(57)【要約】  本発明は、一般式（I）［式中、Rが式（II）（式中、R1がOHであり、R2-CH3であるか、またはR1およびR2が一緒に式（III）の基を形成し、R3がClまたはFであり、R4がHまたはFである（ここで、R1、R2、R3およびR4は、ステロイド構造の対応する炭素原子にβ位またはβ位で結合することができるが、ただし、R1およびR2が式（III）の基である場合、R3はFであり、R4はHまたはFである））のコルチコステロイド残基である］のコルチコステロイドの酸化窒素誘導体およびそれらの医薬的に許容される塩または立体異性体に関する。該化合物は、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚疾患および目の疾患の治療に有用である。
2010517955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
R-(Z)a-Rx
（I）
［式中、Rは式（II）のコルチコステロイド残基：
【化１】
2010517955.tif 000147
（式中、R1がOHであり、R2が-CH3であるか、またはR1およびR2が一緒に式（III）
【化２】
2010517955.tif 000148
の基を形成し、
R3がClまたはFであり；
R4がHまたはFである；
（ここで、R1、R2、R3およびR4は、ステロイド構造の対応する炭素原子にα位またはβ位で結合することができるが；
ただし、
R1およびR2が式（III）の基である場合、R3はFであり、R4はHまたはFであり；
R1がOHであり、R2が-CH3の場合、R4はHであり、R3はClまたはFであり；
好ましいコルチコステロイド基は、
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のCl、R4がHであるか；または
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のF、R4がHであるか；または
R1およびR2が一緒に式（III）
【化３】
2010517955.tif 000149
の基を形成し、
R3がFであり、R4がHであり、R1、R2およびR3がα位にあるか；または
R1およびR2が一緒に式（III）
【化４】
2010517955.tif 000150
の基を形成し、
R3およびR4がFであり、R1、R2、R3およびR4がα位にある
式（II）のRである）
式（I）のaが、０または１に等しく；
Zが、RXに結合できる基であり、-C(O)-、または-CH(R')-O-（式中、R'は、Hまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）から選択され；
RXは基であり、以下の意味から選択される：
A)
(a1)      -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a2)      -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2)
(a3)      -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-COOR3a
(a4)      -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(a5)      -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)      -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2) 
(a7)      -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a8)      -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(a9)      -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
R1は：
A1）H、-CH3、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メチルチオ-(CH2)2-、フェニル、ベンジル、C6H5-CH2-CH2-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO2、-CF3、-CH3、CN、C6H5CO-から選択される）、2,4-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、2-ピロリジル、3-トリプトファニル-CH2-、3-ベンゾチエニル-CH2-、4-イミダゾリル-CH2-、9-アントラニル-CH2-、シクロヘキシル、シクロヘキシル-CH2-、シクロヘキシル-(CH2)2-、シクロペンチル-CH2-、(C6H5)2CH-、4-B(OH)2-ベンジル、4-キノリル-CH2-、3-キノリル-CH2-、2-キノリル-CH2-、2-キノキサリル-CH2-、2-フリル-CH2-、1-ナフチル-CH2-、2-ナフチル-CH2-、2-ピリジル-CH2-、3-ピリジル-CH2-、4-ピリジル-CH2-、2-チエニル-CH2-、3-チエニル-CH2-、C6H4-CH=CH-CH2-、CH2=CH-CH2-、CH≡CH-CH2-、NH2-CO-CH2-、NH2-CO-(CH2)2-、NH2(=NH)NH-(CH2)3-、P(=O)(OCH3)2、I-CH2-；
A2）-CH2-SH、-CH2-OH-、-CH(CH3)-OH、-CH2[(C6H4)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H2)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3-ニトロ)-(4-OH)]；
A3）-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"
（式中、R"はH、-C(O)CH3または
【化５】
2010517955.tif 000151
（式中、R5aはHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキル鎖であり、好ましくはR5aがHまたは直鎖状（C1-C5）アルキル（式中、R"は上記で定義されたとおりである）である）；
A4) -CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'が-OR5aまたは
【化６】
2010517955.tif 000152
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである（式中、R"'は上記で定義されたとおりである））
R1aは、
A5）-CH2-S-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-CH2[(C6H4)-(4-O)-]、-CH2-[(3,5-ジヨード)-(C6H2)-(4-O)-]、-CH2-[(3-ニトロ)-(C6H3)-(4-O)-]；
A6) -CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、- (CH2)3-NH-、- (CH2)4-NH-；
A7) -CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-；
から選択され；
R3aは、H、-R5aまたは
【化７】
2010517955.tif 000153
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである）から選択され；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3あるいは
【化８】
2010517955.tif 000154
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである）から選択され；
R1bは、
A8) -S-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C6H2)]-CH2-、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C6H3)]-CH2-；
A9) -HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-；
A10) -C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-
から選択され；
Tは、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され；
T'は、-C(O)-、-C(O)-X"-（式中、X"は-O-もしくは-S-である）であるか、またはT'は-C(O)-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり；
T"は、-C(O)-、-C(O)-X"-、-C(O)-NR'-、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-、-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'は上記で定義されたとおりである）から独立して選択されるが、
ただし、T"が-NH-、-O-または-S-に結合する場合、T"は、-C(O)-、-C(O)-X"-または-C(O)-NR'-であるか、あるいは、
T"が-C(O)-に結合する場合、T"は、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-、-O-CH(R')-O-C(O)O-である）；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）；
B)
(b1)      -HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b2)      -C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(b3)      -HN-H(R2a-T"-Y'-ONO2)-CH2COOR3a
(b4)      -C(O)-CH2-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(b5)      -R2b-CH(NHR4a)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b6)      -R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2)
(b7)      -HN-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-CH2-C(O)-(T-Y-ONO2)
(b8)      -C(O)-CH2-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(b9)      -R2b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b10)     -R2b-CH(CH2C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
R2は、
B1) H、-CH3、CF3、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メチルチオ-(CH2)2-、フェニル、ベンジル、3-トリプトファニル-CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-(CH2)2-、NH2(=NH)NH-(CH2)3-、tBuO-CH(CH3)-、ベンジル-O-CH2-、4-terブトキシ-ベンジル、4-フェニルベンジル；
B2) -CH2-SH、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2[(C6H4)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H2)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3-ニトロ)-(4-OH)]；
B3) -CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）；
B4) -CH2-C(O)-R"', -(CH2)2-C(O)-R"', -(CH2)4-C(O)-R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）
から選択され；
R2aは、
B5) -CH2-S-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]、-CH2-[(3,5-ジヨード)-(C6H2)-(4-O)-]、-CH2-[(3-ニトロ)-(C6H3)-(4-O)-]；
B6) -CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-；
B7) -CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)
から選択され；
R2bは、
B8) -S-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C6H2)]-CH2-、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C6H3)]-CH2-；
B9) -HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-；
B10) -C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-；
から選択され、
R3aおよびR4aは、上記で定義されたとおりであり；
T、T'およびT"は上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は下記で定義されるとおりである）；
C)
(c1) -HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-ONO2)；
(c2) -C(O)-(CH2)b-NH-(T'-Y-ONO2)；
（式中、bは３〜６の整数であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
D)
(d1) -HN-CH(R12)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d2) -O-CH2-CH(R12)-NH-(T'-Y-O NO2) 
(d3) -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2OH
(d4) -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(d5) -R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d6) -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-ONO2)
(d7) -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d8) -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(d9) -R12b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d10) -R12b-CH(CH2-O-T"'-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、T"'は、-C(O)-、-C(O)X"-（式中、X"は-O-または-S-）、または-C(O)-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から独立して選択され；
T'およびT"は上記で定義されたとおりであり；
YおよびY'は下記で定義されるとおりであり；
R12は、
D1) H、-CH3、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メチルチオ-(CH2)2-、ベンジル、3-トリプトファニル-CH2-、4-イミダゾリル-CH2-、NH2-CO-CH2-、NH2-CO-(CH2)2-、NH2(=NH)NH-(CH2)3-；
D2) -CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2[(C6H4)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3-ニトロ)-(4-OH)]）；
D3) -CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R12は-(CH2)4-NHR"である；
D4) -CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）；
から選択され；
R12aは、
D5) -CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]、-CH2-[3,5-ジヨード-(C6H2)-(4-O)-]、-CH2-[3-ニトロ-(C6H3)-4-O-]；
D6) -CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-；
D7) -CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-；
から選択され；
R12bは
D8) -O-CH2-、-O-CH(CH3)-、[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C6H2)]-CH2、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C6H3)]-CH2-；
D9) -HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-；
D10) -C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-；
から選択され；
R4aは、上記で定義されるとおりである）；
E)
(e1)
【化９】
2010517955.tif 000155
(e2)
【化１０】
2010517955.tif 000156
（式中、cは０または１に等しく、dは０〜３の整数であるが、ただし、dが０の場合、cは０または１であり、dが１、２または３の場合、cは０であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
F)
(f1)
【化１１】
2010517955.tif 000157
(f2)
【化１２】
2010517955.tif 000158
(XI)
（式中、eおよびfは、０または１に等しいが、ただし、eが０の場合、fは０であり、eが１の場合、fは０または１であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
G)
(g1)
【化１３】
2010517955.tif 000159
(g2)
【化１４】
2010517955.tif 000160
（式中、R3はH、CH3、プロピル、(C6H5)2CH-、1-ナフチル-CH2-、ベンジル、アリル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-ブロモベンジル、4-メチルベンジルであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
H)
(h1)
【化１５】
2010517955.tif 000161
(h2)
【化１６】
2010517955.tif 000162
（式中、R4は、H、ベンジル、4-ブロモベンジル、2-ブロモベンジルであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
I)
(i1)
【化１７】
2010517955.tif 000163
(i2)
【化１８】
2010517955.tif 000164
（式中、R5はHであり、R6はHであるか、またはR5およびR6は一緒である場合は、二重結合であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
L)
(l1)
【化１９】
2010517955.tif 000165
(l2)
【化２０】
2010517955.tif 000166
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
M)
(m1)
【化２１】
2010517955.tif 000167
(m2)
【化２２】
2010517955.tif 000168
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
N)
(n1)
【化２３】
2010517955.tif 000169
(n2)
【化２４】
2010517955.tif 000170
（式中、cは上記で定義されたとおりであり、dは０または１に等しく、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
O)
(o1)
【化２５】
2010517955.tif 000171
(o2)
【化２６】
2010517955.tif 000172
（式中、R7はHであり、R8はHであるか、またはR7およびR8は一緒である場合は二重結合であり、cは上記で定義されたとおりであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
P)
(p1)
【化２７】
2010517955.tif 000173
(p2)
【化２８】
2010517955.tif 000174
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
Q)
(q1)
【化２９】
2010517955.tif 000175
(q2)
【化３０】
2010517955.tif 000176
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであるある）；
R)
(r1)
【化３１】
2010517955.tif 000177
(r2)
【化３２】
2010517955.tif 000178
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
S)
(s1)
【化３３】
2010517955.tif 000179
(s2)
【化３４】
2010517955.tif 000180
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
T)
(t1)
【化３５】
2010517955.tif 000181
(t2)
【化３６】
2010517955.tif 000182
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりである）；
U)
(u1)
【化３７】
2010517955.tif 000183
(u2)
【化３８】
2010517955.tif 000184
（式中、R9およびR10はH、CH3であり、R11はCH3または4-ピペリジニルであるが、ただし、R11が4-ピペリジニルである場合、R9およびR10はHであり、R11がCH3である場合、R9およびR10はCH3であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであるある）；
V)
(v1)
【化３９】
2010517955.tif 000185
(v2)
【化４０】
2010517955.tif 000186
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであるが；
ただし、式（I）において：
Rxが：
- (a2)、(a4)または(a8)；
- (a5)、(a6)、(a9)または(a10)、R1bがグループA10)から選択される；
- (b2)、(b4)または(b8)；
- (b5)、(b6)、(b9)または(b10)、R2bがグループB10)から選択される；
- (c2)；
- (d5)、(d6)、(d9)または(d10)、R12bがグループD10)から選択される；
- (e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t1)または(u2)；
である場合、aは０であるか、またはaは１であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、
Rxが：
- (a1)、(a3)または(a7)；
- (a5)、(a6)、(a9)または(a10)、R1bがグループA8)およびグループA9)から選択される；
- (b1)、(b3)または(b7)；
- (b5)、(b6)、(b9)または(b10)、R2bがグループB8)またはグループB9)から選択される；
- (c1)；
- (d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d7)または(d8)；
- (d5)、(d6)、(d9)または(d10)、R12bがグループD8)またはグループD9)から選択される；
- (e1)、(f2)、(g1)、(h2)、(i2)、(l1)、(m1)、(n1)、(o1)、(p1)、(q1)、(r1)、(s1)、(t2)または(u1)；
である場合、aは1であり、Zは-C(O)-である）；
YおよびY'は、それぞれ独立して以下の意味から選択される２価の基である：
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン；
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2またはT2（式中、T2は-OC(O)(C1〜C10アルキル)-ONO2または-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン；
- シクロアルキレン環中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環が１つ以上の直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキル鎖で任意に置換されていてもよく；
b)
【化４１】
2010517955.tif 000187
（式中、
n0は０〜２０の整数であり；
n1は０または１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレンである）；
c)
【化４２】
2010517955.tif 000188
（式中、
n0は０〜２０の整数であり；
n1は０または１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレンである）；
d)
【化４３】
2010517955.tif 000189
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-O-C(O)-または-C(O)O-であり；
n1およびUは上記で定義されたとおりである）；
e)
【化４４】
2010517955.tif 000190
（n2は０〜２の整数であり；
R13はHまたはCH3であり；
Y1は-CH2-CH2-または-CH=CH-(CH2)n2'-（式中、n2'は０または１）であり；
T1 ＝ -O-C(O)-または-C(O)O-；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレンである）；
e')
【化４５】
2010517955.tif 000191
（式中、
n2は０〜２の整数であり、好ましくは、n2は１であり；
R13はHまたはCH3であり、好ましくは、R13はCH3であり；
Y1は-CH2-CH2-または-(CH2)n2'-CH=CH-（式中、n2'は０または１）であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は０または１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレンである）；
YおよびY'がb)、c)、d)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化４６】
2010517955.tif 000192
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は１〜６の整数である）；
g)
【化４７】
2010517955.tif 000193
（式中、
n4は０〜１０の整数であり；
n5は１〜１０の整数であり；
R14、R15、R16、R17は同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキルであり；
ここで、-ONO2基は、
【化４８】
2010517955.tif 000194
（式中、n5は上記で定義されたとおりである）
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、イオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和複素環、不飽和複素環または５もしくは６員環の芳香族であって、
【化４９】
2010517955.tif 000195
からなる群より選択される）］
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項２】
R、R1、R2、R3およびR4が、請求項１に定義されたとおりであり、
aが０であり；
Rxが：
(a2)       -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA1)のR1は、H、イソブチル、ベンジル、C6H5-CH2-CH2-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO2、-CF3、-CH3、CN、C6H5CO-から選択される）から選択され；
グループA2)のR1は、-CH2-OH、-CH(CH3)OH-または-CH2[(C6H4)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループA3)のR1は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH3である）から選択され；
グループA4)のR1は、-CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1-C5)アルキル））から選択され；
T'は-C(O)-、-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）
から選択されるか、
またはRXが
(a4)   -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
（式中、グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NHから選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-から選択され；
R4aはHまたは-C(O)CH3であり；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'- または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH3）である）；
であるか、
またはRXが
(a5)     -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)     -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2)
(a9)     -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a10)    -R1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA10)のR1bは、-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-から選択され；
R3aは、Hまたは(C1-C5)アルキルであり；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH3）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）；
から選択されるか、
またはRXが
(a8)     -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NHから選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-から選択され；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'- または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH3）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）；
であるか、
またはRXが
(b2)     -C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループB1)のR2はH、CH3、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）；
YおよびY'は、それぞれ独立して、
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化５０】
2010517955.tif 000196
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
e)
【化５１】
2010517955.tif 000197
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2'-であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化５２】
2010517955.tif 000198
（式中、
n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化５３】
2010517955.tif 000199
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は1または2である）
から選択される、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
R、R1、R2、R3およびR4が、請求項１に定義されたとおりであり、
Aが１であり、Zが-C(O)-であり；
Rxが
(a1) -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
グループA1)のR1は、H、イソブチル、ベンジル、C6H5-CH2-CH2-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO2、-CF3、-CH3、CN、C6H5CO-から選択される）から選択されるか；または
グループA2)のR1は、-CH2-OH, -CH(CH3)-OH- または-CH2[(C6H4)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループA3)のR1は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH3である）から選択され、
