(57)【要約】  本発明は、チアゾールおよびオキサゾール化合物、それを含む組成物、ならびに調製方法、および医薬品としてのその使用方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
2010538003.tif 000360
〔式中、
Ｒ１は、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、
【化２】
2010538003.tif 000361
［式中、
ａは、２、３または４であり、
Ｒ７およびＲ８は、同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルケニルから選択され、
ｂは、０または１であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（アルキル）−から選択され、
ｃは、０、１、２または３であり、
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む４〜１０員のＮ複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜１０員のＮヘテロアリールであり、
ｄは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、同一かもしくは異なり、かつ独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮおよびＲ１２−ＣＮから選択されている］
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＣＮ、ならびに任意でＮ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を含み、かつ任意でアルキルまたはオキソにより１度もしくは２度置換されている５〜６員のＮ複素環から選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記縮合二環式ヘテロアリールは、任意で、Ｒ９により１度もしくは２度置換されており、かつＹ１はＮもしくはＣＨであり、
１個のＲ３はＨであり、他方のＲ３はＨ、ハロ、アルキル、ＯＨもしくはＯ−アルキルであり、
Ｙ１は、ＮもしくはＣ−Ｒｂであり、その際、Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＣＮから選択され、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、その際、前記Ｎ結合複素環は、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を含み、かつ前記Ｎ結合複素環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した置換基により１度もしくは２度置換されており、
［ｅは、２、３または４であり、
各Ｒ１３は、同一かもしくは異なり、かつＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１４は、同一かもしくは異なり、かつＨ、アルキル、ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択されている］
Ｙ２は、ＮまたはＲ６−Ｃであり、
Ｙ３は、ＮまたはＲａ−Ｃであり、
Ｙ４は、ＮまたはＲ５−Ｃであり、
その際、
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい１個がＮであり、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつＨ、ハロおよびアルキルから選択され、その際、Ｙ４がＲ５−Ｃであれば、少なくとも一個のＲ５はＨであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨおよびＯＲ１０から選択され、
各Ｒ６は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、その際、少なくとも一個のＲ６はＨではなく、
あるいは、Ｒ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって、インデニル、ナフチル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記インデニル、ナフチルまたは縮合二環式ヘテロアリールは、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した１個の追加の置換基により１度もしくは２度置換されており、
各Ｒ１０および各Ｒ１１は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１２は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンである〕
【請求項２】
Ｒ１が部分ｉである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化３】
2010538003.tif 000362
【請求項３】
Ｒ１が部分ｉであり、ａが２であり、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択されている、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が部分ｉｉｉである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化４】
2010538003.tif 000363
【請求項５】
Ｒ１が部分ｉｉｉであり、ｂが０であるか、またはｂは１であり、Ｑが−Ｏ−である、請求項１もしくは４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が部分ｉｉｉであり、環Ａが、それぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を任意で含む、５〜６員のＮ複素環またはＮヘテロアリールである、請求項１および請求項４〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、部分ｉｉｉであり、ｄが０であるか、またはｄは１であり、かつＲ９が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＲ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択したものである、請求項１および請求項４〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０およびＣＯ２Ｒ１０から選択されている、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記縮合二環式ヘテロアリールが、任意で、Ｒ９により１度もしくは２度置換されており、かつＹ１はＮもしくはＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
両Ｒ３がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｙ１がＮである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｙ１がＣ−Ｒｂであり、かつＲｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択されている、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
ＷがＳである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、Ｒ１２−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、および５〜６員のＮ結合複素環、または任意のそのサブセットから選択され、その際、前記Ｎ結合複素環が、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した置換基により１度もしくは２度置換されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｙ２がＲ６−Ｃである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
各Ｒ６が、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨおよびＯＲ１０から選択されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｙ３がＲａ−Ｃであり、かつＲａがＨである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｙ４がＲ５−Ｃである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｙ２がＣ−Ｒ６であり、Ｙ３がＲａ−Ｃであり、かつＹ４がＲ５−Ｃである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｙ２がＣ−Ｒ６であり、両Ｒ６がＯ−ＣＨ３であり、Ｙ３がＨ−Ｃであり、Ｙ４がＲ５−Ｃであり、かつ両Ｒ５がＨである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ａ１）、（Ｉ−ｉｉｉ−ａ２）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化５】
2010538003.tif 000364
2010538003.tif 000365
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｙ１１）または（Ｉ−ｙ１２）の化合物である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化６】
2010538003.tif 000366
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｗ１）または（Ｉ−ｗ２）の化合物である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化７】
2010538003.tif 000367
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ−ｗ１）、（Ｉ−ｉ−ｗ２）、（Ｉ−ｉｉ−ｗ１）、（Ｉ−ｉｉ−ｗ２）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｗ１）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｗ２）、（Ｉ−ｉｖ−ｗ１）、または（Ｉ−ｉｖ−ｗ２）の化合物である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化８】
2010538003.tif 000368
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ−ｗ１）、（Ｉ−ｉｉｉ−ａ−ｗ２）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ−ｗ１）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ−ｗ２）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ−ｗ１）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ−ｗ２）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ−ｗ１）、または（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ−ｗ２）の化合物である、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化９】
2010538003.tif 000369
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｙ２）、（Ｉ−ｙ３）または（Ｉ−ｙ４）の化合物である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化１０】
2010538003.tif 000370
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）または（Ｉ−５）の化合物である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化１１】
2010538003.tif 000371
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−１−ｓ）、（Ｉ−２−ｓ）、（Ｉ−３−ｓ）、（Ｉ−４−ｓ）または（Ｉ−５−ｓ）の化合物である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化１２】
2010538003.tif 000372
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−１ａ−ｓ）、（Ｉ−１ｂ−ｓ）、（Ｉ−１ｃ−ｓ）、（Ｉ−２ａ−ｓ）、（Ｉ−２ｂ−ｓ）、（Ｉ−２ｃ−ｓ）、（Ｉ−３ａ−ｓ）、（Ｉ−３ｂ−ｓ）、（Ｉ−３ｃ−ｓ）、（Ｉ−４ａ−ｓ）、（Ｉ−４ｂ−ｓ）、または（Ｉ−４ｃ−ｓ）の化合物である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【化１３】
2010538003.tif 000373
2010538003.tif 000374
【請求項３０】
前記塩が、製薬上許容される塩である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
以下のものから選択される化合物、および製薬上許容されるその塩。
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン、
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン、
Ｎ−［６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（６−｛４−［（メチルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン、
４−［５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール、
４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−（｛５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、および
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン。
【請求項３２】
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン。
【請求項３３】
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩を含み、さらに、製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
それを必要とする哺乳動物で感受性新生物（susceptible neoplasm）を治療する方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
前記感受性新生物が、バレット（Barret）腺癌；胆管（billiary）癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；胃癌；頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎臓癌；肉腫；黒色腫を含む皮膚癌、および甲状腺癌から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
それを必要とする哺乳動物で乳癌を治療する方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
それを必要とする哺乳動物で直腸結腸癌を治療する方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
それを必要とする哺乳動物で黒色腫を治療する方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
それを必要とする哺乳動物で非小細胞肺癌を治療する方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（Ｖ）の化合物
【化１４】
2010538003.tif 000375
［式中、Ｒ２０はハロまたはチオメチルである］と式（ＶＩ）のアニリン
【化１５】
2010538003.tif 000376
とを反応させるステップ含む、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
【化１６】
2010538003.tif 000377
好適なブロム化剤を反応させ、続いてｉ）チオ尿素、ｉｉ）ホルムアミド、ｉｉｉ）アミド、ｉｖ）チオアミド、またはｖ）尿素の１つと反応させるステップを含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項４３】
治療に使用するための、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項４４】
哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物［例えば、バレット腺癌；胆管癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；胃癌；頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎臓癌；肉腫；黒色腫を含む皮膚癌、および甲状腺癌］の治療に使用される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩。
【請求項４５】
それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物［例えば、バレット腺癌；胆管癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；胃癌；頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎臓癌；肉腫；黒色腫を含む皮膚癌、および甲状腺癌］を治療する医薬を調製するための、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩の使用。
【請求項４６】
それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物［例えば、バレット腺癌；胆管癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；胃癌；頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎臓癌；肉腫；黒色腫を含む皮膚癌、および甲状腺癌］の治療に使用される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾールおよびオキサゾール化合物、それを含む組成物、ならびに調製方法およびそのような化合物および組成物の使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼは、細胞シグナル経路と結びつけられてきた。この経路は、タンパク質内で、それぞれ、チロシンまたはセリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を通じて、細胞機能、分割、増殖、分化、および死（アポトーシス）を制御する。シグナル伝達では、例えば細胞外シグナルは、膜受容体の活性化により伝達され、増幅および伝播には、無制御のシグナル伝達を回避するために、タンパク質のリン酸化カスケードと、タンパク質の脱リン酸化事象との複雑な演出（choreography）が使用される。これらのシグナル経路は、複雑かつ噛み合うキナーゼ経路により高度に調節されていることが多く、その経路では各キナーゼ自体が、一個もしくは複数の他のキナーゼおよびタンパク質ホスファターゼによって調節されているであろう。これらの精密に整合されたシステムの生物学的重要性は、チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼが介在する、様々な細胞シグナル経路の一つもしくは複数にある欠陥に、様々な細胞増殖性疾患が関連付けられてきたことである。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、それ自体を含む様々なタンパク質内で、ある種のチロシルアミノ酸残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、増殖および分化を支配する。
【０００４】
ＲＴＫの下流には、数個のシグナル経路があり、それらの中にはＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫキナーゼ経路がある。現在、増殖因子、ホルモン、サイトカインなどに応答したＲａｓ ＧＴＰ加水分解酵素タンパク質の活性化によって、Ｒａｆキナーゼのリン酸化および活性化が刺激されることが分かっている。次いで、これらのキナーゼが、細胞内タンパク質キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化し、続いて他のタンパク質キナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２がリン酸化され、活性化される。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、または細胞質カスケードとしても知られるこのシグナル経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。その究極の機能は、細胞膜での受容体活性と、細胞増殖、分化、および生存を支配する細胞質標的もしくは核標的の変化とを結ぶことである。ＭＡＰＫ経路を持続的かつ構成的に活性化し、最終的には細胞の分裂および生存の高めうる変異が、様々なＲａｓ ＧＴＰ加水分解酵素およびＢ−Ｒａｆキナーゼ中に同定されている。その結果として、これらの変異は、広範囲のヒト癌の確立、発生、および進行に強く関連づけられてきた。シグナル伝達におけるＲａｆキナーゼの生物学的役割、特にＢ−Ｒａｆの生物学的役割は、（非特許文献１）、（非特許文献２）、（非特許文献３）、（非特許文献４）、（非特許文献５）、および（非特許文献６）に記載されている。
【０００５】
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を活性化するＢ−Ｒａｆキナーゼの自然発生変異は、大きな比率でヒト黒色腫（（非特許文献１））および甲状腺癌（（非特許文献７）および（非特許文献８））に見られ、以下の疾患でも低いが依然として顕著な頻度で見られる。
【０００６】
バレット（Barret）腺癌（（非特許文献９）および（非特許文献１０））
胆管（billiary）癌腫（（非特許文献１１））
乳癌（（非特許文献１））
子宮頚癌（（非特許文献１２））
胆管癌（（非特許文献１３））
神経膠芽腫、星細胞腫および上衣細胞腫（（非特許文献１４）、（非特許文献１）、および上掲の（非特許文献２））などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍
大腸癌を含む直腸結腸癌（（非特許文献１５）、（非特許文献１）および（非特許文献１１））
胃癌（（非特許文献１６））
頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫（（非特許文献１７）および（非特許文献１８））
白血病（上掲の（非特許文献２））、特に、急性リンパ性白血病（上掲の（非特許文献２）および（非特許文献１９））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（（非特許文献２０）、および（非特許文献２１））、骨髄異形成症候群（上掲の（非特許文献２１））および慢性骨髄性白血病（（非特許文献２２））、ホジキンリンパ腫（（非特許文献２３））、非ホジキンリンパ腫（（非特許文献２４））、巨核芽球白血病（（非特許文献２５））および多発性骨髄腫（（非特許文献２６））を含む血液癌
肝細胞癌（（非特許文献９））
小細胞肺癌（（非特許文献２７））および非小細胞肺癌（（非特許文献１））を含む肺癌（（非特許文献２８）, 上掲の（非特許文献１７）および（非特許文献１））
卵巣癌（（非特許文献２９）および上掲の（非特許文献１））、子宮内膜癌（上掲の（非特許文献２）、および上記した（非特許文献１２））
膵癌（（非特許文献３０））
下垂体腺腫（（非特許文献３１））
前立腺癌（（非特許文献３２））
腎臓癌（（非特許文献３３））
肉腫（（非特許文献１））ならびに
皮膚癌（（非特許文献３４）および（非特許文献１））。
【０００７】
ｃ−Ｒａｆの過剰発現は、ＡＭＬ（（非特許文献３５）、および（非特許文献１１））および赤白血病（（非特許文献１１））に結びつけられている。
【０００８】
これらの癌におけるＲａｆファミリーキナーゼが果たす役割、ならびにＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の阻害を選択的に標的とする薬剤を含む、一連の前臨床剤および治療剤を用いた探索的研究（（非特許文献３６））のおかげで、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの阻害薬が、そのような癌の治療に有用であることは一般に受け入れられている。
【０００９】
Ｂ−Ｒａｆの変異は、cardio−facio cutaneous症候群（（非特許文献３７））および多発性嚢胞腎（（非特許文献３８））を含む他の状態にも関連している。
【００１０】
２００３年４月１０日に公開されたSyngentaの（特許文献１）は、次式の殺真菌剤化合物またはその塩について説明している。
【化１】
2010538003.tif 000002
【００１１】
［式中、変数はその中で定義されている］
２００４年５月２７日に公開されたCyclacel Ltd．の（特許文献２）は、次式の抗ウイルス化合物および製薬上許容される塩について説明している。
【化２】
2010538003.tif 000003
【００１２】
［式中、変数はその中で定義されている通りである］
２００４年５月２７日に公開されたCyclacel Lmtd．の（特許文献４）および２００５年１２月８日に公開された同じくCyclacel Lmtd．の（特許文献４）は、変数の定義は異なるが同じ一般式の化合物について説明している。
【００１３】
２００４年７月８日に公開されたCyclacel Lmtd．の（特許文献５）は、糖尿病およびＣＮＳ疾患、脱毛症、循環器病および脳卒中を治療するための次式の化合物について説明している。
【化３】
2010538003.tif 000004
【００１４】
［式中、変数はその中で定義されている］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０２９２４９
【特許文献２】ＷＯ０２／０４３４６７
【特許文献３】ＷＯ２００４／０４３９５３
【特許文献４】ＷＯ２００５／１１６０２５
【特許文献５】ＷＯ２００４／０５６３６８
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Davies, H.ら Nature (2002) 9:1-6
【非特許文献２】Garnett, M.J. & Marais, R., Cancer Cell (2004) 6:313-319
【非特許文献３】Zebisch, A. & Troppmair, J., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63:1314-1330
【非特許文献４】Midgley, R.S. & Kerr, D.J., Crit. Rev. Onc/Hematol. (2002) 44:109-120
【非特許文献５】Smith, R.A.ら, Curr. Top. Med. Chem. (2006) 6:1071-1089
【非特許文献６】Downward, J., Nat. Rev. Cancer (2003) 3:11-22
【非特許文献７】Cohenら, J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625-627
【非特許文献８】Kimuraら, Cancer Res. (2003) 63(7) 1454-1457
【非特許文献９】Garnettら, Cancer Cell (2004) 6 313-319
【非特許文献１０】Sommererら, Oncogene (2004) 23(2) 554-558
【非特許文献１１】Zebischら, Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63 1314-1330
【非特許文献１２】Moreno-Buenoら, Clin. Cancer Res. (2006) 12(12) 3865-3866
【非特許文献１３】Tannapfelら, Gut (2003) 52(5) 706-712
【非特許文献１４】Knobbe ら、Acta Neuropathol. (Berl.)(2004) 108(6) 467-470
【非特許文献１５】Yuenら, Cancer Res. (2002) 62(22) 6451-6455
【非特許文献１６】Leeら, Oncogene (2003) 22(44) 6942-6945
【非特許文献１７】Cohenら, J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625-627
【非特許文献１８】Weberら, Oncogene (2003) 22(30) 4757-4759
【非特許文献１９】Gustafssonら, Leukemia (2005) 19(2) 310-312
【非特許文献２０】Leeら, Leukemia (2004) 18(1) 170-172
【非特許文献２１】Christiansenら, Leukemia (2005) 19(12) 2232-2240
【非特許文献２２】Mizuchiら, Biochem. Biophys. Res. Commun. (2005) 326(3) 645-651
【非特許文献２３】Figlら, Arch. Dermatol. (2007) 143(4) 495-499
【非特許文献２４】Leeら, Br. J. Cancer (2003) 89(10) 1958-1960
【非特許文献２５】Eycheneら, Oncogene (1995) 10(6) 1159-1165
【非特許文献２６】Ngら, Br. J. Haematol. (2003) 123(4) 637-645
【非特許文献２８】Broseら, Cancer Res. (2002) 62(23) 6997-7000
【非特許文献２７】Pardoら, EMBO J. (2006) 25(13) 3078-3088
【非特許文献２９】Russell & McCluggage J. Pathol. (2004) 203(2) 617-619
【非特許文献３０】Ishimuraら, Cancer Lett. (2003) 199(2) 169-173
【非特許文献３１】De Martinoら, J. Endocrinol. Invest. (2007) 30(1) RC1-3
【非特許文献３２】Choら, Int. J. Cancer (2006) 119(8) 1858-1862
【非特許文献３３】Nagyら, Int. J. Cancer (2003) 106(6) 980-981
【非特許文献３４】Rodriguez-Vicianaら, Science (2006) 311 (5765) 1287-1290
【非特許文献３５】Zebischら, Cancer Res. (2006) 66(7) 3401-3408
【非特許文献３６】King A.J.ら, (2006) Cancer Res. 66:11100-11 105
【非特許文献３７】Rodriguez-Vicianaら, Science (2006) 311 (5765) 1287-1290
【非特許文献３８】Nagaoら, Kidney Int. (2003) 63(2) 427-437
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第１態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に製薬上許容されるその塩を提供する。
【化４】
2010538003.tif 000005
【００１８】
〔式中、
Ｒ１は、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、
【化５】
2010538003.tif 000006
［式中、
ａは、２、３または４であり、
Ｒ７およびＲ８は、同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルケニルから選択され、
ｂは、０または１であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（アルキル）−から選択され、
ｃは、０、１、２または３であり、
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む４〜１０員のＮ複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜１０員のＮヘテロアリールであり、
ｄは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、同一かもしくは異なり、かつ独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮおよびＲ１２−ＣＮから選択されている］
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＣＮ、ならびに任意でＮ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を含み、かつ任意でアルキルまたはオキソにより１度もしくは２度置換されている５〜６員のＮ複素環から選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記縮合二環式ヘテロアリールは、任意で、Ｒ９により１度もしくは２度置換されており、かつＹ１はＮもしくはＣＨであり、
１個のＲ３はＨであり、他方のＲ３はＨ、ハロ、アルキル、ＯＨもしくはＯ−アルキルであり、
Ｙ１は、ＮもしくはＣ−Ｒｂであり、その際、Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＣＮから選択され、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、その際、前記Ｎ結合複素環は、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を含み、かつ前記Ｎ結合複素環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した置換基により１度もしくは２度置換されており、
［ｅは、２、３または４であり、
各Ｒ１３は、同一かもしくは異なり、かつＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１４は、同一かもしくは異なり、かつＨ、アルキル、ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択されている］
Ｙ２は、ＮまたはＲ６−Ｃであり、
Ｙ３は、ＮまたはＲａ−Ｃであり、
Ｙ４は、ＮまたはＲ５−Ｃであり、
その際、
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい１個がＮであり、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつＨ、ハロおよびアルキルから選択され、その際、Ｙ４がＲ５−Ｃであれば、少なくとも一個のＲ５はＨであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨおよびＯＲ１０から選択され、
各Ｒ６は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、その際、少なくとも一個のＲ６はＨではなく、
あるいは、Ｒ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって、インデニル、ナフチル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記インデニル、ナフチルまたは縮合二環式ヘテロアリールは、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した１個の追加の置換基により１度もしくは２度置換されており、
各Ｒ１０および各Ｒ１１は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１２は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンである〕
本発明の第２態様では、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本医薬組成物は、さらに、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００１９】
本発明の第３態様では、それを必要とする哺乳動物で感受性新生物（susceptible neoplasm）を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。感受性新生物には、例えば、
バレット腺癌；
胆管癌腫；
乳癌；
子宮頚癌；
胆管癌；
原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；
大腸癌を含む直腸結腸癌；
子宮内膜癌；
胃癌；
頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；
白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；
肝細胞癌；
小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；
卵巣癌；
膵癌；
下垂体腺腫；
前立腺癌；
腎臓癌；
肉腫；
黒色腫を含む皮膚癌、および
甲状腺癌が含まれる。
【００２０】
本発明の第４態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法を提供する。その方法は、式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（Ｖ）の化合物と、
【化６】
2010538003.tif 000007
［式中、Ｒ２０はハロまたはチオメチルである］と式（ＶＩ）のアニリン
【化７】
2010538003.tif 000008
とを反応させるステップを含む。
【００２１】
第５態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法を提供する。方法は、式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩＩＩ）の化合物と
【化８】
2010538003.tif 000009
好適なブロム化剤を反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素
の１つと反応させるステップを含む。
【００２２】
本発明の第６態様では、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
【００２３】
本発明の第７態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物［例えば、
バレット腺癌；
胆管癌腫；
乳癌；
子宮頚癌；
胆管癌；
原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；
大腸癌を含む直腸結腸癌；
子宮内膜癌；
胃癌；
頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；
白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；
肝細胞癌；
小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；
卵巣癌；
膵癌；
下垂体腺腫；
前立腺癌；
腎臓癌；
肉腫；
黒色腫を含む皮膚癌、および
甲状腺癌］を治療するのに使用される医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物［例えば、
バレット腺癌；
胆管癌腫；
乳癌；
子宮頚癌；
胆管癌；
原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；
大腸癌を含む直腸結腸癌；
子宮内膜癌；
胃癌；
頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；
白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；
肝細胞癌；
小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；
卵巣癌；
膵癌；
下垂体腺腫；
前立腺癌；
腎臓癌；
肉腫；
黒色腫を含む皮膚癌、および
甲状腺癌］を治療するのに使用される医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用する場合、「Ｒａｆファミリーキナーゼ」という用語は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られる）を含むＲａｆキナーゼをさす。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」は、示す変数の定義によって定義した構造式（Ｉ）を有する任意の化合物、その溶媒和物、水和物および非結晶形、および一個もしくは複数の多形体もしくはそれらの混合物を含む結晶形を意味する。一個もしくは複数の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物の場合には、その化合物はラセミ混合物の形、または一個もしくは複数の異性体的に濃縮された立体異性体もしくは純粋立体異性体の形をとっていてよく、その鏡像異性体およびジアステレオマーも含まれる。そのような実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」には、ラセミ形ならびに濃縮鏡像異性体もしくは純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体的に濃縮された化合物もしくは純粋化合物は、存在する主な異性体に従って＋、−、Ｒ、Ｓ、ｄ、ｌ、ＤおよびＬという名称を含む、従来の命名法を使用して名付けられよう。本発明の化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も生じうる。そのような実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」には、化合物の個々の立体異性体が含まれ、それらは従来のシス／トランス命名法を使用し表示されよう。式（Ｉ）の化合物は、その式に示した化合物以外の互変異性体で存在することもあり、代替の互変異性体もまた「式（Ｉ）の化合物」内に含まれることも理解されよう。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、任意のバージョンでの、すなわち、その遊離塩基として、または製薬上許容されるその塩として（先に定義した）式（Ｉ）の化合物を意味する。任意のバージョンとしての本化合物は、非結晶形もしくは結晶形、特定の多形、水和物（例えばモノ−、ジ−、および半水和物）を含む溶媒和物、および様々な形態の混合物を含む任意の形態をとっていてよい。
【００２８】
中間体も塩として存在しうる。中間体に関しては、「式（数）の化合物」という語句は、その構造式の化合物またはその塩、例えば製薬上許容される塩を意味する。
【００２９】
本出願全体にわたって、変数および／または用語をマーカッシュ群、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルによって定義した場合、その群の構成要素のリストは、それぞれマーカッシュ群の各構成要素をさすものとする。従って、前記のリストは、４構成要素群だけでなく、例えば具体的にはイソプロピルもさす。
【００３０】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖（すなわちＣ１−８アルキル）をさす。本明細書で使用する「アルキル」の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびtert−ブチルが含まれる。同様に、「アルキレン」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝状二価炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルキレン」の例には、それだけには限らないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、２〜８個の炭素原子、および少なくとも１個かつ３個までの炭素炭素間二重結合を有する、直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルケニル」の例には、それだけには限らないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。同様に、「アルケニレン」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、２〜８個の炭素原子、および少なくとも１個かつ３個までの炭素炭素間二重結合を含む、直鎖もしくは分枝状二価炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルケニレン」の例には、それだけには限らないが、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個かつ３個までの炭素炭素間三重結合を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルキニル」の例には、それだけには限らないが、エチニルおよびプロピニルが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、３〜８個の炭素原子を含む飽和単環式炭素環をさす。一実施形態では、「シクロアルキル」は、異なる数が記載されていなければ、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環をさす。「シクロアルキル」には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、置換および非置換Ｃ３−６シクロアルキルが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、３〜８個の炭素原子、および３個までの炭素炭素間二重結合を有する非芳香族単環式炭素環をさす。一実施形態では、「シクロアルケニル」は、異なる数が記載されていなければ、３〜６個の炭素原子、一個もしくは複数の炭素炭素間二重結合を有する単環式炭素環をさす。「シクロアルケニル」には、例としてシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、置換および非置換Ｃ５−６シクロアルケニルが含まれる。
【００３５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、同義であり、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、一個もしくは複数のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードによって置換された、先に定義したアルキルをさす。炭素原子が８個未満のハロアルキル基の場合、基の炭素原子数は、例えばハロＣ１−３アルキルとして示され、これはハロアルキル基が１、２または３個の炭素原子を有することを示す。本明細書で使用するハロアルキルの例には、それだけには限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。本明細書で使用する「オキソ」という用語は、炭化水素環（例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル）の炭素原子、または複素環式環もしくはヘテロアリール環のＣ、ＮもしくはＳに直接結合する基＝０をさし、その結果、酸化物、−Ｎ−酸化物、スルホンおよびスルホキシドがもたらされる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、芳香族単環式炭素環基、芳香族縮合二環式炭素環基、および芳香環と非芳香環を含む縮合二環式炭素環基をさし、各環は、異なる原子数が記載されていなければ、６〜１０個の炭素原子を有する。式（Ｉ）の化合物が２個またはそれ以上のアリール基を含む実施形態全てにおいて、アリール基は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立して選択される。特定のアリール基の例には、それだけには限らないが、フェニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。具体的一実施形態では、「アリール」はフェニルをさす。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「複素環（heterocycle）」および「複素環式（heterocyclic）」という用語は、同義であり、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基、縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載されていなければ）５〜１０員であり、スピロ系は（異なる員数が記載されていなければ）７〜１２員である。単環式、二環式およびスピロ系は、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２、３または４（特に、１、２または３）個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、「複素環」および「複素環式」は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２、３または４（特に、１、２または３）個のヘテロ原子を含む（異なる員数が記載されていなければ）５〜１０員である。複素環が６員またはそれ以下である実施形態では、そのような実施形態が７〜１２員スピロ系を含まないことは明らかである。複素環が、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む実施形態全てにおいて、ヘテロ原子は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。式（Ｉ）の化合物が２個またはそれ以上の複素環基を含む実施形態全てにおいて、複素環基は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立して選択される。特定の複素環基の例には、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「Ｎ複素環」という用語は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載されていなければ）５〜１０員であり、スピロ系は７〜１２員である。単環式、二環式およびスピロ系は、少なくとも一個のＮと、追加ヘテロ原子の異なる数が記載されていなければ、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２または３個の追加ヘテロ原子とを含む。一実施形態では、「Ｎ複素環」は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載されていなければ）５〜１０員であり、少なくとも一個のＮと、追加ヘテロ原子の異なる数が記載されていなければ、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２または３個の追加ヘテロ原子を含む。Ｎ複素環が６員またはそれ以下である実施形態では、そのような実施形態が７〜１２員のスピロ系を含まないことは明らかである。「追加ヘテロ原子」とは、Ｎ複素環で既に記載したＮに加えて、１、２または３個のヘテロ原子を意味する。複素環が、一個もしくは複数の追加ヘテロ原子を含む実施形態全てにおいて、ヘテロ原子は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。式（Ｉ）の化合物が、２個またはそれ以上のＮ複素環基を含む実施形態全てにおいて、Ｎ複素環基は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立して選択される。Ｎ複素環の例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「Ｎ結合複素環」という用語は、Ｎ複素環のＮを介して結合する先に定義したＮ複素環をさす。Ｎ複素環と同様に、Ｎ結合複素環は、同一かもしくは異なり、かつＮ、ＯおよびＳから選択した１、２または３個の追加ヘテロ原子（典型的には、１もしくは２個の追加ヘテロ原子）を任意で含みうる。Ｎ結合複素環の例には、それだけには限らないが、次のものが含まれる。
【化９】
2010538003.tif 000010
【００４１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基、および芳香環と非芳香環を有する縮合二環式基をさし、それぞれ（異なる員数が記載されていなければ）５〜１０員であり、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２、３、または４個のヘテロ原子（特に、１、２または３個のヘテロ原子）を含む。ヘテロアリールが、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む実施形態全てにおいて、ヘテロ原子は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。式（Ｉ）の化合物が、２個またはそれ以上のヘテロアリール基を含む実施形態全てにおいて、ヘテロアリール基は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立して選択される。特定のヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、インダゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジチアン、ベンゾキサジン、ベンゾピペリジンおよびベンゾピペラジンが含まれる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「Ｎヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基、および芳香環と非芳香環を有する縮合二環式基をさし、それぞれ（異なる員数が記載されていなければ）５〜１０員であり、少なくとも一個のＮと、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２または３個の追加ヘテロ原子を含む。「追加ヘテロ原子」は、Ｎヘテロアリール環で既に記載したＮに加えて、１、２または３個のヘテロ原子を意味する。ヘテロアリールが、一個もしくは複数の追加ヘテロ原子を含む実施形態全てにおいて、ヘテロ原子は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。式（Ｉ）の化合物が、２個またはそれ以上のＮヘテロアリール基を含む実施形態全てにおいて、Ｎヘテロアリール基は、同一かもしくは異なってもよく、かつ独立して選択される。Ｎヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリン、ベンゾピペリジンおよびベンゾピペラジンが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「員数（members）」（およびその変形、例えば「員（membered）」）という用語は、複素環式およびヘテロアリール基と関連して、炭素およびヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む総環原子数をさす。従って、６員複素環の一例は、ピペリジンであり、６員ヘテロアリール環の一例はピリジンである。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「任意で（optionally）」という用語は、本発明が、記載した条件に当てはまる実施形態と当てはまらない実施形態双方を含むことを意味する。従って、任意で、１、２または３個の追加ヘテロ原子を含むＮ複素環は、追加ヘテロ原子を含まないＮ複素環と、１、２または３個の追加ヘテロ原子を含むＮ複素環について記載している。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および製薬上許容されるその塩を提供する。
【化１０】
2010538003.tif 000011
【００４６】
〔式中、
Ｒ１は、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、
【化１１】
2010538003.tif 000012
【００４７】
［式中、
ａは、２、３または４であり、
Ｒ７およびＲ８は、同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルケニルから選択され、
ｂは、０または１であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（アルキル）−から選択され、
ｃは、０、１、２または３であり、
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む４〜１０員のＮ複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜１０員のＮヘテロアリールであり、
ｄは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、同一かもしくは異なり、かつ独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮおよびＲ１２−ＣＮから選択されている］
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＣＮ、ならびに任意でＮ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を含み、かつ任意でアルキルまたはオキソにより１度もしくは２度置換されている５〜６員のＮ複素環から選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記縮合二環式ヘテロアリールは、任意で、Ｒ９により１度もしくは２度置換されており、かつＹ１はＮもしくはＣＨであり、
１個のＲ３はＨであり、他方のＲ３はＨ、ハロ、アルキル、ＯＨもしくはＯ−アルキルであり、
Ｙ１は、ＮもしくはＣ−Ｒｂであり、その際、Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＣＮから選択され、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、その際、前記Ｎ結合複素環は、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を含み、かつ前記Ｎ結合複素環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した置換基により１度もしくは２度置換されており、
［ｅは、２、３または４であり、
各Ｒ１３は、同一かもしくは異なり、かつＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１４は、同一かもしくは異なり、かつＨ、アルキル、ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択されている］
Ｙ２は、ＮまたはＲ６−Ｃであり、
Ｙ３は、ＮまたはＲａ−Ｃであり、
Ｙ４は、ＮまたはＲ５−Ｃであり、
その際、
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい１個がＮであり、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつＨ、ハロおよびアルキルから選択され、その際、Ｙ４がＲ５−Ｃであれば、少なくとも一個のＲ５はＨであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨおよびＯＲ１０から選択され、
各Ｒ６は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、その際、少なくとも一個のＲ６はＨではなく、
あるいは、Ｒ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって、インデニル、ナフチル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールを形成し、その際、前記インデニル、ナフチルまたは縮合二環式ヘテロアリールは、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した１個の追加の置換基により１度もしくは２度置換されており、
各Ｒ１０および各Ｒ１１は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１２は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンである〕
本発明の化合物は、いくつかの可能な置換基または基を表すために変数を使用する従来方式で記載されている。本明細書に記載した最も広い特定かつ好ましい変数の定義は、式（Ｉ）の化合物（その塩および製薬上許容される塩を含む）および本発明の化合物に等しく当てはまる。簡潔にするために、以下の記述は、両方というより「本発明の化合物」をさす。本発明の化合物が、式（Ｉ）の化合物全てを包含するからである。本発明の化合物を説明するのに使用した変数の定義は、当業の有機化学者が所有する知識に照らして選択され、そのような有機化学者が、明らかに操作不能もしくは不安定であると考える実施形態は回避されることは理解されるものとする。例えば、当業の有機化学者であれば、部分、例えば、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｆ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＮＨ２などによって、潜在的に不安定なアセチル、アミナル（aminals）またはイミニウムイオンがもたらされることは理解されよう。そのようなものとして、そうした実施形態を回避する方式で変数は定義されるというように、本発明は理解されるべきである。
【００４８】
Ｒ１の定義に関して、次式により、本発明の範囲内の化合物を例示する。
【化１２】
2010538003.tif 000013
【００４９】
変数は全て、本明細書に記載した通りに定義する。
【００５０】
特定の実施形態では、Ｒ１が、上記（式Ｉ−ｉおよびＩ−ｉｉｉに図示する）部分ｉまたはｉｉｉである、本発明の化合物を定義する。
【００５１】
Ｒ１が部分ｉであるそれらの実施形態では、ａは２、３または４、特に２である。
【００５２】
Ｒ７およびＲ８が、同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルケニル、または任意のそのサブセットから選択される、部分ｉを定義する。特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は同じである。特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルおよびハロアルキル、または任意のそのサブセット、より具体的には、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットから選択される、部分ｉを定義する。具体的一実施形態では、Ｒ７およびＲ８が同じであり、かつＨ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットから選択される、部分ｉを定義する。本発明化合物の部分ｉの具体例には、それだけには限らないが、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２ＣＨ３Ｆ）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００５３】
Ｒ１が部分ｉｉである実施形態では、ａは２、３または４であり、好ましくは２である。一実施形態では、Ｒ７が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキル、または任意のそのサブセット、より具体的にはＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットである、部分ｉｉを定義する。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ１は部分ｉｉｉである。
【化１３】
2010538003.tif 000014
【００５５】
［式中、
ｂは、０または１であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（アルキル）−から選択され、
ｃは、０、１、２または３であり、
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む４〜１０員のＮ複素環、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜１０員のＮヘテロアリールであり、
ｄは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、同一かもしくは異なり、かつ独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮおよびＲ１２−ＣＮから選択されている］。
【００５６】
部分ｉｉｉを定義する変数は、当業の有機化学者が、明らかに不安定もしくは操作不能であると考える実施形態を回避するために、相互に照らし合わせて定義されていると理解すべきである。例えば、ｂが１であり、ＱがＯであり、ｃが０であり、かつ環ＡがＱに結合しているＮ複素環である実施形態では、環ＡのＮ複素環は、Ｏ（すなわちＱ）と結合するのに適当な炭素を通じてＱに結合するはずである。従って、例えば、ＱがＯの場合、環ＡのＮ複素環は、その環のＮを介してはＱに結合しないはずである。
【００５７】
Ｒ１が部分ｉｉｉである、ある実施形態では、ｂは０である。他の特定の実施形態には、ｂが１であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（ＣＨ３）−、または任意のそのサブセットから選択される定義した実施形態が含まれる。部分ｉｉｉのこれらの実施形態を以下に示す。
【化１４】
2010538003.tif 000015
【００５８】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
これらの実施形態のそれぞれで、部分ｉｉｉを示す本発明の化合物には、次式の化合物が含まれる。
【化１５】
2010538003.tif 000016
【００５９】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
好ましい一実施形態では、Ｑは−Ｏ−である（式Ｉ−ｉｉｉ−ａに図示）。
【００６０】
ｂが０である、ある実施形態では、ｃは０、１または２、より具体的に０として定義される。従って、一実施形態では、部分ｉｉｉを部分ｉｉｉ−ｄによって示す。
【化１６】
2010538003.tif 000017
【００６１】
［式中、環Ａ、ｄおよびＲ９は、本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ）の化合物のこの実施形態を式（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）に図示する。
【化１７】
2010538003.tif 000018
【００６２】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
一実施形態では、ｂが１であり、Ｑが−Ｏ−であり、かつｃが０または２であり、従って、部分ｉｉｉが部分ｉｉｉ−ａ１または部分ｉｉｉ−ａ２である、部分ｉｉｉを定義する。
【化１８】
2010538003.tif 000019
【００６３】
［式中、環Ａ、ｄおよびＲ９は、本明細書で定義した通りである］
従って、式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態を式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ１）に図示する。
【化１９】
2010538003.tif 000020
【００６４】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ）の化合物の別の特定の実施形態を式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ２）に図示する。
【化２０】
2010538003.tif 000021
【００６５】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
疑問を避けるために、部分ｉｉｉを定義する変数の特定の実施形態に関する記述は、下位属部分（moeities）ｉｉｉ−ａ、ｉｉｉ−ａ１、ｉｉｉ−ａ２、ｉｉｉ−ｂ、ｉｉｉ−ｃおよびｉｉｉ−ｄに示した同一変数に当てはまるものとする。
【００６６】
部分ｉｉｉの
【化２１】
2010538003.tif 000022
を本明細書では「環Ａ」と称する。ある実施形態では、環Ａは単環式Ｎ複素環またはＮヘテロアリール環であり、他の実施形態では、環Ａは二環式縮合Ｎ複素環またはＮヘテロアリールである。環ＡがＮ複素環である実施形態では、環Ａは、環Ａの炭素または任意の好適なヘテロ原子を通じて、（ｂおよびｃが０である場合）フェニルまたはピリジル環、（ｂが１であり、ｃが０である場合）Ｑ、または（ｃが１、２または３である場合）アルキレンに結合しうる。環Ａは、Ｎ複素環の窒素を通じて結合しうる。
【００６７】
一実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む４〜１０員のＮ複素環である。一実施形態では、環Ａは５〜６員の単環式Ｎ複素環またはＮヘテロアリールであり、その際、前記Ｎ複素環およびＮヘテロアリールのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を任意で含む。具体的一実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜６員の単環式Ｎ複素環である。一実施形態では、環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を任意で含む６員の単環式Ｎヘテロアリールである。
【００６８】
環Ａの定義内のＮ複素環およびＮヘテロアリールの具体例には、それだけには限らないが、
【化２２】
2010538003.tif 000023
［式中、空の結合は、環Ａの結合点を表す。］
が含まれる。
【００６９】
環Ａの可能な置換基Ｒ９数を示す変数ｄの定義は、環Ａのサイズに一致しそのサイズ次第であることは理解されるはずである。置換基Ｒ９は、任意の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子を介して環Ａに結合しうる。一実施形態では、ｄが０である部分ｉｉｉを定義する。他の特定の実施形態では、ｄが１または２、特に１である、部分ｉｉｉを定義する。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ９が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＲ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または任意のそのサブセットから選択されている、部分ｉｉｉを定義する。部分ｉｉｉの特定の実施形態を定義するが、その際、Ｒ９は、アルキル、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０およびＲ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または任意のそのサブセットから選択される。部分ｉｉｉのＲ９の定義内の具体例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、イソプロピル、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または任意のそのサブセットが含まれる。
【００７１】
式（Ｉ）の変数を定義する特定の好ましい実施形態の以下の記述は、明らかに、式（Ｉ）の化合物だけでなく、それぞれ、本明細書に記載した各下位一般式（例えば、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｉｉ、Ｉ−ｉｉｉ、Ｉ−ｉｉｉ−ａ、Ｉ−ｉｉｉ−ａ１、Ｉ−ｉｉｉ−ａ２、Ｉ−ｉｉｉ−ｂ、Ｉ−ｉｉｉ−ｃ、Ｉ−ｉｉｉ−ｄなど）にも当てはまるものとする。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＣＮ、または任意のそのサブセットから選択されている本発明の化合物（および本明細書に記載した各下位一般式）を定義する。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜６員のＮ複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０およびＣＯ２Ｒ１０、または任意のそのサブセットから選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−３アルキル、または任意のそのサブセットから選択される。具体例では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３およびＣＯ２Ｈ、または任意のそのサブセットから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２はＦである。別の好ましい実施形態では、Ｒ２はＯ−ＣＨ３である。別の好ましい実施形態では、Ｒ２はＣＦ３である。
