(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なある種のピラゾリン化合物を提供する。提供するのは、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化学実体およびその薬学的に許容され得る塩である。また、本発明は、医薬組成物および種々の疾患の処置における該組成物の使用方法を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１つの化学実体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。また、ヒトの障害の処置または予防のための本明細書に記載の少なくとも１つの化学実体の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４３】
2010513519.tif 000171
式中、
Ｒ１は、置換または非置換の５または６員の含窒素ヘテロアリール環であり、該環は、各々が任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合されており；
Ｒ２は、置換または非置換の５または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、該環は、各々が任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合されており；
Ｒ３は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、または独立して
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ’）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
から選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環または４〜７員の複素環を形成しており；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−および−ＳＯ２−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−から選択され、式中、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２官能基は、それぞれ、ピラゾリン環の窒素に結合されており；
Ｃｙ１は、
０〜４個の環窒素原子ならびに任意選択で、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５または６員の芳香族環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている５もしくは６員の芳香族環；
任意選択的に置換された４〜７員の複素環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている４〜７員の複素環；ならびに
任意選択的に置換された３〜７員の脂環式環、該３〜７員の脂環式環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている
から選択される環系に由来する二価の基であり；
Ｌ２は、−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−または−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−Ｘ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−であり、
Ｘは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２−ＮＲａ、−ＮＲａＳＯ２−、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−
から選択され；
Ｃｙ２は、
０〜４個の環窒素原子ならびに任意選択で、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５または６員の芳香族環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている５もしくは６員の芳香族環；ならびに
任意選択的に置換された４〜７員の複素環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている４〜７員の複素環；ならびに
任意選択的に置換された３〜７員の脂環式環であって、該３〜７員の脂環式環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている
から選択される環系に由来する基であり；
ｍは、０、１および２から選択され；
各ｎは、独立して０、１および２から選択され；
各Ｒａは、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族であるか；あるいはＲａとＲａ’が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒａ’は、水素、任意選択的に置換された脂肪族、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、および任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲａ’とＲａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒｂは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から選択され、各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択されるか；またはＲｂとＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の脂環式環を形成しており；
各Ｒｆは、独立して、水素、フルオロ、または
−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）および−Ｎ（Ｃ１〜３脂肪族）２
からなる群より選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜３脂肪族もしくはＣ１〜３フルオロ脂肪族基である；
ただし、
Ｒ１は、６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリニルでないものとする、
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの化学実体。
【請求項２】
Ｒ１が、１個または２個の環窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環であり、該環は、いずれも任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合されている、請求項１に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項３】
Ｒ１内の置換可能な各環炭素原子が、独立して、置換されていないか、または
ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２
で置換されており；
Ｒｏが、任意選択的に置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり；
各Ｒ＊が、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ＋が、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成しており；ならびに
Ｒ１内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている、
請求項２に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項４】
Ｒ１が、１個または２個の環窒素原子を有し、任意選択的に置換された単環式の６員のヘテロアリール環である、請求項３に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項５】
Ｒ１がピリジニルであり、該ピリジニル環は、置換可能な任意の環炭素原子において任意選択的に置換されており、環窒素原子が任意選択的に酸化されている、請求項４に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項６】
Ｒ１が、置換可能な任意の環炭素原子において任意選択的に置換されたピリド−３−イルである、請求項５に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項７】
Ｒ１が、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ１＊、−ＳＲ１＊、−ＳＯ２Ｒ１ｏ、−Ｎ（Ｒ１＋）２、−Ｎ（Ｒ１＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ１＊、−ＣＯ２Ｒ１＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１＋）２、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、任意選択的に置換された５もしくは６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環、および独立して、−ＯＲ１＊、−ＳＲ１＊、−ＳＯ２Ｒ１ｏ、−Ｎ（Ｒ１＋）２、−Ｎ（Ｒ１＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ１＊、−ＣＯ２Ｒ１＊、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１＋）２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたピリド−３−イルであり；式中、
Ｒ１＊は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１ｏは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、または任意選択的に置換された５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；および
各Ｒ１＋は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ１＋が該窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成している、
請求項５に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項８】
Ｒ１がピリド−３−イルである、請求項７に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項９】
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合された６員のアリール環であり、該環系が、置換可能な任意の環炭素原子において任意選択的に置換された、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１０】
Ｒ２が、任意選択的に置換されたフェニルであり、該環は、いずれも任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合されている、請求項９に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１１】
Ｒ２内の置換可能な各環炭素原子が、独立して、置換されていないか、またはハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２で置換されており；
Ｒｏが、任意選択的に置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり；
各Ｒ＊が、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり；および
各Ｒ＋が、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成している、
請求項１０に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１２】
Ｒ２が、１つのヒドロキシ基で置換され、かつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ２＊、−ＳＲ２＊、−ＳＯ２Ｒ２ｏ、−Ｎ（Ｒ２＋）２、−Ｎ（Ｒ２＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ２＊、−ＣＯ２Ｒ２＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２＋）２、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、任意選択的に置換された５もしくは６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環、および独立して−ＯＲ２＊、−ＳＲ２＊、−ＳＯ２Ｒ２ｏ、−Ｎ（Ｒ２＋）２、−Ｎ（Ｒ２＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ２＊、−ＣＯ２Ｒ２＊、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２＋）２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基から選択される１つまたは２つのさらなる基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、
Ｒ２＊は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ２ｏは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、または任意選択的に置換された５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；および
各Ｒ２＋は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ２＋が該窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成している、
請求項１１に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１３】
Ｒ２が２−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルであり、該基はいずれも、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１２に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１４】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１５】
Ｌ１が−ＳＯ２−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１６】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１７】
Ｌ２が−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−であり、ｎが０である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１８】
Ｃｙ１が、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、シンノリン、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾピリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、オキサゾロピリジン、１，３−オキサチオラン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン、チアジアゾール、チアゾール、チアゾロピリジン、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、トリアゾロピリジン、およびトリアゾロピリミジンから選択される環系に由来する二価の基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項１９】
Ｃｙ１が、単環式の５員のアリール、ヘテロアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に由来する二価の基であり、該環は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている、請求項１８に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２０】
Ｃｙ１が、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、シクロプロパン、ピロール、インドール、ピリジン、ベンゼンおよびピロリジンから選択される環系に由来する二価の基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている、請求項１８に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２１】
Ｃｙ１内の置換可能な各環窒素原子が、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５＋）２、−ＣＯ２Ｒ５ｏ、−ＳＯ２Ｒ５ｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５＋）２、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）で置換されており；
Ｃｙ１内の置換可能な各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５＊）２、もしくは−Ｒ５で置換されており；
Ｃｙ１内の置換可能な各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲ５で置換されており；
Ｒ５が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５＊、−ＳＲ５＊、−ＳＯ２Ｒ５ｏ、−Ｎ（Ｒ５＋）２、−Ｎ（Ｒ５＋）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ５＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５＋）２、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、任意選択的に置換された５もしくは６員のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環、または独立して、−ＯＲ５＊、−Ｎ（Ｒ５＋）２、−Ｎ（Ｒ５＋）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５＋）２、−ＣＯ２Ｒ５＊、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５＋）２からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；式中、
Ｒ５＊は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ５ｏは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、または任意選択的に置換された５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
各Ｒ５＋は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ５＋が該窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成している、
請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２２】
Ｃｙ２が、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、シンノリン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジヒドロベンゾフラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾピリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾロピリジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チアゾロピリジン、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、トリアゾロピリジン、およびトリアゾロピリミジンから選択される環系に由来する基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２３】
Ｃｙ２が、ベンゼン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾフラン、フラン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアゾールおよびチオフェンから選択される環系に由来する基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている、請求項２２に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２４】
Ｃｙ２内の置換可能な各環窒素原子が、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｒｒ、−Ｔ−Ｒｒ、もしくは−Ｔ−Ｒｓで置換されており；
Ｃｙ２内の置換可能な各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、もしくは−Ｒ６で置換されており；
Ｃｙ２内の置換可能な各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲ６で置換されており；
Ｒ６が、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−Ｔ−Ｒｓ、−Ｔ−Ｒｒ、−Ｖ−Ｔ−Ｒｓ、−Ｖ−Ｔ−Ｒｒ、および−Ｖ−Ｒｒから選択され；
各Ｔが独立して、独立してＣ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＲａ）＝Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−で任意選択的に分断されており；
Ｖが、−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＲａ）＝Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝ＮＲａ）−から選択され；
各Ｒｒが、独立して、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、および任意選択的に置換された脂環式環から選択され；
各Ｒｓが、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２から選択され；式中、
Ｒｏは、任意選択的に置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり；
各Ｒ＊は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり；および
各Ｒ＋は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成している、
請求項２３に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２５】
Ｃｙ２の置換可能な環炭素原子が０〜２個のＲ６（このとき、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒｓ、−Ｔ−Ｒｓ、−Ｒｒおよび−Ｔ−Ｒｒから選択される）で置換されている、請求項２４に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２６】
Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｒｓ（このとき、Ｒｓは、−ＮＯ２、−ＣＮ、モルホリン−４−イル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）である）、または−Ｔ−Ｒｓ（このとき、Ｒｓは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２である）である、請求項２５に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、表１または表２に示した化合物から選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化学実体。
【請求項３０】
請求項１に記載の少なくとも１つの化学実体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ヒト患者への投与のために製剤化された、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ヒトの障害の処置または予防のための請求項１に記載の少なくとも１つの化学実体の使用。
【請求項３３】
障害が、Ｒａｆキナーゼ活性によって引き起こされるか、媒介されるか、または悪化するものであることを特徴とする、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
患者に請求項１に記載の少なくとも１つの化学実体を投与することを含む処置または予防を必要とする患者における癌の処置または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のプロテインキナーゼインヒビター、特に、Ｒａｆキナーゼのインヒビターに関する。本発明はまた、医薬組成物および種々の疾患の処置における該組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質アクセプター上のＳｅｒ、ＴｈｒまたはＴｙｒ残渣へのリン酸基の転移を行なう、構造が関連した酵素の大きなファミリーを構成している。非常に多くの細胞機能、例えば、ＤＮＡ複製、細胞周期進行、エネルギー代謝、ならびに細胞の成長および分化が、プロテインキナーゼによって媒介される可逆性のタンパク質リン酸化事象によって調節される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、癌などのいくつかの疾患状態に関与している。これまでに知られている＞１００を超える優性癌遺伝子のうち、多くは、ヒトの癌において変異および／または過剰発現されることがわかっている受容体および細胞質内プロテインキナーゼをコードしている（非特許文献１）。したがって、プロテインキナーゼの標的は、近年のほとんどの創薬の取り組みにおいて注目されており、いくつかのプロテインキナーゼインヒビターは規制認可が得られている（非特許文献２；非特許文献３に概説）。
【０００３】
増殖因子／サイトカイン刺激に応答して活性化される細胞内シグナル伝達経路により、増殖、分化および細胞死などの機能が制御されることがわかっている（非特許文献４）。一例はＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路であり、これは、受容体チロシンキナーゼ活性化によって制御される。細胞膜でのＲａｓタンパク質の活性化により、補助（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）因子およびＲａｆのリン酸化と漸増がもたらされ、次いで、リン酸化によって活性化される。Ｒａｆの活性化により、ＭＥＫおよびＥＲＫの下流での活性化がもたらされる。ＥＲＫは、いくつかの細胞質内基質および核内基質（例えば、ＥＬＫおよびＥｔｓ−ファミリー転写因子）を有し、細胞の成長、生存および遊走に関与している遺伝子を調節する（非特許文献５；非特許文献６）。その結果、この経路は、腫瘍細胞の増殖および新脈管形成の重要なメディエイタとなっている。例えば、構成的に活性なＢ−Ｒａｆの過剰発現により、非形質転換細胞において癌遺伝子事象が誘発され得る（非特許文献７）。例えば、Ｒａｓおよび／またはＲａｆ変異の活性化による該経路の異常な活性化は、さまざまな腫瘍型の悪性表現型と関連することがわかっている（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。Ｂ−Ｒａｆの変異の活性化は黒色腫の６０〜７０％に見られる。変異型Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅを担持する黒色腫細胞は形質転換され、細胞増殖、ＥＲＫシグナル伝達および細胞バイアビリティは、変異型Ｂ−Ｒａｆの機能に依存性である（非特許文献１３）。この変異は、従来より文献ではＶ５９９Ｅと称されているが、実際には、変異バリンは６００位に存在している（非特許文献７）。
