(57)【要約】本発明では、式Ｉ：2010524957.tif 000071の化合物および、それの医薬的に許容される塩が提供される。式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性を阻害することによって、抗癌剤として、またアルツハイマー病治療のために有用となる。
2010524957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010524957.tif 000065
［式中、
Ｑは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ置換アルキル；−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯ置換アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ置換ヘテロアリール、−ＮＨＣＯヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ置換ヘテロシクリル，−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2010524957.tif 000066
［式中、
Ｑは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2010524957.tif 000067
［式中、
Ｑは、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化４】
2010524957.tif 000068
［式中、
Ｑは、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
式ＩＶ：
【化５】
2010524957.tif 000069
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項６】
式Ｖ：
【化６】
2010524957.tif 000070
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項７】
医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の請求項１〜６のいずれかの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の請求項１〜６のいずれかの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体を、一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
治療における使用のための、請求項１〜６のいずれかの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項１０】
増殖性疾患治療のための薬物製造における、請求項１〜６のいずれかの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体の使用。
【請求項１１】
該増殖性疾患が癌である、請求項１０の化合物の使用。
【請求項１２】
該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１１の化合物の使用。
【請求項１３】
哺乳類における、増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の請求項１の化合物。
【請求項１４】
該増殖性疾患が癌である、請求項１３の増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の化合物。
【請求項１５】
該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１４の癌治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の化合物。
【請求項１６】
一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と一緒に用いる、請求項１５の癌治療のための活性薬剤としての一またはそれ以上の化合物であり、その中で、請求項１の化合物および前記他の抗癌剤または細胞毒性剤が、併用剤（combination product）において固定用量が一緒に製剤されるか、または同時もしくは連続のために別々に製剤されることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
一またはそれ以上の請求項１の化合物を、治療上の有効量を治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、アルツハイマー病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用である、新規なピロロトリアジン化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、並びに増殖性疾患および他の疾患（特に、いくつかの種類の癌）の治療に該化合物を用いる方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、およびチロシンキナーゼ活性の過剰発現または発現上昇（up regulation）を特徴とする疾患（例えば、癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、アルツハイマー病、血管形成疾患および免疫不全）［Powis, G.; Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs.  Anti-Cancer Drug Design (1994), 9： 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M.  Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development.  Cell Growth Differ (1997) 8： 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M.  Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.  Drug Discovery Today (1997) 2： 50-63；これらは全て本明細書で引用により援用されている］を治療するためのチロシンキナーゼ酵素阻害剤の使用方法に関する。
【０００３】
チロシンキナーゼは、いくつかの細胞機能に関するシグナル伝達（例えば、細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化）において重要な役割を果たす。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素によって起こる増殖性疾患の治療または予防において有用である。恒常的な分裂促進性の情報伝達をもたらす、受容体タンパク質チロシンキナーゼの過剰発現または活性化が、ヒト悪性腫瘍の増大する重要な要因であるということは確かな疫学的証拠によって示されている。これらのプロセスに係わっているチロシンキナーゼには、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＧＳＫ−３、ＧＳＫβ−３、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、Ｊａｋ２、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＶＥＧＦが含まれる。したがって、チロシンキナーゼ酵素を制御するか、または阻害するために用いることのできる新規な化合物を研究する目下の必要性が存在する。
【０００４】
一またはそれ以上の下記のカテゴリー（これらは一例として与えられているのであって、限定をするためではない）において、有利な、そして改善された特性を有する化合物を見出すことも望まれ、また好まれる。
（ａ）薬物動態的性質（経口バイオアベイラビリティーを含む）；
（ｂ）医薬的性質；
（ｃ）必要な投与量；
（ｄ）血中濃度の最高最低間の特徴（peak-to-trough characteristics）を低下させる要素；
（ｅ）受容体で実薬（active drug）の濃度を増加させる要素；
（ｆ）臨床的な薬物相互作用の易罹病性（liability）を減少させる要素；
（ｇ）有害な副作用の可能性を低下させる要素；並びに
（ｈ）製造コストまたは実現可能性を改善する要素。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、チロシンキナーゼ酵素阻害剤として有用な、式Ｉの化合物（それの立体異性体、互変異性体および医薬的に許容される塩を含む）を提供する。
【０００６】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量、および適宜一またはそれ以上の他の抗癌剤または治療を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、一またはそれ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に関連する症状の治療方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を用いる、癌の治療方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、治療における使用を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、増殖性疾患治療（例えば、癌）のための薬物製造における使用を提供する。
【００１１】
これらおよび本発明の他の特徴は、本開示が続く限り、拡張した形で記載される。
（発明の詳細な説明）
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物、そのような化合物を用いる医薬組成物およびそのような化合物を用いる方法を提供する。
【００１３】
本発明において、式Ｉ：
【化１】
2010524957.tif 000003
［式中、
Ｑは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ置換アルキル；−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯ置換アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ置換ヘテロアリール、−ＮＨＣＯヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
【００１４】
本発明の別の態様において、式Ｉ：
【化２】
2010524957.tif 000004
［式中、
Ｑは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、式ＩＩ：
【化３】
2010524957.tif 000005
［式中、
Ｑは、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、式ＩＩＩ：
【化４】
2010524957.tif 000006
［式中、
Ｑは、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立に水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンからなる群であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
【００１７】
本発明の別の態様において、式ＩＶ：
【化５】
2010524957.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
【００１８】
本発明の別の態様において、式Ｖ：
【化６】
2010524957.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
【００１９】
本発明の化合物には、
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（６−フルオロ二コチノイル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−ベンジル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペント−１−エンカルボキサミド；および
２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキサミド
が含まれる。
【００２０】
別の態様において本発明は、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の態様において本発明は、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様において本発明は、一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。
【００２３】
別の態様において本発明は、一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、チロシンキナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。
【００２４】
別の態様において、タンパク質キナーゼ関連疾患は、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群より選択される。
【００２５】
別の態様において本発明は、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、タンパク質キナーゼ関連疾患を治療する有効量を投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼ関連疾患の治療が必要な患者の治療方法を提供する。
【００２６】
別の態様において本発明は、一またはそれ以上の付加的な抗癌剤または治療（例えば、放射線療法）をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の態様において本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００２８】
別の態様において本発明は、タンパク質キナーゼ関連疾患治療のために治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において本発明は、チロシンキナーゼ関連疾患治療のための治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００３０】
別の態様において本発明はまた、タンパク質キナーゼ関連疾患治療のための薬物製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００３１】
別の態様において本発明はまた、チロシンキナーゼ関連疾患治療のための薬物製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００３２】
別の態様において本発明は、本発明の化合物の併用剤（combined preparation）および付加的な治療薬の、治療における同時、分割または連続使用を提供する。
【００３３】
別の態様において本発明は、本発明の化合物の併用剤および付加的な治療薬の、タンパク質キナーゼ関連疾患治療における同時、分割または連続使用を提供する。
【００３４】
本発明は、それの精神または本質的な特質から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。本発明には、本明細書で記載される本発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせが包含される。本発明のあらゆる態様は、他の態様または付加的な、より好ましい態様を説明するための態様と併用され得ることが理解される。好ましい態様の各要素は、それぞれの独立した好ましい態様であることも理解される。さらには、ある態様のいずれの要素も、付加的な態様を説明するためのいずれの態様のあらゆる他の要素と組み合わさることが意図される。
【００３５】
以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特にことわりが無ければ、本明細書の中で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。
【００３６】
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定された原子上のいずれかの水素の一以上が、示された基からの選択肢に置き換わることを意味するが、指定された原子が通常の原子価を上回らず、および置換が安定な化合物をもたらすという条件付きである。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、その原子上の２つの水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、二つの隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００３７】
化合物について、いずれかの成分または式で、いずれかの記号（例えば、Ｒ３）が一回より多く生じる場合、それぞれの定義は他の全ての定義から独立している。したがって例えば、もし基が０〜２のＲ３で置換されることが示されていれば、その基は２つまでのＲ３基で適宜置換されてもよく、それぞれのＲ３はＲ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００３８】
置換基の結合について、環の２つの原子を結ぶ結合が交差して示されている場合、そのような置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、所定の式の化合物の残基に結合するのに際し、介する原子を示さないで記載されている場合、そのような置換基は、その置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００３９】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらは本発明の他の化合物を提供するために、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによって、Ｎ−オキシドに変換することができる。したがって、全ての示されている、および特許請求されている窒素原子は、示されている窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を対象にすると見なされる。
【００４０】
用語「アルキル」または「アルキレン」は、いずれも、分枝鎖および直鎖の、１〜２０炭素原子、好ましくは１〜７炭素原子の飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜４の無置換アルキル基を指す。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれる。
【００４１】
