(57)【要約】  本発明は、シクロブトキシ基を含む化合物、それらを調製するための方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
2010524881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物
【化１】
2010524881.tif 000054
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、アリール、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルチオ、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ又はシアノであり；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり；或いは
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合することにより、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に結合した置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ９ａは、水素又はＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又はＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数である］。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
【化２】
2010524881.tif 000055
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、アリール、Ｃ２〜６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシル、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルウレイド、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルチオ、Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ又はシアノであり；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり；或いは
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、結合することにより、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に結合した置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ９ａは、水素又はＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又はＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数である］。
【請求項３】
Ａ１が、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が酸素である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯ又はＳである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素又はハロゲンである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ｂが水素である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６−アルキルウレイド又はＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル及びピペラジン−１−イルから選択される３から８員ヘテロシクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル及び（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１又は２に記載の式（Ｉｂ）の化合物
【化３】
2010524881.tif 000056
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ及びｖは、請求項１に定義されている通りである］。
【請求項１３】
（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝モルホリン−３−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］メチル｝−ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛３−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン；
（５Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−モルホリン−３−オン；
［（２Ｓ）−５−オキソ−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝ピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレート；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−チオ］−フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−｛［トランス−３−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン；及び
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−｛［トランス−３−（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量を医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品として使用するための請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性異常、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、てんかん、発作障害、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、睡眠発作、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心臓血管障害、炎症及び疼痛を治療及び予防するための１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の合成中間体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩、及びそれらのすべての可能な混合物
【化４】
2010524881.tif 000057
［式中、Ａ、Ａ１、Ｘ及びＲ１は、請求項１に定義されている通りであり、Ｈａｌ１は、ハロゲンである］。
【請求項１８】
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−モルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−アゼパン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブト−２−エン−１−オン；
３−チオモルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブタノール；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブタノール；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブタノール；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホネート；
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（３−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（２Ｒ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（２Ｓ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（５Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド；
（５Ｓ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オン；
（５Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オン；
［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレート；
（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
プロパン−２−イル５−オキソモルホリン−３−カルボキシレート；
５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オン；
（５−オキソモルホリン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−３−オン；
１−［トランス−３−（トリチルスルファニル）シクロブチル］ピペリジン；
トランス−３−［ブチル（エチル）アミノ］シクロブタンチオール；
１−｛トランス−３−［（４−ヨードフェニル）スルファニル］シクロブチル｝ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート；
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン塩酸塩；
（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
からなるリストから選択される、特に請求項１７に記載の合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロブトキシ基を含む化合物、それらの製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、数年前から知られており、Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．らによって１９８３年に薬理作用が確認された（Ｎａｔｕｒｅ  １９８３、３０２、８３２〜８３７）。１９９９年にヒトヒスタミンＨ３受容体がクローン化されて以来、ヒスタミンＨ３受容体は、ラット、モルモット、マウス及びサルを含む様々な生物種から配列相同によって次々にクローン化された。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストは、例えば、Ｓｔａｒｋ，Ｈ．（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００３、１３、８５１〜８６５）及びＬｅｕｒｓ  Ｒら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００５、４、１０７〜１２０）による文献に記載されているように潜在的な治療への応用を示した。
【０００４】
ヒスタミンＨ３受容体は、主として哺乳動物の中枢神経系に発現されるが、自律神経系にも見いだされ得る。ヒスタミンＨ３受容体は、内因性ヒスタミン又はＨ３受容体アゴニストの不存在下で生じる高度な恒常的な活性を発揮する事実が示された。したがって、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストは、この活性を阻害し得る。
【０００５】
Ｈ３受容体サブタイプを含むヒスタミンＨ３受容体の全般的な薬理作用が、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３、７３、３０４３〜３０７２）によって検討された。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロン上のシナプス前自己受容体と考えられるだけでなく、非ヒスタミン作動性ニューロン上のヘテロ受容体とも考えられる（Ｂａｒｎｅｓ，Ｗら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、４３１、２１５〜２２１）。実際、ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンだけでなく、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノレピネフリン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む他の重要な神経伝達物質の放出も調節することが示された。
【０００６】
したがって、ヒスタミンＨ３受容体は、新しい治療薬の開発に向けて現在関心が持たれており、新規のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性異常（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、てんかん、発作若しくは痙攣、睡眠／覚醒障害、睡眠発作、疼痛及び／又は肥満を含む疾患又は病的状態の治療及び予防に有用であり得ることが文献に示唆されている。
【０００７】
Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３１５、Ｒ１〜Ｒ２）によって報告されているように、単独又はアセチルコリンステラーゼ阻害薬と組み合わせたＨ３受容体リガンドもコリン作用欠損障害、軽度認知障害及びアルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【０００８】
ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．ら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．ｔｈｅｒ．２００３、３０５、１０３７〜１０４４）によって報告されているように、単独又はＨ１受容体アンタゴニストと組み合わせたＨ３受容体リガンドは、上気道アレルギー障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
Ｊ．Ｍ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７、１７、７０２〜７０６）によって報告されているように、単独又はセロトニン再取込み阻害薬と組み合わせたＨ３受容体リガンドは、鬱病の治療に有用であり得る。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０２／０７２０９３に記載されているように、単独又はムスカリン受容体リガンド、特にムスカリンＭ２受容体アンタゴニストと組み合わせたＨ３受容体リガンドは、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性異常の治療に有用であり得る。
【００１１】
Ｐａｓｓａｎｉ，Ｍ．Ｂ．ら（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５（１２）、６１８〜６２５）によれば、Ｈ３受容体リガンドは、過剰睡眠及び睡眠発作等の睡眠／覚醒及び喚起／目覚め障害の治療に有用であり得る。
【００１２】
Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ及びＦｏｘ，Ｇ．Ｂ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４、１３、１２３７〜１２４８）によって論述されているように、概して、Ｈ３受容体リガンド、特にＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、すべてのタイプの認知関連障害の治療に有用であり得る。
【００１３】
特に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、非精神刺激薬として、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患における認知機能障害の治療、並びに注意欠陥多動性異常（ＡＤＨＤ）の治療に有用であり得る（例えば、Ｗｉｔｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４、１０３（１）、１〜２０参照）。
【００１４】
Ｈ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、統合失調症、偏頭痛、肥満などの摂食障害、炎症、疼痛、不安、ストレス、鬱病及び心臓血管障害、特に急性心筋梗塞などの精神病性障害の治療にも有用であり得る。
【００１５】
したがって、潜在的にＨ３受容体リガンドとして作用することができる新しい化合物を製造することが必要である。
【００１６】
初期の文献レポート（例えば、Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、９０３〜９０９及びＳｔａｒｋ，Ｈ．ら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．１９９６、２１、５０７〜５２０）には、高親和性ヒスタミンＨ３受容体リガンドにイミダゾール機能が不可欠であることが記載されている。これは、例えば、Ｈ３受容体アンタゴニスト又は二重ヒスタミンＨ１受容体及びＨ３受容体アンタゴニスト活性を有する置換イミダゾール化合物に関する米国特許ＵＳ６，５０６，７５６Ｂ２、ＵＳ６，５１８，２８７Ｂ２、ＵＳ６，５２８，５２２Ｂ２及びＵＳ６，７６２，１８６Ｂ２によって裏づけられている。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ０２／１２２１４は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害及び状態の治療のための非イミダゾールアリールオキシアルキルアミンに関する。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ０２／０７４７５８は、アミン成分を含み、Ｈ３受容体リガンドとして報告された二環式複素環式誘導体に関する。
【００１９】
国際特許出願ＷＯ２００４／０５６３６９は、神経障害の治療のためのベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ２００５／００７６４４は、ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト又はインバースアゴニスト活性を発揮するヘテロアリールオキシ窒素性飽和複素環式誘導体に関する。
【００２１】
国際特許出願ＷＯ０３／０８９４０９には、ラクタム成分を含み、５ＨＴ２Ｃ受容体に親和性を有する化合物が記載されている。
【００２２】
ラクタム成分を含む化合物は、Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７、１０、６１５〜６２０に合成中間体として記載されている。
【００２３】
Ｓｅｌｖａｋｕｍａｒ  Ｎ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、４１６９〜４１７２には、抗菌剤としてのオキサゾリジノン誘導体が記載されている。
【００２４】
国際特許出願ＷＯ２００６／１３６９２４には、Ｈ３受容体アンタゴニストとしての一群のフェノキシシクロブチル誘導体が記載されている。米国特許出願ＵＳ２００５／１７１１８１には、Ｈ３受容体モジュレータとしてのシクロブチルアリールアミンが開示されている。
【００２５】
国際特許出願ＷＯ２００６／１３２９１４及び米国特許出願ＵＳ第２００７／００６６５８８号には、Ｈ３受容体モジュレータとしてのシクロブチルアミン誘導体が記載されている。
【００２６】
ここで、驚いたことには、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体リガンドとして作用することができるため、以下に記載する１つ又は複数の病状に対する治療特性を発揮し得ることが見いだされた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、式（Ｉ’）及び（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩並びにそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化１】
2010524881.tif 000003
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２ａは、水素、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシカルボニル、置換又は非置換のアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアシルアミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルチオ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換のＣ３〜８−シクロアルキルアミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヒドロキシ又はシアノであり；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜８アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり；或いは
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、或いは置換又は非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ａは、アミノ窒素を介してシクロブチル基に結合した置換又は非置換の脂肪族又は環式アミノ基であり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ９ａは、水素又はＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又はＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
「アルキル」という用語は、本明細書に使用されているように、直鎖状（非分枝状）若しくは分枝状の成分、又はそれらの組合せを有し、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素基を表す基であり；より好ましくは、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００２９】
通常、本発明によれば、アルキル基は置換されていない。本発明による好適な当該アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【００３０】
いくつかのアルキル基を１から５個のハロゲン原子で置換することができる。当該アルキル基の例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、本明細書に使用されているように、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を指す。好適なハロゲンは、塩素及びフッ素である。
