(57)【要約】少なくとも１つの荷重方向に沿った腱または靱帯の修復のためのインプラントおよび方法。インプラントは、少なくとも１つの第１の固着部と、荷重方向に沿って配向される少なくとも１つの引張部材とを含む。第１の固着部は、好ましくは、より多くの組織にわたって荷重を分散するように、腱または靱帯とのより大きい係合表面積を有する。引張部材は、好ましくは、重複取着部で第１の固着部に固定される。引張部材にかかる張力は、好ましくは、外科医によって調整可能である。
2010517638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの荷重方向に沿った腱または靱帯の修復のためのインプラントであって、
少なくとも１つの第１の固着部と、
荷重方向に沿って配向され、重複取着部によって該第１の固着部に固定されるように適合される、少なくとも１つの引張部材と
を備える、インプラント。
【請求項２】
前記第１の固着部は、第１の係合表面積を備え、前記引張部材は、該第１の係合表面積よりも小さい、第２の係合表面積を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記第１の固着部からオフセットされる、前記引張部材に取着される第２の固着部を備え、該引張部材は、該第１の固着部と該第２の固着部との間に位置する中心領域に位置する、前記インプラントの該引張部材だけの部分を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記引張部材に取着され、前記第１の固着部からオフセットされる第２の固着部を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項５】
前記第１の固着部からオフセットされる、前記引張部材に取着される第２の固着部と、
前記中心領域を縁取るパッチ材料と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項６】
少なくとも前記第１の固着部から前記引張部材の遠位端に延在する、生体吸収性パッチ材料を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項７】
前記第１の固着部および前記引張部材のうちの少なくとも１つは、スケーラブルな織りを備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項８】
少なくとも１つの骨アンカーと、
前記インプラントにおける張力の調整を可能にするように、該骨アンカーと係合するように適合される、荷重方向に沿って整列された、前記第１の固着部における複数の小穴と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項９】
前記第１の固着部は、
一表面上で前記腱または靱帯を貫通するように適合される、複数の突起を有する第１の層と、
該腱または靱帯のもう一方の側で該突起の遠位端と係合するように適合される、第２の層と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記第１の固着部および前記引張部材のうちの１つ以上は、約２ヵ月後の約５０％から約６ヵ月後の約５０％までの移植後強度保持率を有する、生体吸収性材料を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１１】
複数の荷重方向に沿って配向される、複数の別個の引張部材を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記引張部材および前記第１の固着部のうちの少なくとも１つは、所定の切断線を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記引張部材は、前記腱または靱帯における細隙と係合するように適合される、大きくなった中央部を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記第１の固着部と係合される第１の骨アンカーと、
荷重方向に沿う、該第１の骨アンカーと旋回可能に係合される、少なくとも１つの小穴を有する第１の端部をそれぞれが備える、少なくとも１つの引張部材と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記第１の固着部と、該第１の固着部からオフセットされる第２の固着部との間に位置するパッチ材料における少なくとも１つの細長いスロットと、
該細長いスロットの縁部に編み合わされる生体吸収性縫合材料であって、該縫合材料にかかる張力は、荷重方向に沿う、該第１の固着部と該第２の固着部との間の張力を増加させるように、該細長いスロットを縮小する、生体吸収性縫合材料と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記第１の固着部からオフセットされる、複数の別個の第２の固着部と、
該第２の固着部の各々を該第１の固着部に接続する、少なくとも１つの引張部材と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１７】
前記第１の固着部は、パッチ材料と機械的に係合するように適合される、複数の突起を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記第１の固着部は、
一表面上で前記腱または靱帯を貫通するように適合される、複数の突起を有する第１の層と、
該腱または靱帯のもう一方の側で該突起の遠位端と係合するように適合される、第２の層と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１９】
回旋腱板修復インプラントを備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２０】
前記第１の固着部および前記引張部材のうちの少なくとも１つは、ポリヒドロキシアルカン酸繊維を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２１】
前記インプラントを腱、靱帯、または骨に取り付けるように適合される、縫合糸、鋲、骨アンカー、接着剤、ステープル、およびそれらの組み合わせを備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２２】
前記インプラントは、治療薬、診断薬、および予防薬から成る群より選択される活性剤を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２３】
成長因子を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２４】
前記第１の固着部または前記引張部材のうちの１つ以上は、自家移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群より選択される、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２５】
前記第１の固着部および前記引張部材のうちの１つ以上は、不織布メッシュ、編物、織り、もしくは編組のマルチフィラメントおよび／またはモノフィラメントメッシュ、多成分構造体、スケーラブルな織り、テリー織構造体、フィルム、またはそれらの組み合わせの１つ以上の層を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２６】
前記引張部材は、少なくとも１つの非生体吸収性補強繊維を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２７】
前記第１の固着部からオフセットされる、少なくとも１つの第２の固着部と、
該第１および第２の固着部の間にオフセットされる中心領域であって、前記引張部材は、前記中心領域に位置する材料の５０％以上を備える、中心領域と
を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２８】
前記引張部材にかかる張力を調整するように適合される、少なくとも１つの張力調整デバイスを備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項２９】
少なくとも１つの荷重方向に沿った腱または靱帯の修復のためのインプラントであって、
少なくとも１つの第１の固着部と、
該第１の固着部からオフセットされる、少なくとも１つの第２の固着部と、
連続ループで該第１の固着部および該第２の固着部における小穴を通して編み合わされる、細長い部材を備える、少なくとも１つの引張部材と
を備える、インプラント。
【請求項３０】
前記引張部材は、均一化された構造体を備える、請求項２９に記載のインプラント。
【請求項３１】
少なくとも１つの荷重方向に沿った腱または靱帯の修復のためのインプラントであって、
スケーラブルな織りのパッチ材料を備える、インプラント。
【請求項３２】
少なくとも１つの荷重方向に沿った腱または靱帯の修復のためのインプラントであって、
少なくとも１つの所定の切断線を有するパッチ材料を備える、インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物における腱および靱帯断裂の外科的修復に関し、具体的には、ヒトの肩における回旋腱板組織断裂の関節鏡視下修復等の、体内の腱および靱帯断裂の観血的および関節鏡視下整形外科的修復に関する。
【背景技術】
【０００２】
図１に図示されるように、回旋腱板２０は、肩甲骨２２から生じる４つの筋肉の複合体であり、その腱は、それらが上腕骨２４の結節に付着する際に下部嚢に混じり込む。肩甲下筋２６は、肩甲骨２２の前面から生じ、小結節の大部分にわたって付着する。棘上筋２８は、肩甲骨後部の棘上筋窩から生じ、肩峰および肩鎖関節の下を通過し、大結節３０の上面に付着する。棘下筋３２は、肩甲骨後部の棘下筋窩から生じ、大結節３０の後外側面に付着する。小円筋３４は、肩甲骨２２の下外側面から生じ、大結節３０の下面に付着する。３から４ミリメートルの厚さの回旋筋の適切な機能は、腕の前外側方向への持ち上げおよび回転運動中の摺動作用に関する上腕頭３１の基本的な中心化および安定化の役割による。
【０００３】
上腕頭３１の周囲の連続した腱板２０としてのこれらの腱の付着は、腱板筋が、上腕骨２４を回転させるために無限の種々のモーメントを提供し、三角筋および胸筋の筋力の望ましくない構成要素に対抗することを可能にする。棘下筋３２の付着は、棘上筋２８の付着にある程度重複する。別の腱２６、３４の各々もまた、その隣接する腱とその繊維をある程度織り交ぜる。腱は、上腕骨２４上に共通の連続した付着を形成するために、裾広がりになり互いにかみ合う。二頭筋腱は、肩甲下筋および棘上筋から生じる織り合わされた繊維によって覆われる。
【０００４】
回旋腱板２０の力学は複雑である。腱板筋２０は、肩甲骨２２に対して上腕骨２４を回転させ、肩に対する重要な安定化機構を提供する関節窩に上腕頭３１を圧迫し（凹面圧迫として知られる）、筋肉の均衡を提供する。棘上筋および棘下筋は、４５パーセントの外転、および９０パーセントの外旋力を提供する。棘上筋および三角筋は、運動の機能面において肩関節の周囲にトルクを生成することに平等に関与する。
【０００５】
回旋腱板筋２０は、この肩筋肉の平衡式の重要な要素である。ヒトの肩は、固定軸を有しない。特定の位置において、筋肉の活性化は、回転モーメントの独特の組を生成する。例えば、三角筋前部は、前方上昇、内部回転、および交差身体運動においてモーメントを与えることができる。前方上昇が回転なしで発生しようとする場合、この筋肉の交差身体モーメントおよび内部回転モーメントは、三角筋後部および棘下筋等の他の筋肉によって中立化されなければならない。別の実施例として、純粋な内部回転の運動における広背筋の使用は、その内転モーメントが、腱板上部および三角筋によって中立化される必要がある。反対に、純粋な内転の運動における広背筋の使用は、その内部回転モーメントが、腱板後部および三角筋後部によって中立化されることを必要とする。
【０００６】
これらのバランスを取る筋肉の効果のタイミングおよび大きさは、上腕骨の運動の望ましくない方向を回避するために正確に調整されなければならない。したがって、単一のモーター、または力の対の一部材としての筋肉の簡単化された見方は、全ての肩筋肉が、正確に調整された方法で合わせて機能し、対立筋が、望ましくない要素を相殺し、所望の動作を生成するために必要な純トルクのみを残すと理解される。
【０００７】
対照的に、膝の筋肉は、主に屈曲伸展の単一軸周囲にトルクを生成する。大腿四頭筋の引きがわずかに中心からずれている場合、膝は依然として伸展している。その結果、ヒトの肩は、本方法および器具を図示するためのよい手段である。
【０００８】
棘上筋２８は、ストレスの大きい動作または外傷が原因で、上腕骨２４から断裂することが多い。図２は、断裂した棘上筋腱２８を有するヒトの左肩の前面図である。図３は、断裂した棘上筋腱２８を有するヒトの右肩の後面図である。棘上筋２８は、大結節３０におけるその付着表面または「フットプリント」から離れて、その外側縁３６に沿って上腕骨２４から分離している。
【０００９】
外科的修復は、通常、腱が断裂した骨の領域と再び並置状態で、腱を再付着させることによって達成される。棘上筋腱２８に対して、「フットプリント」と一般に呼ばれるこの付着領域は、大結節３０と呼ばれる上腕骨２４の特徴において生じる。修復は、概して、骨において生成される穴もしくはトンネルに直接、または骨表面に埋め込まれる固着デバイスに腱２８を縫合固定することによって達成される。