用語「置換アルキル」は、例えば１〜４つの置換基［例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、またはアルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択された窒素に２つの置換基がある場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクリル］で置換されたアルキル基を指す。上記において、置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルによってである。
【００４２】
用語「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および一またはそれ以上の不飽和炭素炭素結合（それは、鎖におけるいずれかの安定な箇所で生じる）を有する、直鎖または分枝鎖配置の炭化水素鎖を指す。これらは、１〜４二重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の基である。アルケニルの例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【００４３】
用語「置換アルケニル」は、例えば、１〜２つの置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）で置換されたアルケニル基を指す。
【００４４】
用語「アルキニル」または「アルキニレン」は、一またはそれ以上の炭素炭素三重結合（それは、鎖におけるいずれかの安定な箇所で生じる）を有する、直鎖または分枝鎖配置の炭化水素鎖を指す。これらは、１〜４三重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の基である。アルキニルの例には、これらに限定されないがエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００４５】
用語「置換アルキニル」は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクリル、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの置換基によって置換されたアルキニル基を指す。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは１〜３つの環および１つの環あたり３〜７炭素を含み、それが不飽和Ｃ３〜Ｃ７環状炭素（carbocylic ring）とさらに縮合してもよい、適宜置換された、飽和環状炭化水素環系を指す。代表的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロシチル（cycloctyl）、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。代表的な置換基には、上述した一またはそれ以上のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基が含まれる。
【００４７】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基が含まれることが意図される。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同じように、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を意味する（例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、など）。
【００４８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素を指す。
【００４９】
用語「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはまた、１またはそれ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される「フルオロアルキル」も含まれる。
【００５０】
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなハロアルキル基を意味する。例えば「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。同じように、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【００５１】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式または三環式であって、それらはいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。そのようなカルボシクリルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。特に断りがなければ、好ましいカルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボシクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。
【００５２】
用語「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、縮合環を２つ含み、炭素原子を構成要素として含む、安定な９または１０員炭素環系を指す。２つの縮合環のうち、１つ目の環は２つ目の環と縮合したベンゾ環であり；２つ目の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和な、５または６員炭素環である。二環式炭素環基は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子においても、そのペンダント基と結合し得る。本明細書で記載される二環式炭素環基は、生じる化合物が安定ならば、いずれの炭素原子において置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、これらに限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【００５３】
本明細書における「炭素環」または「カルボシクリル」に関して、用語「適宜置換された」とは、その炭素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）並びにアリール（好ましくはフェニル）、前記アリールでハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で適宜置換されるアリールから独立して選択される一またはそれ以上の基によって、一またはそれ以上の置換可能な環位置で置換されてもよいことを示す。
【００５４】
用語「アリール」は、環部分が６〜１２炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などであり、そのそれぞれは置換されてもよい。
【００５５】
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
【００５６】
用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合しているアリールスルホニルを指す。
【００５７】
用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；カルボニル；またはアリールもしくは置換アリールに結合しているアリールオキシを指す。
【００５８】
用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つの炭素原子に結合している、少なくとも一つの水素原子がアリールまたは置換アリールに置き換わっている、アルキルまたは置換アルキルを指す。典型的なアリールアルキルには、これらに限定されないが、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。
【００５９】
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合されているアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）を指す。
【００６０】
用語「置換アリール」は、例えば１〜４つの置換基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）で置換されたアリール基を指す。その置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換され得る。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子環員（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、適宜置換された、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を指す。好ましいヘテロアリール基は、炭素原子並びにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２、３、もしくは４ヘテロ原子を含む、安定な５、６、もしくは７員単環式または７、８、９、もしくは１０員二環式のヘテロ環芳香族環（heterocyclic aromatic rings）である。芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１より大きくないことに注意する。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルインダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３ジヒドロベンゾフラニル、２，３ジヒドロベンゾチエニル、２，３ジヒドロベンゾチエニルＳオキシド、２，３ジヒドロベンゾチエニルＳジオキシド、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれる。
【００６２】
例示される置換基には、一またはそれ以上の上述したアルキル基もしくはアリールアルキル基、あるいは一またはそれ以上の上述したアルキル置換基が含まれる。
【００６３】
用語「ヘテロ環」、および「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの炭素原子を有する環において、少なくとも一つのヘテロ原子を有する、適宜置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和な、芳香族もしくは非芳香族環基（例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含む、ヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つもしくは３つ有してもよく、その場合に窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００６４】
ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
【００６５】
好ましい５〜１０員ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【００６６】
好ましい５〜６員ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。
【００６７】
代表的な二環式ヘテロ環基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２，３−ｃ]ピリジニル、フロ[３，１−ｂ]ピリジニル]またはフロ[２，３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが含まれる。
【００６８】
代表的な置換基には、上記の一またはそれ以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、あるいはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基が含まれる。
【００６９】
また、より小さなヘテロシクリル（エポキシドおよびアジリジン）も含まれる。
【００７０】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００７１】
用語「アルキルスルホン」は、−ＲｋＳ（＝Ｏ）２Ｒｋで、そのＲｋがアルキルまたは置換アルキルであるものを指す。
【００７２】
用語「オキソ」は、２価の基である＝Ｏを指す。
【００７３】
用語「カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００７４】
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００７５】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２の基を指す。
【００７６】
用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」は、少なくとも一つの水素が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基に置き換わっている、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートを指す。
【００７７】
置換アミドは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎで、ＲｍおよびＲｎが独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｍまたはＲｎの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００７８】
置換スルホンアミドは、例えば、−ＳＯ２ＮＲｏＲｐで、ＲｏおよびＲｐが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｏまたはＲｐの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００７９】
置換カルバメートは、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで、ＲｑおよびＲｒが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｑまたはＲｒの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００８０】
用語「ウレイド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００８１】
用語「シアノ」は、−ＣＮの基を指す。
【００８２】
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、それぞれ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルが結合している、アルキルもしくは置換アルキル；またはアルコキシを指す。
【００８３】
用語「ニトロ」は、−Ｎ（Ｏ）２の基を指す。
【００８４】
用語「チオ」は、−ＳＨの基を指す。
【００８５】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲｓで、Ｒｓがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８６】
用語「チオアルキル」は、−ＲｔＳで、Ｒｔがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８７】
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｕで、Ｒｕがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８８】
用語「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｖで、Ｒｖがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８９】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
【００９０】
用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルが結合している、アルコキシを指す。
【００９１】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗで、Ｒｗがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである基を指す。
【００９２】
用語「アリールアルコキシカルボニル」は、アリールまたは置換アリールが結合している、アルコキシカルボニルを指す。
【００９３】
用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘで、それぞれ、Ｒｘがアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである基を指す。
【００９４】
用語「カルバモイル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ、および／または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚで、ＲｙおよびＲｚが独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される基を指す。
【００９５】
−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９の基は、Ｒ６が水素、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、並びにＲ９が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、および置換アリールから選択される基を指す。
【００９６】
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）を指す。
【００９７】
用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；アミノ；アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ；アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル；またはアリールアミノが結合している、カルボニルを指す。
【００９８】
用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」は、それぞれ、アミノカルボニルが結合している、アリールもしくは置換アリール；またはアルキルもしくは置換アルキルを指す。
【００９９】
用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）２の基を指す。
【０１００】
用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）を指す。
【０１０１】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシが結合している、アルキルまたは置換アルキルを指す。
