(57)【要約】本発明は、医薬活性化合物の製造における中間体として有用な、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関し、該方法は、式（ＩＩ）［ここで、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体とアルキル化剤とを、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させることを含む。
2010513371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９】
2010513371.tif 000011
で示される１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１０】
2010513371.tif 000012
［式中、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体とアルキル化剤とを、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１１】
2010513371.tif 000013
で示される１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2010513371.tif 000014
［式中、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、アルキル化剤でアルキル化する工程、及び
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を、ｐＨが７．５〜１１の範囲にある水溶液存在下での抽出により精製する工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2010513371.tif 000015
［式中、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩を、シクロヘキサンカルボン酸と塩基性アルカリ金属化合物との反応により調製することをさらに含む、請求項１及び２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
２級アミンの存在下、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムを最初に式（ＩＩ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に加え、続けてアルキル化剤を加える、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
アルキル化後、抽出の前に、追加の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムを加えることをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
アルキル化工程が、有機溶媒の存在下で実施される、請求項１及び２のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒が、非プロトン性溶媒である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
触媒量の２級アミンがある、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
２級アミンが、ジエチルアミンである、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
使用される塩基性アルカリ金属化合物が、ナトリウムメトキシドである、請求項３記載の方法。
【請求項１２】
該方法が、ワンポット反応として実施され、そして使用される塩基性アルカリ金属が水素化ナトリウムである、請求項３記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で示される化合物においてアルカリ金属がナトリウムである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．１〜０．３当量の２級アミンが使用される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．１当量の２級アミンが使用される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
水溶液が、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液、又はそれらの混合物である、請求項２〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
アルキル化剤が、１−ブロモ−２−エチルブタンである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
水溶液が、ｐＨ９を有する、請求項２〜１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムが、ブチルリチウムである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物をハロゲン化して、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2010513371.tif 000016
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである］で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＶ′：
【化１５】
2010513371.tif 000017
で示される化合物を、式ＩＩＩで示される化合物を用いてアシル化して、式ＩＶ：
【化１６】
2010513371.tif 000018
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＶで示される化合物を還元して、式Ｖ：
【化１７】
2010513371.tif 000019
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式Ｖで示される化合物を、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ′［ここで、Ｘ′は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、そしてＲ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである］を用いてアシル化して、式ＶＩ：
【化１８】
2010513371.tif 000020
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法であって、式（Ｉ）：
【化１９】
2010513371.tif 000021
で示される化合物を、式（ＩＩ）：
【化２０】
2010513371.tif 000022
［式中、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体とアルキル化剤とを、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させて、形成することを含む方法。
【請求項２５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物の製造における中間体として有用な、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
第一の実施態様において、本発明は式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010513371.tif 000003
で示される１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）：
【０００４】
【化２】
2010513371.tif 000004
［式中、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体と、１−ハロ−２−エチルブタン又は２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルのようなアルキル化剤とを、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させることを含む。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えばEP1,020,439に記載されているような、価値のある医薬化合物の合成における中間体として使用することができる。
【０００６】
したがって、本発明の別の実施態様は、以下のスキームで示される合成工程を含む方法を提供する：
【０００７】
【化３】
2010513371.tif 000005
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである］。特には、該方法は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸（Ｉ）を、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２又はＮＣＸのようなハロゲン化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）で示されるハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくはトリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で行われる。さらに、該方法は、ハロゲン化アシルをビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化されたジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してチオール生成物を得て、そしてチオール生成物中のチオール基をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ′［ここで、Ｘ′は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである］でアシル化させることを含む。
