(０.０６５ｇ、０.７８mmol)および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド(０.０７ｇ、０.４３mmol)を添加する。反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、その後ＮａＢＨ３ＣＮ(０.０３９ｇ、０.５９mmol)を添加し、続いて１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１５分間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ２０：２０：１〜１：２０：５)による精製の後に、明黄色泡状物として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.45; HPLC RtA=1.78分; ESIMS [M+H]+=465; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.02(t, 1H), 7.1-7.4(m, 6H), 4.18(s, 1H), 3.88(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.64(m, 1H), 3.41(ddd, 1H), 3.24(ddd, 1H), 3.12(dt, 1H), 3.00(dd, 1H), 2,84, (m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.44(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【００５９】
ｉ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ＭｅＯＨ(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.１６ｇ、０.３４mmol)の溶液に、ＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ(０.０５９ｇ、０.３４mmol)および０−５℃でＮａＢＨ４(０.０５４ｇ、１.３６mmol)を少しずつ１５分間にわたり添加する。２０分間、０−５℃で撹拌後反応をＨ２Ｏ(０.５mL)の添加によりクエンチする。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。遊離塩基をＥｔ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、純粋生成物をＡＣＮ−ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、明ベージュ色固体として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.52; HPLC RtA=1.43分; ESIMS [M+H]+=435; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.2-7.4(m, 3H), 7.14(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.71(m, 2H), 4.05(s, 1H), 3.90(d, 1H), 3.6-3.8(m, 3H), 3.38(ddd, 1H), 3.1(m, 2H), 2.91(dt, 1H), 2.5-2,8, (m, 3H), 2.34(m, 1H), 1.34(s, 9H)。
【００６０】
実施例２：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  (３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１５mL)に溶解した[(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、２.５６mmol)を１時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として白色結晶として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.22および0.18; HPLC RtA=1.20および1.24分; ESIMS [M+H]+=287。
【００６１】
ｂ)  (３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：１(４０mL)中の(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールヒドロクロライド(０.８３ｇ、２.５５mmol)の溶液に、ＮａＯＡｃ(０.６３ｇ、７.６mmol)および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド(０.４８ｇ、２.６７mmol)を添加する。混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、その後ＮａＢＨ３ＣＮ(０.０３９ｇ、０.５９mmol)を添加し、続いて１６時間撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１５分間撹拌しＫ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。明黄色固体として得た表題化合物は次工程に使用するのに適する：TLC(EtOAc) Rf=0.45および0.30; HPLC RtA=1.92分; ESIMS [M+H]+=433。
【００６２】
ｃ)  (３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ(２５mL)中の(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(１.０５ｇ、２.４mmol)の溶液に、(Ｂｏｃ)２Ｏ(０.８６ｇ、３.８５mmol)およびＮＥｔ３(０.６１mL、４.３３mmol)を添加し、混合物を５５−６０℃で２０時間および７０℃で１時間加熱する。混合物を蒸発させ、２個のジアステレオ異性体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６：１〜１：１)で分離して、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.43; HPLC RtA=2.80分; ESIMS [M+H-56, イソブチレン)]+=477、[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体を明黄色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.23; HPLC RtA=2.71分; ESIMS [M+H-56, イソブチレン)]+=477。
【００６３】
ｄ)  (３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ(３０mL)中の(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８５ｇ、１.５８mmol)の溶液に、オキソン(２.０７５ｇ、３.３２mmol)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。過剰のオキソンをＮａ２Ｓ２Ｏ５で破壊し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。蒸発後表題化合物を次工程における使用に適する明黄色泡状物として得る：TLC(ヘキサン/EtOAc 1: 1) Rf=0.56; HPLC RtA=2.52分; ESIMS [M+H+NH3]+=582。
【００６４】
ｅ)  (３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１,４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８９１ｇ、１.５８mmol)の溶液に、デス・マーチン試薬(０.８９８ｇ、２.０５mmol)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＳ２Ｏ３溶液を添加し、１時間撹拌後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を次工程における使用に適する明黄色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.59; HPLC RtA=2.71分; ESIMS [M+H-56(イソブチレン)]+=507。
【００６５】
ｆ)  (３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ(３０mL)中の(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１,４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０ｇ、１.２３mmol)の溶液に、アルゴン下、−６０℃でカルシウムボロハイドライドビス−ＴＨＦ錯体(０.３２３ｇ、１.４８mmol)を添加し、混合物を−４０℃にゆっくり温める。−４０℃で０.５時間撹拌後混合物をＮａＨ２ＰＯ４溶液の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１)後、無色泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.43; HPLC RtA=2.37分; [M+H+NH3]+=582。
【００６６】
ｇ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２０mL)中の(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、１.７５mmol)の溶液に、ＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ(０.４２４ｇ、１.７５mmol)および０−５℃でＮａＢＨ４(０.２７５ｇ、７.０mmol)を少しずつ１５分間にわたり添加する。２０分間、０−５℃で撹拌後、混合物をＨ２Ｏ(５mL)のゆっくりした添加によりクエンチする。溶媒除去後残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、セライトのプラグを通して濾過する。濾液をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。純粋表題化合物を次工程における使用に適する白色泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.38; HPLC RtA=2.08分; ESIMS [M+H-100]+=435。
【００６７】
ｈ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６０ｇ、１.１１mmol)の溶液に、アルゴン下、−１０℃でＣＨ２Ｃｌ２中ＢＭＩＢｒ３の０.２Ｎ溶液(５.６mL、１.１２mmol)を２０分以内に添加する。０.５時間、−１０℃で撹拌後混合物を少量のＮａＳ２Ｏ３溶液でクエンチする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６：１〜３：１)の後、黄色油状物として得る：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１) Rf=0.17;HPLC RtA=2.39分; ESIMS [M+H-100]+=513, 515。ラセミ体をChiracel ODでの分取ＨＰＬＣによりヘプタン−ＥｔＯＨ  ９５：５で分離して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−エナンチオマー(ピーク１)を＞９９％ｅｅで黄色油状物として、および(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−エナンチオマー(ピーク２)を＞９８％ｅｅで白色固体として得る。
【００６８】
ｉ)  (３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(２mL)中の[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３ｇ、０.２１mmol)溶液を０.５時間、２５℃で撹拌する。混合物を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、表題化合物を白色結晶として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.76; HPLC RtA=1.79分; ESIMS [M+H]+=513, 515; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 9.95(s, 1H), 9.05(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(dt, 1H), 7.38(m, 2H), 7.09(s, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.1(s, 1H), 4.25(m, 2H), 4.15(s, 2H), 3.85(dt, 1H), 3.65(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.95(dd, 1H), 2.84(ddd, 1H), 2.41(dd, 1H), 2.03(m, 1H), 1.32(s, 9H)。
【００６９】
実施例２ａ−２ｂ：表１に記載の化合物を、実施例２に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表２】
2010536831.tif 000007
【００７０】
３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ベンズアルデヒド(実施例２ａ)：
ａ)  ３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ベンゾニトリル
３−アセチルベンゾニトリル(２.９ｇ、２０mmol)およびdeoxo-fluor(５.５２mL、３０mmol)を一夜、８５℃で撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(３×３０ml)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物を蒸留(ｂｐ０.８５  ６１℃)後、無色シロップとして得る：ESIMS [M-CN]+=143; 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ -88(s, 2F); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.80(s, 1H), 7.73(t, 1H), 7.56(t, 1H), 1.93(t, 3H)。
【００７１】
ｂ)  ３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ベンゾニトリル(０.５ｇ、２.９９mmol)の冷溶液を、ＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液(３.５９mL、３.５９mmol)で、０℃で滴下処理する。反応混合物を１時間、０℃で撹拌する。反応混合物を氷／６Ｎ  ＨＣｌの混合物に注ぎ、１時間撹拌する。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１)後、明黄色シロップとして得る：ESIMS [2M+H2O]-=358; 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ -88(s, 2F); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.06(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.62(t, 1H), 1.96(t, 3H)。
【００７２】
３−(２,２−ジメチル−プロピル)−ベンズアルデヒド(実施例２ｂ)：
３−(２,２−ジメチル−プロピル)−ベンズアルデヒドエチレンアセタール(３−ブロモベンズアルデヒドエチレンアセタールとネオペンチルマグネシウムクロライドから製造)(０.６６１ｇ、３mmol)を、ＴＨＦ(６.６mL)および硫酸２Ｍ(３mL)中、室温で３.５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させる。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)を通して濾過し、僅かに黄色がかかった油状物を得る：TLC(ヘキサン/EtOAc 9: 1) Rf=0.44; ESIMS [M+H+NH3]+=194。
【００７３】
実施例３：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１ｃ)−１ｉ)に記載の方法に準じて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステルおよび３−ブロモ−４−ニトロ−臭化ベンジルから出発して製造する：HPLC RtA=1.68分; ESIMS [M+H]+=494, 496。
【００７４】
実施例４：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[４−ニトロ−３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＤＭＦ(０.５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(実施例１ｈ))(０.０２５ｇ、０.０５mmol)、２,２,２−トリフルオロエタノール(０.１０７ｇ、１.０６mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.０３７ｇ、０.２６５mmol)の混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を次工程における使用に適する黄色泡状物として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.35; HPLC RtA=1.94分; ESIMS [M+H]+=545。
【００７５】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例２ｇ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[４−ニトロ−３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールから出発して製造する。精製遊離塩基をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換する：TLC(EtOAc) Rf=0.40; HPLC RtA=1.50分; ESIMS [M+H]+=515。
【００７６】
実施例５：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−プロポキシ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  (３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−５−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例４ａ)に記載の方法に準じて、(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２ｆ))から出発して製造する：TLC(ヘキサン-EtOAc 2: 1) Rf=0.42; HPLC RtA=2.57分; ESIMS [M+H+NH3]+=622。
【００７７】
ｂ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−プロポキシ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例２ｇ)に記載の方法に準じて、(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−５−(４−ニトロ−３−プロポキシ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造して、表題化合物を赤色がかった油状物として得る。ラセミ体を、Chiralpak OD-Hの分取ＨＰＬＣで、ＣＯ２、ＭｅＯＨ  ２０％で分離して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−エナンチオマー(ピーク１)を＞９９％ｅｅで黄色油状物として、および(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−エナンチオマー(ピーク２)を＞９８％ｅｅで赤色がかった泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 2: 1) Rf=0.15; HPLC RtA=2.05分; [M+H+NH3]+=597。
【００７８】
ｃ)  (３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−プロポキシ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例２ｉ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−プロポキシ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.42; HPLC RtA=1.49分; ESIMS [M+H]+=475; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 9.95(s, 1H), 9.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.44(dt, 1H), 7.37(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.83(d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.85(dt, 1H), 3.65(m, 2H), 3.2(m, 3H), 2.71(dt, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.10(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.29(s, 9H), 1.01(s, 3H)。
【００７９】
実施例６：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−クロロ−５−プロポキシ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−クロロ−５−プロポキシ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ(５mL)中の[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−プロポキシ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２３ｇ、０.３９mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(０.５２ｇ、０.４１mmol)の溶液を、４０℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を分取ＨＰＬＣ(Nucleodur C18、２５０×１９mM、水中３０−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、３０分)により得る：TLC(トルエン-EtOAc 1: 1) Rf=0.69; HPLC RtA=2.51分; [M+H-Boc]+=509, 511。
【００８０】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−クロロ−５−プロポキシ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例２ｉ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−クロロ−５−プロポキシ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する：HPLC RtA=1.91分; ESIMS [M+H]+=509, 511。
【００８１】
実施例７：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−プロピル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−アリル−４−アミノ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ  １０：１(６mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２ｈ))(０.１ｇ、０.１６mmol)および２−アリル−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(０.０５６ｇ、０.３２mmol)の脱気した溶液に、アルゴン下、Ｋ３ＰＯ４(０.０７ｇ、０.３２mmol)、Ｐｈ５ＦｃＰ(ｔＢｕ)２(０.００７ｇ、０.０１mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.００５ｇ、０.００５mmol)を添加し、混合物を３時間、８０℃で加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２)で精製後、無色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.51; HPLC RtA=2.36分; ESIMS [M+H-100]+=475。
【００８２】
ｂ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−フルオロ−５−プロピル−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(６mL)中の[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３−アリル−４−アミノ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０３９ｇ、０.０６４mmol)溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)で、室温および１mbarで水素化する。２時間後、触媒をセライトで濾取し、濾液を蒸発させ、表題化合物無色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.52; HPLC RtA=2.35分; ESIMS [M+H-Boc]+=477。
【００８３】