【００１０】
図４は、断裂した棘上筋腱２８の従来の関節鏡視下修復を示す。断裂の縁は、集中線５０においてまとめられ、腱と腱の縫合糸５２によって閉じられている。外側縁５４は、大結節３０と並置され、大結節３０の近傍にある骨に打ち込まれる２つの骨アンカー５８に固定される、４つの縫合糸５６の使用によって定位置に固定されている。この最先端の修復は、主に質の悪い腱組織による縫合糸の断裂が原因で、２０−６０％の失敗率を受ける。
【００１１】
図５は、修復を補強するパッチ６０を追加した、図４の修復の改良を示す。実質的に平面のパッチ６０の縁部６２は、縫合糸６４によって回旋腱板腱２０に取着される。縁部６２は、ほぼ球状の腱表面にわたって歪んだときに、しわ６６になる傾向がある。パッチ６０の等方性は、分厚い過剰な材料、または荷重６８の方向に沿った不十分な力のいずれかをもたらす。パッチ６０は、縫合糸６５の上部に位置付けられる。パッチ６０は、骨アンカー５８の骨への取着のための何らの補強された構造体を含まず、縫合糸６５にかかる荷重は、パッチ６０を通して伝達されない。
【００１２】
主な固定修復の多数の近年の進歩にかかわらず、主に質の悪い腱組織における縫合糸の断裂が原因で、回旋腱板修復の２０−６０％が失敗する。患者の年齢、健康、体調、および生活様式の選択、ならびに損傷発生時と手術との間の時間遅延等のいくつかの要因が、修復される腱組織の質に影響を及ぼす。これらの要因は、外科医に、フットプリントとの並置状態に容易に移される、厚く強い健常組織から、収縮または萎縮した筋肉に付着した薄く脆い結合組織に及ぶ範囲の組織を提供する。収縮した組織の場合は、質の悪い腱が、それをフットプリントと並置状態に移すために、伸張状態で配置されなければならず、特に失敗しやすくするため、外科医に特定の課題を提供する。
【００１３】
質の悪い腱および靱帯組織を強化または交換するための材料および構造体を提供するために、いくつかの試みが行われてきた。これらは、補強のために腱にわたって縫われる織布または編みメッシュ等の、非吸収性ポリマー構造体を含む。このアプローチは、治癒期間全体にわたって構造補強を提供することができるが、異物と関連する全ての摩耗、接着、移動、および拒絶の問題を有する永久的なデバイスを残す。加えて、腱または靱帯にかかる解剖学的荷重を完全に取り除く補強は、組織の萎縮をもたらすことが示されている。組織は、治癒および強化するためにある程度の荷重を受けなければならない。
【００１４】
これらの問題に対処するために、研究者らは、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、またはＰＧＡ−ＰＬＬＡコポリマー混合物等の一般に入手可能な吸収性ポリマーから製造される織布または編物構造体で、靱帯および腱を補強してきた。これらの構造体は、身体によって吸収され、したがって、永久的な異物の問題を取り除く。それらはまた、靱帯または腱に解剖学的荷重を徐々に戻し、それによって、組織を訓練および強化する。しかしながら、これらの材料の吸収特性は、炎症および組織反応を引き起こす、分解ポリマーの結晶化および周囲組織の酸性化をもたらす可能性がある。さらに、最も一般に入手可能な吸収性ポリマーは、靱帯または腱と骨の治癒が完了するかなり前の６週間以内に、それらの力の大部分を失う。
【００１５】
これらの欠点を克服する目的で、生物学的由来のインプラント材料の種類が開発されてきた。これらの材料は、同種移植片（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＧｒａｆｔＪａｃｋｅｔ（登録商標）［Ｈｕｍａｎ  Ｄｅｒｍｉｓ］）、および異種移植片（例えば、Ｄｅｐｕｙ  Ｒｅｓｔｏｒｅ（登録商標）（Ｐｏｒｃｉｎｅ  ＳＩＳ）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｋ  Ｃｕｆｆ  Ｐａｔｃｈ（登録商標）［Ｐｏｒｃｉｎｅ  ＳＩＳ］、Ｓｔｒｙｋｅｒ  ＴｉｓｓｕｅＭｅｎｄ（登録商標）［Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｄｅｒｍｉｓ］、Ｚｉｍｍｅｒ  Ｐｅｒｍａｃｏｌ（登録商標）［Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｄｅｒｍｉｓ］、Ｐｅｇａｓｕｓ  Ｏｒｔｈａｄａｐｔ（登録商標）［Ｅｑｕｉｎｅ  Ｐｅｒｉｃａｒｄｉｕｍ］、Ｋｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  ＢｉｏＢｌａｎｋｅｔ（登録商標）［Ｃｏｌｌａｇｅｎ］、ＣｒｙｏＬｉｆｅ  ＰｒｏＰａｔｃｈ（登録商標）［Ｂｏｖｉｎｅ  Ｐｅｒｉｃａｒｄｉｕｍ］）を含む。構造補強の提供に加え、これらの材料は、身体によって吸収される際に、適切な靱帯または腱細胞で宿主靱帯または腱組織を再生させることを目的とする。しかしながら、近年の研究は、生物学的由来のインプラントに関するいくつかの欠点を明らかにしてきた。第１に、材料滅菌するためにあらゆる試みが行われてきたが、感染および疾病伝播が認められた。第２に、無菌インプラントにおいてでさえ、重度の炎症等の異物反応が、頻繁に発生する。第３に、これらの材料のほとんどの引張強度および弾性特性は、任意の有意義な補強を提供するのに不十分であることが示されてきた。第４に、ほとんどの生体材料は、治癒が完了するかなり前に吸収されることが示されてきた。最後に、細胞再生が起こることが示されてきた一方で、それらは、宿主靱帯または腱組織の所望の強く高配向の細胞構造体ではなく、主に瘢痕組織である傾向がある。
【００１６】
これまでの全ての増強移植片の共通する特徴は、実質的に等方性の材料の使用である。靱帯および腱における解剖学的荷重は、異なる方向で発生し、靱帯または腱それ自体の細胞構造体の異方性の配向に対応するため、本質的に指向性であって、組織荷重と整列しない構成要素（フィラメント、細胞等）は、デバイスの強度に効率的に寄与せず、単にインプラントにおける異物材料の量を増大させることを助長するに過ぎない。
【００１７】
特許文献１（Ｇａｚｉｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．）は、少なくとも２つの腱への固定のための、少なくとも２つの分岐脚を有する、補強された回旋腱板パッチを開示する。パッチの端部は、構成糸を溶解させることによって半硬質の集合体にされる。
【００１８】
従来の技術の等方性のさらなる側面は、移植片を定位置に保持するために使用される縫合糸の断裂荷重に耐える必要性である。構造増強修復として使用される場合、縫合糸を通して靱帯または腱からインプラントに伝達される荷重はかなりである。通常の動作において、腱板の腱を通して伝達される力は、約１４０から約２００ニュートン（約３１．５ｌｂｓから約４５ｌｂｓ）の範囲であると推測される。６０歳代から７０歳代の試料における棘上筋腱の最大引張荷重は、約６００から約８００ニュートン（約１３５ｌｂｓから約１８０ｌｂｓ）の間であると測定されている。インプラントが均質および等方性である場合、インプラントの全ての部分は、縫合糸が存在しない領域でさえ、縫合糸の断裂に耐えるために十分な材料のかさを有しなければならない。この場合もやはり、これは、インプラントにおける不必要な異物材料のかさをもたらす。
【００１９】
過剰なインプラント材料と関連する固有の生物学的負荷に加え、さらなるかさは、関節鏡視下カニューレを通過する等の、限定空間において操作されるインプラントの能力を妨げる。したがって、より厚いインプラントの多くは、低侵襲的関節鏡視下手術の技術よりもむしろ、観血的手術による移植に制限される。
【００２０】
従来の技術の別の共通する特徴は、使用される材料の実質的に平面の構造である。たいていの場合、修復される解剖学的形状は非平面であり、インプラントはその形状に適合することが求められる。一実施例として再び肩を使用すると、回旋腱板の腱の構造体は略球状の形状である。略球状の腱表面への平面の増強移植片の縫合の結果として、移植片材料が局所的にしわになり、周囲組織の衝突および障害をもたらす可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，５０８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、ヒトの肩における回旋腱板組織断裂の関節鏡視下修復等の、体内の腱および靱帯断裂の外科的修復のための方法およびインプラントに関する。
【００２３】
本方法およびインプラントは、回復期間中の修復によって経験される分離力の少なくとも一部を軽減する。インプラントは、好ましくは、治癒後に身体によって吸収される。インプラントは、好ましくは、靱帯または腱の広範囲にわたって、回復期間中に靱帯または腱と骨の外科的修復によって経験される分離力を分散する。インプラントは、好ましくは、縫合糸の取着荷重を分散し、縫合糸がデバイスを通して裂けることを防止するために、その構造内に補強された領域を含む。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
一実施形態では、インプラントは、解剖学的荷重の一部が腱に応力を与えることを可能にし、付着した筋肉の萎縮を防止するために自然の腱の弾性特性を模倣する。一実施形態では、インプラントは、修復されている解剖学的構造体の非平面の外形に適合する。インプラントは、好ましくは、修復されている身体部分に対して、解剖学的に正しい配向に補強荷重を最も効果的に与える形状で構成される。
【００２５】
別の実施形態では、インプラントは、大部分が荷重に耐える方向に配向される材料フィラメントを有する異方性の構造を使用することによって、身体にかかる異物材料負荷を最小限に抑える。異物材料負荷を最小限に抑えることによって、本インプラントは、炎症または感染等の異物組織反応の誘発を最小限にする。
【００２６】
本インプラントは、観血的処置を使用して、または最小侵襲的関節鏡視下手術の技術を使用して埋め込まれることができる。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態では、インプラントは、修復される腱または靱帯にサイズ、形状、および配向が適合するための、かつ修復される腱または靱帯と整列するための構造物を形成するように配列される、一連の高強度生体吸収性フィラメントを備える。この基本構造物の様々な実施形態は、体内の任意のサイズまたは形状の靱帯または腱に適合してもよいが、例示目的で、我々は、例示としてのヒトの肩の回旋腱板の棘上筋腱を使用するものとする。
【００２８】
本インプラントの好ましい実施形態は、外側縁、内側縁、前縁、および後縁を有する（体内のデバイスの目的とする配向に対して）、平面図においてほぼ二等辺四辺形または底の平らな扇形状である。回旋腱板の場合、外側縁は、縫合糸を受容し、縫合糸の断裂に耐えるために補強される。外側縁は、骨への直接的または間接的固定のために設計される。内側縁、前縁、および後縁もまた、縫合糸保持のために補強されるが、外側縁ほどではない。構造物の中心部は、概して、腱増強として使用されるとき、経験される使用方向（内側縁から外側縁である）に整列される、一連のフィラメントから成る。デバイスは、修復される腱の表面外形に適合するように形成される、比較的に薄い膜である。
【００２９】
回旋腱板の場合、この形状はほぼ球状である。適切な配向に耐荷重フィラメントを保持するための薄い膜または織りを含む実施形態もあれば、縁部間に耐荷重フィラメントのみを有する実施形態もある。さらに他の実施形態は、細胞の内方成長および宿主腱または靱帯細胞による再生を促すために、インプラント材料から製造されるフェルト等の３次元マトリクスを含む。さらに他の実施形態は、コラーゲンベースのマトリックス、グリコサミノグリカン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ＴＣＰ、デルマタン硫酸、キチン、キトサン、成長因子（ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β、ｂ−ＦＧＦ、血小板溶解物を含むがこれに限定されない）、フィブリノゲン／フィブリン、トロンビン、および酸化セルロース／カルボキシメチルセルロース等の内方成長促進剤を注入された、フィラメント、膜、または３Ｄマトリクスを有する。
【００３０】
他の実施形態は、同一の機能目的を達成する物理的構成を有する。いくつかの実施形態は、それらの自然の状態で実質的に平面であり、弾性特性によって曲線を有する形状を達成する。他の実施形態は、分散された腱荷重を外側縁に伝達する別個の耐荷重ストリップまたは「フィンガ」を含む。さらに他の実施形態は、「Ｔ」トグル、かかり、フック等の自己保持特徴を含む。さらに他の実施形態は、細長い縫合糸によって外側縁に直接縫合するための準備手段を有し、中間本体構造の必要性を除去する。さらに他の実施形態は、耐荷重フィラメントまたは縫合糸に対する、組み合わされた、または個々の張力制御のための準備手段を含む。
【００３１】
使用において、外側縁は、縫合糸、鋲のようなデバイス、ステープル、または材料を骨に固定するための、当技術分野で既知の任意の他のデバイスのいずれかによって骨に固定される。いくつかの実施形態では、外側縁は、腱の外側縁の外側にある骨に固定される。他の実施形態では、外側縁は、腱を通して骨に固定される。内側縁、いくつかの実施形態では、前縁および後縁、およびさらに他の実施形態では、縁部によって囲まれる内部領域もまた、修復される腱にデバイスを接続する縫合糸を受容するために補強される。その際、腱は、腱の広範囲にわたって分散された複数の縫合接合によって、デバイスを通して骨に接続される。