【０００８】
例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)及びWO 2007/051714に記載されている手順にしたがって、追加の工程を実施してもよい。
【０００９】
好ましくは、ハロゲン化剤は塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン及びフッ化シアヌルから選ばれ、最も好ましくは塩化チオニルである。ＸがＣｌである、式（ＩＩＩ）で示されるハロゲン化アシルが最も好ましい。
【００１０】
チオールアシル化工程において、アシル化剤は、好ましくはＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ′［ここで、Ｘ′はＣｌである］である。最も好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである。
【００１１】
他にことわりの無い限り、本明細書及び請求項において使用される次の用語は、以下に与えられる意味を有する：
【００１２】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００１３】
用語「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムを含む。好ましくは、アルカリ金属はリチウム又はナトリウムである。これらのうちで、ナトリウムが最も好ましい。
【００１４】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、分岐又は直鎖状の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルを指す。
【００１５】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、１個の飽和環状炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【００１６】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム」は、上記と同義の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖であって、リチウム原子により置換されているもの、例えばブチルリチウム、ヘキシルリチウム、sec−ブチルリチウムであるとして理解される。
【００１７】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが上記と同義である、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシであるとして理解される。
【００１８】
「置換されているフェニル」は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ及びフルオロ、ブロモ、クロロのようなハロゲン原子からなる群より独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されているフェニルを指す。
【００１９】
「２級アミン」は、式（ａ）：
【００２０】
【化４】
2010513371.tif 000006
［式中、Ｒ１とＲ２は同じであっても異なっていてもよく、独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ又はＮより選択される追加のヘテロ原子を含有する（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを形成する］で示されるアミンを指す。代表的な例には、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン及びメチルプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、２級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン及びモルホリンから選ばれる。最も好ましい２級アミンは、ジエチルアミンである。
【００２１】
「（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカン」は、１又は２個の環原子が、Ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子である、４〜８個の環原子を有する飽和の非芳香族性環状化合物を指し、ヘテロシクロアルカンは、場合により１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくは１個の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換されていてもよい。
【００２２】
「２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステル」は、２−エチル−１−ブタノールの、置換又は非置換のフェニルスルホン酸エステル誘導体、非置換のナフタレンスルホン酸エステル誘導体又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン酸エステル誘導体を指し、ここで、置換されているフェニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖は、上記と同義である。代表的な例には、ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、１−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、及びブタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
2010513371.tif 000007
で示される１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法にも向けられており、該方法は、
【００２５】
ａ）式（ＩＩ）：
【００２６】
【化６】
2010513371.tif 000008
［式中、Ｙは、アルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、アルキル化剤でアルキル化する工程、及び
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を、ｐＨが７．５〜１１の範囲にある水溶液で抽出することにより精製する工程を含む。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化７】
2010513371.tif 000009
で示される１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に向けられており、該方法は、
【００２９】
ａ）シクロヘキサンカルボン酸を、塩基性アルカリ金属化合物、例えばアルカリ金属水素化物（例としてＮａＨ、ＫＨ）、アルカリ金属アミド（例としてＮａＮＨ２、ＬｉＮＨ２）、アルカリ金属アルコキシド（例としてＮａＯＭｅ、ＬｉＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＬｉＯＥｔ、ＫＯＥｔ、ＮａＯｉＰｒ、ＫＯｉＰｒ）、アルカリ金属水酸化物（例としてＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、アルカリ金属炭酸塩（例としてＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）又はアルカリ金属炭酸水素塩（例えばＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３）と反応させて、式（ＩＩ）：
【００３０】
【化８】
2010513371.tif 000010
［式中、Ｙはアルカリ金属である］で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩を形成する工程；
ｂ）該シクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩とアルキル化剤とを、２級アミン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させる工程；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物を、ｐＨが７．５〜１１の範囲にある水性溶液で抽出することにより精製する工程を含む。
【００３１】
本発明によれば、上記の工程ａ）、ｂ）及びｃ）がワンポット合成として行われる場合、好ましいアルカリ金属化合物は水素化ナトリウムである。
【００３２】
好ましくは、２級アミンの存在下、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムを最初に式（ＩＩ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に加え、続けてアルキル化剤を加える。
【００３３】
本発明によれば、使用されるアルカリ金属化合物は、好ましくは水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。ナトリウムメトキシドが最も好ましいアルカリ金属化合物である。
【００３４】
