(57)【要約】  本発明は、新たな6,8-ジフルオロクロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、その製造、及びその薬剤としての使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル:
【化１】
2010517998.tif 000025
。
【請求項２】
式VIIIの化合物、又はその医薬として許容し得るエステル：
【化２】
2010517998.tif 000026
。
【請求項３】
式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル：
【化３】
2010517998.tif 000027
。
【請求項４】
式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル：
【化４】
2010517998.tif 000028
。
【請求項５】
式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル：
【化５】
2010517998.tif 000029
。
【請求項６】
式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル：
【化６】
2010517998.tif 000030
。
【請求項７】
式VIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル：
【化７】
2010517998.tif 000031
。
【請求項８】
式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステル：
【化８】
2010517998.tif 000032
。
【請求項９】
単離した形態である請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
前記医薬として許容し得る塩が塩酸塩である、請求項1、3、4、5、6、7、又は8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として効果的な担体と組合わせて、治療上効果的な量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ドーパミンからノルアドレナリンへのヒドロキシル化の低減が治療上有益である場合の、疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
1つ以上の不安障害に罹患した対象を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
偏頭痛を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
1つ以上の心血管障害に罹患した対象を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
高血圧、慢性心不全、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、又はレイノー現象などの循環障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの阻害に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
治療上効果的な量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、不安障害の治療方法。
【請求項２０】
治療上効果的な量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項２１】
治療上効果的な量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、心血管障害の治療方法。
【請求項２２】
治療上効果的な量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、高血圧の治療方法。
【請求項２３】
治療上効果的な量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、慢性心不全の治療方法。
【請求項２４】
式IIの化合物の製造方法であって、
【化９】
2010517998.tif 000033
実質的に不活性な溶媒系において、塩基の存在下で下記化合物1をアセチル化試薬でアセチル化することを含む、前記方法；
【化１０】
2010517998.tif 000034
。
【請求項２５】
前記アセチル化試薬が無水酢酸である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項24又は25記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒系がメタノール及びジクロロメタンである、請求項24〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
式IIIの化合物の製造方法であって、
【化１１】
2010517998.tif 000035
式2の化合物
【化１２】
2010517998.tif 000036
と式3の化合物
【化１３】
2010517998.tif 000037
及び水溶性チオシアン酸塩とを、有機酸の存在下で反応させ、式4の化合物を形成すること、
【化１４】
2010517998.tif 000038
続いて、式4の化合物をアルカリ加水分解することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記水溶性チオシアン酸塩がアルカリ金属チオシアン酸塩、好ましくはチオシアン酸カリウムである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
式IVの化合物の製造方法であって、
【化１５】
2010517998.tif 000039
式IIIの化合物を
【化１６】
2010517998.tif 000040
塩基の存在下でアジド形成試薬を用いてアジド活性化させ、式XIの化合物を生成すること、
【化１７】
2010517998.tif 000041
続いて、化合物XIとアンモニア源とを反応させることを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記アジド形成試薬がジフェニルホスホリルアジドである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項30又は31記載の方法。