【００７３】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリール基を形成し、その二環式ヘテロアリール基が、任意で、Ｒ９により１度もしくは２度置換されている、本発明の化合物を定義する。Ｙ１をＮまたはＣ−Ｒｂと定義する。しかし、これらの本発明の実施形態では、Ｙ１は、ＮまたはＣＨであることが好ましい。これらの実施形態は、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物として図示しうる。
【化２３】
2010538003.tif 000024
【００７４】
［式中、縮合環中の任意選択の追加ヘテロ原子は記載されておらず、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
これらの実施形態の例では、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する芳香環と一緒になって、以下から選択される縮合二環式ヘテロアリール基を形成する本発明の化合物を定義する。
【化２４】
2010538003.tif 000025
および
【化２５】
2010538003.tif 000026
［式中、Ｙ１はＮもしくはＣＨであり、前記縮合二環式ヘテロアリール基のそれぞれは、利用可能なＣ、ＮもしくはＳのいずれかにおいて、任意で、−Ｒ９により１度もしくは２度置換されている。
【００７５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する芳香環と一緒になって、縮合二環式ヘテロアリール基を形成する特定の実施形態では、その縮合二環式ヘテロアリール基は、Ｒ９によって一度置換されている。そのような実施形態の具体例には、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｒ９によって一度置換されている縮合二環式ヘテロアリール基を形成している化合物が含まれ、その際、Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または任意のそのサブセットから選択されている。
【００７６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する芳香環と一緒になって、縮合二環式ヘテロアリール基を形成している特定の実施形態では、Ｙ１はＣＨである。
【００７７】
再度、式（Ｉ）、および本明細書に図示した式（Ｉ）のそれぞれ個々の下位一般式によって表される本発明の化合物に関して、１個のＲ３がＨであり、他方のＲ３が、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨもしくはＯ−アルキル、または任意のそのサブセットであるように、Ｒ３を定義する。特定の実施形態では、１個のＲ３はＨであり、他方のＲ３は、Ｈ、ハロもしくはＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットである。好ましい実施形態では、両Ｒ３はＨである。
【００７８】
ある実施形態では、Ｙ１がＮである本発明の化合物を定義する。他の実施形態では、Ｙ１はＣ−Ｒｂであり、その際、Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＣＮ、または任意のそのサブセットから選択され、より具体的には、Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０およびＣＮ、または任意のそのサブセットから選択されている。式（Ｉ）の化合物のこれらの実施形態は以下に示しうる。
【化２６】
2010538003.tif 000027
【００７９】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
上記下位一般式に図示したように、Ｙ１の特定の定義とＲ１の特定の定義が組み合わせられ、かつＲ２が上記の通りである、追加のより具体的な下位一般式は当業者には明らかであろう。
【００８０】
ある実施形態では、Ｙ１はＣ−Ｒｂであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＨおよびＯ−Ｃ１−３アルキル、または任意のそのサブセットから選択され、より具体的にはＲｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３、または任意のそのサブセットから選択されている。これらの実施形態の具体例には、Ｙ１がＣ−Ｈであるもの、Ｙ１がＣ−ＦまたはＣ−Ｃｌであるもの、Ｙ１がＣ−ＯＣＨ３であるもの、およびＹ１がＣ−ＣＦ３であるものが含まれる。Ｙ１のこれらの実施形態は、本明細書に図示した個々の下位一般式のそれぞれを含む式（Ｉ）の他の変数の実施形態のどれとも組み合わせてよい。
【００８１】
ある実施形態では、ＷがＯである本発明の化合物を定義する。好ましい実施形態では、ＷはＳである。Ｗのこれらの実施形態は、本明細書に図示した個々の下位一般式のそれぞれを含む式（Ｉ）の他の変数の実施形態のどれとも組み合わせうる。本明細書に記載した他の変数の特定の実施形態と組み合せたこれらの実施形態の例は、以下ように示すことができる。このリストは、本発明の化合物の実施形態を定義する、ある種の組み合わせ要素の例を挙げたものであり、包括的なものではない。
【化２７】
2010538003.tif 000028
2010538003.tif 000029
【００８２】
［変数は全て、本明細書に記載した通りに定義する］
再度、式（Ｉ）、および本明細書に図示した式（Ｉ）のそれぞれ個々の下位一般式によって表示される本発明の化合物に関して、ある実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、およびＮ（Ｒ１３）フェニル、または任意のそのサブセットから選択されている化合物を定義する。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜６員のＮ結合複素環であり、その際、Ｎ結合複素環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２、または任意のそのサブセットから選択した置換基により１度もしくは２度置換されている。特定の実施形態には、Ｒ４が、追加ヘテロ原子を含まず、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、Ｒ１２−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２、または任意のそのサブセットから選択した置換基により１度もしくは２度置換されている、５〜６員のＮ結合複素環である化合物が含まれる。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、Ｒ１２−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、および５〜６員のＮ結合複素環、または任意のそのサブセットから選択され、その際、前記Ｎ結合複素環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した置換基により１度もしくは２度置換されている。より具体的な実施形態には、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−２アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４およびＣ１−２アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、および置換されていない５〜６員のＮ結合複素環、または任意のそのサブセットから選択されている化合物が含まれる。
【００８５】
Ｒ４の定義内で、ｅが２である本発明の特定の実施形態を定義する。
【００８６】
さらにＲ４の定義内で、Ｒ１２がＣ１−３アルキレンである本発明の特定の実施形態を定義する。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ同一かもしくは異なり、かつ独立してＨまたはアルキルであるＲ４を定義する。
【００８８】
本発明の実施形態の具体例には、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ１２−ＯＨ、Ｃ１−２アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４、Ｎ（Ｈ）Ｒ１４、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｒ１４、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２−３アルキレン−ＯＲ１４、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２−３アルキレン−ＳＯ２Ｒ１４、および置換されていない５〜６員のＮ結合複素環、または任意のそのサブセットから選択されている化合物が含まれる。好ましい一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ１２−ＯＨ、ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（シクロプロピル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２−３アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ−Ｃ２−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、ＮＨ−Ｃ２−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびピロリジン、または任意のそのサブセットから選択される。具体的な好ましい実施形態の例には、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＮＨ（シクロプロピル）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ２−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ−Ｃ２−３アルキレン−ＯＣＨ３、ＮＨ−Ｃ２−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、およびＮＨ−Ｃ２−３アルキレン−ＳＯ２（ＣＨ３）から選択されている化合物が含まれる。より好ましい実施形態の例には、Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＮＨ（シクロプロピル）から選択されている化合物が含まれる。Ｒ４の前記実施形態のどれも、本明細書に図示した個々の下位一般式のそれぞれを含む式（Ｉ）の他の変数の実施形態のどれとも組み合わせてよい。
【００８９】
本発明の化合物では、Ｙ２はＮまたはＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＮまたはＲａ−Ｃであり、Ｙ４はＮまたはＲ５−Ｃであり、その際、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい１個はＮである。以下の下位一般式によって、これらの実施形態を式（Ｉ）内に図示する。
【化２８】
2010538003.tif 000030
【００９０】
［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
Ｙ４がＮであるとき、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＲａ−Ｃである［式（Ｉ−ｙ４）として図示］。特定の実施形態では、Ｙ４はＲ５−Ｃである［式（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｙ２）および（Ｉ−ｙ３）として図示］。Ｙ４がＲ５−Ｃであるとき、１個のＲ５はＨであり、他方のＲ５はＨ、ハロまたはアルキルである。特定の実施形態の例には、Ｙ４がＲ５−Ｃであり、１個のＲ５がＨであり、他方のＲ５がＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである化合物が含まれる。これらの実施形態の特定の例では、Ｙ４がＲ５−Ｃであり、両Ｒ５がＨである本発明の化合物を定義する。Ｙ４の前記実施形態のどれも、本明細書に図示した個々の下位一般式のそれぞれを含む式（Ｉ）の他の変数の実施形態のどれとも組み合わせてよい。
【００９１】
ある実施形態では、Ｙ２がＮであり、従ってＹ３がＲａ−Ｃであり、Ｙ４がＲ５−Ｃである本発明の化合物［式（Ｉ−ｙ２）として図示］を定義する。特定の実施形態では、Ｙ２はＲ６−Ｃである［式（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｙ３）および（Ｉ−ｙ４）として図示］。これらの実施形態の例には、Ｙ２がＲ６−Ｃであり、各Ｒ６が、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１、または任意のそのサブセットから選択され、その際、少なくとも一個のＲ６がＨではない実施形態が含まれる。特定の実施形態には、各Ｒ６が、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨおよびＯＲ１０、または任意のそのサブセットから選択され、その際、少なくとも一個のＲ６がＨではない実施形態が含まれる。特定の実施形態では、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、各Ｒ６は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨおよびＯＲ１０、または任意のそのサブセットから選択され、式中、Ｒ１０がＨまたはＣ１−３アルキルであり、少なくとも一個のＲ６がＨではない。これらの実施形態の具体例では、各Ｒ６は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３または任意のそのサブセットから選択され、かつ少なくとも一個のＲ６がＨではない。Ｙ２がＲ６−Ｃである好ましい実施形態には、各Ｒ６が、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３から選択され、その際、少なくとも一個のＲ６がＨではない実施形態が含まれる。Ｙ２がＣ−Ｒ６である特定の実施形態では、両Ｒ６は同一である。好ましい実施形態では、Ｙ２がＣ−Ｒ６であり、両Ｒ６がＯ−ＣＨ３である本発明の化合物を定義する。別の好ましい実施形態では、Ｙ２はＣ−Ｒ６であり、１個のＲ６はＯ−ＣＨ３であり、他のＲ６は−ＣＨ３である。別の好ましい実施形態では、Ｙ２がＣ−Ｒ６であり、１個のＲ６はＯ−ＣＨ３であり、他のＲ６はＨである。別の好ましい実施形態では、Ｙ２はＣ−Ｒ６であり、１個のＲ６はＯＨであり、他のＲ６はＨである。Ｙ２の前記実施形態のどれも、本明細書に図示した個々の下位一般式のそれぞれを含む式（Ｉ）の他の変数の実施形態のどれとも組み合わせてよい。
【００９２】
ある実施形態では、Ｙ３がＮである本発明の化合物を定義する。Ｙ３がＮである実施形態では、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、Ｙ４はＲ５−Ｃである［式（Ｉ−ｙ３に図示］。特定の実施形態では、Ｙ３はＲａ−Ｃである［式（Ｉ−ｙ）、（Ｉ−ｙ２）および（Ｉ−ｙ４）に図示］。
【００９３】
Ｙ３がＲａ−Ｃである実施形態では、Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１２−ＯＨおよび−ＯＲ１０、または任意のそのサブセットから選択されている。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＯＨおよびＯＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットから選択されている。さらに特定の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨおよびＯＨ、または任意のそのサブセットから選択されている。具体的実施形態の例には、Ｒａが、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ２ＯＨから選択されている実施形態が含まれる。好ましい一実施形態では、Ｙ３はＲａ−Ｃであり、ＲａはＨである。
【００９４】
Ｒ６とＲａの定義内では、ある実施形態では、各Ｒ１０および各Ｒ１１は同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ６とＲａの定義内の各Ｒ１０および各Ｒ１１は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、より具体的にＨおよびメチルから選択される。
【００９５】
ある実施形態では、Ｙ２はＮまたはＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＲａ−Ｃであり、かつ１個のＲ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって、インデニル、ナフチル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９〜１０員の縮合二環式ヘテロアリール環を形成する。そのインデニル、ナフチルまたは縮合二環式ヘテロアリールは、上記置換基から選択した置換基により１度もしくは２度置換されていてよい。インデニル、ならびにＲ６とＲａおよびそれらが結合している芳香環と一緒になって形成された縮合二環式ヘテロアリール環の具体例には、それだけには限らないが、
【化２９】
2010538003.tif 000031
および
【化３０】
2010538003.tif 000032
または任意のそのサブセットが含まれる。具体的一実施形態では、１個のＲ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって基:
【化３１】
2010538003.tif 000033
を形成する。
【００９６】
本発明の好ましい一実施形態では、１個のＲ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって、インデニル、ナフチルまたは９〜１０員の縮合二環式ヘテロアリール環を形成していない。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態には、Ｙ２がＲ６−Ｃであり、Ｙ３がＲａ−Ｃであり、Ｙ４がＲ５−Ｃである化合物が含まれる［上記の式（Ｉ−ｙ）として図示］。より好ましくは、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＲａ−Ｃであり、Ｙ４はＲ５−Ｃであり、ＲａはＨであり、各Ｒ６は同一であり、かつハロ、アルキル、Ｒ１２−ＯＨおよびＯＲ１０から選択され（特に、ＯＨまたはＯ−アルキル、例えばＯ−メチル）、両Ｒ５はＨである。別の好ましい実施形態では、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＲａ−Ｃであり、Ｙ４はＲ５−Ｃであり、ＲａはＨであり、各Ｒ６は同一であり、かつＯＲ１０（特に、ＯＨまたはＯ−アルキル、例えばＯ−メチル）であり、両Ｒ５はＨである。別の好ましい実施形態では、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＲａ−Ｃであり、Ｙ４はＲ５−Ｃであり、ＲａはＨであり、１個のＲ６はＯＲ１０（特に、ＯＨまたはＯ−アルキル、例えばＯ−メチル）であり、他方のＲ６はアルキル（例えばメチル）であり、両Ｒ５はＨである。別の好ましい実施形態では、Ｙ２はＲ６−Ｃであり、Ｙ３はＲａ−Ｃであり、Ｙ４はＲ５−Ｃであり、ＲａはＨであり、１個のＲ６はＯＲ１０（特に、ＯＨまたはＯ−アルキル、例えばＯ−メチル）であり、他方のＲ６はＨであり、両Ｒ５はＨである。
【００９８】
一実施形態では、各Ｒ１０および各Ｒ１１は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットから選択される。
【００９９】
一実施形態では、各Ｒ１２が、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−２アルキレンである本発明の化合物を定義する。
【０１００】
本発明の化合物の好ましい一セットを式（Ｉ−１）によって、
【化３２】
2010538003.tif 000034
より具体的には
【化３３】
2010538003.tif 000035
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
によって定義する。
【０１０１】
より具体的には、本発明の化合物の好ましいセットを式（Ｉ−１ａ）によって、
【化３４】
2010538003.tif 000036
より具体的には、
【化３５】
2010538003.tif 000037
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
によって定義する。
【０１０２】
本発明の化合物の別の好ましいセットを式（Ｉ−１ｂ）によって、
【化３６】
2010538003.tif 000038
より具体的には、
【化３７】
2010538003.tif 000039
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
によって定義する。
【０１０３】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−１ｃ）によって、
【化３８】
2010538003.tif 000040
より具体的には
【化３９】
2010538003.tif 000041
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
によって定義する。
【０１０４】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−２）によって、
【化４０】
2010538003.tif 000042
より具体的には
【化４１】
2010538003.tif 000043
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１０５】
より具体的には、本発明の化合物の好ましいセットを式（Ｉ−２ａ）によって、
【化４２】
2010538003.tif 000044
より具体的には
【化４３】
2010538003.tif 000045
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１０６】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−２ｂ）によって、
【化４４】
2010538003.tif 000046
より具体的には
【化４５】
2010538003.tif 000047
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
によって定義する。
【０１０７】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−２ｃ）によって、
【化４６】
2010538003.tif 000048
より具体的には
【化４７】
2010538003.tif 000049
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１０８】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−３）によって、
【化４８】
2010538003.tif 000050
より具体的には
【化４９】
2010538003.tif 000051
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１０９】
より具体的には、本発明の化合物の好ましいセットを式（Ｉ−３ａ）によって、
【化５０】
2010538003.tif 000052
より具体的には
【化５１】
2010538003.tif 000053
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１０】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−３ｂ）によって、
【化５２】
2010538003.tif 000054
より具体的には
【化５３】
2010538003.tif 000055
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１１】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−３ｃ）によって、
【化５４】
2010538003.tif 000056
より具体的には
【化５５】
2010538003.tif 000057
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１２】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−４）によって、
【化５６】
2010538003.tif 000058
より具体的には
【化５７】
2010538003.tif 000059
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１３】
より具体的には、本発明の化合物の好ましいセットを式（Ｉ−４ａ）によって、
【化５８】
2010538003.tif 000060
より具体的には
【化５９】
2010538003.tif 000061
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１４】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−４ｂ）によって、
【化６０】
2010538003.tif 000062
より具体的には
【化６１】
2010538003.tif 000063
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１５】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−４ｃ）によって、
【化６２】
2010538003.tif 000064
より具体的には
【化６３】
2010538003.tif 000065
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１６】
本発明の化合物別の好ましいセットを式（Ｉ−５）によって、
【化６４】
2010538003.tif 000066
より具体的には
【化６５】
2010538003.tif 000067
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
よって定義する。
【０１１７】
一実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物および製薬上許容されるその塩を提供する
【化６６】
2010538003.tif 000068
〔式中、
Ｒ１は、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、
【化６７】
2010538003.tif 000069
［式中、
ａは、２、３または４であり、
Ｒ７およびＲ８は、同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルケニルから選択され、
ｂは、０または１であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（アルキル）−から選択され、
ｃは、０、１、２または３であり、
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む４〜１０員のＮ複素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を任意で含む５〜１０員のＮヘテロアリールであり、
ｄは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、同一かもしくは異なり、かつ独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１０、Ｒ１２−ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１２−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１２−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｒ１２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮおよびＲ１２−ＣＮから選択されている］
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＣＮ、ならびに任意でＮ、ＯおよびＳから選択した１個の追加ヘテロ原子を含み、かつ任意でアルキルまたはオキソにより１度もしくは２度置換されている５〜６員のＮ複素環から選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する芳香環と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリール基を形成し、その際、前記縮合二環式ヘテロアリール基は、任意で、Ｒ９により１度もしくは２度置換されており、かつＹ１はＮもしくはＣＨであり、
１個のＲ３はＨであり、他方のＲ３はＨ、ハロ、アルキル、ＯＨもしくはＯ−アルキルであり、
Ｙ１は、ＮもしくはＣ−Ｒｂであり、その際、Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０およびＣＮから選択され、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルキレン−ＯＨ、Ｒ１２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、その際、前記Ｎ結合複素環は、任意で、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加ヘテロ原子を含み、かつ前記Ｎ結合複素環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した置換基により１度もしくは２度置換されており、
［ｅは、２、３または４であり、
各Ｒ１３および各Ｒ１４は、同一かもしくは異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択されている］
Ｙ２は、ＮまたはＲ６−Ｃであり、
Ｙ３は、ＮまたはＲａ−Ｃであり、
Ｙ４は、ＮまたはＲ５−Ｃであり、
その際、
Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のせいぜい１個がＮであり、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつＨ、ハロおよびアルキルから選択され、その際、Ｙ４がＲ５−Ｃであれば、少なくとも一個のＲ５はＨであり、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＯＨおよび−ＯＲ１０から選択され、
各Ｒ６は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキレン−ＯＨ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され、その際、少なくとも一個のＲ６はＨではなく、
あるいは、Ｒ６とＲａは、それらが結合している芳香環と一緒になって、ナフチル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリール環を形成し、その際、前記ナフチルまたは縮合二環式ヘテロアリール環は、任意で、アルキル、オキソ、Ｏ−アルキル、ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択した１個の追加の置換基により１度もしくは２度置換されており、
各Ｒ１０および各Ｒ１１は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして
各Ｒ１２は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンである〕
本発明には、上記の特定の好ましい変数の定義、および式全ての組合せ、およびサブセットが含まれることは理解されよう。
【０１１８】
本発明の化合物の具体例には、下の実施例に列挙したもの、ならびにその遊離塩基および遊離塩基バージョンとして例示される製薬上許容される化合物の塩、そして塩として例示するような化合物の他の製薬上許容される塩が含まれる。
【０１１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物それだけには限らないが、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン、
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン、
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン、
Ｎ−［６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（６−｛４−［（メチルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン、
４−［５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール、
４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−（｛５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、および
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
ならびに製薬上許容されるその塩が含まれる。
【０１２０】
特定の好ましい式（Ｉ）の化合物には、それだけには限らないが、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン、
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、および
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
ならびに製薬上許容されるその塩が含まれる。
【０１２１】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン、
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン、
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン、および
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン、
ならびに製薬上許容されるその塩から選択される。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物が、製薬上許容されるその塩として使用できることは、当業者なら理解されよう。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される（すなわち無毒の）無機もしくは有機の酸または塩基から形成される従来の塩、ならびに四級アンモニウム塩が含まれる。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩が含まれる。それ自体は製薬上許容されない、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの他の塩も、本発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用であるかもしれず、これらも本発明の別の態様を形成する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は塩酸塩の形である。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物など、製薬上許容される化合物の塩を調製する方法は、当技術分野で通常のことである。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第５版、第１巻:Principles and Practiceを参照されたい。
【０１２４】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物を調製する下記方法では、ある種の中間体が、その化合物の製薬上許容される塩の形であってよい。中間体の製薬上許容される塩を調製する方法は、当技術分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物など、他の化合物の製薬上許容される塩を調製する方法に類似する。
【０１２５】
本発明の化合物は、一種もしくは複数のキナーゼ、特に、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（「Ｒａｆ阻害薬」）を阻害すると考えられる。本発明の化合物は、一種もしくは複数の他のキナーゼ、特にチロシンキナーゼも阻害しうる。本発明のある種の化合物は、Ｂ−Ｒａｆ（「Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」）を阻害する。Ｂ−Ｒａｆ阻害薬を含むＲａｆ阻害薬が、抗癌薬および抗腫瘍薬として有用と考えられることは十分に実証されている。例えば、上掲のDavies （２００２）、上掲のGarnett（２００４）、および上掲のZebisch（２００６）を参照されたい。これらのキナーゼ阻害薬の抗癌および抗腫瘍効果は、現在、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼが阻害される結果であり、かつ細胞系に働く、そうした阻害作用の結果であると信じられており、その際、それらの細胞系の増殖および／または生存度は、Ｒａｆファミリーキナーゼのキナーゼ活性に依存している。本発明の化合物はＲａｆ阻害薬であってよく、一種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（すなわち、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４）をも阻害しうる。本発明のある種の化合物は、Ｂ−Ｒａｆを阻害し、そして一種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（すなわち、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２およびＥｒＢ４）も阻害しうる。
【０１２６】
いくつかの本発明の化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼの選択的阻害薬（「選択的Ｒａｆ阻害薬」）であってよく、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの優先的阻害は、いかなる数の他のキナーゼの優先的阻害よりも著しく大きく、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。
【０１２７】
しかし、本発明は、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの選択的阻害薬である化合物に限定されず、むしろ本発明のある種の化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼ以外のキナーゼを含む、複数のキナーゼに対して活性を有しうるということを、本発明は明白に企図している。例えば、本発明の特定の化合物は、それだけには限らないが、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＩＲＲ、Ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｍｅｔ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ａｌｋ５、オーロラＡおよびＢ、ＪＮＫ、Ｓｙｋ、ｐ３８、ＢＴＫ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、ＣＫ１、ｃＫｉｔ、Epherin受容体（例えばＥｐｈＢ４）、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＪＡＫ、ＭＬＫ、ＰＫＣμ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ならびにＢＲＫを含む複数の他のキナーゼに対して活性を有するであろう。本発明の特定の化合物は、非選択的もしくは不選択的であると受け取られるかもしれないが、当業者には、それらが、他のものよりも任意の特定のキナーゼに対して選択的であるとは考えられない、という意味である。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、Ｒａｆ阻害薬は、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼを阻害する化合物であり、特に、Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイでは、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して約６を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイでは、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼ（例えば、Ａ３７５Ｐ、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＴ−２９、ＳＫ−ＭＥＬ−３、ＳＫ−ＭＥＬ−２８）を発現する少なくとも一個の細胞系に対して、約５μＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す化合物である。特定の実施形態では、Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイでは、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して約６．５超えるｐＩＣ５０を示し、下記細胞増殖アッセイでは、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一個の細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明の化合物をさす。
【０１２９】
「Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」は、Ｂ−Ｒａｆを阻害する化合物をさし、特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイではＢ−Ｒａｆに対して約６．５超えるｐＩＣ５０を示し、下記細胞増殖アッセイでは変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一個の細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す化合物である。「Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」であると考えるためには、化合物は、Ｂ−Ｒａｆ選択的である必要がある。
【０１３０】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトでの医療に使用される化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、数種の状態を治療する方法を提供し、その方法の全てが本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む。本明細書に記載した全ての方法は、哺乳動物、特にヒトに適用できる。本明細書で使用する場合、治療法と関連して「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」という用語は、既に罹患している対象で、明記した状態の緩和；状態の症状の除去または低減；状態の進行、侵襲、もしくは転移性伝播の緩徐または除去；および状態の再発の防止または遅延をさす。本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、数種の状態を治療する医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３１】
より具体的には、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えばＢ−Ｒａｆ）が介在する状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えばＢ−Ｒａｆ）が介在する状態を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物で、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（例えばＢ−Ｒａｆ）の調節、調整、結合または阻害に使用する化合物を提供する。本発明は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えばＢ−Ｒａｆ）を調節し、調整し、結合させ、または阻害する方法も提供する。「少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼを調節し、調整し、結合させ、または阻害すること」は、そのシグナル伝達能力の細胞作用強度を阻害するために、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの活性を調節し、調整し、結合させ、または阻害すること、ならびに少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの上流制御因子の過剰発現を調節し、調整し、結合させ、または阻害することをさす。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物で、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（例えばＢ−Ｒａｆ）、または一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの不適切な活性が介在する状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物で、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の不適切な活性が介在する状態を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。追加の態様では、本発明は、哺乳動物で、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の不適切な活性が介在する状態を治療する医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する状態の一例には、新生物（neoplasm）が含まれる。
【０１３４】
「不適切な活性」は、特定の哺乳動物で、そのキナーゼまたはそのキナーゼの上流アクチベーターに期待される活性から外れたＲａｆファミリーキナーゼ活性を意味する。Ｒａｆファミリーキナーゼの不適切な活性は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆもしくはｃ−Ｒａｆの一個もしくは複数、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターから生じうる。不適切なＲａｆファミリーキナーゼ活性は、例えば、活性の異常な増大、またはＲａｆファミリーキナーゼ活性のタイミングおよび／または制御における異常という形を取るであろう。そのような不適切な活性は、そのキナーゼ、例えば、上流アクチベーター、受容体、またはリガンドの過剰発現または変異の結果生じることがあり、対応するキナーゼまたは受容体の不適切または無制御な活性化につながる恐れがある。さらに、望ましくないＲａｆファミリーキナーゼ活性が、新生物などの異常な供給源に存在する可能性も予想される。従って、活性が、それだけには限らないが、上流アクチベーターまたは新生物を含む異常な供給源（例えば、活性化した変異体Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素）に由来する場合、Ｒａｆファミリーキナーゼ活性のレベルを不適切であると考えるべき異常である必要はない。Ｒａｆファミリーキナーゼの変異または過剰発現の結果生じた不適切なＲａｆファミリーキナーゼ活性の一例では、Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素の不適切な活性は、Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素の変異または過剰発現、例えば、ＫＲａｓ２中のＧ１３Ｄ変異の結果起こり、Ｒａｆファミリーキナーゼ活性が介在するＭＡＰＫ経路を過剰に活性化させうる。
【０１３５】
従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、直接的もしくは間接的に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異、またはＲａｆファミリーキナーゼの過剰発現、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現の結果生じる状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、直接的もしくは間接的に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異またはＲａｆファミリーキナーゼの過剰発現、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現の結果生じる状態を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。追加の態様では、本発明は、哺乳動物で、直接的もしくは間接的に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異またはＲａｆファミリーキナーゼの過剰発現、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現の結果生じる状態を治療する医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼが介在する状態、特に、直接的もしくは間接的に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異、Ｒａｆファミリーキナーゼの過剰発現、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現の結果起こる状態を含む、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する状態は、当技術分野で公知であり、それだけには限らないが新生物が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害によって衰えた状態の治療にも使用してよい。さらに、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害によって衰えた状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物で、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。哺乳動物で、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害によって衰えた状態を治療する医薬を調製するための本発明の化合物の使用も提供する。（Ｂ−Ｒａｆを含む）Ｒａｆファミリーキナーゼの阻害によって衰えた状態には、それだけには限らないが、新生物が含まれる。
【０１３７】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物で、新生物、特に、感受性新生物（癌または腫瘍）の治療に使用することができる。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、新生物、特に感受性新生物を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。また、本発明は、哺乳動物で、新生物、特に、感受性新生物を治療する医薬を調製するための本発明の化合物の使用も提供する。本明細書で使用する「感受性新生物」は、キナーゼ阻害薬による治療に感受性である新生物、特に、Ｒａｆ阻害薬による治療に感受性である新生物をさす。一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの不適切な活性に関連する新生物、特に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異、Ｒａｆファミリーキナーゼの過剰発現、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異またはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現を示し、従ってＲａｆ阻害薬による治療に感受性である新生物は、当技術分野で公知であり、両原発性および転移性腫瘍および癌を含む。Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC）, the Wellcome Trust Sanger Institute, http://www．sanger．ac．uk/genetics/CGP/cosmic/およびその背景に引用されている参照文献を参照されたい。
【０１３８】
本発明の範囲内の感受性新生物の具体例には、それだけには限らないが、
バレット腺癌；
胆管癌腫；
乳癌；
子宮頚癌；
胆管癌；
原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；
大腸癌を含む直腸結腸癌；
胃癌；
頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；
白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；
肝細胞癌；
小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；
卵巣癌；
子宮内膜癌；
膵癌；
下垂体腺腫；
前立腺癌；
腎臓癌；
肉腫；
黒色腫を含む皮膚癌、および
甲状腺癌が含まれる。
【０１３９】
従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、前記新生物の任意の一種もしくは複数を治療する方法であって、哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４０】
本発明は、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌；胆管癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；胃癌；頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎臓癌；肉腫；黒色腫を含む皮膚癌、および甲状腺癌、または任意のそのサブセットの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１４１】
本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌；胆管癌腫；乳癌；子宮頚癌；胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫（例えば多形神経膠芽腫）および上衣細胞腫、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；胃癌；頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌腫；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌；子宮内膜癌；膵癌；下垂体腺腫；前立腺癌；腎臓癌；肉腫；黒色腫を含む皮膚癌、および甲状腺癌、または任意のそのサブセットを治療する医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４２】
当技術分野で周知なように、腫瘍は、腫瘍の第一部位または主要な部位から、一種もしくは複数の他の身体組織または部位へ転移しかねない。特に中枢神経系、特に脳（すなわち脳転移）への転移（すなわち二次的ＣＮＳ腫瘍）は、乳癌、肺癌、黒色腫、腎癌および結腸直腸癌などの腫瘍および癌について十分に実証されている。本明細書で使用する場合、対象で「新生物」、「腫瘍」または「癌」を治療するための使用または方法という言葉は、原発性新生物、腫瘍または癌への使用および治療を含み、適切であれば、転移（すなわち転移性腫瘍増殖）を治療するための使用も同様に含む。
【０１４３】
具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で乳癌を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で直腸結腸癌を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で黒色腫を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で非小細胞肺癌を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で卵巣癌を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で甲状腺癌を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４４】
具体的一実施形態では、感受性新生物は乳癌であり、本発明は、哺乳動物で乳癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物で乳癌を治療する医薬を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は直腸結腸癌であり、本発明は、哺乳動物で直腸結腸癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物で直腸結腸癌を治療する医薬を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は黒色腫であり、本発明は、哺乳動物で黒色腫の治療に使用する化合物、および哺乳動物で黒色腫を治療する医薬を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は非小細胞肺癌であり、本発明は、哺乳動物で非小細胞肺癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物で非小細胞肺癌を治療する医薬を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は卵巣癌であり、本発明は、哺乳動物で卵巣癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物で卵巣癌を治療する医薬を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は甲状腺癌であり、本発明は、哺乳動物で甲状腺癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物で甲状腺癌を治療する医薬を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。
【０１４５】
本発明の化合物は、前記状態のそれぞれの治療に単独で使用することができ、またはある種の既存の化学療法、照射、生物学薬または免疫療薬（モノクローナル抗体を含む）およびワクチンに、付加的もしくは潜在的相乗効果を提供するために使用することができる。本発明の化合物は、ある種の既存の化学療法および照射の有効性を回復するため、またはある種の既存の化学療法および／または照射に対する感受性を高めるために使用しうる。
【０１４６】
感受性新生物の治療に加えて、本発明の化合物は、cardio-facio cutaneous症候群および多発性嚢胞腎など、Ｒａｆファミリーキナーゼの阻害によって衰えた他の状態の治療にも使用しうる。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、それを投与する対象で、例えば、研究者または臨床医が求めている細胞培養、組織、系、哺乳動物（ヒトを含む）の生物学的応答または医学応答を引き出すのに十分な本発明の化合物の量を意味する。その用語は、本発明の範囲内で、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。例えば、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼが介在する状態を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、特定の対象の状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、対象で特定の感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一実施形態では、本発明の化合物の治療有効量は、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼを調節し、調整し、結合させ、または阻害するのに十分な量である。より具体的には、そのような実施形態では、本発明の化合物の治療有効量は、Ｂ−Ｒａｆを調節し、調整し、結合させ、または阻害するのに十分な量である。
【０１４８】
本発明の化合物の正確な治療有効量は、いくつかの要因に依存する。本化合物には固有の変数があり、それだけには限らないが、分子量、標的キナーゼでの阻害活性、吸収性、生物学的利用能、体内での分布、組織浸透性、半減期、代謝、タンパク質結合、および排泄が含まれる。十分な割合で、そして十分な時間腫瘍に所望の効果があるように、標的キナーゼを阻害するためには、どれだけの用量の化合物を投与する必要があるかは、これらの変数によって決定される。一般的に、目標は、可能な限り長く５０％以上の標的キナーゼを阻害することである。薬物曝露時間は、化合物の半減期、および投薬を中止する必要がある治療副作用のみによって制限される。投与する化合物の量は、それだけには限らないが、年齢、体重、併用医薬、および治療対象の健康状態、治療が必要な正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路を含む、患者および疾患に関する要因にも依存する。最終的には、用量は、担当内科医または獣医の裁量に任せられる。典型的には、本発明の化合物は、治療のために一日につきレシピエント（哺乳動物）体重当たり０．０１〜３０mg／ｋgの範囲で、より一般的には一日につき０．１〜１０mg／ｋg体重の範囲で与えられる。従って、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼが介在する状態を治療する７０ｋgの成人に対しては、一日当たりの実際量は通常１〜２０００mgとなり、この量は一日につき一回または複数回用量で与えてよい。投薬計画は、大きく異なってよく、本化合物の臨床経験に基づき決定し変化されよう。投薬計画全般は、連続的投薬（一日用量で）から間欠的投薬の範囲で使用しうる。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の治療有効量は、（例えば、遊離塩基または酸として）式（Ｉ）の化合物それ自体の治療有効量の割合として決定してよい。類似の投薬量が、上記の感受性新生物の治療に適切であることが想定される。
【０１４９】
治療での使用において、本発明の化合物の治療有効量を原料化学物質として投与することが可能な場合、それは、通常、医薬組成物または製剤の活性成分として存在する。従って、本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物には、さらに、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を含めてよい。担体、希釈剤および／または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で、許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物と、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを混合するステップを含む医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１５０】
医薬製剤は、単位用量ごとに所定量の活性成分を含む単位用量形で提供しうる。そのような単位は、治療する状態、投与経路、特定の化合物の生物学的利用能、治療対象の種、および患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば［遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩として、任意の形態で］本発明の化合物を０．５mg〜１g、好ましくは１mg〜７００mg、より好ましくは５mg〜１００mg含みうる。好ましい単位用量製剤は、一日用量、週用量、月用量、副用量、またはその好適な画分の活性成分を含むような単位用量製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、当薬学技術分野で周知の方法のいずれかによって調製しうる。
【０１５１】
医薬製剤は、任意の好適な経路、例えば、経口（カプセル、錠剤、液体充填カプセル、崩壊剤、即時放出、遅延放出および制御放出錠剤、経口条片、溶液、シロップ、頬口剤および舌下剤を含む）、経直腸、経鼻、吸息経路、局所経路（経皮を含む）、経膣または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内経路を含む）による投与に適応させることができる。そのような製剤は、当薬学技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分と、担体、賦形剤または希釈剤とを組み合わせることによって調製しうる。一般的には、医薬製剤に使用する担体、賦形剤または希釈剤は、それが本医薬組成物で送達される量での消費に安全とみなされることを意味する「無毒」であり、それがあまり反応せず、または活性成分の治療活性に対して望ましくない効果をもたらさないことを意味する「不活性」である。
【０１５２】
経口投与に適応させた医薬製剤は、別個の単位、例えば、液体充填もしくは固体カプセル；即時放出、遅延放出または制御放出錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液；食用フォームもしくはホイップ；水中油滴型液体乳濁液、油中水滴型液体乳濁液または、含浸ゲル条片など経口条片として提供しうる。
【０１５３】
例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与には、活性薬物成分は、経口の製薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。粉末は、好適な微細サイズに化合物を粉末化するステップ、および同様に粉末化した医薬用担体、例えば、澱粉またはマンニトールなどの食用炭水和物と混合するステップによって調製される。香味料、防腐剤、分散剤および着色料を存在させてもよい。
【０１５４】
固体カプセルは、上記混合粉と充填型ゼラチン鞘を準備することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを混合粉に加えた後、充填操作を行うことができる。カプセルを摂取する際に、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えて、医薬の利用能を改善することもできる。
【０１５５】
さらに、望ましい場合もしくは必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料；天然もしくは合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム；カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定はしないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、混合粉を準備するステップ、造粒ステップもしくは打砕ステップ、滑沢剤および崩壊剤を加えるステップ、および打錠ステップによって製剤化する。混合粉は、適切に粉末化した本化合物と、上記希釈剤もしくはベースと、および任意で、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば四級塩および／または、吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムとを混合することによって調製される。混合粉は、結合剤、例えば、シロップ、澱粉ペースト、アカディア粘液またはセルロース物質もしくはポリマー物質溶液によって湿潤化させるステップ、およびスクリーニングを通じて強制（forcing）するステップによって造粒することができる。造粒の代替法として、混合粉を打錠機にかけると、生成物は、顆粒に破砕された不完全形成された打砕物である。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイに固着しないように潤滑化することができる。次いで、潤滑化させた混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物は、造粒ステップまたは打砕ステップにかけることなく、直接、自由流動性不活性担体と混合し、錠剤に圧縮することもできる。封止セラックコート、糖もしくはポリマー物質コーティング、およびワックス光沢コーティングからなる、透明もしくは不透明な保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を加え、様々な単位投薬量を識別することができる。
【０１５６】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所定量が所定量の化合物を含むように単位用量形で調製することができる。溶液およびシロップは、好適な香味水溶液に化合物を溶解することによって調製できる一方で、エリキシルは、製薬上許容されるアルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、製薬上許容されるビヒクルに化合物を分散させることによって製剤化することができる。溶解剤および乳化剤、例えば、エトキシル化したイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、ペパーミント油などの矯味添加物、または天然甘味料、またはサッカリン、または他の人工甘味料などを加えることもできる。
【０１５７】
適切であれば、経口投与用単位用量製剤はマイクロカプセル化することができる。その製剤は、放出が延長し、または維持されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋して調製することもできる。
【０１５８】
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小型単層膜小胞、大型単層膜小胞および多層膜小胞の形で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、化合物分子を連結させる個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによっても送達しうる。化合物は、標的となり得る薬物担体として溶解性ポリマーに連結することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを含めてよい。さらに、化合物は、薬物の制御放出を可能にするのに有用な生分解性ポリマークラス、例えば、ポリ乳酸（polylacetic acid）、ポルエプシロン（polepsilon）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーと連結することもできる。
【０１６０】
経皮投与に適応させた医薬製剤は、長期にわたってレシピエントの表皮と密接して残ることを意図した個別のパッチとして提供しうる。例えば、活性成分は、一般的にはPharmaceutical Research (1986) 3(6):318に記載されているイオン注入によってパッチから送達することができる。
【０１６１】
局所投与に適応させた医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化しうる。皮膚などの外部組織の治療には、製剤を局所的軟膏またはクリームとして施用してよい。軟膏に製剤化した場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と使用しうる。あるいは、活性成分は、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームに製剤化しうる。眼への局所投与に適応させた医薬製剤には、好適な担体、特に水性溶媒に活性成分を溶解し、または懸濁させた目薬が含まれる。口腔内への局所投与に適応させた医薬製剤には、ドロップ、香錠および洗口剤が含まれる。
【０１６２】
経直腸投与に適応させた医薬製剤は、座薬または浣腸液として提供しうる。
【０１６３】
担体が固体である経鼻投与に適応させた医薬製剤には、吸い込む方式で、すなわち、鼻を密封して保持した粉末の容器から鼻腔を通じて速やかに吸息することによって投与する、粒径が、例えば２０〜５００ミクロン範囲の粗い粉末が含まれる。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに好適な、担体が液体である製剤には、活性成分水溶液もしくは油溶液が含まれる。
【０１６４】
吸息投与に適応させた医薬製剤には、様々な型の計量式用量加圧式エアロゾル、計量式用量吸入器、乾燥末吸入器、噴霧器、または散布器によって発生させうる微粒子ダストもしくはミストが含まれる。
【０１６５】
膣投与に適応させた医薬製剤は、腟坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供しうる。非経口投与に適応させた医薬製剤には、抗酸化物、緩衝液、静菌剤、および製薬上許容される、意図したレシピエント血液の張度の製剤にする溶質を含みうる水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水無菌懸濁液が含まれる。製剤は、１回用量もしくは多数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、そして使用直前に注射用水などの無菌液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilized））状態で貯蔵することができる。準備なしの注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤調製しうる。