本発明は、有機溶媒、例えばエーテル様溶媒（例としてテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例としてメタノール又はエタノール）、脂肪族炭化水素溶媒（例としてヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例としてシクロヘキサン又はシクロペンタン）又は芳香族性溶媒（例としてトルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）の存在下で起こる。
【００３５】
精製の工程は、上記に列挙した溶媒に加えて、塩素化溶媒（例として塩化メチレン又はクロロホルム）、又は無機溶媒（水）の存在下で起こりうる。
【００３６】
テトラヒドロフランのような、非プロトン性有機溶媒が、アルキル化において好ましい溶媒であり、これは単独であっても、別の非プロトン性溶媒（例としてヘキサン、ヘプタン及びｔ−ブチル−ベンゼンからなる非極性溶媒群より選択される）との組み合わせであってもよい。最も好ましくは、非極性溶媒はテトラヒドロフランである。
【００３７】
好ましくは、本発明は触媒量の２級アミンの存在下で起こる。
【００３８】
好ましくは、本方法は、式（ＩＩ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に対して０．０５〜１．０当量、より好ましくは０．１〜０．３当量の２級アミンを用いて行われる。最も好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．１当量の２級アミンが使用される。
【００３９】
好ましいリチウム試薬は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムであり、ブチルリチウムが最も好ましい。
【００４０】
好ましくは、アルキル化工程においては、式（ＩＩ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に対して１．１〜１．３当量のブチルリチウムが使用される。より好ましくは、１．１〜１．２当量が使用される。最も好ましくは、１．２当量が使用される。
【００４１】
本発明によれば、アルキル化工程後、抽出の前に、追加の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムを反応混合物に加えてもよい。
【００４２】
抽出工程における好ましい水溶液は、７．５〜１０の範囲にあるｐＨを有し、より好ましくは８．５〜９．５であり、そして最も好ましくは９のｐＨを有する。
【００４３】
本発明によれば、抽出工程の水溶液は、好ましくは無機塩基又は有機塩基、それらの混合物から選ばれ、あるいは適切なｐＨである一般に既知の緩衝液から選ばれる。好ましい無機塩基は、アルカリ塩基であり、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物である。より好ましい水性溶液は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液、又はそれらの混合物から選ばれる。最も好ましい水溶液は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液、又はそれらの混合物である。
【００４４】
ブチルリチウム溶液の好ましい濃度は、１．６〜２．５Mであり、より好ましくは１．６Mである。
【００４５】
ＢｕＬｉの添加に好ましい温度は１５〜４０℃である。ブチルリチウムの添加に最も好ましい温度は、２０〜２５℃である。
【００４６】
好ましくは、ブチルリチウムは１〜５時間の時間、最も好ましくは３〜４時間をかけて加えられる。
【００４７】
好ましいアルキル化剤は、１−ハロ−２−エチルブタンであり、最も好ましくは１−ブロモ−２−エチルブタンである。
【００４８】
好ましい２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルは、トルエン−４−スルホン酸２エチル−ブチルエステルである。
【００４９】
好ましくは、１．２当量の１−ブロモ−２−エチルブタンが使用される。
【００５０】
１−ブロモ−２−エチルブタンの好ましい添加温度は、８〜１２℃である。
【００５１】
反応時間は５〜２４時間、好ましくは６〜７時間かかる。
【００５２】
好ましくは、アルキル化剤は、アルキルリチウムの完全な添加後速やかに、８〜１２℃の間の温度において、反応混合物に加えられる。
【００５３】
好ましい反応温度は、アルキル化剤の添加が完了すれば、０〜４０℃の間であり、最も好ましくは３３〜３７℃の間である。
【００５４】
アルキル化は、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、好ましくはアルゴン又は窒素下で実施される。
【００５５】
さらなる実施態様では、本発明はＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの製造方法を提供し、該方法は上記に記載した任意の方法及び条件によって得られる式（Ｉ）で示される化合物の形成を含む。
【００５６】
以下の実施例は、さらなる説明のために提供されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００５７】
以下の略記及び定義が使用される：ｂｒ（ブロード）；ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ＣＨＣＡ Ｌｉ塩（シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩）；ＣＨＣＡ Ｎａ塩（シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；eq．（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｍ（モル）；ｍ（マルチプレット）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；mL（ミリリットル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰｈＬｉ（フェニルリチウム）；ＲＴ（室温）；ｓ（シングレット）；ｔ（トリプレット）；ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
【００５８】
実施例１：ＣＨＣＡ Ｎａ塩の調製
ＭｅＯＨ（７５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（２５．０ｇ、１９５mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（５０mL）で希釈した５．４M ナトリウムメトキシド（３６．１mL、１９５mmol）に、５〜１０℃で３０分かけて滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。ヘプタン（１００mL）を滴下した。このようにして形成された懸濁液から、ロータリエバポレーターによりＭｅＯＨをほとんど除去した。ヘプタン（１５０mL）を加え、白色の懸濁液を０℃で２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、乾燥させて、ＣＨＣＡ Ｎａ塩２７．４１ｇ（９４％）を白色の結晶として得た。分析。Ｃ７Ｈ１１ＮａＯ２に対する計算値、Ｃ，５５．９９；Ｈ，７．３８。実測値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，７．２５。
【００５９】
実施例２：ジイソプロピルアミン（０．３eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（２．３４ｇ、１５．６mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中に懸濁した。ジイソプロピルアミン（４７４mg、４．６８mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１３．６mL、２１．８mmol）を、シリンジポンプを用いて１．５時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．３５ｇ、２０．３mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に約０℃で１０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＧＣ分析は、７％の未反応出発物質が存在することを示唆した。ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２．９mL、４．６mmol）の追加の画分を１時間かけて反応混合物に加え、室温でさらに３時間撹拌を続けた。
【００６０】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（１５mL）を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（２ｘ６０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１００mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物２．７５ｇを得、これはシクロヘキサンカルボン酸５．４％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８３．９％を含有し、収率７０％に相当した。
【００６１】