グループA4)のR1は、-CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1-C5)アルキル））から選択され；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
であるか；
またはRXが
(a3) -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-COOR3a
（式中、
グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)O-または-CH2[(C6H4)Op-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-から選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-であり；
R3aがHまたは(C1-C5)アルキルであり；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
Y'は下記で定義されるとおりである）
であるか；
またはRXが、
(a5)   -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)   -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2)
(a9)   -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a10)  -R1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA8)のR1bは、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-4-O)-(C6H4)]-CH2-から選択されるか、または
グループA9)のR1bは、-HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-から選択され；
R3aは、Hまたは(C1-C5)アルキルであり；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
であるか；
またはRXが、
(a7)   -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-から選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-であり；
T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
YおよびY'は下記で定義されるとおりである）
であるか；
またはRXが、
(b1)   -HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
グループB1)のR2は、H、CH3、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
グループB2)のR2は、-CH2-OH, -CH(CH3)-OH- または-CH2[(C6H4)(4-OH)]から選択されるか、または
グループB3)のR2は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH3）から選択され、
グループB4)のR2は、-CH2-C(O)R"', -(CH2)2-C(O)R"', -(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1-C5)アルキル））であり；；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
であるか；
またはRXが、
(d1)   -HN-CH(R12)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d2)   -O-CH2-CH(R12)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループD1)のR12は、H、CH3、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択されるか、または
グループD2)のR12は、-CH2-OH, -CH(CH3)-OH-または-CH2[(C6H4)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループD3)のR12は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHである）から選択されるか、または
グループD4)のR12は、-CH2-C(O)R"', -(CH2)2-C(O)R"', -(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1-C5)アルキル））であり；
T'およびT"'は、それぞれ独立して、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され；
Yは下記で定義されるとおりである）
から選択されるか；
またはRXが、
(d3)   -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2OH
(d4)   -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(d7)   -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)または
(d8)   -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループD5)のR12aは、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループD6)のR12aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-から選択されるか、または
グループD7)のR12aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-であり；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され；
T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり；
T"'は、-C(O)-または -C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され；
YおよびY'は下記で定義されるとおりである）
から選択されるか；
またはRXが、
(d5)   -R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d6)   -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-ONO2)
(d9)   -R12b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)または
(d10)  -R12b-CH(CH2-O-T"'-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループD8)のR12bは、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-, [-Op(C6H4)]-CH2-から選択されるか、または
グループD9)のR12bは、-HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-から選択されるか、または
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
T'およびT"'は、それぞれ独立して、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化５４】
2010517955.tif 000200
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
e)
【化５５】
2010517955.tif 000201
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化５６】
2010517955.tif 000202
（式中、
n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化５７】
2010517955.tif 000203
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は1または2である）
から選択される、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
R、R1、R2、R3およびR4が、請求項１に定義されたとおりであり、
a＝０、
RXが、
(a2)   -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
R1はHであり、
T'は-C(O)-であり；
Yは、
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化５８】
2010517955.tif 000204
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
e)
【化５９】
2010517955.tif 000205
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化６０】
2010517955.tif 000206
（式中、
n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T'-Y-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化６１】
2010517955.tif 000207
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は1または2である）
から選択される）
請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
R、R1、R2、R3およびR4が、請求項１に定義されたとおりであり、
Aが０であり；
RXが、
(a5)      -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a9)      -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
R1bは、-C(O)-CH2-であり、
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され、
T'は、-C(O)-であり、
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化６２】
2010517955.tif 000208
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
e)
【化６３】
2010517955.tif 000209
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化６４】
2010517955.tif 000210
（式中、
n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化６５】
2010517955.tif 000211
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は1または2である）
から選択される）
請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
R、R1、R2、R3およびR4が、請求項１に定義されたとおりであり、
Aが１であり、Zが-C(O)-であり、
RXが、
(a5)      -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a9)      -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、A10)のR1bは、-O-CH2-または[-Op-(C6H4)]-CH2-であり、
R4aはHまたは-C(O)CH3であり、
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され、
T'は、-C(O)-であり、
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化６６】
2010517955.tif 000212
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
e)
【化６７】
2010517955.tif 000213
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化６８】
2010517955.tif 000214
（式中、
n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH-であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化６９】
2010517955.tif 000215
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は1または2である）
から選択される）
請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
R、R1、R2、R3およびR4が、請求項１に定義されたとおりであり、
Aが０であり、
RXが、
(b2)   -C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
R2はHであり、
T'は、-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化７０】
2010517955.tif 000216
（式中、
n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
e)
【化７１】
2010517955.tif 000217
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化７２】
2010517955.tif 000218
（式中、
n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する；
f)
【化７３】
2010517955.tif 000219
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-であり、n3は1または2である）
から選択される）］
請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
【化７４−１】
2010517955.tif 000220
【化７４−２】
2010517955.tif 000221
【化７４−３】
2010517955.tif 000222
【化７４−４】
2010517955.tif 000223
【化７４−５】
2010517955.tif 000224
【化７４−６】
2010517955.tif 000225
からなる群より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩または立体異性体。
【請求項９】
医薬品としての使用のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１０】
目の疾患の治療用の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１１】
高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症の治療用の請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
呼吸器疾患の治療用の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１３】
喘息およびCOPDの治療用の請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
皮膚疾患の治療用の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１５】
皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑、びらん、毛細血管出血、痂皮、心因性掻痒症、乾癬、表皮水疱症、紅斑、化膿性汗腺炎、いぼ、おむつかぶれ、たむしの治療用の請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
１つの請求項１〜８に記載の式（I）の化合物および１種以上の医薬的に許容される賦形剤を少なくとも含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、改善された薬理学的活性を有し、副作用の弱いステロイド化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
本発明の化合物は、喘息およびCOPDのような呼吸器疾患の治療、高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症（retinal vasculopathies）のような目の疾患の治療、または皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑、びらん、毛細血管出血、痂皮、心因性掻痒症、乾癬、表皮水疱症、紅斑、化膿性汗腺炎、いぼ、おむつかぶれ、たむしのような皮膚疾患の治療のための、末梢レベルでの抗炎症活性を有する薬剤として使用し得る。
特に、本発明の化合物は、目の疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
従来技術においては、ステロイドの酸化窒素誘導体が、冠血流不全または狭心症の治療のための心臓血管薬としても用いられることが記載されている。
例えば、ドイツ特許DE第2,222,491号には、21位に-CH2-O-NO2基を有するプレグナン誘導体の製造について記載されている。前記特許には、前記誘導体が心臓指向性の（cardiotropic）活性を有することが記載されている。前記化合物は心拍数を変えるので、この活性は前記化合物の欠点を示す。
【０００３】
米国特許第3,494,941号には、冠血流不全または狭心症のような心臓疾患の治療における血管拡張薬として用いられるステロイドの3-ヒドロキシ-エキストランまたはエキストレ（extr）-4エン-3オンの誘導体が記載されている。前記化合物の構造において、ONO2基は、エーテル結合によって、17位にてステロイドと結合するアルキレン鎖の遊離末端にある。前記特許によれば、ステロイド構造の3位および16位にもナイトレート基を有することが可能である。心拍数への影響に関する上記の同様の欠点が、この特許の化合物にも繰り返して言える。
【０００４】
米国特許第3,183,252号には、アルキル基が炭素−炭素結合によってプレグナン構造に結合している16-ナイトレート-アルキルプレグナンの誘導体が記載されている。前記特許による該化合物は、血管拡張薬として用い得る。上記の先行技術で述べた同様の欠点が繰り返して言える。
本出願人名義の国際特許出願WO第98/15568号およびWO第03/064443には、ステロイド構造とニトロオキシ基との間に2価の結合基が挿入されたステロイド化合物のナイトレートエステルが記載されている。前記化合物は、その対応する前駆体に関して良好な効力および／または良好な許容性を示す。
【０００５】
本出願人名義の国際特許出願WO第00/61604号には、一方の末端においてニトロオキシ基を有し、かつ他方の末端でステロイド化合物と共有結合する種々の結合基を有するステロイド化合物の酸化窒素誘導体が記載されている。前記出願において、その使用は、酸化ストレスの患者の治療に使用できる該化合物に関する。前記化合物は、フリーラジカル産生を防ぐことができ、そこに報告される試験に基づいて選択される2価の結合基もその分子中に含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の概要
本出願人は、驚くことに、そして予期せぬことに、先行技術において知られる化合物に比べて、より良好なバイオアベイラビリティを有し、かつ／またはNOの持続的放出をする酸化窒素放出性化合物のクラスを見いだした。一般に、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べてより良好な薬剤能力（drugability）を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明の対象は、一般式（I）
R-(Z)a-Rx
（I）
［式中、Rは式（II）のコルチコステロイド残基であり：
【化１】
2010517955.tif 000003
（式中、R1がOHであり、R2が-CH3であるか、またはR1およびR2が一緒に式（III）
【化２】
2010517955.tif 000004
の基を形成し、
R3がClまたはFであり；
R4がHまたはFであり；
（式中、R1、R2、R3およびR4は、ステロイド構造の対応する炭素原子にαまたはβ位で結合することができるが；
ただし、
R1およびR2が式（III）の基である場合、R3はFでR4はHまたはFであり；
R1がOHでR2が-CH3の場合、R4はHでR3はClまたはFである）；
【０００８】
（好ましいコルチコステロイド基は、
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のCl、R4がHであるか；または
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のF、R4がHであるか；または
R1およびR2が一緒に式（III）の基
【化３】
2010517955.tif 000005
を形成し、
R3がFであり、R4がHであり、R1、R2およびR3がα位にあるか；または
R1およびR2が一緒に式（III）の基
【化４】
2010517955.tif 000006
を形成し、
R3およびR4がFであり、R1、R2、R3およびR4がα位にある
式（II）のRである）
【０００９】
式（I）のaが、０または１に等しく；
Zが、RXに結合できる基であり、-C(O)-、または-CH(R')-O-（式中、R'は、Hまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル、好ましくはR'がHまたは-CH3である）から選択され；
Rxは基であり、以下の意味から選択される：
A)
(a1)      -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a2)      -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2)
(a3)      -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-COOR3a
(a4)      -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(a5)      -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)      -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2) 
(a7)      -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a8)      -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(a9)      -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a10)     -R1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
【００１０】
（式中、R1は：
A1）H、-CH3、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メチルチオ-(CH2)2-、フェニル、ベンジル、C6H5-CH2-CH2-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO2、-CF3、-CH3、CN、C6H5CO-から選択される）、2,4-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、2-ピロリジル、3-トリプトファニル-CH2-、3-ベンゾチエニル-CH2-、4-イミダゾリル-CH2-、9-アントラニル-CH2-、シクロヘキシル、シクロヘキシル-CH2-、シクロヘキシル-(CH2)2-、シクロペンチル-CH2-、(C6H5)2CH-、4-B(OH)2-ベンジル、4-キノリル-CH2-、3-キノリル-CH2-、2-キノリル-CH2-、2-キノキサリル-CH2-、2-フリル-CH2-、1-ナフチル-CH2-、2-ナフチル-CH2-、2-ピリジル-CH2-、3-ピリジル-CH2-、4-ピリジル-CH2-、2-チエニル-CH2-、3-チエニル-CH2-、C6H4-CH=CH-CH2-、CH2=CH-CH2-、CH≡CH-CH2-、NH2-CO-CH2-、NH2-CO-(CH2)2-、NH2(=NH)NH-(CH2)3-、P(=O)(OCH3)2-、I-CH2-、好ましくはR1がH、-CH3-、イソプロピル、ベンジルであり；
【００１１】
A2）-CH2-SH-、-CH2-OH-、-CH(CH3)-OH-、-CH2[(C6H4)-(4-OH)]-、-CH2-[(C6H2)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3-ニトロ)-(4-OH)]、好ましくはR1が-CH2-OHまたは-CH2[(C6H4)-(4-OH)]であり；
A3）-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"
（式中、R"がH、-C(O)CH3または
【化５】
2010517955.tif 000007
（式中、R5aがHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキル鎖であり、好ましくはR5aがHまたは直鎖（C1〜C5）アルキルである）
好ましくは、R1は、-(CH2)4-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）であり；
A4) -CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'が-OR5aまたは
【化６】
2010517955.tif 000008
（式中、R5aが上記で定義されたとおりである）
好ましくはR1が-CH2-C(O)R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）であり；
から選択され；
【００１２】
R1aは、
A5）-CH2-S-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O、-CH2[(C6H4)-(4-O)-]、-CH2-[(3,5-ジヨード)-(C6H2)-(4-O)-]、-CH2-[(3-ニトロ)-(C6H3)-(4-O)-]、好ましくはR1aは-CH2-O-であり；
A6) -CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、- (CH2)3-NH-、- (CH2)4-NH-、好ましくはR1aは-(CH2)4-NH-または-CH2-NH-であり；
A7) -CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-、好ましくはR1aは-CH2-C(O)-であり；
から選択され；
【００１３】
R3aは、H、-R5a または
【化７】
2010517955.tif 000009
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである）から選択され；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3あるいは
【化８】
2010517955.tif 000010
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである）から選択され；
【００１４】
R1bは、
A8) -S-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C6H2)]-CH2-、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C6H3)]-CH2-、好ましくはR1bは-O-CH2-または[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-であり；
A9) -HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-、好ましくは R1bは -HN-(CH2)4- または-HN-CH2-であり；
A10) -C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-、好ましくは、R1bは‐C(O)-CH2-である；
から選択され；
【００１５】
Tは、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)- または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され；
T'は、-C(O)-、-C(O)-X"-（式中、X" は-O-もしくは-S-である）であるか、またはT'は-C(O)-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり；
T"は、-C(O)-、-C(O)-X"-、-C(O)-NR'-、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-、-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'は上記で定義されたとおりである）から独立して選択されるが、ただし、T"が-NH-、-O-または-S-に結合する場合、T"は、-C(O)-、-C(O)-X"- または-C(O)-NR'-であるか、あるいは、T"が-C(O)-に結合する場合、T"は、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-、-O-CH(R')-O-C(O)O-である）；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）；
【００１６】
B)
(b1)      -HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b2)      -C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(b3)      -HN-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-CH2COOR3a
(b4)      -C(O)-CH2-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(b5)      -R2b-CH(NHR4a)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b6)      -R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2)
(b7)      -HN-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-CH2-C(O)-(T-Y-ONO2)
(b8)      -C(O)-CH2-CH(R2a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(b9)      -R2b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b10)     -R2b-CH(CH2C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
【００１７】
（式中、R2は、
B1) H、-CH3、CF3、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メチルチオ-(CH2)2-、フェニル、ベンジル、3-トリプトファニル-CH2-、NH2-C(O)-CH2-、NH2-C(O)-(CH2)2-、NH2(=NH)NH-(CH2)3-、tBuO-CH(CH3)-、ベンジル-O-CH2-、4-terブトキシ-ベンジル、4-フェニルベンジル、好ましくは、R2 はH、-CH3、イソプロピル、ベンジルである；
B2) -CH2-SH、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2[(C6H4)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H2)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3-ニトロ)-(4-OH)]；
B3) -CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R2は-(CH2)4-NHR"であり；
B4) -CH2-C(O)-R"'、-(CH2)2-C(O)-R"'、-(CH2)4-C(O)-R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R2 は-CH2-C(O)-R"'である；
から選択され；
【００１８】
R2aは、
B5) -CH2-S-、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-],
-CH2-[(3,5-ジヨード)-(C6H2)-(4-O)-], -CH2-[(3-ニトロ)-(C6H3)-(4-O)-]、好ましくは、R2aは-CH2-O-である；
B6) -CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-、好ましくは、R2aは-(CH2)4-NH-または-CH2-NH-である；
B7) -CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-、好ましくは、R2aは-CH2-C(O)-である；
から選択され；
【００１９】
R2bは、
B8) -S-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-,
[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C6H2)]-CH2-、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C6H3)]-CH2-、好ましくは、R2bは-O-CH2-または[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-である；
B9) -HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-、好ましくは、R2bは-HN-(CH2)4-または-HN-CH2-である；
B10) -C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-、好ましくは、R2bは-C(O)-CH2-である；
から選択され、