【０１６６】
特に上記した成分に加えて、製剤には当該製剤の種類と関係がある当技術分野で慣用の他の薬剤を含めてよく、例えば、経口投与に適切なものには香味剤を含めてよいことは理解されるものとする。
【０１６７】
上記治療方法および使用では、本発明の化合物は、単独で、一種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合せて、または他の治療法もしくは薬剤と組み合せて使用しうる。特に、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの阻害によって改善する状態を治療する方法、および感受性新生物を治療する方法では、他の化学療法剤、生物剤、ホルモン剤、抗体剤および支援療法薬との組合せが、外科的治療および放射線療法との組合せと共に想定される。支援療法薬には、鎮痛薬、制吐薬、および好中球減少症などの血液学的副作用の治療に使用される薬剤が含まれる。鎮痛薬は、当技術分野で周知されている。制吐薬には、それだけには限らないが、単独でまたは様々に組み合わせて投与される５ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロンなど；プロクロルペラジン、メタクロプロミド（metaclopromide）、ジフェンヒドラミン、プロメタジン；デキサメタゾン、ロラゼパム；ハロペリドール、ドロナビノール、オランザピン；およびニューロキニン−１アンタゴニスト、例えば、アプレピタント、フォサプレピタントおよびカソピタントが含まれる。
【０１６８】
本明細書で使用する「化学療法」という用語は、それを投与する対象に対して治療効果がある任意の化学薬品をさす。「化学療法」剤には、それだけには限らないが抗悪性腫瘍剤が含まれる。本明細書で使用する場合、「抗悪性腫瘍剤」は、細胞障害阻害剤および細胞分裂阻害剤を含み、生物学的療法、免疫学的療法およびワクチン療法が含まれる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の他の治療法の使用を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と外科的治療を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と放射線療法を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の支援療法薬（例えば少なくとも一種の制吐薬）を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の他の化学療法剤を含む。具体的一実施形態では、本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物の投与と、少なくとも一個の抗悪性腫瘍剤を含む。
【０１６９】
追加の態様として、本発明は、少なくとも一種の化学療法剤と一緒に、本発明の化合物を投与するステップを含む上記の治療方法および使用を提供する。具体的一実施形態では、化学療法剤は抗悪性腫瘍剤である。別の実施形態では、本発明は、さらに、少なくとも一種の他の化学療法剤を含む上記の医薬組成物を提供し、より具体的には、化学療法剤は抗悪性腫瘍剤である。本発明は、少なくとも一種の支援療法薬（例えば制吐薬）と一緒に、本発明の化合物を投与するステップを含む上記の治療方法および使用も提供する。
【０１７０】
本発明の化合物および少なくとも一種の追加の抗新生物または支援療法は、任意の治療上好適な組合せで、同時にまたは順次組み合わせて使用しうる。一種もしくは複数の他の抗悪性腫瘍剤と共に本発明の化合物を投与することは、本発明に従って、（１）両方もしくは全ての化合物を含む単位医薬組成物、または（２）それぞれが一種もしくは複数の化合物を含む分離した医薬組成物において、同時に投与することによって組み合わせうる。組合せの成分は、まず一活性成分を投与し、次に他方を投与し、またはその逆で投与する逐次方式で別々に投与しうる。そのような逐次投与は、間を空けず、または間を空けてよい。
【０１７１】
本発明の化合物を抗新生物薬および／または支援療法薬と組み合せて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量とは異なりうる。好適な用量は、当業者なら容易に理解されよう。本発明の化合物と他の治療上活性な薬剤の好適な用量、相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択され、担当臨床医の専門的意見および裁量の範囲内にある。
【０１７２】
典型的には、治療する感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤は、本発明の化合物（the compounds invention）と組み合せて使用しうるが、ただし、その特定の薬剤は、本発明の化合物を使用する治療と臨床上適合するものである。本発明で有用な典型的な抗悪性腫瘍剤には、それだけには限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、ホルモンおよびホルモン類似体；細胞増殖もしくは増殖因子機能阻害薬、血管新生阻害薬、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害薬を含むシグナル伝達経路阻害薬；サイクリン依存性キナーゼ阻害薬；アンチセンス療法および免疫療法剤（モノクローナルを含む）、ワクチンまたは他の生物薬が含まれる。
【０１７３】
アルキル化剤は、非段階的（non-phase）特異的抗悪性腫瘍剤および強力な求電子試剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、およびヒドロキシル基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱し細胞死をもたらす。アルキル化剤は、上記の組成物および方法で、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。アルキル化剤の例には、それだけには限らないが、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、テモゾラミド（temozolamide）、メルファラン、およびクロランブシル；オキサザホスホリン；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソウレア；ダカルバジンなどのトリアゼン；およびシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体が含まれる。
【０１７４】
代謝拮抗性新生物薬は、ＤＮＡの合成を阻害し、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによってＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する段階的（phase）特異的抗悪性腫瘍剤である。Ｓ期中断の最終結果は細胞死である。代謝拮抗性新生物薬は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤の例には、それだけには限らないが、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物が含まれ、詳細には、ヒドロキシ尿素、シトシン、アラビノシド、ラリトレキセド（ralitrexed）、テガフール、フルオロウラシル（例えば５ＦＵ）、メトトレキセート、シタラビン、メカプトプリン（mecaptopurine）およびチオグアニンが含まれる。
【０１７５】
抗腫瘍性抗生物質は、ＤＮＡに結合しまたは介入する非段階的特異的薬剤である。典型的には、そのような作用は、核酸の通常の機能を撹乱し細胞死をもたらす。抗腫瘍抗生物質は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。抗腫瘍性抗生物質の例には、それだけには限らないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびミトキサントロンなどのアンスラサイクリン；マイトマイシンＣおよびブレオマイシンが含まれる。
【０１７６】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期すなわち有糸分裂期中、腫瘍細胞の微小管に対して活性な段階的特異的薬剤である。有糸分裂阻害剤は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。有糸分裂阻害剤の例には、それだけには限らないが、ジテルペノイド、ビンカアルカロイド、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害薬およびＣｅｎｐＥ阻害薬が含まれる。ジテルペノイドの例には、それだけには限らないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが含まれる。ビンカアルカロイドの例には、それだけには限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。ＰＬＫ阻害薬についてさらに以下に述べる。
【０１７７】
トポイソメラーゼ阻害薬には、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬およびトポイソメラーゼＩ阻害薬が含まれる。エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害薬は、マンダラゲ植物に由来する抗悪性腫瘍剤であり、この薬剤は、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡ３成分複合体を形成することによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞に影響を与えＤＮＡ鎖を破断する。鎖の破断は蓄積し、細胞死が生じる。エピポドフィロトキシンの例には、それだけには限らないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンが利用でき、またはトポイソメラーゼＩ阻害薬として開発中である。カンプトテシンの例には、それだけには限らないが、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、および７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学体が含まれる。トポイソメラーゼ阻害薬は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。
【０１７８】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと、癌の増殖および／または増殖欠如に関連性が見られる癌の治療用化合物に有用である。抗腫瘍ホルモンおよびホルモン類似体は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。新生物の治療に有用であると考えられているホルモンおよびホルモン類似体の例には、それだけには限らないが、抗エストロジェン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、ヨードキシフェン（iodoxyfene）およびドロロキシフェン；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロン；副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）、およびエキセメスタン；プロゲストリン（progestrin）、例えば、酢酸メゲストロール；５α−還元酵素阻害薬、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；およびゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、ゴセレリン、リュープロリド（goserelin luprolide）、ロイプロレリンおよびブセレリンが含まれる。
【０１７９】
シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を惹起する化学的過程を阻止または阻害するような阻害薬である。本明細書で使用する場合、この変化は、細胞の増殖または分化または生存である。本発明で有用なシグナル伝達経路阻害薬には、それだけには限らないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ発癌遺伝子の阻害薬が含まれる。シグナル伝達経路阻害薬は、上記の組成物および方法において、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。
【０１８０】
数個のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１８１】
本発明の化合物と組み合わせてよい受容体チロシンキナーゼ阻害薬には、細胞増殖の調節に関与するものが含まれ、その受容体チロシンキナーゼを「成長因子受容体」と呼ぶ場合もある。成長因子受容体阻害薬の例には、それだけには限らないが、インスリン成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲおよびＩＲＲ）；上皮細胞増殖因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、およびＥｒｂＢ４）；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同性ドメイン（ＴＩＥ−２）を備えるチロシンキナーゼ、マクロファージコロニー刺激因子（ｃ−ｆｍｓ）、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（Ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴプロトオンコジーンの阻害薬が含まれる。
【０１８２】
数種の成長因子受容体阻害薬が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの成長因子受容体阻害薬のどれも、本明細書に記載した組成物および方法／使用のいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて使用しうる。トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害薬の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害薬の一例は、セツキシマブ（エルビタックス（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））は、ＶＥＧＦＲを対象とするモノクローナル抗体の一例である。上皮成長因子受容体の小分子阻害薬の例には、それだけには限らないが、ラパチニブ（タイケルブ（商標））およびエルロチニブ（タルセバ（登録商標））が含まれる。イマチニブ（グリベック（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害薬の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害薬の例には、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが含まれる。
【０１８３】
一実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲもしくはｅｒｂＢ阻害薬と組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む、先に列挙した様々な状態のいずれかの治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明の方法は、ラパチニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。具体的一実施形態では、本発明の方法は、トラスツズマブと組み合せて、本発明の化合物を投与するステップを含む。具体的一実施形態では、本発明の方法は、エルロチニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。具体的一実施形態では、本発明の方法は、ゲフィチニブと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦＲ阻害薬と組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む、先に列挙した様々な状態のいずれかの治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明の方法は、パゾパニブと組み合せて、本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１８５】
膜貫通型成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体、または細胞内チロシンキナーゼと呼ばれる。非受容体チロシンキナーゼ阻害薬を「転移抑制剤」と呼ぶ場合もあり、本発明で有用である。転移抑制剤の標的または潜在的標的には、それだけには限らないが、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、Ａｂｌキナーゼ（ｃ−ＡｂｌおよびＢｃｒ−Ａｂｌ）、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）およびブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）が含まれる。非受容体チロシンキナーゼの機能を阻害する非受容体キナーゼおよび薬剤は、Sinha, S. and Corey, S. J., (1999) J. Hematother. Stem Cell Res. 8:465-80；およびBolen, J. B. and Brugge, J. S., (1997) Annu. Rev. of Immunol. 15:371-404に記載されている。
【０１８６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、それだけには限らないが、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素またはアダプタータンパク質で、ＳＨ２もしくはＳＨ３ドメインの結合を撹乱する薬剤である。Ｓｒｃ阻害薬の例には、それだけには限らないが、ダサチニブおよびＢＭＳ−３５４８２５（J.Med．Chem (2004) 47:6658-6661）が含まれる。
【０１８７】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬も、上記の組成物および方法のいずれかにおいて、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。本発明の化合物と組み合せて使用してもよいセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の例には、それだけには限らないが、有糸分裂への参加およびそこからの退去を含め、細胞周期の調節過程で重要な役割を果たすポロ様キナーゼ阻害薬（Ｐｌｋファミリー、例えば、Ｐｌｋ１、Ｐｌｋ２、およびＰｌｋ３）；他のＲａｓ／Ｒａｆキナーゼ阻害薬、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；オーロラキナーゼ阻害薬（オーロラＡおよびオーロラＢの阻害薬を含む）；ＰＫＣサブタイプ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）阻害薬を含むタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーメンバーブロッカー；κ−Ｂ（ＩｋＢ）キナーゼファミリー（ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β）阻害薬；ＰＫＢ／Ａｋｔキナーゼファミリー阻害薬；およびＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害薬が含まれる。Ｐｌｋ阻害薬の例は、GlaxoSmithKlineのＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１４８９９およびＷＯ０７／０３０３６に記載されている。セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の他の例は、当技術分野で公知である。別の実施形態では、本発明は、Ｐｌｋ阻害薬と組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む、先に列挙した様々な状態のいずれかの治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明の方法は、５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝チオフェン−２−カルボキサミドと組み合せて本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１８８】
ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター（ｕＰＡ）ともいうウロキナーゼは、セリンプロテアーゼである。セリンプロテアーゼプラスミンを活性化すると、血栓溶解または細胞外マトリックスの分解に関与するタンパク質分解カスケードが誘発される。ウロキナーゼ、そしてプラスミノゲン活性化系の数種の他の成分の高発現は、癌生物学の数種の態様、例えば、細胞接着、遊走、同様に細胞有糸分裂経路を含む腫瘍悪性度と相関してきた。ウロキナーゼの発現阻害薬は、上記の組成物および方法で、本発明の化合物と組み合わせて使用しうる。
【０１８９】
Ｒａｓ発癌遺伝子阻害薬も、本発明の化合物と組み合せて有用でありうる。そのような阻害薬には、それだけには限らないが、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムの阻害薬および免疫療法が含まれる。そのような阻害薬は、変異体Ｒａｓを含む細でＲａｓの活性化をブロックし、それによって抗増殖剤として作用することが分かっている。
【０１９０】
ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達軸に関与するキナーゼの阻害薬も、本発明の化合物と組み合せて有用でありうる。そのような阻害薬には、それだけには限らないが、ＪＮＫ１／２／３、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびＭＥＫの阻害薬、および１４．３．３シグナル伝達阻害薬が含まれる。ＡＫＴ阻害薬の例は、２００７年５月２４日に公開され、GlaxoSmithKlineのＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０５８８５０に記載されており、これは、２００６年１１月９日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３５１３に相当する。その中で開示されている特定の一ＡＫＴ阻害薬は、４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールである。
【０１９１】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害薬を含む細胞周期シグナル伝達阻害薬も、上記の組成物および方法で、本発明の化合物と組み合せて有用である。ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼおよびその阻害薬の例は、例えば、Rosania G. R.ら, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10:215-230に記載されている。
【０１９２】
受容体キナーゼ血管新生阻害薬も本発明で役立ちうる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関する血管新生阻害薬は、シグナル伝達阻害薬に関して先に記載している（どちらも受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害薬を本発明の化合物と組み合わせて使用しうる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）小分子阻害薬；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、本発明の化合物と組み合せて有用であることが証明されるかもしれない。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１９３】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕブロッカーを含むホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼファミリーメンバー阻害薬も、本発明と組み合わせて有用でありうる。
【０１９４】
同様に、本発明の化合物と組み合せて潜在的に有用なものは、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびｍｙｏ−イノシトール類似体など、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達阻害薬である。
【０１９５】
アンチセンス療法も、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。そのようなアンチセンス療法の例には、ISIS 2503などの上記の標的を標的とする療法、およびチミジンキナーゼまたはシトシン脱アミノ酵素を使用する手法などの遺伝子治療手法が含まれる。
【０１９６】
免疫治療計画に使用する薬剤も、本発明の化合物と組み合せて有用でありうる。免疫治療計画には、サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＧＭＣＦＳおよびＭＣＦＳ）による形質移入など、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボ的およびインビボ的手法、Ｔ細胞活性を増大させる手法、形質移入した免疫細胞による手法、および抗イディオタイプ抗体による手法が含まれる。別の潜在的に有用な免疫治療計画は、宿主で免疫応答引き出しうる野生型Ｆｃ受容体によるモノクローナル抗体（例えばＩＧＦ−１Ｒモノクローナル抗体）である。
【０１９７】
アポトーシス促進治療計画に使用する薬剤（例えばＢｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の化合物と組み合せて使用してもよい。タンパク質Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーはアポトーシスを阻止する。従って、Ｂｃｌ−２の上方制御は、化学療法抵抗性に関連づけられてきた。上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）が、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちｍｃｌ−１）を刺激するという研究が、示されている。従って、腫瘍でＢｃｌ−２の発現を下方制御するように設計した戦略は、臨床的利益が実証されており、今、第ＩＩ／ＩＩＩ相試行、すなわちGentaのG3139 bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチドにある。Ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用する、そのようなアポトーシス促進戦略は、Water, J. S.ら, J. Clin. Oncol. (2000) 18:1812-1823；およびKitada, S.ら, Antisense Res. Dev. (1994) 4:71-79に述べられている。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物は、下記方法を使用し調製することができる。下記スキームの全てにおいて、当業者に公知の一般原理に従って、必要な場合は、保護基を使用してよいことは理解されよう。例えば、Green, T. W. and Wuts, P. G. M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照されたい。特定の保護基の選択、ならびに保護基を設置し除去する方法は、当業者の技術の範囲内である。保護基の設置し除去する方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に調和する。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム１に概略する方法によって好都合に調製することができる。
【０２００】
スキーム１
【化６８】
2010538003.tif 000070
【０２０１】
［式中、
Ｒ２０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
Ｅは、好適なカルボキシルエステルまたはエステル同等物、特に、メチルエステル、エチルエステル、またはワインレブアミド（Weinreb’s amide）であり、他の変数は全て、先に定義した通りである］
一般的には、式（Ｉ）の化合物（全ての式および変数は全て先に定義している）を調製する方法は、式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンとを反応させるステップを含む。
【０２０２】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、
ａ）式（ＩＶ）の化合物を調製するために、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジン化合物とを縮合させるステップ、
ｂ）式（Ｖ）の化合物を調製するために、式（ＩＶ）の化合物と好適なブロム化剤を反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素
の１つと反応させるステップ
ｃ）式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンとを反応させるステップ、
ｄ）任意で、式（Ｉ）の化合物を、製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｅ）任意で、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物または製薬上許容されるその塩に転換するステップ
を含む。
【０２０３】
当業者には明らかなように、前記ステップの順序は、本発明の方法にとって重要ではなく、その過程は、任意の好適なステップ順序を使用して実施してよい。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンとを反応させることによって調製される。その際、変数は全て、先に定義した通りである。
【化６９】
2010538003.tif 000071
【０２０５】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
上記反応に必要な条件は、Ｒ２０の定義に応じて異なることは、当業者なら理解されよう。Ｒ２０がハロ（好ましくはクロロ）である場合、反応は一般的に溶媒中で実施される。好適な溶媒には、それだけには限らないが、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、エタノール、ジメチルアセトアミド、トリフルオロエタノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。反応は、通常、還流状態下またはマイクロ波装置中、約９０℃〜約２２０℃の温度で、好ましくは約１６０℃〜約１９０℃で実施される。有機化学の当業者には明らかであろうが、ある種の式（Ｉ）の化合物の調製するこの反応を触媒することが望ましいこともありうる。例えば、触媒量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、またはパラトルエンスルホン酸の存在下で、反応を実施することが望ましいこともありうる。当業者にはさらに明らかであろうが、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させる前に、好適な保護基を設置することが望ましいこともありうる。例えば、Ｒ６がＯＨである実施形態では、例えば、対応するそのパラメトキシベンジルエーテルとしてフェノールを保護するとき、付加を行うのが好ましい。同様に、式（ＶＩ）の化合物のＲ１またはＲ２が、一級もしくは二級アミンを含む実施形態では、例えば、対応するそのトリフルオロアセタミドまたはベンジルカルバマートとしてアミンを保護するとき、付加を行うのが好ましい。こうした反応に好適な保護基の選択、設置および除去は、当技術分野で通常のことである。式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、または当技術分野で慣用の技術を使用し合成しうる。
【０２０６】
Ｒ２０がチオメチルである場合、そのチオメチルを、まず、より好適な脱離基、例えば、スルホキシド、スルホン、または塩化物に転換してよい。チオメチルは、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、メタノール、または水中で、好適な酸化剤、例えばオキソン、過ヨウ素酸ナトリウム、またはメタ−クロロ過安息香酸により酸化させることによって、スルホキシドまたはスルホンに転換することができる。これにより、Ｒ２０がスルホキシドまたはスルホンである式（Ｖ）の化合物の類似体が生成することは、当業者なら理解されよう。次いで、式（Ｉ）の化合物を調製するために、酸化した生成物と式（ＶＩ）のアニリンとを反応させることができる。
【０２０７】
これらの反応は、一般的に、好適な溶媒、例えば２−プロパノール、ジメチルアセトアミド、またはジオキサン中、任意により塩酸などの酸を加え２５〜１１０℃の温度で、好ましくは７０〜９０℃で、あるいはマイクロ波リアクター中、９０〜２２０℃の温度で、好ましくは１６０〜１９０℃で行われる。
【０２０８】
代わりに、ピリミジニルスルホキシドまたはスルホンは、好適な水性酸、例えば塩酸または酢酸により２５〜１１０℃の温度で、好ましくは７０〜９０℃で反応させることによって、その対応するヒドロキシルピリミジンに転換することができる。次いで、ヒドロキシルピリミジンは、好適な塩素化試薬、例えばオキシ塩化リンまたは塩化チオニルを使用し、任意によりジクロロメタンなどの溶媒中、２５〜１２０℃の温度で、好ましくは６０〜８０℃で、塩化物に転換することができる。この方法によって、Ｒ２０がクロロである式（Ｖ）の化合物が生成され、これを上記のように式（ＶＩ）のアニリンと反応させることができることは当業者なら理解されよう。
【０２０９】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、好適なブロム化試薬、特に臭素またはＮＢＳとを反応させ、続いてチアゾールまたはオキサゾールのどちら、およびどの特定の置換基Ｒ４を望むかに応じて、１）チオ尿素、２）ホルムアミド、３）アミド、４）チオアミド、または５）尿素の一つと反応させることによって調製しうる。
【化７０】
2010538003.tif 000072
【０２１０】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素は、所望の基Ｒ４で置換されていてよい。この後続スキームでは、この種の反応に関連し、チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素についての言及は、置換されていないチオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素およびその置換類似体をさす。特に、チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素は、所望の基Ｒ４で置換されていてよい。チオ尿素、ホルムアミド、アミド、チオアミドまたは尿素の適切に置換された類似体は、市販されており、または従来技術を使用し調製することができる。
【０２１１】
アミノチアゾール［すなわち、ＷがＳであり、Ｒ４が、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択されている式（Ｖ）の化合物］を望む場合、反応は、好適なブロム化試薬、例えば、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用し、最初に式（ＩＶ）の化合物のブロム化することによって実施できる。
【化７１】
2010538003.tif 000073
【０２１２】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
反応は、通常、好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたは酢酸で、そして２５〜５０℃の温度で、特に２５℃で実施される。ブロム化類似体（すなわち、式（ＩＶ−Ａ）の化合物は、次いで適切に置換したチオ尿素と反応させる。
【化７２】
2010538003.tif 000074
【０２１３】
［式中、ＷはＳであり、Ｒ４ａは、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、他の変数は全て、先に定義した通りである］
反応は、通常、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、またはアセトニトリルで、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、そして２５〜９０℃の温度で、特に２５〜５０℃で実施される。チオ尿素は非置換であってよく、従って式（Ｖ−Ａ）（式中、Ｒ４はＮＨ２である）の化合物またはチオ尿素は、窒素原子の１個に一種もしくは複数の追加の置換基を有していてよく、例えば、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チオ尿素として得られることは当業者なら理解されよう。
【０２１４】
この後続反応では、式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ４はアミノ基（または置換アミノ）である］などの化合物は、本明細書に記載した技術および当技術分野で慣用の技術を使用し、さらに、対応する化合物［式中、Ｒ４はアミノ（または置換アミノ）以外である］に転換しうる。例えば、先の記述に従って調製した式（Ｖ−Ａ）のアミノチアゾール化合物は、当業者に周知の方法を使用し、置換されていないチアゾール［すなわち、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ４はＨである）］に転換しうる。例えば、チアゾールは、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、３５〜７５℃の温度、特に４０〜６０℃で、そのアミノチアゾールと亜硝酸第３級ブチルなどの好適な試薬とを反応させることによって調製しうる。
【０２１５】
置換チアゾールが望しい場合は、式（Ｖ−Ａ）のアミノチアゾールは、当業者に周知の方法に従って改変しうる。例えば、式（Ｖ−Ａ）のアミノチアゾール化合物は、アミノ基をハロゲン化物、好ましくは臭化物に置換できる試薬と反応させることによって、式（Ｖ−Ｂ）の化合物に転換しうる。
【化７３】
2010538003.tif 000075
【０２１６】
［式中、Ｈａｌはハロ、好ましくはＢｒであり、他の変数は全て、先に定義した通りである］
式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールへの転換は、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、−１０℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜２５℃で、例えば、亜硝酸第３級ブチルおよび臭化銅（ＩＩ）と反応させることによって実施しうる。次いで、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールを、当業者に公知の様々な条件下で反応させて、式（Ｖ）の異なるチアゾール化合物［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に関するＲ４の定義に一致する様々な置換基であってよい］を生成する。
【０２１７】
そのような反応の一例は、J. Tsuji "Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis", Wiley, Chichester, UK, 1995の方法に類似し、その方法は、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールと、パラジウムベースのカップリングが可能な試薬とを反応させ、式（Ｖ−Ｃ）の化合物［式中、Ｒ４ｃは、アルキルまたはヒドロキシアルキルである］を調製するステップを含む。
【化７４】
2010538003.tif 000076
【０２１８】
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲンあり、
Ｒ４ｃは、アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、かつ
他の変数は全て、先に定義した通りである］
例えば、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールは、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチルホルムアミド中、そのような転換を誘発できる触媒、特に、パラジウム触媒、例えば、パラジウムジコロロビストリフェニルホスフィン（palladiumdicholorobistriphenylphosphine）の存在下、２５〜１５０℃の温度で、好ましくは２５〜６０℃でボロン酸、ボロン酸エステル、アルキルスズ、アルキル亜鉛またはグリニャール試薬と反応させてよい。これらのカップリング反応には、好適な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、またはトリエチルアミン水溶液の添加、および／またはパラジウム種に好適なリガンド、例えば、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの添加がしばしば必要になることは、当業者なら理解されよう。式（Ｖ−Ｃ）の化合物［式中、Ｒ４ｃはヒドロキシアルキルである］を望む場合、アルコールは、例えば、ベンジルエーテルまたはピボル酸（pivolate）エステルとして保護しうることも当業者なら理解されよう。こうした反応に好適な保護基の選択、設置および除去は当技術分野で通常のことである。
【０２１９】
そのような反応の別の例は、式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールと、臭化物を転置できる試薬、例えば、ピペリジン、メチルアミン、メチルピペラジンおよびアニリンなどのアミンとの反応が関与する。
【化７５】
2010538003.tif 000077
【０２２０】
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲンであり、
Ｒ４ｄは、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、かつ
他の変数は全て、先に定義した通りである］
式（Ｖ−Ｂ）のハロ−チアゾールと、アミン、置換アミン（例えばジメチルアミン）またはＮ含有複素環（例えばモルホリンまたはＮ−メチルピペリジン）との反応の場合には、反応は、一般的には、任意により２−プロパノール、ジオキサン、またはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、２５℃〜１５０℃の温度で、好ましくは５０〜９０℃で、任意により塩酸などの好適な酸の存在下で、式（Ｖ−Ｂ）の化合物と、アミン、置換アミンまたはＮ含有複素環とを反応させることによって実施する。
【０２２１】
式（Ｖ）の置換チアゾールを生成する別の方法によれば、式（Ｖ−Ｅ）の化合物［式中、Ｒ４ｅは、アルキルまたはアルキレン−ＯＨから選択されている］を調製するために、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、チオアセタミドなどのチオアミドとを反応させる。
【化７６】
2010538003.tif 000078
【０２２２】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
この方法で使用するための、アルキルおよびヒドロキシアルキルで置換したチオアミドは、市販されており、または従来技術を使用し調製することができる。典型的には、反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、特にジメチルホルムアミド中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、３５〜１００℃の温度で、好ましくは５０〜７０℃で実施する。式（Ｖ−Ｅ）［式中、Ｒ４ｅはアルキレン−ＯＨである］の化合物を望む場合、アルコールは、例えばベンジルエーテルまたはピボル酸エステルとして保護しうることは当業者なら理解されよう。こうした反応に好適な保護基の選択、設置および除去は、当技術分野で通常のことである。
【０２２３】
実施形態では式（Ｖ）［式中、Ｒ４はＨである］のオキサゾールを望む場合、反応は、硫酸などの酸の存在下、６０〜１５０℃の温度で、好ましくは１００〜１３０℃で、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、ホルムアミドとを反応させることによって行うことができる。
【０２２４】
式（Ｖ−Ｆ）の置換オキサゾールは、式（ＩＶ−Ａ）の化合物から調製しうる。
【化７７】
2010538003.tif 000079
【０２２５】
［式中、
Ｒ４ｆは、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１２−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｅ−ＳＯ２Ｒ１４、Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４、Ｎ（Ｒ１３）フェニル、および５〜６員のＮ結合複素環から選択され、かつ
他の変数は全て、先に定義した通りである］
反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはアセトニトリル中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、２５〜１７０℃の温度で、特に６０〜１５０℃で、あるいはマイクロ波リアクター中で、１００〜１９０℃の温度で、特に１２０〜１６０℃で、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、尿素または置換尿素とを反応させることによって実施しうる。当業者なら、式（Ｖ−Ｆ）［式中、Ｒ３は先に定義した通りである］化合物を調製するために、前記方法で使用しうる置換尿素を想定されよう。この方法で使用する置換尿素の一例は、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］尿素である。好適な置換尿素は市販されており、または当業者には公知の技術を使用し製造することができる。
【０２２６】
式（Ｖ−Ｇ）の置換オキサゾールも式（ＩＶ−Ａ）の化合物から調製しうる。
【化７８】
2010538003.tif 000080
【０２２７】
［式中、Ｒ４gはアルキルであり、他の変数は全て、先に定義した通りである］
典型的には、反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、特にジメチルホルムアミド中、任意により好適な塩基、例えば、炭酸マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下、３５〜１７０℃の温度で、好ましくは６０〜１５０℃で、あるいはマイクロ波リアクター中で、１００〜１９０℃の温度で、特に１３０〜１７０℃で、式（ＩＶ−Ａ）の化合物と、アセトアミドなどのアミド（すなわち、式Ｒ４g−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の化合物）とを反応させることによって実施しうる。この反応で使用するのに好適なアミドは、当業者に明らかであり、市販されており、または従来技術を使用し調製することができる。
【０２２８】
当業者には理解されるであろうが、式（Ｖ−Ｈ）のブロモ−置換オキサゾール
【化７９】
2010538003.tif 000081
【０２２９】
［式中、他の変数は全て、先に定義した通りである］
は、上記技術を含む、当業者に公知の技術を使用し、式（Ｖ−Ｆ）（式中、Ｒ４はアミンである）のオキサゾールをブロモ類似体へ転換することによっても調製しうる。
【０２３０】
上記反応のいくつかは、式（Ｖ）の化合物（式中Ｒ２０は塩化物である）と適合しない可能性があることは当業者なら理解されよう。そのような実施形態では、前記反応は、式（Ｖ）（式中、Ｒ２０はチオメチルである）の化合物を使用し、続いて上記技術を含む当技術分野で慣用の技術を使用し、チオメチルを、より好適な脱離基、例えば、スルホキシド、スルホンまたは塩化物に転換することによって実施しうる。
【０２３１】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンを反応させることによって調製しうる。
【化８０】
2010538003.tif 000082
【０２３２】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
一般的に、これらの反応は、式（ＩＩＩ）の化合物を脱プロトン化できる好適な塩基、例えば、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬＨＭＤＳ）、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、特にＬＨＭＤＳの存在下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約−７８℃〜約２５℃の温度で、特に、約０〜約２５℃で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって実施される。式（ＩＶ）（式中、Ｒ６はヒドロキシである）の化合物を望む場合、フェノールは、例えば、ベンジルエーテルまたはパラメトキシベンジルエーテルとして保護しうることは当業者なら理解されよう。こうした反応に好適な保護基の選択、設置および除去は、当技術分野で通常のことである。
【０２３３】
式（ＩＩ）の化合物は、市販され、または当業者に公知の方法によって調製しうる。ある場合には、所望の式（ＩＩ）の化合物は、従来の有機合成法を使用し、式（ＩＩ）の異なる化合物から転換することによって調製しうる。式（ＩＩ）の化合物の調製には、市販され、または化学的に得られる式（ＶＩＩ）のカルボン酸を改変する必要もありうる。
【化８１】
2010538003.tif 000083
【０２３４】
［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
式（ＶＩＩ）のカルボン酸から式（ＩＩ）の化合物を調製する方法は、当技術分野で周知されている。例えば、式（ＩＩ）（式中、Ｅはエステル、特に、メチルもしくはエチルエステルである）の化合物を望む場合、塩酸またはパラトルエンスルホン酸酸などの好適な酸の存在下で、式（ＶＩＩ）のカルボン酸と、好適なアルコール、特に、メタノールまたはエタノールとを反応させてよい。反応は、任意により、好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、周囲温度から還流までの温度で実施される。
【０２３５】
式（ＩＩ）（式中、Ｅはメチルエステルである）の化合物は、式（ＶＩＩ）のカルボン酸と、好適なアルキル化剤、特に、トリメチルシリルジアゾメタンまたはヨウ化メチルとを反応させることによっても調製しうる。典型的には、反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの溶媒中、０℃から還流までの温度で、任意により炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で実施する。
【０２３６】
式（ＩＩ）（式中、Ｅは、ワインレブアミドである）の化合物は、当業者に周知の条件を使用し、式（ＶＩＩ）のカルボン酸と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンを反応させることによって調製しうる。
【０２３７】
式（ＶＩＩ）のカルボン酸は市販されており、または当業者に公知の方法を使用し調製しうる。ある場合には、式（ＶＩＩ）の所望の化合物は、従来の有機合成法を使用し、式（ＶＩＩ）の異なる化合物から転換することによって調製しうる。
【０２３８】
上記のように、前記ステップの順序は、本発明の実施にとって重要ではない。例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製することもできる。
【０２３９】
スキーム２
【化８２】
2010538003.tif 000084
【０２４０】
［式中、
Ｒ２０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
他の変数は全て、先に定義した通りである］
一般的に、スキーム２に従って式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、
ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と、好適なブロム化剤を反応させ、続いて
ａ）チオ尿素、
ｂ）ホルムアミド、
ｃ）アミド、
ｄ）チオアミド、または
ｅ）尿素
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む。
【０２４１】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、
ａ）式（ＩＶ）の化合物を調製するために、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の置換ピリミジン化合物とを縮合させるステップ、
ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンとを反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するステップ、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と、好適なブロム化剤を反応させ、続いて
１）チオ尿素、
２）ホルムアミド、
３）アミド、
４）チオアミド、または
５）尿素
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）任意で、式（Ｉ）の化合物を、製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｅ）任意で、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物または製薬上許容されるその塩に転換するステップ
を含む方法によって調製しうる。
【０２４２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、好適なブロム化試薬、特に、臭素またはＮＢＳとを反応させ、続いてチアゾールかオキサゾールか、かつどの特定の置換基Ｒ４を望むかに応じて、１）チオ尿素、２）ホルムアミド、３）アミド、４）チオアミド、または５）尿素の一つとを反応させることによって調製しうる。この反応は、式（ＩＶ）の化合物を使用し式（Ｖ）の化合物の調製するスキーム１に記載されている方式と類似の方式で実施しうる。
【０２４３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、式（ＶＩ）のアニリンとを反応させることによって調製しうる。この反応は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンとを反応させるスキーム１に記載されている方式と類似の方式で実施しうる。式（ＶＩ）のアニリンの同等物を追加するにはこの転換が必要であり、これにより、イミンまたはエナミンが生成されうることは当業者なら理解されよう。当業者に周知の酸性条件を使用し、このイミンまたはエナミンを加水分解して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成しうる。
【０２４４】
さらに別の例として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って調製することもできる。
【０２４５】
スキーム３
【化８３】
2010538003.tif 000085
【０２４６】
［式中、
Ｒ２０は、ハロ（好ましくはクロロ）またはチオメチルであり、
他の変数は全て、先に定義した通りである］
一般的に、スキーム３に従って式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、
ａ）式（ＩＸ）の化合物を調製するために、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンを反応させるステップ、
ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するために、式（ＩＸ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を縮合させるステップ、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と、好適なブロム化剤を反応させ、続いて
１）チオ尿素、
２）ホルムアミド、
３）アミド、
４）チオアミド、または
５）尿素
の１つと反応させ、式（Ｉ）の化合物を調製するステップ、
ｄ）任意で、式（Ｉ）の化合物を、製薬上許容されるその塩に転換するステップ、および
ｅ）任意で、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を、式（Ｉ）の異なる化合物または製薬上許容されるその塩に転換するステップ
を含む。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩＩＩ）の化合物とブロム化試薬とを反応させ、続いて１）チオ尿素、２）ホルムアミド、３）アミド、４）チオアミド、または５）尿素の一つとを反応させるステップについては、スキーム２に上記している。
【０２４８】
この方法によれば、好適な塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物を縮合させることによって調製しうる。この反応は、式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンと式（ＩＩ）の化合物の縮合によって、式（ＩＶ）の化合物を調製する上記の方式と同様の方法で実施しうる。
【０２４９】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の置換ピリミジンと式（ＶＩ）のアニリンとを反応させることによって調製しうる。反応は、スキーム１に上記した式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のアニリンの反応と類似の方式で実施しうる。
【０２５０】
式（Ｉ）の特定の化合物を調製するのに使用される反応配列の最適の選択は、望まれる式（Ｉ）の具体的な化合物、ならびに出発物質の好みおよび利用能次第であろうことは当業者なら理解されよう。
【０２５１】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の技術を使用し、式（Ｉ）の別の化合物に転換しうる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、従来技術を使用して改変して、変数Ｒ４よって定義された基を修正または多様化し、それによって式（Ｉ）の異なる化合物を提供しうる。具体的には、式（Ｉ−１１）（式中、Ｒ４は−ＮＨ２である）の化合物は、アセトンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムによってアミンを還元的にアミノ化することによって、式（Ｉ−１２）の化合物に転換しうる。
【化８４】
2010538003.tif 000086
【０２５２】
式（Ｉ−１１）の化合物は、メシル塩化物と反応させることによって、式（Ｉ−１３）の化合物にも転換しうる。
【化８５】
2010538003.tif 000087
【０２５３】
この転換の具体例を以下実施例６４に記載する。
【０２５４】
式（Ｉ−１４）の化合物は、ピロリジンと反応させることによって、式（Ｉ−１５）の化合物に転換しうる。
【化８６】
2010538003.tif 000088
【０２５５】
式（Ｉ−１６）のエステル化合物は、メタノール、およびナトリウムメトキシドなどの好適な塩基と反応させることによって、式（Ｉ−１７）アルコール化合物に転換しうる。
【化８７】
2010538003.tif 000089
【０２５６】
この転換の具体例を以下実施例６０に記載する。
【０２５７】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換するために、従来技術を使用し、Ｒ２によって定義した位置でも多様化しうる。例えば、式（Ｉ−１８）の化合物は、モルホリンと反応させることによって、式（Ｉ−１９）の化合物に転換しうる。
【化８８】
2010538003.tif 000090
【０２５８】
この転換の具体例を以下実施例１３に記載する。
【０２５９】
式（Ｉ−２０）の化合物は、無水酢酸と反応させることによって、式（Ｉ−２１）の化合物に転換しうる。
【化８９】
2010538003.tif 000091
【０２６０】
この転換の具体例を以下実施例１２に記載する。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転換するために、従来技術を使用し、Ｒ６によって定義した位置でも多様化しうる。例えば、式（Ｉ−２２）の化合物は、三臭化ホウ素との反応など、従来の脱アルキル化技術を使用し、式（Ｉ−２３）の化合物に転換しうる。
【化９０】
2010538003.tif 000092
【０２６１】
別の例として、式（Ｉ−２４）の化合物は、従来の水素化技術による還元、ＤＤＱなどの好適な試薬による酸化、またはＨＣｌなどの酸との反応を含む従来技術を使用し、式（Ｉ−２３）の化合物に転換しうる。
【化９１】
2010538003.tif 000093
【０２６２】
本開示および本明細書に含まれる実施例に基づき、当業者は、容易に、本発明の化合物を本発明の異なる化合物に転換することができる。
【０２６３】
本発明は、放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物およびその固体担体結合バージョン、すなわちそこに結合して放射標識またはビオチンを有する式（Ｉ）の化合物も提供する。放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物は、従来技術を使用し調製することができる。例えば、放射標識した式（Ｉ）の化合物は、好適な触媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物とトリチウムガスを反応させて、放射標識した式（Ｉ）の化合物を生成することによって調製できる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はトリチウム化される。
【０２６４】
放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物は、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼを阻害する化合物を同定するためのアッセイ、Ｒａｆ阻害薬により治療できる状態を治療するための化合物、例えば、Ｒａｆ阻害薬による治療に感受性な新生物を治療するための化合物を同定するためのアッセイで有用である。本発明は、そのような化合物を同定するためのアッセイ法であって、放射標識した本発明の化合物またはビオチン化した本発明の化合物と、標的タンパク質または細胞ホモジネートが特異的に結合するステップを含むアッセイも提供する。より詳細には、好適なアッセイ法は競合結合アッセイを含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物およびその固体担体結合バージョンは、当技術分野で慣用の方法によるアッセイで使用することもできる。
【０２６５】
別の態様のように、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、一種もしくは複数の水素原子は、重水素（２Ｈ）原子で置換されている］を提供する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の全ての水素原子は、重水素原子で置換されている。重水素化化合物は、化学反応および代謝経路の研究を促進するための非放射性同位体トレーサーとして、化学および生化学で有用なことが知られている。D. Kushnerら, Pharmacological uses and Perspectives of Heavy Water and Deuterated Compounds, Canadian J. Physiology and Pharmacology (1999) 77（2）:79-88を参照されたい。その塩を含む、式（Ｉ）の重水素化化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための本明細書記載の方法、および重水素化分子を調製するための従来技術を使用し調製しうる。
【０２６６】
以下の実施例は、例証のみを目的とし、決して本発明の範囲を制限するものではない。本発明は、以下の請求項によって定義する。
【実施例】
【０２６７】
本明細書で使用する場合、これらの方法、スキーム、および実施例で使用される符号および慣例は、現代の科学文献、例えば、アメリカ化学会誌または生化学会誌で使用されるものに一致する。一般的には、標準的な１文字または３文字略語は、アミノ酸残基を指摘するために使用され、別段の記載が無い限り、このアミノ酸残基はＬ型配置にあると推定される。別段の記載が無い限り、全ての出発物質は、民間業者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語は、実施例および本明細書全体にわたって使用しうる。
【０２６８】
atm（気圧）、
g（グラム）、
mg（ミリグラム）、
ｈ（時間）、
ｍｉｎ（分）、
Ｈｚ（ヘルツ）、
ＭＨｚ（メガヘルツ）、
ｉ．ｖ．（静脈内）、
Ｌ（リットル）、
mL（ミリリットル）、
μL（マイクロリットル）、
Ｍ（モル）、
mM（ミリモル）、
mol（モル）、
mmol（ミリモル）、
ｍｐ（融点）、
psi（ポンド／平方インチ）、
ｒｔ（室温）、
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、
Ｔｒ（保持時間）、
ＲＰ（逆相）、
Ｈ２（水素）、
Ｎ２（窒素）、
Ａｃ（アセチル）、
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、
ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）、
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）、
ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、
ＤＣＥ（ジクロロエタン）、
ＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２；ジクロロメタン）、
ＤＭＡ（ジメチルアセチル）、
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）、
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）、
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、
ＥｔＯＨ（エタノール）、
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、
ＨＯＡｃ（酢酸）、
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、
ｆＨＮＯ３（発煙硝酸）、
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、
ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）、
ＩＢＣＦ（クロロぎ酸イソブチル）、
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、
ＫＯＨ（水酸化カリウム）、
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）
ＬＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）、
ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（水酸化リチウム一水和物）、
Ｍｅ（メチル；−ＣＨ３）、
ＭｅＯＨ（メタノール）、
ＭｇＣＯ３（炭酸マグネシウム）、
ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、
ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、
Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、
ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、
ＮａＨ（水素化ナトリウム）、
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモサクシナミド）、
ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）、
Ｐｄ２ｄｂａ３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ））、
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム）、
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、
ＴＥＡ（トリエチルアミン）、
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、
ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）、
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、
チップ（トリイソプロピルシリル）、
ＴＭＳ（トリメチルシリル）、
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）、および
ＴＭＳＣｌ（クロロトリメチルシラン）。
【０２６９】
エーテルについての全ての言及は、ジエチルエーテルであり、塩水は飽和ＮａＣｌ水溶液をさす。別段の指示が無い限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表す。別段の記載が無い限り、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温で実施する。
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian VXR−300、Varian Unity−300、Varian Unity−400機器、General Electric QE−300、Bruker 300、またはBruker 400で記録した。化学シフトはppm（ppm、δ単位）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。開裂パターンは、見かけ多重度について記載し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）をさす。
【０２７１】
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）は、JOEL JMS−AX505HA、JOEL SX−102、SCIEX−APIiii、Finnegan MSQ、Waters SQD、Waters ZQ、またはａFinnegan LCQ分光計で記録し、高分解能ＭＳは、JOEL SX−102A分光計を使用して得た。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）、化学的イオン化法（ＣＩ）、電子衝撃法（ＥＩ）で、または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）法により採取した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１ｍｍのＮａＣｌ細胞を使用しNicolet 510 FT−IR分光計で得た。全ての反応は、０．２５ｍｍE. Merckシリカゲルプレート（60F−254）による薄層クロマトグラフィーによってモニターし、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液または質量分析（エレクトロスプレーまたはＡＰ）により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ、Merck）で、または自動シリカゲルクロマトグラフィー（Isco, Inc. Sq 16xまたは100sg Combiflash）を使用し実施した。
【０２７２】
(実施例１)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
【化９２】
2010538003.tif 000094
【０２７３】
ステップＡ：tert−ブチル４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化９３】
2010538003.tif 000095
【０２７４】
５．８g（３１．５mmol）のtert−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートおよび２０mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、ＮａＨ／鉱油の６０％分散液を１．５g（３７mmol）加えた。反応混合物を２０分間攪拌したまま放置し、５．０g（３１．５mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンを加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、水を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として４．８９g（５０％）のtert−ブチル４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 9.5 and 2.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.76-3.78 (m, 4 H), 3.41-3.48 (m, 4 H), and 1.42 (s, 9 H)。