ｃ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−プロピル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例２ｉ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−フルオロ−５−プロピル−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.74; HPLC RtA=1.74分; ESIMS [M+H]+=477; 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.62(s, 1H), 7.54(dt, 1H), 7.42(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.05(s, 1H), 4.33(m, 2H), 3.45-3.8(m, 4H), 3.35(dd, 1H), 3.20(t,1H), 2.73(dt, 1H), 2.70(t, 2H), 2.51(dd, 1H), 2.26(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.02(s, 3H)。
【００８４】
実施例８：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン中の[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２ｈ))(０.２６ｇ、０.４２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.２７ｇ、０.８５mmol)、２,４,６−ｔｒｉビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体(０.１５ｇ、０.６４mmol)およびＰ(ｔＢｕ)３(０.０２ｇ、０.０６mmol)の脱気した溶液に、アルゴン下、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０１２ｇ、０.０１３mmol)を添加し、混合物を１時間加熱還流する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)後、白色泡状物として得る：ESIMS [M-Boc]+=461; HPLC RtD=6.83分。
【００８５】
ｂ)  (３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９ｇ、０.３４mmol)の溶液をＥｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ(３.３９mL、３.３９mmol)で、０℃で処理する。混合物を一夜撹拌する。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)後、黄色泡状物として得る：ESIMS [M+H]+=461; 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ -144(s, 1F)。
【００８６】
実施例９：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−エチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.１４ｇ、０.３mmol)の溶液を、ＥｔＯＨ(１０mL)中、２５℃で１０％Ｐｄ−Ｃ(１０mg)で１５時間水素化(１気圧Ｈ２)する。触媒をセライトで濾取し、溶媒蒸発後、表題化合物を白色粉末として得る：HPLC RtD=5.82分; ESIMS [M+H]+=463; 19F-NMR(376 MHz, CD3OD): δ -144(s, 1F)。
【００８７】
実施例１０：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５(Ｚ)−プロペニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５(Ｅ)−プロペニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  {(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(Ｚ)−プロペニル−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル}−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび{(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(Ｅ)−プロペニル−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル}−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＥ中[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２ｈ))(０.１ｇ、０.１６３mmol)の溶液に、ＣｓＦ(０.１４９ｇ、０.９７８mmol)、ｔｒａｎｓ−プロペニルボロン酸(５６mg、０.６５２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１１mg、０.０１０mmol)をアルゴン下添加する。混合物をマイクロ波オーブンで１４０℃で３０分間加熱する。表題化合物を分取ＨＰＬＣ(Sun Five C18 OBD  ５μm、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、２５分)での精製後、複数異性体の混合物として得る：TLC(シクロヘキサン-EtOAc 4: 1) Rf=0.24; HPLC RtD=6.06分; ESIMS [M+H-Boc]+=475。
【００８８】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５(Ｚ)−プロペニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５(Ｅ)−プロペニル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例２ｉ)に記載の方法に準じて、{(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(Ｚ)−プロペニル−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル}−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび{(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(Ｅ)−プロペニル−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル}−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。TLC(CH2Cl2-MeOH 95-5) Rf=0.1; HPLC RtD=4.75分; ESIMS [M+H]+=475。
【００８９】
実施例１１ａ−１１ｅ：表２に記載する化合物を、実施例８または実施例９に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表３】
2010536831.tif 000008
【００９０】
実施例１２：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールフマレート
ａ)  ３−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
表題化合物を実施例１ｃ)に記載の方法に準じて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステルおよび４−ニトロ−３−ブロモベンジルブロマイドから出発して製造する。明黄色樹脂として得た生成物混合物は次工程に使用するのに適する：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.38および46; ESIMS [M+H+NH3]+=548, 546。
【００９１】
ｂ)  [(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１ｄ)に記載の脱カルボキシル化および平衡に準じて製造する：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.40; ESIMS [M+H+NH3]+=462, 464。
【００９２】
ｃ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１ｅ)に記載の方法に準じて、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４を−７０℃で使用して製造する。ジアステレオ異性体の混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ７：３)で分離して、望まない[(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体および望む[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体を黄褐色がかった結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 7:3) Rf=0.17; HPLC RtB=13.51分(TFAなし);ESIMS [M+H-56(イソブチレン)]+=393, 391。
【００９３】
ｄ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ＣＨ２Ｃｌ２(４ml)およびＴＦＡ(０.４mL)の混合物中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２０１ｇ、０.４５mmol)を、１.５時間、２５℃で撹拌する。混合物を蒸発させ、乾燥させて、表題化合物を明黄褐色がかった泡状物として得る：ESIMS [M+H-Boc]+=349, 347。
【００９４】
ｅ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、製造する：TLC(トルエン-ETA 95: 5) Rf=0.30; ESIMS [M+H]+=495および493。
【００９５】
ｆ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールフマレート
(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(０.１３３ｇ、０.２７mmol)をＭｅＯＨ(１.３mL)、ＴＨＦ(１.３mL)および水(１.３mL)に溶解する。亜ジチオン酸ナトリウム(０.１１５ｇ、０.５４mmol)を、６０℃で１時間にわたり少しずつ添加する。６０℃で１時間撹拌後、混合物を氷水および水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。溶液を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させる。表題化合物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ−クロマトグラフィー(ＰＳＣ  ２０×２０cm、１mm；シリカ  60 Merck)(トルエン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５)後、ｔＢｕＯＭｅ−ＭｅＯＨ中フマル酸でフマル酸塩に変換後に白色泡状物として得る: TLC(トルエン-ETA 95: 5) Rf=0.25; HPLC RtB=12.62分; ESIMS [M+H]+=465, 463。
【００９６】
実施例１３：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ａ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−ブロモ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１２ｃ))および亜ジチオン酸ナトリウム(４当量)から４０℃で製造する：TLC(トルエン-ETA 95: 5) Rf=0.20; ESIMS [M+H]+=363, 361(-56, イソブチレン)。
【００９７】
ｂ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１９２ｇ、０.４６mmol)をＭｅＯＨ(１４mL)および水(１.９mL)に溶解する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(０.０９８ｇ、０.４６mmol)を、１時間にわたり、室温で、少しずつ添加する。混合物を室温で１日撹拌し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させ、スルホキシド異性体の混合物をピンク色泡状物として得る：TLC(EtOAc-MeOH 95: 5) Rf=0.24および0.29; ESIMS [M+H]+=435, 433。
【００９８】
ｃ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１２ｄ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＴＦＡから製造して、スルホキシド異性体の混合物を得る：ESIMS [M+H]+=335, 333。
【００９９】
ｄ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(ＴＦＡ塩)から製造する。ジアステレオ異性スルホキシドの混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ＥＴＡ  ９５：５)で分離して、ｓｙｎおよびａｎｔｉジアステレオ異性体を得る：Ｓｙｎ−ジアステレオ異性体：TLC(トルエン-ETA 9: 1) Rf=0.25; HPLC RtB=9.10分; ESIMS [M+H]+=481, 479；Ａｎｔｉ−ジアステレオ異性体：TLC(トルエン-ETA 9: 1) Rf=0.20; HPLC RtB=9.78分; ESIMS [M+H]+=481, 479。
【０１００】
実施例１４：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  {４−[(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−２−トリフルオロメトキシ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を実施例１ｃ)〜１ｈ)に記載の方法に準じて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステルおよび(４−ブロモメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して製造する：TLC(トルエン-EtOAc 1: 1) Rf=0.28; ESIMS [M+H]+=635。
【０１０１】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ＭｅＯＨ(１０mL)中の{４−[(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−２−トリフルオロメトキシ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル(０.４５ｇ、０.７０mmol)の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(２５mg)で室温および１mbarで水素化する。１.５時間後、触媒をセライトで濾取し、濾液を蒸発させる。遊離塩基をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで塩酸塩に変換し、表題化合物を、ジイソプロピルエーテルからの結晶化後無色固体として得る：HPLC RtA=1.75分; ESIMS [M+H-Boc]+=501; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6+TFA): δ 9.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.04(m, 2H), 4.23(m, 2H), 3.84(dt, 1H), 3.62(m, 2H), 3.2(m, 2H), 3.11(d, 1H), 2.74(dt, 1H), 2.45(dd, 1H), 2.04(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.28(s, 9H)。
【０１０２】
ｃ)  ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
ジオキサン−水５：１(９０mL)中の４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(４.９ｇ、２０.８mmol)およびＮａＨＣＯ３(５.２４ｇ、６２.４mmol)の溶液に、０−５℃で、クロロギ酸ベンジル(４.４mL、３１.３mmol)を添加する。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３０：１〜１０：１)で精製後、無色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 4: 1) Rf=0.52; ESIMS [M-H]-=368。
【０１０３】
ｄ)  (４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ(１００mL)中のＬｉＡｌＨ４(１.２９ｇ、３４.１mmol)の溶液に、０−５℃で、ＴＨＦ(３０mL)に溶解した４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(４.２ｇ、１１.３７mmol)の溶液を添加する。２時間、０−５℃で撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４の１０％水性溶液を冷却下にゆっくり添加し、１時間撹拌後、混合物をセライトで濾過する。溶媒を蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃに取り込み、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を次工程における使用に適する黄色油状物として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.36; ESIMS [M-H]-=340。
【０１０４】
ｅ)  (４−ブロモメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン(９０mL)中の(４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(３.７ｇ、１０.８mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.８９ｇ、１６.３mmol)およびＰＰｈ３(４.２５ｇ、１６.３mmol)を添加し、反応混合物を５５℃で１０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５０：１)で精製後、明黄色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 9: 1) Rf=0.73; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.22(d, 1H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.02(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.44(s, 2H)。
【０１０５】
実施例１５：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−５−フルオロ−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｃ)〜１ｉ)に記載の方法に準じて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステルおよび５−ブロモメチル−１−(１,１−ジフルオロ−エチル)−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンから出発して製造する：HPLC RtD=4.88分; ESIMS [M+H]+=499; 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-88(s, 2F), -134(s, 1F)。
【０１０６】
ａ)  ４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ＡＣＮ(２８０mL)中の４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル(１０.０ｇ、５７.９mmol)の溶液に、水(６０mL)およびＮａＢｒ(６.０２ｇ、５７.９mmol)をゆっくり添加する。この溶液に、水(８０mL)中のオキソン(３５.９ｇ、５７.９mmol)の溶液をゆっくり添加する。２時間、２５℃で撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａＳ２Ｏ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を、ジイソプロピルエーテルからの結晶化後ベージュ色固体として得る：TLC(トルエン-EtOAc 1: 1) Rf=0.67; HPLC RtA=1.66分; ESIMS [M-H]-=246および248; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 3.84(s, 3H)。
【０１０７】
ｂ)  ３−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)中の５０％Ｈ２Ｏ２(１５.５mL、２６８mmol)溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物(４３.６mL、３１３mmol)を滴下する。溶液を２５℃に温め、ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)に溶解した４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル(１０ｇ、４０.３mmol)を滴下する。１時間、４５℃で撹拌後、混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３をゆっくり添加する。有機層をＥｔＯＡｃで抽出する(３×５０mL)。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製後、明黄色固体として得る：HPLC RtD=6.76分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.15(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 3.96(s, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-115(s, 1F)。
【０１０８】
ｃ)  ３−フルオロ−４−ニトロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
ＮＥｔ３(６０mL)中の３−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル(１０ｇ、３６mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１.０１ｇ、１.４４mmol)を添加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌する。エチニルトリメチルシラン(４.４７mL、５３.９mmol)およびＣｕＩ(１.３７ｇ、７.１９mmol)を添加する。混合物を６時間、２５℃撹拌する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製後に得る：HPLC RtC=5.36分; ESIMS [M+H2O]+=313; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.06(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 3.95(s, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-121(s, 1F)。
【０１０９】
ｄ)  ３−アセチル−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
８０％水性アセトン(２３３mL、０.０５Ｍ)中の３−フルオロ−４−ニトロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステルの溶液に、ＨｇＳＯ４(３４.６ｇ、１１６mmol)および硫酸(１.２４mL、２３.３mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で一夜撹拌する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製後に得る：HPLC RtC=1.33分; ESIMS [M+H2O]+=259; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.25(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 4.02(s, 3H), 2.65(s, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-122(s, 1F)。
【０１１０】
ｅ)  ３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
３−アセチル−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル(２.１１ｇ、７.９６mmol)をＴＨＦ中５０％deoxo-Fluor(１３.７mL、３１.８mmol)と混合する。溶液を１日間、８０℃で撹拌する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製後に得る：HPLC RtC=4.68分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 4.00(s, 3H), 2.04(t, 3H) ; 19F-NMR(377 MHz, CDCl3): δ-87(s, 2F), -122(s, 1F)。
【０１１１】
ｆ)  [３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル]−メタノール
ＴＨＦ(４０mL)中３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル(０.９８ｇ、３.７２mmol)の溶液に、０℃で、アルゴン下、ヘキサン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ(１２.４mL、１２.４mmol)を添加し、１時間、０℃で撹拌する。混合物を１Ｍ  酒石酸カリウムナトリウム(４０mL、４０mmol)の溶液に添加し、溶液を３０分間撹拌する。有機層をＥｔＯＡｃで抽出する(３０×３０mL)。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をそのまま次反応に使用する：HPLC RtC=4.13分; ESIMS [M+H2O]+=253 ; ESIMS [M-H]-=234; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.38(dd, 1H), 7.35(d, 1H), 4.80(s, 2H), 2.02(t, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-87(s, 2F), -123(s, 1F)。
