(57)【要約】本発明は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す化合物、これらの化合物を含有させた製薬学的組成物、前記化合物の製造方法、これらの合成で用いるに有用な新規な中間体の製造方法および組成物の製造方法に関する。本発明は、また、前記化合物および組成物の使用、特に精神病、不安、鬱病、注意欠陥、認知障害、肥満症、薬物依存症、パーキンソン病、アルツハイマー病、疼痛性障害、神経障害性疼痛性障害および性的障害における治療効果を達成する目的で患者に投与する時にそれらを使用することにも関する。特に、本発明は、一般式（１）：【化１】2010515704.tif 000034［式中の記号は本明細書に示す意味を有する］で表される化合物に関する。【選択図】なし
2010515704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す化合物。
【請求項２】
ＣＢ１受容体結合に加えてセロトニン再摂取結合の両方におけるｐＫｉ値が＞６．００である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（１）：
【化１】
2010515704.tif 000028
［式中、
Ａは、独立して場合によりハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を少なくとも２個含有する公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬いずれかの基本的構造要素を表し、前記基本的構造要素は前記カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬中の水素結合受容体と結合しておりかつ前記水素結合受容体部分はカルボニル基、スルホニル基、または複素芳香環構造の中に組み込まれている窒素もしくは酸素原子のいずれかであり、
Ｎは、非塩基性窒素原子を表し、
Ｔは、１個の炭素原子が場合により（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはＣＨ２ＣＦ３基で置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよいか或は酸素原子または硫黄原子に置き換わっていてもよくかつ場合によりフルオロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい原子数が０−８の飽和もしくは不飽和炭素鎖を表し、
Ｒは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基を表すか、或はＲがこれが結合している窒素原子と一緒になりかつＴの一部と一緒になって（Ｃ４−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、
Ｂは、公知セロトニン再摂取阻害剤いずれかの基本的構造要素を表す］
で表される請求項１記載の化合物、または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項４】
Ａが下記：１１Ｃ−ＪＨＵ−７５５２８、Ａ−７９６２６０、アジュレム酸、ＡＭ２５１、ＡＭ６３０、ＡＶＥ−１６２５、ＣＰ−２７２８７１、ＣＰ−９４５５９８、ＥＭＤ−６８８４３、ＧＲＣ−１０３８９、ＬＹ−２０７７８５５、ＬＹ−３２０１３５、ＮＩＤＡ−４１０２０、Ｏ−２０９３、ＳＬＶ３１９、ＳＬＶ３２６、ＳＲ−１４００９８、ＳＲ−１４４３８５、ＳＲ−４１７１６Ａ（リモナバント）、スリナバント、Ｖ−２４３４３、ＷＩＮ−５４４６１およびＷＩＮ−５６０９８から選択されるカンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬の基本的構造要素を表しそしてＢが下記：４０３Ｕ７６、Ａ−８０４２６、ＡＤ−３３７、アジナゾラム、アゴメラチン、アラプロクレート、アミネプチン、アミトリプチリン、ＡＲＡＫ−００２９、ＡＲＡＫ−００５１、ベフェツピタント、ベフロキサトン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ビシファジン、ＢＭＳ−５０５１３０、ブロファロミン、ブプロピオン、ブトリプチリン、セリクラミン、シタロプラム、ＣＬ：−２７５８３８、クロミプラミン、クロボキサミン、ＣＸ−１５７、ダポキセチン、デスベンラファキシン、デクスフェンフルラミン、ジベンゼピン、ジクロフェンシン、ドスレピン、ＤＯＶ−２１９４７、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、デュロキセチン、ＤＵ１２５
５３０、ＤｕＰ−６３１、ＥＮ−３２１５、ＥｐｉＣｅｐｔ  ＮＰ−１、エシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、（Ｓ）−フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、ＩＤＮ−５４９１、イミプラミン、インダルピン、イプリンドール、Ｌ−７９２２３９、ＬＩ−３０１、リトキセチン、ロフェプラミン、ＬＵ−１０１３４−Ｃ、ＬＵ−ＡＡ２１００４、ルバゾドン、ＬＹ−２１４２８１、ＬＹ−３６７２６５、ＬＹ−３９３５５８、マプロチリン、ＭＣＩ−２２５、ＭＣＬ−００４２、ＭｃＮ−５６５２、メリトラセン、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミルタゼピン、モクロベミド、モダフィニル、ネファゾドン、６−ニトロキパジン、ノルトリプチリン、ＮＲ−２００ｓ、ＮＳ−２３８１、ＮＳ−２３８９、ＮＳ−２４６３、ＮＳ−４１９４、ＮＳ−２３４５９、オミロキセチン、ＯＰＣ−１４５２３、オピプラモール、Ｏｒｇ−６５８２、パロキセチン、プラミペキソール、ＰＲＣ−０２５、プロピゼピン、ケチアピン、キヌプラミン、ラメルテオン、Ｒ−フルオキセチン、リザトリプタン、ロバルゾタン、ロキシンドール、ＲＳ−１４３９、ＳＢ−６４９９１５、Ｓ−９９７７、ＳＤ−７２６、セレギリン、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、セルトラリン、シブトラミン、（Ｓ）−シブトラミン、（Ｒ）−ジデメチルシブトラミン、ＳＬＶ３１０、ＳＬＶ３１４、ＳＰＤ−４７３、トラマドール、トラゾドン、ウデナフィル、ＵＫ−４１６２４４、ＵＰ−２３７６１、ＶＡＮＨ−３６、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＶＭＬ−６７０、ＶＮ−２２２２、ボリナンセリン、ＷＦ−２３、Ｗｆ−５１６、ＷＬ−１０１１、ＷＬ−１０１７、ＹＭ−９２２およびジメルジンから選択される５−ＨＴ再摂取阻害剤の基本的構造要素を表す式（１）で表される請求項３記載の化合物およびこれの互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよびＮ−オキサイドおよび式（１）で表される同位体標識化合物、並びに前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイドまたは同位体標識類似物の薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒和物、錯体および接合体。
【請求項５】
Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）：
【化２】
2010515704.tif 000029
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）中の部分Ｎ（ここで、Ｎは非塩基性窒素原子を表す）と結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素またはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表す］
の中の１つを表しそして式（１）のＮＲＴＢ配列がフラグメント（ＮＴＲＢ１）、（ＮＲＴＢ２）、（ＮＴＲＢ３）、（ＮＲＴＢ４）、（ＮＴＲＢ５）、（ＮＲＴＢ６）、（ＮＴＲＢ７）、（ＮＲＴＢ８）、（ＮＴＲＢ９）または（ＮＲＴＢ１０）：
【化３】
2010515704.tif 000030
［ここで、
Ｒは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基を表す］
の中の１つである式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ａがフラグメント（Ａ１ａ）または（Ａ２）：
【化４】
2010515704.tif 000031
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、＋は、当該フラグメントが式（１）中の非塩基性窒素原子Ｎと結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、トリフルオロメチルまたはハロゲンを表し、Ｒ４は、水素またはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表し、そして他の記号は請求項５記載の意味を有する］
の中の１つを表す式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ａがフラグメント（Ａ３）または（Ａ４）：
【化５】
2010515704.tif 000032
の中の１つを表しそして他の記号が請求項５記載の意味を有する式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項８】
下記：
−Ｎ−｛１−［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルアミノ］−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチリデン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチル］アミド、
−［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
−４−クロロ−Ｎ−｛［１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メチリデン］−ベンゼンスルホンアミド、
から選択される式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項９】
光学活性鏡像異性体である式（１）で表される請求項３−７のいずれか記載の化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項１０】
下記：
【化６】
2010515704.tif 000033
から選択される式（１）で表される請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１−１０の１項記載の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒和物、錯体または接合体を含有して成る薬剤。
【請求項１２】
製薬学的に許容される担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容される補助物質に加えて請求項１−１０の１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒和物、錯体または接合体を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１３】
更に少なくとも１種の追加的治療薬も含有して成る請求項１２記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
依存症、アルコール依存症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、不安障害、食欲障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、神経性過食症、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳虚血、脳出血、化学療法誘発嘔吐、コカイン依存症、認知障害、認知症、脱髄関連障害、糖尿病、糖尿病性神経障害、下痢、薬物依存症、ジストニア、摂食障害、嘔吐、てんかん、女性性機能障害、機能性腸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、全般性不安障害、緑内障、頭痛、ハンチントン病、衝動調節障害、炎症、過敏性腸症候群、男性性機能障害、大鬱病障害、記憶障害、更年期障害、片頭痛、筋痙直、多発性硬化症、筋肉痛、吐き気、神経痛、神経変性性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、肥満症、強拍性障害、変形性関節症、痛み、パニック障害、パーキンソン病、プラーク硬化症、早漏、月経前症候群、精神性的障害、精神病、関節リウマチ、敗血病性ショック、統合失調症、性的障害、睡眠障害、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳障害、振戦、尿失禁およびウイルス性脳炎を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１−１０のいずれか記載化合物
の使用。
【請求項１５】
精神病、不安、鬱病、注意欠陥、認知障害、肥満症、薬物依存症、パーキンソン病、アルツハイマー病、疼痛性障害、神経障害性疼痛性障害および性的障害を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬学および有機化学の分野に関し、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す化合物、中間体、製剤および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
還元主義者の‘１標的-１疾患’方策が数十年に渡って製薬産業の主流を占めている。このような方策を用いることで数多くの有効な薬剤が見いだされた。しかしながら、それにも拘らず数多くの病気の治療が不充分なままである。そのように見いだされたことで、複数の標的を同時にモジュレートする化学物質を開発する代替方策が正当化されている。そのような薬剤は、臨床的効力が高いこと、または好ましくない薬物動態的薬剤−薬剤相互作用または好ましくない薬物動態および薬物力学特性がないことなどの如き有利な特性を示す可能性がある。後者によって個々の患者間の予測不能な多様性がもたらされる可能性がある。異なる治療機構を組み合わせる目的で、２種以上の薬剤の混合物が臨床実施で今なお用いられている。別法として、患者による受け入れを向上させる目的で２種以上の製薬学的に有効な化合物を単一の錠剤もしくはカプセルに入れて一緒に調合する多成分薬剤を用いることも行われている。別の方策では、２種以上の生物学的標的を同時にモジュレートする能力を有する化学物質による製薬学的治療が利用されている。そのような‘単一物質-多標的方策’を用いると好ましくない薬剤−薬剤相互作用の危険性が薬剤混合物または多成分薬剤を用いた時に比べて低くなると言った利点が得られることは明らかである。多標的リガンドがいくつか知られている。その大部分は遡及的または偶然に見つかったものであり、理論的に考案されたリガンドは僅かのみであった。
【０００３】
カンナビノイド受容体はいろいろな病気に関与するエンド−カンナビノイド系の一部である。カンナビノイド受容体、ＣＢ１受容体モジュレーターおよびそれらの薬理学に関する詳細な情報が最近の論評の活動に見られ、主題になっている（非特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３）。この引用した論評に開示されているＣＢ１受容体モジュレーターの可能な治療的用途には、精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満症、依存症、強い欲求、薬物依存症、神経変性疾患、認知症、ジストニア、筋痙直、振戦、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害を治療するための薬剤ばかりでなく疼痛性障害（神経障害性痛障害を包含）、敗血病性ショック、緑内障、糖尿病、癌、嘔吐、吐き気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心臓血管疾患を治療するための薬剤が含まれる。
