(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ａ１、Ａ２又はＡ３の１つはＮであり、他のものは、ＣＨ又はＮより独立して選択され；環Ｂは、明細書に定義されるように置換されていてもよい縮合５若しくは６員炭素環式又は複素環式環であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、明細書に定義される通りである］の化合物。本化合物は、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害剤であるので、癌のような状態の治療のための医薬組成物において有用であり得る。
2010533700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010533700.tif 000040
［式中、Ａ１、Ａ２又はＡ３の１つはＮであり、他のものは、ＣＨ又はＮより独立して選択され；
Ｒ１は、水素であるか、又は−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
環Ｂは、炭素原子上で１以上のハロ基又はＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい縮合５若しくは６員炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルによって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここでＸ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され、ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルキルヘテロシクリルより選択され、このいずれも、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：シアノ；ハロ；サブ式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；
Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ（ここでＲ１０とＲ１０ａは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１０とＲ１０ａは、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１０とＲ１０ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基｛ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４ 
｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は、
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１５とＲ１６は、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、どの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基；又は
（ｖ）炭素原子により連結している４〜７員複素環式基より選択され；そして
Ｒ４は、−ＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７とＲ１８は、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが、ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−又は−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＯＣＨ２Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＢ）又は（ＩＣ）：
【化２】
2010533700.tif 000041
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、請求項１に定義される通りである］の化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、式：
【化３】
2010533700.tif 000042
［式中、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲｚは、水素又はヒドロキシより選択される］の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基であり、ここでＲ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０又は１であり、そしてｎが１であるとき、Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が窒素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（４−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（６−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンより選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2010533700.tif 000043
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、そしてＬは、脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010533700.tif 000044
［式中、Ｂ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関して定義される通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させること；又は
（Ｂ）式（ＶＩＩ）：
【化６】
2010533700.tif 000045
［式中、Ｂ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、請求項１に定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、そしてＬ’は、脱離基である］の化合物を式（ＶＩ）：
【化７】
2010533700.tif 000046
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（Ｃ）式（ＸＩ）：
【化８】
2010533700.tif 000047
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１において上記に定義される通りである］の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化９】
2010533700.tif 000048
［式中、Ｂ、Ｒ２、及びｎは、請求項１において上記に定義される通りであり、Ｌ”は、ハロゲンであり、ここでどの官能基も必要ならば保護されている］の化合物と反応させることのいずれかと、その後所望されるか又は必要であれば、以下の工程：
（ｉ）あらゆる保護基を外す工程、又は
（ｉｉ）入手した式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換する工程；
（ｉｉｉ）塩を生成する工程の１以上を行なうことを含む、前記方法。
【請求項１３】
ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害に使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の治療に使用のための、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２を阻害することを必要とするヒト又は動物においてそれを阻害する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物の有効量の投与を含む、前記方法。
【請求項１６】
癌を治療することを必要とするヒト又は動物においてそれを治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物の有効量の投与を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体に、これらの誘導体を含有する医薬組成物に、そして療法における、特に、ヒトのような温血動物での固形腫瘍疾患の予防及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖疾患への現行の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、細胞全般に有毒であるが、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果が有益になる場合がある。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序によって作用する、抗腫瘍剤への代替アプローチには、増強された作用選択性を示すポテンシャルがある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により癌化する可能性があることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化は、細胞増殖の増加を後続的にもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。
【０００４】
同定されたチロシンキナーゼの最初の群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えば、ｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られている）と正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られている）より現れた。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、増殖、生存、及び遊走が含まれる多様な細胞応答を開始させる生化学シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して、それにより細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子ファミリーに基づいて、様々なクラスの多数の受容体チロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリン及びＩＧＦ１受容体とインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、並びにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、及びコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のような受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００６】
Ｅｐｈファミリーは、既知の受容体チロシンキナーゼの中で最大のファミリーであり、哺乳動物では、１４種の受容体と８種のコグネイトエフリンリガンドが同定されている（Kullander and Klein, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002, 3, 475-486 に概説されている)。この受容体ファミリーは、細胞外ドメインとリガンド型に対するアフィニティーの相同性により概ね定義される２つのサブファミリーへさらに細分される。一般に、すべてのＥｐｈは、細胞内チロシンキナーゼドメインと１９の保存システインのシステインリッチ領域がある細胞外Ｉｇ様ドメイン、及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインを含有する。ＥｐｈのＡ群は、ＥｐｈＡ１〜８と呼ばれる８つの受容体からなり、これらは、エフリンＡ１〜５と呼ばれるそのコグネイトエフリンＡ群のリガンドへ概して結合する。Ｂ群は、ＥｐｈＢ１〜６と呼ばれる６つの受容体からなり、これらは、エフリンＢ１〜３と呼ばれるそのコグネイトエフリンＢリガンドへ結合する。Ｅｐｈ受容体リガンドは稀であり、エフリンＡリガンドではグリコシルホスファチジルリンカーを介して、又はエフリンＢリガンドでは不可欠な膜貫通領域を介してそれらも細胞へ繋がるという点で、他のほとんどの受容体チロシンキナーゼリガンドに対して異なる。エフリンリガンドのＥｐｈパートナーへの結合は、自己阻害性の膜近傍領域内のチロシン残基のリン酸化を可能にするＥｐｈ細胞内ドメイン内でコンホメーション変化を引き起こし、それがこの触媒部位の阻害を解放して、活性コンホメーションを安定化させて下流シグナル伝達エフェクタへのさらなるドッキング部位を産生する追加のリン酸化を可能にする。
【０００７】
さらに、Ｅｐｈ／エフリンシグナル伝達が、増殖及び生存のような他の細胞応答を調節し得ることを示す証拠がある。
Ｅｐｈ受容体シグナル伝達が、腫瘍細胞に対して直接的に、又は血管形成の変調を介して間接的に、多種多様なヒト癌における腫瘍形成へ寄与する可能性があるという証拠が増えている。例えば、多くのＥｐｈ受容体が様々な腫瘍型において過剰に発現されている（Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433, Nakamoto and Bergemann, Microscopy Res and Technique, 2002, 59, 58-67 に概説されている）；白血病、乳房、肝臓、肺、卵巣、及び前立腺のような多様な腫瘍では、ＥｐｈＡ２と他のＥｐｈＡ受容体レベルが上昇している。同様に、ＥｐｈＢ４が含まれるＥｐｈＢ受容体の発現は、神経芽細胞腫、白血病、乳房、肝臓、肺、及び結腸のような腫瘍においてアップレギュレートされている。さらに、特にＥｐｈＡ２及びＥｐｈＢ４に関する様々な in vitro 及び in vivo 研究は、癌細胞上のＥｐｈ受容体の過剰発現が、発癌における推測された役割と一致して、増殖及び浸潤のような腫瘍形成の表現型を付与し得ることを示してきた。
【０００８】
例えば、干渉性ＲＮＡ又はアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを使用するＥｐｈＢ４発現の阻害は、in vitro 及び in vivo の異種移植片モデルにおいてＰＣ３前立腺癌細胞の増殖、生存、及び浸潤を阻害した（Xia et al., Cancer Res., 2005, 65, 4623-4632）。ＭＣＦ−１０Ａ乳房上皮細胞におけるＥｐｈＡ２過剰発現は、腫瘍形成を引き起こすのに十分である（Zelinski et al., Cancer Res., 2001, 61, 2301-2306）。in vivo 異種移植片モデルでは、治療用抗体（Coffman et al., Cancer Res., 2003, 63, 7907-7912）又は干渉性ＲＮＡ（Landen et al., Cancer Res., 2005, 15, 6910-6918）でＥｐｈＡ２機能を阻害すると、腫瘍増殖が阻害されることが示された。キナーゼデッド（kinase-dead）ＥｐｈＡ２突然変異体受容体の乳癌細胞系における発現は、このキナーゼドメインの本質的な役割と一致して、異種移植片腫瘍の in vivo での増殖及び転移を阻害した（Fang et al., Oncogene, 2005, 24, 7859-7868)。
【０００９】
腫瘍細胞に対するＥｐｈ受容体の有力な役割に加えて、ＥｐｈＡ２とＥｐｈＢ４がともに腫瘍の血管形成に寄与する可能性があるという十分な証拠がある（Brantley-Sieders et al., Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 3431-3442, Cheng et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, 2002, 13, 75-85 に概説されている）。内皮細胞上では、ＥｐｈＡ２とＥｐｈＢ４がともに含まれるＥｐｈファミリーのメンバーが発現されている。トランスジェニック試験は、ＥｐｈＢ４（Gerety et al., Molecular Cell, 1999, 4, 403-414）又はそのリガンドのエフリンＢ２（Wang et al., Cell, 1998, 93, 741-753）の破壊が、血管発生における不可欠な役割と一致した、血管構築の欠陥に関連した胚の致死を引き起こすことを示した。ＥｐｈＢ４活性化は、内皮細胞の in vitro での増殖及び遊走を促進する（Steinle et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 43830-43835）。