【０００４】
Ｒａｆ異性体にはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）の３つが存在し、これらはすべて、Ｒａｓの下流エフェクターとしての機能を果たし得る。これらは有意な配列類似性を示すが、同時に、有意な生化学的および機能的な違いに加えて、発生においても異なる役割を示す。特に、Ｂ−Ｒａｆの高い基礎キナーゼ活性により、なぜ、この異性体のみの変異型がヒトの癌に見られるのかが説明され得る。とは言うものの、該異性体は、ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードの癌遺伝子Ｒａｓ誘導型活性化の助長において重複機能を示す（非特許文献７）。ＭＥＫ−ＥＲＫ経路によるＲａｆシグナル伝達に加え、Ｃ−Ｒａｆ（および場合によってはＢ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆ）が、抗アポトーシスタンパク質のＢＨ３ファミリーとの相互作用により細胞の生存に直接関与する別の経路によってシグナル伝達している可能性があるいくつかの証拠がある（非特許文献１４）。
【０００５】
ＲａｆキナーゼのインヒビターによってＲａｓ−Ｒａｆシグナル伝達カスケードが遮断され、それにより、癌などの増殖性障害の処置のための新たな方法が提供されることが予測され得る。したがって、Ｒａｆキナーゼ活性の新たなインヒビターの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５（２００１）
【非特許文献２】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１：１５６３（２００４）
【非特許文献３】ＤａｎｃｅｙおよびＳａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２：２９６（２００３）
【非特許文献４】ＣｈｉｌｏｅｃｈｅｓおよびＭａｒａｉｓ，Ｉｎ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１７９−２０６（Ｌａ  ＴｈａｎｇｕｅおよびＢａｎｄａｒａ編，Ｔｏｔｏｗａ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  ２００２）
【非特許文献５】Ｍａｒａｉｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：４３７８−４３８３（１９９７）
【非特許文献６】ＰｅｙｓｓｏｎｎａｕｘおよびＥｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，９３−５３−６２（２００１）
【非特許文献７】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４：２３３８−２３４２（２００４）
【非特許文献８】Ｂｏｓ，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，２：５５−６３（１９８８）
【非特許文献９】Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、３：１１−２２（２００３）
【非特許文献１０】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：６２９２−６２９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、４：９５−９８（２００３）
【非特許文献１２】Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４９：４６８２−４６８９（１９８９）
【非特許文献１３】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３：６２９２−６２９８（２００４）
【非特許文献１４】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．：Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，５：８７５（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
提供するのは、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
2010513519.tif 000002
【０００９】
から選択される少なくとも１つの化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）およびその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
Ｒ１は、置換または非置換の５または６員の含窒素ヘテロアリール環であり、該環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されており；
Ｒ２は、置換または非置換の５または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、該環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されており；
Ｒ３は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、または独立して、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ’）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環または４〜７員の複素環を形成しており；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、および−ＳＯ２−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−から選択され、式中、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２官能基は、それぞれ、ピラゾリン環の窒素に結合されており；
Ｃｙ１は、
０〜４個の環窒素原子ならびに任意選択で、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５または６員の芳香族環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている５もしくは６員の芳香族環；
任意選択的に置換された４〜７員の複素環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている４〜７員の複素環；ならびに
任意選択的に置換された３〜７員の脂環式環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている３〜７員の脂環式環
から選択される環系に由来する二価の基であり；
Ｌ２は、−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−または−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−Ｘ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−であり、
Ｘは、
−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２−ＮＲａ、−ＮＲａＳＯ２−、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−
から選択され；
Ｃｙ２は、
０〜４個の環窒素原子ならびに任意選択で、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５または６員の芳香族環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている５もしくは６員の芳香族環；ならびに
任意選択的に置換された４〜７員の複素環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている４〜７員の複素環；ならびに
任意選択的に置換された３〜７員の脂環式環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている３〜７員の脂環式環
から選択される環系に由来する基であり；
ｍは、０、１および２から選択され；
各ｎは、独立して０、１および２から選択され；
各Ｒａは、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族であるか；あるいはＲａとＲａ’が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒａ’は、水素、任意選択的に置換された脂肪族、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、および任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲａ’とＲａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒｂは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から選択され、各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択されるか；あるいはＲｂとＲｃが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の脂環式環を形成しており；
各Ｒｆは、独立して、水素、フルオロ、または−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）および−Ｎ（Ｃ１〜３脂肪族）２からなる群より選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１−３脂肪族もしくはＣ１−３フルオロ脂肪族基である；
ただし、
Ｒ１は、６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリニルでないものとする。
【００１０】
また、本明細書に記載の少なくとも１つの化学実体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
また、ヒトの障害の処置または予防のための本明細書に記載の少なくとも１つの化学実体の使用を提供する。
【００１２】
また、患者に本明細書に記載の少なくとも１つの化学実体を投与することを含む、処置または予防を必要とする患者における癌の処置または予防のための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の化学実体には、上記で一般的に示したものが包含され、さらに、本明細書に開示した類型、下位類型および種によって明示されるものである。本明細書で用いる用語は、特に記載のない限り、以下に定義する意味に従うものとする。
【００１４】
用語「Ｒａｆ」および「Ｒａｆキナーゼ」は互換的に使用し、特に記載のない限り、Ｒａｆキナーゼ酵素ファミリーの任意の構成員、例えば限定されないが、異性体Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆをいう。また、このような酵素および対応する遺伝子を、本文献では、これらの用語の変形体、例えば、ＲＡＦ、ｒａｆ；ＢＲＡＦ、Ｂ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆ；ＣＲＡＦ、Ｃ−ｒａｆ、ｃ−ｒａｆ、Ｒａｆ−１およびＣ−Ｒａｆ−１と称する場合がある。
【００１５】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で用いる場合、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜１２炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換または非置換の線状、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基およびそのハイブリッド形（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなど）が挙げられる。種々の実施形態において、脂肪族基は、１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜３の炭素数を有する。
【００１６】
用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」（単独または長い用語の一部として使用）は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基をいう。本発明の目的のため、用語「アルキル」は、脂肪族基を分子の残部に結合させている炭素原子が飽和炭素原子である場合に使用する。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子に不飽和を含んでいてもよい。したがって、アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００１７】
本発明の目的のため、用語「アルケニル」は、脂肪族基を分子の残部に結合させている炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部を形成している場合に使用する。アルケニル基としては、限定されないが、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられる。
【００１８】
本発明の目的のため、用語「アルキニル」は、脂肪族基を分子の残部に結合させている炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部を形成している場合に使用する。アルキニル基としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられる。
【００１９】
用語「脂環式」（単独または長い用語の一部として使用）は、３〜約１４個の構成員を有する飽和または部分不飽和の環状脂肪族の環系をいい、該脂肪族の環系は、任意選択的に置換されている。一部のある実施形態では、脂環式は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。一部のある実施形態では、脂環式は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する橋絡型または縮合型の二環式炭化水素であり、該二環式の環系内の任意の任意の環は３〜８個の構成員を有する。
【００２０】
一部のある実施形態では、脂環式環上の隣接する２つの置換基が介在環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された縮合された５〜６員の芳香族または３〜８員の非芳香族環を形成している。したがって、用語「脂環式」は、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合された脂肪族環を包含する。非限定的な例としては、結合基または結合点が脂肪族環上にあるインダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２１】
用語「アリール」および「アラ−（ａｒ−）」（単独または長い用語の一部として使用、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）は、１〜３個の環（各々は、任意選択的に置換されている）を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素をいう。好ましくは、アリール基はＣ６〜１０アリール基である。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。一部のある実施形態では、アリール環上の隣接する２つの置換基が介在環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、任意選択的に置換された縮合された５〜６員の芳香族または４〜８員の非芳香族環を形成している。したがって、用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、アリール環が１つ以上のヘテロアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合されており、その結合基または結合点が該芳香族環上にある基を包含する。かかる縮合環系の非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」および「アリール環」と互換的に用いていることがあり得る。
【００２２】
置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名されている。環炭素原子からの１個の水素原子の除去により名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に「−エン」付けることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチレンと称される。
【００２３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基（いずれも、独立して、任意選択的に置換されている）を包含する。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキル、例えば限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」（単独または長い用語の一部として使用、例えば、ヘテロアラルキル、または「ヘテロアラルコキシ」）は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有し；環状アレイ内で共有されているπ電子を６、１０または１４個有し；炭素原子に加えて１〜４個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性の窒素の任意の第４級化形態を包含する。したがって、ヘテロアリールの環原子に関して用いる場合、用語「窒素」は、酸化型窒素（ピリジンＮ−オキシドの場合のような）を包含する。また、５員のヘテロアリール基の一部の窒素原子は置換可能であり、これを、以下にさらに定義する。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンに由来する基が挙げられる。本明細書で用いる場合、語句「〜に由来する基」は、親複素芳香族環系からの水素基の除去によって生じる一価の基を意味する。該基（すなわち、分子の残部へのヘテロアリールの結合点）は、親ヘテロアリール環系の任意の環上の置換可能な任意の位置に作出され得る。
【００２５】
一部のある実施形態では、ヘテロアリール上の隣接する２つの置換基が介在環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、任意選択的に置換された縮合された５〜６員の芳香族または４〜８員の非芳香族環を形成している。したがって、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書で用いる場合、複素芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合されており、その結合基または結合点が該複素芳香族環上にある基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と互換的に用いていることがあり得、該用語はいずれも、任意選択的に置換された環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基をいい、該アルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意選択的に置換されている。
【００２６】
本明細書で用いる場合、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環ヘテロ原子を有し、環状アレイ内で共有されているπ電子を６、１０または１４個有する任意選択的に置換された単環式、二環式または三環式基をいう。したがって、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、アリール基とヘテロアリール基の両方を包含する。
【００２７】
本明細書で用いる場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」および「複素環」は互換的に使用し、飽和または部分不飽和のいずれかであって、炭素原子に加えて上記規定のヘテロ原子を１個以上、好ましくは１〜４個有する、安定な３〜７員の単環式部分または縮合された７〜１０員もしくは橋絡された６〜１０員の二環式の複素環式部分をいう。複素環の環原子に関して用いる場合、用語「窒素」は、置換されている窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合など）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルの場合など）であり得る。複素環は、その懸垂基に、安定な構造がもたさらされる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されたものであり得、任意の環原子が任意選択的に置換されたものであり得る。例えば、少なくとも１つの窒素原子を有する複素環は、該窒素原子によって結合されたものであり得る。かかる飽和または部分不飽和の複素環式基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。
【００２８】
一部のある実施形態では、複素環上の隣接する２つの置換基が介在環原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された縮合された５〜６員の芳香族または３〜８員の非芳香族環を形成している。したがって、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式基は、本明細書において互換的に使用し、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど）に縮合されており、その結合基または結合点が該ヘテロシクリル環上にある基を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルで置換されているアルキル基をいい、該アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意選択的に置換されている。
【００２９】
環原子からの１個の水素原子の除去により名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に「−エン」付けることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジレンと称される。
【００３０】
本明細書で用いる場合、用語「部分不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、多数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義したアリールまたはヘテロアリール部分は含まないことを意図する。
【００３１】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては１つ以上のハロゲン原子で置換されている脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基をいう。本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族（例えば、ペルフルオロ脂肪族基）をいう。フルオロ脂肪族基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００３２】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、典型的には、酸素もしくは硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの単位、またはアルキレン鎖などの原子鎖を含む。リンカーの分子量は、典型的には、約１４〜２００のの範囲、好ましくは１４〜９６の範囲であり、長さは原子約６個までである。一部のある実施形態では、リンカーはＣ１〜６アルキレン鎖である。
【００３３】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について後述するものが挙げられる。また、アルキレン鎖は、１つ以上の位置が脂肪族基または置換された脂肪族基で置換されたものであってもよい。
【００３４】
また、アルキレン鎖は、官能基で任意選択的に分断されたものであり得る。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基で置き換えられている場合、官能基で「分断」されている。適当な「分断官能基」としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成している。各Ｒ＊は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基である。
【００３５】
−Ｏ−で「分断」されたＣ３〜６アルキレン鎖の例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「分断」されたアルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−（式中、Ｚは、上記の「分断官能基」の１つである）が挙げられる
明確にする目的で、本明細書に記載の二価の基はすべて（例えば、上記のアルキレン鎖リンカーならびに可変部Ｌ１、Ｌ２およびＸなど）は、左から右に読むものとし、該可変部が示された式または構造は、対応して左から右に読むものとする。
【００３６】
当業者には、分断を有するアルキレン鎖が官能基に結合される場合、ある種の組合せは、医薬用途に充分に安定でないことが認識されよう。安定または化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲に含まれる。安定または化学的に実現可能な化合物は、約−８０℃〜約＋４０℃、好ましくは−２０℃〜約＋４０℃の温度で、湿気の非存在下または他の化学的に反応性の条件下、少なくとも１週間維持した場合、その化学構造が実質的に改変されないもの、または患者への治療的もしくは予防的投与に有用であるのに充分長期間、その完全性が維持される化合物である。
【００３７】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定した部分の水素基が特定の置換基の基で置き換えられていることを意味するが、該置換によって、安定または化学的に実現可能な化合物がもたらされるものとする。用語「置換可能な」は、指定した原子に関して用いる場合、該原子に結合している水素基が、適当な置換基の基で置き換え可能であることを意味する。
【００３８】
語句「１つ以上の置換基」は、本明細書で用いる場合、１つから利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基であるいくつかの置換基をいうが、上記の安定性および化学的実現可能性の条件が満たされているものとする。特に記載のない限り、任意選択的に置換された基は、その置換可能な各位置に置換基を有していてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもいずれでもよい。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「独立して選択される」は、単一の化合物の所与の可変部の多数ある例の場合で、同じまたは異なる選択肢（ｖａｌｕｅ）が選択され得ることを意味する。一例として、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が２つの置換基で置換される場合、各置換基は、該置換基について規定した選択肢の群から選択され、選択される２つの選択肢は同じであっても異なっていてもよい。