【０００４】
気分障害および不安障害が数多くの苦しみの原因になっている。選択的セロトニン再摂取阻害剤が二十年以上前に紹介されたことがより安全な抗鬱薬の発展の主要な段階になっている。選択的セロトニン再摂取阻害剤の代表例は、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ジメルジン、クロミプラミン、インダルピンおよびインダトラリンである。大部分の選択的セロトニン再摂取阻害剤は、構造が顕著に多様であるにも拘らず、モノアミンが基になっている、即ち、それらは塩基性窒素原子を含有する（非特許文献１４）。セロトニン再摂取阻害剤が下記の治療的用途を有することが科学論文、特許および特許出願に示されている：アルコール依存症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、不安障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、神経性過食症、中枢神経系疾患、化学療法誘発嘔吐、コカイン依存症、認知障害、糖尿病性神経障害、薬物依
存症、摂食障害、女性性機能障害、機能性腸疾患、全般性不安障害、頭痛、炎症、過敏性腸症候群、男性性機能障害、大鬱病障害、更年期障害、片頭痛、筋肉痛、神経痛、神経障害性痛、肥満症、強拍性障害、変形性関節症、痛み、パニック障害、パーキンソン病、早漏、月経前症候群、精神性的障害、精神病、関節リウマチ、統合失調症、睡眠障害および尿失禁。
【０００５】
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す化合物は、いろいろな病状の病的状態がしばしば一緒に観察されることが理由でカンナビノイドＣＢ１拮抗薬またはセロトニン再摂取阻害剤のいずれかが潜在的に有効である疾患の治療で用いるに有用であり得る。このように、本発明の化合物は、依存症、アルコール依存症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、不安障害、食欲障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、神経性過食症、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳虚血、脳出血、化学療法誘発嘔吐、コカイン依存症、認知障害、認知症、脱髄関連障害、糖尿病、糖尿病性神経障害、下痢、薬物依存症、ジストニア、摂食障害、嘔吐、てんかん、女性性機能障害、機能性腸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、全般性不安障害、緑内障、頭痛、ハンチントン病、衝動調節障害、炎症、過敏性腸症候群、男性性機能障害、大鬱病障害、記憶障害、更年期障害、片頭痛、筋痙直、多発性硬化症、筋肉痛、吐き気、神経痛、神経変性性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、肥満症、強拍性障害、変形性関節症、痛み、パニック障害、パーキンソン病、プラーク硬化症、早漏、月経前症候群、精神性的障害、精神病、関節リウマチ、敗血病性ショック、統合失調症、性的障害、睡眠障害、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳障害、振戦、尿失禁およびウイルス性脳炎を治療する目的で使用可能である。
【０００６】
特に、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬ばかりでなくセロトニン再摂取阻害剤を用いて治療可能であることが強調される障害の治療で本発明の化合物を用いることが重要である。異なる２種類の作用機構を用いてそのような障害を同時に攻撃することは相乗効果を示す可能性がある。このように、本発明の化合物は特に精神病、不安、鬱病、注意欠陥、認知障害、肥満症、薬物依存症、パーキンソン病、アルツハイマー病、疼痛性障害、神経障害性疼痛性障害および性的障害の治療で用いるに有用である。
【０００７】
カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬の大部分が有する薬理作用団がいくつかの論評の主題になっている（非特許文献７、１５）。それをスキーム１に示す。
【０００８】
【化１】
2010515704.tif 000003
【０００９】
スキーム１中のＡｒ１およびＡｒ２は、場合により１または２個のハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。スキーム１中の‘スペーサー’は５員の複素環式基、例えば４，５−ジヒドロピラゾール、イミダ
ゾール、ピラゾール、チアゾール、チオフェンまたはピロールなどを含有するか、或は前記スペーサーはフェニル基または６員の複素環式基、例えばピリジン、ピリミジンまたはピラジンなどを含有する。前記スペーサーは、また、ＭＫ−０３６４（以下を参照）の場合のようにアゼチジン部分、１，３−ベンゾジオキソール部分またはアルキル部分も含有していてもよい。加うるに、芳香基の中の１つは前記スペーサーと縮合していてもよいか或は追加的環を通して前記スペーサーと連結していてもよい（即ち、いわゆる構造的拘束）。そのような薬理作用団モデルにおいていくつかの種類の構造的拘束が成功裏に実行された。Ｈ−結合受容体はカルボニル基、スルホニル基、または複素環式環構造、例えばイミダゾール環などに組み込まれている可能性がある窒素原子を表す。スキーム１中の‘Ｌｉｐ’は、親油性部分、例えばピペリジン−１−イルアミノ、ピロリジニル−１−アミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルアミノ、アリールアミノ、ベンジル−アミノまたはアルキルアミノなどを表す。
【００１０】
分子モデル研究によって、水素結合受容体の存在が重要であることが示されている：即ちそれがＣＢ１受容体中のＬｙｓ−１９２アミノ酸残基側鎖と相互作用することでそれの不活性な状態を安定化させると考えられている。
【００１１】
ＣＢ１受容体拮抗薬の薬理作用団モデルを例示する目的で、ＣＢ１受容体の数多くの具体的例を以下に示す。推定水素結合受容体原子（カルボニル基の酸素原子、スルホニル基の酸素原子または複素芳香環中のＮ原子）を肉太で示す：
【００１２】
【化２】
2010515704.tif 000004
【００１３】
セロトニン再摂取阻害剤の薬理作用団モデルは報告されている（非特許文献１６）。それをスキーム２に示す：
【００１４】
【化３】
2010515704.tif 000005
【００１５】
それは塩基性窒素原子（Ｎ）、伸びた親油性芳香領域（Ａｒ１）および親油性部分（Ｌｉｐ−ＳＲＩ）を有することを特徴とする。その塩基性アミノ官能基はフルボキサミンの場合のように置換されていなくてもよい（Ｒ１およびＲ２が水素を表す）か、或はフルオキセチン、インダトラリンおよびセルトラリンの場合のように一置換されていてもよいか、或はシタロプラム、ジメルジンおよびクロミプラミンの場合のように二置換されていてもよい。前記塩基性窒素原子は６員環、例えばインダルピンおよびパロキセチンなどの一部であってもよい、即ちＲ１が水素原子を表しそしてＲ２が薬理作用団の炭素環式骨格の一部である。数多くの４−（３−インドリル−アルキル）ピペリジン誘導体［インダルピンおよび４−（３−インドリル−アルキル）ピペラジン誘導体を包含］が効力のあるセロトニン再摂取阻害活性を有することが示された（非特許文献１７、１８）。
【００１６】
選択的ＣＢ１受容体拮抗薬であるＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバント）は十年以上に渡って知られている。他の数多くの選択的ＣＢ１拮抗薬が後に考案された。セロトニン再摂取阻害剤は二十年以上に渡って知られている。ＣＢ１受容体拮抗薬活性とセロトニン再摂取阻害剤活性の組み合わせを示す化合物は今まで全く開示されていなかった。
【００１７】
本発明の目的は、ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す化合物を開発することにあった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌａｎｄｓｍａｎ、Ｒ．Ｓ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、３３４、Ｒ１−Ｒ２
【非特許文献２】Ｌｉｃｈｔｍａｎ、Ａ．Ｈ．他、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ    ２００２、６６、２６９−２８５
【非特許文献３】Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ、Ｌ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４１、７６５−７７４
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ、Ｖ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００４、３、７７１−７８４
【非特許文献５】Ｈｅｒｔｚｏｇ、Ｄ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００４、１４、１４３５−１４５２
【非特許文献６】Ｌａｎｇｅ、Ｊ．Ｈ．Ｍ．およびＫｒｕｓｅ、Ｃ．Ｇ．、Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．２００４、７、４９８−５０６
【非特許文献７】Ｌａｎｇｅ、Ｊ．Ｈ．Ｍ．およびＫｒｕｓｅ、Ｃ．Ｇ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２００５、１０、６９３−７０２
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ、Ｒ．Ａ．およびＦａｔｈｉ、Ｚ．ＩＤｒｕｇｓ  ２００５、８、５３−６６
【非特許文献９】Ｔｈａｋｕｒ、Ｇ．Ａ．他、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、５、６３１−６４０
【非特許文献１０】Ｐａｄｇｅｔｔ、Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００５、７７、１７６７−１７９８
【非特許文献１１】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ、Ｇ．Ｇ．他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、１２、１３６１−１３９４
【非特許文献１２】Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｄ．Ｍ．およびＦｏｗｌｅｒ、Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、５０５９−５０８７
【非特許文献１３】Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ、Ｓ．およびＬａｍｂｅｒｔ、Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００５，１１、２６４７−６８
【非特許文献１４】Ｐａｃｈｅｒ、Ｐ．およびＫｅｃｓｋｅｍｅｔｉ、Ｖ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、１１、９２５−９４３
【非特許文献１５】Ｒｅｇｇｉｏ、Ｐ．Ｈ．、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３、９、１６０７−１６３３
【非特許文献１６】Ｂｕｒｅａｕ、Ｒ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２００２、４２、４２９−４３６
【非特許文献１７】Ｌｅ  Ｆｕｒ、Ｇ．およびＵｚａｎ、Ａ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７、２６、４９７−５０３
【非特許文献１８】Ｍａｌｌｅｒｏｎ、Ｊ．−Ｌ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、１１９４−１２０２
【発明の概要】
【００１９】
開示
公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬の基本的部分と公知セロトニン再摂取阻害剤であるインダルピンまたはフルボキサミンの基本的部分を含有する分子がこれらが由来する両方の分子の活性、即ちカンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用およびセロトニン再摂取の阻害の両方を共有することを見いだした。本発明は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す化合物、特に、ＣＢ１受容体結合とセロトニン再摂取結合の両方におけるｐＫｉ値が＞６．００である化合物に関する。
【００２０】
より詳細には、本発明は、式（１）：
【００２１】
【化４】
2010515704.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ａは、独立して場合によりハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を少なくとも２個含有する公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬いずれかの基本的構造要素を表し、前記基本的構造要素は前記カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬中の水素結合受容体と結合しておりかつ前記水素結合受容体部分はカルボニル基、スルホニル基、または複素芳香環構造の中に組み込まれている窒素もしくは酸素原子のいずれかであり、
Ｎは、非塩基性窒素原子を表し、
Ｔは、１個の炭素原子が場合により（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはＣＨ２ＣＦ３基で置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよいか或は酸素原子または硫黄原子に置き換わっていてもよくかつ場合によりフルオロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい原子数が０−８の飽和もしくは不飽和炭素鎖を表し、
Ｒは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基を表すか、或はＲがこれが結合している窒素原子と一緒になりかつＴの一部と一緒になって（Ｃ４−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成しており、
Ｂは、公知セロトニン再摂取阻害剤いずれかの基本的構造要素を表す］
で表される化合物、または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
他の態様では、前記カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬が１１Ｃ−ＪＨＵ−７５５２８、Ａ−７９６２６０、アジュレム酸、ＡＭ  ２５１、ＡＭ  ６３０、ＡＶＥ−１６２５、ＣＰ−２７２８７１、ＣＰ−９４５５９８、ＥＭＤ−６８８４３、ＧＲＣ−１０３８９、ＬＹ−２０７７８５５、ＬＹ−３２０１３５、ＮＩＤＡ−４１０２０、Ｏ−２０９３、ＳＬＶ３１９、ＳＬＶ３２６、ＳＲ−１４００９８、ＳＲ−１４４３８５、ＳＲ−４１７１６Ａ（リモナバント）、スリナバント、Ｖ−２４３４３、ＷＩＮ−５４４６１およびＷＩＮ−５６０９８から選択されそして前記５−ＨＴ再摂取阻害剤が４０３Ｕ７６、Ａ−８０４２６、ＡＤ−３３７、アジナゾラム、アゴメラチン、アラプロクレート、アミネプチン、アミトリプチリン、ＡＲＡＫ−００２９、ＡＲＡＫ−００５１、ベフェツピタント、ベフロキサトン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ビシファジン、ＢＭＳ−５０５１３０、ブロファロミン、ブプロピオン、ブトリプチリン、セリクラミン、シタロプラム、ＣＬ：−２７５８３８、クロミプラミン、クロボキサミン、ＣＸ−１５７、ダポキセチン、デスベンラファキシン、デクスフェンフルラミン、ジベンゼピン、ジクロフェンシン、ドスレピン、ＤＯＶ−２１９４７、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、デュロキセチン、ＤＵ