【００１０】
さらに、ＥｐｈＢ４の可溶性細胞外ドメインを使用するＥｐｈＢ４シグナル伝達の阻害は、in vivo 異種移植片試験において腫瘍増殖と血管新生を阻害することが示されている（Martiny-Baron et al., Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz et al., Blood, 2005, オンライン公開前）。同様に、可溶性ＥｐｈＡ２は、多様な in vivo モデルにおいて、腫瘍の脈管形成を阻害した（Brantley et al., Oncogene, 2002, 21, 7011-7026, Cheng et al., Neoplasia, 2003, 5, 445-456）。
【００１１】
従って、Ｅｐｈ受容体、特にＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害剤は、腫瘍細胞に直接的に標的指向することによって、又は腫瘍血管形成に対する効果を介して、腫瘍細胞の増殖及び生存の選択的阻害剤として有用であるはずである。このように、そのような阻害剤は、腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療にきわめて有用な治療剤となるはずである。  本出願人は、ある種のピリミジンがＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害に有用であり、それ故にそのような酵素が関与する可能性がある療法において有用であり得ることを見出した。
【発明の概要】
【００１２】
本発明に従って、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2010533700.tif 000003
【００１４】
［式中、Ａ１、Ａ２又はＡ３の少なくとも１つはＮであり、他のものは、ＣＨ又はＮより独立して選択され；
Ｒ１は、水素であるか、又は−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
環Ｂは、炭素原子上で１以上のハロ基又はＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい縮合５若しくは６員炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルによって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここでＸ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され、ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルキルヘテロシクリルより選択され、このいずれも、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：シアノ；ハロ；サブ式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；
Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ（ここでＲ１０とＲ１０ａは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１０とＲ１０ａは、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１０とＲ１０ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基｛ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４    式（ＩＩ）
｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は、
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１５とＲ１６は、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、どの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基；又は
（ｖ）炭素原子により連結している４〜７員複素環式基より選択され；そして
Ｒ４は、−ＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７とＲ１８は、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において、「アルキル」という一般用語には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。類似の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、及びエチルアミノが含まれ、そしてジ［（１−６Ｃアルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれる。同様に、アルケニル又はアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。
【００１６】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
「ハロゲン」又は「ハロゲノ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードが含まれる。
【００１７】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、その中の少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される３〜１５の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式の環を意味する。これらの基は、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結してよい。加えて、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。より特別には、「ヘテロシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の環である。単環式環は、好適には、３〜７の環原子、特に５又は６の環原子を含有する。
【００１８】
「ヘテロシクリル」という用語の例と好適な意義は、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオモルホリニル、クマリニル、ピリミジニル、フタリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジニル、ピペリジニル、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル及びピロリジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリミジニル、２，１−ベンゾイソキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾジオキセピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イソインドリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロピラニル、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。
【００１９】
ヘテロシクリル基は、性質において、非芳香族又は芳香族であってよい。芳香族ヘテロシクリル基は、ヘテロアリールと呼ばれる。ヘテロアリール基は、その中の少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される３〜１２の原子を含有する、完全に不飽和の単環式又は二環式の環であり、それは、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結してよい。好適には、「ヘテロアリール」は、その中の少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される、５又は６の原子を含有する完全に不飽和の単環式環、又は８〜１０の原子を含有する二環式環を意味し、それは、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結してよい。「ヘテロアリール」という用語の例と好適な意義は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ピリジル、及びキノリルである。
【００２０】
本発明の特に新規な化合物には、例えば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここでは、他に述べなければ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３、又はＢのそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ（１）〜（４５）に定義される意味のいずれも有する：
（１）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（２）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、又はシクロプロピルメチルより選択される；
（３）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルメチルより選択される；
（４）Ｒ１は、メチルである；
（５）Ｒ１は、イソプロピルである；
（６）Ｒ１は、シクロプロピルメチルである；
（７）Ｒ１は、エチルである；
（８）Ｒ１は、水素である；
（９）ｎは、０、１、又は２である；
（１０）ｎは、０又は１である；
（１１）ｎは、０である；
（１２）ｎは、１である；
（１３）存在するそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより独立して選択される；
（１４）存在するそれぞれのＲ２基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシより独立して選択される；
（１５）存在するそれぞれのＲ２基は、ハロゲノであり、
（１６）存在するそれぞれのＲ２基は、ブロモ、クロロ、又はフルオロより選択される。
【００２１】
（１７）存在するそれぞれのＲ２基は、クロロであり、
（１８）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は：シアノ、ハロ、又はサブ式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、又は−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ（ここでＲ１０とＲ１０ａは、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１０とＲ１０ａは、連結して５若しくは６員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１０とＲ１０ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基｛ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含み、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４    式（ＩＩ）
｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、又は−ＮＲｃＣＯＯ−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は、
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１５とＲ１６は、連結して５若しくは６員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝の基より選択される；
（１９）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は：シアノ、ハロ、サブ式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、又は−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ（ここでＲ１０とＲ１０ａは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１０とＲ１０ａは、連結して５若しくは６員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１０とＲ１０ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基｛ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４    式（ＩＩ）
｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、又は−ＣＯＮＲｃ−より選択され、
ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である｝の基より選択される；
（２０）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、又はシアノ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−２Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は：シアノ、ハロ、サブ式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、又は−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ（ここでＲ１０とＲ１０ａは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１０とＲ１０ａは、連結して５若しくは６員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１０とＲ１０ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３基｛ここで、Ｒ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１３は、連結して５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４    式（ＩＩ）
｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、又は−ＣＯＮＲｃ−より選択され、
ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である｝の基より選択される；
（２１）Ｒ３は、−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基であり、ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい；
（２２）Ｒ３は、−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基であり、ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、連結して６員複素環式環を形成し、それは、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい；
（２３）Ｒ３は、式：
【００２２】
【化２】
2010533700.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｙ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ’、又はＣＲｚ’より選択され、ここでＲｙ’は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択され、そしてＲｚ’は、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択される］の基である；
（２４）Ｒ３は、式：
【００２４】
【化３】
2010533700.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｙ’は、Ｏ、ＮＲｙ’、又はＣＲｚ’より選択され、ここでＲｙ’は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲｚ’は、水素又はヒドロキシより選択される］の基である；