【０１１２】
ｇ)  ５−ブロモメチル−１−(１,１−ジフルオロ−エチル)−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中のＮ−ブロモサッカリン(１.７４ｇ、６.３８mmol)およびＰＰｈ３(１.６７ｇ、６.３８mmol)の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に溶解した[３−(１,１−ジフルオロ−エチル)−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル]−メタノール(０.５ｇ、２.１３mmol)を添加する。溶液を３時間、２５℃で撹拌する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製後に得る：HPLC RtC=4.79分; ESIMS [M+H2O]-=314/316; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.40(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 4.44(s, 2H), 2.02(t, 3H); 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-87(s, 2F), -122(s, 1F)。
【０１１３】
実施例１６：１−{２−アミノ−５−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−３−フルオロ−フェニル}−エタノン
実施例１５の化合物をＴＦＡ(２mL)で１時間処理して、１−{２−アミノ−５−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−３−フルオロ−フェニル}−エタノンを得る。HPLC RtD=4.68分; ESIMS [M-H]+=477; ESIMS [M-H]-=475; 19F-NMR(376 MHz, CDCl3): δ-122(s, 1F)。
【０１１４】
実施例１７：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ)  ４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
ＥｔＯＨ−水３：２(２００mL)およびＣａＣＯ３(２５.１ｇ、２４６mmol)中の４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル(２５.０ｇ、１４０mmol)の懸濁液に、塩化ヨウ素(１０.８mL、２１０mmol)を２５℃で少しずつ添加する。混合物を４８時間、環境温度で撹拌し、次いで大量のＮａＨＣＯ３溶液で少しずつ希釈する。有機溶媒を減圧下除去し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾取し、乾燥させ、表題化合物を褐色がかった固体として得る：TLC(トルエン) Rf=0.29; HPLC RtA=1.74分; ESIMS [M-H]-=294; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.13(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 3.84(s, 3H)。
【０１１５】
ｂ)  ４−アミノ−３−ブト−１−イニル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ＮＥｔ３(１５０mL)中の４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル(９.３ｇ、３０.５mmol)の脱気した溶液に、ブト−１−イン(３.６ｇ、５１mmol)、ＣｕＩ(０.１８ｇ、０.９３mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(０.６６４ｇ、０.９２７mmol)を添加し、反応混合物を２時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨ２ＰＯ４およびＮａＨＣＯ３で洗浄する。溶液ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１)で精製後に、黄色結晶固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.46; HPLC RtA=2.08分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.78(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 4.60(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.45(t, 2H), 1.66(m, 2H), 1.07(t, 3H)。
【０１１６】
ｃ)  ４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(１００mL)中の４−アミノ−３−ブト−１−イニル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル(４.８ｇ、２０.０mmol)の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)で、２５℃および１mbarで水素化する。８時間後、触媒をセライトで濾取し、濾液を蒸発させ、表題化合物を無色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.44; HPLC RtA=2.14分; ESIMS [M+H]+=240。
【０１１７】
ｄ)  (４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−フェニル)−メタノール
無水ＴＨＦ(１５０mL)中の４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル(６.７６ｇ、３０mmol)の溶液に、アルゴン下、０−５℃でＬｉＡｌＨ４(１.６１ｇ、４０mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を一夜、２５℃で撹拌する。反応混合物を冷水性１Ｎ  ＨＣｌにゆっくり添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１)で精製後に黄色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.20; HPLC RtA=0.99分; ESIMS [M+H]+=198; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.84(m, 2H), 4.52(d, 2H), 3.64(s, 2H), 2.45(t, 2H), 1.60(m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.97(t, 3H)。
【０１１８】
ｅ)  (２−ブチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル
ジオキサン−水３：１(１５０mL)中の(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−フェニル)−メタノール(８.１４ｇ、４０.８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１７.１ｇ、１２２.６mmol)の溶液に、０−５℃で、クロロギ酸ベンジル(８.３mL、５３mmol)を添加する。添加後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、蒸発させる。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１)で精製後に白色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.47; HPLC RtA=1.95分; ESIMS [M+H+NH3]+=349。
【０１１９】
ｆ)  (４−ブロモメチル−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｅｔ２Ｏ(１５０mL)中のＰＢｒ３(１３.０９ｇ、４７.４mmol)の溶液に、アルゴン下、０−５℃で、Ｅｔ２Ｏ(１００mL)中の(２−ブチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１２.２ｇ、３６mmol)の溶液を０.５時間以内に添加する。反応混合物を６時間、２５℃で撹拌する。ＭｅＯＨ(１５mL)添加後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、冷水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を次工程における使用に適する白色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.49; HPLC RtA=2.37分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.36(m, 5H), 7.04(m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.40(s, 2H), 2.58(t, 2H), 1.54(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.91(t, 3H)。
【０１２０】
ｇ)  ３−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
アセトン(２００mL)中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(８.０ｇ、２４.８６mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５.２６ｇ、３７.３mmol)および(４−ブロモメチル−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(１０.８ｇ、２６.１mmol)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。水で希釈後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。明黄色固体として得た生成物は次工程に使用するのに適する：TLC(トルエン-EtOAc 4: 1) Rf=0.60; HPLC RtA=2.61分; ESIMS [M+H+NH3]+=646。
【０１２１】
ｈ)  [(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２００mL)中の３−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(１５.５ｇ、２３.４mmol)およびモルホリン(４.４mL、４９.２mmol)の脱気した溶液に、アルゴン下、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２８５ｇ、０.２３４mmol)を添加し、混合物を一夜、２５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、冷ＮａＨ２ＰＯ４溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を少量のＤＢＵで平衡化し、ジイソプロピルエーテルで結晶化後、単一ジアステレオ異性体として得る：TLC(トルエン-EtOAc 4: 1) Rf=0.63; HPLC RtA=2.54分; ESIMS [M+H+NH3]+=562; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37(m, 5H), 6.78(m, 2H), 6.0(s, 1H), 5.75(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.54(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.03(m, 1H), 2.82(ddd, 1H), 2.4-2.7(m, 5H), 1.44(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.32(m, 2H), 0.87(t, 3H)。
【０１２２】
ｉ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ(４００mL)中の[(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.３ｇ、１８.７mmol)の溶液に、アルゴン下、ＬｉＡｌＨ４(０.７３ｇ、１８.７mmol)を−６０℃で少しずつ添加する。反応混合物を３時間、−６０℃で撹拌し、次いで連続的にＨ２Ｏ(０.７３mL)、４Ｎ  ＮａＯＨ(０.７３mL)およびＨ２Ｏ(２.２mL)でクエンチする。１時間撹拌後、白色沈殿をセライトで濾取し、濾液を蒸発させる。ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテルからの結晶化を繰り返した後、表題化合物を純粋(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体として得る：TLC(トルエン-EtOAc 4: 1) Rf=0.30; HPLC RtA=2.37分; ESIMS [M+H+NH3]+=564; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.38(m, 5H), 6.81(m, 2H), 6.0(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.63(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.26(dd, 1H), 3.04(m, 1H), 2.84(s, 1H), 2.75(dt, 1H), 2.56 t, 2H), 2.48(dd, 1H), 2.38(m, 2H), 2.27(dd, 1H), 2.05(m, 1H), 1.48(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.33(m, 2H), 0.88(t, 3H)。
【０１２３】
ｊ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１ｆ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびオキソンから出発して製造する：TLC(トルエン-EtOAc 2: 1) Rf=0.25; HPLC RtA=2.13分; ESIMS [M+H+NH3]+=596; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94(s, 1H), 7.38(m, 5H), 6.90(m, 3H), 5.19(d, 1H), 5.11(s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.0-3-3(m, 5H), 2.96(dd, 1H), 2.69(m, 1H), 2.50(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.25(m, 2H), 0.86(t, 3H)。
【０１２４】
ｋ)  [４−((３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル)−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド
表題化合物を実施例１ｇ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌから出発して製造する：HPLC RtA=1.70分; ESIMS [M+H]+=479; 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.38(m, 5H), 6.90(m, 2H), 5.19(d, 2H), 3.4-3.6(m, 5H), 3.09(dd, 1H), 2.87(m, 1H), 2.56(t, 2H), 2.52(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.32(m, 2H), 0.88(t, 3H)。
【０１２５】
ｌ)  {２−ブチル−４−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−６−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、[４−((３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル)−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライドおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して製造する：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 3) Rf=0.34; HPLC RtA=2.15分; ESIMS [M+H]+=625; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.2-7.4(m, 8H), 7.13(d, 1H), 6.90(m, 2H), 6.0(s, 1H), 5.19(d, 2H), 4.06(s, 1H), 3.90(d, 1H), 3.76(dm, 2H), 3.65(m, 1H), 3.39(dt, 1H), 3.12(m, 2H), 3.06(dd, 1H), 2.92(dt, 1H), 2.5-2.7(m, 5H), 2.39(m, 1H), 1.48(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.32(m, 2H), 0.87(t, 3H)。
【０１２６】
ｍ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１４ｂ)に記載の方法に準じて、{２−ブチル−４−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−６−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して製造する：HPLC RtA=1.84分; ESIMS [M+H]+=491; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.35(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.13(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.56(s, 1H), 5.15(d, 1H), 4.67(s, 2H), 3.80(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 3.66(dd, 1H), 3.63(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.15(m, 1H), 2.97(dd, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.77(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.27(s, 9H), 0.87(t, 3H)。
【０１２７】
実施例１８：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ペンチル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例１７に記載の方法に準じて、４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルおよびペント−１−インから出発して製造する：HPLC RtA=1.94分; ESIMS [M+H]+=505。
【０１２８】
実施例１９：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水−ＴＨＦ  １：１(２５０mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１７ｉ))(３.３９ｇ、６.２mmol)の溶液に、オキソン(３.８９ｇ、６.２mmol)を０−５℃で、４時間にわたり少しずつ添加する。完了後メタ亜硫酸ナトリウムを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。生成物を、次工程における使用に適する結晶白色固体として得る：TLC(CH2Cl2/MeOH 19: 1) Rf=0.21; HPLC RtA=1.98分; ESIMS [M+H+NH3]+=580; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 1H), 7.35(m, 5H), 6.94(d, 1H), 6.88(m, 2H), 5.12(s, 2H), 5.06(d, 1H), 3.42(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.05(m, 3H), 2.56(m, 1H), 2.51(m, 2H), 2.26(t, 1H), 1.79(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1,36(s, 9H), 1.25(m, 2H), 0.84(t, 3H)。
【０１２９】
ｂ)  [４−((３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イルメチル)−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド
ｉＰｒＯＨ中５Ｎ  ＨＣｌ(７mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４５ｇ、０.８mmol)の溶液を、２時間、２５℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、表題化合物を次工程における使用に適する黄色泡状物として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.08; HPLC RtA=1.63分; ESIMS [M+H]+=463。
【０１３０】
ｃ)  {２−ブチル−４−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イルメチル]−６−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、[４−((３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イルメチル)−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライドおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.31; HPLC RtA=2.04分; ESIMS [M+H]+=609; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6+TFA): δ 9.21(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.35(m, 7H), 6.92(d, 1H), 6.88(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.21(m, 1H), 3.52(m, 3H), 3.14(d, 1H), 2.86(t, 1H), 2.78(m, 1H), 2.5(m, 4H), 1.42(m, 2H), 1.28(s, 9H), 1.25(m, 2H), 0.82(t, 3H)。
【０１３１】
ｄ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例１４ｂ)に記載の方法に準じて、{２−ブチル−４−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イルメチル]−６−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.27; HPLC RtA=1.65分; ESIMS [M+H]+=475; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 9.67(s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.35(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.71(s, 1H), 4.23(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.56(m, 3H), 3.06(d, 1H), 2.91(t, 1H), 2.74(d, 1H), 2.4-2.6(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.89(t, 3H)。
【０１３２】
実施例２０：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１９ａ))(１.０ｇ、１.７mmol)の溶液に、アルゴン下、トリフルオロアセトアミド(０.４ｇ、３.４mmol)、ＭｇＯ(０.２８ｇ、７mmol)およびＲｈ２(Ｏ２ＣＣＨ３)４(０.０３２ｇ、０.０７mmol)を添加し、混合物を１６時間、２５℃で撹拌する。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、ＭｅＯＨに取り込み、５当量のＫ２ＣＯ３の添加後、２時間、２５℃で撹拌する。粗生成物をＥｔＯＡｃでの抽出により得る。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜ＥｔＯＡｃ)で精製後にベージュ色固体として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.38; HPLC RtA=1.95分; ESIMS [M+H]+=578; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 7.3(m, 6H), 6.92(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.76(d, 1H), 5.11(s, 2H), 5.06(d, 1H), 3.74(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.93(t, 1H), 2.77(t, 1H), 2.69(m, 1H), 2.5(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1,38(s, 9H), 1.25(m, 2H), 0.84(t, 3H)。