１２５５３０、ＤｕＰ−６３１、ＥＮ−３２１５、ＥｐｉＣｅｐｔ  ＮＰ−１、エシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、（Ｓ）−フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、ＩＤＮ−５４９１、イミプラミン、インダルピン、イプリンドール、Ｌ−７９２２３９、ＬＩ−３０１、リトキセチン、ロフェプラミン、ＬＵ−１０１３４−Ｃ、ＬＵ−ＡＡ２１００４、ルバゾドン、ＬＹ−２１４２８１、ＬＹ−３６７２６５、ＬＹ−３
９３５５８、マプロチリン、ＭＣＩ−２２５、ＭＣＬ−００４２、ＭｃＮ−５６５２、メリトラセン、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミルタゼピン、モクロベミド、モダフィニル、ネファゾドン、６−ニトロキパジン、ノルトリプチリン、ＮＲ−２００ｓ、ＮＳ−２３８１、ＮＳ−２３８９、ＮＳ−２４６３、ＮＳ−４１９４、ＮＳ−２３４５９、オミロキセチン、ＯＰＣ−１４５２３、オピプラモール、Ｏｒｇ−６５８２、パロキセチン、プラミペキソール、ＰＲＣ−０２５、プロピゼピン、ケチアピン、キヌプラミン、ラメルテオン、Ｒ−フルオキセチン、リザトリプタン、ロバルゾタン、ロキシンドール、ＲＳ−１４３９、ＳＢ−６４９９１５、Ｓ−９９７７、ＳＤ−７２６、セレギリン、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、セルトラリン、シブトラミン、（Ｓ）−シブトラミン、（Ｒ）−ジデメチルシブトラミン、ＳＬＶ３１０、ＳＬＶ３１４、ＳＰＤ−４７３、トラマドール、トラゾドン、ウデナフィル、ＵＫ−４１６２４４、ＵＰ−２３７６１、ＶＡＮＨ−３６、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＶＭＬ−６７０、ＶＮ−２２２２、ボリナンセリン、ＷＦ−２３、Ｗｆ−５１６、ＷＬ−１０１１、ＷＬ−１０１７、ＹＭ−９２２およびジメルジンから選択される式（１）で表される１種以上の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる態様では、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）：
【００２５】
【化５】
2010515704.tif 000007
【００２６】
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）中の部分Ｎ（ここで、Ｎは非塩基性窒素原子を表す）と結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素またはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表し、そして他の記号はこの上に示した如き意味を有する］
の中の１つを表す式（１）で表される１種以上の化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、
（Ａ３）（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）の中の１つを表しそして式（１）のＮＲＴＢ配列がフラグメント（ＮＴＲＢ１）、（ＮＲＴＢ２）、（ＮＴＲＢ３）、（ＮＲＴＢ４）、（ＮＴＲＢ５）、（ＮＲＴＢ６）、（ＮＴＲＢ７）、（ＮＲＴＢ８）、（ＮＴＲＢ９）または（ＮＲＴＢ１０）：
【００２８】
【化６】
2010515704.tif 000008
【００２９】
［ここで、
Ｒは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基を表す］
の中の１つである式（１）で表される化合物に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）または（Ａ２）：
【００３１】
【化７】
2010515704.tif 000009
【００３２】
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、＋は、当該フラグメントが式（１）中の非塩基性窒素原子Ｎと結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、トリフルオロメチルまたはハロゲンを表し、Ｒ４は、水素またはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表し、そして他の記号はこの上に示した如き意味を有する］
の中の１つを表す式（１）で表される化合物に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ１ａ）または（Ａ２）の中の１つを表しそして式（１）のＮＲＴＢ配列がフラグメント（ＮＴＲＢ１）、（ＮＲＴＢ２）、（ＮＴＲＢ３）、（ＮＲＴＢ４）、（ＮＴＲＢ５）、（ＮＲＴＢ６）、（ＮＴＲＢ７）、（ＮＲＴＢ８）、（ＮＴＲＢ９）または（ＮＲＴＢ１０）の中の１つである式（１）で表される化合物に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、Ａがフラグメント（Ａ３）または（Ａ４）：
【００３５】
【化８】
2010515704.tif 000010
【００３６】
の中の１つを表しそして式（１）のＮＲＴＢ配列がフラグメント（ＮＴＲＢ１）、（ＮＲＴＢ２）、（ＮＴＲＢ３）、（ＮＲＴＢ４）、（ＮＴＲＢ５）、（ＮＲＴＢ６）、（ＮＴＲＢ７）、（ＮＲＴＢ８）、（ＮＴＲＢ９）または（ＮＲＴＢ１０）の中の１つである式（１）で表される化合物に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、
【００３８】
【化９】
2010515704.tif 000011
【００３９】
である式（１）で表される化合物に関する。
【００４０】
一般式（１）で表される本発明の化合物ばかりでなくこれらの薬理学的に許容される塩は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す。それらは、カンナビノイド−ＣＢ１受容体およびセロトニン再摂取部位が関与するか或はそのような受容体のモジュレーションによって治療可能な障害、例えば依存症、アルコール依存症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、不安障害、食欲障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、神経性過食症、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳虚血、脳出血、化学療法誘発嘔吐、コカイン依存症、認知障害、認知症、脱髄関連障害、糖尿病、糖尿病性神経障害、下痢、薬物依存症、ジストニア、摂食障害、嘔吐、てんかん、女性性機能障害、機能性腸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、全般性不安障害、緑内障、頭痛、ハンチントン病、衝動調節障害、炎症、過敏性腸症候群、男性性機能障害、大鬱病障害、記憶障害、更年期障害、片頭痛、筋痙直、多発性硬化症、筋肉痛、吐き気、神経痛、神経変性性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、肥満症、強拍性障害、変形性関節症、痛み、パニック障害、パーキンソン病、プラーク硬化症、早漏、月経前症候群、精神性的障害、精神病、関節リウマチ、敗血病性ショック、統合失調症、性的障害、睡眠障害、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳障害、振戦、尿失禁およびウイルス性脳炎の治療で用いるに有用である。
【００４１】
本発明の他の態様は、これらに限定するものでないが、下記を包含する：
例えばカンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用およびセロトニン再摂取阻害の組み合わせによって治療可能な障害もしくは疾患などを治療するための製薬学的組成物［この組成物は式（１）で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る］；
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせによって治療可能な障害もしくは疾患を治療する方法［この方法は前記治療を必要としている哺乳動物に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る］；
例えば本明細書に示す障害から選択される障害もしくは疾患などを治療するための製薬学的組成物；
本明細書に示す障害から選択される障害もしくは疾患などを治療する方法［この方法はそのような治療を必要としている患者に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る］；
本明細書に示す障害から選択される障害もしくは疾患などを治療するための製薬学的組成物［この組成物は式（１）で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る］；
本明細書に示す障害から選択される障害もしくは疾患などを治療する方法［この方法はそのような治療を必要としている患者に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る］；
カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用受容体に拮抗作用を及ぼしかつセロトニン再摂取を阻害する方法［この方法はそれを必要としている被験体に式（１）で表される化合物を有効な量で投与することを含んで成る］。
【００４２】
本発明は、また、式（１）に従う化合物を薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
【００４３】
本発明は、更に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を示す疾患の中の１つ以上を治療する目的で別の治療薬１種または２種以上と同時もしくは個別にか或は組み合わせ製剤として投与する組み合わせ療法にも関する。そのような他の治療薬１種または２種以上の投与は本発明の化合物を投与する前、同時または後に実施可能である。
【００４４】
本発明は、また、本明細書に示す障害から選択される障害もしくは疾患を治療するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に式（１）で表される化合物を投与することを含んで成る。
【００４５】
本発明の化合物は、カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示す。本発明の化合物が示す（拮抗）作動／阻害活性の立証は、例えば本明細書に記述するか或は当該技術分野で公知の検定法の１種以上を用いると容易である。
【００４６】
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法および本方法で用いる中間体も提供する。
【００４７】
本明細書に記述する化合物および中間体の単離および精製は、必要ならば、適切な分離もしくは精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、調製用低圧もしくは高圧液クロマトグラフィーまたはこれらの手順の組み合わせなどのいずれかを用いて実施可能である。適切な分離および単離手順の具体例を本調製および実施例から採用可能である。しかしながら、勿論、また、他の相当する分離および単離手順を用いることも可能である。
【００４８】
本発明の化合物は不斉中心を１個以上含有する可能性があり、このように、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレ
オマーとして存在し得る。当該分子が有するいろいろな置換基の性質に応じて追加的不斉中心が存在する可能性もある。そのような不斉中心の各々によって独立して２種類の光学異性体がもたらされ、可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部を混合物としておよび高純度もしくはある程度精製された化合物として本発明の範囲内に包含させることを意図する。本発明に本化合物のそのような異性体形態物の全部を包含させることを意味する。式（１）は、そのような種類の化合物の構造を好適な立体化学を示すことなく表すものである。そのようなジアステレオマーの個々の合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示する方法を適切に修飾することで、当該技術分野で公知のように達成可能である。それらの絶対立体化学の測定は、結晶性生成物または結晶性中間体（必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する反応体を用いて生じさせた）のｘ線結晶学を用いて実施可能である。必要ならば、そのような化合物のラセミ混合物に分離を受けさせることで個々の鏡像異性体を単離してもよい。そのような分離は当該技術分野で良く知られた方法、例えばある化合物のラセミ混合物と鏡像異性体的に高純度の化合物を連成させてジアステレオマー混合物を生じさせた後に個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどで分離することなどで実施可能である。そのような連成反応はしばしば鏡像異性体的に高純度の酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせる反応である。次に、そのジアステレオマー誘導体の付加キラル残基を開裂させることで高純度の鏡像異性体に変化させてもよい。その化合物のラセミ混合物に分離をまたキラル固定相を用いたクロマトグラフィー方法で直接受けさせることも可能であり、そのような方法は当該技術分野で良く知られている。別法として、配置が既知の光学的に高純度の出発材料もしくは反応体を用いた立体選択的合成を当該技術分野で良く知られた方法を用いて実施することで、ある化合物の鏡像異性体のいずれかを得ることも可能である。
【００４９】
また、式（１）で表される化合物もしくはこれの製薬学的に許容される塩のシスおよびトランス異性体も本発明の範囲内であり、このことはまた式（１）で表される化合物の互変異性体もしくはこれらの製薬学的に許容される塩にも当てはまる。
【００５０】
本化合物が示す結晶形態のいくつかのは多形体として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は普通の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５１】
また、式（１）で表される同位体標識化合物もしくはこれの製薬学的に許容される塩［ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴで検出可能なように同位体標識を付けた式（１）で表される化合物を包含］も本発明の範囲内に含まれ、同じことが［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［１８Ｆ］−、［３Ｈ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位体が豊富に存在する原子による標識を付けた式（１）で表される化合物にも当てはまり、それらは受容体結合または代謝試験で用いるに適する。
【００５２】
また、本発明の化合物を神経学的機能、不全および病気の生物化学的試験で反応体または標準として用いることも可能である。
【００５３】
定義
本説明の文脈の範囲内で、用語‘カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用を示す化合物’および‘カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬’は、別の受容体に対する交差反応性を実質的に示すことなくそのような活性を示す化合物を指し、その活性の測定を充分に受け入れられる明確な薬理学的検定（本明細書に記述するそれらを包含）を用いて実施する。１つの態様において、本発明の化合物がカンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬として示す効力はそれらが他の
