(57)【要約】様々な５−置換された１−置換インダゾールを記載し、同様にこれらの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物を用いた疾患の治療方法も記載する。他の実施形態も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
2010515744.tif 000326
式中、
Ｒ５は、最大３個のハロ原子により置換されていてもよいＨまたは低級アルキルであり、
ｍ＋ｐが少なくとも１であるという条件で、ｍおよびｐはそれぞれ、０または１であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、および低級アルキルから選択され、
Ｒは、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を任意に含む、４〜７員の置換されていてもよい非芳香環系を、Ｒ１およびＲ２が結合したＮ原子と共に形成するか、または
（ｉｉｉ）ＣＲ３Ｒ４と一緒になった、および、存在する場合にはＮＲ１Ｒ２とＣＲ３Ｒ４の間のＣＨ２と一緒になったＮＲ１Ｒ２は、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を任意に含む、５〜１０員の置換されていてもよい非芳香環系を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ−アルキル−、および−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ６は、Ｈおよび低級アルキルから選択され、
またはＸおよびＣＨＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｙは、Ｃ３−１０非芳香族炭化水素および
2010515744.tif 000327
から選択され、式中、Ｂは、芳香族炭化水素または芳香族複素環であり、かつＲ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、およびフェニルから選択される。
【請求項２】
Ｒが、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、ジイソプロピルアミノ、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、イソブチルアミノ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−５−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、およびシクロペンチルアミノからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、ＮＲ１Ｒ２であり、
ＣＲ３Ｒ４と一緒になった、および、存在する場合にはＮＲ１Ｒ２とＣＲ３Ｒ４の間のＣＨ２と一緒になったＮＲ１Ｒ２が、モルホリン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２−イル、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル、（Ｓ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［ｌ，２−ｅ］イミダゾール−２−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択される部分である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍ＋ｐが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ＋ｐが２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が共にＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が共にメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＨであり、
Ｒ３およびＲ４のうちのもう１つはヒドロキシルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮ−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＨ２である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸおよびＲ６が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣ３−１０非芳香族炭化水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、シクロヘキサン、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘプタン、シクロプロピル、アダマント−１−イル、およびシクロペンチルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、
2010515744.tif 000328
である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、フェニル、ピリジニル、およびナフチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびナフト−２−イルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、およびフェニルから選択される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
共に一緒になったＢ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、ピリジン−３−イル、ビフェニル−４−イル、および３，５−ジフルオロフェニルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がＨである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、最大３個のハロ原子により置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が−ＣＦ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが０であり、
ｐが１であり、
Ｒがピロリジン−１−イルであり、
Ｒ６がＨであり、かつ
Ｂがフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
以下：
2010515744.tif 000329
2010515744.tif 000330
2010515744.tif 000331
2010515744.tif 000332
2010515744.tif 000333
2010515744.tif 000334
2010515744.tif 000335
2010515744.tif 000336
2010515744.tif 000337
より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
薬学的に許容可能な塩形態である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記塩が、ＨＣｌ塩である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
肥満を治療する方法であって、
肥満の減少を必要とする患者に、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の肥満の減少に有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項３４】
不安症を治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項３５】
うつ病を治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項３６】
非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
かかる治療を必要とする患者に、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項３７】
ＭＣＨ１受容体モジュレーターによる治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、
それを必要とする患者に、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療上有効な量の化合物を投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００７年１月１０日出願の米国特許仮出願第６０／８８４，３５１号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、肥満の治療に有用である、ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体選択的拮抗剤５−ピリジノン置換インダゾール、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに哺乳動物における肥満、不安症、うつ病、および精神疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠状動脈性心臓病、および特定の癌等の肥満に関連する多数の併存疾患は、公衆衛生上、主要な関心事である。肥満の治療のために現在利用可能な薬物療法は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用がある。したがって、肥満に対するより優れた薬物療法の、強い医療ニーズがある。
【０００４】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、食物摂取および体重調整に効果を及ぼす食欲促進ペプチドとして同定されている。ＭＣＨは、エネルギー制限およびレプチン欠損の両方に反応して、不確帯および外側視床下部に発現される環状１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、ラットの側脳室に注入されると、摂食を刺激し、遺伝性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の視床下部、ならびに絶食対照動物およびｏｂ／ｏｂ動物において、ＭＣＨのｍＲＮＡが上方調節されることが公知である。さらに、ＭＣＨで処置された動物は、グルコース、インスリン、およびレプチンのレベルの増加を示し、ヒトメタボリックシンドロームに似た症状を呈する（Ｇｏｍｏｒｉ，Ａ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＣＨ  ｃａｕｓｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４、Ｅ５８３、２００２（非特許文献１））。ＭＣＨを欠くマウスは、代謝率が高く、食欲が減退し、痩せているが、ＭＣＨを過剰に発現する動物は、標準および高脂肪の食餌の両方において、過剰に体重が増加する。ＭＣＨは、他の神経系機能にも影響を及ぼすと考えられる（Ｒｏｃｋｓｚ，Ｌ．Ｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  １：Ｍｕｌｔｉｔａｓｋｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １９（５），２７３，２００６（非特許文献２））。オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、近年、ＭＣＨ受容体として同定された。したがって、ＭＣＨとＭＣＨ受容体との間の結合の分裂、すなわち、ＭＣＨ拮抗作用を使用して、ＭＣＨの影響を打ち消すことができる（ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ＆  Ｄｅｖ．９（４），４９６，２００６（非特許文献３））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｏｍｏｒｉ，Ａ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＣＨ  ｃａｕｓｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４、Ｅ５８３、２００２
【非特許文献２】Ｒｏｃｋｓｚ，Ｌ．Ｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  １：Ｍｕｌｔｉｔａｓｋｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １９（５），２７３，２００６
【非特許文献３】ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ＆  Ｄｅｖ．９（４），４９６，２００６
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な説明
本発明の実施形態に従って、式Ｉの化合物を提供する。
2010515744.tif 000002
式中、
Ｒ５は、最大３個のハロ原子によって置換されていてもよいＨまたは低級アルキルであり、
ｍ＋ｐが少なくとも１であるという条件で、ｍおよびｐはそれぞれ、０または１であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、および低級アルキルから選択され、
Ｒは、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、または−ＮＲ１Ｒ２であり、式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を任意に含む、４〜７員の置換されていてもよい非芳香環系を、Ｒ１およびＲ２が結合したＮ原子と共に形成するか、または
（ｉｉｉ）ＣＲ３Ｒ４と一緒になった、および、存在する場合にはＮＲ１Ｒ２とＣＲ３Ｒ４の間のＣＨ２と一緒になったＮＲ１Ｒ２は、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を任意に含む、５〜１０員の置換されていてもよい非芳香環系を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ−アルキル−、および−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ６は、Ｈおよび低級アルキルから選択され、
またはＸおよびＣＨＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｙは、Ｃ３−１０非芳香族炭化水素および
2010515744.tif 000003
から選択され、式中、Ｂは、芳香族炭化水素または芳香族複素環であり、かつＲ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、およびフェニルから選択される。
【０００７】
本発明の幾つかの実施形態に従って、Ｒは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、ジイソプロピルアミノ、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル、イソブチルアミノ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．ｌ］ヘプタン−５−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル、およびシクロペンチルアミノからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、ＣＲ３Ｒ４と一緒になった、および、存在する場合にはＮＲ１Ｒ２とＣＲ３Ｒ４の間のＣＨ２と一緒になったＮＲ１Ｒ２は、モルホリン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、４−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−２−イル、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル、（Ｓ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［ｌ，２−ｅ］イミダゾール−２−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択される部分である。
【０００８】
本発明の幾つかの実施形態において、ｍ＋ｐは１である。他の実施形態において、ｍ＋ｐは２である。幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は共にＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は共にメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４のうちのもう１つは、ヒドロキシルである。
【０００９】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ６はＨである。他の実施形態において、Ｒ６は低級アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。本発明の幾つかの実施形態において、ＸはＯである。本発明の幾つかの実施形態において、ＸはＮＨである。本発明の幾つかの実施形態において、ＸはＮ−アルキルである。幾つかの実施形態において、ＸはＣＨ２である。幾つかの実施形態において、ＸおよびＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
【００１０】
本発明の幾つかの実施形態において、ＹはＣ３−１０非芳香族炭化水素である。幾つかの実施形態において、Ｙは、シクロヘキサン、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘプタン、シクロプロピル、アダマント−１−イル、およびシクロペンチルから選択される。本発明の他の実施形態において、Ｙは
2010515744.tif 000004
である。幾つかの実施形態において、Ｂは、フェニル、ピリジニル、およびナフチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｂは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびナフト−２−イルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキル、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、およびフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、共に一緒になったＢ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、４−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、ピリジン−３−イル、ビフェニル−４−イル、および３，５−ジフルオロフェニルから選択される。
【００１１】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ５は、３つまでのハロ原子によって置換されていてもよい低級アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は−ＣＦ３である。
【００１２】
本発明の幾つかの実施形態において、ｍは０であり、ｐは１であり、Ｒはピロリジン−１−イルであり、Ｒ６はＨであり、かつＢはフェニルである。
【００１３】
本発明の幾つかの実施形態において、該化合物は、以下：
2010515744.tif 000005
2010515744.tif 000006
2010515744.tif 000007
2010515744.tif 000008
2010515744.tif 000009
2010515744.tif 000010
2010515744.tif 000011
2010515744.tif 000012
2010515744.tif 000013
2010515744.tif 000014
2010515744.tif 000015
から選択される。幾つかの実施形態において、該化合物は、薬学的に許容される塩形態である。幾つかの実施形態において、該塩は、ＨＣｌ塩である。
【００１４】
本発明の実施形態に従って、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物も提供する。
【００１５】
本発明の実施形態に従って、肥満を治療する方法も提供し、該方法は、肥満の減少を必要とする患者に、肥満の減少に有効な量の本明細書に記載される化合物を投与する段階を含む。
【００１６】
本発明の実施形態に従って、不安症を治療する方法も提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を投与する段階を含む。
【００１７】
本発明の実施形態に従って、うつ症を治療する方法も提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を投与する段階を含む。
【００１８】
本発明の実施形態に従って、非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法も提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を投与する段階を含む。
【００１９】
本発明の実施形態に従って、ＭＣＨ１受容体モジュレーターによる治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法も提供し、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を投与する段階を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本明細書を通して、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
【００２１】
アルキルは、線状、分枝状、または環状炭化水素構造、およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。別途限定されない限り、該用語は、２０個以下の炭素のアルキルを指す。低級アルキルは、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル等が挙げられる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびこれらの組み合わせを含む。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）、およびナフチルメチルが挙げられる。「フェニレン」という用語は、式
2010515744.tif 000016
のオルト、メタ、またはパラ残基を指す。
【００２３】
アルコキシまたはアルコキシルとは、酸素を介して、親構造に付着される、線状、分枝状、環状配置、およびこれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基を指す。本特許出願の目的上、アルコキシはまた、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシも含み、そこでは、それぞれの酸素原子が、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基が、環を形成するようにそこからペンダント状になっている、原子、鎖、または環に結合される。したがって、例えば、アルコキシによって置換されたフェニルは、例えば、
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であり得る。
【００２４】
オキサアルキルとは、１つ以上の炭素（およびそれらの関連水素）が酸素によって置換されているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシル等が挙げられる。オキサアルキルという用語は、当技術分野において理解される通りのものを意図し［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ出版のＮａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ］、¶１９６（但し¶１２７（ａ）に制限されない）を参照］、すなわち、酸素がその隣接原子（エーテル結合を形成する）への単結合を介して結合される、化合物を指す。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルとは、１つ以上の炭素が、それぞれ、硫黄または窒素によって置換されているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルが挙げられる。