実施例３：ジイソプロピルアミン（０．１eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（２．３４ｇ、１５．６mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中に懸濁した。ジイソプロピルアミン（１５８mg、１．５６mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１１．２mL、１７．９mmol）を、シリンジポンプを用いて２時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．３５ｇ、２０．３mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に約０℃で１０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。
【００６２】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（１５mL）を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（２ｘ６０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１００mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物２．７ｇを得、これはシクロヘキサンカルボン酸４．７％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８７．９％を含有し、収率７２％に相当した。
【００６３】
実施例４：ジイソプロピルアミン（１．０eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（１２．０ｇ、８０mmol）を、ＴＨＦ（１５０mL）中に懸濁した。ジイソプロピルアミン（８．０９ｇ、８０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（６５mL、１０４mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（５１mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（１７．１５ｇ、１０４mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０〜１５℃で３０分かけて滴下した。１時間後、反応混合物を２３℃にまで温め、この温度で１５時間撹拌した。
【００６４】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（９０mL）を注意深く加えた。次に、ヘプタンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。水性残留物をヘプタン（１００mL）で抽出した。水相を分離し、再びヘプタン（１００mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１５０mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物１４．３５ｇを得、これはＧＣ面積％によれば１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８１．４％とシクロヘキサンカルボン酸８．４％を含有した。
【００６５】
粗生成物をＴＢＭＥ（１５０mL）に溶解し、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ８０mL）で抽出した。水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を希釈したブライン（１２０mL）で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１２．９７ｇ（７２％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９３．７％の含有量であった。この生成物では、シクロヘキサンカルボン酸は、極微量（約０．１％）しか検出されなかった。
【００６６】
実施例５：１−ヨード−２−エチルブタンをアルキル化剤として用いる、ジイソプロピルアミン存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルキル化剤としての１−ブロモ−２−エチルブタンを１−ヨード−２−エチルブタンで置き換えた点を除いては、実施例２に記載されているものと類似した方法で、ジイソプロピルアミン（０．３eq）とＴＨＦの存在下で、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（１．２０ｇ、８．０mmol）を、ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１．４eq＋０．３eq）とアルキル化剤（１．３eq）と反応させた。この反応より粗生成物１．３５ｇを得、これはシクロヘキサンカルボン酸６％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸７４．４％を含有し、収率５９％に相当した。
【００６７】
実施例６：ジシクロヘキシルアミン（０．３eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（２．３４ｇ、１５．６mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中に懸濁した。ジシクロヘキシルアミン（８４９mg、４．６８mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１３．６mL、２１．８mmol）を、シリンジポンプを用いて１．５時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．３５ｇ、２０．３mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に約０℃で１０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＧＣ分析は、７％の未反応出発物質が存在することを示唆した。
【００６８】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（１５mL）を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（２ｘ６０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１００mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物２．３ｇを得、これはシクロヘキサンカルボン酸６．９％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８７．０％を含有し、収率６０％に相当した。
【００６９】
実施例７：補助的なＢｕＬｉの添加を行う、ＤＥＡ（０．１eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（６．０ｇ、４０mmol）を、ＴＨＦ（７５mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２９２mg、４mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（３０mL、４８mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（２６mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（８．５８ｇ、５２mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＧＣ分析は、１２％の未反応出発物質が存在することを示唆した。ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（６．２mL、１０mmol）の追加の画分を１時間かけて反応混合物に加え、室温でさらに２時間撹拌し続けた。
【００７０】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（５０mL）を注意深く滴下した。次に、ヘプタンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンで抽出した。水相を分離して、再びヘプタンで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に調整して、ＤＣＭで２回抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物６．８６ｇを得、これは１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸９３．６％とシクロヘキサンカルボン酸３．７％を含有した。
【００７１】
粗生成物をＴＢＭＥ（６０mL）に溶解し、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ４０mL）で抽出した。水相をＴＢＭＥ（６０mL）で抽出した。有機相を希釈したブラインで洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６．６２ｇ（７７％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９９．４％の含有量であった。ＧＣ分析では、シクロヘキサンカルボン酸（出発物質由来）は０．２％しか検出されなかった。