如何なる受容体に対して作動薬または拮抗薬として示す効力よりも少なくとも１０倍高い。１００倍の選択率を示す化合物が好適であり、１，０００倍以上の選択率を示す化合物が最も好適である。用語‘セロトニン再摂取阻害活性を示す化合物’またはセロトニン再摂取阻害剤’は、別の再摂取部位に対する交差反応性を実質的に示すことなくそのような活性を示す化合物を指し、その活性の測定を充分に受け入れられる明確な薬理学的検定（本明細書に記述するそれらを包含）を用いて実施する。１つの態様において、本発明の化合物がセロトニン再摂取阻害剤として示す効力はそれらが他の如何なる神経伝達物質の再摂取阻害剤として示す効力よりも少なくとも１０倍高い。１００倍の選択率を示す化合物が好適であり、１，０００倍以上の選択率を示す化合物が最も好適である。‘カンナビノイド−ＣＢ１拮抗作用とセロトニン再摂取阻害活性の両方を示す’化合物は、他の受容体に対しても再摂取部位に対しても交差反応性を実質的に示すことなく両方の活性を示す化合物を指し、その活性の測定を充分に受け入れられる明確な薬理学的検定（本明細書に記述するそれらを包含）を用いて実施する。１つの態様において、本発明の化合物がカンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬として示す効力およびセロトニン再摂取阻害剤として示す効力はそれらが他の如何なる受容体に対する作動薬もしくは拮抗薬として示す効力よりもまた他の如何なる再摂取部位の阻害剤として示す効力よりも少なくとも１０倍高い。１００倍の選択率を示す化合物が好適であり、１，０００倍以上の選択率を示す化合物が最も好適である。
【００５４】
本明細書に開示する化合物の説明で用いる一般用語に通常の意味を持たせる。本明細書で用いる如き用語アルキルは、一価の分枝もしくは直鎖飽和炭化水素鎖を表す。特に明記しない限り、そのような鎖が含有する炭素原子の数は１から１８であり得る。そのようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。アルキル基に‘低級’の修飾を付ける場合、それが含有する炭素原子の数は１から６である。同じ炭素含有数が親用語‘アルカン’および誘導体用語、例えば‘アルコキシ’などにも当てはまる。いろいろな炭化水素含有部分の炭素含有数を当該部分中の炭素原子数の最小値および最大値を示す接頭辞で表す、即ち接頭辞Ｃｘ−Ｃｙは存在する炭素原子の数が含めて整数“ｘ”から整数“ｙ”であることを定義するものである。例えば、‘アルキル（Ｃ１−３）’はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどを意味し、そして‘アルキル（Ｃ１−４）’は‘メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたは２−メチル−ｎ−プロピルなど’を意味する。
【００５５】
用語‘アシル’はアルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルまたはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味する。‘アリール’は、単環式もしくは縮合二環式芳香もしくは複素芳香基を包含し、それには、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ナフチル、プテリジニルまたはアズレニルが含まれる。‘ハロ’または‘ハロゲン’はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し、‘ヘテロアルキル、複素芳香’などの場合の如き‘ヘテロ（複素）’は、Ｎ、
ＯまたはＳ原子を１個以上含有することを意味する。‘ヘテロアルキル’には、ヘテロ原子をいずれかの位置に有するアルキル基が含まれ、このようにＮ−結合、Ｏ−結合またはＳ−結合アルキル基が含まれる。
【００５６】
用語“置換”は、特定基もしくは部分が置換基を１個以上持つことを意味する。いずれかの基が置換基を複数持ち得そして可能な置換基をいろいろ示す場合、そのような置換基を独立して選択しかつそれらは同じである必要はない。用語“非置換”は、特定基が置換基を持たないことを意味する。置換基を言及する時の用語“独立して”は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそれらが互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００５７】
用語“オキシ”、“チオ”および“カルボ”を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ２個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどを指す。用語“アミノ”を本明細書で単独もしくは別の基の一部として用いる場合、これは末端に存在するか或は２個の他の基の間のリンカーであってもよい窒素原子を指し、かつその基は第一級、第二級もしくは第三級（それぞれ、その窒素原子に２個の水素原子が結合している、その窒素原子に１個の水素原子が結合している、およびその窒素原子に水素原子が全く結合していない）アミンであり得る。用語“スルフィニル”および“スルホニル”を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ-ＳＯ−または-ＳＯ２−基を指す。
【００５８】
より正確な説明を行う目的で、また明らかに記述しない場合、用語‘化合物’または‘化合物２種以上’に、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物または薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物を包含させる。
【００５９】
本明細書で用いる如き用語“脱離基”（Ｌ）は、置き換えもしくは置換反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。この用語は、求核剤、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核剤などによって容易に置換され得る基を指す。そのような脱離基は当該技術分野で良く知られている。例には、これらに限定するものでないが、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、トリフレート、メシレート、トシレートなどが含まれる。
【００６０】
上述した化合物のＮ−オキサイドも本発明に属する。第三級アミンはＮ−オキサイド代謝産物をもたらすか或はもたらさない可能性がある。Ｎ−オキサイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。Ｎ−オキサイドの方が相当する第三級アミンよりも高い活性を示すか或は低い活性を示す可能性がある。Ｎ−オキサイドは人の体内で化学的手段によって容易に還元を受けて相当する第三級アミンになり得るが、それが起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドはほぼ定量的に還元変換を起こして相当する第三級アミンになり、他の場合の変換は単に痕跡的反応であるか、或は全く反応が起こらないことさえあり得る（Ｂｉｃｋｅｌ、１９６９）。
【００６１】
生体内で代謝を受けて生物活性剤（即ち式（１）で表される化合物）になる化合物のいずれも本出願の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の有効な代謝産物に変化する治療薬である。このように、本発明の治療方法における用語“投与”および“の治療で用いる”は、具体的に開示した化合物または具体的には開示しなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述するいろいろな障害を治療することを包含する。プロドラッグは、親薬剤分子の利用にとってある種の障害を克服する目的で用いられる生体内可逆的薬剤分子誘導体である。そのような障害には、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身に至る前に起こる代謝および標的の制限が含まれる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５；Ｋｉｎｇ、１９９４；Ｓｔｅｌｌａ、２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ、２００４；Ｊａｅｒｖｉｎｅｎ、２００５）。プロドラッグ、即ちヒトまたは哺乳動物にいずれかの公知経路で投与された時に代謝を受けて式（１）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、このことは、第一級もしくは第二級アミノまたはヒドロキシ基を有する化合物に関係している。そのような化合物は有機酸と反応することで投与後に容易に除去される追加的基が存在する式（１）で表される化合物を生じる可能性があり、そのような追加的基は、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンなどである。
【００６２】
‘結晶形態’は、同じ化合物のいろいろな固体形態、例えば多形体、溶媒和物および非晶質形態などを指す。‘多形体’は、ある化合物がいろいろな結晶詰め込み配置で結晶化し得る結晶構造であるが、それらは全部同じ元素組成を有する。多形はしばしば起こる現象であり、いくつかの結晶化条件、例えば温度、過飽和の度合、不純物の存在、溶媒の極性、冷却速度などの影響を受ける。異なる多形体は一般に異なるＸ線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外もしくはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を示す。再結晶化用溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の要因によって主要な１つの結晶形態が生じ得る。‘溶媒和物’は一般に溶媒を化学量論的もしくは非化学量論的量で含有する結晶形態である。ある種の化合物はしばしば結晶化工程中に結晶固体状態で溶媒分子を固定モル比で捕捉することで溶媒和物を形成する傾向がある。その溶媒和物が水の場合には‘水化物’が生じ得る。式（１）で表される化合物およびこれの製薬学的に許容される塩は水化物または溶媒和物の形態で存在する可能性があり、そのような水化物および溶媒和物もまた本発明に包含させる。それの例には、1/4水化物、二塩酸塩二水化物などが含まれる。‘非晶質’形態は、長距離秩序を示さない非結晶性材料であり、一般に、明確な粉末Ｘ線回折パターンをもたらさない。結晶形態は一般にＢｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）に記述されている。
【００６３】
説明をより正確に行う目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘らず、本明細書に示す量は全て実際に得られた値を指すことを意味しかつまたそのような得られた値の近似値［当該技術分野の通常の技術を基にして妥当に推測される近似値（そのような得られた値に関する実験および／または測定条件が理由の近似値を包含）］も指すことを意味すると理解する。
【００６４】
本明細書の記述および請求の範囲の全体に渡って、言葉“含有して成る（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”およびこの言葉の変形、例えば“含有して成る（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”、“含んで成る（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”などは、他の添加剤、成分、整数または段階を排除しないことを意図するものである。
【００６５】
式（１）で表される化合物を原料のままの化学品として投与することも可能であり得るが、それらを‘製薬学的組成物’として提供する方が好適である。さらなる面に従い、本発明は、式（１）で表される少なくとも１種の化合物、これの少なくとも１種の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または前記のいずれかの混合物を１種以上の製薬学的に許容される担体および場合により他の１種以上の治療成分を含有して成る製薬学的組成物を提供する。そのような担体１種または２種以上は当該製剤に含める他の成分と適合しかつそれの受容者に有害でない意味で‘受け入れられる’べきである。本明細書で用いる如き用語“組成物”に指定材料を前以て決めておいた量または比率で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせることで直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させる。製薬学的組成物に関して、この用語に１種以上の有効成分および
任意の担体（不活性な材料を包含）を含有して成る製品ばかりでなくそのような材料のいずれか２種以上を一緒にするか、錯体を形成させるか或は凝集させるか、或はそのような材料の１種以上を分離させるか或はそのような材料の１種以上の他の種類の反応もしくは相互作用を起こさせることで直接もしくは間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させる。製薬学的組成物の調製を一般的には有効成分を液状の担体または微細な固体状担体または両方と均一もしくは密に関連させた後に必要ならばその生成物を所望の製剤に成形することで実施する。そのような製薬学的組成物に含有させる活性目的化合物の量を病気の進行もしくは状態に好ましい影響を与えるに充分な量にする。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られる組成物のいずれも含まれる。“製薬学的に許容される”は、当該担体、希釈剤または賦形剤が当該製剤の他の材料と適合すべきでありかつそれの受容者に有害であるべきでないことを意味する。
【００６６】
本発明の化合物がＣＢ１受容体および５−ＨＴ再摂取部位に対して示す親和性を以下に記述するようにして測定した。式（１）で表される所定化合物に関して測定した結合親和性を用いて理論的に最も低い有効投与量を推定することができる。当該化合物の濃度が測定Ｋｉ−値の２倍に相当する時、その化合物はＣＢ１受容体のほぼ１００％を占める可能性が高い。そのような濃度を患者１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換することによって、生物学的利用能が理想的であると仮定して理論的に最も低い有効投与量が得られる。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって、実際に投与する量をより高い値にか或はより低い値に変えてもよい。投与すべき本化合物の量は関連適応症、患者の年齢、体重および性に依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。投薬量を好適には０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲にする。本有効成分の典型的な１日当たりの投与量は幅広い範囲内で多様であり、いろいろな要因、例えば関連適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存するが、医者はそれを決定することができるであろう。ある患者に１回または個別の投薬で１日当たりに投与する総量は一般に例えば体重１ｋｇ当たり０．００１から１０ｍｇ／日の量であってもよく、より一般的には総有効成分量を１日当たり０．０１から１，０００ｍｇにしてもよい。そのような投与量を治療を必要としている患者に１日当たり１から３回または効力に要求される頻度で少なくとも２カ月、より典型的には少なくとも６カ月間または長期に渡って投与する。