【０１０２】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに、他の塩も有用である。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
【０１０５】
また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
【０１０６】
本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形のいずれかで、考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。その定義は特に、特定の活性を有する、ラセミ体、および分離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する方法）を用いてラセミ化合物から得ることができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望まれる性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で提供され得る。したがって本発明は、特許請求されている化合物のプロドラッグ、それの運搬方法、およびそれを含む組成物を包含することも意図されている。「プロドラッグ」は、プロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、通常操作またはインビボで開裂されて、親化合物になるという方法である。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している、それぞれ、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基である、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステルおよびアミド誘導体が含まれる。
【０１０８】
プロドラッグの様々な形が、当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例として：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985);
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); and
ｅ）N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)。
を参照。
【０１０９】
カルボキシ基を含む化合物は、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されて式Ｉ化合物それ自体を与えるので、プロドラッグとして役立つことができる。そのようなプロドラッグは、多くの場合で加水分解が主に消化酵素影響下で起こることから、経口投与が好まれる。非経口投与は、エステルそれ自体が活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に用いてもよい。式Ｉの化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる、他のよく知られた生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の、通常の技術によって製造され得る。
【０１１０】
プロドラッグの製造は当技術分野でよく知られており、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994 に記載されており、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている。
【０１１１】
さらに理解されるべきことは、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にあることである。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野で公知である。
【０１１２】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効果的な治療薬への製剤化に耐える十分に強い化合物を示すことを意図している。ここで列挙した化合物には、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基が含まれないことが好ましい。
【０１１３】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類（特にヒト）における病状の治療で、
（ａ）哺乳類における病状の予防（特に、そのような哺乳類が病状に罹りやすい性質を有するのだが未だ罹っていないと診断さている場合の予防）、
（ｂ）病状の抑制、すなわち症状の進行を抑止すること、および／または
（ｃ）病状の軽減、すなわち病状の退行を引き起こすこと、のようなものを包含する。
【０１１４】
「治療上の有効量」は、単独または併用投与する場合に効果的である、本発明の化合物の量が含まれることを意図している。「治療上の有効量」はまた、Ｔｒｋに関連した疾患および／または病気を抑制するのに効果的であることが要求される化合物の併用量が含まれることも意図している。この化合物の併用は、相乗併用が好ましい。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22：27-55で記載されるように、併用投与する場合の化合物の効果の方が、単剤として単独投与する場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度において最も明瞭に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗血栓作用の増加、または個々の成分の場合と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果という形であり得る。
【０１１５】
本発明にはさらに、本発明の化合物の一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体を含む組成物も含まれる。
【０１１６】
「医薬的に許容される担体」は、一般的に、動物（特に哺乳類）に生理活性物質を送達するにあたって、当該技術分野で許容される媒体を指す。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの要素にしたがって製剤される。これらには、以下に限定されないが、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤の含まれる組成物が投与される患者、組成物の投与が対象とする経路、並びに標的とされる治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。そのような担体は、活性薬剤と共に、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような付加的な成分は、様々な理由（例えば活性薬剤、結合剤の安定化など）で製剤に含まれ、このことは当業者に十分公知である。適した医薬的に許容される担体、およびそれらの選択肢に関わる要素についての記載は、容易に入手可能な多くの出典（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985にあり、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている）に存在する。
【０１１７】
（実用性）
本発明のさらなる態様において、温血動物（例えば、ヒト）に関する抗増殖効果生成剤の製造における、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）に関して、抗増殖効果を生成する方法が提供される。その方法は、本明細書で既に定義したように、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。
【０１１９】
さらに、本発明の別の態様において、いくつかの種類の癌（前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）治療に使用する薬物の製造における、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２０】
上記本明細書で定義した抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物に添加して、一以上の他の物質および／または治療を含んでもよい。そのような治療は、治療におけるそれぞれの成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と併用しても有用であり得る。もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、下記に記載されている用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物は公知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と一緒に、連続して用いることができる。
【０１２１】
用語「抗癌」剤には、癌治療に有用であるいずれの公知である薬剤も含まれ、例えば以下：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））のようなＶＥＧＦ阻害剤、および小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）；バタラニブ、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブトシラート）、スーテント（登録商標）（スニチニブリンゴ酸塩）、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１および、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）のようなＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；ｐａｎＨｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、グリベック（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）およびダサチニブスプリセル（登録商標）（ダサチニブ）、カソデックス（登録商標）（ビカルタミド）、タモキシフェン］；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤；固形癌への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を取り除き癌細胞を休止状態にさせる、抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする、去勢；チロシンキナーゼ非受容体および受容体の阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−O−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル-３’−Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル-３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；��悪性腫瘍薬酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物学的修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）のような代謝拮抗剤；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；並びに造血性成長因子などである。
【０１２２】
付加的な細胞毒性薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンなどが含まれる。
【０１２３】
内科的腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を治すために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、そのような治療の他の構成物には、上記本明細書で定義した抗増殖性の治療に加え、外科手術、放射線治療または化学療法があり得る。そのような化学療法は、治療薬の主要な３つのカテゴリーを包含し得る：
（ｉ）上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤）、および成長因子機能阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびアービタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）；並びに
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤、およびこれらの併用剤、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）のインターカレーション；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）、およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル））、および最新の微小管剤（newer microbtubule agents）（例えば、エポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）である。
【０１２４】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物はそれらの抗増殖効果ゆえに興味の対象となる。そのような本発明の化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチのような広範囲にわたる症状に有用であることが予想される。
【０１２５】
具体的に式Ｉの化合物は、様々な癌で、以下に限定されないが：
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌；
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；
血液性悪性腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
【０１２６】
一般的な、細胞増殖の制御における、キナーゼの重要な働きに起因して、阻害剤は可逆的な細胞分裂阻害剤として作用することができ、それは異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、および炎症性大腸炎）を特徴とするいずれの疾患経過の治療においても有用であり得る。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性が高頻度で発現する腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、脳癌、甲状腺癌、および脾臓癌）の治療において、特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫、および小児肉腫（pediatric sarcomas）の治療においても有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせで）を投与することにより、哺乳類の宿主における腫瘍の増殖は減少する。
【０１２８】
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ［例えば、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｅ様キナーゼ３）、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＩＧＦＲキナーゼ］を通じて働くシグナル伝達経路と関連し得る、他の癌性の疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の治療においても有用であり得る。
【０１２９】
活性成分が含まれる、本発明の医薬組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤）であり得る。経口用である組成物は医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知である任意の方法によって製造することができて、並びにそのような組成物には医薬的に優雅な（elegant）および口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される薬剤の一またはそれ以上が含まれ得る。
【０１３０】
経口用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとしてか、あるいは活性成分がポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）のような水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１３１】
医薬組成物は、滅菌注射可能な水溶液の形であり得る。許容され得る、ベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および生理食塩液が用いられ得る。
【０１３２】
この滅菌注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相に溶解している、滅菌注射用の水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分はまず、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解され得る。該油剤は次いで、水およびグリセロールの混合物に移されて、マイクロエマルションを形成するために処理される。
【０１３３】
注射剤またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に持ち込まれ得る。あるいは、本化合物の血中濃度を一定に維持するために、該液剤またはマイクロエマルションを、該方法で投与することが有効であり得る。そのような一定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
【０１３４】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、滅菌注射可能な、水性または油性の懸濁液の形であり得る。この懸濁液は適した分散剤または湿潤剤、および上記の懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法によって製剤され得る。
【０１３５】
本発明の化合物がヒト患者に投与される場合、通常、１日の服用量は処方医師により決定され、その用量は一般に年齢、体重、性別、およびそれぞれの患者の反応、並びに患者の症状の重症度によって変わる。
【０１３６】
もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、上記に記載した用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤および細胞毒性薬と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されず；式Ｉの化合物を、公知である抗癌剤もしくは細胞毒性薬の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
【０１３７】
化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満）の用量域で単回投与または２回〜４回に分割投与されてもよい。
【０１３８】
（生物アッセイ） 
Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＣＤＫ２Ｅ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は細菌で発現されたＣＤＫ２Ｅを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＣＤＫ２Ｅ（０．２ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１３９】
Ｂ．ＦＬＴ３
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＦＬＴ３基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＦＬＴ３を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２００μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＦＬＴ３（４．５ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４０】
Ｃ．ＧＳＫ３−β
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＧＳＫ基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＧＳＫ３−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００（カリパー、ホプキントン、ＭＡ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＧＳＫ基質（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＧＳＫ３Ｂ（２．４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４１】
Ｄ．ＩＧＦ１−受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩＧＦ１Ｒ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＩＧＦ１−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＩＧＦ１−受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４２】
Ｅ．インスリン受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩｎｓＲ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；インスリン受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４３】
Ｆ．ＪＡＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＪＡＫ２基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性ＪＡＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００（カリパー、ホプキントン、ＭＡ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＪＡＫ２ペプチド（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＣＤＫ５／ｐ２５（２．６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４４】
Ｇ．ＬＣＫキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＬＣＫ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＬＣＫを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＬＣＫ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４５】
Ｈ．ＭａｐＫａｐＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＭＫ２基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＭａｐＫａｐＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＭａｐＫａｐＫ２（０．０８ｎＭ）；０．０１５％Ｂｒｉｊ３５；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４６】
Ｉ．Ｍｅtキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＴＲＩＳ−Ｃｌ（２０ｍｍ）、ＭｎＣｌ２（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ））中の、バキュロウイルスで発現したＧＳＴ−Ｍｅｔ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．１２μＣｉ）、ＡＴＰ（１μＭ）からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１４７】
Ｊ．ｐ３８αアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８α基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８α（６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４８】
Ｋ．ｐ３８βアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８β基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８β（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４９】
Ｌ．タンパク質キナーゼＡ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＡ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はタンパク質キナーゼＡを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；タンパク質キナーゼＡ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１５０】
Ｍ．タンパク質キナーゼＣα
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＣα基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はタンパク質キナーゼＣαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；タンパク質キナーゼＣα（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１５１】
Ｎ．ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＡ（０．１２ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１５２】
Ｏ．ＴｒｋＢキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＢ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
本化合物は、以下のキナーゼの少なくとも３つを阻害する：ＣＤＫ２、Ｆｌｔ−３、ＧＳＫ−３β、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲ、ＪＡＫ２、Ｍｅｔ、Ｌｃｋ（ＩＣ５０値＜５μＭ）。好ましい化合物は、０.００１〜１μＭのＩＣ５０値を有する。本明細書に記載されている化合物は、以下のアッセイで試験され、下の結果が得られた。
【表１】
2010524957.tif 000009
【０１５３】
（製造方法）
一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応式Ｉおよび当業者の一般知識に従って製造できる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で知られている。したがって、本発明の化合物は遊離型または水和物の形で存在でき、そして以下の反応式で例示する方法により得ることができる。
【０１５４】
【化７】
2010524957.tif 000010
工程１
化合物ＶＩＩは、様々な脱水剤（例えば、ＴＨＦ溶液中でＤＣＣ、ＥＤＣＩ、または好ましくはＥＤＡＣ）を用いて、適宜置換された１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドと、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール酸あるいは酸無水物との混合物を加熱することにより製造でき、結果的にアシル化誘導体が生じる。
【０１５５】
工程２
得られたアシル誘導体ＶＩＩは、様々な脱水剤（最も好ましいのは、ＫＯＨ水またはオキシ塩化リン）を用いて、環化して化合物ＶＩＩＩにでき、ピロロトリアジン−４−オンであるＶＩＩＩを得ることができる。
【０１５６】
工程３
次いで、ピロロトリアジン−４−オンであるＶＩＩＩは、適宜塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ハロゲン化剤［例えば、オキシ塩化リン（Ｘ＝Ｃｌ）またはオキシ臭化リン（Ｘ＝Ｂｒ）］を処理して、化合物ＩＸを得ることができる。
【０１５７】
工程４
反応式Ｉの化合物ＩＸを、溶媒中（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ））、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適宜置換されたアミノ置換のアリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである誘導体Ｘを処理することにより、化合物ＸＩに変換することができる。
【０１５８】
【化８】
2010524957.tif 000011
工程１
化合物ＸＩＩは、様々な脱水剤（例えば、ＴＨＦ溶液中でＤＣＣ、ＥＤＣＩ、または好ましくはＥＤＡＣ）を用いて、適宜置換された１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドと保護アミノ酸（好ましいのは、プロリンまたは置換プロリン）の混合物を加熱することにより製造でき、結果的にアシル化誘導体ＸＩＩが生じる。適当な保護基には、アミノ酸を保護するための典型的な保護基［ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含む］が含まれる。
【０１５９】
工程２
得られたアシル誘導体ＸＩＩを、様々な脱水剤（最も好ましいのは、ＫＯＨ水またはオキシ塩化リン）を用いて、環化して化合物ＸＩＩＩにでき、ピロロトリアジン−４−オンであるＸＩＩＩを得ることができる。
【０１６０】
工程３
次いで、ピロロトリアジン−４−オンであるＸＩＩＩは、適宜塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ハロゲン化剤［例えば、オキシ塩化リン（Ｘ＝Ｃｌ）またはオキシ臭化リン（Ｘ＝Ｂｒ）］を処理して、化合物ＸＩＶを得ることができる。
【０１６１】
工程４
反応式ＩＩの化合物ＸＩＶを、溶媒［例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）］中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適宜置換されたアミノ誘導体Ｘと反応させることにより、化合物ＸＶに変換することができる。
【０１６２】
工程５
反応式ＩＩの化合物ＸＶからの保護基は、当技術分野で公知の条件を用いて除去することにより、選択された特定の保護基を除去して、保護されていないアミノ誘導体ＸＶＩを得る。
【０１６３】
工程６
反応式ＩＩの化合物ＸＶＩのアミノ基は、次いで、当技術分野で公知の条件を用いて誘導体化できる。想定されることは、アシル、カルバモイル、ウレア、スルホニル、アルキル、および置換アルキル誘導体が、化合物ＸＶＩから生じることであり、そして化合物ＩＩで示される化合物が得られる。
【０１６４】
（実施例）
本発明は、以下の実施例によってさらに定義されている。理解されるべきことは、これらの実施例は単に例示として与えられているということである。上記の考察および本実施例に基づいて当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、並びに本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更および修飾を本発明にし、本発明を様々な用途や条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書の下記で記載されている図解の実施例によって限定されるのではなく、むしろ本明細書に添付されている特許請求によって定義される。
【０１６５】
本明細書で特に断わりがなければ、全ての温度は摂氏温度（℃）である。
【０１６６】
全ての反応は、乾燥窒素または乾燥アルゴンの雰囲気下で、連続的な磁気攪拌により行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターにより行った。市販試薬は、さらなる精製をせず、市販のままで用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらなる乾燥または精製をせずに用いた。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０４０〜０．０６０ｍｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）ＨＰＦＣ（登録商標）システムを用いて行った。
【０１６７】
以下の略語は本明細書で用いられ得る。
ＨＣｌ：塩酸、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム、
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム、
ＤＭＡ：ジメチルアミン、
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｂｎ：ベンジル、
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
ｍｉｎ．：分、
ｈまたはｈｒ：時間、
Ｌ：リットル、
ｍＬ：ミリリットル、
μＬ：マイクロリットル、
ｇ：グラム、
ｍｇ：ミリグラム、
ｍｏｌ.：モル、
ｍｍｏｌ：ミリモル、
ｍｅｑ．：ミリ等量、
ＲＴまたはｒｔ：室温、
ｒｅｔ．ｔ．：ＨＰＬＣ保持時間（分）、
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ：飽和、
ａｑ．：水性、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＲＰ ＨＰＬＣ：逆相ＨＰＬＣ、
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ、
ＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＭＳ：質量分析、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
およびｍｐ：融点。
【０１６８】
プロリン環のＣ２位でエピマー化可能な水素を有する化合物は、エナンチオマーの混合物として得られ、それはキラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離できる。
【０１６９】
実施例１
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノン
【化９】
2010524957.tif 000012
１Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０】
2010524957.tif 000013
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３.００ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７.１８ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５.５２ｇ、２８.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで水（３回、２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粘着物とし、それをＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘの１：１溶液に溶解し、次いで減圧下で濃縮して大部分のＣＨ２Ｃｌ２を除去した。形成された沈殿物を濾過し、乾燥して１Ａを得た（６.６８ｇ、７８％）。１Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１３２分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５７。
【０１７０】
１Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１】
2010524957.tif 000014
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２.４６ｇ、３８.７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した（１９４ｍＬ）。この溶液にＫＯＨ（１Ｍ、１９４ｍＬ）を加え、反応液を３日間還流加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３〜４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、再び濾過した。濾過ケーキを廃棄し、濾液を減圧下で濃縮して１Ｂを得た（７.２９ｇ、６２％）。１Ｂについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝３.１３５分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３０５。
