(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2010515734.tif 000235［式中、Ａｒ１はベンゼン、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾイミダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ａｒ２を有し、更にＲ３から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい基を意味し；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物等に関する。  本発明の化合物は、ＡＣＣが関与する各種の疾患の処置剤として有用である。
2010515734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2010515734.tif 000233
［式中、Ａｒ１はベンゼン、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾイミダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ａｒ２を有し、更にＲ３から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい基を意味し；
Ａｒ２はフェニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基及びベンゾ［ｂ］チエニル基からなる群より選択される芳香環基であって、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基及びテトラゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か；
ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か；
ハロゲン原子、水酸基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か；
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味し；
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
2010515734.tif 000234
［式中、Ａｒ１はベンゼン、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾイミダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ａｒ２を有し、更にＲ３から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい基を意味し；
Ａｒ２はフェニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基及びベンゾ［ｂ］チエニル基からなる群より選択される芳香環基であって、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基及びテトラゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ２０は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；
Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か；
ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か；
ハロゲン原子、水酸基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か；
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味し；Ｕは窒素原子又はメチン基を意味する］で表される請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基である請求項２記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒ１の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるか；
Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがカルバモイル基であるか；又は
Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項３記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒ１の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基である基が２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基である請求項４記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｒ１のハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基が、ハロゲン原子、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基；オキソ基で置換されていてもよいチオモルホリニル基；若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基である請求項３記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｒ１のハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基が、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基である請求項３記載の化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項８】
以下の化合物である請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステル：
（１）  １’−｛［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２）  １’−｛［２，６−ビス（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３）  １’−｛［２−メトキシ−６−フェニルピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン］、
（４）  １’−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシフェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５）  １’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（６）  １’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（７）  １’−｛［３−ピロリジン−１−イル−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（８）  ６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１’−｛［２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（９）  ［５−（４−オキソ−１’−｛［３−（ピロリジン−１−イル−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート、
（１０）  ［５−（１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート、
（１１）  １’−｛［３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１２）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１３）  ６−（１−メチルエチル）−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１４）  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１５）  １’−｛［３−エトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１６）  ６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１’−｛［３−（ピロリジン−１−イル）−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１７）  ５−（４−オキソ−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩、
（１８）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１９）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２０）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２１）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（２２）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２３）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−イソオキサゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２４）  ５−（１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸、
（２５）  ５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸、
（２６）  ５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸・ナトリウム塩、
（２７）  ［５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート、
（２８）  ナトリウム＝３−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアート、
（２９）  １’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３０）  １’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（３１）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３２）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３３）  １’−｛［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシフェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３４）  ナトリウム＝５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート、
（３５）  ナトリウム＝５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート、
（３６）  ナトリウム＝２−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボキシラート、
（３７）  ４−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボン酸、
（３８）  １’−｛［１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３９）  １’−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４０）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４１）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１−メチルエチル）スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４２）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４３）  １’−［（３−シクロプロピル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４４）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４５）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４６）  ３−（１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミド、
（４７）  １’−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４８）  １’−｛［４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４９）  １’−［（３−フェニル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５０）  １’−［（３−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５１）  １’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５２）  １’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（５３）  １’−［（２−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５４）  １’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５５）  １’−［（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５６）  １’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５７）  １’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５８）  ナトリウム＝５−｛１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−カルボキシラート、
（５９）  ナトリウム＝５−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−カルボキシラート、
（６０）  ナトリウム＝４−｛１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート、
（６１）  １’−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（６２）  メチル＝５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート、
（６３）  （５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル＝ピバレート、
（６４）  ４−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−ピリジンカルボン酸、
（６５）  ２−メチル−５−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（６６）  ３−カルボキシ−５−｛１’−［４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジニウム・トリフルオロアセタート、
（６７）  ５−（１’−｛４−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシベンゾイル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸、
（６８）  ６−｛１’−［３，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド、
（６９）  ナトリウム＝５−｛１’−［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロベンゾアート、
（７０）  ナトリウム＝３−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−ベンゾアート、
（７１）  ナトリウム＝６−｛１’−［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート、
（７２）  ６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（７３）  メチル＝｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝カルバメート、
（７４）  ５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロ安息香酸、
（７５）  ５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−ニコチン酸、
（７６）  ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（７７）  ６−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド、
（７８）  Ｎ−（２，２−ジフルオエチル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（７９）  １’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（８０）  １’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、又は
（８１）  ナトリウム＝５−［３−シクロプロピル−５−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］テトラゾリド。
【請求項９】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステル及び薬学的に許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬組成物からなるメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤。
【請求項１１】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の処置剤を製造するための請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステルの使用。
【請求項１２】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療方法であって、治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその塩若しくはエステルを、当該治療が必要な患者に投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（以下、ＡＣＣと表記する場合がある）はアセチルＣｏＡをカルボキシル化してマロニルＣｏＡを産生する酵素であり、哺乳動物ではＡＣＣ１とＡＣＣ２の二つのアイソザイムが生体内に存在する。ＡＣＣによって作られたマロニルＣｏＡは長鎖脂肪酸又は中性脂肪の原料となる他に、脂肪酸酸化分解に関わるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼー１（ＣＰＴ−１）を負に制御している。上記アイソザイムのうち、ＡＣＣ１は細胞質に存在し長鎖脂肪酸の生合成における律速酵素と見なされており、一方、ＡＣＣ２はミトコンドリアに多く存在し主に脂肪酸の酸化に関わるといわれている。したがって、ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２を阻害する化合物は、脂肪酸の合成を抑制するばかりでなく、蓄積された脂肪を減少させることが期待される。実際、ＡＣＣ２ノックアウトマウスが通常のマウスと比較して肥満になりにくいことが示されている［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、１００（１８）、１０２０７−１２頁（２００３年）参照］。
【０００２】
ところで、過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌などの癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、ｓｅｃｏｎｄ  ｈｏｍｅ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、２００３年参照］。したがって、ＡＣＣ阻害剤はこれらの疾病の予防及び／又は治療薬としても有用である。
【０００３】
ＡＣＣは植物、寄生虫、細菌、真菌にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、ジクロフォプに代表されるアリルオキシフェノキシプロピオン酸系除草剤、セトキシジムに代表されるシクロヘキサンジオン系除草剤は植物のＡＣＣを阻害することでその活性を発揮しており［バイオケミカル・ソサイエティ・トランザクション（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ）、２２（３）、６１６頁（１９９４年）参照］、アリルオキシフェノキシプロピオン酸は寄生虫に対しても増殖阻害作用を示す［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７７（２６）、２３２０８−２３２１５頁（２００２年）参照］。また、ＡＣＣ阻害剤として知られるソラフェンやモイラミドＢ（ｍｏｉｒａｍｉｄｅ  Ｂ）は抗菌作用・抗真菌作用を示す［カレント・ジェネティクス（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、２５（２）、９５−１００頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７９（２５）、２６０６６−２６０７３頁（２００４年）参照］。
【０００４】
また、腫瘍細胞は一般に脂肪酸合成が盛んで、いくつかの脂肪酸合成阻害剤が細胞増殖阻害作用を示すことが報告されている。
【０００５】
以上の知見から、ＡＣＣ阻害剤は、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常、肝機能障害、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、動脈硬化、高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、電解質異常、神経障害、皮膚潰瘍、過食症、膵炎、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流症、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群、新生物、例えば寄生虫感染、細菌感染、ウィルス感染及び真菌感染等の感染症等の疾病の予防薬及び／又は治療薬、また除草剤として期待される。
【０００６】
現在までに、ＡＣＣを阻害する化合物として、例えば、国際公開第２００３／０９４９１２号パンフレット、国際公開第２００３／０７２１９７号パンフレット、国際公開第２００３／０５９８８６号パンフレット、国際公開第２００３／０５９８７１号パンフレット等に記載の化合物が知られるが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
【０００７】
一方、国際公開第９５／３０６４２号パンフレット、欧州特許公開４３１９７３号公報又は国際公開第２００４／０９２１７９号パンフレットには、本発明の化合物と骨格が同じスピロクロマノンを有する種々の化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には当該化合物のＡＣＣ阻害作用及び本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規スピロクロマノン誘導体は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、呼吸器系疾患、新生物又は感染症等の処置剤として有用である。また、除草剤としても有用である。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、強力なＡＣＣ阻害作用を有する、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びにその塩及びエステルを提供する：
【００１０】
【化１】
2010515734.tif 000003
【００１１】
［式中、Ａｒ１はベンゼン、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾイミダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ａｒ２を有し、更にＲ３から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい基を意味し；
Ａｒ２はフェニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基及びベンゾ［ｂ］チエニル基からなる群より選択される芳香環基であって、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基及びテトラゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し；
Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か；
ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か；
ハロゲン原子、水酸基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基を意味し；
Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か；
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味し；
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味し；
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味する］。
【００１２】
本発明化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害作用を有し、ＡＣＣが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤、又は除草剤として有用である。
【００１３】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えばメタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物、感染性疾患等の処置剤として有用である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、及びその塩及びエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。
【００１５】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
【００１９】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００２６】
「ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し、例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、３−クロロプロピオニル基、３−フルオロプロピオニル基等が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にモノ置換又はジ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチル（メチル）カルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２９】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばシクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジメトキシエチル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。
【００３１】
「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えば（メトキシメチル）カルバモイル基、（エトキシメチル）カルバモイル基、（２−メトキシエチル）カルバモイル基、（２−エトキシエチル）カルバモイル基、（１−メトキシ−１−メチルエチル）カルバモイル基、（１，２−ジメトキシエチル）カルバモイル基、（３−メトキシプロピル）カルバモイル基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
「ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を有するハロアルコキシカルボニル基を意味し、例えば２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
「カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のカルバモイル基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばカルバモイルメトキシ基、１−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基、２−カルバモイルプロポキシ基、３−カルバモイルプロポキシ基等が挙げられる。
【００３５】
「カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のカルボキシル基で置換された前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、例えば１−カルボキシビニル基、２−カルボキシビニル基、２−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基、４−カルボキシ−３−ブテニル基、４−カルボキシ−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基を有するアルカノイルオキシ基を意味し、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ペンチルスルホニルアミノ基、イソペンチルスルホニルアミノ基、ヘキシルスルホニルアミノ基、イソヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばアセチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、イソバレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。
【００４０】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４１】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００４２】
「アラルキルオキシ基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
【００４３】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、前記アラルキルオキシ基を有するアラルキルオキシカルボニル基を意味し、例えばベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、１−ナフチルメチルオキシカルボニル基、２−ナフチルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４４】
「複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
【００４５】
「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する３員ないし７員の単環式複素環基又は該単環式複素環基と３員ないし７員の炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式複素環基が互いに縮合した縮合環式複素環基を意味し、前記複素芳香環基を含む。具体例としては、前記複素芳香環基として例示した基に加え、例えばピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
【００４６】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルオキシ基を意味し、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００４７】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基を有するシクロアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４８】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロプロピルプロポキシ基等が挙げられる。
【００４９】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を有するシクロアルキルチオ基を意味し、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基が挙げられる。
【００５０】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基を意味し、例えばシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルエチルチオ基、シクロプロピルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００５１】
「シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい」とは、当該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が、前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基であるか、又は当該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基を構成する炭素原子が１又は２以上、好ましくは１の酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で置き換えられて該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基が中断されている基であることを意味し、当該基としては、例えば前記シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基として例示した基に加えて、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、チイラニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１ないし６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００５３】
「酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基」とは、炭素数２ないし５のアルキレン基か、又は当該アルキレン基を構成する炭素原子が１若しくは２以上、好ましくは１の酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で置き換えられて該アルキレン基が中断されている基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、２−オキサテトラメチレン基、２−オキサペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基、２−チアテトラメチレン基、２−チアペンタメチレン基、３−チアペンタメチレン基、２−アザテトラメチレン基、２−アザペンタメチレン基、３−アザペンタメチレン基等が挙げられる。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性の複素環基を有する場合の当該カルボキシル基、水酸基若しくは酸性複素環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００５５】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００５６】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００５７】
式（Ｉ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
【００５８】
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
【００５９】
前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００６０】
Ａｒ１はベンゼン、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾイミダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基であって、Ａｒ２を有し、更にＲ３から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよい基を意味する。
【００６１】
「ベンゼン、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール、ベンゾイミダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンからなる群より選択される芳香環から形成される基」とは、当該芳香環の環原子から形式的に水素原子を除いて形成される原子団を意味する。また、該基は隣接するカルボニル基と、Ａｒ２に必ず結合して少なくとも２価の基を意味するが、必要に応じ、更にＲ３から選択される１又は２以上の置換基を有していてもよく、該置換基と結合して３価又は４価以上の基であってもよい。Ａｒ２及びＲ３から選択される１又は２以上の置換基は、それぞれ独立して、Ａｒ１上の結合可能な任意の位置に結合することができる。
【００６２】
Ａｒ１としては、例えばベンゼン、ピリジン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール及びベンゾイミダゾール等の芳香環から形成される基が好適である。
【００６３】
Ａｒ２はフェニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基及びベンゾ［ｂ］チエニル基からなる群より選択される芳香環基であって、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基及びテトラゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味する。
【００６４】
Ａｒ２の芳香環基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基及びテトラゾリル基からなる群より、同一又は異なって１又は2以上、好ましくは１選択される置換基を有する。
【００６５】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００６６】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００６７】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【００６８】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００６９】
該置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【００７０】
該置換基のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等が好適である。
【００７１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００７２】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基等が好適である。
【００７３】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
【００７４】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基等が好適である。
【００７５】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が好適である。
【００７６】
該置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルカルバモイル基としては、例えばシクロプロピルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基等が好適である。
【００７７】
該置換基の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基としては、例えば（メトキシメチル）カルバモイル基等が好適である。
【００７８】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【００７９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が好適である。
【００８０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が好適である。
【００８１】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、テトラゾリル基等が好適である。
【００８２】
Ａｒ2の「芳香環基」それ自体としては、例えばフェニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、インドリル基等が好適である。
【００８３】
Ａｒ2の具体例としては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−ジフルオロメチルフェニル基、４−ジフルオロメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、３−（２−プロペニル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−シクロペンチルカルバモイルフェニル基、４−（メトキシメチル）カルバモイルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルアミノフェニル基、４−（５−テトラゾリル）フェニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１−シクロプロピル−４−ピラゾリル基、１−ジフルオロメチル−４−ピラゾリル基、１−エチル−４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−メチル−５−オキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、５−テトラゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、２−フルオロ−４−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−ピラジニル基、５−ピリミジニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基等が挙げられ、中でもフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−（５−テトラゾリル）フェニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１−エチル−４−ピラゾリル基、５−チアゾリル基、２−メチル−５−オキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、２−ピリジル基、５−インドリル基等が好適である。
【００８４】
Ｒ３はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か；
ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）か；
ハロゲン原子、水酸基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基を意味し、Ａｒ１の置換基として、必要に応じこれらから同一又は異なって１又は2以上選択される。
【００８５】
Ｒ３のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００８６】
Ｒ３のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニル基等が好適である。
【００８７】
Ｒ３のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【００８８】
Ｒ３の−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になって、酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基を意味する。
【００８９】
Ｒｅ又はＲｆのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００９０】
Ｒｅ又はＲｆのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等が好適である。
【００９１】
Ｒｅ及びＲｆが一緒になって形成する酸素原子、硫黄原子若しくはイミノ基で中断されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキレン基としては、例えばテトラメチレン基、ペンタメチレン基、３−オキサペンタメチレン基等が好適であり、これらは隣接する窒素原子とともに１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する。
【００９２】
Ｒｅ及びＲｆとしては、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基か、一緒になって前記Ｃ２−Ｃ５アルキレン基を形成するとき等が好適である。
【００９３】
したがって、−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基としては、より具体的には、例えばジメチルアミノ基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基等が好ましい。
【００９４】
Ｒ３の「ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基（ここにおいて、該シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基中のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、酸素原子、硫黄原子又はイミノ基で中断されていてもよい）」において、該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００９５】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基等、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００９６】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル基等、より好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【００９７】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、２−ヒドロキシエチルチオ等が好適である。
【００９８】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、３−テトラヒドロフラニルオキシ基等が好適である。
【００９９】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基としては、例えばシクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基等が好適である。
【０１００】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばシクロプロピルメトキシ基、３−テトラヒドロフラニルメトキシ基等が好適である。
【０１０１】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばシクロプロピルチオ基、３−テトラヒドロチエニルチオ基等が好適である。
【０１０２】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばシクロプロピルメチルチオ基、３−テトラヒドロチエニルメチルチオ基等が好適である。
【０１０３】
Ｒ３のハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、フェノキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルチオ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基のうち、例えばハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基等が好適である。
【０１０４】
Ｒ３の「ハロゲン原子、水酸基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択される。
【０１０５】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１０６】
該置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【０１０７】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１０８】
Ｒ３の当該置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基等が好適である。
【０１０９】
Ｒ３の「ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基」とは、無置換のフェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有するフェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択される。
【０１１０】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１１１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１１２】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基等が好適である。
【０１１３】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１１４】
該置換基のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【０１１５】
該置換基のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基等が好適である。
【０１１６】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が好適である。
【０１１７】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエチル基等が好適である。
【０１１８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が好適である。
【０１１９】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基等が好適である。
【０１２０】
前記置換基を有していてもよいフェニル基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、中でもフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基等が好適である。
【０１２１】
前記置換基を有していてもよい１，２，４−トリアゾリル基としては、例えば１，２，４−トリアゾール−３−イル基等が好適である。
【０１２２】
前記置換基を有していてもよいテトラゾリル基としては、例えば５−テトラゾリル基等が好適である。
【０１２３】
Ｒ３としては、例えばハロゲン原子、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｎ（Ｒｅ）Ｒｆで表される基か；ハロゲン原子若しくは水酸基に置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基か；前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又はハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルチオ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、１，２，４−トリアゾリル基若しくはテトラゾリル基が好適である。