【００６７】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、本発明の組成物を投与することで治療可能な疾患を治療する治療薬の量を指す。その量は組織系、動物またはヒトに検出可能な治療もしくは改善反応が現れるに充分な量である。そのような効果には、例えば本明細書に示す疾患の治療などが含まれ得る。ある被験体にとって正確に有効な量は、その被験体の大きさおよび健康状態、治療すべき疾患の性質および度合、治療する医師（研究者、獣医、医者または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択する治療薬もしくは治療薬組み合わせに依存するであろう。このように、正確に有効な量を前以て特定するのは有効でない。用語“製薬学的に許容される塩”は、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応等々を引き起こすことなく接触させるに適しかつ妥当な利益／危険比に相応する塩を指す。製薬学的に許容される塩は当該技術分野で良く知られている。それらの調製は本発明の化合物を最終的に単離しかつ精製した時にインシトゥで実施可能であるか或は個別にそれらを製薬学的に許容される無毒の塩基もしくは酸（無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含）と反応させることで実施可能である（Ｂｅｒｇｅ、１９７７）。塩を塩基もしくは酸と接触させそして親化合物を通常の物質として単離することで‘遊離塩基’形態物を生じさせることができる。当該化合物の親形態といろいろな塩形態物は特定の物性、例えば極性溶媒中の溶解度などの点で異なるが、他の点では、そのような塩は本発明の目的で当該化合物の親形態に相当する。‘錯体’は、本発明の化合物、例えば式（１）で表される化合物が金属イオンと錯体を形成した錯体を指し、そのような錯体では、少なくとも１種の金属原子がキレート
または封鎖されている。錯体の調製を当該技術分野で良く知られた方法を用いて実施する（Ｄｗｙｅｒ、１９６４）。
【００６８】
本明細書で用いる用語“治療”は、哺乳動物、例えばヒトなどの疾患または病気の治療のいずれかを指し、それには（１）病気または疾患の抑制、即ちそれの進行を阻止すること、（２）病気または疾患を軽減、即ち疾患の退行を引き起こすこと、または（３）病気の症状を停止させることが含まれる。用語‘抑制’には、一般的に受け入れられる意味が含まれ、それには、予防、防止、抑制、軽減、改善、および進行、ひどさまたは結果として生じる症状の遅延、停止または逆転が含まれる。このように、本方法は、適宜医学的治療および／または予防的投与の両方を包含する。本明細書で用いる如き用語”医学的治療”にヒトまたは他の哺乳動物に対して生体内または生体外で実施する予防、診断および治療的療法を包含させることを意図する。‘哺乳動物’には、経済的に重要な動物、例えばウシ、ヒツジおよびブタ動物、特に肉生産用の動物ばかりでなく家庭用動物、スポーツ用動物、動物園の動物およびヒトが含まれ、後者が好適である。本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対照である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００６９】
省略形
ＢＯＣ          ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ          ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ホ
スホニウム
ＣＢ１          カンナビノイド受容体サブタイプ−１
ＣＢ２          カンナビノイド受容体サブタイプ−２
ＣＨＯ          チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＩＰ          ヘキサフルオロ燐酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム
ＤＣＣ          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣＩ        塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＢＴＵ        ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｔ        Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｍｇ            ミリグラム
ｍｉｎ          分
ＰＥＴ          陽電子放出断層撮影
ＰｙＡＯＰ      ヘキサフルオロ燐酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
リス−（ピロリジノ）−ホスホニウム
ＰｙＢＯＰ      ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピ
ロリジノ）−ホスホニウム
Ｒｆ            滞留係数（薄層クロマトグラフィー）
ＳＰＥＣＴ      単光子放出コンピュータ断層撮影
（Ｓ）ＳＲＩ    （選択的）セロトニン再摂取阻害剤
ＴＢＴＵ        テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００７０】
分析方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＡＰＴ）の測定を指定溶
媒中で特に明記しない限りＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ、１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を３００Ｋで用いるか或はＢｒｕｋｅｒ（３００ＭＨｚ）を用いて実施した。スペクトルの測定をＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．から入手した重水素化クロロホルムまたはＤＭＳＯ−ｄ６中で実施した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（１Ｈ、１３Ｃ）またはＣＣｌ３Ｆ（１９Ｆ）からダウンフィールドのｐｐｍで示す。結合定数ＪをＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルにおけるピークの形状を記号‘ｑ’（四重線）、‘ｄｑ’（二重の四重線）、‘ｔ’（三重線）、‘ｄｔ’（二重の三重線）、‘ｄ’（二重線）、‘ｄｄ’（二重の二重線）、‘ｓ’（一重線）、‘ｂｒ  ｓ’（幅広い一重線）および‘ｍ’（多重線）で示す。
【００７１】
フラッシュクロマトグラフィー／カラムクロマトグラフィーは、指示溶離剤およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍまたはＭｅｒｃｋのシリカゲル６０：０．０４０−０．０６３ｍｍ）を用いた精製を指すか或は具体的に示す場合にはアルミナ：‘Ａｌｕｍｉｎｕｍｏｘｉｄｅ  Ｆｌｕｋａ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ’；ｐＨ＝９．５；０．０５−０．１５ｍｍを用いた精製を指す。
【００７２】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  プレート２０ｘ２０ｃｍ。
【００７３】
融点をＢｕｅｃｈｉ  Ｂ５４５融点装置を用いて記録した。
【００７４】
水分に敏感な化合物または条件を伴うあらゆる反応を無水の窒素雰囲気下で実施した。
【００７５】
反応の監視をシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０  Ｆ２５４で前以て被覆）を用いた薄層クロマトグラフィーを指示溶離剤と一緒に用いて実施した。斑点を紫外光（２５４ｎｍ）またはＩ２で可視化した。
【００７６】
使用前にジクロロメタンの蒸留（五酸化燐および水素化カルシウム）、テトラヒドロフランの蒸留（ナトリウム／ベンゾフェノンケチル）および軽油の蒸留（６０−８０）を新しく実施した。他の市販化学品の全部をさらなる精製なしに用いた。
【実施例２】
【００７７】
合成の一般的面
公知カンナビノイド−ＣＢ１拮抗薬の基本的構造要素の合成は特許出願および／または科学文献に記述されている。例えば、基本的カンナビノイド構造要素（Ａ１ａ）（ＷＯ０１０７０７００、Ｌａｎｇｅ、２００４ｂ）、（Ａ１ｂ）（ＷＯ０３０２６６４８）、（Ａ２）（ＷＯ０３０２７０７６、ＷＯ０３０４０１０７、ＷＯ０３０６３７８１、Ｌａｎｇｅ、２００５ｂ；Ｄｙｃｋ（２００４）、（Ａ３）（ＥＰ０５７６３５７、ＥＰ１１５０９６１、Ｌａｎ、１９９９；Ｓｅｌｔｚｍａｎ、１９９５；Ｄｕｔｔａ、１９９４およびＫａｔｏｃｈ−Ｒｏｕｓｅ、２００３）、（Ａ４）（ＷＯ０３００７８８７、Ｐｌｕｍｍｅｒ、２００５）、（Ａ５）（ＷＯ０３０７０６９）、（Ａ６）（ＷＯ０３０７８４１３、Ｌａｎｇｅ、２００５ｂ）、（Ａ７）（ＷＯ２００４０２６３０１、Ｌａｎｇｅ、２００５ｂ；Ｄｙｃｋ、２００４）および（Ａ８）（ＷＯ２００４０１３１２０）は充分に文書化されている。
【００７８】
一般的観点で、Ｒが水素原子を表す式（１）で表される化合物の合成はＬが脱離基を表す一般式Ａ−Ｌで表される化合物と一般式ＨＲＮ−ＴＢで表される化合物を反応させることで達成可能である。ＨＲＮ−ＴＢに存在するアミノ基の求核性はそのような反応でＡ−Ｌから脱離基を追い出すに充分なほど高くなければならないことは当業者に明らかであろう。Ｌがカルボン酸基の一部であるヒドロキシ基を表す場合、反応速度を速める目的で活
性化剤または連成剤を添加してもよい（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、１９９４；Ａｋａｊｉ、１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、１９９７；Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ、２００５）。
【００７９】
Ａが構造（Ａ１ａ）または（Ａ１ｂ）で表されるカンナビノイド構造要素を表しかつＲ１、Ｒ２およびＲ３が独立して１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表す一般式（１）で表される化合物の合成の概略をスキーム３に示す。
【００８０】
【化１０】
2010515704.tif 000012
【００８１】
一般式（Ａ１ａ１）で表される化合物とＰＯＣｌ３をＤＭＡＰの存在下の不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで相当する一般式（Ａ１ａ２）で表される誘導体を生じさせることができる。前記一般式（Ａ１ａ２）で表される化合物を一般式ＨＲＮ−ＴＢで表される化合物と反応させることができる。この反応によって、Ａが（Ａ１ａ）に関して本明細書の上に示した如き意味を有しそしてＲ、Ｎ、ＴおよびＢが上述した意味を有する一般式（１）で表される化合物が生じ得る。同様にして、一般式（Ａ１ｂ１）で表される化合物とＰＯＣｌ３をＤＭＡＰの存在下の不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることで相当する一般式（Ａ１ｂ２）で表されるクロライド誘導体を生じさせることができる。この一般式（Ａ１ｂ２）で表される化合物を式ＨＲＮ−ＴＢで表される化合物と反応させることができる。この反応によって、Ａが（Ａ１ｂ）に関して本明細書の上に示した如き意味を有しそしてＲ、Ｎ、ＴおよびＢが上述した意味を有する一般式（１）で表される化合物が生じ得る。
【００８２】
Ａが構造（Ａ２）で表されるカンナビノイド構造要素を表す一般式（１）で表される化合物の合成の概略をスキーム４に示す。
【００８３】
【化１１】
2010515704.tif 000013
【００８４】
スキーム４中のＲ１およびＲ２は独立して１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチルを表し、そして他の記号は、この上に示した如き意味を有する。
【００８５】
一般式（Ａ２ｉ１）で表されるエステルと一般式ＨＲＮ−ＴＢで表される化合物を反応させることで部分Ａが基礎構造Ａ２に由来する一般式（１）で表される化合物を生じさせ
ることができる。前記反応にトリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ３）を用いた触媒作用を及ぼすことができる（Ｌｅｖｉｎ、１９８２）。
【００８６】
別法として、一般式（Ａ２ｉ１）で表される化合物に加水分解を受けさせることで相当する一般式（Ａ２ｉ２）で表されるカルボン酸を生じさせることも可能である。一般式（Ａ２ｉ２）で表される化合物と一般式ＨＲＮ−ＴＢで表される化合物を反応させることで部分Ａが基礎構造Ａ２に由来する一般式（１）で表される化合物を生じさせることができる。この反応を好適には活性化および連成方法、例えば活性エステルを生じさせるか或はいわゆる連成用反応体、例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＯＡｔ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＣＩＰ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ＰｙＡＯＰなどを存在させることなどで進行させる。
【００８７】
別法として、一般式（Ａ２ｉ２）で表される化合物に変換を塩素化剤、例えば塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどの存在下で受けさせることで相当する一般式（Ａ２ｉ３）で表される酸クロライドを生じさせることも可能である。一般式（Ａ２ｉ３）で表される化合物と一般式ＨＲＮ−ＴＢで表される化合物を反応させることで部分Ａが基礎構造Ａ２に由来する一般式（１）で表される化合物を生じさせることができる。遊離してきた塩酸を捕捉させる目的でＤＩＰＥＡの如き塩基を反応混合物に添加してもよいか或はこの目的でＨＲＮ−ＴＢを過剰量で用いることも可能である。
【００８８】
同様にして、この上に示した如き一般式（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）で表される基礎構造に変換を受けさせることで部分Ａがそれぞれ基礎構造（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）または（Ａ８）に由来する一般式（１）で表される化合物を生じさせることができる。
【００８９】
個々の合成手順の選択は当業者に公知の要因、例えば官能基と使用する反応体の適合性、保護基、触媒、活性化剤および連成剤の使用の可能性および調製すべき最終的化合物に存在させる最終的構造特徴などに依存する。
【００９０】
当該技術分野で良く知られた標準的手順を用いて製薬学的に許容される塩を得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸または有機酸などと混合することなどで得ることができる。
【実施例３】
【００９１】
中間体の合成
中間体Ａ：４−クロロ−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−１−オン
【００９２】
【化１２】
2010515704.tif 000014
【００９３】
ＡｌＣｌ３（２５ｇ、０．１９モル）をジクロロメタンに入れることで生じさせた混合物を０℃で磁気撹拌しながらこれに塩化４−クロロ−ブチリル（２１ｍｌ、０．１９モル）をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を３０分間撹拌した後、５−フルオロ−１Ｈ−インドール（２５ｇ、０．１９モル）をゆっくり加えた。撹拌を更に３０分間実施した後に生じたオレンジ色の混合物を濃塩酸（１４０ｍｌ）と氷（２００ｍｌ）の上に注
ぎ込むとピンク色の沈澱物が生じた。その沈澱物を濾過で集めることでピンク色の４−クロロ−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−１−オン（２９グラム、６５％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ２．０９（五重線、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ〜９および２、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ〜９および４、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ〜９および２、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ〜３、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【００９４】