【００７２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．８１（ｔ，６Ｈ），１．１５−１．６５（ｍ，１５Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１１．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例８：補助的なＢｕＬｉの添加を行わない、ＤＥＡ（０．１Eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（２４．０ｇ、１６０mmol）を、ＴＨＦ（３００mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（１．１７ｇ、１６mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１２０mL、１９２mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１０２mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３４．２９ｇ、２０８mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。ＧＣ分析は、１３％の未反応出発物質が存在することを示唆した。実施例７に記載した手順とは対照的に、この時点では補助的なＢｕＬｉは加えなかった。
【００７４】
反応混合物を、実施例７に記載されているものと同様の方法で処理して、粗生成物２８．９８ｇを得、これは１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８５．２％と出発物質１３．１％を含有した。
【００７５】
粗生成物をＴＢＭＥ（１００mL）に溶解し、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１２０mL）で抽出した。水相をＴＢＭＥ（１２０mL）で抽出した。有機相を希釈したブライン（１２０mL）で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸２５．１７ｇ（７３％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９８．２％の含有量であった。シクロヘキサンカルボン酸の含有量は、０．３％であることが判明した。
【００７６】
実施例９：tert−ブチルベンゼンを共溶媒として用いる、ＤＥＡ（０．１eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（６．０ｇ、４０mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）とtert−ブチルベンゼン（１５mL）の混合液中に懸濁した。ＤＥＡ（２９２mg、４mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（３０mL、４８mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（２６mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（８．５８ｇ、５２mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０〜１５℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。
【００７７】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（３０mL）を注意深く加えた。次に、ヘプタンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。水性残留物をヘプタン（８０mL）で抽出した。水相を分離して、再びヘプタン（１２０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１５０mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物７．１ｇを得、これは１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８２．６％とシクロヘキサンカルボン酸９％を含有した。
【００７８】
粗生成物をＴＢＭＥ（７０mL）に溶解し、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ７０mL）で抽出した。水相をＴＢＭＥ（７０mL）で抽出した。有機相を希釈したブライン（８０mL）で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６．３６ｇ（７１％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９５．３％の含有量であった。この生成物中では、シクロヘキサンカルボン酸は極微量（約０．１％）しか検出されなかった。
【００７９】
実施例１０：ＣＨＣＡ Ｎａ塩のインサイチューでの生成を用いる、ＤＥＡ（０．１eq）存在下でのアルキル化
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、１５．６mmol）を、０℃で油中の６０％水素化ナトリウム（８１１mg、２０．３mmol）の撹拌した懸濁液に滴下した。０℃でさらに１０分経過した後、懸濁液を室温で４０分間撹拌した。
【００８０】
ＤＥＡ（１１４mg、１．５６mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１１．７mL、１８．７mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１０mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（３．３５ｇ、２０．３mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に０℃で１０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＧＣ分析は、１１％の未反応出発物質が存在することを示唆した。ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１．９５mL、３．１２mmol）の追加の画分を、１時間かけて反応混合物に加え、室温で１時間撹拌し続けた。
【００８１】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（１５mL）を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘプタンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン（２ｘ６０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液で＜ｐＨ３に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１００mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物２．７５ｇを得、これはシクロヘキサンカルボン酸３．７％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８７．６％を含有し、収率７３％に相当した。
【００８２】
実施例１１：シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩の調製
撹拌下、ＭｅＯＨ（３０mL）中のシクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、７８mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ中の１Ｍリチウムメトキシド（７８mL、７８mmol）に、５〜１０℃で３０分かけて滴下した。冷却浴を除去し、室温で４時間経過した後、ヘプタン（７５mL）をゆっくりと加えた。ロータリエバポレーターによりＭｅＯＨをほとんど除去した。０℃で２時間撹拌した濃い白色懸濁液にヘプタン（１００mL）を加えた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、減圧下（＜１mbar）で乾燥させて、シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩１０．５ｇ（１００％）を得た。分析。Ｃ７Ｈ１１ＬｉＯ２に対する計算値、Ｃ，６２．７０；Ｈ，８．２７。実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，８．１１；Ｈ２Ｏ，０．６７。
【００８３】
実施例１２：ＤＥＡ（０．１eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｌｉ塩のアルキル化
アルゴン下、シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩（６．０ｇ、４４．７mmol、調製については実施例１１を参照）をＴＨＦ（７５mL）に懸濁した。ＤＥＡ（３２７mg、４．４７mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（３３．６mL、５３．７mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（２６mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（９．６ｇ、５８．２mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０〜１５℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。
【００８４】
撹拌下、５℃で、氷冷Ｈ２Ｏ（３０mL）を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとＨ２Ｏを加え、そして混合物を、ＴＨＦがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（８０＋１２０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相を合わせ、ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に調整して、ＤＣＭ（２ｘ１５０mL）で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物６．７５ｇを得、これはシクロヘキサンカルボン酸２７．７％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６８．３％を含有し、収率４９％に相当した。