【０１３３】
ｂ)  [４−((３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル)−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を実施例１ｇ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.13; HPLC RtA=1.63分; ESIMS [M+H]+=478。
【０１３４】
ｃ)  {２−ブチル−４−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−６−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、[４−((３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル)−２−ブチル−６−フルオロ−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステルおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.38; HPLC RtA=2.06分; ESIMS [M+H]+=624。
【０１３５】
ｄ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例１４ｂ)に記載の方法に準じて、{２−ブチル−４−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−４−ヒドロキシ−１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル]−６−フルオロ−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.32; HPLC RtA=1.70分; ESIMS [M+H]+=490; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 10.0(s, 1H), 9.22(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.76(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.28(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.77(t, 1H), 3.47(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.25(m,1H), 3.08(dd, 1H), 2.56(m, 3H), 2.39(dd, 1H), 2.09(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.89(t, 3H)。
【０１３６】
実施例２１：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−クロロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  ４−アミノ−３−ブチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物を実施例１７ｂ)および１７ｃ)に記載の方法に準じて、４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルおよびブト−１−インから出発して製造する：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.63; HPLC RtA=1.78分; ESIMS [M+H]+=208。
【０１３７】
ｂ)  ４−アミノ−３−ブチル−５−クロロ−安息香酸メチルエステル
ＡＣＮ(１００mL)中の４−アミノ−３−ブチル−安息香酸メチルエステル(４.２ｇ、１９.８mmol)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(２.８ｇ、１９.８mmol)を添加し、混合物を１時間加熱還流する。蒸発後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製して、ベージュ色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.49; HPLC RtA=2.15分; ESIMS [M+H]+=242および244。
【０１３８】
ｃ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−ブチル−５−クロロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例１７ｄ)〜１７ｍ)に記載の方法に準じて、４−アミノ−３−ブチル−５−クロロ−安息香酸メチルエステルから出発して製造する：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.62; HPLC RtA=1.99分; ESIMS [M+H]+=507および509; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 9.94(s, 1H), 9.06(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.1(s, 1H), 4.22(m, 2H), 3.86(dt, 1H), 3.61(m, 3H), 3.16(m, 2H), 2.98(d, 1H), 2.75(dt, 1H), 2.48(t, 2H), 2.32(dd, 1H), 1.99(m, 1H), 1.47(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.88(t, 3H)。
【０１３９】
実施例２１ａ−２１ｈ：表３に記載の化合物を、実施例１７に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表４】
2010536831.tif 000009
【０１４０】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒド(実施例２１ｂ)：
無水ＴＨＦ(２５mL)中の１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンゼン(１.０４ｇ、４.５mmol)の溶液に、アルゴン下、ヘキサン中ｎＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液(１.９mL、４.７mmol)を−７８℃で添加する。０.５時間、−７８℃で撹拌後、ＤＭＦ(０.７mL、９mmol)をシリンジによりゆっくり添加し、混合物を再び１.５時間、−７８℃で撹拌する。反応混合物を０.５Ｎ  ＨＣｌに添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。明黄色固体として得た生成物は次工程に使用するのに適する：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.36; HPLC RtA=2.08分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.95(s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.36(m, 2H), 1.38(s, 9H)。
【０１４１】
３−(３−メチル−オキセタン−３−イル)−ベンズアルデヒド(実施例２１ｃ)：
ａ)  ２−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
ＥｔＯＨ(１００mL)中の２−(３−ブロモ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル(５ｇ、１５.９mmol)の溶液を０℃で冷却し、ナトリウム(０.４６mg、１９mmol)で少しずつ処理する。混合物を１５分間、０℃で撹拌し、次いでヨウ化メチル(１.０９mL、１７.５mmol)を添加する。混合物を４時間、２５℃で撹拌する。水でクエンチ後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１)後、明黄色シロップとして得る：ESIMS [M+H]+=329, 331; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.52(t, 1H), 7.42(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.20(m, 1H), 4.22(dd, 4H), 1.84(s, 3H), 1.25(t, 6H)。
【０１４２】
ｂ)  ２−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチル−プロパン−１,３−ジオール
Ｅｔ２Ｏ(４０mL)中の２−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル(３.８６ｇ、１１.７mmol)の溶液を、Ｅｔ２Ｏ(６０mL)中のＬｉＡｌＨ４(０.６７ｇ、１７.６mmol)の溶液に０℃で添加する。反応混合物を４０℃で４時間加熱する。０℃に冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)後、無色シロップとして得る：ESIMS [M+H2O]+=262, 264; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.57(t, 1H), 7.40(m, 2H), 7.23(d, 1H), 3.95(dd, 2H), 3.83(dd, 2H), 1.27(s, 3H)。
【０１４３】
ｃ)  ３−(３−ブロモ−フェニル)−３−メチル−オキセタン
トルエン(４０mL)中の２−(３−ブロモ−フェニル)−２−メチル−プロパン−１,３−ジオール(１ｇ、４.０８mmol)の溶液をＰＰｈ３(２.１４ｇ、８.１６mmol)で、次いで亜鉛Ｎ,Ｎ−ジメチルジチオカーボネート(１.９３ｇ、６.１２mmol)およびＤＥＡＤ(１.３２mL、８.１６mmol)で処理する。反応混合物を１５時間、２５℃撹拌し、次いで蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)後、無色シロップとして得る：ESIMS [M+H2O]+=243, 245; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37(dt, 1H), 7.33(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.12(dt, 1H), 4.92(d, 2H), 4.62(d, 2H), 1.70(s, 3H)。
【０１４４】
ｄ)  ３−(３−メチル−オキセタン−３−イル)−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ(１０mL)中の３−(３−ブロモ−フェニル)−３−メチル−オキセタン(０.３ｇ、１.３２mmol)の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ中ｎＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(０.９５mL、１.５２mmol)の滴下により処理する。混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、次いでＤＭＦ(０.５mL、６.６１mmol)を添加し、混合物を１時間、２５℃で撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)後、無色シロップとして得る：ESIMS [M+H2O]+=194; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.00(s, 1H), 7.74(dt, 1H), 7.72(s, 1H), 7.53(t, 1H), 7.47(dt, 1H), 4.96(d, 2H), 4.67(d, 2H), 1.75(s, 3H)。
【０１４５】
５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド(実施例２１ｆ)：
ａ)  (Ｚ)−２−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−４−オキソ−ヘプト−２−エノイック酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(２.５Ｌ)中のナトリウムエタノラート(１２８.５ｇ、１.７９mol)の氷冷溶液に、窒素雰囲気下、４,４−ジメチル−ペンタン−２−オン(１９５.０ｇ、１.７１mol)を添加する。半時間後、シュウ酸ジエチルエステル(２３１.５ｇ、１.７１mol)を添加する。２５℃で２４時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  水性塩酸でｐＨ２に酸性化する。混合物を約１Ｌに濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、生成物を褐色液体として得る：ESIMS [M+H]+=215; 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.32(s, 1H), 4.35(q, 2H), 2.33(s, 2H), 1.60(t, 3H), 1.04(s, 9H)。
【０１４６】
ｂ)  ５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(１６００ml)中の(Ｚ)−２−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−４−オキソ−ヘプト−２−エノイック酸エチルエステル(２９８.５ｇ、１.３９mol)の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１０６.５ｇ、１.５３mol)を添加し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ(１７４０ml、３.４８mol)を反応混合物に添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、約３Ｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得る：1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 6.61(s, 1H), 2.72(s, 2H), 0.94(s, 9H)。
【０１４７】
ｃ)  ５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ＴＨＦ(１５００ml)およびＡＣＮ(１５００ml)中の５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸(１２５.４ｇ、０.６８５mol)の溶液に、ＨＯＢＴ(１０１.７５ｇ、０.７５３mol)およびＥＤＣ(１４４.３ｇ、０.７５３mol)を添加する。次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン(８６.７ml、０.８２１mol)を窒素下で滴下し、混合物を２５℃で１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込む。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、生成物を無色固体として得る：ESIMS: [M+H]+=239。
【０１４８】
ｄ)  ５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボニトリル
５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド(５８.０ｇ、０.２４３mol)およびオキシ塩化リン(III)(１５６ml、１.７０mol)の混合物を、窒素下、２時間加熱還流する。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮して過剰のオキシ塩化リン(III)を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２０００ml)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(５００ml×２)で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン  １／１)で精製して、目的化合物を黄色液体として得る：1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.36(s, 1H), 2.74(s, 2H), 1.00(s, 9H)。
【０１４９】
ｅ)  ５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２(１６mL)中の５−(２,２−ジメチル−プロピル)−イソオキサゾール−３−カルボニトリル(０.１ｇ、０.６mmol)の溶液に、−７８℃で、アルゴン下、ヘキサン中、ＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液(１.２mL、１.２mmol)を１時間以内に添加する。反応混合物を４時間、−７８℃で撹拌し、−７８℃で氷水でクエンチし、室温で１時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ヘキサン２０：１〜５：１)で分離して、表題化合物を無色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 9: 1) Rf =0.38; ESIMS [M+H]+=168; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.13(s, 1H), 6.38(s, 1H), 2.71(s, 2H), 0.98(s, 9H)。
【０１５０】
実施例２２：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ)  ３−(４−ブロモ−ベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
メチル−エチルケトン(８０mL)中の４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(３.５ｇ、１７.４mmol)の溶液に、１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン(５.８ｇ、２２.７mmol)およびＫ２ＣＯ３(７.４ｇ、５２.４mmol)を添加し、反応混合物を６時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物をＥｔ２Ｏ−ヘキサンからの結晶化後、黄色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.35; ESIMS [M+H]+=367, 369; NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.40(m, 3H), 7.19(d, 2H), 6.21(d, 1H), 5.85(m, 1H), 5.28(dd, 2H), 4.63(m, 2H), 3.55(d, 1H), 3.36(d, 1H), 3.22(d, 1H), 3.03(d, 1H)。
【０１５１】
ｂ)  ３−(４−ブロモ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−チオピラン−４−オン
無水ＴＨＦ(４００mL)中の３−(４−ブロモ−ベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(９.９２ｇ、２７mmol)の溶液に、アルゴン下、ジメドン(２３.０ｇ、１６２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.９４ｇ、０.８１mmol)を添加する。反応混合物を２時間、２５℃で撹拌し、次いで蒸発させる。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン−ＥｔＯＡｃ  ６：１〜４：１)で精製し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏから結晶化後に、明黄色固体として得る：TLC(トルエン-EtOAc 3: 1) Rf=0.56; ESIMS [M+H]+=283および285; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.47(m, 3H), 7.14(d, 1H), 6.21(d, 1H), 3.2(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.79(m, 2H)。
【０１５２】
ｃ)  (３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ  １：１(２００mL)中の３−(４−ブロモ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−チオピラン−４−オン(６.９ｇ、２４mmol)の溶液に、ＣｅＣｌ３(１１.９５ｇ、４８mmol)を添加し、０.５時間、２５℃で撹拌後、ＮａＢＨ４(１.８３ｇ、４８mmol)を１.５時間にわたり少しずつ添加する。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、有機溶媒を減圧下除去する。生成物を水性相からＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物をベージュ色泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.52; ESIMS [M-H2O]+=267, 269; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.44(d, 2H), 7.15(d, 2H), 6.32(d, 1H), 5.93(dd, 1H), 4.5(m, 1H), 4.03(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.83(d, 1H), 2.69(dd, 1H), 2.54(d, 1H), 2.08(m, 1H)。
【０１５３】
ｄ)  (３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＴＨＦ(２２５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール(１０.４ｇ、３６.６mmol)の溶液に、水(２２５mL)およびオキソン(５０.５ｇ、８０.５mmol)を少しずつ、２５−３０℃で添加する。反応混合物を一夜室温で撹拌する。ＮａＯＡｃ(１２.５ｇ、１４６mmol)の添加後、過剰のオキソンをＮａＳ２Ｏ３(１０ｇ)で破壊する。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をＥｔ２Ｏからの結晶化後、純粋形態で白色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.15; ESIMS [M+H+NH3]+=334, 346; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.51(d, 2H), 7.18(d, 2H), 6.45(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.41(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.96(m, 1H), 2.78(m, 3H)
【０１５４】
ｅ)  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(１−イソシアナト−シクロプロピル)−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中のビス−(トリクロロメチル)−カーボネート(４.０５ｇ、１３.５mmol)の溶液に、アルゴン下、０−５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)の１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミン(２.５５ｇ、１３.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(５.８６mL、１３.５mmol)溶液を１時間にわたり添加する。１時間、０℃で撹拌後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物、暗黄色油状物、を次工程に直接使用する：ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１)  Ｒｆ＝０.７０；ＥＳＩＭＳ  [Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３]＋＝２３３。
【０１５５】
ｆ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＲ＊)−７−(４−ブロモ−ベンジル)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
ＡＣＮ(２０mL)中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(１−イソシアナト−シクロプロピル)−ベンゼン(２.６２ｇ、１２.２mmol)および(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(３.１７ｇ、１０mmol)の懸濁液にＤＢＵ(０.１９mL、１.２mmol)を添加し、得られた溶液を１６時間、５０℃で撹拌する。冷却後、結晶化した生成物を濾取し、冷ＡＣＮ−Ｅｔ２Ｏ  １：１で洗浄し、乾燥させて、表題生成物を白色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.67; ESIMS [M+H+NH3]+=549, 551; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 4.38(m, 1H), 4.26(m, 1H), 2.6-3.3(m, 7H), 1.43(m, 2H), 1.24(s, 9H), 1.05(m, 2H)。
【０１５６】
ｇ)  (３Ｓ＊,４Ｒ＊,５Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物をＷＯ−２００７／０９３６２１の実施例５１ｇ)に記載の方法に準じて、(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＲ＊)−７−(４−ブロモ−ベンジル)−３−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピル]−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ(ＯＨ)２×８Ｈ２Ｏから出発して製造する：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.34; ESIMS [M+H]+=506, 508; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.47(d, 2H), 7.26(m, 3H), 7.07(d, 2H), 7.0(d, 1H), 3.62(s, 1H), 2.5-3.2(m, 8H), 2.27(m, 1H), 1.96 s, 1H), 1.33(s, 9H), 0.95(m, 4H)。