【００３２】
腱および靱帯組織は、特有の生体力学的引張および弾性特性を有することが知られている。特性は、解剖学的部位および個人間で異なるが、一般的に、引張強度は、５０から１５０ＭＰａに及び、弾性率は、１．２から１．８ＧＰａに及び、腱および靱帯は、４−１０％のエネルギー損失の小さいヒステリシスを経験する。
【００３３】
腱から荷重を完全に取り除くことは、最終的に、組織を萎縮させることが知られている。回旋腱板に関して、腱が回復中に全解剖学的荷重を受けることを可能にすることは、２０−６０％の失敗率をもたらすことも知られている。本方法およびインプラントは、回復期間の前半に解剖学的荷重の大部分から腱を保護し、修復部分が十分な強度まで治癒するにつれて、増加する荷重を徐々に受けさせる治癒方法を提供する。理想的な修復において、増強インプラントおよび治癒的外科的修復部の組み合わされた強度は、完全な回復後に修復された腱の強度に等しくなる。
【００３４】
本発明は、最初に埋め込まれる時に自然の腱または靱帯の力学的特性に近似し、次いで、修復部分が強度を増すのとほぼ同じ速度で強度が低下するように設計された材料およびデバイス設計の使用によって、この目標を達成する。数例を挙げると、ポリ−４−ヒドロキシ酪酸（ａ．ｋ．ａ．Ｔｅｐｈａｆｌｅｘ（登録商標））、ポリ（ウレタンウレア）（Ａｒｔｅｌｏｎ（登録商標））、および外科用絹糸等の材料は、腱のような力学的特性を有するように設計されることができ、生体適合性があり、長期間にわたって吸収され、吸収中の有害な組織反応の誘発を最小限に抑える。
【００３５】
一実施形態は、少なくとも１つの荷重方向に沿った腱または靱帯の修復のためのインプラントに関する。インプラントは、少なくとも１つの第１の固着部、および荷重方向に沿って配向されるように適合される、少なくとも１つの引張部材を含む。引張部材は、重複取着部で第１の固着部に固定される。
【００３６】
第１の固着部は、好ましくは、引張部材の第２の係合表面積よりも大きい第１の係合表面積を含む。一実施形態では、第２の固着部は、第１の固着部からオフセットされる、引張部材に取着される。引張部材は、好ましくは、第１の固着部と第２の固着部との間に位置する中心領域に位置する引張部材だけのインプラントを備える。
【００３７】
第１の固着部および引張部材のうちの少なくとも１つは、好ましくは、スケーラブルな織りを備える。一実施形態では、第１の固着部および／または引張部材は、約２ヵ月後の約５０％から約６ヵ月後の約５０％までの移植後強度保持率を有する、生体吸収性材料を備える。
【００３８】
別の実施形態では、インプラントは、少なくとも１つの第１の固着部、および第１の固着部からオフセットされる少なくとも１つの第２の固着部を含む。荷重方向に沿って配向される少なくとも１つの引張部材は、第１および第２の固着部を接続する。引張部材は、重複取着部で第１または第２の固着部のうちの少なくとも１つに接続される。第１および第２の固着部の間にオフセットされた中心領域は、好ましくは、中心領域に位置する材料の５０％以上を含む。
【００３９】
別の実施形態では、インプラントは、概して、複数の荷重方向に対応する、放射方向に分散された荷重プロファイルを備える、複数の引張部材を含む。
【００４０】
別の実施形態では、引張部材は、連続ループで第１の固着部および第２の固着部における小穴を通して編み合わされる、細長い部材を含む。引張部材は、好ましくは、均一化された構造体を備える。
【００４１】
別の実施形態では、インプラントは、第１の骨アンカーと係合するように適合される、第１の端部を有する、第１の荷重方向に沿って配向される、第１の別個の引張部材を含む。第２の荷重方向に沿って第１の骨アンカーと係合するように適合される、第１の端部を有する、第２の引張部材が随意に含まれる。
【００４２】
別の実施形態では、インプラントは、第１の縁部および第２の縁部を有するパッチ材料を含む。少なくとも１つの細長いスロットが、第１および第２の縁部の間のパッチ材料に位置する。縫合材料の張力が、細長いスロットを縮小し、荷重方向に沿って第１および第２の縁部の間の張力を増加させるように、縫合材料は、細長いスロットの反対側の縁部に沿って編み合わされる。
【００４３】
別の実施形態では、インプラントは、腱または靱帯を貫通するように適合される、複数の突起を備える、第１の層と、腱または靱帯のもう一方の側で突起の遠位端と係合するように適合される、第２の層とを含む。少なくとも１つの第１の固着部は、第１および第２の層からオフセットされており、引張部材は、第１および第２の層を第１の固着部に接続する。
【００４４】
別の実施形態では、インプラントは、引張部材にかかる張力を調整するように適合される、少なくとも１つの張力調整デバイスを含む。
【００４５】
別の実施形態では、インプラントは、少なくとも１つの所定の切断線を有するスケーラブルな織りまたは材料のパッチ材料を備える。
【００４６】
本発明はまたは、少なくとも１つの第１の固着部を腱、靱帯、または骨に取着するステップを含む、腱または靱帯を修復する方法に関する。重複取着部で第１の固着部に固定される少なくとも１つの引張部材は、荷重方向に沿って配向される。引張部材の遠位端は、腱、靱帯、または骨に取着される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、解剖学的なヒトの肩の後外側面解剖図である。
【図２】図２は、断裂した棘上筋腱を有するヒトの左肩の後外側面解剖図である。
【図３】図３は、断裂した棘上筋腱を有するヒトの右肩の後面解剖図である。
【図４】図４は、断裂した棘上筋腱の従来の技術の関節鏡視下修復部分を有する、ヒトの左肩の後外側面解剖図である。
【図５】図５は、断裂した棘上筋腱の従来の技術のパッチ修復部分を有する、ヒトの左肩の後外側面解剖図である。
【図６】図６は、本発明の実施形態に従った、断裂した腱を修復するためのインプラントを有する、ヒトの左肩の後外側面解剖図である。
【図７】図７は、理想的な腱の修復のグラフ図である。
【図８】図８ａ−８ｃは、図６に図示されるインプラントの追加の図である。
【図９】図９ａ−９ｂは、本発明の実施形態に従った、断裂した腱を修復するための代替インプラントの図である。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態に従った、複数の別個の引張部材を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態に従った、複数のフィラメントベースの引張部材を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１２】図１２は、本発明の実施形態に従った、複数の縫合糸ベースの引張部材を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１３】図１３は、本発明の実施形態に従った、オフセットの補強されたパッドを有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態に従った、単一荷重方向を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１５】図１５は、本発明の実施形態に従った、単一荷重方向を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１６】図１６は、本発明の実施形態に従った、単一荷重方向を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１７】図１７は、本発明の実施形態に従った、断裂した腱を修復するための、荷重分散パッチを有するインプラントを図示する。
【図１８】図１８は、本発明の実施形態に従った、一体型張力機構を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図１９】図１９ａ−１９ｃは、本発明の実施形態に従った、別個の引張部材を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図２０】図２０ａ−２０ｃは、本発明の実施形態に従った、断裂した腱を修復するための自己均一化引張部材を図示する。
【図２１】図２１は、本発明の実施形態に従った、自己均一化引張部材を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図２２】図２２は、本発明の実施形態に従った、複数の外側固着位置を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する。
【図２３】図２３は、図２２のインプラントの外側固着位置の側面図である。
【図２４】図２４は、骨アンカーと係合された、図２２のインプラントの外側部の側面図である。
【図２５】図２５は、本発明の実施形態に従った、無限に調整可能な固着位置を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する、ヒトの右肩の後面解剖図である。
【図２５ｂ】図２５ｂは、本発明の実施形態に従った、無限に調整可能な固着位置を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する、ヒトの右肩の解剖図である。
【図２５ｃ】図２５ｃは、本発明の実施形態に従った、無限に調整可能な固着位置を有する、断裂した腱を修復するためのインプラントを図示する、ヒトの右肩の解剖図である。
【図２６】図２６は、本発明の実施形態に従った、腱において１つ以上の細隙に通される、代替インプラントを図示する。
【図２７】図２７は、本発明の実施形態に従った、腱において１つ以上の細隙に通される、代替インプラントを図示する。
【図２８】図２８は、本発明の実施形態に従った、第１および第２の端部においてループを有する、代替インプラントを図示する。
【図２９】図２９は、本発明の実施形態に従った、ループを備える代替インプラントを図示する。
【図３０】図３０ａおよび３０ｂは、本発明の実施形態に従った、インプラントを使用した回旋腱板修復部分の斜視図である。
【図３１】図３１ａ−３１ｂは、本発明の実施形態に従った、組織へ取着機構を有するインプラントを図示する。
【図３２】図３２は、本発明の実施形態に従った、代替の組織取着機構の側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本方法および器具は、身体の種々の位置における断裂した靱帯および腱を修復および再建するために使用されることができる。回旋腱板筋は、ヒトの肩の複雑性の理由から、例示的実施形態に選択された。以下の方法および器具は、多くの他の考えられる応用を有することを理解されるであろう。
【００４９】
図６は、本発明の実施形態に従った、パッチ材料７２から構成される生体吸収性インプラント７０を示す。インプラント７０は、第１および第２の縁部７４、７６と、第１および第２の側縁７８、８０とを含む。回旋腱板の場合、インプラント７０は、外側縁７４、内側縁７６、前縁７８、および後縁８０を含む。外側縁（すなわち、第１の縁部）７４および内側縁（すなわち、第２の縁部）７６は、好ましくは、取着を容易にするために補強される。前縁７８および後縁８０（すなわち、側端）もまた、随意に補強される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、前縁および後縁７８、８０は、対称的であり、右肩での使用のために裏返しにされてもよい。他の実施形態では、インプラント７０は、非対称的であり、特定の左および右の型で製造され得る。外側および内側という用語は、「縁部」、「端部」、または「部分」の修飾語として使用され、それらは、回旋腱板との関連で、インプラントの第１および第２の縁部、端部、または部分をそれぞれ意味する。しかしながら、本願の目的で、外側および内側という用語は、身体内の特定の位置または配向に関係なく、インプラントの第１および第２の縁部、端部、または部分を意味すると広く解釈されるべきである。
【００５１】
外側縁７４は、好ましくは、骨アンカー８６、および／または経腱固着器８８、ダーツ、スクリュ、接着剤、鋲、ステープル、またはそれらの任意の組み合わせ等の他の取着機構によって、骨に取着される縫合糸８４の断裂に耐える、固着部８２を含む。本方法および器具に好適な種々の取着機構は、米国特許第６，９２３，８２４号、第６，６６６，８７７号、第６，６１０，０８０号、第６，０５６，７５１号、および第５，９４１，９０１号に開示され、参照することによって本明細書に援用される。図８ａに最もよく図示されるように、固着部８２は、縫合糸８４を受容するか、または例えば、骨アンカー（例えば、図１９ｃを参照）等の別の固着構造体と係合するように適合される、あらかじめ形成された開口部または小穴８３を随意に含む。小穴は、好ましくは、円形で縁部に沿って終端する、あらかじめ形成された開口部を意味する。
【００５２】
図示された実施形態において、外側縁、内側縁、前縁、および後縁７４、７６、７８、８０は、縫合糸の断裂に耐えるために、かつ強度を増加させるために補強される。一実施形態では、補強は、縁部のうちの１つ以上に沿ったパッチ材料７２の溶接を含む。溶接は、例えば、超音波、レーザ、電気アーク放電、および熱エネルギー等の、種々の種類のエネルギーを用いて実行されることができる。別の実施形態では、パッチ材料７２の複数の層が、接着剤、溶接、または機械的ファスナ等によって、縁部のうちの１つ以上に取着される。別の実施形態では、パッチ材料７２および／または引張部材のさらなる層が、縁部に沿って織られるか、または編まれる。内側縁、前縁、および後縁７６、７８、８０における縫合糸９０は、好ましい荷重方向９４に沿って配列される高強度引張部材９２の使用によって、外側縁７４を通して腱荷重を骨に分散する。