【００２５】
アシルとは、カルボニル官能性を通して親構造に付着される、線状、分枝状、環状配置の、飽和、不飽和、および芳香族、ならびにこれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子の基を指す。アシル残基内の１つ以上の炭素は、親への付着点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素、または硫黄により置換され得る。例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。低級アシルとは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００２６】
アリールおよびヘテロアリールとは、置換基として、それぞれ、芳香環またはヘテロ芳香環を指す。ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む。双方とも、単環式５員または６員の芳香環またはヘテロ芳香環、二環式９員または１０員の芳香環またはヘテロ芳香環、および三環式１３員または１４員の芳香環またはヘテロ芳香環を指す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４員の炭素環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、およびフルオレンを含み、５、６、７、８、９、および１０員の芳香族複素環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、およびピラゾールを含む。
【００２７】
アリールアルキルは、アリール環に付着されるアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００２８】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを指し、それぞれの残基内の最大３個のＨ原子は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（また、アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキシアミド（また、アルキルアミノカルボニルとも称される）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置換される。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００３０】
「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性となる化合物を指す。一般に、薬物へのプロドラッグの変換は、哺乳動物の肝臓または血液中の酵素工程によって生じる。本発明の多くの化合物は、体循環に吸収されることなく、化学修飾され得、そのような場合、生体内での活性化は、化学作用によって（胃内で酸性触媒による切断等で）または胃腸消化管内で酵素および微小植物の仲介によって起こり得る。
【００３１】
幾つかの置換基の特徴づけにおいて、ある置換基は、結合して環を形成し得ることが説明される。別途記載されない限り、このような環は、様々な程度（完全飽和から完全不飽和まで）の不飽和度を示し、ヘテロ原子を含むことができ、低級アルキルまたはアルコキシで置換され得ることを意図する。
【００３２】
本発明の化合物は、放射標識された形態で存在することができる、すなわち、化合物は、通常、天然で認められる原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を含む、１つ以上の原子を含み得ることが認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の放射性同位体は、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌを含む。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に公知の方法によって調製され得る。好都合なことに、このような放射性標識化合物は、容易に調達できる放射性標識試薬を非放射性標識試薬の代わりに用いることによって、実施例およびスキームにおいて開示された手順を実行することによって調製され得る。
【００３３】
「治療または予防の方法」という用語は、脂質障害と関連する症状および／または影響からの改善、予防、または軽減を意味する。本明細書で使用される「予防（する）」という用語は、急性発症を未然に防ぐ、または緩和するために、または、慢性症状の場合は、この状態の可能性または重症度を軽減するために、事前に、医用薬剤を投与することを意味する。医学分野における当業者（特許請求の範囲に記載の本方法が対象とする）は、「予防」という用語が、絶対的な用語ではないことを理解するであろう。医学分野において、状態の可能性または重症度を大幅に軽減するために、薬剤の予防投与を意味することが理解され、これは、出願者の特許請求の範囲で意図される意味である。本明細書で使用されるように、患者の「治療」への言及は、予防法を含むことを意図する。
【００３４】
本願を通して、様々な参考文献が参照される。本明細書に記載される特許、特許出願、特許公報、および参考文献のそれぞれは、本明細書によって、参照によりその全体が組み入れられる。
【００３５】
「哺乳動物」という用語は、その辞書の意味で使用される。「哺乳動物」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマ、サル、イヌ（例えば、ケイネス・ファミリアリス）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトを含む霊長類を含む。
【００３６】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、光学異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。それぞれのキラル中心は、絶対立体化学において、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、定義され得る。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態を含む、すべてのこのような可能な異性体、ならびに、その混合物を含むことが意図される。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−、（−）−および（＋）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され、または従来の技術を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、別途指定がない限り、該化合物は、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むことを意図する。本明細書に表示される、任意の炭素-炭素二重結合の構造は、利便性のためのみに選択され、特定の構造を明示することを目的としない。したがって、炭素-炭素二重結合は、ＥがＺ、Ｅ、または任意の割合のこの２つの混合物であり得るように、本明細書に任意に示される。同様に、すべての互変異性型を含むことも意図する。
【００３７】
本明細書で使用され、当業者によって理解されるように、「化合物」の詳述は、その化合物の塩、溶媒和物、および包接錯体、ならびに任意の立体異性体、または任意の割合の、いずれかのこのような形態の該化合物の混合物を含むことを意図する。したがって、本発明の幾つかの実施形態に従って、薬学的組成物、治療方法、および化合物自体についての文脈におけるものを含む、本明細書に記載される化合物は、塩形態として提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該塩は、塩酸塩である。
【００３８】
「光学異性体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）」という用語は、当技術分野において公知であり、下述のように、ａ＋ｂへのａｂの分解に対して定義される。
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【００３９】
「光学異性体過剰率」という用語は、共に同一の事象の測定値であるという点において、古い用語「光学純度」に関連する。ｅｅの値は、０〜１００の数字であり、０がラセミであり、および１００が純粋な、単一の光学異性体である。従来、９８％光学的に純粋であると称されていた化合物は、現在、９６％ｅｅとしてさらに精密に記載される。つまり、９０％ｅｅは、問題になっている材料における９５％の光学異性体、および５％の他の存在を反映する。
【００４０】
「保護」、「脱保護」、および「保護される」官能性に関連する術語は、本願を通して使用される。このような術語は、当業者により十分に理解され、一連の試薬による連続処理に関する工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基とは、１つの工程段階の間、それがなければ反応し、その反応が望ましくない官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その段階で反応を防ぐが、その後、本来の官能性を曝露するために除去され得る。除去または「脱保護」は、保護基がなければ官能基が干渉するであろう反応が完了した後、行われる。したがって、本発明の工程にあるように、一連の試薬を特定する場合、当業者は、「保護基」として適切であるそれらの基を容易に想定することができる。その目的のための適切な基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等の、化学分野における標準的な教科書で論じられ、それらは、参照により本明細書に組み入れられる。特に注目すべきは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  １，２−ａｎｄ  １，３−Ｄｉｏｌｓ」（１０〜８６頁）と表題をつけられた章である。
【００４１】
以下の略語および用語は、以下の指定された意味を有する。Ａｃ＝アセチル、Ｂｕ＝ブチル、ｃ−＝シクロ、ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＡｃ＝酢酸、ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル、ｒｔ＝室温、ｓａｔ’ｄ＝飽和した、ｓ−＝第２の、ｔ−＝第３の、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル。略語である、ＨＰＬＣ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＤＭＳＯは、それぞれ、高性能液体クロマトグラフィー、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびジメチルスルホキシドを表す。略語である、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、Ｂｏｃ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、およびメタンスルホニルを表す。「ｄｐｐｆ」という用語は、１，１´−ビス−（ジホスフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。有機化学者（すなわち、当業者）により利用される略語の包括的な一覧は、第１版のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻に見られる。一般に「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と表題をつけられた表で表される、一覧は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４２】
本発明の化合物がそのままの化学物質として投与される可能性はあり得るが、薬学的組成物としてそれらを投与することが好ましい。本発明の実施形態に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、その１つ以上の薬学的な担体、および任意に１つ以上の他の治療成分と共に含む、薬学的組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味において、「許容され」なければならない。さらに、上記段落３７の、「化合物」という用語はその塩も同様に含み、「化合物」を説明する独立請求項は、その塩も同様に言及していると理解されるという記述があるが、独立請求項において、化合物またはその薬学的に許容される塩への言及がなされた場合、そのような化合物について言及する独立請求項に従属する請求項は、該従属請求項において塩に対する明示的な言及がなされなかったとしても、該化合物の薬学的に許容される塩も含むことが理解される。
【００４３】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼球内を含む）投与に適切なものを含む。最も適切な経路は、受容者の状態および疾患に依存し得る。製剤は、簡便に単位用量形態で投与することができ、薬学分野において公知である任意の方法により調製され得る。このような方法は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）と、１つ以上の副成分を構成する担体とを関連させる段階を含む。一般に、製剤は、有効成分と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形する段階により調製される。
【００４４】
経口投与に適した製剤は、所定量の有効成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液として、または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液として、投与され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
【００４５】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって、作製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒等のフリーフロー形態にある活性成分を圧縮することによって調製され、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適した機械において成形することによって、作製され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目を入れることができ、その中で有効成分を持続、遅延、もしくは制御放出するように、処方され得る。薬学的組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含み得、この語句は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤等を含む、１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意図する。所望の場合、開示される組成物の錠剤用量は、標準的な水溶性または非水溶性技術によって、コーティングされ得、「薬学的に許容される担体」はまた、制御放出手段も包含する。
【００４６】
薬学的組成物はまた、他の治療成分、凝固剤、保存料、甘味剤、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料等を任意に含み得る。いかなるこのような任意の成分も、製剤の安定性を確実にするよう、式Ｉの化合物と適合しなければならない。組成物は、必要に応じて、例えば、乳糖、グルコース、果糖、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルティトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール等、およびこれらの水和物、ならびに例えばアラニン、グリシン、およびベタイン等のアミノ酸、ならびに例えば胚乳等のペプチドおよびタンパク質を含む、他の添加剤を含み得る。
【００４７】
薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体、ならびに前述の追加成分として使用するための賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑油、抗菌剤、およびコーティング剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
成人ヒトに対する用量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤または別個の単位で提供される他の提示形態は、簡便に、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位の、このような用量で有効である式Ｉの化合物の量、またはその複数回用量を含有し得る。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される正確な疾患、ならびにその重症度を含む、多くの要因に依存する。
【００４９】
用量単位（例えば、経口用量単位）は、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載の化合物を含むことができる。
【００５０】
薬学的組成物およびそれらの製剤についてのさらなる情報に関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照されたい。
【００５１】
薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節における）、皮内、口腔、眼（眼球内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）、または他の経路により投与することができる。薬剤は、経口で、例えば、所定量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水性液体における溶液または懸濁液として、水中油乳濁液または油中水乳濁液として、ミセル製剤（例えば、ＷＯ９７／１１６８２を参照）を介して、リポソーム製剤（例えば、ＥＰ７３６２９９、ＷＯ９９／５９５５０、およびＷＯ９７／１３５００を参照）を介して、ＷＯ０３／０９４８８６に記載の製剤を介して、または幾つかの他の形態で、投与することができる。薬剤はまた、経皮投与することができる（すなわち、リザーバ型またはマトリクス型パッチ、極微針、熱穿孔（ｔｈｅｒｍａｌ  ｐｏｒａｔｉｏｎ）、皮下針、イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、電気穿孔法、超音波または超音波療法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）の他形態、ジェット式注射、または前述の方法のいずれかの組み合わせを介する（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３  １１５））。薬剤は、局所的に、例えば、負傷部位で損傷した血管に対して、投与することができる。薬剤は、ステント上にコーティングすることができる。薬剤は、米国特許第２００２００６１３３６号に記載のヒドロゲル粒子製剤を使用した、高速経皮粒子射出法（ｈｉｇｈ−ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を使用して、投与することができる。さらなる粒子製剤が、ＷＯ００／４５７９２、ＷＯ００／５３１６０、およびＷＯ０２／１９９８９に記載されている。プラスターおよび吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例が、ＷＯ８９／０４１７９に見られる。ＷＯ９６／１１７０５は、経皮投与に適切な製剤を提供する。薬剤は、坐薬の形態で、または他の経膣もしくは直腸的手段により投与することができる。薬剤は、ＷＯ９０／０７９２３に記載されるような、膜貫通型製剤で、投与することができる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号に記載の脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０２／４９６２１に記載されるように、腸溶性製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号に記載の製剤を使用して経鼻投与することができる。非経口注射に適した製剤は、ＷＯ００／６２７５９に記載されている。薬剤は、米国特許第２００３０２０６９３９号およびＷＯ００／０６１０８に記載のカゼイン製剤を使用して投与することができる。薬剤は、米国特許第２００２００３４５３６号に記載の粒子製剤を使用して投与することができる。
【００５２】
薬剤は、単独またはその他の適した構成成分と組み合わせて、限定されないが、気道内注入（注射器による肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送達、吹送（注射器または任意の他の類似デバイスによる肺への粉末製剤の投与）、およびエアロゾル吸入が挙げられるが、幾つかの技術を利用して肺経路により投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザー、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ））はまた、鼻内適用に使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒質中の、固体材料および液滴の安定した分散液または懸濁液であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または高圧ガス１１、１２、および／または１１４の混合物等の他のクロロフルオロカーボン高圧ガス）、プロパン、窒素等の加圧された許容可能な高圧ガスに入れることができる。経肺製剤は、脂肪酸等の透過促進剤、およびサッカリド、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸、サーファクチン、スパン８５、およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（通常、最大５重量％であるが、場合により最大２０重量％）を含み得る。エタノールは、計量バルブの機能を改善し、場合によっては、分散液の安定性も改善することができるため、一般に、エアロゾル組成物に含まれる。肺の製剤は、界面活性剤をも含み得るが、例として、限定されないが、胆汁塩および米国特許第６，５２４，５５７号およびその中の参照文献に記載のものが挙げられる。米国特許第６，５２４，５５７号に記載の界面活性剤、例えば、Ｃ８−Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、またはアルキルサッカリドは、報告によれば、それらのうちの幾つかが製剤中の化合物の吸収を促進するという点において、好都合である。また、本発明において、適切な担体と混合され、ドライパウダー吸入器に関連して使用するように適合された治療上有効な量の活性化合物を含有するドライパウダー製剤が適している。本発明のドライパウダー製剤に加えることができる吸収促進剤は、米国特許第６，６３２，４５６号に記載のものを含む。ＷＯ０２／０８０８８４は、粉末の表面改質のための新規方法を記載している。エアロゾル製剤は、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、ＷＯ０１７／８６９４、ＷＯ０１／７８６９６、米国特許第２００３０１９４３７号、米国特許第２００３０１６５４３６号、およびＷＯ９６／４００８９（植物油を含む）を含み得る。吸入に適している持続放出製剤は、米国特許第２００１００３６４８１Ａ１号、第２００３０２３２０１９Ａ１号、および米国特許第２００４００１８２４３Ａｌ号、ならびにＷＯ０１／１３８９１、ＷＯ０２／０６７９０２、ＷＯ０３／０７２０８０、およびＷＯ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する経肺製剤は、ＷＯ０３／０１５７５０、米国特許第２００３０００８０１３号、およびＷＯ００／００１７６に記載されている。安定したガラス状粉末を含有する経肺製剤は、米国特許第２００２０１４１９４５号および米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤は、ＥＰ１３３８２７２Ａ１、ＷＯ９０／０９７８１、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、ＷＯ９１／０４０１１、ならびに米国特許第６，２９４，１５３号に記載され、米国特許第６，２９０，９８７号は、エアロゾルまたは他の手段を介して、投与することができるリポソームをベースとする製剤について記載している。吸入用の粉末製剤は、米国特許第２００３００５３９６０号およびＷＯ０１／６０３４１に記載されている。薬剤は、米国特許第２００１００３８８２４号に記載されるように、鼻腔内に投与することができる。