【０１５７】
ｈ)  (３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル(０.９２mL、９.８mmol)の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)のＤＭＳＯ(１.０８mL、１４.９mmol)溶液を添加する。１０分間撹拌、−７８℃で撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊,５Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(１.７２ｇ、２.７mmol)溶液を添加する。４５分間、−７０℃で撹拌後、１−エチルピペリジン(３.８mL、２７mmol)を−７０℃で添加し、反応混合物をさらに０.５時間、−７０℃で、続いて１時間、−４０℃で撹拌する。反応混合物を冷クエン酸溶液に注ぎ、ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を５％Ｋ２ＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をそのまま次工程に使用する：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.62; ESIMS [M+H]+=504, 506。
【０１５８】
ｉ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
無水ＴＨＦ中の(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オン(１.３６ｇ、２.６５mmol)の溶液に、−６０℃で、アルゴン下、ＬｉＡｌＨ４(０.０３３ｇ、０.７９mmol)を添加し、反応混合物を０.５時間、−４０℃で撹拌する。水(０.０４mL)、４Ｎ  ＮａＯＨ(０.０５mL)および水(０.１mL)添加後、反応混合物を０.５時間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１)で精製し、副生成物として(３Ｓ＊,４Ｒ＊,５Ｒ＊)−ジアステレオ異性体[TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.34]を得て、そして表題化合物を主生成物として黄色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.16; ESIMS [M+H]+=506, 508; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6+TFA): δ 7.71(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46(d, 2H), 7.43(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.11(d, 2H), 3.61(m, 1H), 3.37(t, 1H), 3.33(t, 1H), 3.19(t, 1H), 3.02(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.47(m, 1H), 1.32(m, 2H), 1.28(s, 9H), 1.01(m, 1H)。
【０１５９】
ｊ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アジド−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ  ７：３(４０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−ブロモ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.８８ｇ、１.７mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(０.０３４ｇ、０.１７mmol)およびＣｕＩ(０.０６６ｇ、０.３４mmol)の溶液に、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０７４ｇ、０.５１mmol)およびＮａＮ３(０.３３９ｇ、５.１mmol)を添加し、反応混合物を５時間、アルゴン下で加熱還流する。ＥｔＯＡｃ添加後、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２)で精製し、表題化合物を明黄色泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.17; ESIMS [M+H]+=469; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.42(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.19(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.04(d, 2H), 5.13(d, 1H), 3.15(s, 1H), 3.08(dd, 1H), 2.95-3.05(m, 2H), 2.94(t, 1H), 2.89(t, 1H), 2.79(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.42(dd, 1H), 1.96(m, 1H), 1.27(s, 9H), 1.03(m, 1H), 0.88(m, 1H), 0.84(m, 1H), 0.71(m, 1H)。
【０１６０】
ｋ)  (３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−(４−アミノ−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ＭｅＯＨ(２０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アジド−ベンジル)−５−[１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−シクロプロピルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールの溶液を、２５℃で、１０％Ｐｄ−Ｃ(０.０８ｇ)で１時間水素化する(１気圧Ｈ２)。触媒をセライトで濾取し、濾液を蒸発させ、ラセミ表題化合物を明黄色油状物として得る。ラセミ体を、Chiralpak AD-Hカラムの分取クロマトグラフィーでヘキサン−ＥｔＯＨ  １：１で分離して、光学的に純粋な(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−および(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体(ピーク２)を無色泡状物として得る：TLC(ヘキサン/EtOAc 1: 2) Rf=0.20; ESIMS [M+H]+=443; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.41(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.92(d, 2H), 6.61(d, 2H), 3.63(s, 2H), 3.22(m, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.81(m, 2H), 2.55(m, 3H), 2.26(m, 2H), 1.64(s, 2H), 1.34(s, 9H), 1.10(m, 2H), 0.89(m, 2H)。
【０１６１】
実施例２３〜３４ｈに関連する一般的ＨＰＬＣ情報
ＨＰＬＣ方法Ａ(ＲｔＡ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：５０×４.６mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：Chromolith Speed ROD RP-18e、２μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：３分間で１０−１００％Ｂ＋１分間１００％Ｂ、
流速＝４ml／分
【０１６２】
ＨＰＬＣ方法Ｂ(ＲｔＢ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：１２５×４mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：MN Nucleodur C18 Pyramid、５μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：２０分間で５％Ｂ〜１００％Ｂ
流速＝１ml／分
【０１６３】
ＨＰＬＣ方法Ｂ２(ＲｔＢ２)：
ＨＰＬＣカラム寸法：１２５×４mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：    MN Nucleodur C18 Pyramid、５μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水
Ｂ)  ＡＣＮ
ＨＰＬＣ勾配：２０分間で５％Ｂ〜１００％Ｂ
流速＝１ml／分
【０１６４】
ＨＰＬＣ方法Ｃ(ＲｔＣ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：２.１×５０mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：SunFire C18、５μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  ＡＣＮ
Ｂ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：３.５分間で２０−９５％Ａ＋０.５分間９５％Ａ＋０.５分間９５−２０％Ａ
流速＝０.８ml／分
【０１６５】
ＨＰＬＣ方法Ｄ(ＲｔＤ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：５×１００mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：Machery-NagelLiChrospher RP-18、５μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  ＡＣＮ
Ｂ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：５分間で１０−１００％Ａ、流速＝１.５ml／分
【０１６６】
ＨＰＬＣ方法Ｅ(ＲｔＥ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：４.６×１００mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：XTerra MS C18、３.５μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：１分間５％Ｂ、４分間で５−５０％Ｂ、２分間で５０−１００％Ｂ、
流速＝０.９ml／分
【０１６７】
ＨＰＬＣ方法Ｆ(ＲｔＦ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：１５０×４.６mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：Luna(Phenomenex)C18、５μm
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：９０％Ａ)  ５分間、９０％Ｂ)  ３分間。９０％Ａ)  ２分間。
流速＝６ml／分
【０１６８】
ＨＰＬＣ方法Ｇ(ＲｔＢＧ)：
ＨＰＬＣカラム寸法：５０×４.６mM
ＨＰＬＣカラムタイプ：Chromolith SpeedROD RP-18e, Chromolith
ＨＰＬＣ溶離剤：Ａ)  水＋０.１体積％ＴＦＡ
Ｂ)  ＡＣＮ＋０.１体積％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ勾配：９５：５  Ａ)：Ｂ)  １分間；５：９５  Ａ)：Ｂ)  ８分間；９５：５  Ａ)：Ｂ)  ２分間。
流速＝２ml／分
【０１６９】
実施例２３：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−７−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
ＡＣＮ中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド(実施例１ｈ))(４.４ｇ、８.７mmol)の懸濁液に、２５℃で、ＤＩＰＥＡ、カルボニル−ジイミダゾールを添加する。触媒量のＤＭＡＰ添加後、透明反応混合物を２５℃で１６時間維持する。反応混合物を氷水に注ぎ、４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１０分間撹拌後、濾過する。沈殿を回収し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗樹脂、減圧下、６時間、５０℃で乾燥させ、表題生成物を明黄色結晶として得る：TLC(トルエン-THF 1: 1) Rf=0.66; HPLC RtA=2.25分; ESIMS [M+NH3+H]+=508。
【０１７０】
ｂ)  (３ａＲ,７Ｓ,７ａＳ)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
ＴＨＦ(１５０mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−７−(３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(４.０ｇ、８.１mmol)の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(３００mg)で、４５℃および１barで水素化する。１６時間後、触媒をセライトで濾取し、濾液を蒸発させる。残渣をＴＨＦ−ヘキサンから再結晶させて、表題化合物をベージュ色結晶として得る：TLC(トルエン-THF 1: 1) Rf=0.51; HPLC RtA=1.94分; ESIMS [M+H+NH3]+=478。
【０１７１】
ｃ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ３：１(１８０mL)中(３ａＲ,７Ｓ,７ａＳ)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(３.０ｇ、６.５mmol)の懸濁液に、ＣａＣＯ３(１.９６ｇ、１９.４mmol)、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロアイオダイド(３.４７、９４７mmol)を２５℃でアルゴン下に添加する。反応混合物を１６時間加熱還流し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷水、冷チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  ５：２：２〜０：２：２)で精製し、ＥｔＯＡｃ−ｔＢｕＯＭｅ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物を明黄色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.39; HPLC RtA=2.31分; ESIMS [M+H+NH3]+=604。
【０１７２】
ｄ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−トリフルオロプロプ−１−イニル−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
無水ＴＨＦ(１０mL)中の３,３,３−トリフルオロプロピン(０.４９５ｇ、５.０mmol)の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ヘキサン中ｎＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(３.２mL、５.０mmol)を添加する。０.５時間、−７８℃で撹拌後、Ｅｔ２Ｏ中ＺｎＣｌ２の１Ｍ溶液(１５mL、１５mmol)を添加し、反応混合物を２時間にわたり２５℃に温める。反応混合物に、(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(０.７７ｇ、１.２５mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０７３ｇ、０.０６mmol)を添加する。１８時間、６０℃で撹拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ(Sun Five C18 OBD  ５μm、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、２５分)で精製して、表題化合物をＫ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで再抽出後、ベージュ色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.51; HPLC RtA=2.46分; ESIMS [M+H+NH3]+=570。
【０１７３】
ｅ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−ベンジル]−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ  ２：１(９mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−トリフルオロプロプ−１−イニル−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(０.１２ｇ、０.２１mmol)の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(４０mg)で、２５℃および１bar水素で２時間水素化する。触媒をセライトで濾取し、濾液を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ(Sun Five C18 OBD  ５μm、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、２５分)で精製して、表題化合物をＫ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで再抽出後ベージュ色泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.54; HPLC RtA=2.38分; ESIMS [M+H+NH3]+=574。
【０１７４】
ｆ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
無水ＴＨＦ(４mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−ベンジル]−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(０.０６８ｇ、０.１２mmol)の溶液に、ＫＯＳｉ(ＣＨ３)３(０.０６８ｇ、０.４８mmol)を添加し、反応混合物を２時間、６０℃で加熱する。反応混合物を冷１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで二塩酸塩に変換し、沈殿した塩を減圧下乾燥させて、表題化合物を明黄色固体として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.50; HPLC RtA=1.86分; ESIMS [M+H]+=531。
【０１７５】
実施例２４：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ａ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(３−アリル−４−アミノ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
ＤＭＥ−水１０：１(２２mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(実施例２３ｃ))(０.３００ｇ、０.４３５mmol)の脱気した溶液に、トリ−カリウムホスフェート一水和物(０.１８５ｇ、０.８７０mmol)、アリルボロン酸ピナコールエステル(０.２０５ml、１.０９mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０２３ｇ、０.０２２mmol)およびＰｈ５ＦｃＰ(ｔＢｕ)２(ＣＴＣ−Ｑ−ＰＨＯＳ)(０.０３３ｇ、０.０４３mmol)を添加する。反応混合物を一夜、８０℃で撹拌する。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜７：３)で精製し、表題化合物をオレンジ色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.51; HPLC RtD=5.55分; ESIMS [M+H]+=501。
【０１７６】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(３−アリル−４−アミノ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＴＨＦ(３mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(３−アリル−４−アミノ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(０.１５１ｇ、０.３０２mmol)の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート(０.０８６ｇ、０.６０３mmol)を添加する。反応混合物を２時間、８０℃で撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)で精製し、表題化合物をピンク色泡状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.20; HPLC RtD=3.97分; ESIMS [M+H]+=475。
【０１７７】
ｃ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
Ｅｔ２Ｏ(５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(３−アリル−４−アミノ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.１ｇ、０.２１１mmol)およびパラジウム(II)アセチルアセトナート(０.１２８mg、０.４２１mmol)の溶液に、０℃で、４０％水性ＫＯＨ、Ｅｔ２ＯおよびＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル−ウレア(０.１３０ｇ、１.２６mmol)から調製したエーテル中のジアゾメタンを０℃で添加する。２日間、０℃で添加し、２回目のジアゾメタンを添加後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。表題化合物を分取ＨＰＬＣ(Sun Five C18 OBD  ５μm、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、２５分)で精製し、無色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.27; HPLC RtD=4.06分; ESIMS [M+H]+=489。
【０１７８】
実施例２５：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３−メチル−ブチル)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ａ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３−メチル−ブト−１−イニル)−ベンジル]−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
無水ＴＨＦ(５mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(実施例２３ｃ))(０.２ｇ、０.３４１mmol)の溶液に、ＮＥｔ３(５mL)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.０２４ｇ、０.０３４mmol)を添加する。５分間撹拌後、ＣｕＩ(０.０１３ｇ、０.０６８mmol)および３−メチルブチン(０.０４６ｇ、０.６８２mmol)を添加する。暗色混合物を１時間、２５℃で撹拌し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)で精製し、表題化合物を得る：ＨＰＬＣ  Ｒｔｃ＝６.１３分；ＥＳＩＭＳ  [Ｍ−Ｈ]−＝５２５。
【０１７９】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３−メチル−ブト−１−イニル)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
無水ＴＨＦ(１０mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３−メチル−ブト−１−イニル)−ベンジル]−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(０.１１５ｇ、０.２１８mmol)の溶液に、ＫＯＳｉ(ＣＨ３)３(０.１５７ｇ、１.０９mmol)を添加し、反応混合物を０.５時間、８０℃で加熱する。反応混合物をｐＨが〜４になるまでＥｔ２Ｏ中１Ｎ  水性ＨＣｌで酸性化し、減圧下蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を減圧下乾燥させて、表題化合物を明黄色固体として得る：HPLC Rtc=4.86分; ESIMS [M+H]+=501, [M-H]-=499。
【０１８０】
ｃ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３−メチル−ブチル)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ(５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(３−メチル−ブト−１−イニル)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.０５ｇ、０.１mmol)の溶液に、ＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ(０.０２４ｇ、０.１mmol)および０−５℃でＮａＢＨ４(０.０１５ｇ、０.３９９mmol)を少しずつ１５分間にわたり添加する。２０分間、０−５℃で撹拌後、反応をＨ２Ｏ(０.５mL)の添加によりクエンチする。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製後、無色泡状物として得る：HPLC Rtc=4.53分; ESIMS [M+H]+=505, [M-H]-=503。