【請求項３３】
前記アンモニア源がエタノール性アンモニアである、請求項30〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
下記工程を含む式Vの化合物の製造方法：
【化１８】
2010517998.tif 000042
a)1,2,4-ブタントリオールの反応により式6の化合物を形成する工程
【化１９】
2010517998.tif 000043
b)式6の化合物から式7の化合物への変換工程：
【化２０】
2010517998.tif 000044
c) 式7の化合物を用いるN,O-ジ-Boc-ヒドロキシルアミンのアルキル化工程；
d)工程c)の生成物からのイソプロピリデン保護の除去工程；
e)工程d)の生成物のシリル化、続いて、酸化による式11化合物の形成工程：
【化２１】
2010517998.tif 000045
f)式2の化合物
【化２２】
2010517998.tif 000046
と式11の化合物
【化２３】
2010517998.tif 000047
及び水溶性チオシアン酸塩とを環化縮合し、式12の化合物を形成する工程；及び
【化２４】
2010517998.tif 000048
g)式12の化合物からのBoc保護基の除去工程
を含む、前記方法。
【請求項３５】
前記工程f)が有機酸の存在下で行われる、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記水溶性チオシアン酸塩がアルカリ金属チオシアン酸塩、好ましくはチオシアン酸カリウムである、請求項34又は35記載の方法。
【請求項３７】
式Vの化合物の塩酸塩の製造方法であって、
【化２５】
2010517998.tif 000049
工程g)がジオキサン中HClとギ酸との混合物を使用して行われる、請求項34又は35記載の方法を用いて、式Vの遊離塩基を生成することを含む、前記方法。
【請求項３８】
式VIの化合物の製造方法であって：
【化２６】
2010517998.tif 000050
式6'の化合物
【化２７】
2010517998.tif 000051
と下記式の化合物
【化２８】
2010517998.tif 000052
（式中、nは2を表し、R4は水素、C1〜C6のアルキル基を表し；R5はヒドロキシル保護基を表し、かつR6はアミノ保護基を表す）とを、実質的に不活性溶媒中、有機酸の存在下で水溶性チオシアン酸塩と反応させ、式8'の化合物を形成すること：
【化２９】
2010517998.tif 000053
続いて、その後の式8'の化合物を脱保護することを含む、前記方法。
【請求項３９】
式VIIの化合物の製造方法であって：
【化３０】
2010517998.tif 000054
式18の化合物：
【化３１】
2010517998.tif 000055
とD-グルクロン酸とを溶媒中で反応させることを含む、前記方法。
【請求項４０】
前記溶媒がC1〜C6のアルコールである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
式VIIIの化合物の製造方法であって：
【化３２】
2010517998.tif 000056
式18の化合物の
【化３３】
2010517998.tif 000057
SO3-錯体を用いた処理、続いて、カチオン交換反応を含む、前記方法。
【請求項４２】
前記SO3-錯体がSO3-トリメチルアミン錯体である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記カチオン交換反応がamberlyst XN 1010のナトリウム型を用いて行われる、請求項41又は42記載の方法。
【請求項４４】
式IXの化合物の製造方法であって：
【化３４】
2010517998.tif 000058
式20の化合物を
【化３５】
2010517998.tif 000059
式22の化合物：
【化３６】
2010517998.tif 000060
と式23の化合物、及び水溶性チオシアン酸塩、並びに酢酸との反応により調製すること：
【化３７】
2010517998.tif 000061
続いて、式20の化合物の酸化脱硫、及び酸化脱硫工程の生成物の脱保護を含む、前記方法。
【請求項４５】
前記水溶性チオシアン酸塩がアルカリ金属チオシアン酸塩、好ましくはチオシアン酸カリウムである、請求項44記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ（DβH）の末梢選択的阻害剤、その製造方法、及びその薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、DβHの阻害剤の開発の関心は、高血圧や慢性心不全などの心血管障害に罹患している患者において、この酵素の阻害が、重要な臨床上の改善を提供できるという仮説に集中している。DβH阻害剤の使用の根拠は、ノルアドレナリンの生合成を阻害するという能力に基づいており、該ノルアドレナリンの生合成は、ドーパミンの酵素的ヒドロキシル化を経由して遂げられる。概して、交感神経系などの神経液性系の活性化は、うっ血性心不全の主要な臨床症状である（Parmley, W.W.の論文、Clinical Cardiology、18：440-445、1995）。うっ血性心不全患者は、血漿ノルアドレナリンの濃度が上昇しており（Levine, T.B.らの論文、Am. J. Cardiol.、49：1659-1666、1982）、中枢交感神経流出が増加し（Leimbach, W.N.らの論文、Circulation、73：913-919、1986）、かつ心腎のノルアドレナリン溢流が増大している（Hasking, G.J.らの論文、Circulation、73：615-621、1966）。心筋のノルアドレナリンへの長時間の過剰な暴露は、心臓のβ1-アドレノレセプターの発現低下、左心室リモデリング、不整脈、及び壊死を引起こし、これら全ては、心臓の機能上の統合性を低下させ得るものである。また、高い血漿ノルアドレナリンの濃度を伴ううっ血性心不全患者は、最も好ましくない長期予後を有する（Cohn, J.N.らの論文、N. Engl. J. Med.、311：819-823、1984）。明確な心不全を伴わない無症候性の患者において、血漿ノルアドレナリン濃度が、すでに上昇しているという観察は、非常に重要であり、かつその後の死亡率及び罹患率を予期することができる（Benedict, C.R.らの論文、Circulation、94：690-697、1996）。これは、活性化された交感神経性の駆動が、うっ血性心不全の臨床マーカーとなるだけでなく、疾病の悪化を助長し得ることを意味している。
【０００３】