【００８５】
実施例１３：ＤＥＡ（０．１eq）存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２２５mL、３６０mmol）を、２０〜２５℃で４時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６０．０ｇ、３６０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を３０分以内で３５℃に温め、３３〜３７℃で１９時間撹拌した。ＧＣ分析は、１０．８％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【００８６】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において１０〜２０分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサンで２回（２４０及び１２０mL）洗浄し、０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３５mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄した。
【００８７】
粗生成物を含むトルエン溶液を、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２８％ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＝９に合わせた）で３回（各１５０mL）、そして０．５N ＨＣｌ（５０mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸５１．８ｇ（収率７８．８％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９６．９％の含有量であった。トルエンの含有量が３．７％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が＜０．１％であることが判明した。
【００８８】
実施例１４：実施例１３と同様であるが、ジアニオン溶液の熟成時間（９０分）をかけ、２０〜２５℃のアルキル化温度を用いるＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２２５mL、３６０mmol）を、２０〜２５℃で４時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を２０〜２５℃でさらに９０分間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６０．０ｇ、３６０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を１０〜１２℃でさらに６０分撹拌し、次に３０分以内で２０〜２５℃に温め、１６．５時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、７．７％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【００８９】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において１０〜２０分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサンで２回（２４０及び１２０mL）洗浄し、０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３３mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄した。
【００９０】
粗生成物を含むトルエン溶液（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８９．０％面積及びシクロヘキサンカルボン酸９．５％面積）を、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２８％ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＝９に合わせた）で３回（各１５０mL）、そして０．５N ＨＣｌ（５０mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸５０．２ｇ（収率７６．０％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９４．５％の含有量であった。トルエンの含有量が３．４％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が＜０．１％であることが判明した。
【００９１】
実施例１５：実施例１４と同様であるが、ＢｕＬｉの投与時間を短縮し（１．５時間）、１．３Eq．の１−ブロモ−２−エチルブタンを用いるＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化。塩基性水溶液をヘキサンで１回だけ抽出した。７％重炭酸ナトリウムを用いる抽出的精製
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２２５mL、３６０mmol）を、２０〜２５℃で９０分かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を２０〜２５℃でさらに９０分間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６５．０ｇ、３９０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を３０分以内で２０〜２５℃に温め、２０時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、９．３％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【００９２】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において５分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン（２４０mL）で洗浄し、１０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３８mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。
【００９３】
残留物をトルエン（２２０mL）に溶解し、粗生成物を含む溶液を、７％重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各１５０mL）、そして０．２９N ＨＣｌ（１４０mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸４２．０ｇ（収率６１．７．０％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９２．３％の含有量であった。トルエンの含有量が４．５％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が＜０．１％であることが判明した。
【００９４】
実施例１６：実施例１５と同様であるが、０．２Eq．のジエチルアミンを用い、ＢｕＬｉの投与時間を３時間とする、ＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化。７％重炭酸ナトリウムを用いる抽出的精製
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（４．４ｇ、６０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２２５mL、３６０mmol）を、２０〜２５℃で３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を２０〜２５℃でさらに９０分間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６５．０ｇ、３９０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を８〜１２℃で１時間撹拌し、次に３０分以内で２０〜２５℃に温め、１９時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、１３．７％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【００９５】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において５分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン（２４０mL）で洗浄し、１０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３８mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。
【００９６】
残留物をトルエン（２２０mL）に溶解し、粗生成物を含む溶液を、７％重炭酸ナトリウム水溶液で２回（各１５０mL）、そして５％ＮａＣｌ（５５mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸４５．２ｇ（収率６５．６％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば８８．５％の含有量であった。トルエンの含有量が５．３％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が４．３％であることが判明した。