【０１２４】
したがって、本発明化合物中、次式
【０１２５】
【化２】
2010515734.tif 000004
【０１２６】
で表される基としては、上述の好適な各基が適宜組み合わされた基がそれぞれ好ましいが、例えば５−メトキシ−３−ビフェニリル基、５−エトキシ−３−ビフェニリル基、５−イソプロピルオキシ−３−ビフェニリル基、５−（１−ピロリジニル）−３−ビフェニリル基、３’−シアノ−５−メトキシカルボニル−３−ビフェニリル基、５−メトキシ−３’−メトキシカルボニル−３−ビフェニリル基、３’−アセチルアミノ−３−ビフェニリル基、３’−アセチルアミノ−５−メトキシ−３−ビフェニリル基、ｍ−テルフェニル−５’−イル基、５−（５−テトラゾリル）−３−ビフェニリル基、６−メチル−５−（５−テトラゾリル）−３−ビフェニリル基、２−シアノ−４−ビフェニリル基、２−メトキシ−４−ビフェニリル基、２’−フルオロ−２−メトキシ−４−ビフェニリル基、２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、２−エトキシ−６−メトキシ−４−ビフェニリル基、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−４−ビフェニリル基、２，３’−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、２’−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、３’−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、４’−フルオロ−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、３’−クロロ−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、４’−クロロ−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、３’−メチル−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、４’−メチル−２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、２，３’，６−トリメトキシ−４−ビフェニリル基、２，４’，６−トリメトキシ−４−ビフェニリル基、２−エトキシ−３’−メトキシ−４−ビフェニリル基、２−エトキシ−４’−メトキシ−４−ビフェニリル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’−メトキシ−４−ビフェニリル基、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシ−４−ビフェニリル基、３−（５−インドリル）フェニル基、３−（５−インドリル）−５−メトキシフェニル基、４−（５−インドリル）−３，５−ジメトキシフェニル基、４−（２−フリル）−３，５−ジメトキシフェニル基、４−（３−フリル）−３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（２−チエニル）フェニル基、３−エトキシ−４−（３−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（４−ピラゾリル）フェニル基、３−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３−エトキシ−４−（４−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジエトキシ−４−（４−ピラゾリル）フェニル基、３−エトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジエトキシ−４−（１−エチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、４−（１−シクロプロピル−４−ピラゾリル）−３，５−ジエトキシフェニル基、４−（１−ジフルオロメチル−４−ピラゾリル）−３，５−ジエトキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（２−チアゾリル）フェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（５−チアゾリル）フェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル基、３，５−ジエトキシ−４−（４−イソオキサゾリル）フェニル基、３−メトキシ−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル基、３−エトキシ−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル基、３−モルホリノ−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル基、３，５−ジ−１，２，４−トリアゾール−３−イルフェニル基、３−メトキシ−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−エトキシ−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−エトキシ−４−メチル−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−シクロプロピル−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−シクロプロピルオキシ−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−シクロブチルオキシ−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−モルホリノ−５−（５−テトラゾリル）フェニル基、３−メトキシ−５−（３−ピリジル）フェニル基、３−エトキシ−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）フェニル基、３−エトキシ−４−（６−メトキシ−３−ピリジル）フェニル基、３，５−ジエトキシ−４−（５−ピリミジニル）フェニル基、４−（５−インドリル）フェニル基、３−（１−ピロリジニル）−３−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）フェニル基、５−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）フェニル基、４，６−ジフェニル−２−ピリジル基、６−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−フェニル−２−ピリジル基、２−クロロ−６−フェニル−４−ピリジル基、２−メトキシ−６−フェニル−４−ピリジル基、２−エトキシ−６−フェニル−４−ピリジル基、２−ジフルオロメトキシ−６−フェニル−４−ピリジル基、２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリジル基、２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−４−ピリジル基、２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−４−ピリジル基、２−シクロプロピルオキシ−６−フェニル−４−ピリジル基、２−フェノキシ−６−フェニル−４−ピリジル基、２−フェニル−６−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）−４−ピリジル基、２−ジメチルアミノ−６−フェニル−４−ピリジル基、２，６−ジフェニル−４−ピリジル基、２，６−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ピリジル基、２−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル基、２−メトキシ−６−（４−ピラゾリル）−４−ピリジル基、２−フェニル−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（２−フルオロフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（３−フルオロフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（４−フルオロフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（３−メトキシフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（４−メトキシフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（５−テトラゾリル）−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ピリジル基、２−（３−メチルスルホニルフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（４−シクロペンチルカルバモイルフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−［４−（メトキシメチル）カルバモイルフェニル］−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（３−アセチルアミノフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−６−（５−テトラゾリル）−４−ピリジル基、２−メトキシ−６−［４−（５−テトラゾリル）フェニル］−４−ピリジル基、２−（５−インドリル）−６−メトキシ−４−ピリジル基、１−フェニル−５−インドリル基、３−クロロ−１−フェニル−５−インドリル基、３−メチル−１−フェニル−５−インドリル基、１−（２−ピリジル）−５−インドリル基、１−（２−ピラジニル）−５−インドリル基、１−シクロプロピル−３−（５−テトラゾリル）−５−インドリル基、３−シクロプロピル−１−（５−テトラゾリル）−５−インドリル基、１−シクロプロピル−７−エトキシ−３−（５−テトラゾリル）−５−インドリル基、１，３−ジフェニル−５−インドリル基、１−フェニル−６−インドリル基、３−ブロモ−１−フェニル−６−インドリル基、１−メチル−３−フェニル−６−インドリル基、４−メトキシ−１−フェニル−６−インドリル基、１，３−ジフェニル−６−インドリル基、１−シクロプロピル−３−（５−テトラゾリル）−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−（５−テトラゾリル）−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−（５−テトラゾリル）−６−インドリル基、４−メトキシ−１−（５−テトラゾリル）−６−インドリル基、３−メチル−１−フェニル−５−インダゾリル基、１−メチル−３−フェニル−６−インダゾリル基、１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基、１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基、１−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基、２−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基、１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基、１−フェニル−１Ｈ−ベンゾピラゾール−５−イル基、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾピラゾール−５−イル基、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾピラゾール−６−イル基、３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル基、３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル基、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−エチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−シクロプロピル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、１，３−ジフェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−メトキシメチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、１−フェニル−３−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−フェニル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、８−エトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル基、３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル基、１−イソプロピル−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル基等が好ましく、中でも、例えば５−（５−テトラゾリル）−３−ビフェニリル基、２，６−ジエトキシ−４−ビフェニリル基、２，６−ジメトキシ−４−ビフェニリル基、３，５−ジエトキシ−４−（４−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル基、３，５−ジメトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル基、１−フェニル−５−インドリル基、１−メチル−３−フェニル−６−インドリル基、１−シクロプロピル−４−（５−テトラゾリル）−６−インドリル基、１−メチル−３−フェニル−６−インダゾリル基、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、１，３−ジフェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基、３−フェニル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル基等が好適である。
【０１２７】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味する。
【０１２８】
Ｒ１又はＲ２のハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子等が好適である。
【０１２９】
Ｒ１又はＲ２のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基等が好適である。
【０１３０】
Ｒ１又はＲ２のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
【０１３１】
Ｒ１又はＲ２のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基等が好適である。
【０１３２】
Ｒ１又はＲ２のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
【０１３３】
Ｒ１又はＲ２のハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばジフルオロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基等が好適である。
【０１３４】
Ｒ１又はＲ２のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【０１３５】
Ｒ１又はＲ２のハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばフルオロメトキシカルボニル基、ジフルオロメトキシカルボニル基等が好適である。
【０１３６】
Ｒ１又はＲ２のシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基としては、例えばシクロプロピルオキシカルボニル基等が好適である。
【０１３７】
Ｒ１又はＲ２のアラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等が好適である。
【０１３８】
Ｒ１又はＲ２のカルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばカルバモイルメトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基等が好適である。
【０１３９】
Ｒ１又はＲ２のカルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えば２−カルボキシビニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、３−カルボキシ−２−プロペニル基等が好適である。
【０１４０】
Ｒ１又はＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基において、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、単結合又は−ＣＯ−、−ＳＯ２−若しくは−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基を意味し；Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基か；
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基を意味する。
【０１４１】
Ｑ１又はＱ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基において、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１４２】
Ｒｇ及びＲｈとしては、例えば水素原子、メチル基、エチル基等が好適である。
【０１４３】
Ｑ１としては、例えば単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基等が好適であり、Ｑ２としては、例えば単結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基等が好適である。Ｑ１の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基としては−Ｃ（ＣＨ３）２−がより好ましく、Ｑ２の−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基としては−ＣＨ２−がより好ましい。
【０１４４】
Ｒａ又はＲｂのＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えばビニル基、２−プロペニル基等が好適である。
【０１４５】
Ｒａ又はＲｂのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基等が好適である。
【０１４６】
Ｒａ又はＲｂのＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１４７】
Ｒａ又はＲｂのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基等が好適である。
【０１４８】
Ｒａ又はＲｂのシクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
【０１４９】
Ｒａ又はＲｂのアラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基等が好適である。
【０１５０】
Ｒａ又はＲｂのＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好適である。
【０１５１】
Ｒａ又はＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基において、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１５２】
Ｒｉ又はＲｊとしては、例えば水素原子、メチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が好適である。
【０１５３】
Ｒａ又はＲｂの−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基としては、アミノ基、ジメチルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基等が好適である。
【０１５４】
Ｒａ又はＲｂの「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
【０１５５】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１５６】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１５７】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好適である。
【０１５８】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等が好適である。
【０１５９】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【０１６０】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、カルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【０１６１】
Ｒａ又はＲｂの「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基」とは、無置換の前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を置換基として有する前記複素芳香環基を意味し、当該複素芳香環基上の置換基は、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【０１６２】
該複素芳香環基上の置換基である「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」の好適な例としては、上記のＲａ又はＲｂの「置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」として例示した基と同様の基を挙げることができる。
【０１６３】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基等が好適である。
【０１６４】
Ｒａ又はＲｂの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい複素芳香環基としては、例えば２−ピロリル基、１−メチル−２−ピロリル基、３−ピラゾリル基、１−メチル−３−ピラゾリル基、２−メチル−３−ピラゾリル基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリル基、２−エチル−３−ピラゾリル基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリル基、５−メチル−３−イソオキサゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等が好適である。
【０１６５】
Ｒａ又はＲｂとしては、例えば水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊで表される基、前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基等が好適である。
【０１６６】
Ｒ１又はＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基としては、例えばＱ１及びＱ２が単結合であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい複素芳香環基であるとき、より好ましくは２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基であるときか；
Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがカルバモイル基であるときか；又は
Ｑ１が−ＣＯ−で表される基であり、Ｑ２が−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）−で表される基であり、Ｒａが水素原子であり、かつＲｂがハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基及びＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき等が好適である。
【０１６７】
Ｒ１又はＲ２の−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基の具体例としては、例えばイソプロピルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイルアミノ基、２−ピロリルカルボニルアミノ基、１−メチル−２−ピロリルカルボニルアミノ基、３−ピラゾリルアミノ基、１−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−エチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メトキシメチル−３−ピラゾリルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ピラゾリル）アミノ基、５−メチル−３−イソオキサゾリルアミノ基、１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ基、２−ピリミジニルアミノ基、５−ピリミジニルアミノ基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、２，２−ジフルオロエチルカルバモイル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基、（２−カルバモイルエチル）カルバモイル基、（１−カルバモイル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチル）カルバモイル基、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル基、１−アミノ−１−メチルエチル基、１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル基等が挙げられ、中でも例えば１−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基、２，５−ジメチル−３−ピラゾリルアミノ基、５−メチル−３−イソオキサゾリルアミノ基、カルバモイル基、２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル基、（カルバモイルメチル）カルバモイル基等が、特に２−メチル−３−ピラゾリルアミノ基等が好ましい。
【０１６８】
Ｒ１又はＲ２の「ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１ないし３選択することができる。
【０１６９】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１７０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１７１】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基等が好適である。
【０１７２】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
【０１７３】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等が好適である。
【０１７４】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【０１７５】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が好適である。
【０１７６】
該置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等が好適である。
【０１７７】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。
【０１７８】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、メチルスルホニルメチル基、エチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルバモイル−１−メチルエチル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。
【０１７９】
Ｒ１又はＲ２の「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」とは、無置換の前記アリール基若しくは複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【０１８０】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１８１】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１８２】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【０１８３】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１８４】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばアセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等が好適である。
【０１８５】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１８６】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基等が好適である。
【０１８７】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
【０１８８】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
【０１８９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基等が好適である。
【０１９０】
該置換基の−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基において、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１９１】
Ｒｃ又はＲｄのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１９２】
該置換基の−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基としては、例えばカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基等が好適である。
【０１９３】
該置換基としては、例えばオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基等が好適である。
【０１９４】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適であり、「複素環基」それ自体としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が好適であり、特にテトラゾリル基等が好ましい。
【０１９５】
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基としては、例えばハロゲン原子、カルボキシル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいフェニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基；１，２，４−トリアゾリル基；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基で置換されていてもよいピリジル基；ピリミジニル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基；オキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基；オキソ基で置換されていてもよいチオモルホリニル基；又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基で置換されていてもよいピペラジニル基等、より好ましくはＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基等が好適である。
【０１９６】
Ｒ１又はＲ２の当該アリール基又は複素環基の具体例としては、例えばフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−カルボキシ−４−フルオロフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１−テトラゾリル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−５−テトラゾリル基、２−メチル−５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、２−ジメチルカルバモイル−５−テトラゾリル基、３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシカルボニル−３−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルボキシ―６−メチル−３−ピリジル基、２−カルボキシ−４−ピリジル基、５−カルボキシ−２−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル基、１−ピペリジル基、４−オキソ−１−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−ホルミル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−カルバモイル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリニル基等が挙げられ、中でも例えば３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−テトラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−５−テトラゾリル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、５−カルボキシ−３−ピリジル基、５−カルバモイル−２−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル基等が好適であり、特に５−カルボキシ−３−ピリジル基、２−カルボキシ−４−ピリジル基、５−カルバモイル−３−ピリジル基、５−テトラゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基等が好ましい。
【０１９７】
Ｒ１又はＲ２の「該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基」とは、前記の「ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素環基」から同一又は異なって１又は２以上、好ましくは1選択されるアリール基又は複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、例えば５−テトラゾリルメチル基、２−（５−テトラゾリル）エチル基、２−（５−テトラゾリル）ビニル基、３−（５−テトラゾリル）−１−プロペニル基等が好適である。
【０１９８】
Ｒ１及びＲ２の好ましい態様としては、例えばＲ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ハロ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、シクロ−Ｃ３−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基若しくは−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；
ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又は
ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基か、又は該アリール基若しくは複素環基を有する、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であるとき、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるときが好ましい。
【０１９９】
Ｒ1としては、例えば−Ｑ１−Ｎ（Ｒａ）−Ｑ２−Ｒｂで表される基か；ハロゲン原子、水酸基、アジド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基か；又はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、チオキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素環基等が好適である。
【０２００】
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する。Ｔ又はＵがメチン基である場合には、該メチン基はそれぞれＲ１又はＲ２に置換されていてもよい。
【０２０１】
Ｔ及びＵとしてはメチン基が好適である。
【０２０２】
Ｖは酸素原子又は硫黄原子を意味し、酸素原子が好適である。
【０２０３】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１及びＲ２は次式
【０２０４】
【化３】
2010515734.tif 000005
【０２０５】
で表される骨格の置換可能な任意の位置に置換することができる。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様の1つとしては、例えば一般式（Ｉ−１）
【０２０７】
【化４】
2010515734.tif 000006
【０２０８】
［式中、Ｒ２0は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味し；Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＵは前記の意味を有する］で表される化合物を挙げることができる。
【０２０９】
一般式（Ｉ−１）において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＵの好適な態様としては、前記式（Ｉ）におけるＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＵの好適な態様と同様である。また、Ｒ２０としては水素原子が好ましい。
【０２１０】
「置換可能な任意の位置」又は「結合可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表すか、当該置換によらずともある化学的結合状態が化学的に安定な化合物を与える位置を表す。
【０２１１】
本発明の化合物は、その置換基の態様または塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【０２１２】
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス状態、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【０２１３】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩若しくはエステルの具体例としては、例えば、
（１）  １’−｛［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２）  １’−｛［２，６−ビス（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３）  １’−｛［２−メトキシ−６−フェニルピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン］、
（４）  １’−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシフェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５）  １’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（６）  １’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（７）  １’−｛［３−ピロリジン−１−イル−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（８）  ６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１’−｛［２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（９）  ［５−（４−オキソ−１’−｛［３−（ピロリジン−１−イル−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート、
（１０）  ［５−（１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート、
（１１）  １’−｛［３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（１２）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１３）  ６−（１−メチルエチル）−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１４）  ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１５）  １’−｛［３−エトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１６）  ６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１’−｛［３−（ピロリジン−１−イル）−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１７）  ５−（４−オキソ−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩、
（１８）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（１９）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２０）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２１）  Ｎ−カルバモイルメチル−１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（２２）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２３）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−イソオキサゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（２４）  ５−（１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸、
（２５）  ５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸、
（２６）  ５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸・ナトリウム塩、
（２７）  ［５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート、
（２８）  ナトリウム＝３−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアート、
（２９）  １’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３０）  １’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（３１）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３２）  １’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３３）  １’−｛［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシフェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３４）  ナトリウム＝５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート、
（３５）  ナトリウム＝５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート、
（３６）  ナトリウム＝２−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボキシラート、
（３７）  ４−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボン酸、
（３８）  １’−｛［１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（３９）  １’−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４０）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４１）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１−メチルエチル）スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４２）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４３）  １’−［（３−シクロプロピル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４４）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４５）  １’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４６）  ３−（１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミド、
（４７）  １’−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４８）  １’−｛［４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（４９）  １’−［（３−フェニル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５０）  １’−［（３−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５１）  １’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５２）  １’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩、
（５３）  １’−［（２−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５４）  １’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５５）  １’−［（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５６）  １’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５７）  １’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（５８）  ナトリウム＝５−｛１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−カルボキシラート、
（５９）  ナトリウム＝５−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−カルボキシラート、
（６０）  ナトリウム＝４−｛１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート、
（６１）  １’−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（６２）  メチル＝５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート、
（６３）  （５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル＝ピバレート、
（６４）  ４−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−ピリジンカルボン酸、
（６５）  ２−メチル−５−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸、
（６６）  ３−カルボキシ−５−｛１’−［４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジニウム・トリフルオロアセタート、
（６７）  ５−（１’−｛４−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシベンゾイル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸、
（６８）  ６−｛１’−［３，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド、
（６９）  ナトリウム＝５−｛１’−［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロベンゾアート、
（７０）  ナトリウム＝３−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−ベンゾアート、
（７１）  ナトリウム＝６−｛１’−［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート、
（７２）  ６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（７３）  メチル＝｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝カルバメート、
（７４）  ５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロ安息香酸、
（７５）  ５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−ニコチン酸、
（７６）  ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（７７）  ６−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド、
（７８）  Ｎ−（２，２−ジフルオエチル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
（７９）  １’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、
（８０）  １’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、又は
（８１）  ナトリウム＝５−［３−シクロプロピル−５−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］テトラゾリド等が挙げられる。
【０２１４】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【０２１５】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・参考例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法
適当な基で保護された化合物（下図のＩＩ）を脱保護し、次いで、式(III)
【０２１６】
【化５】
2010515734.tif 000007
【０２１７】
（ここにおいて、Ａｒ１及びＡｒ２は前記の意味を有する）で表される芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と、それ自体有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって縮合させる。
【０２１８】
【化６】
2010515734.tif 000008
【０２１９】
（ここにおいて、式中Ａｒは次式
【０２２０】
【化７】
2010515734.tif 000009
【０２２１】
で表される基を意味し、Ａｒ１及びＡｒ2は前記の意味を有する）