アドレノレセプターアンタゴニストを用いる交感神経機能の阻害は、有望な方法に思われたが、多くの割合の患者が、β-遮断薬処置に付随する即効性の血行動態の悪化を許容しなかった（Pfeffer, M.A.らの論文、N.Engl. J. Med.、334：1396-7、1996）。交感神経機能を直接調節するための別の戦略は、交感神経においてドーパミンからノルアドレナリンへの変換に関与する酵素であるDβHの阻害によってノルアドレナリンの生合成を減らすことである。この方法は、交感神経系の急激な阻害とは対照的に漸次の調節を含むいくつかの長所を有し、かつドーパミンの放出を増加させることで、腎臓の血管拡張、利尿、及びナトリウム利尿などの腎機能を改善することができる。従って、DβHの阻害剤は、従来のβ-遮断薬を超える重要な利点を与え得る。
【０００４】
様々なDβHの阻害剤が、これまで文献として報告されている。初期の、ジスルフィラム（Goldstein, M.らの論文、Life Sci.、3：763、1964）、及びジエチルジチオカルバマート（Lippmann, W.らの論文、Biochem. Pharmacol.、18：2507、1969）、又はフザリン酸（Hidaka, H.の論文、Nature、231、1971）、及び芳香族又はアルキルチオ尿素（Johnson, G.A.らの論文、J. Pharmacol. Exp. Ther.、171：80、1970）などの第一及び第二世代の例は、効力が弱いことが見出され、DβHに対する選択性が乏しく、かつ有毒な副作用を引起こした。しかし、DβH阻害剤の第三世代は、より強い効力を有することが見出され、例えば、ネピカスタット（RS-25560-197、IC50 9nM）（Stanley, W.C.らの論文、Br. J Pharmacol.、121：1803-1809、1997）などは、早期に臨床試験へと展開された。第一及び第二世代のDβH阻害剤と関連した、いくつかの問題は全くないが、ネピカスタットが血液脳関門（BBB）を通過し、それによって、望ましくなく、かつ潜在的に深刻な薬のCNS副作用となり得る状況である、末梢効果並びに中枢効果を引起し得ることが見出されたことが、非常に重大な発見であった。従って、特定の心血管障害の治療に使用することができる、強力で、無毒性で、かつ末梢選択的なDβHの阻害剤という、臨床上の要求は、未だ満たされないままである。ネピカスタットと同等かさらに高い効力を有するが、CNS効果を欠いた（BBB透過の無能化）DβH阻害剤は、これまで先行技術に述べられたDβH阻害剤化合物全体に重要な改善を提供するであろう。
【０００５】
また、ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ阻害剤はWO95/29165に開示されている。さらに、WO2004/033447には、高い効力を有し、かつ脳への接近を大幅に減少させたドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ阻害剤が開示されており、強力でかつ末梢選択的なDβH阻害剤へと向上させている。WO2004/033447は、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン及びその医薬として許容し得る塩、具体的にはその塩酸塩が、特に有利なDβH阻害剤であることを開示している。この化合物は式Iに示す構造を有する。
【化１】
2010517998.tif 000002
【発明の概要】
【０００６】
これまで、式Iの化合物の代謝物である有用な化合物を見出した。
本発明の一態様により、式IIの化合物が提供される。
【化２】
2010517998.tif 000003
該式IIの化合物は、溶媒中で無水酢酸及びトリエチルアミンを用いて、式Iの化合物の遊離塩基18のアセチル化によって調製することができ、該溶媒は、好ましくは、メタノールとジクロロメタンとの混合物を含む。
【化３】
2010517998.tif 000004
【０００７】
本発明の別の態様により、式IIIの化合物が提供される。
【化４】
2010517998.tif 000005
該式IIIの化合物は、アミノクロマン2と、ヒドロキシケトン3（Meulらの論文、1987、Chimia 41(3) pp73-76）及び水溶性チオシアン酸塩、特に、チオシアン酸カリウムなどのアルカリ金属チオシアン酸塩とを、有機酸、特に、試薬として作用し、また、反応のために溶媒を供給するように機能することができる（必要であれば、単独の溶媒を供給することができる）AcOHの存在下で環化縮合し、続いて、中間体エステル4のアルカリ加水分解によって形成される。
【化５】
2010517998.tif 000006
ヒドロキシケトン3の調製は、Meulらの論文（1987, Chimia 41(3) pp73-76）に記載されている。
【０００８】
化合物2は、L-セリンメチルエステル塩酸塩から出発して、そのN-トリチル誘導体と2,4-ジフルオロフェノールとを光延条件下で縮合し、続いて、脱保護し、生じるアミノ酸のエトキシカルボニル化、N保護された誘導体のフリーデル-クラフツ環化、及びエトキシカルボニルアミノケトンの還元によって合成できる。エチルカルバマートのアルカリ加水分解によって2が得られる。
【化６】
2010517998.tif 000007
【０００９】
本発明の別の態様により、式IVの化合物が提供される。
【化７】
2010517998.tif 000008
該式IVの化合物は、式IIIの化合物のアジド活性化、及び中間体のアシルアジド（記載せず）とエタノール性アンモニア（ethanolic ammonia）との反応によって形成することができる。
【化８】
2010517998.tif 000009
【００１０】
本発明の別の態様により、式Vの化合物が提供される。
【化９】
2010517998.tif 000010
該式Vの化合物の合成に必要な構成要素（building block）11を調製するために、市販のラセミ体1,2,4-ブタントリオール（5）をイソプロピリデン誘導体6として保護し、トシレート7へ変換し（Borjessonらの論文、1992 Tetrahedron 48(30) pp6325-6334）、次いで、これをN,O-ジ-Boc-ヒドロキシルアミンのアルキル化に使用した（Carpinoらの論文、1959 J.Am.Chem.Soc 81 pp955-957）。完全置換したヒドロキシルアミン8のイソプロピリデン保護を、メタノール中のp-TsOHを用いて、Boc基に影響を与えることなしに除去した。ジオール9の1位のOH基を選択的にシリル化し、続いて、第二級アルコール10を酸化して目的の中間体11を得た。アミノクロマン2と化合物11、及び水溶性チオシアン酸塩、特に、チオシアン酸カリウムなどのアルカリ金属チオシアン酸塩とを、有機酸、特に、試薬として作用し、また、反応のために溶媒を供給するように機能することができる（必要であれば、単独の溶媒を供給することができる）AcOHの存在下で環化縮合により、N,O-ジ-Boc保護された誘導体12を与え、これをジオキサン中の2NのHClとギ酸との混合物で脱保護し、式Vの化合物を得た。