（２５）Ｒ３は、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される；
（２６）Ｒ３は、モルホリン−４−イルである；
（２７）Ｒ３は、クロロのようなハロである；
（２８）Ｒ３は、炭素原子により連結している４〜７員複素環式基である；
（２９）Ｒ３は、炭素原子により連結している５〜６員複素環式基である；
（３０）Ｒ３は、炭素原子により連結している５〜６員ヘテロアリール基である；
（３１）Ｒ３は、炭素連結している、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルより選択される；
（３２）Ｒ４は、−ＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７とＲ１８は、連結して５若しくは６員複素環式環を形成し、それは、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい；
（３３）Ｒ４は、−ＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７とＲ１８は、連結して６員複素環式環を形成し、それは、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい；
（３４）Ｒ４は、式：
【００２６】
【化４】
2010533700.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択され、そしてＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択される］の基である；
（３５）Ｒ４は、式：
【００２８】
【化５】
2010533700.tif 000007
【００２９】
［式中、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲｚは、水素又はヒドロキシより選択される］の基である；
（３６）Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される；
（３７）Ｒ４は、モルホリン−４−イルである；
（３８）Ａ１又はＡ２は窒素であり、Ａ３はＣＨである；
（３９）Ａ２又はＡ３は、ＣＨである；
（４０）Ａ１は窒素であり、Ａ２とＡ３はＣＨである；
（４１）Ａ１とＡ３はともに窒素であり、Ａ２はＣＨである；
（４２）Ａ２とＡ３はともに窒素であり、Ａ１はＣＨである；
（４３）環Ｂは、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルより独立して選択され、そしてここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロゲノ、又はＣ１−６アルキルより独立して選択される；
（４４）環Ｂは、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより独立して選択され、そしてここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロゲノ、又はＣ１−６アルキルより独立して選択される；
（４５）環Ｂは、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択され、そしてここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロゲノ、又はＣ１−４アルキルより独立して選択される。
【００３０】
好適には、ｎは、０又は１である。
Ｂ基の特別な例を以下に示すが、例えば、下記に定義されるような基：Ｂ’が含まれる。特に、Ｂは、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、又は−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−である。
【００３１】
ｎが０以外であるとき、Ｒ２又はＲ２ａ基の特別な例は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される基である。
【００３２】
例えば、Ｒ２又はＲ２ａは、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、及びエトキシより選択されてよい。
【００３３】
１つの態様において、Ｒ２又はＲ２ａは、ブロモ、クロロ、又はフルオロのようなハロゲノであり、特に、クロロである。
特別な態様において、ｎは１であり、Ｒ２又はＲ２ａは、クロロのようなハロゲノである。
【００３４】
環Ｂの例には、式：−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＣＲ２２Ｈ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＯＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ２２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＲ２２−、−ＣＲ２２＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＲ２２Ｈ−、−ＣＲ２２Ｈ−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−の基からなるものが含まれ、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより独立して選択され、そしてここでそれぞれのＲ２２は、水素、ハロゲノ、又はＣ１−６アルキルより独立して選択される。
【００３５】
特別な態様において、Ｂ基に１より多いＲ２０又はＲ２２基が含まれる場合、少なくとも１つのそのような基は、水素である。
Ｒ２０基の例には、水素、メチル、エチル、又はメチルカルボニル、特に、水素が含まれる。
【００３６】
Ｒ２２基の例には、水素、クロロ、フルオロ、メチル、又はエチル、特に、水素が含まれる。
特別な態様において、環Ｂは、縮合５員環である。従って、Ｂの特別な例は、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＯＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−、−Ｓ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｓ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＮＲ２０−Ｎ＝Ｎ−の基である。
【００３７】
Ｒ２０の特別な例には、水素、メチル、及びアセチルが含まれる。例えば、Ｒ２０は、水素である。
１つの態様において、環Ｂには、１つの窒素原子が含まれる。例えば、それは、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−又は−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−の基である。
【００３８】
環Ｂにはまた、２つの窒素原子が含まれてよい。例えば、それは、式：−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０の基であり得て、特に、基：−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−である。そのような環は、特にＲ２０が水素である場合、本発明の特別な側面を形成する。
【００３９】
別の態様において、環Ｂには、１つの窒素と１つの酸素原子が含まれる。それ故に、それは、好適には、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−より選択される。
【００４０】
なおさらなる態様において、環Ｂは、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基であり、特に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。
ｎが１以上である場合、置換基：Ｒ３は、好適には、該環の利用可能なオルト炭素原子上に位置して、式（ＩＡ）：
【００４１】
【化６】
2010533700.tif 000008
【００４２】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関連して上記に示した定義のいずれも有し、Ｒ２ａは、上記に定義されるようなＲ２基であり、特に、ハロゲノであり、そしてｍは、０、１又は２である］の化合物を形成する。
【００４３】
好適には、式（ＩＡ）において、ｍは０である。
特に、式（Ｉ）の化合物の例は、式（ＩＢ）：
【００４４】
【化７】
2010533700.tif 000009
【００４５】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、式（Ｉ）に関連して上記に示した定義のいずれも有する］の化合物である。
別の態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【００４６】
【化８】
2010533700.tif 000010
【００４７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、式（Ｉ）に関連して上記に示した定義のいずれも有する］の化合物を提供する。
式（ＩＣ）中のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、及びＲ２０に特別な選択肢は、式（Ｉ）に関連して上記に示した通りである。好適には、式（ＩＣ）の化合物の場合、ｎは０である。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＤ）：
【００４９】
【化９】
2010533700.tif 000011
【００５０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、式（Ｉ）に関連して上記に示した定義のいずれも有する］の化合物を提供する。
式（ＩＤ）中のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、及びＲ２０に特別な選択肢は、式（Ｉ）に関連して上記に示した通りである。好適には、式（ＩＤ）の化合物の場合、ｎは０である。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＥ）：
【００５２】
【化１０】
2010533700.tif 000012
【００５３】
［式中：
Ａ１がＮであり、Ａ２とＡ３はともにＣＨである；
Ａ１とＡ２がともにＮであり、Ａ３はＣＨである；又は
Ａ２がＮであり、Ａ１とＡ３はともにＣＨである；
Ｂは、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素又は（１−４Ｃ）アルキル基であり；
Ｒ２は、ハロゲノであり；そして
ｎは、０又は１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５４】
１つの特別な態様において、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２とＡ３がともにＣＨである、上記に定義されるような式（ＩＥ）の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｂが−ＯＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−である、上記に定義されるような式（ＩＥ）の化合物を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が（１−４Ｃ）アルキル基である、上記に定義されるような式（ＩＥ）の化合物を提供し、そして１つの特別な態様において、Ｒ１はメチルである。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２がクロロである、上記に定義されるような式（ＩＥ）の化合物を提供し、そして１つの特別な態様において、ｎは１であり、Ｒ２は、アミン連結に対してオルト位置にある利用可能な炭素原子上に位置するクロロである。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、ｎが０である、上記に定義されるような式（ＩＥ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物のさらなる群において、Ａ２又はＡ３の少なくとも１つは、−ＣＨ−である。
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物のなおさらなる群において、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つはＮであり、Ａ３はＣＨである、又はＡ１又はＡ３の少なくとも１つはＮであり、Ａ２はＣＨである。
【００５９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物のなおさらなる群において、Ａ１はＮであり、Ａ２とＡ３はＣＨである。
式（Ｉ）の化合物の特別な例は：
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（４−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（６−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、又はこれらの医薬的に許容される塩である。
【００６０】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有する場合があり、いくつかは幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合があり、そして本発明には、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害活性を保有する、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。
【００６２】
本発明は、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害活性を保有するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。この活性は、下記に言及する実験技術を使用して評価することができる。
【００６３】
光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割によって行ってよい。
式Ｉの化合物は、化学者に明らかであるような様々な慣用法によって製造することができる。特に、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）：
【００６４】
【化１１】
2010533700.tif 000013
【００６５】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００６６】
【化１２】
2010533700.tif 000014
【００６７】
［式中、Ｂ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関して定義される通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させることによって製造することができる。その後、どの保護基も慣用法を使用して外すことができて、そして求められるならば、式Ｉの化合物は、当該技術分野でよく知られた化学の慣用法を再び使用して、式Ｉの異なる化合物又は塩へ変換することができる。
【００６８】
好適な脱離基、Ｌは、クロロのようなハロゲノである。この反応は、好適には、Ｃ１−６アルカノール、例えば、ｎ−ブタノール、イソプロパノール又は２−ペンタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はこれらの混合物のような有機溶媒において行う。好適には、酸、特に塩酸のような無機酸を反応混合物へ加える。この反応は、好適には、上昇温度、例えば８０〜１５０℃で、簡便には溶媒の還流温度で行なう。
【００６９】