【００４０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部分を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含むものであってもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基の例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒｏは、任意選択的に置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上記規定のとおりであるか、または隣接する２つの置換基がその介在原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜３個の環原子を有する５〜６員の不飽和もしくは部分不飽和環を形成している）が挙げられる。
【００４１】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基で置換されたものであってもよい。脂肪族基または非芳香族複素環飽和炭素上の適当な置換基の例としては、限定されないが、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で挙げたもの、および以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒｏ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、各Ｒ＊およびＲｏは上記規定のとおりである）が挙げられる。さらに、同じ炭素原子上の２つの置換基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された３〜６員のスピロ環状脂環式環を形成していてもよい。
【００４２】
ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の置換可能な窒素原子上の好適な置換基としては、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊（式中、各Ｒ＊は上記規定のとおりである）が挙げられる。また、ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子は、酸化されて対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するかかるヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００４３】
用語「約」は、本明細書において、およそ、範囲、ほぼまたは前後を意味するために用いる。数値範囲に関して用語「約」を用いる場合、その範囲は、示した数値の上限および下限を拡張することにより加減される。一般に、本明細書では、数値を、記載した値の上下１０％の分散で加減するために用語「約」を用いる。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「を含む」は、「限定されないが、〜を含む」ことを意味する。
【００４５】
当業者には、本発明のある種の化合物が互変異性形態で存在し得ることが自明であり、該化合物のかかる互変異性形態はすべて、本発明の範囲に含まれる。特に記載のない限り、本明細書に示した構造はまた、すべての幾何（または配座）異性体、すなわち、（Ｚ）と（Ｅ）の二重結合異性体および（Ｚ）と（Ｅ）の配座異性体、ならびに該構造のすべての立体化学形態；すなわち、各不斉中心に対するＲ形およびＳ形も含むことを意図する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物が、本発明の範囲に含まれる。混合物の立体異性体の１つを別の立体異性体に対して富化する場合、該混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％エナンチオマー過剰であるものを含むものであり得る。
【００４６】
特に記載のない限り、本明細書に示した構造はまた、１つ以上の同位体高含有原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意図する。例えば、水素原子が重水素もしくは三重水素で置き換えられていること、または炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−高含有炭素に置き換えられていること以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
提供するのは、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２】
2010513519.tif 000003
【００４９】
から選択される少なくとも１つの化学実体の化合物およびその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
Ｒ１は、置換または非置換の５または６員の含窒素ヘテロアリール環であり、該環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されており；
Ｒ２は、置換または非置換の５または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、該環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されており；
Ｒ３は、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１−４フルオロ脂肪族から選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、または独立して、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒａ’）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒になって、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環または４〜７員の複素環を形成しており；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｂ）＝Ｃ（Ｒｂ）−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−、および−ＳＯ２−（ＣＲｂＲｃ）ｍ−から選択され、式中、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２官能基は、それぞれ、ピラゾリン環の窒素に結合されており；
Ｃｙ１は、
０〜４個の環窒素原子ならびに任意選択で、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５または６員の芳香族環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている５もしくは６員の芳香族環；
任意選択的に置換された４〜７員の複素環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている４〜７員の複素環；ならびに
任意選択的に置換された３〜７員の脂環式環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている３〜７員の脂環式環
から選択される環系に由来する二価の基であり；
Ｌ２は、−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−または−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−Ｘ−（ＣＲｂＲｃ）ｎ−であり、
Ｘは、
、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２−ＮＲａ、−ＮＲａＳＯ２−、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ−
から選択され；
Ｃｙ２は、
０〜４個の環窒素原子ならびに任意選択で、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された５または６員の芳香族環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている５もしくは６員の芳香族環；ならびに
任意選択的に置換された４〜７員の複素環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている４〜７員の複素環；ならびに
任意選択的に置換された３〜７員の脂環式環であって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環（各々は、任意選択的に置換されている）に任意選択的に縮合されている３〜７員の脂環式環
から選択される環系に由来する基であり；
ｍは、０、１および２から選択され；
各ｎは、独立して０、１および２から選択され；
各Ｒａは、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族であるか；あるいはＲａとＲａ’が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒａ’は、水素、任意選択的に置換された脂肪族、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、および任意選択的に置換されたヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲａ’とＲａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成しており；
各Ｒｂは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から選択され、各Ｒｃは、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２から選択されるか；あるいはＲｂとＲｃが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の脂環式環を形成しており；
各Ｒｆは、独立して、水素、フルオロ、または−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）および−Ｎ（Ｃ１〜３脂肪族）２からなる群より選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜３脂肪族もしくはＣ１〜３フルオロ脂肪族基である；
ただし、
Ｒ１は、６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリニルでないものとする。
【００５０】
一部のある実施形態では、Ｒ１が、１個または２個の環窒素原子を有する任意選択的に置換された６員のヘテロアリール環であり、該環は、いずれも任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合されている。
【００５１】
一部のある実施形態では、Ｒ１内の置換可能な各環炭素原子が、独立して、置換されていないか、または
ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２
で置換されており；式中、
Ｒｏは、任意選択的に置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり；
各Ｒ＊は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ＋は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成しており；ならびに  
Ｒ１内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている。
【００５２】
一部のある実施形態では、Ｒ１が、１個または２個の環窒素原子を有し、任意選択的に置換された単環式の６員のヘテロアリール環である。一部のある実施形態では、Ｒ１がピリジニルであり、該ピリジニル環は、置換可能な任意の環炭素原子において任意選択的に置換されており、環窒素原子が任意選択的に酸化されている。一部のある実施形態では、Ｒ１が、置換可能な任意の環炭素原子において任意選択的に置換されたピリド−３−イルである。
【００５３】
一部のある実施形態では、Ｒ１が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ１＊、−ＳＲ１＊、−ＳＯ２Ｒ１ｏ、−Ｎ（Ｒ１＋）２、−Ｎ（Ｒ１＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ１＊、−ＣＯ２Ｒ１＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１＋）２、Ｃ６〜１０アリール（ａｒ）（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、任意選択的に置換された５もしくは６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環、および独立して、−ＯＲ１＊、−ＳＲ１＊、−ＳＯ２Ｒ１ｏ、−Ｎ（Ｒ１＋）２、−Ｎ（Ｒ１＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ１＊、−ＣＯ２Ｒ１＊、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１＋）２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基
から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたピリド−３−イルであり；式中、
Ｒ１＊は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ１ｏは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか、または任意選択的に置換された５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；ならびに
各Ｒ１＋は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ１＋が該窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成している。
【００５４】
一部のある実施形態では、Ｒ１がピリド−３−イルである。
【００５５】
一部のある実施形態では、Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合された６員のアリール環であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子において任意選択的に置換されている。
【００５６】
一部のある実施形態では、Ｒ２が、任意選択的に置換されたフェニルであり、該環は、いずれも任意選択的に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロ脂肪族環に任意選択的に縮合されている。一部のある実施形態では、Ｒ２内の置換可能な各環炭素原子は、独立して、置換されていないか、またはハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２で置換されており；
Ｒｏが、任意選択的に置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり；
各Ｒ＊が、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり；ならびに
各Ｒ＋が、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成している。
【００５７】
一部のある実施形態では、Ｒ２が、１つのヒドロキシ基で置換され、かつ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ２＊、−ＳＲ２＊、−ＳＯ２Ｒ２ｏ、−Ｎ（Ｒ２＋）２、−Ｎ（Ｒ２＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ２＊、−ＣＯ２Ｒ２＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２＋）２、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、任意選択的に置換された５もしくは６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環、ならびに独立して−ＯＲ２＊、−ＳＲ２＊、−ＳＯ２Ｒ２ｏ、−Ｎ（Ｒ２＋）２、−Ｎ（Ｒ２＋）Ｃ（Ｏ）Ｒ２＊、−ＣＯ２Ｒ２＊、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２＋）２からなる群より選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族基から選択される１つまたは２つのさらなる基で任意選択的に置換されたフェニルであり；式中、
Ｒ２＊は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ２ｏは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、または任意選択的に置換された５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；および
各Ｒ２＋が、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ２＋が該窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成している。
【００５８】
一部のある実施形態では、Ｒ２が２−ヒドロキシフェニルまたは３−ヒドロキシフェニルであり、該基はいずれも、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。特定のある実施形態では、Ｒ２が２−ヒドロキシフェニルであり、該基は、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている。
【００５９】
一部のある実施形態では、Ｒ３が水素である。
【００６０】
一部のある実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００６１】
一部のある実施形態では、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である。一部の他のある実施形態では、Ｌ１が−ＳＯ２−である。一部の他のある実施形態では、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００６２】
一部のある実施形態では、Ｌ２が、−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−Ｓ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−からなる群より選択される。かかる一部のある実施形態では、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−からなる群より選択される。特定のある実施形態では、Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、および−ＳＯ２−からなる群より選択される。特定のある特別な実施形態では、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが０である。
【００６３】
一部のある実施形態では、Ｃｙ１が、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、シンノリン、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾピリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、オキサゾロピリジン、１，３−オキサチオラン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェン、チアジアゾール、チアゾール、チアゾロピリジン、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、トリアゾロピリジン、およびトリアゾロピリミジンから選択される環系に由来する二価の基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている。
【００６４】
一部のある実施形態では、Ｃｙ１が、単環式の５員のアリール、ヘテロアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に由来する二価の基であり、該環は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている。
【００６５】
一部のある実施形態では、Ｃｙ１は、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、フラン、シクロプロパン、ピロール、インドール、ピリジン、ベンゼンおよびピロリジンから選択される環系に由来する二価の基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている。
【００６６】
一部のある実施形態では、Ｃｙ１内の置換可能な各環窒素原子が、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５＋）２、−ＣＯ２Ｒ５ｏ、−ＳＯ２Ｒ５ｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５＋）２、Ｃ１〜４脂肪族またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）で置換されており；
Ｃｙ１内の置換可能な各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または
＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５＊）２、もしくは−Ｒ５で置換されており；
Ｃｙ１内の置換可能な各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、もしくはＲ５で置換されており；
Ｒ５が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５＊、−ＳＲ５＊、−ＳＯ２Ｒ５ｏ、−Ｎ（Ｒ５＋）２、−Ｎ（Ｒ５＋）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ５＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５＋）２、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、任意選択的に置換された５もしくは６員のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環、任意選択的に置換された３〜６員の脂環式環、または独立して、−ＯＲ５＊、−Ｎ（Ｒ５＋）２、−Ｎ（Ｒ５＋）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５＋）２、−ＣＯ２Ｒ５＊、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５＋）２からなる群より選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族もしくはＣ１〜４フルオロ脂肪族基であり；式中、
Ｒ５＊は、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であり；
Ｒ５ｏは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）、または任意選択的に置換された５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
各Ｒ５＋は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４アルキル）（そのアリール部分は任意選択的に置換されている）であるか；あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ５＋が該窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成している。
【００６７】
一部のある実施形態では、Ｃｙ２が、ベンゼン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、シンノリン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジヒドロベンゾフラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾピリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾロピリジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チアゾロピリジン、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、トリアゾロピリジン、およびトリアゾロピリミジンから選択される環系に由来する基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている。
【００６８】
一部のある実施形態では、Ｃｙ２は、ベンゼン、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾフラン、フラン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアゾールおよびチオフェンから選択される環系に由来する基であり、該環系は、置換可能な任意の環炭素原子および置換可能な任意の環窒素原子において任意選択的に置換されており、環系内の環窒素原子の１つが任意選択的に酸化されている。
【００６９】
一部のある実施形態では、Ｃｙ２内の置換可能な各環窒素原子が、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｒｒ、−Ｔ−Ｒｒ、もしくは−Ｔ−Ｒｓで置換されており；
Ｃｙ２内の置換可能な各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、もしくは−Ｒ６で置換されており；
Ｃｙ２内の置換可能な各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはＲ６で置換されており；
Ｒ６が、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−Ｔ−Ｒｓ、−Ｔ−Ｒｒ、−Ｖ−Ｔ−Ｒｓ、−Ｖ−Ｔ−Ｒｒ、および−Ｖ−Ｒｒから選択され；
各Ｔが独立して、独立してＣ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＲａ）＝Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−で任意選択的に分断されており；
Ｖが、−Ｃ（Ｒｆ）＝Ｃ（Ｒｆ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（ＮＲａ）＝Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝ＮＲａ）−から選択され；
各Ｒｒが、独立して、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、および任意選択的に置換された脂環式環から選択され；
各Ｒｓが、独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２から選択され；式中、
Ｒｏは、任意選択的に置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基であり；
各Ｒ＊は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であり；および
各Ｒ＋は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋が該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜８員の芳香族または非芳香族環を形成している。
【００７０】
一部のある実施形態では、Ｃｙ２の置換可能な環炭素原子が、０〜２個のＲ６で置換されており、このとき、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒｓ、−Ｔ−Ｒｓ、−Ｒｒ、および−Ｔ−Ｒｒから選択される。一部のある実施形態では、Ｒ６が、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｒｓであり、このとき、Ｒｓは、−ＮＯ２、−ＣＮ、モルホリン−４−イル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｔ−Ｒｓ（式中、Ｒｓは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロ脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２である）である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の具体例を、以下に表１に示す。