保護基（ＰＧ）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基の他、一般的に知られている保護基を使用することができる。適当な保護基とその脱保護方法を選択するためには、”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ”（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＪＯＨＮ  ＷＯＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，１９９９年）などを参考にすることができる。
【０２２２】
また、上記の一連の反応において、反応に関与しない、水酸基、アミノ基若しくはイミノ基、カルボキシル基等の官能基は必要に応じて適宜保護し、反応後に除去することができる。
【０２２３】
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のＣ１−Ｃ６アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等のＣ１−Ｃ６アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【０２２４】
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のＣ１−Ｃ６アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
【０２２５】
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；例えば２−プロペニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
【０２２６】
当該保護基の導入及び除去については上記文献を参考にして行うことができる。
【０２２７】
置換基Ｒ１は適当な段階で他のグループ（Ｒ１’やＲ１’’）に、それ自体有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって変換することができる。
【０２２８】
例えば、Ｒ１がブロモ基である場合、それをシアノ基に変換し、さらにテトラゾリル基に変換することができる。これらの変換反応は有機化学の分野でよく知られた化学的方法によって行うことができる。
【０２２９】
上図における式（ＩＩ）の化合物から誘導された各アミノ化合物と芳香族カルボン酸との縮合反応は、いずれも同様に行うことができ、通常、アミノ化合物１モルに対して、芳香族カルボン酸を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【０２３０】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
【０２３１】
また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
【０２３２】
当該縮合剤は、通常、芳香族カルボン酸１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モルを用いることができる。
【０２３３】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１２０℃、好ましくは−２０℃ないし８０℃である。
【０２３４】
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【０２３５】
上記芳香族カルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体とアミノ化合物とを反応させることにより、目的化合物を製造することもできる。
【０２３６】
上記芳香族カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
【０２３７】
当該酸ハロゲン化物は、上記芳香族カルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
【０２３８】
当該混合酸無水物は、上記芳香族カルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
【０２３９】
当該活性エステルは、上記芳香族カルボン酸を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
【０２４０】
当該活性アミドは、上記芳香族カルボン酸を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
【０２４１】
アミノ化合物と当該カルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、アミノ化合物１モルに対して、当該カルボン酸の反応性誘導体を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【０２４２】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
【０２４３】
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
【０２４４】
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０２４５】
当該塩基は、通常、アミノ化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０２４６】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１２０℃、好ましくは−２０℃ないし８０℃である。
【０２４７】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２４８】
反応終了後、通常の処理を行い、目的化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた目的化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて次の反応に付すことができる。
【０２４９】
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、最終的な目的化合物を製造することができる。
【０２５０】
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはそれに準じる方法、あるいは実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
【０２５１】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤として供することができる。
【０２５２】
次の「糖尿病関連疾患」は、２型糖尿病に関連する疾患、病気及び状態であり、それゆえ本発明化合物で処置することにより、治療され、管理され、又はいくらかの場合には予防されうる：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高中性脂肪症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性病、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）、及び他のインスリン抵抗性を要素とする疾患。メタボリックシンドロームとしても知られるシンドロームＸにおいて、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、異常脂質血症、高血圧及び増大した心血管系リスクを促進すると考えられる。それゆえ、ＡＣＣ１／２阻害剤はこの症状に伴う高血圧を治療するために有用でありうる。
【０２５３】
本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
【０２５４】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態、例えば、限定はされないが、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
【０２５５】
本発明の別の側面としては、治療的に有効量の請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法を提供することである。
【０２５６】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
【０２５７】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、脂肪肝の治療法又は予防法を提供することである。
【０２５８】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
【０２５９】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
【０２６０】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
【０２６１】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
【０２６２】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
【０２６３】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
【０２６４】
本発明の別の側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、それらを必要とする患者に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
【０２６５】
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
【０２６６】
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
【０２６７】
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
【０２６８】
本発明の別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルと、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
【０２６９】
本発明の更に別の側面としては、医薬として使用するための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０２７０】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者のＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２に起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの使用に関する。
【０２７１】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの使用に関する。
【０２７２】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの使用に関する。
【０２７３】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの使用に関する。
【０２７４】
本発明の更に別の側面としては、それらを必要とする患者の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの使用に関する。
【０２７５】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする患者の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
【０２７６】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
【０２７７】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体作動薬、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
【０２７８】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタン、又はリモナバント、タラナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド，Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル，１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル，３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル，３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル，及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルから選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステル若しくはプロドラッグの治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする患者の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
【０２７９】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの治療的又は予防的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩であって、それらを必要とする患者の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための薬剤の治療的又は予防的に有効量を、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法に関する。
【０２８０】
本発明の更に別の側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルの治療的又は予防的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを伴うロサルタン、又はリモナバント、タラナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド，Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド，３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル，１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル，３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル，３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル，３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル，及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルから選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステル若しくはプロドラッグであって、それらを必要とする患者の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための薬剤の治療的又は予防的に有効量を、それらを必要とする患者に投与することからなる、ＡＣＣ−１又はＡＣＣ−２の変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法に関する。
【０２８１】
本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容されうる添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【０２８２】
本発明に係る化合物はこれらの添加剤との混合物として種々の剤形、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等に製剤化される。これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０２８３】
本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
【０２８４】
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【０２８５】
経口投与のためには、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１〜４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
【０２８６】
本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回〜６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この投薬レジメンは最高の治療効果を得るため調整することができる。
【０２８７】
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し病気の患者を処置することができる。
【０２８８】
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【０２８９】
本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０２９０】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療、管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
【０２９１】
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、１１−ベータＨＳＤ−１阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、神経ペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
【０２９２】
より具体的には、本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
【０２９３】
（ａ）（１）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（２）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアニド類、（３）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（５）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（６）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（７）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（８）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（９）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（１０）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きα２拮抗薬、（１１）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン  デテミール、インスリン  リスプロ、インスリン  グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（１２）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ムラグリタザール等の如き非チアゾリジンジオン類、ムラグリタザール、米国特許Ｎｏ．６，４１４，００２に開示された化合物の如きＰＰＡＲα／δ二重作動薬、（１３）ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（１４）他のインスリン抵抗性改善薬及び、（１５）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、（１６）グルコキナーゼ活性化剤、（１７）シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商品名））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、Ｐ９３／０１、デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）等の如きＤＰＰ−４阻害剤、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（商品名）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（商品名）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（商品名）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（５）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（７）スクアレン合成酵素阻害剤、（８）プロブコール等の如き抗酸化剤、（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（商品名）、Ｌｏｐｉｄ（商品名）、及びＴｒｉｃｏｒ（商品名）等の他のフィブル酸誘導体、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／３６５７９に開示された化合物の如きＰＰＡＲα作動薬、（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプターリガンド、（１２）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（１３）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（１４）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（１６）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物の如きＰＰＡＲδ作動薬、（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（１９）転写モデュレータ、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（２１）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（２２）血小板凝集阻害剤、（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び
（２４）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（２）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（５）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（６）ボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬（８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（９）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（１２）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（３）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０５／０００８０９、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＥＰ５７６３５７に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノインド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（４）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（６）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ２００４−１３９９０９に開示された薬物の如きメラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（８）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、（９）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，０５７，３３５、６，０４３，２４６、６，１４０，３５４、６，１６６，０３８、６，１８０，６５３、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、６，３４０，６８３、６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、６，３８８，０７７、６，４６２，０５３、６，６４９，６２４、６，７２３，８４７、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ２００４／００２９８６、ＷＯ２００４／０３１１７５及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、（１０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（１１）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、���，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（商品名））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（１３）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（１４）［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２，Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物の如きＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（１６）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（１７）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．５，５３６，７１６、６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ社）、米国特許Ｎｏ．６，４１０，５４８、６，２９４，５３４、６，３５０，７６０、６，４５８，７９０、６，４７２，３９８、６，３７６，５０９、及び６，８１８，６５８、米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／���２３６２６２、ＵＳ２００４／００９７５１、ＵＳ２００４／００９２５０１、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（２２）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商品名）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商品名））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（２３）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（商品名））、（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、５，４５１，６７７、及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示された化合物の如きβ３（βアドレナ
リン受容体３）作動薬、（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（３１）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（３５）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（３６）グルココルチコイド拮抗薬、（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許Ｎｏ．６，７３０，６９０及び米国特許出願Ｎｏ．２００４／０１３３０１１に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（３９）イソロイシン  チアゾリジド、バリン  ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及び米国特許６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（４０）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（商品名））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（４１）脂肪酸輸送阻害剤、（４２）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（４３）グルコース輸送阻害剤、（４４）リン酸��輸送阻害剤、（４５）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（４６）ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示された化合物の如きメラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（４７）ガラニン拮抗薬、（４８）ＣＣＫ作動薬、（４９）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（５０）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤、（５１）５ＨＴ−２作動薬、（５２）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）調整薬、（５３）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（β−ＨＳＤ−１）阻害剤、（５４）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミンの如き抗肥満セロトニン様物質、（５５）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ等，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許Ｎｏ．５，０２６，６８５、５，６０４，２０３、５，５７４，０１０、５，６９６，０９３、５，９３６，０９２、６，０４６，１６２、６，０４６，１６７、６，０９３，６９２、６，２２５，４４５、５，６０４，２０３、４，００２，５３１、４，１７９，３３７、５，１２２，６１４、５，３４９，０５２、５，５５２，５２０、６，１２７，３５５、国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（これらは参照することにより本明細書の一部となす）に開示された化合物の如きペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、（５６）ＮＰＹ３−３６、Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ（２８，３１）］−ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹの如きＮＰＹ２（神経ペプチドＹ２）作動薬、（５７）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたパンクレアティックペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４作動薬の如きＮＰＹ４（神経ペプチドＹ４）作動薬、（５８）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、ティラコキシブ、ＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の如きシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、（５９）アミノレックス、（６０）アンフェクロラール、（６１）アンフェタミン、（６２）ベンズフェタミン、（６３）クロルフェンテルミン、（６４）クロベンゾレックス、（６５）クロフォレックス、（６６）クロミノレックス、（６７）クロルテルミン、（６８）サイクレキセドリン、（６９）デクストロアンフェタミン、（７０）ジフェメトキシジン、（７１）Ｎ−エチルアンフェンタミン、（７２）フェンブトラザート、（７３）フェニソレックス、（７４）フェンプロポレックス、（７５）フルドレックス、（７６）フルミノレックス、（７７）フルフリルメチルアンフェンタミン、（７８）レバンフェタミン、（７９）レボファセトペラン、（８０）メフェノレックス、（８１）メタンフェプラモン、（８２）メタンフェタミン、（８３）ノルプソイドエフェドリン、（８４）ペントレックス、（８５）フェンジメトラジン、（８６）フェンメトラジン、（８７）ピシロレックス、（８８）ゾニザミド、（８９）米国特許Ｎｏ．５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３及び５，６３７，６９９；国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０に開示された化合物の如きニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）、（９０）Ｑｎｅｘａ及び（９１）ブプロピオン等のような抗肥満薬、及び
（ｅ）（１）グルカゴン受容体作動薬、（２）ＢＧ７００、及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示された化合物の如きＳＮＯＲＦ５５とも称されるＧタンパク受容体作動薬−４０（ＧＰＲ−４０）、（３）ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５の如きＧタンパク受容体作動薬−１１９（ＧＰＲ１１９、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５とも称される）、（４）Ｇタンパク受容体作動薬１３１、（５）Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（藤沢）、ネトグリタゾン及びメタグリダセンの如き選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節剤（ＳＰＰＡＲＭＳ、選択的ＰＰＡＲガンマ調節剤としても知られている）、（６）オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）、（７）ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８の如きＳＧＬＴ阻害剤（ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤）。
【０２９４】
本剤は、また、運動療法、食事療法、放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることができる。
【０２９５】
本発明に係る化合物及び組み合わせ組成物は糖尿病の治療及び予防に有効である。ここで用いられる“糖尿病”の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。
【０２９６】
糖尿病は空腹時血漿グルコース値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であることを特徴とする。糖尿病患者は１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコース値を有する。前糖尿病は１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下の異常空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値か、耐糖能異常か、又はインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、異常空腹時血漿グルコース値［空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下］か、耐糖能異常（２時間血漿グルコース値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ以下）か、又はインスリン抵抗性であり、糖尿病の進行のリスクが増加しつつある。
【０２９７】
本発明に係る化合物又は組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本化合物又は本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明に係る化合物又は組成物は前糖尿病の治療及び／又は予防に特に有用である。本発明に係る化合物又は組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
【０２９８】
糖尿病の治療とは本発明に係る化合物又は組成物を糖尿病患者に投与することを示す。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。治療の別の成果はインスリン感受性を増加させることにある。治療の別の成果は耐糖能異常にある患者の耐糖能を増加させることにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。治療の別の成果は血漿インスリンレベルを低下させることにある。治療の別の成果は特にタイプ２の糖尿病において血糖コントロールを改善することにある。治療の更に別の成果は膵臓のインスリン感受性を増加させることにある。
【０２９９】
糖尿病の予防とは特に肥満症を伴う糖尿病において、本発明に係る化合物又は組み合わせ組成物を糖尿病の発病の予防又は治療のためにそれらが必要な患者に投与することを示す。糖尿病の予防が必要な患者とは前糖尿病患者である
ここで用いられている用語“高血圧”はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語“高血圧”は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
【０３００】
異常脂質血症又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。異常脂質血症はアテローム性異常脂質血症を含む。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。高脂血症を含む異常脂質血症の治療の一成果は増加したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低下したＨＤＬコレステロール濃度を増加させることにある。治療の別の成果は超低密度リポタンパク質及び／又は低密度ＬＤＬを減少させることにある。
【０３０１】
症候群Ｘとしても知られている用語“メタボリックシンドローム”はＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人はメタボリックシンドロームを有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０３０２】
ここで用いられる用語“肥満”は体脂肪が過剰にある状態を言い、内蔵型肥満を含む。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
【０３０３】
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
【０３０４】
ここで用いられているように、用語“肥満”は上記に定義したすべての肥満を包含する。
【０３０５】
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
【０３０６】
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は内臓脂肪を含む体脂肪が減少し始めうることにある。他の治療の成果は体重の増加を防止することにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特定の食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。当該治療は、代謝率減少の阻止よりもむしろ、又はそれに加えて代謝率の増大の如き代謝率の変化、及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化をもたらしうる。
【０３０７】
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
【発明を実施するための形態】
【０３０８】
実施例・参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０３０９】
実施例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。高速分取液体クロマトグラフィーにはＯＤＳ（Ｃ１８）充填剤を用いた。ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、重クロロホルム溶液で測定する場合には内部標準としてテトラメチルシランを用いた。ＪＮＭ―ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０３１０】
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
【０３１１】
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒ  ｍ：ブロードマルチプレット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
なお、実施例・参考例中の各略号は以下の意味を有する。
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＨＣｌ：塩酸
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
μＬ：マイクロリットル
ｍｌ又はｍＬ：ミリリットル
ｍｏｌ：モル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｃａ：約
Ｅｔ又はｅｔ：エチル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ｍｅ又はｍｅ：メチル
Ｎ：規定
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｋｇ：キログラム
ｍｇ：ミリグラム
ｇ：グラム
ｄｉｌ：希釈
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水性
ｔ−Ｂｕ又はｔ−ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシ
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＯＤＳ：オクタデシルシリカ
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
【実施例】
【０３１２】
実施例１
１’−｛［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３１３】
【化８】
2010515734.tif 000010
【０３１４】
ＷＳＣ塩酸塩（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）安息香酸（７６．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（９６．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物に添加し、そして室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄＪ＝２．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．８９−７．８３（３Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４−７．３３（３Ｈ，ｍ）、４．３７−４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．１８（３Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５２０。
【０３１５】
実施例２
１’−｛［２，６−ビス（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３１６】
【化９】
2010515734.tif 000011
【０３１７】
トリエチルアミン（７１．０μｌ、０．５１ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９．０ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）を、２，６−ビス（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボン酸（５３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（８２．０ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）に添加し、そして６０℃で３時間攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｓ）、７．３９−７．３３（５Ｈ，ｍ）、４．３５−４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．４６−３．３２（３Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１３−２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９１−１．８７（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９。
【０３１８】
実施例３
１’−｛［２−メトキシ−６−フェニルピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン］の製造
【０３１９】
【化１０】
2010515734.tif 000012
【０３２０】
６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（４２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（２１μＬ）、及び水（１ｍＬｍＬ）を、この順序で、２−メトキシ−６−フェニル−イソニコチン酸（２５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で２時間攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２３（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ）、８．１３（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５７（１．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．５１−７．４４（３．０Ｈ，ｍ）、７．３２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３１−４．２７（１．０Ｈ，ｍ）、３．９７（３．０Ｈ，ｓ）、３．４０−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、２．９７（２．０Ｈ，ｓ）、２．１０−２．０５（１．０Ｈ，ｍ）、１．９０−１．８３（３．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４９５。
【０３２１】
実施例４
１’−｛［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシフェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３２２】
【化１１】
2010515734.tif 000013
【０３２３】
ＷＳＣ塩酸塩（５２．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸（６１．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（７３．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．４ｍＬ）、及びＮＭＰ（０．８ｍＬ）の混合物に添加し、そして室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１８（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｄＪ＝２．３Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ）、７．８７−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，２．１，０．７Ｈｚ）、４．３７−４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６６−３．１８（３Ｈ，ｍ）、２．９９（２．０Ｈ，ｓ）、２．１４−１．８１（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５３３。
【０３２４】
実施例５
１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３２５】
【化１２】
2010515734.tif 000014
【０３２６】
トリエチルアミン（１０．４ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を、２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸（１２．０ｇ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１６．４ｇ）、ＷＳＣ（１３．４ｇ）、及びＨＯＢＴ（９．４２ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で１時間攪拌した。これに、室温で水を添加し、白色の沈澱を得た。これを減圧下に乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．３７−７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、４．３４−４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．６８（６Ｈ，ｓ）、３．６７−３．１５（３Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１４−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
【０３２７】
実施例６
１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩の製造
【０３２８】
【化１３】
2010515734.tif 000015
【０３２９】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を、水（５０ｍＬ）中の１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２１．２ｇ）の懸濁液に添加し、そして室温で３０分間攪拌した。次に、これをＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を無色の非晶質物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２９−７．１９（３Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｓ）、４．３６−４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７２−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．６８（６Ｈ，ｓ）、３．３５−３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、２．１４−１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．７５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
【０３３０】
実施例７
１’−｛［３−ピロリジン−１−イル−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩の製造
【０３３１】
【化１４】
2010515734.tif 000016
【０３３２】