R3aおよびR4aは、上記で定義されたとおりであり；
T、T'およびT"は上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は下記で定義されるとおりである）；
【００２０】
C)
(c1) -HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-ONO2)；
(c2) -C(O)-(CH2)b-NH-(T'-Y-ONO2)；
（式中、bは３〜６の整数であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は下記で定義されるとおりである）；
【００２１】
D)
(d1) -HN-CH(R12)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d2) -O-CH2-CH(R12)-NH-(T'-Y-O NO2) 
(d3) -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2OH
(d4) -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(d5) -R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d6) -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-ONO2)
(d7) -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d8) -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
(d9) -R12b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d10) -R12b-CH(CH2-O-T"'-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
【００２２】
（式中、T"'は、-C(O)-、-C(O)X"-（式中、X"は-O-または-S-）、または-C(O)-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から独立して選択され；
T'およびT"は上記で定義されたとおりであり；
YおよびY'は下記で定義されるとおりであり；
R12は、
D1) H、-CH3、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メチルチオ-(CH2)2-、ベンジル、3-トリプトファニル-CH2-、4-イミダゾリル-CH2-、NH2-CO-CH2-、NH2-CO-(CH2)2-、NH2(=NH)NH-(CH2)3-、好ましくは、R12はHである；
D2) -CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-CH2[(C6H4)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH2-[(C6H3)-(3-ニトロ)-(4-OH)]、好ましくは、R12は-CH2-OHまたは-CH2[(C6H4)-(4-OH)]である；
D3) -CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R12は-(CH2)4-NHR"である；
D4) -CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R12は-CH2-C(O)R"'である；
から選択され；
【００２３】
R12aは、
D5) -CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]、-CH2-[3,5-ジヨード-(C6H2)-(4-O)-]、-CH2-[3-ニトロ-(C6H3)-4-O-]、好ましくは、R12aはCH2-O- または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]である；
D6) -CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-、好ましくは、R12aは-(CH2)4-NH- または-CH2-NH-である；
D7) -CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-、好ましくは、R12aは-CH2-C(O)-である；
から選択され；
【００２４】
R12bは
D8) -O-CH2-、-O-CH(CH3)-、[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C6H2)]-CH2、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C6H3)]-CH2-、好ましくは、R12bは-O-CH2-または[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-である；
D9) -HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-、好ましくは、R12bは-HN-(CH2)4-または-HN-CH2-である；
D10) -C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-、好ましくは、R12bは-C(O)-CH2-である；
から選択され；
R4aは、上記で定義されるとおりである）；
【００２５】
E)
(e1)
【化９】
2010517955.tif 000011
(e2)
【化１０】
2010517955.tif 000012
（式中、cは０または１に等しく、dは０〜３の整数であるが、ただし、dが０の場合、cは０または１であり、dが１、２または３の場合、cは０であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で定義されるとおりである）；
【００２６】
F)
(f1)
【化１１】
2010517955.tif 000013
(f2) 
【化１２】
2010517955.tif 000014
(XI)
（式中、eおよびfは、０または１に等しいが、ただし、eが０の場合、fは０であり、eが１の場合、fは０または１であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００２７】
G)
(g1)
【化１３】
2010517955.tif 000015
(g2)
【化１４】
2010517955.tif 000016
（式中、R3はH、CH3、プロピル、(C6H5)2CH-、1-ナフチル-CH2-、ベンジル、アリル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-ブロモベンジル、4-メチルベンジルであり、好ましくは、R3はHであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で定義されるとおりである）；
【００２８】
H)
(h1)
【化１５】
2010517955.tif 000017
(h2)
【化１６】
2010517955.tif 000018
（式中、R4は、H、ベンジル、4-ブロモベンジル、2-ブロモベンジルであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で定義されるとおりである）；
【００２９】
I)
(i1)
【化１７】
2010517955.tif 000019
(i2)
【化１８】
2010517955.tif 000020
（式中、R5はHであり、R6はHであるか、またはR5およびR6は一緒である場合は、二重結合であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３０】
L)
(l1)
【化１９】
2010517955.tif 000021
(l2)
【化２０】
2010517955.tif 000022
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３１】
M)
(m1)
【化２１】
2010517955.tif 000023
(m2)
【化２２】
2010517955.tif 000024
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３２】
N)
(n1)
【化２３】
2010517955.tif 000025
(n2)
【化２４】
2010517955.tif 000026
（式中、cは上記で定義されたとおりであり、dは０または１に等しく、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３３】
O)
(o1)
【化２５】
2010517955.tif 000027
(o2)
【化２６】
2010517955.tif 000028
（式中、R7はHであり、R8はHであるか、またはR7およびR8は一緒である場合は、二重結合であり、cは上記で定義されたとおりであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３４】
P)
(p1)
【化２７】
2010517955.tif 000029
(p2)
【化２８】
2010517955.tif 000030
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３５】
Q)
(q1)
【化２９】
2010517955.tif 000031
(q2)
【化３０】
2010517955.tif 000032
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３６】
R)
(r1)
【化３１】
2010517955.tif 000033
(r2)
【化３２】
2010517955.tif 000034
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３７】
S)
(s1)
【化３３】
2010517955.tif 000035
(s2)
【化３４】
2010517955.tif 000036
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３８】
T)
(t1)
【化３５】
2010517955.tif 000037
(t2)
【化３６】
2010517955.tif 000038
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００３９】
U)
(u1)
【化３７】
2010517955.tif 000039
(u2)
【化３８】
2010517955.tif 000040
（式中、R9およびR10はH、CH3であり、R11はCH3または4-ピペリジニルであるが、ただし、R11が4-ピペリジニルである場合、R9およびR10はHであり、R11はCH3である場合、R9およびR10はCH3であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；
【００４０】
V)
(v1)
【化３９】
2010517955.tif 000041
(v2)
【化４０】
2010517955.tif 000042
（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものであるが；
【００４１】
ただし、式（I）において：
Rxが：
- (a2)、(a4)または(a8)；
- (a5)、(a6)、(a9)または(a10)であり、R1bがグループA10)から選択される；
- (b2)、(b4)または(b8)；
- (b5)、(b6)、(b9)または(b10)であり、R2bがグループB10)から選択される；
- (c2)；
- (d5)、(d6)、(d9)または(d10)であり、R12bがグループD10)から選択される；
- (e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t1)または(u2)；
である場合、aは０であるか、またはaは１であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、
Rxが：
- (a1)、(a3)または(a7)；
- (a5)、(a6)、(a9) または (a10)であり、R1bがグループA8)およびグループA9)から選択される；
- (b1)、(b3)または(b7)；
- (b5)、(b6)、(b9)または(b10)であり、R2bがグループB8)またはグループB9)から選択される；
- (c1)；
- (d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d7)または(d8)；
- (d5)、(d6)、(d9) または(d10)であり、R12bがグループD8)またはグループD9)から選択される；
- (e1)、(f2)、(g1)、(h2)、(i2)、(l1)、(m1)、(n1)、(o1)、(p1)、(q1)、(r1)、(s1)、(t2) または (u1)；
である場合、aは1であり、Zは-C(O)-である）；
【００４２】
（YおよびY'は、それぞれ独立して以下の意味から選択される２価の基であり：
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである、
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO2またはT2（式中、T2は-OC(O)( C1〜C10アルキル)-ONO2または-O(C1〜C10アルキル)-ONO2である）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくは、YまたはY'は-ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである；
- シクロアルキレン環中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環が１つ以上の直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキル鎖で任意に置換されていてもよく、好ましくは、該環がCH3で任意に置換されていてもよく；
【００４３】
b)
【化４１】
2010517955.tif 000043
（式中、n0は０〜２０の整数、好ましくは、n0は０または１であり；
n1は０または１、好ましくは、n1は１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
【００４４】
c)
【化４２】
2010517955.tif 000044
（式中、n0は０〜２０の整数、好ましくは、n0は０または１であり；
n1は０または１、好ましくは、n1は１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
【００４５】
d)
【化４３】
2010517955.tif 000045
（式中、n2 は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-O-C(O)-または-C(O)O-であり；
n1およびUは上記で定義されたとおりである）；
【００４６】
e)
【化４４】
2010517955.tif 000046
（n2は０〜２の整数、好ましくは、n2は１であり；
R13はHまたはCH3、好ましくは、R13はCH3であり；
Y1は-CH2-CH2-または-CH=CH-(CH2)n2'-（式中、n2'は０または１である）、好ましくは、Y1は-CH=CH-(CH2)n2'- であり、n2は０であり；
T1は-O-C(O)-または-C(O)O-、好ましくは、T1は-C(O)O-であり；
n1は０または１、好ましくは、n1 は１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレンであり；
さらに好ましくはn2は１、R13はCH3、Y1は-CH=CH-(CH2)n2'-であり、n2'は０、T1は-C(O)O-、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
【００４７】
e')
【化４５】
2010517955.tif 000047
（式中、n2は０〜２の整数、好ましくは、n2は１であり；
R13はHまたはCH3、好ましくは、R13はCH3であり；
Y1は-CH2-CH2-または-(CH2)n2'-CH=CH-（式中、n2'は０または１である）、好ましくは、Y1は-(CH2)n2'-CH=CH-であり、n2は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は０または１、好ましくは、n1 は１であり；
Uは-ONO2基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC1〜C20アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレンであり；
さらに好ましくはn2 は１、R13はCH3、Y1は-CH=CH-(CH2)n2'-であり、n2は０、T1は-OC(O)-、 Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がb)、c)、d)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
【００４８】
f)
【化４６】
2010517955.tif 000048
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は１〜６の整数、好ましくは、n3は１である）；
【００４９】
g)
【化４７】
2010517955.tif 000049
（式中、
n4は０〜１０の整数、好ましくは、n4は０または１であり；
n5は１〜１０の整数、好ましくは、n5は１であり；
R14、R15、R16、R17は同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル、好ましくはR14、R15、R16およびR17はHであり；
【００５０】
式中、-ONO2基は、
【化４８】
2010517955.tif 000050
（式中、n5は上記で定義されたとおりである）
に結合し；
Y2は、窒素、酸素、イオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和複素環、不飽和複素環または５もしくは６員環の芳香族であって、
【化４９】
2010517955.tif 000051
からなる群より選択される）］
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本明細書に用いられる用語「C1〜C10アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む分岐鎖状または直鎖状のアルキル基をいう。
本明細書に用いられる用語「シクロアルキレン」とは、任意に直鎖状または分岐鎖状の(C1〜C10)-アルキルのような側鎖、好ましくはCH3で置換されたシクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む５〜７つの炭素原子を有する環をいうが、これらに限定されない。
本明細書に用いられる用語「複素環式の」とは、窒素、酸素、イオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または５もしくは６員環の芳香族、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルフォリン、イミダゾールなどをいう。
【００５２】
目の疾患、特に高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症の治療のための式（I）の好ましい化合物は、コルチコステロイド基Rが、ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドからなる群より選択されるものである。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、式（II）のコルチコステロイドRにおいて、R1、R2、R3およびR4は、以下の意味：
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のClおよびR4がHであり；または
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のFおよびR4がHであり；または
R1およびR2が一緒に式（III）の基
【化５０】
2010517955.tif 000052
を形成し、
R3がFおよびR4はHであり、R1、R2およびR3はα位にある；または
R1およびR2が一緒に式（III）の基
【化５１】
2010517955.tif 000053
を形成し、
R3およびR4はFであり、R1、R2、R3およびR4はα位にある；
を有し、
【００５４】
式（I）のaが０であり；
Rxは：
(a2)       -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、グループA1)のR1は、H、イソブチル、ベンジル、C6H5-CH2-CH2-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO2、-CF3、-CH3、CN、C6H5CO-から選択される）から選択され；
グループA2)のR1は、-CH2-OH、-CH(CH3)OH-または-CH2[(C6H4)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループA3)のR1は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH3である）から選択され；
グループA4)のR1は、-CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1〜C5)アルキル））から選択され；
T'は-C(O)-、-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
から選択されるか、
【００５５】
またはRXは
(a4)   -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
（式中、グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NHから選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-から選択され；
R4aはHまたは-C(O)CH3であり；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'- または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH3である）であり；
Y'は、下記で定義されるとおりである）
であるか、
【００５６】
または、RXは
(a5)     -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)     -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2)
(a9)     -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a10)    -R1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA10)のR1bは、-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-、-C(O)-(CH2)4-から選択され；
R3aは、Hまたは(C1〜C5)アルキルであり；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH3である）、好ましくは、Tは-O-であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
から選択されるか、
【００５７】
またはRXは
(a8)     -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NHから選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-から選択され；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'- または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH3である）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
であるか、
【００５８】
またはRXは
(b2)     -C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループB1)のR2はH、CH3、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して、
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化５２】
2010517955.tif 000054
（式中、n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
【００５９】
e)
【化５３】
2010517955.tif 000055
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化５４】
2010517955.tif 000056
（式中、n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
f)
【化５５】
2010517955.tif 000057
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は1または2である）
から選択される）］
の化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、式（II）のコルチコステロイドRにおいて、R1、R2、R3およびR4は、以下の意味：
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のClおよびR4がHであり；または
R1がα位のOH、R2がβ位の-CH3、R3がα位のFおよびR4がHであり；または
R1およびR2が一緒に式（III）の基
【化５６】
2010517955.tif 000058
を形成し、
R3がFであり、R4はHであり、R1、R2およびR3はα位にある；または
R1およびR2が一緒に式（III）の基
【化５７】
2010517955.tif 000059
を形成し、
R3およびR4はFであり、R1、R2、R3およびR4はα位にある；
を有し、
【００６１】
式（I）において：
aは１であり、Zは-C(O)-であり；
Rxは
(a1)        -HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
グループA1)のR1は、H、イソブチル、ベンジル、C6H5-CH2-CH2-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO2、-CF3、-CH3、CN、C6H5CO-から選択される）から選択されるか；または
グループA2)のR1は、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH- または-CH2[(C6H4)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループA3)のR1は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH3である）から選択され、
グループA4)のR1は、-CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1〜C5)アルキル））から選択され；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）、好ましくは、Tは-O-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
である；
【００６２】
またはRXは、
(a3)        -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-COOR3a
（式中、
グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)O-または-CH2[(C6H4)Op-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-から選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-であり；
R3aはH または(C1〜C5)アルキルであり；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキルである）であり；
Y'は下記で定義されるとおりである）
である；
【００６３】
またはRXは、
(a5)   -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)   -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-ONO2)
(a9)   -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a10)  -R1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループA8)のR1bは、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-4-O)-(C6H4)]-CH2-から選択されるか、または
グループA9)のR1bは、-HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-から選択され；
R3aは、Hまたは(C1〜C5)アルキルであり；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキルである）、好ましくは、Tは-O-であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
である；
【００６４】
またはRXは、
(a7)   -HN-CH(R1a-T"-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
グループA5)のR1aは、-CH2-O-、-CH(CH3)O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR1aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-から選択されるか、または
グループA7)のR1aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-であり；
R1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキルである）であり；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）、Tは-O-であり、
YおよびY'は下記で定義されるとおりである）
である；
【００６５】
またはRXは、
(b1)   -HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
グループB1)のR2は、H、CH3、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
グループB2)のR2は、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH- または-CH2[(C6H4)(4-OH)]から選択されるか、または
グループB3)のR2は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH3である）から選択され、
グループB4)のR2は、-CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1〜C5)アルキル））であり；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）、好ましくは、Tは-O-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
である；
【００６６】
またはRXは、
(d1)   -HN-CH(R12)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d2)   -O-CH2-CH(R12)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループD1)のR12は、H、CH3、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択されるか、または
グループD2)のR12は、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH-または-CH2[(C6H4)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループD3)のR12は、-CH2-NHR"、-(CH2)2-NHR"、-(CH2)3-NHR"、-(CH2)4-NHR"（式中、R"はHである）から選択されるか、または
グループD4)のR12は、-CH2-C(O)R"'、-(CH2)2-C(O)R"'、-(CH2)4-C(O)R"'（式中、R"'はOR5a（式中、R5aはHまたは直鎖状の(C1〜C5)アルキル））であり；
T'およびT"'は、それぞれ独立して、-C(O)-または -C(O)-X" （式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T'およびT"'は-C(O)-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
から選択され；
【００６７】
またはRXは、
(d3)   -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2OH
(d4)   -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NHR4a
(d7)   -HN-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)または
(d8)   -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループD5)のR12aは、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-または-CH2[(C6H4)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループD6)のR12aは、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)3-NH-、-(CH2)4-NH-から選択されるか、または
グループD7)のR12aは、-CH2-C(O)-、-(CH2)2-C(O)-、-(CH2)4-C(O)-であり；
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
R12aがD5)またはD6)から選択される場合、T"は-C(O)- または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T'およびT"'は-C(O)-であり；