【００７２】
【表１−１】
2010513519.tif 000004
【００７３】
【表１−２】
2010513519.tif 000005
【００７４】
【表１−３】
2010513519.tif 000006
【００７５】
【表１−４】
2010513519.tif 000007
【００７６】
【表１−５】
2010513519.tif 000008
【００７７】
【表１−６】
2010513519.tif 000009
【００７８】
【表１−７】
2010513519.tif 000010
【００７９】
【表１−８】
2010513519.tif 000011
【００８０】
【表１−９】
2010513519.tif 000012
【００８１】
【表１−１０】
2010513519.tif 000013
【００８２】
【表１−１１】
2010513519.tif 000014
【００８３】
【表１−１２】
2010513519.tif 000015
【００８４】
【表１−１３】
2010513519.tif 000016
【００８５】
【表１−１４】
2010513519.tif 000017
【００８６】
【表１−１５】
2010513519.tif 000018
【００８７】
【表１−１６】
2010513519.tif 000019
【００８８】
【表１−１７】
2010513519.tif 000020
【００８９】
【表１−１８】
2010513519.tif 000021
【００９０】
【表１−１９】
2010513519.tif 000022
【００９１】
【表１−２０】
2010513519.tif 000023
【００９２】
【表１−２１】
2010513519.tif 000024
【００９３】
【表１−２２】
2010513519.tif 000025
【００９４】
【表１−２３】
2010513519.tif 000026
【００９５】
【表１−２４】
2010513519.tif 000027
【００９６】
【表１−２５】
2010513519.tif 000028
【００９７】
【表１−２６】
2010513519.tif 000029
【００９８】
【表１−２７】
2010513519.tif 000030
【００９９】
【表１−２８】
2010513519.tif 000031
【０１００】
【表１−２９】
2010513519.tif 000032
【０１０１】
【表１−３０】
2010513519.tif 000033
【０１０２】
【表１−３１】
2010513519.tif 000034
【０１０３】
【表１−３２】
2010513519.tif 000035
【０１０４】
【表１−３３】
2010513519.tif 000036
【０１０５】
【表１−３４】
2010513519.tif 000037
【０１０６】
【表１−３５】
2010513519.tif 000038
【０１０７】
【表１−３６】
2010513519.tif 000039
【０１０８】
【表１−３７】
2010513519.tif 000040
【０１０９】
【表１−３８】
2010513519.tif 000041
【０１１０】
【表１−３９】
2010513519.tif 000042
【０１１１】
【表１−４０】
2010513519.tif 000043
【０１１２】
【表１−４１】
2010513519.tif 000044
【０１１３】
【表１−４２】
2010513519.tif 000045
【０１１４】
【表１−４３】
2010513519.tif 000046
【０１１５】
【表１−４４】
2010513519.tif 000047
【０１１６】
【表１−４５】
2010513519.tif 000048
【０１１７】
【表１−４６】
2010513519.tif 000049
【０１１８】
【表１−４７】
2010513519.tif 000050
【０１１９】
【表１−４８】
2010513519.tif 000051
【０１２０】
【表１−４９】
2010513519.tif 000052
【０１２１】
【表１−５０】
2010513519.tif 000053
【０１２２】
【表１−５１】
2010513519.tif 000054
【０１２３】
【表１−５２】
2010513519.tif 000055
【０１２４】
【表１−５３】
2010513519.tif 000056
【０１２５】
【表１−５４】
2010513519.tif 000057
【０１２６】
【表１−５５】
2010513519.tif 000058
【０１２７】
【表１−５６】
2010513519.tif 000059
【０１２８】
【表１−５７】
2010513519.tif 000060
【０１２９】
【表１−５８】
2010513519.tif 000061
【０１３０】
【表１−５９】
2010513519.tif 000062
【０１３１】
【表１−６０】
2010513519.tif 000063
【０１３２】
【表１−６１】
2010513519.tif 000064
【０１３３】
【表１−６２】
2010513519.tif 000065
【０１３４】
【表１−６３】
2010513519.tif 000066
【０１３５】
【表１−６４】
2010513519.tif 000067
【０１３６】
【表１−６５】
2010513519.tif 000068
【０１３７】
【表１−６６】
2010513519.tif 000069
【０１３８】
【表１−６７】
2010513519.tif 000070
【０１３９】
【表１−６８】
2010513519.tif 000071
【０１４０】
【表１−６９】
2010513519.tif 000072
【０１４１】
【表１−７０】
2010513519.tif 000073
【０１４２】
また、上記の表１の化合物は、以下の化学名によって特定され得る。
【０１４３】
【表２−１】
2010513519.tif 000074
【０１４４】
【表２−２】
2010513519.tif 000075
【０１４５】
【表２−３】
2010513519.tif 000076
【０１４６】
【表２−４】
2010513519.tif 000077
【０１４７】
【表２−５】
2010513519.tif 000078
【０１４８】
【表２−６】
2010513519.tif 000079
【０１４９】
【表２−７】
2010513519.tif 000080
【０１５０】
【表２−８】
2010513519.tif 000081
【０１５１】
【表２−９】
2010513519.tif 000082
【０１５２】
【表２−１０】
2010513519.tif 000083
【０１５３】
【表２−１１】
2010513519.tif 000084
【０１５４】
【表２−１２】
2010513519.tif 000085
【０１５５】
【表２−１３】
2010513519.tif 000086
【０１５６】
【表２−１４】
2010513519.tif 000087
【０１５７】
【表２−１５】
2010513519.tif 000088
【０１５８】
【表２−１６】
2010513519.tif 000089
【０１５９】
【表２−１７】
2010513519.tif 000090
【０１６０】
【表２−１８】
2010513519.tif 000091
【０１６１】
【表２−１９】
2010513519.tif 000092
【０１６２】
【表２−２０】
2010513519.tif 000093
【０１６３】
【表２−２１】
2010513519.tif 000094
【０１６４】
。
【０１６５】
本発明の化合物は、当業者にわかる方法によって、および／または以下に示すスキームおよび以下の合成例を参照することにより調製され得る。例示的な合成経路を以下のスキーム１および２ならびに実施例に示す。
【０１６６】
【化３】
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【０１６７】
反応条件：（ａ）  ２．５Ｍ  ＮａＯＨ、０℃、２時間；またはピペリジン、１００℃、１時間；（ｂ）  Ｈ２Ｎ−ＮＨ２＊Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、８０℃、一晩；（ｃ）  ＥＤＣＩ、ＨＯ２Ｃ−Ｃｙ１Ｌ２Ｃｙ２、ＤＣＭ、ｒｔ、一晩；（ｄ）  ＣｌＯ２Ｓ−Ｃｙ１Ｌ２Ｃｙ２、ピリジン、ｒｔ、１８時間；（ｅ）  ＯＣＮ−Ｃｙ１Ｌ２Ｃｙ２、ＤＭＦ、ＤＣＥ、ｒｔ、２０時間。
【０１６８】
上記のスキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な経路を示す。ｉとｉｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は、適切に置換されている環である）の反応により、カルコンｉｉｉが得られる（ａ）。ヒドラジン一水和物含有ＥｔＯＨでの処理により、ピラゾリンｉｖが得られる（ｂ）。化合物ｖは、ｉｖをカルボン酸と反応させてアミドとし（ｃ）、塩化スルホニルと反応させてスルホンアミドとし（ｄ）、イソシアネートと反応させて置換尿素とする（ｅ）ことにより調製される。
【０１６９】
【化４】
2010513519.tif 000096
【０１７０】
反応条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭＷＩ、１００℃、１５ｍｉｎ。
【０１７１】
あるいはまた、化合物ｖは、化合物ｖｉとＣｙ２−Ｍ（式中、Ｍは、ボロン酸、亜鉛またはスズ部分である）との遷移金属媒介型交差カップリングによって調製され得る。例えば、スキーム２に示すように、化合物ｖは、パラジウム触媒の存在下での化合物ｖｉとＣｙ２のボロン酸誘導体とのスズキカップリングによって調製され得る。
【０１７２】
当業者には、出発材料または試薬を変えることにより、上記に示したものと同様の方法によって、さらなる式（Ｉ）の化合物が調製され得ることが認識されよう。
【０１７３】
上記のように、本発明は、Ｒａｆキナーゼのインヒビターである化合物を提供する。該化合物は、Ｒａｆキナーゼに結合および／またはＲａｆキナーゼを阻害する能力について、インビトロまたはインビボでアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、該キナーゼが基質のタンパク質またはペプチドをリン酸化する能力の阻害を測定するアッセイが挙げられる。択一的なインビトロアッセイは、該化合物が該キナーゼに結合する能力を数量詞で表わすものである。インヒビターの結合は、結合前に該インヒビターを放射性標識し、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、結合された放射性標識の量を測定することにより測定され得る。あるいはまた、インヒビターの結合は、新たなインヒビターを既知の放射性リガンドに結合させた該キナーゼとともにインキュベートする競合実験を行なうことにより測定され得る。また、該化合物は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理学的機能に影響を及ぼす能力についてアッセイされ得る。このような活性の各々に関するアッセイは、本実施例に記載したもの、および／または当該技術分野で知られたものである。
【０１７４】
したがって、別の態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害が所望される細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、細胞においてＲａｆキナーゼ活性を阻害するための方法を提供する。一部のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、該細胞内の１種類より多くのＲａｆキナーゼ酵素と相互作用し、その活性を低下させる。一例として、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆに対してアッセイする場合、一部の式（Ｉ）の化合物は両方の酵素の阻害を示す。一部のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は選択的である、すなわち、ある１種類のＲａｆキナーゼ酵素の阻害に必要とされる該化合物の濃度は、別のＲａｆキナーゼ酵素の阻害に必要とされる該化合物の濃度よりも低い、好ましくは少なくとも２倍、５倍、１０倍または５０倍低い。
【０１７５】
一部のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１種類以上のＲａｆキナーゼ酵素を、他の無関連のキナーゼ酵素の阻害に必要とされる該化合物の濃度よりも低い濃度で阻害する。一部の他のある実施形態では、Ｒａｆキナーゼの阻害に加えて、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の他のキナーゼ酵素、好ましくは、腫瘍細胞の増殖に関与する他のキナーゼ酵素もまた阻害する。
【０１７６】
したがって、本発明は、かかる阻害が所望される細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、細胞増殖の阻害方法を提供する。語句「細胞増殖の阻害」は、式（Ｉ）の化合物が、該インヒビターと接触させていない細胞と比較したときの、接触させた細胞において細胞数または細胞の成長を抑制する能力を示すために使用する。細胞増殖の評価は、細胞計数装置を用いて、または細胞バイアビリティのアッセイ（例えば、ＭＴＴもしくはＷＳＴアッセイ）によって、細胞を計数することにより行なわれ得る。細胞が充実性増殖状態にある場合（例えば、充実性の腫瘍または器官）、細胞増殖のかかる評価は、例えばカリパスを用いて増殖を測定し、該接触させた細胞と接触させていない細胞とで該増殖のサイズを比較することにより行なわれ得る。
【０１７７】
好ましくは、該インヒビターと接触させた細胞の増殖は、接触させていない細胞の増殖と比べて少なくとも約５０％遅滞される。種々の実施形態において、該接触させた細胞の細胞増殖は、接触させていない細胞と比べて少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。一部のある実施形態では、語句「細胞増殖の阻害」は、該接触させていない細胞と比べたときの接触させた細胞の数の減少を包含する。したがって、接触細胞において該細胞の増殖を阻害するキナーゼインヒビターは、該接触細胞に対して、増殖遅滞、増殖停止、プログラムされた細胞死（すなわち、アポトーシス）、または壊死性細胞死の実行を誘導し得る。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、上記規定の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩がこのような組成物に用いられる場合、該塩は、好ましくは、無機または有機系の酸および塩基から誘導されるものである。適当な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照のこと。
【０１８０】
適当な酸付加塩の非限定的な例としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１８１】
好適な塩基付加塩としては、限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）との塩、ならびにアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。
【０１８２】
また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの薬剤で第４級化されたものであり得る。それにより、水または油に溶解性または分散性の生成物が得られる。
【０１８３】
用語「薬学的に許容され得る担体」は、本明細書において、レシピエント被検体、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトと適合性であり、活性薬剤を標的部位に該薬剤の活性を終結させることなく送達するのに適した物質を示すために用いる。担体と関連する毒性または有害効果（もし、あれば）は、好ましくは、活性薬剤の意図される用途に対する妥当な危険性／受益性割合に釣り合うものである。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野でよく知られた方法、特に、慣用的な造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥または乳化プロセスなどによって製造され得る。該組成物は種々の形態で、例えば、顆粒剤、沈降型薬剤（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）もしくは微粒剤、粉末剤（例えば、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥粉末）、非晶質粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤で作製され得る。製剤には、任意選択で、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組合せが含まれ得る。
【０１８５】
医薬製剤は、液体、例えば限定されないが、油、水、アルコールなど、およびこれらの組合せを用いて、液状の懸濁剤または液剤として調製され得る。医薬に適した界面活性剤、懸濁剤または乳化剤が、経口または非経口投与のために添加され得る。懸濁剤としては、油類、例えば限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられ得る。また、懸濁剤調製物には、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどが含有されることがあり得る。懸濁剤製剤には、アルコール、例えば限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどが含有され得る。エーテル（限定されないが、ポリ（エチレングリコール）など）、石油系炭化水素（鉱油およびワセリンなど）；ならびに水もまた、懸濁剤製剤に使用され得る。
【０１８６】
このような組成物に使用され得る薬学的に許容され得る担体としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１８７】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬の投与のために製剤化される。かかる本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、経表面、経直腸、経鼻、口腔内、経膣または埋入レザバーで投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内への注射または注入手法を包含する。好ましくは、該組成物は、経口、静脈内または皮下投与される。本発明の製剤は、短期作用性、速放性または長期作用性となるように設計され得る。なおさらに、該化合物は、全身性手段ではなく局所手段で投与され得る（腫瘍部位での投与など（例えば、注射により））。
【０１８８】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。このような懸濁剤は、当該技術分野で知られた手法に従い、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤など）であり得る。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的のため、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドが使用され得る。脂肪酸（オレイン酸など）およびそのグリセリド誘導体は、注射用剤の調製に有用であり、これらは、天然の医薬として許容され得る油類、例えばオリーブ油またはヒマシ油など、特に、そのポリオキシエチル化形態である。また、このような油性の液剤または懸濁剤には、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（カルボキシメチルセルロースなど）または薬学的に許容され得る投薬形態（例えば、乳化剤および懸濁剤）の製剤化に一般的に使用されている同様の分散剤が含有されことがあり得る。薬学的に許容され得る固形、液状または他の投薬形態の製造に一般的に使用されている他の一般的に使用されている界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなど）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的に使用され得る。該化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入などによる非経口投与用に製剤化され得る。注射用の単位投薬形態は、アンプルまたは反復投与容器であり得る。
【０１８９】
本発明の医薬組成物は、任意の経口に許容され得る投薬形態、例えば限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）もまた、典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望の場合、ある種の甘味剤、フレーバー剤または着色剤もまた添加され得る。
【０１９０】
あるいはまた、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固形であるが直腸温度では液状となり、したがって直腸内で融解して該薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９１】
また、本発明の医薬組成物は、特に、治療標的が経表面適用により容易に到達可能な領域または器官を含む場合（例えば、目、皮膚または下部腸管の疾患）、経表面投与され得る。好適な経表面製剤は、このような領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０１９２】
下部腸管への経表面適用は、経直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な注腸製剤にて行なわれ得る。また、経表面／経皮膚パッチも使用され得る。経表面適用のためには、医薬組成物は、１種類以上の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適当な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の経表面投与のための担体としては、限定されないが、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水が挙げられる。あるいはまた、医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適当なローション剤またはクリーム剤に製剤化され得る。好適な担体としては、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１９３】
眼科使用のためには、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整済滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくは等張性のｐＨ調整済滅菌生理食塩水中の液剤として、保存料（塩化ベンジルアルコニウムなど）とともにまたは（ｏｕｒ）なしのいずれかで製剤化され得る。あるいはまた、眼科使用のために、医薬組成物は軟膏（ワセリンなど）に製剤化され得る。
【０１９４】
また、本発明の医薬組成物は、経鼻エーロゾル剤または吸入によって投与され得る。かかる組成物は、当該技術分野でよく知られた医薬製剤化手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製され得る。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、Ｒａｆキナーゼ媒介性障害を有するか、または該障害を発症するか、もしくは再発が起こるリスクのある患者への投与のために製剤化される。用語「患者」は、本明細書で用いる場合、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内または皮下投与のために製剤化されたものである。しかしながら、治療有効量の本発明の化合物を含む上記の投薬形態はいずれも、充分、常套的な実験手法の範囲内であり、したがって、充分、本発明の範囲に含まれる。一部のある実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、別の治療用薬剤含むものであってもよい。一部のある実施形態では、かかる他の治療用薬剤は、処置対象の疾患または病状を有する患者に通常投与されるものである。
【０１９６】
「治療有効量」により、プロテインキナーゼ活性またはＲａｆキナーゼ媒介性障害の重症度の検出可能な低減をもたらすのに充分な量を意図する。Ｒａｆキナーゼインヒビターの必要量は、対象の細胞型に対する該インヒビターの有効性および障害を処置するのに必要とされる時間の長さに依存する。また、任意の具体的な患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、投与期間、排出速度、併用薬物、処置医の判断、ならびに処置対象の具体的な疾患の重症度に依存することは理解されよう。本発明の組成物中に存在させるさらなる治療用薬剤の量は、典型的には、該治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物において通常投与され得る量以下である。好ましくは、さらなる治療用薬剤の量は、該薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物に通常存在させる量の約５０％〜約１００％範囲である。
【０１９７】
別の態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼ媒介性障害を有するか、または該障害を発症するか、もしくは再発が起こるリスクのある患者の処置方法を提供する。本明細書で用いる場合、用語「Ｒａｆキナーゼ媒介性障害」は、Ｒａｆキナーゼの発現もしくは活性の増大によって引き起こされるか、または該増大を特徴とする、あるいはＲａｆキナーゼ活性を必要とする任意の障害、疾患または病状を包含する。また、用語「Ｒａｆキナーゼ媒介性障害」は、Ｒａｆキナーゼ活性の阻害が有益な任意の障害、疾患または病状を包含する。
【０１９８】
本発明のＲａｆキナーゼインヒビターは、例えば増殖性障害を有する被検体において、有益な治療効果または予防効果を得るために使用され得る。増殖性障害の非限定的な例としては、慢性炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および慢性関節リウマチ；増殖性眼障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性増殖性障害、例えば、血管腫；ならびに癌が挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「癌」は、制御不可能または調節不全の細胞増殖、細胞分化の低減、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および／または異所性部位での新たな増殖を確立する能力を特徴とする細胞の障害をいう。用語「癌」は、限定されないが、充実性腫瘍および血液媒介性腫瘍を包含する。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および脈菅の疾患を包含する。さらに、用語「癌」は、原発性および転移性の癌を包含する。
【０１９９】
開示したＲａｆキナーゼインヒビターで処置され得る充実性腫瘍の非限定的な例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌（例えば、転移性乳癌）；前立腺癌（例えば、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌）；腎臓癌（例えば、転移性の腎細胞癌など）；肝細胞癌；肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺の腺癌など）；卵巣癌（例えば、進行性上皮または原発性腹膜癌など）；頚部の癌；胃癌；食道癌；頭部および首部の癌（例えば、頭部および首部の扁平上皮癌など）；皮膚癌（例えば、悪性黒色腫など）；神経内分泌の癌（例えば、転移性の神経内分泌の腫瘍）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成型希乏突起膠腫、成人型多形グリア芽腫および成人型未分化星状細胞腫など）；骨の癌；軟組織肉腫；ならびに甲状腺癌が挙げられる。
【０２００】