あるいは、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の反応は、パラジウム触媒のような遷移金属錯体によって触媒されてよい。好適なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。このパラジウム触媒反応は、簡便には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような好適な塩基の存在下に行う。そのような反応に適した溶媒には、トルエン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。そのような反応における使用に適したリガンドには、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、又はＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれる。この反応は、簡便には、上昇温度で、一般には、使用する特別な溶媒の還流温度で行なう。９０〜１４０℃の温度が典型的であろう。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、様々な方法によって製造してよく、例えば、Ｌがハロゲンである場合は、式（ＩＶ）：
【００７１】
【化１３】
2010533700.tif 000015
【００７２】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物をオキシ塩化リンのような好適なハロゲン化剤と反応させることが含まれる。
この反応は、利用するハロゲン化剤に適した反応条件の下で行う。例えば、それは、アセトニトリル又はＤＣＭ（ＤＣＭ）のような有機溶媒において、例えば５０〜１００℃の上昇温度で行ってよい。
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物は、好適には、式（Ｖ）：
【００７４】
【化１４】
2010533700.tif 000016
【００７５】
の化合物を式（ＶＩ）：
【００７６】
【化１５】
2010533700.tif 000017
【００７７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、好適には、ジグリムのような有機溶媒において、やはり例えば１２０〜１８０℃の上昇温度で、そして簡便には、溶媒の還流温度で実施する。
【００７８】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００７９】
【化１６】
2010533700.tif 000018
【００８０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物を４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジンと、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に反応させることによっても製造してよい。
【００８１】
あるいは、式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００８２】
【化１７】
2010533700.tif 000019
【００８３】
［式中、Ｂ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関して定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌ’は、式（ＩＩ）に関して上記に定義されるような脱離基であるか又は−ＳＯ２Ｍｅであってよい］を上記に定義されるような式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって製造してよい。
【００８４】
やはり、どの保護基も、慣用法を使用して外してよく、そして求められるならば、式Ｉの化合物は、化学の慣用法を再び使用して、式Ｉの異なる化合物又は塩へ変換することができる。
【００８５】
そのような反応を行うための条件は、上記に記載の化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の間の反応に求められるものと概ね同じである。
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、上記に定義されるような式（ＩＩＩ）（ここでは、特にどのアミン基も、保護されていてもよい）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【００８６】
【化１８】
2010533700.tif 000020
【００８７】
［式中、Ｌ１とＬ２は、ハロゲンのような脱離基、そして特にクロロである］の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、好適には、塩基、特にトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下に実施する。この反応はまた、好適には、Ｃ１−６アルカノールのような好適な有機溶媒、例えば、エタノールにおいて、上昇温度、例えば８０℃と１２０℃の間で行う。この反応はまた、ＤＭＡのような有機溶媒において、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下に実施することができる。塩基性の反応条件を使用するときは、好適には、例えば、−２０℃〜２０℃、簡便には約０℃での下降温度を利用する。
【００８８】
Ｒ１が水素以外である式（ＶＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＸ）：
【００８９】
【化１９】
2010533700.tif 000021
【００９０】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような脱離基であり、Ｂ、Ｒ２、及びｎは、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物を化合物：
Ｒ１’−Ｘ
［式中、Ｘは、ハロゲンのような好適な脱離基であり、Ｒ１’は、式Ｉに関して上記に定義される通りであるが、水素以外である］と反応させることによって製造することができる。
【００９１】
この反応は、簡便には、例えば、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において炭酸セシウムのような塩基を使用して実施する。
Ｒ１が水素以外である式Ｉの化合物はまた、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物より、式（Ｘ）：
【００９２】
【化２０】
2010533700.tif 000022
【００９３】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して上記に定義される通りである］の化合物の、化合物：
Ｒ１’−Ｘ
［式中、Ｘは、ハロゲンのような好適な脱離基であり、Ｒ１は、式Ｉに関して上記に定義される通りであるが、水素以外である］との反応によって製造することができて、Ｐは、この反応に適した保護基、例えば、４−メトキシベンジル基である。
【００９４】
この反応は、簡便には、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドにおいて、水素化ナトリウムのような強塩基を使用して実施する。このような反応は、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換する反応の例を形成するが、化学者には明らかであるような、好適な変換反応の他の多くの例があり得る。
【００９５】
式Ｉの化合物を製造するための別の方法は、式（ＸＩ）：
【００９６】
【化２１】
2010533700.tif 000023
【００９７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して上記に定義される通りである］の化合物を式（ＸＩＩ）：
【００９８】
【化２２】
2010533700.tif 000024
【００９９】
［式中、Ｂ、Ｒ２、及びｎは、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、Ｌ”は、ハロゲン、例えばブロモであり、ここではどの保護基も必要に応じて保護する］の化合物と反応させることである。
【０１００】
この反応は、好適には、パラジウム触媒のような好適な触媒の存在下に行う。好適なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。このパラジウム触媒反応は、簡便には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような好適な塩基の存在下に行う。そのような反応に適した溶媒には、トルエン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。そのような反応における使用に適したリガンドには、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、又はＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれる。この反応は、簡便には、上昇温度で、一般には、使用する特別な溶媒の還流温度で行なう。９０〜１４０℃の温度が典型的であろう。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、よく知られた化合物であるか、又はそれらは、熟練した化学者には明らかである類似の方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。例えば、Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【０１０２】
【化２３】
2010533700.tif 000025
【０１０３】
［式中、Ｂ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）に関して上記に定義される通りであり、ここではどの保護基も必要に応じて保護する］の化合物の水素化によって入手することができる。好適な水素化条件には、白金触媒の存在下での加圧下の水素ガスの使用が含まれる。この反応は、好適には、エタノール及び酢酸エチルのような有機溶媒中で実施する。式（ＩＩＩ）の化合物とそれらの製造の他の例は、ＷＯ２００１０９４３４１に記載されている。
【０１０４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物も、既知の化合物であるか、又はそれらは、熟練した化学者には明らかである類似の方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。
式（ＶＩ）の化合物も、既知の化合物であるか、又はそれらは、定型的な方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Ｉのさらなる化合物へ変換することができる。式Ｉのある化合物を式Ｉの異なる化合物へ変換するために使用し得る変換反応の種類の例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。
【０１０６】
芳香族置換反応の特別な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；及び、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の特別な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の特別な例には、ホウ水素化ナトリムを用いたカルボニル基のヒドロキシ基への還元、ニッケル触媒を用いた接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１０７】
上記に記載の方法を使用する式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物のような式Ｉの特別な化合物の製造は、本発明のさらなる側面を形成する。
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０８】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１０９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０１１０】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【０１１１】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
式Ｉの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Ｉのさらなる化合物へ変換することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換するために使用し得る変換反応の種類の例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。
【０１１３】
芳香族置換反応の特別な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；及び、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の特別な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の特別な例には、ホウ水素化ナトリムを用いたカルボニル基のヒドロキシ基への還元、ニッケル触媒を用いた接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１１４】
上記に記載の方法を使用する式（ＩＡ）、（ＩＣ）、及び（ＩＥ）の化合物のような式（Ｉ）の特別な化合物の製造は、本発明のさらなる側面を形成する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）又は（ＩＥ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本組成物は、経口投与に（例えば、錠剤又はカプセル剤として）、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として非経口注射に（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）、軟膏剤又はクリーム剤として局所投与に、又は坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。
【０１１６】
一般に、上記の組成物は、慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用のやり方で調製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物へ５〜５０００ｍｇ／ｍ２（その動物の体表面積）、即ちほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与され、これが通常は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、普通、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日用量を利用する。しかしながら、一日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。従って、最適な投与量は、特別な患者を治療している診療医によって決定され得る。
【０１１７】
下記に記載のスクリーニングにおけるその活性の結果として、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２により単独で、又は一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される、即ち、該化合物は、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する、即ち、該化合物は、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害により単独で、又は一部媒介される抗増殖効果を産生するために使用してよい。
【０１１８】
本発明の別の側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０１１９】
従って、本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを、医薬品としての使用に提供する。
【０１２０】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２２】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１２３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗血管新生効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２４】
本発明のこの側面の追加の特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１２５】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを癌の治療に使用の医薬品の製造に提供する。