ＷＳＣ塩酸塩（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−安息香酸（８０．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（９６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に添加し、そして室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製した。得られた生成物を水中に懸濁し、これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、それが溶解するまで添加し、そして次に、ＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、目的化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３−８．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｄＪ＝２．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、７．２５−７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５６−６．５４（１Ｈ，ｍ）、４．３３−４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．６７−３．０９（７Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｓ）、２．１３−１．６９（８Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５２４。
【０３３３】
実施例８
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１’−｛［２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３３４】
【化１５】
2010515734.tif 000017
【０３３５】
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５３ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ）、トリエチルアミン（９４μＬ）、及び水（１ｍＬ）を、この順序で、２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−イソニコチン酸（７５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして６０℃で１時間攪拌した。この反応液に水を添加し、得られた沈澱を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１７（１．０Ｈ，ｓ）、８．０８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９３（１．０Ｈ，ｓ）、７．６１−７．５０（３．０Ｈ，ｍ）、７．３２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１８−７．１２（２．０Ｈ，ｍ）、６．９９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．８９（１．０Ｈ，ｓ）、４．３１−４．２７（１．０Ｈ，ｍ）、３．６０（３．０Ｈ，ｓ）、３．５０−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、２．８２（２．０Ｈ，ｓ）、２．１２−２．０５（１．０Ｈ，ｍ）、１．９０−１．７８（３．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５６０。
【０３３６】
実施例９
［５−（４−オキソ−１’−｛［３−（ピロリジン−１−イル−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアートの製造
【０３３７】
【化１６】
2010515734.tif 000018
【０３３８】
ＷＳＣ塩酸塩（９２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−安息香酸（１０３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、［５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩（１７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６１．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物に添加し、そして室温で１２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、この残渣に水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８−８．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｄＪ＝２．３Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｓ）、６．６３（２Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．６４−３．１６（７Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１２−１．７１（８Ｈ，ｍ）、１．１３（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０。
【０３３９】
実施例１０
［５−（１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアートの製造
【０３４０】
【化１７】
2010515734.tif 000019
【０３４１】
トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）を、２，６−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２５８ｍｇ）、［５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩（５００ｍｇ）、ＷＳＣ（２８８ｍｇ）、及びＨＯＢＴ（２０２ｍｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で１時間攪拌した。これに、室温で水を添加し、そして白色の沈澱を得た。これを減圧下に乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．３８−７．１８（６Ｈ，ｍ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、６．６４（２Ｈ，ｓ）、４．３５−４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．６８（６Ｈ，ｓ）、３．６５−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．２９−３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１４−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．１４（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０。
【０３４２】
実施例１１
１’−｛［３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩の製造
【０３４３】
【化１８】
2010515734.tif 000020
【０３４４】
ＷＳＣ塩酸塩（９２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）安息香酸（９３．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６１．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物に添加し、そして室温で１５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．５６−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１８−７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８０−６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４．３２−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．１１（３Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、２．０７−１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【０３４５】
実施例１２
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３４６】
【化１９】
2010515734.tif 000021
【０３４７】
Ｅｔ３Ｎ（３８μＬ）、ＨＯＢＴ（４１ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（５２ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（６５ｍｇ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（８７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、水及びエーテルで充分に洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８。
【０３４８】
実施例１３
６−（１−メチルエチル）−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３４９】
【化２０】
2010515734.tif 000022
【０３５０】
６−（１−メチルエチル）スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（９４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（７３μＬ）、及び水（１ｍＬ）を、この順序で、５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で１時間３０分攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された沈澱を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（１．０Ｈ，ｓ）、８．３８（１．０Ｈ，ｓ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８７（１．０Ｈ，ｓ）、７．７９（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０（１．０Ｈ，ｓ）、４．４０−４．２２（１．０Ｈ，ｍ）、３．６５−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、３．０１（１．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９７（２．０Ｈ，ｓ）、２．１５−２．０５（１．０Ｈ，ｍ）、１．９５−１．７８（３．０Ｈ，ｍ）、１．１８（６．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
【０３５１】
実施例１４
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３５２】
【化２１】
2010515734.tif 000023
【０３５３】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（９３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を、この順序で、５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で２時間３０分攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された沈澱を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（１．０Ｈ，ｓ）、８．１３（１．０Ｈ，ｓ）、８．０３（１．０Ｈ，ｓ）、７．８５−７．７７（６．０Ｈ，ｍ）、７．５３（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４４（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４０−４．２２（１．０Ｈ，ｍ）、３．８３（３．０Ｈ，ｓ）、３．６５−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、２．８９（２．０Ｈ，ｓ）、２．１５−２．０５（１．０Ｈ，ｍ）、１．９５−１．７８（３．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６。
【０３５４】
実施例１５
１’−｛［３−エトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３５５】
【化２２】
2010515734.tif 000024
【０３５６】
トリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９９．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７３ｍｏｌ）を、３−エトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２０４ｍｇ、０．６３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４．０ｍＬ）に添加し、そして９０℃で３０分間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、そしてこれに水を添加した。形成された固体を濾取し、そして減圧下に７５℃で一晩乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．３１−３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、１．９２−１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
【０３５７】
実施例１６
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−１’−｛［３−（ピロリジン−１−イル）−５−（テトラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３５８】
【化２３】
2010515734.tif 000025
【０３５９】
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（４６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１７ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）、トリエチルアミン（３４μＬ）、及び水（６６０μＬ）を、この順序で、３−（ピロリジン−１−イル）−５−（テトラゾール−５−イル）安息香酸（２７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で２時間３０分攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された沈澱を濾取し、一旦乾燥し、次いで、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で洗浄し、そして濾取した。乾燥後、標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１．０Ｈ，ｓ）、７．３２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２１（２．０Ｈ，ｓ）、７．１８−７．１３（２．０Ｈ，ｍ）、６．９９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．６７（１．０Ｈ，ｓ）、５．８９（１．０Ｈ，ｓ）、４．３０−４．２２（１．０Ｈ，ｍ）、３．６１（３．０Ｈ，ｓ）、３．６５−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、２．８１（２．０Ｈ，ｓ）、２．０５−１．８５（９．０Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７０（３．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４。
【０３６０】
実施例１７
５−（４−オキソ−１’−｛［５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］カルボニル｝−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−
カルボキサミド・ナトリウム塩の製造
【０３６１】
【化２４】
2010515734.tif 000026
【０３６２】
５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（９４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（７３μＬ）、及び水（６６０μＬ）を、この順序で、５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で２時間攪拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３６ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（７３μＬ）をこれに添加し、そして室温で３日間攪拌した。この反応液を濃縮し、そして残渣を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製し、次いで、水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３８０μＬ）をこれに添加し、そしてＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．９７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４７（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２９（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．３０−８．２６（１．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．０５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ）、７．９７（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７２（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６３−７．６１（１．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．５４（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５１（２．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４０−４．２８（１．０Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２０（３．０Ｈ，ｍ）、２．９７（２．０Ｈ，ｓ）、２．１１−１．９０（１．０Ｈ，ｍ）、１．９０−１．８０（３．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６。
【０３６３】
実施例１８
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３６４】
【化２５】
2010515734.tif 000027
【０３６５】
Ｅｔ３Ｎ（８３μＬ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（５８ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（９７ｍｇ）及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（７０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【０３６６】
実施例１９
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３６７】
【化２６】
2010515734.tif 000028
【０３６８】
Ｅｔ３Ｎ（８３μＬ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（５８ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１０１ｍｇ）及び６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（７０ｍｇ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９６（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０。
【０３６９】
実施例２０
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３７０】
【化２７】
2010515734.tif 000029
【０３７１】
Ｅｔ３Ｎ（５８μＬ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（４０ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ）及び６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（７０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで充分に洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９６（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
【０３７２】
実施例２１
Ｎ−カルバモイルメチル−１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミドの製造
【０３７３】
【化２８】
2010515734.tif 000030
【０３７４】
Ｎ−カルバモイルメチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド塩酸塩（３５４ｍｇ）、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１４５ｍｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（１１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃で１６時間攪拌した。これに水を添加し、形成された固体を濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、そしてクロロホルム／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７５（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３５−８．２８（１．０Ｈ，ｍ）、８．０９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．９２（１．０Ｈ，ｓ）、７．３５（１．０Ｈ，ｓ）、７．１７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．００（１．０Ｈ，ｓ）、６．６８（２．０Ｈ，ｓ）、４．３１−４．０２（１．０Ｈ，ｍ）、４．０８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．７７（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６４−３．０２（３．０Ｈ，ｍ）、２．９３（２．０Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７２（４．０Ｈ，ｍ）、１．３７（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０。
【０３７５】
実施例２２
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３７６】
【化２９】
2010515734.tif 000031
【０３７７】
６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２０２ｍｇ）、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１４５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃で１６時間攪拌した。これに水を添加し、形成された固体を濾取し、そして得られた固体を、メタノールから再結晶化させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８−８．０４（２．０Ｈ，ｍ）、８．００（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．９３−７．９１（１．０Ｈ，ｍ）、７．２５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（２．０Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．６８（２．０Ｈ，ｓ）、４．３７−４．１３（１．０Ｈ，ｍ）、４．０８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．６６−３．１３（３．０Ｈ，ｍ）、２．９５（２．０Ｈ，ｓ）、２．１４−１．６９（４．０Ｈ，ｍ）、１．３７（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０３７８】
実施例２３
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−イソオキサゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３７９】
【化３０】
2010515734.tif 000032
【０３８０】
Ｅｔ３Ｎ（１０４μＬ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（７１ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−イソオキサゾール−４−イル安息香酸（８６ｍｇ）及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１１９ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、次いで、水及びエーテルで洗浄した。得られた固体を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１８（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
【０３８１】
実施例２４
５−（１’−｛［２，６−ジメトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸の製造
【０３８２】
【化３１】
2010515734.tif 000033
【０３８３】
カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ）を、２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸（１２９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、そして６０℃で２．５時間攪拌した。この反応液に対し、５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩（２４６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）を添加し、そしてその温度で１７時間攪拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸及び水を添加し、そして得られた固体を、分取用高速液体クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製した。次に、これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によりさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．０２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ）、８．１２−８．０１（２．０Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３２（２．０Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２４（２．０Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１９（２．０Ｈ，ｍ）、６．７５（２．０Ｈ，ｓ）、４．３６−４．２２（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６９−３．１２（３．０Ｈ，ｍ）、３．６８（６．０Ｈ，ｓ）、２．９５（２．０Ｈ，ｓ）、２．１５−１．９３（２．０Ｈ，ｍ）、１．９１−１．７５（２．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９。
【０３８４】
実施例２５
５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸の製造
【０３８５】
【化３２】
2010515734.tif 000034
【０３８６】
カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（２３２ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして７０℃で２時間攪拌した。この反応液に対し、別個に調整済みであった、５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩（３７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）のＤＭＦ懸濁液（２ｍＬ）を添加し、そしてその温度でさらに１時間攪拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸及び水を添加し、得られた固体を濾取し、そしてメタノールから再結晶化させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．００（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．４０−８．３８（１．０Ｈ，ｍ）、８．２９（１．０Ｈ，ｓ）、８．０６−８．０１（２．０Ｈ，ｍ）、７．９３−７．９１（１．０Ｈ，ｍ）、７．２５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ）、６．６８（２．０Ｈ，ｓ）、４．３１−４．１８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．７９−３．０８（３．０Ｈ，ｍ）、２．９４（２．０Ｈ，ｓ）、２．１１−１．８８（２．０Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７４（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０３８７】
実施例２６
５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸・ナトリウム塩の製造
【０３８８】
【化３３】
2010515734.tif 000035
【０３８９】
５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボン酸（２８５ｍｇ）を、水（６ｍＬ）中に懸濁し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６２４ｍＬ）を室温でこれに添加し、そして１時間攪拌した。この反応液を、ＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０−８．８７（１．０Ｈ，ｍ）、８．７４−８．７２（１．０Ｈ，ｍ）、８．２８−８．２６（１．０Ｈ，ｍ）、８．０５（１．０Ｈ，ｓ）、７．９９−７．９５（２．０Ｈ，ｍ）、７．９３−７．９２（１．０Ｈ，ｍ）、７．２２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．６９（２．０Ｈ，ｓ）、４．３５−４．１８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．６９−３．１７（３．０Ｈ，ｍ）、２．９３（２．０Ｈ，ｓ）、２．１５−１．８６（２．０Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７４（２．０Ｈ，ｍ）、１．３８（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６３３。
【０３９０】
実施例２７
［５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアートの製造
【０３９１】
【化３４】
2010515734.tif 000036
【０３９２】
Ｅｔ３Ｎ（２２３μＬ）、ＨＯＢＴ（１２３ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１５４ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１９４ｍｇ）及び［５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩（３４９ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液を、飽和食塩水に注入し、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６４（２Ｈ，ｓ）、６．５０（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。
【０３９３】
実施例２８
ナトリウム＝３−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアートの製造
【０３９４】
【化３５】
2010515734.tif 000037
【０３９５】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（２３２ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして７０℃で２０時間攪拌した。この反応液に、３−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸塩酸塩（３７４ｍｇ）を添加し、そしてこの温度でさらに６時間攪拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸及び水を添加し、形成された固体を濾取し、そして得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製して、カルボン酸（２４０ｍｇ）を得た。得られたカルボン酸を水（５ｍＬ）中に懸濁し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９３ｍＬ）をこれに添加し、そして室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を、ＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１０（１．０Ｈ，ｓ）、８．０５（１．０Ｈ，ｓ）、７．９６−７．９１（２．０Ｈ，ｍ）、７．９０（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．８０（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．５５−７．５０（１．０Ｈ，ｍ）、７．３２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）、７．１８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６９（２．０Ｈ，ｓ）、４．３８−４．１６（１．０Ｈ，ｍ）、４．０９（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．６８−３．１３（３．０Ｈ，ｍ）、２．９２（２．０Ｈ，ｓ）、２．１３−１．８９（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８５−１．７２（２．０Ｈ，ｍ）、１．３８（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２。
【０３９６】
実施例２９
１’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０３９７】
【化３６】
2010515734.tif 000038
【０３９８】
Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ）、ＨＯＢＴ（９４ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１１８ｍｇ）を、［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）］安息香酸（１４１ｍｇ）及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１９６ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【０３９９】
実施例３０
１’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩の製造
【０４００】
【化３７】
2010515734.tif 000039
【０４０１】
１’−｛［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２５７ｍｇ）を、水中に懸濁し、次いでこれに１Ｎ水酸化ナトリウム（４７３μＬ）を添加してそれを溶解し、そしてこれをＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【０４０２】
実施例３１
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４０３】
【化３８】
2010515734.tif 000040
【０４０４】
Ｅｔ３Ｎ（２００μＬ）、ＨＯＢＴ（１１０ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１３８ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（１８６ｍｇ）及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２３１ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０４０５】
実施例３２
１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４０６】
【化３９】
2010515734.tif 000041
【０４０７】
Ｅｔ３Ｎ（２９０μＬ）、ＨＯＢＴ（１６０ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（２００ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）安息香酸（２６６ｍｇ）及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（３２５ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２５−８．２０（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、６．７６（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０４０８】
実施例３３
１’−｛［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシフェニル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４０９】
【化４０】
2010515734.tif 000042
【０４１０】
Ｅｔ３Ｎ（２８μＬ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１９ｍｇ）を、４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシ安息香酸（２２ｍｇ）及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（３２ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そしてこの固体を水及びエーテルで洗浄した。この固体を減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．７９（６Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０４１１】
実施例３４
ナトリウム＝５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラートの製造
【０４１２】
【化４１】
2010515734.tif 000043
【０４１３】
Ｅｔ３Ｎ（１．４２ｍＬ）、ＨＯＢＴ（５５１ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（６９１ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（９３０ｍｇ）及びメチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩（１５２０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液を、飽和食塩水に添加し、酢酸エチルで抽出し、そしてこの抽出物を、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。得られたアミドを、メタノール及びＴＨＦの混合溶媒中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）をこれに添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、そして残渣をＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．００−７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．９４−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６。
【０４１４】
実施例３５
ナトリウム＝５−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの製造
【０４１５】
【化４２】
2010515734.tif 000044
【０４１６】
Ｅｔ３Ｎ（１０８μＬ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（９３ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（９４ｍｇ）及びメチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そして減圧下に乾燥した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。得られたアミドを、メタノール及びＴＨＦの混合溶媒中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５７０μＬ）をこれに添加し、そして５０℃で一晩攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、そして残渣をＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．００−７．９０（５Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０４１７】
実施例３６
ナトリウム＝２−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボキシラートの製造
【０４１８】
【化４３】
2010515734.tif 000045
【０４１９】
Ｅｔ３Ｎ（１４２μＬ）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１２２ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１２４ｍｇ）及びメチル＝２−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そして減圧下に乾燥した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。得られたアミドを、メタノール及びＴＨＦの混合溶媒中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５４０μＬ）をこれに添加し、そして５０℃で一晩攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、そして残渣をＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０４２０】
実施例３７
４−（１’−｛［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボン酸の製造
【０４２１】
【化４４】
2010515734.tif 000046
【０４２２】
Ｅｔ３Ｎ（１４２μＬ）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１２２ｍｇ）を、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１２４ｍｇ）及びメチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に水を添加し、形成された固体を濾取し、そして減圧下に乾燥した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、アミドを得た（２３７ｍｇ）。このアミドを、メタノール及びＴＨＦの混合溶媒中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５７０μＬ）をこれに添加し、そして５０℃で一晩攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、そして残渣をＯＤＳ逆相クロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．１４−８．１１（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．６４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０４２３】
実施例３８
１’−｛［１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４２４】
【化４５】
2010515734.tif 000047
【０４２５】
ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を、１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、ＥＤＣＩ、及びＨＯＢＴ・Ｈ２ＯのＤＭＦ懸濁液（２ｍＬ）に添加し、８０℃に加熱し、そして２時間攪拌した。これを室温に冷却し、氷水をそれに添加し、そして、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をそれに添加して、そのｐＨを２．５に調整した。得られた結晶を濾取し、水で洗浄し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で７０℃において乾燥して、標題化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２６−８．２１（２Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５８−７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４５−４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．００（３Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．２０−１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
【０４２６】
実施例３９
１’−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４２７】
【化４６】
2010515734.tif 000048
【０４２８】
実施例３８と同じ方法で、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、及び１，３−ジフェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸から、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ）、８．１３−８．０９（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８９−７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．６７−７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３０−４．２１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｓ）、２．１２−２．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９１−１．８０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
【０４２９】
実施例４０
１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４３０】
【化４７】
2010515734.tif 000049
【０４３１】
トリエチルアミン及び水（１．５ｍＬ）を、１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３４８ｍｇ）、６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、ＷＳＣ塩酸塩、及びＨＯＢＴのＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で３０分間攪拌した。これに、室温で水を添加して、白色沈澱を得た。これを減圧下に乾燥し、メタノール及びジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、そして再度減圧下に乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１７−７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．４５−４．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．６０−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．４７−３．２１（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｓ）、２．１４−１．７０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．１４−０．９８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４。
【０４３２】
実施例４１
１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１−メチルエチル）スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造：
【０４３３】
【化４８】
2010515734.tif 000050
【０４３４】
実施例４０と同じ方法で、６−（１−メチルエチル）スピロ［７−アザクロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩（１６６ｍｇ）、及びそれに対応する１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（１Ｈ，ｓ）、７．８３（２Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．４１−４．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８２−３．１９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．０７−３．００（１Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１４−０．９８（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
【０４３５】
実施例４２
１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４３６】
【化４９】
2010515734.tif 000051
【０４３７】