【０２７５】
ステップＢ：１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンビストリフルオロアセテート
【化９４】
2010538003.tif 000096
【０２７６】
４．８g（１５．６mmol）のtert−ブチル４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレートおよび５０mlのＤＣＭを含む溶液に、５mlのＴＦＡを加えた。反応混合物を３日間攪拌したまま放置し、溶媒を減圧除去すると、黄色固体として６．２１g（９１％）の１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンビストリフルオロアセテートが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 2.8 Hz), 8.85 (brs, 3 H), 8.33 (dd, J = 9.5 and 2.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.94-3.99 (m, 4 H), and 3.23 (brs, 4 H)。
【０２７７】
ステップＣ：１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化９５】
2010538003.tif 000097
【０２７８】
１．５g（３．５mmol）の１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンビストリフルオロアセテートおよび２５mlのＴＨＦを含む溶液に、０．３４mL（３．８５mmol）のメチルビニルスルホンを加え、続いて１．６mL（１１．６mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、ＤＣＭと水に分割した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として０．８３g（７５％）の１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 9.7 and 2.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.73-3.79 (m, 4 H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), and 2.52-2.55 (m, 4 H). MS(ESI): 314.14 (M+H+)。
【０２７９】
ステップＤ：６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミン
【化９６】
2010538003.tif 000098
【０２８０】
０．８３g（２．６mmol）の１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン、８５mgの５％Ｐｔ担持炭素、および２０mlのＥｔＯＨを含む混合物に、終夜５０psi気圧のＨ２をかけた。反応混合物をセライトパッドでろ過すると、白色固体として６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8 and 2.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.56 (br s, 2 H), 3.30-3.32 (m, 4 H), 3.18-3.25 (m, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), and 2.52-2.54 (m, 2 H)。
【０２８１】
ステップＥ：１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化９７】
2010538003.tif 000099
【０２８２】
３７g（１８８mmol）のメチル３，５−ビス（メチルオキシ）ベンゾエートおよび３００mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液３９５mL（３９５mmol）を加えた。この混合物に、２９g（２２６mmol）の２−クロロ−４−メチルピリミジンを含む溶液と１００mLを約３０分かけて滴下した。反応混合物をさらに３０分間攪拌したまま放置し、１００mlのＭｅＯＨを加えることによって急冷した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分割した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、大量のＥｔＯＡｃおよびＤＣＭでろ過ケークを洗浄して沈殿生成物を溶解した。溶媒を減圧除去し、得られた橙色固体をＥｔＯＡｃから研和（triturated）すると、淡黄褐色固体として４６．５g（８５％）の１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノンが得られたが、これはケトンおよびエノール互変異性体の混合物として存在する。MS(ESI): 293.29 (M+H+)。
【０２８３】
ステップＦ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化９８】
2010538003.tif 000100
【０２８４】
１５．０g（５１．２mmol）の１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノンおよび１００mlのＤＣＭを含む混合物に、９．１g（５１．２mmol）のＮＢＳを加えた。透明溶液が得られるまで、反応混合物を１５分間攪拌したまま放置した。溶媒を減圧除去し、残留物を１００mlのジオキサン中に取り上げた。この溶液に、６．４g（６１．４mmol）のＮ−エチルチオ尿素および１５．０gのＭｇＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、ＤＣＭと１０％ＨＣｌ水溶液に分割した。水層をさらに抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃから２度研和すると、黄色固体として１３．３g（６９％）の４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.62-6.64 (m, 2 H), 6.60-6.62 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.27-3.33 (m, 2 H), and 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(ESI): 376.07 (M+H+)。
【０２８５】
ステップＧ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
アニリン置換の一般手順
１〜４mlのｉ−ＰｒＯＨまたはトリフルオロエタノール、任意により溶解性を改善する共溶媒として加えた１，４−ジオキサンまたはＤＭＡ、および１当量の塩化ピリミジルを含む溶液に、所望のアニリン１〜１．５当量、および濃ＨＣｌを１滴、４M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を４〜５滴、またはパラトルエンスルホン酸０．１〜２．１当量を加える。反応混合物を７０〜９０℃で１２〜７２時間加熱し、またはマイクロ波リアクター中で１５０〜１８０℃で１０〜１２０分加熱し、次いで室温まで放置して冷却する。ＮａＯＨもしくはＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって、または１〜５当量のＴＥＡを加えることによって、置換生成物を中和して精製し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒中に抽出する。次いで、この抽出による残留物、または反応混合物から溶媒を直接蒸発させることによって得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはＨＰＬＣ精製にかける。場合によっては、有機溶媒からの沈殿、またはＭＰ−イソシアント（isocyante）による化合物溶液の処理を利用して、過剰なアニリンまたは他の残存する不純物を除去する。
【０２８６】
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン用の特定の手順
０．１g（０．２７mmol）の４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、０．０９g（０．３３mmol）の６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミン、および２mlのｉＰｒＯＨを含む溶液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で終夜加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらにＭｅＯＨから研和すると、黄色固体として８７mg（５１％）の４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 9.2 and 2.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.57 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.38-3.42 (m, 4 H), 3.32-3.36 (m, 2 H), 3.29 (dd, J = 7.2 and 5.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.52-2.56 (m, 4 H), and 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). Ｃ２９Ｈ３７Ｎ８Ｏ４Ｓ２（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:６２５．２３７９．実測値:６２５．２３５２。
【０２８７】
(実施例２)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−ピリミジンアミン
【化９９】
2010538003.tif 000101
【０２８８】
ステップＡ：１−（メチルスルホニル）−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化１００】
2010538003.tif 000102
【０２８９】
実施例１ステップＢに類似する手順によって調製した１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンビストリフルオロアセテート１．５g（３．５mmol）、および２５mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、０．３mL（３．８５mmol）の塩化メタンスルホニルを加え、続いて１．６mL（１１．６mmol）のＴＥＡを加えた。反応を室温で終夜攪拌したまま放置し、水を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を混合し、溶媒を減圧除去した。得られた固体を研和すると、黄色固体として０．６g（６０％）の１−（メチルスルホニル）−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 9.5 and, 2.9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.86-3.93 (m, 4 H), 3.20-3.25 (m, 4 H), and 2.91 (s, 3 H). MS(ESI): 287.26 (M+H+)。
【０２９０】
ステップＢ：６−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンアミン
【化１０１】
2010538003.tif 000103
【０２９１】
０．６g（２．０９mmol）の１−（メチルスルホニル）−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン、６０mgの５％Ｐｔ担持炭素、および２０mlのＥｔＯＨを含む混合物に、終夜５０psi気圧のＨ２をかけた。混合物をセライトパッドでろ過し、溶媒を減圧除去すると、白色固体として６−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.63 (brs, 2 H), 3.18 (brs, 4 H), 2.98 (brs, 1 H), 2.89 (brs, 3 H), 2.83 (brs, 1 H), and 2.74 (brs, 1 H)。
【０２９２】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２９mmol）、０．０９g（０．３５mmol）の６−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンアミン、および２mlのｉＰｒＯＨを含む溶液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、黄橙色固体として３７mg（２２％）の４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル｝−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.24 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.58 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.50-3.56 (m, 4 H), 3.26-3.32 (m, 2 H), 3.19-3.23 (m, 4 H), 2.91 (s, 3 H), and 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ８Ｏ４Ｓ２（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:５９７．２０６６．実測値:５９７．２０７４。
【０２９３】
(実施例３)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
【化１０２】
2010538003.tif 000104
【０２９４】
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート
【化１０３】
2010538003.tif 000105
【０２９５】
３．５g（１８．９mmol）の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートおよび２０mlのＴＨＦを含む溶液に、ＮａＨ／鉱油の６０％分散液を０．９g（２３mmol）静かに加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌したまま放置し、次いで３．０gの２−クロロ−５−ニトロピリジンを加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、水を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、茶褐色油として３．３g（５７％）の１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 9.1 and 2.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.61 (brs, 1 H), 3.63 (td, J = 13.2 and 4.3 Hz, 1 H), 3.39-3.49 (m, 2 H), 3.33-3.36 (m, 1 H), 2.15-2.27 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), and 1.39 (s, 9 H)。
【０２９６】
ステップＢ：５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］ピリジンビス（トリフルオロアセテート）
【化１０４】
2010538003.tif 000106
【０２９７】
３．３g（４．２mmol）の１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートおよび１５mlのＤＣＭを含む溶液に、２．０mlのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌したまま放置し、溶媒を減圧除去すると、粘着性茶褐色半固体として５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］ピリジンビス（トリフルオロアセテート）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (brs, 1 H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 8.53 (dd, J = 9.2 and 2.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.69-5.73 (m, 1 H), 3.55 (td, J = 12.5 and 6.8 Hz, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.29-3.39 (m, 2 H), 2.27-2.37 (m, 1 H), and 2.15-2.24 (m, 1 H)。
【０２９８】
ステップＣ：２−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−５−ニトロピリジン
【化１０５】
2010538003.tif 000107
【０２９９】
１．５g（３．５mmol）の５−ニトロ−２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］ピリジンビス（トリフルオロアセテート）および２５mlのＴＨＦを含む溶液に、０．３４mL（３．９mmol）のメチルビニルスルホンを加え、続いて１．６mL（１１．６mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、水とＥｔＯＡｃに分けた。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、白色固体として０．６２g（５６％）の２−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−５−ニトロピリジンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 9.2 and 2.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.44-5.54 (m, 1 H), 3.22-3.31 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.78-2.89 (m, 5 H), 2.38-2.47 (m, 1 H), 2.28-2.36 (m, 1 H), and 1.80-1.90 (m, 1 H). MS(ESI): 316.09 (M+H+)。
【０３００】
ステップＤ：６−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−３−ピリジンアミン
【化１０６】
2010538003.tif 000108
【０３０１】
０．６２g（２．０mmol）の２−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−５−ニトロピリジン、６０mgの５％Ｐｔ担持炭素、および２０mlのＥｔＯＨを含む混合物に、終夜５０psi気圧のＨ２をかけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、溶媒を減圧除去すると、粘着性茶褐色固体として６−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−３−ピリジンアミンが得られ、これを対応するそのＨＣｌ塩として貯蔵した。データは遊離塩基のものである。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (dd, J = 2.9 and 0.55 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.6 and 2.9 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 8.6 and 0.6 Hz, 1 H), 5.15-5.20 (m, J = 7.7, 6.0, 3.1, and 3.1 Hz, 1 H), 4.72 (brs, 2 H), 3.27 (td, J = 6.9 and 2.8 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.77-2.83 (m, 3 H), 2.73 (td, J = 8.2 and 6.0 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 10.4 and 2.9 Hz, 1 H), 2.38-2.46 (m, 1 H), 2.13-2.23 (m, J = 13.5, 7.7, 7.7, and 5.9 Hz, 1 H), and 1.68-1.77 (m, 1 H). and. MS(ESI): 286.41 (M+H+)。
【０３０２】
ステップＥ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２９mmol）、０．１１g（０．３５mmol）の６−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−３−ピリジンアミンおよび２mlのｉＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらにＨＰＬＣにより精製すると、黄橙色固体として４５mg（２５％）の４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−ピロリジニル｝オキシ）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.24 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 9.0 and 2.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 6.58 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.28-5.34 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.26-3.31 (m, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 2.77-2.87 (m, 4 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 2.42-2.47 (m, 1 H), 2.21-2.31 (m, 1 H), 1.75-1.84 (m, 1 H), and 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２９Ｈ３６Ｎ７Ｏ５Ｓ２（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:６２６．２２１９．実測値:６２６．２２２５。
【０３０３】
(実施例４)
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１０７】
2010538003.tif 000109
【０３０４】
ステップＡ：１−アセチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化１０８】
2010538003.tif 000110
【０３０５】
実施例１ステップＢに類似する手順によって調製した１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンビストリフルオロアセテート１．５g（３．５mmol）、および２０mlのＴＨＦを含む溶液に、０．３７mL（３．８５mmol）のＡｃ２Ｏを加え、続いて１．６mL（１１．６mmol）のＴＥＡを加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として０．９g（１００％）の１−アセチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.8 Hz), 8.25 (dd, J = 9.6 and 2.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.79-3.86 (m, 2 H), 3.73-3.79 (m, 2 H), 3.57 (dt, J = 6.8 and 3.5 Hz, 4 H), 2.05 (s, 3 H)。
【０３０６】
ステップＢ：６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン
【化１０９】
2010538003.tif 000111
【０３０７】
０．９g（３．５mmol）の１−アセチル−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン、０．０９gの５％Ｐｔ担持炭素、および２０mlのＥｔＯＨを含む混合物に、６０psi気圧のＨ２を６時間かけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を減圧除去すると、紫色固体として０．７７g（１００％）の６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.60 (brs, 2 H), 3.51 (brs, 4 H), 3.24 (brs, 2 H), 3.17 (brs, 2 H), 2.03 (brs, 3 H)。
【０３０８】
ステップＣ：Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２９mmol）、０．０８g（０．３５mmol）の６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミンおよび２mlのｉＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらにＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体として７４mg（４６％）のＮ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 9.2 and 2.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.57 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.53-3.57 (m, 4 H), 3.43-3.47 (m, 2 H), 3.36-3.40 (m, 2 H), 3.28 (td, J = 7.2 and 5.6 Hz, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値:５６１．２３９６（M+H＋）．実測値:５６１．２３９９。
【０３０９】
(実施例５)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミントリフルオロアセテート
【化１１０】
2010538003.tif 000112
【０３１０】
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２３mmol）、および［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（０．０５１g、０．２５mmol）を使用し、実施例５の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体として７１％収量で０．０８９gの所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.5-6.6 (m, 3 H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 7 H), 3.57 (dd, J = 12.28, 1.28 Hz, 2 H), 3.24-3.32 (m, 2 H), 3.20 (dd, J = 7.33, 5.13 Hz, 2 H), 3.12 (dd, J = 10.6, 2.20 Hz, 1 H), 2.83-2.94 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ES-LCMS m/z 546 (M+H)。
【０３１１】
(実施例６)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミントリフルオロアセテート
【化１１１】
2010538003.tif 000113
【０３１２】
ステップＡ：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン
【化１１２】
2010538003.tif 000114
【０３１３】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．５００g，２．２２mmol）を含むｉＰｒＯＨ（２５mL）溶液に、メチルビニルスルホン（０．３５４g，３．３３mmol）を加えた。反応を１８時間加熱還流し、室温に冷まし、直接シリカにロードした。フラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ:ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）、０〜１００％勾配、１５分間に及ぶ］により精製すると、０．５００gの黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93-8.00 (m, 2 H), 7.13 (td, J = 9.06, 0.73 Hz, 1 H), 3.22-3.31 (m, 6 H), 3.00 (s, 3 H), 2.73 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 2.56 (br. s., 4 H)。
【０３１４】
ステップＢ：（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミン
【化１１３】
2010538003.tif 000115
【０３１５】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン（０．５００g，１．５１mmol）をＥｔＯＨ（１５mL）中に取り上げ、１０％パラジウム／炭素（０．０５０g）を加えた。混合物を６０psiのＨ２下で３時間攪拌し、セライトプラグでろ過し、溶媒を除去すると、９８％収量で０．４５０gの黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.67-6.74 (m, 1 H), 6.21-6.31 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 3.22-3.28 (m, 3 H), 2.97-3.01 (m, 3 H), 2.77 (br s, 4 H), 2.66-2.72 (m, 2 H), and 2.50 (br s, 3 H)。
【０３１６】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミントリフルオロアセテート
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２３mmol）、および（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミン（０．０７５g，０．２５mmol）を使用し、実施例６の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、溶媒を除去すると、固体として３７％収量で０．０５３gの実施例６の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 15.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.97-7.07 (m, 1 H), 6.53-6.61 (m, 3 H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 3.67 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 3.27 (d, J = 12.8 Hz, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 3.07 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), and 1.13-1.20 (m, 4 H). ES-LCMS m/z 642 (M+H)。
【０３１７】
(実施例７)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１１４】
2010538003.tif 000116
【０３１８】
ステップＡ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン
【化１１５】
2010538003.tif 000117
【０３１９】
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．５００g、３４．５７mmol）を含むアセトニトリル（１０mL）溶液に、モルホリン（３．９４g、３８．０３mmol）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（６．７０g、５１．８６mmol）を加えた。反応をマイクロ波により１４０℃で１５分間加熱し、溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、９８％収量で７．７０gのステップＡの表題化合物が得られた。ES-LCMS m/z 227 (M+H)。
【０３２０】
ステップＢ：［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン
【化１１６】
2010538003.tif 000118
【０３２１】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（７．７０g、３３．６２mmol）をＥｔＯＨ（１００mL）中に取り上げ、１０％パラジウム／炭素（０．５００g）を加えた。混合物を６０psiのＨ２下で３時間攪拌した。反応混合物をセライトプラグでろ過し、溶媒を除去すると、９５％収量で６．４０gの黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.71-6.80 (m, 1 H), 6.27-6.35 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 3.65-3.68 (m, 4 H), and 2.77-2.80 (m, 4 H)。
【０３２２】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２３mmol）、および［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン（０．０４９g，０．２５mmol）を使用し、実施例７の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、固体として３９％収量で０．０４７gの所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1 H), 8.23-8.28 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 16.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.34-7.41 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 2.20 Hz, 2 H), 6.56 (t, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 3.70-3.75 (m, 10 H), 3.24-3.29 (m, 2 H), 2.89-2.95 (m, 4 H), 1.15-1.21 (m, 3 H). ES-LCMS m/z 537 (M+H)。
【０３２３】
(実施例８)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン
【化１１７】
2010538003.tif 000119
【０３２４】
ステップＡ：１−（２−フルオロエチル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
【化１１８】
2010538003.tif 000120
【０３２５】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．５００g，２．２２mmol）を含むＤＭＦ（２５mL）の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．４２３g，３．３３mmol）およびＮａ２ＣＯ３（０．７０６g，６．６６mmol）を加え、７０℃で１８時間加熱した。反応を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３および塩水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカにロードし、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで勾配０〜１００％を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を混合し、溶媒を除去すると、８５％収量で０．５１０gのステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.28 (s, 4 H), 2.70 (s, 1 H), 2.61 (s, 5 H)。
【０３２６】
ステップＢ：｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミン
【化１１９】
2010538003.tif 000121
【０３２７】
１−（２−フルオロエチル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンをＭｅＯＨ（２５mL）中に取り上げ、１０％パラジウム／炭素（０．０５０g）を加えた。混合物を６０psiのＨ２下で３時間攪拌し、セライトプラグでろ過した。溶媒を除去すると、９１％収量で０．４７４gの固体が得られた。ES-LCMS m/z 242 (M+H)。
【０３２８】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２３mmol）、および｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミン（０．０６０g，０．２５mmol）を使用し、実施例８の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、固体として５２％収量で０．０６４gの所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53-6.62 (m, 3 H), 6.30 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 3.26 (s, 2 H), 2.94 (s, 4 H), 2.68 (br. s., 1 H), 2.58 (br. s., 5 H), and 1.17 (s, 3 H). ES-LCMS m/z 582 (M+H)。
【０３２９】
(実施例９)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−フルオロフェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１２０】
2010538003.tif 000122
【０３３０】
ステップＡ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン
【化１２１】
2010538003.tif 000123
【０３３１】
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．００g、３１．４３mmol）を含むアセトニトリル（１０mL）溶液に、チオモルホリン（３．５７g、３４．５７mmol）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（６．０９g、４７．１４mmol）を加えた。反応をマイクロ波により１４０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、９９％収量で７．５６gのステップＡの表題化合物が得られた。ES-LCMS m/z 243 (M+H)。
【０３３２】
ステップＢ：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物
【化１２２】
2010538003.tif 000124
【０３３３】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（７．５６g、３１．２４mmol）を、ＭｅＯＨ１００mLと水１００ml中に取り上げた。オキソン（４８．０５g、７８．１０mmol）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧濃縮ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、４５％収量で３．８９gのステップＢの表題化合物が得られた。ES-LCMS m/z 275 (M+H)。
【０３３４】
ステップＣ：［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−フルオロフェニル］アミン
【化１２３】
2010538003.tif 000125
【０３３５】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物をＥｔＯＨ（１００mL）中に取り上げ、１０％パラジウム／炭素（０．５００g）を加えた。混合物を６０psiのＨ２下で３時間攪拌し、セライトプラグでろ過し、溶媒を除去すると、９５％収量で６．４０gの黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.86 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1 H), 6.26-6.35 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.23-3.29 (m, 4 H), 3.15-3.21 (m, 4 H)。
【０３３６】
ステップＤ：４−［４−［３，５−ジス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−フルオロフェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２３mmol）、および［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−フルオロフェニル］アミン（０．０６１g、０．２５mmol）を使用し、実施例９の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、固体として４６％収量で０．０６２gの実施例９の所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.54-6.65 (m, 2 H), 6.33 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 6 H), 3.41 (br. s., 5 H), 3.24 (br. s., 6 H), 1.15-1.26 (m, 3 H). ES-LCMS m/z 585 (M+H)。
【０３３７】
(実施例１０)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１２４】
2010538003.tif 000126
【０３３８】
ステップＡ：フェニルメチル４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２５】
2010538003.tif 000127
【０３３９】
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５g、mmol）、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートおよびＰＳ−トリフェニルホスフィンを含むＤＣＭの冷却した（０℃）攪拌中溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応を室温に平衡化し、１９時間攪拌し、反応を直接でシリカゲル濃縮し、バッチで精製すると、粗材料が得られた。各粗バッチをエーテルに溶解し、２．０N ＮａＯＨ溶液（２×５０mL）で洗浄した。全てのバッチを混合すると、不透明なシロップ（３０g，８４％）としてステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-8.13 (m, 2 H), 7.30-7.49 (m, 3 H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.60-4.77 (m, 1 H), 3.66-3.84 (m, 2 H), 3.41-3.60 (m, 2 H), 1.98 (s, 2 H), 1.88 (s, 2 H)。
【０３４０】
ステップＢ：４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］ピペリジンヒドロブロミド
【化１２６】
2010538003.tif 000128
【０３４１】
臭化水素酸（酢酸中３０重量％、２６．９g、９９．７３mmol）を、フェニルメチル４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（３０g、８０．１３mmol）に加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。エーテル（４００mL）を静かに加え、ろ過によって白色固体を採取した。その固体をエーテル（１００mL）およびヘキサン（１５０mL）で洗浄し、風乾すると、ステップＢの表題化合物（１２．９５g，５０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.06-8.14 (m, 1 H), 7.47-7.58 (m, 1 H), 4.87-4.98 (m, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 3.18-3.30 (m, J = 3.7 Hz, 2 H), 3.02-3.18 (m, 2 H), 2.07-2.21 (m, 2 H), 1.77-1.96 (m, 2 H)。
【０３４２】
ステップＣ：４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン
【化１２７】
2010538003.tif 000129
【０３４３】
ＴＨＦ（１５mL）中で攪拌している、４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］ピペリジンヒドロブロミド（１．２５g、３．８９mmol）およびＮａ２ＣＯ３（１g、９．４３mmol）の混合物に、メチルビニルスルホン（０．９g，８．４８mmol）を加えた。得られた反応を６５℃で２〜３時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（１００mL）に注ぎ、水（２０mL）および塩水（２０mL）で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、少量の過剰なメチルビニルスルホンが混入しているステップＣの表題化合物（１．４２g、１００％）が得られた。報告するデータは、反応の主成分を表す。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.05-8.11 (m, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), 3.26-3.31 (m, 2 H), 3.00-3.05 (m, J = 1.5 Hz, 3 H), 2.67-2.78 (m, J = 6.8, 6.8 Hz, 4 H), 2.25-2.41 (m, 2 H), 1.91-2.05 (m, J = 3.3 Hz, 2 H), 1.60-1.76 (m, 2 H)。
【０３４４】
ステップＤ：［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン
【化１２８】
2010538003.tif 000130
【０３４５】
４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン（１．３５g３．９０mmol）を含むＭｅＯＨ（７５mL）の攪拌中混合物に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５g，２．１mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３g，７．９３mmol）を加えると、活発な起泡作用が生じた。得られた反応混合物は黒色に変わった。反応を０．５時間攪拌し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．３g，７．９３mmol）を加えた。反応を０．２５時間攪拌し、次いで２．０N ＮａＯＨ溶液（７５mL）で急冷した。反応をＥｔＯＡｃと水／３：１に分割した。混合物をろ過し、相分離を行い、有機相を塩水で洗浄した。得られた有機相をワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、琥珀色油としてステップＤの表題化合物が得られたが、この油はわずかに汚染されていた（１．２８g、１００％）。データは、主要な反応生成物としてステップＤの表題化合物を表す。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71-6.92 (m, 1 H), 6.36 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.87-4.01 (m, 1 H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.63-2.76 (m, 4 H), 2.13-2.27 (m, 2 H), 1.77-1.89 (m, 2 H), 1.49-1.64 (m, 2 H)。
【０３４６】
ステップＥ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する一般手順（ｉＰｒＯＨ（４mL）、１８０℃；０．２５時間；マイクロ波、５滴の濃ＨＣｌ添加）を、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１g，０．２７mmol）、［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（０．１g，１．１９mmol）の反応に使用して、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の実施例１０の表題化合物の塩が得られた。この粗生成物をＤＣＭに溶解し、５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、マスタード黄色固体（０．０６３g，３６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.58 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.12-4.35 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.24-3.31 (m, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 2.68-2.78 (m, J = 6.8, 6.8 Hz, 4 H), 2.26 (t, J = 9.1 Hz, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 1.57-1.70 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(ESI): 657.27 [M+H]。
【０３４７】
(実施例１１)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１２９】
2010538003.tif 000131
【０３４８】
実施例１ステップＧに類似する一般手順（ｉＰｒＯＨ（４mL）、１８０℃；０．２５時間；マイクロ波、５滴の濃ＨＣｌ添加）を、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８g，０．２１mmol）と、［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（０．０５５g，０．２４mmol）の反応に使用し粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の実施例１１の表題化合物の塩が得られた。この粗生成物をＤＣＭに溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、黄色固体（０．０６２g，５２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.01-8.07 (m, 1 H), 7.47-7.59 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 2.4 Hz, 2 H), 6.58 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.24-3.30 (m, 2 H), 2.85-2.97 (m, 4 H), 2.42-2.50 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(ESI): 564.37 [M-H]。
【０３４９】
(実施例１２)
Ｎ−｛４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１３０】
2010538003.tif 000132
【０３５０】
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１３１】
2010538003.tif 000133
【０３５１】
１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１０．０６g、４９．９８mmol）を含むＴＨＦ（１２５mL）の冷却（０℃）溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１．０M ＴＨＦ溶液、５４mL，５４mmol）を滴下した。反応を０℃で３０分間攪拌し、次いで１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．３７mL、４８．５mmol）を加え、反応を暖めて室温にした。終夜攪拌後、さらにカリウムtert−ブトキシド（１．０M ＴＨＦ溶液、２．５mL、２．５mmol）を加えた。反応を水（１０００mL）に注ぎ、ＤＣＭで抽出（３×４００mL）した。混合した有機画分を水洗し（１×１０００mL）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留した橙色油をＥｔＯＡｃ:ヘキサン（１：１０、２０mL）で研和すると、沈殿が生じた。得られた固体をろ過によって採取し、ヘキサン（２×３０mL）で洗浄し、減圧乾燥すると、９．７６g（５９％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (m, 2 H), 7.05 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.66 (m, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H); MS(ESI): 363.34 [M+Na]+。
【０３５２】
ステップＢ：４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］ピペリジントリフルオロアセテート
【化１３２】
2010538003.tif 000134
【０３５３】
１，１−ジメチルエチル４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（１０．５５g、３１mmol−複数のバッチから調製）を含むＤＣＭ（５０mL）溶液に、室温でＴＦＡ（５mL；６７．３１mmol）を加え、反応を１時間攪拌した。得られた反応を減圧濃縮すると粗シロップが得られた。粗シロップをエーテル（１５０mL）で研和すると、沈殿が生じた。固体をろ過によって採取して、７．０g（６４％）のステップＢの表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1 H), 8.08-8.14 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.87-4.97 (m, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.19-3.32 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.07-2.22 (m, 2 H), 1.78-1.94 (m, 2 H), MS(ESI): 241 [M+H]。
【０３５４】
ステップＣ：［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］アミン
【化１３３】
2010538003.tif 000135
【０３５５】
４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］ピペリジントリフルオロアセテート（１．０２g、２．８８mmol）を含むＭｅＯＨ（２５mL）の攪拌中混合物に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４５g，０．６６mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５g，６．６１mmol）を注意して加えると、活発な起泡作用が生じ、得られた反応混合物は黒色に変わった。反応を０．５時間攪拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．２５g，６．６１mmol）を加えた。反応を０．２５時間攪拌し、次いで減圧濃縮すると、黒色粗残留物が得られた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で研和し、２．０N ＮａＯＨ溶液で急冷した。相分離を行い、水相を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、ステップＣの表題化合物（０．４５g，７４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72-6.89 (m, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 13.6, 2.9 Hz, 1 H), 6.23-6.29 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.88-3.99 (m, 1 H), 2.81-2.98 (m, 2 H), 2.39-2.48 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 1 H), 1.74-1.86 (m, 2 H), 1.32-1.45 (m, 2 H)。
【０３５６】
ステップＤ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１３４】
2010538003.tif 000136
【０３５７】
実施例１ステップＧに類似する一般手順（ｉＰｒＯＨ（４mL）、１８０℃；０．２５時間；マイクロ波、５滴の濃ＨＣｌ添加）を、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．３２５g，０．８６mmol）と、［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］アミン（０．２５g，１．１９mmol）との反応に使用して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（０〜１００％）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／８４：１５：１／ＥｔＯＡｃにより精製すると、黄色固体として所望のステップＤの表題化合物（０．２４７g，５２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 14.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.28-7.40 (m, 1 H), 7.01-7.16 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 2 H), 6.59 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.20-4.30 (m, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 3.26-3.31 (m, 2 H), 2.94-3.02 (m, 2 H), 2.53-2.62 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 1.43-1.55 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(ESI): 551 [M+H], 549 [M-H]。
【０３５８】
ステップＥ：Ｎ−｛４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
Ａｃ２Ｏ（０．２g，０．２mmol）を、４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミンを含むＤＣＭ（２mL）の冷却（０℃）溶液に加え、反応を０．５時間攪拌した。反応をさらにＤＣＭによって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ならびに塩水および水により洗浄した。有機相をワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、粗残留物が得られた。クロマトグラフィー（０〜１００％）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／８４：１５：１／ＥｔＯＡｃによって精製すると、さらに不純生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体として所望のステップＥの生成物（０．０５３g，５０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 14.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.60-6.65 (m, J = 2.6 Hz, 2 H), 6.58 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.39-4.51 (m, 1 H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.62-3.72 (m, 1 H), 3.19-3.30 (m, 4 H), 2.01 (s, 3 H), 1.90-1.98 (m, 1 H), 1.81-1.89 (m, J = 12.8, 12.8 Hz, 1 H), 1.57-1.70 (m, 1 H), 1.46-1.58 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(ESI): 593.32 [M+H]。
【０３５９】
(実施例１３)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化１３５】
2010538003.tif 000137
【０３６０】
ステップＡ：（１，１−ジメチルエチル）（｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝オキシ）−ジメチルシラン
【化１３６】
2010538003.tif 000138
【０３６１】
２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エタノール（５．０g，２８．３mmol）を、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．３９mL、２１．８mmol）、６０w/w％ ＮａＨ／油懸濁液（１．０５g、２６．２mmol）、およびＤＭＦ（３０mL）の０℃の攪拌中溶液に注射した。アイスバスを取り除き、反応を放置して室温に暖めた。反応を室温で１５時間攪拌した。ＴＬＣによって出発物質の消費を確認し、ＤＭＦを減圧除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製によって、３g（４３％）の（１，１−ジメチルエチル）（｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝オキシ）ジメチルシランが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03-8.14 (m, 2 H), 7.38 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.21-4.26 (m, 2 H), 3.89-3.95 (m, 2 H), 0.80 (s, 9 H), 0.01 (s, 6 H)。
【０３６２】
ステップＢ：｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン
【化１３７】
2010538003.tif 000139
【０３６３】
（１，１−ジメチルエチル）（｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝オキシ）ジメチルシラン（３．０g，９．５mmol）を、５％パラジウム担持炭素（３００mg）およびＥｔＯＡｃ（３０mL）一緒に、Ｈ２気圧（バルーン圧）下、室温で４０時間勢いよく攪拌した。反応をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮すると、２．７１g（１００％）のステップＢの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 (td, J = 9.20, 2.11 Hz, 1 H), 6.33 (dt, J = 13.60, 2.36 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.61 Hz, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
【０３６４】
ステップＣ：２−｛［４−（｛４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝エタノール
【化１３８】
2010538003.tif 000140
【０３６５】
実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１．５g，４．０mmol）、｛４−［（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（１．０３g、３．６mmol）、ＨＣｌ（４M）／ジオキサン溶液（１．８mL、７．２mmol）、および２，２，２−トリフルオロエタノール（１０mL）を密封容器で混合した。反応をマイクロ波照射によって１７０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷まし、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［勾配：１０〜１００％（９０％ＣＨ２Ｃｌ２:９％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］によって精製した。精製によって、１．１６g（６４％）の２−｛［４−（｛４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝エタノールが得られた。m/z (ESI): 512.26 [M+H]+。
【０３６６】
ステップＤ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛４−［（２−ブロモエチル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−ピリミジンアミン
【化１３９】
2010538003.tif 000141
【０３６７】
２−｛［４−（｛４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝エタノール（１．１６g、２．３mmol）を、密封容器中で（１M）三臭化リン／ＤＣＭ（４．５mL、４．５mmol）溶液および１，２−ジクロロエタン（３０mL）と混合した。反応を１００℃で１５時間加熱した。反応を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１N ＮａＯＨに分割した。有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製によって、黄色粉末として２２５mg（１７％）の４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛４−［（２−ブロモエチル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−ピリミジンアミンが得られた。m/z (ESI): 576.28 [M+H]+。
【０３６８】
ステップＥ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−｛４−［（２−ブロモエチル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−ピリミジンアミン（３３mg，０．０９mmol）およびモルホリン（ニート）を密封容器で混合し、マイクロ波照射によって１００℃で１０分間加熱した。反応を室温に冷まし、モルホリンを減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［勾配：１０〜１００％（９０％ＣＨ２Ｃｌ２:９％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］によって精製した。精製によって１４mg（２７％）の実施例１３の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 8.22 (t, J = 5.31 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 14.65, 2.56 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 9.43 Hz, 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.29 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 5.86 Hz, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.49-3.58 (m, 4 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 2.60-2.67 (m, 2 H), 2.45 (s, 4 H), and 1.15 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), m/z (ESI): 581.34 [M+H]+。
【０３６９】
(実施例１４)
Ｎ−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化１４０】
2010538003.tif 000142
【０３７０】
密封容器中で、実施例１ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２７mmol）を、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−アミン２，２−二酸化物（４６mg，０．２５mmol）、ＨＣｌ（４M）／ジオキサン溶液（６３μL、０．２５mmol）および２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL）と混合した。マイクロ波照射によって、反応を１７０℃で３０分間加熱した。反応を冷却し、濃縮して残留物を得、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：５〜１００％（９０％ＣＨ２Ｃｌ２:９％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］によって精製した。付加体が結合している画分を混合し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨで研和しろ過した。ろ過によって、黄色粉末として４３mg（３４％）の実施例１４の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.51 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 16.30 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.28 (d, J = 4.21 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.37-2.45 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.10-1.21 (m, 3 H), m/z (ESI): 508.23 [M+H]+。