R12aがグループD7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）であり、好ましくは、Tは-O-であり；
T"'は、-C(O)-または -C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T"'は-C(O)-であり；
YおよびY'は下記で定義されるとおりである）
から選択され；
【００６８】
またはRXは、
(d5)   -R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)
(d6)   -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-ONO2)
(d9)   -R12b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-CH2-O-(T"'-Y-ONO2)または
(d10)  -R12b-CH(CH2-O-T"'-Y'-ONO2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
グループD8)のR12bは、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-、[-Op(C6H4)]-CH2-から選択されるか、または
グループD9)のR12bは、-HN-CH2-、-HN-(CH2)2-、-HN-(CH2)3-、-HN-(CH2)4-から選択されるか、または
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
T'およびT"'は、それぞれ独立して、-C(O)-または -C(O)-X" （式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T'およびT"'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化５８】
2010517955.tif 000060
（式中、n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
【００６９】
e)
【化５９】
2010517955.tif 000061
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化６０】
2010517955.tif 000062
（式中、n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
f)
【化６１】
2010517955.tif 000063
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は1または2である）
から選択される）］
の化合物に関する。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rは上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aは０であり、
RXは、
(a2)   -C(O)-CH(R1)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
A1)のR1はHから選択され、
T'は-C(O)-であり；
Yは
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化６２】
2010517955.tif 000064
（式中、n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
【００７１】
e)
【化６３】
2010517955.tif 000065
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化６４】
2010517955.tif 000066
（式中、n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T'-Y-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
f)
【化６５】
2010517955.tif 000067
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は1または2である）
から選択される）］
の化合物に関する。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rは上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aは０であり、RXは、
(a5)      -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2) または
(a9)      -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、
A10)のR1bは、-C(O)-CH2-であり、
R4aは、Hまたは-C(O)CH3であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され、
T'は、-C(O)-であり、
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化６６】
2010517955.tif 000068
（式中、n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
【００７３】
e)
【化６７】
2010517955.tif 000069
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化６８】
2010517955.tif 000070
（式中、n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
f)
【化６９】
2010517955.tif 000071
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は1または2である）
から選択される）］
の化合物に関する。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rは上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aは１であり、Zは-C(O)-であり、RXは、
(a5)      -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)または
(a9)      -R1b-CH(NH-T'-Y'-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
（式中、A10)のR1bは-O-CH2-または[-Op-(C6H4)]-CH2-であり、
R4aはHまたは-C(O)CH3であり、
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され、
T'は、-C(O)-であり、
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化７０】
2010517955.tif 000072
（式中、n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
【００７５】
e)
【化７１】
2010517955.tif 000073
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化７２】
2010517955.tif 000074
（式中、n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
f)
【化７３】
2010517955.tif 000075
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は1または2である）
から選択される）］
の化合物に関する。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rが上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aが０であり、
RXが、
(b2)   -C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T'-Y-ONO2)
（式中、
B1)のR2はHであり、
T'は、-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン、
- -ONO2基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC1〜C10アルキレン；
d)
【化７４】
2010517955.tif 000076
（式中、n2は０〜２の整数であり、R13はHまたはCH3であり、T1は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）
【００７７】
e)
【化７５】
2010517955.tif 000077
（n2は１であり、R13はCH3であり、Y1は-CH=CH-(CH2)n2' -であり、n2'は０であり、T1は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
e')
【化７６】
2010517955.tif 000078
（式中、n2は１であり、R13はCH3であり；
Y1は-(CH2)n2'-CH=CH- であり、n2'は０であり；
(T1)' ＝ -O-C(O)-；
n1は１であり、Uは直鎖状のC1〜C10アルキレンであるか、またはUは-ONO2基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C10アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO2)、-(T'-Y-ONO2)、-(T"-Y'-ONO2)、-(T'-Y'-ONO2)、-(T"'-Y-ONO2)および-(T"'-Y'-ONO2)の-ONO2基は、-(CH2)-基に結合する）；
f)
【化７７】
2010517955.tif 000079
（式中、T2は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T2は-O-であり、n3は1または2である）
である）］
の化合物に関する。
【００７８】
本発明の好ましい特定の実施形態は、以下に報告される式の化合物から選択される：
【００７９】
【化７８−１】
2010517955.tif 000080
【００８０】
【化７８−２】
2010517955.tif 000081
【００８１】
【化７８−３】
2010517955.tif 000082
【００８２】
【化７８−４】
2010517955.tif 000083
【００８３】
【化７８−５】
2010517955.tif 000084
【００８４】
【化７８−６】
2010517955.tif 000085
【００８５】
上記のように、本発明は、式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩および立体異性体も含む。
医薬的に許容される塩の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムのような無機塩基、またはリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよび他の許容される有機アミンのような有機塩基のいずれかとのものである。
本発明の化合物は、それらが１つの塩形成性の窒素原子を分子中に含む場合、アセトニトリル、テトラハイドロフランのような有機溶媒中での対応する有機または無機酸との反応によって、対応する塩に変換され得る。
【００８６】
有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
１つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在し得る。式（I）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の対象である。
【００８７】
本発明の化合物の対象は、徐放性でもあり、例えば舌下、吸入、坐剤、経皮、浣腸のような非経口、経口および局所用の対応する医薬組成物に、当該技術において公知の技術により、通常の賦形剤とともに配合される；例えば、刊行物「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１５版を参照されたい。
前記組成物中の活性成分のモル基準の量は、一般に、対応する従来の薬剤のそれと同じか、または少ない。
１日当たりの投与し得る量は、従来の薬剤のそれか、または任意に少ない。従来の１日投与量は、例えば、「Physician's Desk reference」のような当該分野の刊行物において見出し得る。
本発明の化合物は、高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症のような目の疾患の治療に特に用いられる。
【００８８】
合成の手順
1）上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは０に等しく、RX基は、(a2)、(a4)、(a8)、(b2)、(b4)、(b8)、(c2)、(e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t2)、(u2)、(v2)から選択される）は：
1-i)（IIa）の化合物
【化７９】
2010517955.tif 000086
（式中、R1、R2、R3、R4,は上記で定義されたとおりである）を、
式（Ia）の化合物
W-X1
(Ia)
（式中、Wは-OH、Cl、O-Ra（式中、Raはペンタフルオロフェニル、4-ニトロフェニルまたは -(N-スクシミジル)）、X1は下記で定義されるとおりである）と反応させて、
式（IIa'）の化合物
【化８０】
2010517955.tif 000087
（式中、R1、R2、R3、R4は上記で定義されたとおりであり、X1は下記で定義されるとおりである）
【００８９】
X1は、以下の意味を有する基である：
-(a2') -C(O)-CH(R1')-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R1'は、
上記で定義されたA1) または
A2') -CH2-SP1、-CH2-OP1、-CH(CH3)-OP1、-CH2[(C6H4)-4-OP1]、-CH2-[(C6H3)-(3,5-ジヨード)-4-OP1]、-CH2-[(C6H3)-3-ニトロ-4-OP1] または
A3') -CH2-NHR""、-(CH2)2-NHR""、-(CH2)3-NHR""、-(CH2)4-NHR""（式中、R""はP3もしくは-C(O)CH3）または
【化８１】
2010517955.tif 000088
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである）；
A4') -CH2-C(O)R""'、-(CH2)2-C(O)R""'、-(CH2)4-C(O)R""'
（式中、R""'はP2、-OR5aまたは
【化８２】
2010517955.tif 000089
（式中、R5aは上記で定義されたとおりである）である）である）；
-(a4') -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-Q)-NHR4a'
-(a8') -C(O)-CH(R1a-T"-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R1aは上記で定義されたとおりである）；
-(b2') -C(O)-CH2-CH(R2')-NH-(T'-Y-Q) 
（式中、R2'は、
上記で定義されたB1) または
B2') -CH(CH3)-OP1、-CH2-[(C6H4)-4-OP1]；
B3') -CH2-NHR""、-(CH2)2-NHR""、-(CH2)3-NHR""、-(CH2)4-NHR""（式中、R"" は上記で定義されたとおりである）；
B4') -CH2-C(O)-R""'、-(CH2)2-C(O)-R""'、-(CH2)4-C(O)-R""'（式中、R""' は上記で定義されたとおりである）；
R4a'は、P3もしくは-C(O)-CH3 または
【化８３】
2010517955.tif 000090
-(b4') -C(O)-CH2-CH(R2a-T"-Y'-Q)-NHR4a'
-(b8') -C(O)-CH2-CH(R2a-T"-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R2aおよびR4a'は上記で定義されたとおりである）
-(c2') -C(O)-(CH2)b-NH-(T'-Y-Q)；
【００９０】
【化８４−１】
2010517955.tif 000091
【００９１】
【化８４−２】
2010517955.tif 000092
【００９２】
【化８４−３】
2010517955.tif 000093
（式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、b、c、d、eおよびfは、上記で定義されたとおりである）；
【００９３】
式中、P1は、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリルまたはトリチルおよびT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980）に記載されるようなシリルエーテルのようなヒドロキシルまたはチオール保護基であり、P2は、tert-ブチルエステルおよびT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980）に記載されるようなカルボキシル保護基であり、P3は、Boc、FmocまたはT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980）に記載されるようなアミノ保護基であり
T, T',T", Y およびY'は、上記で定義されるとおりであり、
Qは、独立して-ONO2またはZ2（式中、Z2は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基からなる群より選択される）である）
を得ることにより、
【００９４】
1-ii) QがZ2である場合、暗所で、室温から該溶媒の沸点までの温度において、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMFのような適当な有機溶媒中での、工程1-i) で得た化合物と、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛またはテトラアルキル硝酸アンモニウム（式中、アルキルはC1〜C10アルキルである）のような硝酸供給源との、好ましくは硝酸銀との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1-iii) T. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980、第２版）に記載されるような、工程1-i) または1-ii) で得られた化合物の任意の脱保護により、
得ることができる。
フッ素イオンは、シリルエーテル保護基を除去するための好ましい方法である。トリフルオロ酢酸または無水の無機酸は、Boc保護基を除去するための好ましい方法であり、無水の有機酸または無機酸は、トリチル保護基を除去するための好ましい方法である。ピペリジンのよな有機塩基は、Fmoc保護基を除去するための好ましい方法である。含水または無水の有機酸または無機酸は、t-ブチルエステル保護基を除去するための好ましい方法である。
【００９５】
1-i-1) 式（Ia）（式中、W = -OH、X1は上記で定義されたとおりである）の化合物と、式（IIa）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDAC）、N,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤の存在下、塩基、例えばN,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下または非存在下で行い得る。
該反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機乾燥溶媒中で、−２０℃〜５０℃において行われ得る。該反応は、３０分〜３６時間の範囲内で完了する。
【００９６】
1-i-2) 式（Ia）（式中、W = -O-Ra、RaおよびX1は上記で定義されたとおりである）の化合物と、式（IIa）の化合物との反応は、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）のような触媒の存在下またはDMAPおよびSc(OTf)3もしくはBi(OTf)3のようなルイス酸の存在下で行い得る。
該反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機乾燥溶媒中で、−２０℃〜４０℃において行われ得る。該反応は、３０分〜３６時間の範囲内で完了する。
【００９７】
1-i-3) 式（Ia）（式中、W = -Cl、X1は上記で定義されたとおりである）の化合物と、式（IIa）の化合物との反応は、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在下で行い得る。
該反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機乾燥溶媒中で、−２０℃〜４０℃において行われ得る。該反応は、３０分〜３６時間の範囲内で完了する。
【００９８】
式（IIa）の化合物は、市販されている。
【００９９】
1a) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、T'およびT"はC(O)であり、X1は、(a2')、(a4')、(b2')、(b4')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される基であり、式中、R1'は、A1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aは、A5)またはA6)から選択され、R2aは、B5)またはB6)から選択され、R2'は、B1)、B2')、B3')、B4')から選択され、Y、Y'およびR4a'は上記で定義されたとおりである）は、
1a-i) 式（IIIa）の化合物
P2-X2
(IIIa)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X2は以下の意味を有する基である
-(a2") -C(O)-CH(R1')-NH2
-(a4") -C(O)-CH(R1a-H)-NHR4a'
（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aは、A5)またはA6)から選択され、R4a'は上記で定義されたとおりである）
-(b2") -C(O)-CH2-CH(R2')-NH2
-(b4") -C(O)-CH2-CH(R2a-H)-NHR4a'
（式中、R2'は、B1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R2aは、B5)またはB6)から選択され、R4a'は上記で定義されたとおりである）
【０１００】
-(c2") -C(O)-(CH2)b-NH2
【０１０１】
【化８５−１】
2010517955.tif 000094
【０１０２】
【化８５−２】
2010517955.tif 000095
【０１０３】
【化８５−３】
2010517955.tif 000096
（式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、b、c、d、eおよびfは、上記で定義されたとおりである）；と
【０１０４】
式（IVa）の化合物
W1-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W1はOHまたはO-Raであり、RaおよびQは上記で定義されたとおりであり、X2がa2')、(b2')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される場合、yは基Yであり、X2が(a4')または(b4')から選択される場合、yは基Y'である（YおよびY'は上記で定義されたとおりである））と
を反応させることにより、
【０１０５】
1a-ii) QがZ2である場合、工程1a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1a-iii) 工程1a-I) または1a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１０６】
式（IIIa）の化合物（式中、P2およびX2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように、またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（HATU）のような他の周知の縮合剤の存在下に行い得る。
式（IIIa）の化合物（式中、P2およびX2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はO-Raであり、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１０７】
式（IIIa）の化合物は市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
【０１０８】
式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）は、−５０℃〜０℃までの温度範囲における硝酸と無水酢酸との反応により、式HOOC-y-OH（IVb）の対応するアルコールから、または上記の硝酸供給源との反応により、式HOOC-y-Z2（IVb）の対応する誘導体（式中、Z2は上記で定義されたとおりである）から得ることができる。あるいは、AgNO3との反応は、約１００〜１８０℃の範囲の温度で約１〜６０分の時間範囲でアセトニトリルまたはTHFのような溶媒中、マイクロ波照射下で行い得る。
【０１０９】
式（IVb）の化合物は、市販されている。
式（IVc）の化合物は市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
式（IVa）の化合物（式中、W1はO-Raであり、y、Qは上記で定義されたとおりである）は、式（IVa）の対応する酸（式中、W1はOHである）から、文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、W= ClまたはO-Raであり、X1は(a2')、(a4')、(b2')、(b4')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)である）から選択される）から選択される）は、対応する酸（Ia）（式中、W1はOHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１１０】
1b) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX1は(a2')、(a4')、(b2')、(b4') (c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される基であり（式中、式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、YおよびY' は上記で定義されたとおりあり、T'およびT"はC(O)-X"（式中、X"は-O-または-S-））は、
1b-i) 式（IIIa）の化合物
P2-X2
(IIIa)
（式中、P2およびX2は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Ra、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、X2が、(a2')、(b2')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される場合、yは基Yであり、X2が(a4')または(b4')から選択される場合、yは基Y'（YおよびY'は上記で定義されたとおりである）である）と反応させることにより、
1b-ii) QがZ2である場合、工程1b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1b-iii) 工程1b-i) または1b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１１１】
式（IIIa）の化合物（式中、P2およびX2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、Ra、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IVd）の化合物（式中、Ra、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）は、式HX"-y-Q（IVe）の化合物（式中、X"、y、Qは上記で定義されたとおりである）から、文献において知られるように得ることができる。
式（IVe）の化合物は、市販されているか、または文献において周知のものである。
式（Ia）の化合物（式中、WはClまたはO-Raであり、X1は(a2')、(a4')、(b2')、(b4')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)-X"（式中、X"はOまたはS））から選択される）は、対応する酸（Ia）（式中、W1は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１１２】
1c) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX1は(a8')または(b8')から選択され（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Qは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)であり、YおよびY'は同一であり、上記で定義されたとおりである）は、
1c-i) 式（IIIb）の化合物
P2-X3
(IIIb)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X3は式
-(a8") -C(O)-CH(R1a-H)-NH2
-(b8") -C(O)-CH2-CH(R2a-H)-NH2
の基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択される）と
式（IVa）の化合物
W1-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基YまたはY'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1c-ii) QがZ2である場合、工程1c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1c-iii) 工程1c-i) または1c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１１３】
式（IIIb）の化合物（式中、P2およびX3は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIb)/(IVa) 比を１：２で用いて、1a-i)で述べたように行い得る。
式（IIIb）の化合物（式中、P2およびX3は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はORaであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIb)/(IVa)比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IIIb）の化合物は市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)である））は、対応する酸（Ia）（式中、W1は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１１４】
1d) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T"はC(O)である）は、
1d-i) 式（Ib）の化合物
P2-X3'
(Ib)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X3'は式
-(a8"')       -C(O)-CH(R1a-H)-NH-(T'-Y-Q)
-(b8"')       -C(O)-CH2-CH(R2a-H)-NH-(T'-Y-Q)
の基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択される）と
式（IVa）の化合物
W1-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基YまたはY'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1d-ii) QがZ2である場合、工程1d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1d-iii) 工程1d-i) または1d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１１５】
式（Ib）の化合物（式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はORaであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１１６】
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)であり、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）は、1a)で述べたようにして得ることができる。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）は、1b)で述べたようにして得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO- Ra'であり、X1は(a8')または(b8') から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)（式中、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T''はC(O)である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W1は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１１７】
1e) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Qは上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は同一で、上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)-X"-（式中、X"は上記で定義されたとおりである）である）は、
1e-i) 式（IIIb）の化合物
P2-X3
(IIIb)
（式中、P2およびX3は上記で定義されたとおりである）と