【００５３】
パッチ材料および引張部材は、同一または異なる材料／構造体であってもよい。例えば、引張部材が、非吸収性成分を含む一方で、パッチ材料は、生体吸収性であってもよい。別の実施形態では、パッチ材料および／または引張部材は、例えば、同種移植片または異種移植片材料等の、合成材料および天然材料の複合体である。
【００５４】
さらに別の実施形態では、パッチ材料および／または引張部材は、複数の成分材料である。異なる材料はそれぞれ、異なる融点を有してもよい。パッチ材料および／または引張部材は、単一のフィラメントまたは複数のフィラメントから成ることができる。フィラメントは、同質または異質であることができる。複数のフィラメントが存在する場合、フィラメントの材料組成物は、フィラメントによって異なることができる。複数のフィラメントは、単一材料フィラメントおよび多材料フィラメントの両方の混合物を含むことができる。パッチ材料および／または引張部材は、複数の繊維の単一の撚り糸であってもよく、またはそれは、複数の撚り糸を含むことができる。複数の撚り糸が含まれる場合、これらは、撚り合わせられるか、編組されるか、またはそうでなければ芯鞘型構成等で連結されてもよい。本方法および器具での使用のための複合材料は、２００６年６月５日出願の米国特許公報第２００７／００２１７８０号に開示され、参照することによって本明細書に援用される。
【００５５】
パッチ材料および引張部材の構造体は、例えば、織布メッシュ、不織布メッシュ（例えば、メルトブローン、ハイドロエンタングル等）、マルチフィラメントメッシュ、モノフィラメントメッシュ、テリー織、繊維を織る、編む、編組する、もしくはフェルト成形することによって製造される布、フィルム、またはその任意の組み合わせもしくは混合物等の、同一または異なる材料の１つ以上の層であることができる。パッチ材料および引張部材はまた、自己移植、同種異系、または異種組織であってもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、引張部材は、モノフィラメント等の単一フィラメント、または複数の柔軟で密集した糸状フィラメント（例えば、編組縫合糸）の集合、織布または不織布の布もしくはメッシュの細長い部分である。
【００５７】
本明細書に開示されるパッチ材料および引張部材は、好ましくは、吸収性または生体吸収性材料から製造される。ここで使用される「吸収性」または「生体吸収性」は、体内における材料の完全分解、および動物またはヒトからのその代謝物の排出を意味する。本発明の実施形態に従った生体吸収性インプラントは、好ましくは、２ヵ月後に約５０％から約６ヵ月後に５０％、好ましくは、４ヵ月後に約５０％の移植後強度保持率を有する。
【００５８】
パッチ材料および引張部材は、好ましくは、吸収性材料で構成されるが、一方または両方は、ガラス繊維、天然繊維、炭素繊維、金属繊維、セラミック繊維、合成もしくは高分子繊維、複合繊維（ガラス、天然材料、金属、セラミック、炭素、および／または合成成分の補強を有する高分子マトリクス等）、またはそれらの組み合わせを含むがこれに限定されない、非吸収性材料によって補強されてもよい。一実施形態では、引張部材は比較的に堅く、インプラントは、斜めの荷重に応答して変形しない。他の実施形態では、引張部材は幾分弾性的であり、斜めの荷重下で変形する。
【００５９】
一実施形態では、引張部材およびパッチ材料は、切り口に沿ったほつれ／ほぐれが最小限に抑えられるか、ほつれ／ほぐれがない形状に切り取られることができる、織布構造体を備える。ほぐれは、機械的強度および縫合糸保持能力を減少させる。ほぐれた繊維は移動し、炎症反応を引き起こす可能性がある。その結果、これらの課題を防止するために、特別な織物製造技術が使用されてもよい。
【００６０】
一実施形態では、パッチ材料および／または引張部材は、「絡み」織りを使用して構成される。標準的な織りは、一方向に縦糸繊維の配列を有し、横糸繊維は、垂直方向に縦糸繊維の上下を交互に走る。絡み織りでは、横糸繊維は、各縦糸繊維の上下を包み、定位置に各繊維を係止する。絡み織りは、切断時にほつれに対してはるかに強い抵抗を示す。絡み織りはまた、より多孔性であり、平織りよりもよりよく組織の内方成長を可能にする。
【００６１】
別の実施形態では、引張部材および／またはパッチ材料は、シャトル織機で作製される織りを備える。現代の従来の織りにおいて、横糸繊維は布を横断し、縁部で終端する。シャトル織機では、横糸繊維は布を横断し織られ、次いで、方向転換し、連続繊維として布を横断し織り返される。したがって、縁部ははるかに安定している。ここで使用される「スケーラブルな織り」は、例えば、シャトル織機を使用して製造される絡み織りまたは織物によって、切り口に沿ったほつれを最小限に抑えて、またはほつれなく切り取られることができる、織物構造体を意味する。
【００６２】
上記に考察されるスケーラブルな織りは、無限にスケーラブルであるが（すなわち、外科医は、ほぐれまたはほつれの危険性を最小限に抑えて、どこでも切断することができる）、いくつかの実施形態では、パッチ材料および／または引張部材は、漸増的にスケーラブルであるように補強される（すなわち、外科医は、所定の切断線に沿って切断することができる）。所定の切断線は、溶接、布に樹脂を添加すること、１つ以上の強化層を取着させること、またはそれらの組み合わせによって形成されることができる（例えば、図２１を参照）。外科医は、ほぐれまたはほつれの危険性を最小限に抑えて、特定の患者に適合するように、所定の切断線に沿ってパッチ材料および／または引張部材を切断することができる。
【００６３】
好ましい実施形態では、パッチ材料および引張部材は、ポリ−４−ヒドロキシ酪酸（ａ．ｋ．ａ．Ｔｅｐｈａｆｌｅｘ（登録商標））、ポリ（ウレタンウレア）（Ａｒｔｅｌｏｎ（登録商標））、外科用絹糸、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、もしくはジオキサノンを含むポリマー、または２００７年２月５日出願の、Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｒｏｔａｔｏｒ  Ｃｕｆｆ  Ｒｅｐａｉｒと題する、米国特許公報第２００７／０１９８０８７号、および２００７年８月９日出願の、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｃａｆｆｏｌｄと題する、米国特許公報第２００７／０２７６５０９号（それらの開示全体は、参照することによって援用される）に開示されるような、同様の特性を有する、当技術分野で既知の他の材料等の、吸収の遅い、生物学的に良性の材料から製造される。他のあまり好ましくない実施形態は、ＰＴＦＥ、ポリエステル、ポリプロピレン、ナイロン、または当技術分野で既知の他の生体適合性不活性材料等の、非吸収性材料を採用する。いくつかの実施形態では、モノフィラメントは、組織の内方成長および荷重方向に沿った選択的引張強度のために多孔性を増加させるために、織物、編物、編組等と組み合わせて使用されてもよい。代替として、インプラントは、異種移植片および／または同種移植片材料から構成されてもよい。
【００６４】
手術直後に、インプラント７０は、引張部材９２を通して外側縁７４へと、内側縁、前縁、および後縁７６、７８、８０の分布接触面を通して解剖学的荷重の大部分を運ぶ。別の実施形態では、インプラント７０は、引張部材９２を通して外側縁７４へと、内側縁、前縁、および後縁７６、７８、８０の分布接触面を通して荷重を分担する。治癒過程中（通常２６から５２週間）に、腱と骨の修復部分が強度を増すと同時に、増強インプラント７０は強度を失い、身体によって吸収される。
【００６５】
外科的修復が、歴史的には、観血的処置として（最近では、「小切開」修復として）行われてきたが、現在、回旋腱板修復の大部分は、完全に関節鏡視下で修復され、腱は、上腕骨の外側縁上の骨の付着部に直接再付着する。しかしながら、例えば、筋肉の収縮が、広範な欠陥を生成したことによって、直接再付着が可能ではない場合、欠陥によって形成される空隙を充填するために、中間挿入インプラントまたは移植片（合成腱板プロテーゼを含む）が使用される。インプラント（または移植片）はまた、再発する断裂を防止し、特に若年患者においてより積極的なリハビリテーションを可能にするために、修復部分を強化するための増強インプラントとして使用される。増強インプラント（または移植片）は、腱または靱帯を強化するために使用されることができる材料を意味する。例えば、外科医は、補強材料を修復部分に組み込むことによって、縫合糸によって作られる回旋腱板修復部分の強度を高めてもよい。中間挿入インプラント（または移植片）は、腱端部とその骨の付着部位との間の空隙（または欠陥）を埋めるために使用される材料を意味する。ここで使用される「インプラント」は、少なくとも中間挿入インプラントおよび／または増強インプラントを意味する。
【００６６】
図７は、理想的な増強された回旋腱板修復計画のグラフを示す。最終的な治癒した修復部分のパーセント強度として表される、外科的修復部分に対する強度は、縫合糸と組織の接続のみの強度において術後に始まる。この図示された実施例では、縫合糸と組織の接続は、約２５％の強度を表す。増強インプラントは、本実施形態において約７５％の高い初期強度によって、回復中に経験する荷重の大部分を初期に受容する。修復部分が治癒し、強度を増すにつれて、荷重分担率は、徐々に縫合糸と組織の接続に変移し、同時に、インプラントは、身体によって吸収される。強度保持率は、ヒトまたは動物への移植の後に続く期間にわたって材料が維持する強度の量を意味する。例えば、吸収性メッシュまたは繊維の引張強度が、動物またはヒトに埋め込まれている３カ月にわたって半分に減少した場合、３ヵ月目のメッシュまたは繊維の強度保持率は、５０％である。
【００６７】
図８ａから８ｃは、図６に図示されるインプラント７０の種々の図を図示する。図示された実施形態では、引張部材９２は、概して、平行に配向される。インプラント７０の主荷重方向は、荷重方向９４に沿っている。図示された構成は、主荷重方向９４に沿って材料を集中させることによって、インプラント７０の全体積（すなわち、かさ）および厚さを減少させる。
【００６８】
引張部材９２は、それらの間に実質的な途切れがなく、繊維の被覆物を形成するために、好ましくは、実質的に直接並列し、非重複の、わずかに離間した関係で位置付けられる。ここで使用される「非重複」は、互いの上に延在しないか、または互いを覆わない、概して同一平面の繊維を意味する。
【００６９】
一実施形態では、引張部材９２は、補強された縁部７４、７６、７８、８０のうちの２つ以上の間に延在する中心領域９７において、パッチ材料７２に組み込まれる。パッチ材料７２は、インプラント７０が、生体構造のねじり動作中に発生する斜めの荷重方向を受ける時に、引張部材９２の相対配向および／または間隔を維持するために、長手方向強度、剪断強度、および対ゆがみ特性を提供する。引張部材９２は、インプラント７０の中心領域９７を含む材料の全体積のうちの、好ましくは、５０％を超える、より好ましくは、少なくとも７５％を含む。別の実施形態では、パッチ材料７２は、上記に考察される技術のうちの１つ以上を使用して、中心領域９７において補強される。
【００７０】
別の実施形態では、引張部材９２は、中心領域９７（すなわち、内側縁７６と外側縁７４との間）を通して延在するインプラント７０の唯一の材料である。引張部材９２が、内側縁７６と外側縁７４との間に延在するインプラントの唯一の材料である実施形態では、中心領域９７における引張部材９２は、約５ミリメートル未満、好ましくは、約２ミリメートル未満、最も好ましくは、０．５ミリメートル未満の厚さを含む。引張部材９２は、インプラント７０を含む材料の全体積のうちの、好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも７０％を含む。
【００７１】
図８ｂに図示されるように、インプラント７０は、好ましくは、肩の生体構造の湾曲に概して対応する、略球状の外形を有して形成される。最適なサイズが選択されることができるように、異なる湾曲を有する複数のインプラント７２が、好ましくは、外科医に提供される。
【００７２】
図８ｃは、高強度フィラメント９２が、荷重方向９４とは異なる斜めの荷重方向９６を受ける、同一実施形態の平面図を示す斜視図である。斜めの荷重方向は、腕のねじり等の生体構造の特徴的なねじり動作である。本実施形態では、インプラント７０は、緊張する方向へのゆがみによって対応し、外側縁７４および内側縁７６は、反対方向９８および１００に移動すると同時に実質的に平行のままである。
【００７３】
図９ａおよび９ｂは、本発明の別の実施形態に従った、代替インプラント１１０を図示する。高強度引張部材１１２は、放射方向の構成で配列される。特に、複数の引張部材１１２ａは、複数の角度で、外側縁１１６における固着部１１４ａから内側縁１１８および後縁１２０に向かって放射方向に延在する。引張部材１１２ａの放射方向の分布は、好ましくは、約１２０度から約２０度の間である。引張部材１１２ａは、好ましくは、固着部１１４ａから均一に扇形に広がるが、引張部材１１２ａの不均一な分布が、いくつかの用途では可能である。
【００７４】