【００９７】
実施例１７：０．１Eq．のジエチルアミン、１．１Eq．のＢｕＬｉ、１．２Eq．の１−ブロモ−２−エチルブタンを用い、ＢｕＬｉの投与時間を３時間とする、ＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化。ＴＢＭＥによる塩基性水性抽出。７％重炭酸ナトリウム又は７％リン酸ナトリウム（リン酸によりｐＨ＝８．５に合わせた）のいずれかを用いる抽出的精製
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２０６mL、３３０mmol）を、２０〜２５℃で３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を２０〜２５℃でさらに９０分間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６０．０ｇ、３６０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を８〜１２℃で１時間撹拌し、次に３０分以内で２０〜２５℃に温め、１９時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、１８．４％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【００９８】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において５分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をＴＢＭＥ（２４０mL）で洗浄し、３層系を得た。下の２層を１０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３８mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６６．４％と、シクロヘキサンカルボン酸２７．３％を含有する残留物（５０．４ｇ）を、等しい２つの部分に分けた。
【００９９】
粗残留物２５．２ｇをトルエン（１１０mL）に溶解した。次に、トルエン溶液を、７％重炭酸ナトリウム水溶液で３回（各７５mL）、そしてＨ２Ｏ（５０mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１７．５ｇ（収率５２．０％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９３．９％の含有量であった。トルエンの含有量が３．８％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が０．３３％であることが判明した。
【０１００】
粗残留物の第二の部分（２５．２ｇ）をトルエン１１０mLに溶解した。次に、トルエン溶液を、７％リン酸ナトリウム水溶液（Ｈ３ＰＯ４を用いてｐＨ＝８．５に合わせた）で２回（各７５mL）抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇ（収率５２．８％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば８３．５％の含有率であった。トルエンの含有量が３．０％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が１０．６％であることが判明した。
【０１０１】
実施例１８：０．１Eq．のジエチルアミン、１．２Eq．のＢｕＬｉ、１．２Eq．の１−ブロモ−２−エチルブタンを用い、ＢｕＬｉの投与時間を３．５時間とする、ＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化。ＢｕＬｉの添加は３５℃で実施した。
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２２５mL、３６０mmol）を、３５℃で３．５時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を３５℃でさらに９０分間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６０．０ｇ、３６０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を８〜１２℃で１時間撹拌し、次に３０分以内で２０〜２５℃に温め、１９時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、１２．７％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【０１０２】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において５分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン（２４０mL及び１２０mL）で洗浄し、１０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３８mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄した。
【０１０３】
粗生成物を含むトルエン溶液（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸８３．７％面積及びシクロヘキサンカルボン酸１５．２％面積）を、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２８％ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＝９に合わせた）で３回（各１５０mL）、そして１N ＨＣｌ（１００mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸４６．５ｇ（収率６９．６％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９５．３％の含有量であった。トルエンの含有量が３．９％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が＜０．１０％であることが判明した。
【０１０４】
実施例１９：０．１Eq．のジエチルアミン、１．２Eq．のＢｕＬｉ、１．２Eq．の１−ブロモ−２−エチルブタンを用い、ＢｕＬｉの投与時間を３時間とする、ＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化。ＢｕＬｉの添加は３０℃で実施され、ジアニオン溶液を３時間撹拌した。
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（２２５mL、３６０mmol）を、３０℃で３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を３０℃でさらに３時間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６０．０ｇ、３６０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を８〜１２℃で１時間撹拌し、次に３０分以内で２０〜２５℃に温め、１７時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、１７．４％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【０１０５】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において５分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン（２４０mL及び１２０mL）で洗浄し、１０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３８mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄した。
【０１０６】
粗生成物（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸７７．８％面積及びシクロヘキサンカルボン酸２１．５％面積）を含むトルエン溶液を、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２８％ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＝９に合わせた）で３回（各１５０mL）、そして１N ＨＣｌ（５０mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸４１．４ｇ（収率６２．３％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９５．８％の含有量であった。トルエンの含有量が３．０％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が＜０．１０％であることが判明した。
【０１０７】
実施例２０：実施例１４と同様であるが、ＢｕＬｉの投与時間を３時間とし、２．５M ＢｕＬｉを使用する、ＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化。