【００３２】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＯＨの基を指す。
【００３３】
「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、ヒドロキシで置換された、以上に定義したアルキルを指す。好適な「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」基としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、本明細書に使用されているように、飽和環式炭化水素から誘導された３から８個の炭素原子の一価の基を指す。本発明による典型的なＣ３〜８シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。同様に、「Ｃ３〜１４シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素から誘導された３から１４個の炭素原子の一価の基を指す。
【００３５】
「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義したシクロアルキル置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。本発明による「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルである。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、本明細書に使用されているように、式−（ＣＨ２）ｘ（ｘは、２から６、好ましくは３から６である）の基を指す。
【００３７】
「メチレン」という用語は、本明細書に使用されているように、−ＣＨ２−の基を指す。
【００３８】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、好ましくは、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好適なアルケニル基としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）及びｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、好ましくは、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１から２つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。好適なアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００４０】
「アリール」という用語は、本明細書に使用されているように、単一環（例えばフェニル）又は多重縮合環（例えばナフチル）を有する６から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。「アリール」基は、非置換であっても、本明細書に定義されているハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから独立に選択される置換基で置換されていてもよい。好適なアリール基としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル及び４−クロロフェニルが挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１〜６−アルキルアリール」という用語は、本明細書に使用されているように、式−Ｒｅ−アリール（ＲｅはＣ１〜６アルキルである）の基を指す。本発明による「Ｃ１〜６−アルキルアリール」の例は、ベンジル、４−フルオロベンジル及び４−クロロベンジルである。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書に使用されているように、１つ又は複数の炭素原子が本明細書に定義されているヘテロ原子で置換された、以上に定義されているアリール基を指す。複素環式芳香族基の例は、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルなどである。
【００４３】
「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」という用語は、以上に定義されているヘテロアリール置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。例としては、２−フリルメチル、（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル及び（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルが挙げられる。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＯＲａ（Ｒａは、以上に定義されているアルキル又はアリール基である）の基を指す。通常、本発明によれば、アルコキシ基のアルキル基は置換されていない。アルコキシ基の例は、メトキシ、４−フルオロフェノキシ及び３，４−ジフルオロフェノキシである。
【００４５】
「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアルコキシ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す。「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ」の例は、（４−フルオロフェノキシ）メチル及び（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチルである。
【００４６】
「カルボニル」という用語は、本明細書に使用されているように、式−（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。
【００４７】
「アシル」という用語は、本明細書に使用されているように、式−Ｃ（−Ｏ）Ｒｂ（Ｒｂは、以上に定義されているアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はアリール基である）の基を指す。好適なアシル基は、アセチル又はシクロプロピルカルボニルである。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書に使用されているように、Ｒｂが以上に定義されているアリール基である、以上に定義されているアシル基を指す。
【００４８】
「Ｃ１〜６−アルキルアシル」という用語は、本明細書に使用されているように、３−オキソブチルなどを含む、以上に定義されているアシル置換基を有するＣ１〜６アルキルを指す。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に使用されているように、１個、２個又は３個の炭素原子が、１個、２個若しくは３個のＯ、Ｓ又はＮで置換されている、以上に定義されているシクロアルキルを指す。特に、ヘテロシクロアルキルは、３から１４員、好ましくは３から８員ヘテロシクロアルキル、即ちシクロアルキルがＣ３〜１４シクロアルキル、好ましくはＣ３〜８シクロアルキルであるヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、非置換であっても、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリール及びハロゲンから選択される１つ又は複数、典型的には１つ、２つ又は３つの成分を含むが、それらに限定されない任意の好適な基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル及び４−シクロブチルピペラジニル並びにアゼパニル、４−（シクロヘキシルメチル）−ピペラジニル、４−（シクロペンチル）ピペラジニル、４−（イソプロピル）−ピペラジニル、２，６−ジメチルピペリジニル、２−メチルピペリジニル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジニル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、１−ベンジルピロリジニル、４−ベンジルピペリジニル、３−フェニルピペリジニル、（２−ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、シス−２，６−ジメチルモルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、１−アセチルピロリジニル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジニル、アザスピロ［４，４］ノニル、アザスピロ［５，５］ウンデシル、アゾカニル及び３，５−ジメチルピペリジニルである。
【００５０】
「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。本発明による「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」の例は、ピペリジン−１−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル及び（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル並びにアゼパン−１−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］メチル、２−［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］エチル、（４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル及び（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチルである。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキルアシル」という用語は、以上に定義されているアシル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。
【００５２】
「アミノ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」基である）の脂肪族基；或いは式−ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、Ｎと一緒になって、以上に定義されている３から１４員、好ましくは３から８員ヘテロシクロアルキルを形成する）の環式基を指す。
【００５３】
「アミノ」基の例は、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、（４−フルオロフェニル）アミノ、（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ並びにシクロヘキシルメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、アニリノ、（４−フルオロベンジル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）−アミノ、（２−フルオロフェニル）アミノ、（３−フルオロフェニル）アミノ、（２，４−ジフルオロ−フェニル）アミノ、（３−メトキシフェニル）アミノ、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ、（４−メチル−フェニル）アミノ、（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ、（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ、（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ、ジベンジルアミノ、アミノ、アセチルアミノ、アゼパン−１−イル、４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、３−フェニルピペリジン−１−イル、（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１−アザスピロ［４，４］ノン−１−イル、２−アザスピロ［５，５］ウンデス−２−イル、アゾカン−１−イル及び３，５−ジメチルピペリジン−１−イルである。
【００５４】
「Ｃ１〜６−アルキルアミノ」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアミノ基で置換されたＣ１〜６アルキル基を指す。本発明による「Ｃ１〜６−アルキルアミノ」の例は、ピペリジン−１−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル並びに［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル、［（シクロヘキシル−メチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル、［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル、（シクロペンチル−アミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アニリノメチル、［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）−アミノ］メチル、［（シクロヘキシルメチル）（シクロプロピルカルボニル）アミノ］メチル、［（２−フルオロフェニル）−アミノ］−メチル、［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル、［（２，４−ジフルオロフェニル）−アミノ］メチル、［（３−メトキシフェニル）アミノ］メチル、｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル、［（４−メチル−フェニル）アミノ］メチル、［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル、［（３，５−ジフルオロフェニル）−アミノ］メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ］メチル、［（４−フルオロフェニル）−（メチル）アミノ］メチル、（ジベンジルアミノ）メチル、アミノメチル、（アセチルアミノ）−メチル、アゼパン−１−イルメチル、［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル、［４−（シクロペンチル）−ピペラジン−１−イル］メチル、２−［４−（シクロペンチル）ピペラジン−１−イル］エチル、（４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル、２−ピペリジン−１−イルエチル、（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、（４−メチル−ピペリジン−１−イル）メチル、（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル、（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル、［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル、チオモルホリン−４−イルメチル及び（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチルである。
【００５５】
「アミノカルボニル」という用語は、本明細書に使用されているように、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基について以上に定義されている通りである）の基を指す。「アミノカルボニル」の例としては、（ジエチルアミノ）カルボニル、（シクロブチルアミノ）カルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル、［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル及び（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニルが挙げられる。
【００５６】
「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアミノカルボニルで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００５７】
「Ｃ３〜８シクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアミノ基で置換されたＣ３〜８シクロアルキル基を指す。
【００５８】
「アシルアミノ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ（Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基について以上に定義されている通りである）の基を指す。
【００５９】
「Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアシルアミノで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００６０】
「カルボキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【００６１】
「Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、２−カルボキシエチルなどを含むカルボキシ基で置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００６２】
「シアノ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＣＮの基を指す。
【００６３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒｇが、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇを指す。アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルである。
【００６４】
「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル」という用語は、置換基として以上に定義されているアルコキシカルボニルを有するＣ１〜６アルキルを指す。
【００６５】
「ウレイド」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｉは、Ｒｃ又はＲｄについて以上に定義されている通りであり、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基について以上に定義されている通りである）の基を指す。Ｒｉは、典型的には、水素又はＣ１〜４アルキルである。「ウレイド」の例としては、（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ及びメチル（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノが挙げられる。
【００６６】
「Ｃ１〜６−アルキルウレイド」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているウレイドで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。「Ｃ１〜６−アルキルウレイド」の例としては、［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル及び［メチル（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチルが挙げられる。
【００６７】
「カルバメート」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基について以上に定義されている通りである）の基を指す。
【００６８】
「Ｃ１〜６−アルキルカルバメート」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているカルバメートで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００６９】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基について以上に定義されている通りである）の基を指す。「アミノカルボニルオキシ」の例としては、（ピロリジン−１−イルカルボニル）オキシ、（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ、（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ、［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ及び［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシが挙げられる。
【００７０】
「Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシ」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアミノカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。「Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシ」の例としては、［（ピロリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル、［（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル、［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル、｛［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル及び｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチルが挙げられる。
【００７１】
「アミノカルボニルチオ」という用語は、本明細書に使用されているように、式−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基について以上に定義されている通りである）の基を指す。
【００７２】
「Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニルチオ」という用語は、本明細書に使用されているように、以上に定義されているアミノカルボニルチオで置換されたＣ１〜６アルキルを指す。
【００７３】
「オキソ」という用語は、本明細書に使用されているように、＝Ｏを指す。
【００７４】
「スルホニル」は、Ｒが、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜６アルキル」（例えば−ＳＯ２−ＣＦ３基）、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される基「ＳＯ２−Ｒ」を指す。
【００７５】