複数の引張部材１１２ｂもまた、複数の角度で、外側縁１１６における固着部１１４ｂから内側縁１１８および前縁１２２に向かって放射方向に延在する。引張部材１１２ａ、１１２ｂは、好ましくは、インプラント１１０の厚さを最小限に抑えるために重複するが、引張部材１１２は、いくつかの用途では織り合わされてもよい。インプラント１１０の構造体は、内側縁、後縁、および前縁１１８、１２０、１２２の縁部にわたってより均一に外側縁の荷重を分散する。図９ａおよび９ｂの実施形態は、回旋腱板２０の裾広がりになり互いにかみ合う本質を模倣する。引張部材１１２は、インプラント１１０の中心領域１２１を含む材料の全体積のうちの、好ましくは、５０％を超える、より好ましくは、少なくとも７５％を含む。
【００７５】
引張部材１１２ａおよび１１２ｂはそれぞれ、放射方向に分散された荷重プロファイルを提供する。ここで使用される「放射方向に分散された荷重プロファイル」は、共通位置から概して放射方向に延在する、複数の引張部材を意味する。インプラント１１０は、外側縁７４上の２つの異なる位置から少なくとも内側縁７６に延在する、２つの別個の放射方向に分散された荷重プロファイルを提供する。
【００７６】
図１０は、本発明の別の実施形態に従った、インプラント１３０の平面図である。別個の引張部材１３２の第１の端部１３１は、第１の固着部１３４に取着される。第１の固着部１３４は、好ましくは、引張部材１３２よりも大きい、腱または靱帯との係合表面積を有する。引張部材１３２は、好ましくは、第１の固着部１３４の表面積の一部に沿って取着される。特に、第１の端部１３１は、好ましくは、より大きい表面積にわたって荷重を分散するために、第１の固着部１３４との重複取着部を形成する。
【００７７】
ここで使用される「重複取着部」は、取着の少なくとも一部が位置する２つの部材の間の共通表面積を意味する。重複取着部は、細い縫合糸が非補強のパッチ材料を貫通する時に達成されるよりも大きい表面積を伴う。重複取着部は、縫合糸を含む他の取着構造体と組み合わせて使用されてもよい。２つの部材間の実際の取着は、接着剤、ファスナ、機械的連結、織り合わされた構造体、溶接、一体型構造体としての一体型形成、共押出、またはそれらの組み合わせを含むがこれに限定されない、種々の技術を使用して達成されることができる。
【００７８】
引張部材１３２の各々の第２の端部１３６は、好ましくは、縫合糸を受容し、断裂に耐えるように設計される、固着部１３８を含む。第２の端部１３６もまた、好ましくは、固着部１３８との重複取着部を形成する。図示された実施形態では、引張部材１３２は、複数のフィラメントである。
【００７９】
別個の引張部材１３２は、任意の平行または非平行構成で構成されることができる。各引張部材１３２の荷重方向１４０は、固着部１３８の取着前に、外科医によって方向１４２において個々に調整されることができる。インプラント１３０のいくつかの実施形態は、修復される靱帯または腱に適合するためにあらかじめ形成される。他の実施形態は平坦に形成され、個々の引張部材１３２の可撓性によってほぼ適合する。
【００８０】
図１１は、引張部材１５２が、補強された第１の固着部１５４に取着されるモノフィラメント、またはマルチフィラメント繊維の束である、インプラント１５０の平面図である。第１の固着部１５４は、引張部材１５２よりも大きい腱または靱帯との係合表面積を有する。引張部材１５２は、好ましくは、重複取着部によって第１の固着部１５４に取着される。第２の端部１５６は、取着点を形成するために腱を通して挿入されるように設計される、保持特徴１５８を備えている。保持特徴１５８は、随意に、鉤、フック、ボタン、および当技術分野で既知の種々の他のデバイスであることができる。
【００８１】
各引張部材１５２の荷重方向１６０は、取着前に外科医によって方向１６２において個々に調整されることができる。引張部材１５２のモノフィラメントまたは繊維構造体は、図１０の実施形態よりも方向１６２においてより大きい程度の調整が可能である。いくつかの実施形態では、引張部材１５２は、重複構成で配列されることができる。
【００８２】
一実施形態では、補強された第１の固着部１５４は、周縁の周囲に複数の縫合糸を使用して、回旋腱板組織に取着される。補強された第１の固着部１５４のサイズおよび形状は、張力荷重が、従来の回旋腱板パッチにおいてよりも大きい面積にわたって分散されることを可能にする。次いで、保持特徴１５８は、大結節３０（図１を参照）または腱の外側部に取着される。
【００８３】
図１２は、本発明の実施形態に従った、インプラント１７０の平面図である。引張部材１７４の各々の第１の端部１７２は、好ましくは、重複取着部で部分１７６に取着される。使用時に、固着部１７６が骨に取り付けられると、引張部材１７４の第２の端部１８０は、例えば、マットレス縫合糸等の好適な縫合糸１７８を使用して、修復される腱を通過させられる。次いで、第２の端部１８０は、張力保持デバイス１８２を通して原位置で挿入される。張力保持デバイス１８２は、例えば、ケーブルタイ構造体等の、当技術分野で既知の種々の摩擦、歯止め、またはクラッチの機構のいずれかであることができる。外科医は、方向１８４に第２の端部１８０を引っ張ることによって、インプラント１７０を緊張させる。その結果、各引張部材１７４の張力および荷重方向１８４は、独立して調整されることができる。代替実施形態では、引張部材１７４の両端は、張力保持デバイス１８２を使用して部分１７６と係合され、外科医が、縫合糸１７８の両側を緊張させることを可能にする。
【００８４】
代替実施形態では、固着部１７６は、周縁の周囲に複数の縫合糸を使用して組織に取着される。固着部１７６のサイズおよび形状は、張力荷重がより大きい面積にわたって分散されることを可能にする。インプラント１７０の第２の端部１８６は、組織または骨に取着される。次いで、外科医は、前述のようにインプラント１７０に張力を与える。
【００８５】
図１３は、本発明の実施形態に従った、インプラント２００の平面図である。第１の縁部２０２は、第２の端部２０７において補強されたパッド２０６に接続される、複数の引張部材２０４を含む。補強されたパッド２０６は、腱または靱帯の異なるレベルで圧力を分散するために、第１の縁部２０２からの異なる距離「ｄ」に配置される。
【００８６】
特定の荷重方向２０８に配向される高強度引張部材２０４に加え、より小さい繊維２１０のマトリクスまたは基質は、引張部材２０４を安定させるための背面を提供し、組織の内方成長および宿主組織細胞再生のための隙間を提供する。いくつかの実施形態では、より小さい繊維２１０のマトリクスは、インプラント２００の材料がフィラメントの場合、まとめられた織りまたは編みメッシュである。他の実施形態は、フェルト等の不織布構造から成る。インプラントは、インプラント２００の材料体積を減少させるために、または組織の内方成長をさらに促すために、引張部材２０４間に空隙２１２を随意に含む。
【００８７】
図１４は、本発明の別の実施形態に従った、インプラント２３０の平面図である。補強されたストリップ２３２は、取着点を形成するために腱を通して挿入されるように設計される、保持特徴２３６で終端する、高強度引張部材２３４に取り付けられる。補強ストリップ２３２は、好ましくは、両方の部分が一体型構造体を備えるように、引張部材２３４と一体的に形成される。
【００８８】
実践においては、保持特徴２３６は、修復される靱帯または腱に取り付けられ、補強されたストリップ２３２は、外科医によって反対方向に緊張され（回旋腱板に対して）、縫合糸、骨アンカー、ステープル、または当技術分野で既知の他の軟組織と骨の固定デバイスを使用して、張力下で骨に取り付けられる。外科医は、腱荷重を骨に分散するために、単一のインプラント２３０または複数のインプラント２３０を使用してもよい。インプラント２３０は、外科医によって選択される保持特徴２３６に対して任意の荷重方向２３８に配向されることができる。
【００８９】
代替実施形態では、補強されたストリップ２３２は、靱帯または腱に取り付けられる。補強されたストリップ２３２は、引張部材２３４よりも大きい腱との係合表面積を有し、組織のより大きい面積にわたって荷重を分散する。次いで、保持特徴２３６は、縫合糸、骨アンカー、ステープル等を使用して張力下で骨に取り付けられる。本実施形態の一利点は、複数の縫合糸が、補強されたストリップ２３２を靱帯または腱に取着するために使用されることができ、それによって、組織のより大きい面積にわたって荷重を分散することである。
【００９０】
図１５は、本発明の別の実施形態に従った、インプラント２４０の平面図である。インプラント２４０の第１の端部２４２は、骨に固定される別の縫合糸または他の構造体に結び付けられてもよい縫合糸２４４で終端する。第２の端部２４６は、保持特徴２４８で終端する。いくつかの実施形態では、インプラント２４０の中央部２５０は、インプラント２４０に、骨に並置して修復される靱帯または腱を保持させるために、縫合糸、固着器、または他の固定手段を受容してもよい、固着部２５２を含む。インプラント２４０は、外科医によって選択される保持特徴２４８に対して任意の荷重方向２５４に配向されることができる。
【００９１】
図１６は、本発明の別の実施形態に従った、インプラント２６０の平面図である。高強度引張部材２６２の部分２６４は、補強ストリップ２６６に取着される。部分２６４は、補強ストリップ２６６のより大きい表面積にわたって荷重を分散する、重複取着部を提供する。部分２６４の重複取着部は、例えば、補強ストリップ２６６を貫通する縫合糸等の点取着よりも好ましい。
【００９２】
使用時に、補強されたストリップ２６６は、骨に取り付けられ、引張部材２６２の第２の端部２６８は、前述のように修復される靱帯または腱を通過させられる。外科医は、張力保持デバイス２７０を通して第２の端部２６８を引っ張ることによって、修復される組織への張力を調整する。外科医は、腱荷重を骨に分散するために、単一のインプラント２６０または複数のインプラントを使用してもよい。インプラント２６０は、外科医によって選択される任意の荷重方向２７２に配向されることができる。
【００９３】
代替実施形態では、補強されたストリップ２６６の周囲に延在する複数の縫合糸は、インプラント２６０を靱帯または腱に取り付けるために使用され、それによって、組織のより大きい面積にわたって荷重を分散する。補強されたストリップ２６６は、引張部材２６２よりも大きい腱との係合表面積を有し、組織のより大きい面積にわたって荷重を分散する。引張部材２６２は、縫合糸、骨アンカー、ステープル等を使用して骨に取り付けられる。両端２６６、２６２が取着されると、外科医は、保持デバイス２７０を通して引張部材２６２の第２の端部２６８を引っ張ることによって、張力を与えることができる。
【００９４】
図１７は、本発明の別の実施形態に従った、インプラント２８０の平面図である。補強された第２の端部２８２は、複数の取着点２８４によって組織に取り付けられる。補強された第２の端部２８２が取着されると、外科医は、補強された第１の端部２８８に方向２８６に張力を与える。所望の張力が達成されると、補強された第１の端部２８８は、骨に取り付けられる。荷重分散パッチ２９０は、張力を伝えるストリップ２９２上を自由に摺動する。荷重分散パッチ２９０は、「フットプリント」上に位置付けられ、再取着のために骨および腱の治癒表面を接近させるために、腱を介して骨に締め付けられる。
【００９５】
図１８は、本発明の実施形態に従った、インプラント３００の平面図である。第２の縁部３０２は、補強されたパッド３０６に接続される複数の引張部材３０４を含む。補強されたパッド３０６は、腱または靱帯の異なるレベルで圧力を分散するために、第１の縁部３０８からの異なる距離「ｄ」に配置される。図示された実施形態では、引張部材３０４は、種々の異なる荷重方向３１０に配向される。
【００９６】
インプラント３００は、引張部材３０４と第１の縁部３０８との間に位置する、複数の細長い空隙３１２ａ−３１２ｅ（集合的に「３１２」）を随意に含む。細長い空隙３１２は、好ましくは、荷重方向３１０のうちの１つに垂直に配向される。
【００９７】
縫合材料３１６は、各細長い空隙３１２の縁部３１８に編み合わされる。縫合材料３１６の自由端３２０を緊張させることによって、外科医は、細長い空隙３１２を減少させるか、または閉じることができ、それによって、荷重方向３１０のうちの１つに沿って張力を与える。一度所望の張力レベルが達成されると、外科医は、縫合材料３１６の自由端３２０を結わえる。細長い空隙３１２は、また、インプラント３００の材料体積を減少させ、組織の内方成長を促す。
【００９８】
図１９ａ−１９ｃは、本発明の実施形態に従った、別個の引張部材３３２を有するインプラント３３０の種々の図を図示する。パッチ材料３３６の第１の縁部３３４は、骨３４１に固定される骨アンカー３４０（図１９ｃを参照）と係合する、１つ以上の小穴３３８を含む。パッチ材料３３６の第２の縁部３４２は、好ましくは、縫合糸３４４で腱に取着される。
【００９９】
引張部材３３２の第１の端部３４６は、骨アンカー３４０と旋回可能に係合する、小穴３４８を含む。引張部材３３２は、所望の荷重方向３５０に向かって、骨アンカー３４０の周囲の経路３３９に沿って自由に回転する。次いで、引張部材３３２の第２の端部３５２は、所望の位置で腱に取着される。
【０１００】
図１９ｂおよび１９ｃに図示されるように、引張部材３３２は、第１の端部３４６の近傍に複数の小穴３４８ａ−３４８ｃを随意に含む。引張部材３３２の第２の端部３５２が腱に取着されると、外科医は、引張部材３３２への張力を増加または減少させるために、小穴３４８ａ−３４８ｃのいずれかを骨アンカー３４０と係合させる選択肢を有する。
【０１０１】