【０３７１】
(実施例１５)
Ｎ−｛４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
【化１４１】
2010538003.tif 000143
【０３７２】
ステップＡ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１４２】
2010538003.tif 000144
【０３７３】
所望のステップＡの化合物を得るために、実施例１ステップＥに類似する手順によって調製した（Ｅ）−１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（４g，１４mmol）およびＤＣＭ（１５mL）を攪拌しながら丸底フラスコに入れた。ＮＢＳ（２．４５g，１４mmol）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌したまま放置した。次にその反応を濃縮乾燥した。アセトニトリル（１５mL）、Ｎ−シクロプロピルチオ尿素（３．２g，１７mmol）およびＴＥＡ（２．７mL，２１mmol）をα−ブロモケトンに加えた。次いで、反応を５０℃で５時間加熱したまま放置し、室温で終夜攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、次いで、得られた粗反応をシリカゲルで濃縮した。次いで、これをＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、画分が得られ、その画分を濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、黄色粉末として１．１gのステップＡの標的化合物（２０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.63-6.61 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 2.61 (m, 1 H), 0.81 (m, 2 H), 0.60 (m, 2 H). MS(ESI) m/z 388.99 and 390.97 (M+H)+。
【０３７４】
ステップＢ：Ｎ−｛４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン
ステップＢの表題化合物を得るために、４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８g，０．２０６mmol）および２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０３３g，０．２０６mmol）を、マイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルと、反応とを混合して、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、黄色粉末として５５mgの実施例１５の表題化合物（５２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 6.56 (m, 1 H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.73 (s, 6 H), 3.49 (s, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 0.79 (m, 2 H), 0.62 (m, 2 H)。ＨＲＭＳ Ｃ ２８Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｓ（M+H）＋計算値５１５．２２２９：実測値５１５．２２３８。
【０３７５】
(実施例１６)
１−（２−｛［４−（｛４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］オキシ｝エチル）−２−ピロリドントリフルオロアセテート
【化１４３】
2010538003.tif 000145
【０３７６】
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例１５ステップＡに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２２mmol）、および１−｛２−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−２−ピロリドン（０．０５７g，０．２４mmol）を使用し、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製すると、淡黄色固体として３８％収量で０．０５９gの所望物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 5.5, 0.7 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.55 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.70-3.73 (m, 6 H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.41-3.46 (m, 2 H), 2.57-2.62 (m, 1 H), 2.19 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.89 (qd, J = 7.6, 7.42 Hz, 2 H), 0.77 (td, J = 6.73, 5.0 Hz, 2 H), 0.57-0.61 (m, 2 H). ES-LCMS m/z 591 (M+H)。
【０３７７】
(実施例１７)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１４４】
2010538003.tif 000146
【０３７８】
実施例１ステップＧに類似する一般手順（ｉＰｒＯＨ（４mL）、１８０℃；０．２５時間；マイクロ波、５滴の濃ＨＣｌ添加を、実施例１５ステップＡに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０７g，０．１８mmol）と、実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（０．０７g，０．２２mmol）との反応に使用して、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の実施例１７の表題化合物の塩が得られた。この粗生成物をＤＣＭに溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、マスタード黄色固体（０．０２０g，１７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.18-4.29 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.24-3.28 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.68-2.78 (m, J = 6.7, 6.7 Hz, 4 H), 2.56-2.64 (m, 1 H), 2.26 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 1.56-1.68 (m, 2 H), 0.74-0.83 (m, 2 H), 0.56-0.65 (m, 2 H). MS(ESI): 669.29 [M+H]。
【０３７９】
(実施例１８)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
【化１４５】
2010538003.tif 000147
【０３８０】
ステップＡ：１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化１４６】
2010538003.tif 000148
【０３８１】
２．７g（１８．９mmol）の１−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジンおよび２０mlのＴＨＦを含む０℃溶液に、ＮａＨ／鉱油の６０％懸濁液を０．９g（２３mmol）加えた。反応混合物を１５分間攪拌したまま放置し、３．０g（１８．９mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンを加えた。次いで、反応混合物を６０℃で終夜加熱し、水を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として２．７g（５４％）の１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (m, 6 H), 3.24 (s, 3 H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.71-3.78 (m, 4 H), 6.94 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 8.21 (dd, J = 9.6 and 2.8 Hz, 1 H), and 8.95 (d, J = 2.75 Hz, 1 H)。
【０３８２】
ステップＢ：６−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリド
【化１４７】
2010538003.tif 000149
【０３８３】
２．７g（１０．１mmol）の１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン、０．２７gの５％Ｐｔ担持炭素、および３０mlのＥｔＯＨを含む懸濁液を、５５psi気圧のＨ２下で１３時間処理し、次いでセライトパッドでろ過した。溶媒を減圧除去すると、２．４g（１００％）の６−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンが得られた。遊離塩基のＥｔＯＡｃ溶液を４．０M ＨＣｌ／エーテルで処理することによって、この材料を対応するその塩酸塩に転換した。得られた混合物をろ過すると、オフホワイト固体として６−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリドが得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (brs, 1 H), 7.66 (dd, J = 9.3 and 2.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.41 (brs, 2 H), 3.75-3.80 (m, 2 H), 3.66-3.75 (m, 2 H), 3.41-3.46 (m, 7 H), 3.33-3.41 (m, 2 H), 3.18-3.29 (m, 2 H)。
【０３８４】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
実施例１５ステップＡに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２６mmol）、７７mg（０．２８mmol）の６−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリドおよび２mlのｉＰｒＯＨを含む溶液に、４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液０．１mlを加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／エーテルから研和すると、黄色固体として４０mg（２６％）の実施例１８の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.41-8.45 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J = 9.2, 2.6, and 2.5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.56-6.59 (m, 1 H), 6.29 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 3.36-3.41 (m, 4 H), 3.33 (brs, 2 H), 3.30 (brs, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 0.76-0.82 (m, 2 H), 0.57-0.66 (m, 2 H), and。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ８Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値:５８９．２７０９（M+H＋）．実測値:５８９．２７０６。
【０３８５】
(実施例１９)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
【化１４８】
2010538003.tif 000150
【０３８６】
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート
【化１４９】
2010538003.tif 000151
【０３８７】
３．５g（１８．９mmol）の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートおよび２０mlのＴＨＦを含む溶液に、ＮａＨ／鉱油の６０％分散液を０．９g（２３mmol）静かに加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌したまま放置し、次いで３．０gの２−クロロ−５−ニトロピリジンを加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、水を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、茶褐色油として１．３g（２２％）の１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートが得られた。別の１．７gの不純材料も採取した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、この第二の材料をさらに精製すると、同一の特徴データを有する追加の１．０g（１７％）のきれいな生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 9.2 and 2.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.62 (brs, 1 H), 3.63 (td, J = 13.2 and 4.1 Hz, 1 H), 3.39-3.49 (m, 2 H), 3.33-3.36 (m, 1 H), 2.15-2.27 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), and 1.39 (s, 9 H)。
【０３８８】
ステップＢ：５−ニトロ−２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］ピリジンビス（トリフルオロアセテート）
【化１５０】
2010538003.tif 000152
【０３８９】
１．３g（４．２mmol）の１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートおよび１０mlのＤＣＭを含む溶液に、０．５mlのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌したまま放置し、溶媒を減圧除去すると、粘着性茶褐色固体として１．７５g（９６％）の５−ニトロ−２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］ピリジンビス（トリフルオロアセテート）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (brs, 1 H), 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 8.53 (dd, J = 9.2 and 2.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.71 (ddd, J = 7.0, 5.1, and 1.8 Hz, 1 H), 3.55 (td, J = 12.1 and 6.2 Hz, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2 H), 2.27-2.37 (m, 1 H), 2.16-2.23 (m, 1 H)。
【０３９０】
ステップＣ：２−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
【化１５１】
2010538003.tif 000153
【０３９１】
０．６g（１．３７mmol）の５−ニトロ−２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］ピリジンビス（トリフルオロアセテート）および１０mlのＤＭＦを含む溶液に、０．２mL（２．８mmol）の１−ブロモ−２−フルオロエタンおよび０．５８g（５．５mmol）のＫ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、定量収量（quantitative yield）の２−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−５−ニトロピリジンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 9.0 and 2.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 5.45-5.51 (m, 1 H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.80-2.89 (m, 3 H), 2.75-2.79 (m, 1 H), 2.68-2.74 (m, 1 H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 2.26-2.36 (m, 1 H), and 1.79-1.89 (m, 1 H), LC/MS: 256.32 (M+H+)。
【０３９２】
ステップＤ：６−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−ピリジンアミン
【化１５２】
2010538003.tif 000154
【０３９３】
０．３５g（１．４mmol）の２−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−５−ニトロピリジン、３５mgの１０％Ｐｔ担持炭素、および２０mlのＥｔＯＨを含む溶液を、終夜６０psi気圧のＨ２で処理した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで溶出すると、茶褐色油として０．３g（９９％）の６−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−ピリジンアミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.4 and 2.6 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 4.71 (brs, 2 H), 4.56 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 10.6 and 6.2 Hz, 1 H), 2.69-2.76 (m, 2 H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.61 (dd, J = 10.3 and 2.9 Hz, 1 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 2.17 (td, J = 13.7 and 7.5 Hz, 1 H), and 1.68-1.76 (m, 1 H), LC/MS: 226.11 (M+H+)。
【０３９４】
ステップＥ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
実施例１５ステップＡに類似する手順によって調製した４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２６mmol）、０．０７g（０．３１mmol）の２−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−５−ニトロピリジン、２mlのｉＰｒＯＨ、および０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を含む溶液を、密封チューブ中、９０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次いで、さらにＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体として５１mg（３４％）の４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）−３−ピロリジニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.8 and 3.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.25-5.32 (m, 1 H), 4.56-4.61 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.73 (s, 6 H), 3.29 (s, 1 H), 2.89 (td, J = 6.9 and, 4.5 Hz, 1 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 2.65-2.72 (m, 2 H), 2.58-2.65 (m, 1 H), 2.21-2.31 (m, 1 H), 1.74-1.84 (m, 1 H), 0.79 (td, J = 6.7 and 4.7 Hz, 2 H), and 0.58-0.65 (m, 2 H)、Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ３ＦＳのＨＲＭＳ計算値:５７８．２３５０．実測値:５７８．２３４２。
【０３９５】
(実施例２０)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化１５３】
2010538003.tif 000155
【０３９６】
ステップＡ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１５４】
2010538003.tif 000156
【０３９７】
実施例１ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．００g、３．４２mmol）を含むＤＣＭ（１７mL）の溶液に、ＮＢＳ（６０９mg，３．４２mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（１７mL）に再溶解し、Ｎ−メチルチオ尿素（３７０mg，４．１０mmol）およびＭｇＣＯ３（１．００g）を加えた。反応を５０℃で１６時間加熱し、次いで水（１００mL）とＥｔＯＡｃ（１００mL）に分割すると固体が沈殿した。固体をろ過によって採取し、０．２Ｎ ＨＣｌ（２×１００mL）水溶液、水（１×１００mL）、およびＭｅＯＨ（２×５０mL）で洗浄すると、８８０mg（７１％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (q, 1 H, J = 4.5 Hz), 8.30 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 6.62 (m, 3 H), 3.74 (s, 6 H), 2.90 (d, 3 H, J = 4.7 Hz); MS(ESI): 363.05 [M+H]+。
【０３９８】
ステップＢ：１−｛２−［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン
【化１５５】
2010538003.tif 000157
【０３９９】
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５g，１４．２mmol）、２−（１−ピロリジニル）エタノール（３．３mL、２８．５mmol）、炭酸セシウム（２３g、７１．２mmol）およびＤＭＦ（１０mL）を９０℃で１５時間攪拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［０〜１００％勾配、（９０ＣＨ２Ｃｌ２:９ＭｅＯＨ：１ＮＨ４ＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２）］によって精製した。精製によって、２．６８g（７０％）の黄色油が得られた。MS(ESI): M+H=271.02。
【０４００】
ステップＣ：（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド
【化１５６】
2010538003.tif 000158
【０４０１】
１−｛２−［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン（２．６８g、９．９mmol）を、５％白金担持炭素（２００mg）およびＥｔＯＨ（５０mL）と混合した。室温で３時間Ｈ２バルーン下で、反応を勢いよく攪拌した。白金をセライトでろ過することによって除去し、粗ろ液を減圧濃縮して油にした。残留した粗材料をＭｅＯＨに溶解し、塩酸溶液（１N ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）６．５mL（１当量）で処理した。溶媒を減圧除去すると、黄褐色粉末の（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリドが１．５６g（５７％）得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (brs, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.10 (brs, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 3.57 (brs, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.09 (brs, 2 H), 1.98 (brs, 2 H) 1.85 (brs, 2 H)。
【０４０２】
ステップＤ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（表題化合物）
４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２８７mmol）、（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（９１mg，０．３３０mmol）、および４Ｎ 塩化水素／１，４−ジオキサン（１４４μL、０．５７４mmol）を含む２，２，２−トリフルオロエタノール（２．９mL）の溶液を、マイクロ波により１７０℃で２０分間加熱した。次いで、反応を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（２０〜７０％アセトニトリル:水ｗ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られた材料をＥｔＯＡｃ（３０mL）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０mL）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、６１mg（３９％）の実施例２０の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (br s, 1 H), 8.21 (q, 1 H, J = 4.6 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.05 (m, 1 H), 7.52 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.63 (d, 2 H, J = 2.2 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.32 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.10 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.75 (s, 6 H), 2.89 (m, 3 H), 2.81 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.55 (m, 4 H), 1.68 (m, 4 H); MS(ESI): 567.32 [M+H]+。
【０４０３】
(実施例２１)
４−｛４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化１５７】
2010538003.tif 000159
【０４０４】
ステップＡ：Ｎ−（２−フルオロエチル）チオ尿素
【化１５８】
2010538003.tif 000160
【０４０５】
２−フルオロエチルアミンヒドロクロリド（２．００g、２０．１mmol）およびカリウムチオシアネート（１．９５g、２０．１mmol）を含む１：１ＴＨＦ:１，４−ジオキサン（１３．４mL）混合物を８５℃で２．５時間加熱し、次いで室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０mL）で研和すると、白色固体の沈殿が得られた。混合物をセライトでろ過して固形物を除去し、ＭｅＯＨ（２×７mL）で洗浄し濃縮した。残留物をＤＣＭ（７mL）で研和し、ろ過し、濃縮すると、２．３３g（９５％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (br s, 3 H), 4.62 (dt, 2 H, J = 4.7, 47.1 Hz), 3.21-3.11 (m, 2 H)。
【０４０６】
ステップＢ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１５９】
2010538003.tif 000161
【０４０７】
実施例１ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．００g、３．４２mmol）、およびＭｇＣＯ３を使用なかったこと以外は実施例１ステップＦに類似する手順により調製したＮ−（２−フルオロエチル）チオ尿素（５０１mg，４．１０mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。粗反応混合物をシリカゲルで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）による精製によって、７０％純度でステップＢの表題化合物４４０mgを得、さらに精製することなく使用した。MS(ESI): 395.26 [M+H]+。
【０４０８】
ステップＣ：４−｛４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する手順によって、４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０mg，０．２７９mmol）、および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（８５mg，０．３０６mmol）から、２４％収量で実施例２１の表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.15-7.00 (m, 1 H), 6.71-6.58 (m, 3 H), 6.34 (m, 1 H), 4.60 (d, 2 H, J = 47.1 Hz), 4.10 (m, 2 H), 3.80-3.58 (m, 8 H), 2.82 (m, 2 H), 2.56 (m, 4 H), 1.68 (m, 4 H); MS(APCI): 601.08 [M+H]+。
【０４０９】
(実施例２２)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロブチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１６０】
2010538003.tif 000162
【０４１０】
ステップＡ：Ｎ−シクロブチルチオ尿素
【化１６１】
2010538003.tif 000163
【０４１１】
シクロブチルアミン（１．８９g、２６．６mmol）を含むＴＨＦ（９mL）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ １，４−ジオキサン溶液、６．７mL，２７mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いでカリウムチオシアネート（２．５８g、２６．６mmol）を加えた。反応を８５℃で２．５時間加熱し、次いで室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２５mL）で研和すると、白色固体の沈殿が生じた。混合物をセライトでろ過して固形物を除去し、ＭｅＯＨ（２×８mL）で洗浄し濃縮した。残留物をＤＣＭ（８mL）で研和し、ろ過し、濃縮すると、３．４６g（１００％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (br s, 3 H), 3.92 (m, 1 H), 2.49-2.32 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 1.97- 1.85 (m, 1 H)。
【０４１２】
ステップＢ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１６２】
2010538003.tif 000164
【０４１３】
実施例１ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．００g、３．４２mmol）、および実施例１ステップＦに類似する手順によって調製したＮ−シクロブチルチオ尿素（５３４mg，４．１０mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。反応終了後、反応混合物をフリット製漏斗（fritted funnel）でろ過して固形分を除去し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で洗浄した。ろ液を水で洗浄した（１×５０mL）。水性画分をＥｔＯＡｃ（１×４０mL）で戻し抽出（back−extracted）した。次いで、混合した有機画分を飽和ＮａＣｌ（１×５０mL）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、セライトで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）による精製よって、７５０mg（５４％）のステップＢの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.62 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 6.55 (t, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.18 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.97 (m, 1 H), 3.79 (s, 6 H), 2.52-2.44 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), MS(ESI): 403.11 [M+H]+。
【０４１４】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロブチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する手順によって、４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロブチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２４８mmol）、および実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（８２mg，０．２６０mmol）から、４１％収量で実施例２２の表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 8.12 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 2.2, 14.5 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.10 (t, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.62 (d, 2 H, J = 2.2 Hz), 6.58 (t, 1 H, J = 2.1 Hz, 6.34 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.24 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.74 (s, 6 H), 3.28 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.72 (m, 4 H), 2.36-2.24 (m, 4 H), 2.04-1.89 (m, 4 H), 1.74-1.60 (m, 4 H); MS(ESI): 683.37 [M+H]+。
【０４１５】
(実施例２３)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化１６３】
2010538003.tif 000165
【０４１６】
ステップＡ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１６４】
2010538003.tif 000166
【０４１７】
実施例１ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．００g、３．４２mmol）を含むＤＣＭ（１７mL）溶液に、ＮＢＳ（６０９mg，３．４２mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（１７mL）に再溶解し、Ｎ−フェニルチオ尿素（６２４mg，４．１０mmol）およびＭｇＣＯ３（１．００g）を加えた。反応を５０℃で１８時間加熱し、次いでシリカゲルで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）により精製によって、１．２０g（８３％）のステップＡの表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (br s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.35 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.62 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 6.51 (t, 1 H, J = 2.3 Hz), 3.76 (s, 6 H); MS(APCI): 425.09 [M+H]+。
【０４１８】
ステップＢ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（フェニルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２３５mmol）、および実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（８２mg，０．２５９mmol）を含み、３滴の濃ＨＣｌを滴下したｉＰｒＯＨ（２．４mL）懸濁液を、マイクロ波により１８０℃で１５分間加熱した。粗反応混合物をＭｅＯＨ（１０mL）、で研和し、得られた固体を減圧ろ過により採取し、ＭｅＯＨ（２×５mL）およびエーテル（２×５mL）で洗浄すると、１２６mg（７２％）の実施例２３の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (br s, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 9.69 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.37 (m, 3 H), 7.19 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.62 (t, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.58 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.76 (s, 6 H), 3.59 (m, 2 H), 3.48 (m, 3 H), 3.25 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.11 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), MS(ESI): 705.38 [M+H]+。
【０４１９】
(実施例２４)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１６５】
2010538003.tif 000167
【０４２０】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素
【化１６６】
2010538003.tif 000168
【０４２１】
ステップＡの表題化合物を得るために、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（５mL）を丸底フラスコに入れ、４N ＨＣｌ／ジオキサン（２．５mL，１０mmol）を１５分かけて滴下した。次いで、１mLの水に溶解したカリウムチオシアネート（０．９７g，１０mmol）を、ジメチルアミンヒドロクロリドの攪拌中溶液に一度に加えた。次いで、この混合物を室温で１６時間攪拌したまま放置し、濃縮乾燥した。濃縮した反応にＭｅＯＨ（５０mL）を加え、残存固形分をろ過除去し、続いてＭｅＯＨ溶液の濃縮によって、１．１gの粗チオ尿素が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br, 2 H), 2.51 (t, J = 5.9 Hz, 6 H)。
【０４２２】
ステップＢ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１６７】
2010538003.tif 000169
【０４２３】
実施例１ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．００g、３．４２mmol）、および実施例１ステップＦに類似する手順によって調製したＮ，Ｎ−ジメチルチオ尿素（４２８mg，４．１０mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。粗反応混合物をシリカで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製し、続いてクロマトグラフィーにかけた材料を１：１エーテル:ヘキサン（−２５mL）で研和することによって、９１％純度のステップＡの表題化合物が５２０mg得られ、さらに精製することなく使用した。MS(ESI): 395.26 [M+H]+。
【０４２４】
ステップＣ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２６５mmol）、および実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（８８mg，０．２７９mmol）を含み、３滴の濃ＨＣｌを滴下したｉＰｒＯＨ（２．７mL）の混合物を、マイクロ波により１８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（２０〜７０％アセトニトリル：水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られた材料をＥｔＯＡｃ（３０mL）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０mL）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、５９mg（３４％）の実施例２４の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (br s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.12 (t, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.61 (m, 3 H), 6.31 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 4.24 (m, 1 H), 3.78 (m, 8 H), 3.14 (s, 6 H), 3.03 (s, 3 H), 2.72 (m, 4 H), 2.27 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), MS(ESI): 657.47 [M+H]+。
【０４２５】
(実施例２５)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１６８】
2010538003.tif 000170
【０４２６】
ステップＡ：エチル３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（２−オキソプロピル）−２，５−ジヒドロ−２−フランカルボキシレート
【化１６９】
2010538003.tif 000171
【０４２７】
エチルアセトピルベート（３００g、１．９mol）を入れたフラスコに、酢酸および水（６８０mL）の１：１溶液と、酢酸ナトリウム（３１１g、３．８mol）とを交互に少しずつ増量しながら加えた。反応を室温で１５時間攪拌した。ダークカラーの溶液を氷（５００mL）と濃硫酸（１００mL）のスラリーに注ぎ、得られたスラリーをろ過した。採取した白色固体を水で厳密に洗浄した。ろ過することによって、湿った白色粉を得、この粉を乾燥または精製することなしに次のステップに直接利用した。Ｒｆ＝０．１１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。
【０４２８】
ステップＢ：３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸
【化１７０】
2010538003.tif 000172
【０４２９】
ステップＡで得られたエチル３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２−（２−オキソプロピル）−２，５−ジヒドロ−２−フランカルボキシレートを、酸化マグネシウム（１１５g、２．８mol）および水（１Ｌ）と混合し、８０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、セライトパッドでろ過した。ろ液を採取し、ｐＨは、１N ＨＣｌを注意深く加えることによってｐＨ５に調整した。反応液をエーテルで抽出した。有機相分離を行い、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。反応液を減圧濃縮すると、黄褐色固体としてカルボン酸とエチルエステルの混合物が６５g（４５％）得られた。粗混合物は、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０４３０】
ステップＣ：メチル３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート
【化１７１】
2010538003.tif 000173
【０４３１】
塩化アセチル（１５２mL、２．１mol）を０℃のＭｅＯＨ（２００mL）に滴下した。ステップＢの３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（６５g、０．４２７mol）をＭｅＯＨ（２００mL）に溶解し、攪拌しながら０℃の塩化アセチル／ＭｅＯＨ溶液に滴下した。反応を室温にし、１５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体をエーテルに溶解した。エーテル溶液を１０w/w％ ＮＨ４ＯＨ水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶液を減圧濃縮すると、５４g（６８％）の茶褐色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。
【０４３２】
ステップＤ：メチル３−メチル−５−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化１７２】
2010538003.tif 000174
【０４３３】
ステップＣのメチル３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（５４g、０．３２５mol）を、ヨウ化メチル（４０mL、０．６５０mol）、Ｋ２ＣＯ３（５９g、０．４２２mol）およびＤＭＦ（５０mL）と混合し、５５℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳからは、ほんの一部の転換しか示唆されなかったので、ヨウ化メチル（２０mL、０．３２５mol）の追加の同等物１種とＫ２ＣＯ３（４５g、０．３２５mol）を加え、反応を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）よって精製すると、４５g（７１％）収量の透明油が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。
【０４３４】
ステップＥ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化１７３】
2010538003.tif 000175
【０４３５】
ＬＨＭＤＳ（１M）／ＴＨＦ（５６８mL）溶液を、メチル３−メチル−５−（メチルオキシ）ベンゾエート（４５g、０．２７１mol）を含む０℃のＴＨＦ（２００mL）溶液に滴下した。反応を１０分間攪拌し、２−クロロ−４−メチルピリミジン（４１．８g，０．３２５mol）を含むＴＨＦ（２００mL）溶液を、３０分かけてエステルと塩基の０℃溶液に滴下した。ピリミジンの添加直後に、全ての出発物質が消費されたことがＴＬＣから示唆された。反応を１０w/w％硫酸水素ナトリウム水溶液で急冷した。反応を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃと、１０w/w％硫酸水素ナトリウム水溶液に分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製すると、黄色粉末として５９g（８０％）の互変異性体混合物が得られた。m/z (ESI): 277.02 [M+H]+。
【０４３６】
ステップＦ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１７４】
2010538003.tif 000176
【０４３７】
実施例１ステップＦに記載した手順に類似する手順を使用し、ステップＦの表題化合物１２２gを、１２３gの２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（複数のバッチから調製）から作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.11 (q, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(ESI): 361 [M+H]+。
【０４３８】
ステップＧ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１００g，０．２８mmol）および［４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン（０．０７５g，０．３１mmol）を使用し、実施例２５の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、淡黄色固体として２２％収量で０．０３４gの実施例２５の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65-9.75 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.02-8.11 (m, 2 H), 7.40-7.51 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.73-6.84 (m, 2 H), 6.26-6.38 (m, 2 H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.49 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.64-3.73 (m, 5 H), 3.16 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.80 (d, J = 3.7 Hz, 3 H), 2.62-2.70 (m, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.29 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.15 Hz, 1 H). ES-LCMS m/z 571 (M+H)。
【０４３９】
(実施例２６)
５−［（４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）アミノ］−２−（４−モルホリニル）安息香酸
【化１７５】
2010538003.tif 000177
【０４４０】
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１．０００g、２．７８mmol）、およびメチル５−アミノ−２−（４−モルホリニル）ベンゾエート（０．６５３g，３．３３mmol）を使用し、実施例２６の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合しＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、黄色固体として４３％収量で０．６１９gの所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 5.50 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.80, 2.93 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 9.90 Hz, 2 H), 6.33 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 3.94-3.98 (m, 2 H), 3.76-3.82 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 2.99-3.07 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 1.44-1.55 (m, 1 H), 1.30 (dd, J = 15.03, 7.70 Hz, 1 H), 0.86 (t, J = 7.33 Hz, 3 H). ES-LCMS m/z 547 (M+H)。
【０４４１】
(実施例２７)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化１７６】
2010538003.tif 000178
【０４４２】
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２４mmol）、および実施例６ステップＢに類似する手順によって調製した（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミン（０．０７８g，０．２６mmol）を使用し、実施例２８の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、黄色固体として３７％収量で０．０５５gの所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 15.8, 2.38 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.11 Hz, 1 H), 6.87-6.96 (m, 1 H), 6.75-6.85 (m, 2 H), 6.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.21-3.31 (m, 6 H), 2.95-3.02 (m, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.67-2.75 (m, 2 H), 2.55 (s, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 1.15 (t, J = 7.23 Hz, 3 H). ES-LCMS m/z 626 (M+H)。
【０４４３】
(実施例２８)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１７７】
2010538003.tif 000179
【０４４４】
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２４mmol）、および実施例７ステップＢに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン（０．０５１g、０．２６mmol）を使用し、実施例２９の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、固体として５２％収量で０．０６４gの所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.03-8.07 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 15.75, 2.38 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.79, 1.83 Hz, 1 H), 6.89-6.96 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 11.54 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 3.65-3.73 (m, 7 H), 3.26 (br. s., 2 H), 2.85-2.94 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), and 1.17 (t, J = 7.23 Hz, 3 H). ES-LCMS m/z 521 (M+H)。
【０４４５】
(実施例２９)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ピリミジンアミン
【化１７８】
2010538003.tif 000180
【０４４６】
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８５g，０．２４mmol）、および実施例８ステップＢに類似する手順によって調製した｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミン（０．０６０g，０．２５mmol）を使用し、実施例２９の表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、固体として２７％収量で０．０３６gの所望の生成物が得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 15.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 6.90-6.97 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.47-4.51 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.28 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2 H), 2.92-2.96 (m, 3 H), 2.69 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.55-2.64 (m, 5 H), 2.50-2.54 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). ES-LCMS m/z 566 (M+H)。
【０４４７】
(実施例３０)
１−アセチル−Ｎ−（４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化１７９】
2010538003.tif 000181
【０４４８】
密封容器中で、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５００mg，１．４mmol）を、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（２２４mg，１．３mmol）、（４M）ＨＣｌ／ジオキサン（３０μL、０．１３mmol）溶液、および２，２，２−トリフルオロエタノール（１０mL）と混合した。マイクロ波照射によって、反応を１７０℃で３０分間加熱した。反応を冷却し、濃縮して残留物を得、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：５〜１００％（９０％ＣＨ２Ｃｌ２:９％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］によって精製した。付加体が結合している画分を混合し、減圧濃縮した。残留物をメタノールで研和しろ過した。ろ過すると、黄色粉末として実施例３０の表題化合物が４００mg（６３％）得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 6.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.21-3.27 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), m/z (ESI): 501.38 [M+H]+。
【０４４９】
(実施例３１)
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化１８０】
2010538003.tif 000182
【０４５０】
実施例３１表題化合物を得るために、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０６６g，０．１８３mmol）、［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（０．０４１g、０．１８３mmol）を、マイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、この材料をさらに逆相酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は抽出による遊離塩基であり、濃縮乾燥すると、３５mgの実施例３１の表題化合物（３５％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1 H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.28 (m, 2 H), 2.91 (br, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ ２８Ｈ３３Ｎ７ＯＳＣｌ（M+H）＋計算値５５０．２１５６，実測値５５０．２１６７。
【０４５１】
(実施例３２)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１８１】
2010538003.tif 000183
【０４５２】
実施例３２表題化合物を得るために、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８g，０．２２２mmol）、実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（０．０７g，０．２２２mmol）をマイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、この材料をさらに逆相酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は抽出による遊離塩基であり、濃縮乾燥すると、４７mgの実施例３２の表題化合物（２７％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 14.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 6.28 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.27 (m, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 2.70 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)、ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ４ＦＳ２（M+H）＋計算値６４１．２３８０，実測値６４１．２３９０。
【０４５３】
(実施例３３)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１８２】
2010538003.tif 000184
【０４５４】
実施例３３表題化合物を得るために、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０７g，０．１９４mmol）、［３−（メチルオキシ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（０．０４３g，０．１９４mmol）を、マイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、５７mgの実施例３３の表題化合物（５４％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89-6.78 (m, 4 H), 6.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.26 (m, 2 H), 2.99 (br, 4 H), 2.45 (br, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ ２９Ｈ３６Ｎ７Ｏ２Ｓ（M+H）＋計算値５４６．２６５１：実測値５４６．２６６２。
【０４５５】
(実施例３４)
Ｎ−［６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化１８３】
2010538003.tif 000185
【０４５６】
ステップＡ：４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）チオモルホリン１，１−二酸化物
【化１８４】
2010538003.tif 000186
【０４５７】
２．８g（２０．８mmol）のチオモルホリン１，１−二酸化物、および３０mlのＴＨＦ０．９８g（２４．６mmol）を含む溶液に、ＮａＨ／鉱油の６０％分散液を加えた。反応混合物を２０分間攪拌したまま放置し、３．０g（１８．９mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンを静かに加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、水を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２．０g（３８％）の４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）チオモルホリン１，１−二酸化物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 2.8 Hz), 8.31 (dd, J = 9.5 and 2.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.18-4.25 (m, 4 H), 3.20-3.25 (m, 4 H)。
【０４５８】
ステップＢ：６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジンアミン
【化１８５】
2010538003.tif 000187
【０４５９】
２．０g（７．９mmol）の４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）チオモルホリン１，１−二酸化物、０．２gの５％Ｐｔ担持炭素、および３０mlのＥｔＯＨを含む混合物に、６０psi気圧のＨ２を１８時間かけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで溶出し、溶媒を減圧除去すると、０．９g（５１％）の６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 3.30 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.8 and 2.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.68 (brs, 2 H), 3.82-3.88 (m, 4 H), 3.00-3.05 (m, 4 H)。
【０４６０】
ステップＣ：Ｎ−［６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２８mmol）、０．０８g（０．３３mmol）の６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジンアミンおよび２mlのｉＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらにＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体として９２mg（６１％）のＮ−［６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 9.2 and 2.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.97-4.04 (m, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.28-3.31 (m, 2 H), 3.06-3.12 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ２（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:５５２．１８５２．実測値:５５２．１８６０。
【０４６１】
(実施例３５)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
【化１８６】
2010538003.tif 000188
【０４６２】
ステップＡ：４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリン
【化１８７】
2010538003.tif 000189
【０４６３】
１．２mL（１３．９mmol）のモルホリンおよび２０mlのＴＨＦを含む溶液に、ＮａＨ／鉱油の６０％分散液を０．６６g（１６．４mmol）加えた。反応を１５分間攪拌したまま放置し、２．０g（１２．６mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンを加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、次いで水を加えることによって急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色固体として１．６５g（６３％）の４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.72-3.75 (m, 4 H), 3.68-3.71 (m, 4 H). MS(ESI): 210.28 (M+H+)。
【０４６４】
ステップＢ：６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン
【化１８８】
2010538003.tif 000190
【０４６５】
１．６５g（７．８mmol）の４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）モルホリン、１６０mgの５％Ｐｔ担持炭素、および２０mlのＥｔＯＨを含む混合物に、５０psi気圧のＨ２を５時間かけた。反応混合物をセライトパッドでろ過し、溶媒を減圧除去すると、紫色固体として１．４g（１００％）の６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.8 and 2.9 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.59 (brs, 2 H), 3.65-3.72 (m, 4 H), and 3.17 (dt, J = 4.9 and 2.4 Hz, 4 H)。
【０４６６】