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、RaおよびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1e-ii) QがZ2である場合、工程1e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1e-iii) 工程1e-i) または1e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１１８】
式（IIIb）の化合物（式中、P2およびX3は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、RaはOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIb)/(IVd) 比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、YおよびY'、Qは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)-X"-（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、対応する酸（Ia）（式中、W1は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１１９】
1f) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a8')または(b8')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T"はC(O)である）から選択される）は、
1f-i) 式（Ib）の化合物
P2-X3'
(Ib)
（式中、X3'およびP2は上記で定義されたとおりである）と
式（IVd）の化合物
W1-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1f-ii) QがZ2である場合、工程1f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1f-iii) 工程1f-i) または1f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１２０】
式（Ib）の化合物（式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、W1はORaであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)であり、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）は、1a)で述べたようにして得ることができる。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）は、1b)で述べたようにして得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Ra'であり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)（式中、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''およびT''はC(O)-X（式中、X''は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W1は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１２１】
1g) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T"はC(O) -NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）は、
1g-i) 式（Ib）の化合物
P2-X3'
(Ib)
（式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）と
式（IVf）の化合物
Ra-O-(O)C-NR'-y-Q
(IVf)
（式中、Ra、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1g-ii) QがZ2である場合、工程1g-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1g-iii) 工程1g-i) または1g-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１２２】
式（Ib）の化合物（式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVf）の化合物（式中、Ra、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)であり、式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）は、1a-i)、1a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、式中、P2およびX3'は上記で定義されたとおりである）は、1b-i)、1b-ii)で述べたようにして得ることができる。
【０１２３】
式（IVf）の化合物（式中、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）は、式HR'N-y-Q（IVg）の化合物から、文献において知られるようなクロロギ酸との反応により得ることができる。
式（IVg）の化合物（式中、yは上記で定義されたとおりであり、QはZ2である）は、市販されており、式（IVg）の化合物（式中、yは上記で定義されたとおりであり、Qは-ONO2である）は、式P3-R'N-y-ONO2（IVh）の化合物（式中、P3は上記で定義されたとおりである）から、アミノ基の脱保護により、文献において知られるように得ることができる。
式（IVh）の化合物（式中、P3、yは上記で定義されたとおりである）は、アルコールP3-R'N-y-OH （IVi）から、類似化合物について既に述べたようなテトラアルキルアンモニウムナイトレートとの反応により得ることができる。式（IVi）の化合物は、市販されているか、または文献において周知である。あるいは、式（IVh）の化合物（式中、P3、yは上記で定義されたとおりである）は、式P3-R'N-y-Z2（IVl）の対応する化合物（式中、P3、y、Z2は上記で定義されたとおりである）から、上記のような硝酸供給源との反応により得ることができる。
【０１２４】
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''、T''はC(O)-NR'-（式中、X''およびR'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１２５】
1h) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
1h-i) 式（Ie）の化合物
P2-X5
(Ie)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X5は式
-(a8"')       -C(O)-CH(R1a-OH)-NH-(T'-Y-Q)
-(b8"')       -C(O)-CH2-CH(R2a-OH)-NH-(T'-Y-Q)
の基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択される）である）と
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1h-ii) QがZ2である場合、工程1h-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1h-iii) 工程1h-i) または1h-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１２６】
式（Ie）の化合物（式中、P2およびX5は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、X"およびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（Ie）の化合物（式中、T'はC(O)であり、式中、P2およびX5は上記で定義されたとおりである）は、1a-i)、1a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ie）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、式中、P2およびX5'は上記で定義されたとおりである）は、1b-i)、1b-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１２７】
1i) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）は、
1i-i) 式（Ie）の化合物
P2-X5
(Ie)
（式中、P2およびX5は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
HR'N-y-Q
(IVg)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1i-ii) QがZ2である場合、工程1i-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1i-iii) 工程1i-i) または1i-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
【０１２８】
式（Ie）の化合物（式中、P2およびX5は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X"は上記で定義されたとおりである）および、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１２９】
1l) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1l-i) 式（Ie）の化合物
P2-X5
(Ie)
（式中、P2' およびX5は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1l-ii) QがZ2である場合、工程1l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1l-iii) 工程1l-i) または1l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ie）の化合物（式中、P2およびX5は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、０〜１００℃の間の温度範囲におけるDMF、THFもしくはCH2Cl2のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中で、または２０〜４０℃の間の温度範囲における二相系H2O/Et2O中で、無機もしくは有機塩基の存在下で行い得る。
【０１３０】
式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子である）は、市販されている化合物R'-CH2-CHOと、式Hal-(O)C-y-Q（IVn）の化合物（式中、yおよびQは上記で定義されたとおりであり、Halは塩素原子である）およびZnCl2との反応により、文献において知られるように得ることができる。
式（IVn）の化合物は、文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X"は上記で定義されたとおりである）および、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１３１】
1m) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）、T"は-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1m-i) 式（Ie）の化合物
P2-X5
(Ie)
（式中、P2' およびX5は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）であり、Halはハロゲン原子である）とを反応させることにより、
1l-ii) QがZ2である場合、工程1l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1l-iii) 工程1l-i) または1l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ie）の化合物（式中、P2およびX5は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１３２】
式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Qは上記で定義されたとおりである）は、０〜６５℃の間の温度範囲におけるDMF、THFもしくはCH2Cl2のような非プロトン性の極性または非プロトン性の非極性溶媒中で、無機もしくは有機塩基の存在下で、市販されている式Hal-(R')CH-OC(O)Halの化合物（式中、Halは上記で定義されたとおりである）と、式HO-y-Q（IVe）の化合物（式中、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応により得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択される（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X"は上記で定義されたとおりである）およびT"は-O-CH(R')-O-C(O)O-））である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１３３】
1n) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR4a'は上記で定義されたとおりであり、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
1n-i) 式（IIIc）の化合物
P2-X5'
(IIIc)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X5'は
-(a4") -C(O)-CH(R1a-OH)-NHR4a'
-(b4") -C(O)-CH2-CH(R2a-OH)-NHR4a'
（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、P3は上記で定義されたとおりである）である）と、
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1n-ii) QがZ2である場合、工程1n-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1n-iii) 工程1n-i) または1n-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X5'およびP2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、X"、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
【０１３４】
式（IIIc）の化合物（式中、X5'およびP2は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T"はX''（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１３５】
1o) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR4a'は上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1o-i) 式（IIIc）の化合物
P2-X5'
(IIIc)
（式中、P2およびX5'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
HR'N-y-Q
(IVg)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'である）とを反応させることにより、
1o-ii) QがZ2である場合、工程1o-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1o-iii) 工程1o-i) または1o-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X5'およびP2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
【０１３６】
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-Raであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)（式中、Y'、Qは上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W= -OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１３７】
1p) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR4a'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1p-i) 式（IIIc）の化合物
P2-X5'
(IIIc)
（式中、P2およびX5'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'である（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子である））とを反応させることにより、
1p-ii) QがZ2である場合、工程1p-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1p-iii) 工程1p-i) または1p-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X5'およびP2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、R'、y、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-1)で述べたように行い得る。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはORaであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)（式中、YおよびQは上記で定義されたとおりであり、T"は基-O-CH(R')-O-C(O)（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W= -OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１３８】
1q) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR4a'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1q-i) 式（IIIc）の化合物
P2-X5'
(IIIc)
（式中、P2およびX5'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'である（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子である））とを反応させることにより、
1q-ii) QがZ2である場合、工程1q-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1q-iii) 工程1q-i) または1q-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X5'およびP2は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、R'、y、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-1)で述べたように行い得る。
【０１３９】
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはORaであり、X1は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)（式中、YおよびQは上記で定義されたとおりであり、T"は基-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W= -OHである）から、文献において知られるように得ることができる。
【０１４０】
2) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、基RXは、(a2)、(a4)、(a8)、(b2)、(b4)、(b8)、(c2)、(e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t2)、(u2)、(v2)から選択される基であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル）である）は：
2-i) 式（IIa）の化合物
R-OH
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（If）の化合物
Hal-CH(R')-O-X1
(If)
（式中、Halはハロゲン原子であり、R'およびX1 は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
2-ii) QがZ2である場合、工程2-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
2-iii) 工程2-i) または2-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（If）の化合物（式中、X1およびR'は上記で定義されたとおりである）と、式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-1)で述べたように行い得る。
式（If）の化合物は、化合物R'-CHO（式中、R'は上記で定義されたとおりである）と、式（Ia）
W-X1
(Ia)
（式中、Wは塩素原子であり、X1上記で定義されたとおりである）およびZnCl2との反応により、文献において知られるように得ることができる。
【０１４１】
3) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、基RXは、(a1)、(a3)、(a7)、(b1)、(b3)、(b7)、(c1)、(e1)、(f2)、(g1)、(h2)、(i2)、(l1)、(m1)、(n1)、(o1)、(p1)、(q1)、(r1)、(s1)、(t1)、(u1)、(v1)から選択され、ZはC(O)である）は、
3-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-Ra
(IIb)
（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）と、
式（Ig）の化合物
H-X2
(Ig)
（式中、X2は以下の意味：
-(a1') -HN-CH(R1')-C(O)-(T-Y-Q)
-(a3') -HN-CH(R1a-T"-Y'-Q)-COOR3a'
-(a7') -HN-CH(R1a-T"-Y'-Q)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b1') -HN-CH(R2')-CH2C(O)-(T-Y-Q)
-(b3') -HN-CH(R2a-T"-Y'-Q)-CH2COOR3a'
-(b7') -HN-CH(R2a-T"-Y'-Q)-CH2-C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R1'、R1a、R2'、R2aは上記で定義されたとおりであり、
R3a'は、P2、-OR5a または
【化８６】
2010517955.tif 000097
（式中、R5a上記で定義されたとおりである）から選択される）；
-(c1') -HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-Q)；
-(e1')
【化８７】
2010517955.tif 000098
【０１４２】
【化８８−１】
2010517955.tif 000099
【０１４３】
【化８８−２】
2010517955.tif 000100
【０１４４】
【化８８−３】
2010517955.tif 000101
【０１４５】
（式中、T、T"、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）を有する基である）
とを反応させることにより、
3-ii) QがZ2である場合、工程3-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3-iii) 工程3-i) または3-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIb）の化合物（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）と、式（Ig）の化合物（式中、X1は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式R-C(O)-O-Ra（IIb）の化合物（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）は、化合物R-H（IIa）から、式Cl-C(O)-O-Raの化合物（式中、Raは上記で定義されたとおりである）との反応により、文献において知られるように得ることができる。
【０１４６】
3a) 式（Ig）の化合物（式中、X2は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TおよびT"はX''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3a-i) 式（IIIe）の化合物
P3-X6
(IIIe)
（式中、P3は上記で定義されたとおりであり、X6は以下の意味：
-(a1") -HN-CH(R1')-C(O)-OH
-(a3") -HN-CH(R1a-OH)-COOR3a'
-(b1") -HN-CH(R2')-CH2C(O)-OH
-(b3") -HN-CH(R2a-OH)-CH2COOR3a'
（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R3a'は上記で定義されたとおりである）
-(c1")        -HN-(CH2)b-C(O)-OH；
【０１４７】
【化８９−１】
2010517955.tif 000102
【０１４８】
【化８９−２】
2010517955.tif 000103
【０１４９】
【化８９−３】
2010517955.tif 000104
【０１５０】
を有する基である）と、
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、QおよびX''は上記で定義されたとおりであり、X6が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X6が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3a-ii) QがZ2である場合、工程3a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3a-iii) 工程3a-i) または3a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、QおよびX''は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（IIIe）の化合物は、市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
【０１５１】
3b) 式（Ig）の化合物（式中、X2は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R3a'、YおよびYは上記で定義されたとおりであり、TおよびT"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3b-i) 式（IIIe）の化合物
P3-X6
(IIIe)
（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
HR'N-y-Q
(IVg)
（式中R'およびQは上記で定義されたとおりであり、X6が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X6が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3b-ii) QがZ2である場合、工程3b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3b-iii) 工程3b-i) または3b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
【０１５２】
3c) 式（Ig）の化合物（式中、X2は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R3a'、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TおよびT"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3c-i) 式（IIIe）の化合物
P3-X6
(IIIe)
（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、X6が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X6が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3c-ii) QがZ2である場合、工程3c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3c-iii) 工程3c-i) または3c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１５３】
3d) 式（Ig）の化合物（式中、X2は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択され、R2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R3a'、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TおよびT"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3d-i) 式（IIIe）の化合物
P3-X6
(IIIe)
（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、X6が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X6が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3d-ii) QがZ2である場合、工程3d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3d-iii) 工程3d-i) または3d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P3およびX6は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１５４】
3e) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R1bはB5)またはB6)から選択され、T"は-C(O)-であり、TはX"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3e-i) 式（Ih）の化合物
P3-X7
(Ih)
（式中、P3は上記で定義されたとおりであり、X7は以下の意味
-(a7") -HN-CH(R1a-H)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b7") -HN-CH(R2a-H)-CH2-C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3e-ii) QがZ2である場合、工程3e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3e-iii) 工程3e-i) または3e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、y、Q、W1は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-X"である）は、3a) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-NR'である）は、3b) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)-である）は、3c) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)O-である）は、3d) で述べたようにして得られる。
【０１５５】
3f) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R1bはB5)またはB6)から選択され、T"は-C(O)-X"であり、TはX"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3f-i) 式（Ih）の化合物
P3-X7
(Ih)
（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Ra、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3f-ii) QがZ2である場合、工程3f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3f-iii) 工程3e-i) または3f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、y、Q、Raは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１５６】
3g) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA5)、A6)から選択され、R1bはB5)、B6)から選択され、T"は-C(O)-NR'であり、TはX"、NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3g-i) 式（Ih）の化合物
P3-X7
(Ih)
（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVf）の化合物
Ra-O-C(O)-NR'-y-Q
(IVf)