所望の小穴３４８ａ−３４８ｃが選択されると、骨アンカー３４０の遠位端３６０は、引張部材３３２を固定するために、随意に変形される（破線で示される）。図１９ｃに最もよく図示されるように、骨アンカー３４０の遠位端３６０の形状は、小穴３４８との重複取着部を形成する。骨アンカー３４０は、熱または超音波エネルギー、機械的変形、または当技術分野で既知の種々の他の方法によって変形されることができる。次いで、引張部材３３２の未使用の第１の端部３４６は除去される。小穴３４８は、引張部材３３２のほぐれまたはほつれを最小限に抑えるために、随意に所定の切断線としての機能を果たすことができる。引張部材３３２は、縫合糸３６２でパッチ材料３３６および／または腱に随意に取着される。
【０１０２】
引張部材３３２のモジュール構造は、外科医が、所望の荷重方向３５０に骨アンカー３４０に対して補強構造体３３２を回転させるために、かつ単一の骨アンカー３４０上に複数の補強構造体を配置するために、異なる長さおよび直径の補強構造体３３２から選択することを可能にする。代替実施形態では、補強構造体３３２は、パッチ材料３３６なしで使用される。
【０１０３】
図２０ａ−２０ｃは、本発明に従った、パッチ材料３８２（図２１を参照）の存在下、または非存在下で使用されることができる、代替インプラント３８０を図示する。第１の補強部３８４は、引張部材３９２によって第２の補強部３９０上の小穴３８８に接続される、複数の小穴３８６を含む。第１および第２の固着部３８４、３９０は、引張部材３９２よりも大きい腱との係合表面積を有し、組織のより大きい面積にわたって荷重を分散する。
【０１０４】
引張部材３９２は、材料の完全なループを形成し、その端部３９４、３９６は、結び目３９８によって接続される。引張部材３９２の端部３９４、３９６を引っ張ることによって、第１および第２の補強部３８４、３９０の間の距離４００は縮小されることができる。種々のループ構造体および関連した方法は、米国特許第７，０９０，１１１号、第６，３５８，２７１号、第６，２８６，７４６号に開示され、参照することによって本明細書に援用される。
【０１０５】
引張部材３９２は完全なループであるため、システムは、完全に均一化される。つまり、第１および第２の端部３８４、３９０に印加される任意の荷重は、引張部材３９２の全長に沿って分散される。加えて、引張部材３９２は、小穴３８６、３８８内に滑り込むことができるため、荷重方向４０２は、図２０ｂまたは２０ｃに図示されるように、いずれの方向４０４、４０６にも変更されることができる。引張部材３９２は、好ましくは、生体吸収性材料から構成される。代替として、引張部材３９２は、縫合材料、異種移植片または同種移植片ストリップ、または本明細書に開示される他の材料のいずれかであることができる。代替実施形態では、引張部材３９２は、放射方向に分散された荷重プロファイルを有して構成されることができる。
【０１０６】
図２１は、パッチ材料３８４と組み合わせて使用される、インプラント３８０を図示する。一対の第２の補強された端部３９０ａ、３９０ｂはそれぞれ、一対の引張部材３９２ａ、３９２ｂを使用して、第１の補強された端部３８４と係合される。第２の補強された端部３９０ａ、３９０ｂは、図２０ａ−２０ｃに図示されるように自由に移動し、それによって、荷重方向４０２ａ、４０２ｂをシフトさせる。代替実施形態では、第２の補強された端部３９０は、パッチ材料３８４の第２の縁部４０８を越えて位置することができる。
【０１０７】
図示された実施形態では、パッチ材料３８４は、複数の所定の切断線３８４ａを随意に含む。切断線３８４ａは、外科医が、ほぐれまたはほつれの危険性を最小限に抑えて切断することができる、パッチ材料３８４の溶接された、あるいは補強された領域である。
【０１０８】
図２２は、第１の固着部４２４に形成される、複数の小穴４２２ａ−４２２ｃ（集合的に「４２２」）を有する、インプラント４２０を図示する。パッチ材料４２８の第２の縁部４２６は、本明細書に開示される方法のいずれかを使用して腱に取着される。図２３に最もよく図示されるように、外科医は、第１の端部４２４に張力４２９を印加し、適切な小穴４２２ａ、４２２ｂ、４２２ｃを、骨４３２にすでに取り付けられている骨アンカー４３０と係合させる。図２４に図示されるように、次いで、骨アンカー４３０の遠位端４３４は、第１の固着部４２４を固定するために、熱的に、または超音波で変形される。遠位端４３４の形状は、第１の固着部４２４と重複取着部を形成する。外科医が、本明細書に開示される方法のいずれかを使用して、第１の端部４２４の付加的取着を提供する間、骨アンカー４３０は、インプラント４２０にかかる所望の張力を保持する。代替実施形態では、図１９ａに図示される引張部材３３２は、インプラント４２０と組み合わせて使用されてもよい。
【０１０９】
図２５ａ−２５ｃは、本発明の実施形態に従った、上腕骨２４の大結節３０に取着される固着構造体４５２を使用する、インプラント４５０を図示する。固着構造体４５２は、図２５ｂに図示される骨アンカー４５４等の種々の技術を使用して、上腕骨に取着されることができる。固着構造体４５２は、パッチ材料４５８を係合および貫通するように適合される、複数の突起４５６を含む。
【０１１０】
図２５ｂに最もよく図示されるように、外科医は、パッチ材料４５８の内側縁４６０を腱に取着する。次いで、張力４６２が、パッチ材料４５８の外側縁４６４に与えられる。図２５ｃに図示されるように、パッチ材料４５８は、固着構造体４５２上の突起４５６と張力下で係合される。次いで、突起４５６の遠位端４６６は、パッチ材料４５８を固着構造体４５２に取り付けるために、熱的に、または超音波で変形される。代替実施形態では、突起４５６は、例えば、マジックテープ（登録商標）または有頭ステムファスナのように、パッチ材料４５８と機械的に係合する。遠位端４６６および固着構造体４５２の形状は、パッチ材料４５８との重複取着部を形成する。
【０１１１】
図２５ａ−２５ｃの実施形態は、大結節３０の半球形状であらかじめ形成されたパッチ材料４５８で特に有用である。固着構造体４５２の幅４７０は、外科医が、大結節３０にわたってパッチ材料４５８における異なる張力を生成することを可能にする。
【０１１２】
図２６および２７は、回旋腱板腱５５６の内側部５５４における１つ以上の細隙５５２ａ、５５２ｂに通される、代替インプラント５５０を図示する。図示された実施形態では、インプラント５５０の第１および第２の固着部５５８ａ、５５８ｂは、上腕骨２４の大結節３０において、骨アンカー５６４等の１つ以上の取着機構と係合するように適合される、１つ以上の小穴５６０、５６２を含む。インプラント５５０の引張部材５５１は、異なる小穴５６０、５６２および／または異なる骨アンカー５６４を選択することによって調整されることができる。前述のように、骨アンカー５６４は、インプラント５５０を取り付けるために、熱的に、または超音波で随意に変形される。
【０１１３】
図２６の実施形態では、細隙５５２ａは、荷重方向５６８に垂直に配向される。図２７の実施形態では、細隙５５２ａ、５５２ｂは、荷重方向５６８に約４５度で配向される。図２７の第１および第２の固着部５５８ａ、５５８ｂは、大結節３０を横断するＸパターンで随意に配列される。
【０１１４】
実践においては、インプラント５５０が、骨アンカー５６４に取着されると、インプラント５５０を骨にさらに固定するために、さらなる機構が随意に使用される。インプラント５５０は、好ましくは、過剰な材料の除去を容易にするために、１つ以上の所定の切断線を含む。図２６および２７の実施形態は、本明細書に開示されるパッチ材料のいずれかと随意に使用される。パッチ材料は、インプラント５５０の前あるいは後に埋め込まれてもよい。図１４−１７および２０の実施形態もまた、図２６および２７に図示される方法に特によく適している。
【０１１５】
図２８は、本発明の代替実施形態に従った、図２６および２７に図示される処置での使用に好適な、代替インプラント５７０を図示する。インプラント５７０は、第１の端部５７６において形成されるループ５７４を有する、細長い引張部材５８２を含む。引張部材５８２の中央部５７２は、腱５５６における細隙５５２ａ、５５２ｂが断裂する危険性を減少させるために、増加した係合表面積を随意に含む。第２の端部５８０は、ループ５７８を随意に含む。一実施形態では、インプラント５７０は、図２６および２７において、細隙５５２ａ、５５２ｂのうちの１つ以上に通される。ループ５７４、５７８は、本明細書に開示される技術のいずれかを使用して、大結節３０に取着されることができる。好ましい一実施形態では、ループ５７４、５７８は、縫合材料によって骨アンカー５６４に取着される。外科医は、インプラント５７０に張力を与えるために、縫合材料を使用する選択肢を有する。
【０１１６】
別の実施形態では、インプラントは、細隙５５２ａ、５５２ｂのうちの１つに通され、次いで、第１の端部５７６は、第２の端部５８０におけるループ５７８に通される。この構成は、腱５５６の周囲にインプラント５７０をしっかりと締める。次いで、第１の端部５７６は、本明細書に考察されるように大結節３０に取着される。
【０１１７】
図２９は、本発明の代替実施形態に従った、図２６および２７に図示される処置での使用に同様に好適な、代替インプラント６００の側面図である。インプラント６００は、第１の端部６０４および第２の端部６０６を形成するために、半分に折り畳まれる連続ループ６０２である。端部６０４、６０６のうちの１つは、図２９に図示されるように、細隙５５２ａ、５５２ｂのうちの１つに通される。一実施形態では、第１および第２の端部６０４、６０６は、前述のように大結節３０に取着される。
【０１１８】
代替実施形態では、第１の端部６０４は、第２の端部６０６に形成されるループ６０８を通して挿入される。この構成は、インプラント６００を腱５５６に輪通しする。次いで、第１の端部６０４は、本明細書に開示される技術のいずれかを使用して大結節３０に取着される。
【０１１９】
図３０ａは、回旋腱板６２２に収縮断裂を有する肩６２０を図示する。インプラント６２６上のパッチ材料６２４は、複数の縫合糸６２８を使用して回旋腱板６２２に取着される。複数の縫合糸６２８を加えたパッチ材料６２４のサイズおよび形状は、組織６２２のより大きい面積にわたって張力荷重を分散する機能を果たす。
【０１２０】
パッチ材料６２４は、１つ以上の引張部材６３０を含む。引張部材６３０は、好ましくは、パッチ材料６２４への重複取着部を含み、好ましくは、製造業者によってあらかじめ取着される。引張部材６３０は、種々の技術を使用して大結節３０に取着される。図示された実施形態では、引張部材６３０は、骨アンカー６３２にしっかりと締められる。引張部材６３０の遠位端６３４は、外科医がインプラント６２６に張力を与えることを可能にする。所望の張力レベルが達成されると、外科医は、骨アンカー６３２上で引張部材６３０を結わえる。図３０ｂは、解剖学的に正しい位置に緊張された回旋腱板６２２を有する、肩６２０を図示する。引張部材６３０の遠位端６３４は、除去されている。
【０１２１】
図３１ａおよび３１ｂは、本発明の実施形態に従った、インプラント５００を組織またはパッチ材料に取着するための代替方法および器具を図示する。部材５０４、５０６は、固着部５１２の上部５０８と下部５１０との間で圧迫される。上部および下部５０８、５１０のうちの１つまたは両方は、反対の部分５０８、５１０まで部材５０４および５０６を貫通する複数の突起５１４を含む。
【０１２２】
一実施形態では、突起５１４の遠位端５１６は、超音波または熱エネルギーを使用して変形され、それによって、部材５０４および５０６を捕捉する。代替実施形態では、下部５１０のみが突起５１４を含む。一実施形態では、部材５０４は腱の内側部であり、部材５０６はパッチ材料である。代替実施形態では、部材５０４は腱の内側部であり、部材５０６は外側腱である。別の実施形態では、突起５１４は、マジックテープ（登録商標）または有頭ステムファスナ等のように、上部および下部５０８、５１０と機械的に係合する。
【０１２３】
図３２は、本発明の実施形態に従った、インプラント５２０を天然組織に取着するための代替方法および器具を図示する。パッチ材料５２２は、腱５２４の内側部の周囲で折り畳まれる。遠位縁５２６、５２８は、本明細書に開示される技術のいずれかを使用して、腱５２４の内側部に取着される。このようにして、張力荷重は、腱５２４の広い面積にわたって分散され、縫合糸の引き抜きの危険性は減少する。次いで、折り畳まれた縁部５３０は、腱の外側縁の近傍にある骨に固定される。パッチ材料５２２は、組織の内方成長を促進するために、複数の開口部５３２を随意に含む。
【０１２４】
（生物剤）