ステップＣ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２８mmol）、０．０６g（０．３３mmol）の６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミンおよび１mlのｉＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクター中、１８０℃で２０分間加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらにＨＰＬＣにより精製すると、黄色固体として１０mg（７％）の４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.79-6.82 (m, 2 H), 6.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.33-3.37 (m, 6 H), 3.30 (dd, J = 5.2 and 1.7 Hz, 2 H), 2.55 (dt, J = 3.8 and, 1.8 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), and 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ２Ｓ（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:５０４．２１８２．実測値:５０４．２１９２。
【０４６７】
(実施例３６)
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化１８９】
2010538003.tif 000191
【０４６８】
実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン０．１g（０．２８mmol）、０．０７g（０．３３mmol）の実施例４ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン、および２mlのｉＰｒＯＨを含む懸濁液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で終夜加熱し、０．５mlのＴＥＡを加えた。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらにＥｔＯＡｃからの研和によって精製すると、橙色固体として８５mg（５６％）のＮ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 9.2 and 2.6 Hz, 1 H), 6.78-6.89 (m, 3 H), 6.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51-3.58 (m, 4 H), 3.41-3.49 (m, 2 H), 3.35-3.41 (m, 2 H), 3.25-3.31 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), and 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２Ｓ（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:５４５．２４４７．実測値:５４５．２４５７。
【０４６９】
(実施例３７)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（６−｛４−［（メチルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
【化１９０】
2010538003.tif 000192
【０４７０】
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１９１】
2010538003.tif 000193
【０４７１】
tert−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６４g，３４６mmol）を含む６００mlのＴＨＦの０℃溶液に、ＮａＨ（１６．４g，４０９mmol、鉱油中６０％）を少しずつ加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、２−クロロ−５−ニトロピリジン（５０g，３１４mmol）を加えた。反応混合物を放置して室温に暖め、次いで５０℃で４時間加熱した。反応を水（３０mL）によって急冷し、ＤＣＭ（１．５Ｌ×３）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残留物を石油エーテルで洗浄すると、所望のステップＡの生成物（８０g、収量８３％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 4 H), 3.44 (s, 4 H), and 1.41 (s, 9 H)。
【０４７２】
ステップＢ：１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンヒドロクロリド
【化１９２】
2010538003.tif 000194
【０４７３】
１，１−ジメチルエチル４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（７５g，２４４mmol）をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、過剰なＨＣｌを含むＭｅＯＨを溶液に滴下した。混合物を約２４時間攪拌し、次いで減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄すると、所望の生成物（５０g、収量７０％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.56 (s, 2 H), 8.98 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.98 (s, 4 H), and 3.17 (s, 4 H)。
【０４７４】
ステップＣ：１−［（メチルオキシ）アセチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン
【化１９３】
2010538003.tif 000195
【０４７５】
１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンヒドロクロリド（２．４４g，１０mmol）を含む５０mlの乾燥ＤＣＭの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．０７g，７０mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。２−メトキシ酢酸（１．０８g，１２mmol）を加え、続いてＨＯＢＴ（０．２７g，２mmol）およびＥＤＣＩ（５．７４g，３０mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）によって精製すると、所望のステップＣの生成物（１．２g，５５％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.91-3.82(brs, 2 H), 3.81-3.71 (brs, 4 H), 3.72-3.62 (brs, 2 H), and 3.45 (s, 3 H)。
【０４７６】
ステップＤ：６−｛４−［（メチルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリド
【化１９４】
2010538003.tif 000196
【０４７７】
１−［（メチルオキシ）アセチル］−４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジン（１．２g，５．４mmol）を含むＭｅＯＨ（５０mL）溶液に、ラネーニッケル（０．１５g）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５０psi／２５℃）で３．５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮乾燥すると、粗生成物が得られた。この粗生成物をＥｔＯＡｃで再結晶化することによって精製すると、所望のステップＤの生成物（１．２g，収量７８％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (dd, J = 10, 2.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.80-3.60 (m, 8 H), and 3.34 (s, 3 H)。
【０４７８】
ステップＥ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（６−｛４−［（メチルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
６−｛４−［（メチルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンアミンヒドロクロリド（１１９mg，０．４２mmol）を含むＢｕＯＨ（１０mL）およびＭｅＯＨ（１mL）の溶液に、実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１５０mg，０．４２mmol）を加えた。混合物を１４０℃で４時間攪拌し、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が得られた。さらに調製用ＴＬＣにより精製すると、所望の生成物（１８mg，収量７．５％）が得られた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.4 and 9.2 Hz, 1 H), 7.08 (brs, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.24 (brs, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.77 (brs, 5 H), 3.62-3.48 (m, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 3.28 (brs, 2 H), 2.34 (s, 3 H), and 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(ESI) m/e (M+H+) 575.3。
【０４７９】
(実施例３８)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化１９５】
2010538003.tif 000197
【０４８０】
実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン１５７mg（０．４４mmol）、９７mg（０．５２mmol）の（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミン、２mlのｉＰｒＯＨ、および０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を含む懸濁液を、密封チューブ中で９０℃で５０時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をＨＰＬＣ精製にかけた。所望の画分をＥｔＯＡｃに取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄しろ過した。溶媒を減圧除去すると、黄色固体として１５６mg（７０％）の４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.25 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 14.6 and 2.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.10-4.14 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.64-3.67 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.26-3.30 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), and 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). ESIMS: 510.25 (M+H)+。
【０４８１】
(実施例３９)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（エチルオキシ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化１９６】
2010538003.tif 000198
【０４８２】
ステップＡ：エチル３−（エチルオキシ）−５−メチルベンゾエート
【化１９７】
2010538003.tif 000199
【０４８３】
所望のステップＡの化合物を得るために、ＮａＨ（０．１２２g，３．０５mmol）を１００mL丸底フラスコに入れ、次いで、これをＮ２ガス下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５mL）を攪拌しているＮａＨ固体に加えた。次いで、エチル３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（０．５g，２．７７mmol）を攪拌中の反応に１５分かけて少しずつ加えた。次いで、反応を０℃で１０分間攪拌したまま放置して、続いてヨウ化エチル（０．４３３g，２．７７mmol）を加えた。得られた混合物を放置して暖め、室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによると、所望の生成物は見られない。ＤＭＦ（２mL）を反応に加え、続いてＫ２ＣＯ３（０．９５８g，６．９４mmol）とさらにヨウ化エチル（０．４３３g，２．７７mmol）を加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望物を有機相に抽出し、次いでこれを濃縮乾燥すると、０．５７g（定量）のステップＡの標的化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.30 (q, J = 6.9 Hz, 6 H)。
【０４８４】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（エチルオキシ）−５−メチルフェニル］エタノン
【化１９８】
2010538003.tif 000200
【０４８５】
ステップＢの表題化合物を得るために、エチル３−（エチルオキシ）−５−メチルベンゾエート（０．５７g，２．７７mmol）およびＬＨＭＤＳ（６．２mL、６．２mmol、１Ｍを含むＴＨＦ）を丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．４３３g，３．３８mmol）を一度に加え、得られた混合物を終夜攪拌したまま放置し、室温に暖めた。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望物を有機相に抽出し、次いでこれをシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のステップＢの標的化合物のケトン／エノレート混合物が０．４３８g得られた。MS(ESI) m/z 291.34 (M+H)+。
【０４８６】
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（エチルオキシ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１９９】
2010538003.tif 000201
【０４８７】
所望のステップＣの化合物を得るために、２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（エチルオキシ）−５−メチルフェニル］エタノン（０．４３８g，１．５mmol）およびＤＣＭ（５mL）を攪拌しながら丸底フラスコに入れた。ＮＢＳ（０．２６８g，１．５mmol）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌したまま放置した。反応を濃縮乾燥した。次いで、ＭｇＣＯ３（０．１８８g）、エチルチオ尿素（０．１８８g，１．８mmol）および１、４ジオキサン（５mL）をα−ブロモケトンに加えた。次いで、反応を５０℃で５時間加熱したまま放置し、室温で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこれをシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．４gのステップＣの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2 H), 6.79-6.77 (m, 2 H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７ＯＦＳ（M+H）＋のＨＲＭＳ計算値:５４８．２６０８；．実測値:５４８．２６０７。
【０４８８】
ステップＤ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（エチルオキシ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
ステップＤの表題化合物を得るために、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（エチルオキシ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８g，０．２１９mmol）および［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（０．０４６g，０．２１９mmol）を、マイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、４１mgの実施例３９の表題化合物（３４％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1 H), 8.22 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 15.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 6.27 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 2.94 (m, 4 H), 2.45 (br, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７ＯＳ（M+H）＋。
【０４８９】
(実施例４０)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（６−｛２−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
【化２００】
2010538003.tif 000202
【０４９０】
ステップＡ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２０１】
2010538003.tif 000203
【０４９１】
０℃のエチル３−メトキシベンゾエート（２０．０g，１１１mmol）／ＴＨＦ（１５０mL）を１N ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１５０mL，１５０mmol）に加え、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１４．３g，１１１mmol）／ＴＨＦ（５０mL）を添加漏斗により静かに加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで揮発性物質を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ、水および６Ｎ ＨＣｌを加え、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ:ヘキサン（１０％〜８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１７gのステップＡの表題化合物が得られた。MS(ESI): 263 [M+H]+。
【０４９２】
ステップＢ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２０２】
2010538003.tif 000204
【０４９３】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（１０．０g，３８．１mmol）および６０mlのＤＣＭの溶液に、ＮＢＳ（６．８g，３８．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌したまま放置した溶媒を減圧除去した。残留物を６０mlのＤＭＦで希釈し、エチルチオ尿素（４．４g，４２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌したまま放置した溶媒を減圧除去した。ＥｔＯＡｃの一部を加え、得られた混合物をろ過して、１０．２g（７７％）の５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンを得た。ESI MS m/z = 347.26 (M+H+)。
【０４９４】
ステップＣ：２−エテニル−５−ニトロピリジン
【化２０３】
2010538003.tif 000205
【０４９５】
窒素下、トリブチル（ビニル）スズ（１３．１９６g、４１．６３mmol）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．１８７g、１．８９mmol）を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．００g、３７．８４mmol）およびクレゾール（２．０４４g、１８．９２mmol）を含む２００mLＴＨＦに加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃおよび５gのフッ化ナトリウムを加えた。混合物を室温で７時間攪拌し、次いでろ過した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカにロードし、フラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製すると、８９％収量で５．２０gの所望のステップＣの生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 8.70, 2.66 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 17.40, 10.62 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 17.40, 1.28 Hz, 1 H), 5.71-5.75 (m, 1 H)。
【０４９６】
ステップＤ：１−（メチルスルホニル）−４−［２−（５−ニトロ−２−ピリジニル）エチル］ピペラジン
【化２０４】
2010538003.tif 000206
【０４９７】
２−エテニル−５−ニトロピリジン（０．５５０g，３．６７mmol）をｉＰｒＯＨに溶解し、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．６６２g，４．０３mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１４０℃で１０分間加熱し、次いでシリカにロードし、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ０〜２０％勾配のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を混合すると、８６％収量で０．９９０gのステップＤの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 8.43, 2.93 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.02-3.08 (m, 5 H), 2.83 (s, 3 H), 2.76 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), and 2.50-2.53 (m, 4 H)。
【０４９８】
ステップＥ：６−｛２−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−ピリジンアミン
【化２０５】
2010538003.tif 000207
【０４９９】
１−（メチルスルホニル）−４−［２−（５−ニトロ−２−ピリジニル）エチル］ピペラジン（０．９９０g，３．２５mmol）をＭｅＯＨ（２０mL）中に取り上げ、１０％パラジウム／炭素（０．０５０g）を加えた。混合物を１atmのＨ２下で１８時間攪拌し、セライトプラグでろ過した。溶媒を除去すると、９９％収量で０．９２０gの固体が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J = 2.57 Hz, 1 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 6.78-6.84 (m, 1 H), 5.03 (d, J = 8.07 Hz, 2 H), 3.29 (s, 1 H), 3.04-3.08 (m, 5 H), 2.84 (s, 3 H), 2.64-2.70 (m, 3 H), and 2.55-2.60 (m, 3 H)。
【０５００】
ステップＦ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（６−｛２−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン
５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０５０g，０．１４mmol）および６−｛２−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−３−ピリジンアミン（０．０４１g、０．１４mmol）を５mlのトルエンに溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２g，ｃａｔ）、キサントホス（０．００２g，ｃａｔ）、およびＣｓＣＯ３（０．０９４g，０．２９mmol）を加え、混合物をマイクロ波により１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）中に取り上げ、ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を混合し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、固体として１７％収量で０．０１５gの実施例４０の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.22-8.29 (m, 1 H), 8.04-8.12 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98-7.07 (m, 2 H), 6.25-6.33 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.24-3.32 (m, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 2.79-2.86 (m, 4 H), 2.63-2.70 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), and 1.14-1.22 (m, 3 H). ES-LCMS m/z 595 (M+H)。
【０５０１】
(実施例４１)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２０６】
2010538003.tif 000208
【０５０２】
実施例１ステップＧに類似する一般手順（ｉＰｒＯＨ（４mL）、１８０℃；０．２５時間；マイクロ波、５滴の濃ＨＣｌ添加）を、実施例４０ステップＢに類似する手順によって調製した４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１g，０．２９mmol）と、実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（０．１０g，０．３２mmol）の反応に使用して粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の実施例３９の表題化合物の塩が得られた。この粗生成物をＤＣＭに溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ワットマン１ＰＳ紙でろ過し、減圧濃縮すると、マスタード黄色固体（０．０４０g，２２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1 H), 8.27 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.28-7.41 (m, 2 H), 6.97-7.15 (m, 4 H), 6.28 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.18-4.29 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.25-3.30 (m, 4 H), 3.04 (s, 3 H), 2.68-2.79 (m, 4 H), 2.27 (t, J = 10.2 Hz, 2 H), 1.84-1.96 (m, J = 14.1 Hz, 2 H), 1.58-1.69 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(ESI): 627.34 [M+H]。
【０５０３】
(実施例４２)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
【化２０７】
2010538003.tif 000209
【０５０４】
実施例４０ステップＢに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン１００mg（０．２９mmol）、実施例３５ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン６３mg（０．３５mmol）、および２mlのｉＰｒＯＨを含む溶液に、０．１mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。密封チューブ中で反応混合物を９０℃で終夜加熱し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製にかけると、黄色固体として２５mgの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 9.2 and 2.8 Hz, 1 H), 7.34-7.40 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 4 H), 3.33-3.37 (m, 4 H), 3.26-3.30 (m, 2 H) and 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２のＨＲＭＳ計算値:４９０．２０２５（M+H＋）実測値:４９０．２０１７。
【０５０５】
(実施例４３)
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化２０８】
2010538003.tif 000210
【０５０６】
ステップＡ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２０９】
2010538003.tif 000211
【０５０７】
実施例４０ステップＡに類似する手順によって調製した２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（７００mg，２．７mmol）をＤＣＭ（１５mL）に溶解し、ＮＢＳ（４７４mg；２．７mmol）で処理した。反応を１０分間攪拌したまま放置し、溶媒を除去した。残留した固体をＤＭＦ（１０mL）に溶解し、１−（２−メトキシエチル）−２−チオ尿素（４６４mg，３．５mmol）を加えた。反応混合物を終夜攪拌したまま放置し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：５〜１：４ヘキサン:ＥｔＯＡｃによって精製した。黄色固体としてステップＡの表題化合物（７９９mg，８０％収量）が得られた。MS(ESI): 377.04 [M+H]。
【０５０８】
ステップＢ：Ｎ−［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−｛２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
実施例１ステップＧに類似する標準的マイクロ波置換条件を用いて、トリフルオロエタノール中で、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０８７g，０．２３mmol）および［３−クロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン（０．０５４g，０．２５mmol）を使用し、実施例４１の表題化合物を合成した。沈殿物が反応中に形成され、これをろ過し、ＥｔＯＡｃで３回およびエーテルで３回洗浄した。５７％収量で０．０７８gの薄茶色固体のＨＣｌ塩形を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.54-7.60 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.00-7.09 (m, 3 H), 6.27 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.70-3.74 (m, 3 H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.08 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1 H), 2.87-2.93 (m, 3 H), and 1.16 (t, J = 7.33 Hz, 2 H). ES-LCMS m/z 553 (M+H)。
【０５０９】
(実施例４４)
３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
【化２１０】
2010538003.tif 000212
【０５１０】
ステップＡ：メチル３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ベンゾエート
【化２１１】
2010538003.tif 000213
【０５１１】
メチル３−ヒドロキシベンゾエート（１０．０g，６５．７mmol）、１−（クロロメチル）−４−（メチルオキシ）ベンゼン（１１．３g，７２．３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１７．８g，１３１mmol）およびテトラブチルアンモニウムヨウ化（１０mg，０．０３mmol）を含むアセトン（１００mL）溶液を７０℃で２４時間加熱した。アセトンを減圧除去し、続いて反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、１インチのシリカゲルでろ過し、１：１ ＥｔＯＡｃ:ヘキサンで漱ぎ、続いて１：１ＥｔＯＡｃ:ヘキサンのクロマトグラフィーにかけた。固体として３５％収量（６．３g）でステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52-7.49 (m, 2 H), 7.45-7.30 (m, 3 H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 2 H, J = 8 Hz), 5.04 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H)。
【０５１２】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］−エタノン
【化２１２】
2010538003.tif 000214
【０５１３】
実施例１ステップＥに類似する手順によって、メチル３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ベンゾエート（５．０g，１８．４mmol）および２−クロロ−４−メチルピリミジン（２．８g，２２．１mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるクロマトグラフィー後、固体（３．６g）として５３％収量でステップＢの表題化合物を単離した。MS(ESI): 269.3 [M+H]+。
【０５１４】
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２１３】
2010538003.tif 000215
【０５１５】
実施例１ステップＦに類似する手順によって、２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］エタノン（３．６g，９．８mmol）およびエチルチオ尿素（１．２２g、１１．７mmol）から、ステップＣの表題化合物を調製した。固体（２．４４g）として５５％収量でステップＢの表題化合物を単離した。MS(ESI): 453.3 [M+H]+。
【０５１６】
ステップＤ：３−［５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール
実施例１ステップＧに類似する手順によって、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−オキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２００mg，０．４４mmol）および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（１２３mg，０．４４mmol）から、実施例４４の表題化合物を調製した。橙色固体（３８mg）として１６％収量で実施例４４の表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 5.13 Hz, 1 H), 7.99-8.11 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 9.34 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.97 Hz, 1 H), 6.74-6.89 (m, 3 H), 6.27 (d, J = 5.68 Hz, 1 H), 4.33 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 4 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 3.12 (br s, 2 H), 1.99 (br s, 2 H), 1.85 (br s, 2 H), 1.16 (t, J = 7.05 Hz, 3 H), MS(ESI): 537.3 [M+H]+。
【０５１７】
(実施例４５)
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
【化２１４】
2010538003.tif 000216
【０５１８】
ステップＡ：メチル３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート
【化２１５】
2010538003.tif 000217
【０５１９】
３−（ジメチルアミノ）安息香酸（２．０g，１２．１mmol）を含むＤＣＭ（２０mL）とＭｅＯＨ（２mL）との懸濁液を０℃に冷却した。２M ＴＭＳ−ジアゾメタン／エーテル溶液（６．４mL、１２．７mmol）を１０分かけて滴下し、反応を０℃で攪拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製すると、９４％収量（２．０４g、１１．３mmol）で所望の生成物が得られた。MS(ESI) m/z = 180 [M+H]+。
【０５２０】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］エタノン
【化２１６】
2010538003.tif 000218
【０５２１】
０℃に冷却した、メチル３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（２．０４g、１１．３mmol）の無水ＴＨＦ（４０mL）溶液に、１M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１４．８mL、１４．８mmol）を加えた。２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．４６g、１１．４mmol）を含む無水ＴＨＦ（１０mL）溶液を１０分かけて滴下した。アイスバスを取り除き、反応を放置して室温に暖めた。１６時間後、反応をロータリーエバポレーター（rotovap）で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製すると、５６％収量（１．７７g、６．４mmol）で所望のステップＢの生成物が得られた。MS(ESI) m/z = 276 [M+H]+。
【０５２２】
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２１７】
2010538003.tif 000219
【０５２３】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］エタノンの代わりに、２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］エタノンを使用し、実施例１ステップＦに類似する手順を使用しステップＣの表題化合物を作製した。収量:０．５２g（１．４mmol、８０％収量）。MS(ESI) m/z = 360 [M+H]+。
【０５２４】
ステップＤ：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する手順を用いて、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン、および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アンモニウムクロリドを使用し、実施例４３の表題化合物を合成した。４６％収量（４７mg，０．０８mmol）で所望のステップＤの生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1 H), 8.28 (bs, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 7.09 (t, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.63 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.92 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.27 (m, 2 H), 2.70 (bs, 4 H), 2.26 (bs, 2 H), 1.87 (m, 4 H), 1.69 (bs, 4 H), 1.19 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). MS(ESI) m/z = 564 [M+H]+。
【０５２５】
(実施例４６)
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［４−（３−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
【化２１８】
2010538003.tif 000220
【０５２６】
ステップＡ：（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノール
【化２１９】
2010538003.tif 000221
【０５２７】
所望のステップＡの化合物を得るために、エチル３−クロロベンゾエート（３．０g，１６mmol）およびＬＨＭＤＳ（３６mL、３６mmol、１M ＴＨＦ溶液）を丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。２−クロロ−４−メチルピリミジン（２．１g，１６mmol）を一度に加え、得られた混合物を終夜攪拌したまま放置し、室温に暖めた。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこれをシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望のステップＡの標的化合物のケトン／エノレート混合物が２．２５g（５３％Ｙ）得られた。MS(ESI) m/z 266.96 and 268.93 (M+H)+。
【０５２８】
ステップＢ：４−（３−クロロフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２２０】
2010538003.tif 000222
【０５２９】
所望のステップＢの化合物を得るために、（Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノール（１．０g，３．７６mmol）を丸底フラスコ中のＤＭＦ（１０mL）に攪拌しながら溶解した。ＮＢＳ（０．６７０g，３．７６mmol）を一度に加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、エチルチオ尿素（０．４３０g，４．１mmol）を加え、反応を約１時間攪拌したが、その際完全であった。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこれをシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を混合し、濃縮すると、５００mgの所望のステップＢの化合物（３８％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。
【０５３０】
ステップＣ：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−４−［４−（３−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
実施例４６表題化合物を得るために、４−（３−クロロフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０９８g，０．２８０mmol）および｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン（０．０７０g，０．２８０mmol）を、マイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、８６mgの実施例４６の表題化合物（５８％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.54-7.42 (m, 5 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H、ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６ＯＳＣｌ２（M+H）＋計算値５２９．１３４４，実測値５２９．１３４６。
【０５３１】
(実施例４７)
４−［４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
【化２２１】
2010538003.tif 000223
【０５３２】
実施例１ステップＧに記載した手順に類似する手順により、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン（実施例３５ステップＢに類似する手順によって調製）および５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例４５ステップＣに類似する手順によって調製）を使用し、実施例４７の表題化合物を調製した。２０％収量（２７mg，０．０５mmol）で所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.19 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.77 (m, 2 H), 6.26 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.34 (m, 4 H), 3.27 (m, 2 H), 2.89 (s, 6 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.3 Hz). MS(ESI) m/z = 503 [M+H]+。
【０５３３】
(実施例４８)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２２２】
2010538003.tif 000224
【０５３４】
ステップＡ：メチル２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２２３】
2010538003.tif 000225
【０５３５】
２−フルオロ−３−（メチルオキシ）安息香酸（２．０g，１１．８mmol）を含むＤＣＭ（２０mL）とＭｅＯＨ（２mL）との０℃懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍエーテル溶液、１２．３mmol、６．２mL）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌したまま放置し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルに吸着させ、２バッチでシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２．０g（９２％）のメチル２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンゾエートが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.44 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H)。
【０５３６】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２２４】
2010538003.tif 000226
【０５３７】
メチル２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（２．０g，１０．８mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（３０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、２１．２mmol、２１．２mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。次いで、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１３．０mmol、１．７g）を含むＴＨＦ溶液を、エステルと塩基の０℃溶液に１５分かけて滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌したまま放置し、ＭｅＯＨを加えることによって０℃で急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、短いシリカゲルプラグでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧除去すると、２．６g（８６％）の２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノンが得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.75 (s, 0.7 H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 0.3 H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 0.7 H), 7.48-7.40 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 0.3 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 0.7 H), 6.92 (d, J = 5.4 Hz, 0.7 H), 6.22 (s, 0.7 H), 4.48 (d, J = 3.0 Hz, 0.7 H), 3.92 (d, J = 2.7 Hz, 3 H)。
【０５３８】
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２２５】
2010538003.tif 000227
【０５３９】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（２．１g，７．５mmol）を含む６０mlのＤＭＥ溶液に、ＮＢＳ（１．３g，７．５mmol）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌したまま放置した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた油をＤＭＦ（２０mL）で希釈し、エチルチオ尿素（０．９４g，９mmol）を一度に加えた。反応を室温で１時間攪拌したまま放置し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。混合有機層を水と塩水で洗浄し、溶媒を減圧除去した。残留物をエーテルで洗浄すると、１．４９g（５１％）の５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンが得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.31 (brs, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.32-3.23 (m, 2 H), 1.27-1.22 (m, 3 H)。
【０５４０】
ステップＤ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例４８表題化合物を得るために、マイクロ波バイアル中で、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１g，０．２７４mmol）および実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（０．０８６g，０．２７４mmol）を、ｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、この材料をさらに逆相酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は抽出による遊離塩基であり、濃縮乾燥すると、４７mgの実施例４８の表題化合物（２７％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.06 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.25 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 2.68 (m, 4 H), 2.24 (m, 2 H), 1.87 (br, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.7 Hz, 3 H)、ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ６Ｏ４Ｆ２Ｓ２（M+H）＋計算値６４５．２１２９，実測値６４５．２１２７。
【０５４１】
(実施例４９)
４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化２２６】
2010538003.tif 000228
【０５４２】
ステップＡ：１−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化２２７】
2010538003.tif 000229
【０５４３】
実施例１ステップＥに類似する手順によって、メチル４−クロロ−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（２．１７g、１０．９mmol）および２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．４g，１０．９mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。黄褐色固体（２．５１g）として７７％収量でステップＡの表題化合物を単離した。MS(APCI): 297.1 [M+H]+。
【０５４４】
ステップＢ：４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２２８】
2010538003.tif 000230
【０５４５】
実施例１ステップＦに類似する手順によって、１−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（０．５０g，１．６８mmol）およびエチルチオ尿素（０．２１g、２．０２mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。黄色固体（０．６０g）として９３％収量でステップＢの表題化合物を単離した。MS(APCI): 381.1 [M+H]+。
【０５４６】
ステップＣ：４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する手順によって、４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２６mmol）および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（７３mg，０．２６mmol）から、実施例４９の表題化合物を調製した。黄色固体（８２mg）として５４％収量で実施例４９の表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.13 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6.41 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.06 Hz, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.19-3.27 (m, 2 H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.52 (br s, 4 H), 1.65 (br s, 4 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), MS(APCI): 586.1 [M+H]+。
【０５４７】
(実施例５０)
５−［（４−｛２−（エチルアミノ）−４−［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）アミノ］−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化２２９】
2010538003.tif 000231
【０５４８】
ステップＡ：５−ニトロ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化２３０】
2010538003.tif 000232
【０５４９】
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０g，６．０mmol）、油中懸濁液として、６０w/w％ＮａＨ（３６１mg，９．０mmol）およびＤＭＦ（１０mL）の０℃の攪拌懸濁液に、２−（１−ピロリジニル）エタノール（７７０μL、１２．０mmol）を注射した。アイスバスを取り除き、反応を放置して室温に暖めた。ＴＬＣによって、出発物質の消費が確認され、ＤＭＦを減圧除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機画分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％（９０％ＣＨ２Ｃｌ２:９％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。精製によって３３０mg（２２％）の５−ニトロ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62-8.69 (m, 1 H), 8.47 (ddd, J = 9.3, 2.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.53 (s, 4 H), 1.65 (s, 4 H)。
【０５５０】
ステップＢ：５−アミノ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化２３１】
2010538003.tif 000233
【０５５１】
５−ニトロ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル（３３０mg，１．３mmol）を、５％白金担持炭素（７５mg）を含むＥｔＯＨ（１０mL）と一緒に、Ｈ２atm（バルーン圧）下、室温で１５時間勢いよく攪拌した。反応をセライトパッドでろ過し、濃縮すると、透明油として２３０mg（７９％）のステップＢの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.75 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.47-2.53 (m, 4 H), and 1.65 (s, 4 H)。
【０５５２】
ステップＣ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２３２】
2010538003.tif 000234
【０５５３】
メチル４−メチル−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（２．０g，１１．１mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（２０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、２．１当量、２３．３mmol、２３．３mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。次いで、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．２当量、１３．３mmol、１．７g）を含む５mlのＴＨＦ溶液を１０分かけて０℃の反応混合物に滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌したまま放置した。次いで、反応混合物を０℃でＭｅＯＨにより急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると粗固体が生成された。粗固体をＥｔＯＡｃで研和すると、固体（３６％）として１．１２gのステップＣの表題生成物が得られた。MS(APCI): 277.2 [M+H]+。
【０５５４】
ステップＤ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２３３】
2010538003.tif 000235
【０５５５】
実施例１ステップＦに類似する手順によって、２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（５１２mg，１．８５mmol）およびＮ−エチルチオ尿素（１．２ｅｑ．、２３１mg、２．２２mmol）からステップＤの表題化合物を調製した。粗固体をエーテルで研和すると、ベージュ色の固体（６０％）として４００mgのステップＤの表題生成物が得られた。MS(APCI): 361.1 [M+H]+。
【０５５６】
ステップＥ：５−［（４−｛２−（エチルアミノ）−４−［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）アミノ］−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
密封容器中で、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［４−メチル−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２３mg，０．３４mmol）を、５−アミノ−２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル（６６mg，０．２８mmol）、（４M）ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１４２μL、０．６０mmol）および２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL）と混合した。マイクロ波照射によって、反応を１７０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷まし、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［勾配：０〜１００％（９０％ＣＨ２Ｃｌ２:９％ＭｅＯＨ：１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］によって精製した。連結した付加体を含む画分を混合し、濃縮した。精製した油をＭｅＯＨで研和しろ過した。ろ過によって、黄色粉末として６８mg（４３％）の実施例５０の表題化合物が得られた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (s, 1 H), 8.27 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.12-7.21 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.19-3.29 (m, 2 H), 2.79 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.53 (br s, 4 H), 2.12-2.21 (m, 3 H), 1.65 (br. s., 4 H), and 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), m/z (APCI): 556.19 [M+H]+。
【０５５７】
(実施例５１)
４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化２３４】
2010538003.tif 000236
【０５５８】
ステップＡ：１−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化２３５】
2010538003.tif 000237
【０５５９】
メチル４−クロロ−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（２．１７g、１０．９mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（２０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、２．１当量、２２．８mmol、２２．８mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。次いで、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０当量、１０．９mmol、１．４g）を含む５mlのＴＨＦ溶液を、１０分かけて０℃の反応混合物に滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌したまま放置した。次いで、反応混合物を０℃でＭｅＯＨにより急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると粗固体が生成された。粗固体をＥｔＯＡｃで研和すると、黄褐色固体として２．５１gのステップＡの表題化合物（７７％）が得られた。MS(APCI): 297.1 [M+H]+。
【０５６０】
ステップＢ：４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２３６】
2010538003.tif 000238
【０５６１】
所望のステップＢの化合物を得るために、１−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（０．４g，１．３５mmol）およびＤＭＦ（４mL）を攪拌しながら丸底フラスコに入れた。ＮＢＳ（０．２４g，１．３５mmol）を一度に加え、得られた混合物を室温で５分間攪拌したまま放置した。次いでＮ−シクロプロピルチオ尿素（０．２g，１．７５mmol）をα−ブロモケトンに加えた。次いで、反応を室温で終夜攪拌したまま放置した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこれをシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油固体として０．１８gのステップＢの標的化合物が得られた。MS(ESI) m/z 392.96 (M+H)+。
【０５６２】
ステップＣ：４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（シクロプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
実施例５１表題化合物を得るために、４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．０７５g，０．１９mmol）、および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（０．０５３g，０．１９mmol）をマイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、この材料をさらに逆相酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は抽出による遊離塩基であり、濃縮乾燥した。次いで、この材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、３２mgの実施例５１の表題化合物（２８％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.81 (br, 2 H), 2.57 (br, 5 H), 1.67 (br, 4 H), 0.78 (m, 2 H), and 0.59 (m, 2 H)、ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ６Ｏ２ＳＣｌ２（M+H）＋計算値５９７．１６０６，実測値５９７．１６１６。
【０５６３】
(実施例５２)
４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２３７】
2010538003.tif 000239
【０５６４】
ステップＡ：メチル１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
【化２３８】
2010538003.tif 000240
【０５６５】
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（８．３g，５０mmol）を含むＭｅＯＨ（１００mL）懸濁液に、パラ−トルエンスルホン酸（０．８g，５％）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り上げ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しろ過した。溶媒を減圧除去すると、７．１g（７９％）のメチル１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートを得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０５６６】
ステップＢ：１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化２３９】
2010538003.tif 000241
【０５６７】
メチル１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（３．６g，２０mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（４０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、４２mmol、４２mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。次いで、２−クロロ−４−メチルピリミジン（２４mmol、３．１g）を含むＴＨＦ溶液を、エステルと塩基の０℃溶液に１５分かけて滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌したまま放置し、ＭｅＯＨを加えることによって０℃で急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、短いシリカゲルプラグでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧除去すると、１．５g（２７％）の１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノンが得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.81 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.85 (s, 2 H), and 4.39 (s, 2 H)。
【０５６８】
ステップＣ：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２４０】
2010538003.tif 000242
【０５６９】