【００５３】
ネブライザーでエアロゾルを生成するために、緩衝食塩水および類似の媒介物中の医用薬剤の溶液が、一般に用いられる。単純なネブライザーは、ベルヌーイの法則で作動し、噴霧粒子を生成するために空気流または酸素流を用いる。より複雑なネブライザーは、噴霧粒子を形成するために超音波を用いる。両方の型は、当技術分野において公知であり、Ｓｐｒｏｗｌの「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」等の薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを生成するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを用い、これらのガスは加圧容器内で医用薬剤および任意の必要な賦形剤と混合され、これらのデバイスも同様にＳｐｒｏｗｌｓおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ等の標準的な教科書に記載されている。
【００５４】
薬剤は、半減期を向上させるためにリポソームに組み込むことができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖と複合化することもできる。ＰＥＧ化の方法およびＰＥＧ複合体を含むさらなる製剤（すなわちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）は、Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：２１４−２２１および同文献中の参考文献に見られる。薬剤は、ナノ渦巻形または渦巻形の送達媒介物（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により投与することができる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているもの等の製剤を使用して、経粘膜的に（すなわち、膣、目、または鼻等の粘膜表面を超えて）送達することができる。薬剤は、ＷＯ８８／０１１６５に記載されるように、マイクロカプセルとして製剤化することができる。薬剤は、米国特許第２００２００５５４９６号、ＷＯ００／４７２０３、および米国特許第６，４９５，１２０号に記載の製剤を使用して、口腔内に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０１／９１７２８Ａ２に記載のナノ乳濁液製剤を使用して送達することができる。
【００５５】
表１は、本発明の実施形態の典型的な化合物を記載する。
【００５６】
一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、および従来の合成手順を使用して、例えば後述される一般反応スキームで説明される方法、またはその修正形態により調製され得る。これらの反応において、それら自体公知であるが、本明細書には言及されていない、変形を使用することも可能である。
【００５７】
本発明の化合物を取得するための工程を以下に提示する。本発明の他の化合物は、その合成が本明細書に例示されるものについてと同様の様式で調製され得る。以下の手順は、そのような方法を説明する。さらに、本明細書に示される合成は、特定の立体化学を有する光学異性体の調製をもたらし得るが、任意の立体異性形態の式Ｉの化合物が、本発明の範囲内に含まれ、本明細書に示されるもの以外の立体異性形態の式Ｉの化合物の調製は、本明細書に提示される手順に基づき、化学分野における当業者にとって自明である。
【００５８】
合成方法
スキーム１
2010515744.tif 000019
式２の化合物（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルである）は、式１の化合物を、室温で、酢酸中のＮａＮＯ２と処理することによって調製することができる。
【００５９】
スキーム２
2010515744.tif 000020
代替として、式２の化合物（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルである）は、アミノインダゾール３をＮａＮＯ２およびハロゲン化銅で処理することによって調製することができる。
【００６０】
スキーム３
2010515744.tif 000021
代替として、式２の化合物は、加熱条件下で、アルデヒドまたはケトン４（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルである）をヒドラジンで処理することによって調製することができる。
【００６１】
スキーム４
2010515744.tif 000022
式２の化合物（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルである）は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、ｍ＋ｐが少なくとも１であるという条件で、ｍおよびｐはそれぞれ、０または１であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、および低級アルキルで選択され、Ｒは、上で定義するとおりである）で処理し、式６の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
スキーム５
2010515744.tif 000023
代替として、式２の化合物（式中、Ｚ１は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルである）は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ３＝ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、Ｗ＝Ｏ、ＯＲ１１またはＨであり、Ｒ１０＝アルキル基、Ｈ、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基であり、Ｒ１１＝アルキルであり、ｎ＝１または２である）で処理し、式８の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。Ｗ＝ＯＲ１１である場合、式８の化合物は、酸性反応条件下で処理し、式９の化合物を提供することができる。Ｗ＝ＨおよびＲ１０＝保護基である場合、式８の化合物は、適切な脱保護条件下で処理し、Ｒ１０＝Ｈである、式８の化合物を提供することができる。Ｗ＝ＨおよびＲ１０＝Ｈである場合、式８の化合物は、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯ等の酸化剤で処理し、式９の化合物を得ることができる。化合物９の、アミン１０、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤での処理により、式１１の化合物を提供することができる。
【００６３】
スキーム６
2010515744.tif 000024
さらに、Ｗ＝ＯおよびＲ１０＝アルキルである場合、式８の化合物は、ジアミン１２（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、（ｉ）Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、あるいは（ｉｉ）Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２が結合されるＮ原子と共に、４〜７員の置換されていてもよい非芳香環系を形成する）、およびトリメチルアルミニウムで処理し、式１３の化合物を提供することができる。
【００６４】
スキーム７
2010515744.tif 000025
式１７の化合物は、加熱条件下で、式１４の化合物（式中、Ｚ４は、塩素、臭素、またはヨウ素である）を水素化ナトリウム等の塩基および式１５の化合物（式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−ＣＮから選択され、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、ＸはＯである）で処理することによって調製し、式１６の化合物を提供することができる。続いて、式１６の化合物は、加熱条件下での無水酢酸に続き、メタノールおよび水によって、または、メタノールおよび水酸化ナトリウムで、周囲〜加熱条件下で処理し、ＸがＯである、式１７の化合物を提供することができる。
【００６５】
スキーム８
2010515744.tif 000026
代替として、式１７の化合物は、式１８の化合物（式中、Ｚ５は、塩素、臭素、またはヨウ素である）を、式１９の化合物（式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−ＣＮから選択され、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、ＸはＣＨであり、Ｚ６はＢ（ＯＲ１１）２、ＳｎＲ１１３等であり、Ｒ１１はＨまたは低級アルキルである）と、パラジウム（０）等の触媒と、炭酸カリウム等の塩基で処理することによって調製し、式２０の化合物を得ることができる。式２０の化合物は、ギ酸アンモニウムの存在下または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理し、Ｘが−ＣＨ２−である、式２１の化合物を得ることができる。続いて、式２１の化合物は、酸性条件下で、加熱され、Ｘが−ＣＨ２−である式１７の化合物を提供することができる。
【００６６】
スキーム９
2010515744.tif 000027
式２４の化合物は、加熱条件下で、式１４の化合物（式中、Ｚ４は塩素、臭素またはヨウ素である）を、水素化ナトリウム等の塩基および式２２の化合物（式中、ＡはＣ３−１０非芳香族炭化水素であり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、ＸはＯである）で処理することによって調製し、式２３の化合物を得ることができる。続いて、式２３の化合物は、加熱条件下の無水酢酸に続き、メタノールおよび水によって、もしくは、メタノールおよび水酸化ナトリウムで、周囲または加熱条件下で、処理し、式２４の化合物を提供することができる。
【００６７】
スキーム１０
2010515744.tif 000028
式６の化合物は、加熱条件下で、ヨウ化銅等の触媒と、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等のリガンドと、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基と、式２５の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｙは上で定義されたとおりである）で処理し、式２６の化合物を得ることができる。
【００６８】
さらに、Ｙはフェニルであり、Ｒ６はＨであり、ＸはＯである場合、式２６の化合物は、水素、およびパラジウム炭素等の触媒で処理し、式２７の化合物を提供することができる。式２７の化合物を、塩基および式２８の化合物（式中、Ｚ７は、ＮＨ２、ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキルである）、または式２９の化合物（式中、ＡはＣ３−１０非芳香族炭化水素であり、Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｚ８はハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等である）でさらに処理することにより、周囲温度または加熱条件下で、ＸがＯまたはＮである、式２６の化合物を提供することができる。
【００６９】
スキーム１１
2010515744.tif 000029
代替として、式２７の化合物におけるヒドロキシル基は、適切な活性化基に変換され、式３０の化合物を得ることができる。Ｚ９がトリフラートである場合、式２７の化合物は、冷却条件下で、無水トリフルオロメチルスルホン酸またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドと、ピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、式３０の化合物を得ることができる。式３０の化合物を、式１９の化合物（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−ＣＮから選択され、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、ＸはＣＨであり、Ｚ６はＢ（ＯＲ１１）２、ＳｎＲ１１３等であり、Ｒ１１はＨまたは低級アルキルである）と、パラジウム（０）等の触媒と、炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、式３１の化合物を得ることができる。式３１の化合物は、ギ酸アンモニウムの存在下または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理し、Ｘが−ＣＨ２−である、式３２の化合物を得ることができる。
【００７０】
スキーム１２
2010515744.tif 000030
式８の化合物は、加熱条件下で、ヨウ化銅等の触媒と、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは８−ヒドロキシキノリン等のリガンドと、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム等の塩基と、式２５の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｙは上で定義されたとおりである）で処理し、式３３の化合物を得ることができる。
【００７１】
さらに、Ｙはフェニルであり、Ｒ６はＨであり、ＸはＯである場合、式１９の化合物は、水素、およびパラジウム炭素等の触媒で処理し、式３４の化合物を提供することができる。式３４の化合物を、塩基および式２８の化合物（式中、Ｚ７は、ＮＨ２、ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキルである）、または式２９の化合物（式中、ＡはＣ３−１０非芳香族炭化水素であり、Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｚ８はハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等である）でさらに処理することにより、周囲温度または加熱条件下で、ＸがＯまたはＮＨであり、Ｙは上で定義されたとおりである、式３３の化合物を提供することができる。
【００７２】
スキーム１３
2010515744.tif 000031
代替として、式３４の化合物におけるヒドロキシル基は、適切な活性化基に変換され、式３５の化合物を得ることができる。Ｚ９がトリフラートである場合、式３４の化合物は、冷却条件下で、無水トリフルオロメチルスルホン酸またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドと、ピリジンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、式３５の化合物を得ることができる。式３５の化合物を、式１９の化合物（式中、Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−ＣＮから選択され、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、ＸはＣＨであり、Ｚ６はＢ（ＯＲ１１）２、ＳｎＲ１１３等であり、Ｒ１１はＨまたは低級アルキルである）と、パラジウム（０）等の触媒と、炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、式３６の化合物を得ることができる。式３６の化合物は、ギ酸アンモニウムの存在下または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理し、Ｘが−ＣＨ２−である、式３７の化合物を得ることができる。
【００７３】
スキーム１４
2010515744.tif 000032
Ｗ＝ＯＲ１１である場合、式３３の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏ、ＮＨである）は、酸性反応条件下で処理し、式３８の化合物を提供することができる。Ｗ＝ＨおよびＲ１０＝保護基である場合、式３３の化合物は、適切な脱保護条件下で処理し、Ｒ１０＝Ｈである、式３３の化合物を提供することができる。Ｗ＝ＨおよびＲ１０＝Ｈである場合、式３３の化合物は、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯ等の酸化剤で処理し、式３８の化合物を得ることができる。化合物３８の、アミン１０、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤での処理により、式３９の化合物を提供することができる。
【００７４】
スキーム１５
2010515744.tif 000033
代替として、式２６の化合物は、式４０の化合物から開始することができる。式４０の化合物（式中、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｚ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の活性化基である）は、加熱条件下で、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸ナトリウム等の塩基および式２５の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｙは上で定義されたとおりである）で処理し、式４１の化合物を得ることができる。続いて、式４１の化合物は、ＳｎＣｌ２、鉄粉およびＮＨ４Ｃｌ等の還元性条件下で処理し、または水素雰囲気下で、パラジウム炭素で処理して、式４２の化合物を提供することができる。式４２の化合物を、室温で、酢酸中のＮａＮＯ２と処理することにより、式４３の化合物を提供することができる。式４３の化合物は、周囲温度または加熱条件下で、塩基と、式５の化合物（式中、Ｚ２＝ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、ｍ＋ｐが少なくとも１であるという条件で、ｍおよびｐはそれぞれ、０または１であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、および低級アルキルから選択され、Ｒは上で定義されたとおりである）で処理し、式２６の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
スキーム１６
2010515744.tif 000034
式４３の化合物（式中、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｙは上で定義するとおりである）は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式７の化合物（式中、Ｚ３＝ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、Ｗ＝Ｏ、ＯＲ１１またはＨであり、Ｒ１０＝アルキル基、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護基であり、Ｒ１１＝アルキルであり、ｎ＝１または２である）で処理し、式３３の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。Ｗ＝ＯＲ１１である場合、式３３の化合物は、酸性反応条件下で処理し、式３８の化合物を提供することができる。Ｗ＝ＨおよびＲ１０＝保護基である場合、式３３の化合物は、適切な脱保護条件下で処理し、Ｒ１０＝Ｈである、式３３の化合物を得ることができる。Ｗ＝ＨおよびＲ１０＝Ｈである場合、式３３の化合物は、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯ等の酸化剤で処理し、式３８の化合物を得ることができる。化合物３８の、アミン１０、および水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはピコリンボラン錯体等の還元剤での処理により、式３９の化合物を提供することができる。
【００７６】
スキーム１７
2010515744.tif 000035
さらに、Ｗ＝ＯおよびＲ１０＝アルキルである場合、式３３の化合物は、ジアミン１２（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、（ｉ）Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、あるいは（ｉｉ）Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２が結合されるＮ原子と共に、４〜７員の置換されていてもよい非芳香環系を形成する）およびトリメチルアルミニウムで処理し、式４４の化合物を提供することができる。
【００７７】
スキーム１８
2010515744.tif 000036
式４３の化合物（式中、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｙは上で定義するとおりである）は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式４５の化合物（式中、Ｚ１１＝ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、３−ニトロベンゼンスルホナート等である）で処理し、式４６の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。化合物４６の、アミン１０、およびテトラヒドロフラン等の溶媒中の過塩素酸リチウム等のルイス酸での処理により、式４７の化合物を提供することができる。
【００７８】
スキーム１９
2010515744.tif 000037
式４３の化合物（式中、Ｒ５はＨまたは置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｘは−ＣＨ２−、Ｏであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｙは上で定義されたとおりである）は、周囲温度または加熱条件下で、塩基および式４８の化合物（式中、Ｚ１２およびＺ１３はそれぞれ独立して、ハロゲン、メタンスルホナート、トルエンスルホナート等であり、ｎ＝１または２である）で処理し、式４９の化合物を得ることができる。典型的な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。化合物４９の、アミン１０、および炭酸セシウム、炭酸カリウム、または水素化ナトリウム等の塩基での処理により、周囲温度または加熱条件下で、式３９の化合物を提供することができる。
【００７９】
実施例
他に記載がない限り、商業的供給元から取得した試薬および溶媒をそのまま使用した。プラトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、または５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で得られた。スペクトルは、ｐｐｍの単位（δ）で与えられ、結合定数、Ｊは、ヘルツの単位で報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、内部標準として使用された。質量スペクトルは、フィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン（ＥＳＩ）、あるいは質量 バリアン（Ｖａｒｉａｎ）１２００Ｌ単一四重極型質量分析計（ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＥＳＩ）のいずれかを使用して、収集された。高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析は、標準溶媒グラジエントプログラム（方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃ、方法Ｄ、または方法Ｅ）を使用して、２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出を用いて、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して得られた。