【０１２６】
本発明のこの側面の追加の特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを癌の治療における使用に提供する。
【０１２７】
本発明のこの側面の追加の特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを、固形腫瘍疾患、特に神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、及び結腸の癌、又は白血病の治療における使用に提供する。
【０１２８】
本発明のこの側面の追加の特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの使用を癌の治療用医薬品の製造における使用に提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの、固形腫瘍疾患、特に神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、及び結腸の癌、又は白血病の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３０】
本発明のさらなる側面において、神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、及び結腸の癌、又は白血病をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１３１】
上記に定義されるＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２阻害活性は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、異なる治療形式の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、そのような併用治療の他の成分（複数）は、上記に定義される抗血管新生治療に加えて、外科療法、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤と、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）と他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えばＣＤＫ阻害剤（例、フラボピリドール）が含まれる細胞周期阻害剤と細胞周期チェックポイント（例、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼと有糸分裂及びサイトキネシス調節に関与する他のキナーゼ（例、有糸分裂キネシン）の阻害剤；及び、他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤；並びに
（ｘｉ）分化誘導剤（例えば、レチノイン酸とビタミンＤ）。
【０１３２】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と上記に定義されるような追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬組成物を癌の併用治療に提供する。
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１３３】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、又は（ＩＥ）の化合物とその医薬的に許容される塩はまた、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における抗血管新生活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１３４】
これから本発明を以下の「実施例」において例解するが、ここでは、一般に：
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した；示される反応時間は、必ずしも達成可能な最少時間ではない；
（ｉｉｉ）必要な場合、有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理手順は伝統的な層分離技術又はＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）自動化液体ハンドラーを使用して行い、真空でのロータリーエバポレーションによるか又はＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２において行った；
（ｉｖ）収率は、提示される場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、そして必要な場合、より大量の反応生成物が必要とされるならば、反応を繰り返した；
（ｖ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析技術によって確定し；陽イオンと陰イオンの両方のデータを獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を使用してエレクトロスプレー質量スペクトルデータを入手し、親構造に関するイオンのみを報告する；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｄｐｘ４００、又は５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅのいずれかを使用してデルタスケールで測定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉ）他に述べなければ、不斉炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉ）中間体は必ずしも完全には精製しなかったが、それらの構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）他に述べなければ、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｘ）分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えば、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、極性が減少する混合物、例えば、極性が減少する水（１％酢酸又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する）とアセトニトリルの混合物を溶出液として使用して実施した；
（ｘ）以下の分析用ＨＰＬＣ法を使用した；全般に、逆相シリカを約１ｍｌ／分の流速で使用して、検出は、エレクトロスプレー質量分析法によるか又は２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸収によった；それぞれの方法で、溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった；以下のカラムと溶媒混合物を使用した：
分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、１１０Ａ、直径２１．１ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、極性が減少する混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含有する）と溶媒Ｂとしてのアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用して実施した；以下の分取用ＨＰＬＣ法のいずれか一方を使用した：
方法Ａ：溶媒Ａ及びＢのそれぞれ８５：１５の混合物〜溶媒Ａ及びＢの５：９５混合物への９．５分にわたる、２５ｍｌ／分での溶媒勾配。
【０１３５】
方法Ｂ：溶媒Ａ及びＢのそれぞれ６０：４０の混合物〜溶媒Ａ及びＢの５：９５混合物への９．５分にわたる、２５ｍｌ／分での溶媒勾配。
（ｘｉ）ある化合物を酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として入手する場合、その塩の化学量論は、該化合物中の塩基性基の数及び性質に基づき、その塩の正確な化学量論は、全般的には、例えば元素分析データの手段によって決定しなかった；
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
【実施例】
【０１３６】
実施例１
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１３７】
【化２４】
2010533700.tif 000026
【０１３８】
２，６−ジモルホリノピリジン−４−アミン（１４０ｍｇ，０．５３ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．５３ミリモル）、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．１５８ｍＬ，１．０６ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４５．５ｍｇ，０．０８ミリモル）、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９２ｍｇ，０．１６ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かして、マイクロ波管へ封入した。この反応物を脱気し、窒素でパージして、１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濾過して取り、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）と塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８０ｍｇ，２９．６％）を薄ベージュ色のフォームとして得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.09-3.25 (m, 8H), 3.57-3.70 (m, 8H), 6.00 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 512。
【０１３９】
出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように作製した：
ＤＭＡ（１００ｍｌ）中の（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミン（１１．５ｇ，ＷＯ２００１０９４３４１に記載のように製造）へ水素化ナトリウム（１３．４ｇ，鉱油中６０％分散物）を０℃で少量ずつ加えた。２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ）を加えて、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物を水で慎重に冷まし、溶液を濾過して濃縮して、残渣をＤＣＭに溶かし、水と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミンを濃褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した（１６ｇ，８５％）；NMR スペクトル (300 MHz, DMSO) 6.10 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); 質量スペクトル M+ 284。
【０１４０】
出発材料として使用する２，６−ジモルホリノピリジン−４−アミンは、以下のように作製した：
４−アミノ−２，６−ジクロロ−ピリジン（９００ｍｇ，５．５２ミリモル）、モルホリン（４．８ｍｌ，５５．２ミリモル）、及びＤＭＡ（１．０ｍｌ，１１ミリモル）の混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において２４０℃で３０分間加熱した。冷却後、モルホリンを真空で除去し、残渣を３０％水酸化アンモニウム水溶液で処理して、得られる混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発と残渣のシリカゲルでの精製（ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨ）にエーテル中での摩砕を続けて、２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−アミン（９５０ｍｇ，収率６５％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, CDCl3) 3.39-3.42 (m, 8H), 3.77-3.79 (m, 8H), 3.91 (bs, 2H), 5.39 (s, 2H). 質量スペクトル: MH+ 265。
【０１４１】
実施例２
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
【０１４２】
【化２５】
2010533700.tif 000027
【０１４３】
２，６−ジモルホリノピリジン−４−アミン（１６０ｍｇ，０．６０ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．６０ミリモル）を実施例１の手順に従って反応させて、Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（８０ｍｇ，２５．２％）を薄黄色のフォームとして得た。NMR スペクトル (CDCl3) 3.23-3.58 (m, 11H), 3.72-3.90 (m, 8H), 5.65 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 526。
【０１４４】
出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンは、以下のように作製した：
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ［ｄ］［１，３］ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，５．３０ミリモル、実施例１，出発材料を参照のこと）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．１ｇ，８．０ミリモル）に続いてヨードメタン（０．３６ｍＬ，５．８ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。減圧での蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水と塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させて、静置時に固化する茶褐色のオイル（１．５４ｇ，９８％）を得た；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6, 353 °K) 3.33 (s, 3H), 6.29 (s, 2H), 7.12 (bs, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 298。
【０１４５】
実施例３
Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１４６】
【化２６】
2010533700.tif 000028
【０１４７】
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４００ｍｇ，１．０９ミリモル）と２，６−ジモルホリノピリジン−４−アミン（２８９ｍｇ，１．０９ミリモル）を実施例１の手順に従って反応させた。固形物の濾過と溶媒の蒸発の後で、得られるゴムをＴＦＡ（８．２ｍＬ）とアニソール（０．５９４ｍＬ，５．４７ミリモル）に溶かして、マイクロ波管へ封入した。この反応物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において１３０℃まで３０分の時間にわたり加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させた。得られる固形物をジエチルエーテル／石油エーテル（１／１）で摩砕し、濾過により採取し、真空で乾燥させて、Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１７８ｍｇ，３４．４％）を薄ベージュ色の固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.17 (bs, 8H), 3.61 (bs, 8H), 6.47 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 13.06 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 474。