中間体Ｂ：４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【００９５】
【化１３】
2010515704.tif 000015
【００９６】
４−クロロ−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−１−オン（１０．９３ｇ、４５．６ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにピペラジン（２０．３３ｇｍｌ、２３６ミリモル）および少量のヨウ化カリウム（０．１グラム）を加え後、その結果として得た混合物を８０℃に４８時間加熱した。生じた固体状材料を濾過で除去した後、その残留物を真空下で濃縮することで３７グラムの粗収量を得た。その粗生成物を更にカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／メタノール／２５％のアンモニア水溶液＝９０／５／５からメタノール）で精製することで１７．１グラムの粗１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンを得た。１０．７１グラム（０．３８９モル）の前記粗１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンをジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ（２５．５３ｇ、０．１１７モル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を逐次的に５％のＮａＨＣＯ３水溶液そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロ−メタン／メタノール＝９９／１からジクロロ−メタン／メタノール＝９０／１０（体積／体積））にかけることで高純度の４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．８５グラム、３７％の収率）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８０（五重線、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ〜９および３、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ〜９および５、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ〜９および３、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１２．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【００９７】
中間体Ｃ：５−フルオロ−３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール
【００９８】
【化１４】
2010515704.tif 000016
【００９９】
４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．８５グラム、９．８８ミリモル）をジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに塩酸（ジオキサンに溶解：４．９４ｍｌ、４Ｍの溶液、１９．８ミリモルのＨＣｌ）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で４時間反応させた。その反応混合物を真空下で徹底的に濃縮することで二塩酸１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（３．２０グラム）を得た。二塩酸１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが示したいくつかのの特徴的１Ｈ−ＮＭＲシグナル：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ２．０７（五重線、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．０８（ｄｔ、Ｊ〜９および３、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ〜９および４、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ〜９および３、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ〜３、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１００】
その得た二塩酸１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（３．２０グラム）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４をテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液（６０ｍｌ；１Ｍ、〜５３ミリモルのＬｉＡｌＨ４）をゆっくり加えた。その後、その混合物を８０℃に２０時間加熱した。余分なＬｉＡｌＨ４の加水分解を注意深く起こさせた後、抽出処理を行うことで５−フルオロ−３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール（２．３９グラム、９８％の収率）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（五重線、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．１２−２．３５（ｍ、７Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、６Ｈ）、６．８５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ〜２、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ〜９および２、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ〜９および４、１Ｈ）、１０．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１０１】
中間体Ｄ：７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタン−１−オン
【０１０２】
【化１５】
2010515704.tif 000017
【０１０３】
マグネシウム（１．２０ｇ、０．０４９４モル）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に加えた後、還流温度で逐次的に１，２−ジブロモエタン（１ｍｌ）、ヨウ素の小さい結晶そして２−（６−クロロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２−ピラン（１０．０グラム、０．０４５３モル；９ｍｌのＴＨＦに溶解）を加えた後、その結果として得た混合物を還流温度に３
０分間加熱した。４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（７．０グラム、０．０４１２モル：８ｍｌのトルエンに溶解）をゆっくり加えた後の混合物を更に３０分間加熱した。その混合物を室温にした後、酢酸（３０ｍｌ）で反応を消滅させた。その有機層を分離した後、逐次的に水、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水（２回）そして食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１０／９０（体積／体積））にかけることで高純度の７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタン−１−オン（１０．９２グラム、７４％）を油として得た。Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／ヘプタン＝１／６（体積／体積）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１．３９−１．８８（ｍ、１４Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）．
【０１０４】
中間体Ｅ：トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステル
【０１０５】
【化１６】
2010515704.tif 000018
【０１０６】
７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタン−１−オン（７．７０グラム、０．０２１５モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにパラ−トルエンスルホン酸水化物（４．１８グラム、０．０２２モル）を加えた。その結果として得た酸性混合物（ｐＨ〜２、ｐＨ紙）を室温で２０時間反応させた。ＮａＯＨ（１Ｎ）を溶液が中性（ｐＨ〜７、ｐＨ紙）になるまで加えた後、その結果として得た混合物を真空下で濃縮した。ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍｌ）を加えた後の混合物にジクロロメタン（３ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして逐次的に水そして食塩水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗７−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタン−１−オン（５．８５ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。その得た固体をピリジン（２９．６ｍｌ）で処理した後、トシルクロライド（１７．７２グラム、０．０９３モル）をピリジン（８９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で加えた。その混合物を室温にした後、１時間反応させた。その混合物を−１０℃に冷却した後、水を過剰量で用いて反応を消滅させた。ジエチルエーテル（３ｘ）を用いた抽出に続いてＮａ２ＳＯ４を用いた乾燥、濾過そして真空下の濃縮を行うことで粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン＝２／１（体積／体積））で精製することで高純度のトルエン−４−スルホン酸７−オキソ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステル（７．９１グラム、８７％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１．３５−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．７３（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）．
【０１０７】
中間体Ｆ：トルエン−４−スルホン酸７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］ヘプチルエステル
【０１０８】
【化１７】
2010515704.tif 000019
【０１０９】
トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステル（２．７７グラム、６．４６４ミリモル）をメタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれに逐次的に触媒量のパラ−トルエンスルホン酸（０．０９７グラム、０．５０８ミリモル）そして過剰量のオルト蟻酸トリメチル（１６ｍｌ、１４２ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を還流温度に２０時間加熱した。その反応混合物を室温にした後、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そしてジクロロメタンを加えた。その有機層を分離して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その後、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗トルエン−４−スルホン酸７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステルを得て、それをカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル／ヘプタン＝１／１０（体積／体積））で精製することで高純度のトルエン−４−スルホン酸７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステル（１．８２グラム、５９％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ０．８４−０．９３（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）．
【０１１０】
中間体Ｇ：７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルアミン
【０１１１】
【化１８】
2010515704.tif 000020
【０１１２】
トルエン−４−スルホン酸７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステル（１．８２グラム、３．８３５ミリモル）をメタノール中７ＭのＮＨ３溶液（３０ｍｌ）に磁気撹拌しながら溶解させた後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物を再びジクロロメタンに溶解させて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その後、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルアミン（１．４３グラム）を得て、それのさらなる精製を行わなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ０．８８−０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２６（ｍ、８Ｈ、３．１４
の所に−ＯＭｅの一重線を包含）、７．５６（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）。
【実施例４】
【０１１３】
具体的化合物の合成
以下に合成を記述する具体的化合物は本発明をより詳細に更に例示することを意図するものであり、従って、本発明の範囲を決して制限するものでないと考えている。本明細書および本明細書に開示する本発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が当業者に明らかになるであろう。このように、本明細書および実施例は単なる例として見なされるべきであることを意図する。
【０１１４】
Ｎ−｛１−［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルアミノ］−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチリデン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
【０１１５】
【化１９】
2010515704.tif 000021
【０１１６】