2010515744.tif 000038
【００８０】
実施例１
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号１０００８４０６
2010515744.tif 000039
化学式：C13H18N4
精密質量：230.15
分子量：230.31
本化合物は、Ｓｏｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，２７５２−２７５７の手順に従い、調製された。
【００８１】
ｂ）５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール
2010515744.tif 000040
化学式：C13H16BrN3
精密質量：293.05
分子量：294.19
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．２０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、湿式氷浴内で冷却し、４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）中で、１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を、１００℃で予熱された４８％ＨＢｒ水溶液（２ｍＬ）中のＣｕＢｒ溶液（０．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に加えた。１００℃で１５分間撹拌した後、黒い混合物を冷却した。固体をろ過によって単離し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５〜９０：１０）による精製により、茶色固体として、表題化合物（０．２１ｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000041
化学式：C25H26N4O2
精密質量：414.21
分子量：414.5
窒素下で撹拌された１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で順次処理した。１１０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５〜９０：１０）による精製により、オフホワイトの粉末として、表題化合物（２１ｍｇ、７％）を得た。
2010515744.tif 000042
【００８３】
ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン−塩酸塩
2010515744.tif 000043
化学式：C25H27ClN4O2
精密質量：450.18
分子量：450.96
酢酸エチル（１ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（０．０５ｍＬ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。１０分間撹拌した後、固体をろ過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの粉末として、表題化合物（２４ｍｇ、定量）を得た。ｍｐ２００〜２０２℃分解；
2010515744.tif 000044
【００８４】
実施例２
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000045
化学式：C19H16N2O4
精密質量：336.11
分子量：336.34
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ベンジルオキシ−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５８８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で５６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、固体をろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を熱したＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、薄黄色固体として、表題化合物（０．９４ｇ、５０％）を得た。
2010515744.tif 000046
【００８５】
ｂ）１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000047
化学式：C19H18N2O2
精密質量：306.14
分子量：306.36
ＥｔＯＨ（１９．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．８ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９４０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、鉄粉（１．３５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６４．１ｍｇ）で処理した。還流で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体として、表題化合物（０．８０４ｇ、９４％）を得た。
2010515744.tif 000048
【００８６】
ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000049
化学式：C19H15N3O2
精密質量：317.12
分子量：317.34
酢酸（ＡｃＯＨ）（２４ｍＬ）中の１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）溶液で処理した。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄し、薄黄色の固体として、表題化合物（０．３６２ｇ、４３％）を得た。
2010515744.tif 000050
ろ液のフラッシュカラム精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）により、薄黄色の固体として、追加の表題化合物（０．３９６ｇ、４７％）を得た。
2010515744.tif 000051
【００８７】
ｄ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000052
化学式：C25H26N4O3
精密質量：430.2
分子量：430.5
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３６２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．４６６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５．５時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）による精製に続き、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）によって、白色固体として、表題化合物（３７．３ｍｇ、７％）を得た。
2010515744.tif 000053
【００８８】
ｅ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000054
化学式：C25H27ClN4O3
精密質量：466.18
分子量：466.96
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（８６μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で４．５時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏに溶解し、部分的に濃縮した後、凍結乾燥し、薄黄色固体として、表題化合物（２５．６ｍｇ、６４％）を得た。
2010515744.tif 000055
【００８９】
実施例３
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000056
化学式：C26H28N4O2
精密質量：428.22
分子量：428.53
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）塩酸ピペリジン（０．５１０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２．７５時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）および食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１：１：０〜１：１：２〜０：１：１）による精製により、黄色固体として、表題化合物（２７．２ｍｇ、５％）を得た。
2010515744.tif 000057
【００９０】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000058
化学式：C26H29ClN4O2
精密質量：464.2
分子量：464.99
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（６２μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で２．０時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、薄黄色の固体として、表題化合物（２２．８ｍｇ、７８％）を得た。
2010515744.tif 000059
【００９１】
実施例４
１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−ヒドロキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000060
化学式：C18H20N4O2
精密質量：324.1586
分子量：324.377
ＣＨ３ＯＨ中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。アルゴンバルーンをＨ２バルーンに置き換え、Ｈ２を反応混合物によって泡立たせ、５５℃で一晩加熱した後、冷却した。混合物を、セライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０：２０）による精製により、白色固体として、収率６５％の表題化合物を得た。
2010515744.tif 000061
【００９２】
ｂ）１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000062
化学式：C26H26ClF3N4O2
精密質量：518.1696
分子量：518.9584
ＴＨＦ中の４−ヒドロキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に続き、４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で一晩加熱した後、反応混合物を冷却し、セライト薄層を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）による精製により、白色固体として、１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、１３％）を得た。実施例１の手順に従い、ＨＣｌ塩を作製し、白色固体として、表題化合物を得た。
2010515744.tif 000063
【００９３】
実施例５
４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000064
化学式：C25H26Cl2N4O2・
精密質量：484.1433
分子量：485.4055
実施例４の手順に従うが、４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用い、添加剤として１５−クラウン−５を使用して、白色固体として、表題化合物（２３０ｍｇ、７９％）を調製した。
2010515744.tif 000065
【００９４】
実施例６
４−（３−クロロベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000066
化学式：C25H26Cl2N4O2
精密質量：484.1433
分子量：485.4055
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物（３２ｍｇ、４３％）を調製した。
2010515744.tif 000067
【００９５】
実施例７
４−（２−クロロベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000068
化学式：C25H26Cl2N4O2
精密質量：484.1433
分子量：485.4055
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに２−クロロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物（６６ｍｇ、６０％）を調製した。
2010515744.tif 000069
【００９６】
実施例８
４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000070
化学式：C25H25ClF2N4O2・
精密質量：486.1634
分子量：486.9414
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに３，４−ジフルオロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物（７５ｍｇ、６８％）を調製した。
2010515744.tif 000071
【００９７】
実施例９
４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000072
化学式：C26H29ClN4O3
精密質量：480.19
分子量：480.99
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに４−メトキシベンジルクロリドを用い、白色固体として、表題化合物（９ｍｇ、１０％）を調製した。
2010515744.tif 000073
【００９８】
実施例１０
４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000074
化学式：C29H29ClN4O2
精密質量：500.20
分子量：501.02
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに２−（ブロモメチル）ナフタレンを用い、白色固体として、表題化合物（２１ｍｇ、１６％）を調製した。
2010515744.tif 000075
【００９９】
実施例１１
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000076
化学式：C22H22ClN3O3
精密質量：411.13
分子量：411.88
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で、アルゴン下で、一晩撹拌した後、反応混合物を、セライト層を通してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）による精製により、４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、２９％）を得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液に、ＴＢＡＦ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した有機物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）による精製により、白色固体として、４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、８８％）を得た。実施例１の手順に従って、ＨＣｌ塩を作製し、白色固体として、表題化合物を得た。
2010515744.tif 000077
【０１００】
実施例１２
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000078
化学式：C21H20ClN3O3
精密質量：397.12
分子量：397.85
実施例１１の手順に従うが、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランの代わりに（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを用い、白色固体として、表題化合物を調製した。
2010515744.tif 000079
【０１０１】
実施例１３
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000080
化学式：C25H26ClFN4O2
精密質量：468.1728
分子量：468.9509
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物（３６ｍｇ、３７％）を調製した。
2010515744.tif 000081
【０１０２】
実施例１４
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000082
化学式：C27H31ClN4O2
精密質量：478.21
分子量：479.01
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（１７．６ｍｇ、５５％）を調製した。
2010515744.tif 000083
【０１０３】
実施例１５
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000084
化学式：C23H25ClN4O2・
精密質量：424.17
分子量：424.92
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（５．４ｍｇ、４０％）を調製した。
2010515744.tif 000085
【０１０４】
実施例１６
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000086
化学式：C25H25FN4O2
精密質量：432.2
分子量：432.49
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．６２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を、過剰チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の粗物（０．１２１ｇ）の一部に、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（４２．３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、その後すぐに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４２ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１．５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：９：２、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１：０：０〜１：０．１：０．０１）による精製により、生成物の混合物を得た。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（５×１５ｍＬ）で抽出した。酸性水相を、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）による精製により、オフホワイトの固体として、表題化合物（１２．１ｍｇ、８％）を得た。
2010515744.tif 000087
【０１０５】
ｂ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000088
化学式：C25H26ClFN4O2
精密質量：468.17
分子量：468.95
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（２４μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。周囲温度で２．０時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ中に溶解し、部分的に濃縮した後、凍結乾燥し、オフホワイトの固体として、表題化合物（１１．９ｍｇ、定量）を得た。
2010515744.tif 000089
【０１０６】
実施例１７
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000090
化学式：C27H31ClN4O2・
精密質量：478.21
分子量：479.01
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−（２−クロロエチル）−２−メチルピペリジン塩酸塩を用い、白色粉末として、および配座異性体の混合物として、表題化合物（１１．７ｍｇ、４５％）を調製した。
2010515744.tif 000091
【０１０７】
実施例１８
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000092
化学式：C26H30ClN5O2・
精密質量：479.21
分子量：480
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（２３．６ｍｇ、７５％）を調製した。
2010515744.tif 000093
【０１０８】
実施例１９
４−（１−フェニルエトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000094
化学式：C26H29ClN4O2
精密質量：464.20
分子量：464.99
ＤＭＦ中の４−ヒドロキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および、続いて、１−ブロモエチルベンゼン（７１ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト薄層を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）による精製により、油として、４−（１−フェニルエトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４ｍｇ、４０％）を得た。実施例１の手順に従って、ＨＣｌ塩を作製し、白色発泡体として、表題化合物を得た。
2010515744.tif 000095
【０１０９】
実施例２０
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000096
化学式：C27H33ClN4O2・
精密質量：480.23
分子量：481.03
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりにＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（３０．８ｍｇ、７３％）を調製した。融点（ｍｐ）２１４〜２１６℃；
2010515744.tif 000097
【０１１０】
実施例２１
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000098
化学式：C26H27ClF2N4O2・
精密質量：500.18
分子量：500.97
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−（２−クロロエチル）−３，３−ジフルオロピペリジンを用い、黄色粉末として、表題化合物（２３．１ｍｇ、３６％）を調製した。融点（ｍｐ）１９５〜１９６℃；