「スルフィニル」は、Ｒが、Ｈ、「Ｃ１〜６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜６アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ３基）、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される基「Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指す。
【００７６】
「スルファニル」は、Ｒが、Ｈ、「Ｃ１〜６アルキル」、ハロゲンで場合により置換された「Ｃ１〜６アルキル」（例えば−Ｓ−ＣＦ３基）、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む基−Ｓ−Ｒを指す。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル及びエチルスルファニルなどが挙げられる。
【００７７】
「置換又は非置換の」は、本明細書に使用されているように、個々の置換基の定義によって他に制約される場合を除いて、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」などの以上に示された基が、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボン酸」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ及びニトロなどからなる群から選択される１から５つの置換基で場合により置換されていてよいことを意味するものとする。具体的な置換基は、ハロゲン（例えばフルオロ若しくはクロロ）又はトリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル基である。
【００７８】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）による化合物である。
【化２】
2010524881.tif 000004
【００７９】
一般に、Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであってよい。特定の実施形態において、Ａ１は、ＣＨである。
【００８０】
具体的な実施形態において、Ａ２は、酸素である。
【００８１】
一実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＣＨ３である。より具体的な実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＳである。さらなる実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ１は、水素又はハロゲンである。極めて具体的な実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ２ａは、水素、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシ、並びに置換又は非置換のアミノカルボニルである。
【００８４】
より具体的な実施形態において、Ｒ２ａは、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換のアミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド、或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシである。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｒ２ａは、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１〜６アルキルアミノである。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ２ａは、置換又は非置換のシクロヘキシルメチル、置換又は非置換のピペリジン−１−イルメチル、置換又は非置換のモルホリン−４−イルメチル、置換又は非置換のピロリジン−１−イルメチル、置換又は非置換の（エチル）アミノメチル、置換又は非置換の［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル、置換又は非置換の［（メチル）（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル、置換又は非置換の［（ピロリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル、置換又は非置換の［（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル、置換又は非置換の［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル、置換又は非置換の（ジエチルアミノ）カルボニル、置換又は非置換の（シクロブチルアミノ）カルボニル、置換又は非置換のピペリジン−１−イルカルボニル、置換又は非置換のエチルアミノカルボニル、置換又は非置換の（メチル）（エチル）アミノ−カルボニル、置換又は非置換の（フェニル）アミノカルボニル、置換又は非置換の［（フェニル）（メチル）アミノ］カルボニル、置換又は非置換のモルホリン−４−イルカルボニル及び置換又は非置換のピロリジン−１−イルカルボニルである。
【００８７】
極めて具体的な実施形態において、Ｒ２ａは、シクロヘキシルメチル、さらに置換されていてよいピペリジン−１−イルメチル、例えば（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、モルホリン−４−イルメチル、さらに置換されていてよいピペリジン−１−イルメチル、例えば（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル、［メチル（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］メチル、［（ピロリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル、さらに置換されていてよい［（ピペリジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル、例えば｛［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝メチル又は｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−メチル、［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル、（ジエチルアミノ）カルボニル、（シクロブチルアミノ）−カルボニル、さらに置換されていてよいピペリジン−１−イルカルボニル、例えば（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−カルボニル、［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル、［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル、［（４−フルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル及び（３，３−ジフルオロピロリジン−イル−）カルボニルである。
【００８８】
より具体的な実施形態において、Ｒ２ａは、シクロヘキシルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル及びモルホリン−４−イルカルボニルである。
【００８９】
さらにより具体的なさらなる実施形態において、Ｒ２ａは、ピペリジン−１−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル及び（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチルである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは、ピペリジン−１−イルメチル及びピロリジン−１−イルメチルであり、Ｒ２ｂは、水素である。
【００９１】
別の特定の実施形態において、Ｒ２ａは、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル及びモルホリン−４−イルメチルであり、Ｒ２ｂは、水素である。
【００９２】
１つの特定の実施形態において、Ｒ２ｂは、水素である。
【００９３】
さらなる実施形態において、Ａは、式−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、独立に、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシルクアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６アルキルシクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル基である）の基を表し；或いはＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【００９４】
具体的な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル又はＣ１〜６−アルキルアリールを含む、置換されていても非置換であってもよいＣ１〜６アルキルである。
【００９５】
さらなる具体的な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。好適な例としては、メチル又はエチルが挙げられる。
【００９７】
別の実施形態において、Ａは、Ｒ３及びＲ４が、独立に、Ｃ１〜６アルキルである基−ＮＲ３Ｒ４であり；又はＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員ヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
さらなる特定の実施形態において、Ａは、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員ヘテロシクロアルキルである。
【００９９】
別の特定の実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル及び置換又は非置換のピペラジン−１−イルから選択される３から８員ヘテロシクロアルキルである。
【０１００】
Ａの典型的な例としては、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、３−アゼパン−１−イル、３−チオモルホリン−４−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルが挙げられる。
【０１０１】
Ａの典型的な例としては、特に、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル、３−アゼパン−１−イル、３−チオモルホリン−４−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルが挙げられる。
【０１０２】
さらなる実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イルから選択される３から８員ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１０３】
１つの特定の実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル及び置換又は非置換のピロリジン−１−イルから選択される３から８員ヘテロシクロアルキルである。
【０１０４】
さらに特定の実施形態において、Ａはピペリジン−１−イルであり、さらなる実施形態において、Ａは、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル及び（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルである。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ９ａは、水素又はＣ１〜８アルキルである。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又はＣ１〜８アルキルである。
【０１０７】
一実施形態において、ｎ＋ｖ＋ｍ＋ｚの合計は、１から５である。
【０１０８】
一実施形態において、ｎは０である。
【０１０９】
別の実施形態において、ｎは１である。
【０１１０】
一実施形態において、ｖは０である。
【０１１１】
別の実施形態において、ｖは１である。
【０１１２】
一実施形態において、ｍは０である。
【０１１３】
一実施形態において、ｚは１である。
【０１１４】
１つの特定の実施形態において、ｎは１であり、ｖは０であり、ｍは０であり、ｚは１である。
【０１１５】
別の実施形態において、ｎは１であり、ｖは１であり、ｍは０であり、ｚは１である。
【０１１６】
さらなる実施形態において、ｎは０であり、ｖは１であり、ｍは０に等しく、ｚは１である。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化３】
2010524881.tif 000005
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＮであり；
Ａ２は、酸素又は硫黄であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ１は、水素又はハロゲン、例えばフッ素であり；
Ｒ２ａは、水素、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ａは、基−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、置換又は非置換のＣ１〜６アルキル、置換又は非置換のＣ２〜６アルケニル、置換又は非置換のＣ２〜６アルキニル、置換又は非置換のＣ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換のアルキルヘテロアリール、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル基であり；或いはＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ９ａは、水素又は非置換のＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又は非置換のＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
ｚは、０、１、２又は３に等しい整数であり；
ｎ＋ｖ＋ｍ＋ｚの合計は、１から５である。
【０１１８】
第２の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化４】
2010524881.tif 000006
式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ又はＮであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＣＨ３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルウレイド或いは置換又は非置換のＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルオキシであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ａは、基−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は、独立に、置換又は非置換のＣ１〜６アルキルであり；或いはＡは、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ９ａは、水素又はＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜６−アルキルアリール又はＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０に等しく；
ｚは、１に等しい。
【０１１９】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化５】
2010524881.tif 000007
式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル及び置換又は非置換のピペラジン−１−イルから選択される、窒素原子を介してシクロブチル基に結合した３から８員の置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０に等しく；
ｚは、１に等しい。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化６】
2010524881.tif 000008
式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、シクロヘキシルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル、［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル、［（モルホリン−４−イルカルボニル）オキシ］メチル、ピペリジン−１−イルカルボニル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル及びモルホリン−４−イルカルボニルであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ａは、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル及び（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０に等しく；
ｚは、１に等しい。
【０１２１】
具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化７】
2010524881.tif 000009
式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、ピペリジン−１−イルメチル又はピロリジン−１−イルメチルであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル或いは置換又は非置換のピロリジン−１−イルであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０に等しく；
ｚは、１に等しい。
【０１２２】
具体的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化８】
2010524881.tif 000010
式中、
Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、酸素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２ａは、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル及びモルホリン−４−イルメチルであり；
Ｒ２ｂは、水素であり；
Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル或いは置換又は非置換のピロリジン−１−イルであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）Ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
ｎは、０又は１に等しい整数であり；
ｖは、０又は１に等しい整数であり；
ｍは、０に等しく；
ｚは、１に等しい。
【０１２３】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化９】
2010524881.tif 000011
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎは、本明細書に定義されている通りである。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎについて以上に記載されている実施形態は、式（Ｉａ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎにも当てはまる。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化１０】
2010524881.tif 000012
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ及びｖは、本明細書に定義されている通りである。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ及びｖについて以上に記載されている実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ及びｖにも当てはまる。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化１１】
2010524881.tif 000013
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びｖは、本明細書に定義されている通りである。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びｖについて以上に記載されている実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びｖにも当てはまる。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化１２】
2010524881.tif 000014
式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎは、本明細書に定義されている通りである。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びｖについて以上に記載されている実施形態は、式（Ｉｄ）の化合物におけるＡ１、Ａ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びｖにも当てはまる。
【０１３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の具体的な実施形態の化合物によれば、Ａ−シクロブチル−Ｘ成分におけるシクロブチルに結合したＡ及びＸ基は、トランス型配置である。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ．Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬として許容し得る塩及びそれらのすべての可能な混合物に関する。
【化１３】
2010524881.tif 000015
式中、Ａ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎは、本明細書に定義されている通りである。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎについて以上に記載されている実施形態は、式（Ｉ．Ｉ）の化合物におけるＡ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１及びｎにも当てはまる。