実施例４０と同じ方法で、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１６６ｍｇ）、及びそれに対応する１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．８５−７．７６（５Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３４−４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．５８−３．１８（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｓ）、２．１１−１．７３（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．１４−０．９７（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
【０４３８】
実施例４３
１’−［（３−シクロプロピル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４３９】
【化５０】
2010515734.tif 000052
【０４４０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ）を、３−シクロプロピル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１４３ｍｇ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１７７ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１１９ｍｇ）、及びＨＯＢＴ（９０ｍｇ）に添加し、８０℃に加熱し、そして２時間攪拌した。これを室温に冷却し、氷水をそれに添加し、そして、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をそれに添加して、そのｐＨを２．５に調整した。形成された結晶を濾取し、水で洗浄し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で７０℃において乾燥して、標題化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４−８．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、８．０３−７．９７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．３６−７．２７（２Ｈ，ｍ）、４．２４−４．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４−３．６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、２．３１−２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９３−１．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．１１−１．０４（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３。
【０４４１】
実施例４４
１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４４２】
【化５１】
2010515734.tif 000053
【０４４３】
６−［６−（メチルオキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩（２３８ｍｇ）、１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１３５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そして５０℃で１６時間攪拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸及び水を添加し、形成された固体を濾取し、そして得られた固体を、メタノールから再結晶させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、７．９３−７．８８（２．０Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８３（２．０Ｈ，ｍ）、７．６５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２１（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．５０−３．９７（１．０Ｈ，ｍ）、３．８８（３．０Ｈ，ｓ）、３．８０−３．１７（４．０Ｈ，ｍ）、２．９４（２．０Ｈ，ｓ）、２．１７−１．９１（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８９−１．７７（２．０Ｈ，ｍ）、１．１６−１．０９（２．０Ｈ，ｍ）、１．０４−０．９９（２．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６。
【０４４４】
実施例４５
１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４４５】
【化５２】
2010515734.tif 000054
【０４４６】
６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２０８ｍｇ）、１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１３５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃で１６時間攪拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸及び水を添加し、形成された固体を濾取し、そして得られた固体を、メタノールから再結晶させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７８（１．０Ｈ，ｓ）、７．８５−７．８２（２．０Ｈ，ｍ）、７．８１−７．７５（３．０Ｈ，ｍ）、７．６７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．１７−７．１１（２．０Ｈ，ｍ）、６．４０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．４６−４．１２（１．０Ｈ，ｍ）、３．９３−３．１３（４．０Ｈ，ｍ）、２．９２（２．０Ｈ，ｓ）、２．１５−１．９０（２．０Ｈ，ｍ）、１．８８−１．７５（２．０Ｈ，ｍ）、１．１６−１．０８（２．０Ｈ，ｍ）、１．０４−０．９８（２．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２。
【０４４７】
実施例４６
３−（１’−｛［１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミドの製造
【０４４８】
【化５３】
2010515734.tif 000055
【０４４９】
３−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミド塩酸塩（２２４ｍｇ）、１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１３５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９１．２ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そして５０℃で２３時間攪拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸及び水を添加し、形成された固体を濾取し、そして得られた固体を、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７−８．１０（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、８．０５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．８６−７．７８（４．０Ｈ，ｍ）、７．６３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、７．４０（１．０Ｈ，ｓ）、７．２５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５−７．１３（１．０Ｈ，ｍ）、４．５０−４．０８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８８−３．０８（４．０Ｈ，ｍ）、２．９６（２．０Ｈ，ｓ）、２．２３−１．６８（４．０Ｈ，ｍ）、１．１５−１．０８（２．０Ｈ，ｍ）、１．０６−０．９６（２．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
【０４５０】
実施例４７
１’−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４５１】
【化５４】
2010515734.tif 000056
【０４５２】
実施例４０と同じ方法で、１，３−ジフェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１３１ｍｇ）、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８７−７．８３（３Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ）、７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３６−４．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６０−３．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．１２−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２。
【０４５３】
実施例４８
１’−｛［４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４５４】
【化５５】
2010515734.tif 000057
【０４５５】
実施例４０と同じ方法で、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、及び４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２５３ｍｇ）から、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６１−７．５６（４Ｈ，ｍ）、７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、４．３０−４．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８０−３．１７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．０５−１．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
【０４５６】
実施例４９
１’−［（３−フェニル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４５７】
【化５６】
2010515734.tif 000058
【０４５８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を、３−フェニル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１６０ｍｇ）、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（１９０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１２０ｍｇ）、及びＨＯＢＴ（９０ｍｇ）に添加し、５０℃に加熱し、そして一晩攪拌した。これをさらに１１０℃で１時間攪拌し、次いで室温に戻し、水で希釈し、そして、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をそれに添加して、そのｐＨを１．５に調整した。形成された結晶を濾取し、水で洗浄し、ｎ−ヘキサン及び水で洗浄し、そして真空中で６０℃において乾燥して、標題化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２−８．５７（１Ｈ，ｍ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ）、８．１６−８．０６（４Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３４（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、２．１２−２．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９５−１．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９。
【０４５９】
実施例５０
１’−［（３−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４６０】
【化５７】
2010515734.tif 000059
【０４６１】
実施例４０と同じ方法で、３−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１３６ｍｇ）、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、７．６３−７．５８（５Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３１（２Ｈ，ｍ）、４．４３−４．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７２−３．１８（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９。
【０４６２】
実施例５１
１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４６３】
【化５８】
2010515734.tif 000060
【０４６４】
６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２３２ｍｇ）、３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１５５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１５３ｍｇ）、及びＨＯＢＴ（１２２ｍｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液を、加熱下に８０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、そしてクロロホルム（１．８ｍＬ）をこれに添加した。これに１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して、そのｐＨを２．５に調整し、そしてこれを水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏをこれに添加した。形成された結晶を濾取し、水及びＥｔ２Ｏ−ＣＨＣｌ３で洗浄し、そして真空中で乾燥して、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．４４（２Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．９４−１．８１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７。
【０４６５】
実施例５２
１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン・ナトリウム塩の製造
【０４６６】
【化５９】
2010515734.tif 000061
【０４６７】
１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（３２８ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてこれに１Ｎ  ＮａＯＨ（０．６８ｍＬ）を添加して、それを溶解した。この溶液を、ＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５６−８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．３３−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、８．０４−７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．９２−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１．８９−１．７７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５４９。
【０４６８】
実施例５３
１’−［（２−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４６９】
【化６０】
2010515734.tif 000062
【０４７０】
メチル＝２−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシラート（１９４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、そして５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、そして６０℃で２時間攪拌した。これを室温に戻し、５Ｎ塩酸（０．６６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）をそれに添加し、溶媒を減圧下に留去し、そして残渣をトルエンと共沸した。ＤＭＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）をそれに添加し、そして、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２５６ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）、及びＷＳＣ塩酸塩（１９１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応液を９０℃で２時間攪拌し、室温に戻し、そしてそれに水を添加した。沈澱した固体を濾取し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．６９−７．５９（６Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５０−３．２９（５Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．０６−１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．１５−１．１１（２Ｈ，ｍ）、１．０４−１．００（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６。
【０４７１】
実施例５４
１’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４７２】
【化６１】
2010515734.tif 000063
【０４７３】
実施例４０と同じ方法で、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、及び１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８５ｍｇ）から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）、４．３９−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．７９−３．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９。
【０４７４】
実施例５５
１’−［（１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４７５】
【化６２】
2010515734.tif 000064
【０４７６】
実施例４３と同じ方法で、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、及び１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸から、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３１−８．２３（１Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３９−７．３２（２Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７−４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．４３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、２．１１−２．００（２．Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９３−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０。
【０４７７】
実施例５６
１’−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４７８】
【化６３】
2010515734.tif 000065
【０４７９】
実施例４０と同じ方法で、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５４９ｍｇ）、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４１−４．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１３（３Ｈ，ｓ）、３．５８−３．２０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．１５−１．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０４８０】
実施例５７
１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４８１】
【化６４】
2010515734.tif 000066
【０４８２】
実施例４０と同じ方法で、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（５６１ｍｇ）、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５９−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．４３−４．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６７−３．１５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．０９−１．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０４８３】
実施例５８
ナトリウム＝５−｛１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−カルボキシラートの製造
【０４８４】
【化６５】
2010515734.tif 000067
【０４８５】
トリエチルアミン（２．７８ｍＬ）を、３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１．０３ｇ）、メチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩（１．７０ｇ）、ＷＳＣ塩酸塩（８４３ｍｇ）、及びＨＯＢＴ（６７４ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、そして６０℃で１時間攪拌した。室温で、これを酢酸エチルで希釈し、次いで、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水により、この順序で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製して、目的のエステル化合物を得た。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を、このエステル化合物（２．８１ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に添加し、そして６０℃で４時間攪拌した。この有機溶媒を留去し、残渣を水で希釈し、そして次にＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（水／メタノール）により精製して、標題化合物を無色の非晶質物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．０４−７．９７（３Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．３３−７．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２５−４．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５６−３．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．１２−２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９１−１．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０。
【０４８６】
実施例５９
ナトリウム＝５−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−カルボキシラートの製造
【０４８７】
【化６６】
2010515734.tif 000068
【０４８８】
実施例５８と同じ方法で、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１．０１ｇ）、及びそれに対応するメチル＝５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩から、標題のナトリウム塩化合物を無色の非晶質物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ）、７．９９−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ）、７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４１−４．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．４８−３．２５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．１３−１．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０４８９】
実施例６０
ナトリウム＝４−｛１’−［（３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−２−カルボキシラートの製造
【０４９０】
【化６７】
2010515734.tif 000069
【０４９１】
実施例５８と同じ方法で、３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２５９ｍｇ）、及びそれに対応するメチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩から、標題化合物を無色の非晶質物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５−８．５３（１Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１１−７．９９（３Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ）、４．２４−４．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６３−３．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．１１−２．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９２−１．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｓ］＋＝５８０。
【０４９２】
実施例６１
１’−｛［３−（ジフルオロメチル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オンの製造
【０４９３】
【化６８】
2010515734.tif 000070
【０４９４】
実施例３８と同じ方法で、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩、及び３−（ジフルオロメチル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸から、標題化合物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．２，１．１Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．４７−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．２３−４．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６４−３．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、２．１１−２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９５−１．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３。
【０４９５】
実施例６２：
メチル＝５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート
【０４９６】
【化６９】
2010515734.tif 000071
【０４９７】
ＴＥＡ（０．２０９ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＨＯＢＴ（９２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、メチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩（２３３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。水（約５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そして１時間攪拌した。得られた固体を濾取した。この固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、そして次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより沈澱させて、目的化合物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．０８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、９．００（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．０Ｈｚ）、８．０４−７．９９（３．０Ｈ，ｍ）、７．８４（１．０Ｈ，ｓ）、７．２２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ）、６．６８−６．６５（２．０Ｈ，ｍ）、４．３１−４．１２（１．０Ｈ，ｍ）、４．０４（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８７（３．０Ｈ，ｓ）、３．８１（３．０Ｈ，ｓ）、３．７９（３．０Ｈ，ｓ）、３．６１−３．１２（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９０（２．０Ｈ，ｓ）、２．０８−１．８５（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８１−１．７１（２．０Ｈ，ｍ）、１．３３（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０４９８】
実施例６３
（５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル＝ピバレート
【０４９９】
【化７０】
2010515734.tif 000072
【０５００】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及び［５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩から、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３０（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８９（１．０Ｈ，ｓ）、７．１３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６２（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．４８（２．０Ｈ，ｓ）、４．５９−４．３７（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０６（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９１（３．０Ｈ，ｓ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８２−３．６３（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．５９−３．２３（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．７９（２．０Ｈ，ｓ）、２．２９−１．９３（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８４−１．５４（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４４（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１９（９．０Ｈ，ｓ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８。
【０５０１】
実施例６４
４−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−ピリジンカルボン酸
【０５０２】
【化７１】
2010515734.tif 000073
【０５０３】
ＴＥＡ（０．２８ｍＬ）を、ＥＤＣＩ（１３７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９２ｍｇ）、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２６ｍｇ）、及びメチル＝４−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩（２１３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物のエステルを無色の非晶質物質として得た。このエステルの、メタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、そして水で希釈した。これに、１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を室温で添加し、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮、そして、ヘキサン及びＥｔＯＡｃからの結晶化の後、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１８−８．１２（２Ｈ，ｍ）、７．９６−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．７９−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ）、４．４０−４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７３−３．７０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．６５−１．６５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３。
【０５０４】
実施例６５
２−メチル−５−｛１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸
【０５０５】
【化７２】
2010515734.tif 000074
【０５０６】
トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）を、ＥＤＣＩ（１３７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９２ｍｇ）、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１２６ｍｇ）、及びメチル＝２−メチル−５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩（２２０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物のエステルを無色の泡沫として得た。このエステルの、メタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、そして室温で一晩、次いで５０℃で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、そして水で希釈した。１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を室温でこれに添加し、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮、そして、ヘキサン及びＥｔＯＡｃからの結晶化の後、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３４（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ）、７．６０−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ）、４．４２−４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６７−３．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．１４−１．７７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７
【０５０７】
実施例６６
３−カルボキシ−５−｛１’−［４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジニウム・トリフルオロアセタート
【０５０８】
【化７３】
2010515734.tif 000075
【０５０９】
ＤＭＦ中の、４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシ安息香酸（１９．３ｍｇ）及びメチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩（３１．１ｍｇ）の混合物に対し、ＴＥＡ（２０ｕＬ）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ）、及びＥＤＣＩ（１７．５ｍｇ）を室温で添加し、この反応混合物を室温で攪拌し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏに注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮した後、残渣を分取用ＴＬＣにより、（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で溶出して精製し、標題化合物を無色の固体として得た。ＭｅＯＨ中の、このエステルの溶液に対し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６５ｕｌ）を室温で添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣をｐ−ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９９−７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３０−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７８−３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．１５（３Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、２．１９−１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．３７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．０５−０．９５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７。
【０５１０】
実施例６７
５−（１’−｛４−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシベンゾイル｝−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチン酸
【０５１１】
【化７４】
2010515734.tif 000076
【０５１２】
実施例６４と同じ方法で、４−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシ安息香酸、及びメチル＝５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩から、標題化合物を無色の泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．０４−８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ，ｓ）、４．３０−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６０−３．１５（３Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｓ）、２．０８−１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．３５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７。
【０５１３】
実施例６８
６−｛１’−［３，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
【０５１４】
【化７５】
2010515734.tif 000077
【０５１５】
実施例６２と同じ方法で、３，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及び６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド二塩酸塩から、標題化合物を無色の泡沫として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．０８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ）、８．５２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、８．２７（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、８．１８（１．０Ｈ，ｓ）、８．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０３（１．０Ｈ，ｓ）、７．８３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．５９（１．０Ｈ，ｓ）、７．２４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７３（２．０Ｈ，ｓ）、４．３４−４．２０（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８３（６．０Ｈ，ｓ）、３．６６−３．１８（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２．０Ｈ，ｓ）、２．１３−１．８９（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８８−１．７２（２．０Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２。
【０５１６】
実施例６９
ナトリウム＝５−｛１’−［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロベンゾアート
【０５１７】
【化７６】
2010515734.tif 000078
【０５１８】
実施例３６と同じ方法で、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及びメチル＝２−フルオロ−５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアート塩酸塩から、標題化合物を無色の泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０５（１．０Ｈ，ｓ）、７．９２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、７．７２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ）、７．４５（１．０Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５，２．７Ｈｚ）、７．１７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５Ｈｚ）、６．６８（２．０Ｈ，ｓ）、４．３０−４．１８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．６６−３．１５（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８９（２．０Ｈ，ｓ）、２．１１−１．８８（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８３−１．７３（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８。
【０５１９】
実施例７０
ナトリウム＝３−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−ベンゾアート
【０５２０】
【化７７】
2010515734.tif 000079
【０５２１】
実施例３６と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及びメチル＝３−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアート塩酸塩から、標題化合物を無色の泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１．０Ｈ，ｓ）、８．１０（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．０６（１．０Ｈ，ｓ）、８．０１（１．０Ｈ，ｓ）、７．９３−７．８８（２．０Ｈ，ｍ）、７．６６−７．６２（１．０Ｈ，ｍ）、７．４２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、７．１８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７７−６．７４（２．０Ｈ，ｍ）、４．５５−４．４１（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．１３（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９１（３．０Ｈ，ｓ）、３．８９（３．０Ｈ，ｓ）、３．７８−３．２６（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５−２．８０（２．０Ｈ，ｍ）、２．２８−１．９９（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．９５−１．７２（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．４５（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６。
【０５２２】
実施例７１
ナトリウム＝６−｛１’−［３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネート
【０５２３】
【化７８】
2010515734.tif 000080
【０５２４】
実施例３６と同じ方法で、３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及びメチル＝６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩から、標題化合物を淡黄色の泡沫として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．９８−８．９７（１．０Ｈ，ｍ）、８．４４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ）、８．１３（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ）、８．０５（１．０Ｈ，ｓ）、７．９２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．８２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６８（２．０Ｈ，ｓ）、４．３１−４．１９（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（４．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８６（３．０Ｈ，ｓ）、３．６３−３．１５（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９３（２．０Ｈ，ｓ）、２．１３−１．８８（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８５−１．７４（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（６．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１。
【０５２５】
実施例７２
６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５２６】
【化７９】
2010515734.tif 000081
【０５２７】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及び６−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を淡黄色の泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．３９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ）、７．２２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．０２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７０−６．６８（２．０Ｈ，ｍ）、４．３０−４．１６（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０７（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８２（３．０Ｈ，ｓ）、３．６７−３．６１（５．０Ｈ，ｍ）、３．５９−３．１０（６．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８２（２．０Ｈ，ｓ）、２．０５−１．８２（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８０−１．６８（２．０Ｈ，ｍ）、１．３６（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９。
【０５２８】
実施例７３
メチル＝｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝カルバメート
【０５２９】
【化８０】
2010515734.tif 000082
【０５３０】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及びメチル＝（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバメート塩酸塩から、標題化合物を無色の泡沫として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．６４（１．０Ｈ，ｓ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．８４（１．０Ｈ，ｓ）、７．６１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、７．０３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７０−６．６８（２．０Ｈ，ｍ）、４．３２−４．１５（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０７（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８２（３．０Ｈ，ｓ）、３．６４（３．０Ｈ，ｓ）、３．６１−３．０８（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８３（２．０Ｈ，ｓ）、２．０５−１．８２（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．７９−１．６９（２．０Ｈ，ｍ）、１．３６（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