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．５g，５．６mmol）を含むＤＭＥの溶液に、ＮＢＳ（０．９９g，５．６mmol）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌したまま放置し、次いで反応混合物を濃縮し、得られた油をＤＭＦ（２０mL）で希釈し、エチルチオ尿素（０．７g，６．７mmol）を一度に加えた。反応を室温で１時間攪拌したまま放置し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。混合有機層を水と塩水で洗浄し、溶媒を減圧除去した。残留物をエーテルで洗浄すると、１．１g（５５％）の４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.00-6.97 (m, 2 H), 6.90-6.87 (m, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 5.99 (br,1 H), 3.49-3.29 (m, 2 H), and 1.27 (t, J = 5.6 Hz, 3 H)。
【０５７０】
ステップＤ：４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
実施例５２表題化合物を得るために、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１g，０．２７７mmol）、および実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（０．０８８g，０．２７７mmol）をマイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、およびＮＨ４ＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、得られた材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、黄色粉末として５８mg（３３％収量）の実施例５２の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.21 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.01- 6.94 (m, 3 H), 6.33 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 3.25 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 2.69 (m, 4 H), 2.24 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), and 1.16 (t, J = 7.7 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ５ＦＳ２（M+H）＋計算値６４１．２０１６，実測値６４１．２０２７。
【０５７１】
(実施例５３)
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−ピリミジンアミン
【化２４１】
2010538003.tif 000243
【０５７２】
表題化合物を得るために、実施例５０ステップＣに類似する手順によって調製した４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１g，０．２７７mmol）、実施例４ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン（０．０６g，０．２７７mmol）をマイクロ波バイアル中でｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）を加え、反応を濃縮乾燥し、次いで逆相酸性ＨＰＬＣで精製した。得られた画分は、抽出を通じて遊離塩基であり、濃縮乾燥すると、２６mg（１７％収量）の実施例５３の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 3.53 (m, 4 H), 3.43 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), and 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ８Ｏ３Ｓ（M+H）＋計算値５４５．２０８３，実測値５４５．２０９２。
【０５７３】
(実施例５４)
４−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化２４２】
2010538003.tif 000244
【０５７４】
ステップＡ：１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化２４３】
2010538003.tif 000245
【０５７５】
メチル４−クロロ−３−メチルベンゾエート（５．０g，２７．０mmol）を含むＴＨＦ（３０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５７mL，５７mmol）を加え、溶液を５分間攪拌したまま放置した。ＴＨＦ（８mL）に溶解した２−クロロ−４−メチルピリミジン（３．４７g、２７．０mmol）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を３０分間攪拌したまま放置し、反応混合物をＭｅＯＨ（５０mL）により０℃で急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ステップＡの表題化合物をＥｔＯＡｃで研和することによって精製した。固体（１．５g）として２０％収量でステップＡの表題化合物が得られた。MS(APCI): 281.1 [M+H]+。
【０５７６】
ステップＢ：４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２４４】
2010538003.tif 000246
【０５７７】
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（３００mg，１．１mmol）を含むＤＣＭ（１０mL）溶液に、ＮＢＳ（１９０mg，１．１mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌したまま放置した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（３mL）に取り上げた。次いで、エチルチオ尿素（１３３mg，１．２８mmol）を加え、反応を室温で１時間攪拌したまま放置した。反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１：９：９０ＮＨ４ＯＨ:ＭｅＯＨ：ＤＣＭでのクロマトグラフィーにかけた。エーテル（２４８mg）による研和後、固体として６４％収量でステップＢの表題化合物を単離した。MS(APCI): 365.1 [M+H]+。
【０５７８】
ステップＣ：４−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１００mg，０．２７mmol）、および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（７６mg，０．２７mmol）を含むトリフルオロエタノール（１．５mL）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、０．２mL）を加え、マイクロ波リアクター中、１７０℃で１０分間溶液を加熱し、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた（１０〜９０％１：９：９０ＮＨ４ＯＨ:ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／ＤＣＭ）。ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏ（１１５mg）による研和後、黄色固体として７４％収量で所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.49- 7.44 (m, 3 H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.28-3.20 (m, 2 H), 2.78 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.50 (br s, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 1.65 (br s, 4 H), and 1.17 (t, J = 6.0 Hz, 3 H); MS(APCI): 571.1 [M+H]+。
【０５７９】
(実施例５５)
４−［５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
【化２４５】
2010538003.tif 000247
【０５８０】
ステップＡ：メチル４−（ブロモメチル）−３−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２４６】
2010538003.tif 000248
【０５８１】
メチル３−メトキシ−４−メチルベンゾエート（１０g、５５．６mmol）およびＮＢＳ（１１．８g，６６．７mmol）を含むＣＣｌ４（２００mL）の溶液に、ＡＩＢＮ（９００mg，５．５６mmol）を加えた。反応を８０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。混合物をろ過し、溶媒を減圧除去すると、所望のステップＡの生成物（１１g、７６．９％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (dd, J = 1.2 and 6.0 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.56 (s,2 H), 3.96 (s, 3 H) and 3.91 (s, 3 H)。
【０５８２】
ステップＢ：メチル４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２４７】
2010538003.tif 000249
【０５８３】
室温で、メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（１g、３．９mmol）を含む水（３５mL）懸濁液を、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．２g，０．６２４mmol）およびＮａＨＣＯ３（３．５g，４２mmol）に加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、５時間攪拌した。得られた溶液をＨＣｌ水溶液（２mol／Ｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ステップＢの生成物（０．４g，５２．３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (dd, J = 11.7 and 12.6 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 0.9 and 4.5 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), and 3.85 (s, 6 H)。
【０５８４】
ステップＣ：メチル４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２４８】
2010538003.tif 000250
【０５８５】
メチル４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（５g、２５．５mmol）およびイミダゾール（５．２g，７６．５mmol）を含む乾燥ＤＣＭ（１００mL）溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．６g，３０．６mmol）を０℃でずつ加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで塩水および水によって洗浄した。有機層を分離し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン溶出剤）によって精製すると、所望のステップＣの生成物（５g、６３．３％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 0.82 (s, 9 H), and 0.01 (s, 6 H)。
【０５８６】
ステップＤ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２４９】
2010538003.tif 000251
【０５８７】
メチル４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（５g、１６．１mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（６０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、２．１当量、３４．２mmol、３４．２mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。次いで、４−メチル−２−ピリミジニルクロリド（１．２当量、１９．３５mmol、２．５g）を含むＴＨＦ溶液１０mlを、エステルと塩基の０℃溶液に１０分かけて滴下した。反応混合物は黒色に変わる。溶液を０℃で３０分間攪拌したまま放置した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全したことを示した。反応混合物を１０mlのＭｅＯＨにより０℃で急冷し、混合物を濃縮乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）によって精製すると、ケトンおよびエノール互変異性体（４．９g，７６％）の約１：１混合物として、所望のステップＤの生成物が得られた。報告するデータは、観察された混合物のものである。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.85 (s, 0.5 H), .8.59 (d, J = 3.9 Hz, 0.5 H), 8.37 (d, J = 3.9 Hz, 0.5 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.54-7.53 (m, 0.5 H), 7.48-7.47 (m, 1 H), 7.33-7.27 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz), 6.06 (s, 0.5 H), 4.79 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.40 (s, 1.5 H), 3.89 (s, 1.5 H), 0.98 (s, 9 H), and 0.14 (s, 6 H)。
【０５８８】
ステップＥ：２−クロロ−４−｛４−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン
【化２５０】
2010538003.tif 000252
【０５８９】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（６．６g，１６．３mmol）を含む４０mlのＤＣＭ溶液に、ＮＢＳを加え、溶液を室温で３０分間攪拌したまま放置し、次いで反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた油をＤＭＳＯ（４０mL）で希釈し、プロパンチオアミド（１．５当量、２．２g、２４．４mmol）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応が完了した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＭＳＯが完全に除去されるまで繰り返した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物を乾燥ＤＣＭ（４０mL）に溶解した。イミダゾール（１９．６mmol、１．３３g）を加え、続いてＴＢＳＣｌ（１６．３mmol、２．４５g）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、次いで塩水により洗浄した。有機層を分離し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）によって精製すると、所望のステップＥの生成物（３g、３８．７％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.82 (s, 3 H), 3.10 (dd, J = 5.7 and 11.1 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 5.7 Hz, 3 H), 0.97 (s, 9 H) and 0.14 (s, 6 H). MS(ESI) m/e (M+H+) 476.1。
【０５９０】
ステップＦ：（ｕ２４３３４／１３１／５）［４−［５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
マイクロ波バイアル中の２−クロロ−４−｛４−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（０．１５０g，１．００当量）を含む１０：１ｎ−ＢｕＯＨ／ＭｅＯＨ（３．３mL）の攪拌中の懸濁液に、実施例４ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．０７５g，１．０８当量）を加えた。懸濁液をマイクロ波により１７０℃で２５分間加熱した。冷却反応混合物をＤＣＭ（３．０mL）で希釈し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、０．３mL）で攪拌した。１０分後、反応液をＴＥＡ（０．５mL）で急冷し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜４０％ＤＣＭ／１５％２Ｍ ＮＨ３を含むＭｅＯＨと８５％ＤＣＭの溶液）によって精製した。好適な画分を混合し、溶液から固体が沈殿するまで濃縮した。固形分をろ過除去し、得られた溶液濃縮して固体を得た。この固体をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、０．０１６g（１１％）の実施例５５の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08-7.14 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.12 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.50-3.57 (m, 4 H), 3.44-3.50 (m, 2 H), 3.36-3.42 (m, 2 H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.05 (s, 3 H), and 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), MS(ESI): 546.05 [M+H]+。
【０５９１】
(実施例５６)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２５１】
2010538003.tif 000253
【０５９２】
ステップＡ：メチル２−フルオロ−５−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２５２】
2010538003.tif 000254
【０５９３】
２−フルオロ−５−（メチルオキシ）安息香酸（２．０g，１１．８mmol）を含むＤＣＭ（２０mL）とＭｅＯＨ（２mL）との０℃懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍエーテル溶液、１２．３mmol、６．２mL）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌したまま放置し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、２．１g（９７％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41-7.39 (m, 1 H), 7.07-7.02 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), and 3.82 (s, 3 H)。
【０５９４】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２５３】
2010538003.tif 000255
【０５９５】
メチル２−フルオロ−５−（メチルオキシ）ベンゾエート（２．１g，１．３mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（３０mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、２４mmol、２４mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。２−クロロ−４−メチルピリミジン（１３．５mmol、１．７g）を含むＴＨＦ溶液を、次いでエステルと塩基の０℃溶液に１５分かけて滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌したまま放置し、ＭｅＯＨを加えることによって０℃で急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃおよびエーテルから結晶化すると、２．５g（７９％）の２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノンが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13.83 (s, 0.7 H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 0.3 H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 0.7 H), 7.43 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 0.7 H), 7.36 (t, J = 3.2 Hz, 0.3 H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 0.3 H), 7.12-7.04 (m, 1.4 H), 6.96-6.92 (m, 1.4 H), 6.29 (s, 0.7 H), 4.48 (d, J = 2.8 Hz, 0.7 H), 3.84 (s, 2.1 H), and 3.82 (s, 0.9 H)。
【０５９６】
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２５４】
2010538003.tif 000256
【０５９７】
実施例１ステップＦに類似する手順では、２．２g（７．８mmol）の２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノンから、１．１g（４２％収量）の５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンを生成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.11 (brs, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.36-3.30 (m, 2 H), and 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５９８】
ステップＤ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
マイクロ波バイアル中で、実施例５６表題化合物を得るために、５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．１００g，０．２７４mmol）および［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（０．０５７g，０．２７４mmol）を、ｉＰｒＯＨ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）と混合した。反応をマイクロ波により１８０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷ました。ＴＥＡ（約０．１mL）およびシリカゲルを反応と混合し、得られた混合物を濃縮乾燥し、続いてシリカゲルに固着させた。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、および水酸化アンモニウムを使用するカラムクロマトグラフィーによって画分を得、これを濃縮乾燥した。次いで、この材料をエーテル中で超音波処理し、残存した固体をろ過除去すると、４１mgの実施例５６の表題化合物（６３％Ｙ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1 H), 8.31 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 15.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.92 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.28 (m, 2 H), 2.93 (m, 4 H), 2.45 (br, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７ＯＦ２Ｓ（M+H）＋計算値５３８．２２０１，実測値５３８．２２１１。
【０５９９】
(実施例５７)
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化２５５】
2010538003.tif 000257
【０６００】
ステップＡ：メチル４−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキシレート
【化２５６】
2010538003.tif 000258
【０６０１】
メチル４−クロロ−２−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（２．０g，９．７mmol）を含むＭｅＯＨ（２５mL）溶液を６０℃で３６時間攪拌した。ＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、白色結晶固体として定量収量（１．６g，９．７mmol）でステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 8.48 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.19 (dd, 1 H, J = 2.6 Hz, 5.7 Hz), 3.87 (s, 3 H), and 3.84 (s, 3 H)。
【０６０２】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］エタノン
【化２５７】
2010538003.tif 000259
【０６０３】
０℃冷却した、メチル４−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボキシレート（０．８g，４．８mmol）を含む無水ＴＨＦ（１０mL）の溶液に、１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（６．２mL、６．２mmol）を加えた。２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．６１g、４．８mmol）を含む無水ＴＨＦ（５mL）溶液を加え、反応を０℃で攪拌した。３０分後、反応をＭｅＯＨ（１mL）で急冷し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１６％収量（０．２０g，０．７６mmol）でステップＢの表題化合物が得られた。MS(ESI) m/z = 264 [M+H]+。
【０６０４】
ステップＣ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２５８】
2010538003.tif 000260
【０６０５】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］エタノン（０．２０g，０．７６mmol）を含むＤＣＭ（５mL）懸濁液に、ＮＢＳ（０．１４g，０．８０mmol）を加えた。室温で３０分間攪拌後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をＤＭＦ（５mL）に再溶解し、１−エチル−２−チオ尿素（９５mg，０．９１mmol）を加えた。室温で３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分割した。水層のｐＨを１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で＞９に上昇させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出した。混合有機層を濃縮すると、茶褐色油が得られ、これはゆっくり固化した。粗ステップＣの表題化合物（３２０mg，０．９２mmol）を次の反応でさらに精製することなく使用した。MS(ESI) m/z = 348 [M+H]+。
【０６０６】
ステップＤ：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１３２mg，０．３８mmol）を含むｉＰｒＯＨ（２mL）の懸濁液に、実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（１０５mg，３．８mmol）を加えた。反応をマイクロ波リアクター中、１７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、３mL１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜５０％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡで溶出）によって精製した。生成物画分を混合し、１N ＮａＯＨでｐＨ＞１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、１０：１水／ＭｅＯＨで再溶解し、ドライアイス／アセトンで凍結し、凍結乾燥すると、黄色固体として２４％収量（５０mg，０．０９mmol）で実施例５４の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6、回転異性体混合物）:δ 9.46 (s, 0.5 H), 8.61 (d, 0.5 H, J = 5.2 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 8.31-8.35 (m, 0.5 H), 8.27 (t, 0.5 H, J = 5.4 Hz), 8.18 (m, 0.5 H), 8.12 (d, 0.5 H, J = 5.5 Hz), 8.03 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, 7.3 Hz), 7.80 (m, 0.5 H), 7.75 (dd, 0.5 H, J = 2.2 Hz, 5.3 Hz), 7.52 (dd, 0.5 H, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz), 7.24 (d, 0.5 H, J = 2.4 Hz), 7.08 (m, 1.5 H), 6.55 (d, 0.5 H, J = 5.5 Hz), 4.11 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.87 (s, 3 H), 2.84 (bs, 2 H), 2.58 (bs, 4 H), 1.69 (bs, 4 H), and 1.20 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). MS(ESI) m/z = 552 [M+H]+。
【０６０７】
(実施例５８)
Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化２５９】
2010538003.tif 000261
【０６０８】
ステップＡ：１−（２−クロロ−４−ピリジニル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化２６０】
2010538003.tif 000262
【０６０９】
２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（５．０g，３１．７mmol）を含むＤＣＭ（２０mL）とＭｅＯＨ（２mL）の０℃溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍエーテル溶液、１６mL）を滴下した。１５分間攪拌後、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー分離した。中間体材料、メチル２−クロロ−４−ピリジンカルボキシレート、をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５７mL，５７mmol）を加えた。ＴＨＦ（８mL）に溶解した２−クロロ−４−メチルピリミジン（３．４７g、２７．０mmol）溶液を０℃で滴下し、反応混合物を３０分間攪拌したまま放置し、反応混合物をＭｅＯＨ（５０mL）により０℃で急冷した。溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ステップＡの表題化合物をＥｔＯＡｃで研和することによって精製した。固体（１．７５g）として２２％収量でステップＡの表題化合物が得られた。MS(ESI): 268.2 [M+H]+。
【０６１０】
ステップＢ：４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
【化２６１】
2010538003.tif 000263
【０６１１】
実施例１ステップＦに類似する手順によって、１−（２−クロロ−４−ピリジニル）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１．０g，３．７２mmol）およびエチルチオ尿素（０．４７g，４．４８mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。ベージュ色の固体（０．５１g）として３９％収量でステップＢの表題化合物を単離した。MS(ESI): 354.2 [M+H]+。
【０６１２】
ステップＣ：４−［４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化２６２】
2010538003.tif 000264
【０６１３】
実施例１ステップＧに類似する手順によって、４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン（２５０mg，０．７１mmol）および実施例２０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（１９７mg，０．７１mmol）から、ステップＣの表題化合物を調製した。固体（１５６mg）として３９％収量でステップＣの表題化合物を単離した。MS(APCI): 556.1 [M+H]+。
【０６１４】
ステップＤ：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン（表題化合物）
４−［４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン（１１２mg，０．２０mmol）を含むナトリウムメトキシド（２５％ｗｔＭｅＯＨ溶液、２mL）の混合物を、マイクロ波リアクター中で、１５０℃で１０分間加熱し、次いで、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、、１０〜９０％１：９：９０ＮＨ４ＯＨ:ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭでクロマトグラフィー分離した。ＭｅＯＨ研和（８５mg）後、固体として７７％収量で所望のステップＤの生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.96-7.10 (m, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.99-4.11 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 2.69-2.80 (m, J = 5.6, 5.6 Hz, 2 H), 2.51 (br s, 4 H), 1.64 (br s, 4 H), and 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), MS(APCI): 552.1 [M+H]+。
【０６１５】
(実施例５９)
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化２６３】
2010538003.tif 000265
【０６１６】
ステップＡ：２−メチルプロパンチオアミド
【化２６４】
2010538003.tif 000266
【０６１７】
２−メチルプロパンアミド（６．５３g、７５．０mmol）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１５．１７g、３７．５１mmol）を含むＴＨＦ（１００mL）溶液を４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）に注いだ。混合物をエーテル（４×１００mL）で抽出した。有機画分を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）による精製によって、４．７７g（６２％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (br s, 1 H), 6.90 (br s, 1 H), 2.88 (m, 1 H), and 1.27 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０６１８】
ステップＢ：２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン
【化２６５】
2010538003.tif 000267
【０６１９】
実施例４０ステップＡに類似する手順によって調製した２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（１．５０g、５．７２mmol）を含むＤＭＦ（１９mL）溶液に、ＮＢＳ（１．０２g、５．７２mmol）を加えた。室温で３０分攪拌後、２−メチルプロパンチオアミド（８８５mg，８．５８mmol）を加え、反応を室温でさらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に注ぎ、水洗した（３×１００mL）。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）による精製によって、９２０mg（４６％）のステップＢの表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.41- 7.29 (m, 1 H), 7.15-7.03 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.57-3.12 (m, 1 H), and 1.47 (d, 6H, J = 6.8 Hz); MS(ESI): 346.24 [M+H]+。
【０６２０】
ステップＣ：（３−フルオロ−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）アミン
【化２６６】
2010538003.tif 000268
【０６２１】
実施例１０ステップＢに類似する手順によって調製した４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１−（１−メチルエチル）ピペリジンヒドロブロミド２．０g（５．６５mmol）、および１５０mLのアセトンを含む懸濁液に、２０mlのＭｅＯＨおよび２０mlのＤＣＭを加えた。この混合物に、２０g（９４．４mmol）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応を室温で終夜攪拌したまま放置し、反応をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をＤＣＭに溶解し水洗した。有機層を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去すると、１．５gの粗材料が得られ、これをさらに精製することなく使用した。粗化合物をＭｅＯＨに溶解し、０．７g（２．９４mmol）の塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物を加えた。混合物を０℃に冷却し、０．５g（１３．２mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を３０分間攪拌したまま放置し、さらに少量の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応をさらに１５分間攪拌したまま放置した。溶媒を減圧除去し、反応に２N ＮａＯＨ水溶液を加えることによって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると、１．０５g（７３％）の粗残留物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.81 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 8.7 and 1.4 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.90 (ddd, J = 12.4, 8.2 and 3.7 Hz, 1 H), 2.62-2.72 (m, 3 H), 2.20 (t, J = 10.0 Hz, 2 H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.81 (s, 1 H), 1.47-1.58 (m, 2 H), and 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。
【０６２２】
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（１００mg，０．２８９mmol）および（３−フルオロ−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）アミン（１０４mg，０．３６１mmol）を含み、３滴の濃ＨＣｌを滴下したｉＰｒＯＨ（２．９mL）懸濁液を、マイクロ波により１８０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）と、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）に分割した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー［０〜５０％（１５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ）：ＤＣＭ］によって精製し、次いで調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル:水ｗ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られた材料をＥｔＯＡｃ（３０mL）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０mL）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、６３mg（３９％）の実施例５９の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 2.6, 13.4 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.12 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 6.56 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.20 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.37 (m, 1 H), 2.84-2.72 (m, 3 H), 2.36 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 2.01 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.47 (d, 6H, J = 7.0 Hz), and 1.06 (d, 6H, J = 6.6 Hz); MS(ESI): 562.26 [M+H]+。
【０６２３】
(実施例６０)
｛５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール
【化２６７】
2010538003.tif 000269
【０６２４】
ステップＡ：｛５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル２，２−ジメチルプロパノエート
【化２６８】
2010538003.tif 000270
【０６２５】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（０．４４g，１．６８mmol）を含むＤＣＭ（５０mL）に、ＮＢＳ（０．４５g，２．５２mmol）を加え、１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、ＤＭＦ（２０mL）を加えた。混合物をアイスバスで冷却し、２−アミノ−２−チオキソエチル ２，２−ジメチルプロパノエート（０．４４g，２．５２mmol）を加えた。アイスバスを取り除き、反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水洗し（４×５０mL）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、ＥｔＯＡｃ:ヘキサン（０％〜５０％）で精製すると、０．１８gのステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.93-7.16 (m, 4 H), 5.42 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H). MS(ESI): 418 [M+H]+。
【０６２６】
ステップＢ：１−｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン
【化２６９】
2010538003.tif 000271
【０６２７】
標的化合物を得るために、ＮａＨ（２．５g，６３mmol，６０％分散）を０℃のＴＨＦ（２５mL）入りの丸底フラスコに入れた。２−（１−ピロリジニル）エタノール（７．５mL，６８mmol）を１５分かけて、攪拌中のＮａＨ溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。次いで、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０g，６３mmol）を０℃の反応に少しずつ加えた。反応を攪拌したまま放置し、数時間かけて室温に暖めた。数滴のＭｅＯＨを反応に加えた。次いで、ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に加え、所望の生成物を有機相に抽出し、次いでこれをシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、８．５gのステップＢの表題化合物（５３％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06-8.15 (m, 2 H), 7.40 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 5.68 Hz, 2 H), 2.49 (m, 4 H), 1.65 (m, 4 H)。
【０６２８】
ステップＣ：（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド
【化２７０】
2010538003.tif 000272
【０６２９】
ステップＣの表題化合物を得るために、１−｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピロリジン（８．５g，３３mmol）およびＥｔＯＨ（５０mL）を、Ｎ２の圧力反応槽に入れた。白金担持炭素（５００mg，５wt％）を加え、続いて４０psiのＨ２をかけた。反応を終夜室温で攪拌した。次いで、反応をセライトでろ過し、続いてろ液を濃縮乾燥した。少量のＥｔＯＡｃを加え、続いて４N ＨＣｌ／ジオキサン（８．２５mL，３３mmol）を加えた。次いで、これを濃縮し乾燥すると粘着性固体が得られ、次いでこれをエーテル中で超音波処理し、ろ過除去すると、ベージュ色の粉末として８．０gのステップＣの表題化合物が塩酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (m, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 6.31 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 1.86 (s, 2 H)。
【０６３０】
ステップＤ：｛５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール
続いて、実施例１ステップＧに類似する一般手順を行い、｛５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル２，２−ジメチルプロパノエート（０．０９５g，０．２１mmol）および（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（０．０６６g，０．２６mmol）から、中間体｛５−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル２，２−ジメチルプロパノエートを作製した。この中間体に、ＭｅＯＨ（５mL）および０．５Ｎ ナトリウムメトキシドを含むＭｅＯＨ（１．０mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、シリカに吸収させ、２５％〜１００％ＤＣＭ：（８４％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ、および１％ＮＨ４ＯＨ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、０．０４２gの実施例６０の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 14.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.06-7.13 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.26 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.56 (s, 4 H), and 1.69 (s, 4 H). MS(ESI): 522 [M+H]+。
【０６３１】
(実施例６１)
４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
【化２７１】
2010538003.tif 000273
【０６３２】
ステップＡ：２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン
【化２７２】
2010538003.tif 000274
【０６３３】
実施例５９ステップＢに類似する手順によって、実施例２５ステップＥに類似する手順によって調製した２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３．００g、１０．８mmol）、および実施例５９ステップＡに類似する手順によって調製した２−メチルプロパンチオアミド（１．６８g、１６．３mmol）から、ステップＡの表題化合物を調製した。反応終了後、反応混合物を水で（５０mL）希釈すると、粘着性の赤いガムが形成された。混合溶媒をデカントし、エーテル（５０mL）およびＥｔＯＡｃ（２５mL）の混合物にガムを溶解した。１N ＮａＯＨ水溶液（２×１００mL）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００mL）で有機画分を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜７０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）による精製によって、１．４０g（３６％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.31 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3 H), 3.37 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), and 1.47 (d, 6H, J = 7.0 Hz); MS(ESI): 360.03 [M+H]+。
【０６３４】
ステップＢ：４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−ピリミジンアミン
２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（２５０mg，０．６９５mmol）、実施例３５ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンアミン（１４９mg，０．８３４mmol）、およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（２６４mg，１．３９mmol）を含むトリフルオロエタノール（２．８mL）の溶液を、マイクロ波により１６０℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［０〜１００％（１５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ）:ＥｔＯＡｃ］によって精製すると、１５７mg（４５％）の実施例６１の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 6.81 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.71 (m, 7H), 3.36 (m, 4 H), 3.29 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), and 1.38 (d, 6H, J = 6.8 Hz); MS(ESI): 503.21 [M+H]+。
【０６３５】
(実施例６２)
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化２７３】
2010538003.tif 000275
【０６３６】
実施例６１ステップＡに類似する手順によって調製した２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（１００mg，０．２７８mmol）、実施例６ステップＢに類似する手順によって調製した（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）アミン（９２mg，０．３０６mmol）を含み、３滴の濃ＨＣｌを滴下したトリフルオロエタノール（２．８mL）の溶液をマイクロ波により１７０℃で１５分間加熱し、次いで反応混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［０〜１００％（１５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ）:ＥｔＯＡｃ］により精製すると、１４８mg（８５％）の実施例６２の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.71 (dd, 1 H, J = 2.4, 15.6 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.9 Hz), 6.97 (m, 2 H), 6.86 (s, 2 H), 6.52 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.72 (s, 3 H), 3.33 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.96 (m, 4 H), 2.77 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.60 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), and 1.39 (d, 6H, J = 7.0 Hz); MS(ESI): 625.12 [M+H]+。
【０６３７】
(実施例６３)
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化２７４】
2010538003.tif 000276
【０６３８】
延べ４５分間のマイクロ波により反応を実施したことを除き、実施例１ステップＧに類似する手順によって、実施例６１ステップＡに類似する手順によって調製した２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（１００mg，０．２７８mmol）、および実施例４ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン（６７mg，０．３０６mmol）から、３６％収量で実施例６３の表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 1.9, 9.4 Hz), 6.94 (s, 1 H), 6.84 (m, 3 H), 6.47 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 3.72 (s, 3 H), 3.55 (m, 4 H), 3.46 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.39 (d, 6H, J = 6.8 Hz); MS(ESI): 544.41 [M+H]+。
【０６３９】
(実施例６４)
Ｎ−（｛５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド
【化２７５】
2010538003.tif 000277
【０６４０】
ステップＡ：フェニルメチル（｛５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート
【化２７６】
2010538003.tif 000278
【０６４１】
実施例２５ステップＥに類似する手順によって調製した（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノール（１．０g，３．６mmol）を含むＤＣＭ（２５mL）溶液に、ＮＢＳ（０．６g，３．６mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌したまま放置した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（１０mL）に取り上げた。次いで、フェニルメチル（２−アミノ−２−チオキソエチル）カルバメート（０．９g，４．０mmol）を加え、反応を室温で２時間攪拌したまま放置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し水洗した。水層を２度ＤＣＭで抽出し、混合している抽出物を再度水で洗浄した。混合している有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＭｅＯＨ研和後、固体として５９％収量でステップＡの表題化合物を単離した（０．９８g）。MS(ESI): 497.3 [M+H]+。
【０６４２】
ステップＢ：Ｎ−（｛５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド
フェニルメチル（｛５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチル）カルバメート（１５０mg，０．３１mmol）および実施例４ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミン（７６mg，０．３４mmol）を含むトリフルオロエタノール（２．０mL）の混合物に、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、０．２mL）を加え、マイクロ波リアクター中、１７０℃で１０分間溶液を加熱した。反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、１０〜９０％１：９：９０ＮＨ４ＯＨ:ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭでクロマトグラフィー分離した。中間生成物であるＮ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（アミノメチル）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミンをＤＣＭ（２mL）に溶解し、ＴＥＡ（０．０９mL、０．６２mmol）および塩化メタンスルホニル（０．０２４mL、０．０３１mmol）で処理した。室温で３０分攪拌後、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた（１０〜９０％１：９：９０ＮＨ４ＯＨ:ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／ＤＣＭ）。橙色固体（４２mg）として２２％収量で実施例６４の表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.12 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.45-3.54 (m, 4 H), 3.38-3.45 (m, 2 H), 3.28-3.38 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), MS(ESI): 609.2 [M+H]+。
【０６４３】
(実施例６５)
［３−［５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
【化２７７】
2010538003.tif 000279
【０６４４】
ステップＡ：メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２７８】
2010538003.tif 000280
【０６４５】
３−（メチルオキシ）−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（２１．３０g、１．０当量）を含む０℃のＴＨＦ（１００mL）の攪拌中の懸濁液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１７０mL、１．９当量）を添加漏斗により１．０時間かけて加えた。反応混合物を暖めて室温にし、終夜攪拌した。１：１水:酢酸（２０mL）を０．２５時間かけて（ガスの放出が無くなるまで）滴下し加えることによって、反応を急冷し濃縮した。スラリーをＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。抽出物水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、２０．７７g（１０４％）のステップＡの表題化合物が得られ、それ以上精製することなしにこれを利用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０６４６】
ステップＢ：メチル３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化２７９】
2010538003.tif 000281
【０６４７】
メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルオキシ）ベンゾエート（５．０g，１．０当量）を含むＤＣＭ（１３０mL）の攪拌中溶液に、イミダゾール（４．３４g、２．５当量）、続いてＴＢＳＣｌ（５．７６g、１．５当量）を加えた。１時間攪拌後、反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで２度抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜２０％ヘキサ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、５．７６g（７３％）のステップＢの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.32 (s, 1 H), 0.91 (s, 9 H), and 0.08 (s, 6 H)。
【０６４８】
ステップＣ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２８０】
2010538003.tif 000282
【０６４９】
メチル３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）ベンゾエート（５．７６g、１．０当量）を含むＴＨＦ（３０mL）の０℃の攪拌中溶液に、数分かけてＬＨＭＤＳ（３９．０mlの１．０M ＴＨＦ溶液、２．１当量）を加えた。５分間攪拌後、２−クロロ−４−メチル−プリイミジン（pryimidine）（２．６２g、１．１当量）を少しずつ１０分かけて加えた。０．５時間攪拌後、反応をＭｅＯＨ（７mL）で急冷し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し水洗した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ケト／エノール互変異性体の混合物として油５．１３g（６８％）が得られた。MS(ESI): 407.12 [M+H]+。
【０６５０】
ステップＤ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
【化２８１】
2010538003.tif 000283
【０６５１】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（５．１３g、１．０当量）を含むＤＣＭ（１２６mL）の攪拌中溶液に、ＮＢＳ（２．３６g、１．０５当量）を加えた。０．２５時間攪拌後、反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで２度抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。得られた残留物（reside）をＤＭＦ（３０mL）中に取り上げ、チオプロピオンアミド（１．２３g、１．１当量）で処理した。０．２５時間攪拌後、反応混合物を１：１水／ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１．６８g（２８％）のステップＤの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.06 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81-0.88 (m, 9 H), and 0.04 (s, 6 H), MS(ESI): 475.23 [M-H]<->。
【０６５２】
ステップＥ：［３−［５−（２−｛［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（０．１００g，１．０当量）を含む２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL）の攪拌中溶液に、実施例４ステップＢに類似する手順によって調製した６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．０５５g，１．０当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８０g，２．０当量）を加えた。バイアルをマイクロ波により１８０℃で１．２５時間加熱した。反応混合物をＴＥＡ（０．５mL）で急冷し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜２５％ＤＣＭ／３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル:水ｗ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。得られたＴＦＡ塩をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、０．０３２g（２８％）の実施例６５の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.50-3.60 (m, 4 H), 3.42-3.50 (m, 2 H), 3.35-3.42 (m, 2 H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 7.51 Hz, 3 H), MS(ESI): 446.17 [M+H]+。
【０６５３】
(実施例６６)
（３−｛２−エチル−５−［２−（｛６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチルフェニル）メタノール
【化２８２】
2010538003.tif 000284
【０６５４】
ステップＡ：メチル３−メチル−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
【化２８３】
2010538003.tif 000285
【０６５５】
添加漏斗により、３−（メトキシカルボニル）−５−メチル安息香酸（５．０g，１．０当量）を含むＴＨＦ（１５mL）の０℃の攪拌中懸濁液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２８mL、１．５当量）を０．５時間かけて加えた。反応混合物を暖めて室温にし、終夜攪拌した。０．２５時間かけて（ガスの放出が無くなるまで）酢酸（３mL）を滴下し加えることによって、反応を急冷し濃縮した。スラリーをＥｔＯＡｃに取り上げ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。抽出物水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して３．７g（８８％）のアルコールを得たが、このアルコールをそれ以上精製することなしに利用した。アルコール（３．７g，１．０当量）をＤＣＭ（３０mL）に溶解し、順次イミダゾール（３．５g，２．３）およびトリイソプロピルシリルクロリド（６．２７mL、１．３当量）で処理した。１時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭで２度抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、５．２９g（８０％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.01-1.14 (m, 21 H)。
【０６５６】
ステップＢ：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（３−メチル−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−フェニル）エタノン
【化２８４】
2010538003.tif 000286
【０６５７】
メチル３−メチル−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（４．１７g、１．０当量）を含むＴＨＦ（２３mL）の０℃の攪拌中溶液に、ＬＨＭＤＳ（３０mlの１．０M ＴＨＦ溶液、２．１当量）を数分かけて加えた。５分間攪拌後、２−クロロ−４−メチル−プリイミジン（pryimidine）（２．１８g、１．１当量）を少しずつ１０分かけて加えた。０．５時間攪拌後、反応をＭｅＯＨ（５mL）で急冷し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し水洗した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ケト／エノール互変異性体の混合物として油３．９３g（６４％）が得られた。MS(ESI): 433.48 [M+H]+。
【０６５８】
ステップＣ：｛３−［５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−５−メチルフェニル｝メタノール
【化２８５】
2010538003.tif 000287
【０６５９】
２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（３−メチル−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）エタノン（２．４７g、１．０当量）を含むＤＣＭ（８５mL）の攪拌中溶液に、ＮＢＳ（１．０７g、１．０５当量）を加えた。０．２５時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（４０mL）に取り上げ、チオプロピオンアミド（０．７５g，１．５当量）で処理した。１時間攪拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で急冷し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、０．５１g（２６％）のステップＣの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), and 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。
【０６６０】