【０１３４】
本発明による化合物の例は、
（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝モルホリン−３−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−｛３−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン；
（５Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン；
［（２Ｓ）−５−オキソ−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝ピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレート；
（４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］−フェニル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−｛［トランス−３−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オン；及び
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−｛［トランス−３−（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）ピロリジン−２−オンである。
【０１３５】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３−受容体リガンドである。一実施形態において、それらは、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストであり；別の実施形態において、それらは、ヒスタミンＨ３−受容体インバースアゴニストである。
【０１３６】
一実施形態において、本発明の化合物は、特に好適な薬物特性を有する。即ち、それらは、Ｈ３−受容体に対する親和性が良好である一方、他の受容体又はタンパク質に対する親和性が低い。それらは、好適な薬物動態及び薬力学的特性を有する一方、副作用、例えば、心毒性などの毒性がほとんどない。薬物化合物の心臓血管リスクを判断することが知られている多くの方法の１つは、ｈＥＲＧチャネルに対する試験化合物の結合の評価を行うことである。
【０１３７】
本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャネル上で低い親和性を示す（ｐＩＣ５０が６未満であり、好ましくは（ＩＣ５０ｈＥＲＧ）／（ＩＣ５０Ｈ３）比が１０００を超える）。
【０１３８】
本発明による「医薬として許容し得る塩」としては、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療活性を有する無毒性酸塩形態が挙げられる。
【０１３９】
塩基としてその遊離形態で存在する式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態を、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸など；又は例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパルモイン酸などの有機酸などの適切な酸で処理することによって得ることができる。
【０１４０】
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することによって遊離形態に変換することができる。
【０１４１】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態であり得る。当該溶媒和物としては、例えば、水和物及びアルコラートが挙げられる。
【０１４２】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の多く、及びそれらの中間体のいくつかは、それらの構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ又はＳ構造に存在していてよく、前記Ｒ及びＳ記号は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１〜３０に記載されている規則に対応して用いられる。
【０１４３】
本発明は、また、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の鏡像異性体及びジアステレオ異性体などのすべての立体異性体、或いは（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）それらの混合物に関する。
【０１４４】
本発明に関して、１つ又は複数の化合物の言及は、特定の異性体が具体的に言及されていない限り、その可能な異性体形態及びそれらの混合物の各々における化合物を包含することを意図する。
【０１４５】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。以上の式では明記していないが、当該形態は本発明の範囲に含まれる。
【０１４６】
本発明は、また、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物のプロドラッグ形態並びにその様々なサブ範囲及びサブ群をその範囲内に含む。
【０１４７】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書に使用されているように、例えば、血液中の加水分解によって本発明による親化合物にインビボで迅速に変換される化合物形態を含む。プロドラッグは、それらの薬理作用を発揮する前に生体内変換によって除去される基を担持する化合物である。当該基は、それを担持する化合物からインビボで容易に開裂する成分を含み、開裂後の該化合物は、薬理活性を維持するか、又は薬理活性になる。代謝開裂性の基は、当業者に良く知られている一群の基を形成する。それらには、アルカノイル（即ち、アセチル、プロピオニル及びブチリルなど）、非置換又は置換炭素環式アロイル（ベンゾイル、置換ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル及びトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸で形成されたモノエステル（スクシニルなど）、リン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホニル及びスルフィニルなどが含まれるが、それらに限定されない。代謝開裂性の基を担持する化合物は、代謝開裂性の基の存在により親化合物に付与された溶解性及び／又は吸収速度の向上の結果として生物可用性の向上を示すことができるという利点を有する（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；「薬物設計における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）。
【０１４８】
本発明による式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物を合成有機化学の当業者に良く知られている従来の方法に従って調製することができる。
【０１４９】
Ａ．一実施形態によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンである）を有するいくつかの化合物を、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを式：
【化１４】
2010524881.tif 000016
［式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、Ｈａｌ１は、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素であり、Ａ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＬ１は、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって調製することができる。
【０１５０】
この反応を、２５℃から１２０℃の温度範囲及び不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、塩基（リン酸カリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートなど）の存在下で、不活性溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はトルエンなど）中にて１，２−ジアミン（例えばトランス−１，２−ジアミンオシクロヘキサン）、ホスフィン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）又はアミノ酸（例えばグリシン）などのリガンドとともに、ヨウ化銅又は酢酸パラジウムなどの触媒を使用して実施することができる。
【０１５１】
或いは、この反応をＫｌａｐａｒｓ  Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、７４２１〜７４２８に記載されている手法に従って実施することができる。式（ＩＩ）の化合物を以下の方法のいずれか１つに従って調製することができる。
【０１５２】
（ａ１）式（ＩＩ）（式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、ＸはＯである）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを式：
【化１５】
2010524881.tif 000017
［式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、ＸはＯであり、Ｈａｌ１は、臭素又はヨウ素であり、ＹはＯＨであり、Ａ及びＲ１は、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって調製することができる。
【０１５３】
この反応を、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、２５℃から１２０℃の温度範囲にて、水素化ナトリウム／ジメチルホルムアミド、水素化ナトリウム／ジメチルアセトアミド又はｔｅｒｔ−酪酸カリウム／ジメチルスルホキシドなどの塩基／溶媒系を使用して、或いは当業者に知られている任意の従来の方法に従って実施することができる。
【０１５４】
式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と塩化ｐ−トルエンスルホニルとを式：
【化１６】
2010524881.tif 000018
［式中、ＸはＯであり、Ａは、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって調製することができる。
【０１５５】
この反応を、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、０℃から２５℃の温度範囲にて、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミン又はｎ−メチルイミダゾールなどの塩基を使用して、或いは当業者に知られている任意の従来の方法に従って実施することができる。
【０１５６】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製され得る。
【０１５７】
式（ＶＩ）（式中、ＸはＯである）の化合物は、商業的に入手可能であり得るか、又は式：
【化１７】
2010524881.tif 000019
［式中、ＸはＯであり、Ａは、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って式（ＶＩＩ）の化合物から調製され得る。
【０１５８】
この反応を、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、０℃から６０Ｃの温度範囲にて、エタノールなどのプロトン性溶媒中で、ホウ化水素ナトリウムなどの還元剤を使用して、或いは当業者に知られている任意の従来の方法に従って実施することができる。
【０１５９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり得るか、又は式：
【化１８】
2010524881.tif 000020
［式中、Ａは、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って、式ＡＨのアミンと反応させることによってシクロブタン−１，３−ジオンから調製され得る。
【０１６０】
ＡＨの例は、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、モルホリン、ピロリジン、２−メチルピロリジン、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、４−イオプロピルピペラジン、アゼパン及びチオモルホリンである。
【０１６１】
この反応を、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、０℃から３０℃の温度範囲にて、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って実施することができる。シクロブタン−１，３−ジオンは、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製され得る。
【０１６２】
（ａ２）式（ＩＩ）（式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、ＸはＳである）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを式：
【化１９】
2010524881.tif 000021
［式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、ＸはＳであり、Ｈａｌ１は、臭素又はヨウ素であり、Ｙはフッ素であり、Ａ及びＲ１は、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって調製することができる。
【０１６３】
この反応をＫｗｏｎｇ，Ｆ．Ｙ．及びＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、３５１７〜３５２０に記載されている方法、即ち不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、２５℃から１００℃の温度範囲にて、共溶媒（例えばエチレングリコール）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば２−プロパノール）中にて塩基（例えば炭酸カリウム）、触媒（例えばヨウ化銅）を使用する方法に従って実施することができる。
【０１６４】
式（ＶＩ）（式中、ＸはＳである）の化合物を、式：
【化２０】
2010524881.tif 000022
［式中、ＸはＳであり、Ａは、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１６５】
この反応をＯｈ，Ｃ．−Ｈ．及びＳｈｏ，Ｊ．−Ｈ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４１、５０〜５５に記載されている方法、即ち不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、０℃から１００℃の温度範囲にて、塩基（例えば水素化ナトリウム）及び不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下でトリフェニルメチルチオールを使用し、続いてトリフルオロ酢酸／トリエチルシラン還元系を使用してトリフェニルメチル基の脱保護を行う方法に従って実施することができる。或いは、この反応スキームを当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って実施することができる。
【０１６６】
（ａ３）式（ＩＩ）（式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、Ｘは、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）である）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｖ’）の化合物とを式：
【化２１】
2010524881.tif 000023
［式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、Ｘは、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）であり、Ｈａｌ１は、臭素又はヨウ素であり、Ｙは、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルスルホネートであり、Ａ及びＲ１は、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって調製することができる。
【０１６７】
この反応を、酢酸中で室温にてシアノホウ化水素ナトリウムなどの還元剤を使用して、又は当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って実施することができる。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり得るか、又は以下の方法のいずれか１つに従って調製され得る。
【０１６９】
（ａ．４）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２ａはＣ１〜６−アルキルアミノであり、Ｒ２ｂは水素である）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と一級又は二級アミン、好ましくは環式アミンとを式：
【化２２】
2010524881.tif 000024
［式中、Ｒ１０は、脱離基で置換されたＣ１〜６−アルキルであり、Ｒ２ａはＣ１〜６−アルキルアミノであり、Ｒ２ｂは水素であり、Ｌ１、Ａ２及びｎは、式（Ｉ）の化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって得ることができる。
【０１７０】
「脱離基」という用語は、本明細書に用いられているように、「高等有機化学：反応、メカニズム及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」−第３版、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ編；１９８５、１７９頁に規定されているように当業者が理解するのと同じ意味を有する。
【０１７１】
脱離基の例は、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、及びハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素である。
【０１７２】
「スルホン酸塩」という用語は、本明細書に使用されているように、式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｅ（式中、Ｒｅは、本明細書において以上に定義されているＣ１〜４アルキル又はアリールである）の基を指す。
【０１７３】
この反応を、Ｋｅｎｄａ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５３０〜５４９に記載されている方法に従って、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って実施することができる。
【０１７４】
式Ｇ１−Ｈのアミンは、商業的に入手可能であり得るか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製され得る。
【０１７５】
（ａ．５）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物を、Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａ，Ｇら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３０、１３５７〜１３５９に記載されている方法；Ｓｍｉｔｈ，Ｐａｕｌ  Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３７７２〜３７７９に記載されている方法に従って；又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製することができる。
【０１７６】
（ａ．６）式（ＩＩＩ）（式中、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは１であり、ｎは０である）の化合物を、式：
【化２３】
2010524881.tif 000025
［式中、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは１であり、ｎは０であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｍ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ及びｚは、式（Ｉ）の化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って式（Ｘ）の対応するアミノ−アルコールを環化することによって得ることができる。この反応を、Ｄｉｎｇ，Ｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、１０２７〜１０２９に記載されている方法に従って炭酸ビス−トリクロロメチルエステル（又はトリホスゲン）の存在下で；又はＴｏｍｉｏｋａ，Ｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３、４９、１８９１〜１９００に記載されている方法に従って炭酸ジエチルエステルの存在下で；又は当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って実施することができる。
【０１７７】
式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製され得る。
【０１７８】
（ａ．７）式（ＩＩＩ）（式中、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは０であり、ｍは１であり、ｎは０である）の化合物を、Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．２００２、１３、６４７〜６５８に記載されている手順を用いて得ることができる。
【０１７９】
（ａ．８）式（ＩＩＩ）（式中、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは０である）の化合物を、式：
【化２４】
2010524881.tif 000026
［式中、Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは０であり、ｎ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、式（Ｉ）の化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って式（ＸＩ）の対応するアミノ酸又はアミノ−エステルを環化することによって得ることができる。
【０１８０】