【０１７１】
１Ｃ．（Ｓ）−ベンジル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１２】
2010524957.tif 000015
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８.８０ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（２００ｍＬ）。この溶液にＴＦＡ（７０ｍＬ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌した。過剰ＴＦＡを減圧下で除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２９０ｍＬ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（８.２５ｍＬ、５７.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルパッドに通過させ、最初の溶離液は４：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで過剰クロロギ酸ベンジルを溶離し、次いで４：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで１Ｃを溶離した（８.４９ｇ、８７％）。１Ｃについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.７３３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３３９。
【０１７２】
１Ｄ．（Ｓ）−ベンジル ２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３】
2010524957.tif 000016
（Ｓ）−ベンジル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１.８０ｇ、５.３２ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３(２９.７ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を８０℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、繰り返しトルエンで共蒸発させた（co−evaporated）。粗製残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４.６５ｍＬ、２６.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１.３１ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液をゆっくり注入した。５０分後、２度目の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１.３１ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（５ｍＬ）をゆっくり注入した。反応液を７０℃で終夜攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３回、２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、１Ｄを得た（９２４ｍｇ、３５％）。１Ｄについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.７１６分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４４。
【０１７３】
１Ｅ．（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化１４】
2010524957.tif 000017
（Ｓ）−ベンジル−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２.００ｇ、４.５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素で拡散させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、反応液を再び窒素で拡散させた。ギ酸（８８％；９.９ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間激しく攪拌した。反応液を窒素で拡散させ、次いで珪藻土濾過し、ＭｅＯＨで濾過ケーキを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水でトリチュレートした。固形物を濾去し、水ですすぎ、乾燥して１Ｅを得た（１.１９ｇ、８５％）。１Ｅについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９０３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３１０。
【０１７４】
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノン
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および６−フルオロニコチン酸（２５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を合わせて、ＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０.４９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣによって分離して表題化合物を得た（２７ｍｇ、３９％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９４分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４３３。
【０１７５】
実施例２
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化１５】
2010524957.tif 000018
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０.４８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてチアゾール−２−カルボニルクロライド（テクニカルグレード９０％、４０ｍｇ、〜０.２４ｍｍｏｌ）。反応液を室温で終夜攪拌した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（２２.９ｍｇ、３４％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.０２分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２１。
【０１７６】
実施例３
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン
【化１６】
2010524957.tif 000019
本化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびピラジンカルボン酸を用いて、実施例１と同じように製造して、表題化合物を得た（１０.７ｍｇ、１６％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.８９分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１６。
【０１７７】
実施例４
（Ｓ）−１−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【化１７】
2010524957.tif 000020
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（１６.８μＬ、０.１７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、３８％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１３８分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５２。
【０１７８】
実施例５および６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
および
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン
【化１８】
2010524957.tif 000021
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３２３ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８１ｍｇ、０.３５５ｍｍｏｌ）を合わせて、ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、０.９６９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、０.３８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。反応液を水（２回、５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの一部除去が結果として生じた。プレパラティブＨＰＬＣによる２回目の精製によって、表題化合物を得た（実施例５、２９.２ｍｇ；実施例６、１７.０ｍｇ）。実施例５について、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１９分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２１。実施例６について、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.５８分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２１。
【０１７９】
実施例７
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９】
2010524957.tif 000022
本化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１と同じように製造して、表題化合物を得た（２１.５ｍｇ、３３％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.７６分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を３分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４０４。
【０１８０】
実施例８
（Ｓ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【化２０】
2010524957.tif 000023
本化合物を、（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびニコチン酸クロリド塩酸塩（５８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同じように製造して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、６０％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.７６分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡが含まれる１０〜９０％ＭｅＯＨ水を６分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１５。
【０１８１】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化２１】
2010524957.tif 000024
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解し、それにＤＩＰＥＡ（２５４μＬ、１.４５ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（Karaman, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4889-4898；１０４ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)を加えた。反応混合物を、水（３回、１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（１０４ｍｇ、４７％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９７分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４５１。
【０１８２】
実施例１０
（Ｓ）−５−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−（６−フルオロニコチノイル）ピロリジン−２−オン
【化２２】
2010524957.tif 000025
１０Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−５−オキソペンタノアート
【化２３】
2010524957.tif 000026
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１.００ｇ、７.９９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（２.９１ｇ、９.５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.８４ｇ、９.５９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１.５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（２回、１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜３５％９０：１０：１［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１０Ａを得た（２.９０ｇ、８５％）。１０Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.０５分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ−−１＝４０９。
【０１８３】
１０Ｂ．（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタン酸
【化２４】
2010524957.tif 000027
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−５−オキソペンタノアート（３.７９ｇ、９.２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に溶解し、それにＫＯＨ(１Ｍ、９０ｍＬ)を加えた。反応混合物を終夜還流加熱し、室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２回、１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ほぼ純粋な１０Ｂを得た（３.１６ｇ、＞１００％）。１０Ｂについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.４７２分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３３７。
【０１８４】
１０Ｃ．（Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタノアート二塩酸塩
【化２５】
2010524957.tif 000028
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタン酸（３.４７ｇ、〜１０.３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した（１５０ｍＬ）。塩化アセチル（７.３２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに溶解し、活性炭で処理し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ほぼ純粋な１０Ｃを得た（２.６７ｇ、〜８０％）。１０Ｃについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１６分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２５１。
【０１８５】
１０Ｄ．（Ｓ）−メチル ４−アミノ−４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタノアート
【化２６】
2010524957.tif 000029
（Ｓ）−メチル−４−アミノ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタノアート二塩酸塩（２.６５ｇ、〜８.２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃で７時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、数回トルエンで共蒸発させた。残渣をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で加熱した。ＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン溶液（５.０５ｇ、４１ｍｍｏｌ）をゆっくり注入した。反応液を８０℃で終夜攪拌し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加え、反応液を水（２回、５００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を合わせてＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３回、３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％９０：１０：１［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ほぼ純粋な１０Ｄを得た（１.７０ｇ、〜５０％）。１０Ｄについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.３２２分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５６。