【化１０】
2010517998.tif 000011
【００１１】
本発明の一態様により、式VIの化合物が提供される。
【化１１】
2010517998.tif 000012
該式VIの化合物は、遊離塩基又はその医薬として許容し得る塩として提供される。例えば、式VIの化合物の塩酸塩は、WO2004/033447に記載されている方法と同様の方法、アミノクロマノール6'と保護されたヒドロキシケトン7'（7'の調製はWO2004/033447に記載されている）とを環化縮合し、続いて、中間体8'の脱保護及び開環からなる方法によって調製できる。アミノクロマノール6'は、L-セリンメチルエステル塩酸塩（1'）から出発して、そのN-トリチル誘導体と2,4-ジフルオロフェノールとを光延条件下で縮合し、続いて、脱保護し、生じるアミノ酸（2'）のトリフルオロアセチル化、N保護された誘導体（3'）のフリーデル-クラフツ環化、及びトリフルオロアセチルアミノケトン（4'）の還元によって合成できる。トリフルオロアセトアミド（5'）の酸加水分解によって6'が得られる。
【化１２】
2010517998.tif 000013
【００１２】
本発明の別の態様により、式VIIの化合物が提供される。
【化１３】
2010517998.tif 000014
該式VIIの化合物は、遊離塩基18とD-グルクロン酸とをメタノール中、60℃で1時間反応させることで調製できる。
【化１４】
2010517998.tif 000015
【００１３】
本発明の別の態様により、式VIIIの化合物が提供される。
【化１５】
2010517998.tif 000016
該式VIIIの化合物は、遊離塩基18をSO3-トリメチルアミン錯体で処理し、続いて、Amberlyst XN lOlOのナトリウム型を用いてカチオン交換することで調製することができる。
【化１６】
2010517998.tif 000017
【００１４】
本発明の別の態様により、式IXの化合物が提供される。
【化１７】
2010517998.tif 000018
該式IXの化合物は、遊離塩基又はその医薬として許容し得る塩として提供できる。例えば、式IXの化合物の塩酸塩は、フタリル誘導体20と過酢酸とを酸化脱硫し、続いて、イミダゾール21の脱保護によって調製することができる。
【化１８】
2010517998.tif 000019
【００１５】
式20の化合物は、式22の化合物：
【化１９】
2010517998.tif 000020
と式23の化合物：
【化２０】
2010517998.tif 000021
及び水溶性チオシアン酸塩、特に、チオシアン酸カリウムなどのアルカリ金属チオシアン酸塩、並びに酢酸とを反応させることによって製造できる。
【００１６】
化合物22は、L-セリンメチルエステル塩酸塩から出発して、そのN-トリチル誘導体と2,4-ジフルオロフェノールとを光延条件下で縮合し、続いて、脱保護し、生じるアミノ酸のエトキシカルボニル化、N保護された誘導体のフリーデル-クラフツ環化、及びエトキシカルボニルアミノケトンの還元によって合成できる。エチルカルバマートのアルカリ加水分解によって22が得られる。
【化２１】
2010517998.tif 000022
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の別の態様により、単離された形態の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物が提供される。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、遊離塩基の形態、又は塩酸塩若しくはナトリウム塩などの、医薬として許容し得る塩の形態で提供できる。式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物のエステルも、適用に包含される。
【００１８】
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、医薬として効果的な担体と組合わせて含む、医薬組成物が提供される。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の医薬組成物の調製のために、不活性な医薬として許容し得る担体を、活性化合物と混合する。該医薬として許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散顆粒剤、及びカプセル剤を含む。固体担体は、1つ以上の物質とすることができ、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤分解剤として作用してもよく；また、封入材料であってもよい。
好ましくは、該医薬品は、例えば、パッケージされた製剤のように単位投与量の形態であり、該パッケージは、パッケージされた錠剤、カプセル剤、及び小瓶又はアンプル中の粉末のように、製剤の別個の含量の製剤を含んでいる。
用量は、患者の必要量、疾病の重症度、及び用いている特定の化合物に応じて変化し得る。便宜上、総一日量は、一日を通して分割し、分けて投与されてよい。一日あたり一度又は二度の投与が最も適当であろうことが予想される。特定の状況に適切な用量の決定は医学業界の当業者の範囲内である。
【００１９】
本発明の別の態様により、薬剤として使用するために、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物が提供される。
本発明の別の態様によると、ドーパミンからノルアドレナリンへのヒドロキシル化の低減が治療上有益である場合の、疾患の治療のための薬剤の製造において、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用が提供される。
【００２０】
本明細書での使用について、治療という用語、及び「治療する（treat）」、又は「治療すること（treating）」などの語尾変化は、ヒト又はヒト以外の動物に利益を与えることができる、いずれの療法（regime）にも適用される。該治療は、既存症状についてであってよいし、又は予防的（予防的処置）であってよい。治療には、治療的、軽減する、又は予防的効果を含むことができる。
【００２１】