（式中、RaおよびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3g-ii) QがZ2である場合、工程3g-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3g-iii) 工程3g-i) または3g-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、y、Q、RaおよびR'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-X"である）は、3a) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-NR'である）は、3b) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)-である）は、3c) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P3およびX7は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)O-である）は、3d) で述べたようにして得られる。
【０１５７】
3h) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA7)から選択され、R1bはB7)から選択され、T"は-X"であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3h-i) 式（Iv）の化合物
P3-X8
(Iv)
（式中、P3は上記で定義されたとおりであり、X8は以下の意味
-(a7") -HN-CH(R1a-H)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b7") -HN-CH(R2a-H)-CH2-C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R1aはA7)から選択され、R2aはB7)から選択される）を有するものである）と、
式（IVe）の化合物
H-X"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3h-ii) QがZ2である場合、工程3h-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3h-iii) 工程3h-i) または3h-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりであり、Tは-X"である）は、3a) で述べたようにして得られる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりであり、Tは-NR'である）は、3b) で述べたようにして得られる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)-である）は、3c) で述べたようにして得られる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)O-である）は、3d) で述べたようにして得られる。
【０１５８】
3i) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA7)から選択され、R1bはB7)から選択され、T"はNR'であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3i-i) 式（Iv）の化合物
P3-X8
(Iv)
（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
H-NR'-y-Q
(IVg)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3i-ii) QがZ2である場合、工程3i-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3i-iii) 工程3i-i) または3i-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
【０１５９】
3l) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA7)から選択され、R1bはB7)から選択され、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）から選択される））は、
3l-i) 式（Iv）の化合物
P3-X8
(Iv)
（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子）である）とを反応させることにより、
3l-ii) QがZ2である場合、工程3l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3l-iii) 工程3l-i) または3l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１６０】
3m) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a7')または(b7')（式中、R1aはA7)から選択され、R1bはB7)から選択され、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3m-i) 式（Iv）の化合物
P3-X8
(Iv)
（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子）である）とを反応させることにより、
3m-ii) QがZ2である場合、工程3m-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3m-iii) 工程3l-i) または3m-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P3およびX8は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１６１】
3n) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a3')または(b3')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)である）から選択される）は、
3n-i) 式（IIIf）の化合物
P3-X9
(IIIf)
（式中、P3上記で定義されたとおりであり、X9は以下の意味
-(a3") -HN-CH(R1a-H)-COOR3a'
-(b3") -HN-CH(R2a-H)-CH2COOR3a'
（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、R3a'は上記で定義されたとおりである）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
3n-ii) QがZ2である場合、工程3n-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3n-iii) 工程3n-i) または3n-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIf）の化合物（式中、P3およびX9は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1、y、Q'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1a-1)で述べたように行い得る。
式（IIIf）の化合物（式中、P3およびX9は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
【０１６２】
3o) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a3')または(b3')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3n-i) 式（IIIf）の化合物
P3-X9
(IIIf)
（式中、P3およびX9上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Ra、X"、Qは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
3o-ii) QがZ2である場合、工程3o-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3o-iii) 工程3o-i) または3o-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIf）の化合物（式中、P3およびX9は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、Ra、X"、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１６３】
3p) 式（Ig）の化合物（式中、X2は(a3')または(b3')（式中、R1aはA5)またはA6)から選択され、R2aはB5)またはB6)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3p-i) 式（IIIg）の化合物
P3-X9
(IIIf)
（式中、P3およびX9上記で定義されたとおりである）と、
式（IVf）の化合物
Ra-O-(O)C-NR'-y-Q
(IVf)
（式中、Ra、R'、Qは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
3p-ii) QがZ2である場合、工程3p-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3p-iii) 工程3p-i) または3p-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIf）の化合物（式中、P3およびX9は上記で定義されたとおりである）と、式（IVf）の化合物（式中、Ra、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１６４】
4) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、基RXは、(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d7)、(d8)から選択され、ZはC(O)である）は、
4-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-Ra
(IIb)
（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）と、
式（Im）の化合物
H-X12
(Im)
（式中、X12は以下の意味：
-(d1') -HN-CH(R12')-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d2') -O-CH2-CH(R12')-NH-(T'-Y-Q)
-(d3') -HN-CH(R12a-T"-Y'-Q)-CH2OH
-(d4') -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-Q)-NHR4a
-(d7') -HN-CH(R12a-T"-Y'-Q)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d8') -O-CH2-CH(R12a-T"-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R12'は
D1)、
D2') -CH2-OP1、-CH(CH3)-OP1、-CH2[(C6H4)-4-OP1]、-CH2-[(C6H3)-(3,5-ジヨード)-4-OP1]、-CH2-[(C6H3)-3-ニトロ-4-OP1]；
D3') -CH2-NHR""、-(CH2)2-NHR""、-(CH2)3-NHR""、-(CH2)4-NHR""（式中、R""は上記で定義されるとおりである）；
D4') -CH2-C(O)R""'、-(CH2)2-C(O)R""'、-(CH2)4-C(O)R""'（式中、R""'は上記で定義されるとおりである）を有する基Rxである）；
とを反応させることにより、
4-ii) QがZ2である場合、工程4-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4-iii) 工程4-i) または4-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIb）の化合物（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）と、式（Im）の化合物（式中、X12は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１６５】
4a) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d1')、(d2')、(d3')または(d4')（式中、R12'はD1)、D2')、D3')またはD4')から選択され、R12aはD5)またはD6)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'およびT"ならびにT'''はC(O)である）から選択される）は、
4a-i) 式（IIIi）の化合物
P4-X13
(IIIi)
（式中、P4は上記で定義されたP3またはP1であり、X13は以下の意味
-(d1") -HN-CH(R12')-CH2-OH
-(d2") -O-CH2-CH(R12')-NH2
-(d3") -HN-CH(R12a-H)-CH2OP1
-(d4") -O-CH2-CH(R12a-H)-NHR4a'
（式中、R12'はD1)、D2')、D3')またはD4')から選択され、R12aはD5)またはD6)から選択され、R4a'およびP1は上記で定義されたとおりである）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、QおよびW1は上記で定義されたとおりであり、X13が(d1')または(d2')から選択される場合、yは基Yであり、X13が(d3')または(d4')から選択される場合、yは基Y'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
4a-ii) QがZ2である場合、工程4a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4a-iii) 工程4a-i) または4a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIi）の化合物（式中、X13およびP4は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)および1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IIIi）の化合物（式中、X13およびP4は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において周知のものである。
【０１６６】
4b) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d1')、(d2')、(d3')または(d4')（式中、R12'はD1)、D2')、D3')またはD4')から選択され、R12aはD5)またはD6)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'およびT"ならびにT'''はC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4b-i) 式（IIIi）の化合物
P4-X13
(IIIi)
（式中、P4およびX13は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-(O)C-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Q、RaおよびX"は上記で定義されたとおりであり、X13が(d1')または(d2')から選択される場合、yは基Yであり、X13が(d3')または(d4')から選択される場合、yは基Y'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
4b-ii) QがZ2である場合、工程4b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4b-iii) 工程4b-i) または4b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIi）の化合物（式中、X13およびP4は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、y、Q、RaおよびX"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１６７】
4c) 式（Im）の化合物（式中、X12は (d7')または(d8')（R12aはD5)またはD6)から選択され、Y'およびYは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"ならびにT'''はC(O)である）から選択される）は、
4c-i) 式（IIIl）の化合物
P4-X14
(IIIl)
（式中、P4はP1またはP3であり、X14は以下の意味
-(d7") -HN-CH(R12a-H)-CH2-OH
-(d8") -O-CH2-CH(R12a-H)-NH2
（式中、R12aはD5)またはD6)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4c-ii) QがZ2である場合、工程4c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4c-iii) 工程4c-i) または4c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIl）の化合物（式中、P4およびX14は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIl)/(IVa) 比を１：２で用いて、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（IIIl）の化合物（式中、P4およびX14は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はORaであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIl)/(IVa)比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IIIl）の化合物（式中、P4およびX14は上記で定義されたとおりである）は市販されているか、または文献において周知のものである。
【０１６８】
4d) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（R12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'およびT'''ならびにT"はC(O)である）から選択される）は、
4d-i) 式（In）の化合物
P4-X15
(In)
（式中、P4は上記で定義されたとおりであり、X15は以下の意味
-(d7"')       -HN-CH(R12a-H)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d8"')       -O-CH2-CH(R12a-H)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R12aはD5)またはD6)から選択され、Y、Q、T'およびT'''は上記で定義されたとおりである）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W1、yおよびQ'は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4d-ii) QがZ2である場合、工程4d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4d-iii) 工程4d-i) または4d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はORaであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりであり、T'およびT'''は-C(O)-である）は、4a) で述べたようにして得ることができる。
【０１６９】
4e) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（R12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-X"（式中、X" は上記で定義されたとおりである）、T'およびT'''はC(O)である）から選択される）は、
4e-i) 式（In）の化合物
P4-X15
(In)
（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVa）の化合物
W1-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W1、yおよびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4e-ii) QがZ2である場合、工程1e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4e-iii) 工程4e-i) または4e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1はORaであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）は、4b) で述べたようにして得ることができる。
【０１７０】
4f) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（R12aはD5)またはD6)から選択され、Y'およびYは同一であって、上記で定義されたとおりであり、T'、T"ならびにT'''はC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4f-i) 式（IIIl）の化合物
P4-X14
(IIIl)
（式中、P4およびX14は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Ra、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4f-ii) QがZ2である場合、工程4f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4f-iii) 工程4f-i) または4f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIl）の化合物（式中、P4およびX14は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、Ra、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIl)/(IVd) 比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１７１】
4g) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（R12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-X"、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4g-i) 式（In）の化合物
P4-X15
(In)
（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Ra、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4g-ii) QがZ2である場合、工程4g-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4g-iii) 工程4g-i) または4g-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、Ra、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)であり、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）は、4a-i)、4a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)-X"であり、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）は、4b-i)、4b-ii)で述べたようにして得ることができる。
【０１７２】
4h) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（R12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-NR'-、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4h-i) 式（In）の化合物
P4-X15
(In)
（式中、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、
式Ra-O-(O)C-NR'-y-Q
(IVf)
の化合物
（式中、Ra、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4h-ii) QがZ2である場合、工程4h-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4h-iii) 工程4h-i) または4h-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（P4およびX15は上記で定義されたとおりである）と、式（IVf）の化合物（式中、Ra、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)であり、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）は、4a-i)、4a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)-X"であり、P4およびX15は上記で定義されたとおりである）は、4b-i)、4b-ii)で述べたようにして得ることができる。
【０１７３】
4i) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（式中、R12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4i-i) 式（Ir）の化合物
P4-X16
(Ir)
-(d7"")       -HN-CH(R12a-OH)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d8"")       -O-CH2-CH(R12a-OH)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、P4は上記で定義されたとおりであり、R12aはD7)から選択される）と
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、Y'、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4i-ii) QがZ2である場合、工程4i-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4i-iii) 工程4i-i) または4i-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（式中、P4およびX16は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、X"およびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（Ir）の化合物（式中、T'またはT'''はC(O)である、P4およびX16は上記で定義されたとおりである）は、4a-i)、4a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ir）の化合物（式中、T'またはT'''はC(O) -X"である、P4およびX16は上記で定義されたとおりである）は、4b-i)、4b-ii)で述べたようにして得ることができる。
【０１７４】
4l) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（式中、R12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4l-i) 式（Ir）の化合物
P4-X16
(Ir)
（式中、P4およびX16は上記で定義されたとおりであり、R12aはD7)から選択される）と
式HR'N-y-Q
(IVg)
の化合物
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4l-ii) QがZ2である場合、工程4l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4l-iii) 工程4l-i) または4l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（P4およびX16は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
【０１７５】
4m) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（式中、R12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4m-i) 式（Ir）の化合物
P4-X16
(Ir)
（式中、P4およびX16は上記で定義されたとおりであり、R12aはD7)から選択される）と
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4m-ii) QがZ2である場合、工程4m-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4m-iii) 工程4m-i) または4m-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（P4およびX16は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１７６】
4n) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d7')または(d8')（式中、R12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4n-i) 式（Ir）の化合物
P4-X16
(Ir)
（式中、P4およびX16は上記で定義されたとおりであり、R12aはD7)から選択される）と
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、RおよびQ'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4n-ii) QがZ2である場合、工程4n-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4n-iii) 工程4n-i) または4n-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（P4およびX16は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１７７】
4o) 式（Im）の化合物（式中、X12はd3')または(d4')（式中、R12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4o-i) 式（IIIm）の化合物
P4-X17
(IIIm)
（式中、P4は上記で定義されたとおりであり、X17は基
-(d3") -HN-CH(R12a-H)-CH2OP1
-(d4") -O-CH2-CH(R12a-H)-NHR4a'
（式中、R12aはD7)から選択され、P1およびR4a'は上記で定義されたとおりである）である）と、
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQ'は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4o-ii) QがZ2である場合、工程4o-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4o-iii) 工程4o-i) または4o-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P4およびX17は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、X"、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（IIIm）の化合物（P4およびX17は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得られる。
【０１７８】
4p) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d3')または(d4')（式中、R12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4p-i) 式（IIIm）の化合物
P4-X17
(IIIm)
（式中、P4およびX17は上記で定義されたとおりである）と、
-(d3") -HN-CH(R12a-H)-CH2OP1
-(d4") -O-CH2-CH(R12a-H)-NHR4a'
（式中、R12aはD7)から選択され、P1およびR4a'は上記で定義されたとおりである）
式HR'N-y-Q
(IVg)
の化合物
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4p-ii) QがZ2である場合、工程4p-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4p-iii) 工程4p-i) または4p-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P4およびX17は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
【０１７９】
4q) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d3')または(d4')（式中、R12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4q-i) 式（IIIm）の化合物
P4-X17
(IIIm)
（式中、P4およびX17は上記で定義されたとおりであり、R12aはD7)から選択される）と、