【０１４８】
出発材料として使用するＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、以下のように作製した：
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ，６１．３０ミリモル）及び炭酸カリウム（９．３２ｇ，６７．４３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液へ２５℃で塩化４−メトキシベンジル（９．１４ｍＬ，６７．４３ミリモル）を加えた。得られる混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷やして、水で希釈した。水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタン中０〜２％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒を蒸発乾固させて、１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（９．００ｇ，５１．８％）を橙色の固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.70 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。
【０１４９】
１−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（９ｇ，３１．７７ミリモル）及び酸化白金（ＩＶ）（０．４３３ｇ，１．９１ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液を４０ｐｓｉ下に２５℃で２時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（８．０３ｇ，１００％）を黄色〜橙色の固形物として得た。質量スペクトル: MH+ 254。
【０１５０】
２，４−ジクロロピリミジン（３．７１ｇ，２４．８７ミリモル）、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６ｇ，２３．６９ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５４ｍＬ，２６．０６ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）懸濁液を９０℃で６５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、石油エーテル中５〜７０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５．５３ｇ，６４％）をピンク色の固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.70 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 366。
【０１５１】
実施例４〜８
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３０４ｍｇ，０．８０ミリモル）、対応するアミノヘテロアリール（０．８０ミリモル）、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．２３９ｍＬ，１．６０ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６９ｍｇ，０．１２ミリモル）、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１３９ｍｇ，０．２４ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ封入した。この反応混合物を脱気し、窒素でパージし、油浴において１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、濾過して取り、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。残渣をトリフルオロ酢酸中２０％水分の溶液（５ｍＬ）に溶かして、この反応物を７５℃まで２４時間加熱した。この混合物を濃縮乾固させ、メタノール（２．５ｍＬ）−トルエン（２．５ｍＬ）に取って、濃縮乾固させた。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、７Ｎメタノール性アンモニアで中和し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，流速：４０ｍｌ／分）と水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、所望の生成物を得た。
【０１５２】
出発材料として使用するＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、以下のように作製した：
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４ｇ，１０．９３ミリモル、実施例３の出発材料）及び炭酸カリウム（２．２６７ｇ，１６．４０ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌懸濁液へヨウ化メチル（１．０２１ｍＬ，１６．４０ミリモル）を窒素下に０℃で滴下した。得られる懸濁液を０℃で１５分間撹拌して、そのまま室温へ温めた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して取り、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）、塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。石油エーテル中０〜４５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３．４ｇ，８２％）を薄橙色の固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.00 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 380。
【０１５３】
【化２７】
2010533700.tif 000029
【０１５４】
【表１−１】
2010533700.tif 000030
【０１５５】
【表１−２】
2010533700.tif 000031
【０１５６】
ａ出発材料として使用する２−モルホリノピリジン−４−アミンは、以下のように作製した：
２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−アミン（５６７ｍｇ，２．６５ミリモル、註ｅを参照のこと）及び１０％パラジウム担持活性炭（５７ｍｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）−エタノール（１．６ｍＬ）懸濁液を１気圧下に室温で５時間水素化した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２−モルホリノピリジン−４−アミン（２６５ｍｇ，５６％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.37-3.43 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, 4H), 6.03 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 7.53 (bs, 2H), 7.62 (d, 1H); 質量スペクトル: MH+ 180。
【０１５７】
ｂこの化合物は、ジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって再精製した。
ｃこの化合物は、ジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって再精製した。
【０１５８】
出発材料として使用する４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミンは、以下のように作製した：
【０１５９】
【化２８】
2010533700.tif 000032
【０１６０】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリジン（９００ｍｇ，５．５２ミリモル、Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1950, 69巻, 673-690頁に記載されている）、モルホリン（４．８０ｍｌ，５５．２ミリモル）、及びＤＭＳＯ（０．３９ｍｌ，５．５２ミリモル）の混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、モルホリンを真空で除去し、残渣を３０％水酸化アンモニウムで処理して、得られる混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発と残渣のシリカゲルでの精製（ＤＣＭ中３〜４％  ＭｅＯＨ）によって、４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン（８９０ｍｇ，収率７２％）とその異性体：６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン（１９０ｍｇ，収率１６％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, CDCl3) 3.43-3.45 (m, 4H), 3.76-3.78 (m, 4H), 4.30 (bs, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.97 (s, 1H). 質量スペクトル: MH+ 214。
【０１６１】
ｄＴＦＡ中２０％水での脱保護工程において、この混合物を７５℃で２４時間、次いで１４０℃で１５分間撹拌した。
出発材料として使用する２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−アミンは、以下のように作製した：
【０１６２】
【化２９】
2010533700.tif 000033
【０１６３】
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（１．６４ｇ，１０．０ミリモル）、モルホリン（８．７ｍｌ，１００ミリモル）、及びＤＭＡ（１．９０ｍｌ，２０ミリモル）の混合物を１８０℃で１時間加熱した。冷却後、モルホリンを真空で除去し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中２〜４％  ＭｅＯＨ）で精製して、２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン（２．１ｇ，収率７９％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, CDCl3) 3.45-3.49 (m, 4H), 3.71-3.75 (m, 12H), 4.37 (bs, 2H), 5.07 (s, 1H). 質量スペクトル: MH+ 266。
【０１６４】
ｅ出発材料として使用する２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−アミンは、以下のように作製した：
【０１６５】
【化３０】
2010533700.tif 000034
【０１６６】
４−アミノ−２，６−ジクロロ−ピリジン（２．０ｇ，１２．２ミリモル）、モルホリン（１０．７ｍｌ，１２３ミリモル）、及びＤＭＳＯ（０．８７ｍｌ，１２．３ミリモル）の混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において１７０℃で１時間加熱した。冷却後、モルホリンを真空で除去し、残渣を３０％水酸化アンモニウムで処理して、得られる混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発と残渣のシリカゲルでの精製（ＤＣＭ中２〜３％  ＭｅＯＨ）によって、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−アミン（１．４ｇ，収率５３％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, CDCl3) 3.42-3.44 (m, 4H), 3.76-3.78 (m, 4H), 4.07 (bs, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.04 (s, 1H). 質量スペクトル: MH+ 214。
【０１６７】
実施例９、１０、及び１１は、加熱をマイクロ波反応器において１５０℃で１０分間実施すること以外は、実施例１と同じ手順に従って製造した。粗製の混合物を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，水と２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有するアセトニトリルの勾配での溶出）で精製した。採取した画分の蒸発により、所望の化合物を得た。
【０１６８】
実施例９
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（４−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１６９】
【化３１】
2010533700.tif 000035
【０１７０】
４−モルホリノピリジン−２−アミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16巻, 839頁に記載されている）より収率３１％で製造した。
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.01 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 5.99 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.70 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H). 質量スペクトル MH+ 427。
【０１７１】
実施例１０
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（６−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１７２】
【化３２】
2010533700.tif 000036
【０１７３】
６−モルホリノピリジン−２−アミン（ＷＯ２００２０１４３１１，111頁に記載されている）より収率２６％で製造した。
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.38 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). 質量スペクトル MH+ 427。
【０１７４】
実施例１１
Ｎ−（４，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１７５】
【化３３】
2010533700.tif 000037
【０１７６】
この化合物は、４，６−ジモルホリノピリミジン−２−アミンより、実施例４と同じ手順に従って、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エンに代わる炭酸カリウム（２０当量）と溶媒としてのトルエンを使用して製造した。
【０１７７】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.51-3.57 (m, 8H), 3.52 (s, 3H), 3.61-3.67 (m, 8H), 5.61 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 13.32 (s, 1H)  質量スペクトル MH+ 489。
【０１７８】
４，６−ジモルホリノピリミジン−２−アミンは、以下の手順を使用して製造した：
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｇ，６．１０ミリモル）とモルホリン（５．３３ｍｌ，６０．９ミリモル）をＤＭＡ（１．１ｍｌ）に溶かして、マイクロ波管へ封入した。この混合物をマイクロ波反応器において１５０℃まで２０分の時間にわたり加熱した。この反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、濾過し、濾液を濃縮して、オイルを得た。この粗生成物を、ジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、４，６−ジモルホリノピリミジン−２−アミン（１．１５ｇ，７１％）を白いフォームとして得た。