開示したＲａｆキナーゼインヒビターで処置され得る造血系の悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、加速性ＣＭＬおよびＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ−ＢＰ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球（ｓｉｄｅｒｂｌａｓｔ）を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期におけるＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）；ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の異常な活性化を特徴とする癌または細胞型（例えば限定されないが、Ｒａｓの活性化および／またはＲａｆ変異を特徴とするもの）の処置に特に有用である。一部のある実施形態では、本発明の化合物または組成物は、黒色腫、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣がん、肉腫および甲状腺癌からなる群より選択される癌を有するか、または該癌を発症するか、もしくは再発が起こるリスクのある患者を処置するために使用される。特定のある実施形態では、癌は黒色腫である。
【０２０２】
一部のある実施形態では、本発明のＲａｆキナーゼインヒビターは、別の治療用薬剤と合わせて投与される。一部のある実施形態では、他方の治療用薬剤は、処置対象の疾患または病状を有する患者に通常投与されるものである。本発明のＲａｆキナーゼインヒビターは他方の治療用薬剤とともに、単一の投薬形態で、または別々の投薬形態として投与され得る。別々の投薬形態として投与される場合、他方の治療用薬剤は、本発明のプロテインキナーゼインヒビターの投与の前、同時または後に投与され得る。
【０２０３】
一部のある実施形態では、式（Ｉ）のＲａｆキナーゼインヒビターは、抗癌剤と合わせて投与される。本明細書で用いる場合、用語「抗癌剤」は、癌を有する被検体にその癌を処置する目的で投与される任意の薬剤をいう。抗癌剤の非限定的な例としては、放射線療法剤；免疫療法剤；ＤＮＡ損傷性化学療法剤；および細胞の複製を破壊する化学療法剤が挙げられる。
【０２０４】
ＤＮＡ損傷性化学療法剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類縁体または代謝産物ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド、テニポシドおよびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル生成剤（ブレオマイシンなど）；ならびにヌクレオシド模倣物（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０２０５】
細胞の複製を破壊する化学療法剤としては、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連類縁体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連類縁体；サリドマイドおよび関連類縁体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼインヒビター（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテオソームインヒビター（例えば、ボルテゾミブ）；ＮＦ−κＢインヒビター（例えば、ＩκＢキナーゼのインヒビター）；癌において過剰発現されるタンパク質に結合し、それにより癌細胞の複製を下方調節する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）；ならびに癌において上方調節、過剰発現または活性化されることがわかっており、その阻害により細胞複製が下方調節されるタンパク質または酵素の他のインヒビターが挙げられる。
【０２０６】
以下の調製例および試験例は、本発明がより充分に理解されるように示す。これらの例は、具体的な化合物をそのようにして作製または試験するかを例示するものであり、なんら本発明の範囲を制限するものと解釈されないものとする。
【実施例】
【０２０７】
実施例
定義
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＢＣＡ  ビシンコニン酸
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ  Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ｄｐｐｆ  ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡ  ギ酸
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ｈ  時間
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高解像度質量スペクトル
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量スペクトル
ＭＴＴ  メチルチアゾールテトラゾリウム
ＭＷＩ  マイクロ波照射
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＫＡ  ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＦＡ  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＢ  ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＷＳＴ  （４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホン酸ナトリウム塩）
ＬＣ−ＭＳによる解析方法
ＬＣＭＳ条件
スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００のＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムにおいて、以下の勾配を用いて測定した。
【０２０８】
ギ酸法（ＦＡ）：０．１％ギ酸含有水を０〜１００パーセント含むアセトニトリル（２．５ｍＬ／ｍｉｎで３分間測定）
長時間ギ酸法（ＦＡＬ）：０．１％ギ酸含有水を０〜１００パーセント含むアセトニトリル（１．０ｍＬ／ｍｉｎで１６分間測定）
無極性ギ酸法（ＮＦＡ）０．１％ギ酸含有水を７０〜１００パーセント含むアセトニトリル（２．５ｍＬ／ｍｉｎで３分間測定）
極性酢酸アンモニウム法（ＰＡＡ）：１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有水を０〜５０パーセント含むアセトニトリル（２．５ｍＬ／ｍｉｎで３分間測定）
酢酸アンモニウム法（ＡＡ）：１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有水を０〜１００パーセント含むアセトニトリル（２．５ｍＬ／ｍｉｎで３分間測定）
無極性酢酸アンモニウム法（ＮＡＡ）。１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有水を７０〜１００パーセント含むアセトニトリル（２．５ｍＬ／ｍｉｎで３分間測定）。
【０２０９】
実施例１：中間体と試薬の調製
２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０２１０】
【化５】
2010513519.tif 000097
【０２１１】
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、水酸化カリウム（２．２３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を攪拌し、ｒｔまで一晩昇温させ、次いで水（６５ｍＬ）で希釈した。この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＜１まで酸性化した。形成された白色固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドが得られた（１．４８ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−１５５．０。
【０２１２】
１−（５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−イル）エタノン
【０２１３】
【化６】
2010513519.tif 000098
【０２１４】
工程１：（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
５−ブロモニコチンアルデヒド（４．３６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、ｒｔまで一晩昇温させ、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を小容量まで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると（４．２１ｇ、８６％）が淡黄色油状物として得られ、これを、精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １８６．０。
【０２１５】
工程２：３−ブロモ−５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン
ＮａＨ（１．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）懸濁液に、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（４．２１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．４１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムイオダイド（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌し、ｒｔまで一晩昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水性の液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−ブロモ−５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン（４．４０ｇ、６４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３０８．１。
【０２１６】
工程３：１−（５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−イル）エタノン
３−ブロモ−５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン（４．４ｍｍｏｌ）のメチルｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．９６ｍＬ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６．７ｍｍｏｌ）含有メチルｔ−ブチルエーテル（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を３０ｍｉｎ、−７８℃で撹拌し、次いで水で希釈し、ｒｔまで昇温させた。３０ｍｉｎ撹拌後、相分離させ、水性の液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１−（５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−イル）エタノン（３．１ｍｍｏｌ、７０％）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２７２．１。
【０２１７】
Ｎ−（５−アセチルピリジン−３−イル）アセトアミド
【０２１８】
【化７】
2010513519.tif 000099
【０２１９】
工程１：Ｎ−［５−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（２．７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃でおよそ２４ｈｒまで撹拌した。反応混合物をｒｔまで放冷し、次いでＫＦ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、３０ｍｉｎ撹拌した。粘性の白色沈殿物が形成され、濾過した。濾過ケークを水とＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−［５−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル］アセトアミドが定量的収率で得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２０５．２。
【０２２０】
工程２：Ｎ−（５−アセチルピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（９ｍＬ）
溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（５−アセチルピリジン−３−イル）アセトアミド（０．１８０ｇ、４２％）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １７９．１。
【０２２１】
（２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オン
【０２２２】
【化８−１】
2010513519.tif 000100
【０２２３】
激しく撹拌したサリチルアルデヒド（４５ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）の２．５Ｍ  ＮａＯＨ（３３０ｍＬ）溶液に、０℃で、１−（ピリジン−３−イル）エタノン（４６．２ｍＬ、０．４２２ｍｏｌ）を５０ｍｉｎかけて滴下した。０℃で２ｈ撹拌後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた黄色固形物を濾過し、乾燥させると、（２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オン（６９．８ｇ、７３％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２２６．２、ＥＳ−２２４．２。
【０２２４】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、（２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オンについて記載したものと同様の方法で調製した。
【０２２５】
【化８−２】
2010513519.tif 000101
【０２２６】
（２Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オン
【０２２７】
【化９−１】
2010513519.tif 000102
【０２２８】
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．５９９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１−フェニルエタノン（０．４１４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とピペリジン（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで放冷し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オン（０．２８ｇ、２８％）が得られた。
【０２２９】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、（２Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オンについて記載したものと同様の方法で調製した。
【０２３０】
【化９−２】
2010513519.tif 000103
【０２３１】
２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【０２３２】
【化１０−１】
2010513519.tif 000104
【０２３３】
工程１：２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
酢酸ナトリウム（４４．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に、３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いでｒｔまで冷却した。この溶液に、ベンズアルデヒド（１９．７ｍｍｏｌ）を含有する水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで２８時間撹拌し、次いで濃縮した。湿性固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３．３４ｇ、８０％）が褐色固形物として得られ、これを、精製せずに使用した。
【０２３４】
工程２：２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６３．８ｍｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）の混合物を９５℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔまで放冷し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水性の液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、この溶液を再度ＤＣＭで抽出した。水性の液を濃縮すると、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸が白色固形物として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２３５】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２３６】
【化１０−２】
2010513519.tif 000105
【０２３７】
トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパンカルボン酸
【０２３８】
【化１１−１】
2010513519.tif 000106
【０２３９】
工程１：（２Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリル酸エチル
イソニコチンアルデヒド（０．８１１ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をｒｔで５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリル酸エチル（１．４７ｇ、９６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １７８．３。
【０２４０】
工程２：トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパンカルボン酸エチル
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．３７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この固形物にＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を、滴下漏斗によって１０ｍｉｎかけて滴下した。水素ガスが発生し、溶液が濁った。この濁った溶液に、（２Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリル酸エチル（１．４２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ（６０ｍＬ）を２０ｍｉｎかけて滴下した。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。水の添加によって反応液をクエンチした。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈すると、水性の液と有機系の液に分離した。水性の液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機系の液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパンカルボン酸エチル（１．５８ｇ、５２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １９２．３。
【０２４１】
工程３：トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパンカルボン酸
トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパンカルボン酸エチル（０．９１８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濃縮すると、トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパンカルボン酸が得られ、これを、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １６４．０、ＥＳ−１６２．１。
【０２４２】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、トランス−２−ピリジン−４−イルシクロプロパン−カルボン酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２４３】
【化１１−２】
2010513519.tif 000107
【０２４４】
４−ピリジン−２−イル安息香酸
【０２４５】
【化１２−１】
2010513519.tif 000108
【０２４６】
４−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（１．０３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリジン（０．５９ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．３９６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を含有する水（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、濾過した。この溶液を濃縮してＡＣＮを除去し、水性の液をＤＣＭで洗浄した。水性の液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥させると、４−ピリジン−２−イル安息香酸（１．０６ｇ、８５％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２００．１。
【０２４７】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、４−ピリジン−２−イル安息香酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２４８】
【化１２−２】
2010513519.tif 000109
【０２４９】
５−（ピリジン−２−イルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸
【０２５０】
【化１３】
2010513519.tif 000110
【０２５１】
工程１：５−（ピリジン−２−イルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）と２−エチニルピリジン（０．９９ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を含有するジエチルアミン（３０ｍＬ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を、アルゴンで脱気した。反応混合物に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４２２ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１５４ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−（  イリジン−２−イルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（１．４３グラム、５．５４ｍｍｏｌ）が油状物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２５８．２。
【０２５２】
工程２：５−（ピリジン−２−イルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸
該５−（ピリジン−２−イルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸エステル（１．４３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．５８５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。この溶液を濃縮し、１ＮＨＣｌ水溶液で希釈した。沈殿物が形成され、濾過すると、５−（ピリジン−２−イルエチニル）チオフェン−２−カルボン酸（１．０２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）が黄色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２３０．２、ＥＳ−２２９．４。
【０２５３】
２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２５４】
【化１４−１】
2010513519.tif 000111
【０２５５】
２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０９５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０９４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２６３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を１６０℃で２０ｍｉｎのＭＷＩに供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、酸性化し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインを添加した。有機系の液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２０７。
【０２５６】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２５７】
【化１４−２】
2010513519.tif 000112
【０２５８】
２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２５９】
【化１５−１】
2010513519.tif 000113
【０２６０】
工程１：２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ブロモ（ピリジン−２−イル）亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２７ｍＬ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０６３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル-ホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）の混合物を１２０℃で１０ｍｉｎのＭＷＩに供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１２ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２３５。
【０２６１】
工程２：２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で４ｈ加熱した。濃ＨＣｌを添加し、残留出発材料がなくなるまで混合物を加熱した。この混合物を濃縮すると、２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸が得られ、これを直接、次の反応に使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２０７．３。