【０５３１】
実施例７４
５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２−フルオロ安息香酸
【０５３２】
【化８１】
2010515734.tif 000083
【０５３３】
ＴＥＡ（０．２０９ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＨＯＢＴ（９２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、メチル＝２−フルオロ−５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアート塩酸塩（２６５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。水（約５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そして１時間攪拌した。得られた沈澱を濾取した。この固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより沈澱させて、目的化合物のエステルを淡黄色の泡沫として得た。メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の、このエステルの溶液に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、そして残渣を水で希釈した。これに、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を室温で添加し、そして得られた沈澱を収集し、ＭｅＯＨから再結晶化して、目的化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、８．０２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ）、７．９５−７．９１（２．０Ｈ，ｍ）、７．９１−７．８６（２．０Ｈ，ｍ）、７．３７（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ）、７．２１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ）、６．７２−６．７０（２．０Ｈ，ｍ）、４．３４−４．１８（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８３（３．０Ｈ，ｓ）、３．６４−３．１０（３．０Ｈ，ｍ）、２．９３（２．０Ｈ，ｓ）、２．１２−１．８８（２．０Ｈ，ｍ）、１．８５−１．７４（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４。
【０５３４】
実施例７５
５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−ニコチン酸
【０５３５】
【化８２】
2010515734.tif 000084
【０５３６】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の、メチル＝５−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチネートの溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、そして水で希釈した。これに、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を室温で添加し、そして得られた固体を収集し、そしてＭｅＯＨから再結晶化して、目的化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、９．０２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．４１（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．７Ｈｚ）、８．０７−８．０３（３．０Ｈ，ｍ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．２７−７．２４（１．０Ｈ，ｍ）、６．７２−６．７０（２．０Ｈ，ｍ）、４．３３−４．１９（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０９（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８３（３．０Ｈ，ｓ）、３．６７−３．１１（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９４（２．０Ｈ，ｓ）、２．１２−１．８９（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８４−１．７７（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
【０５３７】
実施例７６
６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５３８】
【化８３】
2010515734.tif 000085
【０５３９】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及び６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を黄色の泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８８（１．０Ｈ，ｓ）、７．３５（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ）、７．１５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．００（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．７０−６．６８（２．０Ｈ，ｍ）、４．２８−４．１６（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８２（３．０Ｈ，ｓ）、３．５６−３．５４（４．０Ｈ，ｍ）、３．３８−３．１８（３．０Ｈ，ｍ）、３．０７−３．０２（２．０Ｈ，ｍ）、３．０１−２．９６（２．０Ｈ，ｍ）、２．８１（２．０Ｈ，ｓ）、２．０６−１．８３（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．０２（３．０Ｈ，ｓ）、１．７８−１．６８（２．０Ｈ，ｍ）、１．３６（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２。
【０５４０】
実施例７７
６−｛１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
【０５４１】
【化８４】
2010515734.tif 000086
【０５４２】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及び６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド二塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．０８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ）、８．５２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、８．２７（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、８．１８（１．０Ｈ，ｓ）、８．０７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．５９（１．０Ｈ，ｓ）、７．２４（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７２−６．７０（２．０Ｈ，ｍ）、４．３３−４．２０（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８３（３．０Ｈ，ｓ）、３．６５−３．１９（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９５（２．０Ｈ，ｓ）、２．１１−１．８８（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８６−１．７６（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６。
【０５４３】
実施例７８
Ｎ−（２，２−ジフルオエチル）−１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド
【０５４４】
【化８５】
2010515734.tif 000087
【０５４５】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及びＮ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．９５（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０９（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．１９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７１−６．６９（２．０Ｈ，ｍ）、６．０９（１．０Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．１Ｈｚ）、４．３３−４．１６（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８１（３．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．７０−３．５８（２．０Ｈ，ｍ）、３．６０−３．１３（３．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．９１（２．０Ｈ，ｓ）、２．０８−１．８６（２．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、１．８５−１．７３（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
【０５４６】
実施例７９
１’−［３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５４７】
【化８６】
2010515734.tif 000088
【０５４８】
実施例６２と同じ方法で、３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸、及び６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．１３（１．０Ｈ，ｓ）、８．０４（１．０Ｈ，ｓ）、７．８８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．８３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８２（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．７８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）、７．０９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７１−６．６９（２．０Ｈ，ｍ）、４．３１−４．１７（１．０Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．０８（２．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（３．０Ｈ，ｓ）、３．８３（３．０Ｈ，ｓ）、３．８３（３．０Ｈ，ｓ）、３．６３−３．１４（３．０Ｈ，ｍ）、２．８８（２．０Ｈ，ｓ）、２．１０−１．８７（２．０Ｈ，ｍ）、１．８１−１．７２（２．０Ｈ，ｍ）、１．３７（３．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
【０５４９】
実施例８０
１’−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル］−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０５５０】
【化８７】
2010515734.tif 000089
【０５５１】
実施例３６と同じ方法で、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸、及び６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩から、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｓ）、７．３８−７．２５（３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６０−３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．１１−１．８０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０。
【０５５２】
実施例８１
ナトリウム＝５−［３−シクロプロピル−５−（｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］テトラゾリド
【０５５３】
【化８８】
2010515734.tif 000090
【０５５４】
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ中の、メチル＝３−シクロプロピル−１−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（２００ｍｇ）の溶液に添加し、そして６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物に５Ｎ塩酸水溶液（０．５２ｍＬ）を添加し、そして溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、そして６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（２４４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１２８ｍｇ）、及びＥＤＣＩ（１６０ｍｇ）をそれに添加した。この反応混合物を、９０℃で１時間攪拌した。これに室温で水を添加し、そして得られた沈澱を収集し、減圧下に乾燥した。この固体を、ＭｅＯＨ及びジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、そして減圧下に乾燥して、目的化合物を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１７−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０２−６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．３５−４．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．４７−３．３０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｓ）、２．１０−１．７０（５Ｈ，ｂｒ  ｍ）、０．９９−０．９３（２Ｈ，ｍ）、０．７５−０．７０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４
【０５５５】
参考例
参考例及び実施例における略語は、以下の意味を有する。ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｅＯ：メトキシ：ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｚｎ（ＣＮ）２：シアン化亜鉛；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＣｌ：塩化水素又は塩酸；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＢｕＯＨ：ブタノール；ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＫ：酢酸カリウム；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯ：エトキシ；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；ＭＳ  ４Ａ：モレキュラーシーブス４Ａ；ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＴＰＡＰ：テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩；Ｋ３ＰＯ４：第三リン酸カリウム；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＩＢＯＣ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｔＢｕ２−Ｐ−Ｐｈ−Ｐｈ：２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン；Ｂｕ４ＮＢｒ：臭化テトラブチルアンモニウム；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＫＨＳＯ４：硫酸水素カリウム；ＴＢＡＦ；フッ化テトラブチルアンモニウム；ｒｔ：室温；ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル；Ｂｎ；ベンジル。
【０５５６】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５５７】
【化８９】
2010515734.tif 000091
【０５５８】
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０４．３５ｇ、４８５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（９８．６２ｇ、４９４．９６ｍｍｏｌ）、ピロリジン  ２０ｍＬ（１７．２６ｇ、２４２．６３ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ  ２６１ｍＬの混合物を、反応が完了するまで加熱還流した。この混合物を冷却し、次いで８７ｍＬのＨ２Ｏを添加し、そしてこの混合物を濾過及び乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。別法として、ピロリジン  １０ｍＬ（１２１．３１ｍｍｏｌ）を、この方法に使用してもよい。
【０５５９】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５６０】
【化９０】
2010515734.tif 000092
【０５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６５９３ｇ、１６．６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（３３Ｌ）の溶液に対し、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９４７ｇ、１６．６ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９２ｇ、  ．１７ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを９０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして濾過した。この濾液に、水（１６Ｌ）を添加した。得られたスラリーを５℃に冷却し、１時間攪拌し、そして濾過した。この固体を、ＤＭＦ／水（２：１）で洗浄し、そして真空下に乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。
【０５６２】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５６３】
【化９１】
2010515734.tif 000093
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート２３ｇ（６７．１７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム  １３．１０ｇ（２０１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩  ２７．７４ｇ（２０１．５２ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ  ４６０ｍＬの溶液を、窒素雰囲気下に１００℃で１２時間攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ  ５０６ｍＬを、続いて１Ｍ  ＨＣｌ  ３２２ｍＬ（３２２ｍｍｏｌ）を添加した。別法として、０．５Ｍ  ＨＣｌをｐＨ＝３まで添加してもよい。得られた層を分離し、有機層を水／メタノール（１１５ｍＬ／４６ｍＬ）で洗浄し、そして次に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。
【０５６５】
参考例４
６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
【０５６６】
【化９２】
2010515734.tif 000094
【０５６７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート５．０８ｇ（１３．１８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ  ８．８ｍＬ（１０５．４４ｍｍｏｌ）、及びメタノール  ８ｍＬの溶液を、反応が完了するまで５０℃に加熱した。得られたスラリーを濾過し、メタノール  ２５ｍＬで室温において洗浄し、そして乾燥して、６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩を得た。
【０５６８】
参考例５
５−ブロモニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６９】
【化９３】
2010515734.tif 000095
【０５７０】
５−ブロモニコチン酸（２０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＷＳＣ−ＨＣｌ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、この順序でこれに添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物をクロロホルムで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２２０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４及びシリカゲル上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去して、５−ブロモニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、無色の固体として得た。この固体を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０５７１】
参考例６
５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７２】
【化９４】
2010515734.tif 000096
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１９．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１４．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２．７７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（５．８２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中に懸濁し、そして１００℃で１０時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物に、５−ブロモ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に１００℃で１５時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０−６／４）により精製し、そして得られた褐色の固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から結晶化して、５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。
【０５７４】
参考例７
５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩
【０５７５】
【化９５】
2010515734.tif 000097
【０５７６】
５−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２１０ｍＬ）をこれに添加し、そして室温で２０時間攪拌した。得られた沈澱を濾過し、そしてＣＨＣｌ３及びＥｔ２Ｏで洗浄して、５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸二塩酸塩を、無色の固体として得た。
【０５７７】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−ヒドロキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５７８】
【化９６】
2010515734.tif 000098
【０５７９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１５ｇの、ＥｔＯＨ−ＴＨＦ  ２５０ｍＬ（１：４）中の溶液に対し、０℃において、ＮａＢＨ４を徐々に添加し、そしてこの反応混合物を室温に温めた。１時間の攪拌の後、この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの水性混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、目的化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５８０】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−シアノ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５８１】
【化９７】
2010515734.tif 000099
【０５８２】
ＤＭＦ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−ヒドロキシ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１５．１ｇの溶液に対し、イミダゾール  ３．６ｇ及びＴＢＳＣｌ  ７．９５ｇを室温で添加し、そしてこの反応混合物を室温で１日攪拌した。この反応混合物に、イミダゾール  ５９８ｍｇ及びＴＢＳＣｌ  １．３ｇを室温で添加し、そしてこの反応混合物を室温で１日攪拌した。この反応混合物を、氷冷した飽和食塩水に注入し、そしてこの水性混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン及びＡｃＯＥｔ（１００／０−８０／２０）の混合物を溶出液として使用して精製し、目的化合物を得た。
【０５８３】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５８４】
【化９８】
2010515734.tif 000100
【０５８５】
ＥｔＯＨ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−シアノ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１８．２ｇの溶液に対し、Ｅｔ３Ｎ  １６．３ｍＬ及び塩酸ヒドロキシアミン  ８．１２ｇを室温で添加し、そしてこの反応混合物を８５℃で１日攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。この残渣にＨ２Ｏを添加し、得られた白色固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥して、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０５８６】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−｛アミノ［（｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−イミノ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５８７】
【化９９】
2010515734.tif 000101
【０５８８】
ＤＭＦ  ８０ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に対し、ピリジン  ３．７８ｍＬ及び２−エチルヘキシルクロロホルマート  ８．４ｍＬを０℃で添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、氷冷した飽和食塩水に注入し、そしてＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０５８９】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５９０】
【化１００】
2010515734.tif 000102
【０５９１】
キシレン  １００ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−｛アミノ［（｛［（２−エチルヘキシル）オキシ］カルボニル｝オキシ）イミノ］メチル｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液を、１４５℃で１４時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１００／１−３５／６５）の混合物を溶出液として使用して精製し、生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０５９２】
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ヒドロキシ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５９３】
【化１０１】
2010515734.tif 000103
【０５９４】
ＥｔＯＨ−ＴＨＦ  ２００ｍＬ（５．５：１）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１３．４ｇの溶液に対し、０℃において、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液  ６７ｍＬを滴下添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３で塩基性化した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この水性混合物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で３回抽出し、そして合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下に濃縮して、生成物を淡褐色の固体として得た。
【０５９５】
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０５９６】
【化１０２】
2010515734.tif 000104
【０５９７】
ＴＨＦ−ＣＨ３ＣＮ（１：１）４０ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ヒドロキシ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート１ｇの溶液に対し、室温でＭＳ  ４Ａ  ２．０ｇ、ＮＭＯ  ４３５ｍｇ、及びＴＰＡＰ  ８８ｍｇを添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＣＨＣｌ３、及びＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１００／０−０／１００）の混合物を溶出液として使用して精製し、目的化合物を無色の固体として得た。
【０５９８】
参考例１５
６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
【０５９９】
【化１０３】
2010515734.tif 000105
【０６００】
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬ中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート４３７ｍｇの懸濁液を、室温で１日攪拌し、得られた白色固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。収集した白色固体を、５０℃で真空乾燥し、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６０１】
参考例１６
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４”，４”，５”，５”−テトラメチル−１”，３”，２”−ジオキサボロラン−２”−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
【０６０２】
【化１０４】
2010515734.tif 000106
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９９．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（７０．２ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１３．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２９．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５００ｍＬ）中に懸濁し、そして１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、そしてさらに１時間攪拌した。得られた沈澱を濾過し、そしてケークをＭｅＯＨで洗浄して、目的化合物を淡褐色の固体として得た。
【０６０４】
参考例１７
５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル
【０６０５】
【化１０５】
2010515734.tif 000107
【０６０６】
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４”，４”，５”，５”−テトラメチル−１”，３”，２”−ジオキサボロラン−２”−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（２．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチン酸メチルエステル（１．１７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２５０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．９１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５００ｍＬ）中に懸濁し、そして１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、そして濾液及び洗液を合わせて、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／０−２／８）により精製し、目的化合物を淡黄色の泡沫として得た。
【０６０７】
参考例１８
５”−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩
【０６０８】
【化１０６】
2010515734.tif 000108
【０６０９】
５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステル（２２．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２２０ｍＬ）をこれに添加し、そして室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた固体を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６１０】
参考例１９
３”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸
【０６１１】
【化１０７】
2010515734.tif 000109
【０６１２】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、３−カルボキシ−フェニルボロン酸（１６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中に懸濁し、そして１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、ＣＨＣｌ３及び希ＨＣｌ水溶液（１．１ｍｏｌ）で希釈し、水性層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。この乾燥剤を濾去し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、そして不溶性の固体を濾取して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６１３】
参考例２０
３−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸塩酸塩
【０６１４】
【化１０８】
2010515734.tif 000110
【０６１５】
３”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸を、５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６１６】
参考例２１
メチル＝３”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾアート
【０６１７】
【化１０９】
2010515734.tif 000111
【０６１８】
３”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸（２４．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこれに、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）、ＷＳＣ−ＨＣｌ（１５．８ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）をこの順序で添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、ＣＨＣｌ３及び希ＨＣｌ水溶液（２２０ｍｍｏｌ）で希釈した。有機層を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４及びシリカゲル上で乾燥した。この乾燥剤を濾去し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、不溶性の固体を濾取して、目的化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６１９】
参考例２２
メチル＝５−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾアート塩酸塩
【０６２０】
【化１１０】
2010515734.tif 000112
【０６２１】
メチル＝３”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンゾアートを、５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６２２】
参考例２３
５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド
【０６２３】
【化１１１】
2010515734.tif 000113
【０６２４】
５−ブロモニコチンアミドを、５−ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１７に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６２５】
参考例２４
５”−｛４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド二塩酸塩
【０６２６】
【化１１２】
2010515734.tif 000114
【０６２７】
５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミド（１．３０ｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてこれにジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して、室温で１８時間攪拌した。得られた沈澱を濾過し、ジオキサン及びＥｔ２Ｏで洗浄して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６２８】
参考例２５
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸塩酸塩
【０６２９】
【化１１３】
2010515734.tif 000115
【０６３０】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−シアノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２０．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）−６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして１２０℃で２０時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をＨ２Ｏで粉砕し、そして不溶性の固体を濾取して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６３１】
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−カルボキシ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０６３２】
【化１１４】
2010515734.tif 000116
【０６３３】
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸塩酸塩（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこれに、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＢＯＣ（１３．２ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。室温で１３時間攪拌した後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ及び５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２．１ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ＝約３）、次いでＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。この乾燥剤を濾去し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで粉砕し、そして不溶性固体を濾取して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６３４】
参考例２７
３−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンズアミド塩酸塩
【０６３５】
【化１１５】
2010515734.tif 000117
【０６３６】
［３−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸を、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに使用することを除いて、参考例１９及び２４に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６３７】
参考例２８
メチル＝４−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩
【０６３８】
【化１１６】
2010515734.tif 000118
【０６３９】
メチル＝４−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを、５−ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１７及び１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６４０】
参考例２９
メチル＝２−（４−オキソ−［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−４−カルボキシラート二塩酸塩
【０６４１】
【化１１７】
2010515734.tif 000119
【０６４２】
メチル＝２−ブロモピリジン−４−カルボキシラートを、５−ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１７及び１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６４３】
参考例３０
メチル＝５−（４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−２−カルボキシラート二塩酸塩
【０６４４】
【化１１８】
2010515734.tif 000120
【０６４５】
メチル＝５−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを、５−ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１７及び１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６４６】
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［６−（メトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０６４７】
【化１１９】
2010515734.tif 000121
【０６４８】
［６−（メトキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸を、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに使用することを除いて、参考例１９に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６４９】
参考例３２
６−［６−（メトキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン二塩酸塩
【０６５０】
【化１２０】
2010515734.tif 000122
【０６５１】
６−［６−（メトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミドの代わりに使用することを除いて、参考例２４に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６５２】
参考例３３
６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
【０６５３】
【化１２１】
2010515734.tif 000123
【０６５４】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［６−（メトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５５０ｍｇ）を、濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして１００度で２０時間攪拌した。溶媒の除去後、得られた固体をＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６５５】
参考例３４
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０６５６】
【化１２２】
2010515734.tif 000124
【０６５７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１６．３ｇ）、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ）、酢酸パラジウム（９２２ｍｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．２３ｇ）、及び炭酸セシウム（１６．１ｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして１１０℃で５時間加熱還流した。この反応液を、セライトを通して濾過し、セライト上の残渣をクロロホルムで洗浄し、そして濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的化合物を黄色の非晶質固体として得た。
【０６５８】
参考例３５
６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
【０６５９】
【化１２３】
2010515734.tif 000125
【０６６０】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６６１】
参考例３６
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
【０６６２】
【化１２４】
2010515734.tif 000126
【０６６３】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−カルボキシ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（７．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（２．７６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．７８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．７８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．８０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中に懸濁し、そして室温で２３時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。この乾燥剤を濾去し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏで粉砕し、そして不溶性固体を濾取して、目的化合物を無色の固体として得た。
【０６６４】
参考例３７
４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸カルバモイルメチルアミド塩酸塩
【０６６５】
【化１２５】
2010515734.tif 000127
【０６６６】
１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−カルボン酸Ｎ−カルバモイルメチルアミドを、５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０６６７】
参考例３８
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０６６８】
【化１２６】
2010515734.tif 000128
【０６６９】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−オキソ−６−（テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６０．０ｇ）の溶液に対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．４ｇ）クロロメチル＝２，２−ジメチルプロパノアート（２３．６ｍＬ）、ヨウ化カリウム（２７．２ｇ）を、０℃において添加し、そして室温でさらに２０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的化合物を淡黄色の泡沫として得た。
【０６７０】
参考例３９