【０１８１】
実施例２６：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ａ)  (３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
トルエン−水２０：１(１.６mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン(実施例２３ｃ))(０.０８ｇ、０.１３６mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(０.０１９ｇ、０.２０５mmol)、トリ−カリウムホスフェート一水和物(０.１１０ｇ、０.４７７mmol)およびジクロロ−ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.００５ｇ、０.００７mmol)を添加する。３時間、１０５℃で撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)で精製し、表題化合物を得る：HPLC RtD=5.42分; ESIMS [M+NH4]+=518。
【０１８２】
ｂ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ＴＨＦ(１mL)中の(３ａＲ＊,７Ｓ＊,７ａＳ＊)−７−(４−アミノ−３−シクロプロピル−５−フルオロ−ベンジル)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−５,５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンの溶液に、カリウムトリメチルシラノラート(０.０３５ｇ、０.２４４mmol)を添加し、反応混合物を２時間、８０℃で撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Sun Five C18 OBD  ５μm、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、２５分)で精製して、無色固体を得る：HPLC RtD=3.76分; ESIMS [M+H]+=475。
【０１８３】
実施例２６ａ−２６ｄ：表４に記載の化合物を、実施例２６に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表５】
2010536831.tif 000010
【０１８４】
実施例２７：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシメチル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ａ)  ４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ  ９：１(６０５mL)中の４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル(実施例１５ａ))(１５ｇ、６０.５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(５９.１ｇ、１８１mmol)およびカリウムビニルトリフルオロボレート(１２.８ｇ、９０.７mmol)の溶液に、アルゴン下Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.８４８ｇ、１.２１mmol)を添加し、反応混合物を１日間加熱還流する。反応混合物を水(３０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１)後、白色固体として得る：HPLC Rtc=3.98分; ESIMS [M+H]+=196, [M-H]-=194. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.8(s, 1H), 7.6(d, 1H), 6.7(q, 1H), 5.75(d, 1H), 5.4(d, 1H), 4.1(s, 2H), 3.85(s, 3H)。
【０１８５】
ｂ)  ４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−安息香酸メチルエステル(１.５ｇ、１０.２mmol)の溶液を、ＥｔＯＡｃ(３０mL)中、−７８℃で３０分間オゾン化し、次いでＮａＢＨ４(０.７７５ｇ、２０.５mmol)を添加する。反応混合物を１時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を氷／１Ｎ  水性ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)後、オレンジ色泡状物として得る：HPLC Rtc=2.28分; ESIMS [M+H]+=200, [M-H]-=198。
【０１８６】
ｃ)  ４−アミノ−３−ブロモメチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(０.４５０ｇ、２.２６mmol)、ＣＢｒ４(１.１２ｇ、３.３９mmol)およびＰＰｈ３(０.８８９ｇ、３.３９mmol)の混合物を、ＴＨＦ(２０mL)に２５℃で懸濁させ、２５℃で１時間撹拌する。反応混合物をそのまま次工程に使用する。
【０１８７】
ｄ)  ４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
上記混合物に、ＭｅＯＨを沈殿が消失するまで添加し、反応混合物を３０分間還流する。溶媒除去後、表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜４：１)後黄色固体として得る：HPLC Rtc=4.89分; ESIMS [M+H]+=214, [M-H]-=212。
【０１８８】
ｅ)  ３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％Ｈ２Ｏ２(０.６７mL、１０.９mmol)の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物(１.７７mL、１２.８mmol)を滴下する。溶液を２５℃に温め、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に溶解した４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(０.３５ｇ、１.６４mmol)を滴下する。反応混合物を１時間、４５℃で還流し、０℃で水性飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチする。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)後得て、望む化合物黄色固体として得る：HPLC Rtc=4.59分; ESIMS [M+H]+=260。
【０１８９】
ｆ)  (３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−フェニル)−メタノール
表題化合物を実施例１５ｆ)に記載の方法に準じて、３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル(実施例３０ｅ)から製造する：HPLC Rtc=3.13分; ESIMS [M+NH4]+=233。
【０１９０】
ｇ)  ５−ブロモメチル−１−フルオロ−３−メトキシメチル−２−ニトロ−ベンゼン
Ｅｔ２Ｏ(５mL)中のＰＢｒ３(０.３２８mL、３.４９mmol)の溶液に、０℃で、Ｅｔ２Ｏ(２mL)に溶解した(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−フェニル)−メタノール(０.３０ｇ、１.３９mmol)を滴下する。反応物を一夜、２５℃で撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチする。１０分間撹拌後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜４：１)後、黄色シロップとして得る。HPLC Rtc=4.91分。
【０１９１】
ｈ)  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
表題化合物を実施例１ｃ)に記載の方法に準じて、５−ブロモメチル−１−フルオロ−３−メトキシメチル−２−ニトロ−ベンゼンおよび５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(実施例１ｂ)から製造する：HPLC Rtc=5.91分; ESIMS [M+H]+=529。
【０１９２】
ｉ)  [(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１ｄ)に記載の方法に準じて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステルから製造する：HPLC Rtc=5.65分; ESIMS [M+NH4]+=445, [M-H]+=426。
【０１９３】
ｊ)  [(３Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１ｅ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する：HPLC Rtc=5.01分; ESIMS [M+H-Boc]+=330。
【０１９４】
ｋ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例１ｆ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する：HPLC Rtc=4.20分; ESIMS [M+NH4]+=480。
【０１９５】
ｌ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２０ｇ、０.４３２mmol)の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(３.２４mL、１３.０mmol)を添加する。溶液を１時間、２５℃で撹拌する蒸発させる。１Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性化後、表題化合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する：HPLC Rtc=2.57分; ESIMS [M+H]+=363。
【０１９６】
ｍ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：１(２０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.１４ｇ、０.３８６mmol)の溶液に、ＮａＯＡｃ(０.０９５ｇ、１.１６mmol)を添加する。５分後、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド(０.１８８ｇ、１.１６mmol)を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。ＮａＢＨ３ＣＮ(０.０４９ｇ、０.７７３mmol)を添加し、撹拌を１時間続ける。反応混合物を濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)で精製後に白色泡状物として得る：HPLC Rtc=4.29分; ESIMS [M+H]+=509。
【０１９７】
ｎ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシメチル−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−フルオロ−５−メトキシメチル−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.１６ｇ、０.３１５mmol)の溶液に、ＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ(０.０７５ｇ、０.３１５mmol)および０−５℃でＮａＢＨ４(０.０４８ｇ、１.２６mmol)を少しずつ１５分間にわたり添加する。２０分間、０−５℃で撹拌後、反応をＨ２Ｏ(０.５mL)の添加によりクエンチする。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製後に白色泡状物として得る：HPLC Rtc=3.65分; ESIMS [M+H]+=479, [M-H]-=477。
【０１９８】
実施例２７ａ−２７ｂ：表５に記載の化合物を、実施例２７に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表６】
2010536831.tif 000011
【０１９９】
実施例２８：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ)  ３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
塩化チオニル(１.０mol、１３４mL)を、ＭｅＯＨ(４００mL)に−１０℃〜−２０℃で０.５時間にわたり添加する。この溶液に、３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリル(３３.５ｇ、１８０mmol)を添加し、反応混合物を２５℃に温め、一夜、２５℃で撹拌する。その後、発生するガスをガス洗浄器でトラップしながら、温度を５０℃まで２時間にわたりゆっくり上昇させる。最後に反応混合物を２時間加熱還流させる。冷却した反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、冷ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物をオレンジ色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.38; HPLC RtA=1.74分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.76(d, 2H), 3.98(s, 3H)。
【０２００】
ｂ)  (３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル)−メタノール
ＴＨＦ(２５０mL)中の３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル(１０.９５ｇ、５０mmol)の溶液に、０−５℃で、アルゴン下、ヘキサン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ溶液(１６５mL、１６５mmol)を１.５時間以内に添加する。反応混合物を２.５時間、０−５℃で撹拌し、その後それを２００mL冷１Ｍ  水性酒石酸カリウム溶液に、氷冷下に添加する。反応混合物を０.５時間、２５℃で撹拌後、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1.1) Rf=0.35; HPLC RtA=1.31分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.12(d, 2H), 4.77(s, 2H)。
【０２０１】
ｃ)  ５−ブロモメチル−１,３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン
Ｅｔ２Ｏ(２００mL)中のＰＢｒ３(７.０４mL、７３mmol)の溶液に、アルゴン下、０℃で、Ｅｔ２Ｏ(２００mL)中の(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル)−メタノール(９.３ｇ、４８.７mmol)の溶液を添加する。反応混合物を２５℃に温め、２４時間、２５℃で撹拌する。ＭｅＯＨ(５mL)を０℃で添加後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１を用いてシリカゲルプラグを通して濾過した後、黄色固体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.40; HPLC RtA=2.01分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.14(d, 2H), 4.40(s, 2H)。
【０２０２】
ｄ)  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
アセトン(４００mL)中の５−ブロモメチル−１,３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン(１１.８８ｇ、４６mmol)の溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(実施例１ｂ))(１４.０２ｇ、４４mmol)および粉砕したＫ２ＣＯ３(１８.４ｇ、１３２mmol)を添加する。反応混合物を２.５時間、２５−３０℃で撹拌し、濾過し、蒸発させる。残留油状物をＥｔＯＡｃに取り込み、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で脱色させ、濾過し、蒸発ささて、表題化合物を次工程における使用に適するオレンジ色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.25; HPLC RtA=2.36分; ESIMS [M+NH3+H]+=504。
【０２０３】
ｅ)  [(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(３００mL)中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル(３０.４ｇ、６２.４mmol)の脱気した溶液に、アルゴン下、５,５−ジメチル−シクロヘキサン−１,３−ジオン(１１.６ｇ、８１.２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.７６ｇ、０.６２mmol)を添加し、反応混合物を３時間、２５℃で撹拌する。反応混合物をＮａＨ２ＰＯ４溶液に注ぎ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体を含む結晶化した生成物を濾取し、乾燥させる。大量の(３Ｓ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体を含む母液をＴＨＦに溶解し、触媒量のＤＢＵで(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体に対して、１６時間、２５℃で平衡化する。ＴＨＦ除去後、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−ジアステレオ異性体をＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させて、さらに表題化合物を白色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 3: 1) Rf=0.23; HPLC RtA=2.23分; ESIMS [M+NH3+H]+=420; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.96(d, 2H), 5.65(d, 1H), 4.55(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.14(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.6-2.75(m, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０２０４】
ｆ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ(２００mL)中のＬｉＡｌＨ４(２.１３７ｇ、５３.５mmol)の懸濁液に、アルゴン下、無水ＴＨＦ(３００mL)中の[(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９.５６ｇ、４８.６mmol)の溶液を、−７０℃以下で２時間にわたり添加する。５時間、−７８℃で撹拌後、反応物を４.２mL  Ｈ２Ｏで０℃で、４.２mL  ４Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、３０分間撹拌後、１２.６mL  Ｈ２Ｏを添加する。ＭｇＳＯ４添加後、反応混合物をセライトで濾過し、無色濾液を蒸発させる。表題化合物をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテルから２回の結晶化後、純粋ジアステレオ異性体として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf=0.38; HPLC RtA=2.05分; ESIMS [M+H-イソブチレン]+=349; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.92(d, 2H), 5.55(d, 1H), 4.34(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 2.91(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.46(dd, 1H), 2.36(dd, 1H), 2.26(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.36(s, 9H)。
【０２０５】
ｇ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ−水１：１(６０mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０５ｇ、４.９mmol)の溶液に、オキソン(６.５２ｇ、１０.３mmol)を添加する。反応混合物を２時間、４０℃で撹拌後、ＮａＯＡｃ(２ｇ)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(２ｇ)を添加する。反応混合物を０.５時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をＴＨＦ−ヘキサンから結晶化後、黄色結晶として得る：TLC(ヘキサン-THF 1: 1) Rf=0.23; HPLC RtA=1.76分; ESIMS [M+NH3+H]+=454; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.32(d, 2H), 6.91(d, 1H), 3.73(m, 1H), 3.0-3.2(m, 5H), 2.94(m, 1H), 2.74(dd, 1H), 2.18(m, 1H), 1.38(s, 9H)。
【０２０６】
ｈ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジ(ai)フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８７３ｇ、２mmol)に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(５mL)を添加し、反応混合物を３時間、４０℃で撹拌する。蒸発後残渣をＥｔ２Ｏと撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.13; HPLC RtA=1.22分; ESIMS [M+H]+=337; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 8.34(s, 3H), 7.37(d, 2H), 6.14(d, 1H), 3.3-3.5(m, 4H), 3.31(d, 1H), 3.22(d, 1H), 3.12(m, 1H), 2.74(dd, 1H), 2.26(m, 1H)。
【０２０７】
ｉ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドから製造して、表題化合物を白色固体として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.27; HPLC RtA=1.90分; ESIMS [M+H]+=483; 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.41(m, 1H), 7.1-7.35(m, 5H), 3.88(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.42(m, 1H), 3.26(dd, 1H), 3.21(d, 1H), 2.9-3.1(m, 3H), 2.85(m, 1H), 2.72(dd, 1H), 2.31(m, 1H), 1.34(s, 9H)。
【０２０８】
ｊ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ＴＨＦ(３mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(０.３０ｇ、０.６１mmol)の懸濁液に、ＥｔＯＨ(１.５mL)および粉砕したＫＯＨ(０.０３８ｇ、０.６５mmol)を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波で２０分間、９０℃で加熱する。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を、次工程における使用に適する黄色泡状物として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.18; HPLC RtA=1.98分; ESIMS [M+H]+=509; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.3(m, 3H), 7.12(d, 1H), 6.64(m, 2H), 4.11(m, 3H), 3.90(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 3.41(m, 1H), 2.6-3.2(m, 6H), 2.41(m, 1H), 1.41(t, 3H), 1.29(s, 9H)。
【０２０９】
ｋ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
表題化合物を実施例１ｉ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールから製造して、表題化合物を、ＡＣＮ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化後、白色塩酸塩として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.31; HPLC RtA=1.56分; ESIMS [M+H]+=479; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.68(s, 1H), 7.43(dt, 1H), 7.39(d, 1H), 7.36(t, 1H), 6.59(m, 2H), 4.23(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.87(dm, 1H), 3.7(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.03(dd, 1H), 2.79(dm, 1H), 2.40(dd, 1H), 2.03(m, 1H), 1.33(t, 3H), 1.28(s, 9H)。