【０２６２】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸およびその中間体について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２６３】
【化１５−２】
2010513519.tif 000114
【０２６４】
５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸
【０２６５】
【化１６−１】
2010513519.tif 000115
【０２６６】
工程１：５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸エチル
２−ブロモピリジン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）とブロモ［５−（エトキシカルボニル）−２−フリル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０ｍＬ）の混合物を脱気した。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、次いでｒｔまで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。沈殿物が形成され、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸エチル（２．０２ｇ、６２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２１８。
【０２６７】
工程２：５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸
５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸エチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．７４ｇ）を含有する水を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に希釈した。沈殿物が形成され、濾過によって回収すると、５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸（０．４１ｇ）と同定された。水性の液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、さらに５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸（０．５７ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １９０。
【０２６８】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、５−ピリジン−２−イル−２−フロ酸およびその中間体について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２６９】
【化１６−２】
2010513519.tif 000116
【０２７０】
１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
【０２７１】
【化１７】
2010513519.tif 000117
【０２７２】
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）、２−ヨードベンゾニトリル（８００ｍｇ、０．００３５ｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０７３ｇ、０．０００６３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８８ｇ、０．００６３ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６０ｇ、０．０００３２ｍｏｌ）とＤＭＳＯ（８ｍＬ）の混合物を、密閉チューブ内で一晩、９０℃で撹拌および加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２２８．１
３−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
【０２７３】
【化１８】
2010513519.tif 000118
【０２７４】
工程１：４−（２−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチル
ナトリウム（１２０ｍｇ、０．００５１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ）に、−５℃でゆっくりと添加した。この溶液に、シュウ酸ジメチル（５００ｍｇ、０．００４２ｍｏｌ）と１−（２−ブロモフェニル）エタノン（８４０ｍｇ、０．００４２ｍｏｌ）を含有するＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２ｈ撹拌し、次いで、濃縮し、Ｅｔ２Ｏと水に分配した。水性の液を分離し、氷浴中で冷却した。ＡｃＯＨを添加した後、溶液が酸性になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機系の液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−（２−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチル（１．０８ｇ、８９％）が得られ、これを、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２８７．０  
工程２：３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
４−（２−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチル（５４０ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（６７ｍｇ、０．００２０８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（０．５１６ｇ、９７％）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２８３．２、ＥＳ−２８１．２。
【０２７５】
工程３：３−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル
５−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（０．２２５ｇ、０．０００８００ｍｏｌ）およびシアン化銅（０．０９３ｇ、０．００１０ｍｏｌ）とＮＭＰ（１０ｍＬ）の混合物を１７０℃で２０ｍｉｎのＭＷＩに供した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をエバポレートすると、３−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（０．１７８ｇ、９８％）が得られ、これを、精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ２２８．１、ＥＳ−２２６．２。
【０２７６】
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２７７】
【化１９−１】
2010513519.tif 000119
【０２７８】
工程１：５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル
５−（２−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（１．０９  ｇｍ  ４．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のスラリーに、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩、室温にて撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣カラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、８６％）が得られた。
【０２７９】
工程２：５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（２．０５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．６７９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）の混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＫＨＳＯ４で希釈した。有機系の液を除き、水性の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空乾燥させると、５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１．７１ｇ、９０％）が白色固形物として得られ、これを、精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−３３２．３。
【０２８０】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２８１】
【化１９−２】
2010513519.tif 000120
【０２８２】
５−［２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸
【０２８３】
【化２０】
2010513519.tif 000121
【０２８４】
工程１：２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸
３−（ジメチルアミノ）安息香酸（５．１３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を５℃まで冷却した。この冷却溶液にＮＢＳ（６．２３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を５℃に維持するため、数回に分けて添加した。反応混合物をこの温度で１５ｍｉｎ撹拌し、次いでｒｔまで昇温させた。混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸（７．８９ｇ、９３％）が得られ、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２８５】
工程２：２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンズアミド
得られた（ｇｉｖｅ）２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸（７．８９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）  溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１３．１ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、炭酸アンモニウム（１４．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで水に注入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（２．１４ｇ、２７％）が得られた。生成物は、ＭｅＯＨからの再結晶によってさらに精製され得た。
【０２８６】
工程３：３−（アミノメチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
３−（アミノメチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５４４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体を含有するＴＨＦ（２．８ｍＬ）をシリンジによって滴下した。反応混合物を７０℃で加熱し、一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。激しいガスの発生が観察され、反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２０ｍｉｎ還流加熱した。混合物をｒｔまで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−（アミノメチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１７４ｇ、３２％）が得られた。
【０２８７】
工程４：［２−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（アミノメチル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１７４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（０．１６６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３８ｇ、９０％）が得られた。
【０２８８】
工程５：５−［２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸
（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５−（ジヒドロキシボリル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４９２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液を脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＤＣＭとの１：１錯体、０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３６ｈｒ加熱し、次いでｒｔまで放冷し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）（０．１％ＴＦＡ含有）中に懸濁させ、セライト上に吸着させ、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物と残留出発材料の混合物が得られた。この混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機系の液を半飽和重炭酸ナトリウム溶液で、生成物が有機系の液中に見られなくなるまで抽出した。水性の液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで５に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−［２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（ジメチルアミノ）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸（０．０３６ｇ、１３％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）  ＥＳ＋  ３７７．２、ＥＳ−３７５．３。
【０２８９】
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２９０】
【化２１−１】
2010513519.tif 000122
【０２９１】
工程１：１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（５．５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４６３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．００ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔまで放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機系混合物を濾過し（濾紙）、残渣カラムクロマトグラフィーによって精製すると、１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．６６ｇ）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２１８．４。
【０２９２】
工程２：２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．０７８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有する水（１ｍＬ）と４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、１００℃で１０ｈ加熱した。この混合物を濃縮すると、２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １９０．３。
【０２９３】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２９４】
【化２１−２】
2010513519.tif 000123
【０２９５】
５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸
【０２９６】
【化２２−１】
2010513519.tif 000124
【０２９７】
５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（０．５０５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（３５ｍＬ）と酢酸（０．３０ｍＬ）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌し、次いで、濃縮すると、５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸（２．０５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３２７．３、ＥＳ−３２５．４。
【０２９８】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、５−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【０２９９】
【化２２−２】
2010513519.tif 000125
【０３００】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０１】
【化２３−１】
2010513519.tif 000126
【０３０２】
工程１：２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン
２Ｍ  ＬＡＨ（３１ｍＬ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液に、０℃で、硫酸（１．６ｍＬ）を滴下した。この混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、（３−ブロモフェニル）−アセトニトリル（３０．６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（７．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、１ｈｒ撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ：水（２０ｍＬ）の１：１（ｖ：ｖ）混合物を添加した後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成された。溶液がｐＨ＝９に達するまで４Ｎ  ＮａＯＨを添加した。混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（２８．１ｍｍｏｌ、９２％）が油状物として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３０３】
工程２：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（２８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＣ（１００ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＴＦＡＡ（２８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を攪拌し、ｒｔまで一晩昇温させた。水（９０ｍＬ）を添加し、有機系の液を分離した。水性の液をＤＣＭで抽出した。有機系の液を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５．１ｍｍｏｌ、８９％）が白色固形物として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３０４】
工程３：６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび８−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５．１ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（４０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、氷酢酸（４２ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（２８ｍＬ）の混合物を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで、冷水（５００ｍＬ）に注入した。水性の液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、１５０ｍＬ）で抽出した。有機系の液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと、８−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物（５．１ｇ、６６％）が得られた。この混合物を、異性体の分離を試みずに次の工程に持ち越した。
【０３０５】
工程４：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
炭酸カリウム（６６．２ｍｍｏｌ）を一度に、６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと８−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７．６ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（ｂｒｉｎｅｄ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．０ｇ、１００％）が白色固形物として得られた。
【０３０６】
工程５：６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２．１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２２．１ｍｍｏｌ）とＢＯＣ２Ｏ（２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで週末にかけて撹拌し、次いで濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に添加し、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４の添加によってｐＨを２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０４ｇ、８８％）が黄色油状物として得られた。
【０３０７】
工程６：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＤＣＭとの１：１錯体、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４ｈｒ加熱し、次いで、室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボンｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６０（各々について）。
【０３０８】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて記載したものと同様の方法で調製した。
【０３０９】
【化２３−２】
2010513519.tif 000127
【０３１０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１１】
【化２４】
2010513519.tif 000128
【０３１２】
工程１：５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応混合物をクエンチした。反応混合物を還流下で３ｈｒ撹拌し、次いで濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に添加した。残留出発材料をＤＣＭでの抽出によって除去した。水性の液に４Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ＞９まで添加した。この溶液をＤＣＭで抽出した。このベーシックな抽出による有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−ブロモイソインドリンが得られ、これを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（８ｍｍｏｌ）を含有する水（１ｍＬ）とＢＯＣ２Ｏを添加した。反応混合物をｒｔで週末にかけて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍｍｏｌ、６０％）が得られた。
【０３１３】
工程２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＤＣＭとの１：１錯体、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４ｈｒ加熱し、次いでｒｔまで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）すると、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｍｍｏｌ、７２％）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３４６。
【０３１４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１５】
【化２５】
2010513519.tif 000129
【０３１６】
工程１：３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
濃硫酸（１ｍＬ）を、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで約半分の容量に濃縮した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機系の液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（２７ｍｍｏｌ、９５％）が油状物として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３１７】
工程２：３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（２６．６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２．７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３２ｍｍｏｌ）のベンゼン（８０ｍＬ）懸濁液を還流下で５ｈｒ撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄した。有機系の液を合わせ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２６．６ｍｍｏｌ、１００％）が油状物として得られた。
【０３１８】
工程３：４−ブロモイソインドリン−１−オン