本発明の別の態様により、1つ以上の不安障害に罹患した対象を治療するための薬剤の製造において、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様により、偏頭痛を治療するための薬剤の製造において、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様により、1つ以上の心血管障害に罹患した対象を治療するための薬剤の製造において、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様により、高血圧、慢性心不全、うっ血性心不全、狭心症、不整脈、又はレイノー現象などの循環障害を治療するための薬剤の製造において、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様により、ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの阻害に使用するための薬剤の製造において、上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、偏頭痛の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、不安障害の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、心血管障害の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、高血圧の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、慢性心不全の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、狭心症の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、不整脈の治療方法が提供される。
本発明の別の態様により、治療上効果的な量の上記の式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、レイノー現象などの循環障害の治療方法が提供される。
【００２３】
（実験の項）
ドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ活性は、前述のように、ドーパミンをノルアドレナリンへβ-ヒドロキシル化する能力によって評価される（Kojima, K., Parvez, S.及びNagatsu T.の文献 1993，カテコールアミン生合成における酵素の分析（Analysis of enzymes in catecholamine biosynthesis）、In Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research、pp.349-380：Elsiever Science Publishers）。ヒト神経芽腫由来の細胞株であるSK-N-SH細胞（ATCC HTB-11）を、ヒトドーパミン-β-ヒドロキシラーゼの供給源として使用した。24ウェルプレートで培養したSK-N-SH細胞を、200mMの酢酸ナトリウム、30mMのN-エチルマレイミド、5μMの硫酸銅、0.5mg/mlのカタラーゼ水溶液、1mMのパルギリン、10mMのフマル酸ナトリウム、及び20mMのアスコルビン酸を含む反応培地中で20分間プレインキュベートした。その後、ドーパミン濃度を増加させた（0.5〜100mM）反応培地中で、細胞をさらに45分間、インキュベートした。プレインキュベーション及びインキュベーションの間、該細胞を振盪し続け37℃に保った。0.2Mの過塩素酸を添加して、反応を終了させた。酸性化した試料は、4℃で保管し、その後ノルアドレナリンアッセイのために高圧液体クロマトグラフィーに注入した。酵素活性に対する新たなドーパミン-β-ヒドロキシラーゼ阻害剤の効果を調べることを目的とした実験において、目的の試験化合物（0.3〜10,000nM）をプレインキュベーション及びインキュベーション溶液に添加し；飽和実験から求められたKm値の2.5倍に相当するドーパミン濃度（50mM）の存在下で、インキュベーションを行った。
【表１】
2010517998.tif 000023
【表２】
2010517998.tif 000024
【００２４】
本明細書中に開示された発明は、下記の実施例によって例示されるものであり、その実施例が開示の範囲を制限すると解釈すべきでない。別経路及び類似構造体は、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００２５】
（実施例1）
(R)-N-(2-(3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イミダゾール-4-イル)エチル)アセトアミド（II）
ジクロロメタン（3ml）とメタノール（1ml）との混合物中の1の溶液（0.15 g、0.5 mmol）に、トリエチルアミン（0.084ml、0.6mmol）を20〜25℃で一度に加え、続いて、無水酢酸（0.057ml、0.6mmol）を20〜25℃で一度に加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（5ml）と0.5NのHCl（5ml）間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、次いで、およそ1mlまで蒸発させた。混合物を石油エーテル（3ml）で希釈し、固形物を集めて、石油エーテルで洗浄し、大気中で乾燥させた。収量は、明確な融点を示さない生成物（120℃で軟化する）が0.14g（80%）であった。
【００２６】
（実施例2）
エチル(R)-2-(3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イミダゾール-4-イル)酢酸塩（4）
アミノクロマン2（0.2g、0.9mmol）、ヒドロキシケトン3（0.15g、1mmol）、及びチオシアン酸カリウム（0.097g、1mmol）を酢酸エチル（2ml）と酢酸（0.2ml）との混合物中、窒素下にて、6時間撹拌しながら還流下で加熱した。20〜25℃に冷却した後、混合物を石油エーテル（2ml）で希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（1:2〜1:1 v/v）を溶出液として用いて、シリカゲルカラムで精製した。生成物を含有する分画を集めて、減圧下で蒸発させ、粘性の油、収量0.24g（75%）を得た。
【００２７】
（実施例3）