［５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル＝２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩
【０６７１】
【化１２７】
2010515734.tif 000129
【０６７２】
ＥｔＯＡｃ（１．３６Ｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６８．０ｇ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ（３４０ｍＬ）を、０℃において添加し、そしてこの混合物を、室温でさらに２１時間攪拌した。得られた沈澱を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、目的化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６７３】
参考例４０
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート：
【０６７４】
【化１２８】
2010515734.tif 000130
【０６７５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１ｇ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８２ｍｇ）を、窒素雰囲気においてジオキサン中に溶解し、そして２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４４ｍｇ）をこれに添加し、そして脱気した。この反応液を１００℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、次いでこれに水を添加し、そしてセライトを通して濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−０／１００）により精製して、目的生成物を淡黄色の固体として得た。
【０６７６】
参考例４１
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩：
【０６７７】
【化１２９】
2010515734.tif 000131
【０６７８】
４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１．０ｇ）に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液にエーテルを添加し、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、目的生成物を白色固体として得た。
【０６７９】
参考例４２
ジメチル＝５−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソフタラート
【０６８０】
【化１３０】
2010515734.tif 000132
【０６８１】
氷で冷却しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．０４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、ジメチル＝５−ヒドロキシイソフタラート（４．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．６９ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（４０ｍＬ）の混合物に添加し、そして氷冷しながら１時間攪拌した。この反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に振盪し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０６８２】
参考例４３
ジメチル＝５−（１−ピロリジニル）イソフタラート
【０６８３】
【化１３１】
2010515734.tif 000133
【０６８４】
窒素雰囲気下で、ジメチル＝５−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソフタラート（１．３７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）の混合物を、８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０６８５】
参考例４４
メチル＝５−（１−ピロリジニル）イソフタラート
【０６８６】
【化１３２】
2010515734.tif 000134
【０６８７】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチル＝５−（１−ピロリジニル）イソフタラート（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）−メタノール（２ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で１７時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水（５ｍＬ）を添加し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水性層を、５Ｎ塩酸を添加して酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣にクロロホルムを添加し、そして濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０６８８】
参考例４５
３−メトキシカルボニル−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミド
【０６８９】
【化１３３】
2010515734.tif 000135
【０６９０】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（１１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、メチル＝５−（１−ピロリジニル）イソフタラート（１４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、そして室温でさらに１３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を添加し、そして形成された不溶性物質を濾取し、洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６９１】
参考例４６
メチル＝３−（１−ピロリジニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾアート
【０６９２】
【化１３４】
2010515734.tif 000136
【０６９３】
３−メトキシカルボニル−５−（１−ピロリジニル）ベンズアミド（１２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝ジメチル＝アセタール（３．０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３０分間攪拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、次いで残渣を酢酸（１．０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１．０ｍＬ）をこれに添加し、そして９０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで、この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６９４】
参考例４７
３−（１−ピロリジニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸
【０６９５】
【化１３５】
2010515734.tif 000137
【０６９６】
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−（１−ピロリジニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾアート（９５．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）−メタノール（０．７ｍＬ）懸濁液に添加し、そして室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に、５Ｎ塩酸（０．２１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして減圧下に濃縮した。残渣に、４０％メタノール／クロロホルムを添加し、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを添加し、形成された不溶性物質を濾取し、洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０６９７】
参考例４８
メチル＝３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾアート
【０６９８】
【化１３６】
2010515734.tif 000138
【０６９９】
氷で冷却しながら、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．０８８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾアート（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に添加し、そして室温で１４時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０７００】
参考例４９
メチル＝３−シアノ−５−エトキシベンゾアート
【０７０１】
【化１３７】
2010515734.tif 000139
【０７０２】
メチル＝３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾアート（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１６５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下に８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１４％アンモニア水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０７０３】
参考例５０
メチル＝３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）ベンゾアート
【０７０４】
【化１３８】
2010515734.tif 000140
【０７０５】
メチル＝３−シアノ−５−エトキシベンゾアート（１８２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１７３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（３６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４．４ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下に１００℃で１２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてクロロホルムで洗浄した。水性層を、５Ｎ塩酸によりｐＨ２とし、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０７０６】
参考例５１
３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）安息香酸
【０７０７】
【化１３９】
2010515734.tif 000141
【０７０８】
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−エトキシ−５−（テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）−メタノール（２．０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に、５Ｎ塩酸（０．４６ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして減圧下に濃縮した。残渣に、２０％メタノール／クロロホルムを添加し、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０７０９】
参考例５２
メチル＝４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾアート
【０７１０】
【化１４０】
2010515734.tif 000142
【０７１１】
メチル＝４−ブロモベンゾアート（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−ベンゾ［ｂ］チオフェンボロン酸（３９２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０）（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及び水（２．２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下に７０℃で１時間攪拌した。この反応混合物に水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０７１２】
参考例５３
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）安息香酸
【０７１３】
【化１４１】
2010515734.tif 000143
【０７１４】
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、メチル＝４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンゾアート（１２４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．３ｍＬ）溶液に添加し、そして３時間還流した。冷却後、この反応混合物に５Ｎ塩酸（０．２８ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして減圧下に濃縮した。残渣に対し、２０％メタノール／ＴＨＦを添加し、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを添加し、不溶性物質を濾取し、そして乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０７１５】
参考例５４
メチル＝３−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾアート
【０７１６】
【化１４２】
2010515734.tif 000144
【０７１７】
氷で冷却しながら、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１３７ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾアート（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）に添加し、そして室温で１７時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０７１８】
参考例５５
メチル＝３−（インドール−５−イル）−５−メトキシベンゾアート
【０７１９】
【化１４３】
2010515734.tif 000145
【０７２０】
メチル＝３−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾアート（３１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、５−インドールボロン酸（１９３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下に８５℃で１３時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０７２１】
参考例５６
３−（インドール−５−イル）−５−メトキシ−安息香酸
【０７２２】
【化１４４】
2010515734.tif 000146
【０７２３】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−（インドール−５−イル）−５−メトキシベンゾアート（７１．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に１Ｎ塩酸（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして減圧下に濃縮した。残渣に、３０％メタノール／クロロホルムを添加し、この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣にヘキサンを添加し、不溶性物質を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０７２４】
参考例５７
メチル＝５−ベンジルオキシビフェニル−３−カルボキシラート
【０７２５】
【化１４５】
2010515734.tif 000147
【０７２６】
メチル＝３−ベンジルオキシ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝ベンゾアート（２．５ｇ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）溶液に対し、フェニルボロン酸（１．２ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６４ｍｇ）、及びリン酸カリウム（４ｇ）を、この順序で添加し、そして８５℃で７時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、これに水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０７２７】
参考例５８
メチル＝５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシラート
【０７２８】
【化１４６】
2010515734.tif 000148
【０７２９】
窒素雰囲気下に、１０％パラジウム−炭素（９００ｍｇ）を、メチル＝５−ベンジルオキシビフェニル−３−カルボキシラート（１．５５ｇ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）−ＴＨＦ（８ｍＬ）の混合溶液に添加し、そして水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を白色の粉末として得た。これを、精製せずに次の工程において使用した。
【０７３０】
参考例５９
メチル＝５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−カルボキシラート
【０７３１】
【化１４７】
2010515734.tif 000149
【０７３２】
氷で冷却しながら、ピリジン（１．２ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｍＬ）を、メチル＝５−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシラートのＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に添加し、そして氷冷しながら３０分間攪拌した。この反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。これを、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。これを、精製せずに次の工程において使用した。
【０７３３】
参考例６０
メチル＝５−シアノビフェニル−３−カルボキシラート
【０７３４】
【化１４８】
2010515734.tif 000150
【０７３５】
シアン化亜鉛（１．１ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８１ｍｇ）を、メチル＝５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−カルボキシラート（１．６８ｇ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で１時間３０分攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、溶媒を一部留去し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、これにアンモニア水を添加し、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０７３６】
参考例６１
メチル＝５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボキシラート
【０７３７】
【化１４９】
2010515734.tif 000151
【０７３８】
アジ化ナトリウム（８８０ｍｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（１．９ｇ）を、メチル＝５−シアノビフェニル−３−カルボキシラート（１．０９ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に添加し、そして１００℃で９時間攪拌した。氷冷しながら、これに希塩酸を添加し、形成された沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０７３９】
参考例６２
５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０７４０】
【化１５０】
2010515734.tif 000152
【０７４１】
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を、メチル＝５−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボキシラート（１．１８ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で４５分間、そして次に５０℃で５時間攪拌した。さらに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）をこれに添加し、そして５０℃で２時間攪拌した。氷冷しながら、これに２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）及び水を添加し、形成された沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０７４２】
参考例６３
２−クロロ−６−ベンジルオキシピリジン−４−カルボン酸
【０７４３】
【化１５１】
2010515734.tif 000153
【０７４４】
氷で冷却しながら、ベンジルアルコール（３．４ｍＬ）を、水素化ナトリウム（３．２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に滴下添加した。これをその温度で１時間攪拌し、次いでこの反応溶液に対し、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（６．３８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、氷冷しながら滴下添加し、そしてその温度で１時間３０分、そして次に９０℃で一晩攪拌した。氷冷しながら、希塩酸をこれに添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残渣に、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶液を添加し、そして形成された沈澱を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た。これを、精製せずに次の工程において使用した。
【０７４５】
参考例６４
メチル＝２−クロロ−６−ベンジルオキシピリジン−４−カルボキシラート
【０７４６】
【化１５２】
2010515734.tif 000154
【０７４７】
氷で冷却しながら、塩化オキサリル（５．８ｍＬ）及びＤＭＦ（３滴）を、２−クロロ−６−ベンジルオキシピリジン−４−カルボン酸のＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に添加し、そしてその温度で１時間攪拌した。ＤＭＦ（３滴）をこれに添加し、そして室温で一晩攪拌し、次いで、塩化オキサリル（２．９ｍＬ）及びＤＭＦ（３滴）をこれに添加し、そして室温で３時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に対しＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを添加し、そして室温で３０分間攪拌した。この反応溶液に炭酸水素ナトリウム水を添加し、クロロホルムで抽出し、そして有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０７４８】
参考例６５
メチル＝２−フェニル−６−ベンジルオキシピリジン−４−カルボキシラート
【０７４９】
【化１５３】
2010515734.tif 000155
【０７５０】
メチル＝２−クロロ−６−ベンジルオキシピリジン−４−カルボキシラート（６．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に対し、フェニルボロン酸（３．４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２８ｍｇ）、ｔＢｕ２−Ｐ−Ｐｈ−Ｐｈ（１．４ｇ）、及びフッ化カリウム（４．１ｇ）を、この順序で添加し、そして５０℃で一晩攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
【０７５１】
参考例６６
メチル＝２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート
【０７５２】
【化１５４】
2010515734.tif 000156
【０７５３】
窒素雰囲気下で、１０％パラジウム−炭素（３．２ｇ）を、メチル＝２−フェニル−６−ベンジルオキシピリジン−４−カルボキシラート（５，３ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）−ＴＨＦ（５０ｍＬ）混合溶液に添加し、そして水素雰囲気下に、これを室温で９時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合溶液をこれに添加した。沈澱を濾取し、この溶液で洗浄し、乾燥し、そして標題化合物を白色粉末として得た。濾液を濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルから、クロロホルム／メタノールへ）により精製し、そして先の粉末と合わせて、標題化合物を白色の粉末として得た。
【０７５４】
参考例６７
メチル＝２−フェニル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０７５５】
【化１５５】
2010515734.tif 000157
【０７５６】
氷で冷却しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．７ｍＬ）を、メチル＝２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシラート（２．８ｇ）のピリジン（８０ｍＬ）溶液に添加し、そしてこれを、氷冷しながら１０分間、そして次に室温で２時間攪拌した。さらに氷冷しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）をこれに添加し、その温度で５分間、そして次に室温で一晩攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチルをこれに添加し、そして形成された沈澱を濾去した。濾液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
【０７５７】
参考例６８
メチル＝２−シアノ−６−フェニルピリジン−４−カルボキシラート
【０７５８】
【化１５６】
2010515734.tif 000158
【０７５９】
シアン化亜鉛（４ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１６ｇ）を、メチル＝２−フェニル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−４−カルボキシラート（３．７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で３時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、溶媒を一部留去し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、これに水を添加し、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
【０７６０】
参考例６９
メチル＝２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７６１】
【化１５７】
2010515734.tif 000159
【０７６２】
アジ化ナトリウム（１．７ｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（３．５ｇ）を、メチル＝２−シアノ−６−フェニルピリジン−４−カルボキシラート（２ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に添加し、そして１００℃で一晩攪拌した。氷冷しながら、これに希塩酸を添加し、そして、クロロホルム／メタノール＝１０／１の混合溶液で抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去して、標題化合物を褐色の固体として得た。
【０７６３】
参考例７０
２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０７６４】
【化１５８】
2010515734.tif 000160
【０７６５】
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ）を、メチル＝２−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−カルボキシラート（３．１９ｇ）のＭｅＯＨ（８５ｍＬ）溶液に添加し、そして５０℃で４時間攪拌した。氷冷しながら、２Ｎ塩酸（１６．８ｍＬ）及び水をこれに添加し、形成された沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を肌色の粉末として得た。
【０７６６】
参考例７１
メチル＝２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−カルボキシラート
【０７６７】
【化１５９】
2010515734.tif 000161
【０７６８】
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対し、フェニルボロン酸（３２６ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ）、及び炭酸セシウム（３．９ｇ）を、この順序で添加し、そして加熱還流下に１．５時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物の粗生成物を黄色の油として得た。これを、精製せずに次の工程において使用した。
【０７６９】
参考例７２
２−メトキシ−６−フェニルピリジン−４−カルボン酸
【０７７０】
【化１６０】
2010515734.tif 000162
【０７７１】
２５％  ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（９２μＬ）を、メチル＝２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−カルボキシラート（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で２時間攪拌した。さらに、２５％  ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（９２μＬ）をこれに添加し、そして加熱還流下に２時間３０分攪拌した。ＤＭＡ（３ｍＬ）をこれに添加し、そして１３０℃で一晩攪拌し、次いで２５％  ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（９２μＬ）をこれに添加し、そして１３０℃で７時間攪拌した。氷冷しながら、希塩酸をこれに添加し、形成された沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、逆相高速液体クロマトグラフィー［アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸］により精製して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０７７２】
参考例７３
メチル＝３−シアノ−５−ベンジルオキシベンゾアート
【０７７３】
【化１６１】
2010515734.tif 000163
【０７７４】
シアン化亜鉛（１．９ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５６ｍｇ）を、メチル＝３−ベンジルオキシ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート（３．０８ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に添加し、そして９０℃で２時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、溶媒を一部留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、これにアンモニア水を添加し、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０７７５】
参考例７４
メチル＝３−ベンジルオキシ−５−（テトラゾール−５−イル）ベンゾアート
【０７７６】
【化１６２】
2010515734.tif 000164
【０７７７】
アジ化ナトリウム（１．５ｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（３．２ｇ）を、メチル＝３−シアノ−５−ベンジルオキシベンゾアート（２．０７ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に添加し、そして１００℃で６時間、そして次に室温で一晩攪拌した。氷冷しながら、これに希塩酸を添加し、沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０７７８】
参考例７５
メチル＝３−ベンジルオキシ−５−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）テトラゾール−５−イル］ベンゾアート
【０７７９】
【化１６３】
2010515734.tif 000165
【０７８０】
氷で冷却しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）及び塩化トリメチルシリルエトキシメチル（１．６ｍＬ）を、メチル＝３−ベンジルオキシ−５−（テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（２．３２ｇ）のＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で１時間攪拌した。この反応液に炭酸水素ナトリウム水を添加し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た。これを、精製せずに次の工程において使用した。
【０７８１】
参考例７６
メチル＝３−ヒドロキシ−５−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）テトラゾール−５−イル］ベンゾアート
【０７８２】
【化１６４】
2010515734.tif 000166
【０７８３】
窒素雰囲気下に、１０％パラジウム−炭素（２．４ｇ）を、メチル＝３−ベンジルオキシ−５−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）テトラゾール−５−イル］ベンゾアート（４．０２ｇ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）−ＴＨＦ（３５ｍＬ）の混合溶液に添加し、そして水素雰囲気下に、これを室温で２時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、そして乾燥して、標題化合物を白色の粉末として得た。これを、精製せずに次の工程において使用した。
【０７８４】
参考例７７
メチル＝３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）テトラゾール−５−イル］ベンゾアート
【０７８５】
【化１６５】
2010515734.tif 000167
【０７８６】
氷で冷却しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４８０μＬ）を、メチル＝３−ヒドロキシ−５−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）テトラゾール−５−イル］ベンゾアート（５００ｍｇ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に添加し、そしてこれを、氷冷しながら１５分間、そして次に室温で１５分間攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、残渣に塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０７８７】
参考例７８
メチル＝３−｛［エトキシメチル］テトラゾール−５−イル｝−５−ピロリジン−１−イルベンゾアート
【０７８８】
【化１６６】
2010515734.tif 000168
【０７８９】
メチル＝３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）テトラゾール−５−イル］ベンゾアート（１８３ｍｇ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に対し、ピロリジン（４１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）、ｔＢｕ２−Ｐ−Ｐｈ−Ｐｈ（２３ｍｇ）、及びリン酸カリウム（２４１ｍｇ）を、この順序で添加し、そして８５℃で４時間攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、これに水を添加し、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物を赤色の油として得た。
【０７９０】
参考例７９
メチル＝３−ピロリジン−１−イル−５−（テトラゾール−５−イル）ベンゾアート
【０７９１】
【化１６７】
2010515734.tif 000169
【０７９２】
メチル＝３−｛［エトキシメチル］テトラゾール−５−イル｝−５−ピロリジン−１−イルベンゾアート（１２７ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間、そして次に８０℃で２時間攪拌した。この反応液を減圧下に濃縮し、残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィー［アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸］により精製して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
【０７９３】
参考例８０
３−ピロリジン−１−イル−５−（テトラゾール−５−イル）安息香酸
【０７９４】
【化１６８】
2010515734.tif 000170
【０７９５】
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｍＬ）を、メチル＝３−ピロリジン−１−イル−５−（テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（３５．６ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加し、そして５０℃で２時間３０分攪拌した。氷冷しながら、２Ｎ塩酸（２．５２ｍＬ）及び水をこれに添加し、そして形成された沈澱を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
【０７９６】
参考例８１
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
【０７９７】
【化１６９】
2010515734.tif 000171
【０７９８】
５００ｍＬのナス型フラスコ内で、ＰＯＣｌ３（４４．４６ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール（４６．４６ｇ、０．４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）溶液に対し、氷冷しながら滴下添加し、そして次に室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３３６ｍＬ）に、氷冷しながら注入し、そしてこの反応溶液を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液をこれに添加して塩基性化した。この混合溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）［ＳｉＯ２，７５＋Ｍ］により、ヘキサン／酢酸エチル展開剤系を用いて精製し、標題化合物を無色の油として得た。
【０７９９】
参考例８２
エチル＝４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０８００】
【化１７０】
2010515734.tif 000172
【０８０１】
２．０リットルのナス型フラスコ内で、金属ナトリウム片（１４．５７ｇ、０．６３ｍｏｌ）を、エタノール（４００ｍＬ）に対し徐々に添加して、ナトリウムエトキシド溶液を調製した。この溶液に対し、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３８．９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びコハク酸ジエチル（４８．２３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、５０℃において滴下添加し、そして加熱還流しながら一晩攪拌した。氷冷しながら、５Ｎ塩酸水溶液（１４０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてエタノールを減圧下に除去した。得られた混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、赤色の油を得た。この粗生成物を、１リットルのナス型フラスコ内で、無水酢酸（４００ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸ナトリウム（４７．４０ｇ、０．５６ｍｏｌ）をこれに添加した。この反応溶液を、加熱還流しながら３０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ［ＳｉＯ２，７５＋Ｌ］により、ヘキサン／酢酸エチル展開剤系を用いて精製し、標題化合物を赤色の油として得た。
【０８０２】
参考例８３
エチル＝１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０８０３】
【化１７１】
2010515734.tif 000173
【０８０４】
２．０リットルのナス型フラスコ内で、炭酸カリウム（６９．５８ｇ、０．５０ｍｏｌ）を、エチル＝４−アセトキシ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（７２．３３ｇ、０．２５ｍｏｌ）のエタノール（３６０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で４時間攪拌した。この反応溶液から、減圧下にエタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。これを、トルエン及びヘキサンで結晶化し、標題化合物を淡褐色の結晶として得た。
【０８０５】
参考例８４
エチル＝１−シクロプロピル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０８０６】
【化１７２】
2010515734.tif 000174
【０８０７】
５００ｍＬのナス型フラスコ内で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．３０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を、エチル＝１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（６．１２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．０６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に対し、氷冷しながら滴下添加し、そしてその温度で３０分間攪拌し、次いで塩酸水溶液に注入し、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この反応溶液を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ［ＳｉＯ２，４０＋Ｍ］により、ヘキサン／酢酸エチル展開剤系を用いて精製し、標題化合物を無色の油として得た。
【０８０８】
参考例８５
エチル＝４−シアノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０８０９】
【化１７３】
2010515734.tif 000175
【０８１０】
３００ｍＬのナス型フラスコ内で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、エチル＝１−シクロプロピル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（７．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（４．７０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に添加し、次いで窒素でパージし、そして９０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）でこれを希釈し、２５％アンモニア水（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）をこれに添加し、室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、そして水及び飽和食塩水により、この順序で洗浄した。この反応溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ［ＳｉＯ２，４０＋Ｍ］により、ヘキサン／酢酸エチル展開剤系を用いて精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０８１１】
参考例８６
エチル＝１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
【０８１２】
【化１７４】
2010515734.tif 000176
【０８１３】
１００ｍＬのナス型フラスコ内で、アジ化ナトリウム（４８６ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、エチル＝４−シアノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（４７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（１．０３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、そして１１０℃で一晩攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液をそれに添加して酸性化し、そして分離された有機層を、水及び飽和食塩水により、この順序で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８１４】
参考例８７
１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【０８１５】
【化１７５】
2010515734.tif 000177
【０８１６】
５００ｍＬのナス型フラスコ内で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、エチル＝１−シクロプロピル−４−（テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（５．４０ｇ）のＭｅＯＨ溶液（７０ｍＬ）に添加し、そして６０℃で８時間攪拌した。この反応溶液を冷却し、５Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）をこれに添加し、そして形成された沈澱を濾取した。これを水で洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８１７】
参考例８８
メチル＝２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシラート
【０８１８】
【化１７６】
2010515734.tif 000178
【０８１９】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．８ｇ）を、メチル＝４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾアート（２５．０ｇ）、フェニルボロン酸（２２．２ｇ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（５．８６ｇ）、及びＫ３ＰＯ４（７７．２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）溶液に添加し、そして加熱下に１４時間攪拌した。これを、セライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８２０】
参考例８９
２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０８２１】
【化１７７】
2010515734.tif 000179
【０８２２】
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４４ｍＬ）を、メチル＝２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシラート（２０．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に添加し、そして４０℃で５時間攪拌した。この反応溶液を、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物を無色の結晶として得た。
【０８２３】
参考例９０
メチル＝４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾアート
【０８２４】
【化１７８】
2010515734.tif 000180
【０８２５】
２．０リットルのナス型フラスコ内で、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の塩酸／メタノール溶液（５００ｍＬ）を、加熱還流しながら６時間攪拌した。減圧下にメタノールを除去して、粗結晶を得た。これを、ヘキサン及びクロロホルムで洗浄して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８２６】
参考例９１
メチル＝４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート
【０８２７】
【化１７９】
2010515734.tif 000181
【０８２８】
メチル＝４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾアート（１０ｇ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（１３．２ｇ）及びヨウ化エチル（７．６ｍＬ）をこれに添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液を、氷冷しながら水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過により硫酸ナトリウムを除去し、濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０−９０／１０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８２９】
参考例９２
メチル＝３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【０８３０】
【化１８０】
2010515734.tif 000182
【０８３１】
メチル＝４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（１ｇ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８９５ｍｇ）を、窒素雰囲気下でＤＭＥ中に溶解し、そして、リン酸カリウム（２．１ｇ）及び塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２６９ｍｇ）を室温でこれに添加し、そして脱気した。この反応液を、９０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却し、そしてこれに水を添加し、そしてセライトを通してこれを濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−５０／５０−３５／６５）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０８３２】