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（４５．０ｇ、３００mmol）を、ＴＨＦ（４２０mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（２．２ｇ、３０mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の２．５M ＢｕＬｉ（１４４mL、３６０mmol）を、２０〜２５℃で３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、反応混合物を２０〜２５℃でさらに９０分間撹拌し、次に１０℃に冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（６０．０ｇ、３６０mmol）を、８〜１２℃で３０分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を１０〜１２℃でさらに６０分間撹拌し、次に３０分以内で２０〜２５℃に温め、１８．５時間２０〜２５℃で撹拌した。ＧＣ分析は、１９．９％面積の未反応出発物質（シクロヘキサンカルボン酸）が存在することを示唆した。
【０１０８】
反応混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（４００mL）を０〜１５℃において１０〜２０分以内で加えた。揮発性成分（ＴＨＦ、ヘキサンなど）を４５℃／４００〜１００mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサンで２回（２４０mL及び１２０mL）洗浄し、０〜１５℃で３７％ＨＣｌ（３８mL）を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン（２４０mL）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２４０mL）で洗浄した。
【０１０９】
粗生成物（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸７３．７％面積及びシクロヘキサンカルボン酸２５．７％面積）を含むトルエン溶液を、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２８％ＮａＯＨを加えることによりｐＨ＝９に合わせた）で３回（各１５０mL）、そして０．５N ＨＣｌ（５０mL）で１回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸３５．４ｇ（収率５４．６％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば９８．４％の含有量であった。トルエンの含有量が１．７％であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が０．１１％であることが判明した。
【０１１０】
実施例２１：ＤＥＡ（０．１Eq）存在下での、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステルをアルキル化剤として用いるＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（３．０ｇ、２０mmol）を、ＴＨＦ（３７．５mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（１４６mg、２mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１５mL、２４mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１３mL）中のトルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル（６．６６ｇ、２６mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
【０１１１】
反応混合物を、実施例７に記載されているものと類似した方法で処理し、３．２ｇの粗生成物を得、これは１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸５７％と出発物質２９．５％を含有した。
【０１１２】
粗生成物をＴＢＭＥ（３０mL）に溶解し、７％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ３０mL）で抽出した。水相をＴＢＭＥ（４０mL）で抽出した。有機相を希釈したブライン（５０mL）で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この抽出手順を繰り返して、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１．７９ｇ（３７％）を得、これは内部標準を用いるＧＣによれば８７．７％の含有量であった。シクロヘキサンカルボン酸の含有量が＜０．１％であることが判明した。
【０１１３】
実施例２２：２級アミンとしてのモルホリンの存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（３．０ｇ、２０mmol）を、ＴＨＦ（３７．５mL）中に懸濁した。モルホリン（１７４mg、２mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１５mL、２４mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１３mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．２９ｇ、２６mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
【０１１４】
反応混合物を、実施例７に記載されているものと類似した方法で処理し、４．１６ｇの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸２０．５％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸７４．５％を含有し、収率７３％に相当した。
【０１１５】
実施例２３：２級アミンとしてのピロリジンの存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（３．０ｇ、２０mmol）を、ＴＨＦ（３７．５mL）中に懸濁した。ピロリジン（１４２mg、２mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１５mL、２４mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１３mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．２９ｇ、２６mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
【０１１６】
反応混合物を、実施例７に記載されているものと類似した方法で処理し、３．９２ｇの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸３０％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６５．１％を含有し、収率６０％に相当した。
【０１１７】
実施例２４：２級アミンとしての４−メチルピペリジンの存在下でのＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（３．０ｇ、２０mmol）を、ＴＨＦ（３７．５mL）中に懸濁した。４−メチルピペリジン（１９８mg、２mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１５mL、２４mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＢｕＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１３mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．２９ｇ、２６mmol）を、橙色の僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
【０１１８】
反応混合物を、実施例７に記載されているものと類似した方法で処理し、３．７３ｇの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸２８．８％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６９．６％を含有し、収率６１％に相当した。
【０１１９】
実施例２５：試薬としてのフェニルリチウムを用いるＣＨＣＡ Ｎａ塩のアルキル化
アルゴン下、ＣＨＣＡ Ｎａ塩（３．０ｇ、２０mmol）を、ＴＨＦ（３７mL）中に懸濁した。ＤＥＡ（１４６mg、２mmol）を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の１．９M ＰｈＬｉ（１２．６mL、２４mmol）を、シリンジポンプを用いて３時間かけて加えた。ＰｈＬｉを完全に加えた後、室温で１．５時間撹拌し続けた。ＴＨＦ（１３mL）中の１−ブロモ−２−エチルブタン（４．２９ｇ、２６mmol）を、僅かに濁った反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
【０１２０】
反応混合物を、実施例７に記載されているものと類似した方法で処理し、３．５９ｇの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸３６．４％と１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６０．７％を含有し、収率５１％に相当した。
【国際調査報告】
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2010513371.tif 000026
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