この反応をＬｏｐｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２００３、６８、６４８〜６５１に記載されている方法に従って、又は当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って実施することができる。
【０１８１】
式（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られている任意の従来の方法に従ってニトロ基を水素化分解することによって対応するニトロ−エステルから調製することができる。
【０１８２】
（ａ．９）式（ＩＩＩ）（式中、Ａ２はＯであり、ｎは０又は１であり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは１である）の化合物を、以下の式：
【化２５】
2010524881.tif 000027
［式中、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは１である］に従って、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を環化することによって得ることができる。
【０１８３】
特に、ｎが１であるときは、この反応を、０℃から１００℃の温度範囲にて、２−プロパノールなどのプロトン性溶媒中ｔｅｒｔ−酪酸カリウムなどの塩基を使用して：又はＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９６、６１、４９９０〜４９９８に記載されているようにテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムを使用して、又は当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って実施することができる。
【０１８４】
式（ＸＩＩ）の化合物を、０℃から１００℃の温度範囲、好ましくは室温にて、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと水の混合物などの不活性溶媒中塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、式（Ｘ）の化合物と塩化クロロアセチルを反応させることによって；或いは当業者に知られている任意の他の従来の方法に従って得ることができる。
【０１８５】
（ａ．１０）式（ＩＩＩ）（式中、Ａ２はＯであり、ｎは０であり、Ｌ１は−ＯＣＨ２−であり、Ｒ２ｂはＨであり、Ｒ２ａは置換アミノカルボニルである）の化合物を、当業者に知られている従来の方法によって商業的に入手可能な４−カルベトキシオキサゾリジン−２−オンから調製することができる。
【０１８６】
Ｂ．別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ａ１はＮである）を有するいくつかの化合物を、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを式：
【化２６】
2010524881.tif 000028
［式中、Ａ１はＮであり、Ｈａｌ２は、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素であり、Ａ、Ｘ、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｎ及びＬ１は、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって調製することができる。
【０１８７】
この反応を、Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、７２１〜７３５又はＷｅｓｔｌａｎｄ，Ｒ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３、１６、３１９〜３２７に記載されている方法に従って、２５℃から１２０℃の温度範囲にて、リガンド（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）とともにパラジウム又は銅系触媒の存在下で、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）中塩基（例えば、ｔｅｒｔ−酪酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム）の存在下で実施することができる。
【０１８８】
式（ＸＩＩＩ）（式中、Ａ２はＯであり、Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚ−であり、ｖは１である）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを式：
【化２７】
2010524881.tif 000029
［式中、Ｈａｌ１は、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素であり、Ｈａｌ２は、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素であり、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｎ及びＬ１は、式Ｉの化合物について以上に記載されているのと同じ定義を有する］に従って反応させることによって得ることができる。
【０１８９】
この反応を、２５℃から１２０℃の温度範囲及び不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下において、塩基（リン酸カリウム又はｔｅｒｔ−酪酸ナトリウム）の存在下で、１，２−ジアミン（例えばトランス−１，２−ジアミンオシクロヘキサン）、ホスフィン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２−（ジクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）又はアミノ酸（例えばグリシン）などのリガンドとともに、ヨウ化銅又は酢酸パラジウムなどの触媒を使用して実施することができる。
【０１９０】
或いは、この反応を、Ｋｌａｐａｒｓ  Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、７４２１〜７４２８に記載されている手法に従って調製することができる。
【０１９１】
式（ＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、当業者に知られている任意の従来の方法に従って調製され得る。
【０１９２】
式（Ｉ．Ｉ）の化合物は、（Ｉ）と同様に調製することができる。
【０１９３】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の合成中間体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に関する。
【化２８】
2010524881.tif 000030
式中、Ａ、Ａ１、Ｘ及びＲ１は、以上に定義されている通りであり、Ｈａｌ１はハロゲンである。
【０１９４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成に特に有用である。
【０１９５】
特に式（ＩＩ）の合成中間体の例は、
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−モルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
３−アゼパン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブト−２−エン−１−オン；
３−チオモルホリン−４−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブタノール；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブタノール；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブタノール；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル４−ブロモベンゼンスルホネート；
シス−３−モルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−ピロリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−アゼパン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
シス−３−チオモルホリン−４−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート；
１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（３−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（２Ｒ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（２Ｓ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（５Ｓ）−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド；
（５Ｓ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オン；
（５Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オン；
［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレート；
（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
プロパン−２−イル５−オキソモルホリン−３−カルボキシレート；
５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オン；
（５−オキソモルホリン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート；
５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−３−オン；
１−［トランス−３−（トリチルスルファニル）シクロブチル］ピペリジン；
トランス−３−［ブチル（エチル）アミノ］シクロブタンチオール；
１−｛トランス−３−［（４−ヨードフェニル）スルファニル］シクロブチル｝ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート；
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン塩酸塩；
（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
（４Ｓ）−４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンである。
【０１９６】
ここで、本発明による式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩は、様々な医学的障害に有用であることが見いだされた。
【０１９７】
例えば、本発明による化合物は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性異常、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、てんかん、発作、痙攣、過眠症及び睡眠発作などの睡眠／覚醒並びに喚起／不眠障害、疼痛及び／又は肥満を含む中枢神経系の疾患又は病的状態の治療及び予防に有用である。
【０１９８】
また、単独又は抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせた本発明による化合物は、てんかん、発作又は痙攣の治療に有用であり得る。Ｈ３−受容体リガンドとＡＥＤの組合せは、不眠症、鎮静又は認知の問題の軽減などの副作用の低減とともに効能に対する付加的な相乗効果をもたらし得ることが文献から知られている。
【０１９９】
また、単独又はヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせた本発明の化合物を、上気道アレルギー障害の治療に使用することもできる。
【０２００】
本発明の特定の実施形態において、単独又はムスカリン受容体リガンド、特にムスカリンＭ２アンタゴニストと組み合わせた本発明の化合物は、認知障害、アルツハイマー病及び注意欠陥多動性異常の治療に有用であり得る。
【０２０１】
特に、単独又は窒素酸化物（ＮＯ）放出剤と組み合わせた、ＮＯ供与体特性を示す一般
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物は、認知機能障害の治療に有用であり得る。
【０２０２】
一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防に使用することもできる。
【０２０３】
通常、一般式（Ｉ）の化合物をすべての種類の認知関連障害の治療及び予防に使用することができる。
【０２０４】
一実施形態において、一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患における認知機能障害の治療及び予防、並びに注意欠陥多動性異常の治療に使用することができる。
【０２０５】
別の実施形態において、一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を、統合失調症などの精神病性障害の治療及び予防；又は肥満などの摂食障害の治療；又は炎症及び疼痛の治療；又は不安、ストレス及び鬱病の治療；又は心臓血管障害、例えば心筋梗塞の治療；又は多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防に使用することもできる。
【０２０６】
一実施形態において、本発明による式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を医薬品として使用することができる。
【０２０７】
さらなる実施形態において、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性異常、パーキンソン病、統合失調症、認知症、鬱病、てんかん、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、睡眠発作、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、血管障害、炎症、疼痛又は多発性硬化症の治療及び予防のための式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその医薬として許容し得る塩、或いは有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群などの疾患における認知機能障害の治療、並びに注意欠陥多動性異常の治療のための医薬品の製造のための式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその医薬として許容し得る塩、或いは有効量の前記化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２０９】
本発明の方法は、上記の状態又は障害にかかっている哺乳動物（好ましくはヒト）に対して、本発明による化合物を、該障害又は状態を改善又は予防するのに十分な量で投与することを含む。
【０２１０】
化合物は、好都合には、限定はされないが、１単位剤形当たり３から３０００ｍｇの活性成分を含む単位剤形を含む任意の好適な単位剤形で投与される。
【０２１１】
「治療」という用語は、本明細書に使用されているように、治癒的治療及び予防的治療を含む。
【０２１２】
「治癒的」とは、障害又は状態の現行の症状の発症を治療する上での効能を指す。
【０２１３】
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の防止を指す。
【０２１４】
「認知障害」という用語は、本明細書に使用されているように、知覚、学習及び推理、言い換えれば情報を選択的に取得、記憶及び再生する生理的（精神的／神経的）過程を包含する認知の障害を指す。
【０２１５】
「注意欠陥多動性異常」（ＡＤＨＤ）という用語は、本明細書に使用されているように、不注意、過敏性、衝撃性、又はこれらの組合せによる問題を指す。ＡＤＨＤと診断されるこれらの問題では、それらは、子供の年齢及び発育についての正常な範囲を逸脱するはずである。「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）という用語も同じ障害について共通的に使用される。
【０２１６】
「アルツハイマー病」（ＡＤ）という用語は、本明細書に使用されているように、脳における異常凝集（アミロイド斑）、及び場違いのタンパク質で構成された線維の錯綜束（神経原線維変化）によって特徴づけられる進行性の神経変性疾患を指す。年齢が、ＡＤの最も重要なリスク要因である。その疾患を有する人の数は、６５歳を越えると５年毎に倍増する。早期発症（家族性）ＡＤを引き起こす３つの遺伝子が発見された。アミロイドタンパク質の過剰蓄積を引き起こす他の遺伝子突然変異が、年齢関連（散発性）ＡＤに対応づけられる。ＡＤの症状としては、記憶喪失、言語障害、視覚情報を精神的に操作する能力の障害、判断力低下、混乱、不穏及び気分変動が挙げられる。究極的に、ＡＤは、認知、人格及び機能力を破壊する。健忘及び集中力低下を含むＡＤの初期症状は、自然な老化兆候に似ているため、しばしば見過ごされる。
【０２１７】
「パーキンソン病」（ＰＤ）という用語は、本明細書に使用されているように、ドーパミン生成脳細胞の欠損の結果である運動系障害と呼ばれる一群の状態を指す。ＰＤの４つの一次的症状は、振戦、又は手、腕、足、顎及び顔の震え；肢及び胴の剛直；運動緩徐、若しくは動きの緩慢さ；並びに姿勢不安定、又は均衡及び協調障害である。これらの症状がより顕著になるに従って、患者は、歩行、会話又は他の簡単な作業の完成が困難になり得る。通常、５０歳以上の人がＰＤにかかる。ＰＤの初期症状は、微妙で、徐々に発生する。人によっては、他の人より疾患の進行が速い。疾患が進行するに従って、ＰＤ患者の多くが経験する震え又は振戦が始まって、日常の活動が妨げられ得る。他の症状としては、鬱病及び他の情動的変化；嚥下、咀嚼及び会話の困難；排尿の問題又は便秘；皮膚の問題；並びに睡眠阻害を挙げることができる。
【０２１８】
「ダウン症候群」という用語は、本明細書に使用されているように、通常は２１番目の染色体の過剰複製による染色体異常を指す。この症状は、常にではないが通常は、精神延滞及び他の状態をもたらす。「精神延滞」という用語は、１８歳未満で生じる順応行動の欠如に伴う平均一般知能未満の能力を指す。
【０２１９】
「軽度認知障害」という用語は、本明細書に使用されているように、正常な老化と早期アルツハイマー病の間の認知障害の過渡的な段階を指す。それは、特に、記憶障害であるが、他は十分に機能し、認知症の臨床基準を満たさない個人の臨床的状態を指す。
【０２２０】
「肥満」という用語は、本明細書に使用されているように、３０ｋｇ／ｍ２を超える体重指数（ＢＭＩ）を指す。
【０２２１】
「認知症」という用語は、本明細書に使用されているように、脳機能の進行性障害を含む一群の症状を指す。米国老年医学会は、認知症を、精神的機能、特に記憶力が低下した状態と呼んでいる。認知症になった人は、小切手帳の記帳、安全運転又は食事の準備のようなかつて可能であったことが困難になる。その人は、適切な言葉を見いだすのがしばしば困難になり、一度にあまりにも多くのことが与えられると混乱し得る。認知症の人は、人格も変わり、攻撃的、妄想的又は鬱になり得る。
【０２２２】
「統合失調症」という用語は、本明細書に使用されているように、６カ月より長い期間続く思考、知覚、注意、愛情、行動及びコミュニケーションの障害によって特徴づけられる一群の精神病性障害を指す。それは、人が現実の経験と非現実的な経験とを区別すること、論理的に考えること、他人に対して正常な情動的応答を行うこと、社会的状況の中で正常に行動することを困難にする疾患である。
【０２２３】
「不安」という用語は、本明細書に使用されているように、心配又は恐怖の感情を指す。不安は、攣縮若しくは震え、筋肉の緊張、頭痛、発汗、口渇、嚥下困難及び／又は腹痛を含む身体的症状がしばしば伴う。
【０２２４】
「睡眠発作」という用語は、本明細書に使用されているように、抑制不可能な眠気及び高頻度の昼間睡眠を伴う睡眠障害を指す。
【０２２５】
「鬱病」という用語は、本明細書に使用されているように、気分の障害を指し、通常の日常活動における関心又は満足の欠如によって特徴づけられる。抑鬱の人は、１回に数週間、数カ月、ときには数年にもわたって憂鬱になり得る。以下の症状のいくつかは、鬱病の症状であり得る。悲嘆、不安又は「空虚な」気分の持続；絶望感、悲観；罪悪感、無価値感、無力感；性交を含む、かつては楽しんでいた趣味及び活動への興味又は関心の欠如；活力の低下、疲労、「緩慢」、集中、暗記、決断の困難；不眠症、早朝覚醒又は過眠症；食欲及び／又は体重の低下、或いは過食及び体重増加；死又は自殺考想；自殺の企て；不穏、過敏；頭痛、消化障害及び慢性疼痛などの治療に応答しない身体的症状の持続。
【０２２６】
「てんかん」という用語は、本明細書に使用されているように、脳における神経細胞又はニューロンの集団が時々異常なシグナル伝達を行う脳障害を指す。てんかんにおいては、神経活動の正常なパターンが乱されて、奇妙な感覚、情動及び行動、又はときには痙攣、筋痙攣及び意識不明を引き起こす。てんかんは、多くの可能な原因を有する障害である。病気から脳損傷、そして異常な脳の発達に至るニューロン活動の正常なパターンを乱すあらゆるものが、発作をもたらし得る。てんかんは、脳配線の異常、神経伝達物質と呼ばれる神経シグナル伝達化学物質の不均衡、又はこれらの要因の何らかの組合せにより生じ得る。発作を起こすことは、人がてんかんを持っていることを必ずしも意味するものではない。人が２回以上発作を起こした場合に、その人がてんかんを持っていると見なされる。
【０２２７】
「発作」という用語は、本明細書に使用されているように、脳ニューロンの集団の無秩序的、同期的及び律動発火による行動の一過性の変調を指す。
【０２２８】
「偏頭痛」という用語は、本明細書に使用されているように、強さ、頻度及び持続時間が大きく変動する頭痛の反復的発作によって特徴づけられる。偏頭痛の痛みは、頭の一部分における強い脈動又は拍動痛であると説明されることが多い。それは、光及び音に対する極度の感応、吐き気並びに嘔吐を伴う。個人によっては、偏頭痛の前に「前兆」、閃光として現れる視覚障害、千鳥線又は一次的な視力喪失が生じるため、偏頭痛の発症を予測することができる。偏頭痛を有する人は、食物又は睡眠不足、露光又はホルモン不整（女性のみ）によって誘発される反復的発作を起こす傾向がある。不安、ストレス又はストレス後弛緩も誘発要因であり得る。長年の間、偏頭痛は、頭の血管の膨張及び収縮に関係があると科学者は考えていた。現在では、偏頭痛は、脳における特定の細胞集団の活動を制御する遺伝子の遺伝的異常によって引き起こされると研究者は考えている。国際頭痛学会（ＩＨＳ、１９９８）は、偏頭痛を、主たる種類の偏頭痛として、前兆を伴う偏頭痛（古典的偏頭痛）と、前兆を伴わない偏頭痛（一般的偏頭痛）とに分類している。
【０２２９】
「多発性硬化症」（ＭＳ）という用語は、本明細書に使用されているように、脳若しくは脊髄又はその両方全体を通じてミエリンの破壊がゆるやかに所々に生じて、神経経路を妨害する中枢神経系の慢性疾患である。影響される神経が増加するにつれて、患者は、視覚、会話、歩行、筆記及び記憶などの、中枢神経系によって制御される機能に対する進行的妨害を経験する。