パートＡ：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドを記述（Ｌａｎｇｅ、２００４ｂ）されているようにして得た。３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（０．７０８グラム、１．４９３モル）を無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させた後、逐次的にＤＭＡＰ（０．８２０グラム、６．７１６ミリモル）そしてＰＯＣｌ３（０．２０９ｇ、２．２３８ミリモル）を加え、その結果として得た混合物を５時間還流させた。その混合物を０℃に冷却した。７，７−ジメトキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ヘプチルアミン（１．４３グラム、４．４７７ミリモル）そしてＤＩＰＥＡ（０．７４０ｍｌ、４．４８ミリモル）を逐次的に加えた。その後、その混合物を還流温度に３０時間加熱した。その混合物を室温にし、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ；勾配：ヘプタン／酢酸エチル＝６／１から酢酸エチルそして酢酸エチル／メタノール＝９５／５（体積／体積））で精製することで高純度の４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−［７−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメトキシヘプチルアミノ］メチレン｝ベンゼンスルホンアミド（０．２００グラム、１７％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ０．９１−１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、５Ｈ）  ７．３５（ｄ、
Ｊ〜８、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、ＮＨプロトンは見えない。
【０１１７】
パートＢ：４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−［７−（４−フルオロ−フェニル）−７，７−ジメトキシヘプチルアミノ］メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド（０．２００グラム、０．２５８ミリモル）をＴＨＦ／メタノールが１：１の混合物（３０ｍｌ）に溶解させ、１  Ｎの塩酸を５ｍｌ加えた後、その結果として得た混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物の反応を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で消滅させた。ＴＨＦとメタノールの大部分を真空下の蒸発で除去した。残存する水層に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その得た粗４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−［７−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−ヘプチルアミノ］メチレン｝ベンゼンスルホンアミド（２０３ｍｇ）のさらなる精製は行わなかった。いくつかの特徴的芳香１Ｈ−ＮＭＲシグナル：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．１２（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、５Ｈ）  ７．３９（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）。
【０１１８】
パートＣ：４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−［７−（４−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−ヘプチルアミノ］メチレン｝ベンゼンスルホンアミド（０．２０３グラム、０．２７８ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解させた後、逐次的に二塩酸Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミン（６１ｍｇ、１．５モル当量）そしてピリジン（０．０４ｍｌ）を加えた。その結果として得た混合物を還流温度で２０時間撹拌した。その混合物を室温にした。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をジクロロメタンに溶解させ、逐次的にＫＨＳＯ４水溶性そして食塩水で洗浄した。その後、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することでＮ−｛１−［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルアミノ］−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチリデン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）（０．２３１グラム）をＥ／Ｚ立体異性体の混合物として得た。融点：５３−５８℃。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１．３０−１．６７（ｍ、８Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１および５、１Ｈ）、４．４３−４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、７Ｈ）  ７．４８（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０１１９】
２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチル］アミド（化合物２）
【０１２０】
【化２０】
2010515704.tif 000022
【０１２１】
パートＡ：２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルをＷＯ０３０４０１０７に従って得た。２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（５．８０ｇ、０．０１４９モル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を磁気撹拌しながらこれにＬｉＯＨ（０．７１５ｇ）を水（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を７０℃に１６時間加熱した。その結果として得た混合物を室温にした後、濃塩酸（３．５ｍｌ）で処理した。テトラヒドロフランを真空下で蒸発させた後、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。生じた沈澱物を濾過で集めた後、石油エーテル（４０−６０）で洗浄することで２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．５２グラム、８４％の収率）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝８および２、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）。
【０１２２】
パートＢ：ジクロロメタン（３０ｍｌ）に逐次的に２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．４８ｇ、４．１２３ミリモル）、７−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタン−１−オン（１．１２７ｇ、４．１２３ミリモル）［中間体Ｇの合成（またＴｅｕｂｎｅｒ、１９９３も参照）と同様にして、中間体Ｅ（トルエン−４−スルホン酸７−オキソ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルエステル）およびメタノール中７ＭのＮＨ３を用いて室温で７２時間かけて、７−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタン−１−オンを６２％の収率で得た］、ＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ（０．６７グラム、４．９５ミリモル）そしてＤＩＰＥＡ（１．４４ｍｌ、８．２４６ミリモル）を溶解させた後、磁気撹拌を室温で７０時間実施した。その反応混合物を逐次的に水、５％のＮａＨＣＯ３水溶液そして水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］-７−オキソ−ヘプチル｝アミドを得て、それをカラムクロマトグラフィー（アルミナ；ヘプタン／酢酸エチル＝４／１（体積／体積））に続いて別のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル＝４／１（体積／体積））で精製することで高純度の２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛７−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］-７−オキソ−ヘプチル｝アミド（１．２８グラム、５０％の収率）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９２（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．２８−１．６８（ｍ、８Ｈ）、２．８４（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８
、２Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝６、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）。
【０１２３】
パートＣ：２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］-７−オキソ−ヘプチル｝アミド（１．１５グラム、１．８６ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解させた後、逐次的に二塩酸Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミン（０．２７６ｍｇ、１．８６５モル）そしてピリジン（０．１８ｍｌ）を加えた。その結果として得た混合物を還流温度で２０時間撹拌した。その混合物を室温にした。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をジクロロメタンに溶解させて、逐次的にＫＨＳＯ４水溶液そして食塩水で洗浄した。その後、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチル］−アミド（化合物２）（１．３４グラム）をＥ／Ｚ立体異性体の混合物として得た。融点：９０−９５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．３４−１．６２（ｍ、８Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ、４Ｈ）、４．４４−４．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、８．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０１２４】
［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン（化合物３）
【０１２５】
【化２１】
2010515704.tif 000023
【０１２６】
化合物２の調製のパートＢで記述した手順と同様にして、２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．８８０ｇ、２．４４ミリモル）と中間体Ｃ（５−フルオロ−３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール）とＥＤＣＩとＨＯＡｔとＫ２ＣＯ３（１．５５モル当量）を室温のジクロロメタン（３０ｍｌ）中で７０時間反応させることで［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−ピペラジン−１−イル｝メタノン（化合物３）（７０４ｍｇ、７６％の収率）（１．２８グラム、５０％の収率）を得た。融点：９１−９２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．４８−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ〜８および２、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、８Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１２７】
４−クロロ−Ｎ−｛［１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メチリデン］−ベンゼンスルホン−アミド（化合物４）
【０１２８】
【化２２】
2010515704.tif 000024
【０１２９】
化合物１の調製のパートＡの手順と同様にして、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（０．９５０グラム、２．００ミリモル）を無水ジクロロメタンに溶解させ、ＤＭＡＰおよびＰＯＣｌ３と反応させた後、中間体Ｃ（５−フルオロ−３−［４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール）およびＤＩＰＥＡと反応させることで４−クロロ−Ｎ−｛［１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メチリデン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）（６６０ｍｇ、４５％の収率）を得た。融点：９８−１０２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ１．５６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．６９−３．８６（ｍ、５Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝１１、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１および５、１Ｈ）、６．９３（ｄｔ、Ｊ〜８および２、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ〜２、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０１３０】
動物試験で用いた製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管に所望量（０．５−５ｍｇ）の固体状化合物１を加え、ガラスビードをいくつか加えた後、渦巻き撹拌を２分間行うことで固体を粉砕した。水にメチルセルロースが１％とＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）が２％（体積／体積）入っている溶液を１ｍｌ加えた後、渦巻き撹拌を１０分間行うことで前記化合物を懸濁させた。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）を数滴用いてｐＨを７に調整した。その懸濁液に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
【０１３１】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管に所望量（０．５−１５ｍｇ）の固体状化合物１を加え、ガラスビードをいくつか加えた後、渦巻き撹拌を２分間行うことで固体を粉砕した。水にメチルセルロースが１％とマンニトールが５％入っている溶液を１ｍｌ加えた後、渦巻き撹拌を１０分間行うことで前記化合物を懸濁させた。最終的にｐＨを７に調整し