(R)-2-(3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)酢酸（III）
メタノール（5ml）中のエステル4の溶液（0.32g、0.9mmol）に添加した。水（1.3ml、1.3mmol）中の1NのNaOHを20〜25℃で一度に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水（5ml）に取り、不溶性の物質を濾過して取除いた。濾液を2NのHClでpH1〜2に酸性化し、氷中で1時間冷却した。沈殿物を集めて、冷水で洗浄し、次いで、真空下20〜25℃で乾燥させた。収量は、融解することなく分解を示す生成物が、0.21g（72%）であった。
【００２８】
（実施例4）
(R)-2-(3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イミダゾール-4-イル)アセトアミド（IV）
ジオキサン（5ml）中の酸IIIの懸濁液（0.20g、0.613mmol）に、トリエチルアミン（0.15ml、1.08mmol）を20〜25℃で一度に加え、透明溶液を得た。溶液を15℃まで冷却した。DPPA（0.15ml、0.674mmol）を液滴で添加し、混合物を15〜20℃で1時間撹拌した。エタノール中の1.75Mのアンモニア溶液（3.5ml、6.13mmol）を15℃で液滴で添加し、混合物を1時間撹拌した。沈殿物を濾過して取除き、濾液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc-石油エーテル（1:1）混合物と水間で分配し、両相の沈殿物を集め、水、EtOAc-石油エーテル（1:1）混合物で洗浄し、真空中50℃で乾燥させた。収量は0.092g（46%）であり、生成物は融点253℃（分解）を有した。
【００２９】
（実施例5）
tert-ブチルtert-ブトキシカルボニルオキシ(3,4-ジヒドロキシブチル)カルバマート（9）
N,O-ジ-Bocヒドロキシアミン（2.11g、9.06mmol）、トシレート7（3.22g、10.72mmol）、及び細かく磨り潰した炭酸カリウム（1.85g、13.4mmol）をDMF（10ml）中、20〜25℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc-石油エーテル（1:1）混合物（50ml）と鹹水（50ml）間で分配し、有機相を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をMeOH（40ml）に溶解させた。p-TsOH一水和物（1.90g、10mmol）を20〜25℃で一度に加え、該混合物を1時間撹拌した。混合物をトリエチルアミン（1.4ml、10mmol）で中和し、蒸発乾固させた。残渣をカラムに加え、EtOAc-石油エーテル（1:1）混合物を用いて溶出した。生成物を含有する画分を集めて、減圧下で蒸発させ、収量2.2g（76%）で油を得た。
【００３０】
（実施例6）
tert-ブチルtert-ブトキシカルボニルオキシ(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヒドロキシブチル)カルバマート（10）
ジオール9（2.2g、6.85mmol）、TBDMS-Cl（1.19g、7.88mmol）、トリエチルアミン（1.1ml、7.88mmol）、及びDMAP（0.010g、0.8mmol）の混合物を、無水DCM（60ml）中、20〜25℃で24時間撹拌した。溶液を水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）減圧下で蒸発させた。残渣を石油エーテルと石油エーテル-酢酸エチル（4:1）との混合物を溶出液として用いて、カラムで精製した。生成物を含有する画分を集めて、減圧下で蒸発させ、収量2.6g（87%）で油を得た。
【００３１】
（実施例7）
tert-ブチルtert-ブトキシカルボニルオキシ(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-オキソブチル)カルバマート（11）
ドライDCM（90ml）中の化合物10の溶液（5.05g、11.59mmol）にデス-マーチンペルヨージナン（4.91g、11.59mmol）を、20〜25℃で一度に加えた。混合物を1時間撹拌し、およそ20mlまで減圧下で濃縮し、カラムに加え、石油エーテルと石油エーテル-酢酸エチル（9:1）との混合物を用いて溶出した。生成物を含有する画分を集めて、減圧下で蒸発させ、収量4.83g（96%）で油を得た。
【００３２】
（実施例8）
tert-ブチル(R)-tert-ブトキシカルボニルオキシ(2-(3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)カルバマート（12）。
アミノクロマン2（1.01g、4.54mmol）、化合物11（1.97g、4.54mmol）、チオシアン酸カリウム（0.45g、4.68mmol）、酢酸（1.8ml）、及び水（0.082ml）の混合物を酢酸エチル（18ml）中、窒素下にて、7時間撹拌しながら還流下で加熱した。20〜25℃に冷却後、混合物を石油エーテル（18ml）で希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと石油エーテル（1:2〜2:1 v/v）との混合物を溶出液として用いて、シリカゲルカラム上で分離した。生成物を含有する画分を集めて、減圧下で蒸発させ、固形の泡を得た。収量は1.06g（44%）であった。
【００３３】
（実施例9）
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-(ヒドロキシアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン塩酸塩（V）
N,O-ジ-Boc誘導体12（0.114g、0.216mmol）を水中の2NのHCl（0.5ml、1mmol）とジオキサン（2 ml）中のギ酸（0.2ml）との混合物中、80℃で0.5時間撹拌した。該褐色溶液を真空下で蒸発乾固し、残渣を2-プロパノール（2ml）に取り、エーテル（4ml）で希釈した。固形物を濾過して取除き、濾液を石油エーテル（6ml）で希釈した。固形物を集めて、石油エーテルで洗浄し、真空中室温で乾燥させた。収量は、0.038g（49%）であり、生成物は、融解することなく分解を示した。
【００３４】
（実施例10）
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン18