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化アンモニウム（９ｍＬ）をｒｔで滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、３０ｍＬの水で希釈した。この溶液をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−ブロモイソインドリン−１−オン（５．２０ｇ、９１％）が得られた。
【０３１９】
工程４：４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモイソインドリン−１−オン（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで３Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加することによって反応混合物をクエンチした。反応混合物を還流下で３ｈｒ撹拌し、次いで濃縮した。水を残渣に添加し、溶液のｐＨを４Ｎ  ＮａＯＨで＞９に調整した。この溶液をジエチルエーテルで抽出した。この簡単な抽出による有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−ブロモイソインドリンが得られ、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（４ｍｍｏｌ）を含有する水（０．５ｍＬ）とＢＯＣ２Ｏ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｍｍｏｌ、２０％）が得られた。
【０３２０】
工程５：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＤＣＭとの１：１錯体、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４ｈｒ加熱し、次いでｒｔまで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｍｍｏｌ、８０％）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３４６。
【０３２１】
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３２２】
【化２６】
2010513519.tif 000130
【０３２３】
４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（６．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を脱気した。この溶液に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＤＣＭとの１：１錯体、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４ｈｒ加熱し、次いでｒｔまで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、３７％）が白色固形物として得られた。
【０３２４】
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）ボロン酸
【０３２５】
【化２７−１】
2010513519.tif 000131
【０３２６】
工程１：２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、炭酸アンモニウム（９７．４ｍｍｏｌ）を分割して数分間かけて添加した。反応混合物を５日間まで撹拌し、次いで水に注入した。白色沈殿物が形成された。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（１８．５ｍｍｏｌ、８５％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３２７】
工程２：１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタンアミン
反応直前、２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド（６．４ｍｍｏｌ）を、トルエンとともに共沸的に乾燥させ、次いで、さらに真空乾燥させた。この乾燥物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液０℃まで冷却した。反応混合物に、２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体を含有するＴＨＦ（８ｍＬ）をシリンジによって添加した。反応混合物を７０℃で加熱し、一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。激しいガスの発生が観察され、反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２０ｍｉｎ還流加熱した。混合物をｒｔまで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタンアミン（３．１ｍｍｏｌ、４７％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２１６。
【０３２８】
工程３：（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタンアミン（３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。
【０３２９】
工程４：（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）ボロン酸
反応直前、（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍｍｏｌ）をトルエン中で共沸的に乾燥させ、さらに真空乾燥させた。この乾燥物質をＴＨＦ（７．２５ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。この冷却溶液に、ＭｅＬｉ（エーテル中１．６Ｍ、１．０５ｍＬ）をシリンジによって滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．９０ｍＬ）をシリンジによって添加した。ｔ−ＢｕＬｉを添加すると、反応混合物は暗赤／褐色に変わった。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し（反応液の色は薄橙／褐色に退色）、次いで、ｒｔまで昇温させ、２ｈ撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１０分間激しく撹拌すると、水性の液と有機系の液に分かれた。水性の液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０．３２ｍｍｏｌ、２１％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）  ＥＳ＋  ２８２．２、ＥＳ−２８０．３．。
【０３３０】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−メトキシフェニル）ボロン酸で記載したものと同様の方法で調製した。
【０３３１】
【化２７−２】
2010513519.tif 000132
【０３３２】
実施例２：２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−７６）の合成
【０３３３】
【化２８−１】
2010513519.tif 000133
【０３３４】
工程１：２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール
（２Ｅ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピリジン−３−イルプロプ−２−エン−１−オン（１２．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（６．００ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１６０ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドにて濾過し、ＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を濃縮すると、２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（１２．５ｇ、９４％）が淡灰色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：９．５２−９．６７（ｂｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，１Ｈ）、５．０４（ｔ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ）、および２．７６（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２４０．２、ＥＳ−２３８．５。
【０３３５】
工程２：２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−７６）
２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（１．０１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボン酸（０．８８６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．９７０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。この溶液を濾過し、得られた沈殿物をＤＣＭで洗浄すると淡褐色固形物が得られた。濾液を濃縮し、得られた残渣カラムクロマトグラフィーによって精製すると黄色固形物が得られた。２つのバッチの生成物を合わせて、２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−７６）（１．２９３ｇ、７２％）が褐色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＨＣｌ塩）δ：９．７１−９．８４（ｂｓ，１Ｈ）、９．１１−９．１６（ｍ，１Ｈ）、８．７２−８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、および３．２２（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４２７．５、ＥＳ−４２５．４。
【０３３６】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例２のものと同様の方法で調製した。
【０３３７】
【化２８−２】
2010513519.tif 000134
【０３３８】
【化２８−３】
2010513519.tif 000135
【０３３９】
実施例３：２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−７６）の合成
【０３４０】
【化２９−１】
2010513519.tif 000136
【０３４１】
２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ  ）とピリジン−２−イルチオフェン−２−カルボン酸（５１５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。１２ｈ撹拌後、水とＥｔＯＡｃを添加した。得られた固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃと冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させると、２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−７６）（５２０ｍｇ、４９％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）  ＥＳ＋  ４２７．４。
【０３４２】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例３のものと同様の方法で調製した。
【０３４３】
【化２９−２】
2010513519.tif 000137
【０３４４】
【化２９−３】
2010513519.tif 000138
【０３４５】
【化２９−４】
2010513519.tif 000139
【０３４６】
【化２９−５】
2010513519.tif 000140
【０３４７】
【化２９−６】
2010513519.tif 000141
【０３４８】
実施例４：２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−１２６）の合成
【０３４９】
【化３０−１】
2010513519.tif 000142
【０３５０】
密閉チューブに入れた２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（２９．８５ｍｇ、０．１１４９ｍｍｏｌ）に、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−塩化スルホニル（２９．８５ｍｇ、０．１０４５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１８ｈ振とうした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機系の液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、２−｛３−ピリジン−３−イル−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−１２６）（１４．５０ｍｇ、３０．０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｂｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｔ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ）、および３．２０（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４６３．０、ＥＳ−４６０．９。
【０３５１】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例４のものと同様の方法で調製した。
【０３５２】
【化３０−２】
2010513519.tif 000143
【０３５３】
実施例５：５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（Ｉ−８５）の合成
【０３５４】
【化３１−１】
2010513519.tif 000144
【０３５５】
１−イソシアナト−２−フェノキシベンゼン（２９．１４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（２９．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（０．５ｍＬ）とＤＣＥ（０．５ｍＬ）の溶液をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで２０ｈ振とうした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機系の液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（Ｉ−８５）（７．２４ｍｇ、１２．８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５１．３。
【０３５６】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例５のものと同様の方法で調製した。
【０３５７】
【化３１−２】
2010513519.tif 000145
【０３５８】
実施例６：Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（Ｉ−２６９）の合成
【０３５９】
【化３２−１】
2010513519.tif 000146
【０３６０】
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（３４．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５２５ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍＬ）溶液をｒｔで添加した。−７８℃まで冷却されたら、トリホスゲン（１４．４ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＥ（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔまで昇温させ、１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃で２ｈ加熱した。この溶液をｒｔまで放冷し、次いで−７８℃まで冷却し、冷却されたら、２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（３５．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間振とうした。水（２ｍＬ）の添加により反応液をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機系の液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１９．２０ｍｇ、２８．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４６５．６、ＥＳ−４６３．２。
【０３６１】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例６のものと同様の方法で調製した。
【０３６２】
【化３２−２】
2010513519.tif 000147
【０３６３】
【化３２−３】
2010513519.tif 000148
【０３６４】
【化３２−４】
2010513519.tif 000149
【０３６５】
実施例７：５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（Ｉ−３２３）の合成
【０３６６】
【化３３−１】
2010513519.tif 000150
【０３６７】
５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２９．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍＬ）溶液をｒｔで添加した後、ジフェニルホスホン酸アジド（４０．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで溶液をｒｔまで放冷し、さらに−３０℃未満まで冷却し、冷却されたら、２−（３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（３５．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物をｒｔで１６ｈ振とうした。残渣を水（４ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）に分配した。水性の液をＤＣＭで抽出した。有機系の液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、５−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（５．５３ｍｇ、８．６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡＣ）  ＥＳ＋  ４４０．３。
【０３６８】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例７のものと同様の方法で調製した。
【０３６９】
【化３３−２】
2010513519.tif 000151
【０３７０】
【化３３−３】
2010513519.tif 000152
【０３７１】
【化３３−４】
2010513519.tif 000153
【０３７２】
実施例８：２−（１−｛［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−４５）の合成
【０３７３】
【化３４−１】
2010513519.tif 000154
【０３７４】
２−｛１−［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（０．２０９ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１０ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３１８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１５分間ＭＷＩに供した。沈殿物が形成され、濾過し、水で洗浄すると、０．１９７グラムの粗生成物が褐色固形物として得られた。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（１−｛［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−チエニル］カルボニル｝−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−４５）（０．０４８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４１６．３、ＥＳ−４１４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７３−９．８２（ｂｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、および３．２１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３７５】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例８のものと同様の方法で調製した。
【０３７６】
【化３４−２】
2010513519.tif 000155
【０３７７】
【化３４−３】
2010513519.tif 000156
【０３７８】
【化３４−４】
2010513519.tif 000157
【０３７９】
化合物Ｉ−３８９を、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ  ２０×２５０ｍｍカラムを使用し、１０ｍＬ／ｍｉｎの流速および定組成勾配：
溶媒：４０％（ＭｅＯＨ中０．２  ＦＡ、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝４）
６０％（水中０．２  ＦＡ、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝４）
で、キラルＨＰＬＣによって異性体１と異性体２に分離した。
【０３８０】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例８のものと同様の方法で調製した後、実施例１３の工程２と同様の手順によって脱保護した。
【０３８１】
【化３４−５】
2010513519.tif 000158
【０３８２】
実施例９：２−［１−（｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２）の合成
【０３８３】
【化３５−１】
2010513519.tif 000159
【０３８４】
３−（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンゾニトリルを含有する７Ｍアンモニア含有ＭｅＯＨ混合物の溶液に、ラネーニッケル（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、ｒｔで２日間撹拌した。得られた溶液をセライトパッドにて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製すると、２−［１−（｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２）（０．０７３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５５．４、ＥＳ−４５３．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．０５−９．０８（ｍ，１Ｈ）、８．６６−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、および３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０３８５】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例９のものと同様の方法で調製した。
【０３８６】
【化３５−２】
2010513519.tif 000160
【０３８７】
実施例１０：２−［３−ピリジン−３−イル−１−（｛５−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−５６）の合成
【０３８８】
【化３６−１】
2010513519.tif 000161
【０３８９】
４−（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンズアルデヒド（０．２０５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．０４２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。この溶液を水と１ＮＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−［３−ピリジン−３−イル−１−（｛５−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−５６）（０．０６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５０９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７６−１０．８６（ｂｓ，１Ｈ）、９．７４−９．８２（ｂｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ）、５．８２−５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ）、および１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３９０】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例１０のものと同様の方法で調製した。
【０３９１】
【化３６−２】
2010513519.tif 000162
【０３９２】
実施例１１：２−（３−ピリジン−３−イル−１−｛［５−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チエニル］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−１００）の合成
【０３９３】
【化３７】
2010513519.tif 000163
【０３９４】
２−（３−ピリジン−３−イル−１−｛［５−（  イリジン−２−イルエチニル）−２−チエニル］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−１５３）（０．４０６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（０．０４１ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、ｒｔで一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３−ピリジン−３−イル−１−｛［５−（２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チエニル］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−１００）（７３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７４−９．８２（ｍ，１Ｈ）、９．０５−９．０９（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．７３−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，１Ｈ）、５．７８−５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．３７−３．４９（ｍ，４Ｈ）、および３．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３９５】