2010515744.tif 000099
【０１１１】
実施例２２
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000100
化学式：C24H27ClN4O2・
精密質量：438.18
分子量：438.95
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（３４ｍｇ、７３％）を調製した。融点（ｍｐ）１９４〜１９６℃；
2010515744.tif 000101
【０１１２】
実施例２３
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000102
化学式：C28H33ClN4O2
精密質量：492.23
分子量：493.04
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに（２Ｓ，６Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−２，６−ジメチルピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（２１．６ｍｇ、５３％）を調製した。融点（ｍｐ）２３７〜２３９℃分解；
2010515744.tif 000103
【０１１３】
実施例２４
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000104
化学式：C27H31ClN4O3・
精密質量：494.21
分子量：495.01
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−２，６−ジメチルモルホリン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（５３．５ｍｇ、７１％）を調製した。融点（ｍｐ）１７２〜１７４℃；
2010515744.tif 000105
【０１１４】
実施例２５
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）メチル２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート
2010515744.tif 000106
化学式：C22H19N3O4
精密質量：389.14
分子量：389.40
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりにメチル２−ブロモ酢酸を用い、黄色粉末として、表題化合物（９７ｍｇ、４９％）を調製した。
2010515744.tif 000107
【０１１５】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000108
化学式：C23H22ClN5O2・
精密質量：435.15
分子量：435.91
トルエン（０．５ｍＬ）中のメチル２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、窒素下で、エタン−１，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＡｌ（ＣＨ３）３（０．２ｍＬ、トルエン中２Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応混合物を還流加熱した。還流で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４０：１：０．０５〜２０：１：０．１５）による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物（１３．５ｍｇ、１４％）を得た。融点（ｍｐ）１６４〜１６６℃；
2010515744.tif 000109
【０１１６】
実施例２６
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（（５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000110
化学式：C26H26ClN5O2・
精密質量：475.18
分子量：475.97
実施例２５の手順に従うが、エタン−１，２−ジアミンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタンアミンを用い、黄色固体として、表題化合物（９．３ｍｇ、３８％）を調製した。融点（ｍｐ）２４２〜２４４℃（分解）；
2010515744.tif 000111
【０１１７】
実施例２７
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000112
化学式：C21H18ClN3O2
精密質量：379.11
分子量：379.84
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−ブロモ−２−クロロエタンを用い、黄色粉末として、表題化合物（１４．４３ｇ、５５％）を調製した。
2010515744.tif 000113
【０１１８】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000114
化学式：C25H28ClN5O2・
精密質量：465.19
分子量：465.98
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペラジン（７８８ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（７４６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、３０：１：０．１〜２０：１：０．２）による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物（１５７ｍｇ、７４％）を得た。融点（ｍｐ）２１７〜２１８℃分解；
2010515744.tif 000115
【０１１９】
実施例２８
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（（５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000116
化学式：C27H31ClN4O3・
精密質量：494.21
分子量：495.01
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに（３Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（３６ｍｇ、１４％）を調製した。融点（ｍｐ）２２４〜２２６℃分解；
2010515744.tif 000117
【０１２０】
実施例２９
１−（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000118
化学式：C27H30ClN5O3
精密質量：507.20
分子量：508.01
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりに１−（ピペラジン−１−イル）エタノンを用い、黄色粉末として、表題化合物（７４ｍｇ、３７％）を調製した。融点（ｍｐ）２４２〜２４４℃；
2010515744.tif 000119
【０１２１】
実施例３０
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（モルホリン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000120
化学式：C24H25ClN4O3
精密質量：452.16
分子量：452.93
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩を用い、白色粉末として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（１３４ｍｇ、３３％）を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の本化合物（１３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４０：１：０．１〜２０：１：０．２）による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、本混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物（６８．２ｍｇ、５８％）を得た。融点（ｍｐ）２２１〜２２３℃分解；
2010515744.tif 000121
【０１２２】
実施例３１
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000122
化学式：C26H27ClF2N4O4・
精密質量：500.18
分子量：500.97
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−（２−クロロエチル）−４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（２０．９ｍｇ、４６％）を調製した。融点（ｍｐ）２１９〜２２０℃分解；
2010515744.tif 000123
【０１２３】
実施例３２
４−（２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000124
化学式：C25H26ClN5O3
精密質量：479.17
分子量：479.96
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりにピペラジン−２−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物（３５．７ｍｇ、１０％）を調製した。融点（ｍｐ）２２４−２２６℃；
2010515744.tif 000125
【０１２４】
実施例３３
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000126
化学式：C27H31ClN4O2・
精密質量：478.21
分子量：479.01
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−２，５−ジメチルピロリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（２４．７ｍｇ、６７％）を調製した。融点（ｍｐ）２３６〜２３８℃；
2010515744.tif 000127
【０１２５】
実施例３４
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000128
化学式：C25H29ClN4O2・
精密質量：452.2
分子量：452.98
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりに２−メチルプロパン−１−アミンを用い、黄色粉末として、表題化合物（５９ｍｇ、５０％）を調製した。融点（ｍｐ）２２４〜２２６℃；
2010515744.tif 000129
【０１２６】
実施例３５
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000130
化学式：C30H37ClN4O2・
精密質量：520.26
分子量：521.09
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−（２−クロロエチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、表題化合物（５７．８ｍｇ、７８％）を調製した。融点（ｍｐ）２３２〜２３４℃（分解）；
2010515744.tif 000131
【０１２７】
実施例３６
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２，２−ジメチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000132
化学式：C27H31ClN4O3・
精密質量：494.21
分子量：495.01
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりに２，２−ジメチルモルホリンを用い、黄色粉末として、表題化合物（２０ｍｇ、１８％）を調製した。融点（ｍｐ）２２６〜２２８℃分解；
2010515744.tif 000133
【０１２８】
実施例３７
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000134
化学式：C24H24ClN5O2
精密質量：449.16
分子量：449.93
実施例２５（段階ｂ）の手順に従うが、エタン−１，２−ジアミンの代わりにＮ−メチルエタン−１，２−ジアミンを用い、黄色粉末として、表題化合物（２３ｍｇ、７５％）を調製した。融点（ｍｐ）２３０〜２３２℃；
2010515744.tif 000135
【０１２９】
実施例３８
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000136
化学式：C25H29ClN4O2・
精密質量：452.2
分子量：452.98
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−２−アミン塩酸塩を用い、白色粉末として、表題化合物（２ｍｇ、５５％）を調製した。
2010515744.tif 000137
【０１３０】
実施例３９
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000138
化学式：C26H29ClN4O3・
精密質量：480.19
分子量：480.99
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりに（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用い、黄色固体として、表題化合物（２０．４ｍｇ、９９％）を調製した。融点（ｍｐ）２３２〜２３４℃；
2010515744.tif 000139
【０１３１】
実施例４０
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
2010515744.tif 000140
化学式：C10H18BrNO2
精密質量：263.05
分子量：264.16
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で約１０分間撹拌した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。混合物を含水酢酸で反応停止させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１．２６ｇ、９１％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１．２６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＣＢｒ４（３．１３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．４８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。シリカゲルを混合物に加えた後、混合物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜３：１）による精製により、固体として、表題化合物（０．９９ｇ、６０％）を得た。
2010515744.tif 000141
【０１３２】
ｂ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000142
化学式：C24H25ClN4O2
精密質量：436.17
分子量：436.93
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を用い、黄色粉末として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２２ｍｇ、８％）を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の本化合物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４０：１：０．１〜２０：１：０．２）による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（０．４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、本混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物（１４．８ｍｇ、７７％）を得た。
2010515744.tif 000143
【０１３３】
実施例４１
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000144
化学式：C24H25ClN4O2
精密質量：436.17
分子量：436.93
実施例４０の手順に従うが、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールを用い、黄色粉末として、表題化合物（１７．８ｍｇ、８％）を調製した。
2010515744.tif 000145
【０１３４】
実施例４２
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000146
化学式：C24H27ClN4O3
精密質量：454.18
分子量：454.95
実施例２の手順に従うが、４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホナートを用い、黄色粉末として、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、８３％）を調製した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の本化合物（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、ＬｉＣｌＯ４（２８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、３０：１：０．１〜２０：１：０．１）による精製により、遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（０．４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、本混合物をろ過し、黄色固体として、表題化合物（５７．７ｍｇ、７２％）を得た。
2010515744.tif 000147
【０１３５】
実施例４３
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000148
化学式：C24H27ClN4O3
精密質量：454.18
分子量：454.95
実施例４２の手順に従うが、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホナートの代わりに（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホナートを用い、黄色固体として、表題化合物（７１ｍｇ、３５％）を調製した。
2010515744.tif 000149
【０１３６】
実施例４４
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（（４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000150
化学式：C24H25ClN4O3
精密質量：452.16
分子量：452.93
実施例４０（段階ｂ）の手順に従うが、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩を用い、黄色固体として、表題化合物（７１．３ｍｇ、５２％）を調製した。融点（ｍｐ）２１０〜２１２℃；
2010515744.tif 000151
【０１３７】
実施例４５
（Ｓ，Ｓ）−１−（１−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000152
化学式：C26H27ClN4O3
精密質量：478.18
分子量：478.97
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりに２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用い、黄色粉末として、１−（１−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
2010515744.tif 000153
【０１３８】
実施例４６
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000154
化学式：C25H26ClN5O2
精密質量：463.18
分子量：463.96
実施例２５の手順に従うが、エタン−１，２−ジアミンの代わりに２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを用い、黄色粉末として、表題化合物（３７．１ｍｇ、３１％）を調製した。融点（ｍｐ）１７０〜１７２℃分解；
2010515744.tif 000155
【０１３９】
実施例４７
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000156
化学式：C26H28ClFN4O2
精密質量：482.19
分子量：482.98
実施例２７（段階ｂ）の手順に従うが、ピペラジンの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩を用い、黄色粉末として、４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
2010515744.tif 000157
これをＨＣｌ塩に変換し、黄色粉末として、表題化合物（１３６．６ｍｇ、４８％）を得た。融点（ｍｐ）２４５〜２４６℃；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例４８
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−３−フルオロピロリジン
2010515744.tif 000158
化学式：C6H11ClFN
精密質量：151.06
分子量：151.61
１，２−ジクロロエタン（８．２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５４ｍＬ）中の３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．５９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（０．７４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ溶液中で５０％）と、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、赤橙色の油として、表題化合物（０．２４２ｇ、３３％）を得た。
2010515744.tif 000159
【０１４１】
ｂ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000160
化学式：C25H25FN4O2
精密質量：432.2
分子量：432.49
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−３−フルオロピロリジン（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：０〜０：１００）による精製、次いで、追加のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、１００：０〜１０：９０）、次いで、活性炭による処理、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）による最終精製により、白色粉末として、表題化合物（５８．３ｍｇ、８％）を得た。
2010515744.tif 000161
【０１４２】
ｃ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000162
化学式：C25H26ClFN4O2
精密質量：468.17
分子量：468.95