【０１７９】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.38-3.44 (m, 8H), 3.57-3.64 (m, 8H), 5.31 (s, 1H), 5.65 (bs, 2H)。
実施例１２
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１８０】
【化３４】
2010533700.tif 000038
【０１８１】
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（７１ｍｇ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ）、炭酸セシウム（１６６ｍｇ）、及び２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１１７ｍｇ）を窒素下にジオキサン（４ｍｌ）に溶かして、マイクロ波反応器において１５０℃で６０分間加熱した。この反応物を冷やして、酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を乾燥させ、濃縮して茶褐色の固形物を得て、これを逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５ｍｇ，１３％）を黄色い固形物として得た；NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3) 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 3.64 (br s, 4H), 5.90 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 6.78-6.95 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H); 質量スペクトル M+ 455。
【０１８２】
出発材料として使用する２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンは、以下のように製造した：
６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−オール（５ｇ）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）に懸濁させて、８０℃で１時間加熱した。数滴のＤＭＦを加え、この反応物を１０５℃まで３時間加熱して、橙色の溶液を得た。この反応物を冷やし、真空で濃縮して、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に慎重に分画した。有機層を分離させ、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンを黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した（３ｇ，６８％）；NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3) 2.50 (s, 3H), 5.00 (br s, 2H), 6.30 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ + CH3CN 185。６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（２．４５ｇ）を１−メチルピペラジン（２４ｍｌ）に懸濁させて、この反応物をマイクロ波反応器において１４０℃で２０分間加熱した。この反応物を冷やして、真空で濃縮した。残渣をメタノールに溶かして、ポリマー結合カーボネート樹脂で１時間中和してから濾過し、濃縮して橙色の固形物を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（２．６４ｇ，８１％）をクリーム色の固形物として得た；NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3) 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 4.40 (br s, 2H), 5.40 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 208。
【０１８３】
実施例１３
生物学的アッセイ
Ａ）in vitro ＥｐｈＢ４酵素アッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎＴＭ発光検出技術を使用して、ポリペプチド基質のＥｐｈＢ４媒介リン酸化の阻害剤を検出する。簡潔に言えば、組換えＥｐｈＢ４をマグネシウム−ＡＴＰの存在下にビオチニル化ポリペプチド基質（ビオチン−ポリＧＡＴ）とともにインキュベートした。あらゆるリン酸化チロシン残基を含有するビオチン基質へ結合するストレプタビジンコート化ドナービーズと一緒に、ＥＤＴＡの添加によって、この反応を止めた。アクセプタビーズ上に存在する抗ホスホチロシン抗体がリン酸化基質へ結合して、それによりドナー及びアクセプタのビーズをごく近傍にする。ドナービーズの６８０ｎｍでの後続の励起により、アクセプタビーズ上の化学発光体と相互作用する一重項酸素種が発生し、５２０〜６２０ｎｍでの光放射をもたらした。このシグナル強度は、基質リン酸化のレベルと正比例するので、シグナルの減少によって阻害が測定される。
【０１８４】
水系（aqueous）化合物調製：
試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、５％  ＤＭＳＯで連続希釈して、求められる最終濃度の６倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の２μｌアリコートを低容量の白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｓｔｒｏｕｄｗａｔｅｒ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，グロスター州ストーンハウス、ＧＬ１０  ３ＳＸ，カタログ番号７８４０７５）の適正なウェルへ同一２検体で移した。各プレートには、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、２μｌの５％  ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して創出して、１００％阻害に対応する最低シグナルは、２μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して創出した。
【０１８５】
アコースティック（acoustic）化合物調製：
試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに調製し、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０（カリフォルニア州サニーヴェイル、９４０８９，アメリカ）を使用して、アッセイプレートの標的ウェルへ複数の２．５ｎｌ液滴で調剤した。各ウェルが全量１２０ｎｌ  ＤＭＳＯを含有することを確実にするために、必要に応じてウェルをすべて再充填した。最大値の対照ウェルはＤＭＳＯを含有し、最小値の対照ウェルは、酵素活性を完全に阻害するのに十分な濃度で化合物の１２０ｎｌを含有した。化合物の試験範囲は、必要とされる最終濃度の１００倍であった。
【０１８６】
水系調製化合物を使用するアッセイでは、化合物又は対照に加えて、アッセイプレートの各ウェルは、最終緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００μＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４μＭ  ＡＴＰ，５００μＭ  ＤＴＴ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する１０μｌのアッセイミックス、０．２５ｎｇの組換え活性ＥｐｈＢ４（アミノ酸５６３〜９８７；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．Ｎｏ．Ｐ５４７６０）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ，Ｂｒｅｉｓａｃｈｅｒ  Ｓｔｒ．１１７，Ｄ−７９１０６  フライブルグ、ドイツ、カタログ番号：０１７８−００００−３）、及び５ｎＭのポリＧＡＴ基質（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＢＰ８４１７５，３０２０４  Ｂａｇｎｏｌｓ／Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ，フランス、カタログ番号：６１ＧＡＴＢＬＢ）を含有した。次いで、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。
【０１８７】
アコースティック調剤により調製した化合物を使用するアッセイでは、アッセイミックを調整して、１２μｌの最終アッセイ容量が水系化合物を試験するときに使用する１０μｌのアッセイミックスと同じ試薬濃度を含有するようにした。
【０１８８】
化合物調製の方法にかかわらず、各０．２５ｎｇのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ホスホチロシン−１００アクセプタビーズとストレプタビジンコート化ドナービーズ（パーキンエルマー、カタログ番号：６７６０６２０Ｍ）を含有する５μｌ／ウェルの停止緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，４９５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）の添加によってこの反応を止めた。このプレートを自然光条件下に密封し、アルミホイルで包装して、暗所でさらに２０時間インキュベートした。
【０１８９】
得られるアッセイシグナルをパーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。化合物希釈液を産生するために使用した方法をデータベースのＩＣ５０値とともに記録した。アコースティック調剤を使用して調製した化合物からのデータには「Ｅｃｈｏ」と印をして、残りの結果には、「Ｇｅｎｅｓｉｓ」と印をした。本発明の化合物を in vitro ＥｐｈＢ４酵素アッセイで試験して、このように入手したＩＣ５０値を以下の表Ａに提示する。
【０１９０】
表Ａ
【０１９１】
【表２】
2010533700.tif 000039
【０１９２】
Ｂ）in vitro ＥｐｈＢ４細胞アッセイ
このアッセイは、細胞の化合物での処理に続くＥｐｈＢ４のリン酸化の減少を測定することによって細胞ＥｐｈＢ４の阻害剤を同定する。このエンドポイントアッセイは、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して、ＥｐｈＢ４リン酸化状態を検出した。簡潔に言えば、処置済み細胞溶解液由来のＭｙｃタグ付きＥｐｈＢ４を、抗ｃ−Ｍｙｃ抗体を介してＥＬＩＳＡプレート上で捕捉した。次いで、一般的なＨＲＰ共役ホスホチロシン抗体を使用して、ＨＲＰにより触媒される比色アウトプットにより、捕捉ＥｐｈＢ４のリン酸化状態を測定した（ＥｐｈＢ４リン酸化のレベルは、この色強度に正比例する）。吸光度を分光学的に４５０ｎｍで測定した。
【０１９３】
ＲＴ−ＰＣＲを使用してＨＵＶＥＣより調製したｃＤＮＡより、標準技術を使用して、全長ヒトＥｐｈＢ４（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．番号：Ｐ５４７６０）をクローン化した。次いで、このｃＤＮＡ断片を、Ｍｙｃ−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターへサブクローン化して、Ｍｙｃ−ＨｉｓタグをＣ末端に含有する全長ＥｐｈＢ４を作製した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペーズリー、イギリス）。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＣＣＬ−６１）は、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＰＡＡ  ｌａｂ  ＧｍｂＨ，パッシング、オーストリア、カタログ番号：ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）及び１％グルタマックス−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号：３５０５０−０３８）を含有するＨＡＭ  Ｆ１２培地（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号：Ｎ４８８８）において、５％  ＣＯ２とともに３７℃で維持した。標準的な安定トランスフェクション技術を使用して、ＥｐｈＢ４−Ｍｙｃ−Ｈｉｓ構築体を安定的に発現するようにＣＨＯ−Ｋ１細胞を工学処理して、以後ＥｐｈＢ４−ＣＨＯと呼ぶ細胞を作製した。
【０１９４】
それぞれのアッセイでは、１０，０００個のＥｐｈＢ４−ＣＨＯ細胞をＣｏｓｔａｒ９６ウェル組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスター州ラフバラ、イギリス、カタログ番号：３５９８）の各ウェルへ播いて、完全培地において一晩培養した。２日目、この細胞を、０．１％血清除去Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，カタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）を含有する培地の９０μｌ／ウェルにおいて一晩インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、無血清培地で連続希釈して、求められる最終濃度の１０倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の１０μｌアリコートを細胞プレートへ同一２検体のウェルに移して、この細胞を３７℃で１時間インキュベートした。各プレートには、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、非処置細胞を使用して創出して、１００％阻害に対応する最低シグナルは、ＥｐｈＢ４活性を無効にすることが知られている標準化合物を含有するウェルを使用して創出した。
【０１９５】
組換えエフェリン−Ｂ２−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｋ，オックスフォード州アビンドン、ＯＸ１４  ３ＮＢ  イギリス、カタログ番号：４９６−ＥＢ）、ＥｐｈＢ４のコグネイトリガンドのＦｃタグ付き型を３μｇ／ｍｌの濃度で０．３μｇ／ｍｌのＦｃ断片特異的抗ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，ケンブリッジ州ソーハム、ＵＫ  ＣＢ７  ５ＵＥ，カタログ番号：１０９−００５−００８）とともに、無血清培地において４℃で３０分間時々混ぜながら予め密集化させた。化合物処理に続いて、細胞を密集化エフェリンＢ２（１μｇ／ｍｌの最終濃度）で、３７℃で２０分間刺激して、ＥｐｈＢ４リン酸化を誘導した。刺激に続いて、培地を除去して、この細胞を１００μｌ／ウェルの溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，３ｍＭ  ＥＤＴＡ，３ｍＭ  ＥＧＴＡ，５０ｍＭ  ＮａＦ，２ｍＭオルトバナジン酸塩、０．２７Ｍショ糖、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，ｐＨ７．４）において溶解した。
【０１９６】