式(IVm)の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4q-ii) QがZ2である場合、工程4q-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4q-iii) 工程4q-i) または4q-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P4およびX17は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１８０】
4r) 式（Im）の化合物（式中、X12は(d3')または(d4')（式中、R12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4r-i) 式（IIIm）の化合物
P4-X17
(IIIm)
（式中、P4およびX17は上記で定義されたとおりであり、R12aはD7)から選択される）と、
式(IVo)の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4r-ii) QがZ2である場合、工程4r-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4r-iii) 工程4r-i) または4r-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P4およびX17は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１８１】
5) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは０に等しく、RXは(d5)、(d6)、(d9)または(d10)から選択される基（式中、R12bはD10)から選択される）である）は、
5-i) 式（IIa）の化合物
R-H
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（Is）の化合物
W-X18
(Is)
（式中、Wは上記で定義されたとおりであり、X18は以下の意味
-(d5') -R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d6') -R12b-CH(CH2OH)-NH-(T'-Y-Q)
-(d9') -R12b-CH(NH-T"'-Y'-Q)-CH2-O-(T'-Y-Q)
-(d10')       -R12b-CH(CH2-O-T"'-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R12bはD10)から選択され、T'、T"'、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりである）を有する基である）
とを反応させることにより、
5-ii) QがZ2である場合、工程5-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5-iii) 工程5-i) または5-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、式（Is）の化合物（式中、WおよびX18は上記で定義されたとおりである）との反応は、1)で述べたように行い得る。
【０１８２】
5a) 式（Is）の化合物（式中、X18は式(d5')または(d6')の基（式中、R12bはD10)から選択され、T'およびT"'はC(O)）である）は、
5a-i) 式（IIIn）の化合物
P2-X19
(IIIn)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X19は以下の意味
-(d5") -R12b-CH(NHP3)-CH2-OH
-(d6") -R12b-CH(CH2OP1)-NH2
（式中、P1およびP3は上記で定義されたとおりであり、R12bはD10)から選択される）
を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1、y、Qは上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5a-ii) QがZ2である場合、工程5a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5a-iii) 工程5a-i) または5a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIn）の化合物（P2およびX19は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（IIIn）の化合物（P2およびX19は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得られる。
【０１８３】
5b) 式（Is）の化合物（式中、X18は式(d5')または(d6')の基（式中、R12bはD10)から選択され、T'およびT"'はC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
5b-i) 式（IIIn）の化合物
P2-X19
(IIIn)
（式中、P2およびX19は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、RaおよびQ、X"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5b-ii) QがZ2である場合、工程5b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5b-iii) 工程5b-i) または5b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIn）の化合物（P2およびX19は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、Ra、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１８４】
5c) 式（Is）の化合物（式中、X18は式(d9')の基（式中、R12bはD10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)-、T"'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5c-i) 式（It）の化合物
P2-X20
(It)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X20は以下の意味
-(d9") -R12b-CH(NH2)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
（式中、R12bはD10)から選択され、T"'、YおよびQは上記で定義されたとおりである）
を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5c-ii) QがZ2である場合、工程5c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5c-iii) 工程5c-i) または5c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It）の化合物（式中、P2およびX20は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
【０１８５】
5d) 式（Is）の化合物（式中、X18は式(d9')の基（式中、R12bはD10)から選択され、T'はC(O)-X''、T"'はC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5d-i) 式（It'）の化合物
P2-X20'
(It')
（式中、P2およびX20'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、RaおよびQ、X"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5d-ii) QがZ2である場合、工程5d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5d-iii) 工程5d-i) または5d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It'）の化合物（式中、P2およびX20'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（Ra、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１８６】
5e) 式（Is）の化合物（式中、X18は式(d10')の基（式中、R12bはD10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"'はC(O)-、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5e-i) 式（It）の化合物
P2-X20
(It)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X20は以下の意味
-(d10")       -R12b-CH(CH2-OH)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R12bはD10)から選択され、T'、YおよびQは上記で定義されたとおりである）
を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5e-ii) QがZ2である場合、工程5e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5e-iii) 工程5e-i) または5e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It）の化合物（式中、P2およびX20は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W1、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
【０１８７】
5f) 式（Is）の化合物（式中、X18は式(d10')の基（式中、R12bはD10)から選択され、T"'はC(O)-X''、T'はC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5f-i) 式（It'）の化合物
P2-X20'
(It')
（式中、P2およびX20'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、RaおよびQ、X"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5f-ii) QがZ2である場合、工程5f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5f-iii) 工程5f-i) または5f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It'）の化合物（式中、P2およびX20'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（Ra、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１８８】
6) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、RXは(d5)、(d6)、(d9)または(d10)から選択される基（式中、R12bはD10)から選択される）であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）は、
6-i) 式（IIa）の化合物
R-OH
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（Iu）の化合物
Hal-CH(R')-O-X21
(Iu)
（式中、Halはハロゲン原子であり、R'は上記で定義されたとおりであり、X21は(d5')、(d6')、(d9')または(d10')から選択される基（式中、R12bはD10)から選択される）である）
とを反応させることにより、
6-ii) QがZ2である場合、工程6-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
6-iii) 工程6-i) または6-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iu）の化合物（式中、Hal、X21およびR'は上記で定義されたとおりである）と、式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１８９】
式（Iu）の化合物は、化合物R'-CHO（式中、R'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IIIo）の化合物
W-X22
(IIIo)
（式中、Wは塩素原子であり、X22は以下の意味
-(d5"')       -R12b-CH(NHP3)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d6"')       -R12b-CH(CH2OP1)-NH-(T'-Y-Q)
-(d9"')       -R12b-CH(NH-T'-Y'-Q)-CH2-O-(T"'-Y-Q)
-(d10"')-R12b-CH(CH2-O-T"'-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R12b、P3、P1、T' 、T"' 、Y' 、YおよびQは上記で定義されたとおりである）
を有する基である）および
ZnCl2とを反応させることにより、文献において知られるように得られる。
式（IIIo）の化合物（式中、WおよびX22は上記で定義されたとおりである）は5)で述べたようにして行うことができる。
【０１９０】
7) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、RXは(d5)、(d6)、(d9)または(d10)から選択される基（式中、R12bはD8)またはD9)から選択される）であり、Zは-C(O)-である）は、
7-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-Ra
(IIb)
（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）と、
式（Iv）の化合物
H-X23
(Iv)
（式中、X23は(d5')、(d6')、(d9')または(d10')から選択される基（式中、R12bはD8)またはD9)から選択される）である）
とを反応させることにより、
7-ii) QがZ2である場合、工程7-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
7-iii) 工程7-i) または7-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、X23は上記で定義されたとおりである）と、式（IIb）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【０１９１】
8) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは０に等しく、RXは(a5)、(a6)、(a9)または(a10)、(b5)、(b6)、(b9)または(b10)から選択される基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択される）である）は、
8-i) 式（IIa）の化合物
R-H
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（Iz）の化合物
W-X24
(Iz)
（式中、Wは上記で定義されたとおりであり、X24は以下の意味
-(a5') -R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-Q)
-(a6') -R1b-CH(COOR3a)NH-(T'-Y-Q)
-(a9') -R1b-CH(NH-T'-Y'-Q)-C(O)-(T-Y-Q)
-(a10')       -R1b-CH(C(O)-T'-Y'-Q)-NH-(T-Y-Q)
-(b5') -R2b-CH(NHR4a)-CH2C(O)-(T-Y-Q)
-(b6') -R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T'-Y-Q)
-(b9') -R2b-CH(NH-T'-Y'-Q)-CH2C(O)-(T-Y-Q)
-(b10')       -R2b-CH(CH2C(O)-T'-Y'-Q)-NH-(T-Y-Q)
（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、T、T'、YおよびQは上記で定義されたとおりである）を有する基RXである）とを反応させることにより、
8-ii) QがZ2である場合、工程8-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8-iii) 工程8-i) または8-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、式（Iv）の化合物（式中、WおよびX24は上記で定義されたとおりである）との反応は、1)で述べたように行い得る。
【０１９２】
8a) 式（Iz）の化合物（式中、X24は(a5')、(a6')、(b5')または(b6')の基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、TおよびT'はC(O)）である）は、
8a-i) 式（IIIq）の化合物
P2-X25
(IIIq)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X25は以下の意味
-(a5") -R1b-CH(NHP3)-C(O)-OH
-(a6") -R1b-CH(COOP2)-NH2
-(b5") -R2b-CH(NH P3)-CH2C(O)-OH
-(b6") -R2b-CH(CH2COO P2)NH2
（式中、P2およびP3は上記で定義されたとおりであり、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8a-ii) QがZ2である場合、工程8a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8a-iii) 工程8a-i) または8a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIq）の化合物（式中、P2およびX25は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（W1、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（IIIq）の化合物（式中、P2およびX25は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得られる。
【０１９３】
8b) 式（Iz）の化合物（式中、X24は(a5')、(a6')、(b5')または(b6')の基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、TおよびT'はC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
8b-i) 式（IIIq）の化合物
P2-X25
(IIIq)
（式中、P2およびX25は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Ra、QおよびX"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8b-ii) QがZ2である場合、工程8b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8b-iii) 工程8b-i) または8b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIq）の化合物（式中、P2およびX25は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（Ra、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１９４】
8c) 式（Iz）の化合物（式中、X24は(a9')または(b9')の基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)）である）は、
8c-i) 式（Iy）の化合物
P2-X26
(Iy)
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X26は以下の意味
-(a9") -R1b-CH(NH2)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b9") -R2b-CH(NH2)-CH2C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8c-ii) QがZ2である場合、工程8c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8c-iii) 工程8c-i) または8c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy）の化合物（式中、P2およびX26は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（W1、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
【０１９５】
8d) 式（Iz）の化合物（式中、X24は(a9')または(b9')の基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)-X''）である）は、
8d-i) 式（Iy）の化合物
P2-X26
(Iy)
（式中、P2およびX26は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、RaおよびX"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8d-ii) QがZ2である場合、工程8d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8d-iii) 工程8d-i) または8d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy）の化合物（式中、P2およびX20は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（Ra、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１９６】
8e) 式（Iz）の化合物（式中、X24は(a10')または(b10')の基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)）である）は、
8e-i) 式（Iy'）の化合物
P2-X26'
(Iy')
（式中、P2は上記で定義されたとおりであり、X26'は以下の意味
-(a10")       -R1b-CH(C(O)-OH)-NH-(T-Y-Q)
-(b10")       -R2b-CH(CH2C(O)-OH)-NH-(T-Y-Q)
（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W1-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W1およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8e-ii) QがZ2である場合、工程8e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8e-iii) 工程8e-i) または8e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy'）の化合物（式中、P2およびX26'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（W1、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
【０１９７】
8f) 式（Iz）の化合物（式中、X24は(a10')または(b10')の基（式中、R1bはA10)から選択され、R2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)-X''）である）は、
8f-i) 式（Iy'）の化合物
P2-X26'
(Iy')
（式中、P2およびX26'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
Ra-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、RaおよびX"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8f-ii) QがZ2である場合、工程8f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8f-iii) 工程8f-i) または8f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy'）の化合物（式中、P2およびX26'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（Ra、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
【０１９８】
9) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、RXは(a5)、(a6)、(a9)または(a10)、(b5)、(b6)、(b9)または(b10)から選択される基（式中、R1bはA8)またはA9)から選択され、R2bはB8)またはB9)から選択される）であり、Zは-C(O)-である）は、
9-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-Ra
(IIb)
（式中、RおよびRaは上記で定義されたとおりである）と、
式（Ix）の化合物
H-X27
(Ix)
（式中、X27は(a5')、(a6')、(a9')、(a10')、(b5')、(b6')、(b9')または(b10')から選択される基（式中、R1bはA8)またはA9)から選択され、R2bはB8)またはB9)から選択される）である）
とを反応させることにより、
9-ii) QがZ2である場合、工程9-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
9-iii) 工程9-i) または9-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ix）の化合物（式中、X27は上記で定義されたとおりである）と、式（IIb）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。
【実施例】
【０１９９】
実施例１
(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-((2-(4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成
【化９０】
2010517955.tif 000105
(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-2-((tert-ブチルカルボニルアミノ)アセチル)]- プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
【化９１】
2010517955.tif 000106
アセトン(35 ml)中のベクロメタゾン(0.6 g、1.46 mmol)の溶液に、N-Boc-グリシン(0.334 g、1.90 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(0.365 g、1.90 mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を水(50 ml)およびメチレンクロリド(50x3 ml)で処理して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ、溶出剤ｎ-ヘキサン／酢酸エチル６／４により精製した。生成物(0.8 g)を得た。
【０２００】
(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-2-((カルボニルアミノ)アセチル)]- プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンヒドロクロリド
【化９２】
2010517955.tif 000107
メチレンクロリド(70 ml)中の化合物A(0.8 g、0.41 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に1時間バブリングした。溶媒を減圧下に蒸発させた。生成物をいかなる精製もしないで次の工程に用いた。
【０２０１】
(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
メチレンクロリド(40 ml)中のB)( 0.75 g、1.46 mmol)の溶液に、4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.41 g、1.46 mmol)、DMAP(cat.量)およびトリエチルアミン(0.3 ml、2.19 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶液を５％H3PO4溶液(50 ml)で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社）、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(130 ml)、130 mlの間に酢酸エチル１００％まで、酢酸エチル１００％(130 ml)の濃度勾配により精製した。生成物(0.62 g)を白色の粉末として得た。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.42 (1H, t)；7.30 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；5.98 (1H, s)；5.46 (1H, d)；5.42 (2H, s)；5.05 (1H, d)；4.84 (1H, d)；4.5 (2H, t)；4.34 (1H, sb)；3.97 (2H, d)；2.71-2.57 (2H, m)；2.5-2.2 (6H, m)；2.0-1.7 (5H, m)；1.65-1.35 (5H, m)；1.25-0.97 (4H, m)；0.8 (3H, s)
【０２０２】
実施例２
(11β,16β)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]- プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成
【化９３】
2010517955.tif 000108
化合物を、実施例１に述べた手順により、ベタメタゾン、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェニルエステルから出発して合成した。
1H-NMR: (DMSO)、δ：8.4 (1H, t)；7.28 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；6.0 (1H, s)；5.30 (1H, d)；5.08 (1H, d)；4.83 (1H, d)；4.53 (2H, t)；4.15 (1H, bp)；3.95 (2H, d)；2.71-2.52 (1H, m)；2.51-2.4 (6H, m)；2.38-2.07 (2H, m)；2.03-1.75 (6H, m)；1.58-1.45 (4H, m)、1.11-0.8 (6H, m)
【０２０３】
実施例３
(11β,16β)-9-フルオロ-11-ジヒドロキシ-16,17-(1-メチルエチリデンビス(オキシ))-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成
【化９４】
2010517955.tif 000109
化合物を、実施例１に述べた手順により、トリアムシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR: (DMSO)、δ：8.43 (1H, t)；7.27 (1H, d)；6.21 (1H, dd)；6.0 (1H, s)；5.46 (1H, d)；5.18 (1H, d)；4.87-4.83 (1H, m)；4.74 (1H, d)；4.50 (1H, t)；4.18 (1H, sb)；3.98-3.96 (2H, m)；2.71-2.31 (5H, m)；2.30-2.2 (3H, m)；2.10-1.77 (6H, m)；1.75-1.42 (7H, m)；1.4-1.32 (4H, m)；1.12 (3H, s)；0.85 (3H, s)
【０２０４】
実施例４
(6α,11β,16β)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成
【化９５】
2010517955.tif 000110
化合物を、実施例１に述べた手順により、フルオシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.43 (1H, t)；7.25 (1H, d)；6.28 (1H, dd)；6.09 (1H, s)；5.75-5.48 (2H, m)；5.18 (1H, d)；4.83 (1H, d)；4.78 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.18 (1H, sb)；3.9-3.8 (2H, m)；2.72-2.48 (4H, m)；2.25 (2H, t)；2.10-1.8 (3H, m)；1.78-1.65 (1H, m)；1.62-1.51 (2H, m)；1.48 (3H, s)；1.32 (3H, s)；1.10 (3H, s)；0.8 (3H, s)
【０２０５】
実施例５
4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートの合成
【化９６】
2010517955.tif 000111
D) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化９７】
2010517955.tif 000112
N,N-ジメチルホルムアミド(40 ml)中のBoc-(L)-チロシン(5.0 g、17.77 mmol)の溶液に、セシウムカーボネート(5.79 g、17.77 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン(20% w/w、17.06 g)中の4-ブロモブチルナイトレート溶液(17.77 mmol)を滴下して加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、そして室温で２２時間撹拌した。混合物を５％NaH2PO4水溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(40x4 ml)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(500 ml)、4000 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル１／１まで、n-ヘキサン／酢酸エチル１／１(1000 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(3.91 g)を得た。