【０２１０】
実施例２８ａ−２８ｋ：表６に記載の化合物を、実施例２８に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表７】
2010536831.tif 000012
【０２１１】
実施例２９：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２８ｆ))をヘキサン−ＡｃＯＥｔ−ｉＰｒＯＨ  ８０：１５：５を用いてChiralpak AD-I(５×２０cm)の分取ＨＰＬＣにより分離し、表題化合物を＞９９％ｅｅ(ピーク１)および(３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−ジアステレオ異性体を＞９８％ｅｅで、明黄色結晶固体として得る。
【０２１２】
ｂ)  [(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例２８ｇ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する：TLC(ヘキサン-THF 1: 1) Rf=0.29; HPLC RtA=1.78分; ESIMS [M+NH3+H]+=454; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.32(d, 2H), 6.91(d, 1H), 3.73(m, 1H), 3.0-3.2(m, 5H), 2.94(m, 1H), 2.74(dd, 1H), 2.18(m, 1H), 1.38(s, 9H)。
【０２１３】
ｃ)  {(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を実施例２８ｊ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３,３３−トリフルオロエタノールから製造して、表題化合物をＴＨＦ−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンからの結晶化後、明黄色結晶として得る：TLC(ヘキサン-AcOEt 1: 1) Rf=0.10; HPLC RtA=2.05分; ESIMS [M+NH3+H]+=534。
【０２１４】
ｄ)  (３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例２８ｈ)に記載の方法に準じて、{(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサ−ヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造して、表題化合物を、蒸発後、明黄色固体として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.25; HPLC RtA=1.58分; ESIMS [M+H]+=417。
【０２１５】
ｅ)  (３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドから製造して、表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２〜ＥｔＯＡｃ)で精製後、明黄色泡状物として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.31; HPLC RtA=2.08分; ESIMS [M+H]+=563; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.3(m, 3H), 7.14(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.75(s, 1H), 4.46(m, 2H), 4.15(s, 1H), 3.92(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.41(m, 1H), 2.6-3.2(m, 7H), 2.41(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【０２１６】
ｆ)  (３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
表題化合物を実施例１ｉ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールから製造して、白色固体として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.43; HPLC RtA=1.87分; ESIMS [M+H]+=533; 遊離塩基の1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.3(m, 3H), 7.12(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.43(s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.06(s, 1H), 3.89(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.40(dt, 1H), 2.6-3.2(m, 7H), 2.32(m, 1H), 1.35(s, 9H)
【０２１７】
実施例３０ａ−３０ｉ：表７に記載の化合物を、実施例２９に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表８】
2010536831.tif 000013
【０２１８】
実施例３１：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ)  [(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１５mL)中の[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２８ｇ))(１.７ｇ、３.８mmol)の懸濁液に、ＥｔＯＨ(４mL)および粉砕したＫＯＨ(０.２２９ｇ、４.０mmol)を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波で３０分間、９０℃および１０分間、９５℃で加熱する。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を次工程における使用に適する黄色固体として得る：TLC(EtOAc) Rf=0.14; HPLC RtA=1.91分; ESIMS [M+H]+=480; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3+5%CD3OD): 6.62(m, 2H), 4.14(m, 3H), 3.93(m, 1H), 2.3-3.4(m, 7H), 1.41(s, 9H), 1.39(t, 3H)。
【０２１９】
ｂ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を実施例１ｇ)に記載の方法に準じて、[(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造して、表題化合物をｉＰｒＯＨからの結晶化後、明黄色塩酸塩として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.18; HPLC RtA=1.46分; ESIMS [M+H]+=363; 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.95(s, 1H), 6.84(d, 1H), 4.22(q, 2H), 2.8-3.6(m, 7H), 2.64(dd, 1H), 2.39(m, 1H), 1.38(t, 3H)。
【０２２０】
ｃ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ)−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから製造し、表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＴＨＦ  ２：１  ＴＨＦ)での精製後、明黄色泡状物として得る：TLC(トルエン-THF 1: 1) Rf=0.32; HPLC RtA=1.99分; ESIMS [M+H]+=527。
【０２２１】
ｄ)  (３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
表題化合物を実施例１ｉ)に記載の方法に準じて、(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンジルアミノ)−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールから製造し、白色固体として得る：TLC(トルエン-THF 1: 1) Rf=0.27 HPLC RtA=1.58分; ESIMS [M+H]+=497; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 9.98(s, 1H), 9.29(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.20(t, 1H), 6.68(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.3(s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.74(m, 3H), 3.36(m, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.06(dd, 1H), 2.85(d, 1H), 2.46(d, 1H), 2.12(m, 1H), 1.35(t, 3H), 1.29(s, 9H)。
【０２２２】
ｅ)  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
表題化合物を、Organic & Biomolecular Chemistry (2007), 5(23), 3778にデ−フルオロ誘導体について記載された方法に準じて、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フルオロ−ベンゼンから製造し、明黄色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 10: 1) Rf=0.48; HPLC RtA=2.10分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.35(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.63(m, 1H), 7.09(t, 1H), 1.32(s, 9H)。
【０２２３】
実施例３１ａ−３１ｏ：表８に記載した化合物を、実施例３１に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表９】
2010536831.tif 000014
【表１０】
2010536831.tif 000015
【０２２４】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒド(実施例３１ａ)を次の方法を使用して合成できる：
ａ)  ２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−フェニルアミン
ＡＣＮ−水２：１(４０mL)中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニルアミン(１.０３７ｇ、６.２mmol)の溶液に、ＮａＢｒ(０.６４６ｇ、６.２mmol)およびオキソン(３.８６ｇ、６.２mmol)を０.５時間にわたり、２５℃で少しずつ添加する。反応混合物を１.５時間、２５℃で撹拌し、その後それをＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液に添加する。ＮａＨＣＯ３で塩基性化後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物をクロマトグラフィー(CombiFlash、４０ｇ  シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ)で精製後に褐色がかった油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 10: 1) Rf=0.42; HPLC RtA=2.24分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.20(s, 1H), 6.98(d, 1H), 3.96(s, 2H), 1.25(s, 9H)。
【０２２５】
ｂ)  １−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンゼン
ＤＭＦ(１０mL)中のｔｅｒｔ−ブチルナイトレート(nitrit)(０.７９２ｇ、１.５mmol)の溶液に、ＤＭＦ(１０mL)に溶解した２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−フェニルアミン(１.２３ｇ、５.０mmol)の溶液をゆっくり添加する。４時間、６０℃で撹拌後、ボロトリフルオライドエーテラート(bortrifluoride etherate)(０.７０mL、５.０mmol)を２５℃で添加し、反応混合物を０.５時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物をクロマトグラフィー(CombiFlash、４０ｇ  シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製後に無色油状物として得る：TLC(ヘキサン) Rf=0.51; HPLC RtA=2.53分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.27(s, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 1.27(s, 9H)。
【０２２６】
ｃ)  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
無水ＴＨＦ中の１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンゼン(１.０４ｇ、４.５mmol)の溶液に、アルゴン下、−７８℃でヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ(１.９mL、４.７mmol)を添加し、０.５時間、−７８℃で撹拌後、ＤＭＦ(０.７０mL、９mmol)を添加する。１.５時間、−７８℃で撹拌後、反応混合物を０.５Ｎ  水性ＨＣｌに添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物を明黄色油状物として得て、そのまま次変換反応に使用する：TLC(ヘキサン-EtOAc 10: 1) Rf=0.36; HPLC RtA=2.08分; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.98(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.36(m, 1H), 1.25(s, 9H)。
【０２２７】
２−ヒドロキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド(実施例３１ｂ)を次の方法を使用して合成できる：
２−メトキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド(６.７ｇ、２７.２mmol)の混合物に、三臭化ホウ素の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液(１３０mL、１３０mmol)を、温度を３０℃以下に保ちながら滴下する。混合物を室温で２１時間撹拌する。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １９：１)で精製して、表題化合物を無色油状物として得る：HPLC RtE=7.43分; ESIMS [M+H]+=231; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.99(s, 1H), 9.91(s, 1H), 7.66(dd, 2H), 7.0(d, 1H), 1.59(m, 6H), 19F-NMR(400 MHz, CDCl3): δ-77.0。
【０２２８】
３−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド(実施例３１ｃ)を次の方法を使用して合成できる：
ａ)  ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の２−ヒドロキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド(７.０７ｇ、３０.４mmol)およびピリジン(４.９mL、６１mmol)の氷冷溶液に、トリフル酸無水物(７.０８４mL、４５.７mmol)を、温度を１０℃以下に保ちながら滴下し、混合物を０℃で４５分間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３および氷でクエンチし、有機層を分離する。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−アセトン１９：１)で精製後に、白色固体として得る：HPLC RtE=7.75分; ESIMS [M+H]+=365; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.28(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 1.63(m, 6H), 19F-NMR(400 MHz, CDCl3): δ -73.2, -76.6。
【０２２９】
ｂ)  ３−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド
ＭｅＯＨ(５０mL)中の２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンズアルデヒド(８.２４ｇ、２２.６mmol)、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.８２ｇ)およびジエチルアミン(２.８mL、２７.１mmol)の混合物を、２５℃で、１０〜３.７barの水素圧下、２５分間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５)により精製して、表題化合物を明黄色油状物として得る：HPLC RtE=7.39分間, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.04(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.55(t, 1H) 1.63(m, 6H), 19F-NMR(400 MHz, CDCl3): δ -76.6。
【０２３０】
３−(２−メトキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ベンズアルデヒド(実施例３１ｆ)を次の方法を使用して合成できる：
ａ)  ２−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
トルエン中のジシクロヘキシルアミン(３.９５mL、１９.８mmol)の溶液に、−２０℃で、アルゴン下ヘキサン中ｎＢｕＬｉの１.６Ｎ溶液(１２.４mL、１９.８mmol)を滴下する。１５分間、０℃の後、イソ酪酸メチル(１.７５ｇ、１７.２mmol)を反応混合物に滴下し、それを２５℃に温め、１５分間、２５℃で撹拌する。次いで、２−(３−ブロモフェニル)−１,３−ジオキソラン(２mL、１３.２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１５２ｇ、０.２６４mmol)およびＰ(ｔＢｕ)３(０.０２当量、６３ul)を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌでクエンチして、ジシクロヘキシルアミンをＨＣｌ塩として沈殿させる。反応混合物を濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜４：１)で精製後に得る：HPLC Rtc=3.46分; ESIMS [M+H]+=251. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.4(s, 1H), 7.25(d, 3H), 5.8(s, 1H), 4.1(t, 2H), 4.0(t, 2H), 3.8(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
【０２３１】
ｂ)  ２−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−フェニル)−２−メチル−プロパン−１−オール
Ｅｔ２Ｏ(１.１ml)中のＬｉＡｌＨ４(０.０４２ｇ、１.１０mmol)の溶液に、Ｅｔ２Ｏ(６ml)に溶解した２−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(０.２５０ｇ、１mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を３０分間、２５℃で撹拌する。反応混合物を飽和水性酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、セライトを通して濾過した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗表題化合物をそのまま次反応に使用する。LC-MS Rtc=2.76分; ESIMS [M+H]+=223。
【０２３２】
ｃ)  ２−[３−(２−メトキシ−１,１−ジメチル−エチル)−フェニル]−[１,３]ジオキソラン
ＴＨＦ(１０mL)中の２−(３−[１,３]ジオキソラン−２−イル−フェニル)−２−メチル−プロパン−１−オール(０.２５０mg、１mmol)の溶液に、２５℃で、アルゴン下ＮａＨ(０.１２１mg、３.０４mmol)を添加する。１０分間、２５℃で撹拌後、ＭｅＩ(０.１９３mL、３.０４mmol)を添加し、溶液を８０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：０〜４：１)で精製後に得る：LC-MS Rtc=4.76分; ESIMS [M+H]+=237. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.5(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.25(d, 2H), 5.8(s, 1H), 4.15(m, 2H), 4.0(m, 2H), 3.4(s, 2H), 3.3(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
【０２３３】
ｄ)  ３−(２−メトキシ−１,１−ジメチル−エチル)−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ(４０mL)中の２−[３−(２−メトキシ−１,１−ジメチル−エチル)−フェニル]−[１,３]ジオキソラン(２.１２５ｇ、９mmol)の溶液に、４Ｎ  水性ＨＣｌ(１１.２mL、４５mmol)を添加する。反応混合物を７５℃で３０分間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物を明黄色油状物として得て、そのまま次反応に使用する。LC-MS Rtc=3.44分. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.0(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.7(dd, 2H), 7. 5(t, 1H), 3.4(s, 2H), 3.3(s, 3H), 1.35(s, 6H)。
【０２３４】
３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンズアルデヒド(実施例３１ｉ)を次の方法を使用して合成できる：
ａ)  １−ブロモ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンゼン
ＤＭＳＯ(５mL)中の１−ブロモ−３,５−ジフルオロ−ベンゼン(４.８３ｇ、２５mmol)および２,２,２,−トリフルオロエタノール(２.７２mL、３７.５mmol)の溶液に、ＤＭＳＯ(３０mL)中のカリウムｔｅｒｔ.ブトキシド(３.１８ｇ、２７.５mmol)の溶液を、反応混合物の温度を２５℃以下に保ちながら添加し、撹拌を室温で１時間続ける。反応混合物を氷でクエンチし、水で希釈し、トルエンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る：TLC(シクロヘキサン-EtOAc 50: 50) Rf=0.69; ESIMS [M+H]+=273; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.05(d, 1H), 4.83(q, 2H)。
【０２３５】
ｂ)  ３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンズアルデヒド
Ｅｔ２Ｏ(５０mL)チュの１−ブロモ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ベンゼン(６.８３ｇ、２５mmol)の溶液に、−７８℃で、１.１Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ(２２.７mL、２５mmol)を滴下し、混合物を１５分間撹拌する。ＤＭＦ(２.１３mL、２７.５mmol)を−７８℃で添加し、５分間後、反応混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでクエンチし、混合物を室温に温める。有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５０：５０)で精製後に、黄色がかった油状物として得る：TLC(シクロヘキサン-EtOAc 80: 20) Rf=0.46; ESIMS [M-H]-=222; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 4.90(q, 2H)。
【０２３６】
３−(１−メチル−シクロプロピル)ベンズアルデヒド(実施例３１ｊ)：
表題化合物をJ. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 12440-12441に記載の方法に従い、２−(３−イソプロペニル−フェニル)−[１,３]ジオキソランから出発して製造して、明黄色油状物として得る：TLC(シクロヘキサン-EtOAc 80: 20) Rf=0.52; HPLC RtI=1.35分; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55-7.47(m, 2H), 1.40(s, 3H), 0.89(t, 2H), 0.81(, 2H)。
【０２３７】