(R)-5-(2-アミノエチル)-l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-l,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩（9.64g、27.72mmol）を、撹拌しながら40〜45℃で水（160ml）に溶解させた。生じた溶液に2-プロパノール（64ml）を加え、該混合物を35〜38℃まで冷却し、ジクロロメタン（256ml）を加え、続いて、1NのNaOH（28ml、28mmol）を加え、10〜15分間撹拌を続けた。下層の有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、およそ40mlまで減圧下で蒸発させた。生じた懸濁液を石油エーテル（200ml）で希釈し、沈殿物を集めて、石油エーテルを用いて濾過し、真空中で乾燥させた。収量7.8g（91%）、融点192〜5℃（分解）。
【００３５】
（実施例11）
(R)-2-アミノ-3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピオン酸（2'）
容器を窒素でパージし、続いて、L-セリンメチルエステル塩酸塩（1'）（25kg）及びジクロロメタン（400kg、300L）を加えた。容器内容物の温度はグリコール冷却によって維持した（温度範囲15〜25℃）。トリエチルアミン（33.4kg）を容器に45分かけて加えた。ジクロロメタン（265kg）中のトリチルクロリド（45.7kg）溶液を調製し、温度を15〜25℃に維持しながら3時間かけて容器に加えた。生じた反応混合物を25〜30℃で6時間撹拌した。HPLC分析で反応の終了を確認した。
水（263kg）を容器に加え、該混合物を30分間撹拌し、30分間安定させた。下層の有機相を分離除去し、次いで、上部の水相をDCM（90kg）で抽出した。合わせた有機相を容器に（水相を除去した後）再び加え、トルエン（450kg）を添加した。DCMを真空蒸留を用いて蒸留して取除いた（ベース温度は35℃未満で、初期は大気圧を使用し、続いて、200mbarに落として真空を掛けた）。蒸留はDCM/トルエン含有量をGCで監視した。
次いで、容器の内容物を冷却水を用いて30℃以下に冷却し、反応器を窒素でベントした。2,4-ジフルオロフェノール（21.3kg）を容器に加え、続いて、トリフェニルホスフィン（42.4kg）を加えた。混合物を30分間撹拌した。反応温度を25〜30℃の範囲で維持しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD、40.9kg）を3時間30分かけて加えた。試料を採取する前に、該反応混合物をさらに4時間撹拌した。反応をHPLCで分析したところ、出発物質は見られなかった。
6Nの塩酸（400kg）を容器の反応混合物に加え、混合物を穏やかに温めて還流した（観察された温度=79.3℃）。混合物を60〜65℃に冷却する前に、さらに4時間還流を保った。下層の水相を分離除去する前に、混合物を60〜65℃で1時間安定させた。有機物を60〜65℃で2Nの塩酸（20kg）を用いて抽出し、水溶物を最初の水相と合わせた。
合わせた水相を20〜30℃に冷却し、次いで、32% w/wの水酸化ナトリウム水溶液（294.5kg使用）を用いて、pHをpH6.8〜7.2に調節した。生じた懸濁液を1時間撹拌し、pHを調べ、必要に応じて調節した。固形物を濾過して取除き、濾過ケーキを水（175L）で洗浄した。次いで、濾紙上の固形物をアセトン（140kg）を用いて再びスラリー化し、濾過した。固形物をできるだけ乾燥させて引落し（21.3kg湿った重量）、次いで、40〜45℃/100〜60mbarで乾燥させた。
収量=15.25kg（乾燥生成物として）。
【００３６】
（実施例12）
(R)-N-(6,8-ジフルオロ-4-オキソクロマン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（4'）
アミノ酸2'（4.34g、20mmol）を室温で20〜25分間撹拌しながらTFA（18ml）に溶解させた。該溶液をアイスバスで冷却し、TFAA（4.22ml、30mmol）を液滴で添加した。混合物をアイスバスで2時間撹拌し、氷（約10g）を加えた。混合物を室温まで温め、真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解させ、該溶液を水、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。生じた粘性の油（粗製化合物3'、6.25g）を無水DCM（25mL）に溶解させ、無水DCM（25mL）中のPCl5（4.45g、21.25mmol）の懸濁液に氷で冷やしながら液滴で添加した。生じた溶液をアイスバスで1時間撹拌し、無水DCM（50mL）中のAlCl3（8.66g、65mmol）の懸濁液に液滴で添加した。該混合物を室温で2.5時間撹拌し、1時間還流し、冷却し、氷（約100g）と濃HCl（10mL）との混合物に注ぎ、DCM（150mL）で希釈し、撹拌しながら室温まで温めた。有機相を水、NaHCO3溶液、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で結晶化が始まるまで蒸発させた。混合物を同容量の石油エーテルで希釈し、結晶化のために3〜4時間冷蔵庫に置いた。結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄した。収量4.87g（82.5%）、融点167〜8℃。
【００３７】
（実施例13）
(3S)-3-アミノ-6,8-ジフルオロクロマン-4-オール塩酸塩（6'）
保護されたアミノケトン4'（1.48g、5mmol）を、5%のPd/C（0.5g）及びギ酸アンモニウム（0.63g、20mmol）と共に、酢酸（20ml）中で撹拌しながら80℃で2時間加熱し、次いで、さらなる5%のPd/C（0.5g）及びギ酸アンモニウム（0.63g、20mmol）を加え、1時間撹拌を続けた。触媒をセライト層上で濾過して取除き、濾液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc（50ml）に取り、該溶液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発乾固させ、残渣をトルエン（50ml）に溶解させ、減圧下で蒸発乾固させ、油として粗製の5'（1.52g）を得た。該油を2-プロパノール（12ml）と6NのHCl（12ml）との混合物中で1時間、還流下、撹拌しながら加熱し、減圧下で蒸発乾固し、残渣を2-プロパノール（15ml）に溶解させ、減圧下で蒸発乾固した。固形の残渣を酢酸エチルと石油エーテル（2:1 v/v）との混合物中で再びスラリー化し、結晶を集めて、酢酸エチルと石油エーテル（2:1 v/v）との混合物で洗浄し、真空中で乾燥させた。収量1.01g（83%）、融解することなく分解した。