【０２３０】
勿論、特定の徴候について、且つ／又は全体的な臨床試験の設計において当業者に知られている方法で好適な臨床試験を実施することによって、上記徴候のいずれかにおける活動を確認することができる。
【０２３１】
疾患を治療するために、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩を有効な日投与量で採用し、医薬組成物の形で投与することができる。
【０２３２】
したがって、本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量を医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０２３３】
本発明による医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩の１種又は複数種が、熟練した実務者に知られている従来の医薬混合技法に従って、医薬希釈剤又は担体と均一に混合される。
【０２３４】
好適な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、直腸、非経口又は鼻内投与に応じて広範な形をとることができる。
【０２３５】
本発明による化合物を含む医薬組成物を、例えば、経口、非経口、即ち静脈内、筋肉内若しくは皮下、クモ膜下腔内、吸入又は鼻内投与することができる。
【０２３６】
経口投与に好適な医薬組成物は、固体又は液体であり、例えば、錠剤、丸剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤及びチューインガムなどの形であり得る。
【０２３７】
この目的で、活性成分を不活性希釈剤、又はデンプン若しくはラクトースなどの無毒性の医薬として許容し得る担体と混合することができる。場合により、これらの医薬組成物は、微結晶セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンなどの結着剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイダル二酸化珪素などの滑剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味料、或いは着色剤、又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香料を含むこともできる。
【０２３８】
本発明は、活性物質を制御的に放出できる組成物をも想定する。非経口投与に使用できる医薬組成物は、一般にはアンプル、ディスポーザブルシリンジ、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は注入容器に含まれた水性若しくは油性溶液又は懸濁液などの従来の形である。
【０２３９】
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン−テトラ−酢酸などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調節剤を場合により含むこともできる。
【０２４０】
これらの医薬形態は、薬剤師によって日常的に用いられる方法を用いて調製される。
【０２４１】
医薬組成物における活性成分の量は、広い濃度範囲内に存在することができ、患者の性別、年齢、体重及び医学的状態などの広範な要素、並びに投与方法に左右される。したがって、経口投与用組成物における式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までであり得る。
【０２４２】
好適な経口組成物では、日投与量は、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の３から３０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。
【０２４３】
非経口投与のための組成物において、存在する式（Ｉ）又は（Ｉ’）化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までであり得る。好適な非経口組成物では、投与量単位は、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の３ｍｇから３０００ｍｇの範囲である。
【０２４４】
日投与量は、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の広い投与量単位の範囲内に存在することができ、一般には３から３０００ｍｇの範囲である。しかし、具体的な投与量は、医師の裁量により個々の用件に応じた特定の事例に適用され得ることを理解されたい。
【０２４５】
以下の実施例は、式（Ｉ）又は（Ｉ’）によって網羅される化合物をどのようにして合成できるかを示す。それらは、例示のみを目的として示されているものであり、いかなる場合も本発明を限定することを意図しておらず、そのように見なされるべきではない。本発明の主旨又は範囲を超えることなく、以下の実施例の慣例的な変更及び修正を加えることができることを当業者なら理解するであろう。
【０２４６】
ＸＷＩＮ  ＮＭＲ３．５ソフトウェアを駆動するＬｉｎｕｘワークステーション及び５ｍｍインバース１Ｈ／ＢＢプローブヘッドが装備されたＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＮＭＲ分光計、又はＸＷＩＮ  ＮＭＲ２．６ソフトウェアを駆動するＳＧ  Ｆｕｅｌ及び５ｍｍインバースジオメトリ１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆ三重プローブヘッドが装備されたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ４００ＮＭＲ分光計でＮＭＲスペクトルを記録する。３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度及び１０ｍｇ／ｍｌの濃度にてｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）溶液中で化合物を調べる。装置は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）の重水素シグナルに固定する。化学シフトは、内部標準として採取されるＴＭＳ（テトラメチルシラン）からダウンフィールドにおいてｐｐｍで示される。
【０２４７】
以下のシステムの１つを使用してＨＰＬＣ分析を実施する。
−ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムが装着されたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％Ｂにおける保持時間を４分間として、６分間で１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））までである。流量は、２．５ｍｌ／分に設定される。クロマトグラフィーは、３５℃で実施される。
−ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムが装着されたＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％Ｂにおける保持時間を１０分間として、１０分間で１００％溶媒Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から１００％溶媒Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））までである。流量は、１ｍｌ／分に設定される。クロマトグラフィーは、４０℃で実施される。
【０２４８】
ＬＣ／ＭＳモードの質量分光測定を以下のように実施する。
ＨＰＬＣ条件
ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムが装着されたＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを使用して分析を実施する。
【０２４９】
勾配は、１００％Ｂにおける保持時間を４分間として、７分間で１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））までである。流量は、２．５ｍｌ／分に設定され、ＡＰＩソースの直前に１／２５のスプリットが使用される。
【０２５０】
ＭＳ条件
サンプルをアセトニトリル／水、７０／３０（ｖ／ｖ）に約２５０μｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用してＡＰＩスペクトル（＋又は−）を実施する。ＡＰＣＩソースは４５０℃で動作し、キャピラリーヒータは１６０℃で動作する。ＥＳＩソースは３．５ｋＶで動作し、キャピラリーヒータは２１０℃で動作する。
【０２５１】
ＤＩＰ／ＥＩモードの質量分光測定を以下のように実施する。プローブを５分間で５０℃から２５０℃に加熱することによってサンプルを気化させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＴＳＱ７００タンデム型四重極質量分析計を使用して、ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。ソース温度は、１５０℃に設定される。
【０２５２】
スプリット／スプリットレスインジェクター及びＪ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ内径、１μｍ）を装着したガスクロマトグラフ型式３４００（Ｖａｒｉａｎ）を用いて、ＧＣ／ＭＳモードのＴＳＱ７００タンデム型四重極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ）上の質量分光測定を実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）をキャリヤガスとして使用する。インジェクター（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及びトランスファーラインは、それぞれ２９０及び２５０℃で動作する。サンプル（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を以下のようにプログラムする。５分間５０℃に維持し、（２３℃／分で）２８０℃まで昇温させ、１０分間保持する。ＴＳＱ７００質量分析計は、電子衝撃（ＥＩ）モード又は化学電離（Ｃｌ／ＣＨ４）モード（質量レンジ３３〜８００、走査時間１．００秒）で動作する。ソース温度は、１５０℃に設定される。
【０２５３】
比旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で記録する。回転角度を、５８９ｎｍにおいて、１％メタノール溶液に対して２５℃で記録する。
【０２５４】
溶融点をＢｕｃｈｉ５３５又は５４５Ｔｏｔｔｏｌｉ型融合計で測定し、補正しないか、又はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７における開始温度によって測定する。
【０２５５】
分取クロマトグラフ分離を、シリカゲル６０Ｍｅｒｋ、粒径１５〜４０μｍ、リファレンス１．１５１１１．９０２５で、Ｎｏｖａｓｅｐ軸圧縮カラム（内径８０ｍｍ）を使用して、流量７０から１５０ｍｌ／分で実施する。シリカゲル及び溶媒混合物の量は、個々の手順において記載されている通りである。
【０２５６】
分取キラルクロマトグラフ分離を、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで、内蔵計測器を使用し、低級アルコールとＣ５からＣ８の直鎖状、分枝状又は環式アルカンとの様々な混合物を用いて、±３５０ｍｌ／分で実施する。溶媒混合物は、個々の手順において記載されている通りである。
【０２５７】
実験
（実施例１：（５Ｓ）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン１の合成）
【化２９】
2010524881.tif 000031
１．１  ３−ピペリジン−１−イルシクロブチル−２−エン−１−オンａ２の合成
トリフルオロ酢酸（６４ｍｌ、０．８２５ｍｏｌ、１．１当量）を、ジオキサン（１ｌ）中Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミニウム３−オキソシクロブト−１−エン−１−オレートａ１（２００ｇ、０．７５ｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に１０分間にわたって添加する。室温で４時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（３００ｍｌ）で洗浄する。次いで、濾液を室温で撹拌し、添加（２０分間）を通じて水浴で温度を３０℃未満に維持しながらピペリジン（９６ｍｌ、０．９７５ｍｏｌ、１．３当量）で点滴のように処理する。該混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、ジオキサンを減圧下で除去し、得られた油をジクロロメタン（４００ｍｌ）に吸収させる。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４００ｍｌ）及び食塩水（４００ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、９０．７ｇの赤色固体を得て、それをシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：１．８：０．２）で精製して、７４．８ｇの３−ピペリジン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オンａ２を得る（収率：６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，６Ｈ）。
【０２５８】
同じ方法に従って以下の化合物を調製することができる。
【表１】
2010524881.tif 000032
【０２５９】
１．２  シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノールａ３の合成
３−ピペリジン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オンａ２（１０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解させた溶液を複数部の水素化ホウ素ナトリウム（８．７６ｇ、２３１ｍｍｏｌ、３．５当量）で処理する。添加終了時に、該混合物を５０℃で１２時間撹拌し、２０℃まで冷却し、アセトン（２０ｍｌ）で処理する。溶媒を減圧下で除去して、黄色油を残し、それを酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。この有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５：４．５：０．５）で精製して、白色固体として８ｇのシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノールａ３を得る（収率：７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：３．８１（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｂｓ，２Ｈ）。
【表２】
2010524881.tif 000033
【０２６０】
１．３  シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートａ４の合成
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノールａ３（１．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−メチルイミダゾール（１．０３ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．７当量）で処理する。該混合物を２０℃で４８時間撹拌する。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１．８ｇの赤色油を得る。この油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９９：０．９：０．１）で精製して、橙色の固体として１．１ｇのシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートａ４を得る（収率：５５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０。
【表３】
2010524881.tif 000034
【０２６１】
１．４  式ＩＩの化合物の合成
１．４．１  １−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ５の合成
４−ブロモフェノール（０．４５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下において水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２当量）で処理する。１５分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートａ４（０．８０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、該混合物を８０℃で終夜撹拌する。該混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄する。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール９８：２）で精製して、橙色の油として１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ５（０．４１５ｇ）を得る（収率：５２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０／３１２。
１−［トランス−３−（３−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ４１（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０／３１２）を同じ方法に従って合成することができる。
【０２６２】
１．４．２  １−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ４２の合成
４−ヨードフェノール（１５．４ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）に溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下において水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、１．８当量）で処理する。３０分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートａ４（１４．５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、該混合物を７０℃で２日間撹拌する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄する。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／エタノール／アンモニア９７：２．７：０．３）で精製して、橙色の固体として１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ４２（１１．５ｇ）を得る（収率：６９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８。
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジンａ４３（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８）を同じ方法に従って合成することができる。その鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム；イソプロパノール／ベンゼン／ジエチルアミン１０／９０／０．１）によって分離することができる。
【表４】
2010524881.tif 000035
【０２６３】
１．５  ピロリジン−２−オン誘導体の合成
１．５．１  （５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ７の合成
【化３０】
2010524881.tif 000036
ピペリジン（０．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートａ６（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に添加し、該混合物を終夜還流させながら撹拌する。炭酸カリウムを濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、有機層を超音波処理し、加熱して白色固体を析出させ、それを濾過する。濾液を真空下で濃縮して、黄色油として１ｇの（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ７を得る（収率：１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８３。
以下の化合物を同じ方法に従って合成することができる。
【表５】
2010524881.tif 000037
【０２６４】
１．５．２  （５Ｓ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オンａ１５の合成
【化３１】
2010524881.tif 000038
（ｉ）（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−１−オール塩酸塩ａ１３（１．２５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）をテトラヒドロフランと水の１：１混合物（２４ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に添加する。該混合物を氷浴で０℃まで冷却し、塩化クロロアセチル（７２０μｌ、９．０３ｍｍｏｌ、１．４当量）を一滴ずつ添加する。氷浴を除去し、該混合物を２０℃で３０分間撹拌する。次いで、該混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で逆抽出する。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、無色油として１．５３ｇの２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミドａ１４を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用する（収率：１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３４／２３６。
【０２６５】