３−(２,２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル)ベンズアルデヒド(実施例３１ｋ)を次の方法を使用して合成できる：
ａ)  ２−[３−(２,２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル)−フェニル]−[１,３]ジオキソラン
５０％水性ＮａＯＨ(１００mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の２−(３−イソプロペニル−フェニル)−[１,３]ジオキソラン(３.８ｇ、２０mmol)およびＣＨＣｌ３(８.１９mL、１００mmol)の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(９３mg、０.４mmol)を添加し、混合物を室温で２時間激しく撹拌する。反応混合物を氷でクエンチし、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を分離する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０)で精製後、黄色油状物として得る：TLC(シクロヘキサン-EtOAc 80: 20) Rf=0.45; HPLC RtH=1.38分; ESIMS [M+H]+=273; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.32(m, 4H), 5.71(s, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.97-3.89(m, 2H), 2.13(d, 1H), 1.77(d, 1H), 1.60(s, 3H)。
【０２３８】
ｂ)  ３−(２,２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル)ベンズアルデヒド
２−[３−(２,２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル)−フェニル]−[１,３]ジオキソラン(１.１５ｇ、４.２mmol)の溶液に、１Ｍ  水性ＨＣｌ(３０mL)および濃Ｈ２ＳＯ４(５０μL)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｅｔ２Ｏ抽出物を２Ｍ  水性ＮＨ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る：TLC(シクロヘキサン-EtOAc 80: 20) Rf=0.41; HPLC RtH=1.32分; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.60(t, 1H), 2.24(d, 1H), 1.84(d, 1H), 1.65(s, 3H)。
【０２３９】
５−イソプロピル−イソチアゾール−３−カルボアルデヒド(実施例３１ｏ)を次の方法を使用して合成できる：
ａ)  ３−フラン−２−イル−５−イソプロピル−イソチアゾール
ＴＨＦ(２８３mL)中の１−アミノ−１−フラン−２−イル−４−メチル−ペント−１−ｅｎ−３−オン(８.１５ｇ、４５.５mmol)の溶液に、五硫化リン(５.０５ｇ、２２.７４mmol)を添加し、混合物を３６時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル(１５０mL)に取り込み、１５０mLの３０％過酸化水素を滴下する。１０分間激しく撹拌後、活性炭を添加し、混合物をセライトで濾過する。濾液を塩水、亜硫酸水素ナトリウムおよび塩水でで洗浄する。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン〜ヘキサン−ｔＢｕＯＭｅ  ４０：１)で精製して、表題化合物を黄色がかった液体として得る：TLC(ヘキサン/EtOAc =3: 1) Rf=0.70; ESIMS [M+H]+=194; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.45(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.45(m, 1H), 3.25(heptet, 1H, J=7), 1.40(d, 6H, J=7)。
【０２４０】
ｂ)  ５−イソプロピル−イソチアゾール−３−カルボン酸
アセトン(５０mL)および水(１００mL)中の３−フラン−２−イル−５−イソプロピル−イソチアゾール(５.９４ｇ、３０.７mmol)の懸濁液に、ＫＭｎＯ４(９.７０ｇ、６１.４mmol)を少しずつ添加し、混合物を撹拌する。反応は僅かに発熱性であり、ガスが発生する。１.５時間後、１５０ml  ２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、混合物を５０℃に短く加熱する。混合物をセライトで濾過し、濾過物をｔＢｕＯＭｅで洗浄する。水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物をさらなる変換反応のために十分に純粋な褐色油状物として得る：HPLC RtJ=1.99分; ESIMS [M+H]+=172; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.61(s, 1H), 3.27(heptet, 1H, J=7), 1.40(d, 6H, J=7)。
【０２４１】
ｃ)  (５−イソプロピル−イソチアゾール−３−イル)−メタノール
ＴＨＦ(４mL)中の５−イソプロピル−イソチアゾール−３−カルボン酸(０.５ｇ、２.９２mmol)に、アルゴン下、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体(０.３８mL、３.８mmol)を２５℃で添加する。反応混合物を１６時間、２５℃で添加し、ＭｅＯＨのゆっくりした添加によりクエンチする。反応混合物を数回ＭｅＯＨと蒸発させる。残留油状物をｔＢｕＯＭｅに溶解し、１Ｎ  水性ＨＣｌ、１Ｎ  水性ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を次の変換反応のために十分に純粋な黄色油状物として得る：HPLC RtJ=1.93分; ESIMS [M+H]+=158; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.87(s, 1H), 4.68(br, 2H), 3.23(heptet, 1H, J=7), 1.40(d, 6H, J=7)。
【０２４２】
ｄ)  ５−イソプロピル−イソチアゾール−３−カルボアルデヒド
ＥｔＯＡｃ(２mL)中の(５−イソプロピル−イソチアゾール−３−イル)−メタノール(０.１ｇ、０.５８４mmol)の溶液に、活性化ＭｎＯ２(５０８mg、５.８４mmol)を添加し、一夜撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、表題化合物をさらなる変換反応のために十分に純粋な無色油状物として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc =9: 1) Rf=0.40; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.99(s, 1H), 7.48(s, 1H), 3.26(heptet, 1H, J=7), 1.40(d, 6H, J=7)。
【０２４３】
実施例３２：(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−[(Ｓ＊)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−エチルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライドおよび(３Ｓ＊,４Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−[(Ｒ＊)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−エチルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−[(Ｓ＊)−１−および(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−[(Ｒ＊)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−エチルアミノ]−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
イソペンチルアルコール(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(３−エトキシ−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール(実施例３１ｂ)(０.２０ｇ、０.５４mmol)の溶液に、１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−エタノン(０.２９ｇ、１.６２mmol)を添加し、反応混合物を１５０℃で１８時間加熱する。冷却した反応混合物に、ＭｅＯＨ(５mL)およびＮａＢＨ３ＣＮ(０.０７６ｇ、１.０８mmol)および数滴のＡｃＯＨを添加する。０.５時間、２５℃で撹拌後、溶液を１Ｎ  水性ＨＣｌに添加し、１０分間撹拌し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。表題化合物のジアステレオ異性体をクロマトグラフィー(CombiFlash、１２ｇ  シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ)で精製後に明黄色油状物として得る。ジアステレオ異性体Ｉ：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.55; HPLC RtA=2.05分; ESIMS [M+H]+=523およびジアステレオ異性体II：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.40; HPLC RtA=2.03分; ESIMS [M+H]+=523。
【０２４４】
ｂ)  (３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−[(Ｓ＊)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−エチルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライドａｎｄ
(３Ｒ＊,４Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−(４−アミノ−３−エトキシ−５−フルオロ−ベンジル)−５−[(Ｒ＊)−１−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−エチルアミノ]−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
表題化合物を実施例１ｉ)に記載の方法に準じて、実施例３２ａ)の対応するジアステレオ異性体から製造し、分取ＨＰＬＣ(Sun Five C18 OBD  ５μm、１００ｘ３０、水中５−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、２５分)で精製して、塩酸塩を白色非晶質固体として得る：TLC(ヘキサン-THF 1: 1) Rf=0.41および 0.27; HPLC RtA=1.62分および1.65分; ESIMS [M+H]+=493。
【０２４５】
実施例３３：(１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(ｔｒａｎｓ−スルホキシド)
ａ)  [(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ−水２：１(１５０mL)中の[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２９ａ))(２.０ｇ、４.９mmol)の溶液に、０−５℃で、オキソン(２.８５ｇ、４.４mmol)を１時間にわたり少しずつ添加する。酸化をメタ重亜硫酸ナトリウム(０.５ｇ)で止め、３０分間撹拌後、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色結晶として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.21; HPLC RtA=1.60分; ESIMS [M+H-イソブチレン]+=365; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3+2%CD3OD): δ 6.97(d, 2H), 5.76(s, 1H), 3.76(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.23(dd, 1H), 3.08(dd, 1H), 2.89(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.53(dd, 1H), 2.05(m, 1H), 1.42(t, 9H)。
【０２４６】
ｂ)  (１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４ｏｌ
ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５５ｇ、３.６５mmol)の溶液に、ＴＦＡ(３mL)を添加し、反応混合物を２時間、２５℃で撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留泡状物を２０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発ささて、表題化合物を白色非晶質固体として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.04; HPLC RtA=1.04分; ESIMS [M+H]+=321。
【０２４７】
ｃ)  (１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して製造して、明黄色泡状物として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH 19: 1) Rf=0.30; HPLC RtA=1.78分; ESIMS [M+H]+=467; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.32(m, 3H), 7.13(d, 1H), 6.95(d, 2H), 3.97(s, 1H), 3.93(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.71(dt, 1H), 3.15(m, 2H), 2.96(dd, 1H), 2. 82(dd, 1H), 2.62(ddd, 1H), 2.41(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.34(s, 9H)。
【０２４８】
ｄ)  (１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例２８ｊ)に記載の方法に準じて、(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールおよび３,３,３−トリフルオロエタノールから出発して製造して、表題化合物を明黄色泡状物として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.47; HPLC RtA=1.96分; ESIMS [M+H]+=547。
【０２４９】
ｅ)  (１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(ｔｒａｎｓ−スルホキシド)
ＭｅＯＨ(６mL)中の(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール(０.０９０ｇ、０.１６３mmol)の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ(３０mg)で４時間、４５℃で水素化(１気圧Ｈ２)する。触媒をセライトで濾取し溶媒蒸発後、残留泡状物を分取ＨＰＬＣ(Nucleodur Ｃ１８、２５０×１９mM、水中３０−１００％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ勾配、３０分)で精製して、表題化合物を明黄色泡状物として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.53; HPLC RtA=1.64分; ESIMS [M+H]+=517; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.32(m, 3H), 7.13(d, 1H), 6.58(d, 2H), 6.62(s, 2H), 4.36(m, 2H), 3.91(d, 1H), 3.76(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.0-3.2(m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.5-2.7(m, 3H), 2.32(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【０２５０】
実施例３３ａ−３３ｉ：表９に記載の化合物を、実施例３３に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表１１】
2010536831.tif 000016
【０２５１】
実施例３４：(３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊４＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド(ｃｉｓ−スルホキシド)
ａ)  {(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(５０mL)中の[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(３,５−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンジル)−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２９ａ)(５ｇ、１２.１２mmol)の懸濁液に、３,３,３−トリフルオロエタノール(１７.６mL、１４２mmol)および粉砕したＫＯＨ(０.６９４ｇ、１２.１２mmol)を添加し、反応混合物を４時間加熱還流する。溶媒を減圧下除去し、残留油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を明黄色結晶として得る：TLC(ヘキサン-EtOAc 1: 1) Rf 0.27; HPLC RtA=2.28分; ESIMS [M+H-イソブチレン]+=429; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.10(d, 2H), 6.76(d, 1H), 5.08(s, 1H), 5.01(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.19(dd, 1H), 2.92(t, 1H), 2.55(d, 1H), 2.48(m, 1H), 2.37(dt, 1H), 2.31(d, 1H), 2.25(dd, 1H), 1.95(m, 1H), 1.37(s, 9H)。
【０２５２】
ｂ)  {(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび{(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ−ＡｃＯＨ  ２：１(２０mL)中の{(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７７４ｇ、３.６mmol)の溶液に、５０％水性過酸化水素(０.８８mL、１４.４mmol)を添加し、反応混合物を１６時間、２５℃で撹拌する。過剰のペルオキシドを１０％水性ＮａＳ２Ｏ３溶液で破壊し、０.５時間、２５℃で撹拌後生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水、２０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。スルホキシドのジアステレオマーをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ５０：５０：５〜０：２０：１)で分離して、(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−ジアステレオマーを無色泡状物として得て：TLC(EtOAc-MeOH 19: 1) Rf 0.44; HPLC RtA=1.90分; ESIMS [M+NH3+H]+=518; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.13(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.81(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.01(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.90(d, 1H), 2.83(d, 1H), 2.79(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.47(dd, 1H), 2.33(dd, 1H), 1.38(s, 9H)、(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−ジアステレオマーもまた無色泡状物として得る：TLC(EtOAc-MeOH 19: 1) Rf 0.41; HPLC RtA=1.88分; ESIMS [M+NH3+H]+=518; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.17(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.91(d, 1H), 5.20(d, 1H), 5.03(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.30(d, 2H), 3.14(m, 2H), 2.68(dd, 1H), 2.60(t, 1H), 2.27(t, 1H), 1.94(m, 1H), 1.41(s, 9H)。
【０２５３】
ｃ)  (１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ  ６：１(１０mL)中の{(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−４−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９２ｇ、１.８mmol)の溶液を、２時間、２５℃で撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を２０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物をベージュ色非晶質固体として得る；TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.14; HPLC RtA=1.49分; ESIMS [M+H]+=401; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ 7.16(s, 1H), 7.11(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.02(d, 1H), 4.30(br s, 2H), 3.28(dd, 2H), 3.12(dd, 1H), 3.02(m, 2H), 2.83(d, 1H), 2.72(dd, 1H), 2.51(m, 2H), 2.38(dd, 1H)。
【０２５４】
ｄ)  (１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
表題化合物を実施例１ｈ)に記載の方法に準じて、(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドから出発して製造し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ５０：５０：３〜０：２０：１)で精製後に明黄色泡状物として得る：TLC(AcOEt-MeOH 19: 1) Rf=0.16; HPLC RtA=1.92分; ESIMS [M+H]+=547; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.32(m, 3H), 7.14(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.79(s, 1H), 4.45(m, 2H), 4.23(s, 1H), 3.92(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.54(m, 2H), 3.42(dt, 1H), 3.06(m, 2H), 2.90(m, 3H), 2.10(m, 2H), 1.33(s, 9H)。
【０２５５】
ｅ)  (１Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−３−[４−アミノ−３−フルオロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド(ｃｉｓ−スルホキシド)
表題化合物を実施例３３ｅ)に記載の方法に準じて、(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−５−[３−フルオロ−４−ニトロ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オールから出発して製造し、塩酸塩を白色粉末として得る：TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O 180: 20: 2: 1) Rf=0.56; HPLC RtA=1.66分; ESIMS [M+H]+=517; 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 9.60(s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.36(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.67(d, 1H), 4.75(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.55(m, 3H), 3.01(d, 1H), 2.90(t, 1H), 2.82(dd, 1H), 2.50(m, 1H), 2.42(m, 2H), 1.28(s, 9H)。
【０２５６】
実施例３４ａ−３４ｈ：表１０に記載の化合物を、実施例３４に使用したのに準じる方法で製造できる。
【表１２】
2010536831.tif 000017
【国際調査報告】
2010536831.tif 000022
2010536831.tif 000023
2010536831.tif 000024