実施例１２：Ｎ−［（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１３６）の合成
【０３９６】
【化３８】
2010513519.tif 000164
【０３９７】
２−（１−｛［５−（アミノメチル）−２−チエニル］カルボニル｝−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（０．３１  ｇ．０．２５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機系の液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−［（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−１３６）（０．０３３ｇ）が透明な油状物として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４８４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．５３−９．５９（ｍ，１Ｈ）、９．０５−９．０９（ｍ，１Ｈ）、８．７２−８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．６５−８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ）、および３．１７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３９８】
実施例１３：２−［１−（｛５−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２０５）の合成
【０３９９】
【化３９−１】
2010513519.tif 000165
【０４００】
工程１：［２−（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（０．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１３４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１１６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液をｒｔで６ｈ撹拌した。反応液を水の添加によってクエンチすると、有機系の液と水性の液に分離した。水性の液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［２−（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２３％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５５６．２。
【０４０１】
工程２：２−［１−（｛５−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２０５）
ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、［２−（５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、３時間にわたってｒｔで添加した。白色沈殿物が形成され、濾過し、真空乾燥させると、２−［１−（｛５−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−ピラジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２０５）、（２５ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５６．１。
【０４０２】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例１３のものと同様の方法で調製した。
【０４０３】
【化３９−２】
2010513519.tif 000166
【０４０４】
実施例１４：２−［１−（｛５−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２０２）
【０４０５】
【化４０−１】
2010513519.tif 000167
【０４０６】
工程１：（２Ｅ）−１−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
激しく撹拌した２−ヒドロキシベンズアルデヒドの２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２．２ｍＬ）溶液に、０℃で、１−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノン（Ｓｃｏｔｔら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ａｎｄ  Ｄｅｖ．，８：５８７（２００４）に記載のものと同様の方法によって調製）（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、ｒｔまで昇温させ、昇温したらさらに１ｍＬのＥｔＯＨを添加した。混合物は暗赤色に変わり、２５ｈ撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌの添加によって反応液を中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｅ）−１−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンが黄色固形物として得られた（０．３１ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３１９．２（Ｍ＋１）。
【０４０７】
工程２：２−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノールの合成
（２Ｅ）−１−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（６５％溶液、０．１４６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｍｉｎ撹拌後、反応混合物を濃縮すると、２−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノールが黄色固形物として得られた（０．３２ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３３３．２（Ｍ＋１）。
【０４０８】
工程３：［２−（５−｛［３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］-カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−｛３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、５−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で３ｈ撹拌した。水の添加によって反応液をクエンチした。有機系の液と水性の液に分離し、続いて、水性の液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［２−（５−｛［３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固形物として得られた（０．１４ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ６４８．３（Ｍ＋１）。
【０４０９】
工程４：［２−（５−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内の［２−（５−｛［３−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）と水（０．７５ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシｌアミン塩酸塩（０．５８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃まで加熱し、５ｈ激しく撹拌した。次いで、反応液をｒｔまで冷却し、水で希釈した。水性の液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機系の液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［２−（５−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固形物として得られた（０．０４ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５７０．６（Ｍ＋１）。
【０４１０】
工程５：２−［１−（｛５−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２０２）の合成
濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を、［２−（５−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。得られた溶液をｒｔで４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると、２−［１−（｛５−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝カルボニル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］フェノール（Ｉ−２０２）のＨＣｌ塩（０．０３ｇ、１００％）が白色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．８０（Ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，１Ｈ）、および３．１０（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４７０．３（Ｍ＋１）。
【０４１１】
以下の表の化合物を適切な出発材料から、実施例１４のものと同様の方法で調製した。
【０４１２】
【化４０−２】
2010513519.tif 000168
【０４１３】
実施例１５：２−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−２７３）
【０４１４】
【化４１】
2010513519.tif 000169
【０４１５】
２−｛３−（５−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−イル）−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌを添加した。反応混合物を６５℃で６時間、次いでｒｔで一晩撹拌した。反応は不完全であり、そのため、混合物を６５℃でさらに１０時間撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１−［（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝フェノール（Ｉ−２７３）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５７．４、ＥＳ−４５５．５。
【０４１６】
実施例１６：２−（３−ピリジン−３−イル−１−｛［５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−２２６）
【０４１７】
【化４２】
2010513519.tif 000170
【０４１８】
５−｛［５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］カルボニル｝チオフェン−２−カルボニトリル（０．３００ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．１２０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と三塩化アルミニウム（０．２４０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３−ピリジン−３−イル−１−｛［５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェノール（Ｉ−２２６）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４３６、ＥＳ−４３４。
【０４１９】
実施例１７：Ｒａｆキナーゼ酵素の発現および精製
酵素的に活性な野生型Ｂ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅ（カタログ番号１４−５３０）から購入した。
【０４２０】
酵素的に活性な変異型Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）を所内で精製した。
【０４２１】
酵素的に活性なＣ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅ（カタログ番号１４−３５２）から購入した。
【０４２２】
実施例１８：Ｒａｆキナーゼ酵素アッセイ
Ｂ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅまたは野生型）を含む酵素ミックス（１５μＬ）を、アッセイプレートのウェルに添加し、２０分間インキュベートした。次いで、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８（Ｂｉｏｔｉｎ−ＤＲＧＦＰＲＡＲＹＲＡＲＴＴＮＹＮＳＳＲＳＲＦＹＳＧＦＮＳＲＰＲＧＲＶＹＲＧＲＡＲＡＴＳＷＹＳＰＹ−ＮＨ２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）、１μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応を含む基質ミックス（１５μＬ）を添加した。反応混合物中の試薬の最終濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、０．５μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ野生型、および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応とした。反応混合物をＲａｆキナーゼインヒビターとともに、またはなしで１８０分間インキュベートし、次いで２００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって停止させた。停止させた反応混合物（２５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒにおいてプレートの読み取りを行なった。
【０４２３】
化合物Ｉ−１〜Ｉ−２４６、Ｉ−２４８〜Ｉ−２５３、Ｉ−２５５〜Ｉ−３０２、Ｉ−３０４〜Ｉ−３３４、Ｉ−３３６〜Ｉ−３４１、Ｉ−３４３〜Ｉ−３９１、Ｉ−４２４、およびＩ−４２５を、このアッセイにおいて試験した。化合物Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２４、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３９、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４４、Ｉ−４５、Ｉ−４９、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７６、Ｉ−７９、Ｉ−８０、Ｉ−８２、Ｉ−８３、Ｉ−８５、Ｉ−８６、Ｉ−８９、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９２、Ｉ−９９、Ｉ−１００、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１０５、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１６、Ｉ−１２０、Ｉ−１２５、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３２、Ｉ−１３４、Ｉ−１３５、Ｉ−１３６、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１４６、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９、Ｉ−１５３、Ｉ−１５６、Ｉ−１６０、Ｉ−１６１、Ｉ−１６２、Ｉ−１６３、Ｉ−１６４、Ｉ−１６６、Ｉ−１６７、Ｉ−１６９、Ｉ−１７０、Ｉ−１７３、Ｉ−１７４、Ｉ−１７５、Ｉ−１７６、Ｉ−１７７、Ｉ−１８０、Ｉ−１８１、Ｉ−１８２、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９３、Ｉ−１９４、Ｉ−１９５、Ｉ−１９６、Ｉ−１９７、Ｉ−１９８、Ｉ−２０１、Ｉ−２０２、Ｉ−２０３、Ｉ−２０７、Ｉ−２０８、Ｉ−２１４、Ｉ−２１６、Ｉ−２１７、Ｉ−２２１、Ｉ−２２２、Ｉ−２２３、Ｉ−２２６、Ｉ−２２７、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３２、Ｉ−２３７、Ｉ−２４１、Ｉ−２４３、Ｉ−２４４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５０、Ｉ−２５１、Ｉ−２５２、Ｉ−２５５、Ｉ−２５７、Ｉ−２６０、Ｉ−２６２、Ｉ−２６８、Ｉ−２７１、Ｉ−２７３、Ｉ−２７４、Ｉ−２７６、Ｉ−２７７、Ｉ−２７９、Ｉ−２８０、Ｉ−２８１、Ｉ−２８２、Ｉ−２８３、Ｉ−２９０、Ｉ−２９２、Ｉ−２９４、Ｉ−２９６、Ｉ−３０６、Ｉ−３０７、Ｉ−３０８、Ｉ−３１２、Ｉ−３１３、Ｉ−３１４、Ｉ−３１６、Ｉ−３１７、Ｉ−３１８、Ｉ−３２０、Ｉ−３２１、Ｉ−３２２、Ｉ−３２５、Ｉ−３２６、Ｉ−３２７、Ｉ−３２９、Ｉ−３３０、Ｉ−３４０、Ｉ−３４４、Ｉ−３４７、Ｉ−３５０、Ｉ−３５２、Ｉ−３５５、Ｉ−３５６、Ｉ−３５７、Ｉ−３５９、Ｉ−３６１、Ｉ−３６５、Ｉ−３６６、Ｉ−３６８、Ｉ−３６９、Ｉ−３７０、Ｉ−３７１、Ｉ−３７２、Ｉ−３７７、Ｉ−３７８、Ｉ−３７９、Ｉ−３８０、Ｉ−３８１、Ｉ−３８９、Ｉ−３９０、Ｉ−４２４、およびＩ−４２５は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０４２４】
化合物Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１６、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２７、Ｉ−３７、Ｉ−４０、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５２、Ｉ−５４、Ｉ−５７、Ｉ−６６、Ｉ−７０、Ｉ−７２、Ｉ−７８、Ｉ−８１、Ｉ−８４、Ｉ−８７、Ｉ−９３、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−９７、Ｉ−１１５、Ｉ−１１８、Ｉ−１２１、Ｉ−１２３、Ｉ−１３３、Ｉ−１３７、Ｉ−１４４、Ｉ−１４５、Ｉ−１４７、Ｉ−１５０、Ｉ−１５１、Ｉ−１５４、Ｉ−１５５、Ｉ−１５８、Ｉ−１６５、Ｉ−１６８、Ｉ−１７２、Ｉ−１７９、Ｉ−１８３、Ｉ−１８５、Ｉ−１９０、Ｉ−１９１、Ｉ−２００、Ｉ−２０５、Ｉ−２０９、Ｉ−２１１、Ｉ−２１３、Ｉ−２１５、Ｉ−２２０、Ｉ−２２８、Ｉ−２３０、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２３５、Ｉ−２４２、Ｉ−２４５、Ｉ−２５９、Ｉ−２６６、Ｉ−２６９、Ｉ−２７８、Ｉ−２８６、Ｉ−２９１、Ｉ−３０１、Ｉ−３０９、Ｉ−３１１、Ｉ−３２８、Ｉ−３３２、Ｉ−３３４、Ｉ−３３９、Ｉ−３４９、Ｉ−３５３、Ｉ−３５４、Ｉ−３５８、Ｉ−３６７、Ｉ−３７３、Ｉ−３８２、およびＩ−３８８は、このアッセイで１００ｎＭより大きく１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０４２５】
化合物Ｉ−１５、Ｉ−２５、Ｉ−４６、Ｉ−７５、Ｉ−７７、Ｉ−８８、Ｉ−９８、Ｉ−１１７、Ｉ−１１９、Ｉ−１２４、Ｉ−１２６、Ｉ−１４２、Ｉ−１５２、Ｉ−２１２、Ｉ−２１８、Ｉ−２１９、Ｉ−２２４、Ｉ−２２５、Ｉ−２３６、Ｉ−２３８、Ｉ−２４０、Ｉ−２４８、Ｉ−２４９、Ｉ−２５３、Ｉ−２５６、Ｉ−２５８、Ｉ−２６１、Ｉ−２６３、Ｉ−２６４、Ｉ−２６５、Ｉ−２６７、Ｉ−２７０、Ｉ−２７２、Ｉ−２８４、Ｉ−２８５、Ｉ−２８７、Ｉ−２８８、Ｉ−２８９、Ｉ−２９５、Ｉ−２９７、Ｉ−２９８、Ｉ−２９９、Ｉ−３００、Ｉ−３０４、Ｉ−３０５、Ｉ−３１０、Ｉ−３１５、Ｉ−３１９、Ｉ−３２３、Ｉ−３３１、Ｉ−３３３、Ｉ−３３６、Ｉ−３３７、Ｉ−３３８、Ｉ−３４１、Ｉ−３４３、Ｉ−３４８、Ｉ−３５１、Ｉ−３６０、Ｉ−３６２、Ｉ−３６４、Ｉ−３７４、Ｉ−３７６、Ｉ−３８３、Ｉ−３８４、Ｉ−３８５、Ｉ−３８６、Ｉ−３８７、およびＩ−３９１は、このアッセイで１μＭより大きく１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０４２６】
Ｃ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ（野生型）を含む酵素ミックス（１５μＬ）をアッセイプレートのウェルに添加し、２０分間インキュベートする。次いで、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応を含む基質ミックス（１５μＬ）を添加する。反応混合物中の試薬の最終濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１．０μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ野生型、および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応とする。反応混合物を４０分間インキュベートし、次いで、５０μＬの１００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって停止させる。停止させた反応混合物（２５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートする。ウェルを０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄する。Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒにおいてプレートの読み取りを行なう。
【０４２７】
実施例１９：Ｒａｆキナーゼ細胞アッセイ
ホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡアッセイ
完全細胞系におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害は、Ｒａｆキナーゼ基質のリン酸化の低減を測定することにより評価され得る。任意の既知のＲａｆキナーゼ基質を用いて、完全細胞系におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害が測定され得る。
【０４２８】
具体的な一例において、Ａ３７５細胞を９６ウェル細胞培養プレート（１２×１０３細胞／１００μＬ／ウェル）に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除去し、細胞をＲａｆキナーゼインヒビターとともに３７℃で３時間インキュベートした。培地を除去しなかったものは、細胞を４％パラホルムアルデヒドで室温にて１５分間固定した。
【０４２９】
メタノールを２０ｍｉｎ添加した。細胞を取り出し、１０％ヒツジ血清と１％ＢＳＡを含有するＰＢＳで一晩４℃にてブロックした。細胞を抗ｐ４４／４２ＭＡＰＫ抗体（１：１００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃９１０１Ｌ）（２０μＬ／ウェル）とともに、４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄後、細胞を、ロバ由来の抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体（１：１００、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃ＮＡ９３４Ｖ）で１時間、室温にて染色した。細胞を０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで３回、およびＰＢＳで２回洗浄した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）液状基質系（Ｓｉｇｍａ、＃Ｔ８６６５）（５０μＬ／ウェル）を添加し、細胞を３０〜４５分間室温でインキュベートした。６５０ｎｍでの光学濃度の読み取りを行なった。次いで、細胞をＰＢＳで３〜５回洗浄した。着色溶液を除去した。各ウェル内のタンパク質含量の結果を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて標準化した。選択した表１の化合物をこのアッセイで試験した。
【０４３０】
実施例２０：抗増殖アッセイ
ＷＳＴアッセイ
３７５細胞（４０００）を含む１００μＬの１％ＦＢＳ−ＤＭＥＭを、９６ウェル細胞培養プレートのウェル内に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物を該ウェルに加え、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物の溶液を添加し（１％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェル）、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。ＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅ  ＃１６４４８０７、１０μＬ）を各ウェルに添加し、製造業者の指示どおりに３７℃で４時間インキュベートした。各ウェルについて、４５０ｎｍおよび６００ｎｍでの光学濃度の読み取りを行なった。培地のみを含むウェルを対照として使用した。選択した表１の化合物をこのアッセイで試験した。
【０４３１】
実施例２１：インビボアッセイ
インビボ腫瘍有効性モデル
Ｒａｆキナーゼインヒビターを、標準的な異種移植片腫瘍モデルにおいて、腫瘍の成長を阻害する能力について試験する。
【０４３２】
例えば、ＨＣＴ−１１６細胞（１ｘ１０６）を含む１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水を、雌ＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背側側腹部の皮下腔内に、２３−ゲージニードルを用いて無菌的に注射する。接種後、第７日目を起点とし、腫瘍を週２回、副尺付きカリパスを用いて測定する。腫瘍体積は、標準的な手順を用いて計算する（０．５×長さ×幅２）。腫瘍がおよそ２００ｍｍ３の体積に達したら、マウスの尾静脈に試験化合物（１００μＬ）を種々の用量およびスケジュールでｉ．ｖ．注射する。対照群にはすべて、ビヒクルを単独で与える。腫瘍の大きさおよび体重を週２回測定し、対照の腫瘍がおよそ２０００ｍｍに達したとき、試験を終了する。黒色腫（Ａ３７５またはＡ２０５８細胞）、結腸（ＨＴ−２９またはＨＣＴ−１１６細胞）、および肺（Ｈ４６０細胞）腫瘍モデルについても、同様の手順に従う。
【０４３３】
前述の本発明は、明確性と理解の目的のためにいくぶん詳細に記載したが、これらの特定の実施形態は例示であって制限するものでないとみなされたい。本開示を読むことで、当業者には、具体的な実施形態ではなく添付の特許請求の範囲に規定される本発明の真の範囲から逸脱することなく形態および詳細において種々の変更がなされ得ることが認識されよう。
【０４３４】
本明細書で言及した特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。特に規定のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または均等な方法および材料が、本発明の実施および試験において使用され得るが、好適な方法および材料は以下に記載するものである。本明細書で挙げた発行特許、特許出願および参考文献は、引用により、各々が、引用によりあたかも具体的に個々に示されて組み込まれるいるかのごとく同程度に本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を示した本開示に支配される。
【国際調査報告】
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