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、固体をろ過によって回収し、乾燥させ、白色粉末として、表題化合物（５１．４ｍｇ、８５％）を得た。ｍｐ１９７〜２００℃；
2010515744.tif 000163
【０１４３】
実施例４９
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２−クロロエチル）−３，３−ジフルオロピロリジン
2010515744.tif 000164
化学式：C6H10ClF2N
精密質量：169.05
分子量：169.6
実施例４８（段階ａ）の手順に従うが、３−フルオロピロリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用い、橙赤色の油として、表題化合物（０．１５５ｇ、２２％）を調製した。
2010515744.tif 000165
【０１４４】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000166
化学式：C25H24F2N4O2
精密質量：450.19
分子量：450.48
実施例４８（段階ｂ）の手順に従うが、（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−（２−クロロエチル）−３，３−ジフルオロピロリジンを用い、黄色発泡体として、表題化合物（７６．７ｍｇ、１８％）を調製した。
2010515744.tif 000167
【０１４５】
ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000168
化学式：C25H25ClF2N4O2
精密質量：486.16
分子量：486.94
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物（７０．１ｍｇ、８４％）を調製した。ｍｐ２１２〜２１６℃；
2010515744.tif 000169
【０１４６】
実施例５０
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−オール
2010515744.tif 000170
化学式：C7H14ClNO
精密質量：163.08
分子量：163.65
実施例４８（段階ａ）の手順に従うが、３−フルオロピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジン−４−オール塩酸塩を用い、薄黄色の油として、表題化合物（０．８２６ｇ、５０％）を調製した。
2010515744.tif 000171
【０１４７】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000172
化学式：C26H28N4O3
精密質量：444.22
分子量：444.53
実施例４８（段階ｂ）の手順に従うが、（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−（２−クロロエチル）ピペリジン−４−オールを用い、黄色の膜として、表題化合物（１１６ｍｇ、２０％）を調製した。
2010515744.tif 000173
【０１４８】
ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000174
化学式：C26H29ClN4O3
精密質量：480.19
分子量：480.99
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物（１０４ｍｇ、９３％）を調製した。ｍｐ：１８０〜１８６℃分解；
2010515744.tif 000175
【０１４９】
実施例５１
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−１−（２−クロロエチル）ピロリジン−３−オール
2010515744.tif 000176
化学式：C6H12ClNO
精密質量：149.06
分子量：149.62
ＭｅＯＨ（１４．４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．４４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．４７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセトアルデヒド（０．８６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ溶液中の５０％）と、ピコリンボラン錯体（０．５８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。その後、追加のピコリンボラン錯体（０．２９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。その後、反応混合物をＨＣｌ（３０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の１０％）で希釈し、周囲温度で０．５時間撹拌した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３（７．８５ｇ）でゆっくりと塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、薄黄色の油として、表題化合物（０．１９ｇ、２３％）を得た。
2010515744.tif 000177
【０１５０】
ｂ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000178
化学式：C25H26N4O3
精密質量：430.20
分子量：430.50
実施例４８（段階ｂ）の手順に従うが、（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｒ）−１−（２−クロロエチル）ピロリジン−３−オールを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物（２９．６ｍｇ、１１％）を調製した。
2010515744.tif 000179
【０１５１】
ｃ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000180
化学式：C25H27CIN4O3
精密質量：466.18
分子量：466.96
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物（２９．８ｍｇ、９３％）を調製した。ｍｐ１９８〜２００℃；
2010515744.tif 000181
【０１５２】
実施例５２
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ．（Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−２−メトキシピロリジン
2010515744.tif 000182
化学式：C8H16ClNO
精密質量：177.09
分子量：177.67
実施例５１（段階ａ）の手順に従うが、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、薄黄色の油として、表題化合物（０．２９ｇ、６８％）を調製した。
2010515744.tif 000183
【０１５３】
ｂ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000184
化学式：C27H30N4O3
精密質量：458.23
分子量：458.55
実施例４８（段階ｂ）の手順に従うが、（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−２−メトキシピロリジンを用い、黄色固体として、表題化合物（０．１３ｍｇ、３７％）を調製した。
2010515744.tif 000185
【０１５４】
ｃ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000186
化学式：C27H31ClN4O3
精密質量：494.21
分子量：495.01
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物（１０９ｍｇ、８０％）を調製した。ｍｐ１９８〜２０２℃；
2010515744.tif 000187
【０１５５】
実施例５３
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000188
化学式：C25H26N4O3
精密質量：430.2
分子量：430.5
ＣＨ２Ｃｌ２（４８．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１．８７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５時間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよび過剰Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。その物質をさらに精製することなく使用した。
【０１５６】
１，２−ジクロロエタン（３．３ｍＬ）中の本中間体（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−ピロリジノール（４６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）と、ＮａＢ（ＡｃＯ）３Ｈ（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で６時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を、１Ｎ  ＨＣｌ（４×１５ｍＬ）で洗浄した後、水層を塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）による精製により、白色固体として、表題化合物（１２．７ｍｇ、５％）を得た。
2010515744.tif 000189
【０１５７】
ｂ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000190
化学式：C25H27ClN4O3
精密質量：466.18
分子量：466.96
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、白色粉末として、表題化合物（１０．５ｍｇ、８６％）を調製した。ｍｐ２７６〜２８０℃分解；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１４．１分。
【０１５８】
実施例５４
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000191
化学式：C26H28N4O3
精密質量：444.22
分子量：444.53
実施例５３（段階ａ）の手順に従うが、（Ｓ）−３−ピロリジノールの代わりに（Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用い、白色固体として、表題化合物（２３ｍｇ、９％）を調製した。
2010515744.tif 000192
【０１５９】
ｂ）（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000193
化学式：C26H29ClN4O3
精密質量：480.19
分子量：480.99
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、黄色粉末として、表題化合物（１９ｍｇ、８３％）を調製した。ｍｐ１９８〜２０６℃；
2010515744.tif 000194
【０１６０】
実施例５５
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000195
化学式：C26H28N4O3
精密質量：444.22
分子量：444.53
ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（０．７８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／９：１  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１：１：０〜９：９：２）による精製に続き、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、透明な膜として、表題化合物（３０ｍｇ、１７％）を得た。
2010515744.tif 000196
【０１６１】
ｂ）（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000197
化学式：C26H29ClN4O3
精密質量：480.19
分子量：480.99
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに（Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、黄土色の粉末として、表題化合物（２８ｍｇ、９１％）を調製した。
2010515744.tif 000198
【０１６２】
実施例５６
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000199
化学式：C26H28N4O2
精密質量：428.22
分子量：428.53
実施例５５（段階ａ）の手順に従うが、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの代わりにシクロペンチルアミンを用い、透明な膜として、表題化合物（８８ｍｇ、５２％）を調製した。
2010515744.tif 000200
【０１６３】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000201
化学式：C26H28N4O2
精密質量：428.22
分子量：428.53
実施例４８（段階ｃ）の手順に従うが、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物（７１ｍｇ、７６％）を調製した。ｍｐ２２１〜２２２℃、
2010515744.tif 000202
【０１６４】
実施例５７
４−（４−フルオロフェネチル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−トリフルオロメタンスルホン酸塩
2010515744.tif 000203
化学式：C19H19F3N4O4S
精密質量：456.11
分子量：456.44
４−ヒドロキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２（ＴＨＦ中の１Ｍ）（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１分間撹拌した後、ＰｈＮＴｆ２（１．４８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離する、４０ｇのＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン４０ｍＬ／分で３０分間）により精製し、白色固体として、表題化合物（７８０ｍｇ、６０％）を得た。
2010515744.tif 000204
【０１６５】
ｂ）（Ｅ）−４−（４−フルオロスチリル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000205
化学式：C26H25FN4O
精密質量：428.20
分子量：428.50
１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−トリフルオロメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ）フェニルビニルボロン酸（９０．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、真空下で、３０分間、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液（５×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、１２ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン２５ｍＬ／分で３０分間）により精製し、表題化合物（７０．４ｍｇ、１６％）を得た。
2010515744.tif 000206
【０１６６】
ｃ）４−（４−フルオロフェネチル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000207
化学式：C26H27FN4O
精密質量：430.22
分子量：430.52
（Ｅ）−４−（４−フルオロスチリル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ギ酸アンモニウム（２０．７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を５分間、メタノール（４ｍｌ）中で撹拌した。パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、エタノールで洗い流した後、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、本混合物を濃縮し、黄色固体として、表題化合物（３９．４ｍｇ、９．１％）を得た。ｍｐ５５〜６０℃；
2010515744.tif 000208
【０１６７】
実施例５８
４−（４−フルオロフェネチル−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−４−（２−（ビフェニル−４−イル）ビニル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000209
化学式：C32H30N4O
精密質量：486.24
分子量：486.61
１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−トリフルオロメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（４−フェニル）フェニルビニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、真空下で、３０分間、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液（５×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離する、１２ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン２５ｍＬ／分で３０分間）により精製し、表題化合物（５１．４ｍｇ、１１％）を得た。
2010515744.tif 000210
【０１６８】
ｂ）４−（４−フルオロフェネチル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000211
化学式：C32H32N4O
精密質量：488.26
分子量：488.62
（Ｅ）−４−（４−フルオロスチリル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ギ酸アンモニウム（１３．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を５分間、メタノール（４ｍｌ）中で撹拌した。パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、エタノールで洗い流した後、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１当量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、混合物を濃縮し、黄色固体として、表題化合物（４２．３ｍｇ、８．５％）を得た。ｍｐ２００〜２１０℃；
2010515744.tif 000212
【０１６９】
実施例５９
（Ｓ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−ブロモ−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール
2010515744.tif 000213
化学式：C11H13BrN2O2
精密質量：284.02
分子量：285.14
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（１２．１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６６．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ３３０ｇカラム、９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０：５０、６０分間、４０ｍＬ／分）による精製により、薄橙色の固体として、表題化合物（８．５２ｇ、４６％）を得た。
2010515744.tif 000214
【０１７０】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000215
化学式：C23H23N3O4
精密質量：405.17
分子量：405.45
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール（４．０、１４ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（３１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、高真空下で、３０分間排出した後、窒素で逆充填した。混合物を、窒素下で、１３０℃で２０時間撹拌した後、冷却した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）で希釈し、１５分間撹拌した後、シリカプラグに負荷した。材料をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中の２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）を用いてプラグを通して溶出した後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、ＬｉＣｌ（４×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離する、１２０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン４０ｍＬ／分で６０分間）による精製により、薄橙色の固体として、表題化合物（４．９６ｇ、８５％）を得た。
2010515744.tif 000216
【０１７１】
ｃ）１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000217
化学式：C16H17N3O4
精密質量：315.12
分子量：315.32
ＣＨ３ＯＨ中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．９６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．５３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（５．５ｇ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した後、冷却した。混合物をセライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨで粉砕し、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕し、２０分間超音波で分解した後、濃縮し、黄色／白色固体として、表題化合物（３．６２ｇ、９５％）を得た。
2010515744.tif 000218
【０１７２】
ｄ）１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2010515744.tif 000219
化学式：C17H16F3N3O6S
精密質量：447.07
分子量：447.39
１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中で懸濁し、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＰｈＮＴｆ２（５．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離する、１２０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン４０ｍＬ／分で６０分間）により精製し、白色固体として、表題化合物（４．３３ｇ、８５％）を得た。