参考例９３
３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【０８３３】
【化１８１】
2010515734.tif 000183
【０８３４】
３，５−ジエトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸メチルエステル（８９５ｍｇ）を、メタノール／ＴＨＦ混合溶液（１６ｍＬ、５／３）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）をこれに添加し、そして５０℃で５時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）をこれに添加し、そして溶媒を減圧下に留去した。得られた固体を濾取し、水及びエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０８３５】
参考例９４
メチル＝４−ブロモ−３，５−ビス｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート
【０８３６】
【化１８２】
2010515734.tif 000184
【０８３７】
無水トリフルオロメタンスルホン酸（２８．８ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を、メチル＝４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾアート（１９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６０ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４００ｍＬ）に対し、−５０℃において滴下添加し、そして氷冷しながら３０分間攪拌した。これを再度−５０℃に冷却し、そして、ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を、この順序でそれに添加し、そしてこの温度で３０分間攪拌した。この反応溶液に水を添加し、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ［ＳｉＯ２，４０＋Ｍ］ｘ３）により、ヘキサン／酢酸エチル展開剤系を用いて精製して、標題化合物を含有する褐色の油性粗生成物を得た。
【０８３８】
参考例９５
メチル＝４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート
【０８３９】
【化１８３】
2010515734.tif 000185
【０８４０】
１リットルのナス型フラスコ内で、炭酸セシウム（２４．８ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を、メチル＝４−ブロモ−３，５−ビス｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート（２６．０ｇ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）溶液に添加し、そして６０℃で３時間攪拌した。ＤＭＥを減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水により、この順序で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。これを、トルエン及びヘキサンの混合溶媒で洗浄して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８４１】
参考例９６
メチル＝４−ブロモ−３−メトキシ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート
【０８４２】
【化１８４】
2010515734.tif 000186
【０８４３】
１リットルのナス型フラスコ内で、ヨウ化メチル（６．６７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を、メチル＝４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート（１９．９ｇ）及び炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で４時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ［ＳｉＯ２，４０＋Ｍ］）により、ヘキサン／酢酸エチル展開剤系を用いて精製し、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８４４】
参考例９７
メチル＝４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾアート
【０８４５】
【化１８５】
2010515734.tif 000187
【０８４６】
１．０リットルのナス型フラスコ内で、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を、メチル＝４−ブロモ−３−メトキシ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアート（１６．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、リン酸緩衝水溶液（ｐＨ６．８）及び飽和食塩水により、この順序で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を含有する粗生成物を得た。
【０８４７】
参考例９８
メチル＝４−ブロモ−３−エトキシ−５−メトキシベンゾアート
【０８４８】
【化１８６】
2010515734.tif 000188
【０８４９】
１．０リットルのナス型フラスコ内で、ヨウ化エチル（６．９１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を、先に得たメチル＝４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾアート及び炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応溶液に水を添加し、形成された沈澱を濾取し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０８５０】
参考例９９
メチル＝３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【０８５１】
【化１８７】
2010515734.tif 000189
【０８５２】
メチル＝３−エトキシ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾアート（３００ｍｇ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２４ｍｇ）を、窒素雰囲気下に、ＤＭＥ中に溶解し、そしてこれに、リン酸カリウム（６６１ｍｇ）及び塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（８５ｍｇ）を室温で添加し、そして脱気した。この反応液を、９０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却し、これに水を添加し、そしてセライトを通して濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−４０／６０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８５３】
参考例１００
３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【０８５４】
【化１８８】
2010515734.tif 000190
【０８５５】
メチル＝３−エトキシ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート（１５７ｍｇ）を、メタノール／ＴＨＦ（９ｍＬ、１／２）の混合溶媒中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．１ｍＬ）をこれに添加して、室温で５時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．１ｍＬ）をこれに添加し、そして溶媒を減圧下に濃縮した。得られた固体を濾去し、水及びエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８５６】
参考例１０１
メチル＝４−［１−（エトキシ）エテニル］−３，５−ジメトキシベンゾアート
【０８５７】
【化１８９】
2010515734.tif 000191
【０８５８】
メチル＝３，５−ジメトキシ−４−ブロモベンゾアート（５００ｍｇ）を、窒素雰囲気下にトルエン中に溶解し、そして１−エトキシビニルトリブチルスズ（７４２μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１１ｍｇ）をこれに添加し、そして１１０℃で一晩攪拌した。この反応液を室温に冷却し、次いでフッ化カリウム水溶液をこれに添加し、そして室温で攪拌した。この反応液を、セライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−８５／１５）により精製して、標題化合物を得た。
【０８５９】
参考例１０２
メチル＝４−（ブロモアセチル）−３，５−ジメトキシベンゾアート
【０８６０】
【化１９０】
2010515734.tif 000192
【０８６１】
メチル＝４−［１−（エトキシ）エテニル］−３，５−ジメトキシベンゾアート（１３０ｍｇ）を、ジオキサン／水混合溶媒（１１ｍＬ、１０／１）中に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（８７ｍｇ）を、０℃においてこれに添加し、そして室温で１時間攪拌した。この反応液を、炭酸水素ナトリウム水に添加し、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、そして濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を含有する粗生成物を得た。
【０８６２】
参考例１０３
メチル＝４−（アジドアセチル）−３，５−ジメトキシベンゾアート
【０８６３】
【化１９１】
2010515734.tif 000193
【０８６４】
メチル＝４−（ブロモアセチル）−３，５−ジメトキシベンゾアートを、ＤＭＦ中に溶解し、アジ化ナトリウム（９６ｍｇ）をこれに添加し、そして室温で１時間攪拌した。この反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−６０／４０）により精製して、標題化合物を得た。
【０８６５】
参考例１０４
メチル＝４−（アミノアセチル）−３，５−ジメトキシベンゾアート塩酸塩
【０８６６】
【化１９２】
2010515734.tif 000194
【０８６７】
メチル＝４−（アジドアセチル）−３，５−ジメトキシベンゾアート（９０ｍｇ）を、メタノール中に溶解し、そして窒素雰囲気下に、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）をこれに添加し、そして次に水素でパージした。この反応液を室温で４時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、塩化水素−メタノールを濾液に添加し、そして溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を含有する粗生成物を得た。
【０８６８】
参考例１０５
メチル＝４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシベンゾアート
【０８６９】
【化１９３】
2010515734.tif 000195
【０８７０】
メチル＝４−（アミノアセチル）−３，５−ジメトキシベンゾアート塩酸塩を、オルト酢酸トリエチル中に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）をそれに添加し、そして１４０℃で６時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、次いでオルト酢酸トリエチルを減圧下に留去し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−３０／７０）により精製して、標題化合物を得た。
【０８７１】
参考例１０６
４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシ安息香酸
【０８７２】
【化１９４】
2010515734.tif 000196
【０８７３】
メチル＝４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシベンゾアート（２３ｍｇ）を、メタノール中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３３２μＬ）をこれに添加し、そして室温で５時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３３２μＬ）をこれに添加し、そして溶媒を減圧下に濃縮して、標題化合物を含有する粗生成物を得た。
【０８７４】
参考例１０７
メチル＝３，５−ジエトキシ−４−（イソオキサゾール−４−イル）ベンゾアート
【０８７５】
【化１９５】
2010515734.tif 000197
【０８７６】
メチル＝４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾアート（４５６ｍｇ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール（４３８ｍｇ）を、窒素雰囲気下に、ＴＨＦ中に溶解し、そして、リン酸カリウム（９５４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ）、及びジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（６２ｍｇ）をこれに添加し、そして脱気した。この反応液を、８５℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却し、これに水を添加し、そしてセライトを通してこれを濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−８０／２０）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０８７７】
参考例１０８
３，５−ジエトキシ−４−（イソオキサゾール−４−イル）安息香酸
【０８７８】
【化１９６】
2010515734.tif 000198
【０８７９】
メチル＝３，５−ジエトキシ−４−（イソオキサゾール−４−イル）ベンゾアート（９１ｍｇ）を、メタノール／ＴＨＦ（８ｍＬ、３／５）の混合溶媒中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）をこれに添加し、そして室温で５時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．２ｍＬ）をこれに添加し、そして溶媒を減圧下に濃縮した。形成された固体を濾取し、水で洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０８８０】
参考例１０９
３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
【０８８１】
【化１９７】
2010515734.tif 000199
【０８８２】
１．０リットルのナス型フラスコ内で、２−ヒドラジノピリジン（１６．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びエチル＝３−オキソブタノアート（２０．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエタノール溶液（３００ｍＬ）を、加熱還流しながら一晩攪拌した。反応溶液から、減圧下にエタノールを除去して、標題化合物を褐色の油性の粗生成物として得た。
【０８８３】
参考例１１０
５−クロロ−３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
【０８８４】
【化１９８】
2010515734.tif 000200
【０８８５】
１．０リットルのナス型フラスコ内で、ＰＯＣｌ３（５６ｍＬ、０．６０ｍＬ）を、３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールのＤＭＦ（１７．４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に対し、氷冷しながら滴下添加し、そして８０℃で一晩攪拌した。この反応溶液を砕氷中に注入し、そして室温で攪拌した。形成された沈澱を濾過し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。
【０８８６】
参考例１１１
３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸
【０８８７】
【化１９９】
2010515734.tif 000201
【０８８８】
１．０リットルのナス型フラスコ内で、メルカプト酢酸（１０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３５．６ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、５−クロロ−３−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）溶液に添加し、そして加熱還流しながら２時間攪拌した。この反応溶液から、減圧下にエタノールを除去し、次いで残渣を水で希釈し、そして５Ｎ塩酸水溶液をこれに添加して酸性化し、そして形成された沈澱を濾取し、メタノール及び酢酸エチルにより、この順序で洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。
【０８８９】
参考例１１２
メチル＝３−エトキシ−４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【０８９０】
【化２００】
2010515734.tif 000202
【０８９１】
１−メチル−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（９．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、メチル＝４−ブロモ−３−エトキシベンゾアート（１５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に添加し、そして１００℃で一晩攪拌した。この反応液を室温に冷却し、そしてこれに水を添加した。これを、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、そして減圧下に濃縮し、そして得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８９２】
参考例１１３
３−エトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）安息香酸
【０８９３】
【化２０１】
2010515734.tif 000203
【０８９４】
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−エトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンゾアート（１４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール／クロロホルム（１／１）溶液（５ｍＬ）に添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応液に５Ｎ塩酸水（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。水性層をクロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、そして減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８９５】
参考例１１４
エチル＝インダゾール−６−カルボキシラート塩酸塩
【０８９６】
【化２０２】
2010515734.tif 000204
【０８９７】
２００ｍＬのナス型フラスコ内で、無水酢酸（９．４６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（５，８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び５−（エトキシ）−２−メチルアニリン（８．９６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２００ｍＬ）に添加し、そして加熱還流しながら３０分間攪拌した。次に、亜硝酸イソアミル（１３．３１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６−エーテル（１．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、この反応溶液に添加し、そして加熱還流しながら一晩攪拌した。これを水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。これを、塩酸／メタノール溶液中で、６０℃において３０分間攪拌し、そして濃縮した。形成された固体を、ヘキサン及び酢酸エチルで洗浄して、標題化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０８９８】
参考例１１５
エチル＝３−ヨード−インダゾール−６−カルボキシラート
【０８９９】
【化２０３】
2010515734.tif 000205
【０９００】
３．０リットルのナス型フラスコ内で、ヨウ素（６．０９ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４．４９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、エチル＝１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（４．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に添加し、そして室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水をこれに添加し、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水により、この順序で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この反応溶液を濾過し、濃縮し、そして得られた固体を、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶液で洗浄して、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０９０１】
参考例１１６
メチル＝３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート
【０９０２】
【化２０４】
2010515734.tif 000206
【０９０３】
１００ｍＬのナス型フラスコ内で、ＭｅＩ（３８１μＬ、６ｍｍｏｌ）を、エチル＝３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（９４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に添加し、そして室温で一晩中攪拌した。さらに、Ｋ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３８１μＬ、６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、そして５０℃で１時間攪拌した。出発物質が消失した後、この反応溶液にメタノールを添加し、そしてその温度で３０分間攪拌した。これを、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で希釈し、そして水及び飽和食塩水により、この順序で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０９０４】
参考例１１７
メチル＝１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート
【０９０５】
【化２０５】
2010515734.tif 000207
【０９０６】
１００ｍＬのナス型フラスコ内で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、メチル＝３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（６９０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３９９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合溶液に添加し、そしてアルゴン雰囲気下に、８０℃で一晩攪拌した。これを、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０９０７】
参考例１１８
１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
【０９０８】
【化２０６】
2010515734.tif 000208
【０９０９】
５０ｍＬのナス型フラスコ内で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、メチル＝１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（６０４ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）混合溶液に添加し、そして６０℃で一晩攪拌した。氷冷しながら、５Ｎ塩酸水溶液（１．３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、この反応溶液に添加し、そして濃縮して、標題化合物と塩との混合物を、無色の固体として得た。
【０９１０】
参考例１１９
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−クロロ−５−（メトキシカルボニル）−３−ピリジニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０９１１】
【化２０７】
2010515734.tif 000209
【０９１２】
ＤＭＥ（１７ｍＬ）中の、メチル＝５−ブロモ−２−クロロニコチネート（１．１０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５５ｇ）、及び１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４”，４”，５”，５”−テトラメチル−１”，３”，２”−ジオキサボロラン−２”−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン（１．７７ｇ）の混合物を、マイクロ波照射下に、１５０℃で１５分間攪拌した。冷却された反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、そしてメタノールから結晶化して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０９１３】
参考例１２０
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−３−ピリジニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０９１４】
【化２０８】
2010515734.tif 000210
【０９１５】
ジオキサン（１３ｍＬ）中の、テトラメチルスズ（１．１４ｍＬ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［６−クロロ−５−（メトキシカルボニル）−３−ピリジニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１．３５ｇ）の混合物を、マイクロ波照射下に、１８０℃で１５分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、目的化合物を得た。
【０９１６】
参考例１２１
メチル＝２−メチル−５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチネート二塩酸塩
【０９１７】
【化２０９】
2010515734.tif 000211
【０９１８】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−３−ピリジニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを使用したことを除いて、参考例１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９１９】
参考例１２２
６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド二塩酸塩
【０９２０】
【化２１０】
2010515734.tif 000212
【０９２１】
６−クロロニコチンアミドを、５−ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに使用することを除いて、参考例１７及び２４に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９２２】
参考例１２３
メチル＝２−フルオロ−５−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアート塩酸塩
【０９２３】
【化２１１】
2010515734.tif 000213
【０９２４】
５−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ安息香酸を、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに使用することを除いて、参考例１９、２１、及び２２に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９２５】
参考例１２４
メチル＝６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピリジン−３−カルボキシラート二塩酸塩
【０９２６】
【化２１２】
2010515734.tif 000214
【０９２７】
５−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ安息香酸を、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに使用することを除いて、参考例１７及び１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９２８】
参考例１２５
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩
【０９２９】
【化２１３】
2010515734.tif 000215
【０９３０】
チオモルホリン＝１，１−ジオキシドを、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用することを除いて、参考例３４及び１８に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９３１】
参考例１２６
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０９３２】
【化２１４】
2010515734.tif 000216
【０９３３】
メチル＝クロリドカルボナートを、ピリジン中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−アミノ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの溶液に添加し、そして室温で６時間攪拌した。この溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的化合物を淡黄色の泡沫として得た。
【０９３４】
参考例１２７
メチル＝（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバメート塩酸塩
【０９３５】
【化２１５】
2010515734.tif 000217
【０９３６】
ｔｅｒｔ−ブチル＝６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、５”−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチンアミドの代わりに使用することを除いて、参考例２４に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９３７】
参考例１２８
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド塩酸塩
【０９３８】
【化２１６】
2010515734.tif 000218
【０９３９】
２，２−ジフルオロエタンアミンを、グリシンアミド塩酸塩の代わりに使用することを除いて、参考例３６及び２４に記載の方法に従い、目的化合物を製造した。
【０９４０】
参考例１２９
１−アセチル−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０９４１】
【化２１７】
2010515734.tif 000219
【０９４２】
無水酢酸（４．７３ｍＬ）を、ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−エチルアニリン（５．０ｇ）及びＫＯＡｃ（２．９４ｇ）の混合物に添加し、そして還流下に３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に、亜硝酸イソアミル（６．６５ｍＬ）及び１８−クラウン−６−エーテル（６６０ｍｇ）を添加し、そして還流下に１２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、そして、ヘキサン及びＣＨＣｌ３の混合溶媒から結晶化して、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０９４３】
参考例１３０
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０９４４】
【化２１８】
2010515734.tif 000220
【０９４５】
１−アセチル−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２３ｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の塩酸塩の溶液に添加し、そして６０℃で３０分間攪拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合溶媒から結晶化して、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０９４６】
参考例１３１
５−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
【０９４７】
【化２１９】
2010515734.tif 000221
【０９４８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（９９９ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．１３ｇ）、ピリジン（９７８ｕｌ）、及びフェニルボロン酸（９８２ｍｇ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させた。緑色の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的化合物を褐色の油として得た。
【０９４９】
参考例１３２
メチル＝３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート
【０９５０】
【化２２０】
2010515734.tif 000222
【０９５１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（６４２ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５２ｍｇ）、ＤＰＰＦ（１２３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ）の混合物を、ＣＯでパージし、そしてＣＯ雰囲気下に、７０℃で一晩攪拌した。冷却された反応混合物を蒸発させ、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の固体として得た。
【０９５２】
参考例１３３
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
【０９５３】
【化２２１】
2010515734.tif 000223
【０９５４】
５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を、メタノール３０ｍＬ中の、メチル＝３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート（２．６６ｇ）の溶液に添加し、そして５０℃で一晩攪拌した。冷却された反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３３ｍＬ）でクエンチし、白色の沈澱を収集し、真空中で６０℃において乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０９５５】
参考例１３４
メチル＝４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシベンゾアート
【０９５６】
【化２２２】
2010515734.tif 000224
【０９５７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、メチル＝３，５−ジエトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート（２０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（２４ｍｇ）の混合物に対し、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ）、ピリジン（４５ｕｌ）、及びＴＥＡ（４８ｕｌ）を、室温において添加し、そしてマイクロ波を１２０℃で１５分間照射した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させた。残渣を、ｐ−ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物を無色の固体として得た。
【０９５８】
参考例１３５
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシ安息香酸
【０９５９】
【化２２３】
2010515734.tif 000225
【０９６０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル＝４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジエトキシベンゾアート（２０ｍｇ）の溶液に対し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２４０ｕｌ）を、室温で添加し、そしてこの反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣に、１Ｎ  ＨＣｌ（２４０ｕｌ）水溶液を添加した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして真空中で乾燥して、粗標題化合物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程において使用した。
【０９６１】
参考例１３６
１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０９６２】
【化２２４】
2010515734.tif 000226
【０９６３】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ）の混合物に対し、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）、炭酸カリウム（６．４１ｇ）、及びジクロロ酢酸（７．８１ｍＬ）を室温で添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。次いでこの反応混合物に、追加の炭酸カリウム（６．４１ｇ）及びジクロロ酢酸（７．８１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃でさらに８時間攪拌した。室温に冷却後、この混合物をＨ２Ｏに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０９６４】
参考例１３７
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸
【０９６５】
【化２２５】
2010515734.tif 000227
【０９６６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の、メチル＝４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（３ｇ）の攪拌溶液に対し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で６時間攪拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＨ２Ｏ及びジエチルエーテルで希釈した。水性層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣を真空中で乾燥して、標題化合物を無色の固体として得た。このようにして得た粗生成物を、さらなる精製なしに、次の工程において使用した。
【０９６７】
参考例１３８
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート
【０９６８】
【化２２６】
2010515734.tif 000228
【０９６９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸（２．８ｇ）の混合物に対し、ＣＤＩ（１．８ｇ）を室温において添加し、そしてこの混合物を４０℃で２時間攪拌した。この反応混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ（１．８５ｍＬ）及びＤＢＵ（１．７５２ｍＬ）を添加し、そしてさらに４０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、この混合物を氷−Ｈ２Ｏに注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０９７０】
参考例１３９
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ボロン酸
【０９７１】
【化２２７】
2010515734.tif 000229
【０９７２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（１ｇ）の、攪拌溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．６ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下に、−７８℃において添加し、そして同じ温度で１時間攪拌した。この混合物に対し、Ｂ（ＯＭｅ）３（７７７ｕｌ）を、−７８℃において添加し、そしてこの混合物を室温に温めた。さらに１時間攪拌した後、この混合物を氷−ＨＣｌ水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０９７３】
参考例１４０
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシベンゾアート
【０９７４】
【化２２８】
2010515734.tif 000230
【０９７５】
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ボロン酸（５０ｍｇ）、４−ヨードピラゾール（５９ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１０３ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びＨ２Ｏを、Ｎ２雰囲気下にＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、そしてこの混合物を９０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
【０９７６】
参考例１４１
４−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシ安息香酸
【０９７７】
【化２２９】
2010515734.tif 000231
【０９７８】
ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル＝［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジエトキシベンゾアート（３５ｍｇ）の攪拌溶液に対し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣にＣＨＣｌ３を添加した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を真空中で乾燥して、粗標題化合物を淡褐色の固体として得た。このようにして得た粗生成物を、さらなる精製なしに、次の工程において使用した。
【０９７９】
本発明化合物の、医薬としての有用性は、例えば、以下の薬理学試験実施例により実証される。
【０９８０】
生物学的アッセイ
Ａ．薬理学的試験例（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験）
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に、１０ｍＭ濃度に溶解し、ＤＭＳＯで希釈し、目的のアッセイ濃度に比べ１００倍濃度の化合物の溶液を得る。ＡＣＣ酵素活性阻害試験は、Ｔｈａｍｐｙ及びＷａｋｉｌ‘ｓ法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６０，ｐｐ．６３１８−６３２３（１９８５））の変法に従って実施する。具体的には、０．８μＬの希釈した試験化合物を、アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉ  Ｐｌａｔｅ）の各９６ウェルにそれぞれ加え、次いで、４０μＬの基質溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＡＴＰ、５００μＭアセチルＣｏＡ、０．１７ｍＭ  ＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３（５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製）、８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）を各ウェルに加え、４０μＬの酵素溶液（１〜２ｎＭヒトＡＣＣ１又はヒトＡＣＣ２、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓナトリウム（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４０ｍＭ  クエン酸三カリウム、１ｍｇ／ｍＬの牛胎児血清）を加える。次いで、プレートの上部を密閉し、プレートを静かに撹拌しながら３７℃に４０分間インキュベートする。次いで、２０μＬの１Ｎ  ＨＣｌを各ウェルに加え、酵素反応を停止させ、アッセイプレートを一晩撹拌し、未反応のＮａＨ［１４Ｃ］Ｏ３を除去する。次いで、１００μＬのシンチレータ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ’ｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ  ４０）を各ウェルに加え、プレートを撹拌し、固定された［１４Ｃ］の放射能を、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ’ｓ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてカウントし、その放射能は各ウェルにおける酵素活性を表わす。コントロールとして試験化合物なしのＤＭＳＯを加えたウェルの放射能をベースとし、試験化合物の、ヒトＡＣＣ１及びヒトＡＣＣ２酵素阻害活性を計算する。
【０９８１】
本発明の化合物を、この方法に従って試験し、試験した全ての化合物が、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２の両方を阻害した。結果は、以下の表に示される。
【０９８２】
【表１】
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【０９８３】
実施例１〜８１の化合物を含む、本発明の代表的な化合物は、前記アッセイで試験され、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性阻害試験において、ＡＣＣ−１について、５０％以上の阻害割合を有し、ＡＣＣ−２について、５０％以上の阻害割合を有することがわかった。
【０９８４】
Ｂ．生体内の体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるＡＣＣ１／２阻害効果
体重、体脂肪量、脂肪肝及び血漿グルコース濃度におけるＡＣＣ１／２の阻害効果は、肥満を起こす高脂肪食又はＫＫＡｙ糖尿病マウス中で測定することができる。
【０９８５】
約６週齢のオスのＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスを個々に飼育し、研究前に２週間、固形飼料を与える。次いで、投与前５週間、６０％脂肪食をマウスに与える。高脂肪食のマウス（ｎ＝８）に、賦形剤コントロール（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の濃度）のいずれかを経口的に６週間投与する。体重を毎日測定し、脂肪量を１週おきにＮＭＲにより測定する。肝臓のトリグリセリド含量を６週目に測定する。効果的なＡＣＣ１／２阻害剤は、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理されたオスのＣ５７ｂｌａｃｋ／６Ｊマウスにおいて、賦形剤のコントロール群に比べ、体重の増加を減少し、脂肪量の増加を減少し、肝臓のトリグリセリド含量を減少させる。
【０９８６】
約８週齢のオスのＫＫＡｙマウスを個々に飼育し、研究前にこの状態を２週間維持する。マウス（ｎ＝１０）に、賦形剤コントロール（０．５％メチルセルロース溶液）又はＡＣＣ１／２阻害剤（種々の濃度）のいずれかを経口的に２週間投与する。２週目に、最後の投与の２３時間目に血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。有効なＡＣＣ１／２阻害剤は、ＡＣＣ１／２阻害剤で処理されたＫＫＡｙマウスにおいて、賦形剤のコントロール群に比べ、血漿グルコース濃度を減少させる。
【０９８７】
Ｃ．ヒトにおける食事摂取及びグルコース／インスリン濃度における影響についての研究
インスリン抵抗性状態の前糖尿病状態を示す、空腹時のプラズマグルコースレベルが低下し、耐糖能が低下し、又は血清インスリンが上昇した、ＢＭＩが３０以上の８００人のヒト、及びＩＩ型糖尿病を示す、血清グルコース濃度が上昇したヒトは、食事療法及び身体活動の上昇を助言される。食事量の標準化プログラム、身体活動、及び生活様式の変更を含む、２週間のプラセボが実施される期間の後、患者は、プラセボ、及び式（Ｉ）の化合物の効果的投与の２つの処置群に無作為に選ばれる。既に効果を測定したように、式（Ｉ）の化合物を１日あたり１回又はそれ以上与えられる。患者は６ヶ月間処置され、体重を隔週で測定され、食欲、空腹感、満腹度が標準的な質問者を用いて毎週測定される。血清グルコース、インスリン濃度及び体重は、０日、毎月、及び最終投与後に測定される。
【０９８８】
有効な化合物は、体重の減少、血清インスリン濃度の改善をもたらし、インスリン感受性の改善、又はより低い空腹時血糖濃度を示す。
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合する。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得る。
【０９８９】
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製する。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得る。
【０９９０】
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０  ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００  ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
【０９９１】
本発明を、特定の実施態様を参考にして記載又は説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の変更、修飾及び置換をすることができることが認められる。例えば、肥満、糖尿病、肥満関連疾患、又は、本明細書に開示された本発明の化合物についての他の適応症を治療する患者又は哺乳動物の反応における種々の結果により、本明細書に示されたような好ましい投与量以外の有効な投与量が適用できる。同様に、観察される特定の薬理学反応は、選択された特定の活性化合物、又は現薬学的担体の有無、製剤のタイプ、用いられる投与方法に従い、及び依存して変化し得、結果における、そのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従い、予測される。したがって、本発明は、以下の請求の範囲の範囲によってのみ定められ、このような請求の範囲は、合理的に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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