ＥＬＩＳＡ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスター州ラフバラ、イギリス、カタログ番号：４５６５３７）の各ウェルを、リン酸緩衝化生理食塩水（１０μｇ／ｍｌ；アストラゼネカで調製）中１００μｌの抗ｃ−Ｍｙｃ抗体で、４℃で一晩コートした。プレートを０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで２回洗浄して、２５０μｌ／ウェルの３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Ｆｌｕｋａ）（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号：３７７６６）で、室温で少なくとも２時間の間ブロックした。プレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で２回洗浄して、１００μｌ／ウェルの細胞溶解液とともに４℃で一晩インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋで６０００倍希釈したＨＲＰ共役４Ｇ１０抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，ダンディー、イギリス、ＤＤ２  １ＳＷ，カタログ番号：１６−１０５）の１００μｌ／ウェルとともに室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄して、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号：Ｔ０４４０）で発色させた。この反応は、１５分後に、２５μｌ／ウェルの２Ｍ硫酸の添加で止めた。吸光度は、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓを使用して、４５０ｎｍで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０１９７】
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて活性があり、例えば、アッセイＡとアッセイＢにおいて３０μＭ未満のＩＣ５０値を概して示した。例えば、上記の実施例３の化合物は、アッセイＡにおいて０．２４３μＭのＩＣ５０を示し、アッセイＢにおいて０．０２６μＭのＩＣ５０を示した。本発明の好ましい化合物は、アッセイＡにおいて１０μＭ未満、アッセイＢにおいて０．５μＭ未満のＩＣ５０値を有した。
【０１９８】
Ｃ）in vitro ＥｐｈＡ２酵素アッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎＴＭ発光検出技術を使用して、ポリペプチド基質のＥｐｈＡ２媒介リン酸化の阻害剤を検出する。簡潔に言えば、組換えＥｐｈＡ２をマグネシウム−ＡＴＰの存在下にビオチニル化ポリペプチド基質（ビオチン−ポリＧＡＴ）とともにインキュベートした。あらゆるリン酸化チロシン残基を含有するビオチン基質へ結合するストレプタビジンコート化ドナービーズと一緒に、ＥＤＴＡの添加によって、この反応を止めた。アクセプタビーズ上に存在する抗ホスホチロシン抗体は、リン酸化基質へ結合して、それによりドナー及びアクセプタのビーズをごく近傍にする。ドナービーズの６８０ｎｍでの後続の励起により、アクセプタビーズ上の化学発光体と相互作用する一重項酸素種が発生し、５２０〜６２０ｎｍでの光放射をもたらした。このシグナル強度は、基質リン酸化のレベルと正比例するので、シグナルの減少によって阻害が測定される。
【０１９９】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、５％  ＤＭＳＯで連続希釈して、求められる最終濃度の６倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の２μｌアリコートを低容量の白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｓｔｒｏｕｄｗａｔｅｒ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，グロスター州ストーンハウス、ＧＬ１０  ３ＳＸ，カタログ番号７８４０７５）の適正なウェルへ同一２検体で移した。各プレートには、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、２μｌの５％  ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して創出して、１００％阻害に対応する最低シグナルは、２μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して創出した。
【０２００】
アッセイでは、化合物又は対照に加えて、アッセイプレートの各ウェルは、最終緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００μＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４μＭ  ＡＴＰ，５００μＭ  ＤＴＴ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する１０μｌのアッセイミックス、０．５ｎｇの組換え活性ＥｐｈＡ２（アミノ酸５９１〜９７６；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．Ｎｏ．Ｐ２９３１７）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ，Ｂｒｅｉｓａｃｈｅｒ  Ｓｔｒ．１１７，Ｄ−７９１０６  フライブルグ、ドイツ、カタログ番号：０３６８−００００−１）、及び５ｎＭのポリＧＡＴ基質（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＢＰ８４１７５，３０２０４  Ｂａｇｎｏｌｓ／Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ，フランス、カタログ番号：６１ＧＡＴＢＬＢ）を含有した。次いで、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。
【０２０１】
各０．２５ｎｇのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ホスホチロシン−１００アクセプタビーズとストレプタビジンコート化ドナービーズ（パーキンエルマー、カタログ番号：６７６０６２０Ｍ）を含有する５μｌ／ウェルの停止緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，４９５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）の添加によってこの反応を止めた。このプレートを自然光条件下に密封し、アルミホイルで包装して、暗所でさらに２０時間インキュベートした。
【０２０２】
得られるアッセイシグナルをパーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。本発明の実施例９及び１０をこの in vitro ＥｐｈＡ２酵素アッセイにおいて試験すると、このように入手したＩＣ５０値は、それぞれ０．１３１μＭと０．５６６μＭであった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月16日(2010.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010533700.tif 000049
［式中、Ａ１、Ａ２又はＡ３の１つはＮであり、他のものは、ＣＨ又はＮより独立して選択され；
Ｒ１は、水素であるか、又は−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
環Ｂは、炭素原子上で１以上のハロ基又はＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい縮合５若しくは６員炭素環式又は複素環式環であり、そしてここで該環中のどの窒素原子も、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニルによって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；
そしてそれぞれのＲ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、又はサブ式（ｉ）：
−Ｘ１−Ｒ１１    （ｉ）
｛ここでＸ１は、直結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＳＯ２、ＮＲ１３、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮＲ１３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２より選択され、ここでＲ１３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルキルヘテロシクリルより選択され、このいずれも、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルケノイルアミノ、Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６アルキノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルカンスルホニルアミノより選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ１１内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：シアノ；ハロ；サブ式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；
Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ（ここでＲ１０とＲ１０ａは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１０とＲ１０ａは、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１０とＲ１０ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基｛ここで、Ｒ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４ 
｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は、
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ１５とＲ１６は、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、どの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基；又は
（ｖ）炭素原子により連結している４〜７員複素環式基より選択され；そして
Ｒ４は、−ＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７とＲ１８は、連結して４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、それは、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成していてもよく、そしてここで環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが、ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ２０−又は−ＮＲ２０−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２０−Ｏ−、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、−ＮＲ２０−ＮＲ２０−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＮＲ２０−ＮＲ２０より選択され、ここでそれぞれのＲ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルカルボニルより独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、−ＮＲ２０−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ２０−、又は−ＯＣＨ２Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＢ）又は（ＩＣ）：
【化２】
2010533700.tif 000050
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、請求項１に定義される通りである］の化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、式：
【化３】
2010533700.tif 000051
［式中、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲｚは、水素又はヒドロキシより選択される］の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＮＲ１２Ｒ１２ａ基であり、ここでＲ１２とＲ１２ａは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ１２とＲ１２ａは、連結して５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１２ａが付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ、又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０又は１であり、そしてｎが１であるとき、Ｒ２は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、及びＣ１−６アルコキシより選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が窒素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２，６−ジモルホリノピリジン−４−イル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（４−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−（６−モルホリノ−２−ピリジル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；又は
Ｎ’−（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンより選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2010533700.tif 000052
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、そしてＬは、脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010533700.tif 000053
［式中、Ｂ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関して定義される通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させること；又は
（Ｂ）式（ＶＩＩ）：
【化６】
2010533700.tif 000054
［式中、Ｂ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、請求項１に定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、そしてＬ’は、脱離基である］の化合物を式（ＶＩ）：
【化７】
2010533700.tif 000055
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に定義される通りである］の化合物と反応させること；又は
（Ｃ）式（ＸＩ）：
【化８】
2010533700.tif 000056
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１において上記に定義される通りである］の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化９】
2010533700.tif 000057
［式中、Ｂ、Ｒ２、及びｎは、請求項１において上記に定義される通りであり、Ｌ”は、ハロゲンであり、ここでどの官能基も必要ならば保護する］の化合物と反応させることのいずれかと、その後所望されるか又は必要であれば、以下の工程：
（ｉ）あらゆる保護基を外す工程、又は
（ｉｉ）入手した式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の異なる化合物へ変換する工程；
（ｉｉｉ）塩を生成する工程の１以上を行なうことを含む、前記方法。
【請求項１３】
ＥｐｈＢ４又はＥｐｈＡ２の阻害に使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の治療に使用のための、請求項１３記載の化合物。
【国際調査報告】
2010533700.tif 000058
2010533700.tif 000059
2010533700.tif 000060