【０１８６】
１０Ｅ．（Ｓ）−メチル ４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（６−フルオロニコチンアミド）ブタノアート
【化２７】
2010524957.tif 000030
ほぼ純粋な（Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタノアート（３３０ｍｇ、〜０.９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、それにＤＩＰＥＡ（５２４μＬ、３.００ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸（１４１ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５６ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機物を水（２回、１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％９０：１０：１［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１０Ｅを得た（１８８ｍｇ、４０％）。１０Ｅについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９７分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４７９。
【０１８７】
１０Ｆ．（Ｓ）−４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（６−フルオロニコチンアミド）ブタン酸
【化２８】
2010524957.tif 000031
（Ｓ）−メチル ４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（６−フルオロニコチンアミド）ブタノアート（９４.０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（２５.０ｍｇ、０.５８９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２回、１０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に調整し、次いで再びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して１０Ｆを得た（８１.０ｍｇ、８９％）。１０Ｆについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.６３８分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４６５。
【０１８８】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ブタン酸
（Ｓ）−４−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−（６−フルオロニコチンアミド）ブタン酸（８１.０ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（１ｍＬ）中で懸濁し、次いでピリジン（１７μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノールトリフルオロアセテート（３３μＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で数分攪拌した後、さらなるピリジン（５１μＬ、０.６３ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノールトリフルオロアセテート（１００μＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに数分攪拌した後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ（０.１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、５％ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。この残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）、アセトニトリル（１.５ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（０.１Ｍ、４ｍＬ）に溶解した。２時間後、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。反応液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（１３.５ｍｇ、１７％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.２５０分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４７。
【０１８９】
実施例１１
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノン
【化２９】
2010524957.tif 000032
１１Ａ．（Ｒ）−ベンジル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
2010524957.tif 000033
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６.００ｇ、４８.０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１４.３ｇ、５７.５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（４８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１.０ｇ、５７.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、水（３回、４００ｍＬ）および食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ほぼ純粋な１１Ａを得た（１７.６５ｇ、＞１００％）。１１Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１０３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３５７。
【０１９０】
１１Ｂ．（Ｒ）−ベンジル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
2010524957.tif 000034
（Ｒ）−ベンジル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７.６ｇ、４８.０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（１Ｍ、２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３日間還流加熱した。反応液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨの大部分を除去し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ９に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２回、１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１１Ｂを得た（６.７６ｇ、４２％）。１１Ｂについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.７３３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３３９。
【０１９１】
１１Ｃ．（Ｒ）−ベンジル ２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2010524957.tif 000035
（Ｒ）−ベンジル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６.６０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３(１０９ｍＬ、１１７０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を８０℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、トルエンで数回共蒸発した。粗製残渣をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１７.０ｍＬ、９７.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、次いで５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９.６０ｇ、７８.０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３０ｍＬ）溶液を３０分かけてゆっくり注入した。反応液を７０℃で終夜攪拌し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加え、反応液を水（４回、５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、１１Ｃを得た（３.８８ｇ、４４％）。１１Ｃについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝３.７２６分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４４。
【０１９２】
１１Ｄ．（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化３３】
2010524957.tif 000036
（Ｒ）−ベンジル−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３.８０ｇ、４.５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８５ｍＬ）に溶解し、窒素で拡散させた。１０％パラジウム炭素（１.０g）を加え、反応液を再び窒素で拡散させた。ギ酸（８８％、１９.０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０分間激しく攪拌した。反応液を窒素で拡散させ、次いで珪藻土濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水でトリチュレートした。固形物を濾去し、水ですすぎ、乾燥して１１Ｄを得た（２.１６ｇ、８１％）。１１Ｄについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９２７分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３１０。
【０１９３】
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノン
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および６−フルオロニコチン酸（２５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を合わせて、ＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０.４９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。反応液を水（３回、５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、５７％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９２分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４３３。
【０１９４】
実施例１２
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン
【化３４】
2010524957.tif 000037
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびピラジンカルボン酸（２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同じように製造して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、４７％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.８１分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１６。
【０１９５】
実施例１３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2010524957.tif 000038
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.３２３ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８１ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同じように製造したが、唯一異なるのは粗物質の４分の１のみを精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ、１５％）点だ。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１８分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２１。
【０１９６】
実施例１４
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン
【化３６】
2010524957.tif 000039
ほぼ純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、それにＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、４０％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.６９分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２１。
【０１９７】
実施例１５
（Ｒ）−（２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン
【化３７】
2010524957.tif 000040
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０.４９ｍｍｏｌ）、続いてチアゾール−２−カルボニルクロライド（９０％テクニカルグレード、４０ｍｇ、〜０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。反応液を水（３回、５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（４８ｍｇ、７０％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.０４分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２１。
【０１９８】
実施例１６
（Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３８】
2010524957.tif 000041
１６Ａ．フェニル ６−フルオロピリジン−３−イルカルバメート
【化３９】
2010524957.tif 000042
６−フルオロピリジン−３−アミン（２２４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した（４ｍＬ）。ピリジン（２０２μＬ、２.５０ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸フェニル（２５８μＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。反応液をＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ほぼ純粋な１６Ａを得た（４７１ｍｇ、＞１００％）。１６Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.４３７分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２３３。
【０１９９】
（Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０.８０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶解し、ほぼ純粋なフェニル ６−フルオロピリジン−３−イルカルバメート（１７５ｍｇ、〜０.７７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。反応液を水（２回、１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（１０〜８０％ ９０：１０：１ ［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た（２４６ｍｇ、６８％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.９３分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４８。
【０２００】
実施例１７および１８
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
および
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
【化４０】
2010524957.tif 000043
１７／１８Ａ．トランス−メチル２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボキシレート
【化４１】
2010524957.tif 000044