ステップＤ：（３−｛２−エチル−５−［２−（｛６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−５−メチルフェニル）メタノール
｛３−［５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−５−メチルフェニル｝メタノール（０．１０g，１．０当量）を含む２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL）の攪拌中溶液に、実施例２ステップＢに類似する手順によって調製した６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（０．０８９g，１．０当量）、および４N ＨＣｌ／ジオキサン（０．２８９mL、４当量）を加えた。反応をマイクロ波により１８５℃で０．５時間加熱した。反応混合物をＴＥＡ（０．５mL）で急冷し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜４０％ＤＣＭ／３０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製すると、０．０１６g（１０％）のステップＤの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.61-3.71 (m, 4 H), 3.31-3.41 (m, 4 H), 3.08 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), and 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。
【０６６１】
(実施例６７)
｛３−［２−エチル−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタノール
【化２８６】
2010538003.tif 000288
【０６６２】
ステップＡ：メチル３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）アセチル］ベンゾエート
【化２８７】
2010538003.tif 000289
【０６６３】
ジメチル１，３−ベンゼンジカルボキシレート（３．１当量、１４．６g、７５．２mmol）を含む乾燥ＴＨＦ（７５mL）の０℃溶液に、ＬＨＭＤＳ（１M ＴＨＦ溶液、５．０当量、１２０mmol、１２０mL）を加え、溶液を０℃で１０分間攪拌したまま放置した。次いで、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０当量、２４．１mmol、３．１g）を含む１０mlのＴＨＦ溶液を、１０分かけて０℃の反応混合物に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌したまま放置した。次いで、反応混合物を０℃でＭｅＯＨにより急冷し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し水洗した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、淡黄色固体（８７％）として６．１gのステップＡの表題生成物が得られた。MS(ESI): 291.1 [M+H]+。
【０６６４】
ステップＢ：メチル３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート
【化２８８】
2010538003.tif 000290
【０６６５】
メチル３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アセチル］ベンゾエート（５．０g，１．０当量）を含むＤＣＭ（２５０mL）の攪拌中溶液に、ＮＢＳ（３．２１g、１．０５当量）を加えた。０．２５時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（５０mL）に取り上げ、チオプロピオンアミド（１．８４g、１．０５当量）で処理した。０．２５時間攪拌後、反応混合物を１：１水／ＥｔＯＡｃで急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、０．８９g（１４％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.25 (ddd, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.14-8.18 (m, 1 H), 7.72-7.78 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.13 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), and 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), MS(ESI): 360.30 [M+H]+。
【０６６６】
ステップＣ：メチル３−［２−エチル−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート
【化２８９】
2010538003.tif 000291
【０６６７】
メチル３−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート（０．２０g，１．０当量）および実施例７ステップＢに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン（０．１２g，１．１当量）を含む２，２，２−トリフルオロエタノール（６mL）の攪拌中懸濁液に、４N ＨＣｌ／ジオキサン（０．４６mL、４当量）を加え、マイクロ波により１７０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＴＥＡ（０．５mL）で急冷し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、０．２１g（１４％）のステップＢの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.90-4.02 (m, 7 H), 3.07-3.23 (m, 6 H), and 1.49 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), MS(ESI): 520.40 [M+H]+。
【０６６８】
ステップＤ：｛３−［２−エチル−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタノール
メチル３−［２−エチル−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンゾエート（０．１０２g，１．０当量）を含むＴＨＦ（２mL）の−７８℃の攪拌中溶液に、ＬＡＨ（０．３９mlの１M ＴＨＦ溶液）を加えた。反応バイアルを暖めて室温にし、密封し、終夜５０℃で加熱した。順次、水（１mL）および１M ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（１mL）を加えることによって反応を急冷した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、０．０２４g（２５％）の実施例６７の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1 H), 7.54-7.71 (m, 2 H), 7.37-7.53 (m, 3 H), 7.10-7.23 (m, 1 H), 6.88-7.09 (m, 1 H), 6.50-6.65 (m, 1 H), 4.68-4.84 (m, 4 H), 3.74-4.04 (m, 4 H), 2.84-3.34 (m, 6 H), and 1.33-1.64 (m, 3 H), MS(ESI): 492.50 [M+H]+。
【０６６９】
(実施例６８)
４−［２−エチル−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２９０】
2010538003.tif 000292
【０６７０】
ステップＡ：メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
【化２９１】
2010538003.tif 000293
【０６７１】
メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１．８８g、１０．７mmol）を含む２−ブタノン（３０mL）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．９g，４３mmol）およびベンゼンスルホニルクロリド（２．７mL、２１．５mmol）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。１６時間後、反応混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製すると、７５％収量（２．５４g、８．１mmol）で所望のステップＡの生成物が得られた。MS(ESI) m/z = 315 [M+H]+。
【０６７２】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン
【化２９２】
2010538003.tif 000294
【０６７３】
０℃に冷却した、メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２．３８g、７．６mmol）を含む無水ＴＨＦ（２０mL）溶液に、１M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１３．６mL、１３．６mmol）を加えた。２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０６g、８．３mmol）を含む無水ＴＨＦ（２０mL）溶液を１５分かけて滴下した。アイスバスを取り除き、反応を放置して室温に暖めた。３時間後に、反応をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製したが、生成物画分は清浄ではなかった。生成物画分を混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮したが、その間、黄色沈殿物が形成された。沈殿物を減圧ろ過により採取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥すると、３３％収量（１．０４g、２．５mmol）で所望のステップＢの生成物が得られた。MS(ESI) m/z = 412 [M+H]+。
【０６７４】
ステップＣ：６−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化２９３】
2010538003.tif 000295
【０６７５】
２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］エタノン（０．２５g，０．６１mmol）を含むＤＣＭ（１５mL）溶液に、ＮＢＳ（０．１１g、０．６４mmol）を加えた。室温で３０分間攪拌後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をＤＭＦ（５mL）に再溶解し、チオプロピオンアミド（８１mg，０．９１mmol）を加えた。室温で２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分割した。水層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で＞７に上昇させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製すると、５１％収量（１５０mg，０．３１mmol）で所望のステップＣの生成物が得られた。MS(ESI) m/z = 481 [M+H]+。
【０６７６】
ステップＤ：４−｛２−エチル−４−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２９４】
2010538003.tif 000296
【０６７７】
６−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５３mg，０．１１mmol）を含むｉＰｒＯＨ（２mL）の懸濁液に、実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（５０mg，０．１６mmol）、および濃ＨＣｌ（１ｄｒｏｐ）を加えた。マイクロ波リアクターで混合物を１７０℃で３５分間に加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、２mLの１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出）によって精製すると、７３％収量（６１mg，０．０８mmol）で所望のステップＤの生成物が得られた。MS(ESI) m/z = 761 [M+H]+＋。
【０６７８】
ステップＥ：４−［２−エチル−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
６−［５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６１mg，０．０８mmol）を含むＭｅＯＨ（６mL）の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１mL，５mmol）を加えた。反応を５０℃で２時間攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃに分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、黄色粉末として実施例６８の表題化合物（４６mg，０．０７mmol、９３％収量）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 7.59 (m, 2 H), 7.44 (t, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.05 (t, 1 H, J = 9.4 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 4.5 Hz), 6.47 (m, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.71 (m, 4 H), 2.26 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), and 1.36 (t, 3 H, J = 7.6 Hz). MS(ESI) m/z = 621 [M+H]+。
【０６７９】
(実施例６９)
４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−オキサゾール−５−イル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化２９５】
2010538003.tif 000297
【０６８０】
ステップＡ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−オキサゾール−２−アミン
【化２９６】
2010538003.tif 000298
【０６８１】
実施例２５ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（５００mg，１．７１mmol）を含むＤＣＭ（８．６mL）溶液に、ＮＢＳ（３０４mg，１．７１mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（５．２mL）に再溶解し、Ｎ−エチル尿素（９７８mg，１１．１mmol）を加えた。反応をマイクロ波により１５０℃で４０分加熱し、次いでＤＣＭ（３０mL）で希釈し、シリカゲルで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）により精製することによって、３４０mg（５５％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.27 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 6.57 (t, 1 H, J = 2.3 Hz), 3.80 (s, 6 H), 3.37 (m, 2 H), and 1.20 (t, 3 H); MS(ESI): 361.17 [M+H]+。
【０６８２】
ステップＢ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−オキサゾール−５−イル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
マイクロ波で１５分間反応を実施したこと以外は、実施例１ステップＧに類似する手順によって、４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−１，３−オキサゾール−２−アミン（１００mg，０．２７７mmol）および［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミン（６９mg，０．３０５mmol）から、２２％収量で実施例６９の表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.89 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.91 (s, 2 H), 6.81 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 3.66 (s, 6 H), 3.36 (m, 2 H), 2.88 (m, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), and 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS(ESI): 550.38 [M+H]+。
【０６８３】
(実施例７０)
Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化２９７】
2010538003.tif 000299
【０６８４】
ステップＡ：５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−アミン
【化２９８】
2010538003.tif 000300
【０６８５】
実施例２５ステップＥに類似する手順によって調製した２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（１g、３．４２mmol）を含むＤＣＭ（２０mL）溶液に、ＮＢＳ（０．６１g、３．４２mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をｉＰｒＯＨ（２０mL）に溶解し、エチル尿素（１．９５g、２２．２mmol）を加えた。混合物をマイクロ波により１５０℃で４０分加熱し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）によって精製すると、所望のステップＡのオキサゾールピリミジルクロリド（０．６８mg，５５％）が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 6.56 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.14 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 6 H), 3.58-3.52 (m, 2 H), and 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０６８６】
ステップＢ：Ｎ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
１５０mg（０．４４mmol）の５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−アミンを含む５０mlのＴＨＦの懸濁液に、９６mg（０．４３６mmol）の６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミンおよび２滴の濃ＨＣｌを滴下した。反応混合物をマイクロ波リアクター中、１５０℃で４５分間加熱し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り上げ、水洗し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しろ過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、５９mg（２６％）のＮ−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15-8.12 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 2.0 and 8.8Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.69-6.66 (m, 2 H), 6.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.35 (brs, 1 H), 3.70-3.66 (m, 5 H), 3.52-3.33 (m, 8 H), 2.22 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), and 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(ESI) m/e (M+H+) 529.3.。
【０６８７】
(実施例７１)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−２−ピリミジンアミン
【化２９９】
2010538003.tif 000301
【０６８８】
ステップＡ：（９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
【化３００】
2010538003.tif 000302
【０６８９】
２．８g（１２．１mmol）の（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンおよび３０mlのＭｅＯＨを含む溶液に、４．０５mlの６Ｎ ＨＣｌ水溶液および３００mgの１０％パラジウム担持炭素を加えた。反応混合物を終夜水素雰囲気にさらし、セライトでろ過し、ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を減圧除去すると、白色フォームとして１．６g（６２％）の（９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンヒドロクロリドが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (brs, 2 H), 3.84-4.01 (m, 4 H), and 3.00-3.68 (m, 10 H)。
【０６９０】
ステップＢ：（９ａＲ）−８−（５−ニトロ−２−ピリジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化３０１】
2010538003.tif 000303
【０６９１】
０．６３g（３．９７mmol）の２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび５mlのアセトニトリルを含む溶液に、０．８５gの（９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンヒドロクロリドおよび１．６４g（１１．９mmol）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌したまま放置し、次いでＥｔＯＡｃと水に分割した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しろ過した。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色油として０．７７g（７３％）の（９ａＲ）−８−（５−ニトロ−２−ピリジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 9.6 and 2.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.38 (d, J =11.5 Hz, 1 H), 3.77 (dt, J = 11.1 and 2.7 Hz, 2 H), 3.54 (td, J = 11.4 and 2.3 Hz, 1 H), 3.07-3.19 (m, 2 H), 2.84 (ddd, J = 11.2, 2.7, and 2.5 Hz, 1 H), 2.61-2.71 (m, 2 H), and 2.10-2.21 (m, 3 H), ESIMS: 265.20 (M+H)+。
【０６９２】
ステップＣ：６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジンアミン
【化３０２】
2010538003.tif 000304
【０６９３】
０．７７g（２．９mmol）の（９ａＲ）−８−（５−ニトロ−２−ピリジニル）オクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、５mlのＭｅＯＨ、および１０mlのＥｔＯＨを含む溶液に、７０mgの５％白金担持炭素を加えた。反応混合物に４０psi気圧の水素を１３時間かけ、次いでセライトでろ過した。溶媒を減圧除去すると、０．６g（８８％）の暗色固体が得られた。:1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8 and 2.93 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.83 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.67-3.77 (m, 2 H), 3.48-3.56 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.71-2.79 (m, 1 H), 2.61-2.69 (m, 2 H), 2.52-2.59 (m, 1 H), 2.12-2.22 (m, 3 H), and 1.95-2.06 (m, 1 H)。
【０６９４】
ステップＤ：４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−２−ピリミジンアミン
実施例２５ステップＦに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン１００mg（０．２８mmol）、７８mg（０．３３mmol）の６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジンアミン、および２mlのＩＰＡを含む溶液に、０．１４mlの４．０M ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を密封チューブ中９０℃で終夜加熱し、次いで０．５mlのＴＥＡを加え、溶媒を減圧除去した。残留物をＨＰＬＣ精製にかけると、黄色粉末として５４mgの４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−メチル−５−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−｛６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−２−ピリミジンアミンが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 9.1 and 2.7 Hz, 1 H), 6.76-6.91 (m, 4 H), 6.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.74-3.82 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.54 (td, J = 11.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.25-3.31 (m, 2 H), 3.17 (t, J = 10.44 Hz, 1 H), 2.75-2.85 (m, 3 H), 2.68 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.10-2.27 (m, 3 H), and 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ８Ｏ２Ｓ（M+H＋）のＨＲＭＳ計算値:５５９．２６０４；実測値:５５９．２６１１。
【０６９５】
(実施例７２)
４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化３０３】
2010538003.tif 000305
【０６９６】
実施例４０ステップＢに類似する手順によって調製した５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２０mg，０．３５mmol）を、実施例６０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−フルオロ−４−｛［２−（１ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（８８mg，０．３４mmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール（２mL）および４N ＨＣｌ／ジオキサン（１７０μL、０．６８mmol）と混合し、１０分間１７０℃の高吸収マイクロ波下に置いた。シリカゲルおよびＥｔＯＡｃを加え、混合物を濃縮し、次いで９：１ＤＣＭ：（９０：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム）で溶出するシリカゲルで精製すると、１００％９０：９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムが得られた。きれいな画分を濃縮し、エーテルで研和し、ろ過すると、黄色固体として表題化合物（８６mg，４７％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 8.24 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 14.6 and 2.5 Hz, 1 H), 7.14-7.40 (m, 2 H), 6.81-7.14 (m, 4 H), 6.24 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.14-3.28 (m, 2 H), 2.76 (brs, 2 H), 2.49-2.55 (m, 4 H), 1.66 (brs, 4 H), and 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２ＦＳのＨＲＭＳ計算値：［M+H］＋５３５．２２９１，実測値５３５．２３０２。
【０６９７】
(実施例７３)
４−｛２−（フルオロメチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化３０４】
2010538003.tif 000306
【０６９８】
ステップＡ：２−クロロ−４−｛２−（フルオロメチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン
【化３０５】
2010538003.tif 000307
【０６９９】
実施例４０ステップＡに類似する手順によって調製した２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（９４０mg，３．５８mmol）の一部をＤＣＭ（２５mL）に溶解し、ＮＢＳ（６３７mg，３．５８mmol）で処理し、１０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（１５mL）に溶解した。２−フルオロエタンチオアミド（５００mg，５．３７mmol）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮し、９５：５ヘキサン:ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。きれいな画分を濃縮し、ＩＰＡで研和した。清浄でない画分を混合し、１００％ＤＣＭ〜９：１ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃによりシリカゲルで精製した。両カラムのきれいな生成物を混合すると、黄色固体として表題化合物（４５３mg，３８％）が得られた。MS(ESI): 336.2[M+H]+。
【０７００】
ステップＢ：４−｛２−（フルオロメチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
２−クロロ−４−｛２−（フルオロメチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（７０mg，０．２１mmol）を実施例６０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−フルオロ−４−｛［２−（１ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（５３mg，０．２０mmol）、２，２，２−トリフルロエタノール（trifluroethanol）（３mL）および４N ＨＣｌ／ジオキサン（１０５μL、０．４２mmol）と混合し、１６分間の１７０℃の高吸収マイクロ波中に置いた。シリカゲルおよびＥｔＯＡｃを加え、混合物を濃縮し、９：１ＤＣＭ：（９０：９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム）〜１００％９０：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムにより溶出するシリカゲルで精製した。きれいな画分を濃縮し、エーテルで研和した。生成物を、ＥｔＯＡｃ:９：１０．５％トリエチルアミン:ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで再度精製すると、黄色フォーム（３３mg，３２％）として表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 14.2 and 2.6 Hz, 1 H), 7.30-7.47 (m, 2 H), 7.07-7.13 (m, 3 H), 6.99-7.09 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.50-2.54 (m, 4 H), and 1.67 (ddd, J = 6.8, 3.3, and 3.2 Hz, 4 H)。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ２Ｆ２Ｓ［M+H］＋のＨＲＭＳ計算値:５２４．１９３２，実測値５２４．１９３２。
【０７０１】
(実施例７４)
［２−エチル−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（メチルオキシ）フェノールトリフルオロ酢酸性塩
【化３０６】
2010538003.tif 000308
【０７０２】
ステップＡ：メチル３−（メチルオキシ）−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ベンゾエート
【化３０７】
2010538003.tif 000309
【０７０３】
メチル３−ヒドロキシ−５−（メチルオキシ）ベンゾエート（３９７mg，２．１８mmol）、１−（クロロメチル）−４−（メチルオキシ）ベンゼン（３６０μL、２．６６mmol）テトラブチルアンモニウムヨウ化（５mg，０．０１mmol）、および炭酸カリウム（９０１mg，６．５４mmol）をアセトン（７mL）に懸濁し、５日間加熱還流した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルで精製し、９５：５〜７：３ヘキサン:ＥｔＯＡｃで溶出した。無色油（５８３mg，８８％）としてステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J = 2.1 and 1.3 Hz, 1 H), 7.00-7.07 (m, 1 H), 6.87-6.96 (m, 2 H), 6.82 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), and 3.73 (s, 3 H)。
【０７０４】
ステップＢ：２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１−［３−（メチルオキシ）−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］エタノン
【化３０８】
2010538003.tif 000310
【０７０５】
メチル３−（メチルオキシ）−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）ベンゾエート（２８７mg，０．９５mmol）をＴＨＦ（７mL）に溶解し、０℃に冷却し、１．０M ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２．８５mL、２．８５mmol）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌した。２−クロロ−４−メチルピリミジン（１２３mg，０．９５mmol）をＴＨＦ（３mL）に溶解し、反応に加えた。反応混合物を１時間攪拌し、水を加えた。ＴＨＦを減圧除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を濃縮し、９５：５〜８：２ヘキサン:ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製した。生成物画分を混合すると、橙色固体（２０１mg，５３％）としてステップＢの表題化合物が得られた。MS(ESI): 399.2[M+H]+。
【０７０６】
ステップＣ：２−クロロ−４−｛２−エチル−４−［３−（メチルオキシ）−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン
【化３０９】
2010538003.tif 000311
【０７０７】
２−クロロ−４−｛２−エチル−４−［３−（メチルオキシ）−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（３７５mg，０．９４mmol）（ステップＢの混合バッチ、および同様の方法で調製した材料の初期の方のバッチ）をＤＣＭ（１５mL）に溶解し、ＮＢＳ（１６７mg，０．９４mmol）で処理し、１０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（１５mL）に溶解した。プロパンチオアミド（１６８mg，１．８８mmol）を加え、反応混合物を週末にかけて攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。シリカゲルを加え、混合物を濃縮し、９５：５ヘキサン:ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサン:ＥｔＯＡｃで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。きれいな画分を濃縮すると、黄色油としてステップＣの表題化合物（３４３mg，７８％）が得られた。MS(ESI): 468.3[M+H]+。
【０７０８】
ステップＤ：［２−エチル−５−（２−｛［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−（メチルオキシ）フェノールトリフルオロ酢酸性塩
２−クロロ−４−｛２−エチル−４−［３−（メチルオキシ）−５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン（２２１mg，０．４７mmol）、実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（１４８mg，０．４７mmol）、４N ＨＣｌ／ジオキサン（４７０μL、１．８８mmol）、および２，２，２−トリフロウロエタノール（triflouroethanol）（４mL）を混合し、１５分間１７０℃の高吸収性マイクロ波中に置いた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合溶媒およびシリカゲルを加え、混合物を濃縮し、１００％ ＥｔＯＡｃｔｏ９：１ＥｔＯＡｃ:ＭｅＯＨで溶出しシリカゲルで精製した。生成物画分を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、逆相ＬＣ（溶媒系:アセトニトリル:水、どちらも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製した。きれいな画分を混合すると、黄色固体として表題化合物（４０mg，１１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75-9.82 (m, 1 H), 9.60 (td, J = 6.3 and 2.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.71-7.86 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.02-7.23 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.26-4.62 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.37-3.49 (m, 2 H), 3.16-3.29 (m, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.00 (q, 2 H), 2.17-2.34 (m, 1 H), 2.02-2.13 (m, 1 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 1.65-1.81 (m, 1 H), and 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５ＦＳ２［M+H］＋のＨＲＭＳ計算値:６２８．２０６４；実測値６２８．２０６１。
【０７０９】
(実施例７５)
４−｛２−アミノ−４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン
【化３１０】
2010538003.tif 000312
【０７１０】
ステップＡ：４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン
【化３１１】
2010538003.tif 000313
【０７１１】
実施例２５ステップＥに類似する手順によって調製した１−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（５００mg，１．７１mmol）を含むＤＣＭ（８．６mL）溶液に、ＮＢＳ（３０４mg，１．７１mmol）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（５．２mL）に再溶解し、尿素（６６８mg，１１．１mmol）を加えた。反応をマイクロ波により１５０℃で４０分加熱し、次いでＤＣＭ（５０mL）および水（５０mL）で希釈し、５分間攪拌した。層を分離し、有機画分をシリカゲルで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）による精製によって、１４０mg（２５％）のステップＡの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.56 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), and 3.80 (s, 6 H), MS(ESI): 333.12 [M+H]+。
【０７１２】
ステップＢ：４−［４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（エチルアミノ）−１，３−オキサゾール−５−イル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン
ベンチトップにおいて、９０℃で１６時間反応を実施したこと以外は、実施例１ステップＧに類似する手順によって、４−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−１，３−オキサゾール−２−アミン（１３２mg，０．３９６mmol）および実施例１０ステップＤに類似する手順によって調製した［３−フルオロ−４−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）フェニル］アミン（１３８mg，０．４３６mmol）から、１４％収量で実施例７５の表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.66-7.11 (m, 4 H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.08-4.25 (m, 1 H), 3.65 (s, 6 H), 3.18-3.31 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.59-2.84 (m, 4 H), 2.14-2.37 (m, 2 H), 1.78-1.96 (m, 2 H), and 1.46-1.73 (m, 2 H), MS(ESI): 613.39 [M+H]+。
【０７１３】
(実施例７６)
Ｎ−（４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジニル）−Ｎ’−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，４−ベンゼンジアミン
【化３１２】
2010538003.tif 000314
【０７１４】
ＩＰＡ（２mL）および濃ＨＣｌ（２滴）を含むマイクロ波反応槽中で、実施例５９ステップＢに類似する手順によって調製した２−クロロ−４−｛２−（１−メチルエチル）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリミジン、（８０mg，０．２３mmol）および（４−アミノフェニル）［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（４７mg，０．２３mmol）を混合した。この混合物をマイクロ波により１８０℃で１５分間加熱した。ＴＥＡ（０．１mL）を粗反応に加え、次いでこれをシリカゲルで濃縮乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の画分に濃縮すると固体が得られ、次いでこれをエーテル中で超音波処理し、ろ過すると、４１mgの標的化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (1 H, s), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07-7.14 (m, 2 H), 6.99-7.07 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.45 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.33-3.37 (m, 1 H), 3.30 (s, 4 H), 3.04-3.10 (m, 4 H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), and 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 2 H)。
【０７１５】
(実施例７７)
Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−メチルフェニル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
【化３１３】
2010538003.tif 000315
【０７１６】
ステップＡ：ジメチル｛２−［（２−メチル−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝アミン
【化３１４】
2010538003.tif 000316
【０７１７】
ＤＭＦおよび炭酸セシウム（３２g，９８mmol）を入れた丸底フラスコで、２−メチル−４−ニトロフェノール（５g、３２．６mmol）および１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（８．４g，５８．３mmol）を混合した。混合物を７０℃で終夜攪拌した。終了した反応を濃縮して、ＤＭＦを除去し、次いでＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、濃縮乾燥した。粗油を通常の相シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、きれいな画分を混合し濃縮すると、３gのステップＡの標的化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00-8.11 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), and 2.14-2.24 (m, 9 H)。
【０７１８】
ステップＢ：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−メチル塩酸アニリン
【化３１５】
2010538003.tif 000317
【０７１９】
ジメチル｛２−［（２−メチル−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝アミン（３．０g，１３．３mmol）を、５％Ｐｄ／Ｃ（３００mg）およびＥｔＯＨと混合した。混合物を５５psiのＨ２下に３時間置いた。反応をＮ２パージし、トラフセライトでろ過してＰｄ触媒を除去した。ろ液を濃縮乾燥すると、２．４４gの遊離塩基が得られた。この材料を４M ＨＣｌ／ジオキサン（３．１３mlＬ）で処理し、濃縮すると、２．７４gのステップＢの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 8.5 and 2.6 Hz, 1 H), 4.50 (brs, 2 H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.57 (t, J =5.9 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), and 2.03 (s, 3 H)。
【０７２０】
ステップＣ：Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−メチルフェニル）−４−｛２−（エチルアミノ）−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−ピリミジンアミン
５−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−エチル−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２００mg，０．５７７mmol）（実施例４０ステップＢで使用した方法と同様の方法に従って調製）、および４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−メチル塩酸アニリン（１４８mg，０．５７７mmol）を含むトリフルオロエタノール（２mL）の混合物をマイクロ波装置中、１７０℃で１０分間加熱した。混合物を放置して室温まで冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭに分割した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると残留物が得られ、この残留物をシリカに吸収させ、１００％ ＥｔＯＡｃで出発し、ＡとＢの８０：２０混合物（Ａ＝５：１：０．１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝１００％ ＥｔＯＡｃ）に移行する勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８０．８mgの黄色固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲにより、材料が、主生成物と少量の出発アニリンであることが示された。ＭｅＯＨで研和すると、明るい黄色固体として４４．９mg（１５％収量）のステップＣの表題化合物が得られた。MS(ESI): 505.41 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (1 H, s), 8.22 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.62 (brs, 1 H), 7.33-7.45 (m, 2 H), 6.95-7.09 (m, 3 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), and 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０７２１】
(実施例７８)
４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
【化３１６】
2010538003.tif 000318
【０７２２】
ステップＡ：１−ピロリジンカルボチオアミド
【化３１７】
2010538003.tif 000319
【０７２３】
Ｎ２下で攪拌しながらピロリジン（１．５g，２１mmol）を丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ（４mL）を加え、続いて４N ＨＣｌ／ジオキサン（５．３mL，２１mmol）を滴下した。次いで、カリウムチオシアネート（２．０g，２１mmol）をピロリジンヒドロクロリドの攪拌中溶液に一度に加えた。次いで、この混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて１００℃で２時間加熱した。次いで、反応を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（５０mL）を加え、残存固形分をろ過除去した。次のＭｅＯＨ／反応液濃縮によって、３．０gの粗１−ピロリジンカルボチオアミドが得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.60 (brs, 2 H), 3.07 (m, 4 H), and 1.82 (m, 4 H)。
【０７２４】
ステップＢ：２−クロロ−４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン
【化３１８】
2010538003.tif 000320
【０７２５】
実施例１ステップＦに類似する手順によって、１−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（１７４mg，０．５９mmol）および１−ピロリジンカルボチオアミド（１５３mg，１．１８mmol）から、ステップＢの表題化合物を調製した。粗反応混合物をシリカで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）により精製し、続いてクロマトグラフィーにかけた材料をエーテルにより研和すると、７５mgのステップＢの表題化合物が得られた。MS(AP): 407.0 [M+H]+。
【０７２６】
ステップＣ：４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン
実施例１ステップＧに類似する手順によって、２−クロロ−４−［４−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリミジン（７５mg，０．１８mmol）および実施例６０ステップＣに類似する手順によって調製した（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミンヒドロクロリド（４８mg，０．１８mmol）から表題化合物を調製した。粗反応混合物をシリカで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％１：９：９０水酸化アンモニウム:ＭｅＯＨ：ＤＣＭ Ｉ ＤＣＭ）により精製し、続いてクロマトグラフィーにかけた材料をエーテルにより研和すると、４９mgの表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 14.1 and 2.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.96-7.10 (m, 2 H), 6.26 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.48-3.58 (m, 4 H), 2.97 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.75 (brs, 4 H), 2.03-2.15 (m, 4 H), and 1.76-1.91 (m, 4 H). MS(AP): 407.0 [M+H]+。
【０７２７】
上に記載し、かつ／または示した方法と同様の方法によって以下の化合物も調製した。
【０７２８】
2010538003.tif 000321
2010538003.tif 000322
2010538003.tif 000323
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【０７２９】
上に主張した方法と同様の方法を使用し、以下の化合物も製造することができる。
【０７３０】
2010538003.tif 000341
2010538003.tif 000342
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【０７３１】
生物学的実施例
基質リン酸化アッセイおよび細胞増殖アッセイで、Ｂ−ＲＡＦタンパク質チロシンキナーゼ阻害活性について、本発明の化合物を試験した。
【０７３２】
Ａ．酵素アッセイ：
Ｂ−Ｒａｆ促進ＭＥＫ ＡＴＰ分解酵素アッセイ（ＢＲＡＭＡ）で、Ｂ−Ｒａｆタンパク質チロシンキナーゼ阻害活性について、本発明の化合物を試験した。ＢＲＡＭＡアッセイは、ピルビン酸キナーゼ酵素と乳酸脱水素酵素を通じて、ＡＤＰの形成とＮＡＤＨの酸化を結びつけることにより、下流ＥＲＫリン酸化に結合していない内因性ＭＥＫ媒介ＡＴＰ加水分解を計測する高感度アッセイである。触媒量の活性化したＲＡＦ酵素と非リン酸化ＭＥＫを加えることによって、ＡＤＰの生成が開始されたとき、ＭＥＫのＲＡＦ媒介リン酸化に付随して確固たるＡＤＰの生成が観察される。アッセイの具体的詳細は、:C. Rominger, M. Schaber, E. May. Assay for B−Raf Activity Based on Intrinsic MEK ATPase Activity. Statutory Invention Registration 11／084，993 (March, 2005）に開示されている。
【０７３３】
実施例１〜１３５の例示化合物の多くに記載のアッセを行った。結果を下表１に報告する。下表では以下通りである。
【０７３４】
「＋」は、Ｂ−Ｒａｆに対して、６を超えるｐＩＣ５０測定値がないことを示す。
【０７３５】
「＋＋」は、Ｂ−Ｒａｆに対して、少なくとも一つのｐＩＣ５０測定値が６を超えるが、７を超えるｐＩＣ５０測定値はないことを示す。
【０７３６】
「＋＋＋」は、Ｂ−Ｒａｆに対して、少なくとも一つのｐＩＣ５０測定値が７を超えることを示す。
【０７３７】
表１−Ｂ−Ｒａｆ活性
【表１】
2010538003.tif 000345
2010538003.tif 000346
【０７３８】
Ｂ．細胞アッセイ
細胞増殖阻害アッセイ
１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ（Mediatech 50-020−PB）で、ヒト結腸腫瘍細胞（Colo205）を培養した。非必須アミノ酸（Mediatech 50-011−PB）と、１０％ＦＢＳ、１％ピルビン酸ナトリウム（JT Baker 3354-04）、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンとを含むＥＭＥＭで、ヒト黒色腫癌細胞（SK−MEL−28）を培養した。１０％ＦＢＳ、１％ピルビン酸ナトリウム、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ（Mediatech 50-020−PB）で、ヒト黒色腫癌細胞（A375−F11S）を培養した。１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含む高グルコースＤＭＥＭ（Mediatech 50-013−PB）で、ヒト大腸癌細胞（HT−29）を培養した。１５％ＦＢＳ、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むMcCoy社製5A（50-025−PB）でヒト黒色腫癌細胞（SK−MEL−3）を培養した。全ての細胞系を加湿した５％ＣＯ２、９５％エアインキュベーター中３７℃で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡ（Invitrogen 25200）を使用して細胞を収集し、血球計数器を使用してカウントし播種した。９６ウェルアッセイ（白色全領域NUNCプレートcat. #136102を使用）には、１０５μｌ中に以下の密度（細胞／ウェル）で細胞を播種した。Colo205，５００；SK−MEL−28，５００；A375P−F11S，５００；HT29，５００；およびSK−MEL−3，５００。３８４ウェルアッセイ（白色全領域NUNCプレート、cat. #781080）には、４８μｌ中、以下の密度（細胞／ウェル）で細胞を播種した。Colo205，５００；SK−MEL−28，５００；A375P−F11S，５００；HT29，５００；およびSK−MEL−3，５００。
【０７３９】
翌日、以下のように化合物を希釈した。９６ウェルアッセイには、９μｌのＤＭＳＯ中、４．５μｌの９連続１：３希釈を使用し、ＤＭＳＯ中１３．５μｌの化合物を希釈した。培地（１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩを２７０μｌ／ウェル）をプレートに加えた。最終アッセイで細胞にアリコート（７μｌ）を加えて、最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％にした。３８４ウェルアッセイには、１０μｌのＤＭＳＯ中、５μｌの９連続１：３希釈を使用し、ＤＭＳＯ中１５μｌの化合物を希釈し、続いて５μｌの化合物を９５μｌの培地をさらに希釈し、最終アッセイでその培地の２μｌを細胞に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％にした。３日間５％ＣＯ２下３７℃で細胞をインキュベートした。
【０７４０】
CellTiter−Glo（登録商標）（Promega G7571）試薬を使用し、（細胞数の代理推定値として）全ＡＴＰを測定した。手短に言えば、プレートをインキュベーターから取り出し、室温３０分間放置して平衡化した。CellTiter−Glo（登録商標）（３８４ウェルまたは９６ウェルアッセイには、それぞれ２５μｌまたは５５μｌ）試薬を各ウェルに加え、軌道式プレートシェーカーでプレートを２分間振盪した。プレートを振盪せずにさらに３０分間インキュベートし、LJL Analyst GTリーダーでルミノメーター方式により、ウェル当たり組込み時間を０．５秒として読み取った。細胞増殖阻害率は、ＤＭＳＯビヒクル処理した対照ウェルと比較して算出した。ビヒクル処理対照の細胞増殖５０％阻害率（ＩＣ５０）を得るのに必要な化合物濃度は、以下の等式を使用する、ＩＣ５０を定量するための４種パラメーター適合を使用し補間した:Ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／Ｘ）＾＞Ｄ）））:式中Ｘ＝ＩＣ５０。
【０７４１】
実施例１〜１３５の化合物の多くに記載のアッセイを行った。Colo205腫瘍細胞の結果を下表２に報告する。下表では以下通りである。
【０７４２】
「＋」は、化合物が、Colo205腫瘍細胞系で＞５μＭの活性を示したことを示す。
【０７４３】
「＋＋」は、化合物が、Colo205腫瘍細胞系で５００ｎＭ〜５μＭの活性を示したことを示す。
【０７４４】
「＋＋＋」は、化合物が、Colo205腫瘍細胞系で５００ｎＭ未満の活性を示したことを示す。
【０７４５】
表２−Colo205腫瘍細胞での活性
【表２】
2010538003.tif 000347
2010538003.tif 000348
【０７４６】
実施例１〜１３５の化合物の多くに記載のアッセイを行った。SK−MEL−28腫瘍細胞の結果を下表３に報告する。下表では以下通りである。
【０７４７】
「＋」は、化合物が、SK−MEL−28腫瘍細胞系で＞５μＭの活性を示したことを示す。
【０７４８】
「＋＋」は、化合物が、SK−MEL−28腫瘍細胞系で５００ｎＭ〜５μＭの活性を示したことを示す。
【０７４９】
「＋＋＋」は、化合物が、SK−MEL−28腫瘍細胞系で５００ｎＭ未満の活性を示したことを示す。
【０７５０】
表３−SK−MEL−28腫瘍細胞での活性
【表３】
2010538003.tif 000349
2010538003.tif 000350
【０７５１】
実施例１〜１３５の化合物の多くに記載のアッセイを行った。A375P腫瘍細胞の結果を下表４に報告する。下表では以下通りである。
【０７５２】
「＋」は、化合物が、A375P腫瘍細胞系で＞５μＭの活性を示したことを示す。
【０７５３】
「＋＋」は、化合物が、A375P腫瘍細胞系で５００ｎＭ〜５μＭの活性を示したことを示す。
【０７５４】
「＋＋＋」は、化合物が、A375P腫瘍細胞系で５００ｎＭ未満の活性を示したことを示す。
【０７５５】
表４−A375P腫瘍細胞での活性
【表４】
2010538003.tif 000351
2010538003.tif 000352
【０７５６】
実施例１〜１３５の化合物の多くに記載のアッセイを行った。HT−29腫瘍細胞の結果を下表５に報告する。下表では以下通りである。
【０７５７】
「＋」は、化合物が、HT−29腫瘍細胞系で＞５μＭの活性を示したことを示す。
【０７５８】
「＋＋」は、化合物が、HT−29腫瘍細胞系で５００ｎＭ〜５μＭの活性を示したことを示す。
【０７５９】
「＋＋＋」は、化合物が、HT−29腫瘍細胞系で５００ｎＭ未満の活性を示したことを示す。
【０７６０】
表５−HT−29腫瘍細胞での活性
【表５】
2010538003.tif 000353
2010538003.tif 000354
【０７６１】
実施例１〜１３５の化合物の多くに記載のアッセイを行った。SK−MEL−3腫瘍細胞の結果を下表６に報告する。下表では以下通りである。
【０７６２】
「＋」は、化合物が、SK−MEL−3腫瘍細胞系で＞５μＭの活性を示したことを示す。
【０７６３】
「＋＋」は、化合物が、SK−MEL−3腫瘍細胞系で５００ｎＭ〜５μＭの活性を示したことを示す。
【０７６４】
「＋＋＋」は、化合物が、SK−MEL−3腫瘍細胞系で５００ｎＭ未満の活性を示したことを示す。
【０７６５】
表６−SK−MEL−3腫瘍細胞での活性
【表６】
2010538003.tif 000355
2010538003.tif 000356
【０７６６】
Ｃ．自己リン酸化アッセイ
自己リン酸化アッセイにより、本発明の化合物の選択物について、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２キナーゼに対する阻害活性を試験した。
【０７６７】
その方法により、ＡＴＰからBrignola, P. S.ら, (2002) J. Biol. Chem. 277（2）:1576-1585で、「ペプチドＣ」と呼ばれるビオチン化合成ペプチドのチロシン残基へのγ−リン酸塩の移行を触媒する、単離した酵素の能力が計測される。抗ホスホチロシン抗体を使用し、チロシンのリン酸化の程度を測定し、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって定量した。
【０７６８】
黒色３８４ウェルのポリスチレン平底プレートにて、最終容量２０μｌで反応を実施した。以下の溶液のそれぞれを１０μｌ、混合基質および混合酵素を加えることによってアッセイを実施した。混合基質には、１００mM ３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．５）、２mM ＭｎＣｌ２、２０μM ＡＴＰ、０．０１％Tween−20、０．１mg／mL（ＢＳＡ）、０．８ｕＭペプチド基質、および１mMジチオトレイトールを含めた。混合酵素には、１００mM ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Tween−20、０．１mg／mL ＢＳＡ、そして０．８nM ＥＧＦＲ、１０nM ＥｒｂＢ２、もしくは１nM ＥｒｂＢ４のいずれかを含めた。
【０７６９】
化合物プレートに混合酵素を加え、プレートを２０℃で１時間インキュベートした。反応を２０℃で９０分間放置して進行させた。次いで、各ウェルに２０μｌの１００mM ＥＤＴＡを加えることによって、反応を停止させた。４０μｌ／ウェルのＨＴＲＦ検出ミックスをアッセイプレートに加えた。検出試薬の終濃度は以下の通りであった。１００mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１mg／mL ＢＳＡ、１５ｎＭストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（PerkinElmer）、および１ｎＭユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（PerkinElmer）。アッセイプレートは、密封せずに放置し、Wallac Multilabel Counter 1420（PerkinElmer）でカウントした。
【０７７０】
分析下にある化合物をＭｅ２ＳＯに溶解して１．０mMにし、Ｍｅ２ＳＯにより１２希釈を通じて１〜３連続希釈した。１μｌの各濃度をアッセイプレートの対応するウェルに移した。これにより、最終化合物濃度を０．０００２７〜４７．６μＭの範囲にした。
【０７７１】
データ換算公式１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））対化合物濃度（式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は４．７６％ＤＭＳＯで得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．０３５M ＥＤＴＡで得られた平均対照値である）により算出された阻害率として、用量応答データをプロットした。以下により記載した曲線にデータを適合させた。
【０７７２】
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２
（式中、Ｖｍａｘは上部漸近線であり、Ｙ２はＹ切片であり、ＫはＩＣ５０である）。以下のように算出した各化合物の結果をｐＩＣ５０として記録した。
【０７７３】
ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）
記載のアッセイを選択した本発明の化合物で行い、阻害強度範囲を示した。結果を下表７に報告する。下表では以下通りである。
【０７７４】
「＋」は、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２に対して、６を超えるｐＩＣ５０測定値がないことを示す。
【０７７５】
「＋＋」は、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２に対して、少なくとも一つのｐＩＣ５０測定値が６を超えるが、７を超えるｐＩＣ５０測定値はないことを示す。
【０７７６】
「＋＋＋」は、ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２に対して、少なくとも一つのｐＩＣ５０測定値が７を超えることを示す。
【０７７７】
表７−ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２活性
【表７】
2010538003.tif 000357
2010538003.tif 000358
【０７７８】
医薬製剤例−本発明の化合物（遊離塩基）含有カプセルの調製
−各カプセル含有量:
＝６０mg活性医薬成分（ＡＰＩ）＋６０mg Avicel＋１３mg SSG。
【０７７９】
−サイズ０のハードゼラチンカプセル中総粉末量１３３mg。Avicel／SSG重量は合理的に近似しているであろう。最も重要な重量はＡＰＩである。
手順:
１．ハードゼラチンカプセルを半分に分割し、適宜／必要に応じて、それぞれをマーク／同定する。
【０７８０】
２．カプセル充填物の下半分のカプセルの頂上に充填漏斗を置く。
【０７８１】
３．（各秤量間の分析平衡で風袋量を引いた）一枚の量り紙に成分（Avicel、デンプングリコール酸ナトリウム（SSG）、ＡＰＩ）を量る取る。
【０７８２】
４．各成分の重量を記録する。
【０７８３】
５．小さいスパーテルで量り紙上の乾燥末を慎重かつ徹底的に混合する。
【０７８４】
６．混合した粉末を漏斗でカプセルに慎重に移す。
【０７８５】
７．カプセルに上半分を置き、（パチッと感じるまで）しっかり閉じ、カプセルを振盪して内容物を混合／分布させる。
【０７８６】
８．粉末がカプセルの頂部に近づいたら、静かにカプセルを叩き粉末を落ち着かせる。
【０７８７】
９．小さな適切に標識したボトル（しかし、それを容易に取り出せるほど十分に大きい）にカプセルを入れる。
【０７８８】
医薬製剤例−本発明の化合物（遊離塩基）を含む錠剤の調製
2010538003.tif 000359
【０７８９】
手順：
１．ラクトース、二酸化ケイ素、クロスポビドンおよびポビドンの半量を篩にかける。
【０７９０】
２．ＡＰＩを加える。
【０７９１】
３．高剪断造粒機で、精製水に溶解させたポリソルベート８０および他の半量のポビドンを含む造粒溶液を用いて造粒する。
【０７９２】
４．Comil 197, 0．375”スクリーンを使用しミルにかける。
【０７９３】
５．流動床乾燥機を使用し乾燥させる。
【０７９４】
６．Comil 197, 0．375”スクリーンを使用しミルにかける。
【０７９５】
７．クロスポフィドン（Crospofidone）、ステアリン酸マグネシウムを加える。
【０７９６】
８．５分間ブレンドする。
【０７９７】
９．打錠する。
【０７９８】
１０．錠剤に水性フィルムをコートする。
【国際調査報告】
2010538003.tif 000378
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