【００３８】
（実施例14）
5-(2-アミノエチル)-1-((3S,4S)-6,8-ジフルオロ-4-ヒドロキシクロマン-3-イル)- 1H-イミダゾール-2(3H)-チオン塩酸塩（式VI）
アミノクロマノール6'（0.35g、1.47mmol）と、化合物7'（0.61g、1.91mmol）と、チオシアン酸カリウム（0.19g、1.91mmol）と、酢酸（0.6ml）と水（0.035ml）との混合物を酢酸エチル（6ml）中、窒素下にて、8時間撹拌しながら還流下で加熱した。20〜25℃まで冷却後、該混合物を石油エーテル（18ml）で希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル（3:1 v/v）との混合物を溶出液として用いて、シリカゲルカラムで分離した。生成物を含有する画分を集めて、減圧下で蒸発させ、0.257gの固形の物質を得た。これをEtOAc（6ml）中の1MのHCl中、20〜25℃で4時間撹拌し、沈殿物を集めて、EtOAcを用いて洗浄し、真空中で乾燥させ、TLC上では同種ではない0.18gの固形物を得た。精製するために、水（1.5ml）とDCM中の10%の2-プロパノールとの混合物に、3NのNaOHを添加してpH9〜10として撹拌した。水相を分離し、3NのHClを用いてpH1に酸性化し、減圧下で蒸発乾固した。固形の残渣を無水エタノール（10ml）にとり、無機の塩を濾過して取除き、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、該残渣を2-プロパノールからエタノールを用いて再沈殿させた。収量0.038g（7%）、融解することなく分解した。
【００３９】
（実施例15）
5-((2-(3-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-lH-イミダゾール-4-イル)エチルアミノ)メチル)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロフラン-2-カルボン酸（式VII）
メタノール（10ml）中のアミン18（0.31g、1mmol）及びD-グルクロン酸（0.2g、1.03mmol）を窒素下にて、60℃で1時間撹拌した。20〜25℃まで冷却後、暗い不溶性の物質を濾過して取除き、濾液をエーテル（40ml）で希釈し、沈殿物を集めて、エーテルで洗浄し、乾燥させた。収量0.32g（65%）、融解することなく分解した。
【００４０】
（実施例16）
ナトリウム(R)-2-(3-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ- 1H-イミダゾール-4-イル)エチルスルファマート（式VIII）
化合物18（0.15g、0.5mmol）及びSO3-Me3N錯体（0.07g、0.5mmol）をMeOH（5ml）中、20〜25℃で2時間撹拌し、透明溶液を生成した。該溶液にMeONa（0.027g、0.5mmol）を加え、溶液を濾過して固形粒子を取除き、減圧下で蒸発乾固させた。固形の残渣をMeOH（3ml）中に再び溶解させ、エーテル（最大10ml）を用いて沈殿させた。固形物を集めて、エーテル、2-プロパノールで洗浄し、乾燥させ、NMRによるとまだ30%のMe3N塩を含有した0.13gの生成物を得た。MeOH（2ml）に再度溶解させ、Amberlyst XN 1010（1 g、Na型、 水及びメタノールで洗浄）を用いて20〜25℃で1時間振盪し、該樹脂を濾過して取除いた。濾液を蒸発乾固し、残渣をエーテル中で粉砕し、0.06g（29%）の固形物が生成され、融解することなく分解した。
【００４１】
（実施例17）
(R)-2-(2-(l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-lH-イミダゾール-5-イル)エチル)イソインドリン-l,3-ジオン（21）
AcOH（5ml）中の化合物20（0.44g、1mmol）の懸濁液に、AcOH（0.85ml、5mmol）中の39%の過酢酸溶液を20〜25℃で加えた。形成された透明溶液を20〜25℃で30分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に液滴で添加した。生じた混合物をジクロロメタン（25ml）で抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液、鹹水で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させ、収量0.37g（90%）の固形の泡を得た。
【００４２】
（実施例18）
(R)-2-(l-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-lH-イミダゾール-5-イル)エタンアミン（式IX）
2-プロパノール（7.5ml）と、水（1.3ml）と、DCM（0.94ml）との混合物中の21（0.35g、0.86mmol）の懸濁液に、NaBH4（0.16g、4.2mmol）を20℃で撹拌しながら一度に加えた。該混合物を20℃で16時間撹拌し、1NのHCl（1.3ml）及びギ酸（0.65ml）を液滴で添加した。DCMを上部温度（head temperature）が76〜78℃に達するまで蒸留して取除き、該混合物を還流下で1.5時間撹拌し、室温に冷却した。水（10mL）を加え、2-プロパノールをロータバップで除去し、残渣をEtOAc-石油エーテル（2:1 v/v）混合物（2x10mL）を用いて洗浄した。水層にDCM溶液（20mL）中の10%の2-プロパノールを撹拌しながら加え、続いて、5NのNaOHを加えてpH9〜10にした。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発乾固した。残渣を2-プロパノール（10mL）に溶解させ、無水エタノール（1mL）中の3MのHClを加えた（混合物のpHは約1）。混合物をエーテル（20ml）で希釈し、5℃で2時間撹拌し、結晶を集めて、エーテルで洗浄し、真空中40℃で乾燥させた。収量0.21g（78%）。
【００４３】
上記発明が請求項の範囲内で改変し得ることは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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