（ｉｉ）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミドａ１４（１．５３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をイソプロパノール（５ｍｌ）に溶解させた溶液をイソプロパノール（１０ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に一滴ずつ添加する。該混合物を２０℃で１時間撹拌し、４℃で終夜保管し（反応は１時間後に終了する）、次いで１Ｎ塩酸水溶液（５．２ｍｌ）で処理し、減圧下で濃縮する。得られた水性懸濁液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として１．０５ｇの（５Ｓ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オンａ１５を得る（収率：８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９８。
（５Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−３−オンａ４６を同じ方法に従って調整することができる。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９８。
【０２６６】
１．５．３  （５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ９及び［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレートａ４７の合成
【化３２】
2010524881.tif 000039
モルホリン（２．４３ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートａ６（５ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（５．１３ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液に添加し、該混合物を終夜還流させる。炭酸カリウムを濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、次いで有機層を超音波処理し、加熱して、白色固体として析出させ、それを濾過する。濾液を真空下で濃縮して、６ｇの（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ９と［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレートａ４７の混合物を得る。
【０２６７】
該混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）と５Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）の混合物に溶解させる。析出物を形成させ、濾過する。該固体をジクロロメタンに吸収させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３．５ｇの（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ９を得る。濾液をジクロロメタンに吸収させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．２ｇの［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレートａ４７を得る。
（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ９：
収率（粗製物）：９６％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８５
［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルモルホリン−４−カルボキシレートａ４７：
収率（粗製物）：４％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２９
【０２６８】
１．６（５Ｓ）−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン１の合成
ジオキサン（１５ｍ）中１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ５（０．４１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（０．５６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化銅（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ７（０．２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で密封管に入れ、１１０で３日間加熱する。該混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２７９ｍｇの褐色油を得る。この油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア９５：５：０．５）で精製して、淡黄色固体として（５Ｓ）−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン１（１０２ｍｇ）を得る（収率１７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１２。
化合物２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、２１、２２及び２３を同じ方法で合成することができる。
【０２６９】
（実施例２：（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１３の合成）
【化３３】
2010524881.tif 000040
２．１  （４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ４９の合成
炭酸カリウム（４０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２当量）及びモルホリン（１９５μｌ、２．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートａ４８（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加し、該混合物を還流温度で終夜加熱する。該混合物を濾過し、真空下で濃縮する。残渣を高温ジクロロメタンに吸収させる。残留する不溶存固体を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮する。この残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサンの高温混合物に吸収させ、固体画分を再び廃棄する。濾液を真空下で濃縮して、黄色油として２５１ｍｇの（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ４９を得る（収率：９２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８７。
【０２７０】
２．３  （４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１３の合成
ジオキサン（７ｍｌ）中リン酸カリウム（５７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化銅（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ４２（４８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ４９（２５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で密封管に入れ、１００℃で２日間加熱する。該混合物を１００℃で２日間加熱する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、６１５ｍｇの褐色油を得る。該油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９４：６：０．６）で精製して、黄色油として３９０ｍｇの（４Ｒ）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１３を得る（収率：７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１６。
化合物１２及び１５を同じ方法に従って合成することができる。
【０２７１】
（実施例３：５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン９の合成）
【化３４】
2010524881.tif 000041
３．１  ベンジル（２Ｓ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートａ５１の合成
クロロアセチルクロリド（２．９ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、１．７当量）を、炭酸カリウム（８．９５ｇ、６５ｍｍｏｌ、３当量）及びＬ−セリンベンジルエステル塩酸塩ａ５０（５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）を１：１テトラヒドロフラン−水混合物（８０ｍｌ）を溶解させた溶液に０℃で一滴ずつ添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体として５．５９ｇのベンジル（２Ｓ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートａ５１を得る（収率：９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７２／２７４。
【０２７２】
３．２  プロパン−２−イル５−オキソモルホリン−３−カルボキシレートａ５２の合成
ベンジル（２Ｓ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートａ５１の溶液（３０ｍｌ）をイソプロパノール（３２ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７７ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．５当量）の懸濁液に一滴ずつ添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５Ｎの塩酸水溶液（１７．４ｍｌ）を０℃で添加し、減圧下でアルコールを除去する。水を添加し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３．３３ｇの橙色の油を得る。残渣をヘキサンに吸収させ、加熱する。ヘキサンをピペットで除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、橙色の油としての２．５５ｇのプロパン−２−イル５−オキソモルホリン−３−カルボキシレートａ５２を得る（収率６８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８８。
【０２７３】
３．３  ５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オンａ５３の合成
プロパン−２−イル５−オキソモルホリン−３−カルボキシレートａ５２（１．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃にて複数部の水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理する。添加終了時に、該混合物を室温で５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（４３９ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。該混合物を３０分間撹拌する。析出物を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮して、半固体として１．３６ｇの５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オンａ５３を得る。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１３２。
【０２７４】
３．４  （５−オキソモルホリン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートａ５４の合成
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１．５４当量）を、粗５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オンａ５３（１．３６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ（理論値）、１当量）をピリジン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に０℃で添加する。ジクロロメタンを添加して、透明溶液を得て、該混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに吸収させ、１Ｎの塩酸水溶液で２回洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５６３ｍｇの褐色油を得る。この油をジクロロメタンに吸収させ、ヘキサンを添加する。析出物を濾過し、乾燥させて、褐色固体として３００ｍｇの（５−オキソモルホリン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートａ５４を得る（収率：１４％）（２工程）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８６。
【０２７５】
３．５  ５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−３−オンａ５５の合成
炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２４７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、（５−オキソモルホリン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートａ５４（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に添加し、該混合物を還流下で終夜加熱する。該混合物を濾過し、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに吸収させ、加熱し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色油として１８０ｍｇの５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−３−オンａ５５を得る（収率：７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３５。
【０２７６】
３．６  ５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン９の合成
ジオキサン（４ｍｌ）中リン酸カリウム（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ４２（２７４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）及び５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−３−オンａ５５（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で密封管に入れ、１００℃で２日間加熱する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４１２ｍｇの褐色油を得る。該油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９６：４：０．４、次いで９５：５：０．５）で精製し、次いで逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸５：９５：０．１）で精製して、トリフルオロ酢酸塩及び無色ラッカーとして１４０ｍｇの５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン９を得る。この塩を０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に吸収させ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体として５０ｍｇの５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝モルホリン−３−オン９を得る（収率：１４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４６４。
【０２７７】
（実施例４：（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１４の合成）
【化３５】
2010524881.tif 000042
ジオキサン（１０ｍｌ）中リン酸カリウム（７５３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジンａ４２（６３４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）及び（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ５６（３２５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で密封管に入れ、１１０℃で６日間加熱する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、８４２ｍｇの褐色油を得る。該油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９４：６：０．６）で精製して、橙色のラッカーとして１８０ｍｇの（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１４を得る（収率：２９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１３。
【０２７８】
（実施例５：（５Ｓ）−５−（モルホリン−１−イルメチル）−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝ピロリジン−２−オン１６の合成）
【化３６】
2010524881.tif 000043
５．１  １−［トランス−３−（トリチルスルファニル）シクロブチル］ピペリジンａ５７の合成
トリフェニルメタンチオール（４．６０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６２０ｍｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理する。１５分後、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル４−メチルベンゼンスルホネートａ４（４．０ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、該混合物を５０℃で終夜撹拌する。水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８．５：１．３５：０．１５）で精製して、褐色油として４．２５ｇの１−［トランス−３−（トリチルスルファニル）シクロブチル］ピペリジンａ５７を得る（収率：７９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１４。
【０２７９】
５．２  トランス−３−［ブチル（エチル）アミノ］シクロブタンチオールａ５８の合成
トリエチルシラン（１．８ｍｌ、１１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ、２６９ｍｍｏｌ、２６当量）を、１−［トランス−３−（トリチルスルファニル）シクロブチル］ピペリジンａ５７（４．２５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に５℃で連続的に添加する。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９７：２．７：０．３）で精製して、橙色の油として８００ｍｇのトランス−３−［ブチル（エチル）アミノ］シクロブタンチオールａ５８を得る（収率：４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
５．３  １−｛トランス−３−［（４−ヨードフェニル）スルファニル］シクロブチル｝ピペリジンａ５９の合成
トランス−３−［ブチル（エチル）アミノ］シクロブタンチオールａ５８（７７４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２００ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理する。１５分後、４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１．０ｍｌ、８．６７ｍｍｏｌ、１．９当量）を添加し、該混合物を６０℃で３時間撹拌する。水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出する。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９８：２：０．２）で精製して、ベージュ色の固体として６８０ｍｇの１−｛トランス−３−［（４−ヨードフェニル）スルファニル］シクロブチル｝ピペリジンａ５９を得る（収率：４０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
５．４  （５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝ピロリジン−２−オン１６の合成
ジオキサン（１５ｍｌ）中１−｛トランス−３−［（４−ヨードフェニル）スルファニル］シクロブチル｝ピペリジンａ５９（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（７６１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４．５当量）、ヨウ化銅（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．９ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２．１ｍｏｌ％）及び（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オンａ９（３２７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２当量）をアルゴン雰囲気下で密封管に入れ、１００℃で終夜加熱する。該混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、６００ｍｇの褐色油を得る。この油をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９６：４から９４：６）で精製して、ベージュ色の固体として２８０ｍｇの（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝ピロリジン−２−オン１６を得る（収率：８１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３０。