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３６３ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）およびトランス−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸（Samuelsson, B. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 1705-1713；５５０ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１２ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。反応液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２回、１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％ ９０：１０：１ ［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１７Ａ／１８Ａを得た（５８７ｍｇ、７２％）。１７Ａ／１８Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.７１分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ−−１＝２７８。
【０２０１】
１７／１８Ｂ.トランス−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸
【化４２】
2010524957.tif 000045
トランス−メチル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボキシレート（５７５ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、それにＫＯＨ(１Ｍ、２０.０ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を６時間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、反応液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回、１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ほぼ純粋な１７／１８Ｂを得た（４６３ｍｇ、９０％）。１７／１８Ｂについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.４３０分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２４８。
【０２０２】
１７／１８Ｃ．トランス−メチル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
【化４３】
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トランス−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸（４５５ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した（１８ｍＬ）。塩化アセチル（１３１μＬ、１.８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。さらなる塩化アセチル（２６２μＬ、３.６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに数分間攪拌し、減圧下で濃縮して、１７／１８Ｃを得た（４６２ｍｇ、８４％）。１７／１８Ｃについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.２３３分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６２。
【０２０３】
１７／１８Ｄ．トランス−メチル ２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシレート
【化４４】
2010524957.tif 000047
トランス−メチル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（４５０ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解し、８５℃で１.５時間加熱し、次いで１００℃でさらに４.５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、トルエンで数回共蒸発させた。ＮＭＰ（６ｍＬ）を残渣に加え、反応液を８０℃で加熱して、ＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解した、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９２２ｍｇ、７.４９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり注入した。反応液を８０℃で終夜攪拌し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、反応液を水（２回、１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜４０％ ９０：１０：１ ［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、続いてＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘ（１：１）でトリチュレートして、１７／１８Ｄを得た（２６０ｍｇ、５０％）。１７／１８Ｄについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.１５分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３６７。
【０２０４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
および
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
６−フルオロピリジン−３−アミン（２３０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。臭化メチルマグネシウム（３.０Ｍエーテル溶液、６８２μＬ、２.０５ｍｍｏｌ）を加えた。数分間攪拌した後、トランス−メチル ２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２回、７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、水（２回、１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘ（１：１）でトリチュレートして精製し、ラセミ化合物を得た（１３４ｍｇ、７３％）。ラセミ化合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣによって、それのエナンチオマーに分離した（分離したエナンチオマーは、完全な立体化学配置ではなかった）。エナンチオマーＡについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.３３０分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４７。エナンチオマーＢについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.３２７分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４７。
【０２０５】
実施例１９
２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペント−１−エンカルボキサミド
【化４５】
2010524957.tif 000048
１９Ａ．２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）シクロペント−１−エンカルボン酸
【化４６】
2010524957.tif 000049
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（９１ｍｇ、０.７２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（１００ｍｇ、０.７２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いでＨＣｌ（０.５Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。沈殿生成物を濾過し、さらにＨＣｌ（０.５Ｍ）ですすいだ。固形物を乾燥し、１９Ａを得た（１７７ｍｇ、９２％）。１９Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.５９７分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６４。
【０２０６】
１９Ｂ．２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボン酸
【化４７】
2010524957.tif 000050
２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル）シクロペント−１−エンカルボン酸（１.１５ｇ、４.３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（１Ｍ、２１.８ｍＬ、２１.８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１時間還流加熱した。室温まで冷却し、反応液を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に調整した。形成した沈殿物を濾過により除去し、１９Ｂを得た（８００ｍｇ、７５％）。１９Ｂについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.７３分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２４６。
【０２０７】
１９Ｃ．メチル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキシレート
【化４８】
2010524957.tif 000051
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボン酸（９５０ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６５１ｍｇ、７.７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（９.５ｍＬ）に溶解したヨウ化メチル（２４１μＬ、３.８７ｍｍｏｌ）を注入し、続いて５時間攪拌した後、さらなる、ＤＭＦに溶解したヨウ化メチル（２４１μＬ、３.８７ｍｍｏｌ）を注入した。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。反応液を水（２回、２００ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ）（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ（１Ｍ）抽出物をＨＣｌ水でｐＨ３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ほぼ純粋な１９Ｃを得た（５４７ｍｇ、９０％）。１９Ｃについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.０７分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６０。
【０２０８】
１９Ｄ．メチル ２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキシレート
【化４９】
2010524957.tif 000052
メチル ２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキシレート（４５０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃で１.５時間加熱した。過剰ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、トルエンで数回共蒸発させた。残渣をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で加熱した。ＮＭＰ（７ｍＬ）に溶解した、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８５５ｍｇ、６.９４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり注入し、反応液を８０℃で終夜攪拌した。室温まで冷却し、反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（３回、１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜７０％ ９０：１０：１ ［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ほぼ純粋な１９Ｅを得た（５２６ｍｇ、〜８０％）。１９Ｅについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.８４５分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３６５。
【０２０９】
２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロペント−１−エンカルボキサミド
６−フルオロピリジン−３−アミン（２３１ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した（１５ｍＬ）。臭化メチルマグネシウム（３.０Ｍエーテル溶液；６８６μＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を加えた。数分攪拌した後、メチル ２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を珪藻土で濾過し、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（８７ｍｇ、４７％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝３.０６８分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４５。
【０２１０】
実施例２０
２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキサミド
【化５０】
2010524957.tif 000053
本化合物を、アミノピラジン（１３１ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）およびメチル２−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）シクロペント−１−エンカルボキシレート（１００ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９と同じように製造して、表題化合物を得た（５２ｍｇ、４４％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.０８分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ、１０ｍＭの酢酸アンモニウムが含まれる５〜９５％アセトニトリル水を５分間）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２８。
【０２１１】
実施例２１
Ｎ−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2010524957.tif 000054
２１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート
【化５２】
2010524957.tif 000055
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５.００ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（７.７０ｇ、４４.０ｍｍｏｌ）を合わせて、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＥＤＣ（８.４３ｇ、４４.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、その後反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で分液処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を活性炭で処理し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して大部分の溶媒を除去し、次いで〜１Ｌまでヘキサンで希釈した。固形物を濾去し、乾燥して２１Ａを得た（８.７３g）。水層を再びＥｔＯＡｃ（２回、１００ｍＬ）で抽出した。２回目の回収を上記と同じようにして得て（４６５ｍｇ）、合わせて全収率は９.２０ｇであった（８２％）。２１Ａについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.７５分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１＝１８３。
【０２１２】
２１Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチルカルバメート
【化５３】
2010524957.tif 000056
エタノール（１４２ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８.００ｇ、２８.３ｍｍｏｌ）に加え、次いで水（１４２ｍＬ）に溶解したＫＯＨ（１.５９０ｇ、２８.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で５時間加熱し、次いで室温で１１時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｎ）でｐＨ７に調整した。沈殿物を濾去し、８０℃の高減圧下で乾燥して、２１Ｂを得た（６.４４ｇ、８６％）。２１Ｂについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.８６分（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ （４.６×５０ｍｍ）；５〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ 酢酸アンモニウム）５分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６５。
【０２１３】