2010515744.tif 000220
【０１７３】
ｅ）（Ｅ）−１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−スチリルピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000221
化学式：C24H23N3O3
精密質量：401.17
分子量：401.46
１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２．６６ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、フェニルビニルボロン酸（２．２３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を、真空下で、３０分間、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液（５×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、１２０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜１０％メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）４０ｍＬ／分で６０分間）により精製し、表題化合物（２．０８ｇ、８７％）を得た。
2010515744.tif 000222
【０１７４】
ｆ）１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000223
化学式：C24H25N3O3
精密質量：403.19
分子量：403.47
（Ｅ）−１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−スチリルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、２時間、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中で撹拌した。パラジウム炭素（３．１ｇ）を、窒素雰囲気下で加え、混合物を２０分間撹拌した。その後、窒素線をＨ２バルーンによって置換し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で２時間撹拌した後、窒素で洗浄した（１０分間）。混合物をセライト層を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、濃縮し、橙色の固体として、表題化合物（１．７７ｇ、８４％）を得た。
2010515744.tif 000224
【０１７５】
ｇ）１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000225
化学式：C23H23N3O3
精密質量：389.17
分子量：389.45
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、２．０Ｍ）で処理した。溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷却した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、橙色の固体として、表題化合物（１．７２ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｈ）（Ｓ）−１−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000226
化学式：C26H28N4O2
精密質量：428.22
分子量：428.53
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中の１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓ−３−ピロリジンノール（１３４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とピコリンボラン錯体（５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で、窒素雰囲気下で、２．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）で処理し、３０分間、激しく撹拌した。混合物を、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｍ）で処理し、ＳＣＸ−２カラムに充填した。材料をＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３により溶出した後、分取ＨＰＬＣにより精製した。その後、残渣をＳＣＸ−２カラムに充填し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３により溶出し、濃縮した。残渣をエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌで処理し、モノ−ＨＣｌ塩を作製した。本物質を加熱した２−プロパノールで粉砕することによって、さらに精製し、表題化合物（４１．０ｍｇ、１７％）を得た。ｍｐ１７５〜１８５℃；
2010515744.tif 000227
【０１７７】
実施例６０
（Ｒ）−１−（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000228
化学式：C27H30N4O2
精密質量：442.24
分子量：442.55
実施例５９の手順に従うが、（Ｓ）−３−ピロリジノールの代わりに（Ｒ）−（−）−２ピロリジンメタノール（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物（６５．７ｍｇ、２８％）を調製した。ｍｐ１４５〜１５５℃；
2010515744.tif 000229
【０１７８】
実施例６１
４−フェネチル１−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
2010515744.tif 000230
化学式：C31H37N5O3
精密質量：527.29
分子量：527.66
実施例５９の手順に従うが、（Ｓ）−３−ピロリジノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を用い、以下のように、改変した調製によって、表題化合物を調製した。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９２．５％ＣＨ２Ｃｌ２／７．５％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）２５ｍＬ／分で３５分間）による精製により、黄色固体として、表題化合物（２４７ｍｇ、７０％）を得た。
2010515744.tif 000231
【０１７９】
ｂ）４−フェネチル−１−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2010515744.tif 000232
化学式：C26H29N5O
精密質量：427.24
分子量：427.54
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２４７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、エーテル（７ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌで処理した。溶液を室温で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理し、生成物を沈殿させた。液体を移し、固体をエーテル（３×１００ｍＬ）で粉砕し、濃縮し、黄色固体として、表題化合物（１６１．７ｍｇ、６９％）を得た。ｍｐ２８０〜２９０℃；
2010515744.tif 000233
【０１８０】
実施例６２
１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
2010515744.tif 000234
化学式：C11H13IN2O2
精密質量：332
分子量：332.14
ＤＭＳＯ（１０４ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８．２８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．９ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４４．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で希釈した。分割された物質をＥｔＯＡｃ（４×１７５ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン／０．１％Ｅｔ３Ｎを含むＥｔＯＡｃ、１００：０〜９０：１０）による精製により、薄橙色の粉末として、表題化合物（４．４９ｇ、４６％）を得た。
2010515744.tif 000235
【０１８１】
ｂ）２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メトキシエタノール
2010515744.tif 000236
化学式：C10H11IN2O2
精密質量：317.99
分子量：318.11
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（９２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、薄茶色の固体として、表題化合物（７３７ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｂ）４−（２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリン
2010515744.tif 000237
化学式：C13H16IN3O
精密質量：357.03
分子量：357.19
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）中の２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−メトキシエタノール（３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２９５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）とピコリンボラン錯体（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０．０ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、１２ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン２０ｍＬ／分で３０分間）による精製により、オフホワイトの粉末として、表題化合物（１６４ｍｇ、４１％）を得た。
2010515744.tif 000238
【０１８３】
ｃ）（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリジン
2010515744.tif 000239
化学式：C14H13NO
精密質量：211.10
分子量：211.26
４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．８５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−フェニルビニルボロン酸（４．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、および［１，１´−ビス−（ジホスフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、真空下で、３０分間、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を９０℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液（５×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、９７：３〜７５：２５）により精製し、橙色の油として、表題化合物（１．９３ｇ、９３％）を得た。
2010515744.tif 000240
【０１８４】
ｄ）２−メトキシ−４−フェネチルピリジン
2010515744.tif 000241
化学式：C14H15NO
精密質量：213.12
分子量：213.28
（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリジン（２２．１５ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中で溶解し、１０分間、窒素気流で脱気した。パラジウム木炭（１０％、含水量、５ｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下で、２４時間撹拌した。反応混合物を再度脱気し、触媒をろ過により除去した。ろ液の濃縮により、緑色の油として、表題化合物（２２ｇ、９８％）を得た。
2010515744.tif 000242
【０１８５】
ｅ）４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000243
化学式：C13H13NO
精密質量：199.10
分子量：199.25
２−メトキシ−４−フェネチルピリジン（２２．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１８時間、濃塩酸（２００ｍＬ）中で撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解し、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ほとんどの溶媒が除去されるまで、再度濃縮した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、ベージュ色の固体として、表題化合物（２１．３ｇ、９５％）を得た。
2010515744.tif 000244
【０１８６】
ｆ）１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000245
化学式：C26H28N4O2
精密質量：428.22
分子量：428.53
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、高真空下で、３０分間排出した後、窒素で逆充填した。混合物を、窒素下で、１３０℃で２０時間撹拌した後、冷却した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）で希釈し、１０分間撹拌した後、シリカプラグに充填した。材料をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）を用いて、プラグを通して溶出した後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、ＬｉＣｌ（４×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌを用いてメタノール中でＨＣｌ塩に変換することにより、薄黄色の固体として、表題化合物（５９．３ｍｇ、３０％）を得た。ｍｐ２４０〜２５０℃；
2010515744.tif 000246
【０１８７】
実施例６３
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−酸化物
2010515744.tif 000247
化学式：C11H10N2O2
精密質量：202.07
分子量：202.21
２−ピリジルベンジルアルコール（１．６７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジン−Ｎ−酸化物（２．２７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、４０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン４０ｍＬ／分で３０分間）により精製し、茶色固体として、表題化合物（６００ｍｇ、３８％）を得た。
2010515744.tif 000248
【０１８８】
ｂ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000249
化学式：C11H10N2O2
精密質量：202.07
分子量：202.21
４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン１−酸化物（９．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１００ｍＬ）中で、１４０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物中で、８０℃で１時間加熱した。得られた黒い溶液を濃縮し、残渣を加熱したｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍｌ）中で溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を冷凍庫に１６時間入れた。固体をろ過し、茶色固体として、表題化合物（１．９ｇ、２１％）を得た。
2010515744.tif 000250
【０１８９】
ｃ）４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2010515744.tif 000251
化学式：C24H27Cl2N5O2
精密質量：487.15
分子量：488.41
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（１４５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素下で、８−ヒドロキシキノリン（１１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を、真空下で３０分間放置した後、窒素で洗浄した。１３０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温間で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、１２ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン２５ｍＬ／分で３０分間）による精製により、遊離塩基を得た。本物質を塩化メチレン（２ｍＬ）中で溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２当量の２Ｎ  ＨＣｌで処理し、混合物を濃縮し、白色固体として、表題化合物（６１ｍｇ、２５％）を得た。ｍｐ１２０〜１３１℃潮解；
2010515744.tif 000252
【０１９０】
実施例６４
４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−酸化物
2010515744.tif 000253
化学式：C11H9ClN2O2
精密質量：236.04
分子量：236.65
５−クロロ−２−ピリジルベンジルアルコール（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジン−Ｎ−酸化物（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、実施例６３（段階ａ）に従い、反応させ、黄褐色の固体として、表題化合物（２．２ｇ、４０％）を得た。
2010515744.tif 000254
【０１９１】
ｂ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000255
化学式：C11H9ClN2O2
精密質量：236.04
分子量：236.65
４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−酸化物（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、実施例６３（段階ｂ）に従い、反応させ、黄褐色の固体として、表題化合物（１．５２ｇ、６９％）を得た。
2010515744.tif 000256
【０１９２】
ｃ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000257
化学式：C24H25Cl2N5O2
精密質量：485.14
分子量：486.39
５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例６３（段階ｃ）に従い、反応させ、茶色固体として、表題化合物（１１９ｍｇ、３６％）を得た。ｍｐ９５〜１０１℃潮解；
2010515744.tif 000258
【０１９３】
実施例６５
（Ｅ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−スチリルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000259
化学式：C26H27ClN4O
精密質量：446.19
分子量：446.97
２−オキソ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−フェニルビニルボロン酸（５３５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、実施例５８の手順に従い、反応させ、黄色固体として、表題化合物（１０８ｍｇ、２０％）を得た。
2010515744.tif 000260
【０１９４】
実施例６６
４−フェネチル−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000261
化学式：C26H29ClN4O
精密質量：448.20
分子量：448.99
（Ｅ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−スチリルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびパラジウム木炭（５％の含水量、３００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で混合し、窒素下で、３０分間還流した。冷却した後、固体をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製し、遊離塩基を得た。実施例６４にあるような塩酸塩への変換により、白色固体として、表題化合物（３７ｍｇ、３１％）を得た。ｍｐ１６９〜１７３℃；
2010515744.tif 000262
【０１９５】
実施例６７
４−（ベンジルアミノ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１-イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
2010515744.tif 000263
化学式：C25H29Cl2N5O
精密質量：485.17
分子量：486.44
４−ヒドロキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．３ｍＬ）は、２０分間、３００Ｗでマイクロ波管内において照射された。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、１２ｇＩＳＣＯカラム；勾配１００％酢酸エチル〜８０％酢酸エチル２５ｍＬ／分で３０分間）による精製により、遊離塩基を得た。これを、実施例６４にあるように、二塩酸塩を変換し、黄色固体として、表題化合物（４３ｍｇ、２２％）を得た。ｍｐ１８０〜１８５℃；
2010515744.tif 000264
【０１９６】
実施例６８
４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン
2010515744.tif 000265
化学式：C13H12N2O
精密質量：212.09
分子量：212.25