（５Ｓ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］フェニル｝ピロリジン−２−オン１７を同じ方法に従って合成することができる。
【０２８２】
（実施例６：（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１８の合成）
【化３７】
2010524881.tif 000044
６．１（４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸ａ６１の合成
水酸化リチウム（２７７ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）を、メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキシレートａ６０（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン／水混合物（２３ｍｌ／１１ｍｌ）に溶解させた溶液に添加する。混合物を室温で２日間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化してｐＨ４とし、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油として２．７９ｇの（４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸ａ６１を得る（収率：９９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４６。
【０２８３】
６．２  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートａ６２の合成
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、（４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸ａ６１（８６０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（３３６μｌ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させた低温溶液（０℃）に添加する。該混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮して乾固させる。残渣を０．５Ｎの塩酸水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色固体として９９１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートａ６２を得る（収率：９０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１５。
以下の化合物を同じ方法に従って合成することができる。
【表６】
2010524881.tif 000045
【０２８４】
６．３  （２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン塩酸塩ａ６５の合成
トリフルオロ酢酸（１．９７ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ、１０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートａ６２（８３３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタンに溶解させた溶液に０℃で添加する。該混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して乾固させる。残渣を５Ｎの塩酸水溶液に溶解させ、該混合物を６５℃で終夜加熱する。該混合物を真空下で濃縮して、４４４ｍｇの（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン塩酸塩ａ６５を得る（収率：７９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１７５。
以下の化合物を同じ方法に従って合成することができる。
【表７】
2010524881.tif 000046
【０２８５】
６．４  （４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ６８の合成
トリホスゲン（３１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．５当量）を、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン塩酸塩ａ６５（４４４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ、４．２５当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に０℃で添加し、該混合物を終夜撹拌する。水（０．５ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌し、シリカゲル及び硫酸マグネシウムで濾過して（ジクロロメタン１００％、次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１）、ジイソプロピルエチルアミン塩をも含む黄色固体として、１．６４ｇの粗（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ６８を得る。この混合物を次の工程に持ち越す。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０１。
以下の化合物を同じ方法に従って合成することができる。
【表８】
2010524881.tif 000047
【０２８６】
６．５  （４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１８の合成
ジオキサン（２０ｍｌ）中リン酸カリウム（２．１０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、４．７当量）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、４−ヨード−１−［（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゼン（１．７７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２．３当量）及び粗（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンａ６８（１．６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ（理論値）、１当量）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で密封管に入れ、１００℃で５日間加熱する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２．２１ｇの褐色固体を得る。該固体をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９７：３：０．３）で精製して、黄色固体として（４Ｓ）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン１８を得る（収率：４０％（２工程））。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３０。
化合物１９及び２０を同じ方法に従って合成することができる。
【０２８７】
表Ｉは、一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の特徴を示す。前記表は、「配置」の見出し欄における立体化学情報を示す。第１の欄は、化合物が不斉中心（アキラル）を有していないかどうか、純粋な鏡像異性体（純粋）であるかどうか、ラセミ体（ｒａｃ）であるかどうか、又は恐らくは不均等な割合の２つの立体異性体の混合物（混合物）であるかどうかを示す。第２の欄は、「ＩＵＰＡＣ名」欄に使用されているＩＵＰＡＣ番号付けに従う、認識された中心についての立体化学の割当を含む。単独の番号は、その中心における両配置の存在を示す。「Ｒ」又は「Ｓ」がその後に続く番号は、その中心における既知の絶対配置を示す。「！」がその後に続く番号は、その中心における唯一の未知の絶対配置の存在を示す。前の文字（Ａ、Ｂ）は、同じ構造の様々な鏡像異性体を区別する手段である。
【０２８８】
表Ｉは、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析で観察されるイオンピーク及び１Ｈ  ＮＭＲ記述、並びに鏡像異性体として純粋な化合物の場合の旋光度をも示す。「鏡像異性体として純粋な」という表現は、本明細書に用いられているように、９５％を超える鏡像異性体過剰を有する化合物を指す。
表１：実施例の化合物の物理特性
【表９−１】
2010524881.tif 000048
【表９−２】
2010524881.tif 000049
【表９−３】
2010524881.tif 000050
【表９−４】
2010524881.tif 000051
【表９−５】
2010524881.tif 000052
【表９−６】
2010524881.tif 000053
【０２８９】
（実施例７：ヒスタミンＨ３−受容体に対する親和性；逆アゴニズム、アンタゴニズム及びアゴニズム活性：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ−結合アッセイヒトヒスタミンＨ３−受容体）
材料及び方法
試薬
試薬及び基準化合物は、分析グレードであり、それらを様々な商業的供給源から入手することができる。［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社（ベルギー）から購入する。細胞培養試薬をＣａｍｂｒｅｘ社（ベルギー）から購入する。
【０２９０】
試験及び基準化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、１ｍＭの原液を得る。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％を超えない。非スプライス全長（４４５ＡＡ）ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するＣＨＯ細胞系を例えばＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．社（ベルギー）から入手することができる。
【０２９１】
細胞培養
１０％牛胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１％ピルビン酸ナトリウム及び４００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むＨＡＭ−Ｆ１２培地で細胞を成長させる。細胞を９５％の空気及び５％のＣＯ２で構成される加湿雰囲気中で３７℃に維持する。
【０２９２】
メンブレンの調製
コンフルエント細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡ０．０２％中３７℃における１０分間のインキュベーションによって脱離させる。細胞懸濁液を１５００×ｇにて４℃で１０分間遠心する。２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡを含む１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．５）（緩衝剤Ａ）中でペレットを均質化する。粗ホモジネートを液体窒素で凍結させ、解凍する。次いで、ＤＮアーゼ（１μ／ｍｌ）を添加し、ホモジネートを２５℃で１０分間さらにインキュベートしてから、４００００×ｇにて４℃で２５分間遠心する。ペレットを緩衝剤Ａに再懸濁させ、同じ条件下でさらに洗浄する。最終的なメンブレンペレットを、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び２５０ｍＭのスクロースで強化された７．５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．５）に１〜３ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で再懸濁させ、使用するまで液体窒素中で保管した。
【０２９３】
結合アッセイ
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
化合物のヒトヒスタミンＨ３受容体に対する親和性を［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンとの競合によって測定することができる。この結合アッセイを、ヒト又はヒト以外において、任意のＨ３配列で実施することができる。手短に述べると、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するメンブレン（２０〜４０μｇタンパク質）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン及び漸増濃度の薬物を含む０．５ｍｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）中にて２５℃でインキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）を１０μＭのチオペラミド又はヒスタミンの存在下で観察される残留結合と定義する。メンブレンに結合した遊離放射性リガンドを、０．１％ＰＥＩに予め浸漬させたガラス繊維フィルタによる高速濾過によって分離する。サンプル及びフィルタを少なくとも６ｍｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）で濯ぐ。全濾過手順は、サンプル毎に１０秒間を超えない。フィルタ上にトラップされた放射活性をベーター計数器における液体シンチレーションによって計数する。
【０２９４】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するメンブレンに結合する［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの刺激（アゴニスト）又は阻害（逆アゴニスト）を、いくつかの修正を加えながらＬｏｒｅｎｚｅｎら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、４４、１１５〜１２３）によって記載されているように測定する。手短に述べると、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するメンブレン（１０〜２０μｇタンパク質）を、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１μＭのＧＤＰ、２μｇのサポニン及び漸増濃度の薬物を含む０．２ｍｌの５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）中にて２５℃でインキュベートする。１５分間のプレインキュベーション後に、０．２ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをサンプルに添加する。非特異的結合（ＮＳＢ）を１００μＭのＧｐｐ（ＮＨ）ｐの存在下で観察される残留結合と定義する。メンブレンに結合した遊離放射性リガンドをガラス繊維フィルタによる高速濾過によって分離する。サンプル及びフィルタを少なくとも６ｍｌの氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）で濯ぐ。全濾過手順は、サンプル毎に１０秒間を超えない。フィルタ上にトラップされた放射活性をベーター計数器における液体シンチレーションによって計数する。
【０２９５】
データ解析
ｐＩ５０／ｐＫｉ／ｐＥＣ５０／ｐＥＣ５０ＩＮＶの決定
解析
生データを、以下の一般式に従って、ＸＬｆｉｔ（商標）（ＩＤＢＳ、英国）を使用して非線形回帰によって解析する。
Ｂ＝ＭＩＮ＋［（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋（（（１０Ｘ）／（１０−ｐＸ５０））ｎＨ））］
式中、
Ｂは、非標識化合物の存在下で結合する放射性リガンド（ｄｐｍ）であり、
ＭＩＮは、観察される最小結合（ｄｐｍ）であり、
ＭＡＸは、観察される最大結合（ｄｐｍ）であり、
Ｘは、非標識化合物の濃度（ｌｏｇＭ）であり、
ｐＸ５０（−ｌｏｇＭ）は、その最大効果（放射性結合の阻害又は刺激）の５０％を生じる非標識化合物の濃度である。それは、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを用いた結合試験における受容体に対する化合物の親和性を測定する場合はｐＩＣ５０を表し、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（アゴニスト）の結合を刺激する化合物ではｐＥＣ５０を表し、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（逆アゴニスト）の結合を阻害する化合物ではｐＥＣ５０ＩＮＶを表す。
ｎＨは、ヒル係数である。
【０２９６】
以下の式を適用することによってｐＫｉを得ることができる（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２：３０９９〜３１０８）。
ｐＫｉ＝ｐＩＣ５０＋ｌｏｇ（１＋Ｌ／Ｋｄ）
式中、
ｐＫｉは、非標識化合物の平衡解離定数（−ｌｏｇＭ）であり、
Ｌは、放射性リガンド濃度（ｎＭ）であり、
Ｋｄは、放射性リガンドの平衡解離定数（ｎＭ）である。
【０２９７】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して、少なくとも６．５、より好ましくは少なくとも８又は９、典型的には７．５を超えるｐＩＣ５０値を示す。
【０２９８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して、典型的には７．５を超えるｐＥＣ５０ＩＮＶ値を示す。
【０２９９】
（実施例８：アンタゴニズム活性：整調単離モルモット腸筋神経叢−電場刺激アッセイ）
材料及び方法
試薬
試験する化合物の原液（１０−２Ｍ）及びさらなる希釈物をＤＭＳＯ（ＷＮＲ社、Ｌｅｕｖｅｎ、ベルギー）で新たに調製する。すべての他の試薬（Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン及びクレブ溶液の化合物）は、分析グレードであり、従来の商業的供給源から入手される。
【０３００】
動物
生後４週間の雄のダンキン−ハートレーモルモット（２００〜３００ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（Ｓｕｌｔｆｅｌｄ、ドイツ）から調達する。すべての動物を順序づけ、ＵＣＢ医薬品倫理委員会に承認された「ｏｒｇｉｓｏｌ−ＧＰ」プロトコルに従って使用する。動物を１２匹ずつのグループでステンレス鋼ケージ（７５×５０×３０ｃｍ）に入れてＵＣＢ動物施設に収容し、試験に含める前に最低１週間にわたって順応させる。室温を２０から２４℃に維持し、相対湿度を４０から７０％とする。１２時間の明暗サイクルを適用する。動物は、食物及び水を自由に摂取する。
【０３０１】
器官調製
方法をＭｅｎｋｖｅｌｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、１８６、３４３〜３４７に記載されている方法から適応する。縦腸筋神経叢を単離モルモット回腸から調製する。１０−７Ｍのメピラミン、１０−５Ｍのラニチジン、１０−５Ｍのプロプラノロール及び１０−６Ｍのヨヒンビンを含む改質クレブ溶液を含む２０ｍｌの器官浴に組織を仕込む。浴液を３７℃に維持し、９５％Ｏ２〜５％ＣＯ２で気体処理する。組織を０．５ｇの静止張力及び電場刺激（実験全体を通じて５〜２０Ｖ、１ｍｓ及び０．１Ｈｚのパルスを引加する）の下で６０分間平衡させる。当該刺激は、安定的且つ再現的な攣縮を誘発する。等長収縮を、（ｉ）自動データ取得、（ｉｉ）所定時間又は信号安定時における電磁弁による自動流体循環による浴洗浄及び（ｉｉｉ）所定時間又は信号安定時における浴中の薬物の自動希釈／注入を制御することが可能なコンピュータシステム（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）に接続された増幅器に連結された力−変位変換器によって測定する。
【０３０２】
プロトコル
６０分の安定化時間後、組織を３０分間隔で１０−６ＭＲ（−）−α−メチルヒスタミンで２回刺激する。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在下における６０分のインキュベーション時間後、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンに対する累積濃度−応答を導く（１０−１０から１０−４Ｍ）。各組織についてただ１つの濃度のアンタゴニストを試験する。
【０３０３】
データ解析
漸増アンタゴニスト濃度の不存在下又は存在下で観察された曲線群を調べることによって、アゴニストとアンタゴニストの相互作用を適切に推定することができる。各濃度−応答曲線の各該当パラメータの値（ｐＤ２及びＥｍａｘ）を、実験データを４つのパラメータ論理式に適合させる反復計算ソフトウェア（ＸＬｆｉｔ、ＩＤＢＳ社、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）によって計算する。試験物質のアンタゴニスト活性をＶａｎ  Ｒｏｓｓｕｍら、Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，Ｔｈｅｒ．１９６３、１４３、２９９及び／又はＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ＆Ｓｃｈｉｌｄ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９５９、１４、４８に記載されている方法に従って、ｐＤ’２及び／又はｐＡ２値の計算によって推定する。結果を平均値±ＳＤで表す。観察の回数をｎで示す。
【０３０４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体について典型的には７．５以上のｐＡ２値を示す。
【０３０５】
（実施例９：ｈＥＲＧ試験）
これは、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡで安定的に形質転換されたＨＥＫ２９３細胞から記録されたヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）コードチャネル末端電流に対する試験化合物の潜在的な影響を評価するためのインビトロ電気生理学的パッチクランプ試験である。細胞が接種されたカバーガラスを記録室に仕込み、生理食塩水で灌流する。末端電流を電圧パッチクランプモードで記録する。基準物質、例えばＥ−４０３１を使用して、観察された電流を既知のｈＥＲＧチャネル遮断薬で阻害できることを確認する（Ｚｈｏｕ，Ｚ．ら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、１９９８、７４、２３０〜２４１）。
【０３０６】
本発明の化合物は、典型的には、弱いｈＥＲＧチャネル親和性（一般には１μＭ以上）を示す。
【国際調査報告】
2010524881.tif 000058
2010524881.tif 000059
2010524881.tif 000060