２１Ｃ．２−（アミノメチル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン 二塩酸塩
【化５４】
2010524957.tif 000057
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチルカルバメート（６.３２ｇ、２３.９１ｍｍｏｌ）に加え、それにＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液、４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で２.７５時間攪拌し、次いでさらなる量のＨＣｌ（４.０Ｍジオキサン溶液、６５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いでエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾去し、乾燥して２１Ｃを得た（５.８７ｇ、＞１００％）。２１Ｃについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝０.３３０分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝１６５。
【０２１４】
２１Ｄ．２−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５５】
2010524957.tif 000058
２−（アミノメチル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン 二塩酸塩（５.８５ｇ、２４.６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（８.６２ｍＬ、４９.３ｍｍｏｌ）、続いて無水フタル酸（７.３１ｇ、４９.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で４時間加熱し、その後反応液から熱を除去し、すぐに水（１.２Ｌ）を注いだ。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨですすぎ、乾燥して２１Ｄを得た（７.０９ｇ、９８％）。２１Ｄについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.８２５分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２９５。
【０２１５】
２１Ｅ．２−（（４−クロロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５６】
2010524957.tif 000059
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ）を２−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６.００ｇ、２０.３９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で７時間加熱した。大部分のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、反応液をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈した。激しく攪拌した後、上澄みをデカントし、残渣を再びヘキサン（３００ｍＬ）で攪拌した。上澄みをデカントした後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、激しく攪拌した後、固形物を濾去した。濾液を活性炭で処理し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでヘキサンで希釈した。固形物を濾過し、乾燥した。上記の固形物のいずれもを水（１００ｍＬ）で激しく攪拌し、次いで濾過し、乾燥して、合わせた収率でで２１Ｅを得た（４.８３ｇ、７６％）。２１Ｅについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝３.５６３分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３１３＆３１５。
【０２１６】
２１Ｆ．２−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５７】
2010524957.tif 000060
２−（（４−クロロピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４.４３ｇ、１４.１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）中で懸濁し、次いでＤＩＰＥＡ（４.９５ｍＬ、２８.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、それに５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３.４９ｇ、２８.３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２０ｍＬ）をシリンジでゆっくりと加えた。反応液を８０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応液をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、水（３回、５００ｍＬ）および食塩水（２回、２５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最少量のＥｔＯＡｃに溶解してヘキサンで希釈し、沈殿物を濾過して乾燥した。固形物を２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで２回、２０％ ＤＣＭ／Ｈｅｘで１回、そして最後に５０％ ＤＣＭ／Ｈｅｘでトリチュレートして、２１Ｆを得た（３.３５ｇ、５９％）。２１Ｆについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝３.３６８分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４００。
【０２１７】
２１Ｇ．２−（アミノメチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化５８】
2010524957.tif 000061
２−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３.３０ｇ、８.２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８３ｍＬ）中で懸濁し、次いでヒドラジン一水和物（４.０１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間激しく攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、次いで２回、１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を活性炭と激しく攪拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＤＣＭに取り込み、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、残渣の粘着性が消えて懸濁液になるまでヘキサンで激しく攪拌した。固形物を濾去し、乾燥した。物質を再びＥｔＯＨ（８３ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（４.０１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回、１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、大部分の溶媒を除去した。濃縮物をヘキサンで希釈して固形物を沈殿させ、それをろ過し、乾燥して、２１Ｇを得た（１.２７ｇ、５７％）。２１Ｇについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝１.８８０分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２７０。
【０２１８】
Ｎ−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド
２−（アミノメチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０.４１８ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−カルボン酸（３８.０ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２.５時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、オフ・ホワイトの沈殿物を濾去し乾燥して、それをＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ カラム（０〜５０％ ９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を得た（５７ｍｇ、５４％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.６７５分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７６。
【０２１９】
実施例２２
Ｎ−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）−６−フルオロニコチンアミド
【化５９】
2010524957.tif 000062
反応を、２−（アミノメチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）および６−フルオロニコチン酸（４１.３ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１と同じように行って、表題化合物を得た（６０ｍｇ、５５％）。それについて、分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.７５６分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９３。
【０２２０】
実施例２３
Ｎ−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化６０】
2010524957.tif 000063
２−（アミノメチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０.４１８ｍｍｏｌ）、続いてチアゾール−２−カルボニルクロライド（４８.０ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、オフホワイトの固形物を濾去し、乾燥した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ カラム（０〜３０％ ９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を得た（７４ｍｇ、６９％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.４８２分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８１。
【０２２１】
実施例２４
Ｎ−（（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−２−イル）メチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
【化６１】
2010524957.tif 000064
２−（アミノメチル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７５ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０.４１８ｍｍｏｌ）、続いて２−オキソイミダゾリジン−１−カルボニルクロライド（４１.４ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過して、乾燥した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ カラム（０〜４０％ ９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物を得た（４９ｍｇ、４６％）。分析ＨＰＬＣ保持時間＝２.４５８分（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ−Ｌｕｎａ（４.６×５０ｍｍ Ｓ１０）；１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）４分間；流速＝４ｍＬ／分）および、ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３８２。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月6日(2010.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010524957.tif 000072
［式中、
Ｑは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯ置換アルキル；−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯ置換アリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ置換ヘテロアリール、−ＮＨＣＯヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ置換ヘテロシクリル，−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2010524957.tif 000073
［式中、
Ｑは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2010524957.tif 000074
［式中、
Ｑは、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化４】
2010524957.tif 000075
［式中、
Ｑは、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
式ＩＶ：
【化５】
2010524957.tif 000076
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル；−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル；−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項６】
式Ｖ：
【化６】
2010524957.tif 000077
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−ＣＯアルキル、−ＣＯ置換アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ置換ヘテロアリール、−ＣＯヘテロシクリル、−ＣＯ置換ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨ置換アルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨ置換アリール、−ＣＯＮＨヘテロアリール、−ＣＯＮＨ置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＨヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２置換アルキル；−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２置換アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−ＳＯ２置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ヘテロシクリルまたは−ＳＯ２置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである］
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項７】
医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の請求項１〜６のいずれかの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の請求項１〜６のいずれかの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体を、一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
治療における使用のための、請求項１〜６のいずれかの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項１０】
癌治療のための薬物製造における、請求項１〜６のいずれかの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体の使用。
【請求項１１】
該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳類における、癌治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の請求項１の化合物。
【請求項１３】
該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１２の癌治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の化合物。
【請求項１４】
一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と一緒に用いる、請求項１３の癌治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の化合物であり、その中で、請求項１の化合物および前記他の抗癌剤または細胞毒性剤が、併用剤（combination product）において固定用量が一緒に製剤されるか、または同時もしくは連続のために別々に製剤されることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
一またはそれ以上の請求項１の化合物を、治療上の有効量を治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、アルツハイマー病の治療方法。
【国際調査報告】
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