本発明のある実施形態では、インプラントは、生物活性剤で被覆されてもよい。これらの物質は、例えば、細胞の成長および増殖または創傷の治癒を促進するために、例えば、縫合糸、インプラント、および生物学的反応を促すための医療機器等の、医療デバイスの被覆のための生物活性剤として有用である、天然または合成ヘパリン結合成長因子（ＨＢＧＦ）を含んでもよい。代表的なＨＢＧＦは、例えば、既知のＦＧＦ（ＦＧＦ−１からＦＧＦ−２３）、ＨＢＢＭ（ヘパリン結合脳分裂促進因子）、ＨＢ−ＧＡＦ（ヘパリン結合成長関連因子）、ＨＢ−ＥＧＦ（ヘパリン結合ＥＧＦ様因子）、ＨＢ−ＧＡＭ（ヘパリン結合成長関連分子、プレイオトロフィン、ＰＴＮ、ＨＡＲＰとしても知られる）、ＴＧＦ−．アルファ．（形質転換成長因子−．アルファ．）、ＴＧＦ−．ベータ（形質転換成長因子−．ベータ．ｓ）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子−１）、ＩＧＦ−２（インスリン様成長因子−２）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１、分泌フリズルド関連タンパク質−１（ＳＦＲＰ−１）、小誘導性サイトカイニンＡ３（ＳＣＹＡ３）、誘導性サイトカイニンサブファミリーＡメンバ２０（ＳＣＹＡ２０）、誘導性サイトカイニンサブファミリーＢメンバ１４（ＳＣＹＢ１４）、誘導性サイトカイニンサブファミリーＤメンバ１（ＳＣＹＤ１）、ストロマ細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）、トロンボスポンジン１，２，３および４（ＴＨＢＳ１４）、血小板因子４（ＰＦ４）、水晶体上皮由来成長因子（ＬＥＤＧＦ）、ミッドカイン（ＭＫ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１）、モエシン（ＭＳＮ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、ＳＦとも呼ばれる）、胎盤成長因子、ＩＬ−１（インターロイキン−１）、ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＩＬ−３（インターロイキン−３）、ＩＬ−６（インターロイキン−６）、ＩＬ−７（インターロイキン−７）、ＩＬ−１０（インターロイキン−１０）、ＩＬ−１２（インターロイキン−１２）、ＩＦＮ−．アルファ．（インターフェロン−．アルファ．）、ＩＦＮ−．ガンマ．（インターフェロン−．ガンマ．）、ＴＮＦ−．アルファ．（腫瘍壊死因子−．アルファ．）、ＳＤＧＦ（神経鞘腫由来成長因子）、神経成長因子、神経突起成長促進因子２（ＮＥＧＦ２）、ニューロトロフィン、ＢＭＰ−２（骨形態形成タンパク質２）、ＯＰ−１（骨形成タンパク質１、ＢＭＰ−７とも呼ばれる）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、インターフェロン−ｙ誘導タンパク質−２０、ＲＡＮＴＥＳ、およびＨＩＶ−ｔａｔ−トランス活性化因子、アンフィレギュリン（ＡＲＥＧ）、血管関連遊走細胞タンパク質（ＡＡＭＰ）、アンギオスタチン、ベータセルリン（ＢＴＣ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、高システイン血管新生誘導因子６１（ＣＹＣＲ６１）、エンドスタチン、フラクタルカイン／ニューロアクチン、またはグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ＧＲＯ２、肝細胞癌由来成長因子（ＨＤＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、ならびにヘパリンに対する親和性を有する多くの成長因子、サイトカイン、インターロイキン、およびケモカインを含む。
【０１２５】
生物学的被覆に好適な表面は、ステンレス鋼、チタン、プラチナ、タングステン、セラミック、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、膨張ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリアクリル酸、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ポリシロキサン（２，４，６，８−テトラメチルシクロテトラシロキサン等）、ポリ４−ヒドロキシ酪酸等のポリヒドロキシアルカン酸、シルク、コラーゲン、同種異系もしくは異種組織、天然ゴム、もしくは合成ゴム、またはそれらの混合物、ブロック重合体、もしくはコポリマー等の、医療デバイスでの使用に好適な、一般的に使用される材料のいずれかから形成されてもよい。
【０１２６】
医療デバイスの表面上に生体分子を被覆するための方法が既知である。例えば、Ｈｅｎｄｒｉｋｓ  ｅｔ  ａｌ．らの米国特許第５，８６６，１１３号を参照されたく、その明細書は、参照することによって本明細書に援用される。Ｔｓａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第５，９５５，５８８号は、非血栓形成性被覆組成物、および医療デバイス上での該組成物を使用するための方法を教示し、参照することによって本明細書に援用される。Ｚａｍｏｒａ  ｅｔ  ａｌの米国特許第６，３４２，５９１号は、細胞接着組成物を調節するための医療デバイスのための両親媒性被覆を教示し、参照することによって本明細書に援用される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明のインプラントは、合成ＨＢＧＦアナログで被覆されてもよい。
【０１２８】
好適な合成ＨＢＧＦアナログはまた、式１または式ＩＩの物質であることが表される。式Ｉまたは式ＩＩの合成ＨＢＧＦアナログの領域Ｘ、Ｙ、およびＺは、アミノ酸残基を含む。アミノ酸残基は、−−ＮＨＲＣＯ−−として定義され、Ｒは、水素または任意の有機基であることができる。アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸であることができる。加えて、アミノ酸は、アミノ酸の炭素鎖の長さに応じて、．シグマ．−アミノ酸、．ベータ．−アミノ酸、．ガンマ．−アミノ酸、または．デルタ．−アミノ酸等であることができる。
【０１２９】
本発明の合成ＨＢＧＦアナログのＸ、Ｙ、およびＺ成分領域のアミノ酸は、タンパク質に自然に見られる２０個のアミノ酸、すなわちアラニン（ａｌａ、Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、およびバリン（Ｖａｌ、Ｖ）のうちのいずれかを含むことができる。
【０１３０】
さらに、これらの合成ＨＢＧＦアナログのＸ、Ｙ、およびＺ成分領域のアミノ酸は、タンパク質に自然に見られない、自然に発生するアミノ酸、例えば、．ベータ．−アラニン、ベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン）、ホモセリン、ホモシステイン、．ガンマ．−アミノ酪酸、オルニチン、およびシトルリンのいずれかを含んでもよい。
【０１３１】
加えて、これらの合成ＨＢＧＦアナログのＸ、Ｙ、およびＺ成分領域のアミノ酸は、非生物学的アミノ酸、すなわち、例えば、自然に見られない直鎖アミノカルボン酸等の、生物系に通常見られないアミノ酸のいずれかを含んでもよい。自然に見られない直鎖アミノカルボン酸の実施例は、６−アミノヘキサン酸、および７−アミノヘプタン酸、９−アミノノナン酸等を含む。
【０１３２】
ｎが０である式Ｉでは、合成アナログは単一Ｘ領域を含み、分子は線状鎖である。式Ｉにおいてｎが１である時は、分子は、アミノ酸配列において同一の２つのＸ領域を含む。後者の場合、分子は、以下に記載されるような、２つのＸ領域間の架橋によって束縛されてもよい分枝鎖である。本実施形態では、ＨＢＧＦアナログは、２つのＨＢＧＦＲを結合し、受容体二量化を誘導してもよい。有利には、二量化は、次にＨＢＧＦＲの受容体シグナル伝達活性の強化を促進する。
【０１３３】
式Ｉにおいてｎが０である時は、合成ＨＢＧＦアナログのＸ領域は、アミノ酸、Ｊ．ｓｕｂ．１を通して疎水性領域Ｙと共有結合される。
【０１３４】
式Ｉにおいてｎが１である時は、１つのＸ領域は、アミノ酸Ｊ．ｓｕｂ．１を通して共有結合され、それは、次に第２のアミノ酸、Ｊ．ｓｕｂ．２と共有結合され、それは、ジアミノ酸．Ｊ．ｓｕｂ．１であり、ジアミノ酸、Ｊ．ｓｕｂ．２の１個のアミノ基と結合される。第２のＸ領域は、ジアミノ酸．Ｊ．ｓｕｂ．２の第２のアミノ基を通して、Ｊ．ｓｕｂ．２と共有結合され、次いで、そのカルボキシ末端を通して、合成ＨＢＧＦアナログのＹ領域と共有結合される。
【０１３５】
式Ｉのアミノ酸Ｊ．ｓｕｂ．１は、上記のアミノ酸のいずれかであることができる。式Ｉのジアミノ酸Ｊ．ｓｕｂ．２は、例えば、リジン、またはオルニチン、または２個のアミノ基を有する任意の他のアミノ酸等の、任意のジアミノ酸であることができる。
【０１３６】
合成これらのＨＢＧＦアナログの式Ｉの領域Ｘは、ＨＢＧＦ受容体（ＨＢＧＦＲ）を結合する合成ペプチド鎖である。領域Ｘは、例えば、ＨＢＧＦＲを結合する任意のアミノ酸配列を有することができ、ＨＢＧＦのアミノ酸配列の一部と同一のアミノ酸配列を含むことができる。代替として、Ｘは、ＨＢＧＦのアミノ酸配列と同一であるよりもむしろ、相同なアミノ酸配列を有することができる。合成ＨＢＧＦアナログによって結合される特定のＨＢＧＦＲは、元のＨＢＧＦの同族受容体であってもよく、またはなくてもよく、すなわち、合成ＨＢＧＦアナログは、異なるＨＢＧＦの受容体と付加的に、または単独で結合してもよい。
【０１３７】
ここで使用される「相同」という用語は、配列が整列された時に、１つ以上のアミノ酸位置においてアミノ酸配列が異なるペプチドを意味する。例えば、２つの相同ペプチドのアミノ酸配列は、５から１０個のアミノ酸の整列されたアミノ酸配列中で、１個のアミノ酸残基のみによって異なることができる。代替として、１０から１５個のアミノ酸の２つの相同ペプチドは、整列された時に２個以下のアミノ酸残基によって異なることができる。別の代替として、１５から２０個以上のアミノ酸の２つの相同ペプチドは、整列された時に最大で３個のアミノ酸残基によって異なることができる。より長いペプチドに対しては、相同ペプチドは、２つのペプチド相同体のアミノ酸配列が整列された時に、アミノ酸残基の最大で約５％、１０％、２０％、または２５％によって異なることができる。
【０１３８】
式ＩのＸ領域としての好適なアミノ酸配列は、１つもしくは２つのみ、または非常に少ない位置において天然成長因子のアミノ酸配列とは異なる、自然に発生するＨＢＧＦの断片の相同体を含む。そのような配列は、好ましくは、例えば、アラニン等の非極性アミノ酸のバリン、ロイシン、イソロイシン、もしくはプロリンによる置換、または１個の酸性または塩基性アミノ酸の、同一の酸性または塩基性特徴の別のアミノ酸による置換等、よく知られている原理に従って、元のアミノ酸が同様の特徴のアミノ酸で置換される、保守的変化を含む。
【０１３９】
別の代替として、合成ＨＢＧＦアナログのＸ領域は、任意のＨＢＧＦのアミノ酸配列との検出可能な相同性を示さないアミノ酸配列を含むことができる。同族の成長因子とのアミノ酸配列相同性をほとんどまたは全く有しないが、それにもかかわらずＨＢＧＦＲを結合させる、本発明の合成アナログのＸ領域の成分として有用な、ペプチドまたは成長因子アナログは、例えば、ファージ提示法による選択を含む、幅広い方法のいずれかによって得られてもよい。例として、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｇｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ２０００；  ｖｏｌ．３２８：３３３６３を参照されたい。
【０１４０】
合成ＨＢＧＦアナログのＸ領域は、ＨＢＧＦＲを効果的に結合させるアミノ酸配列を含む、任意の長さを有してもよい。好ましくは、合成ＨＢＧＦアナログは、少なくとも約３個のアミノ酸残基の最小長さを有する。いくつかの合成ＨＢＧＦアナログは、約６個のアミノ酸残基の最小長さを有する。他の合成ＨＢＧＦアナログは、約１０個のアミノ酸残基の最小長さを有する。合成ＨＢＧＦアナログはまた、最大で約５０個のアミノ酸残基の最大長さを有してもよい。いくつかの合成ＨＢＧＦアナログは、最大で約４０個のアミノ酸残基の最大長さを有する。他の合成ＨＢＧＦアナログは、最大で約３０個のアミノ酸残基の最大長さを有する。
【０１４１】
２つのＸ領域を含む合成ＨＢＧＦアナログの別の実施形態では、Ｘ領域は、共有結合的に架橋される。好適な架橋は、２つのＸ領域を結合させるシステインのＳ−−Ｓブリッジによって形成されることができる。代替として、架橋は、チオエーテル結合によって合わせて共有結合されるアラニン残基において、２つの同一のＸ鎖を結合させるために、ランチオニン（チオージアラニン）残基を組み込むことによって、Ｘ領域アミノ酸鎖の同時および平行ペプチド合成中に便利に形成されることができる。別の方法では、２つのＸ領域アミノ酸鎖は、ジカルボン酸、例えば、スベリン酸（オクタン二酸）等の架橋剤を導入することによって架橋されることができ、それによって、遊離アミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基を有する、２つの同一のＸ領域間に炭化水素ブリッジを導入する。
【０１４２】
合成ＨＢＧＦアナログにおいて、式ＩのＹ領域は、ＨＢＧＦアナログをポリスチレンまたはポリカプロラクトン表面等に非共有結合させるために十分に疎水性である、リンカを表す。加えて、Ｙ領域は、他の疎水性表面、特に、医療デバイスで使用される材料から形成される疎水性表面と結合してもよい。そのような表面は、典型的には、疎水性表面である。好適な表面の実施例は、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、膨張ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリアクリル酸、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリエチルビニルアセテート、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ＰＤＳ、ＴＭＣ、ＰＨＡ、および前述のうちのいずれか２つ以上のコポリマー等の疎水性ポリマー、２，４，６，８−テトラメチルシクロテトラシロキサン等のシロキサン、天然および合成ゴム、ガラス、生体材料、ならびにステンレス鋼、チタン、プラチナ、およびニチノールを含む金属から形成される表面を含むがこれに限定されない。
【０１４３】