【０２０６】
E) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化９８】
2010517955.tif 000113
ジクロロメタン(20 ml)中の化合物D (0.96 g、2.41 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に３時間バブリングした。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物(0.71 g)をいかなる精製もしないで次の工程に用いた。
【０２０７】
F) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化９９】
2010517955.tif 000114
ジクロロメタン(15 ml)中の化合物E(0.63 g、2.25 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.31 ml, 2.25 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、アセチルクロリド(0.17 ml, 2.48 mmol)を滴下して加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、そして室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(100 ml)、1200 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル２／８までの濃度勾配）により精製した。生成物(0.54 g)を得た。
【０２０８】
G) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート
【化１００】
2010517955.tif 000115
ジクロロメタン(8 ml)中の化合物F(0.54 g、1.58 mmol)の溶液に、ピリジン(0.15 ml, 1.58 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、p-ニトロフェニルクロロギ酸(320 mg、1.58 mmol)を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、そして室温で４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、1M HCl水溶液で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(150 ml)、1200 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル３／７まで、n-ヘキサン／酢酸エチル３／７(600 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.59 g)を得た。
【０２０９】
H) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート
【化１０１】
2010517955.tif 000116
ジクロロメタン(12 ml)中の化合物G(0.55 g、1.09 mmol)の溶液に、スカンジウムトリフレート(0.05 g、0.11 mmol)およびDMAP(0.26 g、2.19 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、トリアムシノロンアセトニド(0.47 g、1.09 mmol)を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(24 ml)で希釈し、５％NaH2PO4で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(150 ml)、1200 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル２／８まで、n-ヘキサン／酢酸エチル２／８(800 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.29 g)を得た。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.36 (1H, d)；7.37-7.32 (3H, m)；7.21-7.12 (2H, m)；6.23 (1H, dd)；6.02 (1H, s)；5.47 (1H, d)；5.31 (1H, d)；4.97-4.87 (2H, m)；4.59-4.48 (3H, m)；4.27-4.17 (1H, sb)；4.11-3.97 (2H, m)；3.10- 2.90 (1H, m)；2.71-2.29 (4H, m)；2.10-1.75 (5H, m)；1.60-1.40 (7H, m)；1.38 (3H, s)；1.12 (3H, s)；0.80 (3H, s)
【０２１０】
実施例６
(2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートの合成
【化１０２】
2010517955.tif 000117
化合物を、実施例５に述べた手順により、フルオシノロンアセトニドおよび化合物Gから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.36 (1H, d)；7.28 (3H, m)；7.09 (2H, m)；6.30 (1H, dd)；6.11 (1H, d)；5.56 (1H, d)；5.31 (1H, d)；4.91 (2H, m)；4.50 (2H, t)；4.93 (1H, m)；4.25 (1H, m)；4.02 (3H, t)；2.96 (2H, m)；2.27 (1H, m)；2.01 (3H, m)；1.90-1.25 (17H, m)；1.15 (3H, s)；0.80 (3H, s)
【０２１１】
実施例７
(2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートヒドロクロリドの合成
【化１０３】
2010517955.tif 000118
I) 4-ヒドロキシブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート
【化１０４】
2010517955.tif 000119
ジクロロメタン(24 ml)中の化合物D(1.97 g、4.86 mmol)の溶液に、ピリジン(0.48 ml、4.86 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、p-ニトロフェニルクロロギ酸(980 mg、4.86 mmol)を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、そして室温で２１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、1M HCl水溶液で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９８／２(200 ml)、1600 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル６／４まで、n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(300 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(2.19 g)を得た。
【０２１２】
J) (2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート
【化１０５】
2010517955.tif 000120
ジクロロメタン(40 ml)中の化合物I(1.35 g、2.4 mmol)の溶液に、スカンジウムトリフレート(0.11 g、0.24 mmol)およびDMAP(0.57 g、4.8 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、トリアムシノロンアセトニド(1.25 g、2.88 mmol)を加えた。反応物を室温で７０時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(200 ml)、1600 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル３／７まで、n-ヘキサン／酢酸エチル３／７(500 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.98 g)を得た。
【０２１３】
K) (2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートヒドロクロリド
【化１０６】
2010517955.tif 000121
ジクロロメタン(28 ml)中の化合物J (1.42 g、1.65 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に１５分バブリングした。混合物をジクロロメタン(35 ml)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：水／アセトニトリル９／１(150 ml)、1400 mlの間に水／アセトニトリル２／８まで、水／アセトニトリル２／８(200 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物M(0.67 g)の遊離塩基を、ジエチルエーテル中のHCl溶液で処理した。化合物Mのヒドロクロリド塩をろ過し、真空下で乾燥した。生成物(0.57 g)を得た。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.57 (2H, m)；7.38-7.29 (3H, m)；7.22-7.19(2H, m)；6.22 (1H, dd)；6.00 (1H, s)；5.54 (1H, d)；5.31 (1H, d)；4.88-4.84 (2H, m)；4.52-4.40 (2H, m)；4.25-4.20 (1H, sb)；4.16-4.09 (3H, m)；3.22- 3-04 (1H, m)；2.71-2.29 (4H, m)；2.10-1.75 (5H, m)；1.60-1.34 (7H, m)；1.13 (3H, s)：0.82 (3H, s)
【０２１４】
実施例８
(2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートヒドロクロリドの合成
【化１０７】
2010517955.tif 000122
化合物を、実施例７に述べた手順により、フルオシノロンアセトニドおよび化合物Iから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.64 (2H, s)；7.41-7.35 (3H, m)；7.23 (2H, d)；6.30 (1H, dd)；6.11 (1H, s)；5.80-5.50 (2H, m)；5.40-5.27 (1H, m)；5.00-4.75 (2H, m)；4.53-4.45 (2H, m)；4.48-4.05 (4H, m)；3.31-3.03 (2H, m)；2.75-2.60 (1H, m)；2.27 (1H, sb)；2.11-1.98 (3H, m)；1.82-1.52 (5H, m)；1.50 (3H, s)；1.38 (3H, s)；1.10 (3H, s)；0.81 (3H, s)
【０２１５】
実施例９
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル-2-(5-(ニトロオキシ)ペンタンアミド)アセテートの合成
【化１０８】
2010517955.tif 000123
化合物を、実施例１に述べた手順により、トリアムシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：7.29 (1H, d)；6.23 (1H, dd)；6.02 (1H, s)；5.48 (1H, d)；5.20 (1H, d)；4.86 (1H, m)；4.78 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.18 (1H, sb)；3.98-3.96 (2H, m)；2.71-2.25 (2H, m)；2.30 (5H, m)；1.75-1.42 (14H, m)；1.4-1.32 (4H, m)；1.12 (3H, s)；0.83 (3H, s)
【０２１６】
実施例１０
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル 2-(5-(ニトロオキシ)ヘキサンアミドアミド)アセテートの合成
【化１０９】
2010517955.tif 000124
化合物を、実施例１に述べた手順により、ベタメタゾン、Boc-グリシンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.28 (1H, t)；7.27 (1H, d)；6.15 (1H, dd)；5.99 (1H, s)；5.35 (1H, s)；5.27 (1H, d)；4.99 (1H, d)、4.79 (1H, d)；4.48 (2H, t)、4.11 (1H, m)；3.91 (2H, d)；2.60 (1H, m)；2.50-2.30 (2H, m)；2.10 (4H, m)；2.00-1.80 (3H, m)；1.70-1.30 (11H, m)；1.00 (4H, d)；0.99 (3H, s)
【０２１７】
実施例１１
2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-ジメトキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル2-(6-ニトロオキシヘキサンアミド)アセテートの合成
【化１１０】
2010517955.tif 000125
化合物を、実施例１に述べた手順により、フルオシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.32 (1H, t)；7.25 (1H, d)；6.28 (1H, dd)；6.09 (1H, s)；5.74-5.50 (2H, m)；5.18 (1H, d)；4.85 (1H, d)；4.78 (1H, d)；4.48 (2H, t)；4.19 (1H, sb)；3.94 (2H, m)；2.63-2.48 (1H, m)；2.25 (1H, t)；2.13 (2H, t)；2.10-1.93 (2H, m)；1.73-1.40 (11H, m)；1.30 (5H, m)；1.10 (3H, s)；0.8 (3H, s)
【０２１８】
実施例１２
1-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル)2-アセトアミドペンタンジオエートの合成
【化１１１】
2010517955.tif 000126
L) 2-アセトアミド-4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソブタン酸
【化１１２】
2010517955.tif 000127
アセトン(100 ml)中のトリアムシノロンアセトニド(3.1 g、7.13 mmol)の溶液に、N-アセチル-アスパラギン酸(2.0 g、11.42 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(2.18 g、11.42  mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９５／５(675 ml)、3600 mlの間にジクロロメタン／メタノール９／１まで、ジクロロメタン／メタノール９／１(900 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(2.67 g)を得た。
【０２１９】
M) 1-(4-クロロブチル) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-アセトアミドスクシネート
【化１１３】
2010517955.tif 000128
ジクロロメタン(30 ml)中の化合物L(0.6 g、1.31 mmol)の溶液に、4-クロロブタノール(0.13 ml、1.31 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(0.25 g、1.31 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(60 ml)、600 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル２／８まで、60 mlの間に酢酸エチルまで、酢酸エチル(180 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.65 g)を得た。
【０２２０】
N) 1-(4-ヨードブチル)4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-アセトアミドスクシネート
【化１１４】
2010517955.tif 000129
アセトニトリル(18 ml)中の化合物M(0.55 g、0.76 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.45 g、3.06 mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で６０分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて、さらなる精製を行わずに用いられる固体の生成物を得た。
【０２２１】
O) 1-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S, 16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル)2-アセトアミドペンタンジオエート
【化１１５】
2010517955.tif 000130
アセトニトリル(20 ml)中の化合物N(0.60 g、0.76 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.51 g、3.06 mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で５分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル４／６(60 ml)、480 mlの間に酢酸エチル１００％まで、酢酸エチル(120 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.40 g)を得た。
1H-NMR：(DMSO)：8.45 (1H, d)；7.26 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；6.00 (1H, s)；5.48 (1H, m)；5.12 (1H, dd)、4.84-4.76 (3H, m)；4.52 (2H, t)；4.20 (1H, m)、4.06 (2H, m)；；2.87 (1H, dm)；2.75-2.48 (3H, m)；2.10-1.75 (4H, m)；1.82 (3H, s)；1.50-1-70 (7H, m)；1.47(3H, s)；1.33 (4H, m)；1.15 (3H, s)；0.83 (3H, s)
【０２２２】
実施例１３
2-((8S,9R,10S,11S,3S,14S,16S,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル3-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)プロパノエートの合成
【化１１６】
2010517955.tif 000131
化合物を、実施例１に述べた手順により、ベタメタゾン、Boc-ベータ-アラニンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：7.88 (1H, t)；7.29 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；6.01 (1H, s)；5.36 (1H, s)；5.31 (1H, d)；5.01 (1H, d)；4.84 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.15 (1H, sb)；3.48-3.25 (2H, m)；2.75-2.25 (7H, m)；2.20-2.00 (4H, m)；1.99-1.75 (4H, m)；1.71-1.61 (2H, m)；1.57-1.48 (5H, m)；1.42-1.27 (2H, m)；1.01 (3H, d)；0.90 (3H, s)
【０２２３】
実施例１４
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-ジメトキシ-10,13--((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル3-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)プロパノエートの合成
【化１１７】
2010517955.tif 000132
化合物を、実施例１に述べた手順により、トリアムシノロンアセトニド、Boc-ベータ-アラニンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.31 (1H, t)；7.30 (1H, d)；6.24 (1H, dd)；6.01 (1H, s)；5.49 (1H, d)；5.25 (1H, d)；4.86 (1H, d)；4.75 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.19 (1H, sb)；3.93 (2H, m)；2.75-2.25 (2H, m)；2.15 (2H, t)；2.10-1.75 (3H, m)；1.75-1.45 (7H, m)；1.47 (3H, s)；1.40-1.20 (6H, m)；1.17 (5H, m)；0.80 (3H, s)
【０２２４】
実施例１５
2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル3-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)プロパノエートの合成
【化１１８】
2010517955.tif 000133
化合物を、実施例１に述べた手順により、フルオシノロンアセトニド、Boc-ベータ-アラニンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：7.91 (1H, t)；7.27 (1H, d)；6.30 (1H, dd)；6.11 (1H, s)；5.75-5.50 (2H, m)；5.16 (1H, d)；4.85-4.90 (1H, m)；4.76 (1H, d)；4.61-4.48 (2H, t)；4.22 (1H, sb)；3.40-3.25 (3H, m)；2.70-2.50 (4H, m)；2.40-2.30 (1H, m)；2.15-1.93 (2H, m)；1.80-1.45 (10H, m)；1.41-1.28 (5H, m)；1.21 (3H, s)；0.82 (3H, s)
【０２２５】
実施例１６
4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネートの合成
【化１１９】
2010517955.tif 000134
P) 1-アリル4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート
【化１２０】
2010517955.tif 000135
ジクロロメタン(100 ml)中のトリアムシノロンアセトニド(3.0 g、6.9 mmol)の溶液に、4-(アリルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(1.88 g、6.9 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(1.7 g、8.97 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル８／２(300 ml)、900 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル４／６まで、n-ヘキサン／酢酸エチル４／６(300 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(4.16 g)を得た。
【０２２６】
Q) 1-アリル 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-(アミノ)スクシネートヒドロクロリド
【化１２１】
2010517955.tif 000136
ジクロロメタン(28 ml)中の化合物P(1.0 g、1.45 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に１５分バブリングした。溶媒を真空下に蒸発させて、さらなる精製を行わずに用いられる固体の生成物を得た。
【０２２７】
R) 1-アリル 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)- 9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート
【化１２２】
2010517955.tif 000137
ジクロロメタン(100 ml)中の化合物Q(0.91 g、1.45 mmol)の溶液に、DMAP(0.26 g、2.17 mmol)および6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステル(0,49 g、1.45 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル１／１(150 ml)、900 mlの間に酢酸エチルまで、酢酸エチル(450 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.64 g)を得た。
【０２２８】
S) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)-4-オキソブタン酸
【化１２３】
2010517955.tif 000138
ジクロロメタン(20 ml)中の化合物R(0.58 g、0.77 mmol)の溶液に、5,5-シメチル（cimethyl）-1,3-シクロヘキサンジオン(0.13 g, 0.97 mmol)、トリフェニルフォスフィン(0.30 g、1,16 mmol)およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.045 g、0.039 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／アセトン／酢酸４／６／0.1％)により精製した。生成物(0.31 g)を得た。
【０２２９】
T) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート
【化１２４】
2010517955.tif 000139
ジクロロメタン(20 ml)中の化合物S(0.33 g、0.47 mmol)の溶液に、4-クロロブタノール (0.06 ml、0.61 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(0.12 g、0.62 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(60 ml)、360 mlの間に n-ヘキサン／酢酸エチル２／８まで、n-ヘキサン／酢酸エチル２／８(240 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.25 g)を得た。
【０２３０】
U) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル) 1-(4-(ヨード)ブチル) 2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート
【化１２５】
2010517955.tif 000140
アセトニトリル(10 ml)中の化合物T(0.25 g、0.31 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.18 g、1.25 mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で６０分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて、さらなる精製を行わずに用いられる固体の生成物を得た。
【０２３１】
V) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート
【化１２６】
2010517955.tif 000141
アセトニトリル(10 ml)中の化合物U(0.27 g、0.31 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.21 g、1.24 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で５分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／アセトン８／２(120 ml)、480 mlの間にn-ヘキサン／アセトン５５／４５まで、n-ヘキサン／アセトン５５／４５(120 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.13 g)を得た。
1H-NMR：(DMSO)、δ：7.18 (1H, d)；6.59 (1H, d)；6.32 (1H, dd)；6.13 (1H, s)；5.02-4.88 (4H, m)；4.51-4.40 (5H, m)；4.27-4.11 (2H, m)；3.05 (1H, dd)；2.90 (1H, dd)；2.68-2.30 (4H, m)；2.27 (2H, t)；2.27-2.00 (2H, m)；1.90-1.40 (18H, m)；1.21 (3H, s)；0.88 (3H, s)
【０２３２】
実施例１７
1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-アミノスクシネートヒドロクロリドの合成
【化１２７】
2010517955.tif 000142
W) 1-アリル-4-(4-ニトロフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート
【化１２８】
2010517955.tif 000143
ジクロロメタン(50 ml)中の4-(アリルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(3.0 g、11.0 mmol)の溶液に、4-ニトロフェノール (1.4 g、11.0 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(2.85 g、15.0 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９５／５(450 ml)、4500 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル６／４まで、n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(900 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(1.5 g)を得た。
【０２３３】
X) 1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル) 4-(4-ニトロフェニル) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート
【化１２９】
2010517955.tif 000144
アセトニトリル(60 ml)中の化合物W(1.5 g、3.8 mmol)の溶液に、硝酸銀 (0.63 g、3.8 mmol)を加えた。反応物を−１５℃に冷却し、ヨウ素(0.96 g、3.80 mmol)を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。硝酸銀(1.27 g、7.6 mmol)を加え、混合物を７０℃で７日間、硝酸銀( 0.96 g、 3,8 mmol)を毎日加えながら撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９５／５(450 ml)、4500 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル６／４まで、n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(900 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.54 g)を得た。
【０２３４】
Y) 1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート
【化１３０】
2010517955.tif 000145
ジクロロメタン(13 ml)中のトリアムシノロンアセトニド(0.21 g、0.5 mmol)の溶液に、化合物X(0.26 g、0.5 mmol)およびDMAP(0.06 g、0.5 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SNAP Cartridge シリカ 100 g、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル８８／１２(150 ml)、1500 mlの間に酢酸エチルまで、酢酸エチル(300 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.4 g)を得た。
【０２３５】
Z) 1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-アミノスクシネートヒドロクロリド
【化１３１】
2010517955.tif 000146
ジクロロメタン(8 ml)中の化合物Y(0.4 g、0.49 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に１５分間バブリングした。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage社  溶出剤：水／アセトニトリル１／１。生成物(0.13 g)を得た。
1H-NMR：(DMSO)、δ：7.30 (1H, d)；6.23 (1H, dd)；6.02 (1H, s)；5.66 (1H, m)；5.49 (1H, m)；5.17 (1H, dd)、4.97 (1H, dd)；4.89-4.79 (3H, m)；4.48 (1H, dm)；4.38 (1H, dd)、4.20 (1H, m)；3.82 (1H, m)；2.78 (1H, dm)；2.68-2.49 (7H, m)；2.10-1.75 (3H, m)；1.54 (1H, m)；1.49 (5H, m)；1.35 (4H, m)；1.15 (3H, s)；0.83 (3H, s)
【国際調査報告】
2010517955.tif 000226
2010517955.tif 000227
2010517955.tif 000228
2010517955.tif 000229