た。
【実施例６】
【０１３２】
薬理学的方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性
本発明の化合物がカンナビノイドＣＢ１受容体に対して示す親和性の測定をヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定に移入させたＣＨＯ細胞の膜調製物を放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いることで実施することができる。新しく調製した細胞膜調製物と［３Ｈ］−リガンドのインキュベーションを本発明の化合物の添加有り無しで実施した後、結合したリガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いた濾過で実施する。そのフィルターに付着している放射能の測定を液体シンチレーション計数で実施する。
【０１３３】
セロトニン再摂取部位に対するインビトロ親和性
本化合物がセロトニン再摂取部位に対して示す親和性の測定を記述（Ｈａｂｅｒｔ、１９８５）された受容体結合検定を用いて実施した。
【実施例７】
【０１３４】
薬理学的試験結果
この上に示したプロトコルに従って得たカンナビノイド−ＣＢ１受容体親和性データおよびセロトニン再摂取阻害データを以下の表に示す。
【０１３５】
【表１】
2010515704.tif 000025
【０１３６】
【化２３】
2010515704.tif 000026
【０１３７】
この上に示したデータは、本発明の化合物がＣＢ１受容体および５−ＨＴ再摂取部位の両方に高い親和性を示すことを表している。それらがＣＢ１受容体に対して示す親和性は
リモナバントが示したそれと同じほど高い一方、例えば化合物１は同時にフルオキセチンと同じほどの効力を示すセロトニン再摂取阻害剤である。このことは、例えばＷＯ  ０３／０２７０７６に開示されている構造的に密に関連した効力のあるＣＢ１拮抗薬（この上に示した構造を参照）［これはセロトニン再摂取阻害剤としては全く不活性である］とは極めて対照的である。試験を受けさせた他のＣＢ１拮抗薬は５−ＨＴ再摂取部位に親和性を示さずかつ試験を受けさせた５−ＨＴ再摂取阻害剤はＣＢ１受容体に親和性を示さない。
【実施例８】
【０１３８】
製薬学的製剤
臨床使用の目的で、式（１）で表される化合物を製薬学的組成物に構築したが、これは本発明にとって重要でありかつ新規な態様である、と言うのは、それらは本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を含有するからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、これらに限定するものでないが、錠剤、かみ砕くことができる錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液および本明細書に開示する他の種類が含まれるか、或はそれらは本明細書および当該技術分野における一般的知識を基に当業者に明らかである。また、本有効成分を例えばシクロデキストリン、これらのエーテルまたはエステルに入っている包接錯体の形態にすることも可能である。そのような組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他の様式の投与で用いる。そのような製薬学的製剤は式（１）で表される少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混ざり合っている状態で含有する。本有効成分の総量を適切には当該製剤の約０．１％（重量／重量）から約９５％（重量／重量）、適切には０．５％から５０％（重量／重量）、好適には１％から２５％（重量／重量）の範囲内にする。いくつかの態様では、本有効成分の量を約９５％（重量／重量）以上または約０．１％（重量／重量）未満にする。
【０１３９】
本発明の化合物を補助物質、例えば液状もしくは固体粉末状の材料、例えば製薬学的に普通の液状もしくは固体状の充填材および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝剤物質などを用いて通常方法で投与に適した形態にしてもよい。頻繁に用いられる補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴム油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどばかりでなく崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどが含まれる。次に、その混合物を加工して顆粒にするか或は圧縮して錠剤にしてもよい。錠剤の調製を以下に示す材料を用いて実施する。
【０１４０】
【表２】
2010515704.tif 000027
【０１４１】
前記成分を混合した後、圧縮することで各重量が２３０ｍｇの錠剤を生じさせた。
【０１４２】
本有効成分を個別に前以て他の非有効成分と混合しておいた後、混合することで製剤を生じさせてもよい。また、本有効成分を互いに混合した後、非有効成分と混合することで製剤を生じさせることも可能である。
【０１４３】
軟質ゼラチン製カプセルの調製は、カプセルに本発明の有効成分、植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセル用の他の適切な媒体の混合物を含有させることで実施可能である。硬質ゼラチン製カプセルには本有効成分の顆粒を含有させてもよい。硬質ゼラチン製カプセルにまた本有効成分と一緒に固体粉末状材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどを含有させることも可能である。
【０１４４】
直腸投与用投薬単位の調製は、（ｉ）本活性物質が中性の脂肪基材と混ざり合っている状態で入っている座薬の形態；（ｉｉ）本活性物質が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の媒体と混ざり合っている状態で入っている直腸用ゼラチン製カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製微細浣腸の形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥微細浣腸製剤の形態で実施可能である。
【０１４５】
液状製剤の調製はシロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば溶液または懸濁液などの形態で実施可能であり、それらに本有効成分を入れそして残りを例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物などで構成させる。必要ならば、そのような液状製剤に着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリンおよびカルボシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有させることも可能である。液状製剤の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥粉末の形態で実施することも可能である。非経口投与用溶液の調製は本発明の製剤が製薬学的に許容される溶媒に入っている溶液として実施可能である。そのような溶液にまた安定化用材料、防腐剤および／または緩衝用材料を入れることも可能である。非経口投与用溶液の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥製剤として実施することも可能である。
【０１４６】
本発明に従い、また、医学的治療で用いる目的で本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含有して成る製剤および‘部分で出来ているキット’も提供する。そのような容器１個または２個以上と一緒に、資料、例えば使用説明書または医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きにヒトまたは獣医学的投与の目的で製造、使用または販売することが政府機関によって認可されたことを示す）を入れてもよい。本発明の製剤をＣＢ１受容体の拮抗作用および／またはセロトニン再摂取の阻害が要求または望まれる疾患を治療する薬剤の製造で用いることおよびＣＢ１受容体の拮抗作用および／またはセロトニン再摂取の阻害が要求または望まれる疾患に苦しんでいるか或はそれにかかり易い患者に式（１）で表される少なくとも１種の化合物をそのまままたはプロドラッグの場合には投与後に治療的に有効な総量で投与することを含んで成る医学的治療方法。
【０１４７】
例として、限定するものでないが、全身的使用または局所的塗布に好適な活性化合物を含有して成る数種の製薬学的組成物を示す。本発明の他の化合物またはこれらの組み合わせを前記化合物の代わりに（またそれに加えて）用いることも可能である。本有効成分の濃度は本明細書に考察したように幅広い範囲に渡って多様であり得る。含有させることができる材料の量および種類は当該技術分野で良く知られている。
【０１４８】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年7月7日(2008.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010515704.tif 000035
［式中、
Ａは、フラグメント（Ａ１ａ）、（Ａ１ｂ）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）
または（Ａ８）：
【化２】
2010515704.tif 000036
の中の１つを表し、かつ
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、“＋”記号は、当該フラグメントが式（１）中の部分Ｎ（ここで、Ｎは非塩基性窒素原子を表す）と結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１個以上の水素原子、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素またはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表し、そして式（１）のＮＲＴＢ配列は、フラグメント（ＮＴＲＢ１）、（ＮＲＴＢ２）、（ＮＴＲＢ３）、（ＮＲＴＢ４）、（ＮＴＲＢ５）、（ＮＲＴＢ６）、（ＮＴＲＢ７）、（ＮＲＴＢ８）、（ＮＴＲＢ９）または（ＮＲＴＢ１０）：
【化３】
2010515704.tif 000037
の中の１つであり、かつ
Ｒは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基を表す］
で表される化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａがフラグメント（Ａ１ａ）または（Ａ２）：
【化４】
2010515704.tif 000038
［ここで、
Ｘは、スルホニルまたはカルボニル基を表し、＋は、当該フラグメントが式（１）中の非塩基性窒素原子Ｎと結合している地点を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、トリフルオロメチルまたはハロゲンを表し、Ｒ４は、水素またはハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルファニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、Ｃ１−３−ジアルキル−アミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチルまたはモルホリン−４−イルメチル基を表し、そして他の記号は請求項１記載の意味を有する］
の中の１つを表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフラグメント（Ａ３）または（Ａ４）：
【化５】
2010515704.tif 000039
の中の１つを表しそして他の記号が請求項１記載の意味を有する式（１）で表される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記：
−Ｎ−｛１−［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチルアミノ］−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチリデン｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［７−（２−アミノ−エトキシイミノ）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプチル］アミド、
−［２−（２−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メタノン、
−４−クロロ−Ｎ−｛［１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝メチリデン］−ベンゼンスルホンアミド、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
光学活性鏡像異性体である請求項１−４のいずれか記載の化合物または互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキサイド、同位体標識類似物、または前記いずれかの薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
下記：
【化６】
2010515704.tif 000040
から選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１−６の１項記載の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩を含有して成る薬剤。
【請求項８】
製薬学的に許容される担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容される補助物質に加えて請求項１−６の１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項９】
更に少なくとも１種の追加的治療薬も含有して成る請求項８記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
依存症、アルコール依存症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、不安障害、食欲障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、神経性過食症、癌、心臓血管疾患、中枢神経系疾患、脳虚血、脳出血、化学療法誘発嘔吐、コカイン依存症、認知障害、認知症、脱髄関連障害、糖尿病、糖尿病性神経障害、下痢、薬物依存症、ジストニア、摂食障害、嘔吐、てんかん、女性性機能障害、機能性腸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、全般性不安障害、緑内障、頭痛、ハンチントン病、衝動調節障害、炎症、過敏性腸症候群、男性性機能障害、大鬱病障害、記憶障害、更年期障害、片頭痛、筋痙直、多発性硬化症、筋肉痛、吐き気、神経痛、神経変性性疾患、神経炎症性疾患、神経障害性痛、肥満症、強拍性障害、変形性関節症、痛み、パニック障害、パーキンソン病、プラーク硬化症、早漏、月経前症候群、精神性的障害、精神病、関節リウマチ、敗血病性ショック、統合失調症、性的障害、睡眠障害、脊髄損傷、卒中、トゥレット・シンドローム、外傷性脳障害、振戦、尿失禁およびウイルス性脳炎を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１−６のいずれか記載化合物の使用。
【請求項１１】
精神病、不安、鬱病、注意欠陥、認知障害、肥満症、薬物依存症、パーキンソン病、アルツハイマー病、疼痛性障害、神経障害性疼痛性障害および性的障害を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１０記載の使用。
【国際調査報告】
2010515704.tif 000041
2010515704.tif 000042
2010515704.tif 000043