式ＩのＹ領域は、鎖を形成する原子の鎖または原子の組み合わせを含む。典型的には、鎖は、例えば、アミノ酸から形成される原子の鎖等の、酸素、窒素、または硫黄原子も随意に含んでもよい炭素原子の鎖である（例えば、上記に挙げられるタンパク質に見られるアミノ酸、オルニチンおよびシトルリン等のタンパク質に見られない自然に発生するアミノ酸、もしくはアミノヘキサン酸等の非天然アミノ酸、または前述のアミノ酸のいずれかの組み合わせ）。
【０１４４】
式ＩのＹ領域の原子の鎖は、Ｊ．ｓｕｂ．１またはＪ．ｓｕｂ．２、およびペプチドＺと共有結合される。共有結合は、例えば、アミドまたはエステル結合であることができる。
【０１４５】
このＹ領域は、最低で約９個の原子の鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ領域は、最低で約１２個の原子の鎖を含む。他の実施形態では、Ｙ領域は、最低で約１５個の原子の鎖を含む。例えば、Ｙ領域は、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個のアミノ酸の鎖から形成されてもよい。代替として、Ｙ領域は、少なくとも１個、少なくとも２個、または少なくとも３個のアミノヘキサン酸残基の鎖から形成されてもよい。
【０１４６】
好適な実施形態では、Ｙ領域は、最大で約５０個の原子の鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｙ領域は、最大で約４５個の原子の鎖を含む。他の実施形態では、Ｙ領域は、最大で約３５個の原子の鎖を含む。例えば、Ｙ領域は、最大で約１２個、最大で約１５個、または最大で約１７個のアミノ酸の鎖から形成されてもよい。
【０１４７】
式ＩのＹ領域のアミノ酸配列は、人工配列であり、すなわち、それは、ＨＢＧＦの天然リガンドに見られる４個以上のアミノ酸残基の任意のアミノ酸配列を含まない。
【０１４８】
特定の実施形態では、Ｙ領域は、疎水性アミノ酸残基、または疎水性アミノ酸残基の鎖を含む。Ｙ領域は、例えば、１個、２個、または３個以上のアミノヘキサン酸残基等の、１つ以上のアミノヘキサン酸残基を含んでもよい。
【０１４９】
別の特定の実施形態では、式Ｉの分子のＹ領域は、１個から約２０個の間の炭素原子の分岐または非分岐、飽和または不飽和アルキル鎖を含んでもよい。さらなる実施形態では、Ｙ領域は、例えば、エチレングリコール残基等の疎水性残基の鎖を含んでもよい。例えば、Ｙ領域は、少なくとも約３個、少なくとも約４個、または少なくとも約５個のエチレングリコール残基を含んでもよい。代替として、Ｙ領域は、最大で約１２個、最大で約１５個、または最大で約１７個のエチレングリコール残基を含んでもよい。
【０１５０】
別の代替実施形態では、Ｙ領域は、アミノ酸および疎水性残基の組み合わせを含んでもよい。
【０１５１】
これらのＨＢＧＦアナログの疎水性Ｙ領域は、Ｚ領域と共有結合される。
【０１５２】
アナログの式ＩのＺ領域は、ヘパリン結合領域であり、Ｖｅｒｒｅｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７５：７７０１，（２０００）によって記載されるような、１つ以上のヘパリン結合モチーフ、ＢＢｘＢまたはＢＢＢｘｘＢを含むことができる。代替として、Ｚ領域は、ＢＢｘＢおよびＢＢＢｘｘＢモチーフの両方を含んでもよい（Ｂは、リジン、アルギニン、またはヒスチジンを表し、ｘは、自然に発生する、または非自然的に発生するアミノ酸を表す）。例えば、ヘパリン結合モチーフは、配列［ＫＲ］［ＫＲ］［ＫＲ］Ｘ（２）［ＫＲ］によって表されてもよく、最初の３個のアミノ酸を、リジンまたはアルギニンから独立して選択される各々と指定し、任意の２個のアミノ酸、およびリジンまたはアルギニンである第６のアミノ酸が後に続く。
【０１５３】
ヘパリン結合モチーフの数は重要ではない。例えば、Ｚ領域は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも５個のヘパリン結合モチーフを含んでもよい。代替として、Ｚ領域は、最大で約１０個のヘパリン結合モチーフを含んでもよい。別の代替実施形態では、Ｚ領域は、少なくとも４個、少なくとも６個、または少なくとも８個のアミノ酸残基を含む。さらに、Ｚ領域は、最大で約２０個、最大で約２５個または最大で約３０個のアミノ酸残基を含んでもよい。
【０１５４】
好ましい実施形態では、Ｚ領域のアミノ酸配列は、ＲＫＲＫＬＥＲＩＡＲである。既知のヘパリン結合ドメインとの配列相同性をほとんどまたは全く有しないヘパリン結合ドメインもまた、好適である。ここで使用される「ヘパリン結合」という用語は、−−ＮＨＳＯ．ｓｕｂ．３．ｓｕｐ．−および硫酸修飾多糖ヘパリンとの結合、ならびに関連修飾多糖ヘパランとの結合も意味する。
【０１５５】
合成ＨＢＧＦアナログのＺ領域は、最大で約０．４８Ｍ  ＮａＣｌの低塩濃度でのヘパリンとの結合の特性を付与し、因子アナログのヘパリンとＺ領域との間に複合体を形成する。複合体は、ヘパリン複合体から合成ＨＢＧＦアナログを放出するために、１Ｍ  ＮａＣｌで解離されることができる。
【０１５６】
Ｚ領域は、非シグナル伝達ペプチドである。したがって、単独で使用される時に、Ｚ領域は、ＨＢＧＦの受容体と結合されることができるヘパリンと結合するが、Ｚ領域ペプチドの結合のみでは、受容体によるシグナル伝達を開始または遮断しない。
【０１５７】
Ｚ領域のＣ末端は遮断されてもよく、または遊離であってもよい。例えば、Ｚ領域のＣ末端は、末端アミノ酸の遊離カルボキシル基であってもよく、または代替として、Ｚ領域のＣ末端は、例えば、アミド基等の遮断されたカルボキシル基であってもよい。好ましい実施形態では、Ｚ領域のＣ末端は、アミド化アルギニンである。
【０１５８】
別の実施形態では、ＨＢＧＦ合成アナログは、式ＩＩによって表される物質である。式ＩＩによって表される合成ＨＦＧＦアナログは、ＦＧＦ−１からＦＧＦ−２３の２３個のＦＧＦの全てを含む、既知のＦＧＦのいずれか等の、任意のＦＧＦであることができる、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のアナログである。
【０１５９】
式ＩＩの物質のＸ領域は、例えば、ＦＧＦ−２またはＦＧＦ−７等のＦＧＦに見られる、アミノ酸配列を含んでもよい。代替として、Ｘ領域は、式ＩＩの物質によって結合されるＦＧＦＲの天然リガンドに見られない配列を含むことができる。
【０１６０】
式ＩＩのＦおよびＺ領域は、式Ｉの対応するＸおよびＺ領域に関して前述されるものと同一のサイズおよび配列の制限を受ける。
【０１６１】
式ＩＩのＨＢＧＦアナログのＹ領域は、式ＩのＨＢＧＦアナログのＹ領域と同一のサイズの制限を有する。しかしながら、式ＩＩのＹ領域の全体の物理的特徴は、疎水性特性に限定されず、より多様であることができる。例えば、式ＩＩのＹ領域は、極性、塩基性、酸性、親水性、または疎水性であることができる。したがって、式ＩＩのＹ領域のアミノ酸残基は、任意のアミノ酸、または極性、イオン性、疎水性、または親水性基を含むことができる。
【０１６２】
式ＩＩの合成ＨＢＧＦのＸ領域は、線維芽細胞成長因子に見られるアミノ酸配列と１００％同一であるアミノ酸配列、または線維芽細胞成長因子のアミノ酸配列と相同なアミノ酸配列を含むことができる。例えば、Ｘ領域は、線維芽細胞成長因子からのアミノ酸配列と少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％相同であるアミノ酸配列を含むことができる。線維芽細胞成長因子は、既知の、またはまだ同定されていない線維芽細胞成長因子を含む、任意の線維芽細胞成長因子であることができる。
【０１６３】
特定の実施形態では、本発明の合成ＦＧＦアナログは、ＨＢＧＦＲのアゴニストである。ＨＢＧＦＲと結合された時に、合成ＨＢＧＦアナログは、ＨＢＧＦＲによるシグナルを開始する。
【０１６４】
さらなる特定の実施形態では、本発明の合成ＦＧＦアナログは、ＨＢＧＦＲのアンタゴニストである。ＨＢＧＦＲと結合された時に、合成ＨＢＧＦアナログは、ＨＢＧＦＲによるシグナル伝達を遮断する。
【０１６５】
本発明の別の特定の実施形態では、合成ＦＧＦアナログは、ＦＧＦ−２のアナログである（塩基性ＦＧＦまたはｂＦＧＦとしても知られる）。本発明の別の特定の実施形態では、合成ＦＧＦアナログのＦＧＦ受容体との結合は、ＦＧＦ受容体によるシグナルを開始する。さらなる特定の実施形態では、合成ＦＧＦアナログのＦＧＦ受容体との結合は、ＦＧＦ受容体によるシグナルを遮断する。
【０１６６】
さらなる特定の実施形態では、本発明は、ＦＧＦ−２の合成ＦＧＦアナログを提供し、ＦＧＦ受容体結合ドメインは、疎水性リンカを通してヘパリン結合ドメインと共役される。別の特定の実施形態では、本発明は、ＦＧＦ−２の合成ＦＧＦアナログを提供し、Ｆ領域のアミノ酸配列は、ＦＧＦ−２からのＹＲＳＲＫＹＳＳＷＹＶＡＬＫＲである。さらに別の特定の実施形態では、合成ＦＧＦアナログは、Ｆ領域においてアミノ酸配列、ＮＲＦＨＳＷＤＣＩＫＴＷＡＳＤＴＦＶＬＶＣＹＤＤＧＳＥＡを有する。
【０１６７】
これらのアナログを生成するための具体的なＨＢＧＦアナログおよびプロセスは、米国特許題７，１６６、５７４号において報告され、参照することによって本明細書に援用される。
【０１６８】
背景技術に挙げられるものを含む、本明細書に開示される特許および特許出願は、参照することによって本明細書に援用される。本明細書に開示される種々の要素を組み換えることを含む、本発明の他の実施形態が可能である。上記の説明は、多くの特異性を含むが、これらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に本発明の現在好ましい実施形態のいくつかの図示を提供すると解釈されるべきである。したがって、本発明の範囲は、添付の請求項およびそれらの法的同等物によって判断されるべきである。したがって、本発明の範囲は、当業者には明らかとなり得る他の実施形態を十分に包含し、本発明の範囲は、それに応じて、添付の請求項以外の何によっても制限されるものではなく、単数形の要素への言及は、そのように明記されない限り「唯一」を意味することを目的とせず、むしろ「１つ以上」を意味することを目的とすることを理解されるであろう。当業者に既知の上記の好ましい実施形態の要素の全ての構造的、化学的、および機能的同等物は、参照することによって本明細書に明確に組み込まれ、本請求項によって包含されることを目的とする。さらに、本請求項によって包含されるものとするために、デバイスまたは方法が、本発明によって解決されることが求められる課題の１つ１つに対処する必要はない。さらに、本開示におけるどの要素、構成要素、または方法ステップも、請求項において、要素、構成要素、または方法ステップが明示的に説明されているかどうかにかかわらず、一般に公開されることを目的としない。
【図１】
2010517638.tif 000003
【図２】
2010517638.tif 000004
【図３】
2010517638.tif 000005
【図４】
2010517638.tif 000006
【図５】
2010517638.tif 000007
【図６】
2010517638.tif 000008
【図７】
2010517638.tif 000009
【図８ａ】
2010517638.tif 000010
【図８ｂ】
2010517638.tif 000011
【図８ｃ】
2010517638.tif 000012
【図９ａ】
2010517638.tif 000013
【図９ｂ】
2010517638.tif 000014
【図１０】
2010517638.tif 000015
【図１１】
2010517638.tif 000016
【図１２】
2010517638.tif 000017
【図１３】
2010517638.tif 000018
【図１４】
2010517638.tif 000019
【図１５】
2010517638.tif 000020
【図１６】
2010517638.tif 000021
【図１７】
2010517638.tif 000022
【図１８】
2010517638.tif 000023
【図１９ａ】
2010517638.tif 000024
【図１９ｂ】
2010517638.tif 000025
【図１９ｃ】
2010517638.tif 000026
【図２０ａ】
2010517638.tif 000027
【図２０ｂ】
2010517638.tif 000028
【図２０ｃ】
2010517638.tif 000029
【図２１】
2010517638.tif 000030
【図２２】
2010517638.tif 000031
【図２３】
2010517638.tif 000032
【図２４】
2010517638.tif 000033
【図２５ａ】
2010517638.tif 000034
【図２５ｂ】
2010517638.tif 000035
【図２５ｃ】
2010517638.tif 000036
【図２６】
2010517638.tif 000037
【図２７】
2010517638.tif 000038
【図２８】
2010517638.tif 000039
【図２９】
2010517638.tif 000040
【図３０ａ】
2010517638.tif 000041
【図３０ｂ】
2010517638.tif 000042
【図３１ａ】
2010517638.tif 000043
【図３１ｂ】
2010517638.tif 000044
【図３２】
2010517638.tif 000045
【国際調査報告】
2010517638.tif 000046
2010517638.tif 000047