４−クロロ−２−メトキシピリジン（１８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（２−（トリブチルスタンニル）ビニル）ピリジン（Ｒ．Ａ．Ｈａｃｃｋ，ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ  １９８８、２９、２７８３−２７８６）（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、温度を１００℃まで上昇させて、窒素気流で脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で、１６時間１００℃で維持した。冷却した後、混合物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンとメタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離、１２ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン２５ｍＬ／分で３０分間）による精製により、緑色油として、表題化合物（２２５ｍｇ、８３％）を得た。
2010515744.tif 000266
【０１９７】
ｂ）２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン
2010515744.tif 000267
化学式：C13H14N2O
精密質量：214.11
分子量：214.26
（Ｅ）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン（２９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で溶解し、１０分間、窒素気流で脱気した。パラジウム木炭（１０％、含水量、５ｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下で、２４時間撹拌した。反応混合物を再度脱気し、触媒をろ過により除去した。ろ液の濃縮により、緑色油として、表題化合物（２００ｍｇ、９０％）を得た。
2010515744.tif 000268
【０１９８】
ｃ）４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2010515744.tif 000269
化学式：C12H12N2O
精密質量：200.09
分子量：200.24
２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１８時間、濃塩酸（５ｍＬ）中で撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）に挿入した。ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で溶離し、および溶離物を濃縮することにより、白色固体として、表題化合物（１８０ｍｇ、９６％）を得た。
2010515744.tif 000270
【０１９９】
ｄ）４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2010515744.tif 000271
化学式：C25H29Cl2N5O
精密質量：485.17
分子量：486.44
５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、実施例６４の手順に従い反応させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣をｉ−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、二塩酸塩に変換し、黄色固体として、表題化合物（４５ｍｇ、１１％）を得た。ｍｐ８２〜８５℃潮解；
2010515744.tif 000272
【０２００】
実施例６９
４−（４−シアノベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000273
化学式：C26H25N5O2
精密質量：439.20
分子量：439.51
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに４−シアノベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物（４３ｍｇ、３０％）を得た。ｍｐ２０４〜２０６℃；
2010515744.tif 000274
【０２０１】
実施例７０
４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000275
化学式：C24H26ClN5O2
精密質量：451.1775
分子量：451.9485
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに３−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を用い、オフホワイトの固体として、表題化合物（１００ｍｇ、７３％）を得た。ｍｐ２１４〜２１６℃；
2010515744.tif 000276
【０２０２】
実施例７１
４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000277
化学式：C31H30N4O2・
精密質量：490.24
分子量490.60
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに４−（ブロモメチル）ビフェニルを用い、オフホワイトの固体として、表題化合物（８３ｍｇ、５５％）を得た。ｍｐ２２７〜２３０℃；
2010515744.tif 000278
【０２０３】
実施例７２
４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000279
化学式：C25H25ClF2N4O2・
精密質量：486.1634
分子量：486.9414
実施例５の手順に従うが、４−クロロベンジルブロミドの代わりに３，５−ジフルオロベンジルブロミドを用い、オフホワイトの固体として、表題化合物（７１ｍｇ、５１％）を得た。ｍｐ１３８〜１４０℃；
2010515744.tif 000280
【０２０４】
実施例７３
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000281
化学式：C25H25FN4O3
精密質量：448.19
分子量：448.49
実施例４の手順に従うが、段階ａにおいて、４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、段階ｂにおいて、４−クロロベンジルブロミドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを用いて、添加剤として１５−クラウン−５を使用して、白色固体として、表題化合物（２８ｍｇ、３０％）を得た。ｍｐ１９６〜２００℃、
2010515744.tif 000282
【０２０５】
実施例７４
４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000283
化学式：C25H26Cl2N4O3・
精密質量：500.1382
分子量：501.4049
実施例７３の手順に従うが、４−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用い、白色固体として、表題化合物（４５ｍｇ、２５％）を得た。ｍｐ１４８〜１５０℃；
2010515744.tif 000284
【０２０６】
実施例７５
４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000285
化学式：C25H33ClN4O2
精密質量：456.2292
分子量：457.0081
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルブロミド（３９ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、出発材料が消費されるまで、１００℃で撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、セライト層を通してろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨ）による精製により、白色固体として、表題化合物（３４ｍｇ、３５％）を得た。ｍｐ２４６〜２４７℃（分解）；
2010515744.tif 000286
【０２０７】
実施例７６
４−（３，３−ジメチルブトキシ−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000287
化学式：C24H33ClN4O2・
精密質量：444.2292
分子量：444.9974
実施例７５の手順に従うが、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりに１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンを用い、オフホワイトの固体として、表題化合物（５５ｍｇ、４１％）を得た。ｍｐ１８２〜１８４℃；
2010515744.tif 000288
【０２０８】
実施例７７
４−（シクロヘプチルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000289
化学式：C26H35ClN4O2・
精密質量：470.2449
分子量：471.0347
実施例７５の手順に従うが、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりにシクロヘプチルメチルブロミドを用い、黄色発泡体として、表題化合物（５５ｍｇ、４１％）を得た。ｍｐ１５８〜１６０℃；
2010515744.tif 000290
【０２０９】
実施例７８
４−（シクロプロピルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000291
化学式：C22H27ClN4O2・
精密質量：414.1823
分子量：414.9284
実施例７５の手順に従うが、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりにシクロプロピルメチルブロミドを用い、白色粉末として、表題化合物（１７ｍｇ、１５％）を得た。ｍｐ２２６〜２２８℃；
2010515744.tif 000292
【０２１０】
実施例７９
４−（１−アダマンチルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000293
化学式：C29H37ClN4O2・
精密質量：508.2605
分子量：509.0827
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のアダマンタンメタノール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ガス発生がおさまった後、４−クロロピリジンＮ−酸化物（０．８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下で、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）による精製により、黄色固体として、４−（アダマンチルメトキシ）ピリジンＮ−酸化物（１．５５ｇ、９７％）を得た。本材料をＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）中で懸濁し、１４０℃まで加熱し、１４０℃で４時間撹拌した。冷却した後、混合物をＣＨ３ＯＨおよびＨ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１の混合物）で希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）による精製により、茶色固体として、４−（アダマンチルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０８ｇ、７０％）を得た。実施例６２（段階ｆ）の手順に従うが、４−（２−（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリンの代わりに５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール、４−フェネチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（アダマンチルメトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、および８−ヒドロキシキノリンの代わりに１，２−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルジアミンを用い、黄色粉末として、表題化合物（１４２ｍｇ、７９％）を得た。ｍｐ２５２〜２５４℃；
2010515744.tif 000294
【０２１１】
実施例８０
４−（シクロペンチルメトキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2010515744.tif 000295
化学式：C24H31ClN4O2・
精密質量：442.2136
分子量：442.9815
実施例７９の手順に従うが、アダマンタンメタノールの代わりにシクロペンタンメタノールを用い、黄色粉末として、表題化合物（１８０ｍｇ、７１％）を得た。ｍｐ２２８〜２３１℃（分解）；
2010515744.tif 000296
【０２１２】
実施例８１
４−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号１０４２４８５４
2010515744.tif 000297
化学式：C8H7BrN2
精密質量：209.98
分子量：211.06
氷酢酸（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−エチルアニリン（５．００ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．４３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。４．５時間撹拌した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９７：３）による精製により、えんじ色の半固体として、表題化合物（４．２４ｇ、５７％）を得た。
2010515744.tif 000298
【０２１３】
ｃ）５−ブロモ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール
2010515744.tif 000299
化学式：C14H18BrN3
精密質量：307.07
分子量：308.22
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５５ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（５．２７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４：５）による精製により、橙色の油として、表題化合物（０．６７ｇ、１１％）を得た。
2010515744.tif 000300
【０２１４】
ｃ）４−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2010515744.tif 000301
化学式：C26H28N4O2
精密質量：428.22
分子量：428.53
実施例１（段階ｃおよびｄ）の手順に従うが、５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−ブロモ−３−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾールを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物（９３ｍｇ、１４％）を調製した。ｍｐ１６３〜１６７℃；
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【０２１５】
実施例８２
４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
2010515744.tif 000303
化学式：C8H5BrF4O
精密質量：271.95
分子量：273.02
ＴΗＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．０５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、湿式氷浴内で冷却し、５分間にわたり、ＴＭＳ−ＣＦ３を滴下することにより処理した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０Ｍ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液を、５分間にわたり、滴下した。１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜９５：５）による精製により、無色の液体として、表題化合物（３．２８ｇ、４８％）を得た。
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【０２１６】
ｂ）１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号９６２２３６６
2010515744.tif 000305
化学式：C8H3BrF4O
精密質量：269.93
分子量：271.01
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２．２６ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）（５．８３ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で順次処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物を、シリカゲルで処理し、濃縮した。吸収された物質をシリカゲルカラムに充填し、精製（ＣＨ２Ｃｌ２）し、無色の液体として、表題化合物（１．９９ｇ、８８％）を得た。
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【０２１７】
ｃ）５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール
バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）登録番号９１４３１３
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化学式：C8H4BrF3N2
精密質量：263.95
分子量：265.03
１−ブタノール（２５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．４９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、還流加熱した。還流で６時間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、オフホワイトの粉末として、表題化合物（０．６４ｇ、４４％）を得た。
2010515744.tif 000308
【０２１８】
ｄ）５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール
2010515744.tif 000309
化学式：C14H15BrF3N3
精密質量：361.04
分子量：362.19
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（２８２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３７６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１：１〜１：４９：５０）による精製により、薄黄色油として、表題化合物（２５０ｍｇ、６５％）を得た。
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【０２１９】
ｅ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
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化学式：C26H25F3N4O2
精密質量：482.19
分子量：482.50
実施例１（段階ｃおよびｄ）の手順に従うが、５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに５−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールを用い、オフホワイトの粉末として、表題化合物（１４ｍｇ、４％）を調製した。
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【０２２０】
ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ１）受容体についての結合アッセイ法
ヒトＭＣＨ１受容体に対する化合物の親和性の評価は、ＭａｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５８：２１７（２０００）に記載されるように、トランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内での、放射性リガンド結合アッセイ法において決定されて、達成された。細胞膜ホモジネート（５μｇタンパク質）を、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５％ＢＳＡを含有する緩衝液で、試験化合物の非存在下、または存在下で、２２℃で６０分間、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］［Ｐｈｅ１３，Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨと共にインキュベートした。非特異的結合を０．１μＭ  ＭＣＨの存在下で決定した。インキュベートした後、試料を、真空下で、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して急速にろ過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．１％ＢＳＡを含有する氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターは、乾燥させた後、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、シンチレーション計数（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能を計算した。
【０２２１】
結果は、特異結合する対照放射性リガンドの抑制率（％）として発現した。ＩＣ５０値（対照特異結合の半値抑制を生じる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル等式の曲線のあてはめを使用して、競合曲線の非線形回帰分析により決定した。阻害定数（Ｋｉ）をチェンプルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）から算出した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））。ここで、Ｌ＝アッセイ法における放射性リガンド濃度、およびＫＤ＝３つの受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー）である。
【０２２２】
上記に記載の方法により、表１に記載の化合物を合成し、生物活性に対して試験した。表１内のすべての化合物は、ＭＣＨ１結合アッセイ法において、２．０μＭ以下のＫｉを示した。
【０２２３】
【表１】
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【０２２４】
ＭＣＨ１に強固に結合する化合物として、式Ｉの化合物は、肥満の減少において有効であることが期待される。
【０２２５】
本発明は、上記の実施例に認められる化合物に限定されず、本発明の範囲内に入る多くの他の化合物もまた、上記の合成スキームに記述の手順を使用して、調製され得る。これらの方法を使用して、さらなる式Ｉの化合物の調製は、化学分野における当業者には、明らかであろう。
【０２２６】
本発明は、その一部の実施形態を特に参照して詳細に記載されているが、変形および改変が、本発明の精神と範囲内で生じ得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【国際調査報告】
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